JP2949000B2 - 新規なアリールシクロアルキル誘導体、その製法およびその使用 - Google Patents

新規なアリールシクロアルキル誘導体、その製法およびその使用

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、新規なアリールシクロアルキル
誘導体、これらの化合物の製法およびこれらの化合物の
使用に関するものである。
【０００２】次の一般式Ｉａのカルコンは、下記する先
行文献によって既知である。
【０００３】
【化１１】
【０００４】１．Ｊ.Ｐ．２８１０２２ Ｒ1＝置換されたフェニル Ｒ2＝ＯＨ ａ＝単一結合または二重結合 Ｒ3＝ＯＨ Ｒ4a＝Ｈ、イソプレニルまたはイソペンチル である式Ｉａの化合物は、アンドロゲンの過分泌により
起る病気、例えば前立腺肥大、男性における脱毛症、尋
常性ざ瘡または脂漏症の治療に有効である。
【０００５】２．Ｊ.Ｐ．０２６７７５ Ｒ1＝置換されたフェニル Ｒ2＝Ｈ、ＯＨ、アセトキシ、カルボキシメトキシまた
はメトキシカルボニルメトキシ Ｒ3＝ＯＨ、メトキシ、ベンジルオキシ、Ｈ Ｒ4a＝Ｈ、イソプレニル、イソペンチル である式Ｉａの化合物は、抗ヒアルロニダーゼ活性を有
す。
【０００６】３．Ｊ.Ｐ．１４２１６６ Ｒ1＝置換されたフェニル Ｒ2＝ＯＨ、アセトキシ、カルボキシメトキシ、メトキ
シカルボキシルメトキシ Ｒ3＝ＯＨ、メトキシ、Ｈ ａ＝単一結合または二重結合 Ｒ4a＝イソプレニル、イソペンチル、ｎ−プロピルまた
はＨ である式Ｉａの化合物は、アルドースレダクターゼ阻害
剤として有用であり、白内障、網膜炎、神経疾患または
腎疾患のような糖尿病合併症を治療するために使用され
る。
【０００７】４．Ｊ.Ｐ．２４８３８９ Ｒ1＝置換されたフェニル Ｒ2＝ＯＨ Ｒ3＝ＯＨ ａ＝二重結合 Ｒ4a＝Ｈ である式Ｉａの化合物は、アルドースレダクターゼ阻害
剤として有用であり、真性糖尿病合併症の治療に有用で
ある。
【０００８】５．Ｊ.Ｐ．１４４７１７ Ｒ1＝置換されたフェニル Ｒ2＝ＨまたはＯＨ Ｒ3＝ＨまたはＯＨ ａ＝二重結合 Ｒ4a＝ＨまたはＯＨ である式Ｉａの化合物は、Ｃ−キナーゼ阻害剤および抗
腫瘍剤として有用である。
【０００９】６．ＥＰ １５０１６６ Ｒ1＝置換されたフェニル Ｒ2＝Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、
ＣＮ、カルボキシ、ニトロ Ｒ3＝Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、
ＣＮ、カルボキシ、ニトロ、ヒドロキシ、置換された酢
酸誘導体 ａ＝二重結合 Ｒ4a＝Ｒ3におけると同じ である式Ｉａの化合物は、ヒドロキシ−プロスタグラン
ジンデヒドロゲナーゼに対する阻害作用を有している。
これらの化合物は、胃潰瘍および潰瘍性大腸炎のような
胃腸疾患に対して強力な局所的活性を有している。他の
適用分野は、リウマチ性関節炎、循環疾患、癌、受精能
の欠如および細胞調節を包含する。
【００１０】７．Ｊ.Ｐ．１６７２８８ Ｒ1＝置換されたフェニル Ｒ2＝Ｈ Ｒ3＝ＯＨ ａ＝単一結合 Ｒ4a＝ＯＨ である式Ｉａの化合物は、５−リポキシゲナーゼの選択
的阻害剤でありそしてすぐれた抗アレルギー活性を有
し、その結果、抗ぜん息、抗炎症および免疫活性薬剤の
ような安全な抗アレルギー薬剤として有用である。
【００１１】本発明は、式Ｉ
【化１２】 の化合物に関するものである。
【００１２】上記式において、Ｒ1は、Ｃ1〜Ｃ6−アル
キル、置換されたＣ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｃ1
〜Ｃ4−アルキル、Ｃ(Ｏ)ＯＨまたは
【化１３】 〔式中、Ｒ5はＨ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、置換されたＣ1
〜Ｃ6−アルキル、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、
ＮＨＣ(Ｏ)Ｃ1〜Ｃ3−アルキル、−ＯＣ1〜Ｃ3−アルキ
ル−フェニル、−ＯＣＨ2−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ6−アルコキ
シ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、−
Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｃ1
〜Ｃ4−アルキル、ハロゲン、アミノ、ニトロ、−ＮＨ
−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、−Ｎ−(Ｃ1〜Ｃ4−アルキル)2
および−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−Ｒ6（式中、Ｒ6は
【化１４】 から選択された基である）から選択された相互に独立し
た１個、２個、３個または４個の基でありそしてＸは、
Ｏ、Ｓ、Ｎ−Ｈ、Ｎ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルである〕から
選択された基を示し、Ｒ2は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキ
ル、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルであり、Ｒ3は、
Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ1〜Ｃ6−アルキ
ル、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ
1〜Ｃ6−アルキル、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｃ 1〜Ｃ6−アルキ
ル、ハロゲンから選択された相互に独立した１個、２個
または３個の基であり、Ｒ4は、Ｈ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1
〜Ｃ6−アルキル、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｃ1〜Ｃ6−アルキ
ル、−Ｃ(Ｏ)−ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキ
ル、ＯＣ(Ｏ)−(Ｃ1〜Ｃ4−アルキル)−ＮＨ2、ＯＣ
(Ｏ)−（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）−ＮＨ−（Ｃ 1〜Ｃ4−ア
ルキル)、ＯＣ(Ｏ)−(Ｃ1〜Ｃ4−アルキル)−Ｎ−(Ｃ1
〜Ｃ4−アルキル)2であり、ｎは、０、１または２であ
り、そしてａは、任意の追加的な単一結合である。
【００１３】好ましい化合物は、式II
【化１５】 (式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびａは、前述した通り
である)の化合物である。
【００１４】この化合物の群の中で、Ｒ1が
【化１６】 〔式中、Ｒ5はＨ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、置換されたＣ1
〜Ｃ6−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ3−アルコキ
シ、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−Ｒ6（式中、Ｒ
6は、
【化１７】 である）を示す〕であり、Ｒ4がＨ、ＯＨまたは−ＯＣ
(Ｏ)−（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）−ＮＨ2を示し、Ｘが
Ｏ、ＮＨ、Ｓ、Ｎ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルを示し、そして
ａが任意の追加的な結合を示す化合物が好ましい。
【００１５】特に好ましい化合物は、式III
【化１８】 〔式中、Ｒ2はＨまたはＣ1〜Ｃ3−アルキルであり、Ｒ5
は１個または２個のハロゲンまたは１個または２個のＣ
1〜Ｃ6−アルキルまたはＣ1〜Ｃ3−アルコキシ基を示し
そしてａは任意の追加的な単一結合を示す〕の化合物で
ある。
【００１６】上述した置換されたアルキルなる用語は、
好ましくは１個のハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ3−ア
ルコキシ、アミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ、ジ−
（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）アミノ、カルボニルまたはカル
ボキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルにより置換されたアルキ
ル、好ましくはＣ1〜Ｃ3−アルキルを意味する。
【００１７】本発明の化合物は、Ｒ4の結合点（例えば
Ｒ4＝Ｈであるときの式II）および炭素環式環上のアリ
ール基の結合点において、式IIの＊印で示された２個の
不斉中心を含有している。それ故に、それぞれシス−
（＋）、シス−（−）、トランス−（＋）およびトラン
ス−（−）として示される４種の異性体が可能である。
本発明は、４種の異性体のそれぞれまたは４種の異性体
の２種または３種以上の混合物を包含する。
【００１８】特に好ましい化合物の例は、次の通りであ
る。
【００１９】１．トランス−（＋／−）−２−〔４,６
−ジメトキシ−２−ヒドロキシ−３−（３−（４−クロ
ロフェニル））プロプ−２−エノイル〕−フェニルシク
ロヘキサノール ２．トランス−（＋／−）−２−〔４,６−ジメトキシ
−２−ヒドロキシ−３−（３−（２−クロロフェニ
ル））プロプ−２−エノイル〕−フェニルシクロヘキサ
ノール ３．トランス−（＋／−）−２−〔４,６−ジメトキシ
−２−ヒドロキシ−３−（３−（３−クロロフェニ
ル））プロプ−２−エノイル〕−フェニルシクロヘキサ
ノール ４．トランス−（＋／−）−２−〔４,６−ジメトキシ
−２−ヒドロキシ−３−（３−（２−ブロモフェニ
ル））プロプ−２−エノイル〕−フェニルシクロヘキサ
ノール ５．トランス−（＋／−）−２−〔４,６−ジメトキシ
−２−ヒドロキシ−３−（３−（３−ブロモフェニ
ル））プロプ−２−エノイル〕−フェニルシクロヘキサ
ノール ６．トランス−（＋／−）−２−〔４,６−ジメトキシ
−２−ヒドロキシ−３−（３−（４−ブロモフェニ
ル））プロプ−２−エノイル〕−フェニルシクロヘキサ
ノール ７．トランス−（＋／−）−２−〔４,６−ジメトキシ
−２−ヒドロキシ−３−（３−（４−フルオロフェニ
ル））プロプ−２−エノイル〕−フェニルシクロヘキサ
ノール ８．トランス−（＋／−）−２−〔４,６−ジメトキシ
−２−ヒドロキシ−３−（３−（２−メチルフェニ
ル））プロプ−２−エノイル〕−フェニルシクロヘキサ
ノール ９．トランス−（＋／−）−２−〔４,６−ジメトキシ
−２−ヒドロキシ−３−（３−（４−メチルフェニ
ル））プロプ−２−エノイル〕−フェニルシクロヘキサ
ノール 10．トランス−（＋／−）−２−〔４,６−ジメトキシ
−２−ヒドロキシ−３−（３−（２,３−ジクロロフェ
ニル））プロプ−２−エノイル〕−フェニルシクロヘキ
サノール 11. トランス−（＋／−）−２−〔４,６−ジメトキシ
−２−ヒドロキシ−３−（３−（２,６−ジクロロフェ
ニル））プロプ−２−エノイル〕−フェニルシクロヘキ
サノール 12．トランス−（＋／−）−２−〔４,６−ジメトキシ
−２−ヒドロキシ−３−（３−（２,６−ジクロロフェ
ニル））プロプ−２−エノイル〕−フェニルシクロヘキ
サノール 13. トランス−（＋）−２−〔４,６−ジメトキシ−２
−ヒドロキシ−３−（３−（４−クロロフェニル））プ
ロプ−２−エノイル〕−フェニルシクロヘキサノール 14. トランス−（−）−２−〔４,６−ジメトキシ−２
−ヒドロキシ−３−（３−（４−クロロフェニル））プ
ロプ−２−エノイル〕−フェニルシクロヘキサノール 15. トランス−（＋／−）−２−〔４,６−ジメトキシ
−２−ヒドロキシ−３−（３−（３−メトキシフェニ
ル））プロプ−２−エノイル〕−フェニルシクロヘキサ
ノール 16．トランス−（−）−２−〔４,６−ジメトキシ−２
−ヒドロキシ−３−（３−（３−メトキシフェニル））
プロプ−２−エノイル〕−フェニルシクロヘキサノール 17. トランス−（＋／−）−２−〔４,６−ジメトキシ
−２−ヒドロキシ−３−（３−（４−クロロ−３−ニト
ロフェニル））プロプ−２−エノイル〕−フェニルシク
ロヘキサノール 18. トランス−（−）−２−〔４,６−ジメトキシ−２
−ヒドロキシ−３−（３−（４−クロロ−３−ニトロフ
ェニル））プロプ−２−エノイル〕−フェニルシクロヘ
キサノール 19. トランス−（＋／−）−１−〔４,６−ジメトキシ
−２−ヒドロキシ−３−（２−（β−アミノ）アセトキ
シ）シクロヘキシル〕フェニル−１−（３−（３,４−
ジメトキシ）フェニル）プロパノン塩酸塩
【００２０】本発明の他の目的は、式Ｉの化合物の製法
であり、そしてこの方法においては、 (Ａ) 式Ｖ
【化１９】 の化合物を、ボラン−溶剤複合体（borane-solvent-com
plex）で処理し次いで酸化することによってＲ4がＯＨ
を示す式VI
【化２０】 の化合物に変換し、または (Ｂ) 式VIの化合物を得るために、式Ｖの化合物を過酸
で処理しそしてこのようにして生成されたエポキシドを
水素化物試薬で処理し、または (Ｃ) 酸触媒の存在下において適当なアレンをシクロヘ
キセンオキシドと縮合させることによって式VIの化合物
を生成し、そして
【００２１】(Ｄ) 式VIの化合物を酢酸無水物および鉱
酸で処理して式VII
【化２１】 （式中、Ｒ2はメチルでありそしてＲ4はＯ−Ｃ(Ｏ)−Ｍ
ｅである）の化合物を得、そして(Ｅ) (Ｄ)に記載した
式VIIの化合物をルイス酸または脱メチル化剤で処理す
ることにより脱メチル化して、Ｒ2がＨを示しそしてＲ4
がＯＣ(Ｏ)Ｍｅを示す式VIIの化合物を得、そして (Ｆ) (Ｅ)で生成された化合物を希アルカリで処理する
ことによって、Ｒ2がＨを示しそしてＲ4がＯＨを示す式
VIIの化合物を生成させ、そして (Ｇ) 式VIIの化合物を、塩基の存在下で適当なアルデ
ヒドで処理することによって、式Ｉ（ａ＝追加的な結
合）の化合物に変換しそして式Ｉ（ａ＝追加的な結合）
の化合物の水素添加により式Ｉ（ａ＝追加的な結合でな
い）の化合物を生成させる（明確に説明されていないＲ
1、Ｒ2およびＲ3は上述した意義を有す)。
【００２２】式Ｖの化合物は、当業者に知られている方
法により製造される。典型的には、これらの化合物は、
シクロヘキサノンに対する式IV
【化２２】 （式中、Ｒ2およびＲ3は上述した意義を有す）のアリー
ルリチウムの付加次いで酸接触脱水により製造される。
【００２３】上記反応順次の工程Ａの適当なボラン−溶
剤複合体は、例えば、ボラン−テトラヒドロフランまた
はボラン−ジメチルスルフィドである。酸化は、アルカ
リ性水素過酸化物を使用して実施することができる。工
程Ｂに対する適当な過酸は、例えばクロロ過安息香酸で
ある。適当な水素化物試薬の例は、水素化アルミニウム
リチウムである。
【００２４】工程Ｃは、アレンとして例えば１,３,５−
トリメトキシベンゼンを使用して実施することができ
る。例えば酸触媒は、塩化アルミニウムである。工程Ｄ
に対して必要な鉱酸は、例えば燐酸である。
【００２５】工程Ｅは、例えばルイス酸として三臭化硼
素そして脱メチル化剤として金属チオレートを使用して
実施することができる。工程Ｆに対して好ましい希アル
カリは、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液でありうる。工程Ｇ
の実施に使用される塩基は、例えば水酸化ナトリウムで
ありうる。
【００２６】上記反応工程による生成物は、さらに本発
明による化合物に対する反応に対して使用することがで
きる。大部分の該反応は、欧州特許出願０２４１００３
に記載されている操作によって実施することができる。
出発生成物、中間体および誘導化反応に関する追加的な
情報は、前述した特許文献から得ることができる。
【００２７】本発明の若干の好ましい化合物の物理的定
数は表１に示される通りである。
【００２８】
【表１】
【００２９】
【表２】
【００３０】
【表３】
【００３１】
【表４】
【００３２】本発明の新規な化合物は、薬理学的モデル
で試験した場合に、重要な薬理学的活性を示す。上記表
の化合物４を代表的化合物として実施例において使用し
た。
【００３３】実施例において証明されるように、本発明
の化合物は、抗炎症性を有す。化合物は、特にリポキシ
ゲナーゼおよび（または）ロイコトリエン、インターロ
イキンおよび蛋白キナーゼのような内因性分子により媒
介される応答を阻害または拮抗するために使用される。
本発明の化合物は、単独でまたは適当な処方の形態で、
炎症疾患、特にリウマチ性関節炎、骨関節炎、ぜん息お
よび悪性腫瘍のような慢性炎症疾患の治療における医薬
として使用される。したがって、本発明の他の目的は、
本発明の１種または２種以上の化合物の活性量を投与す
ることによって、上述した炎症疾患を治療および防止す
るための使用および使用方法である。さらに、上述した
１種または２種以上の化合物を含有する医薬組成物が本
発明の要旨である。該医薬組成物は、当業者に知られて
いる方法により製造しそして投与することができる。
【００３４】以下の実施例および特許請求の範囲の要旨
は、本発明を説明する。 実施例１ 単離されたモルモット回腸のロイコトリエン誘発収縮の
阻害 体重３００〜３５０ｇの何れかの性別のモルモットを、
水酸化アルミニウムゲルおよび卵アルブミンの懸濁液で
感作する。２１日後に、それぞれの動物を、空気を通さ
ない透明なアクリル樹脂室中で０.５％卵アルブミンエ
アゾルにさらしそしてアレルギー気管支収縮を発現した
動物のみを、さらに実験するために選択した。
【００３５】動物を、抗原性露出後１週間試験しそして
それから頭強打しそして頸動脈を切断することにより犠
牲にする。肺を速やかに取出しそして３７℃に保持され
た通気タイロード（Tyrode）溶液中におく。肺を一様な
ストリップに切断しそしてそれぞれのストリップを、３
７℃に保持されたタイロード溶液の存在下でアイソトニ
ックトランスデューサーを経て電位差計レコーダーに連
絡された単離されたモルモット回腸を含有する器官浴中
に入れる。３０分の安定期間後に、ヒスタミンに対する
回腸の反応性を、ヒスタミン１００〜２００ng／mlでチ
ャレンジすることにより確認する。それから、灌流液
を、アトロピン（１０-7Ｍ）、メピラミンマレエート
（１０-7Ｍ）およびメチルセルギド（１０-7Ｍ）を含有
するタイロード溶液で置換する。３分後に、肺ストリッ
プを、卵アルブミン（２５μｇ／ml）によりチャレンジ
しそしてロイコトリエンの放出を回腸の緩慢な収縮によ
り監視する。プラトーが達成されたとき、回腸を１０〜
１５分収縮させる。次に、試験化合物（表１の化合物
４）を加えて弛緩を観察する。ロイコトリエン拮抗の特
異性は、ヒスタミン、アセチルコリンおよびＫＣｌのよ
うなアゴニストでモルモット回腸の収縮を誘発すること
により測定する。リポキシゲナーゼ生成物誘発収縮に対
して特異的作用を有する化合物は、普通、ヒスタミン、
アセチルコリンおよびＫＣｌ誘発収縮の阻害を示さな
い。データは表２に示される通りである。
【００３６】
【表５】 ７.１１×１０-5ＭまでヒスタミンおよびＫＣｌ誘発収
縮に対する作用なし。
【００３７】本発明の新規な化合物の代表例としての化
合物４は、ロイコトリエンにより誘発された収縮を阻害
する。
【００３８】実施例２ ラットにおける綿ペレット肉芽腫の阻害 このモデルは、人工的に誘発された肉芽腫を阻害する化
合物の可能性の評価を可能にする。カラゲーニン含浸し
た綿ペレットの移植は、容易に解剖される大きな明確な
肉芽腫を生成する。化合物の力価は、肉芽腫組織形成の
減少を測定することにより評価される。
【００３９】食塩水およびカラゲーニン綿ペレットの製
造：４０mgの重量の綿毛ペレットを、滅菌に対して使用
する。半数のペレットを食塩水にそして残りのペレット
を１％水溶液（ViscarinR type 402, Marine Colloids
Inc. Springfield）に、よく吸収するまで浸漬し、僅か
に絞って過剰の食塩水およびカラゲーニンを除去する。
【００４０】ペレットを、ランプ下で一夜乾燥する。４
２〜４４mgの重量範囲のペレットを選択する。
【００４１】動物の調製：ラット（１群中６匹の雄また
は雌のラット、Charles River, Wistar，体重１４０〜
１５０ｇ）をエーテルを麻酔する。背部をそり、そして
清浄化し、アルコールでふきそして下部中央背部におい
て１cmの切り口をつくる。小さな溝を鈍鉗子を使用して
左右双方的につくりそして１個の綿ペレットをそれぞれ
の溝に入れる。切り口から空気を除去しそして傷を縫
う。試験化合物は、０.５％カルボキシメチルセルロー
ズ中で製造しそして１日当り１０、２０および３０mgの
投与量で７日間経口的に投与する。７日目の最後の投与
の３時間後に、動物を犠牲にする。背側の中央線に沿っ
て皮膚を切りそして両後部方向に体壁から脱皮すること
によってペレットを取出す。ペレットの重量を計りそし
てそれからペレットを一夜１４０℃の乾燥かま中にお
く。それから、乾燥重量を記録しそして湿潤重量および
乾燥重量からもとのペレット重量を差し引くことによっ
て、肉芽腫の量を評価する。データを、左および右の重
量の差を使用して評価する（表３参照）。
【００４２】
【表６】
【００４３】本発明の化合物の代表例としての化合物４
は、カラゲーニンにより誘発された肉芽腫形成を阻害す
る。
【００４４】実施例３ モルモットの微小−アナフィラキシーショックの阻害 体重３００〜３５０ｇの何れかの性別のモルモットを、
Ａｌ(ＯＨ)3ゲル上に吸収された卵アルブミンで感作す
る。感作の２１日後に、それぞれの動物を空気を通さな
い透明なアクリル樹脂室中に入れそしてＥＥＬ噴霧器に
より０.５％卵アルブミンエアゾルにさらす。ＥＥＬ噴
霧器は、それを、水トラップおよびダイヤル型血圧計に
より１８０mmHgの一定の空気圧の加圧空気に連結させる
ことにより操作される。秒で表わしたぜん息の開始の時
間および分で表わした回復期間を記録する。
【００４５】それぞれの動物を、１５日の間隔で卵アル
ブミンエアゾルにさらして抗原に対する動物の一定の反
応性を維持する。３回のこのような露出後に、動物を薬
剤処理にうけしめる。実験の日において、１０匹の動物
からなるモルモットの一群は、比較対照露出として、
０.５％卵アルブミンエアゾルのみに露出させる。１０
匹のモルモットの他の群は、抗原に露出する３０分前に
インドメサシン１０mg／kgで腹腔内処理する。さらに、
１０匹のモルモットの他の群は、インドメサシン１０mg
／kgで腹腔内予備処理しそしてインドメサシン予備処理
３０分後に試験化合物（２０mg／ip）を注射する。試験
化合物の投与１５分後に、動物を０.５％卵アルブミン
エアゾルにさらす。それぞれの群の開始時間、回復期間
を記録する（表４参照）。
【００４６】
【表７】
【００４７】本発明の新規な化合物の代表例としての化
合物４は、卵アルブミンエアゾルにさらした後、ロイコ
トリエンにより誘発された気管支収縮から動物を保護す
る。
【００４８】実施例４ ＩＬ−１放出ヒト単核細胞の阻害 ヒト血液からの単核細胞の精製 ヒト血液１０mlを、３.８％のクエン酸ナトリウムの溶
液１mlを含有する注射器を使用して肘前血管から注意深
く取り出す。ＰＭ１６（Serva Heidelberg, FRG）１０m
lでうすめそしてLymphoprepR（Molter GmbH）１５mlで
処理した後、試料を、２０℃で４０分４００×ｇで遠心
分離する。Lymphoprepと血漿との間で白色リングを形成
する単核細胞を、注意深く注射器によって吸引し、ＰＭ
１６で１：１にうすめそして再び１０分４００×ｇで
遠心分離する。この上澄液を、追加的にＬ−グルタミン
３００mg／リットル、ＲＰＭ １６４０ ２５ミリモル／
リットルを含有し、追加的にＬ−グルタミン３００mg／
リットル、ＨＥＰＥＳ ２５ミリモル／リットル、スト
レプトマイシン１００μｇ／mlおよびペニシリン１００
μｇ／mlを含有するＲＰＭＩ １６４０（Gibco, Berli
n, FRG）１０mlで洗浄する。最後に、コルターカウンタ
ーＩＴを使用して、細胞懸濁液を５×１０6細胞／mlに
調節する。細胞は、リンパ球約９０％および単核細胞１
０％からなる。
【００４９】試験管内におけるヒト単核細胞からのイン
ターロイキン１の刺激 試験化合物を含有するＤＭＳＯ／水（１：１０、v／v)
１０μｌを、５×１０6の単核細胞を含有する懸濁液４
８０μｌに加える。ＩＬ−１の合成は、ＬＰＳ（Salmon
ella abortus equi, Sigma）０.５μｇを含有するＤＭ
ＳＯ／水（１：１０、v／v）１０μｌの添加により刺激
する。３７℃で１８時間培養した後、試料を０℃に冷却
しそしてテーブル遠心機で１分遠心分離する。上澄液の
一部２５μｌを、商業的に入手できる１２５−Ｊ−ＩＬ
−アルファ放射免疫測定キット（Amersham／UK）を使用
してＩＬ−１アルファ活性についておよび特定の試験キ
ットを使用して同様な方法でＩＬ−１ベータ活性につい
て検査する。比較対照実験は、試験化合物なしにまたは
試験化合物としてシクロヘクスイミドを使用して上述し
たように遂行する。
【００５０】ＬＰＳ刺激ＩＬ−１アルファの阻害剤とし
ての化合物４の作用（２００〜３００ｎモル／リット
ル）は、図１に示される通りである。
【００５１】本発明の化合物の代表例としての化合物４
は、試験管内において、ヒト単核細胞からのＬＰＳ刺激
ＩＬ−１アルファ放出を阻害する。本発明の化合物は、
以下に記載するようにして製造される。
【００５２】実施例５ １−（２,４,６−トリメトキシフェニル）シクロヘキセ
ンの製造：Ｒ3＝４,６−ジメトキシでありそしてＲ2＝
ＣＨ3である式Ｖの例 ２,４,６−トリメトキシブロモベンゼン（１当量）を、
窒素下でフレーム乾燥した三頸フラスコに入れる。乾燥
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（９８８ml）を加えそし
て反応混合物を−３０℃に冷却する。ヘキサン（商業
用）中のn-BuLi（１.３当量）を滴加しそして添加後、
反応混合物を３０分撹拌する。この段階における薄層ク
ロマトグラフィー検査は、金属化反応の完了を示す。乾
燥ＴＨＦの等容量でうすめたシクロヘキサノン（１.１
当量）を、−３０℃で反応混合物に加えそして反応混合
物を−３０℃でさらに１時間撹拌しそして次に反応混合
物を室温にする。水（１５０ml）を加えそして酢酸エチ
ルで抽出する。酢酸エチル層を、無水の硫酸ナトリウム
上で乾燥し次に濃縮する。残留物を、ジクロロメタンに
とりそして接触量のｐ−トルエンスルホン酸（９ｇ）と
一緒に３０分撹拌する。ジクロロメタン層を、重炭酸ナ
トリウム溶液次いで水で洗浄し次に乾燥する。残留物
を、ジイソプロピルエーテルから結晶化して融点１２７
℃の標記化合物を得た。収率６４.７％。
【００５３】実施例６ トランス−（±）−２−（２,４,６−トリメトキシフェ
ニル）シクロヘキサノールの製造：Ｒ2＝ＣＨ3であり、
Ｒ3＝４,６−ジメトキシでありそしてＲ4＝ＯＨである
式VIの例 式Ｖの化合物（実施例５からの）（１当量）を、水酸化
硼素ナトリウム（４当量）および乾燥ＴＨＦ（２,２０
０ml）と一緒にする。反応混合物を、窒素下で０℃に冷
却しそして三弗化硼素エーテレート（５.１当量）を滴
加する。添加完了後に、温度を５０℃に上昇しそして３
０分撹拌する。反応混合物を、室温に冷却しそして水を
滴加して過剰のジボランを分解する。有機ボランを、３
０％ Ｈ2Ｏ2（２４８ml）および３Ｍ ＮａＯＨ（２４８
ml）溶液の同時添加により酸化する。添加後、反応混合
物を、５０℃で３時間加熱する。酸化の完了後、反応混
合物を水でうすめそして酢酸エチルで抽出する。酢酸エ
チル層を、乾燥しそして濃縮する。粗製生成物を、石油
エーテル中の酢酸エチル１０％を使用してシリカゲル上
でフラッシュクロマトグラフィー処理することにより精
製する。融点１２３℃。収率：５２％。
【００５４】実施例７ トランス−（±）−１−〔３−（２−アセトキシ）シク
ロヘキシル−２,４,６−トリメトキシ〕フェニル−１−
エタノンの製造：Ｒ3＝４,６−ジメトキシであり、Ｒ2
＝ＣＨ3でありそしてＲ4＝Ｏ−ＣＯ−ＣＨ3である式VII 実施例６からの生成物（１当量）を、乾燥塩化メチレン
（１５２０ml）にとる。酢酸無水物（２５当量）および
燐酸（１５２ml）を加えそして室温で１時間撹拌する。
反応混合物がアルカリ性になるまで炭酸ナトリウム溶液
を加えそしてジクロロメタンで抽出することにより、反
応混合物を処理する。有機層を、水で十分に洗浄しそし
て乾燥する。粗製生成物を、溶剤の除去後に、石油エー
テルから結晶化させる。融点８７℃。収率：８４％。
【００５５】実施例８ トランス−（±）−１−〔３−（２−アセトキシ）シク
ロヘキシル−４,６−ジメトキシ−２−ヒドロキシ〕フ
ェニル−１−エタノンの製造：Ｒ2＝Ｈであり、Ｒ3＝
４,６−ジメトキシでありそしてＲ4＝Ｏ−ＣＯ−ＣＨ3
である式VIIの化合物 実施例７からの生成物（１当量）を、乾燥ジクロロメタ
ン（５.４５０ml）にとりそして０℃に冷却する。三臭
化硼素（１.１当量）を、注射器で加えそして０℃で１
時間撹拌する。水を注意深く加えそして生成物を、酢酸
エチルで抽出し、水で洗浄し、次に無水の硫酸ナトリウ
ム上で乾燥する。粗製生成物を、酢酸エチルから結晶化
させる。融点１５１℃。収率：７０〜７１％。
【００５６】実施例９ トランス−（±）−２−〔３−アセチル−４,６−ジメ
トキシ−２−ヒドロキシ〕フェニルシクロヘキサノール
の製造：Ｒ2＝Ｈであり、Ｒ3＝４,６−ジメトキシであ
り、Ｒ4＝ＯＨである式VII 実施例８からの生成物（１当量）を、窒素雰囲気下でメ
タノール性水酸化カリウム溶液（２０当量、ＭｅＯＨ：
水＝３：１）と一緒に６時間撹拌する。反応混合物を、
希ＨＣｌで酸性にしそして沈殿を濾去し、洗浄し、乾燥
し次に酢酸エチルから結晶化させる。融点１６１℃。収
率：８８〜８９％。
【００５７】実施例１０ トランス−（±）−２−〔４,６−ジメトキシ−２−ヒ
ドロキシ−３−（３−(４−クロロフェニル）−プロプ
−２−（Ｅ）−エノイル）〕フェニルシクロヘキサノー
ルの製造：Ｒ1＝４−クロロフェニルであり、ａ＝別な
結合であり、Ｒ2＝Ｈであり、Ｒ3＝４,６−ジメトキシ
でありそしてＲ4＝ＯＨである式IIの化合物 実施例９からの生成物（１当量）を、４−クロロベンズ
アルデヒド（３当量）および１０％アルコール性水酸化
ナトリウム（３０当量）と一緒に室温で２４時間撹拌す
る。反応混合物を、０℃で希ＨＣｌで酸性にしてpH５と
なしそしてオレンジ色の沈殿を濾過によって集める。エ
チルアルコールから再結晶させる。融点２２１℃。収
率：６８％。
【００５８】実施例１１ トランス−（±）−２−〔４,６−ジメトキシ−２−ヒ
ドロキシ−３−（３−（４−クロロフェニル）プロパノ
イル）〕フェニルシクロヘキサノールの製造：Ｒ 1＝４
−クロロフェニルであり、ａ＝結合でなく、Ｒ2＝Ｈで
あり、Ｒ3＝４,６−ジメトキシでありそしてＲ4＝ＯＨ
である式II 実施例１０からの生成物を、水素下においてエチルアル
コール中で１０％Ｐｄ／ｃ（５モル％）を使用して一夜
撹拌する。触媒を濾去しそして溶剤を濃縮して生成物を
得る。融点１９０℃。収率：９０％。
【００５９】実施例１２ トランス−（±）−２−〔２,４,６−トリメトキシ〕フ
ェニルシクロヘキサノールの他の製造：Ｒ2＝ＣＨ3であ
り、Ｒ3＝４,６−ジメトキシでありそしてＲ4＝ＯＨで
ある式VI ２,４,６−トリメトキシベンゼン（１当量）、シクロヘ
キセンオキシド（１.５当量）および乾燥ジクロロメタ
ン（８４０ml）を、撹拌器を具備した三頸丸底フラスコ
に入れる。反応混合物を、−７８℃に冷却しそして塩化
アルミニウム（１.５当量）を、１時間にわたり小量ず
つ加える。撹拌をさらに３時間つづける。反応混合物を
水の添加により処理しそして酢酸エチルで抽出する。粗
製生成物を、石油エーテルから結晶化させる。融点１２
３℃。収率：６３〜６４％。
【００６０】実施例１３ （±）−トランス−２−（２,４,６−トリメトキシ）フ
ェニルシクロヘキサノールの分割：Ｒ2＝Ｈであり、Ｒ3
＝４,６−ジメトキシであり、そしてＲ4＝ＯＨである式
VIの化合物 （±）トランス−２−（２,４,６−トリメトキシ）フェ
ニルシクロヘキサノール（５０.０ｇ、０.１８７９７モ
ル）、３−ニトロフタル酸無水物（２６,２９９ｇ、０.
１８７９７モル）およびピリジン（４２.１８ml、２.７
８×０.１８７９７モル）を、Ｎ2雰囲気下で３時間１０
０°に加熱する。反応混合物を、０°に冷却し、２Ｎ
ＨＣｌで中和しそして得られた生成物をクロロホルムで
抽出する。溶剤の蒸発後の残留物を、メタノール（４０
０ml）から結晶化させてＲ4が３−ニトロフタリルオキ
シである式VIの化合物の結晶（５９.０ｇ、融点１９８
〜２００°）を得る。この半酸（０.１２８５モル）
を、蒸気浴上でメタノール（２５０ml）中で（＋）シン
コニン（３７.８５ｇ、０.１２８５モル）で３０分処理
する。溶剤を減圧下で除去しそして残留塩〔９６.５
ｇ、ＯＲ(＋)８４.７５°（Ｈｇ、５７８）〕を、酢酸
エチル−石油エーテル（１：１、１４００ml）から結晶
化させて結晶〔４５.０ｇ、ＯＲ(＋)７５.１１°（Ｈ
ｇ、５７８）〕および母液から結晶〔５０.０ｇ、ＯＲ
(＋)９７.３０°(Ｈｇ、５７８)〕を得る。
【００６１】さらに、結晶（４５.０ｇ）を、酢酸エチ
ル−石油エーテルから結晶化（３回）させて、シンコニ
ン塩〔３１.０ｇ、ＯＲ(＋)７１.０８°（Ｈｇ、５７
８）〕を得る。０℃で２Ｎ ＨＣｌで処理して、Ｒ4が３
−ニトロフタリルオキシである式VIの分割された（−）
化合物〔１６.１ｇ、ＯＲ(−)３７.１５°（Ｈｇ、５７
８)〕を得る。この半酸をメタノール−水（１：２、５
８７ml）中の７.５％ＫＯＨ溶液で還流温度で加水分解
し次いで生成物を酢酸エチル−石油エーテル（２４：１
６０ml）から結晶化させて、（−）−トランス−２−
（２,４,６−トリメトキシ）フェニルシクロヘキサノー
ル〔７.０ｇ、ＯＲ(−)４３.４３°（Ｈｇ、５７８）〕
を得る。
【００６２】母液（５０.０ｇ）を、０°で２Ｎ ＨＣｌ
で処理しそして生成物を酢酸エチル−石油エーテルから
の結晶化（３回）にうけしめて、Ｒ4が３−ニトロフタ
リルオキシである式VIの分割された（＋）化合物〔１
５.１ｇ、ＯＲ(＋)３５.６５°（Ｈｇ、５７８）〕を得
る。この半酸を、メタノール−水（１：２、５４８.５m
l）中の７.５％ＫＯＨ溶液で還流温度で６０時間加水分
解し次いで生成物を酢酸エチル−石油エーテル（２５：
１５０ml）から結晶化させて（＋）トランス−２−
（２,４,６−トリメトキシ）フェニルシクロヘキサノー
ル〔７.２４ｇ、ＯＲ(＋)４２.３０°（Ｈｇ、５７
８）〕を得る。
【図面の簡単な説明】
【図１】ＬＰＳ刺激ＩＬ−１アルファの阻害剤としての
化合物４の作用を示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｃ 49/83 Ｃ０７Ｃ 49/83 Ｚ 69/157 69/157 205/45 205/45 229/08 229/08 233/33 233/33 255/56 255/56 (72)発明者 アフタブ・ダウツドバイ・ラクダワラ インド国ボンベイ400011．ドクターエ イ・ネアロード．カパデイアマンシヨン 11 (72)発明者 マンダキニ・ビタールラオ・シロール インド国セイン400601．ニアーシユリー ラングソサイエテイ．ブリンダバン４ ／１ (72)発明者 バンシ・ラル インド国ボンベイ400082．ムランド／ウ エスト．アドバニアパートメンツ30 (72)発明者 ユルゲン・ブルームバハ ドイツ連邦共和国デー−6272ニーデルン ハウゼン．フアザネンヴエーク８ (72)発明者 クラウス・ウルリツヒ・ヴアイトマン ドイツ連邦共和国デー−6238ホフハイ ム・アム・タウヌス．アム・ドムヘルン ヴアルト18 (72)発明者 ロバート・ライダー・バートレツト ドイツ連邦共和国デー−6100ダルムシユ タツト．シユミツトヴエーク23 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) A61K 31/12 C07C 45/70 C07C 49/83 - 49/84 C07C 69/157 C07C 205/45 C07C 229/08 C07C 233/33 C07C 255/56 ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＣＡ（ＳＴＮ) ＷＰＩ／Ｌ（ＱＵＥＳＴＥＬ)

Claims (7)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 の化合物。上記式において、 Ｒ1は、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、置換されたＣ1〜Ｃ6−ア
    ルキル、Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ(Ｏ)ＯＨま
    たは 【化２】 〔式中、Ｒ5はＨ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、置換されたＣ1
    〜Ｃ6−アルキル、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、
    −ＮＨＣ(Ｏ)Ｃ1〜Ｃ3−アルキル、−ＯＣ1〜Ｃ3−アル
    キル−フェニル、−ＯＣＨ2−Ｏ−、Ｃ1〜Ｃ6−アルコ
    キシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、
    −Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｃ
    1〜Ｃ4−アルキル、ハロゲン、アミノ、ニトロ、−ＮＨ
    −Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、−Ｎ−(Ｃ1〜Ｃ4−アルキル)2
    および−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−Ｒ6（式中、Ｒ6は 【化３】 は４個の基でありそしてＸは、Ｏ、Ｓ、Ｎ−Ｈ、Ｎ−Ｃ
    1〜Ｃ6−アルキルである〕から選択された基を示し、 Ｒ2は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ1〜Ｃ6
    −アルキルであり、 Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ1〜Ｃ6
    −アルキル、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｏ
    Ｈ、Ｏ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｃ1〜Ｃ6
    −アルキル、ハロゲンから選択された相互に独立した１
    個、２個または３個の基であり、 Ｒ4は、Ｈ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、−Ｏ
    −Ｃ(Ｏ)−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、−Ｃ(Ｏ)−ＯＨ、−Ｃ
    (Ｏ)−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、ＯＣ(Ｏ)−（Ｃ1〜Ｃ4
    −アルキル）−ＮＨ2、ＯＣ(Ｏ)−(Ｃ1〜Ｃ4−アルキ
    ル)−ＮＨ−(Ｃ1〜Ｃ4−アルキル)、ＯＣ(Ｏ)−(Ｃ1〜
    Ｃ4−アルキル)−Ｎ−(Ｃ1〜Ｃ4−アルキル)2であり、
    そして ａは、任意の追加の単一結合である。
  2. 【請求項２】 化合物が式II 【化４】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびａは、前述した通り
    である）を有する請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ1が 【化５】 〔式中、Ｒ5は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、置換された
    Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ3−アルコキ
    シ、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−Ｒ6（式中、Ｒ
    6は、 【化６】 を示す）を示す〕であり、 Ｒ4がＨ、ＯＨまたは−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−（Ｃ1〜Ｃ4−アル
    キル）−ＮＨ2を示し、ＸがＯ、−ＮＨ、Ｓ、Ｎ−Ｃ1〜
    Ｃ6−アルキルを示し、そして ａが任意の追加の結合を示す請求項１または２記載の化
    合物。
  4. 【請求項４】 化合物が式III 【化７】 〔式中、Ｒ2はＨまたはＣ1〜Ｃ3−アルキルでありそし
    てＲ5は１個または２個のハロゲンまたは１個または２
    個のＣ1〜Ｃ6−アルキルまたはＣ1〜Ｃ3−アルコキシ基
    を示しそしてａは任意の追加の単一結合を示す〕を有す
    る請求項１〜３の何れかの項記載の化合物。
  5. 【請求項５】 (Ａ) 【化８】 の化合物をボラン−溶剤複合体で処理し次いで酸化する
    ことによってＲ4がＯＨを示す式VI 【化９】 の化合物に変換し、または (Ｂ) 式VIの化合物を得るために、式Ｖの化合物を過酸
    で処理しそしてこのようにして生成されたエポキシドを
    水素化物試薬で処理し、または (Ｃ) 酸触媒の存在下で適当なアレンをシクロヘキセン
    オキシドと縮合させることによって式VIの化合物を生成
    させ、そして (Ｄ) 式VIの化合物を酢酸無水物および鉱酸で処理して
    式VII 【化１０】 （式中、Ｒ2はメチルでありそしてＲ4はＯ−Ｃ(Ｏ)−Ｍ
    ｅである）の化合物を得、そして (Ｅ) (Ｄ)に記載したVIIの化合物を、ルイス酸または
    脱メチル化剤で処理することにより脱メチル化してＲ2
    がＨを示しそしてＲ4がＯＣ(Ｏ)Ｍｅを示す式VIIの化合
    物を得、そして (Ｆ) (Ｅ)で生成された化合物を希アルカリで処理する
    ことによって、Ｒ2がＨを示しそしてＲ4がＯＨを示す式
    VIIの化合物を生成させ、そして (Ｇ) 式VIIの化合物を、塩基の存在下で適当なアルデ
    ヒドで処理することによって、式Ｉ（ａ＝追加の結合）
    の化合物に変換しそして式Ｉ（ａ＝追加の結合）の化合
    物の水素添加により式Ｉ（ａ＝追加の結合でない）の化
    合物を生成させる（明確に説明されていないＲ1、Ｒ2お
    よびＲ3は式Ｉにおいて定義した意義を有する）ことか
    らなる請求項１記載の化合物の製法。
  6. 【請求項６】 請求項１〜４の何れかの項記載の少なく
    とも１種の化合物の活性量を含有する炎症性疾患の予防
    および（または）治療用医薬。
  7. 【請求項７】 請求項１〜４の何れかの項記載の１種ま
    たは２種以上の化合物を、場合によっては医薬補助剤お
    よび（または）賦形剤と一緒に、適当な投与形態にする
    ことからなる請求項６記載医薬の製法。
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