JPS61145119A

JPS61145119A - 脳障害による精神症状の改善，治療剤

Info

Publication number: JPS61145119A
Application number: JP59267665A
Authority: JP
Inventors: Minoru Yamamoto; 実山本; Masatomi Harada; 原田　正富
Original assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1984-12-19
Filing date: 1984-12-19
Publication date: 1986-07-02
Also published as: US4609656A; JPH056526B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は、脳障害による精神症状の改善、・治療剤に関
する。さらに詳しくは２本発明は。

２−（７−インデニルオキシメチル）モルホリン（一般
名：インデロキサジン）またはその酸付加塩を有効成分とする脳障害による精神
症状の改善・治療剤に関する。

（従来の技術）本発明において、有効成分として用いられるインデロキ
サジンは２本出願人会社の研究者等により合成された化
合物であり、薬理作用として抗うつ作用及び記憶力増強
作用を有することが報告されている（アメリカ特許第４
、１０９．０８８号および特公昭５６−１２３９１５号
公報）。

（問題点を解決するための手段）本発明者等は、インデロキサジンの薬理作用についてさ
らに研究した結果、この化合物が脳障害による精神症状
を改善、治療する作用を有することを見出し２本発明を
完成した。

脳梗塞、脳出血、脳動脈硬化、脳静脈血枠などによる脳
血管障害および頭部外傷等による脳の機能的損傷などの
脳障害が起こると。

後遺症として種々の症状が出現する。大脳側頭葉または
海馬部位が損傷された場合には。

知的機能の低下が起りうるが、脳障害の多くはこれら以
外の部位の損傷であり、知的機能の低下に至らない場合
がほとんどである。知的機能の低下に至らない脳障害に
おいて良くみられる症状は１頭痛、めまい、耳鳴１頭重
感９手足のしびれ等の自覚症状のほか、他覚的な精神症
状である。この精神症状は、脳障害患者の殆んどのケー
スに出現し、患者及び家族に苦痛と負担を与えている。

本発明の薬剤は、上記精神症状の改善・治療を目的とす
るものである。

本発明の精神症状の改善・治療剤は、具体的には、意欲
・自発性の低下障害、感情障害。

睡眠障害１問題行動に用いて効力を発揮するものである
。

意欲・自発性低下障害とは１反応性の低下。

欲求表現の低下９周囲への関心の低下１日常生活動作へ
の意欲の低下、家事・娯楽・趣味等への関心の低下等で
ある。

感情障害とは２表情の乏しさ、不機嫌、不安、焦燥感、
感情失禁等である。

問題行動とは、不穏・興奮、多弁・多動。

徘徊、せん妄等である。

本発明の薬剤の有効成分であるインデロキサジンは、遊
離塩基のほか、酸付加塩として治療に供される。好適な
酸付加塩としては。

塩酸塩、硫酸塩、マレイン酸塩が用いられる。

（実施例）つぎに、インデロキサジン塩酸塩について。

精神症状の改善・治療効果を裏付ける実験例を示す。

実験１、：老令ラットの自発脳波の速波化作用約２２ケ
月のＷｉｓｔａｒ　　ラットを１群４匹として使用し、
インデロキサジン塩酸塩をあらかじめ大脳波質へ慢性的
に電極を植込んだラットに腹腔内投与し、自発脳波、特
にθ波（４〜７．７５Ｈｚ）に対する作用を測定した。

結果は次の表１に記す。

インデロキサジン塩酸塩は老令ラットのθ波成分を有意
に増大し、自発脳波を速波化した。

表　　１゜表の数値は平均上標準誤差を示す。

頚は有意水準５％において対照群と差がある。

実験２．：内包破壊ウサギの徐波脳波の速波化作用体１
約３　ｋｇの雄ウサギを１群４匹として使用し、大脳皮
質に慢性的に電極を植込み、脳血管障害の好発する中太
脳動脈流域の一つである内包を電気破壊して卒中モデル
を作シ、７日後にそのモデルを実験に供した。インデロ
キサジン塩酸塩は６０分毎に累積的に静脈内投与し、薬
効の評価は脳波変化、特にδ波（２〜３．７５Ｈｚ　）
　。

θ波（４〜７．７５Ｈｚ　）およびα波（８〜１２．７
５Ｈｚ　）の周波数変化として行った。結果は次の表２
に示す。インデロキサジン塩酸塩は内包の電気破壊によ
る徐波脳波を速波化した。

表　　２゜表の数値は平均上標準誤差を示す。

寮および賎はそれぞれ有意水準５％及び１％において対
照群と差がある。

実験３．：脳しんとうマウスの意識回復促進作用体重２
０〜２２ｇの雄ＩＣＲマウスを１群１０匹として使用し
、マウスの頭頂部に２０ｇのアクリル製円柱を約２０〜
２５ｃＷＬの高さから円筒内を落下させて脳しんとうを
惹起させた。インデロキサジン塩酸塩は頭部外傷惹起１
０分前に静脈内投与または３０分前に経口投与し、意識
障害惹起から自発運動発現までの時間を測定した。結果
は次の表３に記す。インデロキサジン塩酸塩（３〜１０
ＩＴｔｇ／ｋｇ　ｉ、ｖ、、　１０〜３０Ｉｎｇ／ｋｇ
　Ｐ、Ｏ，）は脳しんとうマウスの意識障害惹起から自
発運動発現までの時間を短縮し、中枢賦活作用を示した
。

表　　３゜１）意識障害惹起から自発運動発現までの時間齋および
１はそれぞれ有意水準５％及び１％において対照群と差
がある。

実験４．：脳内アミン系賦活作用雄性Ｗｉｓｔａｒ系ラット（２２月令、　３５０〜４４
０ｇ）を１群８匹として使用。インデロキサジン塩酸塩
を３週間連続投与（１０ｍｇ／　ｋｇ　ｉ、ｐ、　）　
Ｌ、最終投与の６０分後に断頭して間脳および脳幹のセ
ロトニン（５ＨＴ）及びノルエヒネフリン（ＮＥ　）含
量を測定した。結果を表４に示す。インデロキサジン塩
酸塩の投与により間脳および脳幹のセロトニンおよびノ
ルエピネフリン含量が増大した。

表　　４゜表の数値は、平均上標準誤差を示す。

＊＊＊　オヨヒ＊＊＊　＋±、それぞれ有意水準１％お
よび０１％において、対照と差がある。

実験５．：脳低酸素防禦作用体重２２〜２６ｇの雄ＩＣＲマウスを１群７匹として使
用し９６％窒素ガスおよび４％酸素ガスの混合ガスをマ
ウスに吸入させ、死に致るまでの時間　　　′１を測定
した。薬物は混合ガス吸入油３０分に静脈内または経口
投与した。結果は次の表５に記す。インデロキサジン塩
酸塩は、３〜１０　＋ｎｇ／ｋｇ静脈内（ｉ、ｖ、）ま
たは３〜３０ｍｇ／ｋｇ経口投与（ｐ、Ｏ，）で、低酸
素による致死時間を有意に延長した。

表　　５゜表の数値は平均上標準誤差を示す。

楽およびＩは、それぞれ有意水準５％及び１％において
対照群と差が゛ある。

実験６．：脳グルコース含量増加平均体重３３ｇのＩＣＲ雄性マウスを１群７匹として使
用し、インデロキサジン塩酸塩２ｍｇ／ｋｇを腹腔内（
ｉ、ｐ、）に７日間連続投与し、最終投与３０分後にマ
ウスの全身を液体窒素中で固定。

小脳および延髄を除いた全脳のグルコース、乳酸、ＡＴ
ＰおよびＣｒｅａｔｉｎｅ　ｐｈｏｓｐｈａｔｅ含量を
測定した。結果を表６に示す。インデロキサジン塩酸塩
の投与により、脳グルコースおよヒＡＴＰ含量が有意に
増加したが乳酸含量に変化はみられなかった。したがっ
て脳内エネルギー代謝促進作用が示唆された。

表　　６゜表の数値は平均上標準誤差を示す。

以上、インデロキサジンについて新らたに見出された作
用を説明した。

これらの中、脳波の速波化作用（実験１および２）およ
び意識回復促進作用（実験３）は、インデロキサジンが
脳機能を賦活化する作用を有することを示している。一
方、脳障害患者においては。

意欲・自発性の低下がみられることは良く知られている
。「たとえば「脳神経」３６（力、６１９〜６３２（１
９８４）　］。また、このような脳障害患者では。

脳波の徐波化が知られている［Ｇｅｒｉａｔｏｍｅｄ、
　２０゜１１８３〜１１９２　（１９８２）　］。

また、脳内アミン系賦活作用（実験４）は、インデロキ
サジンが間脳および脳幹のノルエピネフリンおよびセロ
トニン含量を増大させることを示している。脳障害患者
においては、脳内ノルエピネフリンおよびセロトニン含
量の低下がみられること［Ａｒａｉ　Ｈ，、Ｋｏｓａｋ
ａ　Ｋ、ａｎｄ　Ｉ　１ｚｕｋａ　Ｒ＋、　”Ｊｏｕｒ
ｎａｌ　ｏｆＮｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”　４３．
３８８〜３９３　（１９８４）、　Ｍｅｙｅｒ　Ｊ、　
Ｓ。

ｅｔ　ａｌ、、　”Ｎｅｕｒｏｌｏｇ）ｒ　ｏｆ　Ａｇ
ｉｎｇ”（１９７６）　Ｅｄ、Ｉｅｒｒｙ　ａ、ｎｄＧ
ｅｒｓｈｏｎ、　Ｒａｖｅｎ　Ｐｒｅｓｓ、　ＮｅｗＹ
ｏｒｋ　ｐ　１２１〜１３８］、また。

これらの脳内アミンの低下が感情障害［Ｅｕｒｏｐｅａ
ｎＪｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ　
５．３５７〜３６６（１９６９）。

５ｃｈｉｌｄｋｒａｆｔ　Ｊ、　Ｊ、”　Ｐｓｙｃｈｏ
ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ　”　Ａ　Ｇｅｎｅｒａｔｉ
ｏｎｏｆ　Ｐｒｏｇｒｅｓｓ、Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、　Ｒ
ａｖｅｎ　Ｐｒｅｓｓ、　（１９７８）、　Ｐ、　１２
２３〜１２３４及びＰ、　１２３５〜１２４７　］や睡
眠障害［Ｅｌｅｃｔｒｏｅｎｃ−ｅｐｈａｌｏｇｒ、　
　Ｃｌ１ｎ、Ｎｅｕｒｏｐｈｙａｉｏｌ、、　　２５．
　４８１〜４９０（１９６８）コを引き起こすことは、
従来がら報告されている。

さらに、インデロキサジンは脳低酸素防禦作用（実験５
）および脳グルコース含量増加作用（実験６）を示して
いるが、脳障害患者においては。

脳への酸素供給の低下や脳エネルギー代謝の低下がみら
れ［藤島正敏、脳代謝、「臨床と研究」５７（１２）、
　　４８〜５５　（１９８０）、　Ｈｅｙｍａｎ、　Ａ
、ｅｔ　ａｌ、、　Ｔｈｅｃｅｒｅｂｒａｌ　　ｃｉｒ
ｃｕｌａｔｉｏｎ　　ａｎｄ　ｒｒ＋ｅｔａｂｏｌｉｓ
ｍ　　ｉｎ　ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒｏｔｉｃａｎｄ
　ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ　ｃｅｒｅｂｒｏｖａｓｃ
ｕｌａｒ　ｄｉｓｅａｓｅ、　　Ｎｅｗ　Ｅｎｇｌ。

Ｊ、　Ｍｅｄ、、　２４９．２２３〜２２９（１９５３
）］、またこれらの低下が脳機能を低下させて１種々の
精神症状（意欲・自発性低下障害、感情障害、睡眠障害
等）を引きおこ６３２（１９８４）及びＰｓｙｃｈｏｓ
ｏｍａｔｉｃｓ　２３．８４６〜８５３　（１９８２）
コ。

つぎに、インデロキサジン塩酸塩の急性毒性を示す。

インデロキサジン塩酸塩を、動物に経口投与し。

ＬＤ、。（ＱＡｇ）を求めたところ、マウスについては
３４０ｍｇ／ｋｇ、ラットについては１０ｏｏｍｇ／ｋ
ｇ以上であった。

以上の説明から、インデロキサジンまたはその塩酸塩は
脳障害患者における精神症状、とりわけ意欲・自発性低
下障害、感状障害、睡眠障害および問題行動に効力を有
し、また毒性も低いから、脳障害における精神症状の改
善、治療剤として有用である。

本発明の薬剤を投与するには２通常散剤、顆粒剤９錠剤
、カプセル等の経口剤の形態が好ましいが、このほか注
射剤、坐剤などの形態とすることもできる。これらの剤
形の調製はインデロキサジンまたはその非毒性酸付加塩
を薬理的に許容される製剤用担体、賦形剤、希釈剤と混
合し、常法により行うことができる。投与剤形の一例を
錠剤について示すとつぎの通りである。

錠剤の処方例インデロキサジン塩Ｍｕ　　　　　　１０　ｍｇ乳　　
　糖　　　　　　　　　　　　　　８０ｍｇデフ７”７
　　　　　　　　　２５ｍｇタ　　ル　　り　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　４１’ｌ１ｇステ
アリン酸マグネシウム　　　　　　１ｍｇ以上の成分を
混合し、顆粒化した後常法により打錠して１錠１２０１
１１ｇの錠剤を製造する。

本発明の薬剤の成人への投与量は、経口で１日１０〜２
００１１１ｇである。また、１日の服用回数は１〜５回
が適当である。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）２−（７−インデニルオキシメチル）モルホリン
またはその酸付加塩を有効成分とする脳障害による精神
症状の改善、治療剤。
（２）精神症状が意欲・自発性低下障害、感情障害、睡
眠障害及び問題行動である特許請求の範囲第（１）項記
載の脳障害による精神症状の改善・治療剤。