SU267512A1 - Способ получения производных циклогексана - Google Patents

Description

.Изобретение относитс  к способу получени  новых соединений, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности или в ветеринарии.

Предлагаетс  способ получени  производных циклогексана общей формулы

X N4 X

где X - алкиленовый остаток или разделенный атомом кислорода алкиленовый остаток такой, как низший алкилен или оксаалкилен , например, пропилен, этиламилен, гептилен , оксаамилен;

Ph-фенильный остаток как незамещенный, так и замещенный атомом галогена, низшим алкилом, незамещенной или замещенной низщим алкилом оксигруппой, трифторметильной группой;

R-циано- или карбоалкоксигруппа.

Способ заключаетс  в том, что соединение общей формулы

Ph

где R и Ph имеют вышеуказанные значени , Z-реакционноснособна  этерифицированна  оксигругтпа, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

X NH

где X имеет вышеуказанные значени . Процесс ведут, преимущественно, в присутствии оснований. Продукты выдел ют известным способом. При необходимости полученные соединени  известными приемами перевод т в соли и наоборот соли перевод т в основани . Кроме того, новые соединени  получаютс  как в виде смеси цис- и 7-/ анс-изомеров, так и в виде одной из изомерных форм, получаемой при разделении смеси изомеров известными приемами, например хроматографией или фракционной кристаллизацией.

Пример 1. 7,1 г (0,02 моль) 1-циано-1-фенил-4- (л-толуолсульфонилокси) - циклогексана раствор ют в Ь мл пиперидина, и прозрачный раствор в течение 4 час кип т т с дефлегматором. После охлаждени  до 40°С

раствор под вакуумом выпаривают при температуре бани 50°С. Полученное таким образом масло раствор ют в 250 мл толуола и трижды экстрагируют 250 мл 2 н. сол ной кислоты. Сол нокислые растворы промывают

натронным щелоком и трижды экстрагируют 500 мл хлороформа. Соединенные растворы хлороформа нромывают водой, высушивают над сульфатом натри  и вынаривают. После дистилл ции нод вЫСоким вакуумом в остатке получают 1-фенил-1-циано-4-пипер идиноциклогексан .

Полученный обычным способом гидрохлорид 1 -фенил-1 -циано-4-пиперидиноциклогексана после перекристаллизации из ацетона имеет т. пл. 216-218°С.

Примен емый в качестве исходного материала 1 -цнано-1 -фенил-4- ( -толуолсульфонилокси )-циклогексан можно получить следующим образом.

9,99 г (0,05 моль) 4-циано-4-фенилциклогексанона раствор ют в 100 мл эфира уксусной кислоты и носле добавлени  0,5 г окиси платины гидрируют при нормальном давлении. Продукт отфильтровывают от катализатора, фильтрат выпаривают. Оставщийс  в виде масла 4-циано-4-фенил-циклогексанол отгон ют под высоким вакуумом и перегон ют при 132-136°С (0,07 торр). Дистилл т перекристаллизовьшают из эфира и получают 4-циано-4-фенилциклогексанол в кристаллах с т. пл. 112-114°С.

5,0 2 (0,025 моль) 4-циано-4-фенил-циклогексанола раствор ют в 30 л-и абсолютного пиридина, и светло-желтый раствор охлал дают до 0°С. После этого порци ми добавл ют 7,2 г мелкоизмельченного хлорида п-толуолсульфоновой кислоты и отстаивают раствор при комнатной температуре в течение 20 час. Дл  переработки раствор пиридина.выливают на 500 г льда, и выпавшие кристаллы дважды экстрагируют с 400 мл эфира уксусной кислоты . Органические фазы трижды промывают 400 мл 1 н. сол ной кислоты и трижды 400 мл воды. Соединенные растворы эфира уксусной кислоты высушивают над сульфатом натри  и выпаривают при максимальной темиературе бани 40°С. После перекристаллизации из эфира остаток дает 1-циано-1-фенил-4-(«-толуолсульфонилокси ) - циклогексан с т. пл. 115-117°С.

Пример 2. Аналогично примеру 1 получают из 1 - циано-1-фенил-4-( -толуолсульфонилокси ) - циклогексана и пиперидина 1-циано-1-фенил-4-пиперидиноциклогексан - гидрохлорид , идентичный соединению, описанному в примере 1.

Использованный в качестве исходного материала Ьциано- -фенил-4-( -толуолсульфонилокси ) - циклогексан был получен следующим образом.

10 г (0,05 моль) 4-циано-4-фенилциклогексанона раствор ют в 100 мл диоксана, в чистый раствор порци ми добавл ют 5 г боргидрида натри , после чего раствор кип т т в течение Г час с дефлегматором, затем охлаждают до 20°С, выливают на 100 лл льда и под вакуумом удал ют диоксан. Масл нистый остаток раствор ют в 250 мл хлороформа, и последовательно проливают органическую фазу 250 мл воды, 250 мл 2 н. сол ной кислоты, 250 мл воды, 250 мл насыщенного раствора карбоната натри  и еще дважды 250 мл воды. Водные растворы экстрагируют 250 мл хлороформа , соедин ют органические фазы, высушивают над сульфатом натри  и выпаривают. Дл  дальнейшей очистки масл нистый остаток раствор ют в 100 мл эфира уксусной кислоты и хроматографируют над 100 г - окиси

алюмини  (активность П, нейтральный). Первые фракции, элюированные 1,0 л эфира уксусной кислоты, дают смесь цис- и трансизомеров 4-циано-4-фенилциклогексанола в виде некристаллизующегос  масла.

10 3 этой смеси раствор ют в 50 мл абсолютного ниридина, охлаждают раствор до 0°С, порци ми добавл ют 15,0 г мелкоизмельченного хлорида  -толуолсульфоновой кислоты и отстаивают раствор в течение 20 час при

комнатной температуре. После этого раствор пиридина выливают на 500 г льда и дважды экстрагируют выпавшие кристаллы 600 мл эфира уксусной кислоты. Органические фазы трижды нромывают 500 мл 1 н. сол ной кислоты и трижды 500 мл воды. Соединенные растворы эфира уксусной кислоты высушивают над сульфатом натри  и выпаривают под вакуумом при температуре бани не более 40°С. Получают масл нистый остаток, кристаллизацией которого из эфира нолучают кристаллы, плав щиес  при 114-116°С и стозилатом , описанным в примере 1, не дающие депрессии. Оба соединени  имеют идентичные инфракрасные спектры (3%-ный раствор метиленхлорида ) и идентичны по тонкослойной хроматограмме (система хлороформ - толуол 1:1, носитель - силикагель, индикатор- йод). Если подвергнуть содержащийс  в маточном щелоке  -толуолсульфонат обменной реакции с пиперидином, то получают 1-циано-1фенил-4 - пиперидиноциклогексан - гидрохлорид , который не идентичен вышеописанному продукту.

Пример 3. 12,3 г 1-циано-1-фенил-4-пиперидиноциклогексана , полученного по примеру 1, раствор ют в 21,2 этанола, добавл ют 13,8 г 96%-ной серной кислоты и 2,8 г хлористого аммони  и нагревают в течение 7 час в автокла1ве до 160°С. Реакционную смесь выливают на 200 г льда и 200 мл воды, при 0°С с помощью концентрированного натронного щелока устанавливают величину рН 11-12,

затем немедленно трижды экстрагируют хлороформом по 500 мл. Органические фазы двалады промывают водой по 300 мл, высущивают над сульфатом натри , фильтруют на нутче и выпаривают. Оставшийс  в виде

масла сложный этиловый эфир 1-фенил-4-пиперидиноциклогексанкарбоновой кислоты на тонкослойной хроматограмме однороден (система - хлороформ, насыщенный аммиаком, толуол 1 :3, носитель - силикагель; индикаПолученный обычным образом гидрохлорид :ложного этилового эфира 1-фенил-4-пинери иноциклогеисанкарбоновой кислоты перефисталлизовьгваетс  из ацетона и нлавитс  фи 204-206°С. Смесь этого соединени  и изомерного соеди ени  (сравни нример 4) плавитс  при 190- 93°С. Пример 4. 18,0 г 1-фенил-1-циано-4-нине|ндиноциклогексана , гидрохлорид которого лавитс  при 317-319°С (см. пример 2), ратвор ют в 27,6 г этанола, добавл ют 18,0 г 6%-ной серной кислоты, 0,48 мл воды и ;,24 г хлористого аммони  и в течение 8 час агревают в автоклаве до 160°С. Реакционную месь раствор ют в 1 л воды, водный раствор ;важды экстрагируют 200 мл толуола (каж ,ый раз), при 0°С насыпценным раствором оды устанавливают рП И -12 и трижды эктрагируют хлороформом но 500 мл. Органиеокие фазы дважды промывают водой по 00 мл, высушивают иад сульфатом натри , )ильтруют на нутче и вынаривают фильтрат. Тосле дистилл ции в высоком вакууме остаок дает сложный этиловый эфир 1-феннл-4инеридиноциклогексаикарбоиовой кислоты, оторый киннт при 156-164°С (0,15 торр. 1олученный обычным образом гидрохлорид ложного этилового эфира 1-фенил-4-пннериииоциклогексанкарбоновой кислоты переристаллизовываетс  из изопропанола н нлаитс  при 218-220°С. Тонкослойна  хроматограмма показывает, то свободное основание однородно (система лороформ, насыщенный аммиаком, толуол : 3; носитель-силикагель; иидикатор-йод). Пример 5. 24,2 г 1-феннл-1-циано-4-нипеидино-цнклогексана , гидрохлорид которого лавитс  ири 317-319°С (см. пример 2), растэр ют в 65 мл метанола, добавл ют 36,5 г 5%-ной серной кислоты, 5,0 мл воды и 5,5 г пористого аммони  и в течение 8 час нагреают до 150°С. Реакционную смесь разбавл Т 500 мл воды и дважды экстрагируют тоуолом по 250 мл. После этого при 0°С, доавл   раствор соды, довод т величниу рН эдиого раствора до И -12 и трижды экстра1руют 900 мл хлороформа. Раствор хлороорма дважды промывают водой по 300 мл, зшушивают иад сульфатом натри , фильтрут на нутче и выпаривают фильтрат в вакуvie . Остаток раствор ют в небольшом колиiCTBe толуола и хроматографируют над Ю г окиси алюмини  (активность И, ней )альный). Первые элюированные 3,5 л фрак1И дают чистый сложный метиловый эфир фенил-4 - нинеридиноциклогексанкарбоновой 1СЛОТЫ. Это соединение раствор ют в 100 мл )ира уксусной кислоты и добавл ют раствор юристоводородной кислоты в эфире уксус )й кислоты. Так получают гидрохлорид ме (лового эфира 1-фенил-4-ниперидиноцикло:ксанкарбоновой кислоты с т. пл. 236-237°С. эединение в тонкослойной хроматограмме инородно (система хлороформ, насыщенный аммиаком, толуол 1:1; носитель-силикагель; индикатор-йод). П р и м е р 6. Аналогичным образом (см. конец примера 2) можно получить из соответствующего (ыс-толуолсульфонилоксициклогексана следующие г/ анс-соединени : гидрохлорид 1-(г1-хлорфенил)-1-цнано-4-ниперидиноциклогексана с т. нл. 322-325°С; гидрохлорид 1- (.1г-метоксифеннл) -1-ниано4-ниперидипоциклогексана с т. пл. 270-274°С (из изоиронанола) или 290-292°С (из сложного уксусного эфира); гидрохлорид 1-циано-1-фенил-4-морфолииоциклогексана с т. пл. 303-305°С. Пример 7. 12,0 г 1-(п-хлорфенил)-1 - циано-4-пинернд11ноцнклогексана раствор ют в 20,8 мл этанола, добавл ют 16,2 г 96%-ной серной кислоты, 2,16 мл воды и 2,118 г хлорида аммони  и нагревают в течение 8 час до 150°С. После этого масл нистую реакционную смесь раствор ют в 400 мл воды. Водный раствор дважды экстрагируют толуолом по 150 мл и устанавливают величину рН 11-12 насыщенным раствором соды нри 0°С. Выделивщеес  масло трижды экстрагируют хлороформом по 300 мл, органические экстракты дважды промывают водой по 200 мл, высушивают над сульфатом натри , фильтруют на нутче и вынаривают. Остаток раствор ют в 60 мл эфира уксусной кислоты, фильтруют, и в прозрачный фильтрат добавл ют раствор хлористоводородной кислоты в эфире уксусной кислоты. ПолучаЕОт гидрохлорид сложного этилового эфира 1-(«-хлорфенил)-4-нннеридиноциклогексанкарбоновой кислоты с т. нл. 221-223°С. Соединение на тонкослойной хроматограмме однородно (система хлороформ, насыщенный аммиаком, - толуол 1 : 3; носитель -силикагель; иидикатор-йод). Пример 8. 20,0 г 1-(п-хлорфеннл)-1-цнано - 4 - нипериднноциклогексана (см. нример 6) раствор ют в 45 мл метанола, добавл ют 27,1 г 96%-ной серной кислоты, 3,6 мл воды и 4,13 г хлористого аммони  и нагревают в течение 8 час при 150°С. Реакционную смесь раствор ют в 1500 мл воды, водный раствор дважды экстрагируют толуолом по 150 мл, устанавливают величину рН 1.1 -12, добавл   нрн 0°С насыщенный раствор соды, и трижды экстрагируют хлороформом но 1 л. Органические фазы дважды нромывают 17%-ным раствором поваренной соли но 800 мл, высушивают над сульфатом натри , фильтруют иа нутче и вынаривают фильтрат. Осадок раствор ют в 50 мл ацетона, фильтруют , и в прозрачный фильтрат добавл ют раствор хлористоводородной кислоты в эфире уксусной кислоты. Получают таким образом гидрохлорид сложного метилового эфира -(« - хлорфенил)-4 - нинеридииоцнклогексанкарбоновой кислоты с т. нл. 239-241°С. Соединение на тонкослойной хроматограмме однородно (система хлороформ, насыщенный аммиаком, толуол 1 :3; носнтель - силиПример 9. К 13,4 г 1-(лг-метоксифенил)-1циано-4-пиперидиноциклогексана добавл ют 30,7 г этанола, 13,5 г 96%-ной серной кислоты , 1,8 мл воды, 2,4 г хлористого аммони  и нагревают в течение 7 час до 150°С. Реакционную смесь раствор ют в 400 лгл воды, водный раствор дважды экстрагируют толуолом по 200 мл, устанавливают величину рН 11 - 12 с помощью насыщенного раствора соды при 0°С и трижды экстрагируют хлороформом но 300 мл. Органнческие фазы дважды промывают водой но 300 мл, высущивают над сульфатом натри , фильтруют на нутче и выпаривают . Остаток раствор ют в небольшом количестве смеси растворител  из хлороформа и толуола (1:4) и хроматографируют над 120 г окиси алюмини  (активность II, нейтральный ). Первые элюированные 3 л хлороформатолуола фракции дают сложный этиловый эфир 1 - (лг-метоксифеиил)-4-ниперидиноииклогексанкарбоновой кислоты.

Полученный обычным образом гндрохлорид сложного этилового эфира 1-(льметоксифенил ) -4-ннперидиноциклогексанкарбоновой кислоты иерекристаллизовывают из эфира уксусной кислоты. Продукт илавитс  ири 203- 206°С. Соединение на тонкослойной хроматограмме однородно (система хлороформ, насыщенный аммиаком,-толуол 1:3; носитель- силикагель; индикатор-йод).

Пример 10. Аналогичным образом (см. конец примера 2) можно получить из соответствующего 1{«с-толуолсульфоннлоксициклогексана следующие транс-соединени :

гидрохлорид сложного метилового эфира 1-фенил-4- нинеридинониклогексанкарбоновой кислоты с т. нл. 236-237°С;

гидрохлорид сложного этилового эфира 1феиил-4 - пиперидиноциклогексаикарбоновой кислоты с т. ил. 218-220°С;

гидрохлорид слолсиого этилового эфира 1 (л-хлорфенил - 4 - ннперидииоциклогексанкарбоновой кнслоты с т. нл. 221-223°С;

гидрохлорид сложного метилового эфира 1-(«-хлорфеиил)-4- - пиперидиноциклогексанкарбоновой кнслоты с т. нл. 239-241°С;

гидрохлорид сложиого этилового эфира 1-(.и-метоксифеннл)-4 - пиперидиноцнклогексаикарбоновой кислоты с т. пл. 203-206°С.

Предмет изобретени 

1. Способ получени  производных циклогексана общей формулы

Ph

10

X N

Т.

где X-алкиленовый остаток или разделенный атомом кислорода алкиленовый остаток такой, как ннзщий алкилен или оксаалкилен, например пропилен, этиламилен, гентилен, ОКсаамилен;

Ph-фенильный остаток, как незамещенный, так и замещенный атомом галогена, низщим алкилом, незамещенной или замещенной низщнм алкнлом оксигрунной, трифторметильной груииой;

R-циано- или карбоалкоксигруппа, отличающийс  тем, что, соединение общей формулы

Ph

30

35 где R и Ph имеют вышеуказанные значени , Z-реакционноспособна  этерифицированна  оксигруипа, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

X NH

40

где X имеет выщеуказаииые значени , иолученные нри этом продукты отбирают или известиыми приемами перевод т в соли. 2. Сиособ по и. 1, отличающийс  тем, что процесс ведут в присутствии оснований.