DE3604941A1

DE3604941A1 - Phenylpiperazinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE3604941A1
Application number: DE19863604941
Authority: DE
Inventors: Helmut Dipl Chem Schickaneder; Peter Dipl Chem Dr Moersdorf; Geb Hintermayer Engler; Kurt Henning Dr Ahrens
Original assignee: Heumann Pharma GmbH and Co
Current assignee: Heumann Pharma GmbH and Co
Priority date: 1986-02-17
Filing date: 1986-02-17
Publication date: 1987-08-20

Description

Die Erfindung betrifft neue Phenylpiperazinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere ihre Verwendung als Antitussiva, diese enthaltende Arzneimittel und deren Herstellung.

Therapeutische Maßnahmen zur Unterdrückung von trockenem Reizhusten zielen auf eine Hemmung der reflektorischen Erregbarkeit des Hustenzentrums mit Antitussiva ab. Bekannte hustenstillende Mittel sind Morphinderivate wie Codein oder Dextromethorphan. Jedoch sind diese Verbindungen bei guter antitussiver Wirksamkeit mit einer Reihe von Nebenwirkungen behaftet, wie Atemdepression, Somnolenz, Übelkeit und schwache Obstipation. Außerdem besteht bei diesen Substanzen Suchtgefahr.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue hustenstillende Wirkstoffe zu finden, die bei gleicher oder verbesserter Wirksamkeit die zum Teil gefährlichen Nebenwirkungen des Codeins nicht aufweisen.

Diese Aufgabe wird durch die Erfindung gelöst.

Gegenstand der Erfindung sind neue Phenylpiperazinderivate der allgemeinen Formel I in der R¹ für ein Wasserstoffatom, eine lineare oder verzweigte C₁-C₄-Alkylgruppe oder ein Halogenatom steht, R² und R³, die gleich oder verschieden sein können, für ein Wasserstoffatom, eine lineare oder verzweigte, unsubstituierte oder substituierte C₁-C₄-Alkylgruppe, eine C₁-C₄-Alkoxygruppe, eine Hydroxygruppe, ein Halogenatom, eine Nitrogruppe, eine C₁-C₄-Acylgruppe, eine Aminogruppe oder die Gruppierung steht, wobei R⁴ und R⁵, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls substituierte C₁-C₄-Alkylgruppe bedeuten oder R⁴ und R⁵ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 7gliedrigen heterocyclischen Ring bilden oder R⁴ und R⁵ zusammen für die Gruppierung stehen, wobei R⁶ eine lineare oder verzweigte C₁-C₄-Alkylgruppe bedeutet,
X für ein Sauerstoffatom, eine Methylengruppe, die Gruppierung

Bei einer bevorzugten Gruppe von erfindungsgemäßen Substanzen steht R¹ für eine tert.-Butylgruppe, R² für ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine Aminogruppe oder die Gruppierung wobei R⁴ und R⁵ eine C₁-C₄-Alkylgruppe oder die Gruppierung bedeuten, worin R⁶ wiederum für eine C₁-C₄-Alkylgruppe steht, R³ ein Wasserstoffatom, X ein Sauerstoffatom, Y und Q eine Methylengruppe und Z die Gruppierung -CH(OH)- bedeuten.

In einer besonders bevorzugten Gruppe von erfindungsgemäßen Substanzen befindet sich dabei der Substituent R² in para-Stellung zum Stickstoff des Piperazinrings.

Bei einer weiteren bevorzugten Gruppe der erfindungsgemäßen Verbindungen steht in der allgemeinen Formel I R¹ für eine tert.- Butylgruppe oder ein Chloratom, R² für ein Wasserstoffatom oder die Gruppierung wobei R⁴ und R⁵ wie oben definiert sind, R³ für ein Wasserstoffatom, X, Z und Q jeweils für eine Methylengruppe und Y für die Gruppierung

Die Erfindung umfaßt auch alle stereoisomeren Formen und Hydrate der oben beschriebenen Verbindungen der allgemeinen Formel I.

In der allgemeinen Formel I steht R¹ für ein Wasserstoffatom, eine lineare oder verzweigte C₁-C₄-Alkylgruppe oder ein Halogenatom. Beispiele für lineare oder verzweigte C₁-C₄-Alkylgruppen sind die Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, i-Propyl- und n- und i-Butylgruppe sowie die tert.- Butylgruppe. Verbindungen, bei denen R¹ die tert.-Butylgruppe ist, werden bevorzugt. Beispiele für Halogenatome sind Fluor-, Brom- und Chloratome, wobei Chloratome bevorzugt werden.

R² und R³, die gleich oder verschieden sein können, stehen für ein Wasserstoffatom oder eine lineare oder verzweigte unsubstituierte oder substituierte C₁-C₄-Alkylgruppe. Beispiele für C₁-C₄Alkylgruppen sind die oben genannten Gruppen, wobei wiederum die tert.-Butylgruppe bevorzugt wird. Die Gruppen R² und R³ können unsubstituiert oder - was bevorzugt ist - substituiert sein. Als Substituenten kommen insbesondere Aminogruppen und Hydroxygruppen in Betracht. Die C₁-C₄-Alkylgruppe kann mit den genannten Gruppen ein- oder mehrfach substituiert sein, wobei die Einfachsubstitution bevorzugt wird. Ganz besonders bevorzugt werden Verbindungen, bei denen die Substituenten der C₁-C₄-Alkylgruppe sich in Endstellung befinden. Weitere Bedeutungen für R² und R³ sind die C₁-C₄-Alkoxygruppe, zum Beispiel die Methoxy-, Ethoxy-, n- und i- Propoxygruppe, n- und i- sowie tert.-Butoxygruppe, wobei die Methoxygruppe bevorzugt wird. Weiterhin stehen R² und R³ jeweils für ein Halogenatom, wie oben definiert, wobei das Chloratom bevorzugt wird. R² und R³ können weiterhin eine Hydroxygruppe oder eine Nitrogruppe sein.

Eine weitere Bedeutung für R² und R³ ist eine C₁-C₄-Acylgruppe, zum Beispiel Formyl, Acetyl, Propionyl und Butyryl, wobei Acetyl und Propionyl bevorzugt werden. R² und R³ können weiterhin eine Aminogruppe oder die Gruppierung sein, in der R⁴ und R⁵, die gleich oder verschieden sein können, für ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls substituierte C₁-C₄-Alkylgruppe stehen. Beispiele für die C₁-C₄- Alkylgruppe sind wie oben angegeben. Im Falle der Substitution ist die C₁-C₄-Alkylgruppe wie oben angegeben substituiert. Somit kommt als Substituent der Gruppen R⁴ und R⁵ insbesondere die Hydroxygruppe in Betracht. Weiterhin können R⁴ und R⁵ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 7gliedrigen heterocyclischen Ring, insbesondere einen Pyrrolidino- oder Piperidinoring, bilden. R⁴ und R⁵ können aber auch zusammen die Gruppierung bilden, wobei R⁶ eine lineare oder verzweigte C₁-C₄-Alkylgruppe, wie oben definiert, bedeutet. X steht für ein Sauerstoffatom, eine Methylengruppe, die

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können mit geeigneten Säuren in ihre physiologisch annehmbaren Salze überführt werden. Diese Salze können zum Beispiel mit Mineralsäuren, wie Chlor-, Brom-, Jodwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure oder Schwefelsäure, oder mit organischen Säuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Methansulfonsäure, Embonsäure usw., in bekannter Weise gebildet werden. Die Erfindung umfaßt daher auch alle physiologisch annehmbaren Salze der oben beschriebenen Verbindungen der allgemeinen Formel I.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden wie folgt hergestellt:

a) Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R¹, R² und R³ wie oben definiert sind, X für ein Sauerstoffatom, Y für eine Methylengruppe oder die Gruppierung Z für die Gruppierung wobei R¹ die oben angegebene Bedeutung besitzt und R⁷, R⁸ und R⁹, die gleich oder verschieden sein können, für ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe stehen, mit einem substituierten Phenylpiperazin der allgemeinen Formel III, wobei R² und R³ die oben angegebenen Bedeutungen haben. Die Umsetzung der Reaktanten erfolgt vorzugsweise in äquimolaren Mengen und in einem Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Lösungsmittels. Die Wahl des Lösungsmittels ist für den Reaktionsverlauf nicht entscheidend, bevorzugt werden Alkohole, insbesondere Ethanol.

In den auf diesem Weg erhaltenen erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können die Substituenten R² und R³ gegebenenfalls mit bekannten Methoden abgewandelt werden. So können beispielsweise Nitrogruppen katalytisch mit Wasserstoff zu Aminogruppen reduziert werden oder Acylgruppen, z. B. eine Acetylgruppe, mit komplexen Hydriden zu Hydroxyalkylgruppen reduziert werden.

b) Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R¹, R² und R³ wie oben definiert sind, X, Z und Q für eine Methylengruppe oder die Gruppierung stehen und Y für die Gruppierung -CH(OH)- oder können erhalten werden, indem man eine Grignard-Verbindung der allgemeinen Formel IV in der R¹ wie oben definiert ist, R¹⁰ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und X ein Chlor- oder Bromatom bedeuten, mit einer Carbonylverbindung der allgemeinen Formel V in der R² und R³ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R¹¹ und R¹² jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe stehen, umsetzt.

Die Reaktion wird in den für Grignard-Reaktionen üblichen Lösungsmitteln, insbesondere Diethylether und Tetrahydrofuran, bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und der Rückflußtemperatur des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt. Dabei wird bevorzugt ein 2- bis 3 facher Überschuß der Grignardverbindung eingesetzt.

Die nach den einzelnen Verfahrensvarianten erhaltenen Verbindungen werden in üblicher Weise isoliert und gereinigt, beispielsweise durch Umkristallisation, Sublimation, Chromatographie usw.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zur Verabreichung in jeder beliebigen Weise formuliert werden. Die Erfindung umfaßt daher auch Arzneimittel, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung zur Verwendung in der Human- oder Veterinärmedizin enthalten. Solche Arzneimittel können herkömmlicherweise unter Verwendung von einem oder mehreren pharmazeutischen Trägern oder Verdünnungsmitteln hergestellt werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können für die orale, bukkale oder parenterale Verabreichung formuliert werden.

Für die orale Verabreichung kann das Arzneimittel in Form von beispielsweise Tabletten, Kapseln, Pulver, Lösungen, Sirups oder Suspensionen vorliegen, die unter Verwendung von annehmbaren Verdünnungsmitteln auf herkömmliche Weise hergestellt worden sind.

Für die bukkale Verabreichung kann das Arzneimittel die Form von Tabletten oder Lutschpastillen einnehmen, die in herkömmlicher Weise formuliert worden sind.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können für die parenterale Verabreichung durch Bolusinjektion oder kontinuierliche Infusion formuliert werden. Formulierungen zur Injektion können in Dosiseinheitsform als Ampullen oder in Mehrfachdosenbehältern mit zugesetztem Konservierungsmittel vorliegen.

Die Arzneimittel können solche Formen wie Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wäßrigen Trägern, einnehmen, und sie können Formulierungshilfsmittel, wie Suspendierungs-, Stabilisierungs- und/ oder Dispergierungsmittel, enthalten. Alternativ kann der Wirkstoff auch in Pulverform zur Rekonstitution mit einem geeigneten Träger, zum Beispiel sterilem, pyrogenfreiem Wasser, vor dem Gebrauch vorliegen.

Die folgenden pharmakologischen Daten der erfindungsgemäßen Verbindungen geben Aufschluß über ihre überraschende antitussive Wirkung einerseits und das Fehlen der morphintypischen Wirkungen des Codeins andererseits.

1) Husten-Versuch am Meerschweinchen (Zitronensäure-Husten)

a) Methode
In einem Exsikkator von 32 cm Durchmesser und 36 cm Gesamthöhe wurden männliche Meerschweinchen (200-250 g) einem Zitronensäurenebel ausgesetzt (vgl. C. A. Winter u. L. Flataker, J. Pharmacol. Exptl. Therap. 112, 99 (1954)). Dazu wurden die Tiere einzeln für drei Minuten in den Exsikkator gesetzt, in dem eine 7,5%ige wäßrige Zitronensäurelösung versprüht wurde. Während der Exposition wurde jeder Hustenanfall registriert. Die Prüfsubstanzen wurden in 1%iger Tylose suspendiert und 30 Minuten vor der Exposition mittels einer Magenschlundsonde verabreicht. Die prozentuale Hemmung der Anzahl der Hustenanfälle bei den behandelten Tieren ergab sich durch Vergleich mit den unbehandelten Kontrolltieren. Die mittleren Hemmdosen (ED₅₀) wurden mit Hilfe der Regressionskurven berechnet.
b) ED₅₀-Werte ED₅₀ (mg/kg) ig Beispiel 125 Beispiel 225 Beispiel 525 Beispiel 625 Beispiel 1420 Beispiel 1720 Beispiel 1820 Beispiel 2225 Beispiel 2325 Codein (Vergleich)20

2) Hot-plate-Test

a) Methode
Auf einer heißen Platte von +56°C wird an männlichen NMRI-Mäusen (20-25 g) eine Schmerzreaktion (Pfotenlecken) ausgelöst. Die Substanzen werden zur i. g.-Verabreichung in einer Dosierung von 10 ml/kg in einer 1%ige Tylose suspendiert. 30, 60, 90 und 120 Minuten nach Verabreichung werden die Reaktionen ermittelt. Dazu werden die Tiere einzeln auf die heiße Platte gesetzt und mit Hilfe einer Stoppuhr die Zeit bis zur Reaktion ermittelt. Zeigen die Tiere nach 50 sec keine Schmerzreaktion, werden sie von der Platte genommen; als Schmerzreaktion wird 50 sec eingetragen.
b) Ergebnisse
Während im Falle des Codeins nach Verabreichung von 100 mg/kg eine Verlängerung der Schmerzreaktionszeit um 50% auftritt, zeigen alle erfindungsgemäßen Verbindungen keine Wirkung.

Beispiel 1

1-(4-tert-Butylphenoxy)-3-(4-phenyl-piperazin-1-yl)-propan-2-ol 8,24 g (40 mmol) 4-tert.-Butylphenyl-2,3-epoxypropylether und 6,48 g (40 mmol) N-Phenyl-piperazin werden in 70 ml Ethanol 20 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird der gebildete Niederschlag abgesaugt, aus Essigester umkristallisiert und i. Vak. getrocknet. Farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 114,9°C
Ausbeute: 11,86 g (80,6%)
C₂₃H₃₂N₂O₂ (368,5)
Ber.: C 74,96 H 8,75 N 7,60
Gef.: C 75,16 H 8,59 N 7,46

¹H-NMR-Daten: (CDCl₃, TMS als interner Standard)
δ= 1,3 (s) 9 H,
2,5-3,0 (m) 6 H,
3,2 (t) 4 H,
3,3 (breit) 1 H, austauschbar mit D₂O
3,9-4,2 (m) 3 H,
6,8-7,4 (m) 9 H, ppm.

Beispiel 2

1-(4-tert.-Butyl-phenoxy)-3-[4-(4-hydroxyphenyl)-piperazin-1-yl]- propan-2-ol

Analog zu Beispiel 1 werden aus 4,13 g (20 mmol) 4-tert.-Butylphenyl- 2,3-epoxypropylether und 3,56 g (20 mmol) N-(4-Hydroxyphenyl)- piperazin 5,44 g (71%) der Titelverbindung erhalten. Aus Essigester farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 164,3-164,8°C.
C₂₂H₃₂N₂O₃ (372,5)

¹H-NMR-Daten: (d₆-DMSO, TMS als interner Standard)
δ = 1,3 (s) 9 H,
2,3-2,8 (m) 6 H,
2,8-3,1 (m) 4 H,
3,85-4,2 (m) 3 H,
4,9 (breit) 1 H, austauschbar mit D₂O
6,7-7,5 (m) 8 H,
8,9 (breit) 1 H, austauschbar mit
D₂O, ppm.

Beispiel 3

1-(4-Chlor-phenoxy)-3-[4-(4-hydroxyphenyl)-piperazin-1-yl]propan-2-ol 3,69 g (20 mmol) 4-Chlorphenyl-2,3-epoxypropylether und 3,56 g (20 mmol) N-(4-Hydroxyphenyl)-piperazin ergeben analog zu Beispiel 1 5,29 g (73%) der Titelverbindung. Aus i-Propanol farblose Kristalle vom Schmp. 176-178°C.
C₁₉H₂₃ClN₂O₃ (362,5)

¹-NMR-Daten: (d₆-DMSO, TMS als interner Standard)
δ = 2,3-2,7 (m) 6 H,
2,8-3,1 (m) 4 H,
3,8-4,1 (m) 3 H,
4,9 (breit) 1 H, austauschbar mit D₂O
6,5-7,4 (m) 8 H,
8,8 (s) 1 H, austauschbar mit D₂O, ppm.

Beispiel 4

1-(4-tert-Butylphenoxy)-3-[4-(3-trifluormethylphenyl)-piperazin-1-yl] -propan-2-ol

Aus 2,06 g (10 mmol) 4-tert.-Butylphenyl-2,3-epoxypropylether und 2,30 g (10 mmol) N-(3-Trifluormethylphenyl)-piperazin erhält man analog zu Beispiel 1 2,70 g (62%) der Titelverbindung in Form farbloser Kristalle vom Schmelzpunkt 109,8-110,2°C.
C₂₄H₃₁F₃N₂O₂ (436,5)

¹H-NMR-Daten: (CDCl₃, TMS als interner Standard
δ = 1,3 (s) 9 H,
2,4-3,0 (m) 6 H,
3,2 (t) 4 H,
3,4 (breit) 1 H, austauschbar mit D₂O,
3,9-4,3 (m) 3 H,
6,8-7,5 (m) 8 H, ppm.

Beispiel 5

1-(4-tert.-Butylphenoxy)-3-[4-(4-chlorphenyl)-piperazin-1-yl]- propan-2-ol

Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel 1 aus 4,13 g (20 mmol) 4-tert.-Butylphenyl-2,3-epoxypropylether und 3,93 g (20 mmol) N-(4-Chlorphenyl)-piperazin erhalten. Nach Umkristallisieren aus Toluol 5,71 g (71%) farblose Kristalle, Schmp. 153,0-153,5°C.
C₂₃H₃₁ClN₂O₂ (403,0)
¹H-NMR-Daten: (CDCl₃, TMS als interner Standard)
δ = 1,3 (s) 9 H,
2,5-3,0 (m) 7 H, 1 H austauschbar mit D₂O,
3,2 (t) 4 H,
3,9-4,3 (m) 3 H,
6,8-7,5 (m) 8 H, ppm.

Beispiel 6

1-(4-tert.-Butylphenoxy)-3-[4-(4-methylphenyl)-piperazin-1-yl]-propan -2-ol

Aus 4,13 g (20 mmol) 4-tert.-Butylphenyl-2,3-epoxypropylether und 3,53 g (20 mmol) N-(4-Methylphenyl)-piperazin analog zu Beispiel 1. Nach Umkristallisieren aus Ethanol erhält man 5,59 g (73%) farblose Kristalle von Schmp. 125,3-125,7°C.
C₂₄H₃₄N₂O₂ (382,6)
¹H-NMR-Daten: (CDCl₃, TMS als interner Standard)
δ = 1,3 (s) 9 H,
2,3 (s) 3 H,
2,5-3,0 (m) 6 H,
3,2 (t) 5 H, 1 H austauschbar mit D₂O,
3,9-4,3 (m) 3 H,
6,8-7,5 (m) 8 H ppm.

Beispiel 7

1-(4-tert.-Butyl-phenoxy)-3-[4-(4-tert.-butylphenyl)-piperazin-1-yl]- propan-2-ol

Aus 4,13 g (20 mmol) 4-tert.-Butylphenyl-2,3-epoxypropylether und 4,37 g (20 mmol) N-(4-tert.-Butylphenyl)-piperazin analog zu Beispiel 1. Nach Umkristallisieren aus Essigester 2,20 g (26%) farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 157-157,5°C.
C₂₇H₄₀N₂O₂ (424,6)
¹H-NMR-Daten: (CDCl₃, TMS als interner Standard)
δ = 1,3 (s) 18 H,
2,5-2,9 (m) 6 H,
3,2 (t) 4 H,
3,4 (breit) 1 H, austauschbar mit D₂O,
3,9-4,2 (m) 3 H,
6,8-7,4 (m) 8 H ppm.

Beispiel 8

1-(4-tert.-Butyl-phenoxy)-3-[4-(4-acetylphenyl)-piperazin-1-yl]- propan-2-ol

Aus 2,06 g (10 mmol) 4-tert.-Butylphenyl-2,3-epoxypropylether und 2,04 g (10 mmol) N-(4-Acetylphenyl)-piperazin analog zu Beispiel 1. Nach Umkristallisieren aus tert.-Butyl-methylether 3,12 g (76%) farblose Kristalle vom Schmp. 130,9-131,7°C.
C₂₅H₃₄N₂O₃ (410,6)
¹H-NMR-Daten: (CDCl₃, TMS als interner Standard)
δ = 1,3 (s) 9 H,
2,4-3,0 (m) 6 H,
2,5 (s) 3 H,
3,4 (t) 5 H, 1 H austauschbar mit D₂O,
3,9-4,25 (m) 3 H,
6,8-8,0 (m) 8 H, ppm.

Beispiel 9

1-(4-tert.-Butylphenoxy)-3-[4-(3,5-dihydroxyphenyl)-piperazin-1-yl]- propan-2-ol

Aus 4,13 g (20 mmol) 4-tert.-Butylphenyl-2,3-epoxypropylether und 3,88 g (20 mmol) N-(3,5-Dihydroxyphenyl)-piperazin analog zu Beispiel 1. Nach chromatographischer Renigung an Kieselgel mit Methylenchlorid/Methanol (90 : 10) als Laufmittel und Umkristallisieren aus Essigester erhält man 1,30 g (16%) rosa Kristalle vom Schmp. 101,1-102,2°C.
C₂₃H₃₂N₂O₄ (400,5)
¹H-NMR-Daten: (d₆-DMSO, TMS als interner Standard)
δ = 1,3 (s) 9 H,
2,4-2,7 (m) 6 H,
2,9-3,2 (m) 4 H,
3,8-4,2 (m) 3 H,
4,85 (breit) 1 H, austauschbar mit D₂O
5,7-5,9 (m) 3 H,
6,8-7,5 (m) 4 H,
8,95 (breit) 2 H, austauschbar mit D₂O, ppm.

Beispiel 10

1-(4-tert.-Butylphenoxy)-3-[4-(4-nitrophenyl)-piperazin-1-yl]-propan- 2-ol

Aus 4,13 g (20 mmol) 4-tert.-Butylphenyl-2,3-epoxypropylether und 4,14 g (20 mmol) N-(4-Nitrophenyl)-piperazin analog zu Beispiel 1. Nach Umkristallisieren aus Toluol erhält man 6,12 g (74%) gelbe Kristalle vom Schmp. 154-155°C.
C₂₃H₃₁N₃O₄ (413,5)
¹H-NMR-Daten: (CDCl₃, TMS als interner Standard)
δ = 1,3 (s) 9 H,
2,5-3,0 (m) 6 H,
3,25 (breit) 1 H, austauschbar mit D₂O
3,4 (t) 4 H,
3,9-4,3 (m) 3 H,
6,7-7,5 (m) 6 H,
8,2 (d) 2 H, ppm.

Beispiel 11

1-(4-tert.-Butylphenoxy)-2-methyl-3-[4-(4-nitrophenyl)-piperazin-1- yl]-propan-2-ol

Analog zu Beispiel 10 werden aus 6,61 g (30 mmol) 4-tert.-Butylphenyl-(2,3-epoxy-2-methyl)-propylether und 6,22 g N-(4-Nitrophenyl)-piperazin 11,81 g (92%) der Titelverbindung erhalten. Nach Umkristallisation aus 20 ml Ethanol/50 ml n-Hexan gelbe Kristalle vom Schmp. 119-121°C.
C₂₄H₃₃N₃O₄ (427,5)
¹H-NMR-Daten: (CDCl₃, TMS als interner Standard)
δ = 1,3 (s) 12 H,
2,6-2,9 (m) 6 H,
3,1 (breit) 1 H, austauschbar mit D₂O
3,3-3,5 (m) 4 H,
3,8 (s) 2 H,
6,7-7,5 (m) 6 H,
8,2 (d) 2 H ppm.

Beispiel 12

1-(4-tert.-Butylphenoxy)-3-[4-(4-nitrophenyl)-piperazin-1-yl]-butan -2-ol

6,60 g (30 mmol) 4-tert.-Butylphenyl-2,3-epoxybutylether und 6,21 g (30 mmol) N-(4-Nitrophenyl)-piperazin werden in 30 ml Ethanol 24 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Zur Vervollständigung der Reaktion wird dann 1 Std. unter Rückfluß gekocht. Nach Eindampfen i. Vak. wird der erhaltene Rückstand an Kieselgel mit Methylenchlorid/Methanol (98 : 2) als Laufmittel chromatographiert. Die Hauptfraktion ergibt nach Eindampfen und Umkristallisieren des Rückstandes aus Ethanol/n-Hexan (1 : 3) 5,05 g (40%) gelbe Kristalle vom Schmp. 128-130°C.
C₂₄H₃₃N₃O₄ (427,5)
¹-NMR-Daten: (CDCl₃, TMS als interner Standard)
δ = 1,15 (d) 3 H,
1,3 (s) 9 H,
2,3-3,0 (m) 6 H, 1 H austauschbar mit D₂O
3,3-3,5 (t) 4 H,
3,9-4,3 (m) 3 H,
6,7-7,0 (m) 4 H,
7,3 (d) 2 H,
8,2 (d) 2 H ppm.

Beispiel 13

1-(4-tert.-Butylphenoxy)-3-[4-(4-(1-hydroxyethyl)phenyl)-piperazin- 1-yl]-propan-2-ol

Zu einer Suspension von 0,102 g (2,7 mmol) Lithiumaluminiumhydrid in 10 ml Tetrahydrofuran werden langsam 2,0 g (4,9 mmol) 1-(4-tert.- Butylphenoxy)-3-[4-(4-acetylphenyl)-piperazin-1-yl]-propan-2-ol (Beispiel 8) in 25 ml Tetrahydrofuran getropft. Nach dreistündigem Rühren bei Raumtemperatur werden vorsichtig 5 ml Wasser zugegeben, der gebildete Niederschlag wird abgesaugt und das Filtrat mit 20 ml Methylenchlorid und 10 ml Wasser versetzt. Nach Phasentrennung wird die organische Phase mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus 20 ml tert.-Butyl-methylether/5 ml Aceton umkristallisiert. Man erhält 1,38 g (69%) farblose Kristalle vom Schmp. 121,4-122,5°C.
C₂₅H₃₆N₂O₃ (411,6)
¹H-NMR-Daten: (CDCl₃, TMS als interner Standard)
δ = 1,3 (s) 9 H,
1,5 (d) 3 h,
2,4-3,0 (m) 8 H, 2 H austauschbar mit D₂O,
3,2 (t) 4 H,
3,9-4,3 (m) 3 H,
4,9 (q) 1 H,
6,8-7,5 (m) 8 H ppm.

Beispiel 14

1-(4-tert.-Butylphenoxy)-3-[4-(4-aminophenyl)-piperazin-1-yl]- propan-2-ol

4,13 g (10 mmol) 1-(4-tert.-Butylphenoxy)-3-[4-(4-nitrophenyl)- piperazin-1-yl]-propan-2-ol (Beispiel 10) werden in 250 ml Methanol mit 0,6 g Palladiumkohle (10% Pd) bei 4 atm Wasserstoff hydriert. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wird der Katalysator abfiltriert, das Filtrat eingeengt und der Rückstand aus Toluol umkristallisiert. Man erhält 2,29 g (60%) farblose Kristalle vom Schmp. 127-129°C.
C₂₃H₃₃N₃O₂ (383,6)
¹H-NMR-Daten: (CDCl₃, TMS als interner Standard)
δ = 1,3 (s) 9 H,
2,5-3,0 (m) 6 H,
3,1 (t) 4 H,
3,4 (breit) 3 H, austauschbar mit D₂O
3,9-4,2 (m) 3 H,
6,6-7,4 (m) 8 H ppm.

Beispiel 15

1-(4-tert.-Butylphenoxy)-2-methyl-3-[4-(4-aminophenyl)-piperazin-1- yl]-propan-2-ol

Aus 8,00 g (18,7 mmol) 1-(4-tert.-Butylphenoxy)-2-methyl-3-[4-(4- nitrophenyl)-piperazin-1-yl]-propan-2-ol (Beispiel 11) werden durch katalytische Reduktion mit Wasserstoff analog zu Beispiel 14 6,61 g (89%) der Titelverbindung erhalten. Aus n-Pentan/Diethylether (2 : 1) rosa Kristalle vom Schmp. 125-126°C.
C₂₄H₃₅N₃O₂ (397,6)
¹H-NMR-Daten: (CDCl₃, TNS als interner Standard)
δ = 1,3 (s) 12 H,
2,6-2,9 (m) 6 H,
2,9-3,3 (m) 4 H,
3,4 (breit) 3 H, austauschbar mit D₂O
3,8 (s) 2 H,
6,6-7,5 (m) 8 H ppm.

Beispiel 16

1-(4-tert.-Butylphenoxy)-3-[4-(4-aminophenyl)-piperazin-1-yl]-butan -2-ol

3,15 g (7,4 mmol) 1-(4-tert.-Butylphenoxy)-3-[4-(4-nitrophenyl)- piperazin-1-yl]-butan-2-ol (Beispiel 12) werden in 150 ml Methanol mit 0,4 g Pd-Kohle (10%) unter 3 bar Wasserstoffdruck hydriert. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wird der Katalysator abgesaugt und das Filtrat i. Vak. eingedampft. Der Rückstand wird aus n-Heptan/Toluol (8 : 1) umkristallisiert. Man erhält 2,70 g (91%) farblose Kristalle vom Schmp. 106-108°C.
C₂₄H₃₅N₃O₂ (397,6)
¹H-NMR-Daten: (CDCl₃, TMS als interner Standard)
δ = 1,1 (d) 3 H,
1,3 (s) 9 H,
2,5-2,8 (m) 5 H,
2,9-3,2 (m) 4 H,
3,4 (breit) 3 H, austauschbar mit D₂O,
3,9-4,2 (m) 3 H,
6,6-7,1 (m) 6 H,
7,4 (d) 2 H ppm.

Beispiel 17

1-(4-tert.-Butylphenoxy)-3-[4-(4-dimethylaminophenyl)-piperazin-1-yl] -propan-2-ol

26,85 g (70 mmol) 1-(4-tert.-Butylphenoxy)-3-[4-(4-aminophenyl) -piperazin-1-yl]-propan-2-ol (Beispiel 14), 16,1 g Ameisensäure und 16,8 ml 35%ige Formalinlösung werden 9 Std. unter Rückfluß gekocht. Nach Abkühlen wird die Lösung mit 15 ml 1ON Salzsäure versetzt, im Vakuum eingedampft, mit 25 ml Wasser versetzt und abermals eingedampft. Der Rückstand wird in 80 ml Wasser aufgenommen, mit festem Natriumhydroxid auf pH 10 gestellt und mit 2 × 70 ml Toluol extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Aktivkohle behandelt, getrocknet und i. Vak. eingedampft. Der Rückstand wird aus tert.-Butyl-methylether umkristallisiert. Man erhält 16,72 g (58%) blaßgelbe Kristalle vom Schmp. 158-160°C.
C₂₅H₃₇N₃O₂ (411.6)
¹H-NMR-Daten: (CDCl₃, TMS als interner Standard)
δ = 1,3 (s) 9 H,
2,4-3,0 (m) 7 H, 1 H austauschbar mit D₂O
2,85 (s) 6 H,
3,1 (t) 4 H,
3,9-4,3 (m) 3 H,
6,7-7,4 (m) 8 H ppm.

Beispiel 18

1-(4-tert.-Butylphenoxy)-3-[4-[4-(N′,N′-dimethylformamidino)phenyl] -piperazin-1-yl]-propan-2-ol

Eine Mischung von 7,67 g (20 mmol) 1-(4-tert.-Butylphenoxy)-3-[4-(4- aminophenyl)-piperazin-1-yl]-propan-2-ol (Beispiel 14) und 5,89 g (40 mmol) N,N-Dimethylformamiddiethylacetal in 50 ml Ethanol wird unter Stickstoffatmosphäre 2,5 Std. unter Rückfluß gekocht. Nach Abkühlen auf 5°C wird der Niederschlag abgesaugt und aus tert.-Butylmethylether/ Ethanol (6 : 1) umkristallisiert. Man erhält 7,52 g (86%) farblose Kristalle vom Schmp. 140,4-142,4°C.
C₂₆H₃₈N₄O₂ (438,6)
¹H-NMR-Daten: (CDCl₃), TMS als interner Standard)
δ = 1,3 (s) 9 H,
2,4-3,0 (m) 6 H,
2,95 (s) 6 H,
3,1 (t) 4 H,
3,5 (breit) 1 H, austauschbar mit D₂O.
3,9-4,3 (m) 3 H,
6,8-7,4 (m) 8 H,
7,5 (s) 1 H ppm.

Beispiel 19

1-(4-tert.-Butylphenoxy)-2-methyl-3-[4-[4-(N′,N′-dimethylformamidino) phenyl]-piperazin-1-yl]-propan-2-ol

2,79 g (7.0 mmol) 1-(4-tert.-Butylphenoxy)-2-methyl-3-[4-(4-amino- phenyl)-piperazin-1-yl]-propan-2-ol (Beispiel 15) und 2,4 ml (14 mmol) Dimethylformamiddiethylacetal werden in 15 ml abs. Ethanol 1 Std. unter Rückfluß gekocht. Nach Einengen im Vakuum wird der Rückstand mit einem Gemisch aus 20 ml Pentan und 20 ml tert.-Butylmethylether digeriert, auf 0°C gekühlt und abgesaugt. Nach Umkristallisieren aus Pentan/Cyclohexan (1 : 1) erhält man 2,82 g (89%) farblose Kristalle vom Schmp. 101-102°C.
C₂₇H₄₀N₄O₂ (452,6)
¹H-NMR-Daten: (CDCl₃, TMS als interner Standard)
w = 1,3 (s) 12 H,
2,7-2,9 (m) 6 H,
3,0 (s) 6 H,
3,0-3,2 (m) 4 H,
3,4 (s) 1 H, austauschbar mit D₂O
3,8 (s) 2 H,
6,8-7,0 (m) 6 H,
7,4 (d) 2 H,
7,6 (s) 1 H ppm.

Beispiel 20

1-(4-tert.-Butylphenoxy)-3-[4-[4-(N′,N′-dimethylformamidino)-phenyl] -piperazin-1-yl]-butan-2-ol

1,51 g (3,8 mmol) 1-(4-tert.-Butylphenoxy)-3-[4-(4-aminophenyl)- piperazin-1-yl]-butan-2-ol (Beispiel 16) und 1,30 ml (7,6 mmol) Dimethylformamiddiethylacetal werden in 7 ml Ethanol 1 Std. unter Rückfluß gekocht. Nach Zusatz von 10 ml n-Heptan wird auf 5°C gekühlt, dann werden die entstandenen Kristalle abgesaugt und mit etwas n-Heptan gewaschen. Nach Umkristallisation aus n-Heptan erhält man 1,41 g (82%) farblose Kristalle vom Schmp. 141-143°C.
C₂₇H₄₀N₄O₂ (452,6)
¹H-NMR-Daten: (CDCl₃, TMS als interner Standard)
δ = 1,1 (d) 3 H,
1,3 (s) 9 H,
2,5-3,2 (m) 10 H, 1 H austauschbar mit D₂O,
2,95 (s) 6 H,
3,8-4,2 (m) 3 H,
6,8-7,0 (m) 6 H,
7,3 (d) 2 H,
7,5 (s) 1 H ppm.

Beispiel 21

1-(4-tert.-Butylphenoxy)-3-[4-[4-(2-hydroxyethyl)aminophenyl]- piperazin-1-yl]-propan-2-ol

Eine -20°C kalte Lösung von 10,7 g (28 mmol) 1-(4-tert.-Butylphenoxy)- 3-[4-(4-aminophenyl)-pyperazin-1-yl]-propan-2-ol (Beispiel 14) in 60 ml Ethanol und 15 ml Wasser wird mit einer -20°C kalten Lösung von 0,62 g (14 mmol) Ethylenoxid in 10 ml Ethanol versetzt und die Mischung in einem Autoklaven 7 Std. bei 60°C gerührt. Nach Eindampfen i. Vak. wird der Rückstand an Kieselgel mit Methylenchlorid/ Ethanol (9 : 1) chromatographiert. Die polarere Hauptfraktion ergibt nach Eindampfen i. Vak. 5,0 g Feststoff, der aus Toluol umkristallisiert wird. Man erhält 2,7 g (45%) eines beigen Feststoffs vom Schmp. 120,8-121,0°C.
C₂₅H₃₇N₃O₃ (427,6)
¹H-NMR-Daten: (CDCl₃, TMS als interner Standard)
δ = 1,3 (s) 9 H,
2,4-2,8 (m) 6 H,
2,8-3,5 (m) 9 H, 3 H austauschbar mit D₂O,
3,75 (t) 2 H,
3,9-4,2 (m) 3 H,
6,5-7,4 (m) 8 H ppm.

Beispiel 22

1-(4-Chlorphenyl)-2-methyl-4-(4-phenylpiperazin-1-yl)-butan-2-ol

a) 1-(Butan-3-on-1-yl)-4-phenyl-piperazin
Zu einer Lösung von 28 g (0.4 mol) Methylvinylketon in 50 ml Ethanol werden 56,8 g (0.35 mol) N-Phenylpiperazin so zugetropft, daß die Innentemperatur nicht über 30°C steigt. Nach beendeter Zugabe wird 30 Minuten bei Raumtemperatur nachgerührt. Nach Eindampfen i. Vak. bis 60°C wird das Rohprodukt ohne weitere Reinigung umgesetzt. Ausbeute 73 g (90%).
b) 1-(4-Chlor-phenyl)-2-methyl-4-(4-phenylpiperazin-1-yl)-butan-2- ol
16,1 g (0.1 mol) 4-Chlorbenzylchlorid in 50 ml trockenem Diethylether werden langsam zu 2,4 g (0.1 g-Atom) Magnesium in 25 ml Diethylether getropft, so daß der Ether schwach siedet. Nach 30minütigem Nachrühren werden zu der Grignardlösung 11,6 g (0.05 mol) des unter a) erhaltenen Rohprodukts in 50 ml trockenem Diethylether getropft. Nach beendeter Zugabe wird 30 Minuten unter Rückfluß gekocht und dann das Reaktionsgemisch auf 100 g Eis und 20 ml konz. Salzsäure gegossen. Der ausgefallene Feststoff wird in 50 ml Methylenchlorid aufgeschlämmt und mit konz. Ammoniak überschichtet. Nachdem der Feststoff restlos in Lösung gegangen ist, werden die Phasen getrennt. Die organische Phase wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird aus 20 ml Methanol/60 ml Diisopropylether umkristallisiert und gibt 7,5 g (47%) farblose Kristalle vom Schmp. 101,3-101,6°C.

C₂₁H₂₇ClN₂O (358,9)
¹H-NMR-Daten: (CDCl₃, TMS als interner Standard)
δ = 1,1 (s) 3 H,
1,3-1,9 (m) 2 H,
2,4-2,8 (m) 6 H,
2,7 (s) 2 H,
3,0-3,3 (m) 4 H,
6,1 (breit) 1 H austauschbar mit D₂O,
6,8-7,4 (m) 9 H ppm.

Beispiel 23

1-(4-tert.-Butylphenyl)-2-methyl-4-(4-phenyl-piperazin-1-yl)-butan- 2-ol

Aus 22,7 g (0.1 mol) 4-tert.-Butyl-benzylbromid, 2,4 g (0.1 g-Atom) Magnesium und 11,6 g (0.05 mol) 1-(Butan-3-on-1-yl)-4-phenyl- piperazin werden analog zu Beispiel 22 b) 6,05 g (32%) der Titelverbindung in Form farbloser Kristalle vom Schmp. 86,5-90,3°C erhalten.
C₂₅H₃₆N₂O (380.6)
¹H-NMR-Daten: (CDCl₃, TMS als interner Standard)
δ = 1,2 (s) 3 H,
1,3 (s) 9 H,
1,3-2,0 (m) 2 H,
2,5-2,8 (m) 6 H,
2,75 (s) 2 H,
3,1-3,3 (m) 4 H,
5,9 (breit) 1 H austauschbar mit D₂O,
6,8-7,4 (m) 9 H ppm.

Beispiel 24

3-(4-tert.-Butylphenoxy)-1-[4-(4-dimethylaminophenyl)-piperazin-1-yl] -butan-2-ol

Aus 2,20 g (10 mmol) 4-tert.-Butylphenyl-(2,3-epoxy-1-methyl)-propylether und 2,05 g (10 mmol) N-(4-Dimethylaminophenyl)-piperazin analog zu Beispiel 1. Nach Umkristallisieren aus Ethanol 1,70 g (40%) farblose Kristalle vom Schmp. 152,9-154,1°C.
C₂₆H₃₉N₃O₂ (425,6)
¹H-NMR-Daten: (CDCl₃, TMS als interner Standard)
δ = 1,3 (s + d) 12 H,
2,5-3,2 (m) 10 H,
2,85 (s) 6 H,
3,6-4,1 (m) 2 H,
4,2-4,5 (m) 1 H,
6,7-7,5 (m) 8 H ppm.

Claims

1) Phenylpiperazinderivate der allgemeinen Formel I in der R¹ für ein Wasserstoffatom, eine lineare oder verzweigte C₁-C₄-Alkylgruppe oder ein Halogenatom steht, R² und R³, die gleich oder verschieden sein können, für ein Wasserstoffatom, eine lineare oder verzweigte, unsubstituierte oder substituierte C₁-C₄-Alkylgruppe, eine C₁-C₄-Alkoxygruppe, eine Hydroxygruppe, ein Halogenatom, eine Nitrogruppe, eine C₁-C₄-Acylgruppe, eine Aminogruppe oder die Gruppierung steht, wobei R⁴ und R⁵, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls substituierte C₁-C₄-Alkylgruppe bedeuten oder R⁴ und R⁵ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 7gliedrigen heterocyclischen Ring bilden oder R⁴ und R⁵ zusammen für die Gruppierung stehen, wobei R⁶ eine lineare oder verzweigte C₁-C₄-Alkylgruppe bedeutet,
X für ein Sauerstoffatom, eine Methylengruppe, die Gruppierung

2) Phenylpiperazinderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ für eine tert.-Butylgruppe, ein Chloratom oder ein Fluoratom steht und R², R³, X, Y, Z und Q die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen besitzen.

3) Phenylpiperazinderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ für eine tert.-Butylgruppe steht, R² für ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine Aminogruppe oder die Gruppierung steht, wobei R⁴ und R⁵ eine C₁-C₄- Alkylgruppe oder die Gruppierung bedeuten, worin R⁶ wiederum für eine C₁-C₄-Alkylgruppe steht, R³ ein Wasserstoffatom, X ein Sauerstoffatom, Y und Q eine Methylengruppe und Z die Gruppierung -CH(OH)- bedeuten.

4) Phenylpiperazinderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ für eine tert.-Butylgruppe oder ein Chloratom steht, R² für ein Wasserstoffatom oder die Gruppierung steht, wobei R⁴ und R⁵ wie in Anspruch 1 definiert sind, R³ ein Wasserstoffatom bedeutet, X, Z und Q jeweils eine Methylengruppe und Y die Gruppierung bedeuten.

5) 1-(4-tert-Butylphenoxy)-3-[4-(4-dimethylaminophenyl)-piperazin- 1-yl]-propan-2-ol und die physiologisch annehmbaren Salze.

6) 1-(4-tert.-Butylphenoxy)-3-[4-[(N′,N′-dimethylformamidino)- phenyl]-piperazin-1-yl]-propan-2-ol und die physiologisch annehmbaren Salze.

7) 1-(4-tert.-Butylphenoxy)-3-[4-[4-(2-hydroxyethyl)aminophenyl]- piperazin-1-yl]-propan-2-ol und die physiologisch annehmbaren Salze.

8) Verfahren zur Herstellung von Phenylpiperazinderivaten der allgemeinen Formel I in der R¹ für ein Wasserstoffatom, eine lineare oder verzweigte C₁-C₄-Alkylgruppe oder ein Halogenatom steht, R² und R³, die gleich oder verschieden sein können, für ein Wasserstoffatom, eine lineare oder verzweigte, unsubstituierte oder substituierte C₁-C₄-Alkylgruppe, eine C₁-C₄-Alkoxygruppe, eine Hydroxygruppe, ein Halogenatom, eine Nitrogruppe, eine C₁-C₄-Acylgruppe, eine Aminogruppe oder die Gruppierung steht, wobei R⁴ und R⁵, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls substituierte C₁-C₄-Alkylgruppe bedeuten oder R⁴ und R⁵ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 7gliedrigen heterocyclischen Ring bilden oder R⁴ und R⁵ zusammen für die Gruppierung stehen, wobei R⁶ eine lineare oder verzweigte C₁-C₄-Alkylgruppe bedeutet,
X für ein Sauerstoffatom, eine Methylengruppe, die Gruppierung dadurch gekennzeichnet, daß man

a) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R¹, R² und R³ die oben angegebenen Bedeutungen haben X, für ein Sauerstoffatom, Y für eine Methylengruppe oder die Gruppierung Z für die Gruppierung für eine Methylengruppe oder die Gruppe steht, ein Epoxid der allgemeinen Formel II in der R¹ die oben angegebene Bedeutung besitzt und R⁷, R⁸ und R⁹, die gleich oder verschieden sein können, für ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe stehen, mit einem substituierten Phenylpiperazin der allgemeinen Formel III in der R² und R³ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt oder
b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R¹, R² und R³ wie oben definiert sind, X, Z und Q für eine Methylengruppe oder die Gruppierung und Y für die Gruppierungen -CH(OH)- oder stehen, eine Grignard-Verbindung der allgemeinen Formel IV in der R¹ wie oben definiert ist und in der R¹⁰ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und X ein Chlor- oder Bromatom bedeuten, mit einer Carbonylverbindung der allgemeinen Formel V in der R² und R³ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R¹¹ und R¹² jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe stehen, umsetzt,
und die in a) und b) erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in ihre physiologisch annehmbaren Salze überführt.

9) Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zusammen mit mindestens einem inerten, pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel enthält.