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Verfahren zur Herstellung von neuen cyclischen Acetalen und deren Salzen mit Säuren
Es wurde gefunden, dass man neue cyclische Acetale der allgemeinen Formel :
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mit tertiären Aminoalkylhalogeniden in Gegenwart von basischen Kondensationsmitteln nicht. oder nur mit geringen Ausbeuten zugänglich sind, da Carbonylverbindungen bekanntlich durch basische Mittel angegriffen werden. Das neue Verfahren gestattet somit, in überraschend einfacher Weise und mit hohen Ausbeuten wertvolle neue Verbindungen herzustellen, die selbst pharmakologisch wirksam sind und auch als Zwischenprodukte für die Synthese von Arzneimitteln dienen, welche sonst nur auf umständlicherem Wege hergestellt werden können.
Beispiel 1 : 3-Acetyl-phenothiazin-äthylenketal.
25 g 3-Acetyl-phenothiazin werden mit 13 g Glykol und 0, 5 g 4-Toluolsulfonsäure in 250 cm3 Benzol am Wasserabscheider unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach 10 Stunden ist die Wasserabscheidung praktisch beendet. Die benzolische Lösung wird mit verdünnter Natriumbikarbonatlösung und darauf mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand (28 g) erstarrt zu einer gelblichen Kristallmasse vom Schmelzpunkt 114-116 C und kann direkt weiterverarbeitet werden. Die Ausbeute ist praktisch quantitativ. Nach Umkristallisation aus Alkohol bildet die Verbindung gelbliche
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thiazin-äthylenketal.
28 g rohes 3-Acetyl-phenothiazin-äthylenketal werden unter Rühren mit 4, 5 g gepulvertem Natriumamid in 200 cm3 trockenem Xylol unter Rückfluss erhitzt. Nach einer Stunde lässt man in der Siedehitze die Lösung von 14 g 3-Dimethylamino-l-chlorpropan in 50 cm3 Xylol langsam zutropfen und erhitzt weitere 3 Stunden zum Sieden. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel in Vacuum abdestilliert. Der Rückstand wird in 100 cm3 absolutem Alkohol gelöst und mit einer Lösung von 9 g wasserfreier Oxalsäure in 100 cm3 Alkohol versetzt.
Das saure Oxalat der Base fällt nach Anreiben und kurzem Stehen aus in Form eines gelblichen, feinkristallinen Pulvers.
Ausbeute : 28 g = 61% der Theorie. F. 190 bis 191 C (unter Zersetzung, aus Alkohol).
Die freie Base destilliert als gelbes Öl beim Kp.,g 210-212 C.
In analoger Weise gewinnt man durch Umsetzung von 28 g 3-Acetylphenothiazin-äthylenketal mit 18 g 3-Diäthylamino-l-chlorpropan
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Das saure Oxalat bildet farblose feine Nadeln vom F. 156-157 C (aus Methanol/Äther).
Durch kurzes Erwärmen in verdünnter salzsaurer Lösung erhält man hieraus quantitativ das
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3-Acetyl-10- (3'-diäthylaminopropyl)-phenothiazin als orangefarbenes Öl vom Kp 0'05 210-213 0 C.
Das fein kristalline hellgelbe Oxalat schmilzt bei 145-146 C (aus Alkohol).
Dasselbe Äthylenketal ergibt mit 3-Methyl-
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Alkohol) bildet. Durch Verseifen mit verdünnter Salzsäure wird es in das 3-Acetyl-10- (3'-methyl- 3'-homoveratrylaminopropyl)-phenothiazin über-
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C kristallisiert.sulfonsäure in 200 cm3 Toluol 4 Stunden am Wasserabscheider gekocht. Die Lösung wird mit verdünnter Sodalösung gewaschen und darauf die Hälfte des Lösungsmittels abdestilliert. Zur Umwandlung in das basisch substituierte Ketal werden in die erhaltene Lösung 1, 2 g fein gepulvertes Natriumamid eingetragen und 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt. Anschliessend wird zu dem siedenden Reaktionsgemisch eine Lösung von 4 g 3-Dimethylamino-l-chlor-propan in 10 cm3 Toluol langsam zugetropft und noch weitere 2 Stunden gekocht.
Nach Abkühlen wird mit Wasser gewaschen, das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand im Kugelrohr im Hochvakuum destilliert. Bei 0, 01 mm und einer Badtemperatur von 240 bis 260 C geht 3-n-Vale- ryl-10 (3'-dimethylaminopropyl)-phenothiazin- äthylenketal als schwach rötliches Öl über. Das saure Oxalat bildet ein farbloses, fein kristallines Pulver vom F. 1780 C (aus Methanol).
Das Ketal lässt sich durch kurzes Erwärmen mit verdünnter Salzsäure quantitativ in das 3-n-Valeryl-10- (3'-dimethyl-aminopropyl)-phenothiazin umwandeln, dessen saures Oxalat in Form
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lenketal.
25 g 3-Acetyl-phenothiazin werden mit 16 g Trimethylenglykol und 0, 5 g 4-Toluolsulfonsäure in 250 cm3 Benzol 10 Stunden am Wasserabscheider gekocht. Darauf wird mit verdünnter Sodalösung gewaschen und die benzolische Lösung stark eingeengt. Beim Abkühlen kristallisiert das 3-Acetyl-phenothiazin-trimethylenketal aus. Nach Umkristallisation aus Alkohol schmilzt es bei 185 bis 186 C.
3-Acetyl-10- (3'-dimethylaminopropyl)-phenothiazin-trimethylenketal.
6, 5 g 3-Acetyl-phenothiazin-trimethylenketal werden mit 1, 2 g feingepulvertem Natriumamid in 50 cm3 Xylol 2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Darauf tropft man eine Lösung von 3, 6 g Dimethylaminopropylchlorid in 10 cm3 Xylol langsam zu und erhitzt weitere 2 Stunden zum Sieden. Nach dem Abkühlen wird mit Wasser gewaschen, das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der Rückstand im Kugelrohr im Hochvakuum (0, 01 mm) bei einer Badtemperatur von 240 bis 255 C destilliert, wobei das 3-Acetyl-
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(aus Methanol).
Durch Erwärmen mit verdünnter Salzsäure
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gefärbtes saures Oxalat bei l88-l89 v C schmilzt.
Beispiel4 :2-Acetyl-9-(2'-diäthylaminoäthyl)carbazol-äthylenketal.
In analoger Weise wie beim Beispiel l wird durch längeres Kochen der benzolischen Lösung von 30 g 2-Acetyl-carbazol mit überschüssigem Glykol (22 g) in Gegenwart von 1 g 4-Toluolsulfonsäure am Wasserabscheider das 2-Acetylcarbazol-äthylenketal vom F. 166-167 C (aus Methanol) hergestellt. Durch Alkylierung mit Diäthylamino-äthylchlorid in Xylol-Lösung und Natriumamid als Kondensationsmittel gewinnt man, wie in Beispiel l beschrieben, das 2-Acetyl-
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Durch kurzes Erwärmen mit verdünnter Salzsäure wird das Ketal zum 2-Acetyl-9- (2'-diäthyl- aminoäthyl)-carbazol gespalten, dessen saures Oxalat bei 155-156 C schmilzt.
Durch Umsetzung von 2-Acetyl-carbazol-äthylenketal mit 3-Diäthylamino-l-chlorpropan erhält man 2-Acetyl-9- (3'-diäthylaminopropyl)-carbazol- äthylenketal (Kp og 210-215'C, saures Oxalat
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carbazol, saures Oxalat F. 202-203 C (aus Alkohol) liefert.
Beispiel 5 : l-Diäthylaminopropyl-2-acetyl-3- phenyl-indol-äthylenketal.
Nach Beispiel 1 wird aus 2-Acetyl-3-phenylindol das 2-Acetyl-3-phenyl-indol-äthylen-ketal
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Alkohol) liefert. Durch Spaltung mit verdünnter Salzsäure wird das Ketal in das l-Diäthylamino- propyl-2-acetyl-3-phenylindol (saures Oxalat F. 160-161 C (aus Alkohol Äther) übergeführt.