DE69305189T2 - Arylcycloalkylderivate, deren Herstellung und Verwendung - Google Patents

Arylcycloalkylderivate, deren Herstellung und Verwendung

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Aftab Dawoodbhai Dr Lakdawala
Bansi Dr Lal
Vilas Narayan Dr Mumbaikar
Ramachandra Ganapati Dr Naik
Mandakini Vithalrao Shirole
Rangarajan Vasumathy
Klaus Ulrich Dr Weithmann
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Description

  • Diese Erfindung betrifft neue Arylcycloalkyl-Derivate, deren Herstellung und Verwendung.
  • Die Chalcone der nachstehenden allgemeinen Formel Ia sind dem Stand der Technik bekannt
  • 1. (J.P. 87/281022) Verbindungen der Formel Ia, in welcher
  • R&sub1; = substituiertes Phenyl
  • R&sub2; = OH
  • a = Einfach- oder Doppelbindung
  • R&sub3; = OH
  • R4a= H, Isoprenyl oder Isopentyl
  • zeigen Wirksamkeit zur Behandlung von Krankheiten, die durch die Hypersekretion von Androgenen verursacht werden, z.B. Prostatomegalie, Mopecia bei Männern, Acne vulgaris oder Seborrhö.
  • 2. (J.P. 86/026775) Verbindungen der Formel Ia, in welcher
  • R&sub1; = substituiertes Phenyl
  • R&sub2; = H, OH, Acetoxy, Carboxymethoxy oder Methoxycarbonylmethoxy
  • R&sub3; = OH, Methoxy, Benzyloxy, H
  • R4a = H, Isoprenyl, Isopentyl
  • verfügen über Anti-Hyaluronidase-Wirksamkeit.
  • 3. (J.P. 87/142166) Verbindungen der Formel Ia, in welcher
  • R&sub1; = substituiertes Phenyl
  • R&sub2; = OH, Acetoxy, Carboxymethoxy, Methoxycarboxylmethoxy
  • R&sub3; = OH, Methoxy, H
  • a = Einfach- oder Doppelbindung
  • R4a = Isoprenyl, Isopentyl, n-Propyl oder H
  • eignen sich als Aldose-Reduktase-Inhibitoren, die zur Behandlung diabetischer Komplikationen wie Katarakt, Retinitis, Nervenstörungen oder Nierenerkrankungen Anwendung finden.
  • 4. (J.P. 86/248389) Verbindungen der Formel Ia, in welcher
  • R&sub1; = substituiertes Phenyl
  • R&sub2;= OH
  • R&sub3;= OH
  • a = Doppelbindung
  • R4a = H
  • eignen sich als Aldose-Reduktase-Inhibitoren zur Behandlung von Komplikationen bei Diabetes mellitus.
  • 5. (J.P. 86/144717) Verbindungen der Formel Ia, in welcher
  • R&sub1; = substituiertes Phenyl
  • R&sub2; = H oder OH
  • R&sub3; = H oder OH
  • a = Doppelbindung
  • R4a = H oder OH
  • eignen sich als C-Kinase-Inhibitoren und als Antitumor-Wirkstoffe.
  • 6. (EP 150166) Verbindungen der Formel Ia, in welcher
  • R&sub1; = substituiertes Phenyl
  • R&sub2; = H, Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy, CN, Carboxy, Nitro
  • R&sub3; = H, Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy, CN, Carboxy, Nitro, Hydroxy, substituiertes Essigsäure-Derivat
  • a = Doppelbindung
  • R4a = wie bei R&sub3;
  • mit einer hemmenden Wirkung auf Hydroxyprostaglandin-Dehydrogenase. Sie können eine potentielle lokale Wirksamkeit gegenüber gastromtestinalen Störungen wie Magen geschwüren und Colitis ulcerosa aufweisen. Andere potentielle Anwendungsgebiete umfassen die Behandlung von Polyarthritis, Durchblutungsstörungen, Krebs, Fruchtbarkeitsstörungen und Zellregulierung.
  • 7. (J.P. 86/167288) Verbindungen der Formel Ia, in welcher
  • R&sub1; = substituiertes Phenyl
  • R&sub2; = OH
  • R&sub3; = OH
  • a = Einfachbindung
  • R4a = OH
  • sind selektive Inhibitoren von 5-Lipoxygenase und haben eine hervorragende antiallergische Wirksamkeit und eignen sich so für sichere antiallergische Arzneimittel wie etwa antiasthmatische, antiphiogistische und immunaktivierende Arzneimittel.
  • Diese Ertindung betrifft Verbindungen der Formel I
  • in welcher R&sub1; für C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, substituiertes C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C(O)O-C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C(O)OH oder einen aus
  • ausgewählten Rückstand steht, wobei R&sub5; einen, zwei, drei oder vier der Rückstände darstellt, bei denen es sich unabhängig voneinander um H, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, substituiertes C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Hydroxy, Carboxy, Cyano, -NHC(O)C&sub1;-C&sub3;-Alkyl, -OC&sub1;-C&sub3;-Alkylphenyl, -O-CH&sub2;-O-, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, C&sub1;-C&sub4;- Alkyl-O-C&sub1;-C&sub4;-alkyl, O-C(O)-C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, -C(O)-O-C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, Halogene, Amino, Nitro, -NH-C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, -N-(C&sub1;-C&sub4;Alkyl)&sub2; und -C&sub1;-C&sub4;-Alkyl-R&sub6; handelt, wobei R&sub6; ein aus
  • ausgewählter Rückstand ist; und
  • X für O, S, N-H, N-C&sub1;-C&sub6;-Alkyl steht;
  • R&sub2; H, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, -C(O)-C&sub1;-C&sub6;-Alkyl bedeutet;
  • R&sub3; für einen, zwei oder drei der Rückstände steht, die unabhängig voneinander H, C&sub1;-C&sub6;- Alkyl, C(O)-C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C(O)-O-C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, OH, O-C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, -O-C(O)-C&sub1;-C&sub6;- Alkyl, Halogen sind;
  • R&sub4; für H, -OH, -O-C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, -O-C(O)-C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, -C(O)-OH, -C(O)-O-C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, O- -(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)-NH&sub2;, O- -(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)-NH-(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl), O- -(C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl-N- (C&sub1;-C&sub4;-alkyl)&sub2; steht;
  • n 0, 1 oder 2 darstellt; und
  • 'a' für eine wahlweise zusätzliche Einfachbindung steht.
  • Bevorzugt werden Verbindungen der Formel II
  • in welcher R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; und a die vorstehend angewiesene Bedeutung zukommt.
  • Aus dieser Gruppe von Verbindungen werden diejenigen bevorzugt, in welchen R&sub1; für
  • steht, wobei R&sub5; H, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, substituiertes C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Hydroxy, C&sub1;-C&sub3;-Alkoxy, Halogen, C&sub1;- C&sub4;-Alkyl-R&sub6; darstellt, wobei R&sub6; für
  • steht,
  • R&sub4; für H, OH oder -O- -(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)-NH&sub2; steht;
  • X für O, NH, S, N-C&sub1;-C&sub6;-Alkyl und a für eine wahlweise zusätzliche Bindung steht.
  • Besonders bevorzugt werden Verbindungen der Formel III
  • in welcher
  • R&sub2; für H oder C&sub1;-C&sub3;-Alkyl steht, R&sub5; ein oder zwei Halogene oder eine oder zwei C&sub1;-C&sub6;-Alkyl- oder C&sub1;-C&sub3;-Alkoxy-Gruppen und a eine wahlweise zusätzliche Einfachbindung darstellt. Der vorstehende Begriff substituiertes Alkyl, vorzugsweise C&sub1;-C&sub3;-Alkyl, bedeutet Alkyl, substituiert mit vorzugsweise einem Halogen, Hydroxy, C&sub1;-C&sub3;-Alkoxy, Amino, C&sub1;-C&sub4;-Alkylamino, Di-(C&sub1;-C&sub4;-alkyl)amino, Carbonyl oder Carboxy-C&sub1;-C&sub4;-Alkyl.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten an den Anbindungspunkten von R&sub4; (z.B. Formel II, wenn R&sub4; ungleich H ist) und der Arylgruppe am carbocyclischen Ring zwei asymmetrische Zentren, die in Formel II mit Sternchen gekennzeichnet sind; daher sind vier Isomere möglich, die im Einzelnen als die cis-(+)-, cis-(-)-, trans-(+) und trans-(-)-Formen bezeichnet werden. Diese Erfindung umfaßt jedes der vier Isomere einzeln oder als Gemisch von zwei oder mehr der vier Isomere.
  • Beispiele besonders bevorzugter Verbindungen sind:
  • 1. trans-(+/-)-2-[4,6-Dimethoxy-2-hydroxy-3-(3-(4-chlorphenyl))prop-2-enoyl]- phenylcyclohexanol.
  • 2. trans-(+/-)-2-[4,6-Dimethoxy-2-hydroxy-3-(3-(2-chlorphenyl))prop-2-enoyl]- phenylcyclohexanol.
  • 3. trans-(+/-)-2-[[4,6-Dimethoxy-2-hydroxy-3-(3-(3-chlorphenyl))prop-2-enoyl]- phenylcyclohexanol.
  • 4. trans-(+/-)-2-[4,6-Dimethoxy-2-hydroxy-3-(3-(2-bromphenyl))prop-2-enoyl]- phenylcyclohexanol.
  • 5. trans-(+/-)-2-[4,6-Dimethoxy-2-hydroxy-3-(3-(3-bromphenyl))prop-2-enoyl]- phenylcyclohexanol.
  • 6. trans-(+I-)-2-[4,6-Dimethoxy-2-hydroxy-3-(3-(4-bromphenyl))prop-2-enoyl]- phenylcyclohexanol.
  • 7. trans-(+/-)-2-[4,6-Dimethoxy-2-hydroxy-3-(3-(4-fluorphenyl))prop-2-enoyl]- phenylcyclohexanol.
  • 8. trans-(+/-)-2-[4,6-Dimethoxy-2-hydroxy-3-(3-(2-methylphenyl))prop-2-enoyl]- phenylcyclohexanol.
  • 9. trans-(+/-)-2-[4,6-Dimethoxy-2-hydroxy-3-(3-(4-methylphenyl))prop-2-enoyl]- phenylcyclohexanol.
  • 10. trans-(+/-)-2-[4,6-Dimethoxy-2-hydroxy-3-(3-(2,3-dichlorphenyl))prop-2-enoyl]- phenylcyclohexanol.
  • 11. trans-(+/-)-2-[4,6-Dimethoxy-2-hydroxy-3-(3-(2,6-dichlorphenyl))prop-2-enoyl]- phenylcyclohexanol.
  • 12. trans-(+/-)-2-[4,6-Dimethoxy-2-hydroxy-3(3-(2,6-dichlorphenyl))prop-2-enoyl]- phenylcyclohexanol.
  • 13. trans-(+)-2-[4,6-Dimethoxy-2-hydroxy-3-(3-(4-chlorphenyl))prop-2-enoyl]- phenylcyclohexanol.
  • 14. trans-(-)-2-[4,6-Dimethoxy-2-hydroxy-3-(3-(4-chlorphenyl))prop-2-enoyl]- phenylcyclohexanol.
  • 15. trans-(+/-)-2-[4,6-Dimethoxy-2-hydroxy-3-(3-(3-methoxyphenyl))prop-2-enoyl]- phenylcyclohexanol.
  • 16. trans-(-)-2-[4,6-Dimethoxy-2-hydroxy-3-(3-(3-methoxyphenyl))prop-2-enoyl]- phenylcyclohexanol.
  • 17. trans-(+/-)-2-[4,6-Dimethoxy-2-hydroxy-3-(3-(4-chlor-3-nitrophenyl))prop-2-enoyl]- phenylcyclohexanol.
  • 18. trans-(+/-)-2-[4,6-Dimethoxy-2-hydroxy-3-(3-(4-chlor-3-nitrophenyl))prop-2-enoyl]- phenylcyclohexanol.
  • 19. trans-(+/-)-1-[4,6-Dimethoxy-2-hydroxy-3-(2-(β-amino)acetoxy)cyclohexyl]phenyl-1- (3-(3,4-dimethoxy)phenyl)propanonhydrochlorid.
  • Ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der vorstehend beschriebenen Formel I, wobei eine Verbindung der Formel V
  • A) durch Behandlung mit einem Boran-Lösemittel-Komplex und anschließende Oxidation umgesetzt wird in eine Verbindung der Formel VI,
  • wobei R&sub4; für OH steht; oder
  • B) eine Verbindung der Formel V mit einer Persäure und das resultierende Epoxid mit einem Hydrid-Reagens behandelt wird, um eine Verbindung der Formel VI zu erhalten; oder
  • C) eine Verbindung der Formel VI durch Kondensation eines geeigneten Arens mit Cyclohexenoxid in Gegenwart eines Säurekatalysators hergestellt wird; und
  • D) eine Verbindung der Formel VI mit einem Essigsäureanhydrid und einer Mineralsäure behandelt wird, um eine Verbindung der Formel VII zu erhalten,
  • in welcher R&sub2; für Methyl und R&sub4; für O-C(O)-Me steht;
  • E) eine wie unter D) beschriebene Verbindung der Formel VII durch Behandlung mit einer Lewis-Säure oder einem Demethylierungsmittel demethyliert wird, um eine Verbindung der Formel VII zu erhalten, in welcher R&sub2; für H steht und R&sub4; OC(O)Me darstellt; und
  • F) eine Verbindung der Formel VII, in welcher R&sub2; für H und R&sub4; für OH steht, durch Umsetzen einer gemäß E) hergestellten Verbindung mit verdünntem Alkali hergestellt wird; und
  • G) eine Verbindung der Formel VII durch Behandlung mit einem geeigneten Aldehyd in Gegenwart einer Base in eine Verbindung der Formel I (a = zusätzliche Bindung) umgesetzt wird, und eine Verbindung der Formel I (a = keine zusätzliche Bindung) durch Hydrieren der Verbindung der Formel I (a = zusätzliche Bindung) hergestellt wird, wobei R&sub1;, R&sub2; und R&sub3;, sofern nicht ausdrücklich etwas anderes angegeben ist, die vorstehend angewiesene Bedeutung zukommt.
  • Die Verbindungen der Formel V werden nach Verfahren hergestellt, die dem Durchschnittsfachmann bekannt sind. Typischerweise werden sie hergestellt durch Zugabe von Aryllithiumverbindungen der Formel IV zu Cyclohexanon und anschließende katalysierte Dehydration, wobei R&sub2; und R&sub3; die vorstehend angewiesene Bedeutung zukommt.
  • Ein geeigneter Boran-Lösemittel-Komplex für Schritt A der vorstehenden Abfolge ist beispielsweise Borantetrahydrofüran oder Borandimethylsulfid. Die Oxidation kann unter Verwendung von alkalischem Wasserstoffperoxid erfolgen. Eine geeignete Persäure für Schritt B ist beispielsweise Chlorperbenzoesäure. Ein Beispiel für ein geeignetes Hydrid-Reagens ist Lithiumaluminiumhydrid.
  • Schritt C kann beispielsweise mit 1,3,5-Trimethyoxbenzol als Aren und mit Aluminiumchlorid als Säurekatalysator durchgeführt werden.
  • Die für Schritt D erforderliche Mineralsäure kann beispielsweise Phosphorsäure sein.
  • In Schritt E können als Lewis-Säure beispielsweise Bortribromid und als Demethylierungsmittel-Metallthiolate eingesetzt werden. Die bevorzugte verdünnte Alkahe für Schritt F ist 2N Natriumhydroxid-Lösung.
  • Die Base, in deren Gegenwart Schritt G durchgeführt wird, kann beispielsweise Natriumhydroxid sein.
  • Die Produkte aus den vorstehenden Reaktionsschritten können für weitere Umsetzungen in erfindungsgemäße Verbindungen eingesetzt werden. Die meisten der genannten Reaktionen können nach den in der europäischen Patentanmeldung 0 241 003 beschriebenen Verfahren durchgeführt werden. Weitere Informationen über die Ausgangsprodukte, Zwischenprodukte und Derivatbildungs-Reaktionen können aus der in der Einleitung aufgeführten Patentliteratur erhalten werden.
  • Die physikalischen Konstanten einiger bevorzugter erfindungsgemäßer Verbindungen sind in Tabelle I aufgeführt. Tabelle 1 Tabelle 1a Verbindungen der Formel II, in welcher R&sub3; = 4,6-(OCH&sub3;)&sub2;
  • Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen weisen interessante pharmakologische Wirksamkeit auf, wenn sie in pharmakologischen Modellen untersucht werden; Verbindung 4 der vorstehenden Tabelle kann in den Beispielen als repräsentative Verbindung eingesetzt werden.
  • Wie in den Beispielen gezeigt wird, weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen entzündungshemmende Eigenschaften auf. Die Verbindungen eignen sich besonders als Hemmer oder Antagonisten der von endogenen Molekülen wie Lipoxygenasen und/oder Leukotriene, Interleukinen und Proteinkinase C erzeugten Reaktionen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen, allein oder in Form einer geeigneten Formulierung, eignen sich daher als Arzneimittel zur Behandlung von Entzündungszuständen, insbesondere chronischen Entzündungszuständen wie Polyarthritis, Osteoarthritis, Asthma und bösartige Erkrankungen.
  • Daher sind die Anwendung und die Anwendungsmethoden für Behandlung und Prävention der vorgenannten Entzündungszustände durch Verabfolgung einer wirksamen Menge einer oder mehrerer erfindungsgemäßer Verbindungen ebenfalls Gegenstand dieser Erfindung. Ferner sind Arzneimittel, die eine oder mehrere der vorstehend beschriebenen Verbindungen enthalten, Gegenstand dieser Erfindung. Die genannten Arzneimittel können nach den nach dem Stand der Technik bekannten Methoden hergestellt und verabfolgt werden.
  • Die folgenden Beispiele sowie die Patentansprüche dienen der weiteren Veranschaulichung dieser Erfindung.
    • Beispiel 1 Hemmung der Leukotrien-induzierten Kontraktion des isolierten Ileum vom Meerschweinchen
  • Meerschweinchen beiderlei Geschlechts mit einem Gewicht von 300-350 g wurden mit einer Suspension von Aluminiumhydroxid-Gel und Ovalbumin sensibilisiert. Nach 21 Tagen wurde jedes Tier einem 0,5%igen Ovalbumin-Hydrosol in einer luftdichten Perspex-Kammer ausgesetzt, und nur diejenigen Tiere, bei denen eine allergische Bronchokonstriktion auftrat, wurden für weitere Versuche ausgewählt.
  • Die Tiere wurden nach der Antigen-Exposition eine Woche lang getestet und dann mittels Nackenschlag und Öffnen der Karotiden getötet. Die Lunge wurde rasch entnommen und in eine belüftete Tyrode-Lösung gegeben, die auf 37ºC gehalten wurde. Die Lunge wurde in gleichmäßige Streifen aufgeschnitten und jeder Streifen wurde in ein Organbad gegeben, das ein isoliertes Ileum-Präparat vom Meerschweinchen in Gegenwart von Tyrode-Lösung enthielt, die auf 37ºC gehalten wurde. Das Präparat war über einen isotonischen Meßwandler mit einem potentiometrischen Aufzeichnungsgerät verbunden. Nach einer Stabilisierungsperiode von 30 Minuten wurde die Reaktivität des Ileum gegenüber Histamin durch einen Challenge mit 100 ng - 200 ng/ml Histamin bestätigt. Die Perfüsionsflüssigkeit wurde dann durch Tyrode-Lösung ersetzt, die Atropin (10&supmin;&sup7; Mol), Mepyraminmaleat (10&supmin;&sup7; Mol) und Methylsergid (10&supmin;&sup7; Mol) enthielt. Drei Minuten später wurde ein Challenge des Lungenstreifens durch Ovalbumin (25 µg/ml) durchgeführt, und die Freisetzung von Leukotrienen wurde anhand der langsamen Kontraktion des Ileum überwacht. Nach 10-15 Minuten erreichte die Kontraktion des Ileum ein Plateau. Die Prüfsubstanz (Verbindung 4 aus Tabelle 1) wurde dann zugegeben, um die Entspannung zu beobachten. Die Spezifität des Leukotrien-Antagonismus wurde durch Induktion von Kontraktionen des Ileum vom Meerschweinchen mit Antagonisten wie Histamin, Acetylcholin und KCl bestimmt Verbindungen mit einer spezifischen Wirkung gegenüber durch Lipoxygenase-Produkte induzierten Kontraktionen bewirken normalerweise keine Hemmung der durch Histamin, Acetylcholin und KCl induzierten Kontraktionen. Die Daten sind in Tabelle 2 aufgeführt. Tabelle 2 Wirkungen von Verbindung Nr.4 auf isloiertes Ileum vom Meerschweinchen, das mit Leukotrienen zur Kontraktur gebracht wurde
  • Keine Auswirkungen auf Histamin- und KCl-induzierte Kontraktionen bis zu 7,11 x 10&supmin;&sup5; Mol. Verbindung 4 als repräsentative erfindungsgemäße Verbindung hemmt die durch Leukotriene induzierten Kontraktionen.
    • Beispiel 2 Hemmung von Cotton-Pellet-Granulomen bei Ratten:
  • Dieses Modell ermöglicht die Bewertung des Potentials einer Verbindung zur Hemmung künstlich induzierter Granulome. Die Implantation von Carrageenin-impragnierten Wattepreßlingen bewirkt die Bildung großer, gut definierter Granulome, die leicht herauspräpariert werden können. Die Wirkung der Verbindungen wurd durch Messung des Rückgangs der Bildung von Granulationsgewebe bewertet.
    • Präparieren der Wattepreßlinge mit Kochsalzlösung und Carrageenin:
  • Wattepreßlinge mit einem Gewicht von 40 mg wurden sterilisiert. Die Hälfte der Pellets wurden in Kochsalzlösung getaucht, die restlichen in eine 1%ige wassrige Lösung (Viscarin Typ 402, Marine Colloids Inc. Springfield), bis sie gut getränkt waren, und dann leicht ausgedrückt, um überschüssige Kochsalzlösung oder Carrageenin zu entfernen.
  • Die Pellets wurden über Nacht unter einer Lampe getrocknet. Ausgewählt wurden die Pellets im Gewichtsbereich von 42 bis 44 mg.
    • Vorbereitung der Tiere:
  • Ratten (in Gruppen zu 6 Tieren, männlich oder weiblich, Charles River, Wistar, Gewicht 140 - 150 g) wurden mit Ether betäubt. Der Rücken wurde rasiert, gewaschen und mit Alkohol abgetupft, und im unteren Rückenbereich wurde ein medianer Einschnitt von 1 cm vorgenommen Auf beiden Seiten wurde mit einer stumpfen Pinzette ein kleiner Kanal gemacht, und in jeden Kanal wurde ein Wattepreßling eingeführt. Die Luft aus dem Einschnitt wurde enfernt, und die Wunde wurde genäht. Die Prüfsubstanz wurde in 0,5% Carboxymethylcellulose zubereitet und 7 Tage lang in einer Dosierung von 10, 20 und 30 mg/kg täglich oral verabfolgt. Drei Stunden nach der Verabfolgung der letzten Dosis am 7. Tag wurden die Tiere getötet.
  • Die Pellets wurden durch Auftrennen der Haut entlang der Rückenlinie und seitliches Abschälen der Haut vom Körper in beide Richtungen entnommen. Die Pellets wurden gewogen und dann über nacht in einen Trockenofen (140ºC) gegeben. Die Trockengewichte wurden dann aufgezeichnet und der Umfang der Granulome wurde durch Substrahieren des ursprünglichen Gewichts des Pellets vom Feuchtgewicht und Trockengewicht ermittelt. Die Daten wurden anhand der Differenz zwischen dem Gewicht der Pellets von der rechten und der linken Seite ausgewertet (vgl. Tabelle 3). Tabelle 3 Wirksamkeit von Verbindung Nr.4 gegen Cotton-Pellet-Granulome bei Ratten
  • Verbindung IV als repräsentative erfindungsgemäße Verbindung hemmt die durch Carrageenin induzierte Granulom-Bildung
    • Beispiel 3 Hemmung von mikroanaphylaktischem Schock bei Meerschweinchen:
  • Meerschweinchen beiderlei Geschlechts mit einem Gewicht von 300 - 350 g wurden mit über Al(OH)&sub3;-Gel absorbiertem Ovalbumin sensibilisiert. Nach 21 Tagen der Sensibilisierung wurde jedes Tier in eine luftdichte Perspex-Kammer gegeben und mit einem EEL-Zerstäuber einem 0,5%igen Ovalbumin-Aerosol ausgesetzt. Der EEL-Verstäuber mit Anschluß an die Druckluft über einen Wasserabscheider und ein Zeiger-Sphygmomanometer wurde bei konstantem Luftdruck von 180 mm Hg betrieben. Der Zeitpunkt des Einsetzens von Asthma in Sekunden und die Erholungszeit in Minuten wurden aufgezeichnet.
  • Jedes Tier wurde der Einwirkung von Ovalbumin in Abständen von 15 Tagen ausgesetzt, um die Konstanz der Reaktivität der Tiere auf das Antigen zu gewährleisten. Nach drei solchen Kontrollexpositionen wurden die Tiere mit dem Arzneimittel behandelt. Am Tag des Versuchs wurde eine Gruppe von Meerschweinchen, die aus 10 Tieren bestand, als Kontrolle genommen und nur dem 0,5%igen Ovalbumin-Aerosol ausgesetzt. Eine weitere Gruppe von 10 Meerschweinchen wurde 30 Minuten vor der Exposition gegenüber dem Antigen mit Indomethacin 10 mg/kg i.p. behandelt. Eine dritte Gruppe von 10 Meerschweinchen wurde zunächst mit Indomethacin 10 mg/kg i.p. behandelt, und 30 Minuten nach der Vorbehandlung mit Indomethacin wurde die Prüfsubstanz (20 mg/kg i.p.) injiziert. Fünfzehn Minuten nach der Verabfolgung der Prüfsubstanz wurden die Tiere einem 0,5%igen Ovalbumin-Aerosol ausgesetzt. Der Zeitpunkt des Einsetzens der Erholungsphase wurde für jede Gruppe festgehalten (vgl. Tabelle 4). Tabelle 4 Wirksamkeit von Verbindung Nr.4 gegenüber mikroanaphylaktischem Schock bei Meerschweinchen
  • Verbindung 4 als repräsentatives Beispiel der erfindungsgemäßen Verbindungen schützt die Tiere vor Leukotrien-induzierten Bronchokonstriktionen nach Exposition gegenüber einem Ovalbumin- Aerosol.
    • Beispiel 4 Hemmung der Freisetzung von IL-1 aus menschlichen einkernigen Zellen
  • Reinigung einkemiger Zellen aus menschlichem Blut.
  • 10 ml menschliches Blut werden mit einer Spritze, die 1 ml einer 3,8%igen Natriumcitratlösung enthält, vorsichtig aus der Vena cubitalis entnommen. Nach Verdünnung mit 10 ml PM (Serva, Heidelberg, D) und Unterlegen mit 15 ml Lymphoprep (Molter GmbH) wird die Probe 40 Minuten lang bei 20ºC bei 400 X g zentrifügiert. Die einkemigen Zellen, die einen weißen Ring zwischen Lymphoprep und Plasma bilden, werden vorsichtig mit einer Spritze aspiriert, 1:1 mit PM 16 verdünnt und nochmals 10 Minuten bei 400 X g zentrifugiert. Der Überstand wird gewaschen mit 10 ml RPMI 1640 (Gibco, Berlin, D), worin ferner enthalten sind 300 mg/l L-Glutamin, mit 25 mMol/l RPMI 1640, worin ferner enthalten sind 300 mg/l L-Glutamin, 25 mMol/HEPES, 100 µg/ml Streptomycin und 100 µg/ml Penicillin. Mit einem IT Coulter Counter wird die Zellsuspension schließlich aufs x 10&sup6; Zellen/ml eingestellt. Die Zellen bestehen zu etwa 90% aus Lymphozyten und 10% aus Monozyten.
  • Stimulierung von Interleukin 1 aus menschlichen einkernigen Zellen in vitro:
  • 10 µl DMSO/WASSER (1:10, Vol./Vol.), die Prüfsubstanz enthaltend, werden zu 480 µl einer Suspension zugegeben, die 5 x 10&sup6; einkernige Zellen enthält. Die Synthese von LI-1 wird durch Zugabe von 10 µl DMSO/Wasser (1:10, Vol/Vol.) mit 0,5 µg LPS (Salmonella abortus equi, Sigma) stimuliert. Nach 18 Stunden Inkubation bei 37ºC werden die Proben auf 0ºC gekühlt und eine Minute lang in einer Tischzentrifuge zentrifügiert. Aliquote Teile des Überstands (25 µl) werden mit einem im Handel erhältlichen 125-J-IL-1-Alpha-Radioimmunoassay Kit (Amersham, GB) auf IL-1-Alpha-Aktivität und auf ähnliche Weise mit dem entsprechenden Test-Kit auf IL-1- Beta untersucht. Kontrolluntersuchungen werden wie beschrieben ohne die Prüfsubstanz oder mit Cycloheximid als Prüfsubstanz durchgeführt.
  • Die Wirksamkeit von Verbindung 4 als Hemmer von LPS-stimuliertem IL-1-Alpha (IC&sub5;&sub0; ungefähr 200-300 nMol/l) ist in Abb. 1 dargestellt.
  • Verbindung 4 als repräsentative erfindungsgemäße Verbindung hemmt die LPS-stimulierte Freisetzung von IL-1-Alpha aus einkernigen menschlichen Zellen in vitro.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden wie nachstehend beschrieben hergestellt:
    • Beispiel 5 Herstellung von 1-(2,4,6-Trimethoxyphenyl)cyclohexen: Ein Beispiel für Formel V, in welcher R&sub3; = 4,6-Dimethoxy, R&sub2; = CH&sub3;
  • 2,4,6-Trimethoxybrombenzol (1 Äquiv.) wird unter Stickstoff in einen flammengetrocknete Dreihalskolben gegeben. Trockenes Tetrahydrofüran (THF) (983 ml) wird zugegeben und das Reaktionsgemisch wird auf -30ºC gekühlt. n-BuLi (1,3 Äquiv.) in Hexan (handelsübliche Qualität) wird zugetropft, und nach Abschluß der Zugabe wird das Reaktionsgemisch 30 Minuten lang gerührt. Dünnschichtchromatographie zu diesem Zeitpunkt zeigt, daß die Metallierungsreaktion abgeschlossen ist. Cyclohexanon (1,1 Äquiv.), verdünnt mit demselben Volumen von trockenem THF, wird bei -30ºC zu dem Reaktionsgemisch zugegeben, und das Reaktionsgemisch wird eine weitere Stunde lang bei -30ºC gerührt. Anschließend läßt man es auf Raumtemperatur kommen. Wasser (150 ml) wurde zugegeben und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wird über wassertreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird in Dichlormethan aufgenommen und 30 Minuten lang mit einer katalytischen Menge von p-Toluolsulfonsäure (9 g) gerührt. Die Dichlormethanschicht wird mit einer Natriumhydrogencarbonat Lösung und anschließend mit Wasser gewaschen und getrocknet. Der Rückstand wurde aus Diisopropylether kristallisiert und ergab die in der Überschrift aufgeführte Verbindung, Schmp. 127ºC, Ausbeute 64,7%.
    • Beispiel 6 Herstellung von trans-(±)-2-(2,4,6-Trimethoxyphenyl)cyclohexanol: Ein Beispiel für Formel VI, in welcher R&sub2; = CH&sub3;, R&sub3; = 4,6-Dimethoxy und R&sub4; = OH
  • Eine Verbindung der Formel V (aus Beispiel 5) (1 Äquiv.) wird mit Natriumborhydrid (4 Äquiv.) und trockenem THF (2.200 ml) zusammengegeben. Das Reaktionsgemisch wird unter Stickstoff auf 0ºC abgekühlt und Bortrifluoridetherat (5,1 Äquiv.) wurde zugetropft. Nach Abschluß der Zugabe wird die Temperatur auf 50ºC erhöht und es wird 30 Minuten lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt und Wasser wird zugetropft, um überschüssiges Diboran zu entfernen. Das Organoboran wird durch gleichzeitige Zugabe von 30%iger H&sub2;O&sub2;- und 3 M NaOH-Lösung (jeweils 248 ml) oxidiert. Nach der Zugabe wird das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wird getrocknet und eingeengt. Das rohe Produkt wird mittels Flash-Chromatographie auf Kieselgel unter Einsatz von 10%Ethylacetat in Petrolether gereinigt, Schmp. 123ºC, Ausbeute 52%.
    • Beispiel 7 Herstellung von trans-(±)-1-[3-(2-Acetoxy)cyclohexyl-2,4,6-trimethoxy]phenyl-1-ethanon: Formel VII, in welcher R&sub3; = 4,6-Dimethoxy, R&sub2; = CH&sub3; und R&sub4; = O-CO-CH&sub3;
  • Das Produkt aus Beispiel 6 (1 Äquiv.) wird in trockenem Methylenchlorid (1520 ml) aufgenommen. Essigsäureanhydrid (25 Äquiv.) und Phosphorsäure (152 ml) werden zugegeben, und es wird eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird durch Zugabe von Natriumcarbonat-Lösung alkalisch eingestellt. Anschließend wird es mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wird gründlich mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das rohe Produkt wird nach Entfernen des Lösemittels aus Petrolether kristallisiert; Schmp. 87ºC, Ausbeute 84%.
    • Beispiel 8 Herstellung von trans-(±)-1-(3-(2-Acetoxy)cyclohexyl-4,6-dimethoxy-2-hydroxy]phenyl-1- ethanon: Formel VII, in welcher R&sub2; = H, R&sub3; = 4,6-Dimethoxy und R&sub4; = O-CO-CH&sub3;
  • Das Produkt aus Beispiel 7 (1 Äquiv.) wird in trockenem Dichlormethan (5.450 ml) aufgenommen und auf 0ºC gekühlt. Bortribromid (1,1 Äquiv.) wird mit einer Spritze zugegeben, und es wird eine Stunde lang bei 0ºC gerührt. Wasser wird vorsichtig zugegeben, und das Produkt wird mit Ethylacetat extrahiert, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das rohe Produkt wird aus Ethylacetat kristallisiert, Schmp. 151ºC, Ausbeute 70-71%.
    • Beispiel 9 Herstellung von trans-(±)-2-[3-Acetyl-4,6-dimethoxy-2-hydroxy]phenylcyclohexanol: Formel VII, in welcher R&sub2; = H, R&sub3; = 4,6-Dimethoxy, R&sub4; = OH
  • Das Produkt aus Beipiel 8 (1 Äquiv.) wird unter Stickstoffatmosphäre mit methanolischer Kaliumhydroxidlösung (20 Äquiv.) (MeOH/Wasser 3:1) sechs Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit verdünnter HCl sauer eingestellt, und das Prazipitat wird abfiltriert, gewaschen, getrocknet und aus Ethylacetat kristallisiert, Schmp. 161ºC, Ausbeute 88-89ºC.
    • Beispiel 10 Herstellung von trans-(±)-2-[4,6-Dimethoxy-2-hydroxy-3-(3-(4-Chlorphenyl)prop-2-(E)- enoyl]phenylcyclohexanol: Formel II, in welcher R&sub1; = 4-Chlorphenyl, a = eine weitere Bindung, R&sub2; = H, R&sub3; = 4,6-Dimethoxy, und R&sub4; = OH
  • Das Produkt aus Beispiel 9 (1 Äquiv.) wird mit 4-Chlorbenzaldehyd (3 Äquiv.) und 10%iger alkoholischer Natriumhydroxid-Lösung (30 Äquiv.) 24 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktiongemisch wird mit verdünnter HCl bei 0ºC auf einen pH-Wert von 5 sauer eingestellt, und das orangefarbene Präzipitat wird mittels Filtration gesammelt. Umkristallisierung aus Ethylalkohol, Schmp. 221ºC, Ausbeute 68%.
    • Beispiel 11 Herstellung von trans-(±)-2-(4,6-Dimethoxy-2-hydroxy-3-(4-chlorphenyl)propanoyl]phenylcyclohexanol: Formel II, in welcher R&sub1; = 4-Chlorphenyl, a = keine Bindung, R&sub2; = II, R&sub3; = 4,6-Dimethoxy und R&sub4; = OH
  • Das Produkt aus Beispiel 10 wird mit 10% Pd/C (5 Mol-%) in Ethylalkohol und unter Stickstoff über nacht gerührt. Der Katalysator wird abfiltriert und das Lösemittel eingeengt, um das Produkt zu erhalten, Schmp. 190ºC, Ausbeute 90%.
    • Beispiel 12 Eine alternative Herstellung von trans-(±)-2-(2,4,6-trimethoxyphenyl)cyclohexanol: Formel VI, in welcher R&sub2; = CH&sub3;, R&sub3; = 4,6-Dimethoxy und R&sub4; = OH
  • 2,4,6-Trimethoxybenzol (1 Äquiv.), Cyclohexenoxid (1,5 Äquiv.) und trockenes Dichlormethan (840 ml) werden in einen Dreihalskolben mit Rührer gegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf -78ºC abgekühlt, und Aluminiumchlorid (1,5 Äquiv.) wird in kleinen Portionen über einen Zeitraum von einer Stunde zugegeben. Das Rühren wurde über einen weiteren Zeitraum von drei Stunden fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird durch Zugabe von Wasser aufgearbeitet und mit Ethylacetat extralliert. Das rohe Produkt wird aus Petrolether kristallisiert, Schmp. 123ºC, Ausbeute: 63-64%.
    • Beispiel 13 Trennung von (±)-trans-2-(2,4,6-trimethoxyphenyl)cyclohexanol: Formel VI, in welcher R&sub2; = CH&sub3;, R&sub3; = 4,6-Dimethoxy, und R&sub4; = OH
  • (±)-trans-2-(2,4,6-trimethoxyphenyl)cyclohexanol (50,0 g; 0,18797 Mol), 3-Nitrophthalsäureanhydrid (26,299 g; 0,18979 Mol) und Pyridin (42,18 ml; 2,78 x 0,18797 Mol) werden drei Stunden lang unter N&sub2;-Atmosphäre auf 100ºC gehalten. Das Reaktionsgemisch wird auf 0ºC abgekühlt, mit 2N HCl neutralisiert, und das erhaltene Produkt wird mit Chloroform extrahiert. Nach Verdampfen des Lösemittels wird der Rückstand aus Methanol (400 ml) kristallisiert. Man erhält Kristalle der Verbindung der Formel VI, in welcher R&sub4; für 3- Nitrophthalyloxy steht (59,0 g; Schmp. 198-200ºC). Die Hemisäure (0,1285 Mol) wird 30 Minuten lang mit (±)Chinonin (37,85 g; 0,1285 Mol) in Methanol über einem Dampfbad behandelt. Das Lösemittel wurde unter reduziertem Druck entfernt und das verbleibende Salz [96,5 g; OR (+) 84,75º (Hg 578)] wurde aus Ethylacetat/Petrolether (1:1; 1400 ml) kristallisiert, um Kristalle [45,0 g; OR (+) 75,11º (Hg 578)] und eine weitere Lauge [50,0 g; OR (+) 97,30º (Hg 578)] zu erhalten.
  • Die Kristalle (45,0 g) ergeben nach weiterem Kristallisieren (dreimal) aus Ethylacetat/Petrolether ein angereichertes Chinoninsalz [31,0 g; OR (+) 71,08º (Hg 578)]. Das angereicherte Salz ergibt bei Behandlung mit 2N HCl bei 0ºC die abgetrennte (-)-Verbindung der Formel VI, in welcher R&sub4; für 3-Nitrophthalyloxy steht [16,1 g; OR (-) 37,15º (Hg 578)]. Die Hemisäure ergibt nach Hydrolyse mit 7,5%iger KOH-Lösung in Methanol/Wasser (1:2; 587 ml) bei der Rückfluß temperatur und anschließender Kristallisierung des Produkts aus Ethylacetat/Petrolether (24:160 ml) (-)-trans-2-(2,4,6-Trimethoxyphenyl)cyclohexanol [7,0 g; OR (-) 43,43º (Hg 578)].
  • Die Mutterlauge (50,0 g) wird mit 2N HCl bei 0ºC umgesetzt und das Produkt wird dreimal aus Ethylacetat/Petrolether kristallisiert, um Kristalle der abgetrennten (+)-Verbindung der Formel W zu erhalten, in welcher R&sub3; für 3-Nitrophthalyloxy steht [15,1 g; OR(+) 35,65º (Hg 578)]. Die Hemisäure ergibt nach Hydrolyse mit 7,5%iger KOH-Lösung in Methanol/Wasser (1:2, 548,5 ml) bei der Rückflußtemperatur während 60 Stunden und anschließender Kristallisierung des Produkts aus Ethylacetat/Petrolether (24:150 ml) (+)-trans-2-(2,4,6-Trimethoxyphenyl)cyclohexanol [7,24 g; OR (+) 42,30º (Hg 578)].

Claims (8)

1.Verbindungen der Formel 1
in welcher R¹ für C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, substituiertes C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C(O)O-C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C(O)OH oder einen aus
ausgewählten Rückstand steht, wobei R&sub5; einen, zwei, drei oder vier der Rückstände darstellt, bei denen es sich unabhängig voneinander um H, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, substituiertes C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Hydroxy, Carboxy, Cyano, -NHC(O)C&sub1;-C&sub3;-Alkyl, -OC&sub1;-C&sub3;-Alkylphenyl, -O-CH&sub2;-O-, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl-O-C&sub1;-C&sub4;-alkyl, -O-C(O)-C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, -C(O)-O-C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, Halogene, Amino, Nitro, -NH-C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, -N-(C&sub1;-C&sub4;Alkyl)&sub2; une -C&sub1;-C&sub4;-Alkyl-R&sub6; handelt, wobei R&sub6; ein aus
ausgewählter Rückstand ist; und
X für O, S, N-H, N-C&sub1;-C&sub6;-Alkyl steht;
R&sub2; H, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, -C(O)-C&sub1;-C&sub6;-Alkyl bedeutet;
R&sub3; für einen, zwei oder drei der Rückstände steht, die unabhängig voneinander H, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, -C(O)-C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, -C(O)-O-C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, OH, O-C&sub1;-C&sub6;-Alkyl -O-C(O)-C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Halogen sind;
R&sub4; für H, -OH, -O-C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, -O-C(O)-C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, -C(O)-OH, -C(O)-O-C&sub1;-C&sub6;- Alkyl,
O- -(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)-NH&sub2;, O- -(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)-NH-(C&sub1;-C&sub4;-alkyl), O- -(C&sub1;-C&sub4;)- Alkyl-N-(C&sub1;-C&sub4;-alkyl)&sub2; steht;
n 0, 1 oder 2 darstellt; und
a für eine wahlweise zusätzliche Einfachbindung steht.
2. Verbindungen gemäß Anspruch 1, wobei die genannten Verbindungen die Formel
aufweisen, in welcher R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; und a die vorstehend angewiesene Bedeutung zukommt.
3. Verbindungen der Formel I gemäß Ansprüchen 1 oder 2, in welchen R&sub1; für
steht, R&sub5; H, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, substituiertes C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Hydroxy, C&sub1;-C&sub3;-Alkoxy, Halogen, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl-R&sub6; darstellt, wobei R&sub6; für
steht,
R&sub4; für H, OH oder -O- -(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)-NH&sub2; steht;
X für O, NH, S, N-C&sub1;-C&sub6;-Alkyl und a für eine wahlweise zusätzliche Bindung steht.
4. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, wobei die genannten Verbindungen die Formel III aufweisen
in welcher
R&sub2; für H oder C&sub1;-C&sub3;-Alkyl steht, R&sub5; ein oder zwei Halogene oder eine oder zwei C&sub1;-C&sub6;- Alkyl- oder C&sub1;-C&sub3;-Alkoxy-Gruppen und a eine wahlweise zusätzliche Einfachbindung darstellt.
5. Verfahren für die Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1, wobei eine Verbindung der Formel V
A) durch Behandlung mit einem Boran-Lösemittel-Komplex und anschließende Oxidation umgesetzt wird in eine Verbindung der Formel VI,
wobei R&sub4; für OH steht; oder
B) eine Verbindung der Formel V mit einer Persäure und das resultierende Epoxid mit einem Hydrid-Reagens behandelt wird, um eine Verbindung der Formel VI zu erhalten; oder
C) eine Verbindung der Formel VI durch Kondensation eines geeigneten Arens mit Cyclohexenoxid in Gegenwart eines sauren Katalysators hergestellt wird; und
D) eine Verbindung der Formel VI mit einem Essigsäureanhydrid und einer Mineralsäure behandelt wird, um eine Verbindung der Formel VII zu erhalten,
in welcher R&sub2; für Methyl und R&sub4; für O-C(O)-Me steht;
E) eine wie unter D) beschriebene Verbindung der Formel VII durch Behandlung mit einer Lewis-Säure oder einem Demethylierungsmittel demethyliert wird, um eine Verbindung der Formel VII zu erhalten, in welcher R&sub2; für H steht und R&sub4; OC(O)Me darstellt; und
F) eine Verbindung der Formel VII, in welcher R&sub2; für H und R&sub4; für OH steht, durch Umsetzen einer gemäß E) hergestellten Verbindung mit verdünntem Alkali hergestellt wird; und
G) eine Verbindung der Formel VII durch Behandlung mit einem geeigneten Aldehyd in Gegenwart einer Base in eine Verbindung der Formel I (a = zusätzliche Bindung) umgesetzt wird, und eine Verbindung der Formel I (a = keine zusätzliche Bindung) durch Hydrieren der Verbindung der Formel I (a = zusätzliche Bindung) hergestellt wird, wobei R&sub1;, R&sub2; und R&sub3;, sofern nicht ausdrücklich etwas anderes angegeben ist, die in Anspruch 1 angewiesene Bedeutung zukommt.
6. Arzneimittel, das mindestens eine der Verbindungen gemäß Ansprüchen 1 bis 4 in einer wirksamen Menge enthält.
7. Verwendung von Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung von Arzneimitteln mit Wirksamkeit gegenüber entzündlichen Zuständen und insbesondere gegenüber chronischen entzündlichen Zuständen.
8. Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln gemäß Anspruch 6, bei denen eine oder mehrere der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 4, wahlweise zusammen mit pharmazeutischen Hilfsstoffen und Trägersubstanzen, in eine geeignete Darreichungsform gebracht werden.
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