JP2949000B2 - 新規なアリールシクロアルキル誘導体、その製法およびその使用 - Google Patents
新規なアリールシクロアルキル誘導体、その製法およびその使用Info
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Description
誘導体、これらの化合物の製法およびこれらの化合物の
使用に関するものである。
行文献によって既知である。
起る病気、例えば前立腺肥大、男性における脱毛症、尋
常性ざ瘡または脂漏症の治療に有効である。
はメトキシカルボニルメトキシ R3=OH、メトキシ、ベンジルオキシ、H R4a=H、イソプレニル、イソペンチル である式Iaの化合物は、抗ヒアルロニダーゼ活性を有
す。
シカルボキシルメトキシ R3=OH、メトキシ、H a=単一結合または二重結合 R4a=イソプレニル、イソペンチル、n−プロピルまた
はH である式Iaの化合物は、アルドースレダクターゼ阻害
剤として有用であり、白内障、網膜炎、神経疾患または
腎疾患のような糖尿病合併症を治療するために使用され
る。
剤として有用であり、真性糖尿病合併症の治療に有用で
ある。
腫瘍剤として有用である。
CN、カルボキシ、ニトロ R3=H、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、
CN、カルボキシ、ニトロ、ヒドロキシ、置換された酢
酸誘導体 a=二重結合 R4a=R3におけると同じ である式Iaの化合物は、ヒドロキシ−プロスタグラン
ジンデヒドロゲナーゼに対する阻害作用を有している。
これらの化合物は、胃潰瘍および潰瘍性大腸炎のような
胃腸疾患に対して強力な局所的活性を有している。他の
適用分野は、リウマチ性関節炎、循環疾患、癌、受精能
の欠如および細胞調節を包含する。
的阻害剤でありそしてすぐれた抗アレルギー活性を有
し、その結果、抗ぜん息、抗炎症および免疫活性薬剤の
ような安全な抗アレルギー薬剤として有用である。
キル、置換されたC1〜C6−アルキル、C(O)O−C1
〜C4−アルキル、C(O)OHまたは
〜C6−アルキル、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、
NHC(O)C1〜C3−アルキル、−OC1〜C3−アルキ
ル−フェニル、−OCH2−O−C1〜C6−アルコキ
シ、C1〜C4−アルキル−O−C1〜C4−アルキル、−
O−C(O)−C1〜C4−アルキル、−C(O)−O−C1
〜C4−アルキル、ハロゲン、アミノ、ニトロ、−NH
−C1〜C4−アルキル、−N−(C1〜C4−アルキル)2
および−C1〜C4−アルキル−R6(式中、R6は
た1個、2個、3個または4個の基でありそしてXは、
O、S、N−H、N−C1〜C6−アルキルである〕から
選択された基を示し、R2は、H、C1〜C6−アルキ
ル、−C(O)−C1〜C6−アルキルであり、R3は、
H、C1〜C6−アルキル、−C(O)−C1〜C6−アルキ
ル、−C(O)−O−C1〜C6−アルキル、OH、O−C
1〜C6−アルキル、−O−C(O)−C 1〜C6−アルキ
ル、ハロゲンから選択された相互に独立した1個、2個
または3個の基であり、R4は、H、−OH、−O−C1
〜C6−アルキル、−O−C(O)−C1〜C6−アルキ
ル、−C(O)−OH、−C(O)−O−C1〜C6−アルキ
ル、OC(O)−(C1〜C4−アルキル)−NH2、OC
(O)−(C1〜C4−アルキル)−NH−(C 1〜C4−ア
ルキル)、OC(O)−(C1〜C4−アルキル)−N−(C1
〜C4−アルキル)2であり、nは、0、1または2であ
り、そしてaは、任意の追加的な単一結合である。
である)の化合物である。
〜C6−アルキル、ヒドロキシ、C1〜C3−アルコキ
シ、ハロゲン、C1〜C4−アルキル−R6(式中、R
6は、
(O)−(C1〜C4−アルキル)−NH2を示し、Xが
O、NH、S、N−C1〜C6−アルキルを示し、そして
aが任意の追加的な結合を示す化合物が好ましい。
は1個または2個のハロゲンまたは1個または2個のC
1〜C6−アルキルまたはC1〜C3−アルコキシ基を示し
そしてaは任意の追加的な単一結合を示す〕の化合物で
ある。
好ましくは1個のハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C3−ア
ルコキシ、アミノ、C1〜C4−アルキルアミノ、ジ−
(C1〜C4−アルキル)アミノ、カルボニルまたはカル
ボキシ−C1〜C4−アルキルにより置換されたアルキ
ル、好ましくはC1〜C3−アルキルを意味する。
R4=Hであるときの式II)および炭素環式環上のアリ
ール基の結合点において、式IIの*印で示された2個の
不斉中心を含有している。それ故に、それぞれシス−
(+)、シス−(−)、トランス−(+)およびトラン
ス−(−)として示される4種の異性体が可能である。
本発明は、4種の異性体のそれぞれまたは4種の異性体
の2種または3種以上の混合物を包含する。
る。
−ジメトキシ−2−ヒドロキシ−3−(3−(4−クロ
ロフェニル))プロプ−2−エノイル〕−フェニルシク
ロヘキサノール 2.トランス−(+/−)−2−〔4,6−ジメトキシ
−2−ヒドロキシ−3−(3−(2−クロロフェニ
ル))プロプ−2−エノイル〕−フェニルシクロヘキサ
ノール 3.トランス−(+/−)−2−〔4,6−ジメトキシ
−2−ヒドロキシ−3−(3−(3−クロロフェニ
ル))プロプ−2−エノイル〕−フェニルシクロヘキサ
ノール 4.トランス−(+/−)−2−〔4,6−ジメトキシ
−2−ヒドロキシ−3−(3−(2−ブロモフェニ
ル))プロプ−2−エノイル〕−フェニルシクロヘキサ
ノール 5.トランス−(+/−)−2−〔4,6−ジメトキシ
−2−ヒドロキシ−3−(3−(3−ブロモフェニ
ル))プロプ−2−エノイル〕−フェニルシクロヘキサ
ノール 6.トランス−(+/−)−2−〔4,6−ジメトキシ
−2−ヒドロキシ−3−(3−(4−ブロモフェニ
ル))プロプ−2−エノイル〕−フェニルシクロヘキサ
ノール 7.トランス−(+/−)−2−〔4,6−ジメトキシ
−2−ヒドロキシ−3−(3−(4−フルオロフェニ
ル))プロプ−2−エノイル〕−フェニルシクロヘキサ
ノール 8.トランス−(+/−)−2−〔4,6−ジメトキシ
−2−ヒドロキシ−3−(3−(2−メチルフェニ
ル))プロプ−2−エノイル〕−フェニルシクロヘキサ
ノール 9.トランス−(+/−)−2−〔4,6−ジメトキシ
−2−ヒドロキシ−3−(3−(4−メチルフェニ
ル))プロプ−2−エノイル〕−フェニルシクロヘキサ
ノール 10.トランス−(+/−)−2−〔4,6−ジメトキシ
−2−ヒドロキシ−3−(3−(2,3−ジクロロフェ
ニル))プロプ−2−エノイル〕−フェニルシクロヘキ
サノール 11. トランス−(+/−)−2−〔4,6−ジメトキシ
−2−ヒドロキシ−3−(3−(2,6−ジクロロフェ
ニル))プロプ−2−エノイル〕−フェニルシクロヘキ
サノール 12.トランス−(+/−)−2−〔4,6−ジメトキシ
−2−ヒドロキシ−3−(3−(2,6−ジクロロフェ
ニル))プロプ−2−エノイル〕−フェニルシクロヘキ
サノール 13. トランス−(+)−2−〔4,6−ジメトキシ−2
−ヒドロキシ−3−(3−(4−クロロフェニル))プ
ロプ−2−エノイル〕−フェニルシクロヘキサノール 14. トランス−(−)−2−〔4,6−ジメトキシ−2
−ヒドロキシ−3−(3−(4−クロロフェニル))プ
ロプ−2−エノイル〕−フェニルシクロヘキサノール 15. トランス−(+/−)−2−〔4,6−ジメトキシ
−2−ヒドロキシ−3−(3−(3−メトキシフェニ
ル))プロプ−2−エノイル〕−フェニルシクロヘキサ
ノール 16.トランス−(−)−2−〔4,6−ジメトキシ−2
−ヒドロキシ−3−(3−(3−メトキシフェニル))
プロプ−2−エノイル〕−フェニルシクロヘキサノール 17. トランス−(+/−)−2−〔4,6−ジメトキシ
−2−ヒドロキシ−3−(3−(4−クロロ−3−ニト
ロフェニル))プロプ−2−エノイル〕−フェニルシク
ロヘキサノール 18. トランス−(−)−2−〔4,6−ジメトキシ−2
−ヒドロキシ−3−(3−(4−クロロ−3−ニトロフ
ェニル))プロプ−2−エノイル〕−フェニルシクロヘ
キサノール 19. トランス−(+/−)−1−〔4,6−ジメトキシ
−2−ヒドロキシ−3−(2−(β−アミノ)アセトキ
シ)シクロヘキシル〕フェニル−1−(3−(3,4−
ジメトキシ)フェニル)プロパノン塩酸塩
であり、そしてこの方法においては、 (A) 式V
plex)で処理し次いで酸化することによってR4がOH
を示す式VI
で処理しそしてこのようにして生成されたエポキシドを
水素化物試薬で処理し、または (C) 酸触媒の存在下において適当なアレンをシクロヘ
キセンオキシドと縮合させることによって式VIの化合物
を生成し、そして
酸で処理して式VII
eである)の化合物を得、そして(E) (D)に記載した
式VIIの化合物をルイス酸または脱メチル化剤で処理す
ることにより脱メチル化して、R2がHを示しそしてR4
がOC(O)Meを示す式VIIの化合物を得、そして (F) (E)で生成された化合物を希アルカリで処理する
ことによって、R2がHを示しそしてR4がOHを示す式
VIIの化合物を生成させ、そして (G) 式VIIの化合物を、塩基の存在下で適当なアルデ
ヒドで処理することによって、式I(a=追加的な結
合)の化合物に変換しそして式I(a=追加的な結合)
の化合物の水素添加により式I(a=追加的な結合でな
い)の化合物を生成させる(明確に説明されていないR
1、R2およびR3は上述した意義を有す)。
法により製造される。典型的には、これらの化合物は、
シクロヘキサノンに対する式IV
ルリチウムの付加次いで酸接触脱水により製造される。
剤複合体は、例えば、ボラン−テトラヒドロフランまた
はボラン−ジメチルスルフィドである。酸化は、アルカ
リ性水素過酸化物を使用して実施することができる。工
程Bに対する適当な過酸は、例えばクロロ過安息香酸で
ある。適当な水素化物試薬の例は、水素化アルミニウム
リチウムである。
トリメトキシベンゼンを使用して実施することができ
る。例えば酸触媒は、塩化アルミニウムである。工程D
に対して必要な鉱酸は、例えば燐酸である。
素そして脱メチル化剤として金属チオレートを使用して
実施することができる。工程Fに対して好ましい希アル
カリは、2N水酸化ナトリウム溶液でありうる。工程G
の実施に使用される塩基は、例えば水酸化ナトリウムで
ありうる。
明による化合物に対する反応に対して使用することがで
きる。大部分の該反応は、欧州特許出願0241003
に記載されている操作によって実施することができる。
出発生成物、中間体および誘導化反応に関する追加的な
情報は、前述した特許文献から得ることができる。
数は表1に示される通りである。
で試験した場合に、重要な薬理学的活性を示す。上記表
の化合物4を代表的化合物として実施例において使用し
た。
の化合物は、抗炎症性を有す。化合物は、特にリポキシ
ゲナーゼおよび(または)ロイコトリエン、インターロ
イキンおよび蛋白キナーゼのような内因性分子により媒
介される応答を阻害または拮抗するために使用される。
本発明の化合物は、単独でまたは適当な処方の形態で、
炎症疾患、特にリウマチ性関節炎、骨関節炎、ぜん息お
よび悪性腫瘍のような慢性炎症疾患の治療における医薬
として使用される。したがって、本発明の他の目的は、
本発明の1種または2種以上の化合物の活性量を投与す
ることによって、上述した炎症疾患を治療および防止す
るための使用および使用方法である。さらに、上述した
1種または2種以上の化合物を含有する医薬組成物が本
発明の要旨である。該医薬組成物は、当業者に知られて
いる方法により製造しそして投与することができる。
は、本発明を説明する。 実施例1 単離されたモルモット回腸のロイコトリエン誘発収縮の
阻害 体重300〜350gの何れかの性別のモルモットを、
水酸化アルミニウムゲルおよび卵アルブミンの懸濁液で
感作する。21日後に、それぞれの動物を、空気を通さ
ない透明なアクリル樹脂室中で0.5%卵アルブミンエ
アゾルにさらしそしてアレルギー気管支収縮を発現した
動物のみを、さらに実験するために選択した。
それから頭強打しそして頸動脈を切断することにより犠
牲にする。肺を速やかに取出しそして37℃に保持され
た通気タイロード(Tyrode)溶液中におく。肺を一様な
ストリップに切断しそしてそれぞれのストリップを、3
7℃に保持されたタイロード溶液の存在下でアイソトニ
ックトランスデューサーを経て電位差計レコーダーに連
絡された単離されたモルモット回腸を含有する器官浴中
に入れる。30分の安定期間後に、ヒスタミンに対する
回腸の反応性を、ヒスタミン100〜200ng/mlでチ
ャレンジすることにより確認する。それから、灌流液
を、アトロピン(10-7M)、メピラミンマレエート
(10-7M)およびメチルセルギド(10-7M)を含有
するタイロード溶液で置換する。3分後に、肺ストリッ
プを、卵アルブミン(25μg/ml)によりチャレンジ
しそしてロイコトリエンの放出を回腸の緩慢な収縮によ
り監視する。プラトーが達成されたとき、回腸を10〜
15分収縮させる。次に、試験化合物(表1の化合物
4)を加えて弛緩を観察する。ロイコトリエン拮抗の特
異性は、ヒスタミン、アセチルコリンおよびKClのよ
うなアゴニストでモルモット回腸の収縮を誘発すること
により測定する。リポキシゲナーゼ生成物誘発収縮に対
して特異的作用を有する化合物は、普通、ヒスタミン、
アセチルコリンおよびKCl誘発収縮の阻害を示さな
い。データは表2に示される通りである。
縮に対する作用なし。
合物4は、ロイコトリエンにより誘発された収縮を阻害
する。
合物の可能性の評価を可能にする。カラゲーニン含浸し
た綿ペレットの移植は、容易に解剖される大きな明確な
肉芽腫を生成する。化合物の力価は、肉芽腫組織形成の
減少を測定することにより評価される。
造:40mgの重量の綿毛ペレットを、滅菌に対して使用
する。半数のペレットを食塩水にそして残りのペレット
を1%水溶液(ViscarinR type 402, Marine Colloids
Inc. Springfield)に、よく吸収するまで浸漬し、僅か
に絞って過剰の食塩水およびカラゲーニンを除去する。
2〜44mgの重量範囲のペレットを選択する。
は雌のラット、Charles River, Wistar,体重140〜
150g)をエーテルを麻酔する。背部をそり、そして
清浄化し、アルコールでふきそして下部中央背部におい
て1cmの切り口をつくる。小さな溝を鈍鉗子を使用して
左右双方的につくりそして1個の綿ペレットをそれぞれ
の溝に入れる。切り口から空気を除去しそして傷を縫
う。試験化合物は、0.5%カルボキシメチルセルロー
ズ中で製造しそして1日当り10、20および30mgの
投与量で7日間経口的に投与する。7日目の最後の投与
の3時間後に、動物を犠牲にする。背側の中央線に沿っ
て皮膚を切りそして両後部方向に体壁から脱皮すること
によってペレットを取出す。ペレットの重量を計りそし
てそれからペレットを一夜140℃の乾燥かま中にお
く。それから、乾燥重量を記録しそして湿潤重量および
乾燥重量からもとのペレット重量を差し引くことによっ
て、肉芽腫の量を評価する。データを、左および右の重
量の差を使用して評価する(表3参照)。
は、カラゲーニンにより誘発された肉芽腫形成を阻害す
る。
Al(OH)3ゲル上に吸収された卵アルブミンで感作す
る。感作の21日後に、それぞれの動物を空気を通さな
い透明なアクリル樹脂室中に入れそしてEEL噴霧器に
より0.5%卵アルブミンエアゾルにさらす。EEL噴
霧器は、それを、水トラップおよびダイヤル型血圧計に
より180mmHgの一定の空気圧の加圧空気に連結させる
ことにより操作される。秒で表わしたぜん息の開始の時
間および分で表わした回復期間を記録する。
ブミンエアゾルにさらして抗原に対する動物の一定の反
応性を維持する。3回のこのような露出後に、動物を薬
剤処理にうけしめる。実験の日において、10匹の動物
からなるモルモットの一群は、比較対照露出として、
0.5%卵アルブミンエアゾルのみに露出させる。10
匹のモルモットの他の群は、抗原に露出する30分前に
インドメサシン10mg/kgで腹腔内処理する。さらに、
10匹のモルモットの他の群は、インドメサシン10mg
/kgで腹腔内予備処理しそしてインドメサシン予備処理
30分後に試験化合物(20mg/ip)を注射する。試験
化合物の投与15分後に、動物を0.5%卵アルブミン
エアゾルにさらす。それぞれの群の開始時間、回復期間
を記録する(表4参照)。
合物4は、卵アルブミンエアゾルにさらした後、ロイコ
トリエンにより誘発された気管支収縮から動物を保護す
る。
液1mlを含有する注射器を使用して肘前血管から注意深
く取り出す。PM16(Serva Heidelberg, FRG)10m
lでうすめそしてLymphoprepR(Molter GmbH)15mlで
処理した後、試料を、20℃で40分400×gで遠心
分離する。Lymphoprepと血漿との間で白色リングを形成
する単核細胞を、注意深く注射器によって吸引し、PM
16で1:1にうすめそして再び10分400×gで
遠心分離する。この上澄液を、追加的にL−グルタミン
300mg/リットル、RPM 1640 25ミリモル/
リットルを含有し、追加的にL−グルタミン300mg/
リットル、HEPES 25ミリモル/リットル、スト
レプトマイシン100μg/mlおよびペニシリン100
μg/mlを含有するRPMI 1640(Gibco, Berli
n, FRG)10mlで洗浄する。最後に、コルターカウンタ
ーITを使用して、細胞懸濁液を5×106細胞/mlに
調節する。細胞は、リンパ球約90%および単核細胞1
0%からなる。
ターロイキン1の刺激 試験化合物を含有するDMSO/水(1:10、v/v)
10μlを、5×106の単核細胞を含有する懸濁液4
80μlに加える。IL−1の合成は、LPS(Salmon
ella abortus equi, Sigma)0.5μgを含有するDM
SO/水(1:10、v/v)10μlの添加により刺激
する。37℃で18時間培養した後、試料を0℃に冷却
しそしてテーブル遠心機で1分遠心分離する。上澄液の
一部25μlを、商業的に入手できる125−J−IL
−アルファ放射免疫測定キット(Amersham/UK)を使用
してIL−1アルファ活性についておよび特定の試験キ
ットを使用して同様な方法でIL−1ベータ活性につい
て検査する。比較対照実験は、試験化合物なしにまたは
試験化合物としてシクロヘクスイミドを使用して上述し
たように遂行する。
ての化合物4の作用(200〜300nモル/リット
ル)は、図1に示される通りである。
は、試験管内において、ヒト単核細胞からのLPS刺激
IL−1アルファ放出を阻害する。本発明の化合物は、
以下に記載するようにして製造される。
ンの製造:R3=4,6−ジメトキシでありそしてR2=
CH3である式Vの例 2,4,6−トリメトキシブロモベンゼン(1当量)を、
窒素下でフレーム乾燥した三頸フラスコに入れる。乾燥
テトラヒドロフラン(THF)(988ml)を加えそし
て反応混合物を−30℃に冷却する。ヘキサン(商業
用)中のn-BuLi(1.3当量)を滴加しそして添加後、
反応混合物を30分撹拌する。この段階における薄層ク
ロマトグラフィー検査は、金属化反応の完了を示す。乾
燥THFの等容量でうすめたシクロヘキサノン(1.1
当量)を、−30℃で反応混合物に加えそして反応混合
物を−30℃でさらに1時間撹拌しそして次に反応混合
物を室温にする。水(150ml)を加えそして酢酸エチ
ルで抽出する。酢酸エチル層を、無水の硫酸ナトリウム
上で乾燥し次に濃縮する。残留物を、ジクロロメタンに
とりそして接触量のp−トルエンスルホン酸(9g)と
一緒に30分撹拌する。ジクロロメタン層を、重炭酸ナ
トリウム溶液次いで水で洗浄し次に乾燥する。残留物
を、ジイソプロピルエーテルから結晶化して融点127
℃の標記化合物を得た。収率64.7%。
ニル)シクロヘキサノールの製造:R2=CH3であり、
R3=4,6−ジメトキシでありそしてR4=OHである
式VIの例 式Vの化合物(実施例5からの)(1当量)を、水酸化
硼素ナトリウム(4当量)および乾燥THF(2,20
0ml)と一緒にする。反応混合物を、窒素下で0℃に冷
却しそして三弗化硼素エーテレート(5.1当量)を滴
加する。添加完了後に、温度を50℃に上昇しそして3
0分撹拌する。反応混合物を、室温に冷却しそして水を
滴加して過剰のジボランを分解する。有機ボランを、3
0% H2O2(248ml)および3M NaOH(248
ml)溶液の同時添加により酸化する。添加後、反応混合
物を、50℃で3時間加熱する。酸化の完了後、反応混
合物を水でうすめそして酢酸エチルで抽出する。酢酸エ
チル層を、乾燥しそして濃縮する。粗製生成物を、石油
エーテル中の酢酸エチル10%を使用してシリカゲル上
でフラッシュクロマトグラフィー処理することにより精
製する。融点123℃。収率:52%。
ロヘキシル−2,4,6−トリメトキシ〕フェニル−1−
エタノンの製造:R3=4,6−ジメトキシであり、R2
=CH3でありそしてR4=O−CO−CH3である式VII 実施例6からの生成物(1当量)を、乾燥塩化メチレン
(1520ml)にとる。酢酸無水物(25当量)および
燐酸(152ml)を加えそして室温で1時間撹拌する。
反応混合物がアルカリ性になるまで炭酸ナトリウム溶液
を加えそしてジクロロメタンで抽出することにより、反
応混合物を処理する。有機層を、水で十分に洗浄しそし
て乾燥する。粗製生成物を、溶剤の除去後に、石油エー
テルから結晶化させる。融点87℃。収率:84%。
ロヘキシル−4,6−ジメトキシ−2−ヒドロキシ〕フ
ェニル−1−エタノンの製造:R2=Hであり、R3=
4,6−ジメトキシでありそしてR4=O−CO−CH3
である式VIIの化合物 実施例7からの生成物(1当量)を、乾燥ジクロロメタ
ン(5.450ml)にとりそして0℃に冷却する。三臭
化硼素(1.1当量)を、注射器で加えそして0℃で1
時間撹拌する。水を注意深く加えそして生成物を、酢酸
エチルで抽出し、水で洗浄し、次に無水の硫酸ナトリウ
ム上で乾燥する。粗製生成物を、酢酸エチルから結晶化
させる。融点151℃。収率:70〜71%。
トキシ−2−ヒドロキシ〕フェニルシクロヘキサノール
の製造:R2=Hであり、R3=4,6−ジメトキシであ
り、R4=OHである式VII 実施例8からの生成物(1当量)を、窒素雰囲気下でメ
タノール性水酸化カリウム溶液(20当量、MeOH:
水=3:1)と一緒に6時間撹拌する。反応混合物を、
希HClで酸性にしそして沈殿を濾去し、洗浄し、乾燥
し次に酢酸エチルから結晶化させる。融点161℃。収
率:88〜89%。
ドロキシ−3−(3−(4−クロロフェニル)−プロプ
−2−(E)−エノイル)〕フェニルシクロヘキサノー
ルの製造:R1=4−クロロフェニルであり、a=別な
結合であり、R2=Hであり、R3=4,6−ジメトキシ
でありそしてR4=OHである式IIの化合物 実施例9からの生成物(1当量)を、4−クロロベンズ
アルデヒド(3当量)および10%アルコール性水酸化
ナトリウム(30当量)と一緒に室温で24時間撹拌す
る。反応混合物を、0℃で希HClで酸性にしてpH5と
なしそしてオレンジ色の沈殿を濾過によって集める。エ
チルアルコールから再結晶させる。融点221℃。収
率:68%。
ドロキシ−3−(3−(4−クロロフェニル)プロパノ
イル)〕フェニルシクロヘキサノールの製造:R 1=4
−クロロフェニルであり、a=結合でなく、R2=Hで
あり、R3=4,6−ジメトキシでありそしてR4=OH
である式II 実施例10からの生成物を、水素下においてエチルアル
コール中で10%Pd/c(5モル%)を使用して一夜
撹拌する。触媒を濾去しそして溶剤を濃縮して生成物を
得る。融点190℃。収率:90%。
ェニルシクロヘキサノールの他の製造:R2=CH3であ
り、R3=4,6−ジメトキシでありそしてR4=OHで
ある式VI 2,4,6−トリメトキシベンゼン(1当量)、シクロヘ
キセンオキシド(1.5当量)および乾燥ジクロロメタ
ン(840ml)を、撹拌器を具備した三頸丸底フラスコ
に入れる。反応混合物を、−78℃に冷却しそして塩化
アルミニウム(1.5当量)を、1時間にわたり小量ず
つ加える。撹拌をさらに3時間つづける。反応混合物を
水の添加により処理しそして酢酸エチルで抽出する。粗
製生成物を、石油エーテルから結晶化させる。融点12
3℃。収率:63〜64%。
ェニルシクロヘキサノールの分割:R2=Hであり、R3
=4,6−ジメトキシであり、そしてR4=OHである式
VIの化合物 (±)トランス−2−(2,4,6−トリメトキシ)フェ
ニルシクロヘキサノール(50.0g、0.18797モ
ル)、3−ニトロフタル酸無水物(26,299g、0.
18797モル)およびピリジン(42.18ml、2.7
8×0.18797モル)を、N2雰囲気下で3時間10
0°に加熱する。反応混合物を、0°に冷却し、2N
HClで中和しそして得られた生成物をクロロホルムで
抽出する。溶剤の蒸発後の残留物を、メタノール(40
0ml)から結晶化させてR4が3−ニトロフタリルオキ
シである式VIの化合物の結晶(59.0g、融点198
〜200°)を得る。この半酸(0.1285モル)
を、蒸気浴上でメタノール(250ml)中で(+)シン
コニン(37.85g、0.1285モル)で30分処理
する。溶剤を減圧下で除去しそして残留塩〔96.5
g、OR(+)84.75°(Hg、578)〕を、酢酸
エチル−石油エーテル(1:1、1400ml)から結晶
化させて結晶〔45.0g、OR(+)75.11°(H
g、578)〕および母液から結晶〔50.0g、OR
(+)97.30°(Hg、578)〕を得る。
ル−石油エーテルから結晶化(3回)させて、シンコニ
ン塩〔31.0g、OR(+)71.08°(Hg、57
8)〕を得る。0℃で2N HClで処理して、R4が3
−ニトロフタリルオキシである式VIの分割された(−)
化合物〔16.1g、OR(−)37.15°(Hg、57
8)〕を得る。この半酸をメタノール−水(1:2、5
87ml)中の7.5%KOH溶液で還流温度で加水分解
し次いで生成物を酢酸エチル−石油エーテル(24:1
60ml)から結晶化させて、(−)−トランス−2−
(2,4,6−トリメトキシ)フェニルシクロヘキサノー
ル〔7.0g、OR(−)43.43°(Hg、578)〕
を得る。
で処理しそして生成物を酢酸エチル−石油エーテルから
の結晶化(3回)にうけしめて、R4が3−ニトロフタ
リルオキシである式VIの分割された(+)化合物〔1
5.1g、OR(+)35.65°(Hg、578)〕を得
る。この半酸を、メタノール−水(1:2、548.5m
l)中の7.5%KOH溶液で還流温度で60時間加水分
解し次いで生成物を酢酸エチル−石油エーテル(25:
150ml)から結晶化させて(+)トランス−2−
(2,4,6−トリメトキシ)フェニルシクロヘキサノー
ル〔7.24g、OR(+)42.30°(Hg、57
8)〕を得る。
化合物4の作用を示す。
Claims (7)
- 【請求項1】 式I 【化1】 の化合物。上記式において、 R1は、C1〜C6−アルキル、置換されたC1〜C6−ア
ルキル、C(O)O−C1〜C4−アルキル、C(O)OHま
たは 【化2】 〔式中、R5はH、C1〜C6−アルキル、置換されたC1
〜C6−アルキル、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、
−NHC(O)C1〜C3−アルキル、−OC1〜C3−アル
キル−フェニル、−OCH2−O−、C1〜C6−アルコ
キシ、C1〜C4−アルキル−O−C1〜C4−アルキル、
−O−C(O)−C1〜C4−アルキル、−C(O)−O−C
1〜C4−アルキル、ハロゲン、アミノ、ニトロ、−NH
−C1〜C4−アルキル、−N−(C1〜C4−アルキル)2
および−C1〜C4−アルキル−R6(式中、R6は 【化3】 は4個の基でありそしてXは、O、S、N−H、N−C
1〜C6−アルキルである〕から選択された基を示し、 R2は、H、C1〜C6−アルキル、−C(O)−C1〜C6
−アルキルであり、 R3は、H、C1〜C6−アルキル、−C(O)−C1〜C6
−アルキル、−C(O)−O−C1〜C6−アルキル、O
H、O−C1〜C6−アルキル、−O−C(O)−C1〜C6
−アルキル、ハロゲンから選択された相互に独立した1
個、2個または3個の基であり、 R4は、H、−OH、−O−C1〜C6−アルキル、−O
−C(O)−C1〜C6−アルキル、−C(O)−OH、−C
(O)−O−C1〜C6−アルキル、OC(O)−(C1〜C4
−アルキル)−NH2、OC(O)−(C1〜C4−アルキ
ル)−NH−(C1〜C4−アルキル)、OC(O)−(C1〜
C4−アルキル)−N−(C1〜C4−アルキル)2であり、
そして aは、任意の追加の単一結合である。 - 【請求項2】 化合物が式II 【化4】 (式中、R1、R2、R3、R4およびaは、前述した通り
である)を有する請求項1記載の化合物。 - 【請求項3】 R1が 【化5】 〔式中、R5は、H、C1〜C6−アルキル、置換された
C1〜C6−アルキル、ヒドロキシ、C1〜C3−アルコキ
シ、ハロゲン、C1〜C4−アルキル−R6(式中、R
6は、 【化6】 を示す)を示す〕であり、 R4がH、OHまたは−O−C(O)−(C1〜C4−アル
キル)−NH2を示し、XがO、−NH、S、N−C1〜
C6−アルキルを示し、そして aが任意の追加の結合を示す請求項1または2記載の化
合物。 - 【請求項4】 化合物が式III 【化7】 〔式中、R2はHまたはC1〜C3−アルキルでありそし
てR5は1個または2個のハロゲンまたは1個または2
個のC1〜C6−アルキルまたはC1〜C3−アルコキシ基
を示しそしてaは任意の追加の単一結合を示す〕を有す
る請求項1〜3の何れかの項記載の化合物。 - 【請求項5】 (A) 【化8】 の化合物をボラン−溶剤複合体で処理し次いで酸化する
ことによってR4がOHを示す式VI 【化9】 の化合物に変換し、または (B) 式VIの化合物を得るために、式Vの化合物を過酸
で処理しそしてこのようにして生成されたエポキシドを
水素化物試薬で処理し、または (C) 酸触媒の存在下で適当なアレンをシクロヘキセン
オキシドと縮合させることによって式VIの化合物を生成
させ、そして (D) 式VIの化合物を酢酸無水物および鉱酸で処理して
式VII 【化10】 (式中、R2はメチルでありそしてR4はO−C(O)−M
eである)の化合物を得、そして (E) (D)に記載したVIIの化合物を、ルイス酸または
脱メチル化剤で処理することにより脱メチル化してR2
がHを示しそしてR4がOC(O)Meを示す式VIIの化合
物を得、そして (F) (E)で生成された化合物を希アルカリで処理する
ことによって、R2がHを示しそしてR4がOHを示す式
VIIの化合物を生成させ、そして (G) 式VIIの化合物を、塩基の存在下で適当なアルデ
ヒドで処理することによって、式I(a=追加の結合)
の化合物に変換しそして式I(a=追加の結合)の化合
物の水素添加により式I(a=追加の結合でない)の化
合物を生成させる(明確に説明されていないR1、R2お
よびR3は式Iにおいて定義した意義を有する)ことか
らなる請求項1記載の化合物の製法。 - 【請求項6】 請求項1〜4の何れかの項記載の少なく
とも1種の化合物の活性量を含有する炎症性疾患の予防
および(または)治療用医薬。 - 【請求項7】 請求項1〜4の何れかの項記載の1種ま
たは2種以上の化合物を、場合によっては医薬補助剤お
よび(または)賦形剤と一緒に、適当な投与形態にする
ことからなる請求項6記載医薬の製法。
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