DE2265640C2

DE2265640C2 - 3-(9-Anthryl)-acrolein-Verbindungen und Verfahren zu deren Herstellung

Info

Publication number: DE2265640C2
Application number: DE2265640A
Authority: DE
Inventors: Dieter Dr. Basel Beck; Raymond Dr. Oberwil Bernasconi; Karl Dr. Binningen Schenker; Max Dr. Watchung N.J. Wilhelm
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1971-02-23
Filing date: 1972-02-16
Publication date: 1983-04-07
Also published as: YU43372A; SE384019B; BE779663A; FR2126352A1; FR2126352B1; SE7500261L; SE430328B; YU136579A; NL7202324A; GB1383332A; AT315160B; CA1021351A; ES400020A1; DE2207111C2; GB1383333A; AT318596B; HU163516B; NL8303286A; SU451234A3; US3868421A

Description

worin die Gruppe (= X) für ein Sauerstoffatom oder die Gruppe ( = NCH₃) steht, und R, Wasserstoff, Methoxy. Chlor oder Trifluormethyl bedeutet 2.3-(9-Anthryl)-acrolein.

3.9(3- Methylimino-1 -propenyl)-anthracen.

4.3-[9-(2-Chlor)-anthryl]-acrolein.

5. Verfahren zur Herstellung von 3-(9-Anthryl)-acrolein-Verbindungen der Formel

CH = CH-CH=X

(D

worin die Gruppe (= X) für ein Sauerstoffatom oder die Gruppe ( = NCH₃) sieht, und Ri Wasserstoff, Methoxy, Chlor oder Trifluormethyl bedeutet, jo dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

CHO

(II)

acetalisiert, das gebildete Acetal mit einem Äihcnyläther oder Athenylester umsetzt, und des erhaltene Kondensationsprodukt mit einer wäßrigen Säure zersetzt, gegebenenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel I, worin ( = X) ein Sauerstoffatom darstellt, durch Umsetzung mit Methyl ι min in eine Verbindung der Formel I umwandelt, worin ( = X) für die Gruppe (= NCI11) steht.

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Die Erfindung betrifft 3-(9-Anthryl)-acrolein-Verbindungcn der Formel

CH^CH-CH=X ^5S

(D

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worin die Gruppe (= X) für ein Sauerstoffatom oder die Gruppe ( = NCH₃) steht, und Ri Wasserstoff, Methoxy, Chlor oder Trifluormethyl bedeutet, sowie ein Verfahren zur Herstellung solcher Verbindungen.

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbaren neuen Verbindungen sind Zwischenprodukte für die Herstellung wertvoller, insbesondere pharmazeutisch wirksamer Verbindungen, z.B. der bekannten, psychotrop wirksamen 9-{y-Aminopropyl)-9,10-dihydro-9.iO-äthano-anthracene (US-PS 33 99 201). die z. B. durch Umsetzung der nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbaren neuen Verbindungen mit Äthylen zu einem 9-{3-Oxo-l-propenyl)-9.10-dihydro-9,10-äthano-anthracen, dessen anschließender Umsetzung mit einem primären oder sekundären Amin und Hydrierung der gebildeten Azomethin- bzw. Hydroxyaminoverbindung erhalten werden können.

Wie nun gefunden wurde, hatte es sich als nicht möglich herausgestellt, die 9-{3-Oxo-l-propenyI)-9,10-dihydro-9,IO-äthano-anthracene ausgehend von den entsprechenden 9-Formylverbindungen durch Acetalisierung, Kettenverlängerung durch Umsetzung mit Vinyläthyläther und saure Hydrolyse des gebildeten Produkts herzustellen. Es war daher zu erwarten, daß die Herstellung der 3-{9-Anthryl)-acrolein-Verbindungen der Formel I nur mit komplizierten, mehrstufigen Synthesen möglich sein würde.

Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß man die Verbindungen der Formel I in einfacher Weise und in hervorragender Ausbeute erhält, wenn man eine entsprechende 9-Formyl-anthraccnverbindung acetalisiert, das Acetal mit einem Athcnyläther oder Athenylester, z. B. einem Vinyläthcr oder einem Vinylester, umsetzt und das gebildete Kondensationsprodukt mit einer wäßrigen Säure zersetzt.

Die alkoholische Komponente des Acetals ist vorzugsweise ein niederes Alkanol, z. B. Propanol, Methanol oder vor allem Äthanol. Die Acetalisierung erfolgt z. B. mit Hilfe eines Orthoester^, insbesondere mit Hilfe eines Orthoester? einer Niederalkansäure, z. B. Ameisen- oder Essigsäure, vorzugsweise durch Umsetzen mit Orlhoameisensäurctriäthylester. Zweckmäßig arbeitet man in Gegenwart eines Katalysators, insbesondere eines sauren Katalysators, wie Bortrifluorid, z. B. in Form von Bortrifiuorid-diäthyl-ätherat. Der Äthcnyläther ist vorzugsweise ein Äthenylniederalkyläther, z. B. ein Äthenyläthyläther, wie der Vinyläthyläther, und wird vorteilhaft nur in geringem Überschuß eingesetzt. Ein Athenylester ist insbesondere ein solcher Ester einer Carbonsäure, vorzugsweise einer niederen Alkansäure, wie z. B. Vinylacetat oder Vinylformiat, und wird vorteilhaft nur in geringem Überschuß eingesetzt. Die Zersetzung der erhaltenen Kondensationsprodukte kann zweckmäßig in Gegenwart eines Lösungsmittels, insbesondere eines organischen Lösungsmittels, z. B. eines niederen Alkanols, wie Isopropanol, erfolgen. Als Säure kann man eine beliebige, z.B. miiielstarke und vorzugsweise starke, anorganische oder organische Säure verwenden, beispielsweise eine Mineralsäure, wie Perchlor-, Schwefel- oder insbesondere Salzsäure, oder eine Carbon-, z. B. Niederalkancarbonsäure, wie Essigsäure, oder eine organische Sulfonsäure, z. B. Alkansulfonsäure, wie Methansulfonsäure, oder Arylsulfonsäure, z. B. p-Toluol- oder p-Brombenzolsulfonsäure.

Die 3-(9-Anthryl)-acroleinverbindungen I können auch zur Synthese von 9-(3-lmino-l-propenyl)-9,10-dihydro-9,10-äthanoanthracenen auf einem anderen Weg als über die 9-{3-Oxo-l-propenyl)-9,10-di-hydro-9,10-äthano-anthracene dienen, die dann ihrerseits als Ausgangsmaterialien zur Herstellung der eingangs erwähnten 9-(3-Aminopropyl)-9,10-dihydro-9,10-äthanoanthracene benutzt werden können. So kann man die Verbindungen I mit einem geeigneten Amin kondensieren und die gebildete Schiffche Base anschließend mit Äthylen umsetzen.

Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1

Zu 137,1 g Orthoameisensäuretriäthylester gibt man 0,8 ml BFj-diäthylätherat und dann unter Rühren 164,8 g Anthracen-9-aldehyd in mehreren Portionen. Der entstehende gelbe Brei wird auf 40—45° erwärmt, wobei allmählich eine viskose braunrote Lösung entsteht. Nach 2 Stunden fängt man an, den Kolbeninhalt abzukühlen und tropft gleichzeitig 63,4 g Äthylvinyläther so rasch zu, daß die Temperatur des Reaktionsgemisches 20° nicht überschreitet. Nach 2 Stunden gibt man 161 ml Isopropanol und 24 ml 2N Salzsäure zu und erhitzt während 8 Stunden unter Rückfluß. Schon nach etwa 1—2 Stunden fängt das Produkt an, verhältnismäßig rascii auszukristallisieren. Man kühlt auf 5° und nutscht die sattgelben, feinen Kristalle ab. Man wäscht sie zwei Ma! mit je 80 ml Isopropanol, einmal mit 80 ml Wasser und nochmals mit 80 ml Isopropanol und trocknet das so erhaltene 3-(9-Anthryl)-acrolein der Formel

CHO

während 12 Stunden bei 80 Torr/80" im Vakuumschrank bis zur Gewichtskonstanz. Die Substanz ist goldgelb und schmilzt bei 172—174', nach einmaligem Umlösen aus Chloroform-Essigester bei 174—175°. Die Ausbeute beträgt 171 g (92% der Theorie).

In analoger Weise kann man auch das 3-[9-(2-Chlor)-anthrylj-acrolein herstellen.

Beispiel 2

Zu 137,1 g Orthoanieisensäuretriäthylester gibt man 0,8 ml BF3-diäthylätherat und dann unter Rühren 164,8 g Anthracen-9-aldehyd in mehreren Portionen. Der entstehende gelbe Brei wird auf 40—45° erwärmt, wobei allmählich eine viskose braunrote Lösung entsteht. Nach 2 Stunden fängt man an, den Kolbeninhalt abzukühlen und tropft gleichzeitig 81,5 ml Vinylacetat zu. Dann erhitzt man unter Rühren auf 60°C. Nach 10 Stunden gibt man 161 ml Isopropanol und 24 ml 2N Salzsäure zu und erhitzt während 8 Stunden unter Rückfluß. Beim Abkühlen kristallisiert ein gelbes Produkt aus. Man kühlt auf 5° und nutscht die sattgelben, feinen Kristalle ab. Man wäscht sie zwei Mal mit je 80 ml Isopropanol, einmal mit 80 ml Wasser und nochmals mit 80 ml Isopropanol und trocknet im Wasserstrahlvakuum. Das Produkt ist ein Gemisch von Anthrazen-9-aldehyd und dem gewünschten 3-(9-Anthryl)-acrolein (Verhältnis ca. 2 :1) das durch Chromatographie an Aluminiumoxid (Aktivität 2) abgetrennt werden kann. Es schmilzt dann bei 170—173° und nach Umlösen aus Chloroform-Essigester bei 173—174°. Es ist in jeder Hinsicht mit dem im Beispiel 1 beschriebenen Produkt identisch.

Beispiel 3

Ein Gemisch von 11,6g 3-(9-Anthryl)-acrolein und 9,1 g 33%igem äthanolischem Methylamin in 80 ml absolutem Äthanol wird wahrend 20 Minuten gerührt und dabei sukzessive auf 40° erwärmt. Die klare, braungelbe Lösung wird auf 0° abgekühlt, wobei sich dunkelgelbe Kristalle abscheiden. Sie werden abgenutscht und aus 15 ml Isopropanol und 5 ml Essigester umkristallisiert. Man erhält so das 9-(3-Methylimino-1-propenyl)-anthracen der Formel

als gelbe Nadeln vom F. 122,5—124,5°. Beispiel 4

Zu einer Suspension von 12,25 g 9-(3-Methylimino-lpropenyl)-anthracen gibt man unter Rühren und Eiskühlung 3,8 g Natriumborhydrid in 5 ml Wasser, wobei die Temperatur nicht über 15° steigt. Man rührt das Gemisch während 30 Minuten bei 15°, verdünnt mit 200 ml Wasser und extrahiert dreimal mit je 100 ml Mcthylenchlorid. Die vereinigten Extrakte werden mit 50 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum vom Lösungsmitte! befreit. Man erhält so daß 9-(3-Methylamino-1 -propenyl)-anthracen der Formel

CH₂-NHCH₃

als gelbliches Öl, das beim Anreiben durchkristallisien. Das Hydrochlorid der Base wird folgendermaßen hergestellt:

Man löst die Base in der fünffachen Menge Aceton und neutralisiert sie durch Zugabe eines Äquivalentes Chlorwasserstoff in Essigester. Dabei kristallisiert das Hydrochlorid in zitronengelben Nadeln vom F. 277 — 279° aus. Beim Umkristallisieren aus Methanol-Äthanol steigt der F. auf 284-286° an.

Beispiel5

232 g (1,0 Mol) 3-(9-Anthryl)-acrolein werden mit 1000 ml Toluol in einem Rührautoklaven auf 170—180° erhitzt. Dann drückt man 10" Pa Äthylen auf und hält diesen Druck während 20 Stunden aufrecht. Das Druckgefäß wird auf 90° abkühlen gelassen, vorsichtig entspannt, der Autoklaveninhalt mit 20 g Aktivkohle versetzt und die warme Lösung filtriert. Das Filtrat wird auf ca. drei Fünftel seines Volumens eingedampft und dann langsam auf 10° abgekühlt. Dabei kristallisiert das 9-(3-Oxo-l-propenyl)-9,10-dihydro-9,10-äthano-anthracen der Formel

CHO

aus. Man nutscht ab und wascht mit insgesamt 400 ml eiskaltem Toluol nach. Die farblosen Kristalle werden im Vakuumschrank bei 80Torr/100° bis zur Gewichtskonstanz getrocknet (15 Stunden). Die Ausbeute beträgt 234,2 g (92% der Theorie), F. 174-176°. Einmaliges Umlösen aus Chloroform-Äther gibt farblose Kristalle vom F. 175.5-177°.

Aus der Mutterlauge kann durch Einengen noch weiteres reines Material gewonnen werden, doch lohnt sich der Arbeitsaufwand im allgemeinen kaum. |₀

Beispiel 6

In -eine Suspension von 26,0 g 9-(3-Oxo-1 -propenyl)-9,10-dihydro-9,10-äthano-anthracen in 200 ml Methanol wird unter Rühren gasförmiges Methylamin eingeleitet. ,5 Der Aldehyd geht unter Erwärmung in Lösung. Die Temperatur des Reaktionsgemisches steigt innerhalb einiger Minuten auf 50—55° C. Sobald die Lösung stark alkalisch reagiert (Prüfung mit feuchtem Indikatorpapier), wird die Methylamin-Zufuhr abgestellt und die Lösung 30 Minuten stehen gelassen. Bei langsamer Zugabe von 100 ml Wasser fällt das 9-(3-Methylimino-lpropenyl)-9,10-dihydro-9,10-äthano-anthracen der Formel NCH₃

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kristallin aus. Man kühlt auf WC ab, filtriert ab und erhält so 26,2 g farblose Kristalle vom F. 128—129°.

Beispiel 7

5,46 g des in Beispiel 6 beschriebenen 9-(3-Methylimino-l-propenyl)-9,10-dihydro-9,10-äthano-aiithracen vom F. 128—129° werden in 100 mi Feinsprit im Hydrier-Autoklaven in Gegenwart von 1,0 g Raney-Nickel (oder 0,3 g 10°/oiger Palladiumkohle) während 10 Stunden bei 100° und iO⁶ Pa Wasserstoffdruck hydriert. Nach dem Abkühlen wird vom Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel zur Hälfte im Vakuum abdestilliert. Hierauf versetzt man die Lösung mit einer 2N Lösung von Chlorwasserstoff in Essigester bis zur leicht sauren Reaktion. Dabei kristallisiert das 9-(3-Me-

thy!-aminopropyl)-9,10-dihydro-9,10-äthano-anthracen-hydrochlorid der Formel

CH₂NHCH₃

HCl

vom F. 241—243° aus. Umlösen aus Isopropanol ergibt farblose Kristalle vom F. 243-244°.

Claims

Patentansprüche:

1. 3-(9-Anthryl)-acrolein-Verbindungen der Formel

= VJH — CH = X

(D

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