DE68921239T2 - 5-Aryl-substituierte-2,3-dihydro-imidazo[1,2-a]furo[3,2-c]- oder Thieno[2,3-c]pyridine. - Google Patents

5-Aryl-substituierte-2,3-dihydro-imidazo[1,2-a]furo[3,2-c]- oder Thieno[2,3-c]pyridine.

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DE68921239T2 DE68921239T DE68921239T DE68921239T2 DE 68921239 T2 DE68921239 T2 DE 68921239T2 DE 68921239 T DE68921239 T DE 68921239T DE 68921239 T DE68921239 T DE 68921239T DE 68921239 T2 DE68921239 T2 DE 68921239T2
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft 5-Aryl-substituierte 2,3-Dihydroimidazo [1,2-a) thienopyridine und ihre Verwendung als Rezeptorantagonisten des Blutplättchenaktivierungsfaktors (PAF) und als Antitumormittel. Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen als Wirkstoffe hiervon enthalten und das Verfahren zur Verwendung solcher Zusammensetzungen zur Hemmung der PAF-vermittelten Bronchokonstriktion und Extravasation, zur Kontrolle von hyperreaktiven Atemwegen, die durch PAF oder Allergen induziert werden, zum Schutz gegen Endotoxin-induzierte Hypertension und Endotoxin-induzierten Tod und zur Behandlung von Tumoren.
  • Die US-A 3 887 566 beschreibt 2,3-Dihydroimidazoisochino line, die analgetische, antiinflammatorische, antibakterielle, antivirale und cardiovaskuläre Eigenschaften zeigen. Die US-A 4 100 165 beschreibt 5-Hydroxy-2,3,5,6-tetrahydrofuranimidazo[2,1-a]isochinoline, die einen Pyridyl-, Thienyl- oder Furylring an der Position 5 enthalten, wobei die Verbindungen als Appetitzügler und Antidepressiva brauchbar sind. Die US-A beschreibt 5-Hydroxy-2,3,5, 6-tetrahydrofuranimidazo [2, 1-a] isochinoline, die eine wahlweise substituierte Arylgruppe an der Position 5 enthalten, wobei die Verbindungen als Appetitzügler und Antidepressiva brauchbar sind.
  • Die WO-A 88 587 beschreibt 5-Aryl- oder 5-Heteroarylsubstituierte Imidazo- [2, 1-a] isochinoline, die eine antagonistische PAF-Rezeptoraktivität und Antitumoraktivität zeigen.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I
  • worin jedes R unabhängig für Wasserstoff oder Methyl steht, T für steht
  • wobei R&sub1; für Wasserstoff oder Methyl steht, und R&sub2; für eine Gruppe folgender Formel steht
  • wobei Y für -(CH&sub2;)&sub1;&submin;&sub3;, -OCH&sub2;- oder -OCH&sub2;CH&sub2;- steht und jedes R&sub4; unabhängig für Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub3;Alkoxy steht, in Form der freien Base oder in Säureadditionssalzform.
  • Man erkennt, daß R&sub2; in Formel I an den Phenylring an der Position 3' oder 4' gebunden ist. Vorzugsweise ist es an der Position 4' gebunden.
  • Jedes R steht vorzugsweise für Wasserstoff.
  • R&sub1; steht vorzugsweise für Wasserstoff. Wenn es für Methyl steht, ist es vorzugsweise an das Kohlenstoffatom an der Position benachbart zum Schwefelatorn gebunden.
  • Eine Verbindungsgruppe der Formel I sind die Verbindungen der Formel I': wobei R&sub2;' für eine Gruppe folgender Formel steht
  • wobei Y wie oben definiert ist und die Reste R&sub4;, gleich sind und für C&sub1;&submin;&sub3;Alkoxy stehen, und die Reste R und T wie oben definiert sind,
  • in Form der freien Base oder in Säureadditionssalzform.
  • Eine weitere Verbindungsgruppe der Formel I sind die Verbindungen der Formel I'':
  • worin T und R&sub2;' wie oben definiert sind, in Form der freien Base oder in Säureadditionssalzform.
  • Eine weitere Verbindungsgruppe der Formel I sind die Verbindungen der Formel Is:
  • worin
  • T wie oben definiert ist und
  • R&sub2;s für eine Gruppe der folgenden Formel steht
  • worin Ys für -(CH&sub2;)&sub1;&submin;&sub3;- steht und jedes R&sub4;s unabhängig für C&sub1;&submin;&sub3;Alkoxy steht,
  • in Form der freien Base oder in Säureadditionssalzform.
  • Eine Verbindung der Formel I kann durch ein Verfahren hergestellt werden, das gekennzeichnet ist durch eine Dehydrierung einer entsprechenden Verbindung der Formel V:
  • worin die Reste R, T und R&sub2; wie oben definiert sind,
  • und Gewinnung der entstehenden Verbindung der Formel I in Form der freien Base oder in Säureadditionssalzform.
  • Das obige Verfahren kann gemäß bekannten Techniken ausgeführt werden. Die Dehydrierung wird vorzugsweise in einem inerten, organischen Lösemittel in Gegenwart eines Säurekatalysators ausgeführt, der jede Mineralsäure sein kann, wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder eine organische Säure, beispielsweise eine Alkylcarbonsäure, wie Essigsäure, eine Arylcarbonsäure, wie Benzoesäure, eine Alkylsulfonsäure, wie Methansulfonsäure oder eine Arylsulfonsäure, wie p-Toluolsulfonsäure. Die bevorzugten Säurekatalysatoren sind Alkylcarbonsäuren, insbesondere Essigsäure, und Arylsulfonsäure, insbesondere p-Toluolsulfonsäure. Das inerte Lösemittel ist gewöhnlich ein aliphatischer Kohlenwasserstoff, wie Hexan, Heptan, ein aromatischer Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol, ein chlorierter Kohlenwasserstoff, wie Chloroform, Methylenchlorid, ein aliphatischer Ether, wie ein Diethylether, ein cyclischer Ether, wie Tetrahydrofuran, oder ein Überschuß eines flüssigen Säurekatalysators, vorzugsweise Essigsäure oder p-Toluolsulfonsäure, welche als Lösemittel dienen können.
  • Die Temperatur liegt vorzugsweise im Bereich zwischen 35ºC und 200ºC, insbesondere zwischen etwa 75ºC und etwa l20ºC
  • Die Ausgangsmaterialien können gemäß bekannten Verfahren hergestellt werden, beispielsweise gemäß dem folgenden Reaktionsschema: REAKTION A
  • wobei R&sub5; für ein gerad- oder verzweigtkettiges C&sub1;&submin;&sub4;Alkyl steht, T für einen Rest (d) wie oben definiert steht und die Reste R wie oben definiert sind. REAKTION B
  • wobei R&sub5;, T, R&sub2; und die Reste R wie oben definiert sind.
  • Die Reaktion A wird im allgemeinen in einem inerten, organischen Lösemittel ausgeführt. Eine inerte Stickstoffatmosphäre ist bevorzugt. Ein komplexierendes oder aktivierendes Mittel für die Lithiumverbindung, beispielsweise Tetramethylethylendiamin wird wahlweise zugegeben. Die Temperatur liegt im Bereich zwischen etwa 0ºC und etwa -78ºC, vorzugsweise zwischen etwa -50ºC und etwa -78ºC.
  • Die Reaktion B wird gewöhnlich ebenfalls unter einer Stickstoffatmosphäre im ersten Schritt durchgeführt. Vorzugsweise wird ein aliphatischer Kohlenwasserstoff oder ein aliphatischer oder cyclischer Ether als Lösemittel verwendet. Die Temperatur liegt im Bereich von etwa -78ºC bis 25ºC, vorzugsweise etwa -78ºC bis etwa 20ºC. Das gebildete Addukt wird dann in einem zweiten Schritt hydrolysiert, beispielsweise unter Verwendung von Wasser, verdünnter Mineralsäure oder Ammoniumchloridlösung.
  • Die Ausgangsmaterialien der Formel II und IV sind entweder bekannt und/oder können analog zu bekannten Verfahren auf herkömmliche Weise erhalten werden.
  • Endprodukte und Zwischenprodukte können auf herkömmliche Weise isoliert und gereinigt werden. Zwischenprodukte können, wo dies geeignet erscheint, direkt im folgenden Reaktionschritt ohne Reinigung verwendet werden.
  • Wie es dem Fachmann bekannt ist, können die Verbindungen der Formel I in racemischer oder enantiomerer Form vorliegen und die Erfindung beabsichtigt alle Formen zu schützen. Enantiomere Formen können auf herkömmliche Weise gewonnen werden, beispielsweise durch Trennung von End- oder Zwischenprodukten oder durch Verwendung von optisch aktiven Ausgangsmaterialien.
  • Beispiele für pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze beinhalten solche mit Mineralsäuren, beispielsweise Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Phosphor- und Schwefelsäure, und organischer Säuren, beispielsweise Wein-, Essig-, Citronen-, Äpfel-, Malein-, Methansulfon- und Gluconsäure, welche auf herkömmliche Weise hergestellt werden können.
  • Die Verbindungen der Formel I sind in Form der freien Base oder in pharmazeutisch annehmbarer Säureadditionssalzform, im folgenden als "die Verbindungen" bezeichnet, zur Verwendung als Rezeptorantagonisten des Blutplättchenaktivierungsfaktors (PAF) indiziert, wie es aufgrund ihrer Fähigkeit indiziert ist, die spezifische Bindung von [³H] -PAF an Blutplättchen gemäß dem in WO-A 88 587 beschrieben PAF Rezeptortests für humane Blutplättchen (Test A) zu hemmen.
  • Darüberhinaus sind die Verbindungen in Anbetracht ihrer Aktivität als PAF Rezeptorantagonisten zur Verwendung als Inhibitoren der PAF-vermittelten Bronchokonstriktion indiziert, wobei diese Eigenschaft durch den PAF-induzierten Lungendruckerhöhungstest (PIP) (Test B) ermittelt wird, der in WO-A 88 587 beschrieben ist, um eine ED&sub5;&sub0; zu ermitteln (Dosis, die zur Bewirkung einer 50 %igen Reaktion erforderlich ist).
  • Ferner sind die Verbindungen zur Verwendung als Inhibitoren der PAF-vermittelten Extravasation (die Ausschleusung von Plasma aus dem Lumen der Blutgefäße in die Gefäßwand und die umliegenden Gewebe), was als Funktion der Hämokonzentration gemäß dem PAF-induzierten Extravasationstest (Test C) gemessen wird, wie er in WO- A 88 587 beschrieben ist. Aus den erhaltenen Werten wird eine ED&sub5;&sub0; ermittelt.
  • Die Verbindungen sind ferner auch zur Verwendung bei der Kontrolle der hyperreaktiven Atemwege indiziert, welche durch PAF oder ein Allergen induziert werden, wobei diese Eigenschaft gemäß dem folgenden Verfahren gemessen werden kann (Test D):
  • Männliche Hartley Meerschweinchen, die 250 g wiegen, werden gegenüber Ovalbumin sensibilisiert, indem man sie einer Aerosolinhalation aussetzt. Die Testtiere werden dann über einen Zeitraum von zwei bis drei Wochen wiederholt (3 bis 6 mal) mit Ovalbumin provoziert. Die Atemwegsreaktivität wird durch eine Acetylcholin- Dosis-Antwort-Kurve zu bestimmten Zeiten (1 bis 3 Tage) nach der letzten Ovalbumingabe bestimmt. Die Testverbindung wird auf ihre Fähigkeit hin getestet, die hyperreaktiven Atemwege durch deren orale Verabreichung mit einem Verabreichungsschlauch in einem geeigneten Träger vor jeder Ovalbuminantigengabe zu kontrollieren.
  • Ferner sind die Verbindungen auch zur Verwendung beim Schutz gegen Endotoxin-induzierte Hypotension indiziert, wobei diese Eigenschaft gemäß dem folgenden Verfahren (Test E) gemessen werden kann:
  • Männliche Sprague-Dawley Ratten, die zwischen 250 und 270 g wiegen, werden mit Natriumpentobarbital (50mg/kg i.p.) betäubt und die linke Arteria carotis cornmunis wird mit einer Kanüle versehen (PE-50 Schlauch) und an einen P50 Drucktransducer angeschlossen. Mittlere arterielle Drücke und diastolische und systolische Messungen werden mittels eines Gould 2400S Physiographen aufgezeichnet. Der Blufluß der mesenterialen Arterie wird mit einer kalibrierten elektromagnetischen Flußmessungssonde gemessen. Das Blut wird über die femorale Arterie in heparinisierten Kapillarröhrchen gesammelt und zur Bestimmung der Hämatokritwerte zentrifugiert.
  • Endotoxin vom E. coli Serotyp 0111:B&sub4; wird täglich frisch präpariert und durch i.v. Injektion den Testtieren in Tris-Tyrode- Puffer über einen 1 bis 50mg/kg Dosierungsbereich verabreicht, um ein Dosis-Antwort-Profil zu erstellen. Die Verabreichung von Endotoxin von 15mg/kg i.v. verursachte eine 54±8 %ige Abnahme im mittleren Arteriendruck und eine entsprechende 80 %ige Abnahme im Blutfluß der mesenterialen Arterie. Die Testverbindung wird auf ihre Fähigkeit hin untersucht, vor der Endotoxin-induzierten Hypotension zu schützen, indem man sie nach der Endotoxinverabreichung intravenös verabreicht und die Wiedererlangung des Blutdrucks und des Blutflusses in der mesenterialen Arterie mißt. Der ED&sub5;&sub0; Wert der Testverbindung wird mittels linearer Regressionsanpassung der Hemmprofile aus 5 bis 6 Dosen (3 Tiere pro Dosis) bestimmt.
  • Die Verbindungen sind auch zur Verwendung zum Schutz gegen Endotoxin-induzierten Tod indiziert, wobei diese Eigenschaft gemäß dem folgenden Verfahren (Test F) gemessen werden kann:
  • Gesunde männliche Balb/c Mäuse, die zwischen 24 und 27g wiegen, können sich für eine Woche mit Zugang zu Futter und Wasser akklimatisieren. Die Testtiere werden dann in einen belüfteten Plexiglaskäfig gegeben, der einen Zugang zu den Schwänzen erlaubt. Nachdem die schwänze für 30 Sekunden in warmen Wasser (38ºC) liegen, wird Endotoxin vom E. coli Serotyp 0111:B4 in einer einzigen Injektion mit 2mg/kg Körpergewicht injiziert, um den Tod bei einer gewünschten Wirkung von LD 70-90 hervorzurufen. Die Testverbindung wird auf ihre Fähigkeit hin untersucht, gegen den Endotoxin-induzierten Tod zu schützen, indem man sie oral in einem einzigen Bolus in einem Volumen von 1ml/kg Körpergewicht verabreicht. Jede Behandlungsgruppe besteht aus 7 bis 10 Testtieren, wobei jede Dosierung als getrennte Gruppe betrachtet wird und die Kontrollgruppen nur mit Träger (Wasser, Tris-Tyrodes-Puffer, 1% CMC usw.) dosiert werden. Die Prozent Mortalität (oder Überleben) werden als Anzahl der Toten (oder Überlebenden) innerhalb des Beobachtungszeitraums ausgedrückt. Werte, die erhalten werden, sind Mittelwerte und Standardabweichungen des Mittelwerts einer einzigen Behandlung, die mehrere Tage darstellt und eine Reproduzierbarkeit zeigt. Der ED&sub5;&sub0; Wert der Testverbindung wird mittels eines Students t Tests (2 Schwänze) aus Signifikanzgründen bestimmt.
  • Die Verbindungen sind daher indiziert zur Verwendung bei der Behandlung von PAF-vermittelter Bronchokonstriktion und Extravasation, zur Kontrolle der durch PAF oder ein Allergen induzierten hyperreaktiven Atemwege und zum Schutz gegen Hypotension und Tod, die durch Endotoxin induziert werden. Eine indizierte Tagesdosis reicht von etwa 100mg bis etwa 2000mg, vorzugsweise von etwa 10mg bis etwa 350mg. Eine typische orale Dosis beträgt 50 mg oder 100mg, zwei- oder dreimal am Tag.
  • Ferner sind die Verbindungen zur Verwendung als Antitumormittel und insbesondere zur Hemmung des Wachstums von Lymphomen, Sarcomen, Myelomen und Leukämiezellinien indiziert. Die Fähigkeit der Verbindungen bei der Behandlung von Tumoren kann durch den Tumorzellcytotoxizitätstest (TCC Test) gemessen werden, wie er in WO-A 88 587 beschrieben ist.
  • Die Antitumoraktivität kann auch mittels des Einflusses auf die Cytotoxizität des ET-18-OCH&sub3; Tests (IC-ET Test) gezeigt werden wie er in WO-A 88 587 beschrieben ist oder im Test, der als Test F in WO-A 88 587 beschrieben ist.
  • Die Verbindungen sind daher ferner zur Verwendung bei der Hemmung von Tumoren indiziert. Eine indizierte Tagesdosis beträgt etwa 500mg bis etwa 2000mg, vorzugsweise etwa 1000mg bis etwa 1500mg. Eine typische orale Dosierung beträgt etwa 400mg, zweibis dreimal am Tag oder etwa 20mg/kg intravenös über einen Zeitraum von 24 Stunden.
  • Die Verbindungen können mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägern und wahlweise einem oder mehreren anderen herkömmlichen pharmazeutischen Adjuvantien kombiniert werden und oral in Form von Tabletten, dispergierbaren Pulvern, Granula, Kapseln, Elixieren, Suspensionen usw., oder parenteral in Form von sterilen injizierbaren Lösungen oder Suspensionen verabreicht werden. Die Zusammensetzungen können durch herkömmliche Mittel hergestellt werden.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine Verbindung der Formel I in Form der freien Base oder in pharmazeutisch annehmbarer Säureadditionssalzform enthalten sind ebenfalls Teil der Erfindung.
  • Beispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen sind: Gewicht (mg) Bestandteile Tablette Kapsel Verbindung der Formel I, beispielsweise die Verbindung von Beispiel 1 in Hydrochloridsäureadditionssalzform Tragant Lactose (sprühgetrocknet) Maisstärke Talkum Magnesiumstearat Gesamt Gewicht (mg) Bestandteile Tablette Kapsel Verbindung der Formel I, beispielsweise die Verbindung von Beispiel 1in Hydrochloridsäureadditionssalzform Tragant Lactose (sprühgetrocknet) Maisstärke Talkum Magnesiumstearat Gesamt Gewicht (mg) Bestandteile sterile injizierbare orale flüssige Suspension Verbindung der Formel I, beispielsweise die Verbindung von Beispiel 1in Hydrochloridsäureadditionssalzform Natriumcarboxymethylcellulose U.S.P. Methylcellulose Polyvinylpyrrolidon Lecithin Benzylalkohol Magnesiumaluminiumsilikat Geschmack Farbstoff Methylparaben, U.S. P. Propylparaben, U.S. P. Polysorbat 80 (z.B. Tween 80), U.S.P. Sorbitlösung, 70 %, U.S.P. Puffermittel zur Einstellung des pH zur gewünschten Stabilität Injektion Wasser q.s. für q.s. Injektion
  • Die bevorzugten pharmazeutischen Zusammensetzungen sind aus der Sicht der Herstellung und einfachen Verabreichung feste Zusammensetzungen, insbesondere flüssig oder hart gefüllte Kapseln und Tabletten, die etwa 10mg bis etwa 100mg des Wirkstoffs betreffend der Verwendung zur PAF Hemmung und etwa 350mg bis etwa 450mg des Wirkstoffs unter Bezugnahme auf die Tumorhemmung enthalten.
  • Die Verbindung von Beispiel 1, speziell die Verbindung von Beispiel 1 in Hydrochloridsäureadditionssalzform ist bevorzugt.
  • Die folgenden Ergebnisse wurden in den obigen Tests erhalten:
  • Verbindung von Beispiel 1 (Hydrochlorid):
  • Test A: HK&sub5;&sub0; = 0,01 uM
  • Test B= ED&sub5;&sub0; = 1,0mg/kg p.o.
  • Test C: ED&sub5;&sub0; = 1,0mg/kg p.o.
  • Die Erfindung beinhaltet auch ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, das gekennzeichnet ist durch das Mischen einer Verbindung der Formel I in Form der freien Base oder in pharmazeutisch annehmbarer Säureadditionssalzform mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel.
  • Sie beinhaltet auch die Verwendung einer solchen Verbindung zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel I in Form der freien Base oder in pharmazeutisch annehmbarer Säureadditionssalzform umfaßt.
  • Sie beinhaltet auch die Verwendung einer solchen Verbindung bei den obigen Indikationen.
  • Sie beinhaltet auch die Verbindungen der Formel I in Form der freien Base oder in pharmazeutisch annehmbarer Säureadditionssalzform zur Verwendung bei den obigen Indikationen.
  • Das folgende Beispiel, bei dem alle Temperaturen in ºC angegeben werden, erläutert die Erfindung:
    • Beispiel
  • 2,3-Dihydro-5-[4-[2 (3,4,5-trimethoxyphenyl)ethyl]phenylimidazo- [1,2-a]thieno[2,3-c]pyridin
  • [Reste R = H, R&sub2; = 2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)ethyl in der Position 4', T = eine Gruppe (d), worin R&sub1; für H steht]
  • Zu einer Lösung von 2,8g (6,1 mmol) der Verbindung, deren Herstellung später beschrieben wird, in 100ml trockenem Benzol werden 0,3 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat gegeben und das entstehende Gemisch wird am Rückfluß mittels einer Dean-Stark Falle zur Entfernung des Wassers für 16 Stunden aufgeheizt. Das Reaktionsgemisch wird dann auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Methylenchlorid verdünnt, nacheinander mit Wasser, einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird dann unter reduziertem Druck eingedampft und das Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie auf Kieselgel mittels eines Gemisches aus Methylenchlorid und Methanol in einem Verhältnis von 9:1 als Eluent unter Bildung der Titelverbindung in Form der freien Base als gelber Schaum gereinigt.
  • Trockenes Hydrochloridgas wird in eine Lösung aus 0,4g (0,9mmol) der obigen freien Base in einem Gemisch aus 20ml trockenem Ethanol und 5ml Methylenchlorid für 5 Minuten eingeleitet. Das überschüssige Gas und die Lösemittel werden unter reduziertem Druck verdampft und der rohe Rückstand wird durch Umkristallisation aus einem Gemisch aus Methylenchlorid und Ether unter Bildung der Titelverbindung in Hydrochloridsäureadditionssalzform (Hemihydrat) als gelbbrauner Feststoff (Smp. 240-242ºC) gereinigt.
  • Das Ausgangsmaterial wird folgendermaßen erhalten:
  • Zu einer Lösung von 1,0g (6,1mmol) 4,5-Dihydro-2-(3-methylthien-2-yl)-1H-imidazol in einem Gemisch aus 40ml trockenem Tetrahydrofuran und 1,69g (15 mmol) N,N,N',N'-Tetramethylethylendiamin werden bei -78ºC unter einer Stickstoffatmosphäre 8,4ml einer 1,6 M Lösung von N-Butyllithium in Hexan gegeben und das entstehende Gemisch wird bei -78ºC für 15 Minuten gerührt. Zu diesein Gemisch wird eine Lösung von 2,0g (6,1mmol) Methyl-4-[2- (3,4,5-Trimethoxyphenyl)ethyl]benzoat in 10ml trockenem Tetrahydrofuran gegeben, das Reaktionsgemisch kann sich auf Umgebungstemperatur erwärmen und wird dann bei Umgebungstemperatur für 2 Stunden gerührt. Das Gemisch wird dann mit einer gesättigten Ammoniumchloridlösung gestoppt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden dann nacheinander mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird dann unter reduziertem Druck unter Bildung eines orangen Schaums eingedampft.

Claims (10)

  1. für die Vertragsstaaten DE, NL, AT, SE, CH, IT, BE, FR, LU, GB, LI
    l. Verbindung der Formel I
    worin jedes R unabhängig für Wasserstoff oder Methyl steht, T für
    steht,
    wobei R&sub1; für Wasserstoff oder Methyl steht, und R&sub2; für eine Gruppe folgender Formel steht
    wobei Y für -(CH&sub2;)&sub1;&submin;&sub3;, -OCH&sub2;- oder -OCH&sub2;CH&sub2;- steht und jedes R4 unabhängig für Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub3;Alkoxy steht,
    in Form der freien Base oder in Säureadditionssalzform.
  2. 2. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel 1s
    worin T wie in Anspruch 1 definiert ist, R&sub2;s für eine Gruppe folgender Formel steht
    worin Ys für -(CH&sub2;)&sub1;&submin;&sub3;- steht und jedes R&sub4;s unabhängig für C&sub1;&submin;&sub3;Alkoxy steht,
    in Form der freien Base oder in Säureadditionssalzform.
  3. 3. Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Reste R für Wasserstoff stehen, R&sub2; für 2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)ethyl an der Position 4' steht und T für eine Gruppe (d) steht, worin R&sub1; für Wasserstoff steht,
    in Form einer freien Base oder in Säureadditionssalzform.
  4. 4. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung nach einem der Anspüche 1 bis 3 umfaßt in Form der freien Base oder in pharmazeutisch annehmbarer Säureadditionssalzform.
  5. 5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 in Form einer freien Base der in pharmazeutisch annehmbarer Säureadditionssalzform zur Verwendung als Pharmazeutikum.
  6. 6. Verbindung nach Anspruch 5 zur Verwendung bei
    - der Hemmung der PAF-vermittelten Bronchokonstriktion,
    - der Hemmung der PAF-vermittelten Extravasation,
    - der Kontrolle von hyperreaktiven Atemwegen, die durch PAF oder ein Allergen induziert werden,
    - dem Schutz gegen Endotoxin-induzierter Hypotension oder
    - dem Schutz gegen Endotoxin-induzierten Tod.
  7. 7. Verbindung nach Anspruch 8 zur Verwendung bei der Hemmung des Wachstums von Lymphomen, Sarcomen, Myelomen und Leukämiezellinien.
  8. 8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1 in Form einer freien Base oder in Säureadditionssalzform, gekenn zeichnet durch
    Dehydrierung einer entsprechenden Verbindung der Formel V
    wobei die Reste R, T und R&sub2; wie in Anspruch 1 definiert sind,
    und Gewinnung der entstehenden Verbindung der Formel I in Form der freien Base oder in Säureadditionssalzform.
  9. 9. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, gekennzeichnet durch Mischen einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 in Form der freien Base oder in pharmazeutisch annehmbarer Säureadditionssalzform mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel.
  10. 10. Verwendung einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 in Form der freien Base oder in pharmazeutisch annehmbarer Säureadditionssalzform zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß dem Verfahren nach Anspruch 9.
DE68921239T 1988-05-05 1989-05-01 5-Aryl-substituierte-2,3-dihydro-imidazo[1,2-a]furo[3,2-c]- oder Thieno[2,3-c]pyridine. Expired - Fee Related DE68921239T2 (de)

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US19056688A 1988-05-05 1988-05-05

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