DE961538C - Verfahren zur Herstellung neuer Abkoemmlinge von 1-Alkyl-4-phenyl-piperidyl-(4)-alkyl-ketonen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung neuer Abkoemmlinge von 1-Alkyl-4-phenyl-piperidyl-(4)-alkyl-ketonen

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DE961538C
DE961538C DEC7028A DEC0007028A DE961538C DE 961538 C DE961538 C DE 961538C DE C7028 A DEC7028 A DE C7028A DE C0007028 A DEC0007028 A DE C0007028A DE 961538 C DE961538 C DE 961538C
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DEC7028A
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Dr Hans Kaegi
Dr Karl Miescher
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Novartis AG
BASF Schweiz AG
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Ciba Geigy AG
Ciba AG
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Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND
AUSGEGEBEN AM 11. APRIL 1957
DEUTSCHES PATENTAMT
PATENTSCHRIFT
KLASSE 12p GRUPPE 1oi INTERNAT. KLASSE C07d
C 7028 IVb j 12p
Dr. Karl Miescher, Riehen, und Dr. Hans Kägi, Basel (Schweiz)
sind als Erfinder genannt worden
CIBA Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)
Verfahren zur Herstellung neuer Abkömmlinge von l-Alkyl-4-phenyl-piperidyl-(4)-alkyl-ketonen
Patentiert im Gebiet der Bundesrepublik Deutsdiland vom 25. Jianuar ,1953 an Patentanmeldung bekanntgemacnt am ,18. Oktober 1956
Patenterteilung bekamitgemadit am 28. März 1957 Die Priorität der Anmeldung in der Schweiz vom 29. Januar 1952 ist in Ansprudi genommen
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von i-Alkyl-4-[3', 4'-dialkoxy-phenyl]-piperidyl-(4)-alkyl-ketonen der Formel OR1
worin R1, R2, R3 und R4 niedere Alkylreste, besonders Methyl, Äthyl oder Propyl, bedeuten, sowie von Salzen dieser Verbindungen.
Diese neuen Verbindungen besitzen eine antagonistische Wirkung gegenüber zentralen Morphinwirkungen und können als Heilmittel Verwendung finden. Diese Wirkung ist um so überraschender, als die bekannten i-AlkyI-4-[2', 3'-dialkoxy-phenyl]-piperidyl-(4)-alkyl-ketone eine morphinartige Wirkung aufweisen.
Die neuen Piperidylalkylketone werden erhalten, wenn man nach an sich bekannten Methoden reaktions-
fähige i-Alkyl-4-[3', 4'-dialkoxy-phenyl]-piperidin 4-carbonsäurederivate· der Formel
OR1
worin R1, R3 und R3 niedere Alkylreste, besonders Methyl, bedeuten und X für die Nitril- oder eine veresterte Carboxylgruppe steht, oder ihre quaternären Abkömmlinge, die am Ringstickstoffatom einen abspaltbaren Rest, wie einen Alkyl- oder Aralkylrest, besitzen, mit metallorganischen Verbindungen, deren organischer Rest eine niedere Alkylgruppe ist, umsetzt und aus erhaltenen quaternären Verbindungen den abspaltbaren Rest vom Ringstickstoffatom, besonders durch Erhitzen bzw. mittels katalytisch erregten Wasserstoffs, entfernt.
Als metallorganische Verbindungen lassen sich z.B. Verbindungen vom Grignardtypus, d. h. Chlor-, Bromoder Jodmetallalkylverbindungen, besonders des Magnesiums, ferner z.B. des Zinks und Cadmiums, außerdem alkalimetallorganische Verbindungen, wie des Natriums, Kaliums und Lithiums, verwenden. Die bei der Umsetzung mit diesen Verbindungen erhaltenen Produkte werden z. B. mit Wasser, Ammoniumchloridlösung oder verdünnten Säuren, besonders Salzsäure, zersetzt.
Ein vom Ringstickstoffatom eines quaternären Ausgangsstoffes abspaltbarer Rest ist z.B. ein Alkyl, das sich z. B. durch Erwärmen zusammen mit dem Anion entfernen läßt, oder eine Mono-, Di- oder Tri-arylmethylgruppe, insbesondere eine Benzylgruppe, die z.B. mit Hilfe von katalytisch erregtem Wasserstoff abgespalten werden kann.
Die bei dem vorliegenden Verfahren als- Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen können nach üblichen Methoden erhalten werden.
Je nach der Arbeitsweise werden die neuen Verbindungen als Basen oder in Form ihrer Salze erhalten. Von den freien Basen lassen sich in üblicher Weise therapeutisch verwendbare Salze gewinnen, wie z.B. mit Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, SaI-petersäure, Phosphorsäure, Rhodanwasserstoffsäure, Essigsäure, Propionsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Äpfelsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Oxyäthansulfonsäure, Benzol- oder Toluolsulfonsäure oder mit therapeutisch wirksamen Säuren.
Die Erfindung wird in dem nachstehenden Beispiel näher beschrieben. Zwischen Gewichtsteil und Volumteil besteht die gleiche Beziehung wie zwischen Gramm und Kubikzentimeter.
π .
Beispiel
44 Gewichtsteile i-Methyl-i-benzyl-4-[3', 4'-dimethoxy-phenyl]-4-cyan-piperidinium-chlorid werden mit einer Grignardlösung aus 7 Gewichtsteilen Magnesium, 34 Gewichtsteilen Äthylbromid und 300 Volumteilen Äther in einer Walzenmühle 90 Stunden bei 45 bis 50° vermählen. Nachdem man das Reaktionspjrodukt vorsichtig mit Eis zersetzt hat, gießt man den Äther, der nichts enthält, ab, löst den Magnesiumschlamm in 150 Volumteilen Wasser und 50 Volumteilen konzentrierter Salzsäure und erhitzt 1 Stunde auf dem Wasserbad. Das eine Ketongruppe enthaltende Piperidiniumchlorid scheidet sich dabei als ölige Schicht ab. Nach dem Erkalten gießt man die obere wäßrige Schicht ab, löst das Öl in 200 Volumteilen Methanol und 100 Volumteilen Wasser und entbenzyliert durch Schütteln mit 5 Gewichtsteilen Palladiumkohle und Wasserstoff. Das Filtrat vom Katalysator wird stark eingeengt und mit Ammoniak versetzt. Die ausgefallene tertiäre Base nimmt man in Äther auf und destilliert sie. Die Ausbeute beträgt 27,1 Gewichtsteile = 82% der Theorie.
Das so erhaltene 1-Methyl-4-[3', 4'-dimethoxyphenyl]-piperidyl-(4)-äthylketon bildet ein Öl mit dem Kp. 0>05 = 146 bis 149Λ
Das Hydrochlorid stellt ein' leichtlösliches Kristallpulver vom F. = 195 bis 1960 dar.
Das zur Umsetzung mit der Grignardverbindung verwendete 1-Methyl-i-benzyl-4-[3', 4'-dimethoxyphenyl]-4-cyan-piperidinium-chlorid ist nach einer Arbeitsweise erhältlich, die der im Beispiel 2 der USA.-Patentschrift 2 551152 beschriebenen analog ist.

Claims (2)

  1. Patentansprüche:
    i. Verfahren zur Herstellung neuer Abkömmlinge von i-Alkyl-4-phenyl-piperidyl-(4)-alkylketonen, dadurch gekennzeichnet, daß man nach an sich bekannten Methoden reaktionsfähige i-Alkyl-4-[3', 4'-dialkoxy-phenyl]-piperidin-4-carbonsäurederivate der Formel
    R9O
    worin R1, R2 und R3 niedere Alkylreste bedeuten und X für die Nitril- oder eine veresterte Carboxylgruppe steht, oder ihre quaternären Abkömmlinge, die am Ringstickstoffatom einen abspaltbaren Rest, wie einen Alkyl- oder Aralkylrest, besitzen, mit metallorganischen Verbindungen, deren organischer Rest eine niedere Alkylgruppe ist, umsetzt und aus erhaltenen quaternären Verbindungen den abspaltbaren Rest vom Ringstickstoffatom, besonders durch Erhitzen bzw. mittels katalytisch erregten Wasserstoffs, entfernt.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß man reaktionsfähige i-Methyl-4-[3', 4' -dimethoxy-phenyl] -piperidin-4-carbonsäure-derivate der Formel
    OCH
    H3CO
    worin X für die Nitril- oder eine veresterte Carboxylgruppe steht, als Ausgangsstoffe verwendet.
    In Betracht gezogene Druckschriften: USA.-Patentschrift Nr..
    © 609 658/450 10.56 (609 855 4. 57)
DEC7028A 1952-01-29 1953-01-25 Verfahren zur Herstellung neuer Abkoemmlinge von 1-Alkyl-4-phenyl-piperidyl-(4)-alkyl-ketonen Expired DE961538C (de)

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Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2551152A (en) * 1946-12-17 1951-05-01 Ciba Pharm Prod Inc 4-aryl-piperidyl-(4)-ketones

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2551152A (en) * 1946-12-17 1951-05-01 Ciba Pharm Prod Inc 4-aryl-piperidyl-(4)-ketones

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