KR960010456B1 - 티오피라노디피라졸, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 - Google Patents
티오피라노디피라졸, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
내용없음.
Description
본 발명은 메틸화된 티오피라노디피라졸 및 이의 황-산화물인 화합물 그룹에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 본 발명은 하기 일반식(I)의 화합물 그룹에 관한 것이다.
상기식에서, R1,R2,R3및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이고 ; R1및 R3은 각각의 환의 질소들중 하나와 결합하고 나머지 1개의 질소는 인접한 탄소와 이중결합을 형성하며 ; 점선은 R1및 R3치환체의 위치에 의해 결정되는 이중결합들의 특정한 위치에 2개의 공액 이중결합이 존재함을 나타내고 ; n은 0,1 또는 2이다.
본 발명은 또한 상기 화합물의 약제학적으로 허용되는 산 부가염을 포함한다.
상기 화합물의 약제학적으로 허용되는 산과의 산 부가염은 본 발명의 목적인 상기 아민과 균등하다. 이러한 염의 예는 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산 등과 같은 무기산과의 염 ; 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 말산, 타타르산, 시트르산, 아스코르브산, 말레산, 하이드록시말레산 및 디하이드록시말레산, 벤조산, 페닐아세트산, 4-아미노벤조산, 4-하이드록시벤조산, 안트라닐산, 신남산, 살리신산, 4-아미노살리실산, 2-페녹시벤조산, 2-아세톡시벤조산, 만델산 등과 같은 유기 카복실산과의 염, 및 메탄설폰산 및 p-톨루엔설폰산과 같은 유기 설폰산과의 염이다.
본 딸명의 바람직한 양태는 n이 0인 일반식(I)의 화합물이다.
본 발명의 화합물은 하기 일반식(Ⅱ)의 하이드라진과 일반식(Ⅲ)의 1,3-디케톤을 반응시켜 제조한다.
상기식에서, R1,R2,R3및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이다.
이 반응은 알코올과 같은 불황성 용매, 바람직하게는 메탄올 속에서 가열하면서 수행한다. n이 0인 수득된 생성물을 퍼옥시벤조산으로 임의로 산화시키면 n이 1 또는 2인 화합물이 수득된다. R1또는 R3이 수소인 경우, 생성물을 추가로 디메틸포름아미드와 같은 불활성 용매 속에서 수소화나트륨 및 요오드화메틸로 임의로 처리하면, R1또는 R3이 메틸인 상응하는 화합물이 수득된다. 이 공정으로 해당 환내에 어느 질소에 든 치환체가 있는 생성물의 혼합물이 수득되는 경우에는, 생성된 혼합물을 크로마토그래피하여 분리한다.
출발 물질로 사용되는 1,3-디케톤은 하기 구조식의 티오피라노피라졸으로부터 제조될 수 있다.
이 케톤을 강 염기 및 적당한 카보닐 화합물과 반응시켜 디케톤을 수득한다. 더욱 상세하게는, 수소화나트륨 및 에틸포르에이트 또는 디이소프로필아민, n-부틸리튬 및 아세틸클로라이드를 혼합하여 사용한다.
본원에서 기술되는 치환된 디피라졸 화합물은 기관지 확장제이고 따라서 기관지 천식과 같은 기관지 질환의 치료에 유용하다. 본 발명은 또한 기관지 확장을 일으키는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 방법은 본 발명의 하나 이상의 치환된 디피라졸을 기관지 확장 유효량으로 효율적인 경로를 통해 이를 필요로 하는 포유류 체내에 추여하여 포유류의 기관지 및 기관의 조직과 접촉시켜 실시한다. 투여는 혈류를 통해 접촉시키기 위해서, 예를 들어, 정맥내, 복강내 또는 근육내 주사와 같은 비경구 경로 또는 경구 또는 직장 투여를 통해 위장관 속으로 도입하거나 기관내 투여, 또는 예를 들면 용액을 분무제 형태로 흡입시켜 수행할 수 있다.
당해 화합물의 기관지 확장 유효량, 즉 기관지 경련을 억제 또는 완화시키기에 충분한 양은 치료받을 동물의 크기, 종류 및 나이, 사용된 특정 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염, 투여 경로 및 빈도, 경련의 정도 및 관련된 원인 물질, 및 투여시간과 같은 여러 요인에 의해 좌우된다. 특별한 경우에, 투여 용량은 통상적인 투여 용량 범위 조사 기술, 예를 들어 여러가지 다른 용량 비율에서 얻어지는 기관지 확장 활성을 관찰함으로써 확정될 수 있다. 더욱 상세하게는, 동물의 체중 kg당 당해 치환된 디피라졸 화합물을 약 0.2 내지 100mg의 범위로, 또는 kg당 약 0.5 내지 20mg 또는 1 내지 약 5mg의 용량 비율로 투여할 수 있다.
일반적으로 기관지 경련 방지 효능을 제공하는 최소량을 1회 투여량으로 하는 편리한 투여 계획을 세워 투여하는 것이 바람직하다. 경구 투여에 적당한 용량 단위, 예를 들어, 정제, 캡슐, 로젠지, 엘릭서, 시럽 등과 같은 것이 일반적으로 바람직하고, 통상적인 시간 방출 캡슐 또는 정제로 제형화될 수 있으며 신속한 효과를 원할 경우에는 이 활성 화합물은 주사용 조성물 또는 흡입용 분무제 및 에어로졸제가 바람직하다. 1회 용량 단위의 예에 있어서, 정제는 활성 성분 200mg을 함유하고 매일 1 내지 6회 또는 바람직하게는 2 내지 4회 투여된다.
본 발명의 방법을 실시하는데 있어서, 바람직하게는 활성 성분을 약제학적 담체를 포함하는 조성물에 치환된 디피라졸 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 약 5 내지 약 90중량%로서 혼입시킨다. 약제학적 담체란 동물 체내에 투여하기 위한 약제학적으로 활성인 화합물을 제형화하는데 유용하고 사용 조건하에서 실질적으로 비독성이고 비감작성인 약제학적 부형제를 말한다. 조성물은 정제, 캡슬, 로젠지, 트로키, 좌약, 엘릭서, 시럽, 유제, 분산제, 수화성 및 발포성 분말제, 멸균된 주사용 조성물 및 분무용 용액을 제조하는 공지된 방법으로 제조할 수 있고, 목적하는 특정한 형태의 조성물 제조에 유용한 것으로 공지된 적당한 부형제를 함유할 수 있다. 적당한 약제학적 담체 및 제형화 기술은 공인 도서에서 찾을 수 있다(참조 : Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania).
기관지 확장제의 활성 평가 시험은 기니아 피그에 시험 화합물을 복강내 주사 또는 경구투여하고, 기니아피그를 15분 내지 4시간 동안 히스타민 에어로졸에 노출시킴으로써 실시한다. 비처리 동물은 히스타민 에어로졸에 노출된 경우에 실신한다. 시험중, 동물을 관찰하고 실신시간을 기록한다. 측정된 실신시간을 통상 장기 누적 대조군인, 물만으로 처리한 대조 동물군과 통계학적으로 비교한다. 투여되는 시험 화합물의 실제 투여량은 일반적으로 복강내 투여시 LD50의 30%이다. 이 시험에 사용된 화합물의 몇몇 특정 투여량은 하기와 같다 :
5,6-디하이드로-6-메틸-1H-티오피라노[3,2-c : 5,4-c']-디피라졸 : 110mg/kg.
5,6-디하이드로-6-메틸-1H-티오피라노[3,2-c : 5,4-c']-디피라졸 4-옥사이드, 163mg/kg.
5,6-디하이드로-6-메틸-1H-티오피라노[3,2-c : 5,4-c']-디피라졸 4,4-디옥사이드, 163mg/kg.
상기 방법으로 시험한 경우, 본 발명의 화합물은 기관지 확장 효과를 나타낸다는 것이 밝혀졌다.
하기 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것이지 어떤 의미에서건 본 발명을 제한하려는 것은 아니다.
실시예 1
수소화나트륨(광유중의 60% 현탁액, 8.8g), 에틸포르메이트 8.9ml, 에탄을 3방울 및 테트라하이드로푸란 400ml의 혼합물을 제조하고 테트라하이드로푸란 100ml중의 1-메틸-5,7-디하이드로티오피라노[3,4-c]피라졸-4(1H)-온 18.5g 용액을 천천히 적가하면서 교반한다. 혼합물을 4시간 동안 환류하에 가열하고 냉각시킨다. 이것을 물 200ml 및 에틸 에테르 100ml로 희석하고 잠시 교반한다. 수성층을 분리하고 디클로로메탄으로 세척한 후 수성 염산으로 산성화한다. 형성된 고체를 여과하여 분리하고 건조시켜 회색 고체인 약 158 내지 160℃)를 수득한다. 분석 표본(융점 158 내지 159℃)을 에테르 및 디클로로메탄으로 재결정화하여 수득한다.
상기 방법을 1,3-디메틸-5,7-디하이드로티오피라노[3,4-c]-피라졸-4(1H)-온을 사용하여 반복한 경우, 수득된 생성물은 출발 물질은 문헌에 설명한 방법에 따라 수득한다. 참조 G. Menozzi et al.,J. Het.Chem., 21, 1437(1984) 및 H. Smith, J. Chem. Soc., 803(1953)].
첫 단락의 방법을 디이소프로필아민, 헥산중의 n-부틸리튬, 및 수소화나트륨과 에틸포르메이트 대신에아세틸클로라이드를 사용하여 반복한 경우, 수득된 생성물은 5-아세틸-5,7-디하이드로-1-메틸티오피라노[3,4-c]피라졸-4(1H)-온이다.
실시예 2
메탄을 250ml중의 1,4,5,7-테트라하이드로-1-메틸-4-옥소티오피라노[3,4-c]피라졸-5-카복스알데히드 용액에 하이드라진(3.5ml)을 천천히 가한다. 생성된 용액을 45분 동안 환류하에 가열하고 16시간 동안 실온에서 교반한다. 용매를 감압하에 제거하고 잔사를 에테르로 연마하여 융점이 약 196 내지 200℃인 오렌지색 고체(93% 수율)를 수득한다. 이 고체를 에탄올과 물의 혼합물로 재결정화하여 5,6-디하이드로-6-메틸-1H-티오피라노[3,2-c 5,4-c']디피라졸(융점 약 224 내지 226℃)을 수득한다.
상기 방법을 하이드라진 및 적당한 디케톤을 사용하여 반복한 경우, 5,6-디하이드로-6,8-디메틸-1H-티오피라노-[3,2-c : 5,4-c']디피라졸 및 5,6-디하이드로-3,6-디메틸-1H-티오피라노[3,2-c : 5,4-c']디피라졸이 수득된다.
첫 단락의 방법을 동일한 카복스알데히드를 사용하되 하이드라진 대신 메틸하이드라진을 사용하여 반복한 경우, 수득된 생성물은 이성체의 혼합물이다. 이들을 크로마토그래피로 분리하여 5,6-디하이드로-1,6-디메틸-1H-티오피라노-[3,2-c 5,4-c']디피라졸 및 5,6-디하이드로-2,6-디메틸-2H-티오피라노[3,2-c : 5,4-c']디피라졸을 수득한다.
실시예 3
-15℃로 유지시킨 테트라하이드로푸란 20ml중의 5,6-디하이프로-6-메틸-1H-티오피라노[3,2-c : 5,4-c']디피라졸 용액에 테트라하이드로푸란 30ml중의 3-클로로피옥시벤조산 1.06g 용액을 천천히 가한다.
혼합물을 3시간 동안 -15℃에서 교반하고 형성된 고체를 여과하여 분리하고 건조시켜 노란색 분말결정(93% 수율)을 수득한다. 이 고체를 에탄올로 재결정화하여 5,6-디하이드로-6-메틸-1H-티오피라노[3,2-c : 5,4-c']디피라졸 4-옥사이드(융점 270℃ 이상)를 수득한다.
실시예 4
디클로로메탄 100ml중의 5,6-디하이드로-6-메틸-1H-티오피라노[3,2-c : 5,4-c']디피라졸 빙-냉각용액에 디클로로메탄 50ml중의 85% 3-클로로퍼옥시벤조산 7.9g 용액을 천천히 가한다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하고 용매를 감압하에 제거한다. 잔사를 테트라하이드로푸란으로 연마시켜 오렌지색을 띤 노란색 고체(67% 수율)를 수득한다(융점 약 238℃ 분해). 이 고체를 메탄올로 재결정화하여 5,6-디하이드로-6-에틸-1H-티오피라노[3,2-c : 5,4-c']-디피라졸 4,4-디옥사이드를 수득한다(융점 270℃ 이상).
Claims (6)
- 하기 일반식(I)의 화합물.
상기식에서, R1,R2,R3및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이고, R1및 R3은 각각의 환의 질소들중 하나와 결합하고 나머지 1개의 질소는 인접한 탄소와 이중결합을 형성하며 ; 점선은 R1및 R3치환체의 위치에 의해 결정되는 이중결합들의 특정한 위치에 2개의 공액 이중결합이 존재함을 나타내고, n은 0,1 또는 2이다. - 제1항에 있어서, 하기 일반식의 화합물.
상기식에서, R1,R2,R3및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이고, R1및 R3은 각각의 환의 질소들중 하나와 결합하고 나머지 1개의 질소는 인접한 탄소와 이중결합을 형성하며 ; 점선은 R1및 R3치환체의 위치에 의해 결정되는 이중결합들의 특정한 위치에 2개의 공액 이중결합이 존재함을 나타낸다. - 제1항에 있어서, 5,6-디하이드로-6-메틸-1H-티오피라노[3,2-c : 5,4-c']디피라졸인 화합물.
- 일반식(Ⅱ)의 하이드라진을 일반식(Ⅲ)의 1,3-디케톤과 반응시켜 n이 0인 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법.
상기식에서, R1,R2,R3및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이고, R1및 R3은 각각의 환의 질소들중 하나와 결합하고 나머지 1개의 질소는 인접한 탄소와 이중결합을 형성하며 ; 점선은 R1및 R3치환체의 위치에 의해 결정되는 이중결합들의 특정한 위치에 2개의 공액 이중결합이 존재함을 나타내고 ; n은 0,1 또는 2이다. - 기관지 확장 유효량의 일반식(I)의 화할물과 약제학적으로 허용되는 담체를 포함함을 특징으로 하는, 포유류의 기관지 경련 완화용 약제학적 조성물.
상기식에서, R1,R2,R3및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이고, R1및 R3은 각각의 환의 질소들중 하나와 결합하고 나머지 1개의 질소는 인접한 탄소와 이중결합을 형성하며 ; 점선은 R1및 R3치환체의 위치에 의해 결정되는 이중결합들의 특정한 위치에 2개의 공액 이중결합이 존재함을 나타내고 ; n은 0,1 또는 2이다. - 제4항에 있어서, 수득된 n이 0인 일반식(I)의 화합물을 과산화물로 산화시켜 n이 1 또는 2인 일반식(I)의 화합물을 수득하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
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