CN1042028C - 吗啉衍生物及其含吗啉衍生物的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
一种由(I)式表示的吗啉衍生物或其药学上可接受的盐,其中R1和R3可相同或不同,各自代表氢原子或低级烷基;R2代表卤原子,虚线表示任意的双键。这些化合物具有选择性的5-HT再摄取抑制活性和选择性的5-HT2受体拮抗活性,可用作抑郁、焦虑等的治疗剂,副作用小。
Description
本发明涉及具有抗抑郁活性和抗焦虑活性的吗啉衍生物或其盐。
业已报道5-羟色胺酸(下称5-HT)参与抗抑郁作用〔NorioOgawa(ed.),Shinnonoreseputa,Sekai Hoken Tsushinsha(1991等)〕,研究着已眼于5-HT再摄取的抑制或对5-HT受体的作用。
三环类化合物诸如阿米替林在临床上广泛用作抗抑郁剂。虽然阿米替林具有5-HT再摄取抑制作用或5-HT受体拮抗作用,它还具有去甲肾上腺素再摄取抑制活性和抗胆碱活性,且其作用无选择性,因而被认为对心血管系统有副作用(如心悸)也导致口渴、尿潴留等副作用。
因此,人们期望能选择性地抑制5-HT再摄取、或对5-HT受体具有选择性作用的药物能减少副作用。临床上已经使用的选择性抑制5-HT再摄取的药物包括,例如氟西汀。但是,据报道氟西汀在治疗期间会诱发焦虑或失眠[Physician’s DeskReference,Medical Economics Company,Oradell,NJ(1990)]。
对5-HT受体有选择性拮抗作用的药物包括,例如已知作为抗抑郁药的米安色林。
在最近的种种研究中,人们在期待一种具有选择性5-HT再摄取抑制作用及选择性5-HT2受体拮抗作用的化合物。〔CellBiology to Pharmacology and Therapeutics,488-504(1990),Psychopathology,
22(suppl.1),22-36(1989),J.Clin.Psychiatry,52,34-38(1991),Psychopharmacol.Bull.,
2b,,168~171(1990),and Br.J.Pharmacolo.,
100,793-799(1990)〕。
同时具有5-HT再摄取抑制作用和5-HT2受体拮抗作用的药物包括,例如曲唑酮。但是,曲唑酮的5-HT再摄取抑制作用很弱,据报道四唑酮的抗抑郁活性和抗焦虑活性基于它对5-HT2受体的拮抗作用〔Marek G.J.,et al.,Psychopharmacology,
109,2-11(1992)〕。而且,除了上述两种活性外,曲唑酮对α1受体也有亲和性,因而产生了以此为基础的各种副作用。
JP-A-46-7333(“JP-A”表示“未审查已公开的日本专利申请)揭示了2-[[(4-2,3-二氢化茚基)氧基]甲基]吗啉,JP-A-52-83773揭示了2-[[(7-茚基)氧基]甲基]吗啉,但是,这些化合物在其2,3-二氢化茚基氧基或茚基氧基上无取代基。
本发明涉及一种吗啉衍生物,其结构特征在于2,3-二氢化茚基氧基或茚基氧基的苯环上有卤素原子,因而其化学结构相当不同于常规的化合物。
本发明的吗啉衍生物显示出选择性的5-HT再摄取抑制作用及选择性的5-HT2受体拮抗作用,两者活性都产生优良的效应。
本发明的一个目的是提供如下所示的式(I)代表的新颖吗啉衍生物或其盐。
本发明的另一个目的是提供具有选择性的5-HT再摄取抑制活性及选择性的5-HT2受体拮抗活性的药物,它包括将本发明的(I)式化合物或其盐作为活性组份;本发明也提供了一种药物组合物,包括本发明的化合物(I)或其盐以及药物用载体。
在本发明的范围里包括如下式(II)所表示的化合物,它也被包括在本发明的化合物(I)或其盐中,因此,本发明的再一个目的是提供化合物(II)。1)由式(I)表示的吗啉衍生物及其盐:其中R1和R3可以相同或不同,各自代表氢原子或低级烷基;R2代表卤原子,虚线可以表示任意的双键。2)由式(II)表示的吗啉衍生物或其盐:其中R1的R3可相同或不同,各自代表氢原子或低级烷基;R2代表卤素原子。
本发明的化合物将在下面作更详细的阐述。除非特别提出,定义通式中使用的“低级”表示有1-6个碳原子的直链或支链碳链。
“低级烷基”的特定例子是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1,2-二甲基丙基己基、异己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基以及1-乙基-2-甲丙基。
较好的是含有1-3个碳原子的低级烷基,如甲基、乙基、丙基或异丙基。
“卤原子”包括氟原子、氯原子、溴原子和碘原子,氟原子较好。
取决于吗啉基的2-位或取代基的种类,本发明的化合物包括基于不对称碳原子的立体异构体,如旋光异构体和几何异构体。本发明包括所有这些异构体的混合物形式或分离的形式。化合物(I)和(II)或其盐的较好异构体是左旋光学异构体。
化合物(I)和(II)可与酸形成盐。这类盐包括与无机酸形成的酸加成盐,例如,与诸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸和磷酸的矿物酸,或与有机酸,如甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、柠檬酸、酒石酸、D-二苯甲酰基酒石酸、碳酸、苦味酸、甲磺酸、乙磺酸和谷氨酸形成的酸加成盐。较好的是盐酸盐、草酸盐、富马酸盐以及D-二苯甲酰基酒石酸盐。
本发明的化合物可以形成水化物和各种溶剂化合物或显示出(同质)多晶现象。
氧基保护基团是普通使用的保护基团,包括三苯甲基、二苯甲基、对-甲氧基苄基以及叔丁基,三苯甲基最好。
在惰性溶剂中于碱的存在下,在室温或加热下,按反应相应的比例的吗啉化合物(III)和2,3-二氢化茚醇(IV)搅拌进行上述反应,或先将2,3-氢化茚醇(IV)转化成它的钠盐或钾盐,然后在惰性溶剂中,在室温或加热下与吗啉化合物(III)反应(步骤1)。用普通的方法,如通过还原(如催化剂还原、用液氨还原等)或用酸处理除去产物的保护基团以得到本发明的化合物(V)(步骤2)。用于步骤1中的惰性溶剂包括苯、氯仿、二甲基甲酰胺(下面简写为DMF)、二甲亚砜(下面简写为DMSO)、乙醚、水、甲醇和乙醇。用于步骤1的碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、氢化钾、氢化锂、碳酸钾、碳酸钠、丁基锂和叔丁醇钾。用于步骤2中的酸包括乙酸、三氟乙酸、三氯乙酸、盐酸、硫酸和氢溴酸-乙酸。除去保护基团的反应通常在情性溶剂,如甲醇、乙醇或丙酮或在水中于室温或加热(回流下)进行。方法2 其中R1、R2、Y和虚线的定义同上。步骤1:卤代-4-2,3-二氢化茚基(或茚基)缩水甘油基醚的合成
在碱,如氢氧化钠、氢氧化钾或碳酸钾的存在下,于0℃~热回流条件下在诸如水、丙酮或乙腈的溶剂中使用茚满醇(或茚醇)化合物(VI)和丙烯氧化物化合物(VII)反应合成卤代-4-2,3-二氢化茚基(或茚基)缩水甘油基醚。步骤2:2-[[卤代-4-2,3-二氢化茚基(或茚基)氧基]甲基]吗啉的合成
在一混合溶剂中,如水-甲醇或水-乙醇,在碱的存在下,如在氢氧化钠或氢氧化钾的存在下,于0℃~热回流的条件下使卤代-4-2,3-二氢化茚基(或茚基)缩水甘油醚(VIII)和氨基乙磺酸(IX)反应合成2-[[(卤代-4-2,3-二氢化茚基(或茚基)氧基]甲基]吗啉(X)。
这样制得的本发明化合物(X)可用酸,如盐酸、富马酸、琥珀酸、草酸、D-二苯甲酰酒石酸等转化成盐。
在方法1和2中,在使用光学活性吗啉化合物(III)或光学活性丙烯氧化物化合物(VII)时可以得到相应的光学活性2-[[卤代-4-2,3-二氢化茚基(或茚基)氧基]甲基]吗啉。
方法1-5所得的化合物可通过用D-二苯甲酰基酒石酸、D-二甲苯酰基酒石酸、D-酒石酸等作为拆解试剂、乙腈-水、甲醇、二甲基甲酰胺等作为重结晶溶剂进行重结晶纯化增加光学纯度。方法3其中R1、R2和虚线的定义同上;R4代表R3的低级烷基;Z代表卤原子、芳基磺酰基氧基、低级烷基磺酰基氧基或烷基硫酸酯基。
芳基磺酰基氧基包括苯基磺酰基氧基和对-甲苯磺酰基氧基;低级烷基磺酰基氧基包括甲基磺酰基氧基、乙基磺酰基氧基和丙基磺酰基氧基;烷基硫酸酯基包括硫酸甲酯基、硫酸乙酯基和硫酸丙酯基。
可以用常规的方法通过N-烷基化反应得到本发明化合物。
在惰性溶剂,如丙酮、乙腈、四氢呋喃(下面缩写为THF)、乙醚或DMF中,于碱,如碳酸钾、氢化钠或氢化钾存在下,在室温到加热温度(或回流)下使未取代的吗啉化合物(X)与反应相应量的烷化剂(XI)反应进行N-烷基化。(替换方法)
另一种方法是,通过在反应相应量的低级烷基醛和氢硼化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠等的存在下,在惰性溶剂,如甲醇、乙醇、THF或二噁烷中于室温或加热温度下搅拌来取代的吗啉化合物(X)进行N-烷基化。该反应通过加盐酸、乙酸、富马酸等在酸性条件下进行较好。方法4其中R2、X和虚线的定义同上;R5代表低级烷基。
R5的低级烷基如上所述,较好的是甲基或乙基。
本发明的茚基化合物(XVII)可通过以下步骤得到。步骤1
步骤1是基于常规的还原反应,典型的反应模式如下所示。方法A
在惰性溶剂,诸如低级醇(如甲醇、乙醇或丙醇)、二乙醚、THF、苯、甲苯、二氯乙烷、氯仿或水中使酮类化合物(XIII)与反应相应量的还原剂(如甲硼烷、铝烷、四氢硼钠、四氢硼锂、四氢铝锂、三乙酰氧基硼氢化钠、二异丁基氢化铝或硼氢化钠)反应,同时冷却至回流加热得到羟基化合物(XIV)。方法B
在室温到加热回温度下,在醇,如甲醇或乙醇中搅拌酮类化合物(XIII)与金属催化剂(如Raney镍、四氧化镍或四氧化二氯铜)。方法C:
在混合溶剂,如DMF-水、THF-水、二噁烷-水、甲醇-水或乙醇-水中冷却或在室温下,搅拌酮类化合物(XIII)和反应相应量的连二亚硫酸盐(如连二亚硫酸钠)。步骤2:
通过在醇(XV)中,如甲醇或乙醇中,用盐酸、乙酸、三氟乙酸、三氯乙酸、硫酸或氢溴酸-乙酸的酸性条件下,于室温或加热下搅拌羟基化合物(XIV)进行反应。步骤3:
在酸催化剂(如盐酸、硫酸、磷酸、对-甲苯磺酸或乙酸)存在下,于室温或在加热下,在惰性溶剂中搅拌步骤2中得到的烷氧基化合物(XVI)进行反应。
方法1-4所得到的2-[[卤代-4-茚基)氧基]吗啉]衍生物或2-[[卤代-7-茚基)氧基]甲基]吗啉衍生物有时在室温下会容易部分异构化得到约1∶1的异构混合物。
通过常规的成盐反应将化合物转化为加成盐,然后,通过,例如重结晶分离而将混合物分离成每种异构体。方法5其中R2和X的定义同上
此方法得到了本发明的化合物(XIX),其中茚满环的3-位被甲基所取代。步骤1
通过使酮类化合物(XIII)和反应相应量的甲基化剂,如有机金属试剂(如甲基锂、格利雅试剂、甲基卤、三甲基铝、甲基铜或二甲基酮)在无水溶剂,如THF、乙醚、苯、甲苯、二氯甲烷或1,4-二噁烷中于冷却成室温下反应。
在较好的反应模式中,在冷却或室温下,如-78°~0℃在THF或在乙醚中搅拌酮化合物(XIII)和反应相应量的溴化甲基锂或溴化甲基镁。步骤2(还原)方法A
步骤1中所得的羟甲基化合物(XVIII)按常规方法催化还原。该反应典型地进行是在氢气氛下在惰性溶剂,如低级醇(如甲醇、乙醇或丙醇)、THF、1,4-二噁烷、乙醚、乙酸乙酯、苯、甲苯或二氯甲烷中,冷却或室温下搅拌化合物(XVIII)。方法B:
在诸如乙酸、三氟乙酸、盐酸、氢溴酸、硫酸或磷酸的酸存在下,在情性溶剂如甲醇、乙醇、THF、二噁烷、乙醚或乙腈中冰冷却或室温下搅拌步骤1所得的羟甲基化合物(XVIII)和反应相应量的三烷基硅烷(如三甲基硅烷或三乙基硅烷)。[方法5的替换方法]其中R2和X的定义同上。
用常规的方法[Shin Jikken Kagaku Koza 14(I),224-238,Maruzen K.K.(1977)],采用维悌希试剂(如CH2PPh3)使酮类化合物(XIII)进行一般的Wittig反应得到外-亚甲基化合物(XX)(步骤1)。步骤1得到的外-亚甲基化合物然后用常规的方法还原[Reduc-tions in Organic Chemistry,Ellis Horwood Ltd.(1984)]。工业实用性
本发明的化合物抑制5-HT的再摄取具有高度选择性,同时对5-HT2受体也显示出选择性的拮抗作用。因此,该化合物对于抑郁、焦虑、心身疾病、自主失衡或不安愁诉是副作用减少的有用的治疗剂,以及对于与脑血管阻滞或早老性痴呆,如自发性动作减少、精神抑郁症、情绪不良、焦虑和急燥、幻觉和错觉、疑病症、睡眠失调之类有关的边缘症状的治疗剂。进一步的是,本发明化合物具有抗利血平作用、血粘度改善作用、抗缺氧作用以及抗氧化作用,可以用作及脑循环及新陈代谢改善剂或脑功能改善剂,止痛也有用。此外,本发明的化合物可以用来改善伴随早老性痴呆的脑功能不良或痴呆。
下面详细叙述了显示本发明化合物作用的5-HT再摄取抑制试验和5-HT受体拮抗试验。1)5-HT再摄取抑制的试验体外试验
5-HT再摄取抑制活性是通过检查试验化合物的[3H]-Citato-pram与5-HT再摄取部位结合的抑制程度进行试验。
采用J.Pharmacol.Exp.Ther.,
242,364(1987)中所述的D'amato RJ等的方法。将含约1.0nM[3H]-Citatopram,一种大鼠大脑皮层膜制剂(约0.4mg-蛋白质),的缓冲溶液(0.5ml)和试验化合物于25℃反应60分钟,然后,通过吸滤将标记配位的结合形式与标记配位的游离形式分离。非特异性结合于5-HT再摄取部位的配位量(它是通过加入过量来标记氟苯氧丙烷(10μm)得到)从结合配位体总量中减去得到特异结合于5-HT再摄取部位的配位体量。计算每个化合物的IC50(使特异性结合配位体的量减少到50%的浓度),并转换成介离常数(Ki值)。体内试验:
试验5-HT前体的L-5-羟色氨酸的增强作用[Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology,
311,185-192(1980)]。使用30-40g重的雄性ICR鼠。试验药物采用腹膜内给药,30分钟后静注90mg/kgL-5-羟色氨酸。注射后5分钟就震颤、摇头行为及后腿外展对动物观察5分钟。根据每个动作的表现的ED50对试验药物进行评估。2)对5-HT再摄取抑制选择性的试验
检查试验化合物对将[3H]-5-HT、[3H]-去甲肾上腺素和[3H]-多巴胺摄入突触体的抑制程度。采用Biochem Pharmacol.,
28,2645(1979)中所述Harada和Maeno的方法。将Wistar雄性大鼠断头,取出大脑皮层及纹状体。制得大脑皮层的突触体部分用于供5-HT和去甲肾上腺素的摄入,制备纹状体的突触体供多巴胺摄入。将每个突触体部分在37℃下培育3分钟,于相应的部分加入[3H]-5-HT、[3H]-去甲肾上腺素以及[3H]-多巴胺(10-7M)。再培养2分钟后,将系统用冰(0℃)冷却以停止反应。然后通过Wholtman CF/B玻璃滤器过滤反应系统,用液体闪烁计数器测定滤器上的放射活性。通过用不含试验药物的反应系统于0℃培养得到非特异活性,用IC50评估药物(IC50是摄取的每一种放射活性配位体降至50%时的浓度)。3)对5-HT2受体的拮抗试验(体外):
试验试验化合物对[3H]-Ketanserim结合的抑制程度。采用Mol.Pharmacol,21,301(1982)中所述的Leysen JE.等的方法。让含约1.0nM[3H]-Ketanserin,一种大鼠大脑皮层膜制剂(约0.2mg蛋白质),的缓冲液(总共0.5ml)和试验化合物于25℃反应30分钟。然后用吸滤分离出结合的标记配位体。通过加入过量未标记的甲麦角林(10μM)得到非特异结合于5-HT2受体的配位体量从结合的配位体总量中减去,得到特异性结合于5-HT2受体的配位体量。计算每个化合物的IC50(特异性结合配位体减小到50%时的浓度),并转换成介离常数(ki值)。[试验结果]
上述试验证明本发明化合物在体外同时具有5-HT再摄取抑制活性和5-HT2受体拮抗活性,两种活性都产生优良的效应。相反所用的对比化合物虽然有5-HT再摄取抑制活性,但显示出极弱的5-HT2受体拮抗剂作用(见下表1)。
表1
对5-HT再摄取的 对5-HT2受体的试验化合物 抑制作用 拮抗作用
(ki值)
(ki值)实施例4 21nM 100nM实施例5 21nM 100nM对比化合物1 52nM 1032nM对比化合物2 22nM 4675nM注:对比化合物1:
2[[(4-2,3-二氢化茚基)氧基]甲基]吗啉
(JP-A-46-7333中所述的化合物)对比化合物2:
2-[[(7-茚基)氧基]甲基]吗啉(JP-A-52-83773中所述的化合物)
进一步,对5-HT再摄取抑制作用的体内试验中,化合物的ED50,例如实施例4中表现为震颤、晃头和后腿伸展行为的ED50分别为6.3mg/kg、7.2mg/kg和14.1mg/kg,表明对5-HT再摄取具有很强的抑制活性。
在选择性的5-HT再摄取抑制的试验中,化合物(如实施例1的化合物),对抑制[3H]-5-HT摄入、[3H]-去甲肾上腺素摄入和[3H]-多巴胺摄入的IC50依次为227nM、6722nM和10000nM或更多。这些结果表明实施例1化合物的[3H]-5-HT摄入抑制活性是[3H]-去甲肾上腺素摄入抑制活性和[3H]多巴胺摄入抑制活性的约30倍或更多倍。因此,显示出对5-HT摄入的选择性。
因此,本发明的化合物有望不会产生用具有非选择性摄入抑制活性化合物观察到的副作用,如对心血管的副作用(如,心悸)以及诸如口渴和尿潴留的其它副作用。
含至少一种本发明化合物或其盐的制剂可通过使用一般药剂中应用的载体、赋形剂和其它少添加剂制得。
用于制剂中的载体或赋形剂可以是固体或液体,包括乳糖、硬脂酸镁、淀粉、滑石粉、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、橄栏油、芝麻油,可可豆脂、乙二醇及其它常用辅料。
本发明化合物可以是片剂、丸剂、胶囊、颗粒剂、粉剂等形式口服或以注射剂形式非肠道给药,如静注或肌注,检剂或透皮给药的制剂。
剂量范围对于成人一般为1-1000mg/天,较好的是10-300mg/天,通常以单剂或分几次的剂量给药,剂量可以根据病人的年龄、体重和病情、治疗效果、给药途径、治疗时期等而变动。不言而喻,由于剂量可根据上述种种情况而变,在某些病例中,较低的剂量即已足够。
下面将参照实施例对本发明作更详尽的阐述。应当明白,本发明不为这些实施例所限定。
通过参照实施例来解释实施例中使用的起始化合物。
表2-4显示了实施例所得化合物的化学结构。
参照实施例1(i) 将硫酸氨乙酯(423.69g,3.00mol)溶于70%氢氧化钠水溶液(360ml),在50℃下滴加烯丙基缩水甘油基醚(68.4mg,0.60mol)的甲醇溶液(400ml)。混合物于该温度下搅拌1小时后,向内加入70%氢氧化钠水溶液(600ml),然后在相同的温度下搅拌13小时。
反应完全后,于室温加水于反应混合物中,混合物用氯仿(6×1000ml)萃取。萃取物用饱和氯化钠水溶液(2×200ml)洗涤,用硫酸镁干燥。蒸去溶剂,减压蒸馏残留物得到无色油状的2-(烯丙氧基甲基)吗啉(75.2g)。理化性质:1H-NMR(CDCl3)δ:
2.65(dd,J=10.2Hz,J=12.2HZ,1H),2.74-2.93(m,
3H),
3.36-3.49(m,2H),3.59-3.70(m,2H),3.90
(dd,J=1.96Hz,J=11.7Hz,1H),4.01
(dd,J=0.96Hz,5.84Hz,2H,9-H),5.17-5.25
(m,1H,11-H),5.28-5.30(m,1H,11-H),5.86-5.96
(m,1H,10-H)MS(GC/MW):m/z 157(M+)(ii) 将(2-烯丙氧基甲基)吗啉(39.5g,0.25mol)溶于1,4-二噁烷(500ml)中,在室温下向溶液中加入叔丁醇钾,然后回流加热3小时。反应完全后,在室温下向反应混合物中加水,再用氯仿(3×1000ml)萃取。萃取物用NaCl饱和水溶液(1000ml)洗涤,用硫酸镁干燥。蒸去溶剂得到粗制的2-(1-丙烯氧基甲基)吗啉(40.0g)的淡黄色油状物质。理化性质:1H-NMR(CDCl3)δ:
1.58(dd,J=1.80Hz,J=6.84HZ,3H,10-H),
2.75-2.92(m,2H),3.46-4.10(m,7H),4.42
(dq,J=1.70Hz,J=6.57Hz,1H),5.96
(dq,J=1.70Hz,6.21Hz,1H)MS(GC/MW):m/z 157(M+)(iii) 将2-(1-丙烯氧基甲基)吗啉粗制品(32.7g)溶于含2.0N盐酸的丙酮-水(9∶1)的混合溶剂中,然后回流加热4小时。反应完成后,蒸去溶剂得到醇化合物的粗制品(41.8g),为浅黄色油状物质。在冰冷却下将三乙胺(145ml)滴加至粗制醇化合物(41.8g)的二氯甲烷溶液(300ml)中,在相同的温度下再加入三苯基氯甲烷(41.5g,0.208mol),然后搅拌2小时。反应完成后,向反应混合物中加入饱和的碳酸氢钠水溶液(150ml),用氯仿萃取混合物。用硫酸镁干燥萃取物,蒸去溶剂,残留物用二氯甲烷-己烷重结晶得到2-羟甲基-4-三苯甲基吗啉(48.0g)理化性质:
IR(KBr):3450cm-1 1H-NMR(CDCl3)δ:
1.12-1.90(m,2H),2.80-2.98(m,2H),3.28-3.56
(m,3H),3.80-4.05(m,3H),7.06-7.58
(m,15H,C(C6H5)3)MS(FAB/pos.):m/z 360[(M+)+](iv) 在冰冷却下将吡啶(20.3ml,0.251mol)滴加到三苯甲基化合物(15.0g)的二氯甲烷溶液(100ml)中,在相同的温度下向内滴加对-甲苯磺酰氯(15.9g)的二氯甲烷溶液(100ml),然后搅拌13小时。反应完成后,在冰冷却下加入饱和的碳酸氢钠水溶液,然后用氯仿萃取。萃取液用饱和的氯化钠水溶液洗涤,用硫酸镁干燥。蒸去溶剂,残留物用1,2-二氯乙烷重结晶得到2-对-甲苯磺酰基氧基甲基-4-三苯甲基吗啉(14.0g)。理化性质:
IR(KBr):1730cm-1 1H-NMR(CDCl3)δ:
1.34-1.70(m,2H),2.43(s,3H,PhCH3),2.75-2.94
(m.2H),3.72~4.04(m,5H),7.10-7.40(m,17H),7.70
(d,J=2.10Hz,2H)MS(FAB/pos.):m/z 514[(M+)+]
参照实施例2(i) 于室温将苯酚(8.00g)加到氢氧化钠(3.43g)水溶液(50ml)和二氯甲烷(60ml)的混合溶液中,然后加入硫酸氢四丁铵(0.48g),在0℃下向内滴加丙烯酰氯(7.75g)。然后在室温下搅拌20分钟。反应完成后,有机相依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤,用硫酸镁干燥。蒸去溶剂得到丙烯酸4-氟苯酯(13.5g),它不需纯化用于下一个反应用中。理化性质:1H-NMR(CDCl3)δ:
5.99(dd,J=2.43和9.81Hz,1H),6.28
(dd,J=9.81和16.7Hz,1H),6.62
(dd,J=2.43和1 6.7Hz,1H),7.08(d,J=5.94Hz,4H)MS(GC/MW):m/z 166(M+)(ii) 将丙烯酸4-氟苯基酯(12.0g)加到氯化铝(33.7g)和氯化钠(14.8g)的混合物,80℃下搅拌此混合物2小时,然后在160℃下搅拌1小时,反应完成后加入冰水和浓盐酸,反应混合物用氯仿萃取。萃取物用氯化钠饱和水溶液洗涤。用硫酸镁干燥。蒸去溶剂,所得的残留物用硅胶柱色谱层析纯化。从己烷-乙酸乙酯(9∶1)的洗脱液中得到4-氟-7-羟基-1-2,3-二氢茚酮(5.75g)的浅黄色粉末。理化性质:1H-NMR(CDCl3)δ:
2.68-2.82(m,3H),3.08-3.20(m,2H),6.73(dd,J=
3.06和8.91Hz,1H),7.13(d,J=8.91Hz,1H)
8.79(s,1H)MS(GC/MW):m/z 166(M+)(iii) 将4-氟-7-羟基-1-茚满酮溶于乙酸(15ml)中,在氢氛围大气压下使溶液与10%钯-碳(0.5g)搅拌12小时。所用的催化剂用(Celite)硅藻土过滤除去,浓缩滤液得到7-氟-4-2,3-茚醇(0.783g)理化性质: 1H-NMR(CDCl3)δ:
1.95-2.32(m,2H),2.75-3.10(m,4H),4.55(brs,1H),
6.54(dd J=4.05和8.46Hz,1H),8.46
(t,J=8.46Hz,1H)MS(GC/MW):m/z 152(M+)
实施例1(i) 将7-氟-4-2,3-二氢化茚醇(0.30g)溶于氢氧化钾(0.157g)的水溶液(5ml)中,溶液于室温搅拌1小时。反应后,蒸去溶剂。向所得残留物的二甲基甲酰胺溶液(20ml)中加入2-对-甲苯基磺酰氧基甲基-4-三苯甲基吗啉(1.69g),然后在105℃下搅拌12小时,反应完成后,在冰冷却下加入饱和的碳酸氢钠水溶液,反应混合物用氯仿萃取。萃取物用饱和氯化钠溶液(100ml)洗涤,用硫酸镁干燥。蒸去溶剂,残留物用硅胶柱层析纯化。从己烷-乙酸乙酯(9∶1)脱液中得到2-[[7-氟-4-2,3-二氢化茚基)氧基]甲基]-4-三苯甲基吗啉(0.54g)。理化性质:1H-NMR(CDCl3)δ:
1.40-2.25(m,2H),2.60-3.20(m,6H),3.75-4.05
(m,5H),6.50-7.65(m,17H)MS(FAB/pos.):m/z 494(M++1)(ii) 在室温下向0.54g 2-[[(7-氟-4-2.3-二氢化茚基)氧基]甲基]-4-三苯甲基吗啉的甲醇溶液20ml中加入浓盐酸(1.30g,12.8mmol)的甲醇溶液(5ml),然后搅拌30分钟。反应完成后,反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液中和。蒸去溶剂,向反应所得的残留物中加入饱和氯化钠水溶液,然后用氯仿萃取。萃取物用饱和氯化钠水溶液洗涤,用硫酸镁干燥。蒸去溶剂,所得的残留物用硅胶柱层析纯化,从氯仿-甲醇-浓氨水(10∶1∶0.1)洗脱液中得到2-[[(7-氟-4-2,3-二氢化茚基)氧基]甲基]吗啉(0.236g)的无色油状物质。理化性质:1H-NMR(CDCl3)δ:
1.90-2.28(m,2H),2.55-3.17(m,8H),3.50-4.04
(m,5H),6.56(dd,J=4.23的8.55Hz,1H),6.76
(t,J=8.55Hz,1H)MS(GC/MS):m/z 251(M+)
将上述所得的2-[[(7-氟-4-2,3-二氢化茚基)氧基]甲基]吗啉转化成盐酸盐,用甲醇-乙醚-异丙醚重结晶得到白色晶体。理化性质:熔点:169~171℃1H-NMR(CDCl3)δ:
2.06(quint.,J=7.6Hz,2H),2.78-3.02(M,5H),
3.15-3.36(m,3H),3.81(dt,J=2.0Hz和10.0Hz,1H),
3.08-4.25(m,4H),6.76(dd,J=3.60和8.80Hz,1H),
6.90(t,J=8.80Hz,1H)MS(GC/MS):m/z 251(M+)C14H18NO2F·HCl·0.2H2O的元素分析:
C H N Cl F
计算值(%): 57.71 6.71 4.81 12.17 6.52
测定值(%): 57.77 6.67 4.71 12.44 6.50
实施例2
(i)除了用7-氯-4-2,3-二氢化茚醇(0.300g)外用实施例1-(i)相同的方法得到浅黄色粉末的2-[[(7-氯-4-2,3-二氢化茚基)氧基]甲基]-4-三苯甲基吗啉(0.750g)2-[[(7-氯-4-2,3-二氢化茚基)氧基]甲基]-4-三苯甲基吗啉的理化性质:1H-NMR(CDCl3)δ:
1.25-2.23(m,6H),2.66-3.18(m,4H),3.72-4.31
(m,5H),6.55(d,J=9.00Hz,1H),7.04
(d,J=9.00Hz,1H),7.12-7.65(m,15H)MS(FAB/pos.):m/z 522[(M+1)+](ii)除了用2-[[(7-氟-4-2,3-二氢化茚基)氧基]甲基]-4-三苯甲基吗啉(0.55g)外,用实施例1-(ii)的相同方法得到2-[[(7-氯-4-2,3-二氢化茚基)氧基]甲基]吗啉氢氯化物(0.252g)的浅黄色油状物质。理化性质:1H-NMR(CDCl3)δ:
1.95-2.28(m,4H),2.85-3.10(m,6H),3.50-4.15
(m,5H),6.59(d,J=8.64Hz,1H),7.06
(d,J=8.64Hz,1H),MS(EI):m/z 267(M+),269[(M+2)+]
实施例3
向72.3g 7-氟-4-2,3-二氢化茚醇中加入氢氧化钾水溶液(氢氧化钾:72.3g;水150ml),然后搅拌至2,3-二氢化茚醇溶解,向溶液中加入40.8ml(R)-(-)-表氯醇,然后搅拌8小时。向反应混合物中加入1升水,混合物用三个1升的乙醚萃取三次。乙醚溶液用无水硫酸镁干燥减压浓缩得到97g油状物质。
向670.4g氨乙基硫酸中加入氢氧化钾水溶液(氢氧化钾313.5g;水:188ml),接着将上述所得的油状物质溶于600ml甲醇中,再加入其中。将混合物于50℃搅拌4小时,向内加入氢氧化钾水溶液(氢氧化钾:627g;水:380ml),然后在50℃下再搅拌18小时。向反应混合物中加入2升水和2升乙醚。过滤除去不溶物,滤液用31.2升乙醚萃取。乙醚溶液用无水硫酸镁干燥,减压浓缩得到114g油状物质。
将D-二苯甲酰基酒石酸溶于1升乙腈和1.3升水的混合溶剂中,向内加入溶于1.5升乙腈的上述所得油状物质,同时回流加热。回流加热1小时后,在冰浴中搅拌冷却反应混合物。过滤收集沉淀的盐,用乙腈洗涤,干燥得到140g D-二苯甲酰基酒石酸(-)-2-[[(7-氟-4-2,3-二氢化茚基)氧基]甲基]吗啉,其光学纯度为99.9%e.e.理化性质1H-NMR(DMSO)δ:
2.09(tt,J=7.2Hz,2H),2.76(t,J=7.6Hz,2H),
2.81-2.94(m,6H),3.09(d,J=12.4Hz,1H),3.21
(d,J=12.4H,1H),3.64-3.69(m,1H),
3.84-3.95(m,4H),5.65(s,2H),6.69
(dd,J=3.6Hz,J=8.8Hz,1H),6.89(dd,J=8.8Hz,1H),
7.51(dd,J=7.2Hz,4H),7.64(dd,J=8Hz,2H),7.97
(d,J=7.6Hz,4H)MS(FAB/pos.):m/z 252(M+1)+
实施例4
向10g D-二苯甲酰酒石酸(-)-2-[[(7-氟-4-2,3-二氢化茚基)氧基]甲基]吗啉中加入氢氧化钠水溶液(氢氧化钠:4g:水:200ml),混合物用3×200ml二氯甲烷萃取。有机相用无水硫酸镁干燥,减压浓缩。向残留物中加入1.91g富马酸和110ml2-丙醇,加热混合物至完全溶解。冰溶液于冰浴中冷却。过滤收集沉淀盐,用2-丙醇洗涤,干燥得到5.04g(-)-2-[[(7-氟-4-2,3-二氢化茚基)氧基]甲基]吗啉富马酸,其光学纯度为99.5%e.e.理化性质m.p.:141~142℃C18H22NO6F的元素分析:
C H N F计算值(%): 58.85 6.04 3.81 5.17测定值(%): 58.85 6.07 3,84 5.23H-NMR(DMSO)δ:
2.05(tt,J=7.6Hz,2H),2.75-2.89(m,8H),3.00
(d,J=12.4Hz,1H),3.16(d,J=12.4Hz,1H),3.63-3.69
(m,1H),3.88-4.01 (m,4H),6.51(s,2H),6.76
(dd,J=3.6Hz,J=8.8Hz,1H),6.89(dd,J=8.8Hz,1H)MS(GC/MS):m/z 251(M)+
实施例5
向107g(-)-2-[[(7-氟-4-2,3-二氢化茚基)氧基]甲基]吗啉D-二苯甲酰基酒石酸中加入氢氧化钠水溶液(氢氧化钠:21g;水:1升),混合物用3×500ml乙醚萃取,有机层用无水硫酸镁干燥,减压浓缩,残留物溶于1.2升乙醚中。向溶液中加入53ml 4N盐酸-乙酸乙酯。过滤收集沉淀的盐,用乙醚洗涤,减压干燥得到47.8g(-)-2-[[(7-氯-4-2,3-二氢化茚基)氧基]甲基]吗啉氢氯化物。(-)-2-[[(7-氟-4-2,3-二氢化茚基)氧基]甲基]吗啉氢氯化物的理化性质m.p.:170~171℃IR(KBr):1284cm-1,1492cm-1H-NMR(DMSO)δ:
2.05(tt,J=7.6Hz,2H),2.80-3.00(m,8H),3.19
(d,J=12.4Hz,1H),3.33(d,J=12.4Hz,1H),3.87
(t,J=10.4Hz,1H),3.98-4.04(m,3H),4.13-4.15
(m,1H),6.77(dd,J=3.6Hz,J=8.8Hz,1H),6.90
(dd,J=8.8Hz,1H)MS(GC/MS):m/z 251(M+)C14H19NO2FCl·0.05H2O的元素分析:
C H N Cl F
计算值(%): 58.25 6.67 4.85 12.28 6.58
测定值(%): 58.14 6.72 4.84 12.18 6.36=-3.00
用实施例1的相同方法得到实施例6的化合物
实施例6
2-[[(6-氟-4-2,3-二氢化茚基)氧基]甲基]吗啉富马酸起始化合物:6-氟-4-2,3-二氢化茚醇理化性质:m.p.:173~174℃C18H22NO6F的元素分析:
C H N F计算值(%): 58.85 6.04 3.81 5.17测定值(%): 58.70 5.99 3.77 5.06MS(GC/MS):m/z 251(M+)H-NMR(DMSO)δ:
2.01(2H,tt,J=7.32Hz),2.68-2.73(3H,m),
2.77-2.85(3H,m),2.93(1H,d,J=12.21Hz),3.09
(1H,d,J=11.72Hz),3.61(1H,dt,J=2.44,11.72Hz),
3.85-3.88(2H,m),3.95-4.03(2H,m),6.52(2H,s),
6.64(2H,d,J=10.74Hz)
用实施例2的相同方法得到实施例7和8的化合物。
实施例72-[[(-7-氟-1-甲基-4-2,3-二氢化茚基)氧基]甲基]吗啉氢溴化物理化性质:MS(m/z):265(M)+IR(KBr)cm-1:1496,1246H-NMR(DMSO)δ:
1.23(d,J=6.8Hz,3H),1.62-1.70(m,1H),2.22-2.31
(m,1H),2.70-2.78(m,1H),2.83-3.05(m,3H),
3.24(d,J=12.4Hz,1H),3.33-3.41(m,2H),
3.73-3.78(m,1H),4.01-4.03(m,4H),6.77
(dd,J=3.6Hz,J=8.8Hz,1H),6.90(dd,J=8.8Hz,1H)
实施例82-[[(7-氟-2-甲基-4-2,3-二氢化茚基)氧基]甲基]吗啉富马酸理化性质:m.p.146~148℃MS(m/z):265(M+-C4H4O4)H-NMR(DMSO-d6)δ:
1.18(3H,d,7.33Hz),1.64-1.71(1H,m),2.20-2.29
(1H,m),2.60-2.83(4H,m),2.89-2.97(1H,m),3.00
(1H,d,12.20Hz),3.05-3.70(5H,m),3.76-3.83
(2H,m),3.88-3.97(2H,m),6.51(2H,s),6.73-6.76
(1H,m),6.87-6.91(1H,m)
实施例9(i)除了采用4-氟-7-羟基-1-2,3-二氢化茚醇和2-对-甲苯磺酰氧基甲基-4-三苯甲基吗啉外,用实施例1-(i)相同的方法,得到2-[[(4-(7-氟-3-氧基-2,3-二氢化茚基)氧基]甲基-4-三苯甲基吗啉。1N-NMR(CDCl3)δ:
1.4-1.70(2H,m),2.62-2.80(2H,m),3.03-3.25
(2H,m),3.28-3.53(1H,m),3.55-3.72(1H,m),3.84
4.22(4H,m),4.31-4.57(1H,m),6.68-6.78(1H,m),
7.10-7.60(16H,m)MS(m/z):507(M+)(ii)将2-[[4-(7-氟-3-氧基-2,3-二氢化茚基)氧基]甲基]-4-三苯甲基吗啉(507mg,1.00mol)溶于甲醇(30ml),向内加入硼氢化钠(37.8mg,1.00mmol),然后在室温下搅拌1小时。反应完成后,过滤收集无色结晶沉淀,得到2-[[(7-氟-3-羟基-4-2,3-二氢化茚基)氧基]甲基]-4-三苯甲基吗啉(220mg)。向滤液中加入水,混合物用氯仿萃取,萃取物用无水硫酸钠干燥,减压蒸去溶剂得到2-[[4-(7-氟-3-羟基-4-2,3-二氢化茚基氧基]甲基]-4-三苯甲基吗啉(282mg)的无色结晶。所得结晶与前面收集的结晶合并得到2-[[4-(7-氯-3-羟基-4-2,3-二氢化茚基)氧基]甲基]-4-三苯甲基吗啉(502mg,0.986mmol,99%)。将产物溶于乙醇(100ml),向溶液中加入浓盐酸(300ml),然后回流加热1小时。通过加入碳酸氢钠饱和水溶液使反应混合物呈弱碱性,减压蒸去乙醇,残留物用氯仿萃取。萃取物用无水硫酸钠干燥,残留物用硅胶柱层析(氯仿∶甲醇=10∶1)纯化得到2-[[4-(3-乙氧基-7-氟-4-2,3-二氢化茚基)氧基]甲基]吗啉(257mg,93%)的无色油状物质。MS(m/z):295(M+) 1H-NMR(CDCl3)δ:
1.20(3H,t,J=7.1Hz),1.88(1H,br,s),2.13-2.27
2H,m),2.50-3.25(6H,m),3.35-4.20(5H,m),
3.60(2H,q,J=7.1Hz),4.49-5.15(1H,m),6.62
(1H,dd,J=8.4,3.8Hz),6.83(1H,dd,J=8.4,8.4Hz)(iii)将2-[[4-(3-乙氧基-7-氟-4-2,3-二氢化茚基)氧基]甲基]吗啉(230mg,0.824mmol)溶于1,4-二噁烷(150ml)中,向内加入对一甲苯磺酸(231mg,1.65mmol),然后于105℃加热搅拌4小时。在不具冷凝管的反应器中进行反应以蒸去产生的乙醇,慢慢地蒸去溶剂(1,4-二噁烷)以保持恒定的浓度。反应完成后,向反应混合物中加入碳酸氢钠,减压蒸去溶剂。残留物溶于氯仿,用水洗涤,用无水硫酸钠干燥。减压蒸去溶剂,残留物用硅胶柱层析(氯仿∶甲醇=10∶1)纯化得到2-[[(7-氟-4-茚基)氧基]甲基]吗啉(134mg,0526mmol,65%)的浅黄色油状物质。将产物溶于乙醚-甲醇混合溶剂中,在搅拌下向内慢慢滴加富马酸(30mg,0.259mmol)的甲醇溶液,然后再搅拌30分钟。过滤收集无色结晶沉淀得到2-[[(7-氟-4-茚基)氧基]甲基]吗啉1/2富马酸盐、2-[[(4-氟-7-茚基)氧基]甲基]吗啉1/2富马酸的混合物(115mg,按2-[[4-(3-乙氧基-7-氟-4-2,3-二氢化茚基)氧基]甲基]吗啉计为45%)。从1H-HMR中可知烯烃位置异构物的产率约为1∶1。MS(m/z):249(M+-1/2C4M4O4)1H-NMR(DMSO-d6)δ:
2.68-2.81(2H,m),2.90(1H,d,12.2Hz),3.10
(1H,d,12.2Hz),3.38-3.41(1H,m),3.45-3.49
(1H,m),3.58-3.64(1H,m),3.85-3.88(2H,m),
3.99-4.08(2h,m),6.50(1H,s),6.59-6.66(1H,m),
6.82-7.06(3H,m)C16H18NO4F·0.4H2O的元素分析
C H N F
计算值(%): 61.13 5.77 4.31 5.79
测定值(%): 61.10 6.02 4.45 6.04
实施例10
在10ml无水THF中溶解320mg(0.68mmol)2-[[(7-氟-3-氧基-4-2,3-二氢化茚基)氧基]甲基]-4-三苯甲基吗啉,在-78℃醇气氛下向内加入1.16M甲基锂(3.27ml,3.78mmol)的乙醚溶液,然后搅拌2小时。反应完成后,温度升至室温,向内加入氯化铵饱和水溶液。混合物用氯份萃取,用无水硫酸钠干燥,减压蒸去溶剂,将残留物溶于乙酸乙酯(5ml)和乙酸(5ml)的混合溶剂中,向溶液中加入钯碳(500mg),溶液在氢气氛、室温下搅拌12小时。
反应完成后,过滤除去不溶的物质,滤液减压除去溶剂。向残留物中加入1N氢氧化钠水溶液,溶液用氯仿萃取,萃取物用无水硫酸钠干燥,减压蒸去溶剂。残留物用硅胶柱层析纯化(氯仿∶甲醇∶氨水=20∶1∶0.1)得到2-[[(7-氟-3-甲基-4-2,3-二氢化茚基)氧基]甲基]吗啉(73mg,0.28mmol,44%)的浅褐色油状物质。产物溶于乙醚和甲醇的混合溶剂中,搅拌下缓缓向内加入富马酸(15ml,0.129mmol)的甲醇溶液。过滤收集沉淀物得到2-[[(7-氟-3-甲基-4-2,3-二氢化茚基)氧基]甲基]吗啉富马酸(66mg,按2-[[(7-氟-3-氧基-4-2,3-二氢化茚基)氧基]甲基]4-三苯甲基吗啉计为33%)的无色结晶。m.p.:133~134℃,143~144℃MS(m/z):265(M+-1/2C4H4O4)1H-NMR(DMSO-d6)δ:
1.19(3H,d,7.33Hz),1.64-1.72(1H,m),2.19-2.29
(1H,m),2.62-3.04(6H,m),3.30(1H,bs),3.53-3.59
(1H,m),3.73-3.88(2H,m),3.88-4.00(2H,m),6.49
(1H,s),6.73-6.76(1H,m),6.89-6.91(1H,m)C17H22NO4F的元素分析:
C H N F
计算值(%): 62.99 6.78 4.26 5.63
测定值(%): 63.14 6.86 4.33 5.88
实施例11
向180mg2-[[(7-氟-4-2,3-二氢化茚基)氧基]甲基]吗啉中加入1ml35%甲醛水溶液和1ml甲酸,混合物于80℃搅拌7小时,然后减压浓缩。加20ml碳酸氢钠饱和水溶液中和浓缩物。混合物用3×20ml乙醚萃取。乙醚溶液用无水硫酸镁干燥,减压浓缩。将所得的油溶于20ml乙醚,搅拌下向内加入1ml含42mg富马酸的甲醇溶液。过滤收集析出的盐,用乙醚洗涤,干燥得到123mg4-甲基-2-[[(7-氟-4-2,3-二氢化茚基)氧基]甲基]吗啉富马酸。m.p.:157~159℃C19H24NO6F的元素分析:
C H N
计算值(%): 59.63 6.34 3.67
测定值(%): 59.63 6.31 3.69
实施例12
在3ml丙酮中溶解220mg2-[[(7-氟-4-2,3-二氢化茚基)氧基]甲基]吗啉,向溶液中加入121mg碳酸钾和70μl乙基碘,然后回流加热反应3小时,向反应混合物中加入20ml水,混合物用3×20ml氯仿萃取。用无水硫酸镁干燥氯仿溶液,减压浓缩。将所得的油溶于20ml乙醚,搅拌下向内加入200ml4N盐酸的乙酸乙酯溶液。过滤收集析出的盐,用乙醚洗涤,干燥得到214mg4-乙基-2-[[(7-氟-4-2,3-二氢化茚基)氧基]甲基]吗啉氢氯化物。m.p.:199~201℃C16H23NO2FCl的元素分析:
C H N Cl F
计算值(%):60.85 7.34 4.44 11.23 6.02
测定值(%):60.44 7.38 4.38 11.22 5.86[制剂实施例]
下面阐述本发明的化合物用作药物的制剂实施例。
实施例5化合物的口服制剂实施例
处方组份 20mg片剂
实施例5化合物 20
乳糖 73.1
玉米淀粉 18.8
羟丙基纤维素 4
羧甲基纤维素钙 4
硬脂酸镁 0.8
总计 120mg每片含20mg实施例5化合物的片剂:
Claims (9)
2.根据权利要求1所述的吗啉衍生物或其药学上可接受的盐,它是左旋旋光异构体。
4.根据权利要求3所述的吗啉衍生物或其药学上可接受的盐,它是左旋旋光异构体。
5.根据权利要求1所述的吗啉衍生物或其药学上可接受的盐,它是2-[[(7-氟-4-2,3-二氢化茚基)氧基]甲基吗啉或其药学上可接受的盐。
6.根据权利要求5所述的吗啉衍生物或其药学上可接受的盐,它是(-)2-[[(7-氟-4-2,3-二氢化茚基)氧基]甲基吗啉或其药学上可接受的盐。
7.根据权利要求6所述的吗啉衍生物或其药学上可接受的盐,它是(-)-2-[[7-氟-4-2,3-二氢化茚基)氧基]甲基吗啉富马酸盐。
8.根据权利要求6所述的吗啉衍生物或其药学上可接受的盐,它是(-)-2-[[7-氟-4-2,3-二氢化茚基)氧基]甲基吗啉氢氯化物。
9.一种药物组合物,包括权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
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