NO177901B - Substituerte 2-aminotetraliner og fremgangsmåte for deres fremstilling - Google Patents
Substituerte 2-aminotetraliner og fremgangsmåte for deres fremstilling Download PDFInfo
- Publication number
- NO177901B NO177901B NO940861A NO940861A NO177901B NO 177901 B NO177901 B NO 177901B NO 940861 A NO940861 A NO 940861A NO 940861 A NO940861 A NO 940861A NO 177901 B NO177901 B NO 177901B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- compounds
- alkyl
- hcl
- given above
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 7
- LCGFVWKNXLRFIF-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-amine Chemical class C1=CC=C2CC(N)CCC2=C1 LCGFVWKNXLRFIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 16
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 29
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- -1 acrylate compound Chemical class 0.000 claims description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 9
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- KLBIUKJOZFWCLW-UHFFFAOYSA-N thallium(iii) nitrate Chemical compound [Tl+3].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O KLBIUKJOZFWCLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 4
- HFMZPBSZKCDKOR-UHFFFAOYSA-N 7-hydroxy-2,3-dihydroinden-1-one Chemical class OC1=CC=CC2=C1C(=O)CC2 HFMZPBSZKCDKOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 claims description 3
- 238000005618 Fries rearrangement reaction Methods 0.000 claims description 3
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 claims description 3
- 150000004753 Schiff bases Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 claims description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 3
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 claims description 3
- 150000005217 methyl ethers Chemical class 0.000 claims description 3
- POWDQASDVQVZTG-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-amine Chemical class C1CC2=CC=CC=C2CC1NCC1=CC=CC=C1 POWDQASDVQVZTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VIRPUNZTLGQDDV-UHFFFAOYSA-N chloro propanoate Chemical compound CCC(=O)OCl VIRPUNZTLGQDDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 claims description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 11
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 8
- PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N n-propyl iodide Chemical compound CCCI PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IPHFEAMSIOVYCA-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydronaphthalene;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2CCCCC2=C1 IPHFEAMSIOVYCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SCUZCYGMCGKOPP-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-7-hydroxy-2,3-dihydroinden-1-one Chemical compound OC1=CC=C(F)C2=C1C(=O)CC2 SCUZCYGMCGKOPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 4
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000005329 tetralinyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 3
- KZHUULABPNPTEO-MRVPVSSYSA-N (2r)-2-methoxy-2-phenylacetamide Chemical class CO[C@@H](C(N)=O)C1=CC=CC=C1 KZHUULABPNPTEO-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 2
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASXGJMSKWNBENU-CQSZACIVSA-N (7R)-7-(dipropylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-ol Chemical compound C1=CC(O)=C2C[C@H](N(CCC)CCC)CCC2=C1 ASXGJMSKWNBENU-CQSZACIVSA-N 0.000 description 2
- LTVIAYKDVGMQPQ-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydronaphthalene;hydrobromide Chemical compound Br.C1=CC=C2CCCCC2=C1 LTVIAYKDVGMQPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- INUNLMUAPJVRME-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropanoyl chloride Chemical compound ClCCC(Cl)=O INUNLMUAPJVRME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YVNMNVRDMWVUNR-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-7-hydroxy-2,3-dihydroinden-1-one Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C2=C1C(=O)CC2 YVNMNVRDMWVUNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WXNZTHHGJRFXKQ-UHFFFAOYSA-N 4-chlorophenol Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C=C1 WXNZTHHGJRFXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RBJPSYZJIFLOCE-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-7-methoxy-2,3-dihydroinden-1-one Chemical compound COC1=CC=C(F)C2=C1C(=O)CC2 RBJPSYZJIFLOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 2
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 2
- UIGGZLSBOUADOE-UHFFFAOYSA-N 7-fluoro-4-methoxy-3-methylidene-1,2-dihydroindene Chemical compound COC1=CC=C(F)C2=C1C(=C)CC2 UIGGZLSBOUADOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- 102100021943 C-C motif chemokine 2 Human genes 0.000 description 2
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000897480 Homo sapiens C-C motif chemokine 2 Proteins 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 2
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 125000006437 ethyl cyclopropyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N levotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 description 2
- 125000006431 methyl cyclopropyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 2
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C(C5=CC=C(OC)C=C5N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 2
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 2
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- ZTADAIQDWYNXNX-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl) 3-chloropropanoate Chemical compound FC1=CC=C(OC(=O)CCCl)C=C1 ZTADAIQDWYNXNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQECFJSPBNHJSI-UHFFFAOYSA-N 2-methylidene-1,3-dihydroindene Chemical class C1=CC=C2CC(=C)CC2=C1 BQECFJSPBNHJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCSZRNMVUILZEC-UHFFFAOYSA-N 3-methylidene-1,2-dihydroindene Chemical compound C1=CC=C2C(=C)CCC2=C1 NCSZRNMVUILZEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWNMIALISJFLDO-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-7-methoxy-2,3-dihydroinden-1-one Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C2=C1C(=O)CC2 JWNMIALISJFLDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYYGBVYIWWOBMR-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-8-methoxy-3,4-dihydro-1h-naphthalen-2-one Chemical class C1CC(=O)CC2=C1C(Cl)=CC=C2OC TYYGBVYIWWOBMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCDMGLHWIOFBOD-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-8-methoxy-3,4-dihydro-1h-naphthalen-2-one Chemical compound C1CC(=O)CC2=C1C(F)=CC=C2OC KCDMGLHWIOFBOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002348 5-ht neuron Anatomy 0.000 description 1
- LDCYZAJDBXYCGN-VIFPVBQESA-N 5-hydroxy-L-tryptophan Chemical compound C1=C(O)C=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 LDCYZAJDBXYCGN-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- 101150049660 DRD2 gene Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 238000003965 capillary gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 238000007269 dehydrobromination reaction Methods 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004914 dipropylamino group Chemical group C(CC)N(CCC)* 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBAQSKZHMLAFHH-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCOCC LBAQSKZHMLAFHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 150000002222 fluorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000010230 functional analysis Methods 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- QNXSIUBBGPHDDE-UHFFFAOYSA-N indan-1-one Chemical class C1=CC=C2C(=O)CCC2=C1 QNXSIUBBGPHDDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M methyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C)C1=CC=CC=C1 LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 208000012201 sexual and gender identity disease Diseases 0.000 description 1
- 208000015891 sexual disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001331 thermoregulatory effect Effects 0.000 description 1
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000002424 x-ray crystallography Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Fremgangsmåte for fremstilling av substituerte 2-aminotetraliner med formel. hvor R er Cl eller F, Rer C-Calkylog en av Rog Rer benzyl og den andre er H eller Ci-Cfc alkyl,
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører nye substituerte 2-aminotetraliner som er nyttige som mellomprodukter i fremstillingen av nye terapeutisk substituerte tetraliner og salter derav. Videre angår oppfinnelsen en ny fremgangsmåte for fremstilling av nevnte mellomprodukter.
Et formål med oppfinnelsen er å tilveiebringe mellomprodukter for fremstilling av forbindelser for terapeutisk bruk, spesielt forbindelser som har en terapeutisk aktivitet via sentralnervesystemet (CNS), og som har en selektiv effekt på 5-hydroksytryptamin-reseptorene i pattedyr inkludert mennesket samtidig som de virker som agonister, partielle agonister eller antagonister på serotoninreseptorene.
Terapeutisk nyttige 3-aminohydro-[l]-benzopyraner og -benzotiopyraner som har virkning på 5-hydroksytryptaminnøyronene i pattedyr, er beskrevet i EP 0222 996.
Disse forbindelsene er definert ved formelen:
hvor Z er O eller S;
R er hydrogen eller lavere alkyl;
Rj er hydrogen, lavere alkyl eller aryl lavere alkyl;
R2 er hydrogen, lavere alkyl eller aryl lavere alkyl;
eller Rj og R2 sammen danner en ring med 4-6 karbonatomer;
R3 er hydrogen, hydroksy, lavere alkoksy, aryl lavere alkoksy, acyloksy eller aryloksy når Z er S og R3 er hydroksy, lavere alkoksy, aryl lavere alkoksy, acyloksy eller aryloksy når Z er 0 og R3 er i 5- eller 8-stillingen når Z er O; R4 og R5 er uavhengig hydrogen, lavere alkyl eller halogen, og mono- eller di-S-oksydene derav når Z er S, og farmasøytisk akseptable salter derav.
En gruppe nye forbindelser med formel A med den nedenfor angitte formel samt salter og pro-legemidler derav og beskrevet i NO patentsøknad 913023, er således nyttige i terapeutisk behandling av 5-hydroksytryptamin-formidlede tilstander og forstyrrelser slik som depresjon, angst, anoreksi, senil demente, Alzheimers sykdom, migrene, termoregulator- og seksulelle forstyrrelser. Forbindelsene A og saltene derav kan også anvendes for smertebekjempelse og ved modulasjon av hjerte-karsystemet.
hvor R er F eller Cl;
Ri er H, Ci-Cgalkyl eller C2-C6alkenyl;
R2 er H, Cj^alkyl eller C2~C6alkenyl;
R3 er H, Ci-Csalkyl
Cj-Cgalkyl i formel A representerer rette, forgrenede og cykliske alkylgrupper med 1-6 karbonatomer, f.eks metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, t-butyl, n-pentyl, i-pentyl, t-pentyl, n-heksyl, i-heksyl, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, metylcyklopropyl, etylcyklopropyl, metylcyklobutyl. Foretrukne alkylgrupper har 1-4 karbonatomer.
Ifølge foreliggende oppfinnelse tilveiebringes mellomprodukter som er kjennetegnet ved at de har formelen:
hvor R er Cl eller F, R3 er C^-Cgalkyl, og en av R4 og R5 er benzyl og den andre er H eller Ci-Cgalkyl.
Ci-Cgalkyl i formel Y representerer rette, forgrenede og cykliske alkylgrupper med 1-6 karbonatomer, f.eks metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, t-butyl, n-pentyl, i-pentyl, t-pentyl, n-heksyl, i-heksyl, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, metylcyklopropyl, etylcyklopropyl, metylcyklobutyl. Foretrukne alkylgrupper har 1-4 karbonatomer.
I spesielt foretrukne sluttforbindelser med formel A er R fluor og Rj, R2, R3 er valgt blant metyl, etyl og n-propyl.
Den absolutte konfigurasjonen for (+)-X-HBr har ved røntgenkrystallografi (Ingeborg Cséregh, upubliserte resultater) blitt fastslått å være R.
Det er S-enantiomerene av forbindelsene A som viser 5-HTia reseptor-antagonisteffekten. Dette antydes av det faktum at (S)-X i rottemodellen inhiberer (R)-XXIV ((R)-8-hydroksy-2-(dipropylamino)-tetralin, (R)-8-OH DPAT) induserte biokjemiske og adferdsendringer på en doseavhengig måte. Både (S)-XXIV og (R)-XXIV er kjent for å være sterktvirkende 5-HTia reseptorantagonister. I motsetning til dette er racemisk X inaktiv i funksjonelle analyser hvilket skulle skyldes at (R)-X viser farmakologiske egenskaper som er felles for andre tetralinbaserte 5-HTja reseptorantagonister. (S)-X (32 /miol/kg, s.c.) påvirker ikke i betydelig grad 5-HTP-nivåer i rotter som ikke er forbehandlet med reserpin eller adferden til reserpinforbehandlede rotter. Den fortrenger imidlertid (+)-XXIV fra 5-HTia reseptorer (tabell 1).
I tillegg blir de adferdsmessige effektene av (R)-XXIV (^mol/kg, s.c.) i reseptorbehandlede rotter fullstendig blokkert av forbehandling med (S)-2 (10 /umol/kg s.c. gitt 10 min før). Forbehandling med (S)-X 2 timer før demper den (R)-XXIV-induserte adferd, men ingen blokkering observeres når (S)-X gis 4 timer før (R)-XXIV. Denne antagonismen er like effektiv etter forbehandling med den D2-reseptorantagonisten haloperindol (2 mg/kg, i.p.).
Metode ifølge Liu; Mellin, C; Bjork, L.; Svensson, B.; Csoregh, I.; Helander, A.; Kenne, L.; Anden, N.-E.; Hacksell, U., J. Med. Chem. 1989, 32, 2311-3218.
Det er ifølge oppfinnelsen også tilveiebragt en fremgangsmåte for fremstilling av de ovenfor definerte nye, substituerte 2-aminotetralinene med formelen:
hvor R er Cl eller F, R3 er Ci-C6alkyl, og en av R4 og R5 er benzyl og den andre er H eller Ci-Cgalkyl, og denne fremgangsmåten er kjennetegnet ved (i) omdannelse av p-klor- eller p-flurofenyl via tilsvarende klorpropionat- eller akryloatforbindelse med formel hvor R = Cl eller F, og R' = CH2CH2CI eller CH2=CH2 og videre via Fries-omleiring og ringslutning av Friedel-Crafts-typen til 7-hydroksy-l-indanonforbindelser med formelen: hvor R har de ovenfor angitte betydninger, R' = H og B =0 eller CH2. (ii) O-metylering av forbindelsene (b) for oppnåelse av metyletere som gjennom Wittig-reaksjon omdannes til tilsvarende 2-metylenindanener med formel:
hvor R har de ovenfor angitte betydninger,
(iii) oksydativ omleiring under katalyse med tallium (III) nitrat av forbindelse (c) for oppnåelse av 5-R-8-metoksy-2-tetraloner med formelen:
hvor R har de ovenfor angitte betydnigner, og
(iv) omdannelse av tetralonforbindelsen (d) til 2-benzylaminotetraliner med formel
hvor R har de ovenfor angitte betydninger, R^ = CH2Ph, og R^ = H eller alkyl ved reduksjon med natriumcyanoborhydrid av deres Schiff-baser oppnådd ved kondensasjon med benzylamin.
Formler for individuelle forbindelser som anvendes i foreliggende fremgangsmåte kan oppsummeres som følger:
I R = F, R' = CH2CH2C1
XII R = Cl, R' = CH=CH2 XXin R = Cl, R<*> = CH2CH2C1
II R = F, R' = H, B = 0
III R = F, R' = CH3, B = 0
XI R = Cl, R' = H, B = 0
XIV R = Cl, R = CH35 B = 0
IV R = F, R' = CH3, B = CH2
XV R = Cl, R' = CH3, B = CH2
V R = F XVI R = Cl
Man kan således utgå blant annet fra p-fluorfenyl eller p-klorfenol via de tilsvarende 3-klorproionater eller -akrylater (f.eks forbindelser I, XII og XXIII) som gjennomgår Fries-omleiring fulgt av en ringlukning av Friedel-Crafts-typen for oppnåelse av 7-hydroksy-l-indanoner (f.eks forbindelser II og XIII). Indanonene blir O-metylert for oppnåelse av metyletere (f.eks forbindelser III og XIV) og blir ved en Wittig-reaksjon omdannet til de tilsvarende 2-metylenindanene (f.eks forbindelser IV og XV) som oksydativt omleires under katalyse med tallium(III)nitrat for oppnåelse av 5-fluor-eller 5-klor-8-metoksy-2-tetraloner (f.eks forbindelser V og XVI). Tetralonene omdannes til 2-benzylaminotetraliner (f.eks forbindelser VI og XVII) ved reduksjon med natriumcyanoborhydrid av deres Schiff-baser oppnådd ved kondensasjon med benzylamin. Herfra kan flere veier følges til 5-fluor- eller 5-klor-8-metoksy-2-(dialkylamino)tetralinene (f.eks forbindelser VIII og XIX).
En første vei leder via de tilsvarende 2-beznylalkylaminotetralinene (f.eks forbindelser XI og XXII) ved hydrogenerende fjerning av benzylgruppen til monoalkylaminotetraliner (f.eks forbindelser IX og XX) og derfra ved uttømmende alkylering av de respektive dialkylaminotetralinene.
En annen vei med reduktiv fjerning av benzylsubstituenten leder til 2-aminotetralinene (f.eks forbindelser VII og XVII) som dialkyleres til oppnåelse av nevnte dialky laminotetraliner.
Det siste trinnet i syntesen medfører fjerning av O-metylgruppen ved koking av konsentrert hydrobromsyre hvilket gir de respektive 5-fluor eller 5-klor-8-hydroksy-2-(dialkylamino)tetralinene (f.eks forbindelse X eller XXI).
Ovennevnte forbindelse A oppnås enten i fri form eller i form av deres salter. Hver base kan overføres til det tilsvarende syreaddisjonssalt, fortrinnsvis ved bruk av en terapeutisk akseptabel syre eller et ioneutvekslingsmiddel. Salter som oppnås kan overføres til de tilsvarende frie baser, f.eks ved bruk av en sterkere base eller et ioneutvekslingsmiddel. Siden det er et så nært kjemisk slektskap mellom den frie basen og bare en av dem er identifisert. Forbindelser A oppnås enkelte ganger ved krystallisasjon i form av deres hydrater med varierende vanninnhold.
Siden mesteparten av amino-mellomproduktene samt sluttproduktene er følsomme overfor oksygen, så utføres reaksjoner vanligvis under nitrogen. Forbindelsene A blir fortrinnsvis lagret i form av deres addisjonssalter, først og fremst deres hydroklorider eller hydrobromider.
Forbindelsene A som inneholder et asymmetrisk karbonatom tilstøtende til aminogruppen (som kan være ikke-alkylert, monoalkylert eller dialkylert), kan spaltes i deres optiske antipoder ved hjelp av kjente metoder. Dette har blitt eksemplifisert ved spalting av racemisk forbindelse VI med L-vinsyre.
I det nedenstående beskrives fremstilling av farmasøytisk aktive produkter som er beskrevet i NO patentsøknad 913023 under anvendelse av foreliggende mellomprodukt som også vises fremstilt.
EKSEMPEL 1
4'- fluorfeny1- 3- k1orpropionat ( T)
3- klorpropionylklorid (391,5 g) og 3 dråper trietylamin tilsettes til 4-fluorfenyl (308,3 g) under omrøring ved 60°C. Etter oppvarming til 100°C i 1,5 timer så gir destillasjon 544,7 g av (I) som koker ved 126-130°C, 10 mm Hg.
4- fluor- 7- hydroksy- l- indanon ( II )
Forbindelse I (219 g) tilsettes langsomt til vannfritt AICI3 (720 g) under nitrogen og holdes ved romtemperatur under omrøring. Omrøring stoppes når blandingen blir for viskøs. Etter oppvarming til 120°C i 1 time gjennopptas omrøring og temperaturen økes ytterligere til 180°C (2 timer) etter avkjøling og tilsetning av overskudd vann blir produktet dampdestillert. Ekstraksjon med kloroform og inndampning gir 127 g II-råprodukt.
4- fluor- 7- metoksy- l- indanon ( JR )
I en nitrogenatmosfære blir det til 300 g pulverformig kaliumkarbonat i 1,5 1 aceton tilsatt 121 g II under omrøring, fulgt av 83 ml dimetylsulfat. Etter oppvarming til tilbakeløp i 2 timer blir oppløsningsmidlet avdestillert, vann tilsettes og blandingen tilbakeløpskokes i ytterligere 1 time. Ekstraksjon med metylenklorid og inndampning gir 125 g III-råprodukt som renses ved krystallisasjon fra EtOAc, smp 118-120°C.
5- fluor- 8- metoksy- 2- tetralon f V)
NaH (6,8 g) suspendert i dimetylsulfoksyd (40 ml) under nitrogen oppvarmes til 80°C i 1 time. Ytterligere 40 ml dimetylsulfoksyd og deretter 80 g
metyltrifenylfosfoniumbromid tilsettes i porsjoner. Etter omrøring i 15 min blir 20 g III som er delvis suspendert i 40 ml dimetylsulfoksyd, tilsatt blandingen oppvarmes til 70°C natten over. Helling av blandingen på is + heksan fulgt av ekstraksjon med heksan gir 17,6 g uren 4-fluor-7-metoksy-l-metylenindan (IV) som oppløses i 70 ml MeOH. Denne oppløsningen tilsettes til en omrørt oppløsning av trihydratet av talliumtrinitrat (43,9 g) i 400 ml MeOH og HC(OCH3)3. Etter omrøring i 1 min tilsettes 200 ml kloroform på en gang. Vasking med vandig natriumbikarbonat, tørking og konsentrasjon gir et råprodukt som renses ved kromatografi (silisiumdioksyd, dietyleter-heksan 1:1). Den resulterende blanding av V og dets
dimetylketal hy droly seres med 1 M HCL - diety leter til oppnåelse avll,8gV. <*>H NMR (kloroform-di) 5 7,02-6,64 (m, 2H); 3,79 (s, 3H); 3,51 (s, 2H); 3,10 (t, 2H); 2,56 (t, 2H).
m- 2- benzylamino- 5- fluor- 8- metoksytetralin ff+VVI1
Benzylamin (13,4 ml) tilsettes til 500 ml benzen og 11,8 g V under N2.
Etter holding ved tilbakeløp natten over blir vann fjernet ved aceotrop destillasjon. Den urene reaksjonsblandingen inndampes og oppløses deretter i 500 ml metanol. pH-verdien justeres til 3-4 ved tilsetning av HCl/MeOH.
NaCNBH3 (2,36 g) tilsettes og blandingen omrøres under N2 i 2 timer idet pH-verdien holdes ved 3-4 ved tilsetning av HCl/MeOH eller trietylamin. Etter konsentrering blir 5 M vandig HC1 tilsatt og bunnfallet frafiltrert og vasket med diety leter. Omdannelsen til den frie basen (±)-VI bevirkes ved behandling med 1 M NaOH/dietyleter. Rensing ved kromatografi på alluminiumoksyd (dietyleter/lett petroleum 1:2) gir 12,4 g av den frie basen (+)-VI.
Spalting av (+VVI
(+)-L-vinsyre (9,08 g) tilsettes til (±)-VI (17,25 g) i 1050 ml varm 95 % etanol. Oppløsningen holdes ved romtemperatur natten over og de resulterende krystaller (27,25 g) omkrystalliseres fra EtOH. Behandlingen med 5 M NaOH gir det frie aminet som ekstraheres med dietyleter. Det omdannes til hydrokloridet som omkrystalliseres fra MeOH/dietyleter til oppnåelse av 3,88 g (+)-VI-HCl. <*>H NMR (metanol-d4); 8 7,60-7,40 (m, 5H), 7,05-6,65 (m, 2H), 4,35 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,7-1,6 (m, 7H). Optisk rotasjon ([a]rj> 22, MeOH, som i alle følgende bestemmelser): +61,4° (c, 1,0). Enantiomert overskudd bestemt ved kapillær-GC av (R)-2-metoksy-2-fenylacetamidene (ee) er 99,7 %.
Det frie aminet (11,77 g) isolert fra modervæskene fra fremstillingen av (+)-VI tilsettes (-)-D-vinsyre (6,19 g). Fremgangsmåten benyttet for oppnåelse av (-)-VI HCl 4,93 er vesentlig den samme som ovenfor.
f+ V2- amino- 5- fluor- 8- metoksytetra1inhydrnklorid K+ VVTT- HC11
(+)-VLHCl (1,63 g) oppløses i 100 ml MeOH. Katalytisk hydrogenering over Pd/C gir 1,14 g (+)-Vn-HCl, smp 216-263°C. Optisk rotasjon: +67,8° (c, 1,0).
r- V2- amino- 5- fluor- 8- metoksytetralinhvdrok1orid [ M- VTT HC1]
Fremstilt som beskrevet for (+)-VII HCl men med utgangspunkt i (-)-VII HCl. Utbytte 99 %, smp 262-264°C; optisk rotasjon: -67,2°C (c, 1,0).
r+ VS- fluor- S- metoksy^ rdipropylamino^ tetralinhydroklorid [(+ VVIII HC11
1-iodpropan (0,89 ml) tilsettes til en blanding av (+)-VHIHCl (1,01 g) og pulverformig kaliumkarbonat i 30 ml MeCN under nitrogen. Blandingen omrøres ved romtemperatur i 10 dager og i løpet av denne tiden tilsettes 2 porsjoner 0,3 ml 1-iodpropan. Etter tilsetning av dietyleter, filtrering og inndampning renses råproduktet ved kromatografi på aluminiumoksyd (dietyleter/lett petroleum, 1:4) til oppnåelse av 0,90 g (+)-VIII-HCl og, ved ytterligere eluering, 0,32 g (+>5-fluor-8-metoksy-2-propylaminotetralinhydroklorid, (+)-XI HCl.
Utbytte 71 %. Gjentatt omkrystallisering gir rent (+)-Vm, smp 134-135°C. Optisk rotasjon: +78,9° (c, 1,0).
f- V5- fluor- 8- metoksy- 2-( dipropylamino^ tetralinhydroklorid [ M- VHIHC1]
Fremstilt som beskrevet for (+)-VIII HCl, men med utgangspunkt i (-)-VII HCl. Utbytte 80 %, smp 134-135°C. Optisk rotasjon: 78,4° (c, 1,0).
(+)- 5- fluor- 8- hydroksy- 2-(' dipropylamino) tetralinhydrobromid [(+ VX-HBr]
Alt utstyr blir nøye vasket med konsentrert svovelsyre før reaksjonens start. (+)-VIIL HC1 (98 mg) tilsettes til (47 %) vandig HBr og tilbakeløpskokes under N2 i 2 timer. Syren avdrives i vakuum ved 100°C. Deretter tilsettes dietyleter to ganger og fjernes ved inndampning. Omkrystallisering fra MeOH/dietyleter gir 75 g (69 %) av (+)-X-HBr, smp 186-187°C. Optisk rotasjon: +69,4° (c, 0,9).
f-V5-f1uor-8-hvdroksy- 2-( dipropylamino) tetralirAydrobrornid. [ C+ VXI HBrl
Fremstilt som beskrevet for (-t-)-X-HBr. Utbytte 85 %, smp 186-187°C. Optisk rotasjon: -69,3° (c, 1,0).
(+ V2-( N- benzyl- N- propylaminoV5- fluor- 8- metoksytetralinhydroklorid. C+ VXI-HC1
0,13 ml 1-iodpropan tilsettes til en blanding av (+)-VI (0,41 g) og pulverformig kaliumkarbonat (1,22 g) i 10 ml CH3CN. Blandingen omrøres ved romtemperatur
under nitrogen i 31 dager. Ytterligere 1-iodpropan (1,6 ml) tilsettes i porsjoner i løpet av denne perioden. Opparbeidelse som beskrevet for (-f-)-VIII gir 211 mg (+)XI HC1, smp 152-153°C ved omkrystallisering fra metanol/dietyleter. Optisk rotasjon: +78,7°
(c, 1,0).
( ;- V2- fN- benzyl- N- propylaminoV5- lfuor- 8- metoksytetralinhydroklorid. (- VXI-HC1 syntetiseres på samme måte som (+)-XI HCl, men med (-)-VI som utgangsmateriale. Det krystalliserer fra EtOH-dietyleter som et hemihydrat, smp 124-130°C. Optisk rotasjon: -79,6° (c, 1,0).
("-)- 5- fluor- 8- metoksy- 2- propylaminotetralinhydroklorid. (-)- IX- HCl
(-)-XI HCl (1,93 g) ble oppløst i 100 ml MeOH og hydrogenen over Pd/C. Utbytte av (-)-IX HCl 0,75 g, smp 208-210°C (EtOH/dietyleter). Optisk rotasjon: -71,5° (c, 1,0).
(+)-XI HCl ble fremstilt på samme måte, men med utgangspunkt i XI HC1, smp 207-210°C (EtOH/dietyleter).
(-)- VIH- HCl fra (-)- IX- HQ
Reaksjonen ble utført vesentlig på samme måte som alkyleringen av (-)-VI med iodpropan som beskrevet ovenfor.
EKSEMPEL 2
(+)- 5- fluor- 8- hydroksy- 2-( dipropylamino^ tetralinhydrobromid. (+)- X ble fremstilt analogt med hydrobromidene av (+)-X og (-)-X fra forbindelse (±)-VI. Smp 210-203 °C etter krystallisering fra EtOH/dietyleter. Mellomprodukt (+)-VII ble omdannet
uten forutgående rensing til (±)-VIII som krystalliserte med 1/4 molekyl vann fra EtOH/dietyleter, smp 146-147°C.
EKSEMPEL 3
(+ VS- klor- S- hydroksy^- fdipropvlamino^ tetralinhydroklorid. (+ VXXI HC1 fremstillles analogt med fremstillingen av (±)-X, men med utgangspunkt i 4'-klorfenyl-3-klorpropionat (XXIII) oppnådd ved omsetning av 4-klorfenol med 3-klorpropionylklorid. XXIII er en fargeløs væske med k.p. 155-159°C ved 10 mm Hg; utbytte 94 %. (+)-XXI HCl har smp 229-231 °C (omkrystallisert fra MeOH/diety leter).
4- klor- 7- hydroksy- indanon ( XIII) oppnås fra XXIII på vesentlig samme måte som tilsvarende fluorforbindelse >II. Krystaller oppsamles direkte fra dampdestillatet, smp 119-121 °C; utbytte 74 %.
4- klor- 7- metoksy- indanon ( XVD fremstilles via metylen-indanen (XV) (88 % utbytte) ifølge fremgangsmåten som er beskrevet for syntesen av V. Utbytte fra XV 98 %. <*>H NMR (metanol-d4): 8 7,25 (d, 1H); 6,70 (d, 1H); 3,81 (m, 3H), 3,51 (s, 2H); 3,20 (t, 2H); 2,57 (t, 2H).
(+ V5- klor- 8- metoksy- 2-( propylamino) tetralinhydroklorid. (+)- XX
5,1 g (+)-XVI oppløses i 250 ml tørr benzen og 2,8 g 1-propylamin tilsettes. Blandingen tilbakeløpskokes i 2 timer i et Dien-Stark-apparat. Etter konsentasjon av
reaksjonsblandingen blir det resulterende imin oppløst i 200 ml EtOH og hydrogenert over Pt02- Opparbeidelse og overføring av det frie aminet med 5 M NaOH/dietyleter fulgt av kromatografi på aluminiumoksyd med dietyleter som elueringsmiddel gir 4,45 g av det tilsvarende hydroklorid etter tilsetning av HC1 i dietyleter. Smp 244-245°C. Krystalliserer som hemihydrat fra metanol/dietyleter.
(+ V5 - klor- 8- metoksy- 2-( dipropylamino') tetralinhydroklorid. (+ V XIX.
1-iodpropan (0,84 ml) tilsettes til en blanding av hydrokloridet av XVA (2,00 g) og pulverfprmig kaliumkarbonat (5,48 g) i 20 ml metylcyanid under nitrogen. Blandingen omrøres ved romtemperatur i 8 dager. Ytterligere 0,66 ml iodpropan tilsettes i porsjoner i løpet av denne tiden. Opparbeidelse lik den som er beskrevet for fluoranalogen gir 61 % av (+)-XIX som hydrokloridet. Smp. 160-161 °C. Den
anvendes for fremstilling av (±)-XXI utbytte 59 %) ved dehydrobromering utført på samme måte som beskrevet ovenfor.
Claims (2)
1.
Mellomprodukter, karakterisert ved at de har formelen:
hvor R er Cl eller F, R3 er Ci-C6alkyl, og en av R4 og R5 er benzyl og den andre er H eller Ci-Cgalkyl.
2.
Fremgangsmåte for fremstilling av substituerte 2-aminotetralinene med formelen:
hvor R er Cl eller F, R3 er Ci-C6alkyl, og en av R4 og R5 er benzyl og den andre er H eller Ci-Cgalkyl,
karakterisert ved(i) omdannelse av p-klor- eller p-flurofenyl via tilsvarende klorpropionat- eller akryloatforbindelse med formel
hvor R = Cl eller F, og R' = CH2CH2CI eller CH2=CH2 og videre via Fries-omleiring og ringslutning av Friedel-Crafts-typen til 7-hydroksy-l-indanonforbindelser med formelen:
hvor R har de ovenfor angitte betydninger, R' = H og B = 0 eller CH2. (ii) O-metylering av forbindelsene (b) for oppnåelse av metyletere som gjennom Wittig-reaksjon omdannes til tilsvarende 2-metylenindanener med formel:
hvor R har de ovenfor angitte betydninger, (iii) oksydativ omleiring under katalyse med tallium (III) nitrat av forbindelse (c) for oppnåelse av 5-R-8-metoksy-2-tetraloner med formelen:
hvor R har de ovenfor angitte betydnigner, og (iv) omdannelse av tetralonforbindelsen (d) til 2-benzylaminotetraliner med formel
hvor R har de ovenfor angitte betydninger, R^ = CH2PI1, og R^ = H eller alkyl ved reduksjon med natriumcyanoborhydrid av deres Schiff-baser oppnådd ved kondensasjon med benzylamin.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NO940861A NO177901C (no) | 1989-12-07 | 1994-03-10 | Substituerte 2-aminotetraliner og fremgangsmåte for deres fremstilling |
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE8904127A SE8904127D0 (sv) | 1989-12-07 | 1989-12-07 | New biocyclic amino-substituted compounds |
| PCT/SE1990/000806 WO1991009006A1 (en) | 1989-12-07 | 1990-12-05 | New bicyclic amino-substituted compounds |
| NO913023A NO176018C (no) | 1989-12-07 | 1991-08-02 | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive S-enantiomerer av substituerte 2-aminotetraliner |
| NO940861A NO177901C (no) | 1989-12-07 | 1994-03-10 | Substituerte 2-aminotetraliner og fremgangsmåte for deres fremstilling |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO940861L NO940861L (no) | 1991-08-02 |
| NO940861D0 NO940861D0 (no) | 1994-03-10 |
| NO177901B true NO177901B (no) | 1995-09-04 |
| NO177901C NO177901C (no) | 1995-12-13 |
Family
ID=27484207
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO940861A NO177901C (no) | 1989-12-07 | 1994-03-10 | Substituerte 2-aminotetraliner og fremgangsmåte for deres fremstilling |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| NO (1) | NO177901C (no) |
-
1994
- 1994-03-10 NO NO940861A patent/NO177901C/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO940861D0 (no) | 1994-03-10 |
| NO177901C (no) | 1995-12-13 |
| NO940861L (no) | 1991-08-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5545755A (en) | Therapeutically useful 2-aminotetralin derivatives | |
| JP2564462B2 (ja) | 新規アリールアルキル（チオ）アミド化合物 | |
| NO173496B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 3,3-difenylpropylaminer | |
| US4294841A (en) | Derivatives of 1-phenyl 3-(4-piperidyl) 1-propanone usable as drugs | |
| EP0334538B1 (en) | Therapeutically useful tetralin derivatives | |
| CZ284256B6 (cs) | Nový způsob výroby formoterolu a příbuzných sloučenin | |
| EP0552246A1 (en) | Therapeutically useful 2-aminotetralin derivatives | |
| JP2954255B2 (ja) | 環置換された２―アミノ―１，２，３，４―テトラヒドロナフタレンおよび３―アミノクロマン類 | |
| US5214156A (en) | Therapeutically useful tetralin derivatives | |
| JPH04217663A (ja) | ４−アミノメチルピペリジン誘導体 | |
| AU639742B2 (en) | New bicyclic amino-substituted compounds | |
| SK281812B6 (sk) | Spôsob výroby monohydrátu ropivacain hydrochloridu | |
| NO177901B (no) | Substituerte 2-aminotetraliner og fremgangsmåte for deres fremstilling | |
| EP0074903A2 (fr) | Dérivés d'amino-2 tétrahydro-1,2,3,4 naphtalène, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| CA1332615C (en) | Anti-hypertensive sulfonanilides | |
| WO1994026703A1 (en) | New centrally acting 5-, 6-, 7-, and 8-substituted sulphone esters of n-monosubstituted 2-aminotetralins and related structures | |
| JPH04266875A (ja) | 新規なイミダゾール化合物、その製造方法およびこれらの化合物を含有する医薬組成物 | |
| EP0209275B1 (en) | Benz-trisubstituted 2-aminotetralins | |
| EP1501516B1 (en) | A process for the preparation of benazepril hydrochloride | |
| HU176277B (en) | Process for producing cycloalkyl-amine derivatives | |
| EP0703903A1 (en) | Enantiomers of 4-(5-fluoro-2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)-1h-imidazole | |
| US5194450A (en) | Anti-hypertensive sulfonanilides | |
| NO175744B (no) | Fremgangsmåte for enantiospesifikk syntese av mellomprodukter for heksahydrobenzo(d)nafto(2,1-b)azepiner | |
| EP0419297B1 (fr) | Nouveau procédé de séparation d'isomères optiques des dérivés de la dihydro-1,4 pyridine | |
| SU267512A1 (ru) | Способ получения производных циклогексана |