AT270625B - Verfahren zur Herstellung von neuen basischen Terpenätherderivaten sowie von deren optisch aktiven Isomeren, Salzen oder quartären Verbindungen - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von neuen basischen Terpenätherderivaten sowie von deren optisch aktiven Isomeren, Salzen oder quartären Verbindungen 
Die Erfindung bezieht sich auf die Herstellung von neuen basischen Terpenätherderivaten mit pharmakologisch wertvollen Eigenschaften. 



   In der Zeitschrift J. Am. Soc. 73 (1951), 229-232, sind verschiedene   Terpenäthyl- und   Terpenisobutyläther beschrieben, die auf Basis von bestimmten Terpenen (Borneol, Isobomeol,   Fenchol,   Nopol, Hydronopol, Methol,   oc-Terpineol,   Geraniol und Tetrahydrogeraniol) aufgebaut sind und im Alkylrest durch eine Morpholin- oder Piperidinogruppe oder durch Alkylaminogruppen substituiert sind und eine schwache Antihistamin- oder spasmolytische Wirkung aufweisen. Weiters sind durch die USA-Patentschriften Nr.   2, 316, 625   und Nr.   2, 321, 978   basisch substituierte Terpenalkyläther (z.

   B. auf Basis von   K-und ss-Terpineol)   und ihre technische Verwendung als Flotationsmittel, Antioxydantien für Gummi und Holzharze, Weichmacher für Harze und Stabilisatoren für Nitroglyzerin-Sprengstoffe bekannt. 



   Es wurde nun gefunden, dass von andern Terpenen abgeleitete, neue Terpenverbindungen der allgemeinen Formel 
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 und deren Salze und quartären Verbindungen wertvolle Arzneimittel darstellen. In dieser Formel bedeuten T einen Terpenrest, der sich von einem der acyclischen oder cyclischenTerpene Linalool, Nerol, Citronellol, Nerolidol, Farnesol,   Terpineol-(4)   und Bisabolol durch Abspalten eines Wasserstoffatoms bzw. der Hydroxylgruppe ableitet, Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, Alk eine niedere gerade oder verzweigte Alkylengruppe mit 2-8 Kohlenstoffatomen, R und R2 gleiche oder verschiedene Reste, bestehend aus Wasserstoffatomen, Cycloalkyl-, Aralkyl-, Aryl- oder niederen Alkyl- oder Alkenylgruppen, die auch miteinander zu einem gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom enthaltenden Ring geschlossen sein können. 



   Diese neuen Verbindungen zeichnen sich insbesondere durch eine starke entzündungshemmende Wirkung aus, was umso überraschender ist, als für die bekannten Terpenäther bisher in der Literatur keine nennenswerte pharmakologische Wirkung angezeigt ist. 



   Die Herstellung der neuen Terpenverbindungen erfolgt erfindungsgemäss dadurch, dass man in an sich bekannter Weise a) einen Terpenalkohol bzw. Terpenthioalkohol der allgemeinen Formel 
T-YH mit einer Verbindung der allgemeinen Formel : 
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 in welchen Formeln T, Y, Alk, Rl und R2 die vorstehend angegebene Bedeutung haben und Hal ein Halogenatom ist, in Gegenwart von Alkalimetallen oder Silber mit oder ohne Lösungsmittel bei Temperaturen von 0 bis 200   C alkyliert, oder b) ein Terpenhalogenid der allgemeinen Formel 
T-Hal 

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 mit einer Verbindung der allgemeinen Formel 
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 in welchen Formeln T, Hal, Y, Alk, RI und R2 die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben, wie unter a) umsetzt. 



   Bei der Variante a) kann man entweder den Terpenalkohol bzw. Terpenthioalkohol zuerst mittels Alkaliamiden, Alkalimetallen, Alkalihydriden, Alkalihydroxyden oder Silberoxyd in das entsprechende Alkoholat überführen oder man setzt den Terpenalkohol und das Alkylhalogenid gleichzeitig in Gegenwart von Alkalihydroxyd um. 



   Als Lösungsmittel für die Verfahrensvarianten a), b) und c) eignen sich z. B. aromatische Kohlenwasserstoffe, Dioxan, Tetrahydrofuran, N-Methyl-pyrrolidon, Dimethylsulfoxyd. 



   Die Verfahrensprodukte können in ihre Salze oder quartären Ammoniumverbindungen überführt und, soweit sie Racemate sind, nach bekannten Methoden in die optisch aktiven Komponenten aufgespalten werden. Vorteilhaft kann man auch direkt von optisch aktiven Ausgangsstoffen ausgehen. 



   Beispiel 1: (2-Diäthylamino-äthyl)-bisabolyläther 
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   22,   2   g(-)-&alpha;-Bisabolol   werden in 60 ml Toluol bei Siedetemperatur mit 8 g Natriumamidsuspension 
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 wird abdestilliert und die Temperatur auf 160   C gesteigert. Nach 2 h lässt man abkühlen und nimmt mit Äther auf. Die ätherische Lösung wird zweimal mit Wasser gewaschen und mit verdünnter Salzsäure bis auf pH = 4 extrahiert. Die wässerige Lösung wird alkalisch gemacht und mit Äther ausgeschüttelt. Nach Trocknen mit Kaliumcarbonat wird der Äther abgedampft und der Rückstand im Vakuum destilliert.   Kpo) g : 139    C. Die Ausbeute beträgt 18 g. 



    Beispiel 2 : (3-Diäthylamino-propyl)-bisabolyläther.    
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   Die Darstellung erfolgt analog Beispiel 1 aus   (-)-&alpha;-Bisabolol   und 3-Diäthylamino-propylchlorid. 



    Kp.,oMg : 141  C.   Ausbeute   49%.   



   Beispiel 3: (2-Morpholino-äthyl)-bisabolyläther. 
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   Die Darstellung erfolgt analog Beispiel 1 aus   (-)- < x-Bisabolol und   Morpholinoäthylchlorid. Der Äther siedet im Vakuum bei   142 0 C und 0, 005 mm Druck.   Die Base bildet mit Salzsäure ein Hydrochlorid, das, aus Aceton-Petroläther umkristallisiert, bei 144  C schmilzt. Ausbeute   42%.   

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 Beispiel 4: (2-Morpholinoäthyl)-linalyläther. 
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 Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 1 aus Linalool und Morpholinoäthylchlorid. 



  Kp0,1: 110  C. Ausbeute   46%.   



  Beispiel5 :(2-Morpholino-äthyl)-neryläther. 
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   Die Darstellung erfolgt analog Beispiel 1 aus Nerol und Morpholinoäthylchlorid.   Kpo,     : 1200 C.   



   Das Hydrochlorid dieser Base schmilzt nach Umkristallisieren aus Methyläthylketon bei 103  C. 



  Ausbeute 52%. 



   Beispiel6 :(2-Diäthylamino-äthyl)-nerylthioäther. 
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     8, 7   g 2-Diäthylamino-äthylthiol werden in 30 ml Toluol mit 5 g Natriumamidsuspension versetzt. 



  Hierauf werden 14 g Nerylbromid zugetropft und 3 h nacherhitzt. Die Lösung wird zweimal mit Wasser gewaschen und mit verdünnter Salzsäure extrahiert. Die wässerige Lösung wird alkalisch gemacht und mit Äther ausgeschüttelt. Die ätherische Lösung wird eingedampft und der Rückstand im Vakuum fraktio- 
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   Die Darstellung erfolgt analog Beispiel 1 aus Citronellol und Morpholinoäthylchlorid. Kp0,01: 120  C. 



  Das Hydrochlorid schmilzt nach Umkristallisieren aus Aceton-Äther bei 74  C. Ausbeute 40%. 



  Beispiel 8 : (2-Morpholino-äthyl)-neroIidyläther.    
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     22, 2   g Nerolidol werden in 60 ml Toluol bei Siedetemperatur mit 17, 8 g 50% iger Natriumamidsuspension in das Alkoholat überführt, das mit 15 g   1-Morpholino-2-chloräthan   umgesetzt wird, während das Lösungsmittel abdestilliert. Es wird 2 h bei 160   C nachgerührt, worauf man mit Benzol und Wasser aufnimmt, die benzolische Lösung eindampft und den Rückstand im Vakuum destilliert. Es werden 11 g Base erhalten. 



     Kp, i : 138  C.   Ausbeute   27%.   



   Beispiel   9 : (2-Morpholino-äthyl)-farnesyläther.   
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   : 150o C.Beispiel 10 : (2-Morpholmo-äthyl)- [teipmenyl- (4)]-äther.    
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   Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 1 aus Terpinenol-(4) und Morpholinoäthylchlorid. Kapo 1060 C. Ausbeute   67%.   



   PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen basischen Terpenätherderivaten der allgemeinen Fomel : 
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 in der T ein Terpenrest ist, der sich von einem der Terpene Linalool, Nerol, Citronellol, Nerolidol, Farnesol, Terpinenol-(4) und Bisabolol durch Abspalten eines Wasserstoffatoms bzw.

   der Hydroxylgruppe ableitet, Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, Alk eine niedere gerade oder verzweigte Alkylengruppe mit   2-8   Kohlenstoffatomen bedeutet und RI und R2 gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome oder Cycloalkyl-, Aralkyl-, Aryl- oder niedere Alkyl- oder Alkenylgruppen bedeuten, wobei die Alkyl- oder Alkenylgruppen miteinander zu einem gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom enthaltenden Ring geschlossen sein können, sowie von deren optisch aktiven Isomeren, Salzen oder quartären Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man a) einen Terpenalkohol bzw. -thioalkohol der allgemeinen Formel :
T-YH mit einer Verbindung der allgemeinen Formel :

   
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 in welchen Formeln T, Y, Alk, RI   1 und R 2 die   oben angegebene Bedeutung haben und Hal ein Halogenatom ist, in Gegenwart von Alkalimetallen oder Silber mit oder ohne Lösungsmittel bei Temperaturen von 0 bis 200  C alkyliert, oder b) ein Terpenhalogenid der allgemeinen Formel :
T-Hal mit einer Verbindung der allgemeinen Formel : 
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 in welchen Formeln T, Y, Alk, RI und R2 die oben angegebene Bedeutung haben und Hal ein Halogenatom ist, in Gegenwart von Alkalimetallen oder Silber mit oder ohne Lösungsmittel bei Temperaturen von 0 bis 200   C alkyliert, gewünschtenfalls die erhaltenen Racemate in die optisch aktiven Isomere spaltet und die erhaltenen Basen gegebenenfalls in ihre Salze oder quartären Verbindungen überführt.

Claims (1)

1. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man optisch aktive Ausgangsstoffe verwendet.