KR101368248B1 - 안과 질환 및 장애 치료용 스티레닐 유도체 화합물 - Google Patents

안과 질환 및 장애 치료용 스티레닐 유도체 화합물 Download PDF

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안나 골
마크 더블유 오메
제니퍼 게이지
토마스 엘 주니어 리틀
친 장
라나 미셸 로시터
케빈 에프 주니어 맥지
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Abstract

본 발명은 전체적으로 신경변성 질환 및 장애, 특히 안과 질환 및 장애의 치료를 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다. 노인성 황반 변성 (AMD) 및 스타가르트병을 포함하는 안과 질환 및 장애의 치료 및 방지에 유용한 스티레닐 유도체 화합물 (스틸벤 유도체 화합물을 비제한적으로 포함함), 및 이들 화합물을 포함하는 조성물이 본원에 제공된다.

Description

안과 질환 및 장애 치료용 스티레닐 유도체 화합물 {STYRENYL DERIVATIVE COMPOUNDS FOR TREATING OPHTHALMIC DISEASES AND DISORDERS}
전후-참조
본 출원인은 U.S. 가출원 번호 60/937,002 및 60/913,241 (06/22/07 출원) 및 4/20/2007 의 각각의 이점을 주장하며, 상기 출원의 모두는 그 전문이 본원에 참조로서 포함된다.
신경변성 질환, 예컨대 녹내장, 황반 변성 및 알츠하이머병은 전세계 수백만 환자에게 영향을 주고 있다. 이러한 질환과 연관될 경우, 삶의 질이 상당히 떨어지기 때문에, 이 분야에서의 약물 연구 및 개발은 매우 중요하다.
미국에서는 황반 변성이 천만 내지 천오백만명의 환자에게 영향을 미치고 있는데, 이는 세계 고령 인구에서 실명의 첫번째 원인이다. 노인성(age-related) 황반 변성은 중심 시력에 영향을 주며, 황반이라 불리는 망막의 중심부에서 광수용세포의 손실을 야기한다. 황반 변성은 두 유형으로 분류될 수 있다: 건성-유형 및 습성-유형. 건성-유형이 습성보다 더 흔하며, 노인성 황반 변성 (AMD) 환자의 약 90 % 가 건성-형태로 진단받는다. 건성 AMD 의 말기 표현형인, 지도형 위축 및 질환의 습성-형태는 가장 심각한 시력 손실을 초래한다. 습성-형태 AMD 가 발병된 모든 환자는 이미 장기간 동안 건성-형태 AMD 가 진행되었다고 여겨진다. 노인성 황반 변성의 정확한 원인은 여전히 알려져 있지 않다. AMD 의 건성-형태는 황반 망막 색소 상피에서 색소의 침착과 연관된 황반 조직의 노쇄 및 얇아짐으로부터 유래될 수 있다. 습성 AMD 에서, 새로운 혈관이 망막의 바로 밑에 자라고, 흉터 조직을 형성하고, 출혈을 일으키며, 체액을 누출시킨다. 피개 (overlying) 망막이 심각하게 손상되어, 중심 시력에서 "블라인드" 영역을 생성시킬 수 있다.
황반 변성의 건성-형태를 갖는 대다수의 환자에게 있어서, 이용가능한 효과적 치료는 아직 없다. 황반 변성의 습성-형태 발병에 앞서 건성-형태가 선행되므로, 건성-형태 AMD 에서의 질환 진행을 예방 또는 지연시키는 치료적 시술은 건성-형태 AMD 환자에게 유익할 것이며, 습성-형태의 발생을 감소시킬 수 있다.
환자에게 감지되는 시력 저하 또는 정례적 안구 검사 동안 안과의사에게 검지되는 특유의 특징은 노인성 황반 변성의 첫번째 지표일 수 있다. 황반의 망막 색소 상피 바로 아래에서의 맴브레인 조각 또는 "드루젠" 의 형성은 흔히 AMD 진행의 첫번째 물리적 징후이다. 만기 징후에는 직선의 왜곡된 인식이 포함되며, 진행된 사례에서는, 시각의 중심에서 어둡고, 흐릿한 영역 또는 보이지 않는 영역이 나타나고; 및/또는 색각 변화가 있을 수 있다.
다양한 형태의 유전적으로-연관된 황반 변성이 또한 어린 환자에게서 나타날 수 있다. 기타 황반병증에서, 유전, 영양, 외상, 감염 또는 기타 환경적 인자가 있다.
녹내장은, 통상 무증상적으로, 서서히 진행되는 시야 감소를 초래하는 질환의 군을 기술하는데 사용되는 광의어이다. 증상의 결여는 질환의 말기까지 녹내장 진단을 지연시킬 수 있다. 녹내장의 유병률은 미국에서 이백이십만으로 추정되며, 약 120,000 사례의 실명이 이 병상에 기인했다. 상기 질환은 특히 일본에서 일반적이어서, 4 백만건의 사례가 보고되었다. 미국 및 일본을 제외한 세계 많은 곳에서 치료가 용이치 않아서, 녹내장은 세계적으로 실명의 주요 원인으로 분류된다. 녹내장을 앓고 있는 환자가 맹인이 되지 않는 경우에도 이들의 시력은 흔히 심각한 손상을 입는다.
녹내장에서 주변 시야의 진행성 손실은 망막에서의 신경절 세포의 사멸에 의해 야기된다. 신경절 세포는 안구를 뇌에 연결시키는 투사 뉴런의 특이적 유형이다. 녹내장은 통상 안구내압의 상승에 수반된다. 현재의 치료는 안구내압을 저하시키는 약물의 이용을 포함한다; 그러나, 안구내압을 저하시키는 현대의 방법은 질환 진행을 완전히 정지시키기에는 종종 불충분하다. 신경절 세포는 압력에 민감하다고 여겨지며, 안구 내압의 저하 이전에 영구 변성을 겪을 것이다. 정상안압 녹내장 사례의 수가 증가하고 있다고 관찰되는데, 여기서는 안구내압의 증가가 관찰되지 않아도 신경절 세포가 태화된다. 현재의 녹내장 약물은 오직 안구내압을 치료하므로, 신경절 세포의 변성을 예방하거나 또는 복귀시킬 새로운 치료계를 찾을 필요가 있다.
최근의 보고는 녹내장이 망막 뉴런에 특이적으로 영향을 준다는 것을 제외하고는 뇌에서의 알츠하이머병 및 파킨슨병과 유사한 신경변성 질환이라는 것을 제안 한다. 안구의 망막 뉴런은 뇌의 간뇌 뉴런에서 기원된다. 망막 뉴런은 종종 뇌의 부분이라고 잘못 생각되어지는데, 망막 세포는 광감각 세포 (light-sensing 세포) 로부터의 신호를 방해하는 중추신경계의 핵심 성분이다.
알츠하이머병 (AD) 은 노령인구 사이에서의 치매의 가장 흔한 형태이다. 치매는 일상 생활을 수행하는 인간의 능력에 심각한 영향을 주는 뇌 장애이다. 알츠하이머는 미국에서만 4 백만명에게 영향을 미치는 질환이다. 이는 기억 및 기타 정신 기능에 치명적인 뇌 영역에서의 신경 세포의 손실을 특징으로 한다. 현재 이용가능한 약물은 비례적인 기간 동안 AD 증상을 개선할 수 있지만, 질환을 치료하거나 또는 정신 기능의 진행적 감퇴를 완전히 정지시킬 수 있는 약물은 없다. 최근의 연구는 뉴런 또는 신경 세포를 지지하는 아교 세포가 AD 환자에서 결함을 가질 수 있지만, AD 의 원인이 밝혀지지는 않은채 남아있다고 제안한다. AD 가 있는 개인에게서는 녹내장 및 노인성 황반 변성의 발생이 더 높은 것으로 보이는데, 이는 유사한 발병기전이 상기 안구 및 뇌에서의 신경변성 질환의 기초가 되고 있음을 시사한다. (Giasson 등, 유리 Radic. Biol. Med. 32:1264-75 (2002); Johnson 등, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99:11830-35 (2002); Dentchev 등, Mol. Vis. 9:184-90 (2003) 참조).
신경세포성 세포사는 이들 질환의 병리학의 기초가 되고 있다. 불행히도, 망막 신경세포성 세포 생존, 특히 광수용세포 생존을 증강시키는 조성물 및 방법이 거의 발견되지 않았다. 그러므로, 신경세포성 세포사를 이의 발병기전에서 1차 또는 관련 요소로서 갖는 수많은 망막 질환 및 장애의 치료 및 예방에 사용 될 수 있는 조성물의 동정 및 개발에 대한 요구가 남아 있다.
척추동물 광수용세포에서는, 광자의 발광이 11-시스-레티닐리덴 발색단의 모든-트랜스-레티닐리덴으로의 이성질체화 및 시각 옵신 수용체로부터의 짝풀림을 야기한다. 이러한 광이성질체화는 옵신의 구조 변화를 야기하고, 이는 이어서 광변환이라 칭하는 반응의 생화학 사슬을 개시한다 (Filipek 등, Annu. Rev. Physiol. 65:851-79 (2003)). 시색소의 재생성은, 레티노이드 (시각) 주기라 총칭되는 공정에서 발색단이 11-시스-배열로 다시 전환되는 것을 필요로 한다 (예를 들어, McBee 등, Prog. Retin. Eye Res. 20:469-52 (2001) 참조). 우선, 발색단이 옵신으로부터 방출되고, 레티놀 탈수소효소에 의해 광수용체에서 환원된다. 생성물인 모든-트랜스-레티놀은 레티노솜이라 알려진 세포하 구조에서 불용성 지방산 에스테르의 형태로 인접한 망막 색소 상피 (RPE) 내에 트래핑된다 (Imanishi 등, J. Cell Biol. 164:373-87 (2004)).
플립파아제로서 작용하는 ABCR 전달체에서의 돌연변이와 연관된 질환인 스타가르트병 (Allikmets 등, Nat. Genet. 15:236-46 (1997)) 에서, 모든-트랜스-레티날의 축적은 망막 색소 상피 세포에 대해 독성을 가지며 진행성 망막 변성을 야기하는 리포푸신 색소, A2E 의 형성의 원인이 되고, 결과적으로 시력이 손실될 수 있다 (Mata 등, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 97:7154-59 (2000); Weng 등, 세포 98:13-23 (1999)). 레티놀 탈수소효소, 13-시스-RA (Isotretinoin, Accutane®, Roche) 의 억제제로 환자를 치료하는 것은, A2E 의 형성을 방지하거나 또는 지연시키고, 정상 시력을 유지하는 보호성 특성을 갖는 치료법으로서 여겨져왔다 (Radu 등, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 100:4742-47 (2003)). 13-시스-RA 는 11-시스-RDH 를 억제함으로써 11-시스-레티날의 합성을 늦추는데 사용되어 왔지만 (Law 등, Biochem. Biophys. Res. Commun. 161:825-9 (1989)), 이를 이용하면 또한 심각한 야맹증과 연관될 수 있다. 이 외에, 13-시스-RA 는 안구에서의 이성질체화 공정에 필수적인 단백질인 RPE65 를 결합시킴으로써 발색단 재생성을 방지하도록 작용한다고 제안되었다 (Gollapalli 등, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 101:10030-35 (2004)). Gollapalli 등은 13-시스-RA 가 A2E 의 형성을 차단한다고 보고했고, 이 치료는 리포푸신 축적을 억제할 수 있고, 이에 따라, 스타가르트병 또는 노인성 황반 변성 (이는 둘 모두 망막 색소-연관 리포푸신 축적과 연관됨) 에서의 시각 상실의 시작을 지연시킬 수 있다고 제안했다. 그러나, 레티노이드 주기의 차단 및 리간드되지 않은 옵신의 형성은 더욱 심각한 결과를 초래하거나, 환자의 예후를 악화시킬 수 있다 (예를 들어, Van Hooser 등, J. Biol. Chem. 277:19173-82 (2002); Woodruff 등, Nat. Genet. 35:158-164 (2003) 참조). 발색단 형성의 실패는 진행성 망막 변성을 야기할 수 있고, 출생 직후의 아기에게 영향을 미치는 매우 희귀한 유전 상태인 레베르 선천성 흑내장 (LCA) 에 유사한 표현형을 생성시킬 수 있다.
당업계에서는 앞서 기술된 것을 포함하는 안과 기능장애를 야기하는 안과 (ophthalmic) 질환 또는 장애를 치료하기 위한 효과적 치료법이 요구되고 있다. 특히, 추가의 원치않는 부작용 예컨대 진행성 망막 변성, LCA-형 병상, 야맹증 또는 전신성 비타민 A 결핍을 일으키지 않으면서, 스타가르트병 및 노인성 황반 변성 (AMD) 을 치료하기 위한 조성물 및 방법이 절실히 요구된다. 또한 당업계에서는 망막에 부정적 영향을 미치는 기타 안과 질환 및 장애를 위한 효과적 치료가 요구된다.
발명의 개요
본 발명은, 레티노이드 주기의 이성질체화 단계의 억제제일 수 있고, 안과 질환 및 장애의 치료에 유용한 스티레닐 유도체 화합물에 관한 것이다. 또한, 스티레닐 유도체 화합물을 포함하는 약학 조성물 및 이러한 화합물을 이용하여 다양한 안과 질환을 치료하는 방법이 제공된다.
한 구현예는 단리된 E 또는 Z 기하 이성질체 또는 E 및 Z 기하 이성질체의 혼합물로서, 하나의 호변체 또는 호변체 혼합물로서, 입체이성질체로서 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, N-산화물 또는 전구약물로서의, 화학식 (A) 의 구조를 갖는 화합물이다:
화학식 (A)
Figure 112009071174441-pct00001
[식 중,
R1 및 R2 는 각각 동일 또는 상이하고, 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
R3, R4, R5 및 R6 은 각각 동일 또는 상이하고, 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, -NH2, -NHR13, -N(R13)2, -OR12, 알킬 또는 플루오로알킬이고;
R7 및 R8 은 각각 동일 또는 상이하고, 독립적으로 수소 또는 알킬이거나; 또는 R7 및 R8 이, 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴을 형성하거나; 또는 R7 및 R8 이 함께 이미노를 형성하고;
R9 는 수소, 알킬, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, -C(=O)R13, -SO2R13, -CO2R13, -CONH2, -CON(R13)2 또는 -CON(H)R13 이고;
R10 은 수소 또는 알킬이거나; 또는 R9 및 R10 이, 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, N-헤테로시클릴을 형성하고;
R11 은 알킬, 알케닐, 아릴, 카르보시클릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고;
각각의 R12 는 독립적으로 수소 또는 알킬로부터 선택되고;
각각의 R13 은 독립적으로 알킬, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되고;
Z 는 결합, Y 또는 W-Y 이고, 여기서,
W 는 -C(R14)(R15)-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2- 또는 -N(R12)- 이고;
Y 는 -C(R16)(R17)- 또는 -C(R16)(R17)-C(R21)(R22)- 이고;
R14 및 R15 는 각각 동일 또는 상이하고, 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 플루오로알킬, -OR12, -NR18R19, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴이거나; 또는 R14 및 R15 가 함께 옥소, 이미노, 옥시모 또는 히드라지노를 형성하고;
R16 및 R17 은 각각 동일 또는 상이하고, 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 플루오로알킬, -OR12, -NR18R19, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴이거나; 또는 R16 및 R17 이 함께 옥소를 형성하고; 또는
임의로는, R14 및 R16 이 함께 직접 결합을 형성하여, W 및 Y 를 연결하는 이중 결합을 제공하거나; 또는 임의로는, R14 및 R16 이 함께 직접 결합을 형성하고, R15 및 R17 이 함께 직접 결합을 형성하여, W 및 Y 를 연결하는 삼중 결합을 제공하고;
각각의 R18 및 R19 는 독립적으로 수소, 알킬, 카르보시클릴 또는 -C(=O)R13, -SO2R13, -CO2R13, -CONH2, -CON(R13)2 또는 -CON(H)R13 으로부터 선택되거나; 또는 R18 및 R19 가, 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, N-헤테로시클릴을 형성하고;
R21 및 R22 는 각각 동일 또는 상이하고, 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 플루오로알킬, -OR12, -NR18R19, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴이고;
단, R11 이 페닐인 경우, 화학식 (A) 의 화합물은 하기가 아님:
2-아미노-N-[2-메톡시-5-[(1Z)-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)에테닐]페닐]아세트아미드;
(2S,3R)-2-아미노-3-하이드록시-N-[2-메톡시-5-[(1Z)-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-에테닐]페닐]-부탄아미드;
L-글루탐산, 1-[2-메톡시-5-[(1Z)-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)에테닐]페닐]에스테르;
글리신, 3-하이드록시-5-[(1E)-2-(4-하이드록시페닐)에테닐]페닐 에스테르;
(2S)-2-아미노-N-[2-메톡시-5-[(1Z)-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)에테닐]페닐]프로판아미드;
(2S)-2-아미노-3-하이드록시-N-[2-메톡시-5-[(1Z)-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)에테닐]페닐]프로판아미드;
(2S)-2-아미노-N-[2-메톡시-5-[(1Z)-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)에테닐]페닐]-4-메틸-펜탄아미드;
(2S)-2-아미노-N-[2-메톡시-5-[(1Z)-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)에테닐]페닐]- 3-메틸-부탄아미드; 또는
2-아미노-N-[2-메톡시-5-[(1Z)-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)에테닐]페닐부탄아미드].
또다른 구현예에서는, R1 및 R8 의 각각이 수소이고, 화합물이 화학식 (B) 의 구조를 갖는 화합물이다:
화학식 (B)
Figure 112009071174441-pct00002
[식 중,
R2 는 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R3, R4, R5 및 R6 의 각각은 동일 또는 상이하고, 독립적으로 수소, 할로, C1-C6 알킬 또는 -OR12 이고;
R7 은 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R9 는 수소, C1-C6 알킬, -(CH2)nOH (식 중, n 은 2 ~ 6 임) 또는 -C(=O)R13 이고;
R10 은 수소 또는 C1-C6 알킬이거나; 또는 R9 및 R10 이, 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, N-헤테로시클릴을 형성하고;
W 는 -C(R14)(R15)-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2- 또는 -N(H)- 이고;
Y 는 -C(R16)(R17)- 이고;
각각의 R12 는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
각각의 R13 은 독립적으로 C1-C6 알킬이고;
R14 및 R15 는 각각 동일 또는 상이하고, 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, 플루오로알킬, -OR12 또는 -NH2 로부터 선택되거나; 또는 R14 및 R15 가 함께 옥소, 이미노, 옥시모 또는 히드라지노를 형성하고;
R16 및 R17 은 각각 동일 또는 상이하고, 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6 알킬 또는 -OR12 이거나; 또는 R16 및 R17 이 함께 옥소를 형성하고; 또는
임의로는, R14 및 R16 이 함께 직접 결합을 형성하여, W 및 Y 를 연결하는 이중 결합을 제공하거나; 또는 임의로는, R14 및 R16 이 함께 직접 결합을 형성하고, R15 및 R17 이 함께 직접 결합을 형성하여, W 및 Y 를 연결하는 삼중 결합을 제공하고;
R11 은 하기로부터 선택되고:
a) 알킬;
b) 알킬, -OR12, -O(CH2)mOCH3 (식 중, m 은 1 ~ 6 임), 알케닐, 알키닐, 할로겐, 플루오로알킬, 페닐, -SCH3 또는 아르알킬로 치환되는 페닐;
c) 알킬, 할로겐 또는 -OR12 로 임의 치환되는 나프테닐;
d) 카르보시클릴; 또는
e) 알킬로 임의 치환되는 시클로헥세닐,
단, R11 은 3,4,5-트리-메톡시페닐이 아님].
추가적 구현예에서는, R2 가 수소 또는 n-부틸인 화학식 (A) 또는 (B) 의 화합물이다. 추가적 구현예에서는, 할로겐이 플루오로 또는 클로로인 화학식 (A) 또는 (B) 의 화합물이다.
또다른 구현예에서는, R3, R4, R5 및 R6 의 각각이 동일 또는 상이하고, 독립적으로 수소, 할로겐, 메틸 또는 메톡시인 화학식 (A) 또는 (B) 의 화합물이다.
추가적 구현예에서는, R3, R4, R5 및 R6 중 둘 이상이 수소인 화학식 (A) 또 는 (B) 의 화합물이다.
추가적 구현예에서는, W 가 -C(R14)(R15)- 이고, 여기서, R14 및 R15 는 각각 동일 또는 상이하고, 독립적으로 수소, 플루오로, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, -OH, -OCH3 또는 -NH2 인 화학식 (A) 또는 (B) 의 화합물이다.
또다른 구현예에서는, R14 및 R15 의 각각이 수소인 화학식 (A) 또는 (B) 의 화합물이다.
추가적 구현예에서는, Y 가 -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -C(H)OH-, -C(H)F-, -CF2- 또는 -C(=O)- 인 화학식 (A) 또는 (B) 의 화합물이다.
또다른 구현예에서는, R11 이 알킬, -OR12, -O(CH2)nOCH3 (식 중, n 은 2 ~ 6 임), 알케닐, 알키닐, 할로겐, 플루오로알킬, 페닐 또는 -SCH3 으로 치환되는 페닐인 화학식 (A) 또는 (B) 의 화합물이다.
한 구현예에서는, R11 이 -OR12 로 치환되는 나프테닐이고, 여기서, R12 는 수소 또는 C1-C6 알킬인 화학식 (A) 또는 (B) 의 화합물이다.
추가적 구현예에서는, R11 이 C1-C6 알킬로 임의 치환되는 시클로헥세닐인 화학식 (A) 또는 (B) 의 화합물이다. 일부 구현예에서는, R11 이 트리-메틸-시클로헥세닐이다.
추가적 구현예에서는, R11 이 -OR12 로 임의 치환되는 알킬이고, 여기서, R12 는 수소 또는 C1-C6 알킬인 화학식 (A) 또는 (B) 의 화합물이다.
추가적 구현예에서는, R11 이 아릴 또는 카르보시클릴인 화학식 (A) 의 화합물이다.
대안적 구현예에서는, R11 이 아릴인 화학식 (C) 의 화합물이다:
화학식 (C)
Figure 112009071174441-pct00003
.
단리된 E 또는 Z 기하 이성질체 또는 E 및 Z 기하 이성질체의 혼합물로서, 하나의 호변체 또는 호변체 혼합물로서, 입체이성질체로서 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, N-산화물 또는 전구약물로서의 화합물 (C):
[식 중,
R1 및 R2 는 각각 동일 또는 상이하고, 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
R3, R4, R5 및 R6 은 각각 동일 또는 상이하고, 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, -NH2, -NHR13, -N(R13)2, -OR12, 알킬 또는 플루오로알킬이고;
R7 및 R8 은 각각 동일 또는 상이하고, 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
R9 는 수소, 알킬, 카르보시클릴 또는 -C(=O)R13 이고;
R10 은 수소 또는 알킬이거나; 또는 R9 및 R10 이, 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, N-헤테로시클릴을 형성하고;
각각의 R12 는 독립적으로 수소 또는 알킬로부터 선택되고;
R13 은 알킬, 카르보시클릴 또는 아릴이고;
W 는 -C(R14)(R15)-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2- 또는 -N(R12)- 이고;
Y 는 -C(R16)(R17)- 이고;
R14 및 R15 는 각각 동일 또는 상이하고, 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 플루오로알킬, -OR12, -NR18R19 또는 카르보시클릴이거나; 또는 R14 및 R15 가 함께 옥소, 이미노, 옥시모 또는 히드라지노를 형성하고;
R16 및 R17 은 각각 동일 또는 상이하고, 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 플루오로알킬, -OR12, -NR18R19 또는 카르보시클릴이거나; 또는 R16 및 R17 이 함께 옥소를 형성하고;
임의로는, R14 및 R16 이 함께 직접 결합을 형성하여, W 및 Y 를 연결하는 이 중 결합을 제공하거나; 또는 임의로는, R14 및 R16 이 함께 직접 결합을 형성하고, R15 및 R17 이 함께 직접 결합을 형성하여, W 및 Y 를 연결하는 삼중 결합을 제공하고;
각각의 R18 및 R19 는 독립적으로 수소, 알킬, 카르보시클릴 또는 -C(=O)R13 으로부터 선택되고;
t 는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 이고;
각각의 R20 은 동일 또는 상이하고, 독립적으로 알킬, -OR12, -SR12, 알케닐, 알키닐, 할로, 플루오로알킬, 아릴 또는 아르알킬로부터 선택되거나; 또는 두 개의 인접한 R20 기가, 이들이 부착되어 있는 두 개의 탄소 원자와 함께, 융합 페닐 고리를 형성함].
추가적 구현예에서는, R9 및 R10 의 각각이 수소이고, 화합물이 화학식 (D) 의 구조를 갖는 화합물이다:
화학식 (D)
Figure 112009071174441-pct00004
.
추가적 구현예에서는, W 가 -C(R14)(R15)- 인, 단리된 E 또는 Z 기하 이성질체 또는 E 및 Z 기하 이성질체의 혼합물로서, 하나의 호변체 또는 호변체 혼합물로서, 입체이성질체로서 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, N-산화물 또는 전구약물로서의, 화학식 (E) 의 화합물이다:
화학식 (E)
Figure 112009071174441-pct00005
[식 중,
R1 및 R2 는 각각 동일 또는 상이하고, 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
R3, R4, R5 및 R6 은 각각 동일 또는 상이하고, 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, -NH2, -NHR13, -N(R13)2, -OR12, 알킬 또는 플루오로알킬이고;
R7 및 R8 은 각각 동일 또는 상이하고, 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
각각의 R12 는 독립적으로 수소 또는 알킬로부터 선택되고;
R13 은 알킬, 카르보시클릴 또는 아릴이고;
R14 및 R15 는 각각 동일 또는 상이하고, 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 플 루오로알킬, -OR12, -NR18R19 또는 카르보시클릴이거나; 또는 R14 및 R15 가 옥소, 이미노, 옥시모 또는 히드라지노를 형성하고;
R16 및 R17 은 각각 동일 또는 상이하고, 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 플루오로알킬, -OR12, -NR18R19 또는 카르보시클릴이거나; 또는 R16 및 R17 이 옥소를 형성하고; 또는
각각의 R18 및 R19 는 각각 동일 또는 상이하고, 독립적으로 수소, 알킬, 카르보시클릴 또는 -C(=O)R13 이고,
t 는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 이고;
각각의 R20 은 동일 또는 상이하고, 독립적으로 알킬, -OR12, -SR12, 알케닐, 알키닐, 할로, 플루오로알킬, 아릴 또는 아르알킬로부터 선택되거나; 또는 두 개의 인접한 R20 기가, 이들이 부착되어 있는 두 개의 탄소 원자와 함께, 융합 페닐 고리를 형성함].
추가적 구현예에서는, t 가 0, 1, 2 또는 3 이고, 각각의 R20 는 독립적으로 알킬, -OR12, -SR12, 알키닐, 페닐, 할로 또는 플루오로알킬이고; R3, R4, R5 및 R6 이 각각 독립적으로 수소, 알킬, -OR12, 할로 또는 플루오로알킬인 화학식 (E) 의 화합물이다.
추가적 구현예에서는, R7, R8, R14, R15, R16 및 R17 은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬 또는 -OR12 이고, 여기서, 각각의 R12 는 독립적으로 수소 또는 알킬로부터 선택되는 화학식 (E) 의 화합물이다.
추가적 구현예에서는, t 가 2 또는 3 이고; 두 개의 인접한 R20 이, 이들이 부착되어 있는 두 개의 탄소 원자와 함께, 융합 페닐 고리를 형성하고; R3, R4, R5 및 R6 이 각각 독립적으로 수소, 알킬, 할로 또는 플루오로알킬인 화학식 (E) 의 화합물이다.
또다른 구현예에서는, R7, R8, R14, R15, R16 및 R17 이 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬 또는 -OR12 인 화학식 (E) 의 화합물이다.
추가적 구현예에서는, W 가 -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2- 또는 -N(R12)- 인 화학식 (E) 의 화합물이다.
또다른 구현예에서는, t 가 0, 1, 2 또는 3 이고; 각각의 R20 은 독립적으로 알킬, -OR12 또는 할로이고; R3, R4, R5 및 R6 은 각각 독립적으로 수소, 알킬 또는 할로인 화학식 (E) 의 화합물이다.
특정 구현예에서는, W 및 Y 가 이중 결합에 의해 연결되는 화학식 (E) 의 화합물이다.
추가적 구현예에서는, R9 및 R10 이, 이들이 부착되어 있는 질소와 함께, N-헤테로시클릴을 형성하는 화학식 (E) 의 화합물이다.
추가적 구현예에서는, N-헤테로시클릴이 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 피페라지닐인 화학식 (E) 의 화합물이다.
추가적 구현예에서는, 각각의 R1 및 R2 가 수소이고; t 가 0, 1, 2 또는 3 이고; 각각의 R20 은 독립적으로 알킬 또는 할로이고; R3, R4, R5 및 R6 은 각각 독립적으로 수소, 알킬 또는 할로인 화학식 (E) 의 화합물이다.
또다른 구현예에서는, W 가 -C(R14)(R15)- 인 화학식 (E) 의 화합물이다.
추가적 구현예에서는, R9 가 알킬 또는 -C(=O)R13 이고, 여기서, R13 은 알킬이고, R10 은 수소 또는 알킬인 화학식 (E) 의 화합물이다.
추가적 구현예에서는, 각각의 R1 및 R2 가 수소이고; t 가 0, 1, 2 또는 3 이고; 각각의 R20 은 독립적으로 알킬 또는 할로이고; R3, R4, R5 및 R6 은 각각 독립적으로 수소, 알킬 또는 할로인 화학식 (E) 의 화합물이다.
추가적 구현예에서는, W 가 -C(R14)(R15)- 인 화학식 (E) 의 화합물이다.
추가적 구현예에서는, R11 이 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-원 시클로알킬인 화학식 (A) 의 화합물이다. 일부 구현예에서는, R11 이 시클로헥실이다.
추가적 구현예에서는, R11 이 5-, 6- 또는 7-원 시클로알케닐인 화학식 (A) 의 화합물이다.
추가적 구현예에서는, R11 이 시클로헥세닐인, 단리된 E 또는 Z 기하 이성질체 또는 E 및 Z 기하 이성질체의 혼합물로서, 하나의 호변체 또는 호변체 혼합물로서, 입체이성질체로서 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, N-산화물 또는 전구약물로서의, 화학식 (F) 의 화합물이다:
화학식 (F)
Figure 112009071174441-pct00006
[식 중,
R1 및 R2 는 각각 동일 또는 상이하고, 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
R3, R4, R5 및 R6 은 각각 동일 또는 상이하고, 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, -NH2, -NHR13, -N(R13)2, -OR12, 알킬 또는 플루오로알킬이고;
R7 및 R8 은 각각 동일 또는 상이하고, 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
R9 는 수소, 알킬, 카르보시클릴 또는 -C(=O)R13 이고;
R10 은 수소 또는 알킬이거나; 또는 R9 및 R10 이, 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, N-헤테로시클릴을 형성하고;
각각의 R12 는 독립적으로 수소 또는 알킬로부터 선택되고;
각각의 R13 은 독립적으로 알킬, 카르보시클릴 또는 아릴로부터 선택되고;
W 는 -C(R14)(R15)-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2- 또는 -N(R12)- 이고;
Y 는 -C(R16)(R17)- 이고;
R14 및 R15 는 각각 동일 또는 상이하고, 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 플루오로알킬, -OR12, -NR18R19 또는 카르보시클릴이거나; 또는 R14 및 R15 가 옥소, 이미노, 옥시모 또는 히드라지노를 형성하고;
R16 및 R17 은 각각 동일 또는 상이하고, 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 플루오로알킬, -OR12, -NR18R19 또는 카르보시클릴이거나; 또는 R16 및 R17 이 함께 옥소를 형성하고;
임의로는, R14 및 R16 이 함께 직접 결합을 형성하여, W 및 Y 를 연결하는 이중 결합을 제공하거나; 또는 R14 및 R16 이 함께 직접 결합을 형성하고, R15 및 R17 이 함께 직접 결합을 형성하여, W 및 Y 를 연결하는 삼중 결합을 제공하고;
각각의 R18 및 R19 는 독립적으로 수소, 알킬, 카르보시클릴 또는 -C(=O)R13 으로부터 선택되고;
p 는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 7, 8 또는 9 이고;
각각의 R21 은 동일 또는 상이하고, 독립적으로 알킬, -OR12, 알케닐, 알키닐, 할로, 플루오로알킬 또는 아르알킬로부터 선택됨].
추가적 구현예에서는, W 가 -C(R14)(R15)- 이고, 화합물이 단리된 E 또는 Z 기하 이성질체 또는 E 및 Z 기하 이성질체의 혼합물로서, 하나의 호변체 또는 호변체 혼합물로서, 입체이성질체로서 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, N-산화물 또는 전구약물로서의, 화학식 (G) 의 구조를 갖는 화합물이다:
화학식 (G)
Figure 112009071174441-pct00007
[식 중,
R1 및 R2 는 각각 동일 또는 상이하고, 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
R3, R4, R5 및 R6 은 각각 동일 또는 상이하고, 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, -NH2, -NHR13, -N(R13)2, -OR12, 알킬 또는 플루오로알킬이고;
R7 및 R8 은 각각 동일 또는 상이하고, 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
R9 는 수소, 알킬, 카르보시클릴 또는 -C(=O)R13 이고;
R10 은 수소 또는 알킬이거나; 또는 R9 및 R10 이, 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, N-헤테로시클릴을 형성하고;
각각의 R12 는 독립적으로 수소 또는 알킬로부터 선택되고;
각각의 R13 은 독립적으로 알킬, 카르보시클릴 또는 아릴로부터 선택되고;
R14 및 R15 는 각각 동일 또는 상이하고, 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 플루오로알킬, -OR12, -NR18R19 또는 카르보시클릴이거나; 또는 R14 및 R15 가 옥소, 이미노, 옥시모 또는 히드라지노를 형성하고;
R16 및 R17 은 각각 동일 또는 상이하고, 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 플루오로알킬, -OR12, -NR18R19 또는 카르보시클릴이거나; 또는 R16 및 R17 이 함께 옥소를 형성하고;
임의로는, R14 및 R16 이 함께 직접 결합을 형성하여, W 및 Y 를 연결하는 이중 결합을 제공하거나; 또는 R14 및 R16 이 함께 직접 결합을 형성하고, R15 및 R17 이 함께 직접 결합을 형성하여, W 및 Y 를 연결하는 삼중 결합을 제공하고;
각각의 R18 및 R19 는 독립적으로 수소, 알킬, 카르보시클릴 또는 -C(=O)R13 으로부터 선택되고;
p 는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 7, 8 또는 9 이고;
각각의 R21 은 동일 또는 상이하고, 독립적으로 알킬, -OR12, 알케닐, 알키닐, 할로, 플루오로알킬 또는 아르알킬임].
추가적 구현예에서는, R9 및 R10 이 수소인 화학식 (G) 의 화합물이다.
추가적 구현예에서는, 각각의 R1 및 R2 가 수소이고; P 가 0, 1, 2 또는 3 이고; 각각의 R21 은 독립적으로 알킬, 할로 또는 플루오로알킬이고; R3, R4, R5 및 R6 의 각각은 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 플루오로알킬 또는 -OR12 인 화학식 (G) 의 화합물이다.
추가적 구현예에서는, R7, R8, R14, R15, R16 및 R17 이 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 플루오로알킬, -OR12 또는 -NR18R19 이고, 여기서, 각각의 R12 는 독립적으로 수소 또는 알킬이고; 각각의 R18 및 R19 는 독립적으로 수소 또는 알킬인 화학식 (G) 의 화합물이다.
추가적 구현예에서는, R9 가 알킬이고, R10 은 수소인 화학식 (G) 의 화합물이다.
추가적 구현예에서는, 각각의 R1 및 R2 가 수소이고; P 가 0, 1, 2 또는 3 이고; 각각의 R21 은 독립적으로 알킬, 할로 또는 플루오로알킬이고; R3, R4, R5 및 R6 의 각각은 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 플루오로알킬 또는 -OR12 인 화학식 (G) 의 화합물이다.
추가적 구현예에서는, R7, R8, R14, R15, R16 및 R17 이 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 플루오로알킬 또는 -OR12 이고, 여기서 각각의 R12 는 독립적으로 수소 또는 알킬인 화학식 (G) 의 화합물이다.
추가적 구현예에서는, R7, R8, R16 및 R17 이 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 플루오로알킬 또는 -OR12 이고, 여기서, R12 는 수소 또는 알킬이고; R14 및 R15 는 함께 옥소를 형성하는 화학식 (G) 의 화합물이다.
추가적 구현예에서는, W 가 - NH- 또는 -O- 인 화학식 (G) 의 화합물이다.
추가적 구현예에서는, 각각의 R1, R2, R9 및 R10 이 수소인 화학식 (G) 의 화합물이다.
추가적 구현예에서는, p 가 0, 1, 2 또는 3 이고; 각각의 R21 은 독립적으로 알킬 또는 할로이고; R3, R4, R5 및 R6 이 각각 독립적으로 수소, 알킬, 할로 또는 플루오로알킬인 화학식 (G) 의 화합물이다.
추가적 구현예에서는, W 및 Y 가 이중 또는 삼중 결합에 의해 연결되는 화학식 (G) 의 화합물이다.
추가적 구현예에서는, R1, R2, R9 및 R10 의 각각이 수소인 화학식 (G) 의 화합물이다.
추가적 구현예에서는, p 는 0, 1, 2 또는 3 이고; 각각의 R21 이 독립적으로 알킬 또는 할로이고; R3, R4, R5 및 R6 이 각각 독립적으로 수소, 알킬, 할로 또는 플루오로알킬이고; R15 및 R17 이 각각 독립적으로 수소, 알킬 또는 할로겐인 화학식 (G) 의 화합물이다.
추가적 구현예에서는, R11 이 알킬인 화학식 (A) 의 화합물이다. 추가적 구현예서는, W 가 -C(R14)(R15)- 이다. 추가적 구현예에서는, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6 이 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이다.
추가적 구현예에서는, Z 가 -C(R16)(R17)- 이고, 화합물이 단리된 E 또는 Z 기하 이성질체 또는 E 및 Z 기하 이성질체의 혼합물로서, 하나의 호변체 또는 호변체 혼합물로서, 입체이성질체로서 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, N-산화물 또는 전구약물로서의, 화학식 (H) 의 구조를 갖는 화합물이다:
화학식 (H)
Figure 112009071174441-pct00008
[식 중,
R1 및 R2 는 각각 동일 또는 상이하고, 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
R3, R4, R5 및 R6 은 각각 동일 또는 상이하고, 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, -NH2, -NHR13, -N(R13)2, -OR12, 알킬 또는 플루오로알킬이고;
R7 및 R8 은 각각 동일 또는 상이하고, 독립적으로 수소 또는 알킬이거나; 또는 R7 및 R8 이, 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴을 형성하거나; 또는 R7 및 R8 이 함께 이미노를 형성하고;
R9 는 수소, 알킬, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, -C(=O)R13, -SO2R13, -CO2R13, -CONH2, -CON(R13)2 또는 -CON(H)R13 이고;
R10 은 수소 또는 알킬이거나; 또는 R9 및 R10 이, 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, N-헤테로시클릴을 형성하고;
R11 은 알킬, 알케닐, 아릴, 카르보시클릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고;
각각의 R12 는 독립적으로 수소 또는 알킬로부터 선택되고;
각각의 R13 은 독립적으로 알킬, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되고;
R16 및 R17 은 각각 동일 또는 상이하고, 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 플루오로알킬, -OR12, -NR18R19, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴이고;
각각의 R18 및 R19 는 독립적으로 수소, 알킬, 카르보시클릴 또는 -C(=O)R13, -SO2R13, -CO2R13, -CONH2, -CON(R13)2 또는 -CON(H)R13 으로부터 선택되거나; 또는 R18 및 R19 가, 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, N-헤테로시클릴을 형성함].
추가적 구현예에서는, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6 이 모두 수소이고; R11 이 아릴 또는 카르보시클릴이고; R16 및 R17 은 각각 동일 또는 상이하고, 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 플루오로알킬 또는 -OR12 인 화학식 (H) 의 화합물이다.
추가적 구현예에서는, Z 가 결합이고, 화합물이 단리된 E 또는 Z 기하 이성질체 또는 E 및 Z 기하 이성질체의 혼합물로서, 하나의 호변체 또는 호변체 혼합물 로서, 입체이성질체로서 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, N-산화물 또는 전구약물로서의, 화학식 (J) 의 구조를 갖는 화학식 (A) 의 화합물이다:
화학식 (J)
Figure 112009071174441-pct00009
[식 중,
R1 및 R2 는 각각 동일 또는 상이하고, 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
R3, R4, R5 및 R6 은 각각 동일 또는 상이하고, 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, -NH2, -NHR13, -N(R13)2, -OR12, 알킬 또는 플루오로알킬이고;
R7 및 R8 은 각각 동일 또는 상이하고, 독립적으로 수소 또는 알킬이거나; 또는 R7 및 R8 이, 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴을 형성하거나; 또는 R7 및 R8 이 함께 이미노를 형성하고;
R9 는 수소, 알킬, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, -C(=O)R13, -SO2R13, -CO2R13, -CONH2, -CON(R13)2 또는 -CON(H)R13 이고;
R10 은 수소 또는 알킬이거나; 또는 R9 및 R10 이, 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, N-헤테로시클릴을 형성하고;
R11 은 알킬, 알케닐, 아릴, 카르보시클릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고;
각각의 R12 는 독립적으로 수소 또는 알킬로부터 선택되고;
각각의 R13 은 독립적으로 알킬, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택됨].
추가적 구현예에서는, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6 이 수소이고; R11 이 아릴 또는 카르보시클릴인 화학식 (J) 의 화합물이다.
추가적 구현예에서는, Z 가 -C(R14)(R15)-C(R16)(R17)-C(R21)(R22)- 이고, 화합물이 단리된 E 또는 Z 기하 이성질체 또는 E 및 Z 기하 이성질체의 혼합물로서, 하나의 호변체 또는 호변체 혼합물로서, 입체이성질체로서 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, N-산화물 또는 전구약물로서의, 화학식 (K) 의 구조를 갖는 화학식 (A) 의 화합물이다:
화학식 (K)
Figure 112009071174441-pct00010
[식 중,
R1 및 R2 는 각각 동일 또는 상이하고, 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
R3, R4, R5 및 R6 은 각각 동일 또는 상이하고, 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, -NH2, -NHR13, -N(R13)2, -OR12, 알킬 또는 플루오로알킬이고;
R7 및 R8 은 각각 동일 또는 상이하고, 독립적으로 수소 또는 알킬이거나; 또는 R7 및 R8 이, 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴을 형성하거나; 또는 R7 및 R8 이 함께 이미노를 형성하고;
R9 는 수소, 알킬, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, -C(=O)R13, -SO2R13, -CO2R13, -CONH2, -CON(R13)2 또는 -CON(H)R13 이고;
R10 은 수소 또는 알킬이거나; 또는 R9 및 R10 이, 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, N-헤테로시클릴을 형성하고;
R11 은 알킬, 알케닐, 아릴, 카르보시클릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고;
각각의 R12 는 독립적으로 수소 또는 알킬로부터 선택되고;
각각의 R13 은 독립적으로 알킬, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되고;
R14 및 R15 는 각각 동일 또는 상이하고, 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 플루오로알킬, -OR12, -NR18R19, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴이거나; 또는 R14 및 R15 가 함께 옥소, 이미노, 옥시모 또는 히드라지노를 형성하고;
R16 및 R17 은 각각 동일 또는 상이하고, 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 플루오로알킬, -OR12, -NR18R19, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴이거나; 또는 R16 및 R17 이 함께 옥소를 형성하고;
각각의 R18 및 R19 는 독립적으로 수소, 알킬, 카르보시클릴 또는 -C(=O)R13, -SO2R13, -CO2R13, -CONH2, -CON(R13)2 또는 -CON(H)R13 으로부터 선택되거나; 또는 R18 및 R19 가, 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, N-헤테로시클릴을 형성하고;
R21 및 R22 가 각각 동일 또는 상이하고, 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 플 루오로알킬, -OR12, -NR18R19, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴임].
추가적 구현예에서는, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6 이 수소이고; R11 이 아릴 또는 카르보시클릴이고; R14 및 R15 는 각각 동일 또는 상이하고, 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 플루오로알킬 또는 -OR12 이고; R16, R17, R21 및 R22 가 각각 독립적으로 수소 또는 알킬인 화학식 (K) 의 화합물이다.
특정 구현예에서는, 하기로부터 선택되는 화합물이다:
(E)-3-(3-(2,6-디메틸스티릴)페닐)프로판-1-아민;
(Z)-3-(3-(2,6-디메틸스티릴)페닐)프로판-1-아민;
(E)-3-(3-(2-메틸스티릴)페닐)프로판-1-아민;
(Z)-3-(3-(2-메틸스티릴)페닐)프로판-1-아민;
(E)-3-(3-(2,6-디메틸스티릴)-2-메틸페닐)프로판-1-아민;
(Z)-3-(3-(2,6-디메틸스티릴)-2-메틸페닐)프로판-1-아민;
(E/Z)-3-(3-(2-에틸-6-메틸스티릴)페닐)프로판-1-아민;
(E/Z)-3-(3-(2,5-디메틸스티릴)페닐)프로판-1-아민;
(E/Z)-3-(3-(2,4-디메틸스티릴)페닐)프로판-1-아민;
(E)-3-(3-(2,4,6-트리메틸스티릴)페닐)프로판-1-아민;
(E/Z)-3-(3-(2-에틸스티릴)페닐)프로판-1-아민;
(E/Z)-3-(3-(2-에티닐스티릴)페닐)프로판-1-아민;
(E/Z)-3-(3-(3,4-디메틸스티릴)페닐)프로판-1-아민;
(E/Z)-3-(3-(2-이소프로필스티릴)페닐)프로판-1-아민;
(E/Z)-4-(3-(3,5-디메틸스티릴)페닐)프로판-1-아민;
(E/Z)-4-(3-(2-메톡시스티릴)페닐)프로판-1-아민;
(E)-3-(3-(2,6-디클로로스티릴)페닐)프로판-1-아민;
(E/Z)-3-(3-(2,3-디메틸스티릴)페닐)프로판-1-아민;
(E)-3-(3-(2,6-디메틸스티릴)-4-플루오로페닐)프로판-1-아민;
(E/Z)-3-(3-(2-(트리플루오로메틸)스티릴)페닐)프로판-1-아민;
(E)-3-(3-(2,6-디메톡시스티릴)페닐)프로판-1-아민;
(E)-3-(3-(2,6-비스(트리플루오로메틸)스티릴)페닐)프로판-1-아민;
(E)-3-아미노-1-(3-(2,6-디클로로스티릴)페닐)프로판-1-올;
(E)-3-아미노-1-(3-(2-클로로-6-메틸스티릴)페닐)프로판-1-올;
(E)-2-(3-(3-아미노프로필)스티릴)페놀;
(E)-3-(5-(2,6-디클로로스티릴)-2-메톡시페닐)프로판-1-아민;
(R,E)-1-아미노-3-(3-(2,6-디클로로스티릴)페닐)프로판-2-올;
(S,E)-1-아미노-3-(3-(2,6-디클로로스티릴)페닐)프로판-2-올;
(E/Z)-(3-(3-(2,6-디에톡시스티릴)페닐)프로판-1-아민;
(E)-3-(3-(2-에톡시스티릴)페닐)프로판-1-아민;
(E/Z)-3-(3-(2-이소프로폭시스티릴)페닐)프로판-1-아민;
(E)-3-아미노-1-(3-(2,6-디클로로스티릴)페닐)프로판-1-온;
(E)-1-아미노-3-(3-(2,6-디클로로스티릴)페닐)프로판-2-온 ;
(R,E)-3-아미노-1-(3-(2,6-디클로로스티릴)페닐)프로판-1-올;
(S,E)-3-아미노-1-(3-(2,6-디클로로스티릴)페닐)프로판-1-올;
(S,E)-3-(3-(2,6-디클로로스티릴)페닐)-2-플루오로프로판-1-아민;
(E)-3-(3-(2,6-디클로로스티릴)페닐)-2,2-디플루오로프로판-1-아민;
(Z)-3-(3-(2-(2-메톡시에톡시)스티릴)페닐)-프로판-1-아민;
(E)-3-(3-(3-메톡시스티릴)페닐)프로판-1-아민;
(Z)-3-(3-(4-클로로스티릴)페닐)프로판-1-아민;
(E)-3-(3-(2-(바이페닐-2-일)비닐)페닐)프로판-1-아민;
(E)-3-(3-(3-클로로스티릴)페닐)프로판-1-아민;
(E)-3-(3-(2-부톡시스티릴)페닐)프로판-1-아민;
(E)-3-(3-(4-메톡시스티릴)페닐)프로판-1-아민;
(Z)-3-(3-(2-프로폭시스티릴)페닐)프로판-1-아민;
(E)-3-(5-(2-클로로-6-(메틸티오)스티릴)-2-메톡시페닐)프로판-1-아민;
(E)-3-(3-(2-(1-메톡시나프탈렌-2-일)비닐)페닐)프로판-1-아민;
(Z)-3-(3-(2-(나프탈렌-1-일)비닐)페닐)프로판-1-아민;
(Z)-3-(3-(2-(3-메톡시나프탈렌-2-일)비닐)페닐)프로판-1-아민;
(E/Z)-3-(3-(2-(2-메톡시나프탈렌-1-일)비닐)페닐)프로판-1-아민;
(E)-2-아미노-N-(3-(2,6-디메틸스티릴)페닐)아세트아미드;
(E)-2-(3-(2,6-디메틸스티릴)페닐티오)에탄아민;
(E)-2-(3-(2,6-디메틸스티릴)페닐설피닐)에탄아민;
(E)-2-(3-(2,6-디메틸스티릴)페닐설포닐)에탄아민;
(E)-3-(3-(2,6-디메틸스티릴)페닐)프로프-2-엔-1-아민;
(E)-4-(3-(3-(2,6-디메틸스티릴)페닐)프로필)모르폴린;
(Z)-4-(3-(3-(2,6-디메틸스티릴)페닐)프로필)모르폴린;
(E)-1-(3-(3-(2,6-디메틸스티릴)페닐)프로필)피롤리딘;
(Z)-1-(3-(3-(2,6-디메틸스티릴)페닐)프로필)피롤리딘;
(E)-1-(3-(3-(2,6-디메틸스티릴)페닐)프로필)피페리딘;
(Z)-1-(3-(3-(2,6-디메틸스티릴)페닐)프로필)피페리딘;
(E)-3-(3-(2,6-디메틸스티릴)페닐)-N-메틸프로판-1-아민;
(Z)-3-(3-(2,6-디메틸스티릴)페닐)-N-메틸프로판-1-아민;
(E)-3-(3-(2,6-디메틸스티릴)페닐)-N,N-디메틸프로판-1-아민;
(Z)-3-(3-(2,6-디메틸스티릴)페닐)-N,N-디메틸프로판-1-아민;
(E/Z)-N-(3-(3-(2,6-디메틸스티릴)페닐)프로필)아세트아미드;
(E)-1-(3-(3-아미노프로필)스티릴)시클로헥산올;
(E)-1-(3-(3-아미노프로필)스티릴)시클로펜탄올;
(E)-1-(3-(3-아미노프로필)스티릴)시클로헵탄올;
(E)-3-(3-(2-시클로헥실비닐)페닐)프로판-1-아민;
(E)-3-(3-(2-시클로펜틸비닐)페닐)프로판-1-아민;
(E)-3-(3-(2-시클로헵틸비닐)페닐)프로판-1-아민;
(E)-3-(3-(2-(2,6,6-트리메틸시클로헥스-1-에닐)비닐)페닐)프로판-1-아민;
(E)-3-아미노-1-(3-(2-(2,6,6-트리메틸시클로헥스-1-에닐)비닐)페닐)프로판-1-올;
(S,E)-3-아미노-1-(3-(2-(2,6,6-트리메틸시클로헥스-1-에닐)비닐)페닐)프로판-1-올;
(R,E)-3-아미노-1-(3-(2-(2,6,6-트리메틸시클로헥스-1-에닐)비닐)페닐)프로판-1-올;
(E)-2-메틸-3-(3-(2-(2,6,6-트리메틸시클로헥스-1-에닐)비닐)페닐)프로판-1-아민;
(E)-3-(3-(2-(2,6,6-트리메틸시클로헥스-1-에닐)비닐)페닐)부탄-1-아민;
(E)-3-(2-메틸-5-(2-(2,6,6-트리메틸시클로헥스-1-에닐)비닐)페닐)프로판-1-아민;
(E/Z)-4-아미노-2-(3-(2-(2,6,6-트리메틸시클로헥스-1-에닐)비닐)페닐)부탄-2-올;
(E)-3-플루오로-3-(3-(2-(2,6,6-트리메틸시클로헥스-1-에닐)비닐)페닐)프로판-1-아민;
(E)-4-아미노-1,1,1-트리플루오로-2-(3-(2-(2,6,6-트리메틸시클로헥스-1-에닐)비닐)페닐)부탄-2-올;
(E)-3-아미노-2,2-디메틸-1-(3-(2-(2,6,6-트리메틸시클로헥스-1-에닐)비닐)페닐)프로판-1-올;
(E)-3-아미노-2-메틸-1-(3-(2-(2,6,6-트리메틸시클로헥스-1-에닐)비닐)페닐)프로판-1-올;
(E)-1-(3-(2-(2,6,6-트리메틸시클로헥스-1-에닐)비닐)페닐)프로판-1,3-디아민;
(E)-4,4,4-트리플루오로-3-(3-(2-(2,6,6-트리메틸시클로헥스-1-에닐)비닐)페닐)부탄-1-아민;
(E)-3-메톡시-3-(3-(2-(2,6,6-트리메틸시클로헥스-1-에닐)비닐)페닐)프로판-1-아민;
(E)-4-(3-(2-(2,6,6-트리메틸시클로헥스-1-에닐)비닐)페닐)부탄-2-아민;
(E)-1-아미노-3-(3-(2-(2,6,6-트리메틸시클로헥스-1-에닐)비닐)페닐)프로판-2-올;
(E)-2-(3-(3-(2-(2,6,6-트리메틸시클로헥스-1-에닐)비닐)페닐)프로필아미노)에탄올;
(E)-3-메톡시-N-메틸-3-(3-(2-(2,6,6-트리메틸시클로헥스-1-에닐)비닐)페닐)프로판-1-아민;
(E)-3-아미노-1-(3-(2-(2,6,6-트리메틸시클로헥스-1-에닐)비닐)페닐)프로판-1-온;
(E)-3-아미노-2,2-디메틸-1-(3-(2-(2,6,6-트리메틸시클로헥스-1-에닐)비닐)페닐)프로판-1-온;
(E)-3-아미노-2-메틸-1-(3-(2-(2,6,6-트리메틸시클로헥스-1-에닐)비닐)페닐) 프로판-1-온;
(E)-3-아미노-2-플루오로-1-(3-(2-(2,6,6-트리메틸시클로헥스-1-에닐)비닐)페닐)프로판-1-온;
(E)-2-(3-(2-(2,6,6-트리메틸시클로헥스-1-에닐)비닐)페녹시)에탄아민;
(E)-2-아미노-N-(3-(2-(2,6,6-트리메틸시클로헥스-1-에닐)비닐)페닐)아세트아미드;
(E)-3-(3-(2-(2,6,6-트리메틸시클로헥스-1-에닐)비닐)페닐)프로프-2-인-1-아민;
(E)-2-플루오로-3-(3-((E)-2-(2,6,6-트리메틸시클로헥스-1-에닐)비닐)페닐)프로프-2-엔-1-아민;
(E)-3-(3-(2-(2,6,6-트리메틸시클로헥스-1-에닐)비닐)페닐)프로프-2-인-1-아민;
(E)-2-플루오로-3-(3-((E)-2-(2,6,6-트리메틸시클로헥스-1-에닐)비닐)페닐)프로프-2-엔-1-아민;
(E)-3-(3-(펜트-1-에닐)페닐)프로판-1-아민;
(E)-3-(3-(헵트-1-에닐)페닐)프로판-1-아민;
(E)-3-(3-(논-4-엔-5-일)페닐)프로판-1-아민;
(E)-4-(3-(3-아미노프로필)페닐)-2-메틸부트-3-엔-2-올;
(E)-4-(3-(3-아미노프로필)스티릴)헵탄-4-올;
(E)-1-(3-(3-아미노프로필)페닐)헥스-1-엔-3-올;
(E)-4-(3-(2-아미노에톡시)스티릴)헵탄-4-올;
(E)-1-(3-(3-아미노프로필)페닐)-3-에틸펜트-1-엔-3-올;
(E)-3-(3-(3-아미노프로필)페닐)프로프-2-엔-1-올;
(E)-3-(3-(3-메톡시프로프-1-에닐)페닐)프로판-1-아민;
(E)-(3-(2-(2,6,6-트리메틸시클로헥스-1-에닐)비닐)페닐)메탄아민;
(E)-1-(3-(2,6-디메틸스티릴)페닐)-N,N-디메틸메탄아민;
(E)-4-(3-(2,6-디메틸스티릴)페닐)부탄-1-아민;
(E)-2-(3-(2,6-디메틸스티릴)페닐)에탄아민 ;
(E)-2-(3-(2,6-디메틸스티릴)벤질아미노)에탄올;
(E)-3-(3-(2,6-디메틸스티릴)페닐)-3-하이드록시프로판이미다미드;
(E)-3-하이드록시-3-(3-(2-(2,6,6-트리메틸시클로헥스-1-에닐)비닐)페닐)프로판이미다미드;
(Z)-3-아미노-1-(3-(2,6-디메틸스티릴)페닐)프로판-1-온 옥심;
(Z)-3-아미노-1-(3-((E)-2-(2,6,6-트리메틸시클로헥스-1-에닐)비닐)페닐)프로판-1-온 옥심;
(Z)-3-(3-(2,6-디메틸스티릴)페닐)-3-히드라조노프로판-1-아민;
(Z)-3-히드라조노-3-(3-((E)-2-(2,6,6-트리메틸시클로헥스-1-에닐)비닐)페닐)프로판-1-아민;
(E)-2-(3-(2,6-디메틸스티릴)페닐)에탄아민;
(E)-2-(3-(2-(2,6,6-트리메틸시클로헥스-1-에닐)비닐)페닐)에탄아민;
(E)-2-아미노-1-(3-(2,6-디메틸스티릴)페닐)에탄올;
(E)-2-아미노-1-(3-(2-(2,6,6-트리메틸시클로헥스-1-에닐)비닐)페닐)에탄올;
(E)-1-(3-(3-아미노프로필)페닐)-3-메틸헥스-1-엔-3-올; 및
(E)-1-(3-(3-아미노프로필)페닐)-3-에틸헥스-1-엔-3-올.
추가적 구현예에서는, 약학적으로 허용가능한 담체 및 본원에 개시된 화합물 (화학식 (A) ~ (K) 의 화합물을 포함) 을 포함하는 약학 조성물이다.
또다른 구현예에서는, RPE65 및 LRAT 를 발현하는 세포의 추출물을 이용하는, 시험관내 검정시 약 1μM 이하의 IC50 으로 11-시스-레티놀 제조를 억제하는 화합물이다 (여기서, 추출물은 CRALBP 를 추가 함유하고, 화합물은 용액 중에서 약 1 주일 이상 동안 실온에서 안정함). 특정 구현예에서, 화합물은 RPE65 및 LRAT 를 발현하는 세포의 추출물을 이용하여, 시험관내 검정시 약 100 nM 이하의 IC50 으로 11-시스-레티놀 제조를 억제하는데, 여기서, 추출물은 CRALBP 를 추가로 포함하고, 화합물은 용액 중에서 약 1 주일 이상 동안 실온에서 안정하다. 추가의 구현예에서, 화합물은 RPE65 및 LRAT 를 발현하는 세포의 추출물을 이용하여, 시험관내 검정시 약 10 nM 이하의 IC50 으로 11-시스-레티놀 제조를 억제하는데, 여기서, 추출물은 CRALBP 를 추가로 포함하고, 화합물은 용액 중에서 약 1 주일 이상 동안 실온에서 안정하다.
추가적 구현예에서는, 11-시스 레티놀의 생성을 일으키는 이성화효소 반응을 억제하는 비(non)-레티노이드 화합물로서, 상기 이성화효소 반응은 RPE 에서 일어나고, 상기 화합물은 대상체에 투여시 1 mg/kg 이하의 ED50 값을 갖는 화합물이다. 추가적 구현예에서, 상기 ED50 값은 상기 화합물의 일회량이 약 2 시간 이상 동안 상기 대상체로 투여된 후 측정되는 값인 비-레티노이드 화합물이다. 추가적 구현예에서, 화합물은 스티레닐 화합물이다. 추가적 구현예에서, 화합물은 비-레티노이드 화합물이다.
추가적 구현예에서는, RPE65 및 LRAT 를 발현하는 세포의 추출물을 이용하는, 시험관내 검정시 약 1μMM 이하의 IC50 으로 11-시스-레티놀 제조를 억제하는 화합물 (여기서, 추출물은 CRALBP 를 추가 함유하고, 화합물은 용액 중에서 약 1 주일 이상 동안 실온에서 안정함) 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물이다. 추가적 구현예에서는, 11-시스 레티놀의 생성을 일으키는 이성화효소 반응을 억제하는 비-레티노이드 화합물 (상기 이성화효소 반응은 RPE 에서 일어나고, 상기 화합물은 대상체에 투여시 1 mg/kg 이하의 ED50 값을 가짐) 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물이다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 (A) ~ (K) 중 임의의 하나의 화합물을 포함하는, 본원 개시 화합물을 대상체에 도입하는 것을 포함하는, 레티노이드 주기에서 발색단 플럭스를 조정하는 방법을 제공한다.
추가적 구현예에서, 방법은 대상체의 안구에서의 리포푸신 색소의 축적을 감소시킨다. 또다른 구현예에서, 리포푸신 색소는 N-레티닐리덴-N-레티닐-에탄올아민 (A2E) 이다.
또다른 구현예에서는, 본원에 개시되는 화합물 또는 약학 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서의 안과 질환 또는 장애의 치료 방법이다. 추가적 구현예에서, 안과 질환 또는 장애는 노인성 황반 변성 또는 스타가르트씨 황반 이양증이다. 또다른 구현예에서, 방법은 대상체의 안구에서의 리포푸신 색소의 축적을 감소시킨다. 또다른 구현예에서, 리포푸신 색소는 N-레티닐리덴-N-레티닐-에탄올아민 (A2E) 이다.
추가적 구현예에서, 안과 질환 또는 장애는 망막 박리, 출혈망막병증, 색소성 망막염, 추체간체이영양증, 소르비씨 안저 이상증, 시각 신경병증, 염증성 망막 질환, 당뇨 망막병증, 당뇨 황반병증, 망막 혈관 폐쇄, 미숙 망막병증 또는 허혈 재관류 관련 망막 손상, 증식유리체망막병증, 망막 이영양증, 선천성 시각 신경병증, 소르비씨 안저 이상증, 포도막염, 망막 손상, 알츠하이머병 관련 망막 장애, 다발경화증 관련 망막 장애, 파킨슨병 관련 망막 장애, 바이러스성 감염 관련 망막 장애, 광 과다노출 관련 망막 장애, 근시 및 AIDS 관련 망막 장애로부터 선택된다.
추가적 구현예에서는, 화학식 (A) ~ (K) 중 임의의 하나의 화합물을 포함하는, 본원 개시 화합물을 망막과 접촉시키는 것을 포함하는, 망막의 막대(rod) 광수용세포의 암순응을 억제하는 방법이다.
추가적 구현예에서는, 화학식 (A) 의 화합물 (RPE65 및 LRAT 를 발현하는 세포의 추출물을 이용하는, 시험관내 검정시 약 1μM 이하의 IC50 으로 11-시스-레티놀 제조를 억제하는 화합물 (여기서, 추출물은 CRALBP 를 추가 함유하고, 화합물은 용액 중에서 약 1 주일 이상 동안 실온에서 안정함), 또는 11-시스 레티놀의 생성을 일으키는 이성화효소 반응을 억제하는 비-레티노이드 화합물로서, 상기 이성화효소 반응은 RPE 에서 일어나고, 상기 화합물은 대상체에 투여시 1 mg/kg 이하의 ED50 값을 갖는 화합물) 을 망막과 접촉시키는 것을 포함하는, 망막의 막대 광수용세포에서의 로돕신의 재생성을 억제하는 방법이다.
추가적 구현예에서는, 화학식 (A) 의 화합물 (RPE65 및 LRAT 를 발현하는 세포의 추출물을 이용하는, 시험관내 검정시 약 1μM 이하의 IC50 으로 11-시스-레티놀 제조를 억제하는 화합물 (여기서, 추출물은 CRALBP 를 추가 함유하고, 화합물은 용액 중에서 약 1 주일 이상 동안 실온에서 안정함), 또는 11-시스 레티놀의 생성을 일으키는 이성화효소 반응을 억제하는 비-레티노이드 화합물로서, 상기 이성화효소 반응은 RPE 에서 일어나고, 상기 화합물은 대상체에 투여시 1 mg/kg 이하의 ED50 값을 갖는 화합물) 의 약학 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 대상체의 안구에서의 허혈을 감소시키는 방법이다. 추가적 구현예에서는, 약학 조성물을, 막대 광수용세포의 암순응을 억제하기에 충분한 시간 및 조건 하에 투여함으로써, 안구에서 허혈을 감소시킨다.
추가적 구현예에서는, 화학식 (A) 의 화합물의 약학 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 대상체의 안구의 망막에서의 신생혈관증식을 억제하는 방법이다. 특정 구현예에서, 약학 조성물을, 막대 광수용세포의 암순응을 억제하기에 충분한 시간 및 조건 하에 투여함으로써, 망막에서의 신생혈관증식을 억제한다.
추가적 구현예에서는, 화학식 (A) 의 화합물 (RPE65 및 LRAT 를 발현하는 세포의 추출물을 이용하는, 시험관내 검정시 약 1μM 이하의 IC50 으로 11-시스-레티놀 제조를 억제하는 화합물 (여기서, 추출물은 CRALBP 를 추가 함유하고, 화합물은 용액 중에서 약 1 주일 이상 동안 실온에서 안정함), 또는 11-시스 레티놀의 생성을 일으키는 이성화효소 반응을 억제하는 비-레티노이드 화합물로서, 상기 이성화효소 반응은 RPE 에서 일어나고, 상기 화합물은 대상체에 투여시 1 mg/kg 이하의 ED50 값을 갖는 화합물) 을 망막과 접촉시키는 것을 포함하는 망막에서의 망막 세포의 변성을 억제하는 방법이다. 추가적 구현예에서는, 약학 조성물을, 막대 광수용세포의 암순응을 억제하기에 충분한 시간 및 조건 하에 투여함으로써, 안구에서의 허혈을 감소시킨다. 특정 구현예에서는, 망막 세포가 망막 신경세포성 세포인 방법이다. 특정 구현예에서는, 망막 신경세포성 세포가 광수용세포이다.
따라서, 한 구현예에서는, 단리된 E 또는 Z 기하 이성질체 또는 E 및 Z 기하 이성질체의 혼합물로서, 하나의 호변체 또는 호변체 혼합물로서, 입체이성질체로서 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, N-산화물 또는 전구약물로서의, 화학식 (I) 의 구조를 갖는 화합물이 제공된다:
화학식 (I)
Figure 112009071174441-pct00011
[식 중;
R1 및 R2 는 각각 동일 또는 상이하고, 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
R3, R4, R5 및 R6 은 각각 동일 또는 상이하고, 독립적으로 수소, 할로겐, -OR12, 알킬 또는 플루오로알킬이고;
R7 및 R8 은 각각 동일 또는 상이하고, 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
R9 는 수소, 알킬, 카르보시클릴 또는 -C(=O)R13 이고;
R10 은 수소 또는 알킬이고; 또는
R9 및 R10 이, 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, N-헤테로시클릴을 형성하고;
R11 은 알킬, 알케닐, 아릴, 카르보시클릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고;
R12 는 수소 또는 알킬이고;
R13 은 알킬, 카르보시클릴 또는 아릴이고;
W 는 -C(R14)(R15)-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2- 또는 -N(R12)- 이고;
Y 는 -C(R16)(R17)- 이고;
R14 및 R15 는 각각 동일 또는 상이하고, 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 플루오로알킬, -OR12, -NR18R19 또는 카르보시클릴이거나; 또는
R14 및 R15 는 옥소를 형성하고;
R16 및 R17 은 각각 동일 또는 상이하고, 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 플루오로알킬, -OR12, -NR18R19 또는 카르보시클릴이거나; 또는
R16 및 R17 은 옥소를 형성하고; 또는
R14 및 R16 이 함께 직접 결합을 형성하여, W 및 Y 를 연결하는 이중 결합을 제공하고; 또는
R14 및 R16 이 함께 직접 결합을 형성하고, R15 및 R17 이 함께 직접 결합을 형성하여, W 및 Y 를 연결하는 삼중 결합을 제공하고;
R18 및 R19 는 각각 동일 또는 상이하고, 독립적으로 수소, 알킬, 카르보시클릴 또는 -C(=O)R13 이고,
단, R11 이 페닐인 경우, 화학식 (I) 의 화합물은 하기가 아님:
2-아미노-N-[2-메톡시-5-[(1Z)-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)에테닐]페닐]아세트아미드;
(2S,3R)-2-아미노-3-하이드록시-N-[2-메톡시-5-[(1Z)-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-에테닐]페닐]-부탄아미드;
L-글루탐산, 1-[2-메톡시-5-[(1Z)-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)에테닐]페닐]에스테르;
글리신, 3-하이드록시-5-[(1E)-2-(4-하이드록시페닐)에테닐]페닐 에스테르;
(2S)-2-아미노-N-[2-메톡시-5-[(1Z)-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)에테닐]페닐]프로판아미드;
(2S)-2-아미노-3-하이드록시-N-[2-메톡시-5-[(1Z)-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)에테닐]페닐]프로판아미드;
(2S)-2-아미노-N-[2-메톡시-5-[(1Z)-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)에테닐]페닐]-4-메틸-펜탄아미드;
(2S)-2-아미노-N-[2-메톡시-5-[(1Z)-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)에테닐]페닐]-3-메틸-부탄아미드; 또는
2-아미노-N-[2-메톡시-5-[(1Z)-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)에테닐]페닐부탄아미드].
또한, 화학식 (II), (IIa), (IIb), (III) 및 (IIIa) 의 구조를 갖는 화합물이 제공된다:
화학식 (II)
Figure 112009071174441-pct00012
화학식 (IIa)
Figure 112009071174441-pct00013
화학식 (IIb)
Figure 112009071174441-pct00014
화학식 (III)
Figure 112009071174441-pct00015
화학식 (IIIa)
Figure 112009071174441-pct00016
[식 중, t, p, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R14, R15, R16, R17, R20, R21, W 및 Y 는 앞서 및 여기서 정의되는 바와 같음].
또다른 구현예는 약학적으로 허용가능한 담체, 및 단리된 E 또는 Z 기하 이성질체 또는 E 및 Z 기하 이성질체의 혼합물로서, 하나의 호변체 또는 호변체 혼합물로서, 입체이성질체로서 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, N-산화물 또는 전구약물로서의, 화학식 (I) 의 구조를 갖는 화합물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다:
화학식 (I)
Figure 112009071174441-pct00017
[식 중, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, W 및 Y 는 여기서 정의되는 바와 같음].
또한 화학식 (II), (IIa), (IIb), (III) 및 (IIIa) 중 임의의 구조를 갖는 화합물을 포함하는 약학 조성물이 제공된다:
화학식 (II)
Figure 112009071174441-pct00018
화학식 (IIa)
Figure 112009071174441-pct00019
화학식 (IIb)
Figure 112009071174441-pct00020
화학식 (III)
Figure 112009071174441-pct00021
화학식 (IIIa)
Figure 112009071174441-pct00022
[식 중, t, p, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R14, R15, R16, R17, R20, R21, W 및 Y 는 앞서 및 여기서 정의되는 바와 같음].
또한 화학식 (I), (II), (IIa), (IIb), (III) 및 (IIIa) 중 임의의 구조를 갖는 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 대상체에서의 안과 질환 또는 장애의 치료 방법이 제공된다. 특정 구현예에서, 안과 질환 또는 장애는 황반 변성 (즉, 노인성 황반 변성) 또는 스타가르트병이다. 기타 특정 구현예에서, 안과 질환 또는 장애는 망막 박리, 출혈망막병증, 색소성 망막염, 시각 신경병증, 염증성 망막 질환, 증식유리체망막병증, 망막 이영양증, 선천성 시각 신경병증, 소르비씨 안저 이상증, 포도막염, 망막 손상, 알츠하이머병 관련 망막 장애, 다발경화증 관련 망막 장애, 파킨슨병 관련 망막 장애, 바이러스성 감염 관련 망막 장애, 광 과다노출 관련 망막 장 애 및 AIDS 관련 망막 장애이다.
또한 화학식 (I), (II), (IIa), (IIb), (III) 및 (IIIa) 중 임의의 구조를 갖는 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 대상체에서의 하나 이상의 시각 주기 트랜스-시스 이성화효소 (또한 트랜스-시스 아이소메로하이드롤라아제(isomerohydrolase) 포함) 의 억제 방법이 제공된다.
상기 방법의 특정 구현예에서, 대상체는 인간이다. 기타 특정 구현예에서, 리포푸신 색소의 축적이 대상체의 안구에서 억제되고, 여기서, 특정 구현예에서, 리포푸신 색소는 N-레티닐리덴-N-레티닐-에탄올아민 (A2E) 이다. 또다른 구현예에서는, 망막 세포의 변성이 억제된다. 특정 구현예에서, 망막 세포는 망막 신경세포성 세포이며, 기타 특정 구현예에서는, 망막 신경세포성 세포가 무축삭 세포, 광수용세포, 수평 세포, 신경절 세포 또는 이극성 세포 중 임의의 하나이다.
또한, 화학식 (I), (II), (IIa), (IIb), (III) 및 (IIIa) 중 임의의 구조를 갖는 화합물을 세포와 접촉시켜, 하나 이상의 시각 주기 트랜스-시스 이성화효소를 억제하는 것을 포함하는, 세포에서의 하나 이상의 시각 주기 트랜스-시스 이성화효소 (또한 트랜스-시스 아이소메로하이드롤라아제 포함) 의 억제 방법이 제공된다. 또다른 구현예에서, 망막 세포의 변성이 억제된다. 특정 구현예에서, 망막 세포는 망막 신경세포성 세포이며, 기타 특정 구현예에서는, 망막 신경세포성 세포가 무축삭 세포, 광수용세포, 수평 세포, 신경절 세포 또는 이극성 세포 중 임의의 하나이다.
또다른 구현예에서, 화학식 (I), (II), (IIa), (IIb), (III) 및 (IIIa) 중 임의의 구조를 갖는 화합물 중 하나 이상을 포함하는 앞서 및 여기서 기술되는 약학 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 대상체에서의 안과 질환 또는 장애의 치료 방법이 제공되며, 상기 안과 질환 또는 장애는 당뇨 망막병증, 당뇨 황반병증, 망막 혈관 폐쇄, 미숙 망막병증 또는 허혈 재관류 관련 망막 손상으로부터 선택된다.
참조 문헌의 포함
본 명세서에 언급되는 모든 간행물, 특허 및 특허 출원은, 각각의 개별 간행물, 특허 또는 특허 출원이 참조로서 포함되기 위해 명확하게 및 개별적으로 명시되는 바와 동일한 정도로 본원에 참조로서 포함된다.
본 발명의 신규한 특징은 첨부된 청구항에서 명확히 개시된다. 본 발명의 원리가 이용되는 예시적 구현예를 개시하는 하기 상세한 설명 및 하기의 첨부 도면을 참조함으로써 본 발명의 특징 및 장점을 더욱 잘 이해할 수 있다:
도 1 은 생체내 마우스 모델에서의 시간에 따른 화합물 A 및 화합물 1 의 이성화효소 활성도의 억제를 나타낸다. 다섯 마리의 동물이 각 치료군에 포함되었다. 오차 막대는 표준 오차에 해당한다.
도 2 는 마우스 모델에서 화합물 A, 화합물 B, 화합물 1 및 화합물 25 에 의한 이성화효소 활성도의 농도-의존성 억제를 보여준다.
레티노이드 주기의 이성질체화 단계를 억제하는 스티레닐 유도체 화합물이 본원에 개시된다. 이러한 화합물, 및 이들 화합물을 포함하는 조성물은 망막 세포 변성의 억제 또는 망막 세포 셍존의 증강에 유용할 수 있다. 본원에 기술된 화합물은, 그러므로, 안과 질환 및 장애, 예컨대 노인성 황반 변성 및 스타가르트병의 치료에 유용할 수 있다.
스티레닐 유도체 화합물
특정 구현예에서, 질소-함유 부분으로 종결된 메타-치환된 연결부를 포함하는 스티레닐 (즉, 비닐 벤젠) 유도체 화합물이 제공된다. 질소-함유 부분은, 예를 들어, 아민, 아미드 또는 N-헤테로시클릴일 수 있다. 연결 원자는 단일, 이중 또는 삼중 탄소-탄소 결합, 탄소-질소 결합, 질소-질소 결합, 탄소-산소 결합, 탄소-황 결합 등을 포함하는, 선형으로 구조화된 안정한 화학적 결합의 조합을 형성한다.
한 구현예에서는, 단리된 E 또는 Z 기하 이성질체 또는 E 및 Z 기하 이성질체의 혼합물로서, 하나의 호변체 또는 호변체 혼합물로서, 입체이성질체로서 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, N-산화물 또는 전구약물로서의, 화학식 (A) 의 구조를 갖는 화합물이다:
화학식 (A)
Figure 112009071174441-pct00023
[식 중,
R1 및 R2 는 각각 동일 또는 상이하고, 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
R3, R4, R5 및 R6 은 각각 동일 또는 상이하고, 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, -NH2, -NHR13, -N(R13)2, -OR12, 알킬 또는 플루오로알킬이고;
R7 및 R8 은 각각 동일 또는 상이하고, 독립적으로 수소 또는 알킬이거나; 또는 R7 및 R8 이, 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴을 형성하거나; 또는 R7 및 R8 이 함께 이미노를 형성하고;
R9 는 수소, 알킬, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, -C(=O)R13, -SO2R13, -CO2R13, -CONH2, -CON(R13)2 또는 -CON(H)R13 이고;
R10 은 수소 또는 알킬이거나; 또는 R9 및 R10 이, 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, N-헤테로시클릴을 형성하고;
R11 은 알킬, 알케닐, 아릴, 카르보시클릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고;
각각의 R12 는 독립적으로 수소 또는 알킬로부터 선택되고;
각각의 R13 은 독립적으로 알킬, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되고;
Z 는 결합, Y 또는 W-Y 이고, 여기서,
W 는 -C(R14)(R15)-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2- 또는 -N(R12)- 이고;
Y 는 -C(R16)(R17)- 또는 -C(R16)(R17)-C(R21)(R22)- 이고;
R14 및 R15 는 각각 동일 또는 상이하고, 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 플루오로알킬, -OR12, -NR18R19, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴이거나; 또는 R14 및 R15 가 함께 옥소, 이미노, 옥시모 또는 히드라지노를 형성하고;
R16 및 R17 은 각각 동일 또는 상이하고, 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 플루오로알킬, -OR12, -NR18R19, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴이거나; 또는 R16 및 R17 이 함께 옥소를 형성하고; 또는
임의로는, R14 및 R16 이 함께 직접 결합을 형성하여, W 및 Y 를 연결하는 이중 결합을 제공하거나; 또는 임의로는, R14 및 R16 이 함께 직접 결합을 형성하고, R15 및 R17 이 함께 직접 결합을 형성하여, W 및 Y 를 연결하는 삼중 결합을 제공하고;
각각의 R18 및 R19 는 독립적으로 수소, 알킬, 카르보시클릴 또는 -C(=O)R13, -SO2R13, -CO2R13, -CONH2, -CON(R13)2 또는 -CON(H)R13 으로부터 선택되거나; 또는 R18 및 R19 가, 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, N-헤테로시클릴을 형성하고;
R21 및 R22 는 각각 동일 또는 상이하고, 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 플루오로알킬, -OR12, -NR18R19, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴이고;
단, R11 이 페닐인 경우, 화학식 (A) 의 화합물은 하기가 아님:
2-아미노-N-[2-메톡시-5-[(1Z)-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)에테닐]페닐]아세트아미드;
(2S,3R)-2-아미노-3-하이드록시-N-[2-메톡시-5-[(1Z)-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-에테닐]페닐]-부탄아미드;
L-글루탐산, 1-[2-메톡시-5-[(1Z)-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)에테닐]페닐]에스테르;
글리신, 3-하이드록시-5-[(1E)-2-(4-하이드록시페닐)에테닐]페닐 에스테르;
(2S)-2-아미노-N-[2-메톡시-5-[(1Z)-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)에테닐]페닐]프로판아미드;
(2S)-2-아미노-3-하이드록시-N-[2-메톡시-5-[(1Z)-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)에테닐]페닐]프로판아미드;
(2S)-2-아미노-N-[2-메톡시-5-[(1Z)-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)에테닐]페닐]-4-메틸-펜탄아미드;
(2S)-2-아미노-N-[2-메톡시-5-[(1Z)-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)에테닐]페닐]-3-메틸-부탄아미드; 또는
2-아미노-N-[2-메톡시-5-[(1Z)-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)에테닐]페닐부탄아미드.
또다른 구현예에서는, R1 및 R8 의 각각이 수소이고, 화합물이 화학식 (B) 의 구조를 갖는 화합물이다:
화학식 (B)
Figure 112009071174441-pct00024
[식 중,
R2 는 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R3, R4, R5 및 R6 의 각각은 동일 또는 상이하고, 독립적으로 수소, 할로, C1-C6 알킬 또는 -OR12 이고;
R7 은 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R9 는 수소, C1-C6 알킬, -(CH2)nOH (식 중, n 은 2 ~ 6 임) 또는 -C(=O)R13 이고;
R10 은 수소 또는 C1-C6 알킬이거나; 또는 R9 및 R10 이, 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, N-헤테로시클릴을 형성하고;
W 는 -C(R14)(R15)-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2- 또는 -N(H)- 이고;
Y 는 -C(R16)(R17)- 이고;
각각의 R12 는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
각각의 R13 은 독립적으로 C1-C6 알킬이고;
R14 및 R15 는 각각 동일 또는 상이하고, 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, 플루오로알킬, -OR12 또는 -NH2 로부터 선택되거나; 또는 R14 및 R15 가 함께 옥소, 이미노, 옥시모 또는 히드라지노를 형성하고;
R16 및 R17 은 각각 동일 또는 상이하고, 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6 알킬 또는 -OR12 이거나; 또는 R16 및 R17 이 함께 옥소를 형성하고; 또는
임의로는, R14 및 R16 이 함께 직접 결합을 형성하여, W 및 Y 를 연결하는 이중 결합을 제공하거나; 또는 임의로는, R14 및 R16 이 함께 직접 결합을 형성하고, R15 및 R17 이 함께 직접 결합을 형성하여, W 및 Y 를 연결하는 삼중 결합을 제공하고;
R11 은 하기로부터 선택되고:
a) 알킬;
b) 알킬, -OR12, -O(CH2)mOCH3 (식 중, m 은 1 ~ 6 임), 알케닐, 알키닐, 할로겐, 플루오로알킬, 페닐, -SCH3 또는 아르알킬로 치환되는 페닐;
c) 알킬, 할로겐 또는 -OR12 로 임의 치환되는 나프테닐;
d) 카르보시클릴; 또는
e) 알킬로 임의 치환되는 시클로헥세닐,
단, R11 은 3,4,5-트리-메톡시페닐이 아님].
추가적 구현예에서는, R2 가 수소 또는 n-부틸인 화학식 (A) 또는 (B) 의 화합물이다. 추가적 구현예에서는, 할로겐이 플루오로 또는 클로로인 화학식 (A) 또는 (B) 의 화합물이다.
또다른 구현예에서는, R3, R4, R5 및 R6 의 각각이 동일 또는 상이하고, 독립적으로 수소, 할로겐, 메틸 또는 메톡시인 화학식 (A) 또는 (B) 의 화합물이다.
추가적 구현예에서는, R3, R4, R5 및 R6 중 둘 이상이 수소인 화학식 (A) 또는 (B) 의 화합물이다.
추가적 구현예에서는, W 가 -C(R14)(R15)- 이고, R14 및 R15 는 각각 동일 또는 상이하고, 독립적으로 수소, 플루오로, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, -OH, -OCH3 또는 -NH2 인 화학식 (A) 또는 (B) 의 화합물이다.
또다른 구현예에서는, R14 및 R15 의 각각이 수소인 화학식 (A) 또는 (B) 의 화합물이다.
추가적 구현예에서는, Y 가 -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -C(H)OH-, -C(H)F-, -CF2- 또는 -C(=O)- 인 화학식 (A) 또는 (B) 의 화합물이다.
또다른 구현예에서는, R11 이 알킬, -OR12, -O(CH2)nOCH3 (식 중, n 은 2 ~ 6 임), 알케닐, 알키닐, 할로겐, 플루오로알킬, 페닐 또는 -SCH3 으로 치환되는 페닐인 화학식 (A) 또는 (B) 의 화합물이다.
한 구현예에서는, R11 이 -OR12 로 치환되는 나프테닐이고, 여기서, R12 는 수소 또는 C1-C6 알킬인 화학식 (A) 또는 (B) 의 화합물이다.
추가적 구현예에서는, R11 이 C1-C6 알킬로 임의 치환되는 시클로헥세닐인 화학식 (A) 또는 (B) 의 화합물이다. 일부 구현예에서는, R11 이 트리-메틸-시클로헥세닐이다.
추가적 구현예에서는, R11 이 -OR12 로 임의 치환되는 알킬이고, 여기서, R12 는 수소 또는 C1-C6 알킬인 화학식 (A) 또는 (B) 의 화합물이다.
추가적 구현예에서는, R11 이 아릴 또는 카르보시클릴인 화학식 (A) 의 화합물이다.
대안적 구현예에서는, R11 이 아릴인 화학식 (C) 의 화합물이다:
Figure 112009071174441-pct00025
.
단리된 E 또는 Z 기하 이성질체 또는 E 및 Z 기하 이성질체의 혼합물로서, 하나의 호변체 또는 호변체 혼합물로서, 입체이성질체로서 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, N-산화물 또는 전구약물로서의 화합물 (C):
[식 중,
R1 및 R2 는 각각 동일 또는 상이하고, 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
R3, R4, R5 및 R6 은 각각 동일 또는 상이하고, 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, -NH2, -NHR13, -N(R13)2, -OR12, 알킬 또는 플루오로알킬이고;
R7 및 R8 은 각각 동일 또는 상이하고, 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
R9 는 수소, 알킬, 카르보시클릴 또는 -C(=O)R13 이고;
R10 은 수소 또는 알킬이거나; 또는 R9 및 R10 이, 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, N-헤테로시클릴을 형성하고;
각각의 R12 는 독립적으로 수소 또는 알킬로부터 선택되고;
R13 은 알킬, 카르보시클릴 또는 아릴이고;
W 는 -C(R14)(R15)-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2- 또는 -N(R12)- 이고;
Y 는 -C(R16)(R17)- 이고;
R14 및 R15 는 각각 동일 또는 상이하고, 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 플루오로알킬, -OR12, -NR18R19 또는 카르보시클릴이거나; 또는 R14 및 R15 가 함께 옥소, 이미노, 옥시모 또는 히드라지노를 형성하고;
R16 및 R17 은 각각 동일 또는 상이하고, 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 플루오로알킬, -OR12, -NR18R19 또는 카르보시클릴이거나; 또는 R16 및 R17 이 함께 옥소를 형성하고;
임의로는, R14 및 R16 이 함께 직접 결합을 형성하여, W 및 Y 를 연결하는 이중 결합을 제공하거나; 또는 임의로는, R14 및 R16 이 함께 직접 결합을 형성하고, R15 및 R17 이 함께 직접 결합을 형성하여, W 및 Y 를 연결하는 삼중 결합을 제공하고;
각각의 R18 및 R19 는 독립적으로 수소, 알킬, 카르보시클릴 또는 -C(=O)R13 으로부터 선택되고;
t 는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 이고;
각각의 R20 은 동일 또는 상이하고, 독립적으로 알킬, -OR12, -SR12, 알케닐, 알키닐, 할로, 플루오로알킬, 아릴 또는 아르알킬로부터 선택되거나; 또는 두 개의 인접한 R20 기가, 이들이 부착되어 있는 두 개의 탄소 원자와 함께, 융합 페닐 고리를 형성함].
추가적 구현예에서는, R9 및 R10 의 각각이 수소이고, 화합물이 화학식 (D) 의 구조를 갖는 화합물이다:
화학식 (D)
Figure 112009071174441-pct00026
.
추가적 구현예에서는, W 가 -C(R14)(R15)- 인, 단리된 E 또는 Z 기하 이성질체 또는 E 및 Z 기하 이성질체의 혼합물로서, 하나의 호변체 또는 호변체 혼합물로서, 입체이성질체로서 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, N-산화물 또는 전구약물로서의, 화학식 (E) 의 화합물이다:
화학식 (E)
Figure 112009071174441-pct00027
[식 중,
R1 및 R2 는 각각 동일 또는 상이하고, 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
R3, R4, R5 및 R6 은 각각 동일 또는 상이하고, 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, -NH2, -NHR13, -N(R13)2, -OR12, 알킬 또는 플루오로알킬이고;
R7 및 R8 은 각각 동일 또는 상이하고, 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
각각의 R12 는 독립적으로 수소 또는 알킬로부터 선택되고;
R13 은 알킬, 카르보시클릴 또는 아릴이고;
R14 및 R15 는 각각 동일 또는 상이하고, 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 플루오로알킬, -OR12, -NR18R19 또는 카르보시클릴이거나; 또는 R14 및 R15 가 옥소, 이미노, 옥시모 또는 히드라지노를 형성하고;
R16 및 R17 은 각각 동일 또는 상이하고, 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 플루오로알킬, -OR12, -NR18R19 또는 카르보시클릴이거나; 또는 R16 및 R17 이 옥소를 형성하고;
각각의 R18 및 R19 는 각각 동일 또는 상이하고, 독립적으로 수소, 알킬, 카르보시클릴 또는 -C(=O)R13 이고,
t 는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 이고;
각각의 R20 은 동일 또는 상이하고, 독립적으로 알킬, -OR12, -SR12, 알케닐, 알키닐, 할로, 플루오로알킬, 아릴 또는 아르알킬로부터 선택되거나; 또는 두 개의 인접한 R20 기가, 이들이 부착되어 있는 두 개의 탄소 원자와 함께, 융합 페닐 고리를 형성함].
추가적 구현예에서는, t 가 0, 1, 2 또는 3 이고, 각각의 R20 는 독립적으로 알킬, -OR12, -SR12, 알키닐, 페닐, 할로 또는 플루오로알킬이고; R3, R4, R5 및 R6 이 각각 독립적으로 수소, 알킬, -OR12, 할로 또는 플루오로알킬인 화학식 (E) 의 화합물이다.
추가적 구현예에서는, R7, R8, R14, R15, R16 및 R17 이 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬 또는 -OR12 이고, 여기서, 각각의 R12 는 독립적으로 수소 또는 알킬로부터 선택되는 화학식 (E) 의 화합물이다.
추가적 구현예에서는, t 가 2 또는 3 이고; 두 개의 인접한 R20 이, 이들이 부착되어 있는 두 개의 탄소 원자와 함께, 융합 페닐 고리를 형성하고; R3, R4, R5 및 R6 이 각각 독립적으로 수소, 알킬, 할로 또는 플루오로알킬인 화학식 (E) 의 화합물이다.
또다른 구현예에서는, R7, R8, R14, R15, R16 및 R17 이 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬 또는 -OR12 인 화학식 (E) 의 화합물이다.
추가적 구현예에서는, W 가 -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2- 또는 -N(R12)- 인 화학식 (E) 의 화합물이다.
또다른 구현예에서는, t 가 0, 1, 2 또는 3 이고; 각각의 R20 은 독립적으로 알킬, -OR12 또는 할로이고; R3, R4, R5 및 R6 은 각각 독립적으로 수소, 알킬 또는 할로인 화학식 (E) 의 화합물이다.
특정 구현예에서는, W 및 Y 가 이중 결합에 의해 연결되는 화학식 (E) 의 화합물이다.
추가적 구현예에서는, R9 및 R10 이, 이들이 부착되어 있는 질소와 함께, N-헤테로시클릴을 형성하는 화학식 (E) 의 화합물이다.
추가적 구현예에서는, N-헤테로시클릴이 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 피페라지닐인 화학식 (E) 의 화합물이다.
추가적 구현예에서는, 각각의 R1 및 R2 가 수소이고; t 가 0, 1, 2 또는 3 이고; 각각의 R20 은 독립적으로 알킬 또는 할로이고; R3, R4, R5 및 R6 은 각각 독립적으로 수소, 알킬 또는 할로인 화학식 (E) 의 화합물이다.
또다른 구현예에서는, W 가 -C(R14)(R15)- 인 화학식 (E) 의 화합물이다.
추가적 구현예에서는, R9 가 알킬 또는 -C(=O)R13 이고, 여기서, R13 은 알킬이고, R10 은 수소 또는 알킬인 화학식 (E) 의 화합물이다.
추가적 구현예에서는, 각각의 R1 및 R2 가 수소이고; t 가 0, 1, 2 또는 3 이고; 각각의 R20 은 독립적으로 알킬 또는 할로이고; R3, R4, R5 및 R6 은 각각 독립적으로 수소, 알킬 또는 할로인 화학식 (E) 의 화합물이다.
추가적 구현예에서는, W 가 -C(R14)(R15)- 인 화학식 (E) 의 화합물이다.
추가적 구현예에서는, R11 이 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-원 시클로알킬인 화학식 (A) 의 화합물이다. 일부 구현예에서는, R11 이 시클로헥실이다.
추가적 구현예에서는, R11 이 5-, 6- 또는 7-원 시클로알케닐인 화학식 (A) 의 화합물이다.
추가적 구현예에서는, R11 이 시클로헥세닐인, 단리된 E 또는 Z 기하 이성질체 또는 E 및 Z 기하 이성질체의 혼합물로서, 하나의 호변체 또는 호변체 혼합물로서, 입체이성질체로서 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, N-산화물 또는 전구약물로서의, 화학식 (F) 의 화합물이다:
화학식 (F)
Figure 112009071174441-pct00028
[식 중,
R1 및 R2 는 각각 동일 또는 상이하고, 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
R3, R4, R5 및 R6 은 각각 동일 또는 상이하고, 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, -NH2, -NHR13, -N(R13)2, -OR12, 알킬 또는 플루오로알킬이고;
R7 및 R8 은 각각 동일 또는 상이하고, 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
R9 는 수소, 알킬, 카르보시클릴 또는 -C(=O)R13 이고;
R10 은 수소 또는 알킬이거나; 또는 R9 및 R10 이, 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, N-헤테로시클릴을 형성하고;
각각의 R12 는 독립적으로 수소 또는 알킬로부터 선택되고;
각각의 R13 은 독립적으로 알킬, 카르보시클릴 또는 아릴로부터 선택되고;
W 는 -C(R14)(R15)-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2- 또는 -N(R12)- 이고;
Y 는 -C(R16)(R17)- 이고;
R14 및 R15 는 각각 동일 또는 상이하고, 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 플루오로알킬, -OR12, -NR18R19 또는 카르보시클릴이거나; 또는 R14 및 R15 가 옥소, 이미노, 옥시모 또는 히드라지노를 형성하고;
R16 및 R17 은 각각 동일 또는 상이하고, 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 플루오로알킬, -OR12, -NR18R19 또는 카르보시클릴이거나; 또는 R16 및 R17 이 함께 옥소를 형성하고;
임의로는, R14 및 R16 이 함께 직접 결합을 형성하여, W 및 Y 를 연결하는 이중 결합을 제공하거나; 또는 임의로는, R14 및 R16 이 함께 직접 결합을 형성하고, R15 및 R17 이 함께 직접 결합을 형성하여, W 및 Y 를 연결하는 삼중 결합을 제공하고;
각각의 R18 및 R19 는 독립적으로 수소, 알킬, 카르보시클릴 또는 -C(=O)R13 으로부터 선택되고;
p 는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 7, 8 또는 9 이고;
각각의 R21 은 동일 또는 상이하고, 독립적으로 알킬, -OR12, 알케닐, 알키닐, 할로, 플루오로알킬 또는 아르알킬로부터 선택됨].
추가적 구현예에서는, W 가 -C(R14)(R15)- 인, 단리된 E 또는 Z 기하 이성질체 또는 E 및 Z 기하 이성질체의 혼합물로서, 하나의 호변체 또는 호변체 혼합물로서, 입체이성질체로서 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, N-산화물 또는 전구약물로서의, 화학식 (G) 의 화합물이다:
화학식 (G)
Figure 112009071174441-pct00029
[식 중,
R1 및 R2 는 각각 동일 또는 상이하고, 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
R3, R4, R5 및 R6 은 각각 동일 또는 상이하고, 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, -NH2, -NHR13, -N(R13)2, -OR12, 알킬 또는 플루오로알킬이고;
R7 및 R8 은 각각 동일 또는 상이하고, 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
R9 는 수소, 알킬, 카르보시클릴 또는 -C(=O)R13 이고;
R10 은 수소 또는 알킬이거나; 또는 R9 및 R10 이, 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, N-헤테로시클릴을 형성하고;
각각의 R12 는 독립적으로 수소 또는 알킬로부터 선택되고;
각각의 R13 은 독립적으로 알킬, 카르보시클릴 또는 아릴로부터 선택되고;
R14 및 R15 는 각각 동일 또는 상이하고, 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 플루오로알킬, -OR12, -NR18R19 또는 카르보시클릴이거나; 또는 R14 및 R15 가 옥소, 이미노, 옥시모 또는 히드라지노를 형성하고;
R16 및 R17 은 각각 동일 또는 상이하고, 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 플루오로알킬, -OR12, -NR18R19 또는 카르보시클릴이거나; 또는 R16 및 R17 이 함께 옥소를 형성하고;
임의로는, R14 및 R16 이 함께 직접 결합을 형성하여, W 및 Y 를 연결하는 이중 결합을 제공하거나; 또는 R14 및 R16 이 함께 직접 결합을 형성하고, R15 및 R17 이 함께 직접 결합을 형성하여, W 및 Y 를 연결하는 삼중 결합을 제공하고;
각각의 R18 및 R19 는 독립적으로 수소, 알킬, 카르보시클릴 또는 -C(=O)R13 으로부터 선택되고;
p 는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 7, 8 또는 9 이고;
각각의 R21 은 동일 또는 상이하고, 독립적으로 알킬, -OR12, 알케닐, 알키닐, 할로, 플루오로알킬 또는 아르알킬임].
추가적 구현예에서는, R9 및 R10 의 각각이 수소인 화학식 (G) 의 화합물이다.
추가적 구현예에서는, 각각의 R1 및 R2 가 수소이고; P 가 0, 1, 2 또는 3 이고; 각각의 R21 은 독립적으로 알킬, 할로 또는 플루오로알킬이고; R3, R4, R5 및 R6 의 각각은 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 플루오로알킬 또는 -OR12 인 화학식 (G) 의 화합물이다.
추가적 구현예에서는, R7, R8, R14, R15, R16 및 R17 이 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 플루오로알킬, -OR12 또는 -NR18R19 이고, 여기서, 각각의 R12 는 독립적으로 수소 또는 알킬이고; 각각의 R18 및 R19 는 독립적으로 수소 또는 알킬인 화학식 (G) 의 화합물이다.
추가적 구현예에서는, R9 가 알킬이고, R10 은 수소인 화학식 (G) 의 화합물이다.
추가적 구현예에서는, 각각의 R1 및 R2 가 수소이고; P 가 0, 1, 2 또는 3 이고; 각각의 R21 은 독립적으로 알킬, 할로 또는 플루오로알킬이고; R3, R4, R5 및 R6 의 각각은 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 플루오로알킬 또는 -OR12 인 화학식 (G) 의 화합물이다.
추가적 구현예에서는, R7, R8, R14, R15, R16 및 R17 이 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 플루오로알킬 또는 -OR12, 여기서, 각각의 R12 는 독립적으로 수소 또는 알킬인 화학식 (G) 의 화합물이다.
추가적 구현예에서는, R7, R8, R16 및 R17 이 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 플루오로알킬 또는 -OR12 이고, 여기서, R12 는 수소 또는 알킬이고; R14 및 R15 는 함께 옥소를 형성하는 화학식 (G) 의 화합물이다.
추가적 구현예에서는, W 가 - NH- 또는 -O- 인 화학식 (G) 의 화합물이다.
추가적 구현예에서는, 각각의 R1, R2, R9 및 R10 이 수소인 화학식 (G) 의 화합물이다.
추가적 구현예에서는, p 가 0, 1, 2 또는 3 이고; 각각의 R21 은 독립적으로 알킬 또는 할로이고; R3, R4, R5 및 R6 이 각각 독립적으로 수소, 알킬, 할로 또는 플루오로알킬인 화학식 (G) 의 화합물이다.
추가적 구현예에서는, W 및 Y 가 이중 또는 삼중 결합에 의해 연결되는 화학식 (G) 의 화합물이다.
추가적 구현예에서는, 각각의 R1, R2, R9 및 R10 이 수소인 화학식 (G) 의 화합물이다.
추가적 구현예에서는, p 는 0, 1, 2 또는 3 이고; 각각의 R21 이 독립적으로 알킬 또는 할로이고; R3, R4, R5 및 R6 이 각각 독립적으로 수소, 알킬, 할로 또는 플루오로알킬이고; R15 및 R17 이 각각 독립적으로 수소, 알킬 또는 할로겐인 화학식 (G) 의 화합물이다.
추가적 구현예에서는, R11 이 알킬인 화학식 (A) 의 화합물이다. 추가적 구현예서는, W 가 -C(R14)(R15)- 이다. 추가적 구현예에서는, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6 이 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이다.
추가적 구현예에서는, Z 가 -C(R16)(R17)- 이고, 화합물이 단리된 E 또는 Z 기하 이성질체 또는 E 및 Z 기하 이성질체의 혼합물로서, 하나의 호변체 또는 호변체 혼합물로서, 입체이성질체로서 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, N-산화물 또는 전구약물로서의, 화학식 (H) 의 구조를 갖는다:
화학식 (H)
Figure 112009071174441-pct00030
[식 중,
R1 및 R2 는 각각 동일 또는 상이하고, 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
R3, R4, R5 및 R6 은 각각 동일 또는 상이하고, 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, -NH2, -NHR13, -N(R13)2, -OR12, 알킬 또는 플루오로알킬이고;
R7 및 R8 은 각각 동일 또는 상이하고, 독립적으로 수소 또는 알킬이거나; 또는 R7 및 R8 이, 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴을 형성하거나; 또는 R7 및 R8 이 함께 이미노를 형성하고;
R9 는 수소, 알킬, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, -C(=O)R13, -SO2R13, -CO2R13, -CONH2, -CON(R13)2 또는 -CON(H)R13 이고;
R10 은 수소 또는 알킬이거나; 또는 R9 및 R10 이, 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, N-헤테로시클릴을 형성하고;
R11 은 알킬, 알케닐, 아릴, 카르보시클릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고;
각각의 R12 는 독립적으로 수소 또는 알킬로부터 선택되고;
각각의 R13 은 독립적으로 알킬, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되고;
R16 및 R17 은 각각 동일 또는 상이하고, 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 플루오로알킬, -OR12, -NR18R19, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴이고;
각각의 R18 및 R19 는 독립적으로 수소, 알킬, 카르보시클릴 또는 -C(=O)R13, -SO2R13, -CO2R13, -CONH2, -CON(R13)2 또는 -CON(H)R13 으로부터 선택되거나; 또는 R18 및 R19 가, 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, N-헤테로시클릴을 형성함].
추가적 구현예에서는, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6 이 모두 수소이고; R11 이 아릴 또는 카르보시클릴이고; R16 및 R17 은 각각 동일 또는 상이하고, 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 플루오로알킬 또는 -OR12 인 화학식 (H) 의 화합물이다.
추가적 구현예에서는, Z 가 결합이고, 화합물이 단리된 E 또는 Z 기하 이성질체 또는 E 및 Z 기하 이성질체의 혼합물로서, 하나의 호변체 또는 호변체 혼합물로서, 입체이성질체로서 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, N-산화물 또는 전구약물로서의, 화학식 (J) 의 구조를 갖는 화학식 (A) 의 화합물이다:
화학식 (J)
Figure 112009071174441-pct00031
[식 중,
R1 및 R2 는 각각 동일 또는 상이하고, 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
R3, R4, R5 및 R6 은 각각 동일 또는 상이하고, 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, -NH2, -NHR13, -N(R13)2, -OR12, 알킬 또는 플루오로알킬이고;
R7 및 R8 은 각각 동일 또는 상이하고, 독립적으로 수소 또는 알킬이거나; 또는 R7 및 R8 이, 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴을 형성하거나; 또는 R7 및 R8 이 함께 이미노를 형성하고;
R9 는 수소, 알킬, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, -C(=O)R13, -SO2R13, -CO2R13, -CONH2, -CON(R13)2 또는 -CON(H)R13 이고;
R10 은 수소 또는 알킬이거나; 또는 R9 및 R10 이, 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, N-헤테로시클릴을 형성하고;
R11 은 알킬, 알케닐, 아릴, 카르보시클릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고;
각각의 R12 는 독립적으로 수소 또는 알킬로부터 선택되고;
각각의 R13 은 독립적으로 알킬, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택됨].
추가적 구현예에서는, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6 이 수소이고; R11 이 아릴 또는 카르보시클릴인 화학식 (J) 의 화합물이다.
추가적 구현예에서는, Z 가 -C(R14)(R15)-C(R16)(R17)-C(R21)(R22)- 이고, 화합물이 단리된 E 또는 Z 기하 이성질체 또는 E 및 Z 기하 이성질체의 혼합물로서, 하나의 호변체 또는 호변체 혼합물로서, 입체이성질체로서 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, N-산화물 또는 전구약물로서의, 화학식 (K) 의 구조를 갖는 화학식 (A) 의 화합물이다:
화학식 (K)
Figure 112009071174441-pct00032
[식 중,
R1 및 R2 는 각각 동일 또는 상이하고, 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
R3, R4, R5 및 R6 은 각각 동일 또는 상이하고, 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, -NH2, -NHR13, -N(R13)2, -OR12, 알킬 또는 플루오로알킬이고;
R7 및 R8 은 각각 동일 또는 상이하고, 독립적으로 수소 또는 알킬이거나; 또는 R7 및 R8 이, 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴을 형성하거나; 또는 R7 및 R8 이 함께 이미노를 형성하고;
R9 는 수소, 알킬, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, -C(=O)R13, -SO2R13, -CO2R13, -CONH2, -CON(R13)2 또는 -CON(H)R13 이고;
R10 은 수소 또는 알킬이거나; 또는 R9 및 R10 이, 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, N-헤테로시클릴을 형성하고;
R11 은 알킬, 알케닐, 아릴, 카르보시클릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고;
각각의 R12 는 독립적으로 수소 또는 알킬로부터 선택되고;
각각의 R13 은 독립적으로 알킬, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되고;
R14 및 R15 는 각각 동일 또는 상이하고, 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 플루오로알킬, -OR12, -NR18R19, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴이거나; 또는 R14 및 R15 가 함께 옥소, 이미노, 옥시모 또는 히드라지노를 형성하고;
R16 및 R17 은 각각 동일 또는 상이하고, 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 플루오로알킬, -OR12, -NR18R19, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴이거나; 또는 R16 및 R17 이 함께 옥소를 형성하고;
각각의 R18 및 R19 는 독립적으로 수소, 알킬, 카르보시클릴 또는 -C(=O)R13, -SO2R13, -CO2R13, -CONH2, -CON(R13)2 또는 -CON(H)R13 으로부터 선택되거나; 또는 R18 및 R19 가, 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, N-헤테로시클릴을 형성하고;
R21 및 R22 가 각각 동일 또는 상이하고, 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 플루오로알킬, -OR12, -NR18R19, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴임].
추가적 구현예에서는, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6 이 수소이고; R11 이 아릴 또는 카르보시클릴이고; R14 및 R15 는 각각 동일 또는 상이하고, 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 플루오로알킬 또는 -OR12 이고; R16, R17, R21 및 R22 가 각각 독립적으로 수소 또는 알킬인 화학식 (K) 의 화합물이다.
특정 구현예에서는, 하기로부터 선택되는 화합물이다:
(E)-3-(3-(2,6-디메틸스티릴)페닐)프로판-1-아민;
(Z)-3-(3-(2,6-디메틸스티릴)페닐)프로판-1-아민;
(E)-3-(3-(2-메틸스티릴)페닐)프로판-1-아민;
(Z)-3-(3-(2-메틸스티릴)페닐)프로판-1-아민;
(E)-3-(3-(2,6-디메틸스티릴)-2-메틸페닐)프로판-1-아민;
(Z)-3-(3-(2,6-디메틸스티릴)-2-메틸페닐)프로판-1-아민;
(E/Z)-3-(3-(2-에틸-6-메틸스티릴)페닐)프로판-1-아민;
(E/Z)-3-(3-(2,5-디메틸스티릴)페닐)프로판-1-아민;
(E/Z)-3-(3-(2,4-디메틸스티릴)페닐)프로판-1-아민;
(E)-3-(3-(2,4,6-트리메틸스티릴)페닐)프로판-1-아민;
(E/Z)-3-(3-(2-에틸스티릴)페닐)프로판-1-아민;
(E/Z)-3-(3-(2-에티닐스티릴)페닐)프로판-1-아민;
(E/Z)-3-(3-(3,4-디메틸스티릴)페닐)프로판-1-아민;
(E/Z)-3-(3-(2-이소프로필스티릴)페닐)프로판-1-아민;
(E/Z)-4-(3-(3,5-디메틸스티릴)페닐)프로판-1-아민;
(E/Z)-4-(3-(2-메톡시스티릴)페닐)프로판-1-아민;
(E)-3-(3-(2,6-디클로로스티릴)페닐)프로판-1-아민;
(E/Z)-3-(3-(2,3-디메틸스티릴)페닐)프로판-1-아민;
(E)-3-(3-(2,6-디메틸스티릴)-4-플루오로페닐)프로판-1-아민;
(E/Z)-3-(3-(2-(트리플루오로메틸)스티릴)페닐)프로판-1-아민;
(E)-3-(3-(2,6-디메톡시스티릴)페닐)프로판-1-아민;
(E)-3-(3-(2,6-비스(트리플루오로메틸)스티릴)페닐)프로판-1-아민;
(E)-3-아미노-1-(3-(2,6-디클로로스티릴)페닐)프로판-1-올;
(E)-3-아미노-1-(3-(2-클로로-6-메틸스티릴)페닐)프로판-1-올;
(E)-2-(3-(3-아미노프로필)스티릴)페놀;
(E)-3-(5-(2,6-디클로로스티릴)-2-메톡시페닐)프로판-1-아민;
(R,E)-1-아미노-3-(3-(2,6-디클로로스티릴)페닐)프로판-2-올;
(S,E)-1-아미노-3-(3-(2,6-디클로로스티릴)페닐)프로판-2-올;
(E/Z)-(3-(3-(2,6-디에톡시스티릴)페닐)프로판-1-아민;
(E)-3-(3-(2-에톡시스티릴)페닐)프로판-1-아민;
(E/Z)-3-(3-(2-이소프로폭시스티릴)페닐)프로판-1-아민;
(E)-3-아미노-1-(3-(2,6-디클로로스티릴)페닐)프로판-1-온;
(E)-1-아미노-3-(3-(2,6-디클로로스티릴)페닐)프로판-2-온 ;
(R,E)-3-아미노-1-(3-(2,6-디클로로스티릴)페닐)프로판-1-올;
(S,E)-3-아미노-1-(3-(2,6-디클로로스티릴)페닐)프로판-1-올;
(S,E)-3-(3-(2,6-디클로로스티릴)페닐)-2-플루오로프로판-1-아민;
(E)-3-(3-(2,6-디클로로스티릴)페닐)-2,2-디플루오로프로판-1-아민;
(Z)-3-(3-(2-(2-메톡시에톡시)스티릴)페닐)-프로판-1-아민;
(E)-3-(3-(3-메톡시스티릴)페닐)프로판-1-아민;
(Z)-3-(3-(4-클로로스티릴)페닐)프로판-1-아민;
(E)-3-(3-(2-(바이페닐-2-일)비닐)페닐)프로판-1-아민;
(E)-3-(3-(3-클로로스티릴)페닐)프로판-1-아민;
(E)-3-(3-(2-부톡시스티릴)페닐)프로판-1-아민;
(E)-3-(3-(4-메톡시스티릴)페닐)프로판-1-아민;
(Z)-3-(3-(2-프로폭시스티릴)페닐)프로판-1-아민;
(E)-3-(5-(2-클로로-6-(메틸티오)스티릴)-2-메톡시페닐)프로판-1-아민;
(E)-3-(3-(2-(1-메톡시나프탈렌-2-일)비닐)페닐)프로판-1-아민;
(Z)-3-(3-(2-(나프탈렌-1-일)비닐)페닐)프로판-1-아민;
(Z)-3-(3-(2-(3-메톡시나프탈렌-2-일)비닐)페닐)프로판-1-아민;
(E/Z)-3-(3-(2-(2-메톡시나프탈렌-1-일)비닐)페닐)프로판-1-아민;
(E)-2-아미노-N-(3-(2,6-디메틸스티릴)페닐)아세트아미드;
(E)-2-(3-(2,6-디메틸스티릴)페닐티오)에탄아민;
(E)-2-(3-(2,6-디메틸스티릴)페닐설피닐)에탄아민;
(E)-2-(3-(2,6-디메틸스티릴)페닐설포닐)에탄아민;
(E)-3-(3-(2,6-디메틸스티릴)페닐)프로프-2-엔-1-아민;
(E)-4-(3-(3-(2,6-디메틸스티릴)페닐)프로필)모르폴린;
(Z)-4-(3-(3-(2,6-디메틸스티릴)페닐)프로필)모르폴린;
(E)-1-(3-(3-(2,6-디메틸스티릴)페닐)프로필)피롤리딘;
(Z)-1-(3-(3-(2,6-디메틸스티릴)페닐)프로필)피롤리딘;
(E)-1-(3-(3-(2,6-디메틸스티릴)페닐)프로필)피페리딘;
(Z)-1-(3-(3-(2,6-디메틸스티릴)페닐)프로필)피페리딘;
(E)-3-(3-(2,6-디메틸스티릴)페닐)-N-메틸프로판-1-아민;
(Z)-3-(3-(2,6-디메틸스티릴)페닐)-N-메틸프로판-1-아민;
(E)-3-(3-(2,6-디메틸스티릴)페닐)-N,N-디메틸프로판-1-아민;
(Z)-3-(3-(2,6-디메틸스티릴)페닐)-N,N-디메틸프로판-1-아민;
(E/Z)-N-(3-(3-(2,6-디메틸스티릴)페닐)프로필)아세트아미드;
(E)-1-(3-(3-아미노프로필)스티릴)시클로헥산올;
(E)-1-(3-(3-아미노프로필)스티릴)시클로펜탄올;
(E)-1-(3-(3-아미노프로필)스티릴)시클로헵탄올;
(E)-3-(3-(2-시클로헥실비닐)페닐)프로판-1-아민;
(E)-3-(3-(2-시클로펜틸비닐)페닐)프로판-1-아민;
(E)-3-(3-(2-시클로헵틸비닐)페닐)프로판-1-아민;
(E)-3-(3-(2-(2,6,6-트리메틸시클로헥스-1-에닐)비닐)페닐)프로판-1-아민;
(E)-3-아미노-1-(3-(2-(2,6,6-트리메틸시클로헥스-1-에닐)비닐)페닐)프로판-1-올;
(S,E)-3-아미노-1-(3-(2-(2,6,6-트리메틸시클로헥스-1-에닐)비닐)페닐)프로판-1-올;
(R,E)-3-아미노-1-(3-(2-(2,6,6-트리메틸시클로헥스-1-에닐)비닐)페닐)프로판-1-올;
(E)-2-메틸-3-(3-(2-(2,6,6-트리메틸시클로헥스-1-에닐)비닐)페닐)프로판-1-아민;
(E)-3-(3-(2-(2,6,6-트리메틸시클로헥스-1-에닐)비닐)페닐)부탄-1-아민;
(E)-3-(2-메틸-5-(2-(2,6,6-트리메틸시클로헥스-1-에닐)비닐)페닐)프로판-1-아민;
(E/Z)-4-아미노-2-(3-(2-(2,6,6-트리메틸시클로헥스-1-에닐)비닐)페닐)부탄-2-올;
(E)-3-플루오로-3-(3-(2-(2,6,6-트리메틸시클로헥스-1-에닐)비닐)페닐)프로판-1-아민;
(E)-4-아미노-1,1,1-트리플루오로-2-(3-(2-(2,6,6-트리메틸시클로헥스-1-에닐)비닐)페닐)부탄-2-올;
(E)-3-아미노-2,2-디메틸-1-(3-(2-(2,6,6-트리메틸시클로헥스-1-에닐)비닐)페닐)프로판-1-올;
(E)-3-아미노-2-메틸-1-(3-(2-(2,6,6-트리메틸시클로헥스-1-에닐)비닐)페닐)프로판-1-올;
(E)-1-(3-(2-(2,6,6-트리메틸시클로헥스-1-에닐)비닐)페닐)프로판-1,3-디아민;
(E)-4,4,4-트리플루오로-3-(3-(2-(2,6,6-트리메틸시클로헥스-1-에닐)비닐)페닐)부탄-1-아민;
(E)-3-메톡시-3-(3-(2-(2,6,6-트리메틸시클로헥스-1-에닐)비닐)페닐)프로판-1-아민;
(E)-4-(3-(2-(2,6,6-트리메틸시클로헥스-1-에닐)비닐)페닐)부탄-2-아민;
(E)-1-아미노-3-(3-(2-(2,6,6-트리메틸시클로헥스-1-에닐)비닐)페닐)프로판-2-올;
(E)-2-(3-(3-(2-(2,6,6-트리메틸시클로헥스-1-에닐)비닐)페닐)프로필아미노)에탄올;
(E)-3-메톡시-N-메틸-3-(3-(2-(2,6,6-트리메틸시클로헥스-1-에닐)비닐)페닐)프로판-1-아민;
(E)-3-아미노-1-(3-(2-(2,6,6-트리메틸시클로헥스-1-에닐)비닐)페닐)프로판-1-온;
(E)-3-아미노-2,2-디메틸-1-(3-(2-(2,6,6-트리메틸시클로헥스-1-에닐)비닐)페닐)프로판-1-온;
(E)-3-아미노-2-메틸-1-(3-(2-(2,6,6-트리메틸시클로헥스-1-에닐)비닐)페닐)프로판-1-온;
(E)-3-아미노-2-플루오로-1-(3-(2-(2,6,6-트리메틸시클로헥스-1-에닐)비닐)페닐)프로판-1-온;
(E)-2-(3-(2-(2,6,6-트리메틸시클로헥스-1-에닐)비닐)페녹시)에탄아민;
(E)-2-아미노-N-(3-(2-(2,6,6-트리메틸시클로헥스-1-에닐)비닐)페닐)아세트아미드;
(E)-3-(3-(2-(2,6,6-트리메틸시클로헥스-1-에닐)비닐)페닐)프로프-2-인-1-아민;
(E)-2-플루오로-3-(3-((E)-2-(2,6,6-트리메틸시클로헥스-1-에닐)비닐)페닐)프로프-2-엔-1-아민;
(E)-3-(3-(2-(2,6,6-트리메틸시클로헥스-1-에닐)비닐)페닐)프로프-2-인-1-아민;
(E)-2-플루오로-3-(3-((E)-2-(2,6,6-트리메틸시클로헥스-1-에닐)비닐)페닐)프로프-2-엔-1-아민;
(E)-3-(3-(펜트-1-에닐)페닐)프로판-1-아민;
(E)-3-(3-(헵트-1-에닐)페닐)프로판-1-아민;
(E)-3-(3-(논-4-엔-5-일)페닐)프로판-1-아민;
(E)-4-(3-(3-아미노프로필)페닐)-2-메틸부트-3-엔-2-올;
(E)-4-(3-(3-아미노프로필)스티릴)헵탄-4-올;
(E)-1-(3-(3-아미노프로필)페닐)헥스-1-엔-3-올;
(E)-4-(3-(2-아미노에톡시)스티릴)헵탄-4-올;
(E)-1-(3-(3-아미노프로필)페닐)-3-에틸펜트-1-엔-3-올;
(E)-3-(3-(3-아미노프로필)페닐)프로프-2-엔-1-올;
(E)-3-(3-(3-메톡시프로프-1-에닐)페닐)프로판-1-아민;
(E)-(3-(2-(2,6,6-트리메틸시클로헥스-1-에닐)비닐)페닐)메탄아민;
(E)-1-(3-(2,6-디메틸스티릴)페닐)-N,N-디메틸메탄아민;
(E)-4-(3-(2,6-디메틸스티릴)페닐)부탄-1-아민;
(E)-2-(3-(2,6-디메틸스티릴)페닐)에탄아민 ;
(E)-2-(3-(2,6-디메틸스티릴)벤질아미노)에탄올;
(E)-3-(3-(2,6-디메틸스티릴)페닐)-3-하이드록시프로판이미다미드;
(E)-3-하이드록시-3-(3-(2-(2,6,6-트리메틸시클로헥스-1-에닐)비닐)페닐)프로판이미다미드;
(Z)-3-아미노-1-(3-(2,6-디메틸스티릴)페닐)프로판-1-온 옥심;
(Z)-3-아미노-1-(3-((E)-2-(2,6,6-트리메틸시클로헥스-1-에닐)비닐)페닐)프로판-1-온 옥심 ;
(Z)-3-(3-(2,6-디메틸스티릴)페닐)-3-히드라조노프로판-1-아민;
(Z)-3-히드라조노-3-(3-((E)-2-(2,6,6-트리메틸시클로헥스-1-에닐)비닐)페닐)프로판-1-아민;
(E)-2-(3-(2,6-디메틸스티릴)페닐)에탄아민;
(E)-2-(3-(2-(2,6,6-트리메틸시클로헥스-1-에닐)비닐)페닐)에탄아민;
(E)-2-아미노-1-(3-(2,6-디메틸스티릴)페닐)에탄올;
(E)-2-아미노-1-(3-(2-(2,6,6-트리메틸시클로헥스-1-에닐)비닐)페닐)에탄올;
(E)-1-(3-(3-아미노프로필)페닐)-3-메틸헥스-1-엔-3-올; 및
(E)-1-(3-(3-아미노프로필)페닐)-3-에틸헥스-1-엔-3-올.
추가적 구현예에서는, 약학적으로 허용가능한 담체 및 본원에 개시된 화합물 (화학식 (A) ~ (K) 중 임의의 하나의 화합물을 포함) 을 포함하는 약학 조성물이다.
또다른 구현예에서는, RPE65 및 LRAT 를 발현하는 세포의 추출물을 이용하는, 시험관내 검정시 약 1μM 이하의 IC50 으로 11-시스-레티놀 제조를 억제하는 화합물이다 (여기서, 추출물은 CRALBP 를 추가 함유하고, 화합물은 용액 중에서 약 1 주일 이상 동안 실온에서 안정함). 특정 구현예에서, 화합물은 RPE65 및 LRAT 를 발현하는 세포의 추출물을 이용하여, 시험관내 검정시 약 100 nM 이하의 IC50 으로 11-시스-레티놀 제조를 억제하는데, 여기서, 추출물은 CRALBP 를 추가로 포함하고, 화합물은 용액 중에서 약 1 주일 이상 동안 실온에서 안정하다. 추가의 구현예에서, 화합물은 RPE65 및 LRAT 를 발현하는 세포의 추출물을 이용하여, 시험관내 검정시 약 10 nM 이하의 IC50 으로 11-시스-레티놀 제조를 억제하는데, 여기서, 추출물은 CRALBP 를 추가로 포함하고, 화합물은 용액 중에서 약 1 주일 이상 동안 실온에서 안정하다.
추가적 구현예에서는, 11-시스 레티놀의 생성을 일으키는 이성화효소 반응을 억제하는 비-레티노이드 화합물로서, 상기 이성화효소 반응은 RPE 에서 일어나고, 상기 화합물은 대상체에 투여시 1 mg/kg 이하의 ED50 값을 갖는 화합물이다. 추가적 구현예에서, 상기 ED50 값은 상기 화합물의 일회량이 약 2 시간 이상 동안 상기 대상체로 투여된 후 측정되는 값인 비-레티노이드 화합물이다. 추가적 구현예에서, 화합물은 스티레닐 화합물이다. 추가적 구현예에서, 화합물은 비-레티노이드 화합물이다.
추가적 구현예에서는, RPE65 및 LRAT 를 발현하는 세포의 추출물을 이용하는, 시험관내 검정시 약 1μM 이하의 IC50 으로 11-시스-레티놀 제조를 억제하는 화합물 (여기서, 추출물은 CRALBP 를 추가 함유하고, 화합물은 용액 중에서 약 1 주일 이상 동안 실온에서 안정함) 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물이다. 추가적 구현예에서는, 11-시스 레티놀의 생성을 일으키는 이성화효소 반응을 억제하는 비-레티노이드 화합물 (상기 이성화효소 반응은 RPE 에서 일어나고, 상기 화합물은 대상체에 투여시 1 mg/kg 이하의 ED50 값을 가짐) 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물이다.
특정 구현예에서는, 화학식 (A)~(K) 중 임의의 하나의 화합물을 포함하는, 본원 개시 화합물을 대상체에 도입하는 것을 포함하는, 레티노이드 주기에서 발색단 플럭스를 조정하는 방법이다. 추가적 구현예에서, 방법은 대상체의 안구에서의 리포푸신 색소의 축적을 감소시킨다. 또다른 구현예에서, 리포푸신 색소는 N-레티닐리덴-N-레티닐-에탄올아민 (A2E) 이다.
또다른 구현예에서는, 본원에 개시되는 약학 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서의 안과 질환 또는 장애의 치료 방법이다. 추가적 구현예에서, 안과 질환 또는 장애는 노인성 황반 변성 또는 스타가르트씨 황반 이양증이다. 또다른 구현예에서, 방법은 대상체의 안구에서의 리포푸신 색소의 축적을 감소시킨다. 또다른 구현예에서, 리포푸신 색소는 N-레티닐리덴-N-레티닐-에탄올아민 (A2E) 이다.
추가적 구현예에서, 안과 질환 또는 장애는 망막 박리, 출혈망막병증, 색소성 망막염, 추체간체이영양증, 소르비씨 안저 이상증, 시각 신경병증, 염증성 망막 질환, 당뇨 망막병증, 당뇨 황반병증, 망막 혈관 폐쇄, 미숙 망막병증 또는 허혈 재관류 관련 망막 손상, 증식유리체망막병증, 망막 이영양증, 선천성 시각 신경병증, 소르비씨 안저 이상증, 포도막염, 망막 손상, 알츠하이머병 관련 망막 장애, 다발경화증 관련 망막 장애, 파킨슨병 관련 망막 장애, 바이러스성 감염 관련 망막 장애, 광 과다노출 관련 망막 장애, 근시 및 AIDS 관련 망막 장애로부터 선택된다.
추가적 구현예에서는, 화학식 (A)~(K) 중 임의의 하나의 화합물을 포함하는, 본원 개시 화합물을 망막과 접촉시키는 것을 포함하는, 망막의 막대 광수용세포의 암순응을 억제하는 방법이다.
추가적 구현예에서는, 화학식 (A) 의 화합물 (RPE65 및 LRAT 를 발현하는 세포의 추출물을 이용하는, 시험관내 검정시 약 1μM 이하의 IC50 으로 11-시스-레티놀 제조를 억제하는 화합물 (여기서, 추출물은 CRALBP 를 추가 함유하고, 화합물은 용액 중에서 약 1 주일 이상 동안 실온에서 안정함), 또는 11-시스 레티놀의 생성을 일으키는 이성화효소 반응을 억제하는 비-레티노이드 화합물로서, 상기 이성화효소 반응은 RPE 에서 일어나고, 상기 화합물은 대상체에 투여시 1 mg/kg 이하의 ED50 값을 갖는 화합물) 을 망막과 접촉시키는 것을 포함하는, 망막의 막대 광수용세포에서의 로돕신의 재생성을 억제하는 방법이다.
추가적 구현예에서는, 화학식 (A) 의 화합물 (RPE65 및 LRAT 를 발현하는 세포의 추출물을 이용하는, 시험관내 검정시 약 1μM 이하의 IC50 으로 11-시스-레티놀 제조를 억제하는 화합물 (여기서, 추출물은 CRALBP 를 추가 함유하고, 화합물은 용액 중에서 약 1 주일 이상 동안 실온에서 안정함), 또는 11-시스 레티놀의 생성을 일으키는 이성화효소 반응을 억제하는 비-레티노이드 화합물로서, 상기 이성화효소 반응은 RPE 에서 일어나고, 상기 화합물은 대상체에 투여시 1 mg/kg 이하의 ED50 값을 갖는 화합물) 의 약학 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 대상체의 안구에서의 허혈을 감소시키는 방법이다. 추가적 구현예에서는, 약학 조성물을, 막대 광수용세포의 암순응을 억제하기에 충분한 시간 및 조건 하에 투여함으로써, 안구에서 허혈을 감소시킨다.
추가적 구현예에서는, 화학식 (A) 의 화합물의 약학 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 대상체의 안구의 망막에서의 신생혈관증식을 억제하는 방법이다. 특정 구현예에서, 약학 조성물을, 막대 광수용세포의 암순응을 억제하기에 충분한 시간 및 조건 하에 투여함으로써, 망막에서의 신생혈관증식을 억제한다.
추가적 구현예에서는, 화학식 (A) 의 화합물 (RPE65 및 LRAT 를 발현하는 세포의 추출물을 이용하는, 시험관내 검정시 약 1μM 이하의 IC50 으로 11-시스-레티놀 제조를 억제하는 화합물 (여기서, 추출물은 CRALBP 를 추가 함유하고, 화합물은 용액 중에서 약 1 주일 이상 동안 실온에서 안정함), 또는 11-시스 레티놀의 생성을 일으키는 이성화효소 반응을 억제하는 비-레티노이드 화합물로서, 상기 이성화효소 반응은 RPE 에서 일어나고, 상기 화합물은 대상체에 투여시 1 mg/kg 이하의 ED50 값을 갖는 화합물) 을 망막과 접촉시키는 것을 포함하는 망막에서의 망막 세포의 변성을 억제하는 방법이다. 추가적 구현예에서는, 약학 조성물을, 막대 광수용세포의 암순응을 억제하기에 충분한 시간 및 조건 하에 투여함으로써, 안구에서의 허혈을 감소시킨다. 특정 구현예에서는, 망막 세포가 망막 신경세포성 세포인 방법이다. 특정 구현예에서는, 망막 신경세포성 세포가 광수용세포이다.
따라서, 화합물은, 단리된 E 또는 Z 기하 이성질체 또는 E 및 Z 기하 이성질체의 혼합물로서, 하나의 호변체 또는 호변체 혼합물로서, 입체이성질체로서 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, N-산화물 또는 전구약물로서의화학식 (I) 로 나타내어질 수 있다:
화학식 (I)
Figure 112009071174441-pct00033
[식 중;
R1 및 R2 는 각각 동일 또는 상이하고, 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
R3, R4, R5 및 R6 은 각각 동일 또는 상이하고, 독립적으로 수소, 할로겐, -OR12, 알킬 또는 플루오로알킬이고;
R7 및 R8 은 각각 동일 또는 상이하고, 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
R9 는 수소, 알킬, 카르보시클릴 또는 -C(=O)R13 이고;
R10 은 수소 또는 알킬이고; 또는
R9 및 R10 이, 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, N-헤테로시클릴을 형성하고;
R11 은 알킬, 알케닐, 아릴, 카르보시클릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고;
R12 는 수소 또는 알킬이고;
R13 은 알킬, 카르보시클릴 또는 아릴이고;
W 는 -C(R14)(R15)-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2- 또는 -N(R12)- 이고;
Y 는 -C(R16)(R17)- 이고;
R14 및 R15 는 각각 동일 또는 상이하고, 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 플루오로알킬, -OR12, -NR18R19 또는 카르보시클릴이거나; 또는
R14 및 R15 는 옥소를 형성하고;
R16 및 R17 은 각각 동일 또는 상이하고, 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 플루오로알킬, -OR12, -NR18R19 또는 카르보시클릴이거나; 또는
R16 및 R17 은 옥소를 형성하고; 또는
R14 및 R16 이 함께 직접 결합을 형성하여, W 및 Y 를 연결하는 이중 결합을 제공하고; 또는
R14 및 R16 이 함께 직접 결합을 형성하고, R15 및 R17 이 함께 직접 결합을 형성하여, W 및 Y 를 연결하는 삼중 결합을 제공하고;
R18 및 R19 는 각각 동일 또는 상이하고, 독립적으로 수소, 알킬, 카르보시클릴 또는 -C(=O)R13 이고,
단, R11 이 페닐인 경우, 화학식 (I) 의 화합물은 하기가 아님:
2-아미노-N-[2-메톡시-5-[(1Z)-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)에테닐]페닐]아세트아미드;
(2S,3R)-2-아미노-3-하이드록시-N-[2-메톡시-5-[(1Z)-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-에테닐]페닐]-부탄아미드;
L-글루탐산, 1-[2-메톡시-5-[(1Z)-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)에테닐]페닐]에스테르;
글리신, 3-하이드록시-5-[(1E)-2-(4-하이드록시페닐)에테닐]페닐 에스테르;
(2S)-2-아미노-N-[2-메톡시-5-[(1Z)-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)에테닐]페닐]프로판아미드;
(2S)-2-아미노-3-하이드록시-N-[2-메톡시-5-[(1Z)-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)에테닐]페닐]프로판아미드;
(2S)-2-아미노-N-[2-메톡시-5-[(1Z)-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)에테닐]페닐]-4-메틸-펜탄아미드;
(2S)-2-아미노-N-[2-메톡시-5-[(1Z)-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)에테닐]페닐]-3-메틸-부탄아미드; 또는
2-아미노-N-[2-메톡시-5-[(1Z)-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)에테닐]페닐부탄아미드.
한 구현예에서는, R1 이 수소이고, 화합물이 단리된 E 또는 Z 기하 이성질체 또는 E 및 Z 기하 이성질체의 혼합물로서, 하나의 호변체 또는 호변체 혼합물로서, 입체이성질체로서 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, N-산화물 또는 전구약물로서의, 화학식 (Ia) 의 구조를 갖는다:
Figure 112009071174441-pct00034
[식 중;
R2 는 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R3, R4, R5 및 R6 의 각각은 동일 또는 상이하고, 독립적으로 수소, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시이고;
R7 은 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R9 는 수소, C1-C6 알킬,-(CH2)nOH (식 중, n 은 2 ~ 6 임) 또는 -C(=O)R13 이고;
R10 은 수소 또는 C1-C6 알킬이거나; 또는
R9 및 R10 이, 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, N-헤테로시클릴을 형성하고;
W 는 -C(R14)(R15)-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2- 또는 -N(H)- 이고;
Y 는 -C(R16)(R17)- 이고;
R12 는 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
R13 은 C1-C6 알킬이고;
R14 및 R15 는 각각 동일 또는 상이하고, 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, 플루오로알킬, -OR12, -NH2 이거나; 또는
R14 및 R15 가 옥소를 형성하고;
R16 및 R17 은 각각 동일 또는 상이하고, 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, -OR12; 또는
R16 및 R17 이 옥소를 형성하고;
R14 및 R16 이 함께 직접 결합을 형성하여, W 및 Y 를 연결하는 이중 결합을 제공하고; 또는
R14 및 R16 이 함께 직접 결합을 형성하고, R15 및 R17 이 함께 직접 결합을 형성하여, W 및 Y 를 연결하는 삼중 결합을 제공하고;
R11 이 알킬; 알킬, -OR12, -O(CH2)nOCH3 (식 중, n 은 1 ~ 6 임), 알케닐, 알키닐, 할로겐, 플루오로알킬, 페닐, -SCH3 또는 아르알킬로 치환되는 페닐; 알킬, 할로겐 또는 -OR12 로 임의 치환되는 나프테닐 나프테닐; 카르보시클릴; 알킬로 임의 치환되는 시클로헥세닐이고,
단, R11 은 3,4,5-트리-메톡시페닐이 아님].
특정 구현예에서, R2 는 수소 또는 n-부틸이다.
특정 구현예에서, 할로겐은 클로로 또는 플루오로이다.
기타 특정 구현예에서, R3, R4, R5 및 R6 의 각각은 동일 또는 상이하고, 독립적으로 수소, 메틸 또는 메톡시이다. 특정 구현예에서, R3, R4, R5 및 R6 중 둘 이상은 수소이다. 기타 특정 구현예에서, R3, R4, R5 및 R6 중 하나 이상이 메틸 또는 메톡시이다.
특정 구현예에서, R9 는 -(CH2)nOH (식 중, n 은 2 임) 이다. 기타 특정 구현예에서, R9 는 -C(=O)R13 이고, 여기서, R13 은 메틸이다.
또다른 특정 구현예에서, R9 및 R10 의 각각은 동일 또는 상이하고, 독립적으로 수소 또는 메틸이다. 기타 특정 구현예에서, R9 및 R10 의 각각은 수소이다.
기타 특정 구현예에서, W 가 -C(R14)(R15)- 인 경우, R14 및 R15 는 각각 동일 또는 상이하고, 독립적으로 수소, 플루오로, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, -OH, -OHCH3 또는 -NH2 이다. 특정 구현예에서, R14 및 R15 의 각각은 수소이다.
기타 특정 구현예에서, Y 는 -CH2-, -CH(CH3)-, -CH(CH3)2-, -CHOH-, -CHF-, -CF2- 또는 -C(=O)- 이다.
기타 특정 구현예에서, R11 은 알킬, -OR12, -O(CH2)nOCH3 (식 중, n 은 1 ~ 6 임), 알케닐, 알키닐, 할로겐, 플루오로알킬, 페닐 또는 -SCH3 으로 치환되는 페닐이다. 기타 특정 구현예에서, 할로겐은 클로로이다. 기타 특정 구현예에서, n 은 2 이다.
다른 구현예에서는, R11 은 -OR12 로 치환되는 나프테닐이고, 여기서, R12 는 수소 또는 C1-C6 알킬이다. 또다른 특정 구현예에서, R11 은 C1-C6 알킬로 임의 치환되는 시클로헥세닐이고; 또다른 특정 구현예에서, R11 은 트리-메틸-시클로헥세닐이다. 기타 특정 구현예에서, R11 은 -OR12 로 임의 치환되는 알킬이고, 여기서, R12 는 수소 또는 C1-C6 알킬이다.
한 구현예는 화학식 (I) 의 구조 (식 중, R11 은 앞서 정의된 바와 같은 아릴 또는 카르보시클릴임) 를 갖는 화합물을 제공한다.
추가적 구현예는 화학식 (II) 의 구조를 갖는, 단리된 E 또는 Z 기하 이성질체 또는 E 및 Z 기하 이성질체의 혼합물로서, 하나의 호변체 또는 호변체 혼합물로서, 입체이성질체로서 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, N-산화물 또는 전구약물로서의, 화학식 (I) 의 구조 (식 중, R11 은 아릴임) 를 갖는 화합물을 제공한다:
화학식 (II)
Figure 112009071174441-pct00035
[식 중;
R1 및 R2 는 각각 동일 또는 상이하고, 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
R3, R4, R5 및 R6 은 각각 동일 또는 상이하고, 독립적으로 수소, 할로겐, -OR12, 알킬 또는 플루오로알킬이고;
R7 및 R8 은 각각 동일 또는 상이하고, 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
R9 는 수소, 알킬, 카르보시클릴 또는 -C(=O)R13 이고;
R10 은 수소 또는 알킬이고; 또는
R9 및 R10 이, 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, N-헤테로시클릴을 형성하고;
R12 는 수소 또는 알킬이고;
R13 은 알킬, 카르보시클릴 또는 아릴이고;
W 는 -C(R14)(R15)-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2- 또는 -N(R12)- 이고;
Y 는 -C(R16)(R17)- 이고;
R14 및 R15 는 각각 동일 또는 상이하고, 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 플루오로알킬, -OR12, -NR18R19 또는 카르보시클릴이거나; 또는
R14 및 R15 는 옥소를 형성하고;
R16 및 R17 은 각각 동일 또는 상이하고, 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 플루오로알킬, -OR12, -NR18R19 또는 카르보시클릴이거나; 또는
R16 및 R17 은 옥소를 형성하고; 또는
R14 및 R16 이 함께 직접 결합을 형성하여, W 및 Y 를 연결하는 이중 결합을 제공하고; 또는
R14 및 R16 이 함께 직접 결합을 형성하고, R15 및 R17 이 함께 직접 결합을 형성하여, W 및 Y 를 연결하는 삼중 결합을 제공하고;
R18 및 R19 는 각각 동일 또는 상이하고, 독립적으로 수소, 알킬, 카르보시클릴 또는 -C(=O)R13 이고,
t 는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 이고;
각각의 R20 는 동일 또는 상이하고, 독립적으로 알킬, -OR12, -SR12, 알케닐, 알키닐, 페닐, 할로, 플루오로알킬, 아릴 또는 아르알킬이거나, 또는
두 개의 인접한 R20 이, 이들이 부착되어 있는 두 개의 탄소 원자와 함께, 융합 페닐 고리를 형성함].
한 구현예에서는, R9 및 R10 의 각각이 수소이고, 화합물은 화학식 (IIa) 의 구조를 갖는다:
화학식 (IIa)
Figure 112009071174441-pct00036
.
한 구현예에서는, W 가 -C(R14)(R15)- 이고, 연결부 -W-Y-C(R7)(R8)- 이 알킬렌 사슬이다. 따라서, 화합물은 단리된 E 또는 Z 기하 이성질체 또는 E 및 Z 기하 이성질체의 혼합물로서, 하나의 호변체 또는 호변체 혼합물로서, 입체이성질체로서 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, N-산화물 또는 전구약물로서의, 화학식 (IIb) 의 구조를 갖는다:
화학식 (IIb)
Figure 112009071174441-pct00037
[식 중, R1 및 R2 는 각각 동일 또는 상이하고, 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
R3, R4, R5 및 R6 은 각각 동일 또는 상이하고, 독립적으로 수소, 할로겐, -OR12, 알킬 또는 플루오로알킬이고;
[표 1]
Figure 112009071174441-pct00038
Figure 112009071174441-pct00039
Figure 112009071174441-pct00040
Figure 112009071174441-pct00041
Figure 112009071174441-pct00042
R7 및 R8 은 각각 동일 또는 상이하고, 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
R12 는 수소 또는 알킬이고;
R13 은 알킬, 카르보시클릴 또는 아릴이고;
R14 및 R15 는 각각 동일 또는 상이하고, 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 플루오로알킬, -OR12, -NR18R19 또는 카르보시클릴이거나; 또는
R14 및 R15 는 옥소를 형성하고;
R16 및 R17 은 각각 동일 또는 상이하고, 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 플루오로알킬, -OR12, -NR18R19 또는 카르보시클릴이거나; 또는
R16 및 R17 은 옥소를 형성하고; 또는
R18 및 R19 는 각각 동일 또는 상이하고, 독립적으로 수소, 알킬, 카르보시클릴 또는 -C(=O)R13 이고,
t 는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 이고;
각각의 R20 는 동일 또는 상이하고, 독립적으로 알킬, -OR12, -SR12, 알케닐, 알키닐, 페닐, 할로, 플루오로알킬, 아릴 또는 아르알킬이거나, 또는
두 개의 인접한 R20 이, 이들이 부착되어 있는 두 개의 탄소 원자와 함께, 융합 페닐 고리를 형성함].
특정 구현예에서, t 는 0, 1, 2 또는 3 이고, 각각의 R20 은 독립적으로 알킬, -OR12, -SR12, 알키닐, 페닐, 할로 또는 플루오로알킬이고, R3, R4, R5 및 R6 이 각각 독립적으로 수소, 알킬, -OR12, 할로 또는 플루오로알킬이다.
특정 구현예에서, R7, R8, R14, R15, R16 및 R17 이 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬 또는 -OR12 이고, 여기서, R12 는 수소 또는 알킬이다.
특정 구현예에서, 화학식 (I), (II), (IIa) 또는 (IIb) 의 화합물은 표 1 에 나타낸 구조를 갖는다. 하기 표 1 및 하기 표 2 ~ 11 에 화합물 번호로서 제공된 화합물의 각각은 또한 본원에서 실시예 번호로 참조될 수 있다. 화합물 번호는 화합물의 합성을 기술하는 본원 실시예의 번호에 해당한다.
표 1
특정 구현예에서는, t 가 2 또는 3 이고, 두 개의 인접 R20 이, 이들이 부착되어 있는 두 개의 탄소 원자와 함께, 융합 페닐 고리를 형성하고; 임의로는, 제 3 의 R20 이 알킬 또는 -OR12 이고; R3, R4, R5 및 R6 이 각각 독립적으로 수소, 알킬, 할로 또는 플루오로알킬인 화학식 (IIb) 의 화합물이 제공된다.
기타 특정 구현예에서, R7, R8, R14, R15, R16 및 R17 이 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬 또는 -OR12 이다.
특정 구현예에서, 화학식 (I), (II), (IIa) 또는 (IIb) 의 화합물은 표 2 에 나타낸 구조를 갖는다.
[표 2]
Figure 112009071174441-pct00043
또다른 구현예는 W 가 -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2- 또는 -N(R12)- 인 화학식 (IIa) 의 구조를 갖는 화합물을 제공한다.
특정 구현예에서, t 는 0, 1, 2 또는 3 이고, 각각의 R20 은 독립적으로 알킬, -OR12 또는 할로이고, R3, R4, R5 및 R6 이 각각 독립적으로 수소, 알킬 또는 할로이다. 특정 구현예에서, 이들 화합물은 표 3 에 나타낸 구조를 갖는다.
[표 3]
Figure 112009071174441-pct00044
또다른 구현예는 W 및 Y 가 이중 결합에 의해 연결된 화학식 (IIa) 의 구조를 갖는 화합물을 제공한다. 이 구현예의 한 예시적 화합물이 표 3A 에 나타내어진다.
[표 3A]
Figure 112009071174441-pct00045
또다른 구현예는 R9 및 R10 이, 이들이 부착되어 있는 질소와 함께, N-헤테로시클릴을 형성하는 화학식 (II) 의 구조를 갖는 화합물을 제공한다. 특정 구현예에서, N-헤테로시클릴이 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 피페라지닐이다.
기타 특정 구현예에서, 각각의 R1 및 R2 는 수소이고, t 는 0, 1, 2 또는 3 이고, 각각의 R20 은 독립적으로 알킬 또는 할로이고, R3, R4, R5 및 R6 이 각각 독립적으로 수소, 알킬 또는 할로이다.
특정 구현예에서는, W 가 -C(R14)(R15)- 이고, 연결부 -W-Y-C(R7)(R8)- 이 알킬렌 사슬이다. 특정 구현예에서, 예시적 화합물은 표 4 에 나타낸 구조를 갖는다.
[표 4]
Figure 112009071174441-pct00046
또다른 구현예는 R9 가 알킬 또는 -C(=O)R13 이고, 여기서, R13 은 알킬이고, R10 은 수소 또는 알킬인 화학식 (II) 의 구조를 갖는 화합물을 제공한다.
특정 구현예에서는, 각각의 R1 및 R2 가 수소이고, t 가 0, 1, 2 또는 3 이고, 각각의 R20 이 독립적으로 알킬 또는 할로이고, R3, R4, R5 및 R6 이 각각 독립적으로 수소, 알킬 또는 할로이다.
기타 특정 구현예에서는, W 가 -C(R14)(R15)- 이고, 연결부 -W-Y-C(R7)(R8)- 이 알킬렌 사슬이다. 특정 구현예에서, 화합물은 표 5 에 나타낸 구조를 갖는다.
[표 5]
Figure 112009071174441-pct00047
추가적 구현예는 본원에 정의되는 바와 같은, 화학식 (I) 의 구조 (식 중, R11 은 카르보시클릴임) 를 갖는 화합물을 제공한다.
특정 구현예에서, R11 은 5-, 6- 또는 7-원 시클로알킬 고리이다.
특정 구현예에서, R11 은 시클로헥실이다. 이 구현예의 한 예시적 화합물이 표 5A 에 나타내어진다.
[표 5A]
Figure 112009071174441-pct00048
또다른 구현예에서, R11 은 5-, 6- 또는 7-원 시클로알케닐이다.
기타 구현예에서는, R11 이 시클로헥세닐이고, 화합물이 단리된 E 또는 Z 기하 이성질체 또는 E 및 Z 기하 이성질체의 혼합물로서, 하나의 호변체 또는 호변체 혼합물로서, 입체이성질체로서 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, N-산화물 또는 전구약물로서의, 화학식 (III) 의 구조를 갖는다:
화학식 (III)
Figure 112009071174441-pct00049
[식 중;
R1 및 R2 는 각각 동일 또는 상이하고, 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
R3, R4, R5 및 R6 은 각각 동일 또는 상이하고, 독립적으로 수소, 할로겐, -OR12, 알킬 또는 플루오로알킬이고;
R7 및 R8 은 각각 동일 또는 상이하고, 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
R9 는 수소, 알킬, 카르보시클릴 또는 -C(=O)R13 이고;
R10 은 수소 또는 알킬이고; 또는
R9 및 R10 이, 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, N-헤테로시클릴을 형성하고;
R12 는 수소 또는 알킬이고;
R13 은 알킬, 카르보시클릴 또는 아릴이고;
W 는 -C(R14)(R15)-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2- 또는 -N(R12)- 이고;
Y 는 -C(R16)(R17)- 이고;
R14 및 R15 는 각각 동일 또는 상이하고, 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 플루오로알킬, -OR12, -NR18R19 또는 카르보시클릴이거나; 또는
R14 및 R15 는 옥소를 형성하고;
R16 및 R17 은 각각 동일 또는 상이하고, 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 플루오로알킬, -OR12, -NR18R19 또는 카르보시클릴이거나; 또는
R16 및 R17 은 옥소를 형성하고; 또는
R14 및 R16 이 함께 직접 결합을 형성하여, W 및 Y 를 연결하는 이중 결합을 제공하고; 또는
R14 및 R16 이 함께 직접 결합을 형성하고, R15 및 R17 이 함께 직접 결합을 형성하여, W 및 Y 를 연결하는 삼중 결합을 제공하고;
R18 및 R19 는 각각 동일 또는 상이하고, 독립적으로 수소, 알킬, 카르보시클릴 또는 -C(=O)R13 이고,
p 는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 7, 8 또는 9 이고;
각각의 R21 은 동일 또는 상이하고, 독립적으로 알킬, -OR12, 알케닐, 알키닐, 할로, 플루오로알킬 또는 아르알킬임].
특정 구현예에서, W 가 -C(R14)(R15)- 이고, 연결부 -W-Y-C(R7)(R8)- 이 알킬렌 사슬이다. 따라서, 화합물은 단리된 E 또는 Z 기하 이성질체 또는 E 및 Z 기하 이성질체의 혼합물로서, 하나의 호변체 또는 호변체 혼합물로서, 입체이성질체로서 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, N-산화물 또는 전구약물로서의, 화학식 (IIIa) 의 구조를 갖는다:
화학식 (IIIa)
Figure 112009071174441-pct00050
[식 중;
R1 및 R2 는 각각 동일 또는 상이하고, 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
R3, R4, R5 및 R6 은 각각 동일 또는 상이하고, 독립적으로 수소, 할로겐, -OR12, 알킬 또는 플루오로알킬이고;
R7 및 R8 은 각각 동일 또는 상이하고, 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
R9 는 수소, 알킬, 카르보시클릴 또는 -C(=O)R13 이고;
R10 은 수소 또는 알킬이고; 또는
R9 및 R10 이, 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, N-헤테로시클릴을 형성하고;
R12 는 수소 또는 알킬이고;
R13 은 알킬, 카르보시클릴 또는 아릴이고;
R14 및 R15 는 각각 동일 또는 상이하고, 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 플루오로알킬, -OR12, -NR18R19 또는 카르보시클릴이거나; 또는
R14 및 R15 는 옥소를 형성하고;
R16 및 R17 은 각각 동일 또는 상이하고, 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 플루오로알킬, -OR12, -NR18R19 또는 카르보시클릴이거나; 또는
R16 및 R17 은 옥소를 형성하고; 또는
R14 및 R16 이 함께 직접 결합을 형성하여, W 및 Y 를 연결하는 이중 결합을 제공하고; 또는
R14 및 R16 이 함께 직접 결합을 형성하고, R15 및 R17 이 함께 직접 결합을 형성하여, W 및 Y 를 연결하는 삼중 결합을 제공하고;
R18 및 R19 는 각각 동일 또는 상이하고, 독립적으로 수소, 알킬, 카르보시클릴 또는 -C(=O)R13 이고,
p 는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 7, 8 또는 9 이고;
각각의 R21 은 동일 또는 상이하고, 독립적으로 알킬, -OR12, 알케닐, 알키닐, 할로, 플루오로알킬 또는 아르알킬임].
한 구현예는 R9 및 R10 의 각각이 수소인 화학식 (IIIa) 의 구조를 갖는 화합물을 제공한다.
특정 구현예에서는, 각각의 R1 및 R2 가 수소이고, p 가 0, 1, 2 또는 3 이고, 각각의 R21 이 독립적으로 알킬, 할로 또는 플루오로알킬이고, R3, R4, R5 및 R6 의 각각이 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 플루오로알킬 또는 -OR12 이다.
기타 특정 구현예에서는, R7, R8, R14, R15, R16 및 R17 이 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 플루오로알킬, -OR12 또는 -NR18R19 이고, 여기서, 각각의 R12 는 독립적으로 수소 또는 알킬이고; 각각의 R18 및 R19 는 독립적으로 수소 또는 알킬이다. 특정 구현예에서는, 화학식 (I), (III) 또는 (IIIa) 의 화합물이 표 6 에 나타낸 구조를 갖는다.
[표 6]
Figure 112009071174441-pct00051
Figure 112009071174441-pct00052
Figure 112009071174441-pct00053
Figure 112009071174441-pct00054
또다른 구현예는 R9 가 알킬이고, R10 이 수소인 화학식 (IIIa) 의 구조를 갖는 화합물을 제공한다.
특정 구현예에서는, 각각의 R1 및 R2 가 수소이고, p 가 0, 1, 2 또는 3 이고, 각각의 R21 이 독립적으로 알킬, 할로 또는 플루오로알킬이고, R3, R4, R5 및 R6 의 각각이 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 플루오로알킬 또는 -OR12 이다.
특정 구현예에서, R7, R8, R14, R15, R16 및 R17 이 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 플루오로알킬 또는 -OR12 이고, 여기서, 각각의 R12 는 독립적으로 수소 또는 알킬이다. 특정 구현예에서는, 화학식 (III) 및 (IIIa) 의 화합물이 표 7 에 나타낸 구조를 갖는다.
[표 7]
Figure 112009071174441-pct00055
또다른 구현예는 R7, R8, R16 및 R17 이 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 플루오로알킬 또는 -OR12 이고, 여기서, R12 는 수소 또는 알킬이고; R14 및 R15 는 함께 옥소를 형성하는 화학식 (IIIa) 의 화합물을 제공한다. 특정 구현예에서, 화학식 (III) 및 (IIIa) 의 화합물은 표 8 에 나타낸 구조를 갖는다.
[표 8]
Figure 112009071174441-pct00056
추가적 구현예는 W 가 - NH- 또는 -O- 인 화학식 (III) 의 구조를 갖는 화합물을 제공한다.
한 구현예에서는, 각각의 R1, R2, R9 및 R10 이 수소이다.
특정 구현예에서는, p 가 0, 1, 2 또는 3 이고, 각각의 R21 이 독립적으로 알킬 또는 할로이고, R3, R4, R5 및 R6 이 각각이 독립적으로 수소, 알킬, 할로 또는 플루오로알킬이다. 특정 구현예에서, 화학식 (I) 또는 (III) 의 화합물은 표 9 에 나타낸 것이다.
[표 9]
Figure 112009071174441-pct00057
추가적 구현예는 W 및 Y 가 이중 또는 삼중 결합에 의해 연결되는 화학식 (III) 의 구조를 갖는 화합물을 제공한다.
한 구현예에서는, 각각의 R1, R2, R9 및 R10 이 수소이다.
특정 구현예에서는, p 가 0, 1, 2 또는 3 이고, 각각의 R21 이 독립적으로 알킬 또는 할로이고, R3, R4, R5 및 R6 이 각각이 독립적으로 수소, 알킬, 할로 또는 플루오로알킬이고, R15 및 R17 이 각각 독립적으로 수소, 알킬 또는 할로겐이다. 특정 구현예에서, 화학식 (I) 또는 (III) 의 화합물은 표 10 에 나타낸 구조를 갖는다.
[표 10]
Figure 112009071174441-pct00058
추가적 구현예는 R11 이 알킬인 화학식 (I) 의 구조를 갖는 화합물을 제공한다.
한 구현예에서는, R9 및 R10 의 각각이 수소이다.
특정 구현예에서는, W 가 -C(R14)(R15)- 이고, 연결부 -W-Y-C(R7)(R8)- 이 알킬렌 사슬이다. 특정 구현예에서, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6 이 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이다.
특정 구현예에서에서는, R11 이 알킬인 화학식 (I) 의 화합물이 표 11 에 나타낸 구조를 갖는다.
[표 11]
Figure 112009071174441-pct00059
특정 구현예에서는, 화학식 (A) 의 화합물이 표 12 에 나타낸 구조를 갖는다.
[표 12]
Figure 112009071174441-pct00060
정의
상세한 설명 및 첨부된 청구항에서 사용되는 바, 하기 용어는 달리 명시되지 않는 하기의 의미를 갖는다:
여기서 및 첨부된 청구항에서 사용되는 바, 단수 표현은, 달리 명백히 명시되지 않는 한, 복수의 지시대상을 포함한다. 따라서, 예를 들어, "화합물" 이란 언급은 복수의 상기 화합물을 포함하고, "세포" 란 언급은 하나 이상의 세포 (또는 복수의 세포) 및 당업자에게 공지된 이의 대등물 등의 언급을 포함한다. 본원에서 물리적 성질, 예컨대 분자량 또는 화학적 성질, 예컨대 화학적 화학식에 대하여 범위가 사용될 경우, 범위의 모든 조합 및 하위 조합 및 이의 구체적 구현예가 포함되는 것으로 의도된다. 수 또는 수치 범위를 나타낼 경우의 용어 "약" 은 언급된 수 또는 수치 범위가 실험 변화성 이내 (또는 통계적 실험 오차 이내) 의 근사치임을 의미하며, 따라서, 수 또는 수치 범위는 언급된 수 또는 수치 범위의 1% 내지 15% 로 가변적일 수 있다. 용어 "포함하는" (및 관련 용어, 예컨대 "포함한다" 또는 "포함하다" 또는 "갖는" 또는 "포함되는") 은, 기타 특정 구현예, 예를 들어, 본원에 기술되는 임의 조성의 물질, 조성물, 방법 또는 프로세스 등의 구현예에서 "이루어지는" 또는 "본질적으로 이루어지는" 일 수 있음을 배제하는 것으로 의도되지 않는다.
"아미노" 는 -NH2 라디칼을 나타낸다.
"시아노" 는 -CN 라디칼을 나타낸다.
"니트로" 는 -NO2 라디칼을 나타낸다.
"옥사" 는 -O- 라디칼을 나타낸다.
"옥소" 는 =O 라디칼을 나타낸다.
"옥시모" 는 =N-OH 라디칼을 나타낸다.
"이미노" 는 =N-H 라디칼을 나타낸다.
"히드라지노" 는 =N-NH2 라디칼을 나타낸다.
"티옥소" 는 =S 라디칼을 나타낸다.
"알킬" 은 오직 탄소 및 수소 원자로 이루어지는 선형 또는 분지형 탄화수소 사슬 라디칼을 지칭하는 것으로서, 불포화를 포함하지 않고, 1 내지 15 개의 탄소 원자를 갖는 것이다. 특정 구현예에서, 알킬은 1 내지 8 개의 탄소 원자를 포함한다. 다른 구현예에서는, 알킬이 1 내지 6 개의 탄소 원자를 포함한다. 알킬은 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 결합되며, 예를 들어, 메틸 (Me), 에틸 (Et), n-프로필, 1-메틸에틸 (이소-프로필), n-부틸, n-펜틸, 1,1-디메틸에틸 (t-부틸), 3-메틸헥실, 2-메틸헥실 등이다. 본 명세서에서 달리 상세히 명시되지 않는 한, 알킬기는 하기 치환체 중 하나 이상에 의해 임의 치환된다: 할로, 시아노, 니트로, 옥소, 티옥소, 트리메틸실라닐, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa (여기서, t 는 1 또는 2 임), -S(O)tORa (여기서, t 는 1 또는 2 임) 및 -S(O)tN(Ra)2 (여기서, t 는 1 또는 2 임) (여기서, 각각의 Ra 는 독립적으로 수소, 알킬, 플루오로알킬, 카르보시클릴 카르보시클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬임).
"알케닐" 은 오직 탄소 및 수소 원자로 이루어지는 선형 또는 분지형 탄화수소 사슬 라디칼을 지칭하는 것으로서, 하나 이상의 이중 결합을 포함하고, 2 내지 12 개의 탄소 원자를 갖는 것이다. 특정 구현예에서, 알케닐은 2 내지 8 개의 탄소 원자를 포함한다. 다른 구현예에서는, 알케닐은 2 내지 4 개의 탄소 원자를 포함한다. 알케닐은 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 결합되고, 예를 들어, 에테닐 (즉, 비닐), 프로프-1-에닐 (즉, 알릴), 부트-1-에닐, 펜트-1-에닐, 펜타-1,4-디에닐, 등이다. 본 명세서에서 달리 상세히 명시되지 않는 한, 알케닐기는 하기 치환체 중 하나 이상에 의해 임의 치환된다: 할로, 시아노, 니트로, 옥소, 티옥소, 트리메틸실라닐, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa (여기서, t 는 1 또는 2 임), -S(O)tORa (여기서, t 는 1 또는 2 임) 및 -S(O)tN(Ra)2 (여기서, t 는 1 또는 2 임) (여기서, 각각의 Ra 는 독립적으로 수소, 알킬, 플루오로알킬, 카르보시클릴 카르보시클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬임).
"알키닐" 은 오직 탄소 및 수소 원자로 이루어지는 선형 또는 분지형 탄화수소 사슬 라디칼을 지칭하는 것으로서, 하나 이상의 삼중 결합을 포함하고, 2 내지 12 개의 탄소 원자를 갖는 것이다. 특정 구현예에서, 알키닐은 2 내지 8 개의 탄소 원자를 포함한다. 다른 구현예에서는, 알키닐은 2 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는다. 알키닐은 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 결합되고, 예를 들어, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐, 등이다. 본 명세서에서 달리 상세히 명시되지 않는 한, 알키닐기는 하기 치환체 중 하나 이상에 의해 임의 치환된다: 할로, 시아노, 니트로, 옥소, 티옥소, 트리메틸실라닐, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa (여기서, t 는 1 또는 2 임), -S(O)tORa (여기서, t 는 1 또는 2 임) 및 -S(O)tN(Ra)2 (여기서, t 는 1 또는 2 임) (여기서, 각각의 Ra 는 독립적으로 수소, 알킬, 플루오로알킬, 카르보시클릴 카르보시클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬임).
"알킬렌" 또는 "알킬렌 사슬" 은 오직 탄소 및 수소 원자로 이루어지는, 분자의 나머지와 라디칼기를 연결시키는 선형 또는 분지형 2가 탄화수소 사슬을 지칭하는 것으로서, 불포화를 포함하지 않고, 1 내지 12 개의 탄소 원자를 가지며, 예를 들어, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, n-부틸렌, 등을 지칭한다. 알킬렌 사슬은 단일 결합을 통해 분자의 나머지에 부착되고, 단일 결합을 통해 라디칼기에 부착된다. 분자의 나머지 및 라디칼기에 대한 알킬렌 사슬의 부착 위치는 알킬렌 사슬 내 하나의 탄소를 통한 것일 수 있고 또는 사슬 내 임의의 두 탄소를 통한 것일 수 있다. 본 명세서에서 달리 상세히 명시되지 않는 한, 알킬렌 사슬은 하기 치환체 중 하나 이상에 의해 임의 치환된다: 할로, 시아노, 니트로, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 옥소, 티옥소, 트리메틸실라닐, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa (여기서, t 는 1 또는 2 임), -S(O)tORa (여기서, t 는 1 또는 2 임) 및 -S(O)tN(Ra)2 (여기서, t 는 1 또는 2 임) (여기서, 각각의 Ra 는 독립적으로 수소, 알킬, 플루오로알킬, 카르보시클릴 카르보시클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬임).
"알케닐렌" 또는 "알케닐렌 사슬" 은 오직 탄소 및 수소로 이루어지는, 분자의 나머지와 라디칼기를 연결시키는 선형 또는 분지형 2가 탄화수소 사슬을 지칭하는 것으로서, 하나 이상의 이중 결합을 포함하고, 2 내지 12 개의 탄소 원자를 가지며, 예를 들어, 에테닐렌, 프로페닐렌, n-부테닐렌, 등이다. 알케닐렌 사슬은 이중 결합 또는 단일 결합을 통해 분자의 나머지에 부착되고, 이중 결합 또는 단일 결합을 통해 라디칼기에 부착된다. 분자의 나머지 및 라디칼기에 대한 알케닐렌 사슬의 부착 위치는 사슬 내 하나의 탄소 또는 임의의 두 탄소를 통한 것일 수 있다. 본 명세서에서 달리 상세히 명시되지 않는 한, 알케닐렌 사슬은 하기 치환체 중 하나 이상에 의해 임의 치환된다:할로, 시아노, 니트로, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 옥소, 티옥소, 트리메틸실라닐, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa (여기서, t 는 1 또는 2 임), -S(O)tORa (여기서, t 는 1 또는 2 임) 및 -S(O)tN(Ra)2 (여기서, t 는 1 또는 2 임) (여기서, 각각의 Ra 는 독립적으로 수소, 알킬, 플루오로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴 (하나 이상의 할로기로 임의 치환됨), 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 여기서, 상기 치환체의 각각은 달리 명시되지 않는 한, 비치환된 것임).
"아릴" 은 고리 탄소 원자로부터 수소 원자를 제거하여 방향족 단일환형 또는 다환형 탄화수소 고리 시스템으로부터 유도한 라디칼을 지칭한다. 방향족 단일환형 또는 다환형 탄화수소 고리 시스템은 오직 수소 및 6 내지 18 개의 탄소 원자로부터의 탄소를 포함하며, 여기서, 고리 시스템 내 고리 중 하나 이상은 완전히 불포화이며, 즉, 이는 Huckel 이론에 따라 환형, 비편재화 (4n+2) π-전자 시스템을 포함한다. 아릴기는 비제한적으로 페닐, 플루오레닐 및 나프틸과 같은 기를 포함한다. 본 명세서에서 달리 상세히 명시되지 않는 한, 용어 "아릴" 또는 접두사 "아르-" (예컨대 "아르알킬" 중에서) 는 하기로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환되는 아릴 라디칼을 포함한다: 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 플루오로알킬, 시아노, 니트로, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 아르알킬, 임의 치환된 아르알케닐, 임의 치환된 아르알키닐, 임의 치환된 카르보시클릴, 임의 치환된 카르보시클릴알킬, 임의 치환된 헤테로시클릴, 임의 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 헤테로아릴알킬, -Rb-ORa, -Rb-SRa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa (여기서, t 는 1 또는 2 임), -Rb-S(O)tORa (여기서, t 는 1 또는 2 임) 및 -Rb-S(O)tN(Ra)2 (여기서, t 는 1 또는 2 임), 여기서 각각의 Ra 는 독립적으로 수소, 알킬, 플루오로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴 (하나 이상의 할로기로 임의 치환됨), 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 각각의 Rb 는 독립적으로 직접 결합 또는 선형 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 사슬이고, Rc 는 선형 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 사슬이고, 여기서, 상기 치환체의 각각은 달리 명시되지 않는 한 치환되지 않음.
"아르알킬" 은 화학식 -Rc-아릴 (식 중, Rc 는 앞서 정의된 바와 같은 알킬렌 사슬임) 의 라디칼을 지칭하는 것으로서, 예를 들어, 벤질, 디페닐메틸 등이다. 아르알킬 라디칼의 알킬렌 사슬 부분은 알킬렌 사슬에 대해 앞서 기술된 바와 같이 임의 치환된다. 아르알킬 라디칼의 아릴 부분은 아릴기에 대해 앞서 기술된 바와 같이 임의 치환된다.
"아르알케닐" 은 화학식 -Rd-아릴 (식 중, Rd 는 앞서 정의된 바와 같은 알케닐렌 사슬임) 의 라디칼을 지칭한다. 아르알케닐 라디칼의 아릴 부분은 아릴기에 대해 앞서 기술된 바와 같이 임의 치환된다. 아르알케닐 라디칼의 알케닐렌 사슬 부분은 알케닐렌기에 대해 앞서 정의된 바와 같이 임의 치환된다.
"아르알키닐" 은 화학식 -Re-아릴 (식 중, Re 는 앞서 정의된 바와 같은 알키닐렌 사슬임) 의 라디칼을 지칭한다. 아르알키닐 라디칼의 아릴 부분은 아릴기에 대해 앞서 기술된 바와 같이 임의 치환된다. 아르알키닐 라디칼의 알키닐렌 사슬 부분은 알키닐렌 사슬에 대해 앞서 정의된 바와 같이 임의 치환된다.
"카르보시클릴" 은 오직 탄소 및 수소 원자로 이루어지는 안정한 비-방향족 단일환형 또는 다환형 탄화수소 라디칼을 지칭하는 것으로서 융합 또는 교상 고리 시스템을 포함하고, 3 내지 15 개의 탄소 원자를 갖는다. 특정 구현예에서, 카르보시클릴은 3 내지 10 개의 탄소 원자를 포함한다. 다른 구현예에서는, 카르보시클릴이 5 내지 7 개의 탄소 원자를 포함한다. 카르보시클릴은 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착된다. 카르보시클릴은 포화 (즉, 오직 단일 C-C 결합 포함) 또는 불포화 (즉, 하나 이상의 이중 결합 또는 삼중 결합 포함) 이다. 완전한 포화 카르보시클릴 라디칼은 또한 "시클로알킬" 이라 칭한다. 단일환형 시클로알킬의 예는, 예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸을 포함한다. 불포화 카르보시클릴은 또한 "시클로알케닐" 이라 칭한다. 단일환형 시클로알케닐의 예는, 예를 들어, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐 및 시클로옥테닐을 포함한다. 다환형 카르보시클릴 라디칼은, 예를 들어, 아다만틸, 노르보르닐 (즉, 바이시클로[2.2.1]헵탄일), 노르보르넨일, 데칼리닐, 7,7-디메틸-바이시클로[2.2.1]헵탄일 등을 포함한다. 본원에서 달히 상세히 명시되지 않는 한, 용어 "카르보시클릴" 은 하기로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환되는 카르보시클릴 라디칼을 포함한다: 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 플루오로알킬, 옥소, 티옥소, 시아노, 니트로, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 아르알킬, 임의 치환된 아르알케닐, 임의 치환된 아르알키닐, 임의 치환된 카르보시클릴, 임의 치환된 카르보시클릴알킬, 임의 치환된 헤테로시클릴, 임의 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 헤테로아릴알킬, -Rb-ORa, -Rb-SRa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa (여기서, t 는 1 또는 2 임), -Rb-S(O)tORa (여기서, t 는 1 또는 2 임) 및 -Rb-S(O)tN(Ra)2 (여기서, t 는 1 또는 2 임), 여기서 각각의 Ra 는 독립적으로 수소, 알킬, 플루오로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 각각의 Rb 는 독립적으로 직접 결합 또는 선형 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 사슬이고, Rc 는 선형 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 사슬이고, 여기서, 상기 치환체의 각각은 달리 명시되지 않는 한 치환되지 않음.
"카르보시클릴알킬" 은 화학식 -Rc-카르보시클릴 (식 중, Rc 는 앞서 정의된 바와 같은 알킬렌 사슬임) 의 라디칼을 지칭한다. 알킬렌 사슬 및 카르보시클릴 라디칼은 앞서 정의된 바와 같이 임의 치환된다.
"할로" 또는 "할로겐" 은 브로모, 클로로, 플루오로 또는 요오도를 지칭한다.
"플루오로알킬" 은 앞서 정의된 바와 같은 하나 이상의 플루오로 라디칼에 의해 치환된 앞서 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 지칭하며, 예를 들어, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 1-플루오로메틸-2-플루오로에틸, 등이다. 플루오로알킬 라디칼의 알킬 부분은 알킬기에 대해 앞서 정의된 바와 같이 임의 치환된다.
"헤테로시클릴" 은 안정한 3- 내지 18-원 비-방향족 고리 라디칼을 지칭하는 것으로서, 2 내지 12 개의 탄소 원자 및 1 내지 6 개의 헤테로원자 (질소, 산소 및 황으로부터 선택됨) 를 포함한다. 본 명세서에서 달리 상세히 명시되지 않는 한, 헤테로시클릴 라디칼은 단일환형, 이중환형, 삼중환형 또는 사중환형 고리 시스템이며, 융합 또는 가교 고리 시스템을 포함한다. 헤테로시클릴 라디칼 내 헤테로 원자는 임의 산화된다. 하나 이상의 질소 원자가, 존재하는 경우, 임의 4차화된다. 헤테로시클릴 라디칼은 부분 또는 완전 포화이다. 헤테로시클릴은 고리(들) 의 임의의 원자를 통해 분자의 나머지에 부착된다. 이러한 헤테로시클릴 라디칼의 예는 비제한적으로 디옥솔라닐, 티에닐[1,3]디티아닐, 데카하이드로이소퀴놀릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 옥타하이드로인돌릴, 옥타하이드로이소인돌릴, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 옥사졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 퀴누클리디닐, 티아졸리디닐, 테트라하이드로푸릴, 트리티아닐, 테트라하이드로피라닐, 티오모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 1-옥소-티오모르폴리닐 및 1,1-디옥소-티오모르폴리닐을 포함한다. 본 명세서에서 달리 상세히 명시되지 않는 한, 용어 "헤테로시클릴" 은 하기로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환되는 앞서 정의된 바와 같은 헤테로시클릴 라디칼을 포함한다: 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 플루오로알킬, 옥소, 티옥소, 시아노, 니트로, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 아르알킬, 임의 치환된 아르알케닐, 임의 치환된 아르알키닐, 임의 치환된 카르보시클릴, 임의 치환된 카르보시클릴알킬, 임의 치환된 헤테로시클릴, 임의 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 헤테로아릴알킬, -Rb-ORa, -Rb-SRa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa (여기서, t 는 1 또는 2 임), -Rb-S(O)tORa (여기서, t 는 1 또는 2 임) 및 -Rb-S(O)tN(Ra)2 (여기서, t 는 1 또는 2 임), 여기서, 각각의 Ra 는 독립적으로 수소, 알킬, 플루오로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 각각의 Rb 는 독립적으로 직접 결합 또는 선형 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 사슬이고, Rc 는 선형 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 사슬이고, 상기 치환체 중 각각은 달리 명시되지 않는 한 치환되지 않음.
"N-헤테로시클릴" 은 하나 이상의 질소를 포함하는 앞서 정의된 바와 같은 헤테로시클릴 라디칼을 지칭하며, 헤테로시클릴 라디칼의 분자의 나머지에의 부착점은 헤테로시클릴 라디칼 내 질소 원자를 통해서이다. N-헤테로시클릴 라디칼은 헤테로시클릴 라디칼에 대해 앞서 기술된 바와 같이 임의 치환된다. 이러한 N-헤테로시클릴 라디칼의 예는 비제한적으로 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐 및 이미다졸리디닐을 포함한다.
"헤테로시클릴알킬" 은 화학식 -Rc-헤테로시클릴 (식 중, Rc 는 앞서 정의된 바와 같은 알킬렌 사슬임) 의 라디칼을 지칭한다. 헤테로시클릴이 질소-함유 헤테로시클릴인 경우, 헤테로시클릴은 질소 원자에서 알킬 라디칼에 부착된다. 헤테로시클릴알킬 라디칼의 알킬렌 사슬은 알킬렌 사슬에 대해 앞서 정의된 바와 같이 임의 치환된다. 헤테로시클릴알킬 라디칼의 헤테로시클릴 부분은 헤테로시클릴기에 대해 앞서 정의된 바와 같이 임의 치환된다.
"헤테로아릴" 은 3- 내지 18-원 방향족 고리 라디칼로부터 유도된 라디칼을 지칭하는 것으로서, 2 내지 17 개의 탄소 원자 및 1 내지 6 개의 헤테로원자 (질소, 산소 및 황으로부터 선택됨) 을 포함한다. 본원에서 사용되는 바, 헤테로아릴 라디칼은 단일환형, 이중환형, 삼중환형 또는 사중환형 고리 시스템이며, 여기서 상기 고리 시스템 내 고리 중 하나 이상은 완전 불포화이어서, 즉, Huckel 이론에 따른 환형, 비편재화 (4n+2) π-전자 시스템을 포함한다. 헤테로아릴기는 융합 또는 가교 고리 시스템을 포함한다. 헤테로아릴 라디칼 내 헤테로원자는 임의 산화된다. 하나 이상의 질소 원자가, 존재하는 경우, 임의 4차화된다. 헤테로아릴은 고리(들) 의 임의의 원자에 의해 분자의 나머지에 부착된다. 헤테로아릴의 예는 비제한적으로 아제피닐, 아크리디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈인돌릴, 1,3-벤조디옥솔릴, 벤조푸라닐, 벤조옥사졸릴, 벤조[d]티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조[b][1,4]디옥세피닐, 벤조[b][1,4]옥사지닐, 1,4-벤조디옥사닐, 벤조나프토푸라닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조디옥솔릴, 벤조디옥시닐, 벤조피라닐, 벤조피라노닐, 벤조푸라닐, 벤조푸라노닐, 벤조티에닐 (벤조티오페닐), 벤조티에노[3,2-d]피리미디닐, 벤조트리아졸릴, 벤조[4,6]이미다조[1,2-a]피리디닐, 카르바졸릴, 신놀리닐, 시클로펜타[d]피리미디닐, 6,7-디하이드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-d]피리미디닐, 5,6-디하이드로벤조[h]퀴나졸리닐, 5,6-디하이드로벤조[h]신놀리닐, 6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]시클로헵타[1,2-c]피리다지닐, 디벤조푸라닐, 디벤조티오페닐, 푸라닐, 푸라노닐, 푸로[3,2-c]피리디닐, 5,6,7,8,9,10-헥사하이드로시클로옥타[d]피리미디닐, 5,6,7,8,9,10-헥사하이드로시클로옥타[d]피리다지닐, 5,6,7,8,9,10-헥사하이드로시클로옥타[d]피리디닐, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 이소퀴놀릴, 인돌리지닐, 이속사졸릴, 5,8-메타노-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸리닐, 나프티리디닐, 1,6-나프티리디노닐, 옥사디아졸릴, 2-옥소아제피닐, 옥사졸릴, 옥시라닐, 5,6,6a,7,8,9,10,10a-옥타하이드로벤조[h]퀴나졸리닐, 1-페닐-1H-피롤릴, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 프테리디닐, 푸리닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피라졸로[3,4-d]피리미디닐, 피리디닐, 피리도[3,2-d]피리미디닐, 피리도[3,4-d]피리미디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸리닐, 5,6,7,8-테트라하이드로벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미디닐, 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-시클로헵타[4,5]티에노[2,3-d]피리미디닐, 5,6,7,8-테트라하이드로피리도[4,5-c]피리다지닐, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 트리아지닐, 티에노[2,3-d]피리미디닐, 티에노[3,2-d]피리미디닐, 티에노[2,3-c]프리디닐 및 티오페닐 (즉, 티에닐) 을 포함한다. 본 명세서에서 달리 상세히 명시되지 않는 한, 용어 "헤테로아릴" 은 하기로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의 치환되는 앞서 정의된 바와 같은 헤테로아릴 라디칼을 포함한다: 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 플루오로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 옥소, 티옥소, 시아노, 니트로, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 아르알킬, 임의 치환된 아르알케닐, 임의 치환된 아르알키닐, 임의 치환된 카르보시클릴, 임의 치환된 카르보시클릴알킬, 임의 치환된 헤테로시클릴, 임의 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 헤테로아릴알킬, -Rb-ORa, -Rb-SRa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa (여기서, t 는 1 또는 2 임), -Rb-S(O)tORa (여기서, t 는 1 또는 2 임) 및 -Rb-S(O)tN(Ra)2 (여기서, t 는 1 또는 2 임), 여기서 각각의 Ra 는 독립적으로 수소, 알킬, 플루오로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 각각의 Rb 는 독립적으로 직접 결합 또는 선형 또는 분지형 알킬렌 또는 알케 닐렌 사슬이고, Rc 는 선형 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 사슬이고, 여기서 상기 치환체의 각각은 달리 명시되지 않는 한 치환되지 않음.
"N-헤테로아릴" 은 하나 이상의 질소를 포함하는 앞서 정의된 바와 같은 헤테로아릴 라디칼을 지칭하는 것으로서, 여기서, 헤테로아릴 라디칼의 분자의 나머지에의 부착점은 헤테로아릴 라디칼 내 질소 원자를 통해서이다. N-헤테로아릴 라디칼은 헤테로아릴 라디칼에 대해 앞서 기술된 바와 같이 임의 치환된다.
"헤테로아릴알킬" 은 화학식 -Rc-헤테로아릴 (식 중, Rc 는 앞서 정의된 바와 같은 알킬렌 사슬임) 의 라디칼을 지칭한다. 헤테로아릴이 질소-함유 헤테로아릴인 경우, 헤테로아릴은 질소 원자에서 알킬 라디칼에 부착된다. 헤테로아릴알킬 라디칼의 알킬렌 사슬은 알킬렌 사슬에 대해 앞서 정의된 바와 같이 임의 치환된다. 헤테로아릴알킬 라디칼의 헤테로아릴 부분은 헤테로아릴기에 대해 앞서 정의된 바와 같이 임의 치환된다.
화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 하나 이상의 비대칭 중심을 포함할 수 있고, 따라서, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 기타 입체이성질체 형태 (절대 입체화학의 관점에서, 아미노산에 대해 (R)- 또는 (S)- 로서 또는 (D)- 또는 (L)- 로서 정의될 수 있음) 가 발생될 수 있다. 본원에 기술된 화합물이 올레핀성 이중 결합 또는 기타 기하 비대칭의 중심을 포함하고, 달리 명시되지 않은 경우, 이는 화합물이 E 및 Z 기하 이성질체 (예를 들어, 시스 또는 트랜스) 의 둘 다를 포함하는 것으로 의도된다. 마찬가지로, 모든 가능한 이성질체뿐 아니라 이의 라세미체 및 임의로는 순수한 형태, 및 모든 호변체 형태가 또한 포함되는 것으로 의도된다.
"입체이성질체" 는, 동일한 결합에 의해 결합된 동일한 원자로 만들어졌으나 교환불가능한 상이한 3-차원 구조를 갖는 화합물을 지칭한다. 그러므로, 다양한 입체이성질체 및 이의 혼합물이 예측되며, "거울상이성질체"(이는 이의 분자가 서로 포개어지지 않는 거울상을 갖는 두 입체이성질체를 지칭함) 가 포함된다.
"호변체" 는 분자의 한 원자로부터 동일한 분자의 또다른 원자로 양성자가 시프트된 것을 지칭한다. 본원에 제시되는 화합물은 호변체로서 존재할 수 있다. 호변체는 단일 결합 및 인접한 이중 결합의 전환에 수반되는 수소 원자의 이동에 의해 상호전환되는 화합물이다. 호변이성화가 가능한 용액에서, 호변체의 화학적 평형이 존재할 것이다. 호변체의 정확한 비율은 온도, 용매 및 pH 를 포함하는 여러 인자에 좌우된다. 호변체 쌍의 일부 예는 하기를 포함한다:
Figure 112009071174441-pct00061
"임의적" 또는 "임의로는" 이란 후술되는 사건 또는 상황이 일어날 수도 있고 또는 일어나지 않을 수도 있음을 의미하며, 이는 사건 또는 상황이 일어나는 경우와 일어나지 않는 경우를 다 포함한다. 예를 들어, "임의 치환되는 아릴" 이란 아릴 라디칼이 치환될 수도 있고 또는 치환되지 않을 수도 있음을 의미하며, 이는 치환된 아릴 라디칼 및 치환되지 않은 아릴 라디칼의 둘 다를 포함한다.
"약학적으로 허용가능한 염" 은 산 및 염기 부가 염의 둘 다를 포함한다. 본원에 기술된 스티레닐 유도체 화합물 중 임의의 하나의 약학적으로 허용가능한 염은 임의의 및 모든 약학적으로 적절한 염 형태를 포함하는 것으로 의도된다.
본원에 기술된 화합물의 바람직한 약학적으로 허용가능한 염은 약학적으로 허용가능한 산 부가 염 및 약학적으로 허용가능한 염기 부가 염이다.
"약학적으로 허용가능한 산 부가 염" 은 생물학적 유효성 및 유리 염기의 성질을 보유하고, 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않지 않으며, 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 요오드화수소산, 불소화수소산, 아인산, 등에 의해 형성되는 염을 지칭한다. 또한 유기산, 예컨대 지방족 모노- 및 디카르복실산, 페닐-치환 알칸산, 하이드록시 알칸산, 알칸디오 산, 방향족 산, 지방족 및 방향족 술폰산, 등 (예를 들어, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 살리실산 등 포함) 으로 형성된 염을 포함한다. 따라서, 예시적 염은 설페이트, 파이로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노수소포스페이트, 디수소포스페이트, 메타포스페이트, 파이로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 프로피오네이트, 카프릴레이트, 이소부티레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레레이트, 만델레이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 페닐아세테이트, 시트레이트, 락테이트, 말레이트, 타르트레이트, 메탄설포네이트 등을 포함한다. 또한 아미노 산의 염, 예컨대 아르기네이트, 글루코네이트 및 갈락투로네이트가 예측된다 (예를 들어, Berge S.M. 등, "Pharmaceutical Salts," Journal of Pharmaceutical Science, 66:1-19 (1997) 참조, 이는 그 전문이 본원에 참조로서 포함됨). 염기성 화합물의 산 부가 염은 당업자에게 친숙한 방법 및 기술에 따라 유리 염기 형태를 충분량의 바람직한 산과 접촉시켜 염을 생성시킴으로써 제조할 수 있다.
"약학적으로 허용가능한 염기 부가 염" 은 생물학적 유효성 및 유리 산의 성질을 보유하고, 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않지 않은 염을 지칭한다. 이들 염은 무기 염기 또는 유기 염기의 유리산으로의 첨가로부터 제조된다. 약학적으로 허용가능한 염기 부가 염은 금속 또는 아민, 예컨대 알칼리 및 알칼리토금속 또는 유기 아민으로 형성될 수 있다. 무기 염기 유래의 염은 비제한적으로 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 징크, 구리, 망가, 알루미늄 염 등을 포함한다. 유기 염기 유래의 염은 비제한적으로 1차, 2차 및 3 차 아민, 자연 발생 치환 아민을 포함하는 치환 아민, 환형 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예를 들어, 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 2-디메틸아미노에탄올, 2-디에틸아미노에탄올, 디시클로헥실아민, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, N,N-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 히드라바민, 콜린, 베타인, 에틸렌디아민, 에틸렌디아닐린, N-메틸글루카민, 글루코사민, 메틸글루카민, 테오브로민, 퓨린, 피페라진, 피페리딘, N-에틸피페리딘, 폴리아민 수지 등의 염을 포함한다. 상기 Berge 등 참조.
"비-레티노이드 화합물" 은 레티노이드가 아닌 임의의 화합물을 지칭한다. 레티노이드는 극성 말단기로 종결된 폴리엔 사슬 및 트리메틸시클로헥세닐 고리를 포함하는 디테르펜 골격을 갖는 화합물이다. 레티노이드의 예는 레틴알데하이드 및 유래된 이민/히드라지드/옥심, 레티놀 및 임의 유래된 에스테르, 레티닐 아민 및 임의 유래된 아미드, 레티노산 및 임의 유래된 에스테르 또는 아미드를 포함한다. 비-레티노이드 화합물은 내부 환형기 (예를 들어, 방향족기) 를 포함할 수는 있지만, 이를 필요로 하지는 않는다. 비-레티노이드 화합물은 스티레닐기를 포함할 수 있지만, 이를 필요로 하지는 않는다.
"전구약물" 은 생리학적 조건 하에서 또는 본원에 기술된 생물학적 활성 화합물의 용매화분해에 의해 전환될 수 있는 화합물을 나타내는 것을 의미한다. 따라서, 용어 "전구약물" 은 약학적으로 허용가능한 생물학적 활성 화합물의 전구체를 지칭한다. 전구약물은 대상체에 투여될 때 비활성일 수 있지만, 생체내에서, 예를 들어, 가수분해에 의해 활성 화합물로 전환된다. 전구약물 화합물은 포유류 유기체에서 종종 용해도, 조직 친화성 또는 지연 방출의 장점을 제공한다 (예를 들어, Bundgard, H., Desymptom of Prodrugs (1985), pp. 7-9, 21-24 (Elsevier, Amsterdam) 참조).
전구약물의 논의는 문헌 (Higuchi, T., 등, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," A.C.S. Symposium Series, Vol. 14, 및 in Bioreversible Carriers in Drug Desymptom, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987) 에 제공되며, 이 두가지 모두 본원에 그 전문이 참조로서 포함된다.
본원에서 사용되는 바, "치료" 또는 "치료함" 또는 "경감" 또는 "개선" 은 본원에서 상호교환가능하게 사용된다. 이러한 용어는 치료 유익 및/또는 예방 유익을 비제한적으로 포함하는, 유익하거나 또는 원하는 결과를 얻기 위한 접근을 지칭한다. 치료 유익이란 치료될 근원적 장애의 근절 또는 개선을 의미한다. 또한, 치료 유익은, 환자가 여전히 근원적 장애를 앓고 있다 할지라도, 근원적 장애와 관련된 생리학적 증상 중 하나 이상의 개선이 환자에게 관찰되도록 하는 이의 근절 또는 개선에 의해 달성된다. 특정 질환의 진단이 아직 이루어지지 않은 경우에도, 예방 유익을 위하여, 이 질환의 발병 위험이 있는 환자에게 또는 질환의 생리학적 증상 중 하나 이상을 보고한 환자에게 조성물이 투여될 수 있다.
용어 "전구약물" 은 또한, 이러한 전구약물이 포유류 대상체에 투여될 때 활성 화합물을 생체내에 방출시키는, 임의의 공유 결합된 담체를 포함하는 것을 의미한다. 본원에 기술된 바와 같은, 활성 화합물의 전구약물은, 활성 화합물에 존재하는 관능기가 통상적 조작에서 또는 생체내에서 페어런트 활성 화합물로 쪼개지도록 이를 개질함으로써 제조할 수 있다. 전구약물은 하이드록시, 아미노 또는 메르캅토기가 임의의 기에 결합되어 있는 화합물로서, 활성 화합물의 전구약물이 포유류 대상체에 투여되었을 때, 쪼개져 각각 유리 하이드록시, 유리 아미노 또는 유리 메르캅토기를 형성하는 것을 포함한다. 전구약물의 예는 활성 화합물 내 알코올 또는 아민 관능기 등의 아세테이트, 포르메이트 및 벤조에이트 유도체를 비제한적으로 포함한다.
스티레닐 유도체 화합물의 제조
일반적으로, 본원에 기술된 반응에 사용되는 화합물은, 시중에서 구입가능한 화학물질 및/또는 화학 문헌에 개시된 화합물로부터 출발하여 당업자에게 공지된 유기 합성 기술에 따라 제조했다. "시중에서 구입가능한 화학물질" 은 Acros OrganicsAcros Organics PA), Aldrich Chemical (Milwaukee WI, including Sigma Chemical and Fluka), Apin Chemicals Ltd. (Milton Park UK), Avocado Research (Lancashire U.K.), BDH Inc. (Toronto, Canada), Bionet (Cornwall, U.K.), Chemservice Inc. (West Chester PA), Crescent Chemical Co. (Hauppauge NY), Eastman Organic Chemicals, Eastman Kodak Company (Rochester NY), Fisher Scientific Co. (Pittsburgh PA), Fisons Chemicals (Leicesterhire UK), Frontier Scientific (Logan UT), ICN Biomedicals, Inc. (Costa Mesa CA), Key Organics (Cornwall U.K.), Lancaster Synthesis (Windham NH), Maybridge Chemical Co. Ltd. (Cornwall U.K.), Parish Chemical Co. (Orem UT), Pfaltz & Bauer, Inc. (Waterbury CN), Polyorganix (Houston TX), Pierce Chemical Co. (Rockford IL), Riedel de Haen AG (Hanover, Germany), Spectrum Quality Product Inc. (New Brunswick, NJ), TCI America (Portland OR), Trnas World Chemicals, Inc. (Rockville MD), 및 Wako Chemicals USA, Inc. (Richmond VA) 를 포함하는 표준 상업적 공급원으로부터 수득했다.
당업자에게 공지된 방법은 다양한 참고 서적 및 데이터베이스를 통해 확인된다. 본원에 기술된 화합물의 제조에 유용한 시약의 합성을 상세히 제공하고, 그 제조를 기술하는 논문을 언급하는 적절한 참고 서적 및 전문 서적은, 예를 들어, 문헌 ("Synthetic Organic Chemistry", John Wiley & Sons, Inc., New York; S. R. Sandler 등, "Organic Functional Group Preparations," 2nd Ed., Academic Press, New York, 1983; H. O. House, "Modern Synthetic Reactions", 2nd Ed., W. A. Benjamin, Inc. Menlo Park, Calif. 1972; T. L. Gilchrist, "Heterocyclic Chemistry", 2nd Ed., John Wiley & Sons, New York, 1992; J. March, "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure", 4th Ed., Wiley-Interscience, New York, 1992) 를 포함한다. 본원에 기술된 화합물의 제조에 유용한 시약의 합성을 상세히 제공하고, 그 제조를 기술하는 논문을 언급하는 적절한 추가적 참고 서적 및 전문 서적은, 예를 들어, 문헌 (Fuhrhop, J. and Penzlin G. "Organic Synthesis: Concepts, Methods, Starting Materials", Second, Revised and Enlarged Edition (1994) John Wiley & Sons ISBN: 3-527-29074-5; Hoffman, R.V. "Organic Chemistry, Intermediate Text" (1996) Oxford University Press, ISBN 0-19-509618-5; Larock, R. C. "Comprehensive Organic Transforamations: A Guide to Functional Group Preparations" 2nd Edition (1999) Wiley-VCH, ISBN: 0-471-19031-4; March, J. "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure" 4th Edition (1992) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-60180-2; Otera, J. (editor) "Modern Carbonyl Chemistry" (2000) Wiley-VCH, ISBN: 3-527-29871-1; Patai, S. "Patai's 1992 Guide to the Chemistry of Functional Groups" (1992) Interscience ISBN: 0-471-93022-9; Quin, L.D. 등 "A Guide to Organo인 Chemistry" (2000) Wiley-Interscience, ISBN: 0-471-31824-8; Solomons, T. W. G. "Organic Chemistry" 7th Edition (2000) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-19095-0; Stowell, J.C., "Intermediate Organic Chemistry" 2nd Edition (1993) Wiley-Interscience, ISBN: 0-471-57456-2; "Industrail Organic Chemicals: Starting Materials and Intermediates: Ullmann's Encyclopedia" (1999) John Wiley & Sons, ISBN: 3-527-29645-X, in 8 volumes; "Organic Reactions" (1942-2000) John Wiley & Sons, in over 55 volumes; 및 "Chemistry of Functional Groups" John Wiley & Sons, in 73 volumes) 를 포함한다.
특정 및 유사 시약을 또한 대부분의 공공 및 대학 도서관에서 이용가능한, Chemical Abstract Service of the American Chemical Society 에 의해 제조된 공지 화합물의 색인을 통해서 뿐 아니라 온라인 데이타베이스를 통해 확인할 수 있다 (더 자세한 사항에 관하여는 American Chemical Society, Washington, D.C. 에 문의할 수 있음). 공지된 것이지만, 카탈로그를 통한 통상적 입수가 불가능한 화학물질은 맞춤 화학물질 합성 하우스 (synthesis house) 에 의해 제조될 수 있는데, 표준 화학물질 합성 하우스 (예를 들어, 앞서 열거된 것) 중 상당수가 맞춤 합성 서비스를 제공한다. 본원에 기술된 스티레닐 유도체 화합물의 약학적 염의 제조 및 선별에 관한 참고문헌은 문헌 (P. H. Stahl & C. G. Wermuth "Handbook of Pharmaceutical Salts", Verlag Helvetica Chimica Acta, Zurich, 2002) 이다.
일반적으로 말하면, 본원에 기술된 화합물은 올레핀 형성 및 측쇄 형성을 포함하는 단계별 방식으로 제조될 수 있다.
특정 구현예에서, 올레핀 중간체는 먼저 스티레닐 코어 구조로의 전구체를 형성하도록 구성될 수 있다. 본원에 개시된 화합물의 질소-함유 부분 및 연결부위에 대한 전구체인 측쇄 부분이 이후 올레핀 중간체에 부착될 수 있다.
다른 구현예에서는, 적당한 측쇄를 갖는 페닐 중간체를 우선 제조한 후, 올레핀 형성에 의해 스티레닐 코어 구조를 제공함으로써 본원에 기술된 화합물을 제조할 수 있다.
하기 방법은 올레핀 중간체 및 측쇄 부분의 제조를 위한 다양한 합성 경로를 예시한다. 당업자는 올레핀 형성 방법을 측쇄 형성 방법과 조합하여, 본원에 기술된 화합물을 제공할 수 있음을 인식할 것이다. 예를 들어, 방법 A 는 방법 K, 방법 K 및 U, 방법 K 및 L, 방법 K 및 AB, 방법 T 및 L, 방법 R, 방법 S, 방법 J, 방법 E, 방법 R 및 U, 등 중 임의의 것과 조합될 수 있다. 유사하게, 방법 C 가 방법 J 와 조합될 수 있다.
올레핀 형성:
하기 방법 A-I 는 올레핀 형성에 대한 다양한 접근법을 설명한다.
더욱 상세하게는, 방법 A 는 위티그 반응에서 올레핀 중간체 (A-3) 을 구성하는 것을 예시한다. 반응 순서에 따라, Ar 은 측쇄 부분에 이미 부착되어 있는 페닐 유도체 화합물일 수 있고, 또는 Ar 이 반응성기 (적당히 보호됨) 를 포함할 수 있고, 이는 올레핀 형성 단계 이후 측쇄 부분에 커플링될 것이다.
방법 A 에 따르면, 포스포늄 일리드 시약 (또는 "위티그 시약") (A-1) 이 염기의 존재 하에서 벤즈알데하이드 또는 케톤 유도체 (A-2) 에 커플링되어 올레핀 중간체 (A-3) 을 제공할 수 있다. 얻어진 A-3 의 기하학적 배열은 일리드 시약의 반응성도에 의존할 수 있다. 트리페닐포스포늄-기재 일리드 시약 (R 이 페닐임) 은 전형적으로 현저히 (E) 또는 트랜스-스티렌을 생성시키고; 반면 트리알킬포스포늄-기재 일리드 시약 (R 이 알킬임) 은 현저히 (Z) 또는 시스-스티렌을 생성시킨다. E 또는 Z 입체이성질체는, 예를 들어, 크로마토그래피 또는 당업계에 공지된 기타 방법에 의해 분리될 수 있다.
일리드 시약 (A-1) 은 당업계에 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 예를 들어, R11-CH2OH 은 트리페닐포스핀 하이드로브로마이드의 존재 하에서 상응하는 일리드 시약 (A-1) 로 전환될 수 있다. 벤즈알데하이드 또는 케톤 유도체 (A-2) 는 시중에서 입수가능하거나 또는 당업계에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
올레핀 중간체 (A-3) 은 또한 Ar 기 (A-4) 로부터 유래된 포스포늄 일리드 시약 및 R11 의 알데하이드 또는 케텐 유도체 (A-5) 의 커플링에 의해 제조될 수 있다. 일리드 시약 (A-4) 는, 예를 들어, 벤질 알코올로부터 제조될 수 있고, 반면 (A-5) 는 당업계에 공지된 방법에 의해 제조되거나 또는 시중의 공급업체로부터 구입할 수 있다.
방법 A
Figure 112009071174441-pct00062
방법 AE 는, 인 일리드가 포스포늄 일리드 대신 사용된 것을 제외하고는 방법 A 의 위티그 반응과 유사한 커플링 반응을 나타낸다. 인 일리드는 염기의 존재 하에서 알데하이드 또는 케톤에 커플링될 수 있다 (위티그-호르너-엠몬스 반응.)
방법 AE
Figure 112009071174441-pct00063
또한, 소거 반응이 올레핀 결합 형성에 이용될 수 있다. 방법 B-D 는 올레핀 결합의 생성을 위해 산성 조건 하에서 알코올 탈수화를 겪을 수 있는 알코올 전구체의 형성에 대한 다양한 접근법을 예시한다. Ar 기는 전형적으로 금속 (예를 들어, Li) 으로 활성화되어 알코올 형성을 촉진한다. 그리냐드 시약이 또한 금속 대신 사용될 수 있다.
방법 A 와 관련하여 앞서 논의된 바, 방법 B-D 의 각각에서 알코올 전구체는 또한 카르보닐기 또는 시클로프로필기로 유도체화된 Ar 기 및 금속 활성화된 R11 기를 이용하여 제조할 수 있다.
Figure 112009071174441-pct00064
방법 E-G 는 팔라듐(0) 촉매의 존재 하에서의 올레핀 또는 활성화된 올레핀과 아릴 할라이드와의 직접적 커플링을 예시한다. 특정 구현예에서, 올레핀은 당업계에 공지된 바와 같이 전이 금속 (예를 들어, Zn 또는 Sn) 또는 보론산 (예를 들어, 스즈키 반응) 에 의해 활성화될 수 있다. 아릴기의 할로 치환체는, 예를 들어, 브로모 또는 요오도일 수 있다.
커플링 반응에 적절한 팔라듐 촉매가 당업자에게 공지되어 있다. 예시적 팔라듐(0) 촉매는, 예를 들어, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) [Pd(PPh3)4] 및 테트라키스(트리(o-톨릴포스핀)팔라듐(0), 테트라키스(디메틸페닐포스핀)팔라듐(0), 테트라키스(트리스-p-메톡시페닐포스핀)팔라듐(0) 등을 포함한다. 팔라듐 (II) 염이 또한 사용될 수 있으며, 이는 원 위치에 팔라듐 (0) 촉매를 생성시키는 것이 이해된다. 적절한 팔라듐 (II) 염은, 예를 들어, 팔라듐 디아세테이트 [Pd(OAc)2], 비스(트리페닐포스핀)-팔라듐 디아세테이트 등을 포함한다.
Figure 112009071174441-pct00065
올레핀 중간체가 또한 알킨 첨가/수소화 반응으로부터 구성될 수 있다. 반응 조건 (신(syn) 또는 안티(anti) 첨가) 에 따라, 시스 또는 트랜스 배열이 형성될 수 있다.
방법 H 는 신-첨가를 예시하며, 즉, 두 수소가 모두 알킨 분자의 하나의 측으로부터 첨가되어 시스 올레핀 배열을 초래한다. 전형적으로, 수소 가스가 촉매의 존재 하에서 사용되어 (예를 들어, 백금 또는 탄소 상 Pd), 신 첨가에 영향을 준다.
방법 H
Figure 112009071174441-pct00066
방법 I 는 안티-첨가를 예시하며, 즉, 첨가 제제가 알킨 분자의 반대 측에 첨가되어, 트랜스 올레핀 배열이 생성된다. 첨가 제제는, 예를 들어, 알루미늄 하이드라이드 시약, 리튬/NH3 시약 등일 수 있다.
방법 I
Figure 112009071174441-pct00067
측쇄 형성 및 개질
하기 방법 J-T 및 AA-AD 는 측쇄 형성에 대한 다양한 접근법 및 변경을 기술한다.
일반적으로 말하면, 적절하게 치환된 페닐 유도체가 다양한 범위의 측쇄에 커플링될 수 있고, 이는 추가로 개질되어 본원에 개시되는 화합물의 질소-함유 부분 및 최종 연결부위를 제공할 수 있다.
방법 J 는 팔라듐(0) 촉매의 존재 하에서 알릴 알코올과 커플링되는 알릴 할라이드를 예시한다. 알릴 알코올의 말단 알코올기가 동시에 알데하이드기로 산화되고, 이는 아민 (-NR9R10) 으로 추가 환원될 수 있다.
방법 J
Figure 112009071174441-pct00068
방법 K 는 하나 이상의 α-수소를 포함하는 니트릴 시약과 아릴 알데하이드 또는 아릴 케톤 사이의 알돌 축합을 예시한다. 생성되는 축합 중간체는 아민 (-NR9R10) 으로 추가 환원될 수 있다.
방법 K
Figure 112009071174441-pct00069
방법 AA 는 케톤-근거의 연결부를 형성하는 아실화 반응을 보여준다. 당업자는 R' 기가 추가 개질될 수 있는 관능기를 포함할 수 있음을 인식할 것이다.
방법 AA
Figure 112009071174441-pct00070
방법 R 는 3-탄소 측쇄 연결부를 형성하는 에폭사이드 시약의 개환 반응을 나타낸다.
방법 R
Figure 112009071174441-pct00071
방법 S 는 소노가쉬라 (Sonogashira) 반응에 근거한 삼중 결합 연결부의 형성을 보여준다. 전형적으로, 팔라듐(0) 촉매는 염기와 조합 사용되어, 아릴 할라이드를 아세틸렌 유도체와 커플링시킨다. R' 는 본원에 기술된 바와 같이 추가 개질될 수 있다.
방법 S
Figure 112009071174441-pct00072
방법 T 는 Heck 반응에 근거한 이중 결합 연결부의 형성을 보여준다. 전형적으로, 팔라듐(0) 촉매는 염기와 조합 사용되어 아릴 할라이드를 비닐 유도체와 커플링시킨다. R' 는 본원에 기술된 바와 같이 추가 개질될 수 있다.
방법 T
Figure 112009071174441-pct00073
방법 M-P 는 헤테로원자에 의한 측쇄 부분의 결합을 예시한다. 방법 M 은 H2O 분자가 소거되는 축합 반응에서 산소 원자를 통해 아릴 유도체에 결합되는 측쇄 전구체 (R'OH) 를 보여준다. R' 는 본원에 개시된 바와 같은 화합물의 질소-함유 부분 및 연결부가 제조되도록 추가 개질될 수 있는 관능기를 포함할 수 있다.
방법 M
Figure 112009071174441-pct00074
방법 N 은 황 연결 원자를 제공하는 유사 커플링 반응을 보여준다. 방법 O 는 산화 수준에 따라 S(O)- 또는 -S(O)2- 를 제공하는 황 연결 원자의 산화 단계를 예시한다.
방법 N
Figure 112009071174441-pct00075
방법 O
Figure 112009071174441-pct00076
방법 P 는 아미드-함유 연결부의 형성을 보여주는데, 여기서 아닐린 유도체가 카르복실산 유도체와 커플링된다. 카르복실산 유도체는 활성화되어 아미드 형성을 촉진할 수 있다. 적절한 활성화 시약은, 예를 들어, 1,3-디시클로헥실카르보디이미드 (DCC), 1,1'-카르보닐디이미다졸 (CDI), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드 (EDCL), 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (BOP), 및 1,3-디이소프로필카르보디이미드 (DICD) 를 포함한다.
방법 P
Figure 112009071174441-pct00077
부착 후, 측쇄 부분은 추가 개질되어, 본원에 개시된 화합물의 말단 질소-함유 부분 및 최종 연결부를 제공할 수 있다. 하기 방법은 환원, 산화, 친핵성 또는 친전자성 치환, 불소화, 아실화 등에 의해 측쇄 부분을 개질 또는 조작하는 다양한 합성 경로를 예시한다. 그 결과, 다양한 기의 연결부가 합성될 수 있다.
방법 L 은 카르복실산이 아민으로 전환되는 아민화 프로세스를 예시한다. 전형적으로, 카르복실산 (또는 에스테르) 이 우선 1차 알코올로 환원될 수 있고, 이는 이후 메실레이트, 할라이드, 아자이드, 프탈이미드 또는 미추노부 (Mitsunobu) 반응 등을 통해 아민으로 전환될 수 있다. 적절한 환원제는, 예를 들어, 나트륨 보로하이드라이드 (NaBH4), 나트륨 시아노보로하이드라이드 (NaBH3CN), 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (NaBH(OCOCH3)3), 리튬 알루미늄 하이드라이드 (LiAlH4) 등을 포함한다. 나타내어진 바와 같이, 생성되는 아민은 당업계에 공지된 방법에 의해 추가 관능화될 수 있다.
방법 L
Figure 112009071174441-pct00078
추가적 또는 대안적 변경이 하기 예시된 방법에 따라 수행될 수 있다.
Figure 112009071174441-pct00079
Figure 112009071174441-pct00080
반응식 I 는 본원에 개시된 화합물 중 하나의 예를 제조하기 위한 완성된 합성 순서를 예시한다.
반응식 I
Figure 112009071174441-pct00081
반응식 I 에서, 올레핀 중간체가 우선 구성되고, 측쇄 부분의 커플링이 후속된다. 환원에 의한 측쇄 부분의 추가적 개질을 통해, 프로필렌 연결부 및 말단 아민을 갖는 본원 개시 화합물이 수득된다. 기타 질소-함유 부분이 당업계에 공지된 방법에 따라 말단 아민으로부터 추가로 유도될 수 있다.
그러나, 당업자는 반응의 순서가 가변적일 수 있다는 것을 인지해야 한다. 따라서, 다른 구현예에서는, 반응식 II 에 나타내어진 바와 같이, 측쇄 부착이 처음에 수행되고, 올레핀 형성이 후속된다.
반응식 II
Figure 112009071174441-pct00082
앞서 논의된 일반적 반응의 반응식 및 방법 이외에, 기타 예시적 반응의 반응식이 본원에 기술된 임의의 화합물의 제조 방법의 설명을 위해 또한 제공된다.
안과 질환 및 기타 장애의 치료
본원에 기술된 특정 화합물의 구조를 갖는 스티레닐 유도체 화합물은 안과 질환 또는 기타 장애의 치료에 유용할 수 있다. 당해 화합물 중 하나 이상은, 예를 들어, 시각 주기 트랜스-시스 이성화효소 (또한 시각 주기 트랜스-시스 아이소메로하이드롤라아제 포함) 의 기능적 활성도를 억제 또는 차단함으로써 시각 주기에서 하나 이상의 단계를 억제시킬 수 있다. 본원에 기술된 화합물은 시각 주기에서 이성질체화 단계를 억제, 차단하거나 또는 일부 방식으로 방해할 수 있다. 특정 구현예에서, 당해 화합물은 모든-트랜스-레티닐 에스테르의 이성질체화를 억제하며; 특정 구현예에서, 모든-트랜스-레티닐 에스테르는 모든-트랜스-레티놀의 지방산 에스테르이며, 당해 화합물은 모든-트랜스-레티놀의 11-시스-레티놀로의 이성질체화를 억제한다. 당해 화합물은 하나 이상의 시각 주기 이성화효소 (이는 또한 본원 및 당업계에서 망막 이성화효소 또는 아이소메로하이드롤라아제라고 칭해질 수 있음) 로 결합되거나 또는 일부 방식으로 이의 이성화효소 활성도를 방해 및 억제할 수 있다. 당해 화합물은 모든-트랜스-레티닐 에스테르 기질의 이성화효소로의 결합을 차단 또는 억제시킬 수 있다. 대안적으로는 또는 부가적으로, 당해 화합물이 이성화효소의 촉매 부위 또는 영역에 결합되어, 모든-트랜스-레티닐 에스테르 기질의 이성질체화에 대해 촉매 작용하는 촉매의 능력을 억제시킬 수 있다. 일반적으로, 모든-트랜스-레티닐 에스테르의 이성질체화에 대해 촉매작용하는 하나 이상의 이성화효소가 RPE 세포의 세포질에 위치한다고 여겨진다.
이성질체화 공정에 대한 화합물의 효과를 측정하기 위한 방법은 본원 및 당업계에 기술된 바와 같이 시험관내에서 수행될 수 있다 (Stecher 등, J Biol Chem 274:8577-85 (1999); 또한 Golczak 등, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102:8162-67 (2005) 참조). 동물 (예컨대, 소, 돼지, 인간 등) 로부터 단리된 망막 색소 상피 (RPE) 마이크로좀 맴브레인은 이성화효소의 공급원으로서 기능할 수 있다. 스티레닐 유도체 화합물의 이성화효소 억제 능력은 또한 생체내 생쥐 이성화효소 검정에 의해 측정될 수 있다. 안구의 강한 빛으로의 단기 노출 (시색소의 "광표백" 또는 단순히 "표백") 은 망막에서 거의 모든 11-시스-레티날을 광-이성화하는 것으로 알려져있다. 표백 이후의 11-시스-레티날의 회수는 이성화효소의 생체내 활성도의 추정에 사용될 수 있다 (예를 들어, Maeda 등, J. Neurochem 85:944-956 (2003); Van Hooser 등, J Biol Chem 277:19173-82, 2002 참조). 망막 전기 측정 (ERG) 기록이 앞서 기술된 바와 같이 수행될 수 있다 (Haeseleer 등, Nat. Neurosci. 7:1079-87 (2004); Sugitomo 등, J. Toxicol. Sci. 22 Suppl 2:315-25 (1997); Keating 등, Documenta Ophthalmologica 100:77-92 (2000)). 또한 Deigner 등, Science, 244: 968-971 (1989); Gollapalli 등, Biochim Biophys Acta. 1651: 93-101 (2003); Parish, 등, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95:14609-13 (1998); Radu, 등, Proc Natl Acad Sci USA 101: 5928-33 (2004) 참조). 특정 구현예에서, 본원에 기술된 안과 및 망막 질환 또는 장애 중 어느 하나를 갖거나 또는 이의 진행의 위험이 있는 대상체의 치료에 유용한 화합물은, 본원에 기술되거나 또는 당업계에 알려진 이성화효소 검정에서 측정되는 바 IC50 수준 (이성화효소 활성도의 50% 가 억제되는 화합물 농도) 이 약 1 μM 미만이고; 다른 구현예에서는, 측정된 IC50 수준이 약 10 nM 미만이고; 다른 구현예에서는, 측정된 IC50 수준이 약 50 nM 미만이고; 특정 구현예에서는, 측정된 IC50 수준이 약 100 nM 미만이고; 다른 특정 구현예에서는, 측정된 IC50 수준이 약 10 μM 미만이고; 다른 구현예에서는, 측정된 IC50 수준이 약 50 μM 미만이고; 다른 특정 구현예에서는, 측정된 IC50 수준이 약 100 μM 또는 약 500 μM 미만이고; 다른 구현예에서는, 측정된 IC50 수준이 약 1 μM 내지 10 μM 이고; 다른 구현예에서는, 측정된 IC50 수준이 약 1 nM 내지 10 nM 이다. 대상체로의 투여시, 본 발명의 하나 이상의 화합물은 11-시스 레티놀의 생성을 일으키는 이성화효소 반응의 억제에 의해 확인되는 바와 같이 약 5 mg/kg, 5 mg/kg 이하의 ED50 값을 나타낸다. 일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 대상체에 투여시 약 1 mg/kg 의 ED50 값을 갖는다. 다른 구현예에서는, 본 발명의 화합물이 대상체에 투여시 약 0.1 mg/kg 의 ED50 값을 갖는다. ED50 값은 당해 화합물 또는 이의 약학 조성물의 투여의 약 2 시간, 4 시간, 6 시간, 8 시간 이상 이후 측정될 수 있다. 본원에 기술된 화합물은 안과 질환 또는 장애 예컨대 노인성 황반 변성 또는 스타가르트씨 황반 이양증을 갖는 대상체의 치료에 유용할 수 있다. 한 구현예에서, 본원에 기술된 화합물은 리포푸신 색소 및 안구에서의 리포푸신-관련 및/또는 관련 분자의 축적을 억제 (즉, 방지, 감소, 지연, 폐지 또는 최소화) 할 수 있다. 또다른 구현예에서, 화합물은 안구에서의 N-레티닐리덴-N-레티닐에탄올아민 (A2E) 축적을 억제 (즉, 방지, 감소, 지연, 폐지 또는 최소화) 할 수 있다. 안과 질환은 적어도 부분적으로는 안구에서의 리포푸신 색소 축적 및/또는 A2E 의 축적에 기인할 수 있다. 따라서, 특정 구현예에서는, 대상체의 안구에서의 리포푸신 색소 및/또는 A2E 의 축정을 억제 또는 방지하기 위한 방법이 제공된다. 이러한 방법은 약학적으로 허용가능한 또는 적절한 부형제 (즉, 약학적으로 허용가능한 또는 적절한 담체) 및 본원에 상세히 기술되는 바와 같은 스티레닐 유도체 화합물을 포함하는 조성물을 대상체에 투여하는 것을 포함한다.
망막 색소 상피 (RPE) 세포에서의 리포푸신 색소의 축적은 노인성 황반 변성을 포함하는, 실명을 초래하는 망막 질환의 진행과 연관되어 왔다 (De Laey 등, Retina 15:399-406 (1995)). 리포푸신 과립은 자가형광 라이소좀 잔류체 (또한 노화 색소라 칭함) 이다. 리포푸신의 주요 형광종은 A2E (오랜지색-방출 플루오로포어) 이며, 이는 모든-트랜스 레틴알데하이드과 포스파티딜에탄올아민 (2:1 비율) 에 의해 형성된 양으로 하전된 쉬프-베이스 축합-생성물이다 (예를 들어, Eldred 등, Nature 361:724-6 (1993) 참조; 또한, Sparrow, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 100:4353-54 (2003) 참조). 소화되지 않는 리포푸신 색소 중 다수가 광수용세포에 기인하며; RPE 에서의 침착은 RPE 가 광수용 세포에 의해 매일 배출되는 맴브레인 조각을 흡수하기 때문에 일어난다고 여겨진다. 이 화합물의 형성은 임의의 효소에 의한 촉매작용에 의해 일어나는 것이라 여겨지지 않으며, 오히려 A2E 는 자발적 환형화 반응에 의해 형성된다. 또한, A2E 는 피리디늄 비스레티노이드 구조를 갖는데, 이는 일단 형성되면, 효소적으로 분해될 수 없다. 리포푸신, 및 이에 따라 A2E 는 인간 안구의 노화에 따라 축적되며, 또한 스타가르트병이라 칭하는 황반 변성의 소아 형태로, 및 몇몇 기타 선천 망막 이영양증으로 축적된다.
A2E 는 몇몇 상이한 메카니즘을 통해 망막에 손상을 유도할 수 있다. 저 농도에서, A2E 는 라이소솜에서 정상 단백질 분해를 억제한다 (Holz 등, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 40:737-43 (1999)). 더 높은, 충분한 농도에서는, A2E 가 양으로 하전된 라이소좀 세제 (lysosomotropic detergent) 으로서 작용하여, 세포성 맴브레인을 용해시킬 수 있고, 라이소솜 기능을 대체하여, 미토콘드리아로부터 프로아포토틱 단백질을 방출시킬 수 있고, 궁극적으로 RPE 세포를 죽인다 (예를 들어, 상기 Eldred 등; Sparrow 등, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 40:2988-95 (1999); 상기 Holz 등; Finneman 등, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99:3842-347 (2002); Suter 등, J. Biol. Chem. 275:39625-30 (2000) 참조). A2E 는 광독성이며, RPE 세포에서 청색광-유도 세포자멸사를 개시한다 (예를 들어, Sparrow 등, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 43:1222-27 (2002) 참조). 청색광에 노출시, A2E 의 광산화성 생성물이 형성되며 (예를 들어, 에폭사이드), 이는 DNA 를 포함하는 세포 거대분자를 손상시킨다 (Sparrow 등, J. Biol. Chem. 278(20):18207-13 (2003)). A2E 는 A2E 와 반응하는 단일항 산소를 자가-생성시켜, 탄소-탄소 이중 결합에서 에폭사이드를 생성시킨다 (상기 Sparrow 등). A2E 의 광여기(photoexcitation) 시 산소 반응성 종의 생성은 세포에 산화적 손상을 야기하고, 종종 세포사를 일으킨다. A2E 의 직접적 전구체인, 모든-트랜스-레티날의 생합성을 억제함으로써, A2E 의 형성을 차단하는 간접적 방법이 개시되어 있다 (U.S. 특허 출원 공개 번호 2003/0032078 참조). 그러나, 거기에 기술된 방법의 유용성은 제한적인데, 이는 모든-트랜스 레티날의 생성이 시각 주기의 중요한 성분이기 때문이다. 기술된 기타 치료법에는 슈퍼옥사이드-디스뮤타아제 유사성을 이용하여 산화 라디칼 종에 의해 야기되는 손상을 중성화시키는 것 (예를 들어, U.S. 특허 출원 공개 번호 2004/0116403 참조) 및 음으로 하전된 인지질로 망막 세포 내 A2E-유도 시토크롬 C 옥시다아제를 억제시키는 것 (예를 들어, U.S. 특허 출원 공개 번호 2003/0050283 참조) 이 포함된다.
본원에 기술된 스티레닐 유도체 화합물은 RPE 내 A2E 및 A2E-관련 및/또는 유래 분자의 축적을 방지, 감소, 억제 또는 저하시키는데 유용할 수 있다. 이론에 구애됨 없이, RPE 는 광수용세포의 완전성의 유지에 중요하기 때문에, RPE 에 대한 손상을 방지, 감소 또는 억제시키는 것은 망막 신경세포성 세포, 특히, 광수용세포의 변성 (생존을 증강시키거나 또는 세포 생활력을 증가시킴) 을 억제시킬 수 있다. A2E 및 A2E-관련 및/또는 유래 분자에 특이적으로 결합하거나 또는 반응하고, 또는 A2E 형성 또는 축적에 영향을 주는 화합물은 또한 망막 신경세포성 세포 (광수용세포 포함) 에 손상, 손실 또는 신경변성을 초래하는 A2E 또는 A2E-관련 및/또는 유래 분자의 하나 이상의 독성 효과를 감소, 억제, 방지 또는 저하시키거나, 또는 일부 방식으로 망막 신경세포성 세포 생활력을 저하시킬 수 있다. 이러한 독성 효과는 세포자멸사의 유도, 단일항 산소의 자가-생성 및 산소 반응성 종의 생성; DNA 병변을 유도하는 A2E-에폭사이드를 형성시키는 단일항 산소의 자가-생성, 이에 따른 세포성 DNA 의 손상 및 세포성 손상의 유도; 세포성 맴브레인의 용해; 라이소좀 기능의 변경; 및 미토콘드리아로부터 프로아포프토틱 단백질을 방출시킴을 포함한다.
다른 구현예에서, 본원에 기술된 화합물은 기타 안과 질환 또는 장애, 예를 들어, 녹내장, 망막 박리, 추체간체이영양증, 출혈 또는 고혈압 망막병증, 색소성 망막염, 시각 신경병증, 염증성 망막 질환, 증식유리체망막병증, 유전 망막 이영양증, 시신경에 대한 외관 손상 (예컨대 물리적 손상, 과량의 빛 노출 또는 레이저 광원에 의함), 선천성 시각 신경병증, 독성 제제에 기인하거나 또는 약물 역반응 또는 비타민 결핍에 의해 야기되는 신경병증, 소르비씨 안저 이상증, 포도막염, 알츠하이머병 관련 망막 장애, 다발경화증 관련 망막 장애; 바이러스성 감염 (거대세포바이러스 또는 단순 헤르페스 바이러스) 관련 망막 장애, 파킨슨병 관련 망막 장애, AIDS 관련 망막 장애 또는 임의 형태의 진행성 망막 위축증 또는 변성의 치료에 유용할 수 있다. 또다른 특정 구현예에서는, 질환 또는 장애가 기계적 손상, 화학적 또는 약물-유도 손상, 열적 손상, 복사 손상, 빛 손상, 레이저 손상에서 야기된다. 당해 화합물은 선천성 및 비-선천성 망막 이영양증의 둘 다의 치료에 유용하다. 이러한 방법은 또한 환경적 인자, 예컨대 광원-유도 산화적 망막 손상, 레이저-유도 망막 손상, "플래시 폭탄 손상," 또는 "빛 다즐 (dazzle)" 굴절 이상 (비제한적으로 근시 포함) 으로부터의 안과 손상의 방지에 유용하다 (예를 들어, Quinn GE 등, Nature 1999;399:113-114; Zadnik K 등, Nature 2000;404:143-144; Gwiazda J 등, Nature 2000;404: 144 참조).
다른 구현예에서는, 본원에 기술된 스티레닐 유도체 화합물, 이의 구조 및 본원에 언급된 특정 스티레닐 화합물 중 임의의 하나 이상을 사용하여 망막에서 신생혈관증식 (비제한적으로 신생혈관 녹내장 포함) 을 억제하기 위한 방법이 본원에 제공된다. 다른 특정 구현예에서는, 본원에 기술된 화합물을 사용하여 망막에서 저산소증을 감소시키는 방법이 제공된다. 이러한 방법은 약학적으로 허용가능한 또는 적절한 부형제 (즉, 약학적으로 허용가능한 또는 적절한 담체) 및 본원에 상세히 기술된 바와 같은 스티레닐 유도체 화합물 (본원에 개시된 구조를 갖는 화합물, 이의 하위구조, 및 본원에 인용된 특정 스티레닐 화합물 포함) 을 포함하는 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
단지 설명으로써, 이론에 구애됨 없이, 또한 본원에 상세히 설명되는 바와 같이, 암순응된 막대 광수용체는 매우 높은 대사 수요 (즉, 에너지 낭비 (ATP 소비) 및 산소의 소비) 를 발생시킨다. 결과적인 저산소증은 망막 변성을 야기 및/또는 악화시킬 수 있는데, 이는 망막 혈관계가 이미 절충되는 병상 (이러한 병상에는 당뇨 망막병증, 황반 부종, 당뇨 황반병증, 망막 혈관 폐쇄 (이는 망막 정맥 폐쇄 및 망막 동맥 폐쇄 포함), 미숙 망막병증, 허혈 재관류 관련 망막 손상 뿐 아니라 노인성 황반 변성 (AMD) 의 습성 형태가 비제한적으로 포함됨) 하에서 악화될 수 있다. 더욱이, 망막 변성 및 저산소증은 신생혈관증식을 야기할 수 있고, 이는 결과적으로 망막 변성의 정도를 악화시킬 수 있다. 시각 주기를 조정하는 본원에 기술된 스티레닐 유도체 화합물은 막대 광수용세포의 암순응을 방지, 억제 및/또는 지연시키기위해 투여될 수 있고, 그러므로 대사 수요를 저하시켜, 저산소증을 약화시키고, 신생혈관증식을 억제한다.
근거로서, 산소는 포유류에서 망막 기능의 보전을 위한 중요 대사물이고, 망막 저산소증은 허혈을 요소로서 갖는 많은 망막 질환 및 장애에서의 요인일 수 있다. 망막으로의 이중 혈관 공급을 갖는 대부분의 포유류 (인간 포함) 에서 내부 망막의 산소화는 RPE 및 광수용체에 산소를 공급하는 맥락막모세혈관층과 비교시 희박한, 망막내 미세혈관계를 통해 성취된다. 상이한 혈관 공급 네트워크는 망막의 두께를 따라 고르지 못한 산소 분압을 야기한다 (Cringle 등, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 43:1922-27 (2002)). 망막 층에 따른 산소 변동은, 다양한 망막 뉴런 및 아교세포에 의한 산소 소비에서의 불균형 및 모세관 밀도의 상이함 둘 다와 관련된다.
국소 산소 분압은, 예를 들어, 혈관 내피 성장 인자 (VEGF) 를 포함하는, 혈관 작용제의 어레이의 제어에 의해 망막 및 이의 미세혈관계에 유의한 영향을 미칠 수 있다. (예를 들어, Werdich 등, Exp. Eye Res. 79:623 (2004); Arden 등, Br. J. Ophthalmol. 89:764 (2005) 참조). 막대 광수용체는 체내 임의 세포중 최고 대사율을 갖는 것으로 여겨진다 (예를 들어, 상기 Arden 등, 참조). 암순응 동안, 막대 광수용체는 cGMP-게이트화 칼슘 채널을 통해 이들의 높은 세포질 칼슘 수준을 회수하고, 동시에 나트륨 이온 및 물을 압출한다. 세포로부터의 나트륨의 유출은, 광순응 (즉, 명순응) 조건과 비교시, 어둠적응 (즉, 암순응) 하에서 약 5 배가 넘는 산소를 소비시키도록 하는 ATP-의존성 프로세스이다. 따라서, 광수용체의 특징적 암순응 동안, 높은 대사 수요가 암순응된 망막에서 산소 수준의 유의한 국소적 감소를 야기한다 (Ahmed 등, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 34:516 (1993)).
어떠한 이론에도 구애됨 없이, 망막 저산소증은, 예를 들어, 망막 혈관계가 이미 절충된 망막 중심 정맥 폐쇄와 같은 질환 또는 병상을 갖는 대상체의 망막에서 더 증가될 수 있다. 저산소증의 증가는 시력-위협적, 망막 신생혈관증식에 대한 감수성을 증가시킬 수 있다. 신생혈관증식은 적혈구 관류가 있는 새로운 기능적 미세혈관 네트워크의 형성이며, 당뇨 망막병증, 미숙 망막병증, 습성 AMD 및 망막 중심 정맥 폐쇄를 비제한적으로 포함하는 망막 변성 장애의 특징이다. 막대 광수용세포의 암순응을 방지 또는 억제하여, 에너지의 낭비 및 산소의 소비를 감소시키는 것 (즉, 대사 수요 저하) 은 망막 변성을 억제 또는 지연시킬 수 있고/있거나, 막대 광수용세포 및 망막 색소 상피 (RPE) 세포를 포함하는 망막 세포의 재생성을 촉진할 수 있고, 저산소증을 감소시킬 수 있고, 신생혈관증식을 억제시킬 수 있다.
망막 세포 (본원에 기술된 망막 신경세포성 세포 및 RPE 세포 포함) 의 변성을 억제 (즉, 생물학적으로 또는 통계적으로 유의한 방식으로 감소, 방지, 저속화 또는 지연) 시키고/시키거나, 망막 허혈을 감소 (즉, 생물학적으로 또는 통계적으로 유의한 방식으로 방지 또는 저속화, 억제, 제거) 시키기 위한 방법이 본원에 개시된다. 안구에서, 특히 망막에서 신생혈관증식을 억제 (즉, 생물학적으로 또는 통계적으로 유의한 방식으로 감소, 방지, 저속화 또는 지연) 시키기 위한 방법이 또한 제공된다. 이러한 방법은, 망막에서 막대 광수용세포의 암순응을 방지, 억제 또는 지체시킬 수 있는 시점 및 조건 하에, 하나 이상의 시각 주기 트랜스-시스 이성화효소를 억제 (이는 모든-트랜스-레티닐 에스테르의 이성질체화의 억제를 포함할 수 있음) 하는 본원에 기술된 스티레닐 유도체 화합물 중 하나 이상을 망막과 접촉시키는 것, 이에 따라, 망막 세포 (망막 신경세포성 세포 예컨대 막대 광수용세포 및 RPE 세포) 와 접촉시키는 것을 포함한다. 본원에 더 상세히 설명되는 바와 같이, 특정 구현예에서, 망막과 접촉한 화합물은 망막 내 RPE 세포에서 이성화효소 효소 또는 효소성 복합체와 상호작용하고, 이성화효소의 촉매적 활성도를 억제, 차단 또는, 일부 방식으로, 방해한다. 따라서, 모든-트랜스-레티닐 에스테르의 이성질체화가 억제 또는 감소된다. 하나 이상의 스티레닐 유도체 화합물 (또는 하나 이상의 화합물을 포함하는 조성물) 이, 발병 및 소견된 안과 질환 또는 장애를 갖거나 또는 안과 질환 또는 장애의 발병의 위험이 있는 대상체 또는 망막 신생혈관증식 또는 망막 허혈과 같은 병상을 나타내거나 또는 나타낼 위험이 있는 대상체에 투여될 수 있다.
배경지식으로서, 시각 주기 (또한 레티노이드 주기라 칭함) 는 안구의 망막 색소 상피 (RPE) 세포 및 광수용체에서 일어나는 레티놀/레티날의 11-시스 및 모든-트랜스 형태 사이의 일련의 효소 및 광원-매개 전환을 칭한다. 척추동물 광수용세포에서, 광자는 시각 옵신 수용체에 커플링되는 모든-트랜스-레티닐리덴으로의 11-시스-레티닐리덴 발색단의 이성질체화를 야기한다. 이러한 광이성질체화는 옵신의 구조 변화를 유발하고, 이는, 차례로, 광변환이라 칭하는 반응의 생화학적 사슬을 개시한다 (Filipek 등, Annu. Rev. Physiol. 65 851-79 (2003)). 빛의 흡수 및 모든-트랜스 레티날로의 11-시스-레티날의 광이성질체화 이후, 시각 발색단의 재생성은 이의 암순응 상태에 대한 광수용체의 회복에서 중요 단계이다. 시색소의 재생성은 발색단이 다시 11-시스-배열로 전환될 것이 요구된다 (McBee 등, Prog. Retin Eye Res. 20:469-52 (2001) 검토). 발색단은 옵신으로부터 방출되며, 레티놀 탈수소효소에 의해 광수용체에서 환원된다. 생성물인 모든-트랜스-레티놀은 레티노솜으로 알려진 세포하 구조에서 불용성 지방산 에스테르의 형태로 인접 망막 색소 상피 (RPE) 에서 트래핑된다 (Imanishi 등, J. Cell Biol. 164:373-78 (2004)).
막대 수용체 세포의 시각 주기 동안, 로돕신이라 칭하는, 시색소 분자 내 11-시스 레티날 발색단은 빛의 광자를 흡수하고, 모든-트랜스 배열로 이성질체화되어, 광변환 캐스캐이드를 활성화시킨다. 로돕신은 세포외 및 세포질 루프에 의해 상호 연결되는 7 개의 맴브레인-스패닝 헬릭스로 이루어지는 G-단백질 커플링된 수용체 (GPCR) 이다. 레티노이드의 모든-트랜스 형태가 여전히 색소 분자에 공유 결합된 경우, 색소는 상이한 형태 (예를 들어, 메타로돕신 I 및 메타로돕신 II) 로 존재하는 메타로돕신을 지칭한다. 이후, 모든-트랜스 레티노이드 가수분해되고, 시색소는 아포단백질, 옵신 (이는 또한 당업계 및 본원에서 아포-로돕신이라 칭함) 의 형태이다. 이러한 모든-트랜스 레티노이드는 광수용 세포 외부로 전달 또는 샤프롱 (chaperoned) 되고, RPE 세포로의 세포외 공간을 가로지르고, 여기서, 레티노이드는 11-시스 이성질체로 전환된다. RPE 및 광수용체 세포 사이의 레티노이드의 이동은 각각의 세포 유형에서 상이한 샤프롱 폴리펩티드에 의해 달성된다고 여겨진다. Lamb 등, Progress in Retinal and Eye Research 23:307-80 (2004) 참조.
빛 조건 하에서, 로돕신은 세 가지 형태, 로돕신, 메타로돕신 및 아포-로돕신을 통해 연속적으로 전이된다. 대부분의 시색소가 로돕신 형태이기 때문에 (즉, 11-시스 레티날과 결합), 막대 광수용세포는 "암순응" 상태에 있다. 시색소가 주로 메타로돕신 형태 (즉, 모든-트랜스-레티날과 결합) 인 경우, 광수용세포의 상태를 "명순응" 이라 칭하고, 시색소가 아포-로돕신 (또는 옵신) 이면서 더 이상 결합된 발색단을 갖지 않는 경우, 광수용세포의 상테를 "로돕신-제거된" 이라 칭한다. 광수용세포의 세 가지 상태의 각각은 상이한 에너지 요건을 가지며, 상이한 수준의 ATP 및 산소가 소비된다. 암순응 상태에서, 로돕신은 열려 있는 양이온 채널에 대해 조절 효과를 가지지 않으며, 양이온 (Na+ / K+ 및 Ca2+) 의 유입을 야기한다. 어두운 상태 동안 세포에서 이들 양이온의 적절한 수준을 유지시키기 위해, 광수용세포는 ATP-의존성 펌프를 통해 세포 외로 양이온을 활발히 운반한다. 따라서, 이러한 "암전류" 의 유지는 다량의 에너지를 필요로 하며, 높은 대사 수요를 초래한다. 명순응 상태에서, 메타로돕신은 효소 캐스케이드 프로세스를 유발하여, GMP 의 가수분해를 일으키고, 이어서, 광수용세포 맴브레인에서 양이온-특이적 채널을 닫는다. 로돕신-제거 상태에서, 발색단은 메타로돕신으로부터 가수분해되어, 아포단백질, 옵신 (아포-로돕신) 을 형성하고, 이는 막대 광수용세포가 암순응 상태에서 광수용체와 비교시 약화된 전류를 나타내어 중간 수준의 대사 수요를 초래하도록 양이온 채널을 부분적으로 제어한다.
정상광 조건 하에서, 암순응 상태에서의 막대 광수용체의 발생율이 작고 (일반적으로, 2% 이하), 세포는 우선 명순응 또는 로돕신-제거 상태이고, 이는 전반적으로, 암순응 상태에서의 세포와 비교시 상대적으로 낮은 대사 수요를 초래한다. 그러나, 밤에는 암순응 광수용체 상태의 발생율이 매우 증가하는데, 이는 명순응의 부재 및 RPE 세포에서의 "암" 시각 주기의 연속 작업에 기인하며, 이는 막대 광수용세포에 11-시스-레티날을 보충시킨다. 막대 광수용체의 암순응에 대한 이러한 이동은 대사 수요의 증가 (즉, 증가된 ATP 및 산소 소비) 를 야기하고, 궁극적으로 망막 저산소증 및 이어서 혈관신생의 개시를 일으킨다. 대부분의 허혈성은 망막에 손상을 주므로, 어두운 상태, 예를 들어, 밤에 수면 동안 일어난다.
어떠한 이론에도 구애됨 없이, "암" 시각 주기 동안의 치료적 시술은, 암순응 막대 광수용세포에서 높은 대사 활성도에 의해 야기되는 망막 저산소증 및 신생혈관증식을 방지할 수 있다. 단지 하나의 예로서, 이성화효소 억제제, 로돕신 (즉, 결합된 11-시스 레티날) 인 본원에 기술된 화합물 중 임의의 하나를 투여함으로써, "암" 시각 주기를 변경시키는 것은 막대 광수용체의 암순응을 감소 또는 제거, 방지 또는 억제시킬 수 있다. 이는 결국 망막 대사 수요를 감소시킬 수 있고, 야간의 망막 허혈 및 신생혈관증식의 위험을 약화시킴으로써, 망막 변성을 억제 또는 저속화시킬 수 있다.
한 구현예에서는, 예를 들어, 시각 주기 이성화효소의 촉매적 활성도를 통계적으로 또는 생물학적으로 유의한 방식으로 차단, 감소, 억제 또는 일부 방식으로 약화시키는, 본원에 기술된 화합물, 이의 구조 및 본원에 인용된 특정 스티레닐 화합물 중 하나 이상은 막대 광수용세포의 암순응을 방지, 억제 또는 지체시켜, 안구의 망막의 망막 세포의 변성을 억제 (즉, 망막 세포의 변성의 진행을 저하, 제거, 방지, 저속화시키거나, 또는 통계적으로 또는 생물학적으로 유의한 방식으로 감소) (또는 망막 세포의 생존을 증강) 시킬 수 있다. 또다른 구현예에서, 스티레닐 유도체 화합물이 막대 광수용세포의 암순을을 방지 또는 억제하여, 허혈을 저하 (즉, 통계적으로 또는 생물학적으로 유의한 방식으로 허혈의 진행을 감소, 방지, 억제, 저속화) 시킬 수 있다. 또다른 구현예에서, 본원에 기술된 스티레닐 화합물 중 하나 이상은 막대 광수용세포의 암순을을 방지하여, 안구의 망막에서 신생혈관증식을 억제할 수 있다. 따라서, 본원에서는 망막 세포 변성의 억제, 대상체의 안구의 레티타에서의 신생혈관증식의 억제, 대상체의 안구 내 허혈의 저하를 위한 방법으로서, 막대 광수용세포의 암순을을 방지, 억제 또는 지체시키는 데 충분한 시간 및 조건 하에서 본원 개시된 하나 이상의 스티레닐 화합물을 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다. 그러므로, 이 방법 및 조성물은, 당뇨 망막병증, 당뇨 황반병증, 망막 혈관 폐쇄, 미숙 망막병증 또는 허혈 재관류 관련 망막 손상을 비제한적으로 포함하는 안과 질환 또는 장애의 치료에 유용하다.
본원에 기술된 스티레닐 화합물, 이의 구조 및 본원에 인용된 특정 스티레닐 화합물) 은 시색소 발색단의 회수를 방지 (즉, 지체, 저속화, 억제 또는 감소) 시킬 수 있고, 이는 레티날의 형성을 방지 또는 억제 또는 지연시킬 수 있고, 레티닐 에스테르의 수준을 증가시킬 수 있고, 시각 주기를 교란키시고, 로돕신의 재생성을 억제하고, 막대 광수용세포의 암순응을 방지, 저속화, 지체 또는 억제한다. 특정 구현예에서, 막대 광수용세포의 암순응이 화합물의 존재 하에 방지되는 경우, 암순응이 실질적으로 방지되고, 로돕신-제거되거나 또는 명순응된 막대 광수용세포의 수 또는 백분율이, 화합물의 부재 하에 로돕신-제거되거나 또는 명순응된 세포의 수 또는 백분율과 비교시, 증가한다. 따라서, 특정 구현예에서, 막대 광수용세포의 암순응이 방지되는 경우 (즉, 실질적으로 방지), 정상광 조건 동안 암순응 상태에 있는 세포의 백분율 또는 수와 유사하게, 막대 광수용세포의 오직 2 % 이상이 암순응된다. 기타 특정 구현예에서, 막대 광수용세포의 적어도 5 ~ 10%, 10 ~ 20%, 20 ~ 30%, 30 ~ 40%, 40 ~ 50%, 50 ~ 60% 또는 60 ~ 70% 가 제제의 투여 후 암순응된다. 다른 구현예에서는, 화합물이 암순응을 지체시키는 작용을 하고, 화합물의 존재 하에서의 막대 광수용세포의 암순응은, 화합물의 부재 하에서의 막대 광수용체의 암순응과 비교시, 30 분, 1 시간, 2 시간, 3 시간 또는 4 시간 지체될 수 있다. 대조적으로, 스티레닐 화합물이 명순응 동안 기질의 이성질체화를 효과적으로 억제하도록 투여되는 경우, 화합물은 암순응되는 막대 광수용세포의 백분율이 최소화되는 방식으로, 예를 들어, 막대 광수용체의 오직 2%, 5%, 10%, 20% 또는 25% 가 암순응되도록, 투여된다 (예를 들어, U.S. 특허 출원 공개 번호 2006/0069078; 특허 출원 번호 PCT/US2007/002330 참조).
하나 이상의 스티레닐 화합물의 존재 하 망막에서, 레티날의 형성의 방지, 레티날의 수준의 저하, 및/또는 레티닐 에스테르의 수준의 증가에 의해, 적어도 부분적으로는, 막대 광수용세포 내 로돕신의 재생성은 억제될 수 있고, 또는 재생성율이 저하 (즉, 통계적으로 또는 생물학적으로 유의한 방식으로 억제, 저하 또는 감소) 될 수 있다. 막대 광수용세포 내 로돕신의 재생성 주순을 측정하기 위해, 로돕신의 재생성의 수준 (이는 제 1 수준이라 칭할 수 있음) 은 망막 및 화합물 사이의 접촉을 허용하기 전에 측정될 수 있다 (즉, 제제의 투여 전). 화합물 및 망막 및 망막의 세포가 상호 작용하기에 충분한 시간 이후 (즉, 화합물의 투여 후), 로돕신의 재생성의 수준 (이는 제 2 수준이라 칭할 수 있음) 이 측정될 수 있다. 제 1 수준과 비교시 제 2 수준의 감소는 화합물이 로돕신의 재생성을 억제했음을 나타낸다. 로돕신 생성의 수준은 각 투여 이후 또는 다수회의 투여 이후 측정될 수 있고, 로돕신의 재생성에 대한 제제의 효과를 분석하기 위해 치료 요법 내내 진행할 수 있다.
특정 구현예에서, 본원에 기술된 치료를 필요로 하는 대상체는 망막에서 로돕신을 재생성하는 막대 광수용체의 능력의 결함을 일으키거나 또는 유발하는 질환 또는 장애를 가질 수 있다. 예로서, 로돕신 재생성의 억제 (또는 로돕신 재생성율의 저하) 는 당뇨병 환자에서의 증상일 수 있다. 본원에 기술된 스티레닐 화합물의 투여 이전 및 이후 당뇨병을 갖는 대상체에서의 로돕신의 재생성의 수준을 측정하는 것에 더하여, 화합물의 효과는 또한, 제제를 받지 못한 당뇨병 환자인 제 2 대상체 (또는 제 2 군 또는 복수의 대상체) 에 대하여, 화합물이 투여된 제 1 대상체 (또는 제 1 군 또는 복수의 대상체) 에서의 로돕신 재생성의 억제를 비교함으로써 분석될 수 있다.
또다른 구현예에서는, 망막에서 막대 광수용세포 (또는 복수의 막대 광수용세포) 의 암순응을 방지 또는 억제하기 위한 방법으로서, 본원에 기술된 스티레닐 화합물, 이의 구조 및 본원에 인용된 특정 스티레닐 화합물 중 하나 이상 및 망막을, 망막 세포 (예컨대 RPE 세포) 에 존재하는 이성화 효소 및 제제 사이의 상호작용을 허용하기에 충분한 시간 및 조건 하에 접촉시키는 것을 포함하는 방법이 제공된다. 화합물의 존재 하에서의 막대 광수용세포 내 11-시스-레티날의 제 1 수준이 측정될 수 있고, 화합물의 부재 하에서의 막대 광수용세포의 11-시스-레티날의 제 2 수준과 비교될 수 있다. 11-시스-레티날의 제 1 수준이 11-시스-레티날의 제 2 수준보다 적을 경우, 막대 광수용세포의 암순응의 방지 또는 억제가 나타난다.
로돕신의 재생성의 억제는 또한, 화합물의 부재 하에서의 (즉, 제제의 투여 이전) RPE 세포에 존재하는 11-시스-레티닐 에스테르의 수준과 비교시, 화합물의 존재 하에서의 RPE 세포에 존재하는 11-시스-레티닐 에스테르의 수준의 증가를 포함할 수 있다. 2-광자 이미지화 기술은 RPE 에서의 레티노솜 구조를 보고, 구조화하는데 사용될 수 있는데, 이 구조는 레티닐 에스테르를 저장하는 것으로 여겨진다 (예를 들어, Imanishi 등, J. Cell Biol. 164:373-83 (2004), Epub 2004 January 26. 참조). 레티닐 에스테르의 제 1 수준은 화합물의 투여 전 측정될 수 있고, 레티닐 에스테르의 제 2 수준은 제 1 투여량 또는 임의의 후속 투여량 후 측정될 수 있으며, 여기서, 제 1 수준과 비교시 제 2 수준의 증가는 화합물이 로돕신의 재생성을 억제함을 나타낸다.
레티닐 에스테르는 당업계에서 수행되는 방법에 따라 구배 HPLC 에 의해 분석될 수 있다 (예를 들어, Mata 등, Neuron 36:69-80 (2002); Trevino 등 J. Exp. Biol. 208:4151-57 (2005) 참조). 11-시스 및 모든-트랜스 레티날의 측정을 위해, 레티노이드는 포름알데히드 방법에 의하거나 (예를 들어, Suzuki 등, Vis. Res. 28:1061-70 (1988); Okajima 및 Pepperberg, Exp. Eye Res. 65:331-40 (1997) 참조) 또는 하이드록실아민 방법에 의해 (예를 들어, Groenendijk 등, Biochim. Biophys. Acta. 617:430-38 (1980) 참조) 추출된 후, 정조성 HPLC 에서 분석될 수 있다 (예를 들어, 상기 Trevino 등, 참조). 레티노이드는 분광광도법에 의해 모니터링될 수 있다 (예를 들어, Maeda 등, J. Neurochem. 85:944-956 (2003); Van Hooser 등, J. Biol. Chem. 277:19173-82 (2002) 참조).
안과 질환 또는 장애의 치료, 망막 세포 변성의 억제 (또는 망막 세포 생존의 증강), 신생혈관증식의 억제, 및 망막에서의 허혈의 저하를 위한 본원에 기술된 방법의 또다른 구현예에서, 망막 내 막대 광수용세포의 암순응의 방지 또는 억제는 광수용세포 내 아포-로돕신 (또한 옵신이라 칭함) 의 수준의 증가를 포함한다. 시색소의 총 수준은 로돕신 및 아포-로돕신의 합과 비슷하고, 총 수준은 일정하게 남는다. 그러므로, 막대 광수용세포의 암순응의 방지, 지체 또는 억제는 로돕신에 대한 아포-로돕신의 비율을 변경시킬 수 있다. 특정 구현예에서, 본원에 기술된 스티레닐 화합물의 투여에 의해 암순응을 방지, 지체 또는 억제하면, 제제의 부재 하에서의 (예를 들어, 제제의 투여 이전) 비율에 비하여, 로돕신의 수준에 대한 아포-로돕신의 수준의 비율을 증가시킬 수 있다. 로돕신에 대한 아포-로돕신의 비율의 증가 (즉, 통계적으로 또는 생물학적으로 유의한 증가) 는 로돕신-제거된 막대 광수용세포의 백분율 또는 수가 증가하고, 암순응된 막대 광수용세포의 백분율 또는 수가 감소함을 나타낸다. 로돕신에 대한 아포-로돕신의 비율이 제제의 효과에 대한 모니터링을 위해 치료법 내내 측정될 수 있다.
막대 광수용세포의 암순응을 방지, 지체 또는 억제하는 화합물의 능력을 측정 또는 분석하는 것은 동물 모델 연구에서 측정될 수 있다. 로돕신의 수준 및 로돕신에 대한 아포-로돕신의 비율은 제제의 투여 이전 (이는 각각 제 1 수준 또는 제 1 비율이라 칭할 수 있음) 및 이후 제제의 제 1 또는 임의의 후속 투여량의 투여 이후 (이는 각각 제 2 수준 또는 제 2 비율이라 칭할 수 있음) 측정되어, 아포-로돕신의 수준이, 제제를 받지 못한 동물의 망막 내 아포-로돕신의 수준보다 더 크다는 것이 측정 및 증명될 수 있다. 막대 광수용세포 내 로돕신의 수준은 당업계에서 수행되고 본원에 제공된 방법에 따라 수행될 수 있다 (예를 들어, 실시예 114 참조).
또한, 본원에서는, 망막 신경세포성 세포 생존의 증강 (또는 연장된 세포 생활력) 및 변성의 억제 (저하, 저속화, 방지) 를 위한 방법으로서, 약학적으로 허용가능한 담체 및 본원에 상세히 기술된 스티레닐 유도체 화합물 (본원에 개시된 구조 중 임의의 하나를 갖는 화합물, 이의 구조, 및 본원에 언급된 특정 스티레닐 화합물 포함) 을 포함하는 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다. 망막 신경세포성 세포는 광수용세포, 이극성 세포, 수평 세포, 신경절 세포 및 무축삭 세포를 포함한다. 또다른 구현예에서, 성숙 망막 세포 예컨대 RPE 세포 또는 뮬러 아교 세포의 변성을 억제하거나 이의 생존을 증강시키는 방법이 제공된다. 또다른 구현예에서, 대상체의 안구에서 광수용체 변성을 방지 또는 억제하기 위한 방법 또는 대상체의 안구에서 광수용체 기능을 회복시키기 위한 방법으로서, 본원에 기술된 바와 같은 스티레닐 유도체 화합물 및 약학적으로 또는 허용가능한 담체 (즉, 부형제 또는 비히클) 를 포함하는 조성물을 대상체에 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다. 이러한 방법은 약학적으로 허용가능한 부형제 및 본원에 기술된 스티레닐 유도체 화합물 (본원에 개시된 구조 또는 본원에 기술된 이의 하위구조 중 임의의 하나를 갖는 화합물을 포함) 을 대상체에 투여하는 것을 포함한다. 이론에 구애됨 없이, 본원에 기술된 화합물은 레티노이드 주기의 이성질체화 단계를 억제할 수 있고/있거나, 안구 내 레티노이드 주기의 발색단 플럭스를 저속화시킬 수 있다.
안과 질환은, 적어도 부분적으로는, 안구에서의 N-레티닐리덴-N-레티닐에탄올아민 (A2E) 의 축적으로부터 및/또는 리포푸신 색소(들) 축적으로부터 유래될 수 있다. 따라서, 특정 구현예에서는, 대상체의 안구에서 리포푸신 색소(들) 및/또는 A2E 의 축적을 억제 또는 방지하기 위한 방법이 제공된다. 이러한 방법 은 약학적으로 허용가능한 담체 및 본원에 상세히 기술된 바와 같은 스티레닐 화합물 (본원에 개시된 구조 또는 이의 하위구조를 갖는 화합물 포함) 을 포함하는 조성물을 대상체에 투여하는 것을 포함한다.
스티레닐 화합물은 안구 내 과량의 레티노이드 (예를 들어, 과량의 11-시스-레티놀 또는 11-시스-레티날), 모든-트랜스-레티날의 리사이클링에서의 과량의 레티노이드 폐기물 또는 중간체 등을 갖는 대상체에 투여될 수 있다. 본원에 기술되며 당업계에서 실행되는 방법은 본원에 기술된 화합물 중 임의의 하나의 투여 동안 또는 이후 대상체에서의 하나 이상의 내인성 레티노이드의 수준의 변화 (통계적으로 유의한 또는 생물학적으로 유의한 방식으로 증가 또는 감소) 여부를 측정하기 위해 사용될 수 있다. 본원에 상세히 기술된 바와 같이, 단백질 옵신 및 레티날 (비타민 A 형태) 를 포함하는 로돕신은 안구의 망막 내 광수용세포의 맴브레인에 위치하며, 시력에서 오직 감광 단계에 촉매작용한다. 11-시스-레티날 발색단은 단백질의 포켓에 위치하고, 빛이 흡수될 경우, 모든-트랜스 레티날로 이성질체화된다. 레티날의 이성질체화는 로돕신의 형상의 변화를 일으키고, 이는 시신경에 의해 뇌로 전달되는 신경 자극을 인도하는 반응의 캐스캐이드를 유발한다.
척추동물 안구 내 내인성 레티노이드 수준, 및 이러한 레티노이드의 과량 또는 결핍의 측정 방법이, 예를 들어, U.S. 특허 출원 공개 번호: 2005/0159662 (이의 내용은 그 전문이 본원에 참고로서 포함됨) 에 개시되어 있다. 이러한 레티노이드의 수준이 정상 범위를 넘는지의 여부를 측정하는데 유용한, 대상체에서의 내인성 레티노이드 수준의 기타 측정 방법에는, 예를 들어, 대상체로부터의 생물학적 샘플 내 레티노이드의 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC) 에 의한 분석이 포함된다. 예를 들어, 레티노이드 수준은 대상체로부터의 혈액 샘플 (이는 혈청 또는 혈장을 포함) 인 생물학적 샘플에서 측정될 수 있다. 생물학적 샘플은 또한 초자체액, 눈방수, 안구내액, 망막하액 또는 눈물을 포함할 수 있다.
예를 들어, 혈액 샘플은 대상체로부터 수득될 수 있고, 상이한 레티노이드 화합물 및 샘플 내 레티노이드 화합물 중 하나 이상의 수준이 정상상 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC) (예를 들어, HP1100 HPLC 및 Beckman, Ultrasphere-Si, 4.6 mm x 250 mm 컬럼 구비, 1.4 ml/분의 유속의 10% 에틸 아세테이트/90% 헥산 이용) 에 의해 분리 및 분석될 수 있다. 레티노이드는, 예를 들어, 다이오드-어레이 검출기 및 HP Chemstation A.03.03 소프트웨어를 이용하여 325 nm 에서 검출할 수 있다. 과량의 레티노이드는, 예를 들어, 정상 대상체로부터의 샘플을 이용하여 샘플 내 레티노이드의 프로필을 비교함으로써 (즉, 정성적, 예를 들어, 특정 화합물의 정체, 및 정량적, 예를 들어, 각 특정 화합물의 수준), 측정될 수 있다. 당업자는 이러한 분석 및 기술에 익숙하고, 적절한 조정이 포함된다는 것이 쉽게 이해될 것이다.
본원에서 사용되는 바, 내인성 레티노이드, 예컨대 11-시스-레티놀 또는 11-시스-레티날의 증가된 또는 과량의 수준이란, 동일한 종의 어린 척추 동물의 건강안 안구에서 발견되는 것보다 더 높은 내인성 레티노이드의 수준을 지칭한다. 스티레닐 유도체 화합물을 투여하면, 내인성 레티노이드에 대한 필요성이 저하되거나 또는 제거된다. 특정 구현예에서는, 내인성 레티노이드의 수준이, 제제 중 임의의 1 회 이상의 투여량이 대상체에 투여되기 전 및 후에 비교되어, 대상체에서의 내인성 레티노이드의 수준에 대한 제제의 효과가 측정될 수 있다.
또다른 구현예에서, 안과 질환 또는 장애의 치료, 신생혈관증식의 억제, 및 망막에서의 허혈의 저하를 위한 본원에 기술된 방법은 본원에 기술된 화합물 중 하나 이상을 투여하여 대사 수요를 감소시키는 것 (이는 막대 광수용세포에서의 ATP 소비 및 산소 소비를 저하시키는 것을 포함) 을 포함한다. 본원에서 기술되는 바, 암순응된 막대 광수용세포에서의 ATP 및 산소의 소비는 명순응 또는 로돕신-제거된 막대 광수용세포에서보다 더 크다; 따라서, 본원에 기술된 방법으로 제제를 사용하면, 암순응된 막대 광수용세포 (예컨대 제제에 결코 노출되지 않은 세포 또는 제제와 접촉하거나 또는 투여되기 전 세포) 와 비교시, 암순응으로부터 방지, 억제 또는 지체된 막대 광수용세포에서의 ATP 의 소비를 감소시킬 수 있다.
그러므로, 막대 광수용세포의 암순응을 방지 또는 억제할 수 있는 본원에 기술된 방법은 망막에서 저산소증을 저하시킬 수 있다 (즉, 통계적으로 또는 생물학적으로 유의한 방식으로 저하). 예를 들어, 저산소증의 수준 (제 1 수준) 이 치료 요법의 개시 전, 즉, 화합물 (또는 화합물을 포함하는, 본원에 기술된 바와 같은 조성물) 의 제 1 투여 이전에 측정될 수 있다. 저산소증의 수준 (예를 들어, 제 2 수준) 은 제 1 투여 이후, 및/또는 임의의 제 2 의 또는 후속 투여 이후, 측정되어, 치료 요법 내내 저산소증이 모니터링 및 분석될 수 있다. 초기 투여 이전의 저산소증의 수준과 비교시 제 2 의 (또는 임의의 후속) 저산소증의 수준의 감소 (저하) 는 화합물 및 치료 요법이 막대 광수용세포의 암순응을 방지하고, 안과 질환 및 장애의 치료에 사용될 수 있음을 시사한다. 산소의 소비, 망막의 산소화, 및/또는 망막에서의 저산소증은 당업계에서 수행되는 방법을 이용하여 측정할 수 있다. 예를 들어, 망막의 산소화는 망막 내 플라빈단백질의 형광을 측정하여 결정할 수 있다 (예를 들어, U.S. 특허 번호 4,569,354 참조). 또다른 예시적 방법은 시각 신경 유두 근처의 망막의 대혈관 내 혈액 산소 포화를 측정하는 망막 산소측정기이다. 상기 방법은 망막 혈관 구조의 변화가 검출될 수 있기 전 망막 저산소증의 정도를 확인 및 측정하는데 사용될 수 있다.
본원에 기술된 치료 방법 중 임의의 하나 이상을 필요로 하는 대상체는 안과 질환 또는 장애의 증상이 발병되었거나 또는 안과 질환 또는 장애의 발병의 위험이 있는 인간이거나 또는 비-인간 영장류 또는 기타 동물 (즉, 수의학 용도) 일 수 있다. 비-인간 영장류 및 기타 동물의 예는 비제한적으로 농장 동물, 애완 동물 및 동물원 동물 (예를 들어, 말, 소, 버팔로, 라마, 염소, 래빗, 고양이, 개, 침팬지, 오랑우탄, 고릴라, 원숭이, 코끼리, 곰, 대형 고양이류 등) 을 포함한다.
망막 세포
안구의 망막은 신경 조직의 얇고, 섬세한 층이다. 망막의 주요 기준점은 안구의 뒷쪽 부분 내 중심와 (area centralis) 및 안구의 앞쪽 부분 내 말초 망막이다. 망막은 뒷쪽 구역 근처에서 가장 두껍고, 주변부 근처에서 더 얇게 된다. 중심와는 뒷쪽 망막에 위치하고, 오목 (fovea) 및 속오목 (foveola) 을 포함하고, 영장류에서는, 황반을 포함한다. 속오목은 최대 원뿔 밀도의 영역을 포함하고, 따라서, 망막에서 최고 시력을 부여한다. 속오목은 오목 내에 포함되고, 이는 황반 내에 포함된다.
망막의 말초 또는 앞쪽 부분은 시야를 증가시킨다. 말초 망막은 안구 적도에 대해 앞쪽으로 연장되고, 네 부위로 나뉜다: 근처 주변부 (가장 뒷쪽), 중간-주변부, 먼 주변부, 및 톱니 둘레 (가장 앞쪽). 톱니 둘레는 망막의 종료를 의미한다.
당업계에서 이해되며, 본원에서 사용되는 바 용어 뉴런 (또는 신경 세포) 은 신경상피 세포 전구체로부터 유래되는 세포를 의미한다. 성숙 뉴런 (즉, 완전 분화된 세포) 은 몇몇 특이적 항원 마커를 표시한다. 뉴런은 기능적으로 세 가지 군으로 분류될 수 있다: (1) 의식 인식 및 운동 협음을 위해 뇌로 정보를 전달하는 들 (afferent) 뉴런 (또는 감각 뉴런); (2) 근육 및 샘으로 명령을 전달하는 운동 뉴런; 및 (3) 국소 회로를 책임지는 중간뉴런; 및 (4) 뇌의 한 부위로부터 또다른 부위로 정보를 중계하고, 따라서 긴 엑손을 갖는 투사 중간뉴런. 중간뉴런은 뇌의 특정 하위부위 내에서 정보를 처리하고, 상대적으로 짧은 엑손을 갖는다. 뉴런은 전형적으로 네 가지 한정된 부위를 갖는다: 세포 바디 (또는 세포체); 엑손; 가지돌기; 및 연접전 종말. 가지돌기는 다른 신경 세포로부터의 정보의 1차 입력으로서 기능한다. 엑손은 세포 바디에서 시작되는 전기적 신호를 기타 뉴런 또는 효과 기관으로 운반한다. 연접전 종말에서, 뉴런은 또다른 뉴런일 수 있는 또다른 세포 (연접후 세포), 근육 세포 또는 분비 세포로 정보를 전달한다.
망막은 여러 유형의 신경세포성 세포를 포함한다. 본원에 기술된 바와 같은, 이 방법에 의해 시험관내 배양될 수 있는 망막 신경세포성 세포의 유형은 광수용세포, 신경절 세포, 및 중간뉴런 예컨대 이극성 세포, 수평 세포, 및 무축삭 세포를 포함한다. 광수용체는 특수화된 광-반응성 신경 세포이며, 두 가지 주요 부류, 막대 및 원뿔을 포함한다. 막대는 어둠적응 또는 어둑한 빛 시력에 관계되고, 반면 광순응 또는 밝은 빛 시력은 3색의 색소의 존재에 의해 원뿔에서 비롯된다. 실명을 초래하는 많은 신경변성 질환, 예컨대 노인성 황반 변성, 유전 황반 이영양증, 색소성 망막염 등은 광수용체에 영향을 준다.
이의 세포 바디로부터 연장되어, 광수용체는 형태학적으로 구별된 두 가지 부위, 내부 및 외부 분절을 갖는다. 외부 분절은 광수용세포 바디로부터 가장 멀리 위치하고, 들어오는 빛 에너지를 전기 임펄스로 변환시키는 (광변환) 디스크를 포함한다. 외부 분절은 매우 작고 연약한 속눈썹을 갖는 내부 분절에 부착된다. 외부 분절의 크기 및 형상은 막대 및 원뿔 사이에서 다양하고, 망막 내 위치에 의존한다. Hogan, "Retina" in Histology of the Human Eye: Atlas and Text Book (Hogan 등 (eds). WB Saunders; Philadelphia, PA (1971)); Eye and Orbit, 8th Ed., Bron 등, (Chapman and Hall, 1997) 참조.
신경절 세포는 망막 중간뉴런 (수평 세포, 이극성 세포, 무축삭 세포 포함) 으로부터 뇌로 정보를 이송하는 출력 뉴런이다. 이극성 세포는 이의 형태에 따라 명명되고, 광수용체로부터 입력을 받고, 무축삭 세포와 연결되어, 신경절 세포로 방사상으로 출력을 보낸다. 무축삭 세포는 망막의 평면에 평행한 프로세스를 갖고, 신경절 세포에 대해 전형적으로 억제성 출력을 갖는다. 무축삭 세포는 종종 신경전달물질 또는 신경조절물질 또는 펩티드 (예컨대 칼레티닌 또는 칼빈딘) 로 하위분류되고, 서로, 이극성 세포와, 및 광수용체와 상호작용한다. 이극성 세포는 이의 형태에 따라 명명되는 망막 중간뉴런이며; 이극성 세포는 광수용체로부터 입력을 받아 입력을 신경절 세포로 보낸다. 수평 세포는 다수의 광수용체로부터의 시각 정보를 조정 및 변환시키고, 수평 통합을 갖는다 (한편, 이극성 세포는 망막을 통해 방사상으로 정보를 중계함).
본원에 기술되는 망막 세포 배양액에 존재할 수 있는 기타 망막 세포는 아교 세포, 예컨대 뮬러 아교 세포 및 망막 색소 상피 세포 (RPE) 를 포함한다. 아교 세포는 신경 세포 바디 및 엑손을 둘러싼다. 아교 세포는 전기 임펄스를 운반하지 않지만, 정상 뇌 기능의 유지에 기여한다. 망막 내 아교 세포의 주요 유형인 뮬러 아교세포는 망막의 구조적 지지체를 제공하고, 망막의 대사에 관여된다 (예를 들어, 이온 농도의 제어, 신경전달물질의 분해 및 특정 대사물의 제거에 기여함 (예를 들어, Kljavin 등, J. Neurosci. 11:2985 (1991) 참조)). 뮬러의 섬유 (또한, 망막의 버팀 섬유라 알려짐) 는 망막의 버팀 신경아교 세포로서, 이는 내부 경계 맴브레인으로부터, 한줄의 연접복합체를 형성하는 막대 및 원뿔의 기저로 망막의 두께를 관통한다.
망막 색소 상피 (RPE) 세포는 브루크 맴브레인에 의해 혈관-풍부 맥락막으로부터 분리된, 망막의 최외부층을 형성한다. RPE 세포는 일종의 식세포성 상피 세포이며, 포식세포-형 일부 기능을 갖고, 망막 광수용체의 바로 아래에 위치한다. RPE 세포의 등쪽면이 막대의 말단에 근접하게 나란히 놓아지고, 디스크가 막대 외부 분절로부터 방출됨에 따라, 이는 RPE 세포에 의해 흡수 및 소화된다. RPE 세포는 또한 광수용체의 생존 및 정상 기능에 기여하는 다양한 인자를 생성, 저장 및 이송한다. RPE 세포의 또다른 기능은, 시각 주기라고 알려진 프로세스에서 명순응 및 암순응 동안 광수용체 및 RPE 사이를 움직이면서 비타민 A 를 재순환시키는 것이다.
본원에서는 예시적 장기간 시험관내 세포 배양 시스템이 성숙 망막 세포 (망막 뉴런 포함) 의 배양에서의 생존을 적어도 2 ~ 4 주, 2 개월에 걸쳐 또는 6 개월 정도 동안 허용 및 촉진한다는 것이 기술된다. 세포 배양 시스템을 사용하여, 안과 질환 또는 장애를 치료 및/또는 방지하거나, 또는 리포푸신(들) 및/또는 A2E 의 안구에서의 축적을 방지 또는 억제하기 위해 본원에 기술된 방법에서 유용한 스티레닐 유도체 화합물을 동정 및 분석할 수 있다. 망막 세포는 비-배아, 비-종양형성 조직으로부터 단리되고, 임의의 방법, 예를 들어, 암유발 바이러스에 의한 감염 또는 변형에 의해 무한증식되지 않는다. 세포 배양 시스템은 모든 주요 망막 신경세포성 세포 유형 (광수용체, 이극성 세포, 수평 세포, 무축삭 세포, 및 신경절 세포) 을 포함할 수 있고, 또한 기타 성숙 망막 세포 예컨대 망막 색소 상피 세포 및 뮬러 아교 세포를 포함할 수 있다.
예를 들어, 혈액 샘플은 대상체로부터 수득될 수 있고, 상이한 레티노이드 화합물 및 샘플 내 레티노이드 화합물 중 하나 이상의 수준이 정상상 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC) (예를 들어, HP1100 HPLC 및 Beckman, Ultrasphere-Si, 4.6 mm x 250 mm 컬럼 구비, 1.4 ml/분 의 유속의 10% 에틸 아세테이트/90% 헥산 이용) 에 의해 분리 및 분석될 수 있다. 레티노이드는, 예를 들어, 다이오드-어레이 검출기 및 HP Chemstation A.03.03 소프트웨어를 이용하여 325 nm 에서의 검출에 의해 검출될 수 있다. 예를 들어, 정상 대상체로부터의 샘플과, 상기 샘플 내 레티노이드의 프로필 (즉, 정성적, 예를 들어, 특정 화합물의 정체, 및 정량적, 예를 들어, 각 특정 화합물의 수준) 을 비교함으로써 과량의 레티노이드를 측정할 수 있다. 당업자는 상기 어세이 및 기술에 친숙하고, 적절한 조정이 포함됨을 쉽게 이해할 것이다.
본원에서 사용되는 바, 내인성 레티노이드, 예컨대 11-시스-레티놀 또는 11-시스-레티날의 증가된 또는 과도한 수준은, 동일한 종의 젊은 척추동물의 건강한 안구에서 발견되는 것보다 더 높은 내인성 레티노이드의 수준을 나타낸다. 스티레닐 유도체 화합물이 투여되면, 내인성 레티노이드에 대한 필요성이 저하되거나 또는 없어진다.
화합물의 치료적 유효성의 측정을 위한 생체내 및 시험관내 방법
한 구현예에서는, 망막 신경세포성 세포 생존 및 RPE 세포 생존을 포함하는 망막 세포 생존을 증강 또는 연장시키기 위해 본원에 기술된 화합물을 이용하는 방법이 제공된다. 또한, 본원에서는, 본원에 기술된 화합물을 이용하여, 망막 신경세포성 세포 (예를 들어, 광수용세포, 무축삭 세포, 수평 세포, 이극성 세포, 및 신경절 세포) 및 기타 성숙 망막 세포 예컨대 망막 색소 상피 세포 및 뮬러 아교 세포를 포함하는 망막 세포의 변성을 억제 또는 방지하기 위한 방법이 제공된다. 이 방법은, 특정 구현예에서, 본원에 기술된 바와 같은 스티레닐 유도체 화합물의 투여를 포함한다. 이러한 화합물은 광수용세포 생존 및 망막 색소 상피 생존을 포함하는 망막 세포 생존을 증강시키고, 망막 세포의 변성을 억제 또는 저속화시켜, 망막 세포 생활력을 증가시키는 것에 유용하며, 본원에 기술된, 안과 질환 또는 장애 또는 망막 손상의 진행을 저속화 또는 중지시킬 수 있다.
망막 세포 생존 (및/또는 망막 세포 변성) 에 대한 스티레닐 유도체 화합물의 효과는 세포 배양 모델, 동물 모델을 이용하여 측정할 수 있고, 본원에 기술되고 당업자에게 수행되는 기타 방법에 따라 측정할 수 있다. 예로서, 이러한 방법 및 검정에는 비제한적으로 Oglivie 등, Exp. Neurol. 161:675-856 (2000); U.S. 특허 번호 6,406,840; WO 01/81551; WO 98/12303; U.S. 특허 출원 번호 2002/0009713; WO 00/40699; U.S. 특허 번호 6,117,675; U.S. 특허 번호 5,736,516; WO 99/29279; WO 01/83714; WO 01/42784; U.S. 특허 번호 6,183,735; U.S. 특허 번호 6,090,624; WO 01/09327; U.S. 특허 번호 5,641,750; U.S. 특허 출원 공개 번호 2004/0147019; 및 U.S. 특허 출원 공개 번호 2005/0059148 에 기술된 것들이 포함된다.
본원에 예시적 방법이 기술되며, 본원에 기술된 화합물 중 임의의 하나의 존재 하에 시각 주기 이성화효소의 효소적 활성도의 수준을 측정하기 위해 당업자에게 수행된다. 이성화효소 활성도를 감소시키는 화합물은 안과 질환 또는 장애의 치료에 유용할 수 있다. 따라서, 이성화효소를 포함하는 생물학적 샘플을 본원에 기술된 스티레닐 유도체 화합물과 접촉 (즉, 화합물 및 이성화효소가 상호작용하도록 혼합, 조합 또는 일부 면에서는 허용) 시킨 후, 이성화효소의 효소적 활성도 수준을 측정하는 것을 포함하는, 이성화효소 활성도의 억제를 검출하기 위한 방법이 본원에 제공된다. 당업자는, 대조군으로서, 이성화효소의 효소적 활성도를 변화시키지 않는 것으로 알려진 화합물의 존재 하 또는 화합물의 부재 하에서의 이성화효소 활성도의 수준을 측정하여, 활성도 화합물의 존재 하에서의 활성도의 수준과 비교할 수 있음을 이해할 것이다. 화합물의 부재 하에서의 이성화효소 활성도의 수준과 비교시 화합물의 존재 하에서의 이성화효소 활성도의 수준의 감소는 화합물이 안과 질환 또는 장애, 예컨대 노인성 황반 변성 또는 스타가르트병의 치료에 유용할 수 있음을 나타낸다. 화합물의 부재 하에서의 이성화효소 활성도의 수준과 비교시 화합물의 존재 하에서의 이성화효소 활성도의 수준의 감소는 화합물이 또한 본원에 기술된 방법에서 암순응의 억제 또는 방지, 신생혈관증식의 억제 및 저산소증의 저하를 위해 유용할 수 있고, 이에 따라 안과 질환 또는 장애, 예를 들어, 당뇨 망막병증, 당뇨 황반병증, 망막 혈관 폐쇄, 미숙 망막병증 또는 허혈 재관류 관련 망막 손상의 치료에 유용할 수 있음을 시사한다.
로돕신의 재생성의 억제에 의해 막대 광수용세포의 암순응을 억제 또는 방지하는, 본원에 기술된 스티레닐 화합물의 능력은 시험관내 검정 및/또는 생체내 동물 모델에 의해 측정될 수 있다. 예로서, 재생성의 억제는 당뇨병-형 병상이 화학적으로 유도된 마우스 모델 또는 당뇨병 마우스 모델에서 측정될 수 있다 (예를 들어, Phipps 등, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 47:3187-94 (2006); Ramsey 등, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 47:5116-24 (2006) 참조). 로돕신의 수준 (제 1 수준) 은 제제의 투여 전에 동물의 망막에서 (예를 들어, 분광학적으로) 측정될 수 있고, 제제의 투여 이후의 동물의 망막에서 측정된 로돕신의 수준 (제 2 수준) 과 비교된다. 로돕신의 제 1 수준과 비교시 로돕신의 제 2 수준의 감소는 제제가 로돕신의 재생성을 억제함을 시사한다. 로돕신의 재생성이 통계적으로 유의한 또는 생물학적으로 유의한 방식으로 억제되는지의 여부를 측정하기 위해 계획되는 적절한 조절 및 연구는 당업자에 의해 쉽게 결정되고 수행될 수 있다.
인간을 포함하는 포유류에서 막대 광수용세포 내 로돕신 재생성 및 암순응에 대한, 본원에 기술된 화합물 중 임의의 하나의 효과를 측정 또는 분석하기 위한 방법 및 기술은 본원에 기술되고 당업계에서 수행되는 절차에 따라 수행될 수 있다. 예를 들어, 암흑에서의 시간 대 빛에 대한 노출 (즉, 광표백) 후 시각 자극의 검출은 화합물의 제 1 투여량의 투여 이전 및 제 1 투여량 및/또는 임의의 후속 투여량 이후의 시점에 측정될 수 있다. 막대 광수용세포에 의한 암순응의 방지 또는 억제를 측정하기 위한 제 2 의 방법은 하나 이상의, 적어도 둘, 적어도 셋 이상의 망막전도 성분의 진폭의 측정을 포함하고, 예를 들어, a-파 및 b-파를 포함한다. 예를 들어, 상기 Lamb 등; Asi 등, Documenta Ophthalmologica 79:125-39 (1992) 참조.
본원에 기술된 스티레닐 화합물에 의한 로돕신의 재생성의 억제는 RPE 세포에서 생성되어 존재하는 발색단, 11-시스-레티날, 의 수준을 저하시키는 것을 포함할 수 있고, 결과적으로 광수용세포에 존재하는 11-시스-레티날의 수준을 저하시킬 수 있다. 따라서, 막대 광수용세포에서 로돕신의 재생성을 억제하고, 막대 광수용세포의 암순응을 방지하기에 충분한 시간에서 및 적절한 조건 하에서 화합물이 망막과 접촉될 경우, 막대 광수용세포에서 11-시스-레티날의 수준이 저하된다 (즉, 통계적으로 유의한 또는 생물학적으로 유의한 감소). 즉, 화합물의 투여 이전의 막대 광수용세포 내 11-시스 레티날의 수준은, 화합물의 제 1 및/또는 임의의 후속 투여 이후의 광수용세포 내 11-시스-레티날의 수준과 비교시, 더 크다. 11-시스-레티날의 제 1 수준은 화합물의 투여 이전 측정될 수 있고, 11-시스-레티날의 제 2 수준은 제 1 투여량 또는 임의의 후속 투여량의 투여 이후 측정되어, 화합물의 효과가 모니터링될 수 있다. 제 1 수준과 비교시 제 2 수준의 감소는 화합물이 로돕신의 재생성을 억제하고, 이에 따라 막대 광수용세포의 암순응을 억제 또는 방지함을 시사한다.
망막 저산소증을 저하시키는 스티레닐 화합물의 능력을 측정 또는 분석하기 위한 예시적 방법은, 예를 들어, 자기 공명 영상 (MRI) 에 의해 산소압의 변화를 측정하여, 망막 산소화의 수준을 측정하는 것을 포함한다 (예를 들어, Luan 등, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 47:320-28 (2006) 참조).
동물 모델을 사용하여, 망막 질환 및 장애의 치료에 사용될 수 있는 화합물을 분석 및 동정할 수 있다. 최근 개발된 동물 모델은 황반 변성에 대한 치료의 평가에 유용할 수 있고, Ambati 등 (Nat. Med. 9:1390-97 (2003); Epub 2003 Oct 19) 에 기재되어 있다. 이 동물 모델은, 망막 질환 또는 장애의 진행 또는 발병을 치료 (방지 포함) 하는데 사용되는 화합물 또는 임의의 분자의 평가에 현재 사용가능한 오직 극소수의 예시적 동물 모델 중 하나이다. ATP-결합 카세트 전달체를 인코딩하는 ABCR 유전자가 광수용체 외부 분절 디스크의 가장자리 부근에 위치하는 동물 모델이 화합물의 효과 평가에 사용될 수 있다. ABCR 유전자에서의 돌연변이는 스타가르트병과 관련되며, ABCR 에서의 이형접합체 돌연변이는 AMD 와 관련된다. 따라서, ABCR 기능이 부분적 또는 전체적으로 손실된 동물이 생성되었고, 본원에 기술된 스티레닐 화합물의 분석에 사용될 수 있다. (예를 들어, Mata 등, Invest. Ophthalmol. Sci. 42:1685-90 (2001); Weng 등, Cell 98:13-23 (1999); Mata 등, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 97:7154-49 (2000); US 2003/0032078; U.S. 특허 번호 6,713,300 참조).
본원에 기술된 화합물 중 임의의 하나의 효과는 당뇨 망막병증 동물 모델 (예컨대 Luan 등에 기술됨) 로 측정될 수 있거나, 또는 동물이 본원에 기술된 화합물 중 임의의 하나의 존재 및 부재 하에서 명순응 또는 암순응되는 정상 동물 모델에서 측정될 수 있다. 망막 저산소증을 저하시키는 제제의 능력을 측정하기 위한 또다른 예시적 방법은 하이드록시프로브의 침착에 의한 망막 저산소증을 측정한다 (예를 들어, de Gooyer 등 (Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 47:5553-60 (2006) 참조). 이 기술은, 본원에 기술된 하나 이상의 화합물이 하나 이상의 화합물의 존재 및 부재 하에서 동물의 군(들) 에 투여되는 Rho-/Rho- 녹아웃 (knockout) 마우스 (상기 de Gooyer 등, 참조) 를 이용하는 동물 모델에서 수행될 수 있고, 또는 본원에 기술된 하나 이상의 화합물이 하나 이상의 화합물의 존재 및 부재 하에서 동물의 군(들) 에 투여되는 정상, 야생형 동물에서 수행될 수 있다. 기타 동물 모델은, 망막 전기 측정 (ERG) 진동 전위를 측정하는 래트 모델과 같은 광수용체 기능 측정용 모델을 포함한다 (예를 들어, Liu 등, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 47:5447-52 (2006); Akula 등, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 48:4351-59 (2007); Liu 등, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 47:2639-47 (2006); Dembinska 등, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 43:2481-90 (2002); Penn 등, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 35:3429-35 (1994); Hancock 등, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 45:1002-1008 (2004) 참조).
따라서, 세포 배양 방법, 예컨대 본원에 기술된 방법은 특히 망막 신경세포성 세포 생존에 대한 본원에 기술된 화합물의 효과를 측정하는데 유용하다. 예시적 세포 배양 모델이 본원에 기술되며, U.S. 특허 출원 공개 번호 US 2005-0059148 및 U.S. 특허 출원 공개 번호 US2004-0147019 (이는 그 전문이 참조로서 포함됨) 에 상세히 기재되어 있는데, 이는 신경세포성 세포, 특히 망막 신경세포성 세포, 및 망막 색소 상피 세포의 생존을 증강 또는 연장시키고, 안구 또는 망막 또는 이의 망막 세포 또는 RPE 의 변성을 억제, 방지, 저속솨 또는 지연시키는, 본원에 기술된 바와 같은 스티레닐 유도체 화합물의 능력을 측정하는데 유용하며, 이 화합물은 안과 질환 및 장애의 치료에 유용하다.
세포 배양 모델은 망막 신경세포성 세포 (예를 들어, 광수용세포, 무축삭 세포, 신경절 세포, 수평 세포 및 이극성 세포) 를 포함하는 성숙 망막 세포의 장기간 또는 연장된 배양을 포함한다. 세포 배양 시스템, 및 세포 배양 시스템의 제조를 위한 방법은 광수용세포의 연장된 배양을 제공한다. 세포 배양 시스템은 또한 망막 색소 상피 (RPE) 세포 및 뮬러 아교 세포를 포함할 수 있다.
망막 세포 배양 시스템은 또한 세포 스트레스인자를 포함할 수 있다. 스트레스인자의 적용 또는 존재는 망막 신경세포성 세포를 포함하는 성숙 망막세포에, 시험관내에서, 망막 질환 또는 장애에서 관찰되는 질환 병리학의 연구에 유용한 방식으로, 영향을 준다. 세포 배양 모델은, 일반적으로 신경계 질환 또는 장애의 치료에 적절하고, 특히, 안구 및 뇌의 퇴행 질환의 치료에 적절한 스티레닐 유도체 화합물의 동정 및 생물학적 시험에 유용할 시험관내 신경세포성 세포 배양 시스템을 제공한다. 망막 뉴런을 포함하는 성숙 망막 조직으로부터의 1차, 시험관내-배양된 세포를 스트레스인자의 존재 하에서 연장된 기간에 걸쳐 유지시키는 능력은 세포-대-세포 상호작용의 시험, 신경활성 화합물 및 물질의 선별 및 분석, 안과 시험 및 시험관내 CNS 를 위한 제어되는 세포 배양 시스템의 용도, 및 일관된 망막 세포 모집단으로부터의 단일 세포에 대한 효과의 분석을 가능하게 한다.
세포 배양 시스템 및 망막 세포 스트레스 모델은 배양된 성숙 망막 세포, 망막 뉴런 및 망막 세포 스트레스인자를 포함하고, 이는 질환에 의해 손상된 CNS 조직의 재생성을 유도 또는 자극할 수 있는 스티레닐 유도체 화합물의 스크리닝 및 분석에 사용될 수 있다. 세포 배양 시스템은 성숙 망막 신경세포성 세포 및 비-신경세포성 망막 세포의 혼합물인 성숙 망막 세포 배양액을 제공한다. 세포 배양 시스템은 모든 주요 망막 신경세포성 세포 유형 (광수용체, 이극성 세포, 수평 세포, 무축삭 세포 및 신경절 세포) 을 포함할 수 있고, 또한 기타 성숙 망막 세포 예컨대 RPE 및 뮬러 아교 세포를 포함할 수 있다. 이러한 상이한 유형의 세포를 시험관내 배양 시스템에 혼입시킴으로써, 시스템은 망막의 천연 생체내 상태에 더 유사한 "인공 장기" 를 본질적으로 닮는다.
망막 조직으로부터 단리 (수확) 되어 조직 배양을 위해 플레이팅된 성숙 망막 세포 유형 중 하나 이상의 생활력은 연장된 기간 동안, 예를 들어, 2 주 내지 6 개월 동안 유지될 수 있다. 망막 세포의 생활력은 본원에 기술되며 당업계에 공지된 방법에 따라 측정될 수 있다. 일반적으로 신경세포성 세포와 유사한 망막 신경세포성 세포는 생체내에서 세포를 활발하게 분할시키지 않으므로, 망막 신경세포성 세포의 세포 분열이 반드시 생활력의 지표가 되지는 않는다. 세포 배양 시스템의 장점은 연장된 기간 동안 무축삭 세포, 광수용체, 및 관련된 신경절 투사 뉴런 및 기타 성숙 망막 세포를 배양시킴으로써, 망막 질환의 치료를 위한 본원에 기술된 스티레닐 유도체 화합물의 유효성을 측정할 기회를 제공하는 능력이다.
망막 세포 또는 망막 조직의 생물학적 공급원은 포유류 (예를 들어, 인간, 비-인간 영장류, 유제동물, 설치류, 개, 돼지, 소 또는 기타 포유류 공급원), 조류 또는 기타 속(屬)일 수 있다. 출산후 비-인간 영장류, 출산후 돼지 또는 출산후 닭으로부터의 망막 뉴런을 포함하는 망막 세포가 사용될 수 있지만, 임의의 성인 또는 출산후 망막 조직이 상기 망막 세포 배양 시스템에서의 용도에 적절할 수 있다.
특정 예에서, 세포 배양 시스템은 비-망막 조직으로부터 유래 또는 단리 또는 정제된 세포의 산입 (inclusion) 없이, 망막 세포의 건강한 장기 생존을 제공할 수 있다. 이러한 세포 배양 시스템은 오직 안구의 망막으로부터 단리된 세포를 포함하며, 따라서, 실질적으로 망막과 별도의 안구의 기타 부분 또는 부위, 예컨대 섬모체, 홍채, 맥락막 및 유리체로부터의 세포 유형을 포함하지 않는다. 기타 세포 배양 방법은 비-망막 세포, 예컨대 섬모체 세포 및/또는 줄기 세포 (이는 망막 줄기 세포이거나 또는 아닐 수 있음) 및/또는 추가적 정제 아교 세포의 첨가를 포함한다.
본원에 기술된 시험관내 망막 세포 배양 시스템은 망막의 생리학적 면의 분석에 사용될 수 있는 생리학적 망막 모델로서 기능할 수 있다. 이 생리학적 망막 모델은 또한 더 넓고 일반적인 신경생물학 모델로서 사용될 수 있다. 세포 스트레스인자가 모델 세포 배양 시스템에 포함될 수 있다. 본원에 기술된 바와 같이 망막 세포 스트레스인자인 세포 스트레스인자는 세포 배양 시스템 내에서 망막 신경세포성 세포의 유형을 포함하는 여러 망막 세포 유형 중 하나 이상의 생활력을 저하시키거나 또는 생활력에 부정적 영향을 준다. 본원에 기술된 바와 같이, 감소된 생활력을 나타내는 망막 세포는, 적절한 대조군 세포 시스템 (예를 들어, 세포 스트레스인자의 부재 하에서의 본원에 기술된 세포 배양 시스템) 내에서 배양된 망박 세포와 비교시, 망막 세포가 세포 배양 시스템에서 생존하는 시간의 길이가 줄거나 또는 감소되고 (감소된 존속기간) 및/또는 망막 세포가 생물학적 또는 생화학적 기능의 감소, 억제 또는 부작용 (예를 들어, 감소된 또는 비정상 대사; 세포자멸사의 개시; 등) 을 나타냄을 의미한다는 것을 당업자는 쉽게 이해하고 인정할 것이다. 망막 세포의 감소된 생활력은 세포사; 세포 구조 또는 형태의 변화 또는 변경; 세포자멸사의 유도 및/또는 진행; 망막 신경세포성 세포 신경변성 (또는 신경세포성 세포 손상) 의 개시, 증강 및/또는 가속화에 의해 나타내어질 수 있다.
세포 생활력의 측정 방법 및 기술은 본원에 상세히 기술되며, 이는 당업자에게 친숙한 것이다. 이러한 세포 생활력 측정 방법 및 기술은 세포 배양 시스템 내 망막 세포의 상태 및 건강을 모니터링하고, 망막 세포 또는 망막 색소 상피 세포 생활력 또는 망막 세포 생존을 변경 (바람직하게는 증가, 연장, 증강, 개선) 시키는 본원에 기술된 스티레닐 유도체 화합물의 능력을 측정하기 위해 사용될 수 있다.
세포 배양 시스템에 대한 세포 스트레스인자의 첨가는 스트레스인자의 효과를 폐지, 억제, 제거, 약화시키는 스티레닐 유도체 화합물의 능력의 측정에 유용하다. 망막 세포 배양 시스템은 세포 스트레스인자, 즉 화학적 세포 스트레스인자 (예를 들어, A2E, 담배 연기 농축물); 생물학적 세포 스트레스인자 (예를 들어, 독소 노출; 베타-아밀로이드; 리포폴리사카라이드); 또는 비-화학적, 예컨대 물리적 스트레스인자, 환경적 스트레스인자 또는 기계적 힘 (예를 들어, 증가된 압력 또는 빛 노출) 을 포함할 수 있다 (예를 들어, US 2005-0059148 참조).
망막 세포 스트레스인자 모델 시스템은 또한 세포 스트레스인자 예컨대, 그러나 비제한적으로, 질환 또는 장애에서 위험 인자일 수 있고 또는 질환 또는 장애의 발병 또는 진행에 기여할 수 있는 스트레스 인자 (비제한적으로 하기를 포함함: 다양한 파장 및 강도의 빛; A2E; 담배 연기 농축물 노출; 산화적 스트레스 (예를 들어, 과산화 수소, 니트로프루스사이드, Zn++ 또는 Fe++ 에 대한 노출 또는 이의 존재와 관련된 스트레스); 가압 (예를 들어, 대기압 또는 정수압), 글루타메이트 또는 글루타메이트 아고니스트 (예를 들어, N-메틸-D-아스파르테이트 (NMDA); 알파-아미노-3-하이드록시-5-메틸이소옥사졸-4-프로피오네이트 (AMPA); 카인산; 퀴스쿠알산; 이보텐산; 퀴놀린산; 아스파르테이트; 트랜스-1-아미노시클로펜틸-1,3-디카르복실레이트 (ACPD)); 아미노산 (예를 들어, 아스파르테이트, L-시스테인; 베타-N-메틸아민-L-알라닌); 중금속 (예컨대 납); 다양한 독소 (예를 들어, 미토콘드리아 독소 (예를 들어, 말로네이트, 3-니트로프로프리온산; 로테논, 시아나이드); MPTP (1-메틸-4-페닐-1,2,3,6,-테트라하이드로피리딘), 이는 이의 활성, 독성 대사물 MPP+(1-메틸-4-페닐프리딘)) 으로 신진대사됨; 6-하이드록시도파민; 알파-시누클레인; 단백질 키나아제 C 활성화제 (예를 들어, 포르볼 미리스테이트 아세테이트); 생체 아미노 자극제 (예를 들어, 메트암페타민, MDMA (3-4 메틸렌디옥시메트암페타민)); 또는 하나 이상의 스트레스인자의 조합) 을 포함할 수 있다. 유용한 망막 세포 스트레스인자는 본원에 기술된 성숙 망막 세포 중 임의의 하나 이상에 영향을 주는 신경변성 질환을 모방하는 것들을 포함한다. 만성적 질환 모델이 특히 중요한데, 이는 대부분의 신경변성 질환이 만성적이기 때문이다. 이러한 시험관내 세포 배양 시스템의 이용을 통해, 장기간 질환 발병 프로세스에서의 최초 사건이 확인될 수 있는데, 이는 세포성 분석을 위한 기간의 연장이 가능하기 때문이다.
망막 세포 스트레스인자는, 예를 들어, 망막 신경세포성 세포 및 RPE 세포를 포함하는 망막 세포의 생존을 변경시킴으로서, 또는 망막 신경세포성 세포 및/또는 RPE 세포의 신경변성을 변경시킴으로써, 망막 세포의 생활력을 변경 (즉, 통계적으로 유의한 방식으로 증가 또는 감소) 시킬 수 있다. 바람직하게는, 망막 신경세포성 세포 또는 RPE 세포의 생존이 감소 또는 악영항을 받거나 (즉, 세포가 생존가능한 시간의 길이가 스트레스인자의 존재 하에서 감소됨) 또는 세포의 신경변성 (또는 뉴런 세포 손상) 이 증가되거나 또는 증강되도록 망막 세포 스트레스인자가 망막 신경세포성 세포 또는 RPE 세포에 부정적 영향을 준다. 스트레스인자는 망막 세포 배양 내에서 오직 하나의 망막 세포 유형에 영항을 줄 수 있거나, 또는 스트레스인자가 둘, 셋, 넷 이상의 상이한 세포 유형에 영향을 줄 수 있다. 예를 들어, 스트레스인자는 광수용세포의 생존 및 생활력을 변경시킬 수 있지만, 모든 기타 주요 세포 유형 (예를 들어, 신경절 세포, 무축삭 세포, 수평 세포, 이극성 세포, RPE 및 뮬러 아교세포) 에 영향을 주는 것은 아니다. 스트레스인자는 망막 세포의 생존 기간을 단축시킬 수 있고 (생체내 또는 시험관내), 망막 세포의 신경 변성의 신속성 및 정도를 증가시킬 수 있고, 또는 일부 다른 면으로는 망막 세포의 생활력, 형태, 성숙도 또는 존속기간에 부정적 영향을 줄 수 있다.
세포 배양 시스템에서 망막 세포의 생활력에 대한 세포 스트레스인자의 효과 (스티레닐 유도체 화합물의 존재 및 부재 하) 는 상이한 망막 세포 유형 중 하나 이상에 대해 측정될 수 있다. 세포 생활력의 측정은 망막 세포 배양액이 제조된 후 특정 시점에서 또는 시간의 흐름에 따라 연속적으로 간격을 두어 망막 세포의 기능 및/또는 구조를 평가하는 것을 포함할 수 있다. 하나 이상의 상이한 망막 세포 유형 또는 하나 이상의 상이한 망막 신경세포성 세포 유형의 장기 생존 또는 생활력은, 형태학적 또는 구조적 변경이 관찰되기에 앞서, 저하된 생활력, 예컨대 세포자멸사 또는 대사 기능의 감소의 지표인 하나 이상의 생화학적 또는 생물학적 매개변수에 따라 시험될 수 있다.
화학적, 생물학적 또는 물리적 세포 스트레스인자는, 장기 세포 배양액의 유지를 위한 본원에 기술된 조건 하에서, 세포 배양에 첨가되는 경우 세포 배양 시스템에 존재하는 망막 세포 유형 중 하나 이상의 생활력을 저하시킬 수 있다. 대안적으로는, 망막 세포 상에서의 스트레스인자의 효과가 더욱 쉽게 관찰될 수 있도록 하나 이상의 배양 조건이 조정될 수 있다. 예를 들어, 세포가 특정 세포 스트레스인자에 노출될 경우, 소 태아 혈청의 농도 또는 백분율을 세포 배양액으로부터 줄이거나 또는 제거할 수 있다 (예를 들어, US 2005-0059148 참조). 대안적으로는, 세포의 유지를 위해 특정 농도로 혈청을 포함하는 배지 내에서 배양된 망막 세포가 임의 수준의 혈정을 포함하지 않는 배지에 갑자기 노출될 수 있다.
망막 세포 배양액은 세포 스트레스인자에 노출될 수 있고, 이 기간 동안 망막 세포 배양 시스템에서 하나 이상의 망막 세포 유형의 생활력의 저하가 측정될 수 있다. 세포는 망막 조직으로부터의 단리 후 망막 세포의 플레이팅시 즉시 세포 스트레스인자에 노출될 수 있다. 대안적으로는, 망막 세포 배양액이 확립된 후 또는 이후의 임의의 시점에 스트레스인자에 노출될 수 있다. 둘 이상의 세포 스트레스인자가 망막 세포 배양 시스템에 포함되는 경우, 각 스트레스인자가 세포 배양 시스템에 동시에 동일한 시간 동안 첨가될 수 있고, 또는 별도로 망막 세포 시스템의 배양 동안 상이한 시점에 동일한 시간 동안, 또는 상이한 시간 동안 첨가될 수 있다. 스티레닐 화합물은 망막 세포 배양액이 세포 스트레스인자에 노출되기 이전 첨가될 수 있고, 세포 스트레스인자와 동시에 첨가될 수 있고, 또는 망막 세포 배양액의 스트레스인자로의 노출 후 첨가될 수 있다.
광수용체는 옵신, 페리페린, 등과 같은 광수용체-특이적 단백질에 특이적으로 결합하는 항체를 이용하여 동정할 수 있다. 세포 배양액 내 광수용체는 또한 판(pan)-신경세포성 마커의 이용에 의해 면역세포화학적으로 표지된 세포의 형태학적 부분집합으로서 동정될 수 있고, 또는 살아 있는 배양액의 증강된 콘트라스트 이미지에서 형태학적으로 동정될 수 있다. 외부 분절은 광수용체에 대한 부착물으로서 형태학적으로 동정될 수 있다.
광수용체를 포함하는 망막 세포는 또한 기능적 분석에 의해 검출될 수 있다. 예를 들어, 빛에 대한 광수용체의 반응을 측정하기 위해 전기생리학 방법 및 기술이 이용될 수 있다. 광수용체는 빛에 대해 등급화된 반응으로 특이적 동역학을 나타낸다. 칼슘-민감성 염료는 또한 활성 광수용체를 포함하는 배양액 내에서 빛에 대해 등급화된 반응을 검출하는데 사용될 수 있다. 스트레스-유도 화합물 또는 전위 신경치료의 분석을 위해, 망막 세포 배양액이 면역세포화학에 대해 프로세싱될 수 있고, 광수용체 및/또는 기타 망막 세포가 수동으로 또는 사진용현미경 및 영상화 기술을 이용하는 컴퓨터 소프트웨어에 의해 계수될 수 있다. 당업계에 공지된 기타 면역검정 (예를 들어, ELISA, 면역블로팅, 흐름세포측정) 이 또한 본원에 기술된 세포 배양 모델 시스템의 망막 세포 및 망막 신경세포성 세포의 동정 및 분석에 유용할 수 있다.
망막 세포 배양 스트레스 모델은 또한 관심의 생물활성제, 예컨대 본원에 기술된 바와 같은 스티레닐 유도체 화합물에 의한 직접 및 간접적 약리작용제 효과의 둘 다의 확인에 유용할 수 있다. 예를 들어, 하나 이상의 망막 세포 스트레스인자의 존재 하에서 세포 배양 시스템에 첨가되는 생물활성제는 기타 세포 유형의 생존을 증강 또는 감소시키는 방식으로 하나의 세포 유형을 자극할 수 있다. 세포/세포 상호작용 및 세포/세포외 성분 상호작용은 질환의 메카니즘 및 약물 기능의 이해에서 중요할 수 있다. 예를 들어, 하나의 신경세포성 세포 유형은 또다른 신경세포성 세포 유형의 생존 또는 성장에 영향을 주는 영양 인자를 분비할 수 있다 (예를 들어, WO 99/29279 참조).
또다른 구현예에서, 스티레닐 유도체 화합물은 본원에 기술된 망막 세포 배양 스트레스 모델 시스템을 포함하는 스크리닝 검정에 혼입되어, 화합물이 복수의 망막 세포의 생활력을 증가 (즉, 통계적으로 유의한 또는 생물학적으로 유의한 방식으로의 증가) 시키는지의 여부 및/또는 그 수준 또는 정도를 측정한다. 당업자는 하기를 쉽게 이해하고 인식할 것이다: 본원에 기술된 바와 같이, 증가된 생활력을 나타내는 망막 세포는, 적당한 대조군 세포 시스템 (예를 들어, 화합물의 부재 하에서의 본원에 기술된 세포 배양 시스템) 에서 배양된 망막 세포 배양과 비교시, 망막 세포가 세포 배양 시스템에서 생존하는 시간의 길이가 증가하고 (증가된 존속기간) 및/또는 망막 세포가 생물학적 또는 생화학적 기능 (정상 대사 및 소기관 기능; 세포자멸사의 부족; 등) 을 유지함을 의미한다. 망막 세포의 증가된 생활력은 지체되는 세포사 또는 죽은 세포 또는 죽어가는 세포의 수 저하; 구조 및/또는 형태의 유지; 세포자멸사의 개시 지체 또는 결여; 망막 신경세포성 세포 신경변성의 지체 억제, 저속화된 진행 및/또는 폐기, 또는 신경세포성 세포 손상의 효과의 지체 또는 폐기 또는 방지에 의해 나타내어진다. 망막 세포의 생활력을 측정하고, 이에 따라 망막 세포가 증가된 생활력을 나타내는지의 여부를 측정하기 위한 방법 및 기술이 본원에 더욱 상세히 기술되어 있으며, 당업자에게 공지되어 있다.
특정 구현예에서는, 스티레닐 유도체 화합물이 광수용세포의 생존을 증강시키는지의 여부를 측정하기 위한 방법이 제공된다. 한 방법은, 본원에 기술된 바와 같은 망막 세포 배양 시스템과 스티레닐 화합물을, 망막 신경세포성 세포 및 화합물이 상호작용하기에 충분한 시간 동안 및 조건 하에서 접촉시키는 것을 포함한다. 증가된 생존 (연장된 생존) 이 본원에 기술되고 당업계에 공지된 방법 (로돕신의 발현 검출을 포함) 에 따라 측정될 수 있다.
망막 세포 생활력을 증가시키고 및/또는 세포 생존을 증강, 촉진 또는 연장 (즉, 망막 신경세포성 세포를 포함하는 망막 세포가 생존가능한 기간을 연장) 시키고, 및/또는 본원에 기술된 스트레스의 직접 또는 간접적 결과로서의 변성을 약화, 억제 또는 헤살하는 스티레닐 유도체 화합물의 능력이 당업자에게 공지된 여러 방법 중 임의의 하나에 의해 측정될 수 있다. 예를 들어, 화합물의 부재 또는 존재 하에서의 세포 형태의 변화는 시각적 검사, 예컨대 당업계에 공지된 광 현미경검사, 공초점 (confocal) 현미경검사 또는 기타 현미경검사 방법에 의해 측정될 수 있다. 세포의 생존은 또한, 예를 들어, 생존가능한 세포 및/또는 생존불가능한 세포의 계수에 의해 측정될 수 있다. 면역화학적 또는 면역조직학적 기술 (예컨대 고정 세포 염색 또는 흐름세포측정) 은 세포골격 구조의 동정 및 평가 (예를 들어, 세포골격 단백질, 예컨대 아교세포 원섬유 산성 단백질, 피브로넥틴, 액틴, 비멘틴, 튜불린 등에 특이적인 항체의 이용에 의해) 또는 본원에 기술된 바와 같은 세포 마커의 발현의 평가에 사용될 수 있다. 세포 무결성, 형태 및/또는 생존에 대한 스티레닐 유도체 화합물의 효과는 또한 신경세포성 세포 폴리펩티드, 예를 들어, 세포골격 폴리펩티드의 인산화반응 상태의 측정에 의해 측정될 수 있다 (예를 들어, Sharma 등, J. Biol. Chem. 274:9600-06 (1999); Li 등, J. Neurosci. 20:6055-62 (2000) 참조). 세포 생존 또는, 대안적으로는 세포사는 또한 세포자멸사 측정을 위해 당업계에 공지되고 본원에 기술된 방법 (예를 들어, 아넥신 V 결합, DNA 분절 검정, 카스파세 (caspase) 활성화, 마커 분석, 예를 들어, 폴리(ADP-라이보스) 폴리머라아제 (PARP), 등) 에 따라 측정될 수 있다.
척추동물 안구, 예를 들어, 포유류 안구에서, A2E 의 형성은 광-의존성 프로세스이며, 이의 축적은 안구에서 수많은 네거티브 효과를 야기한다. 이는 망막 색소 상피 (RPE) 맴브레인의 불안정화, 청색-빛 손상에 대한 세포의 민감화 및 인지질의 부전분해를 포함한다. 분자 산소 (옥시란) 에 의한 A2E (및 A2E 관련 분자) 의 산화 생성물은 배양된 RPE 세포에서 DNA 손상을 유도하는 것으로 보여졌다. 이들 인자 모두는 점차적인 시력 감소를 초래하고, 결과적으로 시력 손실을 초래한다. 시력 프로세스 동안 망막 형성의 감소가 가능하면, 이러한 감소는 안구에서 A2E 의 양을 감소시킬 것이다. 이론에 구애됨 없이, A2E 의 감소된 축적은 RPE 및 망막에서 퇴행 과정을 감소 또는 지체시킬 수 있고, 이에 따라, 건성 AMD 및 스타가르트병에서 시력 손실을 저속화 또는 방지할 수 있다.
또다른 구현예에서는, 본원에 기술된 바와 같은 신경변성 망막 질환 및 안과 질환을 포함하는 퇴행 질환 및 장애를 치료 및/또는 방지하기 위한 방법이 제공된다. 이러한 치료가 필요한 대상체는, 퇴행 망막 질환의 진행된 증상을 갖거나 또는 퇴행 망막 질환의 진행의 위험이 있는 인간 또는 비-인간 영장류 또는 기타 동물일 수 있다. 본원에 기술된 바와 같이, 약학적으로 허용가능한 담체 및 스티레닐 유도체 화합물을 포함하는 조성물을 대상체에 투여함으로써 안과 질환 또는 장애를 치료 (이는 방지 또는 예방을 포함) 하는 방법이 제공된다. 본원에 기술된 바와 같이, 스티레닐 유도체 화합물을 포함하는 본원에 기술된 약학 조성물을 투여함으로써 신경세포성 세포 예컨대 광수용세포를 포함하는 망막 신경세포성 세포의 생존을 증강시키고, 및/또는 망막 신경세포성 세포의 변성을 억제하는 방법이 제공된다.
스티레닐 유도체 화합물의 존재 하에서의 하나 이상의 망막 세포 유형의 증강된 생존 (또는 연장된 또는 확대된 생존) 은, 화합물이 퇴행 질환, 특히 망막 질환 또는 장애 (신경변성 망막 질환 또는 장애 포함) 의 치료용으로 효과적인 제제일 수 있음을 시사한다. 세포 생존 및 증강된 세포 생존은, 생활력 검정 및 망막 세포 마커 단백질의 발현 검출용 검정을 포함하는 당업계에 공지되고 본원에 기술된 방법에 따라 측정될 수 있다. 광수용세포의 증강된 생존의 측정을 위해, 예를 들어, 막대에 의해 발현되는 단백질 로돕신을 포함하는 옵신을 검출할 수 있다.
또다른 구현예에서, 대상체는 스타가르트병 또는 스타르가르트씨 황반 변성에 대해 치료된다. ABCA4 (또한 ABCR 이라 칭함) 전달체에서의 돌연변이와 관련된 스타가르트병에서는, 모든-트랜스-레티날의 축적이 망막 세포에 대하여 독성인 리포푸신 색소, A2E 의 형성에 기여하고, 망막 변성을 일으켜, 시력 손실을 야기한다고 제안되었다.
또다른 구현예에서, 대상체는 노인성 황반 변성 (AMD) 에 대하여 치료된디. 다양한 구현예에서, AMD 는 습성 또는 건성 형태일 수 있다. AMD 에서, 시력 손실은 상기 질환에서 만기 합병증이 신규 혈관을 황반 또는 황반 위축 하에서 성장시킬 경우 우선적으로 발생한다. 어떠한 특정 이론에도 구애됨 없이, 모든-트랜스-레티날의 축적은, RPE 및 망막 세포에 대하여 독성이며, 망막 변성을 일으켜, 시력 손실을 야기하는 리포푸신 색소, N-레티닐리덴-N-레티닐에탄올아민 (A2E) 및 A2E 관련 분자의 형성에 기여한다고 제안되어 왔다.
본원에 기술된 화합물 및 방법이 증상의 치료, 고침, 방지, 약화에 사용될 수 있거나 또는 진행의 저속화, 억제 또는 정지에 사용될 수 있는 신경변성 망막 질환 또는 장애는, 시각 결함의 원인인, 망막 신경세포성 세포 손실로 특징지어지거나 또는 이를 야기하는 질환 또는 장애이다. 이러한 질환 또는 장애는 비제한적으로 노인성 황반 변성 (황반 변성의 건성-형태 및 습성-형태 포함) 및 스타가르트씨 황반 이양증을 포함한다.
본원에 기술된 바와 같은 노인성 황반 변성은 황반 (망막의 중앙 부위) 에 영향을 주는 장애이며, 중심 시력의 손실 및 감퇴를 야기한다. 노인성 황반 변성은 전형적으로 55 세를 넘는 개인에서 나타난다. 노인성 황반 변성의 병인론은 환경적 영향 및 유전 요소의 둘 다를 포함할 수 있다 (예를 들어, Lyengar 등, Am. J. Hum. Genet. 74:20-39 (2004) (Epub 2003 December 19); Kenealy 등, Mol. Vis. 10:57-61 (2004); Gorin 등, Mol. Vis. 5:29 (1999) 참조). 매우 드물게는, 황반 변성이 어린이 및 유아를 포함하는 젊은 개체에서 발생되는데, 이 장애는 일반적으로 유전 돌연변이로부터 야기된다. 소아 황반 변성의 유형은 스타가르트병 (예를 들어, Glazer 등, Ophthalmol. Clin. North Am. 15:93-100, viii (2002); Weng 등, Cell 98:13-23 (1999) 참조); 도인 (Doyne) 벌집 망막 이영양증 (예를 들어, Kermani 등, Hum. Genet. 104:77-82 (1999) 참조); 소르비씨 안저 이상증, 말라티아 레빈티네즈 (Malattia Levintinese), 노란점안저 및 보통염색체 우성 출혈 황반 퇴행위축 (또한 Seddon 등, Ophthalmology 108:2060-67 (2001); Yates 등, J. Med. Genet. 37:83-7 (2000); Jaakson 등, Hum. Mutat. 22:395-403 (2003) 참조) 을 포함한다.
RPE 의 지도형 위축은 비-신생혈관 건성-유형 노인성 황반 변성의 진행된 형태이며, 맥락막모세혈관층, RPE, 및 망막의 위축증과 연관된다.
스타르가르트씨 황반 변성 (열성 유전된 질환) 은 어린이의 유전된 맹(blinding) 질환이다. 스타가르트병에서 원발성 병적 결손이 또한 망막 색소 상피 (RPE) 의 세포 내 독성 리포푸신 색소 예컨대 A2E 의 축적이다. 이 축적은 스타르가르트씨 환자에서 발견되는 광수용체 죽음 및 심각한 시각 상실에 기여한다고 보인다. 본원에 기술된 화합물은 시각 주기에서 이성화효소를 억제함으로써 11-시스-레틴알데하이드 (11cRAL 또는 망막) 의 합성 및 -로돕신의 재생성을 저속화시킬 수 있다. 로돕신의 빛 활성화는 이의 모든-트랜스-레티날의 방출을 초래하는데, 이는 A2E 생합성에서 제 1 반응물을 구성하는 것이다. 스티레닐 유도체 화합물을 이용한 치료는 리포푸신 축적을 억제하여, 스타르가르트씨 및 AMD 환자에서 시각 상실의 발생을 지체시킬 수 있으며, 이는 스티레닐 유도체 화합물을 이용한 치료를 배제시킬 독성 효과를 갖지 않는다. 본원에 기술된 화합물은 리포푸신 축적과 연관된 망막 또는 황반 변성의 기타 형태의 효과적 치료에 이용될 수 있다.
스티레닐 유도체 화합물의 대상체로의 투여는, 리포푸신 색소, A2E (및 A2E 관련 분자)(이는 망막 세포에 대하여 독성을 가지며 망막 변성을 야기함) 의 형성을 방지할 수 있다. 특정 구현예에서, 스티레닐 유도체 화합물의 투여는 폐생성물, 예를 들어, 리포푸신 색소, A2E (및 A2E 관련 분자) 의 생성을 줄이고, AMD (예를 들어, 건성-형태) 및 스타가르트병의 진행을 개선하고, 시력 손실 (예를 들어, 맥락막 신생혈관증식 및/또는 맥락망막 위축증) 을 저하 또는 저속화시킬 수 있다. 이전의 연구에서는, 13-시스-레티노산 (Accutane® 또는 이소트레티노인) 과, 여드름 치료에 통상 사용되는 약물 및 11-시스-레티놀 탈수소효소 억제제가 환자에게 투여되어 RPE 에서 A2E 축적을 방지했다. 그러나, 상기 제안된 치료의 주요 단점은 13-시스-레티노산이 모든-트랜스-레티노산으로 쉽게 이성질체화될 수 있다는 것이다. 모든-트랜스-레티노산은 매우 잠재적인 기형유발 화합물로서, 세포 증식 및 발달에 부정적 영향을 준다. 레티노산은 또한 간에서 축적되어, 간 질환의 기여 요인일 수 있다.
기타 구현예에서, 스티레닐 유도체 화합물은 대상체, 예컨대 안구 내 ABCA4 전달체에 돌연변이를 갖는 인간에게 투여된다. 스티레닐 유도체 화합물은 또한 노화 대상체에게 투여될 수 있다. 본원에서 사용되는 바, 노화 인간 대상체는 전형적으로 45 세 이상 또는 50 세 이상 또는 60 세 이상 또는 65 세 이상이다. ABCA4 전달체에서의 돌연변이와 관련되는 스타가르트병에서, 모든-트랜스-레티날의 축적은, 망막 세포에 대하여 독성을 가지며 망막 변성을 야기하여 시력을 손실시키는 리포푸신 색소, A2E (및 A2E 관련 분자) 의 형성에 기여한다고 제안되어 왔다. 이론에 구애됨 없이, 본원에 기술된 스티레닐 유도체 화합물은 시각 주기에 관여되는 이성화효소 단백질의 강력한 억제제일 수 있다. 본원에 기술된 바와 같은 스티레닐 유도체 화합물을 이용한 환자의 치료는 A2E (및 A2E 관련 분자) 의 형성을 방지 또는 저속화시킬 수 있고, 정상 시력을 보호하는 성질을 가질 수 있다.
기타 특정 구현예에서, 본원에 기술된 화합물 중 하나 이상은 기타 안과 질환 또는 장애, 예를 들어, 녹내장, 망막 박리, 출혈망막병증, 색소성 망막염, 염증성 망막 질환, 증식유리체망막병증, 망막 이영양증, 선천성 시각 신경병증, 소르비씨 안저 이상증, 포도막염, 망막 손상, 눈 신경병증, 기타 신경변성 질환 예컨대 알츠하이머병, 다발경화증, 파킨슨병 또는 뇌세포에 영향을 주는 기타 신경변성 질환, 바이러스성 감염 관련 망막 장애 또는 AIDS 와 같은 기타 병상 관련 망막 장애의 치료에 사용될 수 있다. 망막 장애는 또한 하기와 같은 증가된 빛 노출 (즉, 빛에 대한 과다노출) 에 관련되는, 망막에 대한 빛 손상을 포함한다: 예를 들어, 수술 중 사고성 (accidental) 의 강하거나 또는 강렬한 빛 노출; 강하거나, 강렬하거나 또는 장기간의 태양광 노출, 예컨대 사막 또는 눈 덮인 지대에서; 전쟁 도중, 예를 들어, 레이저 장치 등으로부터의 또는 폭발 또는 플레어 관찰 시. 망막 질환은 퇴행 또는 비-퇴행 성질을 가질 수 있다. 퇴행 망막 질환의 비제한적 예는 노인성 황반 변성 및 스타가르트씨 황반 이양증을 포함한다. 비-퇴행 망막 질환의 예는 비제한적으로 출혈망막병증, 색소성 망막염, 시각 신경병증, 염증성 망막 질환, 당뇨 망막병증, 당뇨 황반병증, 망막 혈관 폐쇄, 미숙 망막병증 또는 허혈 재관류 관련 망막 손상, 증식유리체망막병증, 망막 이영양증, 선천성 시각 신경병증, 소르비씨 안저 이상증, 포도막염, 망막 손상, 알츠하이머병 관련 망막 장애, 다발경화증 관련 망막 장애, 파킨슨병 관련 망막 장애, 바이러스성 감염 관련 망막 장애, 광 과다노출 관련 망막 장애 및 AIDS 관련 망막 장애를 포함한다.
기타 특정 구현예에서, 본원에 기술된 화합물 중 하나 이상은, 비제한적으로 당뇨 망막병증, 당뇨 황반병증, 당뇨 황반 부종, 망막 허혈, 허혈-재관류 관련 망막 손상 및 망막 혈관 폐쇄 (정맥 폐쇄 및 동맥 폐쇄 포함) 를 포함하는 특정 안과 질환 및 장애의 증상의 치료, 고침, 방지, 개선을 위해 또는 이의 진행의 저속화, 억제 또는 정지를 위해 사용될 수 있다.
당뇨 망막병증은 인간에서 실명의 주요 원인이며, 당뇨병의 합병증이다. 비-증식성 망막병증은 경미하거나, 중등도이거나 또는 중증일 수 있고, 치료되지 않은 채 방치되는 경우, 질환이 당뇨 망막병증의 더욱 심각한 형태인 증식성 망막병증으로 진행될 수 있다. 증식성 망막병증은 신규 혈관이 망막 내 및 주위로 증식하는 경우 발생한다. 결과적으로, 실명을 야기하는 유리체로의 출혈, 망막의 부기 및/또는 망막 박리가 일어날 수 있다.
본원에 기술된 화합물, 조성물 및 방법을 이용하여 치료할 수 있는 기타 안과 질환 및 장애는 망막에서의 허혈에 의해 가속화되거나 또는 야기되거나 또는 이와 연관된 질환, 장애 및 병상을 포함한다. 망막 허혈은 내부 망막 및 외부 망막의 허혈을 포함한다. 망막 허혈은 맥락막 또는 망막 혈관 질환, 예컨대 중심 또는 분지 망막 시력 폐쇄, 낫적혈구 망막병증, 콜라겐 혈관 질환 및 혈소판감소자색반, 일스병, 및 전신홍반루푸스에서 일어날 수 있다.
망막 허혈은 망막 혈관 폐쇄와 연관될 수 있다. 미국에서는, 분지 및 망막 중심 정맥 폐쇄의 두 가지가 당뇨 망막병증 이후 두번째로 흔한 망막 혈관 질환이다. 한 안구에 망막 정맥 폐쇄 질환을 갖는 환자의 약 7% 내지 10% 가 결국 양측성 질환을 갖는다. 시야 감소는 통상 황반 부종, 허혈 또는 유리체 속발출혈로부터 혈관 내피 성장 인자의 방출에 의해 유도되는 디스크 또는 망막 신생혈관증식으로 일어난다.
망막 동정맥 교차 부위 (동맥 및 정맥이 공통의 외막집 (adventitial sheath) 을 공유하는 영역) 에서의 세동맥경화증은 교차 동맥에 의해 망막 정맥의 벽의 협착을 야기한다. 협착은 혈전 형성 및 이에 후속되는 정맥 폐쇄를 야기한다. 블로킹된 정맥은, 정맥에 의해 배출되는 영역에서 혈액-망막 차단벽을 파괴하는 속발 출혈 및 황반 부종, 정맥 흐름에서의 와류로 인한 순환 파괴, 내피 손상 및 허혈을 야기할 수 있다. 임상적으로, 허혈 망막의 영역은 면화반이라 불리는 털이 있는 백색 패치로서 나타난다.
심한 허혈을 갖는 분지 망막 정맥 폐쇄는 관련된 망막 사분역의 위치에 해당하는 급성 중심 및 중심주위 시야 감소를 야기한다. 허혈로 인한 망막 신생혈관증식은 유리체 출혈 및 아급성 또는 급성 시력 손실을 야기할 수 있다.
망막 중심 정맥 폐쇄, 허혈 및 비허혈 중 두 유형이 일반적 망막 허혈이 존재하는지의 여부에 의존하여 일어날 수 있다. 비허혈 유형에서 조차, 황반은 여전히 허혈일 수 있다. 대략 25% 의 망막 중심 정맥 폐쇄가 허혈이다. 망막 중심 정맥 폐쇄의 진단은 통상, 모든 사분역에서의 망막 출혈, 확장 및 사행 정맥, 및 면화반을 포함하는 특징적 검안경 발견을 근거로 이루어질 수 있다. 황반 부종 및 중심와 허혈은 시력 손실을 일으킬 수 있다. 세포외 유체는 간질 압력을 증가시키고, 망막 모세관 닫힘 (즉, 반점형 허혈 망막 백화) 또는 모양체망막 동맥의 폐쇄의 영역을 야기할 수 있다.
허혈 망막 중심 정맥 폐쇄를 갖는 환자는 갑작스런 시력 손실을 갖기가 더욱 쉽고, 20/200 미만의 시력, (반대편 눈의) 구심성 동공 이상, 풍부한 망막내 출혈, 및 형광안저조영술 상에서의 광범위 비관류를 갖는다. 허혈 망막 중심 정맥 폐쇄의 자연적 이력은 불량한 결과와 연관된다: 결국, 허혈 망막 중심 정맥 폐쇄를 갖는 환자의 대략 2/3 이 안구 신생혈관증식을 가질 것이고, 1/3 이 신생혈관 녹내장을 가질 것이다. 후자의 상태는 급속한 시야 및 시력 손실, 이차성 상피 미란 및 세균각막염에 대한 소인을 갖는 각막의 상피 부종, 심각한 통증, 구역 및 구토, 및, 결국, 안구위축 (빛 인식이 없는 안구 위축증) 을 야기할 수 있는 녹내장의 심각한 유형이다.
본원에서 사용되는 바, 환자 (또는 대상체) 는 안과 질환 또는 장애를 포함하는 신경변성 질환 또는 병상으로 인해 고통받거나 또는 이를 가질 수 있거나, 또는 검출가능한 질환을 갖지 않을 수 있는 인간을 포함하는 임의의 포유류일 수 있다. 따라서, 치료는 이미 질환을 갖고 있는 대상체에게 투여될 수 있고, 또는 질환 또는 병상의 진행 위험이 있는 대상체에게 예방적으로 투여될 수 있다. 치료함 또는 치료란 임의의 목적 또는 자각적 매개변수를 포함하는 손상, 병리학 또는 상태의 치료 또는 개선에서의 성공의 임의의 지표, 예컨대 증상감소; 완화; 증상의 감소 또는 환자에게 손상, 병리학 또는 상태가 더욱 참아질 수 있도록 만드는 것; 변성 또는 감퇴 속도의 저속화; 변성의 최종점이 덜 쇠약해지도록 만드는 것; 또는 대상체의 물리적 또는 정신적 웰빙 (well-being) 을 향상시키는 것을 지칭한다.
증상의 치료 또는 개선은 물리적 시험의 결과를 포함하여, 목적 또는 자각적 매개변수에 근거한 것일 수 있다. 용어 "치료 효과" 는 대상체에서의 질환, 질환의 증상 또는 질환의 후유증의 저하, 제거 또는 예방을 지칭한다. 치료는 척추동물 시각 시스템에서의 망막 신경세포성 세포 기능 (광수용체 기능 포함), 예를 들어, 시간에 걸쳐 측정되는 (예를 들어, 주 또는 개월로 측정됨) 시력 및 시야 시험 등에서의 회복 또는 향상을 포함한다. 치료는 또한 질환 진행의 안정화 (즉, 안과 질환 및 관련 증상의 진행을 저속화, 최소화 또는 정지시킴) 및 척추동물 시각 시스템의 추가적 변성의 최소화를 포함한다. 치료는 또한 예방을 포함하고, 대상체의 척추동물 시각 시스템의 변성 또는 추가적 변성 또는 악화 또는 추가적 악화를 방지하고, 질환 및/또는 관련 증상 및 후유증의 진행을 방지 또는 억제하기 위해 대상체에게 스티레닐 유도체 화합물을 투여하는 것을 말한다. 용어 치료함이란 또한 통증, 통각과민, 무해자극통증 또는 통각 사례를 치료하고, 통증, 통각과민, 무해자극통증, 통각 사례 또는 기타 장애에 관련된 증상 또는 상태의 진전을 방지 또는 지체, 완화 또는 정지 또는 억제시키기 위해, 본원에 기술된 화합물 또는 제제를 투여하는 것을 포함한다.
질환 상태의 측정 및 평가, 및/또는 치료 요법의 모니터링 및 평가를 위해, 의학계 및 안과계에서 당업자에게 실행되는 다양한 방법 및 기술은, 예를 들어, 형광안저조영술, 안저촬영, 맥락막 순환계의 인도싸이아닌 그린 염료 추적, 검안경측정, 안과광학단층촬영기 (OCT), 망막전위전도검사, 및 시력 시험을 포함한다.
형광안저조영술은 형광물질 염료를 정맥내 주입한 후, 염료가 안구를 통해 순환할 때 이의 임의의 누출을 관찰하는 것을 포함한다. 인도싸이아닌 그린 염료의 정맥내 주입은 또한 안구 내 맥락이 특히 망막의 바로 뒤에 있는 맥락막 순환계에서 손상되었는지를 측정하기 위해 사용될 수 있다. 안저촬영은 시신경, 황반, 혈관, 망막 및 유리체의 측정에 사용될 수 있다. 미세동맥류는 질환 초기 디지털 안저 영상에서 검출될 수 있는 당뇨 망막병증의 가시적 병변이다 (예를 들어, U.S. 특허 출원 공개 번호 2007/0002275 참조). 검안경이 망막 및 유리체의 측정에 사용될 수 있다. 안구의 내부를 가장 잘 보기 위해서 통상 확장형 동공을 이용해 검안경측정을 수행한다. 두 가지 유형의 검안경이 사용될 수 있다: 직상 및 도상. 직상검안경이 일반적으로 시신경 및 중심 망막의 관찰에 사용된다. 주변부 또는 전체 망막이 도상검안경에 의해 관찰될 수 있다. 안과광학단층촬영기 (OCT) 는 신체 조직의 고해상도, 고속도, 비-침습적, 단면 이미지를 생성한다. OCT 는 비침습적이며, 조직 붕괘의 현미경적 초기 징후의 검출을 제공한다.
대상체 또는 환자란 본원에 기술된 조성물이 투여될 수 있는 임의의 척추동물 또는 포유류 환자 또는 대상체를 지칭한다. 용어 "척추동물" 또는 "포유류" 는 인간 및 비-인간 영장류 뿐 아니라 실험 동물 예컨대 래빗, 래트 및 마우스, 및 기타 동물, 예컨대 가내 애완동물 (예컨대 고양이, 개, 말), 농장 동물 및 동물원 동물을 포함한다. 본원에 기술된 방법을 이용한 치료를 필요로 하는 대상체는 대상체에 존재하는 안과 질환 또는 병상의 상태 측정을 위해, 또는 본원에 기술된 안과 질환 또는 병상에 관련한 위험 인자 또는 증상의 측정을 위해 사용되는, 의료계에서 허용되는 스크리닝 방법에 따라 동정될 수 있다. 임상의는 본원에 기술된 방법 및 제형을 이용하는 치료법을 필요로 하는 환자의 선별에 상기 및 기타 통상적 방법을 이용할 수 있다.
약학 조성물
특정 구현예에서, 본원에 기술된 스티레닐 유도체 화합물은 순수한 화학물질로서 투여될 수 있다. 다른 구현예에서는, 스티레닐 유도체 화합물이, 예를 들어, Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro, 21st Ed. Mack Pub. Co., Easton, PA (2005))(이는 그 전문이 본원에 참조로서 포함됨) 에 기술된 표준 약학 관례 및 선택된 투여 경로를 근거로 하여 선별된 약학적으로 적절한 또는 허용가능한 담체 (또한 본원에서는 약학적으로 적절한 (또는 허용가능한) 부형제, 생리학적으로 적절한 (또는 허용가능한) 부형제 또는 생리학적으로 적절한 (또는 허용가능한) 담체라 칭함) 와 배합될 수 있다.
따라서, 본원에 기술된 화합물 중 하나 이상의 스티레닐 유도체 화합물, 또는, 상기에 따라, 이의 입체이성질체, 전구약물, 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 산 염 수화물, N-산화물 또는 등정형의 결정성 형태를 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 및, 임의로는, 기타 치료 및/또는 예방 성분과 함께 포함하는 약학 조성물이 본원에 제공된다. 담체(들) 은 조성물의 기타 성분과 상용화가 가능하고, 조성물의 수용자에게 해롭지 않은 경우, 허용가능하거나 또는 적절하다. 약학적으로 허용가능한 또는 적절한 조성물은 안과적으로 적절한 또는 허용가능한 조성물을 포함한다.
따라서, 또다른 구현예는 약학적으로 허용가능한 부형제, 및 단리된 E 또는 Z 이성질체 또는 E 및 Z 입체이성질체의 혼합물로서, 하나의 호변체 또는 호변체 혼합물로서, 입체이성질체로서 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, N-산화물 또는 전구약물로서의, 화학식 (I) 의 구조를 갖는 화합물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다:
[화학식 (I)]
Figure 112009071174441-pct00083
[식 중:
R1 및 R2 는 각각 동일 또는 상이하고, 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
R3, R4, R5 및 R6 은 각각 동일 또는 상이하고, 독립적으로 수소, 할로겐, -OR12, 알킬 또는 플루오로알킬이고;
R7 및 R8 은 각각 동일 또는 상이하고, 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
R9 는 수소, 알킬, 카르보시클릴 또는 -C(=O)R13 이고;
R10 은 수소 또는 알킬이거나; 또는
R9 및 R10 이, 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, N-헤테로시클릴을 형성하고;
R11 은 알킬, 알케닐, 아릴, 카르보시클릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고;
R12 는 수소 또는 알킬이고;
R13 은 알킬, 카르보시클릴 또는 아릴이고;
W 는 -C(R14)(R15)-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2- 또는 -N(R12)- 이고;
Y 는 -C(R16)(R17)- 이고;
R14 및 R15 는 각각 동일 또는 상이하고, 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 플루오로알킬, -OR12, -NR18R19 또는 카르보시클릴이거나; 또는
R14 및 R15 는 옥소를 형성하고;
R16 및 R17 은 각각 동일 또는 상이하고, 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 플루오로알킬, -OR12, -NR18R19 또는 카르보시클릴이거나; 또는
R16 및 R17 은 옥소를 형성하고; 또는
R14 및 R16 이 함께 직접 결합을 형성하여, W 및 Y 를 연결하는 이중 결합을 제공하고; 또는
R14 및 R16 이 함께 직접 결합을 형성하고, R15 및 R17 이 함께 직접 결합을 형성하여, W 및 Y 를 연결하는 삼중 결합을 제공하고;
R18 및 R19 는 각각 동일 또는 상이하고, 독립적으로 수소, 알킬, 카르보시클릴 또는 -C(=O)R13 임].
특정 구현예에서, 약학 조성물은 본원에 정의되는 바와 같은 화학식 (I) 의 화합물을 포함하는데, 단, R11 이 페닐인 경우, 화합물은 하기가 아니다:
2-아미노-N-[2-메톡시-5-[(1Z)-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)에테닐]페닐]아세트아미드;
(2S,3R)-2-아미노-3-하이드록시-N-[2-메톡시-5-[(1Z)-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-에테닐]페닐]-부탄아미드;
L-글루탐산, 1-[2-메톡시-5-[(1Z)-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)에테닐]페닐]에스테르;
글리신, 3-하이드록시-5-[(1E)-2-(4-하이드록시페닐)에테닐]페닐 에스테르;
(2S)-2-아미노-N-[2-메톡시-5-[(1Z)-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)에테닐]페닐]프로판아미드;
(2S)-2-아미노-3-하이드록시-N-[2-메톡시-5-[(1Z)-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)에테닐]페닐]프로판아미드;
(2S)-2-아미노-N-[2-메톡시-5-[(1Z)-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)에테닐]페닐]-4-메틸-펜탄아미드;
(2S)-2-아미노-N-[2-메톡시-5-[(1Z)-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)에테닐]페닐]-3-메틸-부탄아미드; 또는
2-아미노-N-[2-메톡시-5-[(1Z)-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)에테닐]페닐부탄아미드.
다양한 구현예는 또한 약학적으로 허용가능한 부형제 및 화학식 (I), (II), (IIa), (IIb), (III) 및 (IIIa) 중 어느 하나의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다:
화학식 (II)
Figure 112009071174441-pct00084
화학식 (IIa)
Figure 112009071174441-pct00085
화학식 (IIb)
Figure 112009071174441-pct00086
화학식 (III)
Figure 112009071174441-pct00087
화학식 (IIIa)
Figure 112009071174441-pct00088
식 중, t, p, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R14, R15, R16, R17, R20, R21, W 및 Y 는 상기 및 여기서 정의되는 바와 같다. 본원에 제공되는 특정 구현예는 본원에 제공된 표 1 내지 11 중 어느 하나에 기술된 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
약학 조성물 (예를 들어, 경구 투여 또는 주사 전달 또는 조합 장치용 또는 점안액으로서의 적용용) 은 액체, 반-고체 또는 고체의 형태일 수 있다. 액체 약학 조성물은, 예를 들어, 하기 중 하나 이상을 포함할 수 있다: 멸균 희석제, 예컨대 주사용수, 식염수, 바람직하게는 생리학적 식염수, 링거 용액, 등장성 나트륨 클로라이드, 용매 또는 현탁 매질로서 기능할 수 있는 고정유, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 기타 용매; 항미생물제; 산화방지제; 킬레이트제; 완충액 및 등장성 조정을 위한 제제, 예컨대 나트륨 클로라이드 또는 덱스트로오스. 비경구 제제는 유리 또는 플라스틱으로 만들어진 엠풀, 일회용 시린지 또는 복수회 투여용 바이얼에 담겨있을 수 있다. 생리학적 식염수를 이용하는 것이 바람직하며, 주사가능한 약학 조성물 또는 안구로 전달되는 조성물은 바람직하게는 살균상태이다.
스티레닐 유도체 화합물은 인간 또는 기타 비인간 척추동물에게 투여될 수 있다. 특정 구현예에서, 화합물은 실질적으로 순수하여, 예를 들어, 합성 방법의 단계 중 하나 이상에서 생성된 부산물 또는 오염성 중간체외 같은 기타 유기 소형 분자를 약 5% 미만, 또는 약 1% 미만, 또는 약 0.1% 미만으로 함유한다. 다른 구현예에서는, 하나 이상의 스티레닐 유도체 화합물의 배합물이 투여될 수 있다.
스티레닐 유도체 화합물, 예를 들어, 경구, 비경구, 안내, 정맥내, 복강내, 비내 (또는 점막 맴브레인, 예를 들어, 코, 인후 및 기관지 튜브로의 기타 전달 방법) 을 포함하는 임의의 적절한 수단에 의해 또는 안구로의 국부 투여에 의해 또는 안내 또는 안구주위 장치에 의해 대상체에 전달될 수 있다. 국부 투여 양태는, 예를 들어, 점안액, 안내 주입 또는 안구주위 주입을 포함할 수 있다. 안구주위 주입은 전형적으로 합성 이성질체화 억제제, 즉, 스티레닐 유도체 화합물을 결막 하 또는 텐논 (Tennon) 의 공간 (안구를 덮는 섬유성 조직의 바로 아래) 으로의 주입을 포함한다. 안내 주입은 전형적으로 스티레닐 유도체 화합물의 유리체로의 주입 (또한 유리체내 주입이라 칭함) 을 포함한다. 특정 구현예에서, 투여는, 예컨대 점안액 또는 경구 투약 형태에 의해 또는 조합된 장치로서, 비-침습적이다.
스티레닐 유도체 화합물은 약학적으로 허용가능한 (적절한) 담체 또는 비히클 뿐 아니라 당업계에서 통상 이용되는 기술을 이용하여 투여용으로 제형될 수 있다. 약학적으로 허용가능한 또는 적절한 담체는 안과적으로 적절한 또는 허용가능한 담체를 포함한다. 담체는 스티레닐 유도체 화합물의 용해도에 따라 선택된다. 적절한 안과적 조성물은, 예컨대 점안액, 주입 등에 의해 안구에 국부적으로 투여가능한 것들을 포함한다. 점안액의 경우, 제형은 또한, 예를 들어, 안과적 상용화제, 예컨대 등장화제, 예컨대 나트륨 클로라이드, 농축 글리세린, 등; 완충제, 예컨대 나트륨 포스페이트, 나트륨 아세테이트, 등; 계면활성제, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노-올레에이트 (또한 폴리소르베이트80 이라 칭함), 폴리옥실 스테아레이트 40, 폴리옥시에틸렌 수소화 피마자유, 등; 안정화 제제, 예컨대 나트륨 시트레이트, 나트륨 에덴테이트, 등; 보존제, 예컨대 벤즈알코늄 클로라이드, 파라벤, 등; 및 기타 성분을 임의 포함할 수 있다. 보존제가, 예를 들어, 약 0.001 내지 약 1.0% 중량/부피의 수준으로 이용될 수 있다. 제헝의 pH 는 통상 안과적 제형으로 허용가능한 범위 내, 예컨대 약 pH 4 내지 8 의 범위 내에 있다.
주사용으로, 스티레닐 유도체 화합물은 주사가능 리포좀 용액, 저속화-방출 중합체 시스템 등의 형태로 주입 등급 식염수 용액에 제공될 수 있다. 안내 및 안구주위 주입은 당업자에게 공지되어 있으며, 예를 들어, Spaeth, Ed., Ophthalmic Surgery: Principles of Practice, W. B. Sanders Co., Philadelphia, Pa., 85-87, 1990 을 포함하는 수많은 문헌에 기재되어 있다.
비로 (nasal passage), 인후 및 기도로의 전달을 포함하는 점막 경로를 통한, 본원에 기술된 화합물 중 하나 이상을 포함하는 조성물의 전달을 위하여, 조성물은 에어로졸의 형태로 전달될 수 있다. 화합물은 점막내 전달을 위한 분말 형태 또는 액체 형태일 수 있다. 예를 들어, 조성물은 적절한 추진제, 예컨대 탄화수소 추진제 (예를 들어, 프로판, 부탄, 이소부텐) 로 가압 에어로졸 컨테이너를 통해 전달될 수 있다. 조성물은 비-가압 전달 시스템 예컨대 네뷸라이저 또는 분무기를 통해 전달될 수 있다.
적절한 경구 투약 형태는, 예를 들어, 정제, 알약, 향낭 또는 메틸셀룰로오스 또는 소화관에서 쉽게 용해되는 또다른 적절한 물질의 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐을 포함한다. 적절한 비독성 고체 담체가 사용될 수 있고, 예를 들어, 약품 등급의 만니톨, 락토오스, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 사카린, 탈쿰, 셀룰로오스, 글루코오스, 수크로오스, 마그네슘 카르보네이트 등이 포함된다. (예를 들어, Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro, 21st Ed. Mack Pub. Co., Easton, PA (2005) 참조).
본원에 기술된 스티레닐 유도체 화합물은 지효성 또는 완효성으로 제형될 수 있다. 이러한 조성물은 일반적으로 잘 알려진 기술을 이용해 제조할 수 있고, 예를 들어, 경구, 안구주위, 안내, 직장내 또는 피하 이식에 의하거나 또는 원하는 표적 부위에서의 이식에 의해 투여될 수 있다. 지효성 제형은 담체 매트릭스에 분산되어 있고/있거나, 속도 조절 멤브레인에 의해 둘러싸여진 저장소 내에 담겨있는 제제를 포함할 수 있다. 이러한 제형 내에서의 이용을 위한 부형제는 생체적합성을 가지며, 또한 생분해성일 수 있고; 바람직하게는 제형이 비교적 일정한 수준의 활성 성분 방출을 제공한다. 지효성 제형 내에 담기는 활성 화합물의 양은 이식 부위, 방출의 속도 및 예상 기간, 및 치료 또는 예방될 상태의 특성에 의존한다.
안구 경로를 통해 투여되는 약물 또는 조성물의 전신 약물 흡수는 당업자에게 알려져 있다 (예를 들어, Lee 등, Int. J. Pharm. 233:1-18 (2002) 참조). 한 구현예에서는, 스티레닐 유도체 화합물은 국소적 안구 전달 방법에 의해 전달된다 (예를 들어, Curr. Drug Metab. 4:213-22 (2003) 참조). 조성물은 점안액, 고약 또는 연고 등, 예컨대, 수성 점안액, 수성 안과 현탁액, 비-수성 점안액, 및 비-수성 안과 현탁액, 겔, 안과 연고, 등의 형태일 수 있다. 겔의 제조를 위해, 예를 들어, 카르복시비닐 중합체, 메틸 셀룰로오스, 나트륨 알기네이트, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 에틸렌 말레산 무수물 중합체 등이 사용될 수 있다.
본원에 기술된 스티레닐 유도체 화합물 중 하나 이상을 포함하는 조성물의 투여량은 환자 (예를 들어, 인간) 의 상태, 즉, 질환의 시기, 일반적 건강 상태, 연령, 및 의료계의 숙련자가 투여량 결정에 이용할 기타 인자에 따라 다를 수 있다. 조성물이 점안액으로서 사용되는 경우, 예를 들어, 단위 투여량 당 1 내지 수 개의 점적, 바람직하게는 1 또는 2 점적 (1 점적 당 약 50 μl) 이 매일 약 1 내지 약 6 회 적용될 수 있다.
약학 조성물은 의료계의 숙련자에 의해 결정되는 바 치료 (또는 예방) 될 질환에 적당한 방식으로 투여될 수 있다. 적당한 투여량 및 적절한 기간 및 투여 빈도는 환자의 상태, 환자의 질환의 유형 및 중증도, 특정 형태의 활성 성분, 및 투여 방법과 같은 인자에 의해 결정될 것이다. 일반적으로, 적당한 투여량 및 치료 요법은 조성물(들) 을 치료적 및/또는 예방적 유익 (예를 들어, 개선된 임상 결과, 예컨대 더욱 빈번한 완전한 또는 부분적 완화, 또는 더욱 오랜 기간의 질환-부재 및/또는 전반적 생존 또는 증상 중증도의 경감) 을 제공하기에 충분한 양으로 제공한다. 예방 용도를 위해, 투여량은 망막 신경세포성 세포의 신경 변성을 포함하는 망막 세포의 변성, 허혈, 및/또는 망막의 신생혈관증식과 관련된 질환의 발병을 방지, 지체시키거나 또는 이의 중증도를 경감시키기에 충분해야 한다. 최적 투여량은 일반적으로 실험 모델 및/또는 임상 시험을 이용하여 결정할 수 있다. 최적 투여량은 환자의 체질량, 중량 또는 혈액 부피에 의존할 수 있다.
스티레닐 유도체 화합물의 투여량은 임상 상태, 대상체의 병상 및 연령, 투약 형태 등에 따라 적절히 선택될 수 있다. 점안액의 경우, 스티레닐 유도체 화합물은 단일 투여량 당, 예를 들어, 약 0.01 mg, 약 0.1 mg 또는 약 1 mg 으로부터 약 25 mg 까지, 약 50 mg 까지, 약 90 mg 까지 투여될 수 있다. 점안액은, 필요에 따라, 1 일 당 1회 이상 투여될 수 있다. 주사의 경우, 적절한 투여량은, 예를 들어, 1 주일 당, 약 0.0001 mg, 약 0.001 mg, 약 0.01 mg 또는 약 0.1 mg 내지 약 10 mg, 내지 약 25 mg, 내지 약 50 mg 또는 내지 약 90 mg 의 스티레닐 유도체 화합물 1 내지 7 회일 수 있다. 다른 구현예에서는, 약 1.0 내지 약 30 mg 의 스티레닐 유도체 화합물이 1 주일 당 1 내지 7 회 투여될 수 있다.
경구 투여량은 전형적으로 1.0 내지 1000 mg 의 범위로, 1 일 당 1 내지 4 회 이상 투여될 수 있다. 경구 투여를 위한 예시적 투여량 범위는 1 일 당 10 내지 250 mg 1 내지 3 회이다. 조성물이 액체 제형인 경우, 조성물은 담체의 단위 부피 당 특정 질량 또는 중량 (예를 들어, 1.0 내지 1000 mg) 에서 0.1% 이상의 활성 화합물, 예를 들어, 약 2% 내지 약 60% 를 포함할 수 있다.
특정 구현예에서, 본원에 기술된 하나 이상의 스티레닐 화합물은 막대 광수용세포의 암순응을 억제 또는 방지하는 시점에서 및 조건 하에서 투여될 수 있다. 특정 구현예에서, 화합물은 수면 시작 적어도 30 분 (1/2 시간) 이전, 60 분 (1 시간) 이전, 90 분 (1.5 시간) 이전 또는 120 분 (2 시간) 이전에 대상체에 투여된다. 특정 구현예에서, 화합물은 밤에 대상체의 수면 이전에 투여될 수 있다. 다른 구현예에서는, 낮 동안이나 또는 정상광 조건 하에서도, 대상체를 빛이 제거된 환경에 둠으로써, 예컨대 대상체를 암실에 두거나 또는 대상체의 안구 위에 안구 마스크를 적용시킴으로써, 빛 자극을 차단 또는 제거할 수 있다. 빛 자극이 상기 방식으로 또는 당업계에서 고려되는 기타 방식으로 제거될 때, 제제가 수면 전에 투여될 수 있다.
막대 광수용세포의 암순응의 방지 또는 억제를 위해 투여될 수 있는 화합물의 투여량은 임상 상태, 대상체의 병상 및 연령, 투약 형태 등에 따라 적절히 선택될 수 있다. 점안액의 경우, 화합물 (또는 화합물을 포함하는 조성물) 이 단일 투여량 당, 예를 들어, 약 0.01 mg, 약 0.1 mg 또는 약 1 mg 으로부터 약 25 mg 까지, 약 50 mg 까지, 약 90 mg 까지 투여될 수 있다. 주사의 경우, 적절한 투여량은, 수면에 앞서 또는 모든 빛 공급원으로부터 대상체를 격리시키에 앞서, 1 주일 당 1 내지 7 일 사이의 임의의 일수에 투여되는, 예를 들어, 약 0.0001 mg, 약 0.001 mg, 약 0.01 mg 또는 약 0.1 mg 내지 약 10 mg, 내지 약 25 mg, 내지 약 50 mg 또는 내지 약 90 mg 의 화합물일 수 있다. 특정 다른 구현예에서는, 점안액 또는 주사에 의한 화합물의 투여를 위해, 투여량이 1 ~ 10 mg(화합물)/kg(대상체의 체중) 이다 (즉, 예를 들어, 체중 80 kg 의 대상체를 위한 투여량 당 총 80 ~ 800 mg). 다른 구현예에서는, 약 1.0 내지 약 30 mg 의 화합물이 1 주일 당 1 내지 7 회 투여될 수 있다. 경구 투여량은 전형적으로 1 주일 당 1 내지 7 일 중 임의의 일수에 투여되는, 약 1.0 내지 약 1000 mg 의 범위일 수 있다. 경구 투여를 위한 예시적 투여량 범위는 수면 전 1 일 당 약 10 내지 약 800 mg 1 회이다. 다른 구현예에서는, 조성물이 유리체내 투여로 전달될 수 있다.
또한 본원에 기술된 화합물 및 약학 조성물을 제조하는 방법이 제공된다. 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체 및 본원에 기술된 스티레닐 유도체 화합물 중 하나 이상을 포함하는 조성물은, 본원에 기술되거나 또는 당업계에서 수행되는 방법 중 어느 하나에 따라 화합물을 합성한 후, 상기 화합물과 약학적으로 허용가능한 담체를 제형하는 것에 의해 제조할 수 있다. 조성물의 제형은 적절할 것이며, 여러 인자 (비제한적으로, 전달 경로, 투여량, 및 화합물의 안정성 포함) 에 의존할 것이다.
본 발명 개시의 견지에서 기타 구현예 및 용도가 당업자에게 명백할 것이다. 하기 실시예는 단지 다양한 구현예에 대한 예시로서 제공되며, 본 발명을 어떠한 방식으로도 제한하는 것으로 해석되지 않는다.
달리 명시되지 않는 한, 시약 및 용매는 시중의 공급자로부터 받은 상태로 사용했다. 일반적으로 수분 및/또는 산소에 민감하다고 여겨지는 합성 변형으로 인해 무수 용매 및 오븐-건조된 유리 제품을 사용했다. 이러한 변형은 질소 하에서 또는 아르곤 분위기에서 수행되었다. 크로마토그래피는 달리 명시되지 않는 한 실리카 겔 상에서 수행했다. 구배로 수행된 플래시 크로마토그래피는 Biotage 크로마토그래피 시스템 상에서 수행했다. 양성자 및 탄소 핵 자기 공명 스펙트럼은 명시된 바와 같이 Bruker AMX 500 스펙트로미터 (양성자에 대하여는 500 또는 300 MHz 에서, 그리고 탄소에 대하여는 125 또는 75 MHz 에서) 에서 얻었다. 스펙트럼은 ppm (δ) 으로 제공되며, 커플링 상수, J 는 Hertz 로 보고된다. 테트라메틸실란을 양성자 스펙트럼용 내부 표준으로 이용했고, 용매 피크를 탄소 스펙트럼용 참조 피크로서 이용했다. 질량 스펙트럼은 대기 화학적 이온화 (APCI) 를 이용하는 PESCiex API 150EX 질량 스펙트로미터 또는 Finnigan LCQ Duo LCMS 이온 트랩 전자스프레이 이온화 (ESI) 질량 스펙트로미터 상에서 수득했다. HPLC 분석은, Symmetry C18 컬럼 (250 × 4.6 mm, Waters)(254 nm 에서의 UV 검출, 표준 용매 구배 프로그램 이용)(방법 1, 2 및 4), Pursuit C18 컬럼 (100 × 4.0 mm, Varian)(254 nm 에서의 UV 검출, 표준 용매 구배 프로그램 이용)(방법 3), Hypersil BDS C18 컬럼 (250 × 4.6 mm, Phenomenex)(254 nm 에서의 UV 검출, 표준 용매 구배 프로그램 이용)(방법 5 및 6), Luna 5μ C18(2) 컬럼 (250 × 4.6 mm, Phenomenex)(254 nm 에서의 UV 검출, 표준 용매 구배 프로그램 이용)(방법 7) 또는 Gemini C18 컬럼 (150 × 4.6 mm, 5μ, Phenomenex)(220 nm 에서의 UV 검출, 표준 용매 구배 프로그램 이용)(방법 8) 을 이용하여 수득했다.
방법 1:
Figure 112009071174441-pct00089
방법 2:
Figure 112009071174441-pct00090
방법 3:
Figure 112009071174441-pct00091
방법 4:
Figure 112009071174441-pct00092
방법 5:
Figure 112009071174441-pct00093
방법 6:
Figure 112009071174441-pct00094
방법 7:
Figure 112009071174441-pct00095
방법 8:
Figure 112009071174441-pct00096
방법 9:
Figure 112009071174441-pct00097
방법 10:
Figure 112009071174441-pct00098
일반적 제조용 HPLC 조건:
제조용 HPLC (방법 1) 을 254 nm 에서의 UV 검출 및 용매 구배 프로그램과 Luna 5μ C18 컬럼 (250 × 21.2 mm, Phenomenex) 을 이용하여 수행했다.
제조용 HPLC (방법 1):
Figure 112009071174441-pct00099
제조용 HPLC (방법 2) 를 주입 부피 5 mL 및 표준 용매 구배 프로그램을 이용하여 220 nm 에서의 검출로 상온에서 YMC ODA-A 컬럼 (500 mm ×30 mm × 10 μ) 을 이용하여 수행했다.
제조용 HPLC (방법 2):
Figure 112009071174441-pct00100
다이오드 어레이 검출로 Chiralpak IA 컬럼 (4.6 mm x 250 mm, 5μ) 을 이용하여 키랄 HPLC 분석을 얻었다. 용리액은 0.1% 에탄술폰산을 포함하는 95% 헵탄-EtOH 였다. 유속은 1 mL/분이었고, 컬럼 온도는 40 ℃ 였다.
실시예 1
(E)-3-(3-(2,6-디메틸스티릴)페닐)프로판-1-아민의 제조
Figure 112009071174441-pct00101
반응식 1
Figure 112009071174441-pct00102
(E)-3-(3-(2,6-디메틸스티릴)페닐)프로판-1-아민을 반응식 1 에 기술된 방법에 따라 제조했다 (또한, 방법 A 및 J 참조)
단계 1: THF (100 mL) 중 2,6-디메틸벤조산 (1) (10.0 g, 66.6 mmol) 의 교반되는 용액에 0 ℃ 에서 보란-THF 복합체 (80 mL, THF 중 1M 용액, 80.0 mmol) 를 20 분에 걸쳐 적가한 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온했다. 64 시간 후, 반응 혼합물을 메탄올 (70 mL) 의 저속 첨가에 의해 켄칭시키고, 생성된 용액을 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (300 mL) 중에 현탁시키고, 물 (4 × 50 mL) 및 염수 (50 mL) 로 세정하고, 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 진공에서 건조시켜, 2 (9.10 g, >99%) 를 백색 고체로서 수득했 다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.13-7.03 (m, 3H), 4.74 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 2.43 (s, 6H), 1.28 (t, J = 5.2 Hz, 1H); ESI MS m/z 119 [M + H - H2O]+.
단계 2: MeOH (80 mL) 중 트리페닐포스핀 하이드로브로마이드 (22.0 g, 64.0 mmol) 의 교반되는 용액에 메탄올 (70 mL) 중 2 (8.72 g, 64.0 mmol) 의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 48 시간 동안 교반했다. 반응 용액을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 아세톤 (20 mL) 및 디에틸 에테르 (50 mL) 의 혼합물로 트리터레이션 (trituration) 시켰다. 침전물을 진공 여과에 의해 수거하고, 디에틸 에테르 (30 mL) 및 헥산 (30 mL) 로 세정하고, 진공에서 건조시켜, 3 (23.0 g, 78%) 를 백색 고체로서 수득했다: mp 240-246 ℃; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.95-7.51 (m, 15H), 7.15 (dt, J = 7.7, 2.6 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 4.94 (d, J = 14.6 Hz, 2H), 1.76 (s, 6H); ESI MS m/z 381 [M - Br]+; HPLC (방법 5) 97.0% (AUC), tR = 13.78 분.
단계 3: THF (60 mL) 중 3 (8.76 g, 19.0 mmol) 의 교반되는 현탁액에 -78 ℃ 에서 n-부틸 리튬 (7.8 mL, 헥산 중 2.5M 용액, 19.5 mmol) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온했다. 30 분 후, 반응 혼합물을 다시 -78 ℃ 로 냉각시키고, THF (15 mL) 중 3-요오도벤즈알데하이드 (4.41 g, 19.0 mmol) 의 용액을 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온했다. 1 시간 후, 반응을 포화 수성 암 모늄 클로라이드 (50 mL) 로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트 (2 × 100 mL) 로 추출했다. 배합된 유기층을 농축시키고, 얻어진 잔류물을 메탄올 (70 mL) 중에 용해시켰다. 이후, 여기에 헥산 (400 mL) 및 물 (30 mL) 를 첨가하고, 상들을 혼합했다. 헥산층을 분리시키고, 70% 메탄올/물 (100 mL) 로 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (실리카 겔, 헥산), 4 (2.12 g, 33%) 를 백색 고체로서, 그리고 5 (1.15 g, 18 %) 를 무색 오일로서 수득했다.
4: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.84 (s, 1H), 7.59 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.10-7.06 (m, 5H), 6.49 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 2.35 (s, 6H).
5: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.44 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.13 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.81 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 2.14 (s, 6H).
단계 4: DMF (5 mL) 중 4 (1.86 g, 5.60 mmol) 의 교반되는 용액에 나트륨 바이카르보네이트 (1.49 g, 17.7 mmol), 테트라부틸암모늄 클로라이드 (1.58 g, 5.70 mmol) 및 알릴 알코올 (0.683 g, 11.8 mmol) 을 첨가했다. 반응 플라스크를 질소로 10 분 동안 퍼징한 후, 팔라듐 아세테이트 (0.029 g, 0.130 mmol) 을 첨 가했다. 용액의 색상이 황색에서 오렌지색으로 변화했다. 추가적 10 분 동안 질소로 퍼징한 후, 용액을 질소 하에서 실온에서 교반했다. 18 시간 후, 용액을 에틸 아세테이트 (50 mL) 로 희석시키고, 생성된 혼합물을 물 (25 mL), 5% 리튬 클로라이드 수용액 (25 mL) 및 염수 (25 mL) 로 세정했다. 유기물을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축시켜, 짙은 오일을 수득했다. 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (실리카, 0-20% 에틸 아세테이트/헥산), 1.05 g (71%) 의 6 을 무색 오일로서 수득했다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.85 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.32-7.29 (m, 2H), 7.12-7.07 (m, 5H), 6.57 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 2.99 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.84-2.38 (m, 2H), 2.37 (s, 6H).
단계 5: 메탄올 (50 mL) 중 6 (0.848 g, 3.20 mmol) 의 교반되는 용액에 메탄올 (9.0 mL) 중 7N 암모니아 및 작은 스쿠프 (scoop) 의 분말화된 체 (seive) 를 첨가했다. 플라스크를 마개로 막고, 1.5 시간 동안 교반하고, 이 시간에 나트륨 보로하이드라이드 (0.184 g, 4.90 mmol) 을 첨가했다. 용액을 추가적 3 시간 동안 교반하고, 규조토 상에서 여과하고, 여과 케이크를 메탄올 (25 mL) 로 헹구고, 여액을 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 mL) 중에 용해시키고, 이 용액을 물 (25 mL) 로 세정했다. 수성상을 에틸 아세테이트 (2 × 25 mL) 로 추출하고, 배합된 유기물을 염수 (25 mL) 로 세정하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (실리카, 99:1 → 95:5 메틸렌 클로라이드/메탄올 중 7N 암모니아), 0.368 g (43%) 의 (E)- 3-(3-(2,6-디메틸스티릴)페닐)프로판-1-아민을 수득했다.
염을 하기와 같이 형성했다:
디에틸 에테르 (15 mL) 중 (E)-3-(3-(2,6-디메틸스티릴)페닐)프로판-1-아민 (0.296 g, 1.10 mmol) 의 교반되는 용액에 디에틸 에테르 (1.2 mL, 1.20 mmol) 중 1N HCl 를 첨가하자, 백색 고체가 즉각 침전되었다. 현탁액을 1.5 시간 동안 교반하고, 진공 하에서 여과 및 건조시켜, 0.314 g (95%) 의 (E)-3-(3-(2,6-디메틸스티릴)페닐)프로판-1-아민 하이드로클로라이드를 밝은 황색 고체로서 수득했다: mp 135-136 ℃; 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.40 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 7.31 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.17-7.14 (m, 1H), 7.04 (s, 3H), 6.58 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 2.95 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 2.75 (t, J = 7.6 Hz, 2H ), 2.34 (s, 6H), 2.00 (퀸트, J = 7.7 Hz, 2H), 1.90 (m, 2H); 13C NMR (75 MHz, CD3OD) δ 142.2, 139.4, 138.2, 137.1, 135.2, 130.0, 128.9, 128.7, 128.3, 127.9, 127.4, 125.4, 40.4, 33.5, 30.4, 21.2; ESI MS m/z 266 [M + H]+; HPLC (방법 2) >99% (AUC), tR = 16.4 분. C19H23NㆍHCl 에 대한 계산치: C 75.60; H 8.01; N 4.64; 측정치: C 75.25; H 7.99; N 4.66.
실시예 2
(Z)-3-(3-(2,6-디메틸스티릴)페닐)프로판-1-아민의 제조
Figure 112009071174441-pct00103
(Z)-3-(3-(2,6-디메틸스티릴)페닐)프로판-1-아민을 실시예 1 에 사용된 방법에 따라 제조했다.
단계 1: (Z)-3-(3-(2,6-디메틸스티릴)페닐)프로판알을 실시예 1 에 기술된 방법에 따라 제조했다. 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (실리카, 0-20% 에틸 아세테이트/헥산), (0.054 g, 26%) 의 황색 오일을 수득했다: Rf 0.56 (실리카 겔, 90:10 메틸렌 클로라이드/메탄올 중 7N 암모니아); 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.67 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 7.10 (q, J = 7.7 Hz, 2H), 7.06-7.03 (m, 2H), 6.95 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.62 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 2.75 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.53-2.50 (m, 2H), 2.14 (s, 6H); ESI MS m/z 247 [M + H - H2O]+.
단계 2: 실시예 1 에 기술된 방법에 따라 암모니아로 (Z)-3-(3-(2,6-디메틸스티릴)페닐)프로판알을 환원성 아민화시킨 후, 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 (실리카, 99:1 → 95:5 메틸렌 클로라이드/메탄올 중 7N 암모니아), 제조용 HPLC (방법 1) 에 의해 추가 정제하여, 실시예 2 를 황색 오일로서 수득했다. 수율 (0.054 g, 26%): Rf 0.56 (실리카 겔, 90:10 메틸렌 클로라이드/메탄올 중 7N 암모니아); 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.10-7.07 (m, 1H), 7.04-7.0 (m, 3H), 6.95 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.66 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 2.48-2.40 (m, 4H), 2.12 (s, 6H); 1.55 (퀸트, J = 7.3 Hz, 2H); 13C NMR (75 MHz, CD3OD) δ 143.0, 138.9, 138.5, 136.6, 132.3, 129.7, 129.2, 129.0, 128.5, 128.4, 128.0, 126.9, 41.8, 35.2, 33.9, 20.4; ESI MS m/z 266 [M + H]+; HPLC (방법 2) >99% (AUC), tR = 8.19 분. C19H23N [M + H] 에 대한 HRMS 계산치: 266.1908, 측정치: 266.1909.
실시예 3
(E)-4-(3-(3-(2,6-디메틸스티릴)페닐)프로필)모르폴린의 제조
Figure 112009071174441-pct00104
반응식 2
Figure 112009071174441-pct00105
(E)-4-(3-(3-(2,6-디메틸스티릴)페닐)프로필)모르폴린을 반응식 2 에 기술된 방법에 따라 제조했다.
단계 1: DMF (40 mL) 중 3-브로모벤즈알데하이드 (7) (3.70 g, 20.0 mmol), 아크롤레인 디에틸 아세탈 (7.81 g, 60.0 mmol) 및 트리부틸아민 (7.41 g, 40.0 mmol) 의 교반되는 용액에 테트라부틸암모늄 클로라이드 (5.56 g, 20.0 mmol) 및 이후 팔라듐(II) 아세테이트 (0.135 g, 0.601 mmol) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 90 ℃ 에서 가열했다. 27 시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 2N 염산 (20 mL) 로 희석시키고, 디에틸 에테르 및 헥산 (3 × 150 mL) 의 1:1 혼합물로 추출하고, 배합된 추출물을 물 (3 × 100 mL) 로 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (실리카 겔, 90:10 헥산/에틸 아세테이트), 8 (2.97 g, 72%) 를 밝은 황색 오일로서 수득했다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.00 (s, 1H), 7.74-7.45 (m, 4H), 4.13 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.04 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.23 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계 2: 화합물 9 를, 화합물 4 의 합성을 위해 기술된 절차에 따라, 무색 오일로서, 및 시스 및 트랜스 이성질체의 혼합물로서 제조했다. 이성질체가 이때에는 분리되지 않았다. 수율 (4.10 g, 92%), 트랜스-/시스-이성질체 비율 2:1.
트랜스-이성질체: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.36-6.80 (m, 8H), 6.59 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 4.14 (m, 2H), 2.98 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.37 (s, 6H), 1.23 (m, 3H);
시스-이성질체: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.36-6.80 (m, 7H), 6.62 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.09 (m, 2H), 2.75 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.40 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.14 (s, 6H), 1.23 (m, 3H); ESI MS m/z 263 [M + H - EtOH]+.
단계 3: 메탄올 (20 mL), THF (20 mL) 및 물 (10 mL) 중 9 (4.10 g, 13.3 mmol) 의 교반되는 용액에, 리튬 하이드록사이드 (0.956 g, 39.9 mmol) 를 실온에서 첨가했다. 3 시간 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 염수 (20 mL) 로 희석하고, 생성된 혼합물을 2N 염산으로 pH 2 로 산성화시켰다. 수성 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (3 × 100 mL) 로 추출하고, 배합된 추출물을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 진공에서 건조시켜, 10 을 무색 오일로서 수득했다. 수율 (3.73 g, 정량), 트랜스-/시스- 이성질체 비율 2:1.
트랜스-이성질체: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.39-6.80 (m, 8H), 6.58 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 3.00 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.72 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.37 (s, 6H);
시스-이성질체: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.39-6.80 (m, 7H), 6.62 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 2.73 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.46 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.14 (s, 6H); ESI MS m/z 263 [M + H - H2O]+.
단계 4: DMF (10 mL) 중 10 (0.300 g, 1.07 mmol) 의 교반되는 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.690 g, 5.34 mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸 (0.289 g, 2.14 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드 (0.410 g, 2.14 mmol) 및 모르폴린 (0.189 g, 2.17 mmol) 를 실온에서 첨가했다. 18 시간 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL) 로 희석시키고, 10% 수성 칼륨 카르보네이트 (2 × 20 mL), 물 (2 × 20 mL) 및 염수 (20 mL) 로 순차적으로 세정했다. 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (실리카 겔, 60:40 헥산/에틸 아세테이트), 11 을 무색 오일로서 수득했다. 수율 (0.335 g, 90%), 트랜스-/시스- 이성질체 비율 2:1 트랜스:시스.
트랜스-이성질체: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.38-6.79 (m, 8H), 6.58 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 3.63-3.28 (m, 8H), 3.02 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.37 (s, 6H); 시스-이성질체: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.38-6.79 (m, 7H), 6.63 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.63-3.28 (m, 8H), 2.77 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.35 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.15 (s, 6H); ESI MS m/z 350 [M + H]+.
단계 5: THF (5 mL) 중 11 (0.332 g, 0.950 mmol) 의 교반되는 용액에 리튬 알루미늄 하이드라이드 (0.108 g, 2.85 mmol) 를 실온에서 첨가했다. 18 시간 후, 반응 혼합물을 0 ℃ 로 냉각시키고, 2N 수성 수산화 나트륨 (0.23 mL) 로 켄칭시키고, 생성된 현탁액을 MTBE (50 mL) 로 희석시키고, 여과하고, 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 제조용 HPLC (방법 1) 에 의해 정제하여, (E)-4-(3-(3-(2,6-디메틸스티릴)페닐)프로필)모르폴린을 무색 오일로서 수득했다. 수율 (0.114 g, 36%): Rf 0.81 (실리카 겔, 50:40:10 에틸 아세테이트/헥산/메탄올 중 7N 암모니아 ); 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.34 (m, 2H), 7.26 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.03 (s, 3H), 6.56 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 3.68 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 2.66 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.45 (br s, 4H), 2.39 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.33 (s, 6H), 1.86 (m, 2H); 13C NMR (125 MHz, CD3OD) δ 143.8, 139.2, 138.4, 137.2, 135.5, 129.9, 129.0, 128.9, 128.0, 127.9, 127.6, 125.0, 67.8, 59.6, 54.9, 34.7, 29.2, 21.3; ESI MS m/z 336 [M + H]+; HPLC (방법 5) >99% (AUC), tR = 13.86 분. C23H29NO [M + H] 에 대한 HRMS 계산치: 336.2327, 측정치: 336.2312.
실시예 4
(Z)-4-(3-(3-(2,6-디메틸스티릴)페닐)프로필)모르폴린의 제조
Figure 112009071174441-pct00106
(Z)-4-(3-(3-(2,6-디메틸스티릴)페닐)프로필)모르폴린을 실시예 3 의 합성 동안 무색 오일로서 단리시켰다. 수율 (0.039 g, 12%): 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.05 (m, 4H), 6.95 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.66 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.68 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 2.38 (m, 6H), 2.21 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.13 (s, 6H), 1.58 (m, 2H); 13C NMR (125 MHz, CD3OD) δ 143.1, 139.1, 138.7, 136.7, 132.5, 129.8, 129.4, 129.0, 128.7, 128.6, 128.2, 127.3, 67.8, 59.5, 54.9, 34.5, 28.8, 20.6; ESI MS m/z 336 [M + H]+; HPLC (방법 5) >99% (AUC), tR = 14.40 분. C23H29NO [M + H] 에 대한 HRMS 계산치: 336.2327, 측정치: 336.2311.
실시예 5
(E)-1-(3-(3-(2,6-디메틸스티릴)페닐)프로필)피롤리딘의 제조
Figure 112009071174441-pct00107
(E)-1-(3-(3-(2,6-디메틸스티릴)페닐)프로필)피롤리딘을 실시예 3 에 사용된 방법에 따라 제조했다.
단계 1: 산 10 을 피롤리딘과 커플링시켜, 3-(3-(2,6-디메틸스티릴)페닐)-1-(피롤리딘-1-일)프로판-1-온을 무색 오일로서 수득했다. 수율 (0.26 g, 90%), 이성질체 비율 2:1 트랜스:시스.
트랜스-이성질체: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.36-6.82 (m, 8H), 6.58 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 3.48 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.31 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.02 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.60 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.37 (s, 6H), 1.92-1.79 (m, 4H);
시스-이성질체: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.36-6.82 (m, 7H), 6.63 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.44 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.22 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.31 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.15 (s, 6H), 1.92-1.79 (m, 4H); ESI MS m/z 334 [M + H]+.
단계 2: 3-(3-(2,6-디메틸스티릴)페닐)-1-(피롤리딘-1-일)프로판-1-온을 환원시킨 후, 제조용 HPLC (방법 1) 에 의해 정제하여, 실시예 5 (0.095 g, 39%) 를 무색 오일로서 수득했다: Rf 0.75 (실리카 겔, 50:40:10 에틸 아세테이트/헥산/메탄올 중 7N 암모니아); 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.34 (m, 2H), 7.27 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.03 (s, 3H), 6.57 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 2.67 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.53 (m, 6H), 2.34 (s, 6H), 1.88 (m, 2H), 1.80 (m, 4H); 13C NMR (125 MHz, CD3OD) δ 143.8, 139.2, 138.4, 137.3, 135.5, 129.9, 129.0, 128.9, 128.0, 127.8, 127.6, 125.0, 57.2, 55.2, 34.9, 31.6, 24.3, 21.3; ESI MS m/z 320 [M + H]+; HPLC (방법 5) >99% (AUC), tR = 15.21 분. C23H29N [M + H] 에 대한 HRMS 계산치: 320.2378, 측정치: 320.2376.
실시예 6
(Z)-1-(3-(3-(2,6-디메틸스티릴)페닐)프로필)피롤리딘의 제조
Figure 112009071174441-pct00108
(Z)-1-(3-(3-(2,6-디메틸스티릴)페닐)프로필)피롤리딘을 실시예 5 의 합성 동안 무색 오일로서 단리시켰다. 수율 (0.035 g, 14%); Rf 0.75 (실리카 겔, 50:40:10 에틸 아세테이트/헥산/메탄올 중 7N 암모니아); 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.05 (m, 4H), 6.95 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.65 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 2.48 (m, 4H), 2.39 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.33 (m, 2H), 2.13 (s, 6H), 1.79 (m, 4H), 1.61 (m, 2H); 13C NMR (125 MHz, CD3OD) δ 143.1, 139.1, 138.7, 136.7, 132.5, 129.8, 129.4, 129.0, 128.7, 128.6, 128.2, 127.3, 57.1, 55.2, 34.8, 31.3, 24.3, 20.6; ESI MS m/z 320 [M + H]+; HPLC (방법 5) >99% (AUC), tR = 15.56 분. C23H29N [M + H] 에 대한 HRMS 계산치: 320.2378, 측정치: 320.2365.
실시예 7
(E)-3-(3-(2,6-디메틸스티릴)페닐)-N-메틸프로판-1-아민의 제조
Figure 112009071174441-pct00109
(E)-3-(3-(2,6-디메틸스티릴)페닐)-N-메틸프로판-1-아민을 실시예 3 의 제조에 사용된 방법에 따라 제조했다.
단계 1: 산 10 을 메틸아민과 커플링시켜, 3-(3-(2,6-디메틸스티릴)페닐)-N-메틸프로판아미드를 무색 오일로서 수득했다. 수율 (0.277 g, 88%), 이성질체 비율 2:1 트랜스:시스.
트랜스-이성질체: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.37-6.78 (m, 8H), 6.57 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 5.47 (br s, 1H), 3.00 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.78 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.49 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.36 (s, 6H);
시스-이성질체: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.37-6.78 (m, 7H), 6.63 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 5.18 (br s, 1H), 2.76 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.71 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.17 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.14 (s, 6H).
단계 2: 3-(3-(2,6-디메틸스티릴)페닐)-N-메틸프로판아미드를 환원시킨 후, 제조용 HPLC (방법 1) 에 의해 정제하여, 실시예 7 (0.080 g, 30%) 를 무색 오일로서 수득했다: Rf 0.65 (실리카 겔, 50:40:10 에틸 아세테이트/헥산/메탄올 중 7N 암모니아); 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.35 (m, 2H), 7.27 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.03 (s, 3H), 6.57 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 2.67 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.58 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.34 (s, 6H), 1.85 (m, 2H); 13C NMR (75 MHz, CD3OD) δ 143.8, 139.2, 138.4, 137.3, 135.5, 129.9, 129.0, 128.9, 128.0, 127.9, 127.5, 125.0, 52.3, 36.2, 34.6, 32.2, 21.3; ESI MS m/z 280 [M + H]+; HPLC (방법 5) 90.4% (AUC), tR = 14.39 분. C20H25N [M + H] 에 대한 HRMS 계산치: 280.2065, 측정치: 280.2062.
실시예 8
(Z)-3-(3-(2,6-디메틸스티릴)페닐)-N-메틸프로판-1-아민의 제조
Figure 112009071174441-pct00110
(Z)-3-(3-(2,6-디메틸스티릴)페닐)-N-메틸프로판-1-아민을 실시예 7 의 합성 동안 무색 오일로서 단리시켰다. 수율 (0.025 g, 10%): Rf 0.65 (실리카 겔, 50:40:10 에틸 아세테이트/헥산/메탄올 중 7N 암모니아); 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.05 (m, 4H), 6.96 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.65 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 2.40 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 2.12 (s, 6H), 1.60 (m, 2H); 13C NMR (75 MHz, CD3OD) δ 143.0, 139.1, 138.7, 136.7, 132.5, 129.9, 129.4, 129.1, 128.7, 128.6, 128.2, 127.1, 60.0, 36.0, 34.4, 31.6, 20.5; ESI MS m/z 280 [M + H]+; HPLC (방법 5) 97.3% (AUC), tR = 14.64 분. C20H25N [M + H] 에 대한 HRMS 계산치: 280.2065, 측정치: 280.2063.
실시예 9
(E)-3-(3-(2,6-디메틸스티릴)페닐)-N,N-디메틸프로판-1-아민의 제조
Figure 112009071174441-pct00111
(E)-3-(3-(2,6-디메틸스티릴)페닐)-N,N-디메틸프로판-1-아민을 실시예 3 의 제조에 사용된 방법에 따라 제조했다.
단계 1: 산 10 을 디메틸아민과 커플링시켜, (E)-3-(3-(2,6-디메틸스티릴)페닐)-N,N-디메틸프로판아미드를 무색 오일로서 수득했다. 수율 (0.273 g, 83%), 이성질체 비율 2:1 트랜스:시스.
트랜스-이성질체: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.38-6.81 (m, 8H), 6.58 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 3.03-2.87 (m, 8H), 2.65 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.37 (s, 6H);
시스-이성질체: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.38-6.81 (m, 7H), 6.63 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.03-2.87 (m, 6H), 2.76 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.36 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.15 (s, 6H).
단계 2: 3-(3-(2,6-디메틸스티릴)페닐)-N,N-디메틸프로판아미드를 환원시킨 후, 제조용 HPLC (방법 1) 에 의해 정제하여, 실시예 9 (0.101 g, 39%) 를 무색 오일로서 수득했다: Rf 0.81 (실리카 겔, 50:40:10 에틸 아세테이트/헥산/메탄올 중 7N 암모니아); 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.35 (m, 2H), 7.27 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.03 (s, 3H), 6.57 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 2.65 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.37 (m, 2H), 2.34 (s, 6H), 2.24 (s, 6H), 1.84 (m, 2H); 13C NMR (125 MHz, CD3OD) δ 143.7, 139.2, 138.4, 137.3, 135.5, 129.9, 129.0, 128.9, 128.0, 127.8, 127.6, 125.0, 60.3, 45.6, 34.7, 30.3, 21.3; ESI MS m/z 294 [M + H]+; HPLC (방법 5) >99% (AUC), tR = 15.33 분. C21H27N [M + H] 에 대한 HRMS 계산치: 294.2222, 측정치: 294.2219.
실시예 10
(Z)-3-(3-(2,6-디메틸스티릴)페닐)-N,N-디메틸프로판-1-아민의 제조
Figure 112009071174441-pct00112
(Z)-3-(3-(2,6-디메틸스티릴)페닐)-N,N-디메틸프로판-1-아민을 실시예 9 의 합성 동안 무색 오일로서 단리시켰다. 수율 (0.038 g, 15%): Rf 0.81 (실리카 겔, 50:40:10 에틸 아세테이트/헥산/메탄올 중 7N 암모니아); 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.05 (m, 4H), 6.95 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.65 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 2.38 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.18 (m, 8H), 2.12 (s, 6H), 1.55 (m, 2H); 13C NMR (125 MHz, CD3OD) δ 143.0, 139.1, 138.7, 136.7, 132.4, 129.8, 129.4, 129.0, 128.7, 128.6, 128.2, 127.3, 60.2, 45.5, 34.6, 29.9, 20.6; ESI MS m/z 294 [M + H]+; HPLC (방법 5) >99% (AUC), tR = 15.49 분. C21H27N [M + H] 에 대한 HRMS 계산치: 294.2222, 측정치: 294.2224.
실시예 11
(E)-1-(3-(3-(2,6-디메틸스티릴)페닐)프로필)피페리딘의 제조
Figure 112009071174441-pct00113
(E)-1-(3-(3-(2,6-디메틸스티릴)페닐)프로필)피페리딘을 실시예 3 의 제조에 사용된 방법에 따라 제조했다.
단계 1: 산 10 을 피페리딘과 커플링시켜, 3-(3-(2,6-디메틸스티릴)페닐)-1-(피페리딘-1-일)프로판-1-온을 무색 오일로서 수득했다. 수율 (0.330 g, 89%), 이성질체 비율 2:1 트랜스:시스.
트랜스-이성질체: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.37-6.80 (m, 8H), 6.58 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 3.57 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.36 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.00 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.37 (s, 6H), 1.64-1.47 (m, 6H);
시스-이성질체: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.37-6.80 (m, 7H), 6.63 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.53 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.26 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.35 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.15 (s, 6H), 1.64-1.47 (m, 6H); ESI MS m/z 348 [M + H]+.
단계 2: 3-(3-(2,6-디메틸스티릴)페닐)-1-(피페리딘-1-일)프로판-1-온을 환 원시킨 후, 제조용 HPLC (방법 1) 에 의해 정제하여, 실시예 11 (0.106 g, 34%) 를 무색 오일로서 수득했다: Rf 0.73 (실리카 겔, 50:40:10 에틸 아세테이트/헥산/메탄올 중 7N 암모니아); 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.34 (m, 2H), 7.26 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.03 (s, 3H), 6.56 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 2.64 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.38 (m, 6H), 2.34 (s, 6H), 1.87 (m, 2H), 1.60 (m, 4H), 1.46 (m, 2H); 13C NMR (75 MHz, CD3OD) δ 143.8, 139.2, 138.4, 137.3, 135.5, 129.9, 129.0, 128.9, 128.0, 127.9, 127.6, 125.0, 60.1, 55.7, 34.9, 29.4, 26.6, 25.4, 21.3; ESI MS m/z 334 [M + H]+; HPLC (방법 5) >99% (AUC), tR = 13.14 분. C24H31N [M + H] 에 대한 HRMS 계산치: 334.2535, 측정치: 334.2520.
실시예 12
(Z)-1-(3-(3-(2,6-디메틸스티릴)페닐)프로필)피페리딘의 제조
Figure 112009071174441-pct00114
(Z)-1-(3-(3-(2,6-디메틸스티릴)페닐)프로필)피페리딘을 실시예 11 의 합성 동안 무색 오일로서 단리시켰다. 수율 (0.027 g, 9%): Rf 0.73 (실리카 겔, 50:40:10 에틸 아세테이트/헥산/메탄올 중 7N 암모니아); 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.05 (m, 4H), 6.95 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.65 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 2.36 (m, 6H), 2.19 (m, 2H), 2.12 (s, 6H), 1.58 (m, 6H), 1.46 (m, 2H); 13C NMR (75 MHz, CD3OD) δ 143.1, 139.0, 138.7, 136.7, 132.5, 129.8, 129.4, 128.9, 128.7, 128.6, 128.1, 127.3, 59.9, 55.6, 34.8, 28.9, 26.6, 25.3, 20.6; ESI MS m/z 334 [M + H]+; HPLC (방법 5) 98.7% (AUC), tR = 13.72 분. C24H31N [M + H] 에 대한 HRMS 계산치: 334.2535, 측정치: 334.2527.
실시예 13
(E)-1-(3-(3-(2,6-디메틸스티릴)페닐)프로필)피페라진의 제조
Figure 112009071174441-pct00115
반응식 3
Figure 112009071174441-pct00116
(E)-3-(3-(2,6-디메틸스티릴)페닐)-1-(피페라진-1-일)프로판-1-온을 반응식 3 에 나타내어진 방법에 따라 제조했다.
단계 1: tert-부틸 4-(3-(3-(2,6-디메틸스티릴)페닐)프로파노일)피페라진-1-카르복실레이트 (12) 를 실시예 3 의 제조에 사용된 방법에 따라 화합물 10 및 N-Boc-피페라진으로부터 제조했다. 트랜스-/시스- 이성질체의 혼합물로서의 무색 오일을 수득했다 (0.445g, 95%). 이성질체 비율 2:1 트랜스:시스.
트랜스-이성질체: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.38-6.79 (m, 8H), 6.57 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 3.62-3.26 (m, 8H), 3.02 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.67 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.36 (s, 6H), 1.46 (s, 9H);
시스-이성질체: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.38-6.79 (m, 7H), 6.63 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.62-3.26 (m, 8H), 2.76 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.35 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.15 (s, 6H), 1.48 (s, 9H); ESI MS m/z 449 [M + H]+.
단계 2: 메틸렌 클로라이드 (6 mL) 중 tert-부틸 4-(3-(3-(2,6-디메틸스티릴)페닐)프로파노일)피페라진-1-카르복실레이트 (12) (0.450 g, 1.00 mmol) 의 교반되는 용액에 트리플루오로아세트산 (3 mL) 를 실온에서 첨가했다. 1 시간 후, 포화 수성 나트륨 바이카르보네이트 (30 mL) 및 이후 10% 수성 칼륨 카르보네이트를 저속 첨가하여 반응 혼합물을 pH 10 으로 염기화시켰다. 생성된 혼합물을 헥산 (3 × 50 mL) 로 추출하고, 배합된 추출물을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 제조용 HPLC (방법 1) 에 의해 정제하여, (E)-3-(3-(2,6-디메틸스티릴)페닐)-1-(피페라진-1-일)프로판-1-온 (13) (0.147 g, 42%) 를 무색 오일로서 수득했다. Rf 0.58 (실리카 겔, 50:40:10 에틸 아세테이트/헥산/메탄올 중 7N 암모니아); 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.41 (s, 1H), 7.37 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.03 (s, 3H), 6.57 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 3.53 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.41 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.71 (m, 4H), 2.59 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 2.34 (s, 6H); 13C NMR (75 MHz, CD3OD) δ 173.5, 142.8, 139.3, 138.3, 137.3, 135.4, 130.1, 129.1, 129.0, 128.3, 127.9, 127.7, 125.5, 47.9, 46.7, 46.4, 43.6, 35.5, 32.9, 21.3; ESI MS m/z 349 [M + H]+; HPLC (방법 5) >99% (AUC), tR = 10.63 분. C23H28N2O [M + H] 에 대한 HRMS 계산치: 349.2280, 측정치: 349.2275.
단계 3: THF (5 mL) 중 (E)-3-(3-(2,6-디메틸스티릴)페닐)-1-(피페라진-1-일)프로판-1-온 (13) (0.138 g, 0.396 mmol) 의 교반되는 용액에 보란-THF 복합체 (0.79 mL, THF 중 1M 용액, 0.790 mmol) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 가열하여 환류시켰다. 1 시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 또다른 분획의 보란-THF 복합체 (0.40 mL, THF 중 1M 용액, 0.400 mmol) 을 첨가했다. 18 시간 후, 메탄올 (10 mL) 을 저속 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 농축시키고, 얻어진 잔류물을 6N 염산 (5 mL) 중에 현탁시키고, 90 ℃ 에서 가열했다. 0.5 시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 2N 수성 수산화 나트륨으로 pH 12 로 염기성화시켰다. 생성된 현탁액을 메틸렌 클로라이드 (3 × 50 mL) 로 추출하고, 배합된 추출물 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (실리카 겔, 50:46:4 에틸 아세테이트/헥산/메탄올 중 7N 암모니아), 실시예 13 을 무색 오일로서 수득했다. 수율 (0.062 g, 47%): Rf 0.60 (실리카 겔, 50:40:10 에틸 아세테이트/헥산/메탄올 중 7N 암모니아); 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.35 (m, 2H), 7.27 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.03 (s, 3H), 6.57 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 2.84 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.66 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.41 (m, 6H), 2.34 (s, 6H), 1.86 (m, 2H); 13C NMR (125 MHz, CD3OD) δ 143.8, 139.2, 138.4, 137.2, 135.5, 129.9, 129.0, 128.9, 128.0, 127.9, 127.6, 125.0, 59.8, 54.9, 46.2, 34.7, 29.2, 21.3; ESI MS m/z 335 [M + H]+; HPLC (방법 5) >99% (AUC), tR = 10.11 분. C23H30N2 [M + H] 에 대한 HRMS 계산치: 335.2487, 측정치: 335.2491.
실시예 14
(Z)-1-(3-(3-(2,6-디메틸스티릴)페닐)프로필)피페라진의 제조
Figure 112009071174441-pct00117
(Z)-1-(3-(3-(2,6-디메틸스티릴)페닐)프로필)피페라진을 실시예 3 의 제조에 사용된 방법에 따라 제조했다.
단계 1: (Z)-3-(3-(2,6-디메틸스티릴)페닐)-1-(피페라진-1-일)프로판-1-온을 실시예 13 의 합성 동안 무색 오일로서 단리시켰다. 수율 (0.073 g, 21%): Rf 0.58 (실리카 겔, 50:40:10 에틸 아세테이트/헥산/메탄올 중 7N 암모니아); 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.05 (m, 4H), 6.98 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.66 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.50 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.31 (m, 2H), 2.68 (m, 6H), 2.40 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 2.12 (s, 6H); 13C NMR (75 MHz, CD3OD) δ 173.2, 142.1, 139.2, 138.7, 136.8, 132.3, 130.0, 129.6, 129.1, 128.7, 128.2, 127.4, 44.8, 46.8, 46.4, 43.6, 35.4, 32.6, 20.6; ESI MS m/z 349 [M + H]+; HPLC (방법 5) >99% (AUC), tR = 11.12 분. C23H28N2O [M + H] 에 대한 HRMS 계산치: 349.2280, 측정치: 349.2271.
단계 2: (Z)-1-(3-(3-(2,6-디메틸스티릴)페닐)프로필)피페라진을 was 실시예 13 에 사용된 방법에 따라 제조했다. 무색 오일을 수득했다 (0.046 g, 75%): Rf 0.60 (실리카 겔, 50:40:10 에틸 아세테이트/헥산/메탄올 중 7N 암모니아); 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.05 (m, 4H), 6.95 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.65 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 2.83 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.38 (m, 6H), 2.20 (m, 2H), 2.12 (s, 6H), 1.58 (m, 2H); 13C NMR (75 MHz, CD3OD) δ 143.1, 139.1, 138.7, 136.7, 132.5, 129.8, 129.4, 129.0, 128.7, 128.6, 128.1, 127.3, 59.7, 54.9, 46.2, 34.6, 28.9, 20.6; ESI MS m/z 335 [M + H]+; HPLC (방법 5) 97.0% (AUC), tR = 9.92 분. C23H30N2 [M + H] 에 대한 HRMS 계산치: 335.2487, 측정치: 335.2491.
실시예 15
(E)-2-아미노-N-(3-(2,6-디메틸스티릴)페닐)아세트아미드의 제조
Figure 112009071174441-pct00118
반응식 4
Figure 112009071174441-pct00119
(E)-3-아미노-N-(3-(2,6-디메틸스티릴)페닐)아세트아미드를 반응식 4 에 기술된 방법에 따라 제조했다.
단계 1: 실시예 4 의 제조에 사용된 방법에 따라 위티그 시약 3 을 3-니트로벤즈알데하이드와 커플링시켜, 올레핀 14 를 황색 고체로서 수득했다. 수율 (0.486 g, 87%), 이성질체 비율 3:1 트랜스:시스.
시스-이성질체: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.96 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.25-7.23 (m, 1H), 7.16-7.06 (m, 4H), 6.74 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 2.14 (s, 6H);
트랜스-이성질체: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.34 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.12-8.10 (m, 1H), 7.78 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25-7.23 (m, 1H), 7.16-7.06 (m, 3H), 6.65 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 2.38 (s, 6H).
단계 2: 에탄올 (25 mL) 중 14 (0.486 g, 1.9 mmol) 의 교반되는 용액에 철 (1.08 g, 10 mmol) 및 1N HCl (2.0 mL, 2.0 mmol) 을 첨가하고, 생성된 현탁액을 60 ℃ 에서 가열했다. 1.5 시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 규조토 상에서 여과했다. 여과 케이크를 에탄올 (50 mL) 로 세정하고, 여액을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 mL) 중에 용해시키고, 생성된 용액을 포화 수성 나트륨 바이카르보네이트 (2 × 50 mL) 로 세정했다. 배합된 수성상을 에틸 아세테이트 (75 mL) 로 추출하고, 배합된 유기물을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (실리카, 0-15% 에틸 아세테이트/헥산), (0.071 g, 17%) 의 15 를 황색 고체로서 그리고 (0.348 g, 82%) 의 16 을 황색 고체로서 수득했다.
15: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.10 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.92 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 6.47-6.45 (m, 1H), 6.41 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.31-6.30 (m, 1H), 3.43 (br s, 2H), 2.16 (s, 6H).
16: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.16 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.08-7.04 (m, 4H), 6.91 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.84-6.83 (m, 1H), 7.62 (dd, J = 7.9, 2.2 Hz, 1H), 5.52 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 3.69 (br s, 2H), 2.36 (s, 6H).
단계 3: THF (5 mL) 중 16 (0.132 g, 0.590 mmol) 및 Fmoc-β-알라닌 (0.306 g, 0.980 mmol) 의 교반되는 용액에 HBTU (0.490 g, 1.31 mmol) 및 이후 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.245 g, 1.89 mmol) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 하룻밤 동안 교반한 후, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피로 정제하고 (실리카 겔, 0-50% 에틸 아세테이트/헥산), 이후, 메틸렌 클로라이드로 트리터레이션시켜, 17 을 백색 고체로서 수득했다. 수율 (0.163 g, 53%):1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.74 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.57 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.45-7.27 (m, 8H), 7.12 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 7.10-7.06 (m, 3H), 6.60 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 5.47 (br s, 1H), 4.39 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 4.21 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.59 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 2.65 (br s, 2H), 2.36 (s, 6H)); ESI MS m/z 517 [M + H]+.
단계 4: THF (5 mL) 중 16 (0.135 g, 0.600 mmol) 및 Fmoc-글리신 (0.294 g, 0.990 mmol) 의 교반되는 용액에 HBTU (0.494 g, 1.31 mmol) 및 이후 N,N-디이소프 로필에틸아민 (0.245 g, 1.89 mmol) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 하룻밤 동안 교반한 후, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (실리카 겔, 0-50% 에틸 아세테이트/헥산), 17 을 백색 고체로서 수득했다. 수율 (0.311 g, 정량): 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.10 (br s, 1H), 7.34 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.57 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.39-7.36 (m, 3H), 7.31-7.27 (m, 4H), 7.12-7.05 (m, 4H), 6.54 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 5.64 (br s, 1H), 4.48 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.23 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.03 (br s, 2H), 2.35 (s, 6H); ESI MS m/z 503 [M + H]+.
단계 5: 디에틸아민 (5 mL) 중 17 (0.311 g, 0.60 mmol) 의 용액을 실온에서 교반했다. 4 시간 후, 반응 혼합물을 오일성 잔류물로 농축시키고, 이를 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (실리카 겔, 1-10% 메탄올 중 7N 암모니아/메틸렌 클로라이드), 실시예 15 를 황색 검 (gum) 으로서 수득했다. 수율 (0.119 g, 71%): Rf 0.59 (실리카 겔, 95:5 메틸렌 클로라이드/메탄올 중 7N 암모니아); 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.81 (s, 1H), 7.47 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 7.04 (s, 3H), 6.57 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 3.43 (s, 2H), 2.35 (s, 6H); 13C NMR (125 MHz, CD3OD) δ 173.6, 140.0, 139.7, 138.0, 137.1, 134.9, 130.2, 128.9, 128.6, 127.8, 123.3, 120.2, 118.6, 45.7, 21.2; ESI MS m/z 281 [M + H]+; HPLC (방법 5) >99% (AUC), tR = 10.88 분. C18H20N2O [M + H] 에 대한 HRMS 계산치: 281.1654, 측정치: 281.1664.
실시예 16
(E)-3-(3-(2-메틸스티릴)페닐)프로판-1-아민의 제조
Figure 112009071174441-pct00120
(E)-3-(3-(2-메틸스티릴)페닐)프로판-1-아민을 실시예 1 에 사용된 방법에 따라 제조했다.
단계 1: 3-요오도벤즈알데하이드를 (2-메틸벤질)트리페닐포스포늄 브로마이드와 커플링시킨 후, 플래시 크로마토그래피하여 (실리카 겔, 용리액: 헥산), (E)-1-(3-요오도스티릴)-2-메틸벤젠을 무색 오일로서 수득했다. 수율 (0.498 g, 36%): 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.87-7.86 (m, 1H), 7.59-7.55 (m, 2H), 7.45 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 7.23-7.18 (m, 3H), 7.09 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H). 또한, (Z)-1-(3-요오도스티릴)-2-메틸벤젠을 무색 오일로서 수득했다. 수율 (0.0.540 g, 39%): 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.47-7.45 (m, 2H), 7.21-7.15 (m, 2H), 7.11-7.01 (m, 3H), 6.85 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 2.26 (s, 3H).
단계 2: (E)-1-(3-요오도스티릴)-2-메틸벤젠을 알릴 알코올과 커플링시켜, (E)-3-(3-(2-메틸스티릴)페닐)프로판알을 황색 오일로서 수득했다. 수율 (0.103 g, 52%): 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.85 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.33-7.28 (m, 3H), 7.22-7.18 (m, 3H), 7.10 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 2.99 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.84-2.31 (m, 2H), 2.44 (s, 3H); ESI MS m/z 233 [M + H - H2O]]+.
단계 3: (E)-3-(3-(2-메틸스티릴)페닐)프로판알을 암모니아로 환원성 아민화시켜, 실시예 16 을 황색 오일로서 수득했다. 수율 (0.017 g, 16%): Rf 0.35 (실리카 겔, 95:5 메틸렌 클로라이드/메탄올 중 7N 암모니아); 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.58 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.40-7.37 (m, 3H), 7.27 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.17-7.10 (m, 4H), 7.00 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 2.73 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.86 (퀸트, J = 7.5 Hz, 2H); 13C NMR (75 MHz, CD3OD) δ 143.8, 139.2, 137.7, 136.9, 131.4, 131.2, 129.8, 128.8, 128.5, 127.7, 127.3, 126.3, 125.1, 42.1, 35.6, 34.2, 20.0; ESI MS m/z 252 [M + H]+; HPLC (방법 2) 98.6% (AUC), tR = 8.86 분. C18H21N [M + H] 에 대한 HRMS 계산치: 252.1752, 측정치: 252.1748.
실시예 17
(Z)-3-(3-(2-메틸스티릴)페닐)프로판-1-아민의 제조
Figure 112009071174441-pct00121
(Z)-3-(3-(2-메틸스티릴)페닐)프로판-1-아민을 실시예 1 에 사용된 방법에 따라 제조했다.
단계 1: (Z)-1-(3-요오도스티릴)-2-메틸벤젠을 알릴 알코올과 커플링시켜, (Z)-3-(3-(2-메틸스티릴)페닐)프로판알을 황색 오일로서 수득했다. 수율 (0.075 g, 37%): 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.70 (s, 1H), 7.21-7.03 (m, 5H), 6.97-6.95 (m, 2H), 6.89 (s, 1H), 6.65 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 2.78 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.58-2.55 (m, 2H), 2.26 (s, 3H); ESI MS m/z 233 [M + H - H2O]+.
단계 2: (Z)-3-(3-(2-메틸스티릴)페닐)프로판알을 암모니아로 환원성 아민화시켜, 실시예 22 를 황색 오일로서 수득했다. 수율 (0.016 g, 21%): Rf 0.57 (실리카 겔, 95:5 메틸렌 클로라이드/메탄올 중 7N 암모니아); 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.18 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.15-7.12 (m, 1H), 7.06-7.01 (m, 3H), 6.96 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 6.65 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.50 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.44 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.59 (퀸트, J = 7.4 Hz, 2H); 113C NMR (75 MHz, CD3OD) δ 142.9, 138.7, 138.5, 137.1, 131.9, 131.1, 130.5, 130.0, 129.9, 129.2, 128.3, 127.6, 126.8, 41.9, 35.3, 34.0, 20.0; ESI MS m/z 252 [M + H]+; HPLC (방법 2) 92.9% (AUC), tR = 11.53 분. C18H21N [M + H] 에 대한 HRMS 계산치: 252.1752, 측정치: 252.1761.
실시예 18
(E)-2-(3-(2,6-디메틸스티릴)페닐티오)에탄아민의 제조
Figure 112009071174441-pct00122
반응식 5
Figure 112009071174441-pct00123
(E)-2-(3-(2,6-디메틸스티릴)페닐티오)에탄아민을 반응식 5 에 나타내어진 방법에 따라 제조했다.
단계 1: NMP (10 mL) 중 (E)-2-(3-요오도스티릴)-1,3-디메틸벤젠 (4) (0.551 g, 1.65 mmol) 의 교반되는 용액에 Et3N (0.501 g, 4.95 mmol) 을 첨가했다. 생성된 용액을 질소로 2 분 동안 퍼징하고, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (0.076 g, 0.083 mmol) 및 이후 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 (0.183 g, 0.330 mmol) 을 첨가했다. 0.5 시간 후, 메틸 티오글리콜레이트 (0.531 g, 5.00 mmol) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 80 ℃ 에서 가열했다. 26 시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (50 mL) 로 희석시켰다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 × 50 mL) 로 추출하고, 배합된 유기물을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (실리카 겔, 90:10 헥산/에틸 아세테이트), (E)-2-(3-(2,6-디메틸스티릴)페닐티오)에 틸아민 (18) (0.473 g, 92%) 를 무색 오일로서 수득했다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.54 (s, 1H), 7.34 (m, 3H), 7.12 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 7.08 (m, 3H), 6.55 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.69 (s, 2H), 2.36 (s, 6H).
단계 2: THF (5 mL) 중 18 (0.259 g, 0.829 mmol) 의 교반되는 용액에 0 ℃ 에서 리튬 알루미늄 하이드라이드 (1.70 mL,디에틸 에테르 중 1M 용액, 1.70 mmol) 을 0 ℃ 에서 첨가했다. 10 분 후, 반응을 포화 수성 암모늄 클로라이드 (0.25 mL) 로 켄칭시키고, MTBE (100 mL) 로 희석시키고, 생성된 현탁액을 여과하고, 여액을 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (실리카 겔, 70:30 헥산/에틸 아세테이트), 19 를 무색 오일로서 수득했다. 수율 (0.213 g, 90%): 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.50 (s, 1H), 7.36-7.26 (m, 3H), 7.11 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 7.07 (m, 3H), 6.54 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 3.76 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 3.14 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.36 (s, 6H), 2.27 (t, J = 6.0 Hz, 1H).
단계 3: THF (15 mL) 중 19 (0.208 g, 0.731 mmol) 및 프탈이미드 (0.215 g, 1.46 mmol) 의 교반되는 용액에 0 ℃ 에서 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (0.365 g, 1.81 mmol) 및 이후 THF (2 mL) 중 트리페닐포스핀 (0.479 g, 1.83 mmol) 의 용액을 첨가했다. 30 분 후, 반응 혼합물을 염수 (20 mL) 로 희석시키고, 헥산 (3 × 50 mL) 로 추출하고, 배합된 추출물 건조시키고 (Na2SO4), 여과하 고, 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (실리카 겔, 90:10 헥산/에틸 아세테이트), 20 을 무색 시럽으로서 수득했다. 수율 (0.265 g, 88%): 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.78 (m, 2H), 7.67 (m, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.32-7.19 (m, 3H), 7.17 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 7.08 (m, 3H), 6.52 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 3.97 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.27 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.39 (s, 6H).
단계 4: 메탄올 (10 mL) 중 20 (0.265 g, 0.641 mmol) 및 히드라진 모노히드레이트 (0.096 g, 1.92 mmol) 의 교반되는 용액을 환류에서 2 시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 mL) 로 트리터레이션시키고, 생성된 현탁액을 여과했다. 여액을 감압 하에 농축시키고, 잔류물 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (실리카 겔, 헥산/에틸 아세테이트/메탄올 중 7M 암모니아 (50:46:4), (E)-2-(3-(2,6-디메틸스티릴)페닐티오)에탄아민을 무색 오일로서 수득했다. 수율 (0.163 g, 90%): Rf 0.58 (실리카 겔, 50:40:10 에틸 아세테이트/헥산/메탄올 중 7N 암모니아); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.52 (s, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.19 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 7.03 (s, 3H), 6.56 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 3.05 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.33 (s, 6H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 140.0, 138.1, 137.7, 137.3, 134.7, 130.5, 129.9, 129.1, 129.0, 128.8, 128.0, 125.3, 41.7, 37.6, 21.3; ESI MS m/z 284 [M + H]+; HPLC (방법 2) 98.5% (AUC), tR = 7.91 분. C18H21NS [M + H - NH3]: 267.1207, 측정치: 267.1195.
실시예 19
(E)-2-(3-(2,6-디메틸스티릴)페닐설피닐)에탄아민의 제조
Figure 112009071174441-pct00124
반응식 6
Figure 112009071174441-pct00125
(E)-2-(3-(2,6-디메틸스티릴)페닐설피닐)에탄아민을 반응식 6 에 나타낸 방법에 따라 제조했다.
단계 1: 아세토니트릴 (1.5 mL) 중 20 (0.252 g, 0.610 mmol) 의 현탁액에 철 (III) 클로라이드 (0.003 g, 0.018 mmol) 을 첨가했다. 5 분 후, 과요오드산 (0.168 g, 0.740 mmol) 을 한번에 첨가했다. 이후, 용액을 10 분 동안 교반하고, 10% 수성 나트륨 티오설페이트 (7 mL) 를 첨가했다. 생성된 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (3 × 20 mL) 로 추출하고, 배합된 유기물을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축시켜, 21 을 황색 오일로서 수득했다. 수율 (0.382 g, >99%): 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.82-7.80 (m, 3H), 7.72-7.70 (m, 2H), 7.51-7.44 (m, 3H), 7.22 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 7.11-7.08 (m, 3H), 6.59 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 4.15-4.11 (m, 2H), 3.31-3.27 (m, 2H), 2.38 (s, 6H); ESI MS m/z 430 [M + H]+.
단계 2: 실시예 18 에 기술된 방법에 따라 화합물 21 을 탈보호시켜, 실시예 19 를 황색 오일로서 수득했다. 수율 (0.115 g, 63%): Rf 0.56 (실리카 겔, 90:10 메틸렌 클로라이드/메탄올 중 7N 암모니아); 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.87 (s, 1H), 7.75-7.73 (m, 1H), 7.61-7.58 (m, 2H), 7.34 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 7.05 (s, 3H), 6.69 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 3.12-3.08 (m, 2H), 3.04-2.96 (m, 2H), 2.35 (s, 6H); 13C NMR (125 MHz, CD3OD) δ 143.2, 139.2, 136.1, 135.7, 132.3, 129.5, 129.0, 128.8, 127.5, 126.6, 122.5, 121.0, 58.7, 35.1, 19.7; ESI MS m/z 300 [M + H]+; HPLC (방법 2) 97.4% (AUC), tR = 5.73 분. C18H21NOS [M + H] 에 대한 HRMS 계산치: 300.1422, 측정치: 300.1409.
실시예 20
(E)-2-(3-(2,6-디메틸스티릴)페닐설포닐)에탄아민의 제조
Figure 112009071174441-pct00126
반응식 7
Figure 112009071174441-pct00127
(E)-2-(3-(2,6-디메틸스티릴)페닐설포닐)에탄아민을 반응식 7 에 나타낸 방법에 따라 제조했다.
단계 1: 20 (0.250 g, 0.60 mmol) 의 교반되는 용액에 0 ℃ 에서 암모늄 몰리브데이트 테트라히드레이트 (0.226 g, 0.18 mmol) 및 수소 퍼옥사이드 (0.50 mL, 35% 용액, 5.70 mmol) 을 첨가했다. 30 분 후, 용액을 실온으로 가온하고, 추가적 16 시간 동안 교반했다. 이후, 용액을 0 ℃ 로 냉각시키고, 10% Na2S2O3 (25 mL) 및 염수 (25 mL) 를 첨가하여 켄칭시켰다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 (3 × 50 mL) 로 추출하고, 배합된 유기물을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (실리카 겔, 0-40% 에틸 아세테이트/헥산), 0.198 g (74%) 의 22 를 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.04 (s, 1H), 7.81-7.78 (m, 3H), 7.70-7.68 (m, 2H), 7.59 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 7.12-7.09 (m, 3H), 6.60 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 4.11 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.65 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.40 (s, 6H); ESI MS m/z 446 [M + H]+.
단계 2: 실시예 18 에 기술된 방법에 따라 화합물 22 를 탈보호시켜, 실시예 20 을 황색 반-고체로서 수득하였다. 수율 (0.113 g, 81%): Rf 0.70 (실리카 겔, 90:10 메틸렌 클로라이드/메탄올 중 7N 암모니아); 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.05 (s, 1H), 7.93 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 7.06 (s, 3H), 6.72 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 3.39 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.98 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.36 (s, 6H); 13C NMR (125 MHz, CD3OD) δ 141.2, 140.7, 137.5, 137.2, 133.3, 132.4, 131.2, 131.0, 129.0, 128.2, 127.7, 126.5, 58.9, 36.8, 21.1; ESI MS m/z 316 [M + H]+; HPLC (방법 2) 98.4% (AUC), tR = 6.76 분. C18H21NO2S [M + H] 에 대한 HRMS 계산치: 316.1371, 측정치: 316.1372.
실시예 21
(E)-3-(3-(2-(2,6,6-트리메틸시클로헥스-1-에닐)비닐)페닐)프로판-1-아민의 제조
Figure 112009071174441-pct00128
반응식 8
Figure 112009071174441-pct00129
반응식 9
Figure 112009071174441-pct00130
반응식 10
Figure 112009071174441-pct00131
(E)-3-(3-(2-(2,6,6-트리메틸시클로헥스-1-에닐)비닐)페닐)프로판-1-아민을 트리페닐((2,6,6-트리메틸시클로헥스-1-에닐)메틸)포스포늄 브로마이드 (24) (반응식 8) 과 3-(3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)프로필)벤즈알데하이드 (29) (반응식 9) 의 커플링에 의해 제조했다.
단계 1: 0 ℃ 로 냉각된 무수 디에틸 에테르 (100 mL) 중 2,6,6-트리메틸시클로헥스-1-엔카르브알데히드 (10.0 g, 65.7 mmol) 의 교반되는 용액에 리튬 알루미늄 하이드라이드 (26.3 mL, THF 중 1M 용액, 26.3 mmol) 를 10 분에 걸쳐 질소 하에서 적가하고, 용액을 0 ℃ 에서 10 분 동안 교반하고, 2N 수성 수산화 나트륨 (2 mL) 로 켄칭시켰다. 생성된 현탁액을 MTBE (200 mL) 로 희석시키고, 여과했다. 여과 케이크를 MTBE (50 mL) 로 세정했다. 배합된 여액을 감압 하에 농축시키고, 얻어진 잔류물을 진공에서 건조시켜, 23 을 백색 고체로서 수득했다. 수율 (9.28 g, 92%): 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 4.14 (d, J = 3.4 Hz, 2H), 1.75 (s, 3H), 1.60 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.44 (m, 2H), 1.04 (s, 6H), 0.97 (t, J = 3.4 Hz, 1H); ESI MS m/z 137 [M + H - H2O]+.
단계 2: MeOH (50 mL) 중 트리페닐포스핀 하이드로브로마이드 (20.0 g, 58.3 mmol) 의 교반되는 용액에 메탄올 (40 mL) 중 23 (8.99 g, 58.4 mmol) 의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반했다. 반응 용액을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 아세톤 (15 mL) 및 디에틸 에테르 (200 mL) 의 혼합물로 트리터레이션시키고, 용매를 경사분리시켰다. 이후, 얻어진 잔류물을 아세톤 (10 mL), 에틸 아세테이트 (50 mL) 및 디에틸 에테르 (300 mL) 의 혼합물로 트리터레이션시키고, 용매를 다시 경사분리시켰다. 잔류물을 진공에서 건조시켜, 트리페닐((2,6,6-트리메틸시클로헥스-1-에닐)메틸)포스포늄 브로마이드 (26) 커플링을 백색 발포체로서 수득했다. 수율 (21.9 g, 78%: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.90-7.70 (m, 15H), 4.30 (d, J = 15.1 Hz, 2H), 2.02 (m, 2H), 1.61 (d, J = 5.7 Hz, 3H), 1.54 (m, 2H), 1.37 (m, 2H), 0.72 (s, 6H); ESI MS m/z 399 [M - Br]+.
단계 3: 트리에틸 오르토포르메이트 (9.80 g, 66.1 mmol) 중 에틸 3-(3-포르밀페닐)프로파노에이트 (25) 6.78 g, 32.9 mmol) 의 교반되는 용액에 설팜산 (0.319 g, 3.29 mmol) 를 실온에서 첨가했다. 67 시간 후, 반응 혼합물을 MTBE 및 헥산의 혼합물 (1:1, 100 mL) 로 희석시키고, 여과하고, 여액을 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (실리카 겔, 85:15 헥산/에틸 아세테이트), 26 을 무색 오일로서 수득했다. 수율 (7.31 g, 79%): 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.29 (m, 3H), 7.15 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.47 (s, 1H), 4.12 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.63-3.50 (m, 4H), 2.96 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.23 (m, 9H)
단계 4: 화합물 26 을 실시예 18 에서 사용된 절차에 따라 환원시켜, 27 을 무색 오일로서 수득했다. 수율 (6.04 g, 정량;): 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.31-7.13 (m, 4H), 5.47 (s, 1H), 3.65-3.52 (m, 6H), 2.71 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.88 (m, 3H), 1.23 (m, 6H); ESI MS m/z 221 [M + H - H2O]+.
단계 5: 화합물 27 을 실시예 18 에서 사용된 절차에 따라 프탈이미드로 전환시켜, 28 을 무색 오일로서 수득했다. 수율 (8.55 g, 92%): 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.83 (m, 2H), 7.70 (m, 2H), 7.29-7.14 (m, 4H), 5.45 (s, 1H), 3.75 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.63-3.49 (m, 4H), 2.70 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.23 (m, 6H).
단계 6: 5:1 아세톤/물 (60 mL) 중 28 (8.55 g, 23.3 mmol) 의 교반되는 용액에 p-톨루엔술폰산 모노히드레이트 (0.443 g, 2.33 mmol) 을 첨가했다. 4 시간 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (200 mL) 중에 용해시키고, 생성된 용액을 포화 수성 나트륨 바이카르보네이트 (2 × 50 mL) 및 염수 (50 mL) 로 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 감압 하에 농축시켜, 29 를 백색에 가까운 고체로서 수득했다 (6.77 g, 99%): 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.97 (s, 1H), 7.82 (m, 2H), 7.71 (m, 3H), 7.66 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.77 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.08 (m, 2H); ESI MS m/z 294 [M + H]+.
단계 7: 트리페닐((2,6,6-트리메틸시클로헥스-1-에닐)메틸)포스포늄 브로마이드 (24) 를 실시예 1 에 기술된 방법에 따라 3-(3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)프로필)벤즈알데하이드 (29) 와 커플링시켜, 화합물 30 을 황색 오일로서 수득했다 (반응식 11). 수율 (0.283 g, 68%): 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.82 (dd, J = 5.4, 3.1 Hz, 2H), 7.69 (dd, J = 5.5, 3.0 Hz, 2H), 7.21-7.17 (m, 3H), 7.05 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 3.77 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.08-2.02 (m, 4H), 1.75 (s, 3H), 1.65-1.61 (m, 2H), 1.50-1.48 (m, 2H), 1.06 (s, 6H); ESI MS m/z 414 [M + H]+.
단계 8: 실시예 18 에 사용된 방법에 따라 탈보호시켜, 실시예 22 를 황색 오일로서 수득했다. 수율 (0.888 g, 87%): 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.23-7.19 (m, 3H), 7.06-7.04 (m, 1H), 6.67 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 2.67-2.62 (m, 4H), 2.05 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 1.79 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.74 (s, 3H), 1.69-1.64 (m, 2H), 1.52-1.50 (m, 2H), 1.06 (s, 6H); ESI MS m/z 284 [M + H]+.
하기 절차를 이용하여 옥살레이트 염으로 전환시킴으로써 실시예 22 를 추가 정제했다: 에탄올 (3 mL) 중 (E)-3-(3-(2-(2,6,6-트리메틸시클로헥스-1-에닐)비닐)페닐)프로판-1-아민 (0.426 g, 1.50 mmol) 의 교반되는 용액에 옥살산 (2.0 mL, 에탄올 중 20% 용액) 을 실온에서 첨가했다. 30 분 후, 현탁액을 여과하고, 얻어진 고체를 건조시켜, (E)-3-(3-(2-(2,6,6-트리메틸시클로헥스-1-에닐)비닐)페닐)프로판-1-아민 옥살레이트 염을 백색 고체로서 수득했다 (0.433 g, 71%): 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.31 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.26 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 2.79 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.02 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 1.86 (퀸트, J = 7.7 Hz, 2H), 1.73 (s, 3H), 1.65-1.58 (m, 2H), 1.48-1.45 (m, 2H), 1.05 (s, 6H); 13C NMR (75 MHz, CD3OD) δ 164.2, 141.2, 137.6, 137.1, 132.4, 129.0, 128.7, 127.1, 126.9, 125.9, 123.7, 33.9, 32.4, 31.8, 28.8, 21.4, 18.7; ESI MS m/z 284 [M + H]+; HPLC (방법 2) 98.3% (AUC), tR = 9.99 분. C20H29N [M + H] 에 대한 HRMS 계산치: 284.2378, 측정치: 284.2364; C20H29N·1.35 C2H4O4 에 대 한 분석 계산치: C, 67.32; H, 7.89; N, 3.46; 측정치: C, 67.31; H, 8.12; N, 3.47.
실시예 22
(E)-3-(3-(2-시클로헥실비닐)페닐)프로판-1-아민의 제조
Figure 112009071174441-pct00132
단계 1: 실시예 1 에 사용된 방법에 따라 알데하이드 29 를 (시클로헥실메틸)트리페닐포스포늄 브로마이드와 커플링시켜, 2-(3-(3-(2-시클로헥실비닐)페닐)프로필)이소인돌린-1,3-디온을 황색 오일로서 수득했다. 수율 (0.118 g, 56%) 이성질체 비율 트랜스:시스 >9:1: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.84-7.81 (m, 2H), 7.72-7.68 (m, 2H), 7.20 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.16-7.00 (m, 3H), 6.25 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 5.46 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 3.76 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.68 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.65-2.51 (m, 1H), 2.07-2.01 (m, 2H), 1.80-1.63 (m, 4H), 1.40-1.11 (m, 6H); ESI MS m/z 374 [M + H]+.
단계 2: 실시예 18 에 사용된 방법에 따라 탈보호시켜, (E)-3-(3-(2-시클로헥실비닐)페닐)프로판-1-아민을 수득했다 (0.066 g, 85%). 제조용 HPLC (방법 1) 에 의해 정제하여, 실시예 22 를 황색 오일로서 수득했다 (0.037 g, 48%): Rf 0.39 (실리카 겔, 95:5 메틸렌 클로라이드/메탄올 중 7N 암모니아); 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.22 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.8 Hz, 3H), 6.29 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 5.45 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.68-2.62 (m, 4H), 2.58-2.52 (m, 1H), 1.82-1.65 (m, 6H), 1.33-1.14 (m, 6H); 13C NMR (75 MHz, CD3OD) δ 143.1, 139.6, 136.3, 129.7, 129.2, 128.3, 127.7, 127.1, 42.0, 38.4, 35.4, 34.4, 34.2, 27.1, 26.9; ESI MS m/z 244 [M + H]+; HPLC (방법 2) 98.2% (AUC), tR = 9.78 분. C17H25N [M + H] 에 대한 HRMS 계산치: 244.2065, 측정치: 244.2056.
실시예 23
(E)-3-(3-(펜트-1-에닐)페닐)프로판-1-아민의 제조
Figure 112009071174441-pct00133
단계 1: 실시예 1 에 사용된 방법에 따라 알데하이드 29 를 부틸트리페닐포스포늄 브로마이드와 커플링시켜, 2-(3-(3-(펜트-1-에닐)페닐)프로필)이소인돌린-1,3-디온을 황색 오일로서 수득했다. 수율 (0.198 g, 46%), 이성질체 비율 5:1: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.84-7.81 (m, 2H), 7.72-7.68 (m, 2H), 7.22-7.01 (m, 4H ), 6.37-6.16 (m, 1H), 5.66-5.61 (m, 1H), 3.76 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.69-2.65 (m, 2H), 2.31-2.15 (m, 2H), 2.04 (퀸트, J = 7.5 Hz, 2H), 1.51-1.40 (m, 2H), 0.97-0.92 (m, 3H).
단계 2: 실시예 18 에 사용된 방법에 따라 탈보호시켜, 3-(3-(펜트-1-에닐)페닐)프로판-1-아민 (0.106 g, 88%) 를 트랜스- 및 시스-이성질체의 3:1 혼합물로서 수득했다. 샘플의 일부를 제조용 HPLC (방법 1) 에 의해 정제하여, 실시예 23 을 황색 오일로서 수득했다: Rf 0.75 (실리카 겔, 90:10 메틸렌 클로라이드/메탄올 중 7N 암모니아); 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.22 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.09-7.04 (m, 3H), 6.39 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 5.64 (dt, J = 11.7, 7.3 Hz, 1H), 2.67-2.62 (m, 4H), 2.31-2.26 (m, 2H), 1.78 (퀸트, J = 7.4 Hz, 2H), 1.47, (hex, J = 7.4 Hz, 2H), 0.93 (t, J = 7.4 Hz, 3H); 13C NMR (125 MHz, CD3OD) δ 143.1, 139.2, 133.5, 130.3, 130.0, 129.2, 127.7, 127.3, 42.1, 35.7, 34.3, 21.8, 24.2, 14.2; ESI MS m/z 204 [M + H]+; HPLC (방법 2) >99% (AUC), tR = 6.41 분. C14H21N [M + H] 에 대한 HRMS 계산치: 204.1752, 측정치: 204.1751.
실시예 24
(E)-3-(3-(헵트-1-에닐)페닐)프로판-1-아민의 제조
Figure 112009071174441-pct00134
단계 1: 실시예 1 에 사용된 방법에 따라 알데하이드 29 를 헥실트리페닐포스포늄 브로마이드와 커플링시켜, 2-(3-(3-(헵트-1-에닐)페닐)프로필)이소인돌린- 1,3-디온을 황색 오일로서 수득했다. 수율 (0.297 g, 68%), 이성질체 비율 5:1: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.84-7.80 (m, 2H), 7.72-7.68 (m, 2H), 7.22-7.11 (m, 2H ), 7.09-7.01 (m, 2H), 6.35-6.18 (m, 1H), 5.67-5.61 (m, 1H), 3.75 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.67 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.32-2.16 (m, 2H), 2.04 (퀸트, J = 7.4 Hz, 2H), 1.48-1.40 (m, 2H), 1.34-1.26 (m, 4H), 0.92-0.86 (m, 3H).
단계 2: 실시예 18 에 사용된 방법에 따라 탈보호시켜, 3-(3-(헨트-1-에닐)페닐)프로판-1-아민 (0.141 g, 74%) 를 트랜스- 및 시스-이성질체의 혼합물로서 수득했다. 샘플의 일부를 제조용 HPLC (방법 1) 을 이용하여 정제하여, 실시예 24 를 황색 오일로서 수득했다: Rf 0.71 (실리카 겔, 90:10 메틸렌 클로라이드/메탄올 중 7N 암모니아); 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.22 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.09-7.05 (m, 3H), 6.38 (d, J =11.7 Hz, 1H), 5.66-5.61 (m, 1H), 2.64 (q, J = 8.1 Hz, 4H), 2.32-2.27 (m, 2H), 1.78 (퀸트, J = 7.6 Hz, 2H), 1.45, (퀸트, J = 7.4 Hz, 2H), 1.34-1.30 (m, 4H), 0.90-0.87 (m, 3H); 13C NMR (125 MHz, CD3OD) δ 143.1, 139.2, 133.7, 130.2, 129.9, 129.1, 127.6, 127.3, 42.1, 35.6, 34.2, 32.7, 30.7, 29.6, 23.6, 14.4; ESI MS m/z 232 [M + H]+; HPLC (방법 2) >99% (AUC), tR = 8.79 분. C16H25N [M + H] 에 대한 HRMS 계산치: 232.2065, 측정치: 232.2060.
실시예 25
(E)-3-아미노-1-(3-(2-(2,6,6-트리메틸시클로헥스-1-에닐)비닐)페닐)프로판-1-올의 제조
Figure 112009071174441-pct00135
반응식 11
Figure 112009071174441-pct00136
(E)-3-아미노-1-(3-(2-(2,6,6-트리메틸시클로헥스-1-에닐)비닐)페닐)프로판-1-올을 반응식 11 에 나타내어진 방법에 따라 제조했다.
단계 1: 실시예 1 에 사용된 방법에 따라 3-요오도벤즈알데하이드를 24 와 커플링시켜, 1-요오도-3-(2-(2,6,6-트리메틸시클로헥스-1-에닐)비닐)벤젠 (31) 을 무색 오일로서 수득했다. 수율 (1.29 g, 85%): 이성질체 비율 9:1 트랜스-/시스- 이성질체.
트랜스-이성질체: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.74 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 2.03 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 1.74 (s, 3H), 1.63 (m, 2H), 1.48 (m, 2H), 1.05 (s, 6H);
시스-이성질체: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.88 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.98 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 6.13 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.96 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 1.66 (m, 2H), 1.54 (m, 2H), 1.52 (s, 3H), 1.05 (s, 6H).
단계 2: THF (10 mL) 중 31 (0.300 g, 0.852 mmol) 의 교반되는 용액에 이소프로필마그네슘 클로라이드 (0.46 mL, THF 중 2M 용액, 0.920 mmol) 를 실온에서 첨가했다. 1 시간 후, 반응 혼합물을 -20 ℃ 로 냉각시키고, THF (3 mL) 중 3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)프로판알 (32) (0.144 g, 0.709 mmol) 의 용액을 첨가했다. 생성된 용액을 실온으로 가온하고, 염수 (20 mL) 로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트 (3 × 50 mL) 로 추출했다. 배합된 유기물을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켜, 33 을 수득했고, 이를 다음 단계에서 정제없이 사용했다.
단계 3: 화합물 33 을 메탄올 (15 mL) 중에 용해시키고, 히드라진 모노히드레이트 (0.086 g, 1.71 mmol) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 환류에서 가열했다. 5 시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 오일로 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (실리카 겔, 50:40:10 에틸 아세테이트/헥산/메탄올 중 7N 암모니아), 실시예 25 를 무색 오일로서 수득했다. 수율 (0.060 g, 24%): Rf 0.17 (실리카 겔, 50:40:10 에틸 아세테이트/헥산/메탄올 중 7N 암모니아); 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.42 (s, 1H), 7.31-7.20 (m, 3H), 6.72 (dd, J = 16.2, 0.6 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 4.73 (dd, J = 8.1, 5.2 Hz, 1H), 2.76 (m, 2H), 2.05 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.75 (s, 3H), 1.66 (m, 2H), 1.52 (m, 2H), 1.07 (s, 6H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 146.9, 139.5, 139.1, 134.6, 130.5, 129.7, 128.8, 126.1, 125.9, 124.5, 73.7, 42.8, 40.9, 39.8, 35.4, 34.0, 29.5, 22.0, 20.5; ESI MS m/z 300 [M + H]+; HPLC (방법 2) 93.5% (AUC), tR = 9.72 분. C20H29NO [M + H] 에 대한 HRMS 계산치: 300.2327, 측정치: 300.2328.
실시예 26
(E)-2-메틸-3-(3-(2-(2,6,6-트리메틸시클로헥스-1-에닐)비닐)페닐)프로판-1-아민의 제조
Figure 112009071174441-pct00137
반응식 12
Figure 112009071174441-pct00138
(E)-2-메틸-3-(3-(2-(2,6,6-트리메틸시클로헥스-1-에닐)비닐)페닐)프로판-1-아민을 반응식 12 에 나타내어진 방법에 따라 제조했다.
단계 1: DMF (15 mL) 중 3-브로모벤즈알데하이드 (2.00 g, 10.8 mmol), 메틸 메타크릴레이트 (1.35 g, 13.5 mmol), 트리에틸아민 (1.67 g, 16.5 mmol) 및 트리페닐포스핀 (0.567 g, 2.16 mmol) 의 교반되는 용액에 팔라듐 아세테이트 (0.121 g, 0.539 mmol) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 110 ℃ 에서 가열했다. 17 시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (150 mL) 로 희석하고, 생성된 현탁액을 물 (4 × 50 mL) 로 세정하고, 분리시켰다. 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (실리카 겔, 90:10 헥산/에틸 아세테이트), 34 를 밝은 황색 오일로서 수득했다. 수율 (0.790 g, 36%): 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.05 (s, 1H), 7.89-7.47 (m, 4H), 5.54 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.13 (s, 3H).
단계 2: 메탄올 (30 mL) 중 에스테르 34 (0.420 g, 2.06 mmol) 및 니켈(II) 클로라이드 헥사히드레이트 (0.489 g, 2.06 mmol) 의 교반되는 용액에 나트륨 보로하이드라이드 (0.234 g, 6.19 mmol) 을 5 분에 걸쳐 실온에서 분취 첨가했다. 첨가의 완료 후, 반응 혼합물을 5 분 동안 교반하고, 포화 수성 암모늄 클로라이드 (10 mL) 로 켄칭시켰다. 생성된 현탁액을 짧은 패드의 규조토를 통해 여과하고, 메탄올 (50 mL) 로 세정했다. 배합된 여액을 증발 건조시켰고, 잔류물은 에틸 아세테이트 (100 mL) 및 포화 수성 암모늄 클로라이드 (50 mL) 사이에서 분획되었다. 유기층을 분리시키고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 진공에서 건조시켜, 35 (0.417 g, 97%) 를 무색 오일로서 수득했다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.30-7.08 (m, 4H), 4.67 (s, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.04 (m, 1H), 2.81-2.63 (m, 2H), 1.15 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
단계 3: -78 ℃ 로 냉각된 무수 메틸렌 클로라이드 (8 mL) 중 옥살릴 클로라이드 (0.381 g, 3.00 mmol) 의 교반되는 용액에 무수 DMSO (0.703 g, 9.00 mmol) 을 첨가했다. 30 분 후, 무수 메틸렌 클로라이드 (10 mL) 중 35 (0.417 g, 2.00 mmol) 의 용액을 첨가하고, 용액을 추가적 30 분 동안 교반하고, N,N'-디이소 프로필에틸아민 (1.29 g, 10.0 mmol) 을 첨가했다. 생성된 용액을 실온으로 가온하고, 포화 수성 암모늄 클로라이드 (20 mL) 로 켄칭시키고, 메틸렌 클로라이드 (3 × 50 mL) 로 추출했다. 배합된 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (실리카 겔, 90:10 헥산/에틸 아세테이트), 36 을 무색 오일로서 수득했다. 수율 (0.288 g, 70%): 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.00 (s, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.45 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.09 (m, 1H), 2.77 (m, 2H), 1.18 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
단계 4: 실시예 1 에 사용된 방법에 따라 알데하이드 36 을 위티그 시약 24 와 커플링시켜, (E)-에틸 2-메틸-3-(3-(2-(2,6,6-트리메틸시클로헥스-1-에닐)비닐)페닐)프로파노에이트 (37) 을 무색 오일로서 수득했다. 수율 (0.368 g, 81%): 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.26-7.16 (m, 3H), 7.01 (m, 1H), 6.65 (dd, J = 16.3, 0.85 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.03 (m, 1H), 2.76 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.03 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.75 (s, 3H), 1.64 (m, 2H), 1.49 (m, 2H), 1.17 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.06 (s, 6H).
단계 5: 실시예 18 에 사용된 방법에 따라 에스테르 37 을 환원시켜, 알코올 38 을 무색 오일로서 수득했다. 수율 (0.327 g, 97%): 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.24 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.03 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 3.58-3.48 (m, 2H), 2.75 (dd, J = 13.5, 6.4 Hz, 1H), 2.42 (dd, J = 13.5, 8.0 Hz, 1H), 2.04 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.98 (m, 1H), 1.76 (s, 3H), 1.64 (m, 2H), 1.49 (m, 2H), 1.28 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 1.06 (s, 6H), 0.94 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
단계 6: 실시예 18 에 사용된 방법에 따라 알코올 38 을 프탈이미드 39 로 전환시켜, 39 를 무색 오일로서 수득했다. 수율 (0.419 g, 89%): 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.78 (m, 2H), 7.67 (m, 2H), 7.15 (m, 3H), 7.00 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 3.67 (dd, J = 13.7, 7.0 Hz, 1H), 3.58 (dd, J = 13.6, 7.2 Hz, 1H), 2.69 (m, 1H), 2.47 (m, 2H), 2.04 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.76 (s, 3H), 1.64 (m, 2H), 1.49 (m, 2H), 1.07 (s, 6H), 0.92 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
단계 7: 실시예 18 에 사용된 방법에 따라 프탈이미드 39 를 탈보호시켜, (E)-3-(3-(2-(2,6,6-트리메틸시클로헥스-1-에닐)비닐)페닐)부탄-1-아민을 무색 오일로서 수득했다. 수율 (0.105 g, 36%): Rf 0.58 (실리카 겔, 50:40:10 에틸 아세테이트/헥산/메탄올 중 7N 암모니아); 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.21 (m, 3H), 7.03 (dt, J = 6.8, 1.6 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 16.4, 0.83 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 2.70 (dd, J = 13.4, 6.3 Hz, 1H), 2.61 (dd, J = 12.7, 5.7 Hz, 1H), 2.47 (dd, J = 12.7, 7.1 Hz, 1H), 2.37 (dd, J = 13.4, 8.2 Hz, 1H), 2.05 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 1.84 (m, 1H), 1.75 (s, 3H), 1.66 (m, 2H), 1.51 (m, 2H), 1.06 (s, 6H), 0.90 (d, J = 6.7 Hz, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 142.6, 139.4, 139.1, 134.7, 130.4, 129.6, 129.1, 128.5, 128.0, 124.7, 48.6, 42.1, 40.9, 39.2, 35.4, 34.0, 29.5, 22.0, 20.5, 17.9; ESI MS m/z 298 [M + H]+; HPLC (방법 2) 98.4% (AUC), tR = 11.5 분. C21H31N [M + H] 에 대한 HRMS 계산치: 298.2535, 측정치: 298.2542.
실시예 27
(E)-3-(3-(2-(2,6,6-트리메틸시클로헥스-1-에닐)비닐)페닐)부탄-1-아민의 제조
Figure 112009071174441-pct00139
(E)-3-(3-(2-(2,6,6-트리메틸시클로헥스-1-에닐)비닐)페닐)부탄-1-아민을 실시예 26 에 사용된 방법에 따라 제조했다.
단계 1: 실시예 26 에 사용된 방법에 따라 3 브로모벤즈알데하이드를 에틸 크로토네이트와 커플링시켜, 에틸 3-(3-포르밀페닐)부트-2-에노에이트를 밝은 황색 오일로서 수득했다. 수율 (0.547, 23%): 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.05 (s, 1H), 7.99 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.87 (dt, J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.56 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.19 (q, J = 1.2 Hz, 1H), 4.23 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.61 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
단계 2: 실시예 26 에 사용된 방법에 따라 에틸 3-(3-포르밀페닐)부트-2-에노에이트를 환원시켜, 에틸 3-(3-(하이드록시메틸)페닐)부타노에이트를 무색 오일로서 수득했다. 수율 (0.427 g, 95%): 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.32-7.15 (m, 4H), 4.68 (s, 2H), 4.07 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.29 (m, 1H), 2.56 (m, 2H), 1.30 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.19 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
단계 3: 실시예 26 에 사용된 방법에 따라 에틸 3-(3-(하이드록시메틸)페닐)부타노에이트를 산화시켜, 에틸 3-(3-포르밀페닐)부타노에이트를 무색 오일로서 수득했다. 수율 (0.307 g, 68%): 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.01 (s, 1H), 7.73 (m, 2H), 7.50 (m, 2H), 4.06 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.37 (m, 1H), 2.64 (dd, J = 15.2, 7.4 Hz, 1H), 2.58 (dd, J = 15.2, 7.6 Hz, 1H), 1.34 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
단계 4: 실시예 1 에 사용된 방법에 따라 에틸 3-(3-포르밀페닐)부타노에이트를 위티그 시약 24 와 커플링시켜, (E)-에틸 3-(3-(2-(2,6,6-트리메틸시클로헥스-1-에닐)비닐)페닐)부타노에이트를 무색 오일로서 수득했다. 수율 (0.383 g, 81%): 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.25 (m, 3H), 7.07 (m, 1H), 6.66 (dd, J = 16.3, 0.68 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 4.09 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.28 (m, 1H), 2.65-2.52 (m, 2H), 2.04 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 1.76 (s, 3H), 1.64 (m, 2H), 1.49 (m, 2H), 1.30 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.20 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.06 (s, 6H).
단계 5: 실시예 18 에 사용된 방법에 따라 (E)-에틸 3-(3-(2-(2,6,6-트리메틸시클로헥스-1-에닐)비닐)페닐)부타노에이트를 환원시켜, (E)-3-(3-(2-(2,6,6-트리메틸시클로헥스-1-에닐)비닐)페닐)부탄-1-올을 무색 오일로서 수득했다. 수율 (0.312 g, 93%): 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.27 (m, 2H), 7.20 (s, 1H), 7.03 (m, 1H), 6.67 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 3.60 (m, 2H), 2.89 (m, 1H), 2.04 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.88 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.76 (s, 3H), 1.64 (m, 2H), 1.49 (m, 2H), 1.29 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.14 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 1.07 (s, 6H).
단계 6: 실시예 18 에 사용된 방법에 따라 프탈이미드로 (E)-3-(3-(2-(2,6,6-트리메틸시클로헥스-1-에닐)비닐)페닐)부탄-1-올을 전환시켜, (E)-2-(3-(3-(2-(2,6,6-트리메틸시클로헥스-1-에닐)비닐)페닐)부틸)이소인돌린-1,3-디온을 무색 오일로서 수득했다. 수율 (0.416 g, 93%): 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.75 (m, 2H), 7.64 (m, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.16 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 3.67 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.78 (m, 1H), 2.12 (m, 1H), 2.04 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.93 (m, 1H), 1.77 (s, 3H), 1.64 (m, 2H), 1.49 (m, 2H), 1.30 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.08 (s, 6H).
단계 7: 실시예 18 에 사용된 방법에 따라 (E)-2-(3-(3-(2-(2,6,6-트리메틸시클로헥스-1-에닐)비닐)페닐)부틸)이소인돌린-1,3-디온을 탈보호시켜, (E)-3-(3-(2-(2,6,6-트리메틸시클로헥스-1-에닐)비닐)페닐)부탄-1-아민을 무색 오일로서 수득했다. 수율 (0.196 g, 68%), Rf 0.38 (실리카 겔, 50:40:10 에틸 아세테이트/헥산/메탄올 중 7N 암모니아); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.23 (m, 3H), 7.06 (m, 1H), 6.68 (dd, J = 16.4, 0.83 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 2.77 (m, 1H), 2.58-2.48 (m, 2H), 2.05 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.75 (s, 3H), 1.66 (m, 2H), 1.50 (m, 2H), 1.26 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.07 (s, 6H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 148.8, 139.6, 139.1, 134.8, 130.4, 129.9, 128.5, 126.8, 126.0, 124.8, 42.3, 41.1, 40.9, 39.2, 35.5, 34.0, 29.5, 23.1, 22.0, 20.5; ESI MS m/z 298 [M + H]+; HPLC (방법 2) 97.5% (AUC), tR = 11.5 분. C21H31N [M + H] 에 대한 HRMS 계산치: 298.2535, 측정치: 298.2527.
실시예 28
(E)-3-(3-(2,6-디메틸스티릴)-2-메틸페닐)프로판-1-아민의 제조
Figure 112009071174441-pct00140
반응식 13
Figure 112009071174441-pct00141
(E)-3-(3-(2,6-디메틸스티릴)-2-메틸페닐)프로판-1-아민을 반응식 13 에 나타내어진 방법에 따라 제조했다.
단계 1: THF (5 mL) 중 3-요오도-2-메틸벤조산 (40) (5.00 g, 19.1 mmol) 및 트리메틸 보레이트 (7 mL) 의 교반되는 용액에 보란-디메틸 설파이드 복합체 (11.5 mL, THF 중 2M 용액, 23.0 mmol) 를 적가했는데, 이는 기체 방출의 정지 후, 이것이 온화한 환류에서 남는 속도로 적가했고, 첨가의 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 1.5 시간 후, 메탄올 (10 mL) 을 저속 첨가하여 반응 혼합물을 켄칭시키고, 생성된 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 메틸렌 클로라이드 (100 mL) 중에 용해시켰다. 생성된 용액을 2M 수성 수산화 나트륨 (80 mL) 및 물 (100 mL) 로 세정하고, 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (실리카 겔, 60:36:4 메틸렌 클로라이드/헥산/MTBE), 41 을 백색 고체로서 수득했다. 수율 (4.36 g, 92%): 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.79 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.89 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.47 (s, 3H), 1.58 (t, J = 5.8 Hz, 1H).
단계 2: 실시예 26 에 사용된 방법에 따라 알코올 41 을 산화시켜, 알데하이드 42 를 밝은 황색 고체로서 수득했다. 수율 (1.39 g, 93%): 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.19 (s, 1H), 8.07 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 2.79 (s, 3H).
단계 3: 실시예 1 에 사용된 방법에 따라 알데하이드 42 를 위티그 시약 3 과 커플링시켜, 올레핀 43 을 백색 반-고체로서 수득했다. 수율 (0.641 g, 65%), 이성질체 비율 4:1 트랜스:시스: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.80-6.45 (m, 8H), 2.51-2.07 (m, 9H).
단계 4: 올레핀 43 을 알릴 알코올과 커플링시켜, 실시예 1 에 사용된 방법에 따라, 알데하이드 44 를 밝은 황색 오일로서 수득했다. 수율 (0.398 g, 86%), 이성질체 비율 4:1 트랜스:시스: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.83 (m, 1H), 7.49-6.58 (m, 8H), 2.98 (m, 2H), 2.72 (m, 2H), 2.45-2.07 (m, 9H); ESI MS m/z 261 [M + H - H2O]+.
단계 5: 실시예 1 에 사용된 방법에 따라 알데하이드 44 를 암모니아로 환원성 아민화시키고, 제조용 HPLC (방법 1) 에 의해 정제하여, (E)-3-(3-(2,6-디메틸스티릴)-2-메틸페닐)프로판-1-아민을 밝은 황색 오일로서 수득했다. 수율 (0.038 g, 10%): Rf 0.55 (실리카 겔, 50:40:10 에틸 아세테이트/헥산/메탄올 중 7N 암모니아); 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.43 (dd, J = 7.5, 1.3 Hz, 1H), 7.10 (m, 2H), 7.03 (s, 3H), 6.91 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 2.70 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.37 (s, 6H), 2.32 (s, 3H), 1.74 (m, 2H); 13C NMR (125 MHz, CD3OD) δ 141.9, 139.3, 138.7, 137.1, 134.7, 134.6, 130.0, 129.9, 129.0, 127.8, 127.0, 125.3, 42.5, 34.8, 32.5, 21.4, 15.5; ESI MS m/z 280 [M + H]+; HPLC (방법 5) >99% (AUC), tR = 12.11 분. C20H25N [M + H] 에 대한 HRMS 계산치: 280.2065, 측정치: 280.2052.
실시예 29
(Z)-3-(3-(2,6-디메틸스티릴)-2-메틸페닐)프로판-1-아민의 제조
Figure 112009071174441-pct00142
(V)-3-(3-(2,6-디메틸스티릴)-2-메틸페닐)프로판-1-아민을 실시예 28 의 합성 동안 밝은 황색 오일로서 단리시켰다. 수율 (0.036 g, 9%): Rf 0.55 (실리카 겔, 50:40:10 에틸 아세테이트/헥산/메탄올 중 7N 암모니아); 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 6.98 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 6.68 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.67 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.05 (s, 6H), 1.70 (m, 2H); 13C NMR (125 MHz, CD3OD) δ 141.6, 138.7, 137.9, 136.9, 134.6, 132.2, 129.9, 129.4, 128.5, 127.8, 127.5, 126.1, 42.5, 34.7, 32.4, 20.6, 15.6; ESI MS m/z 280 [M + H]+; HPLC (방법 5) >99% (AUC), tR = 12.43 분. C20H25N [M + H] 에 대한 HRMS 계산치: 280.2065, 측정치: 280.2053.
실시예 30
(E)-2-아미노-N-(3-(2-(2,6,6-트리메틸시클로헥스-1-에닐)비닐)페닐)아세트아미드의 제조
Figure 112009071174441-pct00143
(E)-2-아미노-N-(3-(2-(2,6,6-트리메틸시클로헥스-1-에닐)비닐)페닐)아세트아미드를 실시예 15 에 사용된 방법에 따라 제조했다.
단계 1: 위티그 시약 24 를 3-니트로벤즈알데하이드와 커플링시켜, 1-니트로-3-(2-(2,6,6-트리메틸시클로헥스-1-에닐)비닐)벤젠을 밝은 황색 오일로서 수득했다. 수율 (0.639 g, 95%), 이성질체 비율 4:1 비율 트랜스:시스.
트랜스-이성질체: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.24 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 8.04 (m, 1H), 7.69 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 16.3, 0.85 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 2.06 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 1.81 (s, 3H), 1.65 (m, 2H), 1.52 (m, 2H), 1.08 (s, 6H);
시스-이성질체: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.48 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 8.00 (m, 1H), 7.65 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.98 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.57 (m, 2H), 1.41 (s, 3H), 1.08 (s, 6H).
단계 2: 실시예 15 에 기술된 방법에 따라 1-니트로-3-(2-(2,6,6-트리메틸시클로헥스-1-에닐)비닐)벤젠을 환원시켜, 3-(2-(2,6,6-트리메틸시클로헥스-1-에닐)비닐)아닐린을 밝은 황색 오일로서 수득했다. 수율 (0.639 g, 95%), 이성질체 비율 4:1 트랜스:시스. 트랜스-이성질체: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.11 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.75 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 16.3, 0.85 Hz, 1H), 6.56 (ddd, J = 7.9, 2.3, 0.80 Hz, 1H), 6.25 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 3.65 (br s, 2H), 2.03 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 1.75 (s, 3H), 1.63 (m, 2H), 1.50 (m, 2H), 1.05 (s, 6H);
시스-이성질체: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.04 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.77 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.53 (m, 1H), 6.30 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 6.04 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.54 (br s, 2H), 1.96 (m, 2H), 1.63 (m, 2H), 1.53 (m, 2H), 1.44 (s, 3H), 1.07 (s, 6H).
단계 3: 실시예 15 에 기술된 방법에 따라 3-(2-(2,6,6-트리메틸시클로헥스-1-에닐)비닐)아닐린을 아미드화시켜, (9H-플루오렌-9-일)메틸 2-옥소-2-(3-(2-(2,6,6-트리메틸시클로헥스-1-에닐)비닐)페닐아미노)에틸카르바메이트를 백색 발포체로서 수득했다. 수율 (0.175 g, 74%), 이성질체 비율 10:1 트랜스:시스;
트랜스-이성질체: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.76 (m, 3H), 7.59 (m, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.40 (m, 3H), 7.30 (m, 3H), 7.18 (m, 1H), 6.69 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 5.46 (br s, 1H), 4.50 (m, 2H), 4.24 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 4.00 (br s, 2H), 2.04 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 1.75 (s, 3H), 1.64 (m, 2H), 1.48 (m, 2H), 1.06 (s, 6H);
시스-이성질체: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.76 (m, 3H), 7.59 (m, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.40 (m, 3H), 7.30 (m, 3H), 7.18 (m, 1H), 6.36 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 6.12 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 5.46 (br s, 1H), 4.50 (m, 2H), 4.24 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 4.00 (br s, 2H), 1.96 (m, 2H), 1.64 (m, 2H), 1.52 (m, 2H), 1.42 (s, 3H), 1.06 (s, 6H).
단계 4: 실시예 15 에 사용된 방법에 따라 (9H-플루오렌-9-일)메틸 2-옥소-2-(3-(2-(2,6,6-트리메틸시클로헥스-1-에닐)비닐)페닐아미노)에틸카르바메이트를 탈보호시킨 후, 제조용 HPLC (방법 1) 에 의해 정제하여, (E)-2-아미노-N-(3-(2-(2,6,6-트리메틸시클로헥스-1-에닐)비닐)페닐)아세트아미드를 반-고체로서 수득했다. 수율 (0.039 g, 39%): Rf 0.53 (실리카 겔, 50:40:10 에틸 아세테이트/헥산/메탄올 중 7N 암모니아); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.68 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 3.42 (s, 2H), 2.06 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 1.75 (s, 3H), 1.67 (m, 2H), 1.51 (m, 2H), 1.07 (s, 6H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 173.9, 140.3, 140.0, 139.0, 134.2, 130.7, 130.2, 129.3, 123.2, 119.9, 118.4, 45.8, 40.9, 35.4, 34.0, 29.5, 22.0, 20.5; ESI MS m/z 299 [M + H]+; HPLC (방법 2) 97.5% (AUC), tR = 9.99 분. C19H26N2O [M + H] 에 대한 HRMS 계산치: 299.2123, 측정치: 299.2125.
실시예 31
(E)-2-(3-(2-(2,6,6-트리메틸시클로헥스-1-에닐)비닐)페녹시)에탄아민의 제조
Figure 112009071174441-pct00144
반응식 14
Figure 112009071174441-pct00145
(E)-2-(3-(2-(2,6,6-트리메틸시클로헥스-1-에닐)비닐)페녹시)에탄아민을 반응식 14 에 나타내어진 방법에 따라 제조했다.
단계 1: 실시예 1 에 사용된 방법에 따라 3-하이드록시벤즈알데하이드를 위티그 시약 24 와 커플링시켜, 올레핀 45 를 밝은 황색 오일로서 수득했다. 수율 (0.543 g, 68%), 이성질체 비율 8:1 비율 트랜스:시스: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.19 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.89 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 6.69 (m, 1H), 6.64 (dd, J = 16.3, 0.87 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 2.03 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 1.75 (s, 3H), 1.62 (m, 2H), 1.48 (m, 2H), 1.05 (s, 6H); 시스-이성질체: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.12 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 6.69 (m, 1H), 6.34 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 6.10 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 1.96 (m, 2H), 1.62 (m, 2H), 1.48 (m, 2H), 1.43 (s, 3H), 1.07 (s, 6H).
단계 2: THF (5 mL) 중 올레핀 45 (0.507 g, 2.09 mmol) 및 tert-부틸 2-하이드록시에틸카르바메이트 (1.35 g, 8.37 mmol) 의 교반되는 용액에 트리페닐포스핀 (2.19 g, 8.35 mmol) 및 이후 THF (3 mL) 중 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (1.69 g, 8.36 mmol) 의 용액을 10 분에 걸쳐 실온에서 적가했다. 70 시간 후, 반응 혼합물을 50 ℃ 에서 추가적 18 시간 동안 가열했다. 이후 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰고, 염수 (50 mL) 및 에틸 아세테이트 (100 mL) 사이가 분획되었다. 유기층을 분리시키고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (실리카 겔, 80:20 헥산/에틸 아세테이트), 46 을 무색 시럽으로서 수득했다 (0.731 g, 91%): ESI MS m/z 330 [M + H - C4H8]+.
단계 3: 실시예 13 에 사용된 방법에 따라 46 을 탈보호시켜, (E)-2-(3-(2-(2,6,6-트리메틸시클로헥스-1-에닐)비닐)페녹시)에탄아민을 무색 오일로서 수득했 다. 수율 (0.060 g, 11%): Rf 0.37 (실리카 겔, 50:40:10 에틸 아세테이트/헥산/메탄올 중 7N 암모니아); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.21 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.99 (m, 2H), 6.81 (dd, J = 7.8, 2.0 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 16.3, 0.79 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 4.03 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.01 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 2.05 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 1.75 (s, 3H), 1.66 (m, 2H), 1.51 (m, 2H), 1.06 (s, 6H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 160.8, 141.0, 139.0, 134.5, 130.7, 130.6, 129.0, 120.0, 114.5, 113.2, 70.4, 42.1, 40.9, 35.4, 34.0, 29.5, 22.0, 20.5; ESI MS m/z 286 [M + H]+; HPLC (방법 2) 94.8% (AUC), tR = 10.2 분. C19H27NO [M + H] 에 대한 HRMS 계산치: 286.2171, 측정치: 286.2162.
실시예 32
(E/Z)-3-(3-(2-에틸-6-메틸스티릴)페닐)프로판-1-아민의 제조
Figure 112009071174441-pct00146
프탈이미드 29 를 반응식 15 에 따라 합성한 것을 제외하고는 실시예 21 에 기술된 방법에 따라, (E/Z)-3-(3-(2-에틸-6-메틸스티릴)페닐)프로판-1-아민을 제조했다.
반응식 15
Figure 112009071174441-pct00147
단계 1: 무수 MeOH (40 mL) 중 3-요오도벤즈알데하이드 (8.92 g, 38.5 mmol) 의 용액에 트리메틸 오르토포르메이트 (7 mL, 64 mmol) 및 p-톨루엔술폰산 히드레이트 (0.36 g, 1.9 mmol) 을 첨가했다. 혼합물을 15 분 동안 교반하자, EtOAc 및 포화 수성 NaHCO3 의 사이가 분획되었다. 배합된 유기물을 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜, 요오다이드 47 을 백색 고체로서 수 득했다. 수율 (10.7 g, 100%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.71-7.73 (m, 2H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19-7.23 (m, 1H), 5.36 (s, 1H), 3.24 (s, 6H).
단계 2: 탈기된 DMF (~95 mL, 20 분 동안의 아르곤 버블링에 의해 탈기됨) 중 NaHCO3 (11.63 g, 138.4 mmol) 및 테트라부틸암모늄 브로마이드 (13.1 g, 40.64 mmol) 의 혼합물을 5 분 동안 아르곤으로 추가 탈기시켰다. 알릴 알코올 (4.71 g, 81.1 mmol) 및 요오다이드 47 (10.29 g, 37.0 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 2 회 퍼징했다 (대안적으로는 진공 및 아르곤 하에 둠). Pd(OAc)2 (0.5116 g, 2.28 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 다시 퍼징했다. 반응 혼합물을 60 ℃ 에서 아르곤 하에서 5.5 시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 EtOAc 중에 현탁시키고, 초음파처리했다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 여액을 감압 하에 부분적으로 농축시켰다. 잔류물을 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세정하고, 활성탄 및 MgSO4 로 처리하고, 감압 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (20% EtOAc-헥산), 알데하이드 48 을 오일로서 수득했다. 수율 (6.20 g, 80%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.71 (s, 1H), 7.29 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19-7.24 (m, 3H), 5.34 (s, 1H), 3.23 (s, 6H), 2.88 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.75-2.79 (m, 2H).
단계 3: EtOH (무수, 50 mL) 중 알데하이드 48 (6.20 g, 29.8 mmol) 의 용액 에 NaBH4 (0.699 g, 18.5 mmol) 을 첨가했다. 혼합물을 15 분 동안 교반한 후, 감압 하에 부분적으로 농축시켰다. 잔류물은 EtOAc 및 포화 수성 NaHCO3 사이가 분획되었고, 배합된 유기물을 물 및 염수로 세정했다. 용액을 MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜, 알코올 49 를 무색 액체로서 수득했다. 수율 (6.11 g, 98%).
단계 4: THF (100 mL) 중 알코올 49 (6.11 g, 29.06 mmol) 의 빙랭 용액에 프탈이미드 (4.53 g, 30.8 mmol) 및 트리페닐포스핀 (9.606 g, 36.6 mmol) 을 첨가했다. 디에틸 아조디카르복실레이트 (6.702 g, 38.5 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 10 분 동안 교반했다. 실온으로 가온한 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 10% EtOAc-헥산을 첨가하고, 혼합물을 초음파처리했다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 20% EtOAc-헵탄으로 세정하고, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (25-30% EtOAc-헵탄), 프탈이미드 50 을 백색 왁스성 고체로서 수득했다. 수율 (9.77 g, 99%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.80-7.89 (m, 4H), 7.15-7.28 (m, 4H), 5.32 (s, 1H), 3.60 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.22 (s, 6H), 2.64 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.87-1.99 (m, 2H).
단계 5: 아세톤-물 (5:1, 50 mL) 중 프탈이미드 50 (5.66 g, 16.67 mmol) 의 용액에 p-톨루엔술폰산 히드레이트 (0.2116 g, 1.11 mmol) 을 첨가했다. 혼합물을 3 시간 동안 교반한 후, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물은 EtOAc 및 물 사 이에서 분획되었고, 배합된 유기물을 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜, 프탈이미드 29 를 백색 고체로서 수득했다. 수율 (4.48 g, 92%). NMR 데이타는 상기 보고된 데이타와 일관되었다.
단계 6: 2-에틸-6-메틸벤질포스포늄 브로마이드의 제조: 톨루엔 (10 mL) 중 2-에틸-6-메틸벤질브로마이드 (0.432 g, 2.03 mmol) 의 용액에 트리페닐포스핀 (0.6018 g, 2.29 mmol) 을 첨가했다. 혼합물을 100 ℃ 에서 4 시간 동안 가열했다. 실온으로 냉각시킨 후, 침전물을 여과에 의해 수거하고, 톨루엔으로 세정하여, 2-에틸-6-메틸벤질포스포늄 브로마이드를 고체로서 수득했다. 수율 (0.958 g, 99%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.90-7.92 (m, 3H), 7.69 (ddd, J = 8.4, 8.4, 3.6 Hz, 6H), 7.49-7.55 (m, 6H), 7.20 (ddd, J = 7.6, 7.6, 2.8 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 14.7 Hz, 2H), 2.05 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 1.75 (s, 3H), 0.78 (t, J = 6.7 Hz, 3H).
CH2Cl2 (10 mL) 중 2-에틸-6-메틸벤질포스포늄 브로마이드 (0.9473 g, 1.99 mmol) 및 18-크라운-6 (0.0769 g, 0.29 mmol) 의 빙랭 용액에 아르곤 하에서 칼륨 tert-부톡사이드 (0.242 g, 2.16 mmol) 을 첨가했다. 혼합물을 0 ℃ 에서 2 시간 동안 교반했다. CH2Cl2 (10 mL) 중 프탈이미드 29 (0.394 g, 0.34 mmol) 의 빙랭 용액을 첨가하고, 혼합물을 0 ℃ 에서 45 분 동안 교반한 후, 실온으로 가온 하고, 1.5 시간 동안 교반했다. 혼합물을 감압 하에 농축시킨 후, ~10% EtOAc-헵탄으로 트리터레이션시켰다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (20 → 50% EtOAc-헥산 구배), 프탈이미드 51 을 오일로서 수득했다. 수율 (0.505 g, 92%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.78-7.86 (m, 4H), 7.34 (s, 1H), 7.34 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 7.04-7.13 (m, 4H), 6.54 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 3.62 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.29 (s, 3H), 1.90-1.99 (m, 2H), 1.11 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
단계 7: EtOH (무수, 10 mL) 중 프탈이미드 51 (0.5049 g, 1.24 mmol) 의 용액에 히드라진 히드레이트 (0.2 mL, 4.1 mmol) 을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 2 시간 동안 가열 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 헵탄 중에 현탁시키고, 고체를 여과에 의해 제거했다. 여액을 감압 하에 농축시켜, 실시예 32 를 무색 오일로서 수득했다. 수율 (0.230 g, 66%), 트랜스-/시스-이성질체 비율 5:1. 트랜스-이성질체: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.38-7.39 (m, 2H), 7.26 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 7.03-7.12 (m, 4H), 6.56 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 2.60-2.68 (m, 4H), 2.54 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.60-1.68 (m, 2H), 1.11 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
실시예 33
(E/Z)-3-(3-(2,5-디메틸스티릴)페닐)프로판-1-아민의 제조
Figure 112009071174441-pct00148
(E/Z)-3-(3-(2,5-디메틸스티릴)페닐)프로판-1-아민을 실시예 32 에 기술된 방법에 따라 제조했다.
단계 1: THF (10 mL) 및 CH2Cl2 (5 mL) 중 미정제 2,5-디메틸메틸벤질트리페닐포스포늄 브로마이드의 현탁액에 칼륨 tert-부톡사이드 (0.163 g, 1.45 mmol) 및 18-크라운-6 (0.163 g, 1.45 mmol) 을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 아르곤 하에서 30 분 동안 교반한 후, 1 분 동안 초음파처리했다. CH2Cl2 (2 mL) 중 프탈이미드 29 (0.193 g, 0.658 mmol) 의 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰고, 잔류물은 EtOAc 및 포화 수성 NH4Cl 사이에서 분획되었다. 배합된 유기물을 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (20 → 50% EtOAc-헥산), (E)-2-(3-(3-(2,5-디메틸스티릴)페닐)프로필)이소인돌린-1,3-디온을 오일로서 수득했다. 수율 (0.225 g, 86%), 트랜스-/시스-이성질체 1:1.5. 시스-이성질체: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.69-7.76 (m, 4H), 6.91- 7.44 (m, 7H) 6.63 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.81 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.08-2.17 (m, 2H).
단계 2: 실시예 32 에 사용된 방법에 따라 (E)-2-(3-(3-(2,5-디메틸스티릴)페닐)프로필)이소인돌린-1,3-디온을 탈보호시켜, 실시예 33 을 오일로서 수득했다. 트랜스-/시스-이성질체 2:1. 트랜스-이성질체: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.35-7.43 (m, 3H), 7.28 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.88-7.19 (m, 5H), 2.70 (t, J = 8.0 Hz, 4H), 2.38 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.80-1.87 (m, 2H).
실시예 34
(E/Z)-3-(3-(2,4-디메틸스티릴)페닐)프로판-1-아민의 제조
Figure 112009071174441-pct00149
(E/Z)-3-(3-(2,4-디메틸스티릴)페닐)프로판-1-아민을 실시예 32 에 기술된 방법에 따라 제조했다.
단계 1: 프탈이미드 29 를 2,4-디메틸메틸벤질트리페닐포스포늄 브로마이드와 커플링시키고, 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (20 → 50% EtOAc-헥산 구배), (E)-2-(3-(3-(2,4-디메틸스티릴)페닐)프로필)이소인돌린-1,3-디온을 오일로서 수득했다. 수율 (0.3974 g, 92%), 트랜스-/시스-이성질체 비율 1.2:1. 시 스-이성질체: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.80-7.88 (m, 4H), 6.80-7.55 (m, 7H), 6.62 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.63 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.95 (퀸트, J = 7.2 Hz, 2H).
단계 2: 실시예 32 에 사용된 방법에 따라 (E)-2-(3-(3-(2,4-디메틸스티릴)페닐)프로필)이소인돌린-1,3-디온을 탈보호시켜, 실시예 34 를 오일로서 수득했다. 수율 (0.0422 g, 16%), 트랜스-/시스-이성질체 비율 1:2. 시스-이성질체: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.93-7.11 (m, 5H), 6.88 (t, J = 6.4, 2H), 6.63 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.43 (t, J = 6.8 Hz, 4H), 2.25 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.47 (퀸트, J = 6.8 Hz, 2H), 1.31 (br s, 2H).
실시예 35
(E)-3-(3-(2,4,6-트리메틸스티릴)페닐)프로판-1-아민의 제조
Figure 112009071174441-pct00150
(E)-3-(3-(2,4,6-트리메틸스티릴)페닐)프로판-1-아민을 실시예 32 에 사용된 방법에 따라 제조했다.
단계 1: 프탈이미드 29 를 2,4,6-트리메틸벤질트리페닐포스포늄 브로마이드와 커플링시켜, (E)-2-(3-(3-(2,4,6-트리메틸스티릴)페닐)프로필)이소인돌린-1,3- 디온을 수득했다. 수율 (0.2485 g, 46%), 트랜스-/시스-이성질체 비율 4:1. 트랜스-이성질체: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84-7.87 (m, 2H), 7.72-7.74 (m, 2H), 7.26-7.36 (m, 3H), 7.16 (s, 1H), 7.12 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 6.94 (s, 2H), 6.57 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 3.82 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.76 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.39 (s, 6H), 2.33 (s, 3H), 2.10-2.17 (m, 2H).
단계 2: (E)-2-(3-(3-(2,4,6-트리메틸스티릴)페닐)프로필)이소인돌린-1,3-디온을 탈보호시켜, 실시예 35 를 오일로서 수득했다. 수율 (60%): 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.33-7.35 (m, 2H), 7.27 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.87 (s, 2H), 6.55 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 2.66-2.70 (m, 4H), 2.32 (s, 6H), 2.26 (s, 3H), 1.82 (퀸트, J = 7.6 Hz, 2H).
실시예 36
(E/Z)-3-(3-(2-에틸스티릴)페닐)프로판-1-아민의 제조
Figure 112009071174441-pct00151
(E)-3-(3-(2-에틸스티릴)페닐)프로판-1-아민을 실시예 32 에 사용된 방법에 따라 제조했다.
단계 1: 반응을 실온에서 3.5 시간 동안 교반한 것을 제외하고는 실시예 32 에서 사용된 방법에 따라 프탈이미드 29 를 2-에틸벤질트리페닐포스포늄 브로마이드와 커플링시켰다. 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (20 → 50% EtOAc-헥산 구배), (E/Z)-2-(3-(3-(2-에틸스티릴)페닐)프로필)이소인돌린-1,3-디온을 오일로서 수득했다. 수율 (0.4158 g, 83%), 트랜스-/시스-이성질체 비율 1:1. 시스-이성질체: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.80-7.91 (m, 4H), 6.83-7.47 (m, 8H), 6.73 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.49 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.79 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.43 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.71 (퀸트, J = 7.2 Hz, 2H), 1.10 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
단계 2: (E/Z)-2-(3-(3-(2-에틸스티릴)페닐)프로필)이소인돌린-1,3-디온을 탈보호시켜, 실시예 36 을 오일로서 수득했다. 수율 (0.1263 g, 45%), 트랜스-/시스-이성질체 비율 1:3. 시스-이성질체: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.86-7.31 (m, 8H), 6.74 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 6,.63 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.63 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.57-2.59 (m, 2H), 2.41 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.45 (퀸트, J = 7.2 Hz, 2H), 1.12 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
실시예 37
(E/Z)-3-(3-(2-에티닐스티릴)페닐)프로판-1-아민의 제조
Figure 112009071174441-pct00152
(E/Z)-3-(3-(2-에티닐스티릴)페닐)프로판-1-아민을 실시예 32 에 사용된 방법에 따라 제조했다.
단계 1: 2-에티닐벤질트리페닐포스포늄 브로마이드를 2-에티닐벤질 브로마이드로부터 제조하여, 백색 고체를 수득했다. 수율 (0.599 g, 60%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.71-7.98 (m, 19H), 5.18 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 4.20 (s, 1H).
단계 2: 프탈이미드 29 를 2-에티닐벤질트리페닐포스포늄 브로마이드와 커플링시키고, 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (10 → 50% EtOAc-헥산 구배), (E)-2-(3-(3-(2-에티닐스티릴)페닐)프로필)이소인돌린-1,3-디온을 수득했다. 수율 (0.3055 g, 78%), 트랜스-/시스-이성질체 비율 1.3:1. 시스-이성질체: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.80-7.87 (m, 4H), 7.40-7.54 (m, 1H), 7.35 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.29 (dt, J = 7.6, 2.4 Hz, 2H), 6.99-7.21 (m, 3H), 6.92 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.41 (s, 1H), 3.52 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.47-2.51 (m, 2H), 1.76 (퀸트, J = 7.6 Hz, 2H).
단계 3: (E)-2-(3-(3-(2-에티닐스티릴)페닐)프로필)이소인돌린-1,3-디온을 탈보호시켜, 실시예 37 을 오일로서 수득했다. 수율 (0.0417 g, 20%), 트랜스-/시스-이성질체 비율 1:2. 시스-이성질체: 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.02-7.53 (m, 8H), 6.84 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.76 (s, 1H), 2.86 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.59 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.87 (퀸트, J = 8.0, 2H).
실시예 38
(E/Z)-3-(3-(3,4-디메틸스티릴)페닐)프로판-1-아민의 제조
Figure 112009071174441-pct00153
(E/Z)-3-(3-(3,4-디메틸스티릴)페닐)프로판-1-아민을 실시예 32 에 사용된 방법에 따라 제조했다.
단계 1: 3,4-디메틸벤질트리페닐포스포늄 브로마이드를 프탈이미드 29 와 커플링시켜, (E/Z)-2-(3-(3-(3,4-디메틸스티릴)페닐)프로필)이소인돌린-1,3-디온을 오일로서 수득했다. 수율 (0.2311g, 42%), 트랜스-/시스-이성질체 비율 ~1:1. 시스-이성질체: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.69-7.76 (m, 4H), 6.96-7.35 (m, 7H), 6.54 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.80 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.11 (퀸트, J = 7.6 Hz, 2H).
단계 2: (E/Z)-2-(3-(3-(3,4-디메틸스티릴)페닐)프로필)이소인돌린-1,3-디온을 탈보호시켜, 실시예 38 을 오일로서 수득했다. 트랜스-/시스-이성질체 비율 1:1.7. 시스-이성질체: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.32-7.39 (m, 3H), 7.26 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.85-7.22 (m, 5H), 2.78-2.86 (m, 2H), 2.69 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.85 (퀸트, J = 7.6 Hz, 2H).
실시예 39
(E/Z)-3-(3-(2-이소프로필스티릴)페닐)프로판-1-아민의 제조
Figure 112009071174441-pct00154
(E/Z)-3-(3-(2-이소프로필스티릴)페닐)프로판-1-아민을 실시예 32 에 사용된 방법에 따라 제조했다.
단계 1: 반응을 2 시간 동안 가열한 것을 제외하고는 실시예 32 에서 사용된 방법에 따라 2-이소프로필벤질트리페닐포스포늄 브로마이드를 2-이소프로필벤질 브로마이드로부터 제조했다. 생성물을 백색 고체로서 단리시켰다. 수율 (1.05 g, 82%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.71-7.72 (m, 3H), 7.60-7.62 (m, 6H), 7.57-7.60 (m, 6H), 7.24-7.29 (m, 2H), 6.99 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 6.87 (dq, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 2.55-2.62 (m, 1H), 0.73 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
단계 2: 반응을 실온으로 가온하지 않은 것을 제외하고는 실시예 32 에서 사용된 방법에 따라 프탈이미드 29 를 2-이소프로필벤질트리페닐포스포늄 브로마이드와 커플링시켰다. 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (10 → 50% EtOAc-헥산 구배), (E)-2-(3-(3-(2-이소프로필스티릴)페닐)프로필)이소인돌린-1,3-디온을 오일로서 수득했다. 수율 (0.4283 g, 73%), 트랜스-/시스-이성질체 비율 ~1:1. 트랜스-이성질체: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.78-7.84 (m, 4H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 6.80-7.30 (m, 7H), 3.47 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.08-3.14 (m, 1H), 2.39 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.61-1.68 (m, 2H), 1.09 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
단계 3: 반응을 1.3 시간 동안 가열 환류시켰다는 것을 제외하고는 실시예 32 에서 사용된 방법에 따라 (E)-2-(3-(3-(2-이소프로필스티릴)페닐)프로필)이소인돌린-1,3-디온을 탈보호시켰다. 실시예 39 를 오일로서 단리시켰다. 수율 (0.1838 g, 63%), 트랜스-/시스-이성질체 비율 1:3. 시스-이성질체: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.18-7.34 (m, 2H), 7.01-7.10 (m, 2H), 6.92-6.98 (m, 2H), 6.81-6.84 (m, 2H), 6.77 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.08-3.15 (m, 1H), 2.32-2.48 (m, 4H), 1.36-1.42 (m, 2H), 1.24 (br s, 2H), 1.12 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
실시예 40
(E/Z)-4-(3-(3,5-디메틸스티릴)페닐)프로판-1-아민의 제조
Figure 112009071174441-pct00155
(E/Z)-4-(3-(3,5-디메틸스티릴)페닐)프로판-1-아민을 실시예 32 에 사용된 방법에 따라 제조했다.
단계 1: 3,5-디메틸벤질트리페닐포스포늄 브로마이드를 프탈이미드 29 와 커플링시켰다. 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (10 → 50% EtOAc-헥산 구배), (E)-2-(3-(3-(3,5-디메틸스티릴)페닐)프로필)이소인돌린-1,3-디온을 백색 고체로서 수득했다. 수율 (0.3263g, 55%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.81-7.88 (m, 4H), 7.00-7.44 (m, 6H), 6.71-6.90 (m, 2H), 6.53 (s, 1H), 3.64 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.70-1.77 (m, 2H), 2.29 (s, 6H).
단계 2: (E)-2-(3-(3-(3,5-디메틸스티릴)페닐)프로필)이소인돌린-1,3-디온을 탈보호시켜, 실시예 40 을 오일로서 수득했다. 수율 (0.1632g, 82%), 트랜 스-/시스-이성질체 비율 1:1.3. 시스-이성질체: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.02-7.40 (m, 5H), 6.82-6.89 (m, 2H), 6.54 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.54 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.43-2.46 (m, 2H), 2.14 (s, 6H), 1.46-1.54 (m, 2H), 1.30 (br s, 2H).
실시예 41
(E/Z)-4-(3-(2-메톡시스티릴)페닐)프로판-1-아민의 제조
Figure 112009071174441-pct00156
(E/Z)-4-(3-(2-메톡시스티릴)페닐)프로판-1-아민을 실시예 32 에 사용된 방법에 따라 제조했다.
단계 1: 2-메톡시벤질트리페닐포스포늄 브로마이드를 프탈이미드 29 와 커플링시켜, (E)-2-(3-(3-(2-메톡시스티릴)페닐)프로필)이소인돌린-1,3-디온을 백색 고체로서 수득했다. 수율 (0.5590 g, 정량), 트랜스-/시스-이성질체 비율 1:1. 트랜스-이성질체: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.81-7.88 (m, 4H), 7.52-7.65 (m, 5H), 6.69-7.41 (m, 4H), 6.57 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.52 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.48 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.91-1.99 (m, 2H).
단계 2: (E)-2-(3-(3-(2-메톡시스티릴)페닐)프로필)이소인돌린-1,3-디온을 탈보호시켜, 실시예 41 을 오일로서 수득했다. 수율 (0.260 g, 73%), 트랜스-/ 시스-이성질체 비율 1:1. 트랜스-이성질체: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.90-7.65 (m, 9H), 6.57 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.52 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.41-2.46 (m, 2H), 1.22-1.26 (m, 2H), 1.14 (br s, 2H).
실시예 42
(E)-2-(3-(3-(2-(2,6,6-트리메틸시클로헥스-1-에닐)비닐)페닐)프로필아미노)에탄올의 제조
Figure 112009071174441-pct00157
(E)-2-(3-(3-(2-(2,6,6-트리메틸시클로헥스-1-에닐)비닐)페닐)프로필아미노)에탄올을 반응식 16 에 따라 제조했다.
반응식 16
Figure 112009071174441-pct00158
단계 1: 실시예 32 에 사용된 방법에 따라 요오다이드 31 을 알릴 알코올과 반응시켰다. 반응 후, 혼합물은 EtOAc 및 물 사이에서 분획되었다. 배합된 유기물을 물 및 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰 다. 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (0 → 20% EtOAc-헥산 구배), 알데하이드 52 를 황색 오일로서 수득했다. 수율 (0.375 g, 63%).
단계 2: MeOH (2 mL) 중 알데하이드 52 (0.325 g, 1.15 mmol) 의 용액에 에탄올아민 (0.08 g, 1.4 mmol) 을 첨가하고, 4Å 분자체를 첨가했다. 혼합물을 2 시간 동안 교반한 후, NaBH4 (0.068 g, 1.8 mmol) 을 첨가하고, 반응을 하룻밤 동안 교반했다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물은 EtOAc 및 물 사이에서 분획되었고, 이후, 배합된 유기물을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피에 의해 정제를 3 회 수행했다 (EtOAc 중 0-10% 7 M NH3-MeOH). HPLC 정제하여 (30 → 90% MeCN-H2O 구배), 실시예 42 를 오일로서 수득했다. 수율 (0.033 g, 9%), 트랜스-/시스-이성질체 비율 9:1. 트랜스-이성질체: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.21-7.26 (m, 3H), 7.03-7.05 (m, 1H), 6.66 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 3.56 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.57-2.62 (m, 4H), 2.55 (br s, 2H), 1.96 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 1.72-1.80 (m, 2H), 1.76 (s, 3H), 1.54-1.60 (m, 2H), 1.40-1.47 (m, 2H), 1.06 (s, 6H).
실시예 43
(E)-3-(3-(2,6-디클로로스티릴)페닐)프로판-1-아민의 제조
Figure 112009071174441-pct00159
(E)-3-(3-(2,6-디클로로스티릴)페닐)프로판-1-아민을 실시예 32 에 사용된 방법에 따라 제조했다.
단계 1: 2,6-디클로로벤질트리페닐포스포늄 브로마이드를 프탈이미드 29 와 커플링시켰다. 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (10 → 50% EtOAc-헥산 구배), (E)-2-(3-(3-(2,6-디클로로스티릴)페닐)프로필)이소인돌린-1,3-디온을 백색 고체로서 수득했다. 수율 (0.7041 g, 96%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.78-7.86 (m, 4H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.37 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 3.62 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.88-1.98 (m, 2H).
단계 2: (E)-2-(3-(3-(2,6-디클로로스티릴)페닐)프로필)이소인돌린-1,3-디온을 탈보호시키고, 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (1:5:5 7M NH3-MeOH: EtOAc: 헵탄), 실시예 43 을 오일로서 수득했다. 수율 (0.1123g, 23%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.51 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.40-7.42 (m, 2H), 7.27-7.33 (m, 2H), 7.16 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 2.61 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.53 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 1.61-1.72 (m, 2H), 1.40 (br s, 2H).
실시예 44
(E/Z)-3-(3-(2,3-디메틸스티릴)페닐)프로판-1-아민의 제조
Figure 112009071174441-pct00160
(E/Z)-3-(3-(2,3-디메틸스티릴)페닐)프로판-1-아민을 실시예 32 에 사용된 방법에 따라 제조했다.
단계 1: CH2Cl2 (10 mL) 중 2,3-디메틸벤질트리페닐포스포늄 브로마이드 (1.1197 g, 2.43 mmol) 의 빙랭 용액에 칼륨 tert-부톡사이드의 용액 (2.5 ml 의, THF 중 1M 용액, 2.5 mmol) 을 첨가했다. 혼합물을 5 분 동안 교반한 후, CH2Cl2 (10 mL) 중 프탈이미드 29 (0.3380 g, 1.15 mmol) 의 용액을 첨가했다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 20 분 동안 교반한 후, 감압 하에 농축시켰다. 10% EtOAc-헵탄을 첨가하고, 고체를 여과에 의해 제거했다. 여액을 감압 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피로 반복 정제하여 (6 → 40% EtOAc-헥산 구배, 이후, 10% EtOAc-헥산), (Z)-2-(3-(3-(2,3-디메틸스티릴)페닐)프로필)이소인돌린-1,3-디온을 오일로서 수득했다. 수율 (0.1871g, 41%), 트랜스-/시스-이성질 체 비율 1:11.7. 시스-이성질체: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85 (dd, J = 5.6, 2.8 Hz, 2H), 7.72 (dd, J = 5.2, 3.2 Hz, 2H), 7.04 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.88-6.98 (m, 6H), 6.68 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.64 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.52 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.80-1.88 (m, 2H).
단계 2: (Z)-2-(3-(3-(2,3-디메틸스티릴)페닐)프로필)이소인돌린-1,3-디온을 탈보호시키고, 실시예 32 에서 사용된 방법에 따라 정제하여, 실시예 43 을 오일로서 수득했다. 수율 (0.0662 g, 54%), 트랜스-/시스-이성질체 비율 1:4. 시스-이성질체: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.82-7.07 (m, 7H), 6.68 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.41 (t, J = 7.6 Hz, 4H), 2.25 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.40-1.46 (m, 2H), 1.32 (br s, 2H).
실시예 45
(E/Z)-3-(3-(2,6-디메틸스티릴)페닐)프로프-2-엔-1-아민의 제조
Figure 112009071174441-pct00161
(E/Z)-3-(3-(2,6-디메틸스티릴)페닐)프로프-2-엔-1-아민 (이성질체 비율 80:20 트랜스:시스) 를 반응식 17 에 따라 제조했다.
반응식 17
Figure 112009071174441-pct00162
단계 1: CH2Cl2 (20 mL) 중 2,6-디메틸벤질포스포늄 브로마이드 (3.46 g, 7.5 mmol) 의 용액에 칼륨 tert-부톡사이드의 용액 (7.5 ml 의, THF 중 1M 용액, 7.5 mmol) 을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반한 후, 3-브로모벤즈알데하이드 (0.925 g, 5 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 4 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰고, EtOAc 및 물 사이가 분획된 후, 고체를 여과에 의해 제거했다. 배합된 유기물을 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (7 → 60% EtOAc-헥산 구배), 아릴 브로마이드 53 을 무색 오일로서 수득했다. 수율 (0.930 g, 65%), 트랜스-/시스-이성질체 비율 10:1.
트랜스-이성질체: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.81 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.59-7.61 (m, 1H), 7.44-7.46 (m, 1H), 7.27-7.34 (m, 2H), 7.04-7.14 (m, 3H), 6.64 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 2.30 (s, 6H).
단계 2: 트리에틸아민 (0.33 mL, 2.4 mmol) 및 아세토니트릴 (5 mL) 중 아릴 브로마이드 53 (0.343 g, 1.2 mmol) 및 tert-부틸 알릴카르바메이트 (0.189 g, 1.2 mmol) 의 용액에 Pd(OAc)2 (0.014 g, 0.06 mmol) 및 트리-o-톨릴포스핀 (0.018 g, 0.06 mmol) 을 첨가했다. 혼합물을 아르곤으로 버블링한 후, 70 ℃ 로 6 시간 동안 가열했다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 감압 하에 농축시켰고, EtOAc 및 물 사이가 분획되었다. 배합된 유기물을 염수로 세정하고, 활성탄으로 처리하고, MgSO4 및 Na2SO4 의 혼합물 상에서 건조시켰다. 감압 하의 농축 후, 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (2 → 20% EtOAc-헥산 구배), 비순수 알릴 아민 54 를 오일로서 수득했다. 수율 (0.059 g, ~50% tert-부틸 알릴카르바메이트로 오염됨; 10% 수율): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.45 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.28-7.34 (m, 2H), 7.24 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 7.03-7.10 (m, 5H), 6.64 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.27 (dt, J = 15.6, 5.6 Hz, 1H), 3.72 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.31 (s, 6H), 1.36 (s, 9H).
단계 3: 디에틸 에테르 (2 mL) 중 알릴 아민 54 (0.059 g, 불순물: 0.11 mmol) 의 용액에 HCl-디에틸 에테르의 용액 (3 ml 의 ~10 M 용액, 30 mmol) 을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물에 7 M NH3-MeOH (5 mL) 를 첨가하고, 용액을 감압 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (MeOH-EtOAc 중 15% 7M NH3), 실시예 45 (80% 모든-트랜스) 를 무색 오일로서 수득했다. 수율 (0.0202 g, 70%). 트랜스-이성질체: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.59 (br s, 1H), 7.41-7.45 (m, 1H), 7.29-7.31 (m, 2H), 7.23 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 7.01-7.15 (m, 3H), 6.64 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 6.49-6.53 (m, 1H), 6.43 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.32 (dd, J = 5.2, 1.2 Hz, 2H), 2.31 (s, 6H).
실시예 46
(E)-3-(3-(2,6-디메틸스티릴)-4-플루오로페닐)프로판-1-아민의 제조
Figure 112009071174441-pct00163
단계 3 에서 3-요오도벤즈알데하이드를 6-플루오로-3-요오도벤즈알데하이드로 대체한 것을 제외하고는 실시예 1 에 사용된 방법에 따라 (E)-3-(3-(2,6-디메틸스티릴)-4-플루오로페닐)프로판-1-아민을 제조했다.
단계 1: CH2Cl2 (30 mL) 중 2,6-디메틸벤질트리페닐포스포늄 브로마이드 (2.21 g, 4.8 mmol) 의 용액에 칼륨 tert-부톡사이드의 용액 (5 ml 의, THF 중 1M 용액, 5 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 0 ℃ 에서 15 분 동안 교반했다. 혼합물을 -78 ℃ 로 냉각시키고, 6-플루오로-3-요오도벤즈알데하이드 (1.0 g, 4.0 mmol) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 하룻밤 동안 교반했다.
혼합물은 EtOAc 및 물 사이가 분획되었고, 배합된 유기물을 1 M HCl 및 염수 로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (100% 헥산), (E)-2-(2-플루오로-5-요오도스티릴)-1,3-디메틸벤젠 (0.280 g) 및 (Z)-2-(2-플루오로-5-요오도스티릴)-1,3-디메틸벤젠 (0.472 g) 과, E/Z 혼합물로서 수거되는 추가적 생성물 (0.450 g) 을 수득했다. 총수율 (1.20 g, 85%). 트랜스-이성질체: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.12 (dd, J = 7.2, 2.4 Hz, 1H), 7.63 (dq, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 7.04-7.09 (m, 4H), 6.61 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 2.30 (s, 6H).
단계 2: 실시예 42 에서의 방법에 따라 (E)-2-(2-플루오로-5-요오도스티릴)-1,3-디메틸벤젠을 알릴 알코올과 커플링시켰다. 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (40% CH2Cl2-헥산), (E)-3-(3-(2,6-디메틸스티릴)-4-플루오로페닐)프로판알을 오일로서 수득했다. 수율 (0.115 g, 52%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.72 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 7.2, 2.4 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 7.09-7.19 (m, 2H), 7.06 (s, 3H), 6.67 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 2.78-2.89 (m, 4H), 2.31 (s, 6H).
단계 3: 무수 MeOH (5 mL) 중 (E)-3-(3-(2,6-디메틸스티릴)-4-플루오로페닐)프로판알 (0.110 g, 0.39 mmol) 의 용액에 NH3-MeOH 의 용액 (10 ml 의 7 M 용액) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 -5 ℃ 에서 하룻밤 동안 저장한 후, 실온으로 가 온했다. NaBH4 (0.148 g, 3.9 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 감압 하의 농축 후, 잔류물은 포화 수성 NaHCO3 및 EtOAc 사이에서 분획되었다. 배합된 유기물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (CH2Cl2 중 5 → 10% 7 M NH3-MeOH), 실시예 46 을 오일로서 수득했다. (수율 0.022 g, 20%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40 (dd, J = 7.2, 2.4 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 7.04-7.10 (m, 4H), 6.99 (dd, J = 10.4, 8.4 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 2.78 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.68 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.39 (s, 6H), 1.77-1.85 (m, 2H).
실시예 47
(E/Z)-3-(3-(2-(트리플루오로메틸)스티릴)페닐)프로판-1-아민의 제조
Figure 112009071174441-pct00164
(E/Z)-3-(3-(2-(트리플루오로메틸)스티릴)페닐)프로판-1-아민을 실시예 32 에 사용된 방법에 따라 제조했다.
단계 1: 실온으로 가온하기 전에 0 ℃ 대신 -78 ℃ 에서 반응을 수행한 것을 제외하고는 실시예 44 에 사용된 방법에 따라 2-트리플루오로메틸벤질트리페닐포스포늄 브로마이드를 프탈이미드 29 와 커플링시켰다. 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (10 → 40% EtOAc-헥산 구배), (E)-2-(3-(3-(2-트리플루오로메틸스티릴)페닐)프로필)이소인돌린-1,3-디온 (0.0797 g, 트랜스-/시스-이성질체 비율 15.6:1) 을 오일로서, 그리고 (Z)-2-(3-(3-(2-트리플루오로메틸스티릴)페닐)프로필)이소인돌린-1,3-디온 (0.1139 g, 트랜스-/시스-이성질체 비율 8.1:1) 을 오일로서 수득했다. 수율 (총 0.1936 g, 83%): 트랜스-이성질체: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.69-7.73 (m, 2H), 7.68 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.56-7.63 (m, 3H), 7.45 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.34 (dq, J = 16.0, 2.0 Hz, 1H), 7.21-7.28 (m, 3H), 7.14-7.19 (m, 1H), 7.05 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 3.69 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.95-2.04 (m, 2H).
단계 2: 반응을 60 ℃ 에서 하룻밤 동안 가열한 것을 제외하고는 실시예 32 에서 사용된 방법에 따라 (E)-2-(3-(3-(2-트리플루오로스티릴)페닐)프로필)이소인돌린-1,3-디온을 탈보호시켰다. 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (MeOH-EtOAc 중 10% 7 M NH3), 실시예 47 을 오일로서 수득했다. 수율 (0.0180 g, 32%), 트랜스-/시스-이성질체 비율 5.2:1. 트랜스-이성질체: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.46 (dq, J = 16.4, 1.2 Hz, 1H), 7.26-7.38 (m, 4H), 7.14 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 2.68-2.78 (m, 4H), 1.72-1.84 (m, 2H), 1.20 (br s, 2H).
실시예 48
(E)-3-(3-(2,6-디메톡시스티릴)페닐)프로판-1-아민의 제조
Figure 112009071174441-pct00165
(E)-3-(3-(2,6-디메톡시스티릴)페닐)프로판-1-아민을 실시예 32 에 사용된 방법에 따라 제조했다.
단계 1: 실온으로 가온한 후 반응을 하룻밤 동안 교반한 것을 제외하고는 실시예 44 에 사용된 방법에 따라 2,6-디메톡시벤질트리페닐포스포늄 브로마이드를 프탈이미드 29 와 커플링시켰다. 감압 하의 농축 후, 잔류물은 EtOAc 및 물 사이에서 분획되었다. 배합된 유기물을 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (7 → 60% EtOAc-헥산 구배), (E)-2-(3-(3-(2,6-디메톡시스티릴)페닐)프로필)이소인돌린-1,3-디온을 밝은 황색 오일로서 수득했다. 수율 (0.317 g, 82%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.79-7.84 (m, 4H), 7.42 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 7.17-7.32 (m, 5H), 7.06-7.09 (m, 1H), 6.58 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.83 (s, 6H), 3.61 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.88-1.96 (m, 2H).
단계 2: 반응을 실온에서 MeOH 중에서 하룻밤 동안 수행한 것을 제외하고는 실시예 32 에서 사용된 방법에 따라 (E)-2-(3-(3-(2,6-디메톡시스티릴)페닐)프로 필)이소인돌린-1,3-디온을 탈보호시켰다. 감압 하의 농축 후, 잔류물을 EtOAc 중에 현탁시키고, 초음파처리한 후, 고체를 여과에 의해 제거했다. 여액을 감압 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (0.3% 농축 수성 NH4OH/10% 7M NH3-MeOH/90% EtOAc), 실시예 48 을 무색 오일로서 수득했다. 수율 (0.179 g, 83%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.44 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 7.27 (s, 2H), 7.25 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.83 (s, 6H), 2.59 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.53 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.60-1.67 (m, 2H), 1.35 (br s, 2H).
실시예 49
(E)-3-(3-(2,6-비스(트리플루오로메틸)스티릴)페닐)프로판-1-아민의 제조
Figure 112009071174441-pct00166
(E)-3-(3-(2,6-비스(트리플루오로메틸)스티릴)페닐)프로판-1-아민을 실시예 32 에 사용된 방법에 따라 제조했다.
단계 1: 톨루엔 (5 mL) 중 2,6-비스(트리플루오로메틸)벤질 브로마이드 (0.400 g, 1.30 mmol) 의 용액에 트리페닐포스핀 (0.375 g, 1.43 mmol) 을 첨가했다. 혼합물을 24 시간 동안 가열 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 헥산 (10 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반했다. 고체를 여과에 의해 수거하고, 헥산으로 헹구어, 2,6-비스(트리플루오로메틸)벤질트리페닐포스포늄 브로마이드를 백색 고체로서 수득했다. 수율 (0.446 g, 60%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.02 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.57-7.87 (m, 16H), 5.17 (d, J = 15.2 Hz, 2H).
단계 2: 실시예 46 에 사용된 방법에 따라 2,6-비스(트리플루오로메틸)벤질트리페닐포스포늄 브로마이드를 프탈이미드 29 와 커플링시켰다. 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (30% 디에틸 에테르-헥산), (E)-2-(3-(3-(2,6-비스(트리플루오로메틸)스티릴)페닐)프로필)이소인돌린-1,3-디온을 오일로서 수득했다. 수율 (0.227 g, 62%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.78-7.84 (m, 4H), 7.75 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.28-7.38 (m, 3H), 7.27 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 3.62 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.88-1.96 (m, 2H).
단계 3: 실시예 48 에 사용된 방법에 따라 (E)-2-(3-(3-(2,6-비스(트리플루오로메틸)스티릴)페닐)프로필)이소인돌린-1,3-디온을 탈보호시켰다. 감압 하의 농축 후, 잔류물을 디에틸 에테르 중에 현탁시키고, 초음파처리했다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (MeOH/CH2Cl2 중 10% 7 M NH3), 실시예 49 를 오일로서 수득했다. 수율 (0.102 g, 63%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.75 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.27-7.38 (m, 4H), 7.16 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 2.61 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.55 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.88 (br s, 2H), 1.61-1.68 (m, 2H).
실시예 50
(E)-3-아미노-1-(3-(2,6-디클로로스티릴)페닐)프로판-1-올의 제조
Figure 112009071174441-pct00167
(E)-3-아미노-1-(3-(2,6-디클로로스티릴)페닐)프로판-1-올을 반응식 18 에 따라 제조했다.
반응식 18
Figure 112009071174441-pct00168
단계 1: 칼륨 tert-부톡사이드의 첨가 후, 반응을 실온으로 잠시 가온시킨 것을 제외하고는 실시예 46 에서의 방법에 따라 2,6-디클로로벤질트리페닐포스포늄 브로마이드 (55) 를 3-브로모벤즈알데하이드 (7) 과 커플링시켰다. 이를 -78 ℃ 로 다시 냉각시키고, 이후, 3-브로모벤즈알데하이드를 첨가했다. 실온으로 가온하고, 하룻밤 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 ~5% EtOAc-헥산으로 트리터레이션시키고, 고체를 여과에 의해 제거했다. 여액을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 약 2~5% EtOAc-헥산으로부터 재결정시켜, 브로마이드 56 을 백색 결정성 고체로서 수득했다. 수율 (1.666 g, 78%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.84 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.59-7.65 (m, 2H), 7.50- 7.59 (m, 2H), 7.31-7.37 (m, 2H), 7.21 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 16.8 Hz, 1H).
단계 2: THF (10 mL) 중 브로마이드 56 (0.7008 g, 2.14 mmol) 의 -78 ℃ 용액에 n-부틸 리튬 (1.1 ml 의, THF 중 2.5 M 용액, 2.75 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 9 분 동안 교반했다. DMF (0.3 mL, 3.9 mmol) 을 첨가한 후, 반응 혼합물을 10 분 동안 교반했다. 실온으로 가온시킨 후, 추가적 DMF (0.3 mL, 3.9 mmol) 을 첨가하고, 반응을 22 분 동안 교반했다. 혼합물은 염수 및 EtOAc 사이에서 분획되었다. 배합된 유기물을 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (10 → 40% EtOAc-헥산 구배), 알데하이드 57 을 백색 고체로서 수득했다. 수율 (0.359 g, 61%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.07 (s, 1H), 8.04 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.79-7.83 (m, 2H), 7.56 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.14 (t, J = 8.4 Hz, 1H).
단계 3: 이 합성 변형에서 사용된 유리제품은 진공 하에서 열총 (heat gun) 으로 건조시켰다. THF (3 mL) 중 리튬 디이소프로필아미드 (1.0 ml 의, THF 중 2 M 용액, 2.0 mmol) 의 -78 ℃ 용액에 THF (5 mL) 중 아세토니트릴 (0.1 mL, 1.88 mmol) 의 용액을 첨가 깔때기를 통해 서서히 첨가했다. 반응 혼합물을 -78 ℃ 에서 12 분 동안 교반한 후, THF (6 mL) 중 알데하이드 57 (0.353 g, 1.27 mmol) 의 용액을 12 분에 걸쳐에 걸쳐 적가했다. 추가적 THF (3 mL) 을 첨가하고, 혼 합물을 25 분 동안 교반했다. 실온으로 가온한 후, 반응을 염수로 켄칭시키고, EtOAc 로 추출했다. 배합된 유기물을 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (10 → 70% EtOAc-헥산 구배), 니트릴 58 을 백색 고체로서 수득했다. 수율 (0.357 g, 88%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.55 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 7.40-7.44 (m, 1H), 7.34-7.37 (m, 3H), 7.10-7.15 (m, 3H), 5.07-5.12 (m, 1H), 2.81 (dd, J = 6.8, 2.0 Hz, 2H), 2.44 (d, J = 3.6 Hz, 1H).
단계 4: THF (7 mL) 중 니트릴 58 (0.357 g, 1.12 mmol) 의 빙랭 용액에 LiAlH4 의 용액 (1 ml 의, THF 중 2 M 용액, 2.0 mmol) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 30 분 동안 0 ℃ 에서 교반한 후, 포화 수성 Na2SO4 로 켄칭시켰다. 용액을 MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (9:9:2 EtOAc: 헵탄: 7 M NH3-MeOH), 실시예 50 을 오일로서 수득했다. 수율 (0.0785 g, 22%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.51-7.54 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.27-7.35 (m, 3H), 7.12 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.69 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 2.60-2.70 (m, 2H), 1.63-1.68 (m, 2H).
실시예 51
(E/Z)-N-(3-(3-(2,6-디메틸스티릴)페닐)프로필)아세트아미드의 제조
Figure 112009071174441-pct00169
(E/Z)-N-(3-(3-(2,6-디메틸스티릴)페닐)프로필)아세트아미드 (이성질체 비율 80:20 트랜스:시스) 를 반응식 19 에 따라 제조했다.
반응식 19
Figure 112009071174441-pct00170
단계 1: CH2Cl2 (2 mL) 중 (E/Z)-3-(3-(2,6-디메틸스티릴)페닐)프로판-1-아민 (이성질체 비율 80:20 트랜스:시스, 실시예 1) (0.049 g, 0.185 mmol) 의 용액에 트리에틸아민 (0.065 mL, 0.47 mmol), 아세트산 무수물 (0.020 mL, 0.21 mmol) 및 N,N-디메틸아미노피리딘 (~5 mg) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 1.25 시간 동안 교반했다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰고, 잔류물은 EtOAc 및 물 사이에서 분획되었다. 배합된 유기물을 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (50 → 100% EtOAc-헥산 구배), 실시예 51 을 무색 오일로서 수득했다. 수율 (0.037 g, 65%), 트랜스-/시스-이성질체 5:1. 트랜스 이성질 체: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.29-7.35 (m, 3H), 7.08-7.11 (m, 5H), 6.57 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 5.43 (br s, 1H), 3.32 (dt, J = 7.0, 6.1 Hz, 2H), 2.70 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.36 (s, 6H), 1.96 (s, 3H), 1.86-1.96 (m, 2H).
실시예 52
(E/Z)-N-(3-(3-(2,6-디메틸스티릴)페닐)프로필)펜타데칸아미드의 제조
Figure 112009071174441-pct00171
실시예 51 에 사용된 방법에 따라 (E/Z)-N-(3-(3-(2,6-디메틸스티릴)페닐)프로필)펜타데칸아미드를 제조했다.
단계 1: CH2Cl2 (2 mL) 중 (E/Z)-3-(3-(2,6-디메틸스티릴)페닐)프로판-1-아민 (이성질체 비율 80:20 트랜스:시스, 실시예 1) (0.035 g, 0.132 mmol) 의 용액에 트리에틸아민 (0.045 mL, 0.32 mmol), 팔미토일 클로라이드 (0.045 mL, 0.15 mmol) 및 N,N-디메틸아미노피리딘 (~2 mg) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 추가적 트리에틸아민 (0.045 mL, 0.32 mmol) 및 팔미토일 클로라이드 (0.045 mL, 0.15 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반했다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰고, 잔류물은 EtOAc 및 물 사이에서 분획되었다. 배합된 유기물을 5% 수성 NaHCO3 및 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (0 → 75% EtOAc-헥산 구배), 실시예 52 를 백색 반-고체로서 수득했다. 수율 (0.060 g, 91%), 트랜스-/시스-이성질체 비율 5:1. 트랜스-이성질체: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.27-7.31 (m, 2H), 7.03-7.13 (m, 3H), 6.58 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 3.33 (dt, J = 7.0, 6.1 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.36 (s, 6H), 2.12-2.16 (m, 2H), 1.86-1.90 (m, 2H), 1.58-1.65 (m, 2H), 1.26 (m, 27H), 0.89 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
실시예 53
(E)-3-(2-메틸-5-(2-(2,6,6-트리메틸시클로헥스-1-에닐)비닐)페닐)프로판-1-아민의 제조
Figure 112009071174441-pct00172
실시예 1 에 사용된 방법에 따라 (E)-3-(2-메틸-5-(2-(2,6,6-트리메틸시클로헥스-1-에닐)비닐)페닐)프로판-1-아민 (80:20 트랜스:시스) 를 제조했다.
단계 1: CH2Cl2 (7 mL) 중 트리페닐((2,6,6-트리메틸시클로헥스-1-에닐)메틸)포스포늄 브로마이드 (24) (0.3787 g, 0.79 mmol) 및 18-크라운-6 (0.0246 g, 0.093 mmol) 의 -78 ℃ 용액에 칼륨 tert-부톡사이드 (0.0991 g, 0.88 mmol) 을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 아르곤 하에서 2 분 동안 초음파처리하여, 짙은 적색 용액을 얻었다. 혼합물을 -78 ℃ 로 냉각시킨 후, CH2Cl2 (3 mL + 2 mL) 중 3-요오도-4-메틸벤즈알데하이드 (0.1742 g, 0.71 mmol) 의 용액을 첨가하고, 5 분 동안 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 가온했다. 이후, 추가적 포스포늄 염 24 (0.3725 g, 1.6 mmol), 3-요오도-4-메틸벤즈알데하이드 (0.2538 g, 1.7 mmol) 및 칼륨 tert-부톡사이드 (0.1548 g, 1.38 mmol) 을 첨가하고, 반응을 실온에서 4.3 시간 동안 교반했다. 반응이 EtOAc 및 물 사이에서 분획된 후, 배합된 유기물을 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (6 → 50% EtOAc-헥산 구배), (E)-2-요오도-1-메틸-4-(2-(2,6,6-트리메틸시클로헥스-1-에닐)비닐)벤젠을 백색 고체로서 수득했다. 수율 (0.26 g, 45%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.91 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 6.28 (6, J = 16.8 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.01 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.72 (s, 3H), 1.57-1.64 (m, 2H), 1.43-1.47 (m, 2H), 1.04 (s, 6H).
단계 2: 반응을 3 시간 동안 60 ℃ 에서 가열한 후, 실온에서 하룻밤 동안 교반한 것을 제외하고는 실시예 32 에 사용된 방법에 따라 (E)-2-요오도-1-메틸-4-(2-(2,6,6-트리메틸시클로헥스-1-에닐)비닐)벤젠을 알릴 알코올과 커플링시켰다. 플래시 크로마토그래피로 2 회 정제하여 (6 → 25% EtOAc-헥산 구배), (E/Z)-3-(2-메틸-5-(2-(2,6,6-트리메틸시클로헥스-1-에닐)비닐)페닐)프로판알을 오일로서 수득했다. 수율 (0.15 g, 71%); 트랜스-/시스-이성질체 비율 3:1. 트랜스- 이성질체: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.75 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 7.19-7.27 (m, 2H), 7.09 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.64 (6, J = 16.4 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 2.83 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.01 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 1.74 (s, 3H), 1.58-1.63 (m, 2H), 1.39-1.47 (m, 2H), 1.06 (s, 6H).
단계 3: 이소프로판올-MeOH (1:2) 를 용매로서 사용하고, NaBH4 의 첨가 후, 반응을 잠시 0 ℃ 에서 교반한 것을 제외하고는 실시예 46 에 사용된 방법에 따라 (E/Z)-3-(2-메틸-5-(2-(2,6,6-트리메틸시클로헥스-1-에닐)비닐)페닐)프로판알의 환원성 아민화를 수행했다. 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (1:1 EtOAc/헥산, 이후, 1:5:5 MeOH 중 7M NH3/EtOAc/헥산), 실시예 53 을 오일로서 수득했다. 수율 (0.1450 g, 96%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.86 (br s, 3H), 7.21-7.23 (m, 2H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.64 (6, J = 16.4 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 2.83-2.88 (m, 2H), 2.62 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.99-2.09 (m, 2H), 1.76-1.84 (m, 2H), 1.72 (s, 3H), 1.57-1.61 (m, 2H), 1.45-1.47 (m, 2H), 1.04 (s, 6H).
실시예 54
(E/Z)-4-아미노-2-(3-(2-(2,6,6-트리메틸시클로헥스-1-에닐)비닐)페닐)부탄-2-올의 제조
Figure 112009071174441-pct00173
(E/Z)-4-아미노-2-(3-(2-(2,6,6-트리메틸시클로헥스-1-에닐)비닐)페닐)부탄-2-올을 반응식 20 에 따라 제조했다.
반응식 20
Figure 112009071174441-pct00174
단계 1: THF (2 mL) 중 n-부틸 리튬 (2 ml 의, 헥산 중 1.6 M 용액, 3.2 mmol) 의 -78 ℃ 용액에 THF (5 mL + 1 mL) 중 요오다이드 31 (0.4394 g, 1.35 mmol) 의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 40 분 동안 교반했다. THF (5 mL) 중 4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)부탄-2-온 (0.5040 g, 2.49 mmol) 의 용액을 서서히 첨가하고, 혼합물을 35 분 동안 교반했다. 추가적 THF (2 mL) 중 4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)부탄-2-온 (0.1458 g, 0.72 mmol) 를 첨가했다. 혼합물을 -78 ℃ 에서 25 분 동안 교반한 후, 실온으로 가온했다. 반응을 염수의 첨가로 켄칭시키고, EtOAc 로 추출했다. 배합된 유기물을 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (2 → 20% EtOAc-헥산 구배), 알코올 59 를 오일로서 수득했다. 수율 (0.1870 g, 32%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.56 (s, 1H), 7.29-7.38 (m, 3H), 6.76 (dd, J = 16.4, 0.8 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 5.00 (s, 1H), 3.66-3.72 (m, 1H), 3.44-3.50 (m, 1H), 2.09 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.03 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.80 (s, 3H), 1.65-1.67 (m, 2H), 1.52-1.55 (m, 2H), 1.50 (s, 3H), 1.19 (s, 6H), 0.87 (s, 9H), 0.00 (s, 6H).
단계 2: THF (10 mL) 중 알코올 59 (0.1870 g, 0.44 mmol) 의 용액에 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 용액 (1 ml 의, THF 중 1M 용액, 1 mmol) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 30 분 동안 교반한 후, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물은 EtOAc 및 물 사이가 분획되었고, 배합된 유기물을 물 및 염수로 세정했다. 용액을 MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜, 디올 60 을 오일로서 수득했다. 이 물질을 다음 단계에서 추가의 정제없이 사용했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.53 (s, 1H), 7.26-7.37 (m, 3H), 6.75 (dd, J = 16.4, 0.8 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 5.05 (s, 1H), 4.37 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 3.42-3.51 (m, 1H), 3.26-3.37 (m, 1H), 2.05 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.87-1.97 (m, 2H), 1.78 (s, 3H), 1.63-1.66 (m, 2H), 1.49-1.52 (m, 2H), 1.46 (s, 3H), 1.20 (s, 6H).
단계 3: CH2Cl2 (5 mL) 중 디올 60 (~0.436 mmol) 의 용액에 N,N-디메틸아미노피리딘 (0.1362 g, 1.11 mmol) 및 CH2Cl2 (3 mL) 중 p-톨루엔설포닐 클로라이드 (0.0863 g, 0.75 mmol) 의 용액을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 25 분 동안 교반한 후, 추가적 THF (1 mL) 중 p-톨루엔설포닐 클로라이드 (0.0288 g, 0.15 mmol) 를 첨가했다. 반응을 1 시간 45 분 동안 교반했고, 혼합물은 EtOAc 및 포화 수성 NaHCO3 사이에서 분획되었다. 배합된 유기물을 추가의 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜, 토실레이트 61 을 오일로서 수득했다. 이 물질을 다음 합성 단계에서 추가의 정제 없이 사용했다. 수율 (0.2141 g, 두 단계에 대한 미정제 양): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.70-7.73 (m, 2H), 7.46-7.48 (m, 3H), 7.36 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.22-7.29 (m, 2H), 6.74 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 5.23 (s, 1H), 4.05-4.12 (m, 1H), 3.78-3.86 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.11-2.32 (m, 4H), 1.78 (s, 3H), 1.62-1.68 (m, 2H), 1.48-1.56 (m, 2H), 1.43 (s, 3H), 1.09 (s, 6H).
단계 4: DMF (5 mL) 중 토실레이트 61 (~0.4362 mmol) 의 용액에 칼륨 프탈이미드 (0.1570 g, 0.85 mmol) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 40 분 동안 교반한 후, 60 ℃ 에서 1 시간 동안 가열했다. NaI (0.0831 g, 0.55 mmol) 을 첨가하고, 가열을 하룻밤 동안 지속했다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 감압 하에 농축시켰고, EtOAc 및 물 사이가 분획되었다. 배합된 유기물을 물 및 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (20 → 50% EtOAc-헥산 구배), 프탈이미드 62 를 오일로서 수득했다. 수율 (0.1179 g, 알코올 59 로부터의 61%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.73-7.77 (m, 4H), 7.48 (s, 1H), 7.14-7.25 (m, 3H), 6.58 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.12 (s, 1H), 3.56-3.61 (m, 1H), 3.39-3.47 (m, 1H), 2.12-2.18 (m, 1H), 1.94-2.03 (m, 3H), 1.73 (s, 3H), 1.56-1.62 (m, 2H), 1.42-1.56 (m, 5H), 1.05 (s, 6H).
단계 5: 실시예 32 에서 사용된 방법에 따라 프탈이미드 62 를 탈보호시켜, 실시예 54 를 오일로서 수득했다. 수율 (0.0628 g, 81%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.47 (s, 1H), 7.21-7.31 (m, 3H), 6.68 (dd, J = 16.4, 0.8 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 2.40-2.60 (m, 4H), 2.00 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.75-1.82 (m, 3H), 1.72 (s, 3H), 1.55-1.62 (m, 2H), 1.42-1.48 (m, 2H), 1.37 (s, 3H), 1.03 (s, 6H).
실시예 55
(E)-3-플루오로-3-(3-(2-(2,6,6-트리메틸시클로헥스-1-에닐)비닐)페닐)프로판-1-아민의 제조
Figure 112009071174441-pct00175
(E)-3-플루오로-3-(3-(2-(2,6,6-트리메틸시클로헥스-1-에닐)비닐)페닐)프로판-1-아민을 반응식 21 에 따라 제조했다.
반응식 21
Figure 112009071174441-pct00176
단계 1: THF (3 mL) 중 (E)-3-아미노-1-(3-(2,6-디메틸스티릴)페닐)프로판-1-올 (~0.68 mmol) 의 용액에 THF (3 mL) 중 디-tert-부틸 디카르보네이트의 용액 (0.1982 g, 0.91 mmol) 의 용액을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반한 후, 혼합물을 감압 하에 농축시켜, 미정제 알코올 63 을 수득했다. 이 물질을 다음 합성 단계에서 추가의 정제 없이 사용했다. 수율 (0.3137 g, 정량): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39 (s, 1H), 7.29-7.31 (m, 2H), 7.20 (dt, J = 6.4, 2.0 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 16.4, 0.8 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 4.89 (s, 1H), 4.72-4.78 (m, 1H), 3.43-3.58 (m, 1H), 3.12-3.22 (m, 2H), 2.02-2.05 (m, 2H), 1.85-1.92 (m, 2H), 1.75 (s, 3H), 1.61-1.68 (m, 2H), 1.44-1.54 (m, 11H), 1.06 (s, 6H).
단계 2: CH2Cl2 (5 mL) 중 미정제 알코올 63 (~0.6841 mmol) 의 -78 ℃ 용액에 (디에틸아미노)황 트리플루오라이드 (0.15 mL, 1.14 mmol) 을 첨가했다. 반응을 -78 ℃ 에서 10 분 동안 교반한 후, EtOAc 및 포화 수성 NaHCO3 의 혼합물에 부었다. 층들이 분리되었고, 수성층을 EtOAc 로 추출했다. 배합된 유기물을 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (10 → 40% EtOAc-헥산 구배), 플루오라이드 64 를 오일로서 수득했다. 수율 (0.0946 g, 34%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30-7.38 (m, 3H), 7.16 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.53 (ddd, J = 48.4, 8.8, 4.0 Hz, 1H), 4.73 (br s, 1H), 3.24-3.40 (m, 2H), 2.08-2.20 (m, 2H), 2.04 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.76 (s, 3H), 1.60-1.68 (m, 2H), 1.42-1.54 (m, 11H), 1.06 (s, 6H).
단계 5: 반응을 실온에서 하룻밤 동안 교반한 것을 제외하고는 실시예 45 에 사용된 방법에 따라 플루오라이드 64 를 탈보호시켰다. 플래시 크로마토그 래피에 의해 정제하여 (5:5:1 EtOAc: 헥산: MeOH 중 7 M NH3), 실시예 55 를 오일로서 수득했다. 수율 (0.0360 g, 51%): 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.20-7.37 (m, 4H), 6.72 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.56 (ddd, J = 48.4, 8.8, 4.0 Hz, 1H), 2.76-2.82 (m, 2H), 1.91-2.20 (m, 4H), 1.75 (s, 3H), 1.63-1.69 (m, 2H), 1.49-1.52 (m, 2H), 1.06 (s, 6H).
실시예 56
(E)-3-아미노-1-(3-(2-(2,6,6-트리메틸시클로헥스-1-에닐)비닐)페닐)프로판-1-온의 제조
Figure 112009071174441-pct00177
(E)-3-아미노-1-(3-(2-(2,6,6-트리메틸시클로헥스-1-에닐)비닐)페닐)프로판-1-온을 반응식 22 에 따라 제조했다.
반응식 22
Figure 112009071174441-pct00178
단계 1: CH2Cl2 (15 mL) 중 알코올 63 (0.3753 g, 0.94 mmol) 의 용액에 피리디늄 클로로크로메이트 (0.2662 g, 1.2 mmol) 및 셀라이트 (0.45 g) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반한 후, 고체를 셀라이트를 통해 여과에 의해 제거했다. 여액을 감압 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (10 → 30% EtOAc-헥산 구배), 케톤 65 를 오일로서 수득했다. 수율 (0.1038 g, 28%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.95 (s, 1H), 7.77 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 16.4, 0.8 Hz, 1H), 6.37 (dd, J = 16.4, 0.8 Hz, 1H), 5.16 (br s, 1H), 3.55 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 3.21 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.04 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 1.75 (d, J = 0.4 Hz, 3H), 1.61-1.67 (m, 2H), 1.48-1.51 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.06 (s, 6H).
단계 2: EtOAc (5 mL) 중 케톤 65 (0.1038 g, 0.26 mmol) 의 용액에 HCl 의 용액 (5 ml 의, 디에틸 에테르 중 ~10 M 용액, 50 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 5 분 동안 교반했다. 추가적 HCl (10 ml 의, 디에틸 에테르 중 ~10 M 용액, 100 mmol) 을 첨가하고, 5 분 동안 교반을 지속했다. 혼합물을 감압 하에 농축시킨 후, 감압 하에 EtOAc, EtOH, EtOAc, 톨루엔, EtOAc-헥산 및 EtOAc 와 순차적으로 공-증발시켰다. 실시예 56 하이드로클로라이드를 오일로서 단리시켰다. 수율 (0.0974 g, 정량): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.35 (br s, 3H), 7.83 (s, 1H), 7.67 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 3.52 (s, 2H), 3.45 (s, 2H), 1.95 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.65 (s, 3H), 1.52-1.58 (m, 2H), 1.39-1.41 (m, 2H), 0.96 (s, 6H).
실시예 57
(E)-4-아미노-1,1,1-트리플루오로-2-(3-(2-(2,6,6-트리메틸시클로헥스-1-에닐)비닐)페닐)부탄-2-올의 제조
Figure 112009071174441-pct00179
(E)-4-아미노-1,1,1-트리플루오로-2-(3-(2-(2,6,6-트리메틸시클로헥스-1-에닐)비닐)페닐)부탄-2-올을 반응식 23 에 따라 제조했다.
반응식 23
Figure 112009071174441-pct00180
단계 1: 실시예 46 에 사용된 방법에 따라 포스포늄 브로마이드 24 를 3-브로모벤즈알데하이드와 커플링켰다. 하룻밤 동안의 교반 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 ~5% EtOAc-헥산으로 트리터레이션시키고, 고체를 여과에 의해 제거했다. 여액을 감압 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (5% EtOAc-헵탄), 아릴 브로마이드 66 을 오일로서 수득했다. 수율 (3.52 g, 87%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.22-7.27 (m, 2H), 7.10 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 16.0, 0.8 Hz, 1H), 6.19 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 1.97 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.67 (s, 3H), 1.54-1.60 (m, 2H), 1.41-1.44 (m, 2H), 0.99 (s, 6H).
단계 2: THF (7 mL) 중 아릴 브로마이드 66 의 -78 ℃ 용액에 아르곤 하에 서 n-부틸 리튬의 용액 (0.75 ml 의, 헥산 중 1.6 M 용액, 1.2 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 20 분 동안 교반했다. 에틸 트리플루오로아세테이트 (0.215 mL, 1.8 mmol) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온했다. 반응을 물로 켄칭시켰다. 혼합물은 EtOAc 및 물 사이가 분획되었고, 배합된 유기물을 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 이후, 감압 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (6 → 70% EtOAc-헥산 구배), 케톤 67 을 밝은 황색 오일로서 수득했다. 수율 (0.200 g, 66%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.01-8.03 (m, 2H), 7.87 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 16.4, 0.8 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 2.02 (t, J = 6.0, 2H), 1.73 (s, 3H), 1.56-1.62 (m, 2H), 1.44-1.47 (m, 2H), 1.04 (s, 6H).
단계 3: 리튬 디이소프로필아미드를 아세토니트릴에 첨가한 것을 제외하고는 실시예 50 에 사용된 방법에 따라 케톤 67 과 아세토니트릴의 반응을 수행했다. 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (7 → 60% EtOAc-헥산 구배), 니트릴 68 을 무색 오일로서 수득했고, 이를 정치 (standing) 시키자 고체화되었다. 수율 (0.192 g, 80%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.69 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47-7.50 (m, 2H), 7.39 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 3.37 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 2.02 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 1.73 (s, 3H), 1.56-1.62 (m, 2H), 1.44-1.47 (m, 2H), 1.04 (s, 6H).
단계 4: 반응을 0 ℃ 에서 50 분 동안 교반한 것을 제외하고는 실시예 50 에 사용된 방법에 따라 니트릴 68 을 LiAlH4 로 환원시켰다. 반응을 켄칭시킨 후, 건조시키고 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 헥산 중에 현탁시키고, 초음파처리했다. 생성된 용액을 -20 ℃ 에서 ~3 시간 동안 저장하고, 이 시간 동안 1 회 초음파처리했다. 백색 결정을 여과에 의해 수거하고, 헥산으로 세정하여, 실시예 57 을 백색 고체로서 수득했다 (0.0495 g, 31% 수율). 모액을 감압 하에 농축시켜 황색 오일을 얻음으로써 추가적 생성물을 수득했다 (0.0604 g, 38% 수율): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.61 (s, 1H), 7.49 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 2.71-2.76 (m, 1H), 2.06-2.20 (m, 2H), 1.99-2.02 (m, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.61-1.67 (m, 2H), 1.48-1.52 (m, 2H), 1.07 (s, 6H). 한 지방족 양성자가 잔류 양성자화 DMSO 에 대한 피크로 인해 분명치 않았다.
실시예 58
(E)-3-아미노-2,2-디메틸-1-(3-(2-(2,6,6-트리메틸시클로헥스-1-에닐)비닐)페닐)프로판-1-올의 제조
Figure 112009071174441-pct00181
(E)-3-아미노-2,2-디메틸-1-(3-(2-(2,6,6-트리메틸시클로헥스-1-에닐)비닐)페닐)프로판-1-올을 반응식 24 에 따라 제조했다.
반응식 24
Figure 112009071174441-pct00182
단계 1: THF (8 mL) 중 n-부틸 리튬 (2.5 ml 의, 헥산 중 1.6 M 용액, 4.0 mmol) 의 -78 ℃ 용액에 THF (12 mL) 중 아릴 브로마이드 66 (0.9152 g, 3.0 mmol) 의 용액을 첨가했다. 반응을 -78 ℃ 에서 10 분 동안 교반한 후, DMF (0.6 mL, 7.7 mmol) 을 첨가하고, 반응을 5 분 동안 교반한 후, 약 -60 ℃ 로 가온했다. 반응을 5 분 동안 교반한 후, 포화 수성 NH4Cl 로 켄칭시켰다. 실온으로 가온한 후, 층들이 분리되었고, 수성층을 EtOAc 로 추출했다. 배합된 유기물을 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (5 → 20% EtOAc-헥산 구배), 알데하이드 69 를 오일로서 수득했다. 수율 (0.6467 g, 85%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.0 (s, 1H),7.90 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.72 (dt, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 16.2, 1.0 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 2.04-2.07 (m, 2H), 1.77 (s, 3H), 1.62-1.68 (m, 2H), 1.49-1.52 (m, 2H), 1.07 (s, 6H).
단계 2: 실시예 50 에 사용된 방법에 따라 알데하이드 69 를 이소부티로니트릴과 반응시켰다. 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (10 → 70% EtOAc-헥산 구배), 니트릴 70 을 오일로서 수득했다. (수율 (0.2235 g, 69%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.26-7.43 (m, 4H), 6.72 (dd, J = 16.0, 0.8 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 2.05-2.08 (m, 2H), 1.76 (s, 3H), 1.61-1.67 (m, 2H), 1.48-1.51 (m, 2H), 1.45 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.07 (s, 6H).
단계 3: 반응을 0 ℃ 에서 1.25 시간 동안 교반한 것을 제외하고는 실시예 50 에 사용된 방법에 따라 니트릴 70 을 LiAlH4 로 환원시켰다. 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (2:9:9 (MeOH 중 7 M NH3)/EtOAc/헥산), 실시예 58 을 오일로서 수득했다. 수율 (0.1750 g, 77%): 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.23-7.36 (m, 3H), 7.17 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 16.0, 0.8 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.55 (s, 1H), 2.73 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.55 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.05 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.75 (s, 3H), 1.60-1.71 (m, 2H), 1.50-1.53 (m, 2H), 1.06 (s, 6H), 0.84 (s, 6H).
실시예 59
(E)-(SYN/ANTI)-3-아미노-2-메틸-1-(3-(2-(2,6,6-트리메틸시클로헥스-1-에닐)비닐)페닐)프로판-1-올의 제조
Figure 112009071174441-pct00183
(E)-3-아미노-2-메틸-1-(3-(2-(2,6,6-트리메틸시클로헥스-1-에닐)비닐)페닐)프로판-1-올을 실시예 58 에 사용된 방법에 따라 제조했다.
단계 1: 실시예 58 에 사용된 방법에 따라 알데하이드 69 를 프로피오니트릴과 반응시켰다. 플래시 크로마토그래피로 2 회 정제하여 (10 → 70% EtOAc-헥산 구배; 이후, 10 → 30% EtOAc-헥산 구배), (E)-3-하이드록시-2-메틸-3-(3-(2-(2,6,6-트리메틸시클로헥스-1-에닐)비닐)페닐)프로판니트릴의 두 가지 부분입체이성질체를 수득했다. 첫번째 용리된 부분입체이성질체는 오일로서 단리되었다 (0.0233 g). 두번째 용리된 부분입체이성질체는 오일로서 단리되었다 (0.1214 g). 총수율(0.1447 g, 47%):
부분입체이성질체 2: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32-7.41 (m, 3H), 7.20-7.26 (m, 1H), 6.72 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 6.35 (dd, J = 16.4, 1.2 Hz, 1H), 4.81 (dd, J = 6.0, 3.2 Hz, 1H), 3.01 (퀸트, J = 7.2 Hz, 1H), 2.59 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 2.04 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.76 (s, 3H), 1.65 (퀸트, J = 6.4 Hz, 2H), 1.50 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.28 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.07 (s, 6H).
단계 2: 실시예 58 에 사용된 방법에 따라 (E)-3-하이드록시-2-메틸-3-(3-(2-(2,6,6-트리메틸시클로헥스-1-에닐)비닐)페닐)프로판니트릴의 부분입체이성질체 2 를 LiAlH4 로 환원시켰다. 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (MeOH 중 7 M NH3/EtOAc/헥산 2:9:9), 실시예 59 의 두 가지 부분입체이성질체를 오일로서 수득했다 (2.8:1 부분입체이성질체성 혼합물). 수율 (0.0893 g, 73%). 다수 부분입체이성질체: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.26-7.38 (m, 3H), 7.18 (dt, J = 6.8, 1.6 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 16.0, 0.8 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 2.94-2.96 (m, 2H), 2.03 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.98-2.01 (m, 1H), 1.76 (s, 3H), 1.64 (퀸트, J = 6.4 Hz, 2H), 1.49 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.06 (s, 6H), 0.84 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 60
(E)-3-아미노-2,2-디메틸-1-(3-(2-(2,6,6-트리메틸시클로헥스-1-에닐)비닐)페닐)프로판-1-온의 제조
Figure 112009071174441-pct00184
(E)-3-아미노-2,2-디메틸-1-(3-(2-(2,6,6-트리메틸시클로헥스-1-에닐)비닐)페닐)프로판-1-온을 실시예 55 및 56 에 사용된 방법에 따라 제조했다.
단계 1: 실시예 55 에 사용된 방법에 따라 (E)-3-아미노-2,2-디메틸-1-(3-(2-(2,6,6-트리메틸시클로헥스-1-에닐)비닐)페닐)프로판-1-올 (실시예 58) 을 디-tert-부틸 디카르보네이트로 보호하여, (E)-tert-부틸 3-하이드록시-2,2-디메틸-3-(3-(2-(2,6,6-트리메틸시클로헥스-1-에닐)비닐)페닐)프로필카르바메이트를 오일로서 수득했다. 이 화합물을 다음 합성 단계에서 정제 없이 사용했다. 수율 (0.1495 g, 정량).
단계 2: 반응 시간이 2 시간, 15 분이었다는 것을 제외하고는 실시예 56 에 사용된 방법에 따라 (E)-Tert-부틸 3-하이드록시-2,2-디메틸-3-(3-(2-(2,6,6-트리메틸시클로헥스-1-에닐)비닐)페닐)프로필카르바메이트 (0.0809 g, 0.19 mmol) 을 피리디늄 클로로크로메이트와 반응시켰다. 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (10 → 40% EtOAc-헥산 구배), (E)-tert-부틸 2,2-디메틸-3-옥소-3-(3-(2-(2,6,6-트리메틸시클로헥스-1-에닐)비닐)페닐)프로필카르바메이트를 오일로서 수득했다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.72 (s, 1H), 7.58 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 16.0, 0.8 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.05 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.38 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.04 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.76 (s, 3H), 1.61-1.67 (m, 2H), 1.48-1.50 (m, 2H), 1.36-1.42 (m, 15H), 1.06 (s, 6H).
단계 3: EtOAc (2 mL) 중 (E)-tert-부틸 2,2-디메틸-3-옥소-3-(3-(2-(2,6,6-트리메틸시클로헥스-1-에닐)비닐)페닐)프로필카르바메이트 (~ 0.19 mmol) 의 용액 에 HCl 의 용액 (10 ml 의, 디에틸 에테르 중 ~10 M 용액, 100 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 10 분 동안 교반했다. 추가적 HCl (5 ml 의, 디에틸 에테르 중 ~10 M 용액, 50 mmol) 을 첨가하고, 반응을 10 분 동안 교반했다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜, 실시예 60 하이드로클로라이드를 오일로서 수득했다. 수율 (0.0500 g, 두 단계에 대하여 73%): 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.52 (br s, 3H), 7.72 (s, 1H), 7.58 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 3.28 (br s, 2H), 2.02 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.73 (s, 3H), 146-1.66 (m, 10H), 1.04 (s, 6H).
실시예 61
(E)-1-(3-(2-(2,6,6-트리메틸시클로헥스-1-에닐)비닐)페닐)프로판-1,3-디아민의 제조
Figure 112009071174441-pct00185
(E)-1-(3-(2-(2,6,6-트리메틸시클로헥스-1-에닐)비닐)페닐)프로판-1,3-디아민을 반응식 25 에 따라 제조했다.
반응식 25
Figure 112009071174441-pct00186
단계 1: THF (7 mL) 중 알코올 63 (0.2473 g, 0.62 mmol) 의 용액에 트리페닐포스핀 (0.3540 g, 1.35 mmol), 프탈이미드 (0.2080 g, 1.41 mmol) 및 THF (3 mL) 중 디에틸 아조디카르복실레이트 (0.2905 g, 1.67 mmol) 의 용액을 첨가했다. 반응을 실온에서 5 분 동안 교반한 후, 60 ℃ 에서 1 시간 동안 교반했다. 추가적 트리페닐포스핀 (0.1369 g, 0.52 mmol), 프탈이미드 (0.0974 g, 0.66 mmol) 및 디에틸 아조디카르복실레이트 (100 μL, 0.64 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 50 ℃ 에서 하룻밤 동안 교반했다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (10 → 70% EtOAc-헥산 구배), 프탈이미드 71 을 오일로서 수득했다. 수율 0.1659 g, 50%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.64-7.84 (m, 4H), 7.48 (s, 1H), 7.41 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24-7.29 (m, 1H), 6.67 (dd, J = 16.0, 0.8 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.41 (dd, J = 10.0, 5.6 Hz, 1H), 4.72 (br s, 1H), 3.22-3.32 (m, 1H), 3.08-3.17 (m, 1H), 2.76-2.88 (m, 1H), 2.40-2.48 (m, 1H), 2.01 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.73 (s, 3H), 1.59-1.65 (m, 2H), 1.46-1.48 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.03 (s, 6H).
단계 2: 반응을 2.5 시간 동안 가열 환류시킨 것을 제외하고는 실시예 32 에서 사용된 방법에 따라 프탈이미드 71 을 탈보호시켰다. 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (MeOH 중 7 M NH3/EtOAc/헥산 2:9:9), 아민 72 를 오일로서 수득했다. 수율 0.1719 g, 68%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.26-7.31 (m, 3H), 7.13-7.17 (m, 1H), 6.68 (dd, J = 16.0, 0.8 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.99 (br s, 1H), 3.96 (dt J = 6.0, 1.6 Hz, 1H), 3.15-3.27 (m, 2H), 2.04 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.78-1.89 (m, 2H), 1.75 (s, 3H), 1.60-1.67 (m, 2H), 1.55 (br s, 2H), 1.41-1.51 (m, 11H), 1.06 (s, 6H).
단계 3: EtOAc (2 mL) 중 아민 72 의 용액에 HCl 의 용액 (20 ml 의, 디에틸 에테르 중 ~10 M 용액, 200 mmol) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 고체를 여과에 의해 수거하고, 디에틸 에테르로 세정했다. 생성물을 진공 하에서 건조시켜, 실시예 61 디하이드로클로라이드를 백색 결정성 고체로서 수득했다. 수율 (0.0574 g, 62%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (br s, 3H), 8.03 (br s, 3H), 7.76 (s, 1H), 7.37-7.47 (m, 3H), 6.83 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 4.39 (br s, 1H), 2.74-2.84 (m, 1H), 2.26-2.37 (m, 2H), 2.12-2.24 (m, 1H), 2.02 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.73 (s, 3H), 1.57-1.61 (m, 2H), 1.44-1.48 (m, 2H), 1.04 (s, 6H).
실시예 62
(E)-4,4,4-트리플루오로-3-(3-(2-(2,6,6-트리메틸시클로헥스-1-에닐)비닐)페닐)부탄-1-아민의 제조
Figure 112009071174441-pct00187
(E)-4,4,4-트리플루오로-3-(3-(2-(2,6,6-트리메틸시클로헥스-1-에닐)비닐)페닐)부탄-1-아민을 반응식 26 에 따라 제조했다.
반응식 26
Figure 112009071174441-pct00188
단계 1: THF (20 mL) 중 2-(3-브로모페닐)-1,3-디옥솔란 (73) (2.29 g, 10.0 mmol) 의 -78 ℃ 용액에 아르곤 하에서 n-부틸 리튬 (7.5 ml 의, 헥산 중 1.6 M 용액, 12 mmol) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 -78 ℃ 에서 20 분 동안 교반한 후, 에틸 트리플루오로아세테이트 (2.2 mL, 18.0 mmol) 을 급히 첨가했다. 반응을 실온으로 45 분에 걸쳐 가온한 후, 물로 켄칭시켰다. 혼합물은 EtOAc 및 물 사이가 분획되었고, 배합된 유기물을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (3 → 30% EtOAc-헥산 구배), 케톤 74 (~10% 의 73 으로 오염됨) 를 오일로서 수득했다 (1.83 g, 80%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.04-8.06 (m, 2H), 7.89 (dt, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.4, 7.6 Hz, 1H), 5.87 (s, 1H), 4.04-4.08 (m, 2H), 3.96-4.02 (m, 2H).
단계 2: THF 중 트리에틸 포스포노아세테이트 (1.74 mL, 8.7 mmol) 의 빙랭 용액에 아르곤 하에서 n-부틸 리튬 (6 ml 의, 헥산 중 1.6 M 용액, 9.6 mmol) 을 ~5 분의 기간에 걸쳐 첨가했다. 반응을 실온으로 가온시키고, 30 분 동안 교반했다. THF (3 mL) 중 케톤 74 (1.80 g, 7.9 mmol) 의 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 5 시간 동안 교반했다. 혼합물은 EtOAc 및 물 사이가 분획되었고, 배합된 유기물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (7 → 60% EtOAc-헥산 구배), 알켄 75 (~9:1 이성질체 비율) 을 무색 오일로서 수득했다. (수율 1.62 g, 65%); 트랜스-이성질체: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.52 (dt, J = 6.4, 1.2 Hz, 1H), 7.44-7.48 (m, 1H), 7.29-7.31 (m, 2H), 6.89 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.74 (s, 1H), 4.02-4.05 (m, 2H), 3.92-4.00 (m, 4H), 0.93 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
단계 3: EtOH (무수, 20 mL) 중 알켄 75 의 탈기된 용액에 아르곤 하에서 10% Pd/C (~20 mg) 을 첨가했다. 반응을 H2 분위기 하에 두고, 5 시간 동안 교반했다. 혼합물을 탈기시키고,셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 감압 하에 농 축시켰다. 에틸 3-(3-(1,3-디옥솔란-2-일)페닐)-4,4,4-트리플루오로부타노에이트를 무색 오일로서 단리시키고, 다음 합성 단계에서 정제 없이 사용했다. 수율 (0.92 g, 97%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.39-7.46 (m, 4H), 5.71 (s, 1H), 3.94-4.04 (m, 7H), 2.95-3.09 (m, 2H), 1.03 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
단계 4: 아세톤 (7 mL) 및 물 (3 mL) 중 에틸 3-(3-(1,3-디옥솔란-2-일)페닐)-4,4,4-트리플루오로부타노에이트 (0.92 g, 2.89 mmol) 의 용액에 p-톨루엔술폰산 (0.050 g, 0.26 mmol) 을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 2.5 시간 동안 교반한 후, 휘발물을 감압 하에 농축시켜 제거했다. 잔류물은 EtOAc 및 물 사이가 분획되었고, 배합된 유기물을 포화 수성 NaHCO3, 물 및 염수로 세정했다. 용액을 MgSO4 및 Na2SO4 의 혼합물 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (7 → 60% EtOAc-헥산 구배), 알데하이드 76 을 무색 오일로서 수득했다. 수율 (0.589 g, 74%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.00 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.89 (dt, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.20-4.31 (m, 1H), 3.90-4.02 (m, 2H), 3.09-3.11 (m, 2H), 1.03 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
단계 5: 칼륨 tert-부톡사이드의 초기 첨가를 0 ℃ 대신 -78 ℃ 에서 수행한 것을 제외하고는 실시예 46 에 사용된 방법에 따라 알데하이드 76 을 포스포늄 염 24 와 커플링시켰다. 하룻밤 동안의 교반 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시 켰고, 잔류물은 EtOAc 및 물 사이가 분획되었다. 배합된 유기물을 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (7 → 60% EtOAc-헥산 구배), 알켄 77 을 무색 오일로서 수득했다. 수율 (0.833 g, 98%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.51 (s, 1H), 7.45 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 3.93-4.09 (m, 3H), 2.98-3.10 (m, 2H), 2.01 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.72 (s, 3H), 1.55-1.61 (m, 2H), 1.43-1.46 (m, 2H), 1.03-1.07 (m, 9H).
단계 6: THF (10 mL) 중 알켄 77 (0.522 g, 1.32 mmol) 의 빙랭 용액에 아르곤 하에서 LiAlH4 의 용액 (0.75 ml 의, THF 중 2.0 M 용액, 1.5 mmol) 을 첨가했다. 반응을 0 ℃ 에서 30 분 동안 교반한 후, 디에틸 에테르로 희석시키고, 포화 수성 Na2SO4 로 켄칭시켰다. 용액을 Na2SO4 및 MgSO4 상에서 건조시키고, 셀라이트를 통해 여과했다. 여액을 감압 하에 농축시켜, (E)-4,4,4-트리플루오로-3-(3-(2-(2,6,6-트리메틸시클로헥스-1-에닐)비닐)페닐)부탄-1-올을 무색 오일로서 수득했다. 이 화합물을 다음 합성 단계에서 정제 없이 사용했다. 수율 (0.470 g, 정량): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.48 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.34 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 4.61 (dt, J = 5.2, 0.4 Hz, 1H), 3.71 (ddd, J = 9.6, 9.6, 4.4 Hz, 1H), 3.33-3.40 (m, 1H), 3.10-3.18 (m, 1H), 2.00-2.07 (m, 4H), 1.73 (s, 3H), 1.56-1.62 (m, 2H), 1.44-1.47 (m, 2H), 1.04 (s, 6H).
단계 7: THF (10 mL) 중 (E)-4,4,4-트리플루오로-3-(3-(2-(2,6,6-트리메틸시클로헥스-1-에닐)비닐)페닐)부탄-1-올 (0.470 g, 1.32 mmol) 의 빙랭 용액에 프탈이미드 (0.200 g, 1.35 mmol), 트리페닐포스핀 (0.354 g, 1.35 mmol) 및 디에틸 아조디카르복실레이트 (0.213 mL, 1.35 mmol) 를 첨가했다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 48 시간 동안 교반했다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (7 → 60% EtOAc-헥산 구배), 프탈이미드 78 을 무색 오일로서 수득했다. 수율 (0.479 g, 75%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.72-7.78 (m, 4H), 7.39 (s, 1H), 7.29 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 3.72-3.81 (m, 1H), 3.46-3.59 (m, 2H), 2.26-2.33 (m, 2H), 2.02 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.74 (s, 3H), 1.56-1.62 (m, 2H), 1.44-1.47 (m, 2H), 1.06 (s, 6H).
단계 8: EtOH (무수, 10 mL) 중 프탈이미드 78 (0.475 g, 1.0 mmol) 의 용액에 히드라진 히드레이트 (0.145 mL, 3.0 mmol) 을 첨가했다. 반응을 70 ℃ 에서 하룻밤 동안 아르곤 하에서 교반했다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc 중에 현탁시키고, MgSO4 상에서 건조 시키고, 초음파처리하고, 고체를 여과에 의해 제거했다. 여액을 감압 하에 농축시켰다. EtOAc-헥산 (50%) 의 혼합물을 잔류물에 첨가하고, 고체를 여과에 의해 제거했다. 여액을 감압 하에 농축시켜, 실시예 62 를 무색 오일로서 수득했다. (수율 0.322 g, 92%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.46 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.32 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 3.71-3.77 (m, 1H), 2.42-2.45 (m, 1H), 2.24-2.31 (m, 1H), 2.01 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.90-1.96 (m, 2H), 1.72 (s, 3H), 1.55-1.61 (m, 4H), 1.43-1.46 (m, 2H), 1.04 (s, 6H).
실시예 63
(E)-3-메톡시-N-메틸-3-(3-(2-(2,6,6-트리메틸시클로헥스-1-에닐)비닐)페닐)프로판-1-아민의 제조
Figure 112009071174441-pct00189
(E)-3-메톡시-N-메틸-3-(3-(2-(2,6,6-트리메틸시클로헥스-1-에닐)비닐)페닐)프로판-1-아민을 반응식 27 에 따라 제조했다.
반응식 27
Figure 112009071174441-pct00190
단계 1: DMSO (3 mL) 중 알코올 63 (0.2586 g, 0.65 mmol) 의 용액에 요오도메탄 (0.07 mL, 1.12 mmol) 및 분말화된 KOH (0.0989 g, 1.76 mmol) 을 첨가했다. 반응을 실온에서 35 분 동안 교반했고, 이후, EtOAc 및 물 사이가 분획되었다. 배합된 유기물을 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (10 → 30% EtOAc-헥산 구배), 메틸 아민 79 (0.0511 g, 18% 수율) 및 에테르 80 (0.1074 g, 40% 수율) 을 오일로서 수득했다.
화합물 79: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.28-7.34 (m, 3H), 7.13 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 4.10 (dd, J = 8.4, 4.8 Hz, 1H), 3.35 (br s, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.85 (br s, 3H), 2.04 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.85-1.98 (m, 2H), 1.76 (s, 3H), 1.61-1.67 (m, 2H), 1.48-1.51 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.07 (s, 6H).
화합물 80: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.28-7.34 (m, 3H), 7.13 (dt, J = 7.2, 1.6 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 16.4, 0.8 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 4.19 (dd, J = 8.4, 4.8 Hz, 1H), 3.18-3.22 (m, 5H), 2.04 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.83-1.96 (m, 2H), 1.76 (s, 3H), 1.60-1.67 (m, 2H), 1.48-1.51 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.07 (s, 6H).
단계 2: 실시예 45 에 사용된 방법에 따라 메틸 아민 79 를 탈보호시켰다. 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (2:9:9 (MeOH 중 7 M NH3)/EtOAc/헥산), 실시예 63 을 오일로서 ~80% 순도로 수득했다. 수율 (0.0349 g, 83%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.26-7.34 (m, 3H), 7.14 (dt, J = 7.2, 1.6 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 16.4, 0.8 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 4.23 (dd, J = 8.0, 5.2 Hz, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.68 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H), 1.96-2.05 (m, 4H), 1.79-1.89 (m, 1H), 1.76 (s, 3H), 1.61-1.67 (m, 2H), 1.41-1.50 (m, 2H), 1.06 (s, 6H).
실시예 64
(E)-3-메톡시-3-(3-(2-(2,6,6-트리메틸시클로헥스-1-에닐)비닐)페닐)프로판- 1-아민의 제조
Figure 112009071174441-pct00191
(E)-3-메톡시-3-(3-(2-(2,6,6-트리메틸시클로헥스-1-에닐)비닐)페닐)프로판-1-아민을 반응식 27 에 따라 제조했다.
단계 1: 실시예 45 에 사용된 방법에 따라 메틸 아민 80 를 탈보호시켰다. 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (MeOH 중 7 M NH3)/EtOAc/헥산 2:9:9), 실시예 64 를 오일로서 ~80% 순도로 수득했다. 수율 (0.0708 g, 정량): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.25-7.34 (3H), 7.13-7.18 (m, 1H), 6.69 (dd, J = 16.4, 0.8 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 4.24 (dd, J = 8.4, 5.2 Hz, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.82 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.04 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 1.94-2.00 (m, 1H), 1.85 (s, 3H), 1.77-1.83 (m, 1H), 1.61-1.67 (m, 2H), 1.47-1.50 (m, 2H), 1.06 (s, 6H).
실시예 65
(E)-4-(3-(2-(2,6,6-트리메틸시클로헥스-1-에닐)비닐)페닐)부탄-2-아민의 제조
Figure 112009071174441-pct00192
(E)-4-(3-(2-(2,6,6-트리메틸시클로헥스-1-에닐)비닐)페닐)부탄-2-아민을 반응식 28 에 따라 제조했다.
반응식 28
Figure 112009071174441-pct00193
단계 1: DMF (10 mL) 중 아릴 브로마이드 73 (2.0 g, 8.8 mmol), 3-부텐-2-온 (0.926 g, 13.2 mmol), NaHCO3 (1.4 g, 13.2 mmol), PdCl2 (PPh3)2 (0.309 g, 0.44 mmol) 및 트리(o-톨릴)포스핀 (0.134 g, 0.44 mmol) 의 용액을 아르곤 하에서 2 시간 동안 가열 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 고체를 여과에 의해 제 거했다. 여액을 CH2Cl2 및 물로 희석시켰다. 배합된 유기물을 물 및 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (20 → 50% EtOAc-헥산 구배), 알켄 81 을 황색 오일로서 수득했다. 수율 (1.5 g, 79%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.67-7.69 (m, 1H), 7.50-7.55 (m, 3H), 7.43 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.74 (t, J = 16.2 Hz, 1H), 5.82 (s, 1H), 4.01-4.16 (m, 4H), 2.38 (s, 3H).
단계 2: MeOH (90 mL) 중 알켄 81 (1.5 g, 6.9 mmol) 의 용액에 NiCl2·H2O (0.894 g, 6.9 mmol), 이후, NaBH4 (0.778 g, 20.6 mmol) 을 분취하여 첨가했다. 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반한 후, 고체를 여과에 의해 제거했다. 여액을 감압 하에 농축시켰고, 잔류물은 CH2Cl2 및 포화 수성 NH4Cl 사이에서 분획되었다. 배합된 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (20 → 50% EtOAc-헥산 구배), 알코올 82 를 무색 오일로서 수득했다. 수율 (0.911 g, 60%).
단계 3: 실시예 32 에 사용된 일반적 방법에 따라 알코올 82 를 프탈이미드와 커플링시켜, 2-(4-(3-(1,3-디옥솔란-2-일)페닐)부탄-2-일)이소인돌린-1,3-디온을, ~10% 프탈이미드를 포함하는 백색 오일성 고체로서 수득했다. 수율 (0.686 g, 67%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.79 (dd, J = 6.6, 2.8 Hz, 2H), 7.69 (dd, J = 6.6, 2.8 Hz, 2H), 7.20-7.26 (m, 3H), 7.16-7.30 (m, 1H), 5.74 (s, 1H), 4.38-4.45 (m, 1H), 4.01-4.11 (m, 4H), 2.43-2.68 (m, 3H), 2.00-2.06 (m, 1H), 1.48 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
단계 4: 실시예 62 에 사용된 방법에 따라 2-(4-(3-(1,3-디옥솔란-2-일)페닐)부탄-2-일)이소인돌린-1,3-디온을 탈보호시켜, 알데하이드 83 을 무색 오일로서 수득했다. 이 화합물을 다음 합성 단계에서 정제 없이 사용했다. 수율 (0.544 g, 정량): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.88 (s, 1H), 7.76-7.81 (m, 4H), 7.64 (s, 1H), 7.58 (dt, J = 7.2, 1.2 Hz, 1H), 7.47 (dt, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.6 Hz, 1H). 4.22-4.27 (m, 1H), 2.57-2.70 (m, 2H), 2.31-2.41 (m, 1H), 1.99-2.06 (m, 1H), 1.39 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
단계 5: 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반했다는 것을 제외하고는 실시예 44 에서의 절차에 따라 알데하이드 83 을 포스포늄 염 24 와 커플링시켰다. 고체를 실리카 겔의 패드를 통한 여과에 의해 제거했다. 여액을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (0 → 20% EtOAc-헥산 구배), 알켄 84 를 오일로서 수득했다. 수율 (0.568 g, 75%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.74-7.81 (m, 4H), 7.18 (br s, 1H), 7.10-7.11 (m, 2H), 6.95-6.97 (m, 1H), 6.62 (dd, J = 16.0, 0.8 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.21-4.27 (m, 1H), 2.49-2.59 (m, 1H), 2.33-2.48 (m, 2H), 1.94-2.01 (m, 3H), 1.70 (s, 3H), 1.54-1.60 (m, 2H), 1.42-1.45 (m, 2H), 1.40 (d, J = 5.6 Hz, 3H), 1.00 (s, 6H).
단계 6: EtOH (5 mL) 중 알켄 84 (0.500 g, 1.2 mmol) 의 용액에 히드라진 히드레이트 (0.30 g, 6.0 mmol) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 50 ~ 60 ℃ 에서 2 시간 동안 가열했다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물은 CH2Cl2 및 물 사이에서 분획되었고, 배합된 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 물질을 실리카 겔의 패드를 통한 여과에 의해 정제하여 (0-5% MeOH-CH2Cl2, 이후, 5% MeOH 중 7 M NH3-CH2Cl2), 실시예 65 를 황색 오일로서 수득했다. 수율 (0.1970 g, 56%), 트랜스-/시스-이성질체 비율 15.6:1. 트랜스-이성질체: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.24-7.27 (m, 2H), 7.20 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 2.76-2.77 (m, 1H), 2.56-2.59 (m, 2H), 2.0 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 1.70 (s, 3H), 1.40-1.64 (m, 6H), 0.99-1.02 (m, 9H).
실시예 66
(E)-1-아미노-3-(3-(2-(2,6,6-트리메틸시클로헥스-1-에닐)비닐)페닐)프로판-2-올의 제조
Figure 112009071174441-pct00194
(E)-1-아미노-3-(3-(2-(2,6,6-트리메틸시클로헥스-1-에닐)비닐)페닐)프로판-2-올을 반응식 29 에 따라 제조했다.
반응식 29
Figure 112009071174441-pct00195
단계 1: THF (4 mL) 중 아릴 브로마이드 66 (0.50 g, 1.64 mmol) 의 -78 ℃ 용액에 n-부틸 리튬 (1.1 ml 의, 헥산 중 1.6 M 용액, 1.76 mmol) 을 적가했다. 혼합물을 10 분 동안 교반한 후, BF3-디에틸 에테레이트 (0.23 mL, 1.8 mmol) 을 적가했다. 3 분 동안 교반 후, THF (1 mL) 중 에피클로로하이드린 (0.11 mL, 1.4 mmol) 의 용액을 3 분에 걸쳐 적가했다. 반응 혼합물을 45 분 동안 -78 ℃ 에서 교반한 후, 물의 적가로 켄칭시켰다. 실온으로 가온한 후, 혼합물은 MTBE 및 물 사이에서 분획되었다. 배합된 유기물을 물 및 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (1:8 EtOAc: 헵탄), 클로로하이드린 85 를 수득했다. 수율 (0.24 g, 57%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.28-7.31 (m, 2H), 7.22 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 16.4, 0.8 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 5.16 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.86-3.89 (m, 1H), 3.56 (dd, J = 10.8, 4.8 Hz, 1H), 3.47 (dd, J = 10.8, 5.6 Hz, 1H), 2.79 (dd, J = 13.6, 5.2 Hz, 1H), 2.65 (dd, J = 13.6, 5.2 Hz, 1H), 2.00 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.71 (s, 3H), 1.55-1.62 (m, 2H), 1.43-1.46 (m, 2H), 1.03 (s, 6H).
단계 2: DMF (5 mL) 중 클로로하이드린 85 (0.22 g, 0.69 mmol) 의 용액에 칼륨 프탈이미드 (0.128 g, 0.69 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 60 ℃ 에서 18 시간 동안 가열했다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물은 MTBE 및 물 사이에서 분획되었다. 배합된 유기물을 물, 5% 수성 LiCl 및 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (0-5%, 이후, 30% EtOAc-헵탄), 에폭사이드 86 을 무색 오일로서 수득했다. 수율 (0.07 g, 36%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.26-7.33 (m, 3H), 7.12 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 16.2, 0.8 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 3.16-3.20 (m, 1H), 2.93 (dd, J = 14.4, 5.6 Hz, 1H), 2.80-2.84 (m, 2H), 2.59 (dd, J = 4.8, 2.8 Hz, 1H), 2.05 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.78 (s, 3H), 1.62-1.70 (m, 2H), 1.49-1.52 (m, 2H), 1.08 (s, 6H).
단계 3: DMF (5 mL) 중 에폭사이드 86 (0.07 g, 0.25 mmol) 의 용액에 NaN3 (0.032 g, 0.49 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 65 ℃ 에서 15 시간 동안 가열했다. 추가적 NaN3 (0.032 g, 0.49 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 85 ℃ 에서 2 시간 동안 가열했다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물은 EtOAc 및 물 사이가 분획되었다. 배합된 유기물을 물, 5% 수성 LiCl 및 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜, 아자이드 87 을 수득했다. 이 물질을 다음 합성 단계에서 추가의 정제 없이 사용했다. 수율 (0.07 g, 87%).
단계 4: THF (3 mL) 중 아자이드 87 의 용액에 트리페닐포스핀 (0.059 g, 0.22 mmol) 및 물 (1 mL) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 2 시간 동안 가열 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물은 EtOAc 및 물 사이에서 분획되었다. 배합된 유기물을 물 및 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (20% EtOAc-헥산, 이후, 2:28:70 농축 수성 NH4OH: EtOH: CH2Cl2), 실시예 66 을 무색 오일로서 수득했다. 수율 (0.0235 g, 두 단계에 대하여 31%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.19-7.28 (m, 3H), 7.06 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 4.75 (br s, 1H), 4.48 (br s, 2H), 3.62-3.70 (m, 1H), 2.58-2.71 (m, 4H), 2.00 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.71 (s, 3H), 1.57-1.60 (m, 2H), 1.43-1.46 (m, 2H), 1.03 (s, 6H).
실시예 67
(E)-2-플루오로-3-(3-((E/Z)-2-(2,6,6-트리메틸시클로헥스-1-에닐)비닐)페닐)프로프-2-엔-1-아민의 제조
Figure 112009071174441-pct00196
(E)-2-플루오로-3-(3-((E/Z)-2-(2,6,6-트리메틸시클로헥스-1-에닐)비닐)페닐)프로프-2-엔-1-아민을 반응식 30 에 따라 제조했다.
반응식 30
Figure 112009071174441-pct00197
단계 1: THF (5 mL) 중 에틸 2-(디에톡시포스포릴)-2-플루오로아세테이트 (0.5675 g, 2.34 mmol) 의 용액에 THF (3 mL) 중 NaH (0.0652 g, 2.72 mmol) 의 혼합물을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반한 후, -78 ℃ 로 냉각시켰다. THF (7 mL) 중 알데하이드 69 (0.3373 g, 1.33 mmol) 의 용액을 첨가하고, 혼합물을 1 시간 45 분 동안 교반했다. 혼합물을 실온으로 가온한 후, 60 ℃ 에서 하룻밤 동안 가열했다. THF (5 mL) 중 에틸 2-(디에톡시포스포릴)-2-플루오로아세테이트 (0.5 mL, 2.47 mmol) 및 NaH (0.0425 g, 1.77 mmol) 의 용액을 반응 혼합물에 첨가하고; 이후 온도를 70 ℃ 로 승온시키고, 하룻밤 동안 교반했다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 감압 하에 농축시켰고, 헥산 및 물 사이가 분획되었다. 배합된 유기물을 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜, 에스테르 88 을 오일로서 수득했다. 이 물질을 다음 합성 단계에서 정제 없이 사용했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46 (s, 1H), 7.30-7.38 (m, 3H), 6.92 (d, J = 22.0 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 16.4, 0.8 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 4.25 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.05 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.76-1.77 (m, 3H), 1.62-1.68 (m, 2H), 1.49-1.52 (m, 2H), 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.07 (s, 6H).
단계 2: 디에틸 에테르 (20 mL) 중 에스테르 88 (~1.33 mmol) 의 빙랭 용액에 디이소부틸 알루미늄 하이드라이드의 용액 (DIBAL-H, 4 ml 의, THF 중 1.0 M 용액, 4.0 mmol) 을 첨가했다. 반응을 0 ℃ 에서 하룻밤 동안 교반했다. 실온으로 가온한 후, 혼합물은 EtOAc 및 물 사이가 분획되었다. 배합된 유기물을 포화 수성 NH4Cl 및 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (10 → 50% EtOAc-헥산 구배), 알코올 89 를 오일로서 수득했다. 수율 (0.1069 g, 27%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.26-7.35 (m, 3H), 7.10 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 16.4, 1.2 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 20.0 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 4.39 (dd, J = 21.6, 6.0 Hz, 2H), 2.05 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.89 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 1.76 (s, 3H), 1.62-1.68 (m, 2H), 1.48-1.51 (m, 2H), 1.07 (s, 6H).
단계 3: THF (5 mL) 중 알코올 89 (0.0969 g, 0.323 mmol), 트리페닐포스핀 (0.1266 g, 0.48 mmol) 및 프탈이미드 (0.0580 g, 0.39 mmol) 의 용액에 THF 중 디에틸 아조디카르복실레이트 (0.0880 g, 0.51 mmol) 의 용액 (2 mL) 을 첨가했다. 반응을 실온에서 25 분 동안 교반한 후, 감압 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (6 → 50% EtOAc-헥산 구배), 프탈이미드 90 을 오일로서 수득했다. 수율 (0.0847 g, 61%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81-7.85 (m, 2H), 7.70-7.73 (m, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.26-7.31 (m, 3H), 6.77 (dd, J = 16.4, 0.8 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 22.0 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 15.6 Hz, 2H), 2.05 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.78 (s, 3H), 1.61-1.68 (m, 2H), 1.49-1.52 (m, 2H), 1.09 (s, 6H).
단계 4: 반응을 실온에서 하룻밤 동안 수행한 것을 제외하고는 실시예 32 에서 사용된 방법에 따라 프탈이미드 90 를 탈보호시켰다. 실시예 67 을 오일로서 단리시켰다. 수율 (0.0544 g, 93%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.29-7.33 (m, 2H), 7.20 (s, 1H), 7.04 (dt, J = 6.4, 1.6 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 16.4, 0.8 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 6.25 (d, J = 22.0 Hz, 1H), 3.60 (d, J = 21.6 Hz, 2H), 2.04 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.76 (s, 3H), 1.61-1.67 (m, 2H), 1.42-1.51 (m, 2H), 1.35 (br s, 2H), 1.09 (s, 6H).
실시예 68
(E)-3-(3-(2-(2,6,6-트리메틸시클로헥스-1-에닐)비닐)페닐)프로프-2-인-1-아민의 제조
Figure 112009071174441-pct00198
(E)-3-(3-(2-(2,6,6-트리메틸시클로헥스-1-에닐)비닐)페닐)프로프-2-인-1-아민을 반응식 31 에 따라 제조했다.
반응식 31
Figure 112009071174441-pct00199
단계 1: 트리에틸아민 (25 mL) 및 THF (25 mL) 중 2-(프로프-2-이닐)이소인돌린-1,3-디온 (1.85 g, 10.0 mmol) 및 3-브로모벤즈알데하이드 (1.16 mL, 10.0 mmol) 의 용액을 아르곤으로 버블링시켜 탈기시켰다. PdCl2(PPh3)2 (0.350 g, 0.05 mmol) 및 CuI (0.095 g, 0.5 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 다시 탈기시킨 후, 70 ℃ 에서 하룻밤 동안 가열했다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 EtOAc 로 희석시키고, 고체를 여과에 의해 제거했다. 여액을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (7 → 60% EtOAc-헥산 구배), 밝은 오렌지색 고체를 수득했다. 이 물질을 헥산으로 트리터레이션시키고, 고체를 여과에 의해 제거했다. 여액을 감압 하에 농축시켜, 알킨 91 을 밝은-황색 고체로서 수득했다. (수율 0.533 g, 18%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.98 (s, 1H), 7.88-7.96 (m, 6H), 7.76 (dt, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H).
단계 2: 알데하이드를 니트(neat) 로 첨가하고, 반응을 실온에서 30 분 동안 교반했다는 것을 제외하고는 실시예 44 에 사용된 방법에 따라 알킨 91 을 포스포늄 염 24 와 커플링켰다. 반응 혼합물은 EtOAc 및 물 사이가 분획되었고, 배합된 유기물을 물로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (7 → 60% EtOAc-헥산 구배), 알켄 92 를 밝은 황색 발포체로서 수득했다. 수율 (0.342 g, 83%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.84-7.92 (m, 4H), 7.53 (s, 1H), 7.51 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.23-7.31 (m, 2H), 6.77 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 1.99 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.68 (s, 3H), 1.52-1.59 (m, 2H), 1.41-1.44 (m, 2H), 1.00 (s, 6H).
단계 3: 반응을 환류에서 3.5 시간 동안 가열한 것을 제외하고는 실시예 32 에서 사용된 방법에 따라 알켄 92 를 탈보호시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 여과에 의해 혼합물로부터 고체를 제거했다. 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중에 현탁시키고, 초음파처리한 후, 고체를 셀라이트를 통한 여과에 의해 제거했다. 여액을 감압 하에 농축시키고, 초음파처리/여과 절차를 반복했다. 실시예 68 을 오일로서 단리시켰다. 수율 (0.196 g, 83%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.43-7.47 (m, 2H), 7.29 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.20-7.23 (m, 1H), 6.74 (dd, J = 16.4, 0.8 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 3.48 (s, 2H), 2.00 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 1.79 (br s, 2H), 1.70 (s, 3H), 1.54-1.62 (m, 2H), 1.43-1.46 (m, 2H), 1.03 (s, 6H).
실시예 69
(E)-3-(3-(논-4-엔-5-일)페닐)프로판-1-아민의 제조
Figure 112009071174441-pct00200
(E)-3-(3-(논-4-엔-5-일)페닐)프로판-1-아민을 반응식 32 에 따라 제조했다.
반응식 32
Figure 112009071174441-pct00201
단계 1: CH2Cl2 (100 ml) 중 3-(3-브로모페닐)프로피온산 (93) (5.0 g, 21.8 mmol) 및 N-하이드록시숙신이미드 (2.51 gr., 21.8 mmole) 의 용액에 디시클로헥실카르보디이미드 (4.50 g, 21.8 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 45 분 동안 교반했다. 침전물을 여과에 의해 제거하고, 여액을 얼음조에서 냉각시켰다. 암모니아 기체를 용액으로 2 분 동안 버블링시킨 후, 실온으로 하룻밤 동안 가온했다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 EtOAc 중에 용해시켰다. 이 용액을 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 오일로 농축시키고, 헥산으로 트리터레이션시켰다. 생성물을 여과에 의해 수거하여, 3-(3-브로모페닐)프로피온아미드 (94) 를 백색 고체로서 수득했다. 이 물질을 다음 합성 단계에서 추가의 정제 없이 사용했다. 수율 (4.62 g, 93%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.40 (s, 1H), 7.35 (dt, J = 6.4, 2.4 Hz, 1H), 7.26 (br s, 1H), 7.18-7.24 (m, 2H), 6.75 (br s, 1H), 2.78 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.34 (t, J = 7.6 Hz, 2H).
단계 2: THF (50 ml) 중 3-(3-브로모페닐)프로피온아미드 (94) (4.5 g, 19.7 mmol) 의 용액에 아르곤 하에서 BH3-THF 복합체 (39.4 ml 의, THF 중 1.0 M 용액, 39.4 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반했다. pH 1 이 되도록 6 M HCl 을 주의하면서 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 4 시간 동안의 교반 후, 50% 수성 NaOH 를 첨가하여, 용액을 pH>10 으로 조정했다. 이 수용액을 EtOAc 로 추출했다. 배합된 유기물을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜, 3-(3-브로모페닐)프로판-1-아민 (95) 를 오일로서 수득했다. 이 물질을 다음 합성 단계에서 정제 없이 사용했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.40 (s, 1H), 7.35 (dt, J = 6.4, 2.4 Hz, 1H), 7.26 (br s, 1H), 7.18-7.24 (m, 2H), 6.75 (br s, 1H), 2.78 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.34 (t, J = 7.6 Hz, 2H).
단계 3: THF (50 mL) 중 아민 95 (~19.7 mmol) 의 용액에 디-tert-부틸 디카르보네이트 (4.74 g, 21.7 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반했다. 이후, 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (30% 디에틸 에테르-헥산), 아릴 브로마이드 96 을 오일로서 수득했다. (수율 3.62 g, 두 단계에 대해 58%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.33 (s, 1H), 7.26-7.34 (m, 1H), 7.08-7.20 (m, 2H), 4.55 (br s, 1H), 3.15 (q, J = 6 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.79 (퀸트, J = 7.6 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H).
단계 4: 무수 THF (20 mL) 중 아릴 브로마이드 96 (0.650 g, 2.07 mmol, 미정제) 의 -78 ℃ 용액에 MeLi (1.36 ml 의, 디에틸 에테르 중 1.6 M 용액, 2.17 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 10 분 동안 동안 교반했다. Tert-부틸 리튬 (2.5 ml 의, 펜탄 중 1.7 M 용액, 4.24 mmol) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 -78 ℃ 에서 45 분 동안 교반한 후, 5-노난온 (0.324 g, 2.28 mmol) 을 첨가했다. 혼합물을 실온으로 가온한 후, 반응을 포화 수성 NH4Cl (15 mL) 의 첨가로 켄칭시키고, 1M HCl 을 이용해 pH 를 5 로 조정했다. 혼합물을 EtOAc 로 추출하고, 배합된 유기물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜, 알코올 97 을 오일로서 수득했다. 수율 (0.090 g, 12%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.14-7.19 (m, 3H), 6.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.87 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 4.48 (s, 1H), 2.92 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 2.53 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.59-1.74 (m, 6H), 1.37 (s, 9H), 1.15-1.23 (m, 6H), 0.84-0.91 (m, 2H), 0.77 (t, J = 8.0 Hz. 6H).
단계 5: HCl (2 ml 의, EtOAc 중 4.2 M 용액, 8.4 mmol) 중 알코올 97 (0.081 g, 0.215 mmol) 의 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반한 후, 감압 하에 농축시켰다. 실시예 69 하이드로클로라이드를 오일로서 수득했다. (수율 0.066 g, 정량): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.94 (br s, 3H), 7.11-7.37 (m, 3H), 7.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.63 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 2.77-2.80 (m, 2H), 2.64 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.47 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.15 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 1.81-1.91 (m, 2H), 1.44 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 1.17-1.27 (m, 4H), 0.93 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 0.83 (t, J = 8.0 Hz, 3H).
실시예 70
(E)-2-(3-(3-아미노프로필)스티릴)페놀의 제조
Figure 112009071174441-pct00202
(E)-2-(3-(3-아미노프로필)스티릴)페놀을 변경한 반응식 15 에 따라 제조했다
단계 1: 반응을 실온에서 하룻밤 동안 교반한 것을 제외하고는 실시예 45 에 사용된 방법에 따라 2-하이드록시벤질트리페닐포스포늄 브로마이드를 프탈이미드 29 와 커플링시켰다. 이후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰고, EtOAc 및 물 사이가 분획되었다. 배합된 유기물을 포화 수성 NH4Cl 및 물로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (5 → 60% EtOAc-헥산 구배), (E)-2-(3-(3-(2-하이드록시스티릴)페닐)프로필)이소인돌린-1,3-디온을 밝은 황색 발포체로서 수득했다. 수율 (0.165 g, 43%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.69 (s, 1H), 7.78-7.84 (m, 4H), 7.53 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.28-7.38 (m, 3H), 7.22 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.05-7.14 (m, 3H), 6.76-6.86 (m, 2H), 3.61 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.89-1.97 (m, 2H).
단계 2: 실시예 68 에 사용된 방법에 따라 히드라진으로 (E)-2-(3-(3-(2-하이드록시스티릴)페닐)프로필)이소인돌린-1,3-디온을 탈보호시켰다. 하룻밤 동안의 교반 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 20% EtOAc-헥산 중에 현탁시키고, 초음파처리했다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (15% MeOH 중 7 M NH3-EtOAc), 실시예 70 을 황색 발포체로서 수득했다. 수율 (0.736 g, 69%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.54 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.31-7.39 (m, 3H), 7.24 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 7.05-7.09 (m, 2H), 6.85 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 6.79 (ddd, J = 7.6, 0.8 Hz, 1H), 2.60 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.54 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.60-1.67 (m, 2H).
실시예 71
(E)-3-(5-(2,6-디클로로스티릴)-2-메톡시페닐)프로판-1-아민의 제조
Figure 112009071174441-pct00203
(E)-3-(5-(2,6-디클로로스티릴)-2-메톡시페닐)프로판-1-아민을 반응식 33 에 따라 제조했다.
반응식 33
Figure 112009071174441-pct00204
단계 1: 반응 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반했다는 것을 제외하고는 실시예 32 에 사용된 방법에 따라 아릴 알데하이드 98 을 보호시켰다. 디메틸 아세탈 99 를 오일로서 단리시켰다. 수율 (6.89 g, 정량): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.64 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.33 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.30 (s, 6H).
단계 2: 반응을 70 ℃ 에서 하룻밤 동안 가열한 것을 제외하고는 실시예 45 에 사용된 방법에 따라 디메틸 아세탈 99 를 N-알릴-2,2,2-트리플루오로아세트아미드와 커플링시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc 중에 현탁시키고, 고체를 여과에 의해 제거했다. 여액을 감압 하에 농축시키고, 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (10 → 50% EtOAc-헥산 구배), 알켄 100 을 황색 오일로서 수득하고, 이를 진공 하에 정치시켜 고체화시켰다 (수율 (1.82 g, 56%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.40 (br s, 1H), 6.25 (dt, J = 16.0, 6.8 Hz, 1H), 5.34 (s, 1H), 4.14 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.31 (s, 6H).
단계 3: EtOH (무수, 15 mL) 중 알켄 100 (0.8469 g, 2.54 mmol) 의 탈기된 용액에 10% Pd/C (0.0419 g) 을 첨가했다. 혼합물을 H2 분위기 하에 두고, 실온에서 3.5 시간 동안 교반했다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 여액을 감압 하에 농축시켜, 미정제 N-(3-(5-(디메톡시메틸)-2-메톡시페닐)프로필)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드를 수득했다. 이 물질을 다음 합성 단계에서 정제 없이 사 용했다.
단계 4: 반응을 1.5 시간 동안 교반했다는 것을 제외하고는 실시예 32 에서 사용된 방법에 따라 N-(3-(5-(디메톡시메틸)-2-메톡시페닐)프로필)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드를 탈보호시켰다. 트리플루오로아세트아미드 101 을 백색 결정으로서 단리시켰다. 이 물질을 다음 합성 단계에서 정제 없이 사용했다. 수율 (0.7118 g, 두 단계에 대하여 97%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.83 (s, 1H), 9.42 (br s, 1H), 7.78 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.18 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.60 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.71-1.79 (m, 2H).
단계 5: -78 ℃ 에서 하룻밤 동안 교반한 것을 제외하고는 실시예 46 에 사용된 방법에 따라 트리플루오로아세트아미드 101 을 포스포늄 염 55 에 커플링시켰다. 실온으로 가온한 후, 반응을 2 시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 5% EtOAc-헵탄 중에 현탁시키고, 초음파처리했다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (10 → 40% EtOAc-헥산 구배), 알켄 102 를 오일로서 수득했다. 수율 (0.4765 g, 75%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.33-7.35 (m, 3H), 7.07-7.11 (m, 2H), 6.98 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.73 (br s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.33 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.87-1.94 (m, 2H).
단계 6: MeOH-H2O (5:1, 2 mL) 중 알켄 102 (0.0488 g, 0.113 mmol) 의 용액에 K2CO3 (0.0352, 0.26 mmol) 을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반한 후, EtOH (2 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 하룻밤 동안 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (1:5:5 MeOH 중 7 M NH3: EtOAc: 헥산), 실시예 71 을 오일로서 수득했다. 수율 (0.0291 g, 77%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32-7.37 (m, 4H), 7.05-7.12 (m, 2H), 6.98 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.74 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.68 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.73-1.80 (m, 2H), 1.27 (br s, 2H).
실시예 72
(E)-3-아미노-2-메틸-1-(3-(2-(2,6,6-트리메틸시클로헥스-1-에닐)비닐)페닐)프로판-1-온의 제조
Figure 112009071174441-pct00205
(E)-3-아미노-2-메틸-1-(3-(2-(2,6,6-트리메틸시클로헥스-1-에닐)비닐)페닐)프로판-1-온을 변경한 반응식 22 에 따라 제조했다.
단계 1: 실시예 55 에 사용된 방법에 따라 (E)-3-아미노-2-메틸-1-(3-(2- (2,6,6-트리메틸시클로헥스-1-에닐)비닐)페닐)프로판-1-올 (실시예 59) 를 디-tert-부틸 디카르보네이트와 반응시켜, (E)-tert-부틸 3-하이드록시-2-메틸-3-(3-(2-(2,6,6-트리메틸시클로헥스-1-에닐)비닐)페닐)프로필카르바메이트를 오일로서 수득했다. 수율 (0.2728 g, 39%).
단계 2: CH2Cl2 (10 mL) 중 (E)-tert-부틸 3-하이드록시-2-메틸-3-(3-(2-(2,6,6-트리메틸시클로헥스-1-에닐)비닐)페닐)프로필카르바메이트 (0.2728 g, 0.64 mmol) 의 용액에 아르곤 하에서 MnO2 (2.4751 g, 28.5 mmol) 을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반했다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (10 → 50% EtOAc-헥산 구배), (E)-tert-부틸 2-메틸-3-옥소-3-(3-(2-(2,6,6-트리메틸시클로헥스-1-에닐)비닐)페닐)프로필카르바메이트를 오일로서 수득했다. (수율 0.1333 g, 49%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.96 (s, 1H), 7.79 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 16.4, 0.8 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 4.96 (br s, 1H), 3.76-3.81 (m, 1H), 3.40 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.04 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.76 (s, 3H), 1.61-1.72 (m, 2H), 1.46-1.51 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.19 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.06 (s, 6H).
단계 3: 반응을 1 시간 동안 교반했다는 것을 제외하고는 실시예 61 에 사용된 방법에 따라 (E)-tert-부틸 2-메틸-3-옥소-3-(3-(2-(2,6,6-트리메틸시클로헥스-1-에닐)비닐)페닐)프로필카르바메이트를 탈보호시켰다. 농축 후, 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고 감압 하에 농축시켰다. MeOH 를 이용해 이 절차를 반복하여, 실시예 72 하이드로클로라이드를 오일로서 수득했다. 수율 (0.0533 g, 정량): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.99 (s, 1H), 7.95 (br s, 3H), 7.82 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 2H), 7.51 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 16.4, 1H), 6.46 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 3.92-3.98 (m, 1H), 3.18 (dd, J = 12.8, 7.6 Hz, 1H), 2.89 (dd, J = 12.8, 7.6 Hz, 1H), 2.02 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.73 (s, 3H), 1.56-1.62 (m, 2H), 1.44-1.47 (m, 2H), 1.16 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.04 (s, 6H).
실시예 73
(E)-3-아미노-2-플루오로-1-(3-(2-(2,6,6-트리메틸시클로헥스-1-에닐)비닐)페닐)프로판-1-온의 제조
Figure 112009071174441-pct00206
(E)-3-아미노-2-플루오로-1-(3-(2-(2,6,6-트리메틸시클로헥스-1-에닐)비닐)페닐)프로판-1-온을 반응식 34 에 따라 제조했다.
반응식 34
Figure 112009071174441-pct00207
단계 1: THF (1 mL) 중 리튬 디이소프로필아미드 (1 ml 의, THF:헵탄:에틸 벤젠 중 2 M 용액, 2.0 mmol) 의 -78 ℃ 용액에 THF (6 mL) 중 케톤 65 (0.2855 g, 0.72 mmol) 의 용액을 서서히 첨가했다. 반응 혼합물을 -78 ℃ 에서 7 분 동안 교반하고, 냉각조로부터 6 분 동안 제거한 후, -78 ℃ 로 다시 냉각시켰다. THF (5 mL) 중 N-플루오로벤젠설폰이미드 (0.2750 g, 0.87 mmol) 의 용액을 서서히 적가하고, 혼합물을 -78 ℃ 에서 25 분 동안 교반했다. 냉각조를 제거하고, 반응을 포화 수성 NH4Cl 의 첨가로 켄칭시켰다. 혼합물을 EtOAc 로 추출하고, 배합된 유기물을 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (10 → 40% EtOAc-헥산 구배), 플루오라이드 103 을 고무성 황색 고체로서 수득했다. 수율 (0.1634 g, 55%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05 (s, 1H), 7.85 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 16.4, 1H), 6.38 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 5.73-5.86 (m, 1H), 5.04 (br s, 1H), 3.80-3.95 (m, 1H), 3.40-3.52 (m, 1H), 2.04 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.75 (s, 3H), 1.55-1.67 (m, 2H), 1.47-1.52 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.06 (s, 6H).
단계 2: 실시예 72 에 사용된 방법에 따라 플루오라이드 103 을 탈보호시켜, 실시예 73 하이드로클로라이드를 오일로서 수득했다. 수율 (0.0481 g, 정량): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.32 (br s, 3H), 8.00 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 16.4, 1H), 6.46 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 6.32 (ddd, J = 47.6, 8.4, 2.8 Hz, 1H), 3.24-3.50 (m, 2H), 2.02 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.73 (s, 3H), 1.56-1.62 (m, 2H), 1.45-1.47 (m, 2H), 1.05 (s, 6H).
실시예 74
(R,E)-1-아미노-3-(3-(2,6-디클로로스티릴)페닐)프로판-2-올의 제조
Figure 112009071174441-pct00208
(R,E)-1-아미노-3-(3-(2,6-디클로로스티릴)페닐)프로판-2-올을 변경한 반응식 29 에 따라 아릴 브로마이드 56 으로부터 제조했다.
단계 1: THF (16 mL) 중 아릴 브로마이드 56 (2.01 g, 6.13 mmol) 의 -78 ℃ 용액에 n-부틸 리튬 (3.8 ml 의, 헥산 중 1.6 M 용액, 6.1 mmol) 을 11 분에 걸쳐 적가했다. 혼합물을 7 분 동안 교반한 후, BF3-디에틸 에테레이트 (0.7 mL, 5.5 mmol) 을 적가했다. 3 분 동안의 교반 후, THF (4 mL) 중 (R)-에피클로로하이드린 (0.38 mL, 4.8 mmol) 의 용액을 12 분에 걸쳐 적가했다. 반응 혼합물을 1 시간 15 분 동안 -78 ℃ 에서 교반한 후, 제 2 분취량의 BF3-디에틸 에테레이트 (0.23 mL, 1.84 mmol) 및 (R)-에피클로로하이드린 (0.096 mL, 1.23 mmol) 을 첨가했다. 혼합물을 15 분 동안 -78 ℃ 에서 교반한 후, 추가적 BF3-디에틸 에테레이트 (0.23 mL, 1.84 mmol) 및 (R)-에피클로로하이드린 (0.096 mL, 1.23 mmol) 을 첨가했다. 혼합물을 30 분 동안 -78 ℃ 에서 교반한 후, 물로 켄칭시켰다. 실온으로 가온한 후, 혼합물은 MTBE 및 물 사이에서 분획되었다. 배합된 유기물을 물 및 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (1:6 EtOAc: 헵탄), (R,E)-1-클로로-3-(3-(2,6-디클로로스티릴)페닐)프로판-2-올을 수득했다. 수율 (0.67 g, 32%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.29-7.33 (m, 2H), 7.20 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 5.19 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.85-3.95 (m, 1H), 3.57 (dd, J = 11.2, 4.8 Hz, 1H), 3.49 (dd, J = 11.2, 5.6 Hz, 1H), 2.84 (dd, J = 13.2, 4.8 Hz, 1H), 2.69 (dd, J = 13.6, 8.0 Hz, 1H).
단계 2: DMF (20 mL) 중 (R,E)-1-클로로-3-(3-(2,6-디클로로스티릴)페닐)프 로판-2-올 (0.67 g, 1.96 mmol) 의 용액에 NaI (~25 mg, 0.16 mmol) 및 NaN3 (0.64 g, 9.8 mmol) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 75 ℃ 에서 하룻밤 동안 가열했다. 실온으로 냉각시켰고, 이후, 혼합물은 EtOAc 및 물 사이가 분획되었다. 배합된 유기물을 물, 5% 수성 LiCl 및 염수로 세정하고, Na2SO4 를 통해 여과하고, 감압 하에 농축시켜, (R,E)-1-아지도-3-(3-(2,6-디클로로스티릴)페닐)프로판-2-올을 수득했다. 이 물질을 다음 합성 단계에서 정제 없이 사용했다.
단계 3: 50 ℃ 에서 하룻밤 동안 가열한 것을 제외하고는 실시예 66 에 사용된 방법에 따라 (R,E)-1-아지도-3-(3-(2,6-디클로로스티릴)페닐)프로판-2-올을 환원시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물은 CH2Cl2 및 포화 수성 NaHCO3 사이에서 분획되었다. 배합된 유기물을 염수로 세정하고, Na2SO4 를 통해 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (CH2Cl2 이후 1:14:85 농축 수성 NH4OH: EtOH: CH2Cl2), 실시예 74 를 무색 오일로서 수득했다. 수율 (0.51 g, 두 단계에 대하여 81%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.31 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.08-7.12 (m, 3H), 3.80-3.86 (m, 1H), 2.90 (dd, J = 12.8, 3.6 Hz, 1H), 2.77-2.79 (m, 2H), 2.64 (dd, J = 12.8, 8.4 Hz, 1H), 2.28 (br s, 3H). 키랄 HPLC: 99.0% 다수 거울상이성질체 (AUC), tR = 16.354 분 (소수 거울상이성질체: 1.0%, tR = 15.024 분).
실시예 75
(S,E)-1-아미노-3-(3-(2,6-디클로로스티릴)페닐)프로판-2-올의 제조
Figure 112009071174441-pct00209
(S,E)-1-아미노-3-(3-(2,6-디클로로스티릴)페닐)프로판-2-올을 실시예 74 에 사용된 방법에 따라 제조했다.
단계 1: 단일 분취량의 (S)-에피클로로하이드린의 첨가 후, 반응을 0 ℃ 로 가온하고, 12 분 동안 교반한 것을 제외하고는 실시예 74 에 사용된 방법에 따라 아릴 브로마이드 56 을 (S)-에피클로로하이드린과 커플링시켰다. 켄칭 (-78 ℃ 에서) 및 추출 마무리작업 후, 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (1:20 EtOAc:헵탄 → 1:6 EtOAc:헵탄), (S,E)-1-클로로-3-(3-(2,6-디클로로스티릴)페닐)프로판-2-올을 수득했다. 수율 (2.04 g, 22%): 1H NMR 데이타는 상기 보고된 데이타와 일관되었다.
단계 2: 실시예 74 에 사용된 방법에 따라 (S,E)-1-클로로-3-(3-(2,6-디클로로스티릴)페닐)프로판-2-올을 NaN3 과 반응시켜, (S,E)-1-아지도-3-(3-(2,6-디클로로스티릴)페닐)프로판-2-올을 수득했다. 이 물질을 다음 합성 단계에서 정제 없이 사용했다.
단계 3: 실시예 74 에 사용된 방법에 따라 (S,E)-1-아지도-3-(3-(2,6-디클로로스티릴)페닐)프로판-2-올을 환원 및 정제시켜, 실시예 75 를 무색 오일로서 수득했다. 수율 (1.25 g, 두 단계에 대하여 67%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.42-7.44 (m, 2H), 7.27-7.32 (m, 2H), 7.18 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 3.54-3.60 (m, 1H), 2.72 (dd, J = 13.2, 4.8 Hz, 1H), 2.58 (dd, J = 13.6, 8.0 Hz, 1H), 2.52 (dd, J = 12.8, 4.4 Hz, 1H), 2.42 (dd, J = 12.4, 6.4 Hz, 1H). 키랄 HPLC: 98.5% 다수 거울상이성질체 (AUC), tR = 15.024 분 (소수 거울상이성질체: 1.5%, tR = 16.354 분).
실시예 76
(E/Z)-(3-(3-(2,6-디에톡시스티릴)페닐)프로판-1-아민의 제조
Figure 112009071174441-pct00210
(E/Z)-(3-(3-(2,6-디에톡시스티릴)페닐)프로판-1-아민 (이성질체 비율 69:31 트랜스:시스) 를 실시예 32 에서 사용된 방법에 따라 제조했다.
단계 1: THF (10 mL) 중 2,6-디에톡시벤질 알코올 (1.0 g, 5.2 mmol) 의 빙랭 용액에 인 트리브로마이드 (0.48 mL, 5.1 mmol) 을 적가했다. 반응을 실온 으로 가온시키고, 1 시간 동안 교반했다. 물로 반응을 켄칭시킨 후, 혼합물을 EtOAc 로 추출했다. 배합된 유기물을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용액을 감압 하에 농축시켜, 2,6-디에톡시벤질 브로마이드를 갈색 오일로서 수득했다. 수율 (1.3 g, 98%).
단계 2: 톨루엔 (6.5 mL) 중 트리페닐포스핀 (1.31 g, 5.01 mmol) 의 용액에 2,6-디에톡시벤질 브로마이드 (1.3 g, 5.01 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반했다. 디에틸 에테르를 첨가하고, 고체를 여과에 의해 수거하여, (2,6-디에톡시벤질)트리페닐포스포늄 브로마이드를 백색에 가까운 고체로서 수득했다. 수율 (1.58 g, 60%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.83-7.87 (m, 3H), 7.68 (ddd, J = 7.6, 7.6, 3.2 Hz, 6H), 7.55 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 7.52 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 7.18 (ddd, J = 8.4, 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.66 (d, J = 14.0 Hz, 2H), 3.65 (q, J = 6.8 Hz, 4H), 1.01 (t, J = 6.8 Hz, 6H).
단계 2: THF (25 mL) 중 프탈이미드 29 (0.440 g, 1.5 mmol) 의 빙랭 혼합물에 (2,6-디에톡시벤질)트리페닐포스포늄 브로마이드 (0.860 g, 1.65 mmol) 및 칼륨 tert-부톡사이드 (0.336 g, 3.0 mmol) 을 분취하여 첨가했다. 반응을 실온으로 가온시키고, 2 시간 동안 교반했다. 이후, 혼합물을 물로 켄칭시키고, EtOAc 로 추출했다. 배합된 유기물을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (7% EtOAc-헥산 ), (E)-2-(3-(3-(2,6-디에톡시스티릴)페닐)프로필)이소인돌린-1,3-디온을 갈색 오일로서 수득했다. 수율 (0.055 g, 8%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.80-7.83 (m, 2H), 7.67-7.70 (m, 2H), 7.62 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 7.29-7.31 (m, 1H), 7.22 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.11 (dt, J = 7.2, 6.8 Hz, 4H), 3.78 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.03-2.11 (m, 2H), 1.50 (t, J = 7.2 Hz, 6H).
단계 3: EtOH (5 mL) 중 (E)-2-(3-(3-(2,6-디에톡시스티릴)페닐)프로필)이소인돌린-1,3-디온 (0.375 g, 0.824 mmol) 의 용액에 히드라진 히드레이트 (0.15 mL, 2.5 mmol) 을 첨가했다. 혼합물을 1 시간 동안 가열 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 디에틸 에테르를 첨가하고, 백색 침전물을 여과에 의해 제거했다. 여액을 감압 하에 농축시켜, 실시예 76 을 황색 오일로서 수득했다. 수율 (0.220 g, 82%): 트랜스-/시스-이성질체 비율 2.2:1. 트랜스-이성질체: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.66 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 7.04-7.37 (m, 5H), 6.56 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.10 (q, J = 7.2 Hz, 4H), 2.65-2.78 (m, 4H), 1.75-1.84 (m, 2H), 1.49 (t, J = 6.8 Hz, 6H).
실시예 77
(E)-3-(3-(2-에톡시스티릴)페닐)프로판-1-아민의 제조
Figure 112009071174441-pct00211
(E)-3-(3-(2-에톡시스티릴)페닐)프로판-1-아민을 실시예 32 에 사용된 방법에 따라 제조했다.
단계 1: 반응을 실온에서 1 시간 동안 교반했다는 것을 제외하고는 실시예 76 에 사용된 방법에 따라 프탈이미드 29 를 2-에톡시벤질트리페닐포스포늄 브로마이드와 커플링시켰다. 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (10% EtOAc-헥산), (E/Z)-2-(3-(3-(2-에톡시스티릴)페닐)프로필)이소인돌린-1,3-디온을 황색 고체로서 수득했다. 수율 (0.258 g, 61%).
단계 2: 실시예 76 에 사용된 방법에 따라 (E/Z)-2-(3-(3-(2-에톡시스티릴)페닐)프로필)이소인돌린-1,3-디온을 탈보호시켰다. 제조용 HPLC (방법 2) 에 의해 정제하여, 실시예 77 트리플루오로아세테이트를 수득했다. 수율 (0.0.035 g, 20%): 93% 트랜스-이성질체. 트랜스-이성질체: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.91 (br s, 3H), 7.55 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.13-7.22 (3H), 7.09 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.92-6.95 (m, 1H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.08 (dt, J = 7.2, 6.8 Hz, 2H), 2.82-2.87 (m, 2H), 2.65 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.93- 2.02 (m, 2H), 1.45 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 78
(E/Z)-3-(3-(2-이소프로폭시스티릴)페닐)프로판-1-아민의 제조
Figure 112009071174441-pct00212
(E/Z)-3-(3-(2-이소프로폭시스티릴)페닐)프로판-1-아민을 실시예 76 에 사용된 방법에 따라 제조했다.
단계 1: 1.3 당량의 트리페닐포스핀을 사용한 것을 제외하고는 실시예 76 에 사용된 방법에 따라 2-이소프로폭시벤질트리페닐포스포늄 브로마이드를 2-이소프로폭살벤질 브로마이드로부터 제조했다. 2-이소프로폭시벤질트리페닐포스포늄 브로마이드를 백색 고체로서 단리시켰다. 수율 (11.2 g, 99%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.86-7.89 (m, 3H), 7.70 (dt, J = 8.0, 3.2 Hz, 6H), 7.54-7.59 (m, 6H), 7.23-7.28 (m, 1H), 6.91 (dt, J = 7.6, 2.0 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.74 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 14.4 Hz, 2H), 4.29 (퀸트, J = 6.0 Hz, 1H), 0.91 (d, J = 6.0 Hz, 6H).
단계 2: 실시예 76 에 사용된 방법에 따라 프탈이미드 29 를 2-이소프로폭시벤질트리페닐포스포늄 브로마이드와 커플링시켰다. 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (7% EtOAc-헥산), (E/Z)-2-(3-(3-(2-이소프로폭시스티릴)페닐)프로필)이소인돌린-1,3-디온을 황색 오일로서 수득했다. 수율 (0.375 g, 51%). 트랜스-이성질체: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 780-7.85 (m, 2H), 7.67-7.72 (m, 2H), 7.58 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.03-7.24 (m, 5H), 6.97-6.99 (m, 1H), 6.93 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.55-4.61 (m, 1H), 3.78 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.04-2.12 (m, 2H), 1.40 (d, J = 6.0 Hz, 6H).
단계 3: 반응을 환류에서 2 시간 동안 가열한 것을 제외하고는 실시예 76 에 사용된 방법에 따라 (E/Z)-2-(3-(3-(2-이소프로폭시스티릴)페닐)프로필)이소인돌린-1,3-디온을 탈보호시켰다. 실시예 78 을 황색 오일로서 단리시켰다. 수율 (0.150 g, 31%): 시스-/트랜스-이성질체 비율 4:1. 시스-이성질체: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.82 (br s, 3H), 6.87-7.14 (m, 8H), 6.70 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.49-4.57 (m, 1H), 2.77-2.84 (m, 2H), 2.54 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.72-1.89 (m, 2H), 1.29 (d, J = 6.0 Hz, 6H)
실시예 79
(E)-4-(3-(3-아미노프로필)페닐)-2-메틸부트-3-엔-2-올의 제조
Figure 112009071174441-pct00213
(E)-4-(3-(3-아미노프로필)페닐)-2-메틸부트-3-엔-2-올을 반응식 35 에 따라 제조했다.
반응식 35
Figure 112009071174441-pct00214
단계 1: 미정제 3-(3-브로모페닐)프로판-1-아민 (95) (~104.6 mmol) 을 에틸 트리플루오로아세테이트 (30 ml) 와 하룻밤 동안 교반했다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (20% EtOAc-헥산), 트리플루오로아세트아미드 104 를 수득했다. 수율 (21.1 g, 62%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.40 (br s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.36 (dt, J = 7.2, 2.0 Hz, 1H), 7.19-7.25 (m, 2H), 3.16 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.57 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.77 (퀸트, J = 7.2 Hz, 2H).
단계 2: 반응을 100 ℃ 에서 하룻밤 동안 가열한 것을 제외하고는 실시예 45 에 사용된 방법에 따라 아릴 브로마이드 104 를 2-메틸-3-부텐-2-올과 커플링시켰다. 반응 혼합물은 EtOAc 및 수성 NH4OAc 사이에서 분획되었다. 배합된 추 출물을 포화 수성 NH4OAc, 포화 수성 NaHCO3, 물 및 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (30 → 90% EtOAc-헥산 구배), 알켄 105 를 밝은 황색 반-고체로서 수득했다. 수율 (0.3881 g, 73%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.41 (br s, 1H), 7.18-7.23 (m, 3H), 7.02-7.04 (m, 1H), 6.45 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 3.17 (dt, J = 7.0, 6.4 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.77 (app dt, J = 7.6 Hz, 2H), 1.24 (s, 6H).
단계 3: MeOH-H2O (8:1, 22.5 mL) 중 알켄 105 (0.3608 g, 1.14 mmol) 의 용액에 K2CO3 (0.37 g, 2.7 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 23 시간 동안 교반했다. 혼합물을 감압 하에 농축시킨 후, ~2% MeOH-EtOAc 중에 용해시키고, 고체를 여과에 의해 제거했다. 여액을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (90 → 100% EtOAc-헥산 구배, 이후, 10% MeOH 중 7 M NH3-EtOAc), 실시예 79 를 무색 오일로서 수득했다. 수율 (0.198 g, 80%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.19-7.23 (m, 3H), 7.04-7.06 (m, 1H), 6.54 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.65 (s, 1H), 2.61-2.66 (m, 4H), 1.74-1.81 (m, 2H), 1.59 (br s, 1H), 1.37 (s, 6H).
실시예 80
(E)-3-아미노-1-(3-(2,6-디클로로스티릴)페닐)프로판-1-온의 제조
Figure 112009071174441-pct00215
(E)-3-아미노-1-(3-(2,6-디클로로스티릴)페닐)프로판-1-온을 변경한 반응식 22 에 따라 제조했다.
단계 1: CH2Cl2 (10 mL) 중 (E)-3-아미노-1-(3-(2,6-디클로로스티릴)페닐)프로판-1-올 (실시예 50) (0.240 g, 0.745 mmol) 의 용액에 디-tert-부틸 디카르보네이트 (0.2503 g, 1.15 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 동안 교반했다. 이후, MnO2 (2.1897 g, 25.2 mmol) 을 첨가하고, 반응을 실온에서 하룻밤 동안 교반했다. 고체를 실리카 겔의 패드를 통한 여과에 의해 제거하고, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (10 → 50% EtOAc-헥산 구배), (E)-tert-부틸 3-(3-(2,6-디클로로스티릴)페닐)-3-옥소프로필카르바메이트를 오일로서 수득했다. 수율 (0.0478 g, 31%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05 (s, 1H), 7.88 (dt, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.75 (dt, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.19 (s, 2H), 7.13 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.15 br s, 1H), 3.56 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 3.24 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 1.43 (s, 9H).
단계 2: 반응을 1.5 시간 동안 교반했다는 것을 제외하고는 실시예 45 에 사 용된 방법에 따라 (E)-tert-부틸 3-(3-(2,6-디클로로스티릴)페닐)-3-옥소프로필카르바메이트를 탈보호시켰다. 침전물을 여과에 의해 수거하고, 진공 하에서 건조시켜, 실시예 80 하이드로클로라이드를 백색 고체로서 수득했다. 수율 (0.0201 g, 50%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.15 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.77 (br s, 3H), 7.60 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.34 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 3.43 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.12-3.20 (m, 2H).
실시예 81
(E)-1-아미노-3-(3-(2,6-디클로로스티릴)페닐)프로판-2-온의 제조
Figure 112009071174441-pct00216
(E)-1-아미노-3-(3-(2,6-디클로로스티릴)페닐)프로판-2-온을 변경한 실시예 55 및 56 에 사용된 방법에 따라 제조했다.
단계 1: THF (25 mL) 중 (S,E)-1-아미노-3-(3-(2,6-디클로로스티릴)페닐)프로판-2-올 (실시예 74) (1.19 g, 3.69 mmol) 의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.675 mL, 3.88 mmol) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (0.85 g, 3.9 mmol) 을 첨가했다. 추가적 THF (5 mL) 을 첨가하고, 반응을 실온에서 3 시간 동안 교반했다. 혼합물은 EtOAc 및 5% 수성 NaHSO4 사이에서 분획되었고, 배합된 유기물을 5% 수성 NaHSO4, 물, 포화 수성 NaHCO3, 물 및 염수로 세정한 후, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용액을 감압 하에 농축시켜, (E)-tert-부틸 3-(3-(2,6-디클로로스티릴)페닐)-2-하이드록시프로필카르바메이트를 무색 오일로서 수득했다. 이 물질을 다음 합성 단계에서 정제 없이 사용했다. 수율 (1.51 g, 97%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.27-7.32 (m, 2H), 7.17 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 6.69 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.66-3.74 (m, 1H), 2.86-3.05 (m, 2H), 2.72 (dd, J = 14.0, 4.8 Hz, 1H), 2.54 (dd, J = 13.6, 8.0 Hz, 1H), 1.36 (s, 9H).
단계 2: CH2Cl2 (20 mL) 중 (E)-tert-부틸 3-(3-(2,6-디클로로스티릴)페닐)-2-하이드록시프로필카르바메이트 (1.08 g, 2.56 mmol) 의 용액에 셀라이트 (0.8 g) 및 피리디늄 클로로크로메이트 (0.661 g, 3.06 mmol) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반한 후, 추가적 셀라이트 (0.70 g) 및 피리디늄 클로로크로메이트 (0.552 g, 2.56 mmol) 을 첨가했다. 혼합물을 1 시간 동안 교반한 후, 고체를 셀라이트를 통한 여과에 의해 제거했다. 여액을 감압 하에 농축시킨 후, 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (10 → 70% EtOAc-헥산 구배), (E)-tert-부틸 3-(3-(2,6-디클로로스티릴)페닐)-2-옥소프로필카르바메이트를 수득했다. 수율 (0.49 g, 45%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 2H),7.48 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.29-7.36 (m, 2H), 7.15 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 7.05-7.06 (m, 1H), 3.88 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.78 (s, 2H), 1.36 (s, 9H).
단계 3: EtOAc (1.5 mL) 중 (E)-tert-부틸 3-(3-(2,6-디클로로스티릴)페닐)-2-옥소프로필카르바메이트 (0.133 g, 0.32 mmol) 의 용액에 HCl-EtOAc (0.75 ml 의 4.2 M 용액, 3.2 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 백색 침전물을 여과에 의해 수거하고, 진공 오븐에서 45 ℃ 에서 건조키셔, 실시예 81 을 백색 고체로서 수득했다. 수율 (0.0695 g, 62%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 (br s, 3H), 7.51-7.54 (m, 3H), 7.47 (s, 1H), 7.38 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 4.03 (br s, 2H), 3.92 (s, 2H).
실시예 82
(E)-3-아미노-1-(3-(2-클로로-6-메틸스티릴)페닐)프로판-1-올의 제조
Figure 112009071174441-pct00217
(E)-3-아미노-1-(3-(2-클로로-6-메틸스티릴)페닐)프로판-1-올을 실시예 50 에 사용된 방법에 따라 제조했다.
단계 1: 칼륨 tert-부톡사이드의 첨가를 -78 ℃ 에서 수행하고, 반응 혼합물을 냉각조로부터 잠시 제거한 것을 제외하고는 실시예 46 에 사용된 방법에 따라 2-클로로-6-메틸벤즈알데하이드를 3-브로모벤질트리페닐포스포늄 브로마이드에 커플링시켰다. 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (0 → 50% EtOAc-헥산 구배), (E/Z)-2-(3-브로모스티릴)-1-클로로-3-메틸벤젠을 오일로서 수득했다. 수율 (0.43 g, 69%), 트랜스-/시스-이성질체 비율 ~1:1. 트랜스-이성질체: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.67 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.40-7.44 (m, 1H), 7.22-7.28 (m, 2H), 7.07-7.17 (m, 3H), 6.99 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H).
단계 2: 추가적 DMF 를 반응 마지막에 첨가한 것을 제외하고는 실시예 50 에 사용된 방법에 따라 (E/Z)-2-(3-브로모스티릴)-1-클로로-3-메틸벤젠을 카르보닐화시켰다. 플래시 크로마토그래피에 의해 정제를 2 회 수행하여 (10 → 50% EtOAc-헥산 구배), 기하 이성질체를 부분적으로 분리시켰다. (E)-3-(2-클로로-6-메틸스티릴)벤즈알데하이드를 오일로서 단리시켰다. 수율 (0.0792 g, 22%), 트랜스-/시스-이성질체 비율 11.5:1. 트랜스-이성질체: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.07 (s, 1H), 8.02 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.77-7.82 (m, 2H), 7.55 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 9.2, 1.6 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H).
단계 3: 실시예 50 에 사용된 절차에 따라 (E)-3-(2-클로로-6-메틸스티릴)벤 즈알데하이드를 아세토니트릴과 반응시켰다. 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (10 → 70% EtOAc-헥산 구배), (E)-3-(3-(2-클로로-6-메틸스티릴)페닐)-3-하이드록시프로판니트릴을 오일로서 수득했다. 수율 (0.0708 g, 77%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.51-7.53 (m, 2H), 7.41 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25-7.33 (m, 2H), 7.07-7.20 (m, 3H), 6.80 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.08 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 2.80 (dd, J = 6.4, 0.8 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H).
단계 4: 3.3 당량의 LiAlH4 를 반응에 사용한 것을 제외하고는 실시예 50 에 사용된 방법에 따라 (E)-3-(3-(2-클로로-6-메틸스티릴)페닐)-3-하이드록시프로판니트릴을 환원시켰다. 플래시 크로마토그래피에 의한 정제를 2회 수행하여 (1:4:5 MeOH 중 7 M NH3: 헥산: EtOAc), 실시예 82 를 오일로서 수득했다. 수율 (0.0230 g, 32%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.55 (s, 1H), 7.43 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.25-7.29 (m, 2H), 7.07-7.20 (m, 3H), 6.80 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.00 (dd, J = 8.8, 3.2 Hz, 1H), 3.14 (ddd, J = 12.4, 5.6, 4.0 Hz, 1H), 2.99 (ddd, J = 13.2, 9.6, 4.0 Hz, 1H), 2.89 (br s, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.88-1.94 (m, 1H), 1.75-1.84 (m, 1H).
실시예 83
(E)-4-(3-(3-아미노프로필)스티릴)헵탄-4-올의 제조
Figure 112009071174441-pct00218
(E)-4-(3-(3-아미노프로필)스티릴)헵탄-4-올을 실시예 79 에 사용된 방법에 따라 제조했다.
단계 1: 4-비닐헵탄-4-올을 아릴 브로마이드 104 에 커플링시키고, 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (20 → 80% EtOAc-헥산 구배), (E)-2,2,2-트리플루오로-N-(3-(3-(3-하이드록시-3-프로필헥스-1-에닐)페닐)프로필)아세트아미드를 오일로서 수득했다. 수율 (0.4966 g, 81%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d3) δ 9.40 (br s, 1H), 7.19-7.21 (m, 3H), 7.02 (dt, J = 6.0, 1.2 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.21 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.30 (s, 1H), 3.18 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.78 (퀸트, J = 7.4 Hz, 2H), 1.41-1.47 (m, 4H), 1.18-1.36 (m, 4H), 0.83 (t, J = 7.4 Hz, 6H).
단계 2: 3 당량의 K2CO3 을 사용한 것을 제외하고는 실시예 79 에 사용된 방법에 따라 (E)-2,2,2-트리플루오로-N-(3-(3-(3-하이드록시-3-프로필헥스-1-에닐)페닐)프로필)아세트아미드를 탈보호시켰다. 반응 후, 고체를 여과에 의해 제거하고, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 MeOH 중에 용해시키고, MgSO4 상에서 건조시키고, 셀라이트를 통해 여과했다. 감압 하의 농축 후, 플래시 크로마 토그래피에 의해 정제하여 (7:3 EtOAc: 헥산 → 7:2:1 EtOAc: 헥산: MeOH 중 7 M NH3 구배), 실시예 83 을 단일 트랜스 이성질체로서 수득했다. 수율 (0.348 g, 정량): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d3) δ 7.18-7.22 (m, 3H), 7.03-7.06 (m, 1H), 6.51 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.20 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 4.30 (br s, 1H), 2.66 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.75-1.82 (m, 2H), 1.53-1.59 (m, 4H), 1.33-1.44 (m, 4H), 0.92 (t, J = 7.4 Hz, 6H).
실시예 84
(E)-1-(3-(3-아미노프로필)페닐)헥스-1-엔-3-올의 제조
Figure 112009071174441-pct00219
(E)-1-(3-(3-아미노프로필)페닐)헥스-1-엔-3-올을 변경한 실시예 79 에 사용된 방법에 따라 제조했다.
단계 1: 0.1 당량의 트리(o-톨릴)포스핀을 사용한 것을 제외하고는 실시예 79 에 사용된 방법에 따라 헥스-1-엔-3-올을 아릴 브로마이드 104 에 커플링시켰다. 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (10 → 50% EtOAc-헥산 구배), (E)-2,2,2-트리플루오로-N-(3-(3-(3-하이드록시헥스-1-에닐)페닐)프로필)아세트아미드를 황색 오일로서 수득했다. 수율 (0.258 g, 39%): 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.21-7.24 (m, 3H), 7.01-7.08 (m, 1H), 6.63 (dd, J = 16.0, 0.8 Hz, 1H), 6.21 (dd, J = 16.0, 6.8 Hz, 1H), 4.19 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 2.63 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.85-1.91 (m, 2H), 1.42-1.66 (m, 6H), 0.95 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
단계 2: MeOH (10 mL) 중 (E)-2,2,2-트리플루오로-N-(3-(3-(3-하이드록시헥스-1-에닐)페닐)프로필)아세트아미드 (0.258 g, 0.78 mmol) 의 용액에 농축 수성 NH4OH (10 mL) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 캡핑시키고, 실온에서 하룻밤 동안 교반했다. 혼합물은 디에틸 에테르 및 물 사이에서 분획되었고, 배합된 유기물을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (10 → 20% MeOH 중 7 M NH3-EtOAc 구배), 실시예 84 를 단일 트랜스 이성질체로서 수득했다. 수율 (0.110 g, 60%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.18-7.21 (m, 3H), 7.01-7.04 (m, 1H), 6.44 (dd, J = 16.0, 1.2 Hz, 1H), 6.21 (dd, J = 16.0, 6.4 Hz, 1H), 4.07 (q, J = 5.6 Hz, 1H), 2.51-2.57 (m, 4H), 1.57-1.64 (m, 2H), 1.26-1.49 (m, 6H), 0.87 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 85
(E)-4-(3-(2-아미노에톡시)스티릴)헵탄-4-올의 제조
Figure 112009071174441-pct00220
(E)-4-(3-(2-아미노에톡시)스티릴)헵탄-4-올을 반응식 36 에 따라 제조했다.
반응식 36
Figure 112009071174441-pct00221
단계 1: 아세톤 (175 ml) 중 3-브로모페놀 (36.38 g, 210.3 mmol) 의 용액에 K2CO3 (0.033 g, 237 mmol) 및 2-브로모에탄올 (20 ml, 283.3 mmol) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 환류에서 아르곤 하에서 4 일 동안 가열했다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 여과하고, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르 (150 mL) 중에 용해시키고,용액을 물, 10% 수성 NaOH, 5% 수성 NaOH, 물, 및 염수로 순차적으로 세정했다. 용액을 MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜, 2-(3-브로모페녹시)에탄올 (106) 을 밝은 갈색 오일로서 수득했다. 수율 (21.07 g, 46%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.14 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.07-7.12 (m, 2H), 6.85 (ddd, J = 7.8, 2.4, 1.3 Hz, 1H), 4.05-4.07 (m, 2H), 3.93-3.97 (m, 2H), 2.11 (t, J = 12.3 Hz. 1H).
단계 2: 무수 CH2Cl2 (120 ml) 중 2-(3-브로모페녹시)에탄올 (106) (16.06 g, 74.0 mmol) 및 트리에틸아민 (9.12 g, 90.13 ml) 의 빙랭 혼합물에 메탄설포닐 클로라이드 (6 ml, 77.2 mmol) 을 서서히 첨가했다. 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 15 분 동안 교반했다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰고, 잔류물은 EtOAc 및 물 사이에서 분획되었다. 배합된 유기물을 물 및 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜, 2-(3-브로모페녹시)에틸 메탄설포네이트 (107) 을 밝은 갈색 오일로서 수득했다. 이 생성물을 다음 합성 단계에서 추가의 정제 없이 사용했다. 수율 (21.32 g, 98 %): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.16 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.11-7.14 (m, 1H), 7.06-7.07 (m, 1H), 6.39 (ddd, J = 7.6, 2.5, 1.8 Hz, 1H), 4.54-4.57 (m, 2H), 4.21-4.24 (m, 2H), 3.08 (s, 3H).
단계 3: 무수 DMF (160 ml) 중 메실레이트 107 (24.05 g, 81.5 mmol) 의 용액에 칼륨 프탈이미드 (15.53 g, 83.8 mmol) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 60 ℃ 에서 14 시간 동안 교반했다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰고, 잔류물은 헥산-EtOAc (7:1) 및 물 사이에서 분획되었다. 형성된 침전물을 여과에 의해 수거하고, 물 및 헥산으로 과도하게 세정한 후, 진공 하에서 건조시켜, N-(2-(3-브로모페 녹시)에틸)프탈이미드 (108) 을 백색 플러피 (fluffy) 결정으로서 수득했다 (22.05 g). 감압 하에 여액의 유기층을 농축시켜 두번째 배치를 수거하고, 잔류물을 10% EtOAc-헥산에 현탁시켰다. 혼합물을 물로 세정하고, 침전물을 여과에 의해 수거하고, 물 및 이후 헥산으로 과도하게 세정하고, 진공 하에서 건조시켜, 프탈이미드 108 (5.65 g) 을 수득했다. 배합된 수율 (21.18 g, 98%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 (dd, J = 5.2, 2.8 Hz, 2H), 7.73 (dd, J = 5.6, 3.2 Hz, 2H), 7.03-7.12 (m, 3H), 6.80 (ddd, J = 8.0, 2.5, 1.4 Hz, 1H), 4.21 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 4.10 (t, J = 6.0 Hz, 2H).
단계 4: 무수 EtOH (200 ml) 중 프탈이미드 108 (22.82 g, 65.9 mmol) 의 현탁액에 히드라진 히드레이트 (6 ml, 123.7 mmol) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 환류에서 아르곤 하에서 1.5 시간 동안 가열했다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 여과하고, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산 (100 mL) 중에 재-현탁시키고, 고체를 여과에 의해 제거했다. 여액을 감압 하에 농축시킨 후, 잔류물을 EtOH 에 용해시키고, 감압 하에 농축시켰다. 톨루엔을 이용해 이 절차를 반복하여, 아민 109 를 진한 황색 오일로서 수득했다. 수율 (10.63 g, 75%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.11-7.15 (m, 1H), 7.06-7.09 (m, 2H), 6.84 (ddd, J = 8.0, 2.5, 1.2 Hz, 1H), 3.96 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.07 (t, J = 5.09 Hz, 2H), 1.43 (br s, 2H).
단계 5: 무수 THF (80 ml) 중 아민 109 (10.63 g, 49.2 mmol) 의 용액에 에틸 트리플루오로아세테이트 (12 ml, 100.6 mmol) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반했다. 생성된 용액을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 50% EtOAc-헥산 중에 용해시켰다. 50% EtOAc-헥산으로 용리시키는, 실리카 겔의 층을 통한 여과에 의해 정제하여, 브로마이드 110 을 옅은 황색 오일로서 수득했고, 이를 정치시키자 옅은 황색 고체로 결정화되었다. 수율 (13.69 g, 89%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.16 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.12-7.14 (m, 1H), 7.05-7.07 (m, 1H), 6.83 (ddd, J = 7.6, 2.5, 1.8 Hz, 1H), 6.75 (br s, 1H), 4.09 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.78 (q, J = 5.5 Hz , 2H).
단계 6: 실시예 84 에 사용된 방법에 따라 4-비닐헵탄-4-올을 알릴 브로마이드 101 에 커플링시켰다. 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (10 → 40% EtOAc-헥산 구배), 트리플루오로아세트아미드 111 을 밝은 호박색 오일로서 수득했다. 수율 (0.417 g, 77%): 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.19 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.94-6.98 (m, 2H), 6.78 (ddd, J = 8.4, 2.8, 0.8 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.06-4.12 (m, 3H), 3.66 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.53-1.60 (m, 4H), 1.30-1.47 (m, 4H), 0.91 (t, J = 7.2 Hz, 6H)
단계 7: 5 당량의 K2CO3 을 사용한 것을 제외하고는 실시예 79 에 사용된 방법에 따라 트리플루오로아세트아미드 111 을 탈보호시켰다. 혼합물을 감압 하 에 농축시켰고, 잔류물은 EtOAc 및 물 사이에서 분획되었다. 배합된 유기물을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜, 실시예 85 를 단일 트랜스 이성질체로서 수득했다. 수율 (0.1134 g, 36%): 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.17-7.21 (m, 1H), 6.95-6.97 (m, 2H), 6.78-6.81 (m, 1H), 6.50 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.00 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.99 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 1.53-1.60 (m, 4H), 1.28-1.48 (m, 4H), 0.92 (t, J = 7.2 Hz, 6H).
실시예 86
(R,E)-3-아미노-1-(3-(2,6-디클로로스티릴)페닐)프로판-1-올의 제조
Figure 112009071174441-pct00222
(R,E)-3-아미노-1-(3-(2,6-디클로로스티릴)페닐)프로판-1-올을 본원에 기술된 바와 같은 방법 A, K 및 U, 및 키랄 환원에 따라 제조했다.
실시예 87
(S,E)-3-아미노-1-(3-(2,6-디클로로스티릴)페닐)프로판-1-올의 제조
Figure 112009071174441-pct00223
(S,E)-3-아미노-1-(3-(2,6-디클로로스티릴)페닐)프로판-1-올을을 본원에 기 술된 바와 같은 방법 A, K 및 U, 및 키랄 환원에 따라 제조했다.
실시예 88
(S,E)-3-(3-(2,6-디클로로스티릴)페닐)-2-플루오로프로판-1-아민의 제조
Figure 112009071174441-pct00224
(S,E)-3-(3-(2,6-디클로로스티릴)페닐)-2-플루오로프로판-1-아민을 본원에 기술된 바와 같은 방법 A, R 및 X 에 따라 제조했다.
실시예 89
(E)-3-(3-(2,6-디클로로스티릴)페닐)-2,2-디플루오로프로판-1-아민의 제조
Figure 112009071174441-pct00225
(E)-3-(3-(2,6-디클로로스티릴)페닐)-2,2-디플루오로프로판-1-아민을 반응식 37 에 따라 제조했다.
반응식 37
Figure 112009071174441-pct00226
단계 1: (E)-tert-부틸 3-(3-(2,6-디클로로스티릴)페닐)-2-옥소프로필카르바메이트 (112) (0.1633 g, 0.39 mmol) 을 비스(2-메톡시에틸)아미노황 트리플루오라이드 (0.2 mL, 1.08 mmol) 과 실온에서 1 시간 20 분 동안 교반했다. 추가적 비스(2-메톡시에틸)아미노황 트리플루오라이드 (0.2 mL, 1.08 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반했다. 혼합물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (10 → 40% EtOAc-헥산 구배), 디플루오라이드 113 을 오일로서 수득했다. 수율 (0.0694 g, 41%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (br s, 1H), 7.35 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.347 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.09-7.14 (m, 3H), 4.82 (br s, 1H), 3.54 (ddd, J = 14.0, 14.0, 6.4 Hz, 2H), 3.21 (t, J = 16.8 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H).
단계 2: EtOAc (0.5 mL) 중 디플루오라이드 113 (0.0694 g, 0.16 mmol) 의 용액에 HCl 의 용액 (3 ml 의, EtOAc 중 4.6 M 용액, 13.8 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 3 시간 동안 교반했다. 고체를 여과에 의해 수거하고, 진공 하에서 건 조시켜, 실시예 89 하이드로클로라이드를 백색 고체로서 수득했다. 수율 (0.037 g, 62%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (br s, 3H), 7.59 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.52-7.54 (m, 3H), 7.41 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 3.36-3.45 (m, 4H).
실시예 90
(Z)-3-(3-(2-(2-메톡시에톡시)스티릴)페닐)-프로판-1-아민의 제조
Figure 112009071174441-pct00227
(Z)-3-(3-(2-(2-메톡시에톡시)스티릴)페닐)-프로판-1-아민을 실시예 77 에 사용된 방법에 따라 제조했다.
단계 1: 2 당량의 포스포늄 염을 사용하고, 반응을 1 시간 동안 실온에서 교반했다는 것을 제외하고는 실시예 76 에 사용된 방법에 따라 프탈이미드 29 를 2-(2-메톡시에톡시)벤질포스포늄 브로마이드와 커플링시켰다. 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (15% EtOAc-헥산), (E/Z)-2-(3-(3-(2-(2-메톡시에톡시)스티릴)페닐)프로필)이소인돌린-1,3-디온을 갈색 오일로서 수득했다. 수율 (0.700 g, 58%).
단계 2: 반응을 실온에서 3 시간 동안 수행한 것을 제외하고는 실시예 76 에 사용된 방법에 따라 (E/Z)-2-(3-(3-(2-(2-메톡시에톡시)스티릴)페닐)프로필)이소인돌린-1,3-디온을 탈보호시켰다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 백색 고체를 디에틸 에테르로 세정하고, 경사분리된 용액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 제조용 HPLC 에 의해 정제하여 (방법 2), 실시예 90 트리플루오로아세테이트를 수득했다. 수율 (0.030 g, 9%): 1H NMR (DMSO-d6) δ 7.66 (br s, 3H), 7.22 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.03-7.12 (m, 5H), 6.76 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.10 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.60 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.73 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.72-1.77 (m, 2H), 1.17-1.90 (m, 2H).
실시예 91
(E)-3-(3-(3-메톡시스티릴)페닐)프로판-1-아민의 제조
Figure 112009071174441-pct00228
(E)-3-(3-(3-메톡시스티릴)페닐)프로판-1-아민을 실시예 76 에 사용된 방법에 따라 제조했다.
단계 1: 실시예 76 에 사용된 방법에 따라 프탈이미드 29 를 (2-메톡시벤질)트리페닐포스포늄 브로마이드와 커플링시켰다. 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (8% EtOAc-헥산), (E)-2-(3-(3-(3-메톡시스티릴)페닐)프로필)이소인돌린-1,3-디온을 갈색 반-고체로서 수득했다. 수율 (0.090 g, 29%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81-7.83 (m, 2H), 7.68-7.70 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.21-7.30 (m, 3H), 7.09-7.12 (m, 2H), 7.05 (s, 3H), 6.82 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.78 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.72 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.05-2.12 (m, 2H).
단계 2:반응 혼합물을 하룻밤 동안 메탄올 중에서 교반했다는 것을 제외하고는 실시예 90 에 사용된 방법에 따라 (E)-2-(3-(3-(3-메톡시스티릴)페닐)프로필)이소인돌린-1,3-디온을 탈보호시켰다. 실리카 겔 상에서의 제조용 박층 크로마토그래피에 의해 정제하여, 실시예 97 을 수득했다. 수율 (0.010 g, 16%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.42 (s, 1H), 7.39 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.25-7.29 (m, 2H), 7.21 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 7.15-7.16 (m, 2H), 7.09 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.82-6.83 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.53-2.63 (m, 4H), 1.65-1.72 (m, 2H).
실시예 92
(E)-3-(3-(2-(1-메톡시나프탈렌-2-일)비닐)페닐)프로판-1-아민의 제조
Figure 112009071174441-pct00229
(E)-3-(3-(2-(1-메톡시나프탈렌-2-일)비닐)페닐)프로판-1-아민을 실시예 76 에 사용된 방법에 따라 제조했다.
단계 1: 1.1 당량의 트리페닐포스핀을 반응에 사용한 것을 제외하고는 (1-메 톡시나프탈렌-2-일메틸)트리페닐포스포늄 브로마이드를 실시예 76 에 사용된 방법에 따라 제조했다. 수율 (1.25 g, 70%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.84-7.88 (m, 5H), 7.67-7.70 (m, 12H), 7.53-7.55 (m, 2H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.15 (dd, J = 15.6, 2.8 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H).
단계 2: 2 당량의 포스포늄 염을 사용한 것을 제외하고는 실시예 76 에 사용된 방법에 따라 프탈이미드 29 를 (1-메톡시나프탈렌-2-일메틸)트리페닐포스포늄 브로마이드와 커플링시켰다. 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (10% EtOAc-헥산), (E/Z)-2-(3-(3-(2-(1-메톡시나프탈렌-2-일)비닐)페닐)프로필)이소인돌린-1,3-디온을 황색 오일로서 수득했다. 혼합물을 제조용 HPLC 에 의해 추가 정제하여, 시스-이성질체 (0.034 g, 4% 수율) 을 무색 오일로서, 그리고 트랜스-이성질체 (0.050 g, 7% 수율) 을 백색 고체로서 수득했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.81-7.83 (m, 3H), 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.68-7.71 (m, 2H), 7.63 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.44-7.54 (m, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.37 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.79 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.06-2.14 (m, 2H).
단계 3: 반응을 MeOH 중에서 실온에서 2 시간 동안 수행한 것을 제외하고는 실시예 76 에 사용된 방법에 따라 (E)-2-(3-(3-(2-(1-메톡시나프탈렌-2-일)비닐)페 닐)프로필)이소인돌린-1,3-디온을 탈보호시켰다. 반응을 감압 하에 농축시켰다. 백색 고체를 디에틸 에테르로 세정하고, 경사분리된 용액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 제조용 박층 크로마토그래피에 의해 정제하여 (1:10:89 NH4OH:MeOH:CH2Cl2), 실시예 92 를 수득했다. 수율 (0.020 g, 57%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.46-7.57 (m, 5H), 7.38 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.62-2.66 (m, 2H), 2.57 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.64-1.72 (m, 2H).
실시예 93
(Z)-3-(3-(4-클로로스티릴)페닐)프로판-1-아민의 제조
Figure 112009071174441-pct00230
(Z)-3-(3-(4-클로로스티릴)페닐)프로판-1-아민을 실시예 76 에 사용된 방법에 따라 제조했다.
단계 1: 실시예 76 에 사용된 방법에 따라 프탈이미드 29 를 (4-클로로벤질)트리페닐포스포늄 브로마이드와 커플링시켰다. 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (7% EtOAc-헥산), (E)-2-(3-(3-(4-클로로스티릴)페닐)프로필)이소인돌린-1,3-디온 (0.120 g, 10%) 및 (Z)-2-(3-(3-(4-클로로스티릴)페닐)프로필)이소인돌린 -1,3-디온 (0.150 g, 13%) 를 황색 고체로서 수득했다. 시스-이성질체: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.79-7.86 (m, 2H), 7.68-7.73 (m, 3H), 7.12-7.17 (m, 5H), 7.00-7.05 (m, 3H), 6.58 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.68 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.60 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.90-1.97 (m, 2H).
단계 2: 또다른 제조로부터, 실시예 76 에 사용된 방법에 따라 (E/Z)-2-(3-(3-(4-클로로스티릴)페닐)프로필)이소인돌린-1,3-디온의 혼합물을 탈보호시켰다. 미정제 생성물을 제조용 HPLC 에 의해 정제하여 (방법 2), 실시예 93 트리플루오로아세테이트를 수득했다. 수율 (0.020 g, 16%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.72 (br s, 3H), 7.31-7.34 (m, 2H), 7.21-7.25 (m, 3H), 7.09-7.10 (m, 2H), 7.05 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.75 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.73-1.81 (m, 2H).
실시예 94
(E)-3-(3-(2-(바이페닐-2-일)비닐)페닐)프로판-1-아민의 제조
Figure 112009071174441-pct00231
(E)-3-(3-(2-(바이페닐-2-일)비닐)페닐)프로판-1-아민을 실시예 76 에 사용된 방법에 따라 제조했다.
단계 1: 프탈이미드 29 를 바이페닐-2-일메틸 트리페닐포스포늄 브로마이드와 커플링시켰다. 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (5% EtOAc-헥산), (E)-2-(3-(3-(2-(바이페닐-2-일)비닐)페닐)프로필)이소인돌린-1,3-디온 (0.100 g, 13%) 및 (E/Z)-2-(3-(3-(2-(바이페닐-2-일)비닐)페닐)프로필)이소인돌린-1,3-디온 (0.230 g, 30%) 를 무색 오일로서 수득했다. 트랜스-이성질체: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 781-7.83 (m, 2H), 7.72-7.74 (m, 1H), 7.68-7.70 (m, 2H), 7.63-7.65 (m, 2H), 7.42-7.52 (m, 6H), 7.35-7.40 (m, 2H), 7.22-7.24 (m, 1H), 7.09-7.14 (m, 3H), 3.79 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.05-2.13 (m, 2H).
단계 2: 반응을 실온에서 36 시간 수행한 것을 제외하고는 실시예 76 에 사용된 방법에 따라 (E)-2-(3-(3-(2-(바이페닐-2-일)비닐)페닐)프로필)이소인돌린-1,3-디온을 탈보호시켰다. 실리카 겔 상의 제조용 박층 크로마토그래피에 의해 정제하여, 실시예 94 를 수득했다. 수율 (0.051 g, 71%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.84 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.71 (br s, 3H), 7.49 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.33-7.44 (m, 7H), 7.16-7.30 (m, 4H), 7.10 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 2.78 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.78-1.85 (m, 2H).
실시예 95
(Z)-3-(3-(2-(나프탈렌-1-일)비닐)페닐)프로판-1-아민의 제조
Figure 112009071174441-pct00232
(Z)-3-(3-(2-(나프탈렌-1-일)비닐)페닐)프로판-1-아민을 실시예 76 에 사용된 방법에 따라 제조했다.
단계 1: 실시예 76 에 사용된 방법에 따라 프탈이미드 29 를 (나프탈렌-1-일 메틸)트리페닐포스포늄 브로마이드와 커플링시켰다. 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (10% EtOAc-헥산), (E/Z)-2-(3-(3-(2-(나프탈렌-1-일)비닐)페닐)프로필)이소인돌린-1,3-디온을 갈색 오일로서 수득했다. 수율 (0.090 g, 46%).
단계 2: 실시예 76 에 사용된 방법에 따라 (E/Z)-2-(3-(3-(2-(나프탈렌-1-일)비닐)페닐)프로필)이소인돌린-1,3-디온을 탈보호시켰다. 반응을 감압 하에 농축시켰다. 백색 고체를 디에틸 에테르로 세정하고, 경사분리된 용액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 제조용 HPLC (방법 2) 에 의해 정제하여, 실시예 92 트리플루오로아세테이트를 수득했다. 수율 (0.020 g, 14%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.96-8.02 (m, 2H), 7.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51-7.57 (m, 5H), 7.42 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.94-6.97 (m, 2H), 6.87 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.64 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.43 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.60-1.68 (m, 2H).
실시예 96
(Z)-3-(3-(2-(3-메톡시나프탈렌-2-일)비닐)페닐)프로판-1-아민의 제조
Figure 112009071174441-pct00233
(Z)-3-(3-(2-(3-메톡시나프탈렌-2-일)비닐)페닐)프로판-1-아민을 실시예 77 에 사용된 방법에 따라 제조했다.
단계 1: 실시예 76 에 사용된 방법에 따라 프탈이미드 29 를 (3-메톡시나프탈렌-2-일 메틸)트리페닐포스포늄 브로마이드와 커플링시켰다. 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (17% EtOAc-헥산), (E/Z)-2-(3-(3-(2-(3-메톡시나프탈렌-2-일)비닐)페닐)프로필)이소인돌린-1,3-디온을 황색 오일로서 수득했다. 수율 (0.500 g, 40%).
단계 2: 실시예 76 에 사용된 방법에 따라 (E/Z)-2-(3-(3-(2-(3-메톡시나프탈렌-2-일)비닐)페닐)프로필)이소인돌린-1,3-디온을 탈보호시켰다. 미정제 생성물을 제조용 HPLC (방법 2) 에 의해 정제하여, 실시예 96 트리플루오로아세테이트를 수득했다. 수율 (0.030 g, 10%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.69 (br s, 3H), 7.60 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (ddd, J = 9.2, 6.8, 1.2 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.27 (ddd, J = 8.4, 7.2, 1.2 Hz, 1H), 7.08-7.12 (m, 2H), 7.00-7.03 (m, 2H), 6.74 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.65-2.73 (m, 2H), 2.48-2.50 (m, 2H), 1.67-1.75 (m, 2H).
실시예 97
(E)-3-(3-(3-클로로스티릴)페닐)프로판-1-아민의 제조
Figure 112009071174441-pct00234
(E)-3-(3-(3-클로로스티릴)페닐)프로판-1-아민을 실시예 76 에 사용된 방법에 따라 제조했다.
단계 1: 프탈이미드 29 를 3-클로로벤질트리페닐포스포늄 브로마이드와 커플링시켰다. 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (5% EtOAc-헥산), (E)-2-(3-(3-(3-클로로스티릴)페닐)프로필)이소인돌린-1,3-디온 (0.100 g, 30%) 및 (Z)-2-(3-(3-(3-클로로스티릴)페닐)프로필)이소인돌린-1,3-디온 (0.180 g, 30%) 를 무색 오일로서 수득했다. 트랜스-이성질체: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.80-7.84 (m, 2H), 7.68-7.72 (m, 2H), 7.50 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.37 (dt, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.29 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.21-7.26 (m, 3H), 7.12 (dt, J = 6.4, 2.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 3.78 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.72 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.05-2.12 (m, 2H).
단계 2: 또다른 제조로부터, (E/Z)-2-(3-(3-(3-클로로스티릴)페닐)프로필)이 소인돌린-1,3-디온의 혼합물을 탈보호시켰다. 미정제 생성물을 제조용 HPLC (방법 2) 에 의해 정제하여, 실시예 97 트리플루오로아세테이트를 백색 고체로서 수득했다. 수율 (0.040 g, 67%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.73 (br s, 3H), 7.70 (s, 1H), 7.55 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.44-7.48 (m, 2H), 7.41 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.32-7.35 (m, 2H), 7.24 (t, J = 16.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.81 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.67 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.83-1.91 (m, 2H).
실시예 98
(E)-3-(3-(2-부톡시스티릴)페닐)프로판-1-아민의 제조
Figure 112009071174441-pct00235
실시예 32 에서 사용된 방법에 따라 (E)-3-(3-(2-부톡시스티릴)페닐)프로판-1-아민을 제조했다.
실시예 99
(E)-3-(3-(4-메톡시스티릴)페닐)프로판-1-아민의 제조
Figure 112009071174441-pct00236
실시예 32 에서 사용된 방법에 따라 (E)-3-(3-(4-메톡시스티릴)페닐)프로판- 1-아민을 제조했다
실시예 100
(E)-1-(3-(3-아미노프로필)페닐)-3-에틸펜트-1-엔-3-올의 제조
Figure 112009071174441-pct00237
(E)-1-(3-(3-아미노프로필)페닐)-3-에틸펜트-1-엔-3-올을 실시예 79 에 사용된 방법에 따라 제조했다.
단계 1: 3-에틸펜트-1-엔-3-올을 아릴 브로마이드 104 와 커플링시켰다. 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (20 → 65% EtOAc-헥산 구배), (E)-N-(3-(3-(3-에틸-3-하이드록시펜트-1-에닐)페닐)프로필)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드를 밝은 황색 시럽으로서 수득했다. 수율 (0.401 g, 90%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d3) δ 9.41 (br s, 1H), 7.19-7.22 (m, 3H), 7.01-7.04 (m, 1H), 6.46 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 6.18 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 4.27 (s, 1H), 3.18 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.55 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.76-1.79 (m, 2H), 1.49 (q, J = 7.6 Hz, 4H), 0.79 (t, J = 7.6 Hz, 6H).
단계 2: (E)-N-(3-(3-(3-에틸-3-하이드록시펜트-1-에닐)페닐)프로필)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드를 탈보호시킨 후, 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (80 → 100% EtOAc-헥산, 이후, 8-10% MeOH 중 7 M NH3-EtOAc 구배), 실시예 100 을 무색 오일로서 수득했다. 수율 (0.2374 g, 85%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 7.17-7.20 (m, 3H), 7.00-7.02 (m, 1H), 6.45 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.17 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.27 (s, 1H), 2.50-2.57 (m, 4H), 1.57-1.64 (m, 2H), 1.49 (q, J = 7.6 Hz, 4H), 1.36 (br s, 2H), 0.79 (t, J = 7.6 Hz, 6H).
실시예 101
(E)-3-(3-(3-아미노프로필)페닐)프로프-2-엔-1-올의 제조
Figure 112009071174441-pct00238
(E)-3-(3-(3-아미노프로필)페닐)프로프-2-엔-1-올을 실시예 79 에 사용된 방법에 따라 제조했다.
실시예 102
(E)-3-(3-(3-메톡시프로프-1-에닐)페닐)프로판-1-아민-올의 제조
Figure 112009071174441-pct00239
(E)-3-(3-(3-메톡시프로프-1-에닐)페닐)프로판-1-아민-올을 실시예 79 에 사용된 방법에 따라 제조했다.
단계 1: 실시예 84 에 사용된 방법에 따라 알릴 메틸 에테르를 아릴 브로마이드 104 에 커플링시켰다. 플래시 크로마토그래피에 의해 2 회 정제하여 (20 → 40% EtOAc-헥산 구배), (E)-2,2,2-트리플루오로-N-(3-(3-(3-메톡시프로프-1-에 닐)페닐)프로필)아세트아미드를 황색 오일로서 수득했다. 수율 (0.060 g, 6%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.20-7.30 (m, 3H), 7.05-7.12 (m, 1H), 6.59 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.22-6.32 (m, 2H), 3.36-3.40 (m, 5H), 2.64-2.72 (m, 2H), 1.88-2.0 (m, 4H).
단계 2: 실시예 84 에 사용된 방법에 따라 (E)-2,2,2-트리플루오로-N-(3-(3-(3-메톡시프로프-1-에닐)페닐)프로필)아세트아미드를 탈보호시켰다. 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (0 → 10% MeOH 중 7 M NH3-EtOAc), 실시예 102 를 무색 오일로서 수득했다. 수율 (0.023 g, 56%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.21-7.22 (m, 3H), 7.05-7.10 (m, 1H), 6.58 (dt, J = 16.0, 1.2 Hz, 1H), 6.26 (dt, J = 16.0, 6.0 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 6.0, 1.6 Hz, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.72 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.71-1.80 (m, 2H), 1.18-1.28 (m, 2H).
실시예 103
(E)-1-(3-(3-아미노프로필)페닐)-3-메틸헥스-1-엔-3-올의 제조
Figure 112009071174441-pct00240
(E)-1-(3-(3-아미노프로필)페닐)-3-메틸헥스-1-엔-3-올을 실시예 79 에 사용된 방법에 따라 제조했다.
실시예 104
(E)-1-(3-(3-아미노프로필)페닐)-3-에틸헥스-1-엔-3-올의 제조
Figure 112009071174441-pct00241
(E)-1-(3-(3-아미노프로필)페닐)-3-에틸헥스-1-엔-3-올을 실시예 79 에 사용된 방법에 따라 제조했다.
실시예 105
(R,E)-3-아미노-1-(3-(2-(2,6,6-트리메틸시클로헥스-1-에닐)비닐)페닐)프로판-1-올의 제조
Figure 112009071174441-pct00242
(R,E)-3-아미노-1-(3-(2-(2,6,6-트리메틸시클로헥스-1-에닐)비닐)페닐)프로판-1-올 (R/S 입체화학은 지정되지 않은 것으로 가정) 을 반응식 38 에 따라 제조했다.
반응식 38
Figure 112009071174441-pct00243
단계 1: CH2Cl2 (8 mL) 중 (E)-3-아미노-1-(3-(2-(2,6,6-트리메틸시클로헥스-1-에닐)비닐)페닐)프로판-1-올 (실시예 25) (0.5137 g, 1.57 mmol) 의 용액에 디이소프로필 에틸아민 (0.33 mL, 1.90 mmol) 및 CH2Cl2 (2 mL) 중 9-플루오레닐메톡시카르보닐 클로라이드 (0.4875 g, 1.88 mmol) 의 용액을 첨가했다. 반응 혼합물을 35 분 동안 교반한 후, 감압 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (10 → 70% EtOAc-헥산 구배), 알코올 114 를 오일로서 수득했다. 수율 (0.5564 g, 68%).
단계 2: CH2Cl2 (20 mL) 중 알코올 114 (0.5564, 1.07 mmol) 의 용액에 MnO2 (3.10 g, 35.7 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반했다. 실리카 겔의 패드를 통해 여과하여 혼합물로부터 고체를 제거하고, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (10 → 70% EtOAc-헥산 구배), 케톤 115 를 오일로서 수득했다. 수율 (0.4391 g, 79%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.98 (br s, 1H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.42 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.28 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 16.0, 0.8 Hz, 1H), 6.39 (dd, J = 16.0, 0.8 Hz, 1H), 5.43 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.19 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 3.65 (q, J = 5.6 Hz, 2H), 3.25 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.06 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.77 (s, 3H), 1.63-1.69 (m, 2H), 1.49-1.52 (m, 2H), 1.08 (s, 6H).
단계 3: (-)-B-클로로디이소피노캄페일보란 용액 ((-)-DIP-Cl) 의 제조: 헥산 (6 mL) 중 (-)-α-피넨 (1.0042 g, 7.4 mmol) 의 빙랭 용액에 아르곤 하에서 클로로보란-메틸 설파이드 복합체 (0.4 mL, 3.84 mmol) 을 서서히 첨가했다. 추가적 (-)-α-피넨 (0.17 mL, 1.09 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 5 분 동안 교반한 후, 실온으로 3 분에 걸쳐 가온했다. 생성된 용액은 대략 0.5 M 이었다.
THF (2.5 mL) 중 케톤 115 (0.2117 g, 0.41 mmol) 및 디이소프로필 에틸아민 (0.020 mL, 0.115 mmol) 의 -25 ℃ 용액에 (-)-DIP-Cl 의 용액 (1.6 ml 의 0.5 M 용액, 0.80 mmol) 을 5 분에 걸쳐 첨가했다. 반응 혼합물을 -78 ℃ 로 5 분 동안 냉각시킨 후, 실온으로 가온했다. 30 분 동안 교반한 후, 추가적 (-)-DIP- Cl (1.6 ml 의 0.5 M 용액, 0.80 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 교반했다. 이후, 아세톤 (5 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물은 EtOAc 및 염수 사이에서 분획되었고, 배합된 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (10 → 50% EtOAc-헥산 구배), 알코올 116 을 오일로서 수득했다. 수율 (0.1155 g, 54%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.76 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.27-7.42 (m, 7H), 7.19 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 16.0, 0.8 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 5.14 (br s, 1H), 4.72 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.40-4.50 (m, 2H), 4.22 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 3.70 (t, J = 6.4 Hz, 0.5 H), 3.59 (t, J = 6.8 Hz, 0.5 H), 3.53-3.59 (m, 1H), 3.26-3.31 (m, 1H), 2.02-2.05 (m, 2H), 1.85-1.93 (m, 2H), 1.75 (s, 3H), 1.61-1.67 (m, 2H), 1.48-1.51 (m, 1H), 1.06 (s, 6H).
단계 4: THF (2 mL) 중 알코올 116 (0.0.0608 g, 0.117 mmol) 의 용액에 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데크-7-엔 (0.034 g, 0.22 mmol) 을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반한 후, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물은 EtOAc 및 염수 사이에서 분획되었고, 배합된 유기물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (5:9:1 → 5:5:1 EtOAc/헥산/MeOH 중 7 M NH3 구배), 실시예 105 를 오일로서 수득했다. 수율 (0.011 g, 32%): 1H NMR 데이타는 실시예 25 의 데이터와 일관되었다. 키랄 HPLC: 92.9% 다수 거울상이성질체 (AUC), tR = 18.042 분 (소수 거울상이성질체: 7.1%, tR = 20.413 분).
실시예 106
(S,E)-3-아미노-1-(3-(2-(2,6,6-트리메틸시클로헥스-1-에닐)비닐)페닐)프로판-1-올의 제조
Figure 112009071174441-pct00244
실시예 105 에 사용된 방법을 변경하여, 이에 따라 (S,E)-3-아미노-1-(3-(2-(2,6,6-트리메틸시클로헥스-1-에닐)비닐)페닐)프로판-1-올 (R/S 입체화학은 지정되지 않은 것으로 가정됨) 을 제조했다.
단계 1: 실시예 105 에 사용된 방법에 따라 (+)-B-클로로디이소피노캄페일보란 용액 ((+)-DIP-Cl) 의 새로이 제조된 용액으로 케톤 115 를 환원시켜, (S,E)-(9H-플루오렌-9-일)메틸 3-하이드록시-3-(3-(2-(2,6,6-트리메틸시클로헥스-1-에닐)비닐)페닐)프로필카르바메이트를 오일로서 수득했다. 수율 (0.1096 g, 51%).
단계 2: 실시예 105 에 기술된 방법에 따라 (S,E)-(9H-플루오렌-9-일)메틸 3-하이드록시-3-(3-(2-(2,6,6-트리메틸시클로헥스-1-에닐)비닐)페닐)프로필카르바메이트를 탈보호시키고, 정제하여, 실시예 106 을 오일로서 수득했다. 수율 (0.0140 g, 39%). 1H NMR 데이타는 실시예 25 의 데이타와 일관되었다. 키랄 HPLC; 96.0% 다수 거울상이성질체 (AUC), tR = 20.282 분 (소수 거울상이성질체: 3.9%, tR = 20.282 분).
실시예 107
(E)-3-(5-(2-클로로-6-(메틸티오)스티릴)-2-메톡시페닐)프로판-1-아민의 제조
Figure 112009071174441-pct00245
(E)-3-(5-(2-클로로-6-(메틸티오)스티릴)-2-메톡시페닐)프로판-1-아민을 반응식 39 에 따라 제조했다.
반응식 39
Figure 112009071174441-pct00246
단계 1: DMF (9 mL) 중 디클로로아렌 102 (0.3772 g, 0.87 mmol) 의 용액에 나트륨 티오메톡사이드 (0.1176, 1.68 mmol) 을 첨가했다. 혼합물을 100 ℃ 에 서 2 시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물은 EtOAc 및 물 사이가 분획되었고, 배합된 유기물을 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 반응 및 추출 마무리작업을 반복하고, 배합된 생성물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (10 → 100% EtOAc-헥산 구배), 설파이드 126 을 백색 고체로서 수득했다. 수율 (0.3005 g, 82%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.77 (br s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.23 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.87-1.94 (m, 2H).
단계 2: MeOH 중 7M NH3 (8 mL) 중 설파이드 126 (0.1127 g, 0.25 mmol) 의 용액에 25% 수성 NH4OH (2 mL) 를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반한 후, 감압 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (5:5:1 EtOAc: 헥산: MeOH 중 7M NH3), 실시예 107 을 오일로서 수득했다. 수율 (0.0680 g, 77%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34-7.36 (m, 2H), 7.20 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 7.2, 0.8 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.73 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.68 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.74-1.78 (m, 2H), 1.18 (br s, 2H).
실시예 108
(E/Z)-3-(3-(2-(2-메톡시나프탈렌-1-일)비닐)페닐)프로판-1-아민의 제조
Figure 112009071174441-pct00247
(E/Z)-3-(3-(2-(2-메톡시나프탈렌-1-일)비닐)페닐)프로판-1-아민을 실시예 76 에 사용된 방법에 따라 제조했다.
단계 1: 2 당량의 포스포늄 브로마이드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 76 에 사용된 방법에 따라 프탈이미드 29 를 (2-메톡시나프탈렌-1-일 메틸)트리페닐포스포늄 브로마이드와 커플링시켰다. 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (10% EtOAc-헥산), (E/Z)-2-(3-(3-(2-(2-메톡시나프탈렌-1-일)비닐)페닐)프로필)이소인돌린-1,3-디온을 오일로서 수득했다. 수율 (0.160 g, 35%). 트랜스-이성질체: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.24 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.88-7.92 (m, 2H), 7.81-7.86 (m, 4H), 7.58 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 7.49-7.53 (m, 3H), 7.37-7.43 (m, 2H), 7.28 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.14-7.16 (m, 1H), 7.13 (d, J = 16.8 Hz 1H), 3.97 (s, 3H), 3.65 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.94-2.00 (m, 2H).
단계 2: 실시예 92 에 사용된 방법에 따라 (E/Z)-2-(3-(3-(2-(2-메톡시나프탈렌-1-일)비닐)페닐)프로필)이소인돌린-1,3-디온을 탈보호시켰다. 잔류물을 제조용 HPLC (방법 2) 에 의해 정제하여, 실시예 108 트리플루오로아세테이트를 수득했다. 수율 (0.080 g, 51%): 트랜스-/시스-이성질체 비율 2:1. 트랜스-이성질체: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.91 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.73 (br s, 3H), 7.59 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 7.50-7.52 (m, 4H), 7.33-7.45 (m, 2H), 7.12-7.45 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 2.75-2.86 (m, 2H), 2.70 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.86-1.94 (m, 2H).
실시예 109
(Z)-3-(3-(2-프로폭시스티릴)페닐)프로판-1-아민의 제조
Figure 112009071174441-pct00248
(Z)-3-(3-(2-프로폭시스티릴)페닐)프로판-1-아민을 실시예 76 에 사용된 방법에 따라 제조했다.
단계 1: 2-프로폭시벤질트리페닐포스포늄 브로마이드를 2-프로폭실벤질 브로마이드로부터 제조하여, 백색 고체를 수득했다. 수율 (2.4 g, 37%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.87-7.92 (m, 3H), 7.72 (dt, J = 8.0, 3.2 Hz, 6H), 7.57- 7.63 (m, 6H), 7.22-7.32 (m, 1H), 7.00-7.03 (m, 1H), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.81 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 14.4 Hz, 2H), 3.39 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.26-1.35 (m, 2H), 0.77 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
단계 2: 칼륨 tert-부톡사이드의 첨가 후, 반응을 1 시간 동안 실온에서 교반했다는 것을 제외하고는 실시예 76 에 사용된 방법에 따라 프탈이미드 29 를 2-프로폭시벤질트리페닐포스포늄 브로마이드와 커플링시켰다. 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (15% EtOAc-헥산), (E/Z)-2-(3-(3-(2-프로폭시스티릴)페닐)프로필)이소인돌린-1,3-디온을 황색 오일로서 수득했다. 수율 (0.080 g, 31%); 트랜스-/시스-이성질체 비율 1.3:1. 트랜스-이성질체: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.80-7.85 (m, 2H), 7.67-7.72 (m, 2H), 7.56-7.58 (m, 1H), 7.44 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.93-7.24 (m, 6H), 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.00 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.78 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.93-2.11 (m, 2H), 1.86-1.94 (m, 2H), 1.10 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
단계 3: 반응을 70 ℃ 에서 1.5 시간 동안 가열한 것을 제외하고는 실시예 76 에 사용된 방법에 따라 (E/Z)-2-(3-(3-(2-프로폭시스티릴)페닐)프로필)이소인돌린-1,3-디온을 탈보호시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 백색 고체를 디에틸 에테르로 세정하고, 경사분리된 용액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 제조용 HPLC (방법 2) 에 의해 정제하여, 실시예 109 트리플루오로아세테이트를 수득했다. 수율 (0.120 g, 38%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84 (br s, 3H), 7.09-7.18 (m, 4H), 6.99 (s, 1H), 6.92-6.94 (m, 1H), 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.68-6.72 (m, 2H), 6.55 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.92 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.53 (t, J = 7.2 hz, 2H), 1.60-1.89 (m, 7H), 1.01 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 110
(E)-3-(3-(2-페닐프로프-1-에닐)페닐)프로판-1-아민의 제조
Figure 112009071174441-pct00249
반응식 40 에 도시된 방법에 따라 (E)-3-(3-(2-페닐프로프-1-에닐)페닐)프로판-1-아민을을 제조했다.
반응식 40
Figure 112009071174441-pct00250
단계 1: 무수 THF (10 mL) 중 디에틸 1-페닐에틸포스포네이트 (1.016 g, 4.20 mmol) 의 냉각된 용액 (-78 ℃) 에 n-BuLi 의 용액 (헥산 중 2.5M, 1.5 mL, 3.75 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 -78 ℃ 에서 10 분 동안 아르곤 하에서 교반했 다. 무수 THF (10 mL) 중 알데하이드 29 (0.485 g, 1.65 mmol) 의 용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 -78 ℃ 에서 10 분 동안 교반한 후, 실온으로 1 시간에 걸쳐 가온했다. 포화 수성 NH4Cl 을 혼합물에 첨가하고, 이후 EtOAc 을 첨가했다. 층들이 분리되었고, 수성층을 EtOAc 로 추출했다. 배합된 유기층을 염수로 세정하고, 무수 MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (10 → 30% EtOAc/헥산 구배), 118 을 무색 오일로서 수득했다. 수율 (0.092 g, 15%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.78-7.84 (m, 4H), 7.51-7.55 (m, 2H), 7.33-7.38 (m, 2H), 7.20-7.29 (m, 3H), 7.06-7.16 (m, 2H), 6.80 (s, 1H), 3.60 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.19 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 1.88-1.96 (m, 2H).
단계 2: EtOH 를 용매로서 사용하고, 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반했다는 것을 제외하고는 실시예 18 에 기술된 방법에 따라 (E)-2-(3-(3-(2-페닐프로프-1-에닐)페닐)프로필)이소인돌린-1,3-디온 (118) 을 히드라진으로 탈보호시켰다. 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (EtOAc/헥산 중 20 → 100% 20% 7N NH3/MeOH), 실시예 110 을 무색 오일로서 수득했다. 수율 (0.018 g, 30%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.48-7.52 (m, 2H), 7.30-7.35 (m, 2H), 7.20-7.28 (m, 2H), 7.14-7.19 (m, 2H), 7.05-7.09 (m, 1H), 6.80 (s, 1H), 2.62- 2.68 (m, 4H), 2.23 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 1.74-1.82 (m, 2H). 13C NMR (100 MHz, CD3OD) δ 144.1, 142.1, 138.6, 137.3, 129.1, 128.2, 128.0, 127.6, 127.0, 126.52, 126.49, 125.8, 40.9, 33.1, 16.6. ESI MS m/z 252.3 [M+H]+; HPLC (방법 8) >95% (AUC), tR = 6.06 분.
실시예 111
(E)-1-(3-(3-아미노-1-하이드록시프로필)스티릴)시클로헥산올의 제조
Figure 112009071174441-pct00251
(E)-1-(3-(3-아미노-1-하이드록시프로필)스티릴)시클로헥산올을 반응식 41 에 따라 제조했다.
반응식 41
Figure 112009071174441-pct00252
단계 1: 무수 THF (25 mL) 중 아세토니트릴 (1.05 mL, 20 mmol) 의 -78 ℃ 용액에 아르곤 하에서 리튬 디이소프로필아미드 (11 ml 의, THF 중 2 M 용액, 22 mmol) 을 적가했다. 생성된 혼합물을 -78 ℃ 에서 15 분 동안 교반했다. 무수 THF (10 mL) 중 3-브로모벤즈알데하이드 (7) (2.78g, 15 mmol) 의 용액을 적가했다. 반응 혼합물을 실온으로 가온한 후, 감압 하에 농축시키고, EtOAc (75 mL) 로 희석시켰다. 용액을 물 (50 mL) 및 염수 (50 mL) 로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (20 → 100% EtOAc-헥산 구배), 3-(3-브로모페닐)-3-하이드록시프로판니트릴 (120) 을 밝은 황색 오일로서 수득했다. 수율 (2.75 g, 81%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.60 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.46 (ddd, J = 7.6, 2.0, 1.2 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 7.6, 2.0 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.05 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 2.94-2.80 (m, 2H).
단계 2: 1-비닐시클로헥산올 (120) (0.25 g, 2 mmol), 팔라듐 아세테이트 (30 mg), 3-(3-브로모페닐)-3-하이드록시프로판니트릴 (119) (0.45 g, 2 mmol) 및 테트라부틸암모늄 아세테이트 (1.0 g) 의 혼합물을 90 ℃ 에서 아르곤 하에서 18 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰고, 물 및 에틸 아세테이트 사이가 분획되었다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (10 → 50% EtOAc-헥산 구배), 올레핀 121 을 백색 고체로서 수득했다. 수율 (0.50 g, 95%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.41 (s, 1H), 7.21-7.30 (m, 3H), 6.20 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 16 Hz, 1H), 5.90 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.85 (q, J = 4.8 Hz, 1H), 4.42 (s, 1H), 2.77-2.91 (m, 2H), 1.54-1.68 (m, 2H), 1.38-1.54 (m, 7H), 1.19-1.28 (m, 1H).
단계 3: 에테르 (15 ml) 중 올레핀 121 (0.35 g, 1.3 mmol) 의 -10 ℃ 용액에 LiAlH4 (X ml 의, THF 중 2 M, 4.2 mmol) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 상기 온도에서 1.5 시간 동안 교반하고, 얼음을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 이후, 포화 수성 Na2SO4.암모니아 (3 ml 의, MeOH 중 7N 용액) 을 첨가했다. 이후, 혼합물을 DCM (30 ml) 로 희석시켰다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (MeOH-DCM 중 10 → 15 → 25% 7N NH3 구배), 실시예 111 을 무색 오일로서 수득했다. 수율 (0.20 g, 56%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.33 (s, 1H), 7.20-7.22 (m, 2H), 7.11-7.14 (m, 1H), 6.50 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 16 Hz, 1H), 4.63 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.39 (s, 1H), 2.54-2.64 (m, 2H), 1.56-1.78 (m, 4H), 1.38-1.56 (m, 7H), 1.19-1.28 (m, 1H).
실시예 112
((E)-1-(3-(2-아미노에톡시)스티릴)시클로헥산올
Figure 112009071174441-pct00253
(E)-1-(3-(2-아미노에톡시)스티릴)시클로헥산올을 실시예 31, 11 및 18 에 사용된 방법에 따라 제조했다.
단계 1: 실시예 31 에 사용된 방법에 따라 3-요오도페놀을 2-(2-하이드록시에틸)이소인돌린-1,3-디온 디온으로 알킬화시켜, 2-(2-(3-요오도페녹시)에틸)이소인돌린-1,3-디온을 수득했다. 수율 (2.8 g, 71%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85-7.87 (m, 2H), 7.71-7.73 (m, 2H), 7.22-7.26 (m, 3H), 6.94 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.81-6.84 (m, 1H), 4.19 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.09 (t, J = 5.2 Hz, 2H).
단계 2: 실시예 111 에 사용된 방법에 따라 2-(2-(3-요오도페녹시)에틸)이소인돌린-1,3-디온을 올레핀 120 과 커플링시켜, (E)-2-(2-(3-(2-(1-하이드록시시클로헥실)비닐)페녹시)에틸)이소인돌린-1,3-디온을 수득했다. 수율 (0.50 g, 95%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.81-7.88 (m, 4H), 7.15 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.90-6.92 (m, 2H), 6.69-6.71 (m, 1H), 6.64 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 16 Hz, 1H), 4.38 (s, 1H), 4.19 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.93 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.38-1.66 (m, 9H), 1.19-1.26 (m, 1H).
단계 3: 실시예 18 에 사용된 방법에 따라 (E)-2-(2-(3-(2-(1-하이드록시시 클로헥실)비닐)페녹시)에틸)이소인돌린-1,3-디온을 탈보호시켜, 실시예 112 를 무색 오일로서 수득했다. 수율 (0.20 g, 56%): 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.19 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.96-6.98 (m, 2H), 6.78-6.80 (m, 1H), 6.55 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 16 Hz, 1H), 4.10 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.99 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 1.20-1.78 (m, 12H).
실시예 113
(E)-1-(3-((1R,2R)-3-아미노-1-하이드록시-2-메틸프로필)스티릴)시클로헥산올
Figure 112009071174441-pct00254
(E)-1-(3-((1R,2R)-3-아미노-1-하이드록시-2-메틸프로필)스티릴)시클로헥산올을 반응식 42 에 따라 제조했다.
반응식 42
Figure 112009071174441-pct00255
단계 1. 에틸 아세테이트 (40 mL) 중 3-브로모벤즈알데하이드 (7) (4.16 g, 22.5 mmol), (R)-4-벤질-3-프로피오닐옥사졸리딘-2-온 (122) (5.111 g, 21.9 mmol) 및 무수 MgCl2 (0.21 g, 2.23 mmol) 의 혼합물에 Et3N (6.3 mL, 45.2 mmol) 및 클로로트리메틸실란 (4.3 mL, 34.0 mmol) 을 아르곤 하에서 첨가했다. 반응 혼합물을 22 시간 동안 실온에서 교반한 후, 실리카 겔의 층을 통해 여과하고, EtOAc 로 세정했다. 여액을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (2 → 25% EtOAc/헥산 구배), 옥사졸리디논 123 을 무색 오일로서 수득했 다. 수율 (9.79 g, 91%); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.56 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.49 (ddd, J = 1.2, 2.0, 7.8 Hz, 1H), 7.40 (dt, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.23-7.35 (m, 5H), 4.94 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.67-4.75 (m, 1H), 4.30 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.12 (dd, J = 2.9, 8.8 Hz, 1H), 4.00-4.08 (m, 1H), 3.02 (dd, J = 3.1, 13.5 Hz, 1H), 2.91 (dd, J = 7.4, 13.5 Hz, 1H), 0.78 (d, J = 7.0 Hz, 3H), -0.09 (s, 9H).
단계 2. LiBH4 (THF 중 2M, 65 mL, 130 mmol) 의 빙랭 용액에 MeOH (2.6 mL, 64.2 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 0 ℃ 에서 5 분 동안 교반했다. 무수 THF (170 mL) 중 옥사졸리디논 123 (9.59 g, 19.6 mmol) 의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 1.5 시간 동안 및 이후 실온에서 1.5 시간 동안 교반했다. NH4Cl (25%, 75 mL) 의 수용액을 반응 혼합물에 1 시간에 걸쳐 서서히 첨가한 후, EtOAc 를 첨가하고, 혼합물이 맑아질 때까지 실온에서 교반을 계속했다. 층들이 분리되었고, 수성층을 EtOAc 로 추출했다. 배합된 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (5 → 30% EtOAc/헥산 구배), 알코올 124 를 무색 오일로서 수득했다. 수율 (2.97 g, 48%); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.38-7.43 (m, 2H), 7.24-7.27 (m. 2H), 4.58 (d, J = 6.85 Hz, 1H), 4.38 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 3.32-3.38 (m, 1H), 3.22-3.29 (m, 1H), 1.73-1.80 (m, 1H), 0.61 (d, J = 6.85 Hz, 3H), -0.05 (s, 9H).
단계 3. DEAD (1.9 mL, 11.4 mmol) 을 무수 THF (40 mL) 중 알코올 124 (2.97 g, 9.36 mmol), 프탈이미드 (1.52 g, 10.3 mmol) 및 Ph3P (3.02 g, 11.5 mmol) 의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 용매를 감압 하에 농축시켜, 오렌지색 잔류물을 수득했고, 이를 헥산 중 10% EtOAc 와 격렬히 교반했다. 트리페닐포스핀 옥사이드가 침전되었고, 이를 여과에 의해 제거하고, 헥산 중 5% EtOAc 로 세정했다. 여액을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (5 → 30% EtOAc/헥산 구배), 브로마이드 125 를 무색 오일로서 수득했다. 수율 (3.97 g, 95%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.76-7.80 (m, 4H), 7.47 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.27-7.35 (m, 2H), 7.22 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 3.63 (dd, J = 5.7, 13.7 Hz, 1H), 3.38 (dd, J = 8.8, 13.5 Hz, 1H), 2.24-2.32 (m, 1H), 0.68 (d, J = 6.8 Hz, 3H), -0.03 (s, 9H).
단계 4: 실시예 111 에 사용된 방법에 따라 브로마이드 125 를 알켄 120 과 커플링시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (실리카 겔, 30% → 70% EtOAc/헥산 구배), 프탈이미드 126 을 무색 오일로서 수득했다. 수율 (0.281 g, 65%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.75-7.81 (m, 4H), 7.33-7.36 (m, 1H), 7.10-7.22 (m, 2H), 6.49 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.33 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 4.3, 5.9 Hz, 1H), 4.40 (s, 1H), 3.72 (dd, J = 5.5, 13.7 Hz, 1H), 3.42 (dd, J = 9.4, 13.7 Hz, 1H), 2.20-2.30 (m, 1H), 1.55-1.66 (m, 2H), 1.38-1.55 (m, 7H), 1.16-1.26 (m, 1H), 0.65 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
단계 5: 반응을 50 ℃ 에서 하룻밤 동안 가열한 것을 제외하고는 실시예 32 에 사용된 방법에 따라 프탈이미드 126 의 탈보호를 수행하였다. 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (실리카 겔, 50% → 100% 의, EtOAc/헥산 중 20% 7N NH3/MeOH 의 구배), 실시예 113 을 백색 왁스성 고체로서 수득했다. 수율 (0.154 g, 94%): 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 7.35-7.38 (m, 1H), 7.23-7.30 (m, 2H), 7.16 (dt, J = 1.4, 7.0 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.83 (dd, J = 5.5, 12.7 Hz, 1H), 2.67 (dd, J = 5.9, 12.5 Hz, 1H), 1.79-1.89 (m, 1H), 1.47-1.76 (m, 9H), 1.26-1.40 (m, 1H), 0.72 (d, J = 6.9 Hz, 3H). 13C NMR (100 MHz, MeOH-d4) δ 144.5, 137.8, 137.6, 128.2, 126.8, 125.7, 125.2, 124.6, 78.6, 71.2, 45.3, 42.2, 37.5, 25.5, 21.9, 20.9, 13.9. ESI MS m/z 290.3 [M+H]+; HPLC (방법 8) 93% (AUC), tR = 3.09 분.
실시예 114
(E)-1-(3-(3-아미노-1-하이드록시프로필)-5-플루오로스티릴)시클로헥산올
Figure 112009071174441-pct00256
(E)-1-(3-(3-아미노-1-하이드록시프로필)-5-플루오로스티릴)시클로헥산올을 실시예 50, 79 및 111 에 사용된 방법에 따라 제조했다.
단계 1: KOBu-t 를 LDA 의 대신 사용한 것을 제외하고는 실시예 50 에 사용된 방법에 따라 3-브로모-5-플루오로벤즈알데하이드를 아세토니트릴로 알킬화시켜, 3-(3-브로모-5-플루오로페닐)-3-하이드록시프로판니트릴을 밝은 색상 오일로서 수득했다. 수율 (2.5 g, 86%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34 (bs, 1H), 7.21-7.24 (m, 1H), 7.08-7.11 (m, 1H), 5.02 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 2.75 (d, J = 6.4 Hz, 2H).
단계 2: THF (16.0 mL) 중 3-(3-브로모-5-플루오로페닐)-3-하이드록시프로판니트릴 (2.50 g, 8.65 mmol) 의 용액에 보란 메틸 설파이드 (1.20 g, 15.7 mmol) 을 첨가했다. 혼합물을 2 시간 동안 가열 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 포화 수성 NaHCO3 (10 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반했다. THF 를 감압 하에 제거하고, 남은 수성 부분을 에틸 아세테이트 (2 x 60 ml) 로 추출했다. 추출물을 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켜 3-아미노-1-(3-브로모-5-플루오로페닐)프로판-1-올을 수득하고, 이를 다음 반응에서 추가의 정제 없이 사용했 다.
단계 3: 실시예 79 에 사용된 방법에 따라 아민을 보호하여, N-(3-(3-브로모-5-플루오로페닐)-3-하이드록시프로필)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드를 밝은 황색 오일로서 수득했다. 수율 (1.0 g, 2 단계에서 30%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.30 (m, 1H), 7.34-7.38 (m, 2H), 7.15-7.18 (m, 1H), 5.57 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.58-4.61 (m, 1H), 3.16-3.30 (m, 2H), 1.70-1.88 (m, 2H).
단계 4: 반응을 1 시간 내에 90 ℃ 에서 수행한 것을 제외하고는 실시예 111 에 사용된 방법에 따라 올레핀 120 을 N-(3-(3-브로모-5-플루오로페닐)-3-하이드록시프로필)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드와 커플링시켜,(E)-2,2,2-트리플루오로-N-(3-(5-플루오로-3-(2-(1-하이드록시시클로헥실)비닐)페닐)-3-하이드록시프로필)아세트아미드를 밝은 황색 오일로서 수득했다. 수율 (0.25 g, 54%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.32 (m, 1H), 6.94-7.18 (m, 3H), 6.51 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 16 Hz, 1H), 5.42 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.54-4.59 (m, 1H), 3.18-3.28 (m, 2H), 1.73-1.83 (m, 2H), 1.18-1.68 (m, 10H).
단계 4: 실시예 111 에 사용된 방법에 따라 (E)-2,2,2-트리플루오로-N-(3-(5-플루오로-3-(2-(1-하이드록시시클로헥실)비닐)페닐)-3-하이드록시프로필)아세트아미드를 탈보호시켜, 실시예 115 를 밝은 황색 오일로서 수득했다. 수율 (0.065 g, 43%): 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.19 (s 1H), 6.99-7.02 (m, 1H), 6.93-6.96 (m, 1H), 6.58 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 16 Hz, 1H), 4.72 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 2.75 (m, 2H), 1.28-1.86 (m, 12H).
실시예 115
(E)-1-(3-(3-아미노-1-하이드록시프로필)-2-플루오로스티릴)시클로헥산올
Figure 112009071174441-pct00257
(E)-1-(3-(3-아미노-1-하이드록시프로필)-2-플루오로스티릴)시클로헥산올을 실시예 50, 79 및 111 에 사용된 방법에 따라 제조했다.
단계 1: 실시예 50 에 사용된 방법에 따라 3-브로모-2-플루오로벤즈알데하이드를 알킬화시켜, 3-(3-브로모-2-플루오로페닐)-3-하이드록시프로판니트릴을 밝은 색상 오일로서 수득했다. 수율 (1.1 g, 45%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.54 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.11 (td, J = 7.6, 0.4 Hz, 1H), 5.37 (dd, J = 6.8, 4.4 Hz, 1H), 2.73-2.91 (m, 2H).
단계 2; 실시예 79 에 사용된 방법에 따라 3-(3-브로모-2-플루오로페닐)-3-하이드록시프로판니트릴의 환원 후 아민을 보호하여, N-(3-(3-브로모-2-플루오로페닐)-3-하이드록시프로필)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드를 밝은 색상 오일로서 수득했다. 수율 (0.30 g, 45%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.54-7.58 (m, 1H), 7.45-7.49 (m, 1H), 7.12-7.17 (m, 1H), 4.86 (dd, J = 6.8, 4.4 Hz, 1H), 3.27 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.73-1.86 (m, 2H).
단계 3: 실시예 111 에 사용된 방법에 따라 N-(3-(3-브로모-2-플루오로페닐)-3-하이드록시프로필)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드를 올레핀 120 과 커플링시켜, (E)-2,2,2-트리플루오로-N-(3-(2-플루오로-3-(2-(1-하이드록시시클로헥실)비닐)페닐)-3-하이드록시프로필)아세트아미드를 밝은 황색 오일로서 수득했다. 수율 (0.13 g, 55%): 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.42 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.36 (td, J = 7.2, 1.2 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 16 Hz, 1H), 5.02 (dd, J = 6.8, 4.4 Hz, 1H), 3.41 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.73-2.00 (m, 2H), 1.50-1.78 (m, 9H), 1.30-1.40 (m, 1H).
단계 4: 실시예 111 에 사용된 방법에 따라 (E)-2,2,2-트리플루오로-N-(3-(2-플루오로-3-(2-(1-하이드록시시클로헥실)비닐)페닐)-3-하이드록시프로필)아세트아미드를 탈보호시켜, 실시예 114 를 무색 오일로서 수득했다. 수율 (0.05 g, 56%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.39 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 16 Hz, 1H), 4.88 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 2.57 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.10-1.68 (m, 12H).
실시예 116
(E)-4-(3-(3-아미노-1-하이드록시프로필)스티릴)헵탄-4-올
Figure 112009071174441-pct00258
(E)-4-(3-(3-아미노-1-하이드록시프로필)스티릴)헵탄-4-올을 실시예 50, 85 및 111 에 사용된 방법에 따라 제조했다.
단계 1: 실시예 50 에 기술된 방법에 따라 3-브로모벤즈알데하이드를 아세토니트릴로 알킬화시켜, 3-(3-브로모페닐)-3-하이드록시프로판니트릴을 밝은 황색 오일로서 수득했다. 수율 (2.75 g, 81%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.60 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.46 (ddd, J = 7.6, 2.0, 1.2 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 7.6, 2.0 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.05 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 2.94-2.80 (m, 2H).
단계 2: 실시예 50 에 사용된 방법에 따라 3-(3-브로모페닐)-3-하이드록시프로판니트릴을 환원시켜, 3-아미노-1-(3-브로모페닐)프로판-1-올을 밝은 녹색 오일로서 수득했다. 수율 (2.30 g, 84%.) 이 물질을 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.49 (m, 1H), 7.37 (dt, J = 7.2, 1.6 Hz, 1H), 7.23-7.31 (m, 2H), 4.66 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 2.61 (m, 2H), 1.61 (q, J = 6.8 Hz, 2H).
단계 3: 반응 혼합물을 3 시간 동안 교반했다는 것을 제외하고는 실시예 85 에 사용된 방법에 따라 3-아미노-1-(3-브로모페닐)프로판-1-올을 보호하여, ~15% 의 2,2,2-트리플루오로-N-(3-하이드록시-3-페닐프로필)아세트아미드를 포함하는 N-(3-(3-브로모페닐)-3-하이드록시프로필)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드를 오일로서 수득했다. 수율 (1.96 g, 60%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.33 (s, 1H), 7.51 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.41 (dt, J = 7.6, 2.0 Hz, 1H), 7.25-7.32 (m, 2H), 5.46 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.55-4.60 (m, 1H), 3.20-3.23 (m, 2H), 1.75-1.82 (m, 2H).
단계 4: 반응을 1 시간 내에 90 ℃ 에서 수행한 것을 제외하고는 실시예 111 에서의 방법에 따라 4-비닐헵탄-4-올을 N-(3-(3-브로모페닐)-3-하이드록시프로필)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드와 커플링시켜, (E)-2,2,2-트리플루오로-N-(3-하이드록시-3-(3-(3-하이드록시-3-프로필헥스-1-에닐)페닐)프로필)아세트아미드를 밝은 색상 오일로서 수득했다. 수율 (42 g, 45%): 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.39 (s, 1H), 7.26-7.27 (m, 2H), 7.18-7.20 (m, 1H), 6.54 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 16 Hz, 1H), 4.67 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.37 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.92-1.97 (m, 2H), 1.55-1.59 (m, 4H), 1.30-1.46 (m, 4H), 0.91 (t, J = 7.6 Hz, 6H).
단계 5: 실시예 111 에 사용된 방법에 따라 (E)-2,2,2-트리플루오로-N-(3-하이드록시-3-(3-(3-하이드록시-3-프로필헥스-1-에닐)페닐)프로필)아세트아미드를 탈보호시켜, 실시예 116 을 무색 오일로서 수득했다. 수율 (0.2 g, 63%): 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.39 (s, 1H), 7.24-7.26 (m, 2H), 7.18-7.20 (m, 1H), 6.53 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 16 Hz, 1H), 4.71 (dd, J = 8.0, 5.6 Hz, 1H), 2.68-2.79 (m, 2H), 1.78-1.94 (m, 2H), 1.54-1.59 (m, 4H), 1.30-1.46 (m, 4H), 0.91 (t, J = 7.6 Hz, 6H).
실시예 117
(1S,2S)-3-아미노-1-(3-((E)-2-(1-하이드록시시클로헥실)비닐)페닐)프로판-1,2-디올의 제조
Figure 112009071174441-pct00259
(1S,2S)-3-아미노-1-(3-((E)-2-(1-하이드록시시클로헥실)비닐)페닐)프로판-1,2-디올을 반응식 43 에 기술된 방법에 따라 제조했다.
반응식 43
Figure 112009071174441-pct00260
단계 1: 무수 디클로로메탄 (100 mL) 중 3-브로모벤즈알데하이드 (7) (3.9 mL, 33.30 mmol) 의 빙랭 용액에 (카르브에톡시메틸렌)트리페닐포스포란 (11.65 g, 33.44 mmol) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 5 분 동안 교반한 후, 30 분에 걸쳐 실온으로 가온했다. 이후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 백색 점착성 고체를 5% EtOAc/헥산 중에 재현탁시키고, 10 분 동안 실온에서 교반한 후, 여과했다. 여과 케이크를 헥산으로 세정하고, 여액을 감압 하에 농축시켰 다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (실리카 겔, 헥산 → 10% EtOAc/헥산 구배), 알릴 에스테르 127 을 백색 고체로서 수득했다. 수율 (7.63 g, 90%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.95 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.70-7.72 (m, 1H), 7.59 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 7.58 (ddd, J = 1.0, 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.17 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.23 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
단계 2. 디에틸 에테르 (100 mL) 중 에스테르 127 (7.63 g, 29.9 mmol) 의 빙랭 용액에 디이소부틸 알루미늄 하이드라이드의 용액 (DIBAL-H, 60 ml 의, CH2Cl2 중 1.0 M 용액, 60.0 mmol) 을 첨가했다. 반응을 0 ℃ 에서 30 분 동안 교반하고, 이후 NaHSO4 의 수용액 (2M, 42 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온하면서 1.5 시간 동안 교반했다. 교반되는 반응 혼합물에 무수 MgSO4 을 첨가하고, 30 분 후, 혼합물을 여과하고, 여액 케이크를 EtOAc 로 과도하게 세정하고, 여액을 감압 하에 농축시켜, 알코올 128 을 무색 오일로서 수득했다. 수율 (6.42 g, 정량). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.60 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.40 (dt, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.38 (ddd, J = 1.0, 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.48-6.54 (m, 1H), 6.43 (dt, J = 4.3, 16.0 Hz, 1H), 4.88 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.08-4.12 (m, 2H).
단계 3. 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 5% → 10% EtOAc/헥산 구 배) 이후 실시예 51 에 사용된 방법에 따라 알코올 128 을 아세틸화하여, 아세테이트 129 를 무색 오일로서 수득했다. 수율 (2.71 g, 89%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.66 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.40-7.46 (m, 2H), 7.27 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.58-6.65 (m, 1H), 6.42 (dt, J = 5.9, 16.0 Hz, 1H), 4.66 (dd, J = 1.4, 5.9 Hz, 1H), 2.04 (s, 3H).
단계 4. 알릴 아세테이트 129 (2.71 g, 10.6 mmol), 나트륨 아자이드 (0.787 g, 12.1 mmol), 물 (20 mL) 및 THF (50 mL) 의 혼합물을 3 분 동안의 아르곤 버블링에 의해 탈기시키고, 트리스-디벤질리덴아세토닐-비스-팔라듐-클로로포름 부가물 (0.158 g, 0.17 mmol), 디페닐포스피노페로센 (0.1773 g, 0.32 mmol) 을 반응 혼합물에 첨가했다. 진공/아르곤 3x 을 적용하여 공기를 빼낸 후, 반응 혼합물을 60 ℃ 에서 아르곤 하에서 4 시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 물을 잔류물에 첨가하고, 생성물을 헥산으로 2회 추출하고, 헥산층을 포화 염수로 세정하고, 무수 MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (실리카 겔, 5% → 30% EtOAc/헥산 구배), 알릴 아자이드 130 을 무색 오일로서 수득했다. 수율 (1.90 g, 75%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.69 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.42-7.48 (m, 2H), 7.28 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.62-6.68 (m, 1H), 6.45 (dt, J = 6.3, 15.8 Hz, 1H), 4.02 (dd, J = 1.2, 6.3 Hz, 1H).
단계 5. 100-ml 둥근 바닥 플라스크에 H2O (19 mL) 및 tert-BuOH (19 mL), 이후 AD-믹스-β (5.61 g) 을 넣었다. 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하고, 이후, MeSO2NH2 (0.36 g, 3.79 mmol) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 0 ℃ 로 냉각시키고, 알릴 아자이드 130 (0.90 g, 3.78 mmol) 을 첨가하고, 0 ℃ 에서 24 시간 동안 교반했다. Na2SO3 (6.30 g) 을 첨가하고, 혼합물을 또다른 시간 동안 교반한 후, EtOAc (50 mL) 를 첨가하고, 이후 포화 NaCl (50 mL) 를 첨가했다. 층들이 분리되었고, 수성층 EtOAc (3 x 25 mL) 로 추출했다. 배합된 유기층을 염수 (50 mL)로 세정하고, 무수 MgSO4 로 건조시키고, 여과했다. 여액을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (실리카 겔, 10% → 90% EtOAc/헥산 구배), 아지도 디올 131 을 진한 무색 오일로서 수득했다. 수율 (1.02 g, 99%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.50 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.40 (ddd, J = 1.2, 2.0, 7.6 Hz, 1H), 7.29-7.33 (m, 1H), 7.25 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.52 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.26 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.51 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 3.15 (dd, J = 3.3, 12.5 Hz, 1H), 3.02 (dd, J = 8.0, 12.7 Hz, 1H).
단계 6. 아지도 디올 131 (0.826 g, 3.037 mmol), 트리페닐포스핀 (0.84 g, 3.20 mmol), THF (10 mL), 물 (0.2 mL) 및 에틸 트리플루오로아세테이트 (1 mL) 의 혼합물을 50 ℃ 에서 5 시간 동안 가열한 후, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (실리카 겔, 20% → 90% EtOAc/헥산 구배), 트리플루오로아세트아미드 132 를 백색 고체로서 수득했다. 수율 0.73 g, 70%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.21 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.40 (ddd, J = 1.2, 2.0, 7.8 Hz, 1H), 7.30-7.33 (m, 1H), 7.25 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.48 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.00 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.51 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 3.70-3.76 (m, 1H), 3.24 (dt, J = 4.9, 13.3 Hz, 1H), 2.98 (ddd, J = 5.7, 8.8, 13.3 Hz, 1H).
단계 7. 반응을 90 ℃ 에서 5 시간 동안 가열한 것을 제외하고는 실시예 111 에 사용된 방법에 따라 브로마이드 132 을 올레핀 120 과 커플링시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (실리카 겔, 20% → 70% EtOAc/헥산 구배), 알켄 133 을 백색 발포체로서 수득했다. 수율 (0.2128 g, 78%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.19 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 7.35-7.37 (m, 1H), 7.20-7.26 (m, 2H), 7.13-7.18 (m, 1H), 6.51 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.33 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.94 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.46 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.41 (s, 1H), 3.70-3.76 (m, 1H), 3.18 (dt, J = 4.5, 13.3 Hz, 1H), 2.99 (ddd, J = 6.1, 8.8, 14.3 Hz, 1H), 1.54-1.66 (m, 2H), 1.36-1.54 (m, 7H), 1.18-1.26 (m, 1H).
단계 8. 3 당량의 K2CO3 을 MeOH:H2O (2:1) 혼합물에 사용하고, 반응 혼합물 을 50 ℃ 에서 5 시간 동안 가열한 것을 제외하고는 실시예 79 에 사용된 방법에 따라 N-((2S,3S)-2,3-디하이드록시-3-(3-((E)-2-(1-하이드록시시클로헥실)비닐)페닐)프로필)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (133) 을 탈보호시켰다. 반응 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, EtOAc/EtOH 중에 재현탁시키고, EtOAc/헥산 중 50% 7N NH3/MeOH 의 구배를 이용하여 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 실시예 117 을 무색 오일로서 수득했다. 수율 (0.118 g, 74%). 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 7.42-7.44 (m, 1H), 7.30 (dt, J = 1.6, 7.6 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.21 (dt, J = 1.6, 7.2 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 3.62-2.70 (m, 1H), 2.51-2.58 (m, 2H), 1.66-1.77 (m, 2H), 1.48-1.66 (m, 7H), 1.28-1.40 (m, 1H). 13C NMR (100 MHz, MeOH-d4) δ 142.3, 137.9, 137.7, 128.3, 126.7, 125.7, 125.6, 124.6, 76.0, 75.8, 71.2, 43.6, 37.5, 25.5, 21.9, 20.9. ESI MS m/z 292.3 [M+H]+; HPLC (방법 9) 97% (AUC), tR = 4.73 분.
실시예 118
(1R,2R)-3-아미노-1-(3-((E)-2-(1-하이드록시시클로헥실)비닐)페닐)프로판-1,2-디올의 제조
Figure 112009071174441-pct00261
N-((2S,3S)-2,3-디하이드록시-3-(3-((E)-2-(1-하이드록시시클로헥실)비닐)페닐)프로필)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드를 실시예 117 에 사용된 방법에 따라 제조했다.
단계 5. AD-믹스-α 를 이용하여 알리 아자이드 130 을 디하이드록실화시켜, (1R,2R)-3-아지도-1-(3-브로모페닐)프로판-1,2-디올을 수득했다. 수율 (0.966 g, 96%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.50 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.40 (ddd, J = 1.2, 2.0, 7.6 Hz, 1H), 7.29-7.33 (m, 1H), 7.25 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.52 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.26 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.51 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 3.15 (dd, J = 3.3, 12.5 Hz, 1H), 3.02 (dd, J = 8.0, 12.7 Hz, 1H).
단계 6. (1R,2R)-3-아지도-1-(3-브로모페닐)프로판-1,2-디올을 환원 및 보호시켜, N-((2R,3R)-3-(3-브로모페닐)-2,3-디하이드록시프로필)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드를 백색 고체로서 수득했다. 수율 0.66 g, 69%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.21 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.40 (ddd, J = 1.2, 2.0, 7.8 Hz, 1H), 7.30-7.33 (m, 1H), 7.25 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.48 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.00 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.51 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 3.70-3.76 (m, 1H), 3.24 (dt, J = 4.9, 13.3 Hz, 1H), 2.98 (ddd, J = 5.7, 8.8, 13.3 Hz, 1H).
단계 7. N-((2R,3R)-3-(3-브로모페닐)-2,3-디하이드록시프로필)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드를 올레핀 120 과 커플링시켜, N-((2R,3R)-2,3-디하이드록시-3-(3-((E)-2-(1-하이드록시시클로헥실)비닐)페닐)프로필)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드를 갈색을 띠는 발포체로서 수득했다. 수율 (0.1958 g, 82%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.19 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 7.35-7.37 (m, 1H), 7.20-7.26 (m, 2H), 7.13-7.18 (m, 1H), 6.51 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.33 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.94 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.46 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.41 (s, 1H), 3.70-3.76 (m, 1H), 3.18 (dt, J = 4.5, 13.3 Hz, 1H), 2.99 (ddd, J = 6.1, 8.8, 14.3 Hz, 1H), 1.54-1.66 (m, 2H), 1.36-1.54 (m, 7H), 1.18-1.26 (m, 1H).
단계 8. N-((2S,3S)-2,3-디하이드록시-3-(3-((E)-2-(1-하이드록시시클로헥실)비닐)페닐)프로필)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드를 탈보호시켜, 실시예 118 을 무색 오일로서 수득했다. 수율 (0.16 g, 정량). 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 7.42-7.44 (m, 1H), 7.30 (dt, J = 1.6, 7.6 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.21 (dt, J = 1.6, 7.2 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 3.62-2.70 (m, 1H), 2.51-2.58 (m, 2H), 1.66-1.77 (m, 2H), 1.48-1.66 (m, 7H), 1.28-1.40 (m, 1H). 13C NMR (100 MHz, MeOH-d4) δ 142.3, 137.9, 137.7, 128.3, 126.7, 125.7, 125.6, 124.6, 76.0, 75.8, 71.2, 43.6, 37.5, 25.5, 21.9, 20.9. ESI MS m/z 292.3 [M+H]+; HPLC (방법 9) 96% (AUC), tR = 4.73 분.
실시예 119
(S,E)-1-(3-(1-아미노프로판-2-일옥시)스티릴)시클로헥산올의 제조
Figure 112009071174441-pct00262
(S,E)-1-(3-(1-아미노프로판-2-일옥시)스티릴)시클로헥산올을 반응식 44 에 나타내어진 방법에 따라 제조했다:
반응식 44
Figure 112009071174441-pct00263
단계 1: 디에틸아조디카르복실레이트 (17.4 g, 100 mmol) 을 THF (200 mL) 중 페놀 134 (18.5 g, 84 mmol), 알코올 135 (14.73 g, 84 mmol) 및 트리페닐 포스 핀 (26.2 g, 100 mmol) 의 용액에 0 ℃ 에서 아르곤 하에서 서서히 첨가했다. 반응을 실온으로 가온시키고, 2 시간 동안 교반한 후, 80 ℃ 로 6 시간 동안 가열했다. 반응을 감압 하에 농축시킨 후, 디에틸 에테르로 트리터레이션시키고, 얻어진 백색 고체를 여과에 의해 제거했다. 여액을 감압 하에 농축시켰고, 잔류물은 에틸 아세테이트 및 1N NaOH 사이에서 분획되었다. 유기층을 배합시키고, 염수로 세정하고, 감압 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (실리카 겔, 용리액 5 ~ 15% 에틸아세테이트 / 헥산 구배), 카르바메이트 136 을 비순수 황색 오일로서 수득했고, 이를 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용했다. 수율 (17.3 g, 54%).
단계 2: HCl (12 ml 의, iPrOH 중 4.8 M 용액, 56 mmol) 를 에틸 아세테이트 (25 mL) 중 카르바메이트 136 (10 g, 28 mmol) 의 용액에 첨가했다. 1 시간 동안의 교반 후, 생성물을 여과에 의해 수거하고, 감압 하에 건조시켜, 137 하이드로클로라이드를 백색 고체로서 수득했고, 이를 다음 단계에서 정제 없이 사용했다. 수율 (2.9 g, 30%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (brs, 3H), 7.24 - 7.28 (m, 2H), 6.98 - 7.12 (m, 2H), 4.68 (m, 1H), 2.90 - 3.10 (m, 2H), 1.22 (d, 3H).
단계 3: 실시예 79 에 사용된 방법에 따라 137 하이드로클로라이드를 에틸트리플루오로아세테이트로 보호하여, 트리플루오로아미드 138 을 황색 오일로서 수득 했다. 수율 (3.4 g, 정량적): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.29 - 7.33 (m, 1H), 7.24 - 7.26 (m, 1H), 6.99 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.83 - 6.87 (m, 1H), 6.75 (brs, 1H), 4.45 - 4.55 (m, 1H), 3.52 - 3.53 (m, 1H), 3.40 - 3.50 (m, 1H), 1.29 (d J = 6.4 Hz, 3H).
단계 4: 실시예 111 에 사용된 방법에 따라 트리플루오로아미드 138 을 1-비닐시클로헥산올 (120) 과 Heck 커플링시켜, 알켄 139 를 황색 유리성(glassy) 오일로서 수득했다. 수율 (0.286 g, 80%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.22 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.98 - 7.04 (m, 1H), 6.90 - 6.93 (m, 1H), 6.73 - 6.78 (m, 2H), 6.57 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 16 Hz, 1H), 4.50 - 4.59 (m, 1H), 3.72 - 3.80 (m, 1H), 3.40 - 3.49 (m, 1H), 1.50 - 1.74 (m, 10H), 1.32 - 1.38 (m, 1H), 1.30 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
단계 5: 실시예 85 에 사용된 방법에 따라 스티렌 139 를 탈보호시켜, 실시예 119 를 무색 오일로서 수득했다. 수율 (0.154 g, 72%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.20 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.93 - 6.98 (m, 2H), 6.76 - 6.80 (m, 1H), 6.57 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 16 Hz, 1H), 4.32 - 4.42 (m, 1H), 2.88 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 1.50 - 1.74 (m, 12H), 1.28 - 1.37 (m, 1H), 1.26 (d, J = 6.0 Hz, 3H); ESI MS m/z 276.3 [M + H].
실시예 120
(E)-1-(5-(3-아미노-1-하이드록시프로필)-2-메톡시스티릴)시클로헥산올의 제조
Figure 112009071174441-pct00264
(E)-1-(5-(3-아미노-1-하이드록시프로필)-2-메톡시스티릴)시클로헥산올을 실시예 114 에 사용된 방법에 따라 제조했다:
단계 1: 실시예 115 에 사용된 방법에 따라 3-브로모-4-메톡시벤즈알데하이드를 아세토니트릴로 알킬화하여, 3-(3-브로모-4-메톡시페닐)-3-하이드록시프로판니트릴을 옅은 오렌지색 오일로서 수득했다. 수율 (10.32 g, 96%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.58 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.93 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.85-4.81 (m, 1H). 3.81 (s, 3H), 2.86 (ABd, J =16.4, 4.8 Hz, 1H), 2.79 (ABd, J = 16.8, 6.8 Hz, 1H).
단계 2: 실시예 114 에서의 방법에 따라, 3-(3-브로모-4-메톡시페닐)-3-하이드록시프로판니트릴을 BH3-S(CH3)2 로 환원시킨 후, 아민을 보호하여, N-(3-(3-브로모-4-메톡시페닐)-3-하이드록시프로필)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드를 오렌지색 오일로서 수득했다. 수율 (5.76 g, 40%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.31 (bs, 1H), 7.49 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 5.32 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.53-4.49 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.24-3.15 (m, 2H), 1.79-1.72 (m, 2H).
단계 3: 실시예 114 에 사용된 방법에 따라 올레핀 120 을 N-(3-(3-브로모-4-메톡시페닐)-3-하이드록시프로필)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드와 커플링시켜, (E)-2,2,2-트리플루오로-N-(3-하이드록시-3-(3-(2-(1-하이드록시시클로헥실)비닐)-4-메톡시페닐)프로필)아세트아미드를 밝은 황색 오일로서 수득했다. 수율 (0.24 g, 28%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.32 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.38 (d, J =2.0 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 5.19 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.52-4.48 (m, 2H), 4.38 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.24-3.19 (m, 2H), 1.80-1.75 (m, 2H), 1.65-1.39 (m, 9H), 1.25-1.19 (m, 1H).
단계 4: 실시예 114 에 사용된 방법에 따라 (E)-2,2,2-트리플루오로-N-(3-하이드록시-3-(3-(2-(1-하이드록시시클로헥실)비닐)-4-메톡시페닐)프로필)아세트아미드를 탈보호시켜, 실시예 120 을 백색에 가까운 고체로서 수득했다. 수율 (0.121 g, 68%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.36 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.4, 4.0 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 4.59-4.56 (m, 1H), 4.37 (bs, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.65-2.53 (m, 2H), 1.67-1.38 (m, 11H), 1.25-1.17 (m, 1H).
실시예 121
(E)-1-(3-(3-아미노-1-하이드록시프로필)-4-클로로스티릴)시클로헥산올의 제조
Figure 112009071174441-pct00265
(E)-1-(3-(3-아미노-1-하이드록시프로필)-4-클로로스티릴)시클로헥산올을 실시예 114 에 사용된 방법에 따라 제조했다.
단계 1: 실시예 114 에 사용된 방법에 따라 5-브로모-2-클로로벤즈알데하이드를 아세토니트릴로 알킬화하여, 3-(5-브로모-2-클로로페닐)-3-하이드록시프로판니트릴을 옅은 황색 액체로서 수득했다. 수율 (4.42 g, 75%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.74 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.13-5.09 (m, 1H), 2.96 (ABd, J =16.8, 4.8 Hz, 1H), 2.83 (ABd, J = 17.0, 6.0 Hz, 1H).
단계 2: 실시예 114 에서 사용된 방법에 따라, 3-(5-브로모-2-클로로페닐)-3-하이드록시프로판니트릴을 BH3-THF 로 환원시킨 후, 아민을 보호하여, N-(3-(5-브로모-2-클로로페닐)-3-하이드록시프로필)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드를 오렌지색 오일로서 수득했다. 수율 (2.6 g, 43%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.42 (bs, 1H), 7.67 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.64 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.33-3.29 (m, 2H), 1.96-1.80 (m, 1H), 1.68-1.59 (m, 1H).
단계 3: 반응을 16 시간 동안 90 ℃ 에서 수행한 것을 제외하고는 실시예 114 에 사용된 방법에 따라 올레핀 120 을 N-(3-(5-브로모-2-클로로페닐)-3-하이드록시프로필)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드와 커플링시켜, (E)-N-(3-(2-클로로-5-(2-(1-하이드록시시클로헥실)비닐)페닐)-3-하이드록시프로필)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드를 밝은 황색 오일로서 수득했다. 수율 (0.30 g, 70%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.41 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.28-7.26 (m, 2H). 6.51 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.49 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.88-4.86 (m, 1H), 4.34 (bs, 1H), 3.34-3.29 (m, 2H), 1.87-1.80 (m, 1H), 1.70-1.39 (m, 10H), 1.25-1.19 (m, 1H).
단계 4: 실시예 114 에 사용된 방법에 따라 (E)-N-(3-(2-클로로-5-(2-(1-하이드록시시클로헥실)비닐)페닐)-3-하이드록시프로필)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드를 탈보호시켜, 실시예 121 을 백색에 가까운 고체로서 수득했다. 수율 (0.145 g, 64%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.58 (s, 1H), 7.27-7.23 (m, 2H), 6.50 (d, J =16.4 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 4.96-4.93 (m, 1H), 4.44 (bs, 1H), 2.70-2.63 (m, 2H), 2.47- 1.38 (m, 11H), 1.25-1.16 (m, 1H).:
실시예 122
(E)-1-(3-(3-아미노-1-하이드록시프로필)-4-메틸스티릴)시클로헥산올의 제조
Figure 112009071174441-pct00266
(E)-1-(3-(3-아미노-1-하이드록시프로필)-4-메틸스티릴)시클로헥산올을 실시예 115 에 사용된 방법에 따라 제조했다.
단계 1: 실시예 114 에 사용된 방법에 따라 5-브로모-2-메틸벤즈알데하이드를 아세토니트릴로 알킬화하여, 3-(5-브로모-2-메틸페닐)-3-하이드록시프로판니트릴을 옅은 황색 오일로서 수득했다. 수율 (3.33 g, 86%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.61 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.96 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.04-5.00 (m, 1H), 2.88 (ABd, J = 16.8, 4.4 Hz, 1H), 2.77 (ABd, J = 16.8, 6.4 Hz, 1H), 2.23 (s, 3H).
단계 2: 실시예 115 에서의 방법에 따라 3-(3-브로모-2-메틸페닐)-3-하이드록시프로판니트릴을 BH3-S(CH3)2 로 환원시킨 후, 아민을 보호하여, N-(3-(3-브로모-2-메틸페닐)-3-하이드록시프로필)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드를 옅은 황색 오일로서 수득했다. 수율 (3.25 g, 69%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.38 (bs, 1H), 7.53 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.73-4.70 (m, 1H), 3.36-3.26 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.79-1.71 (m, 1H), 1.68-1.59 (m, 1H).
단계 3: 반응을 16 시간 동안 90 ℃ 에서 수행한 것을 제외하고는 실시예 115 에 사용된 방법에 따라 올레핀 120 을 N-(3-(3-브로모-2-메틸페닐)-3-하이드록시프로필)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드와 커플링시켜, (E)-2,2,2-트리플루오로-N-(3-하이드록시-3-(5-(2-(1-하이드록시시클로헥실)비닐)-2-메틸페닐)프로필)아세트아미드를 맑은 오일로서 수득했다. 수율 (0.372 g, 47%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.38 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 5.19 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.74-4.72 (m, 1H), 4.37 (bs, 1H), 3.33-3.28 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.80-1.38 (m, 11H), 1.25-1.16 (m, 1H).
단계 4: 실시예 115 에 사용된 방법에 따라 (E)-2,2,2-트리플루오로-N-(3-하이드록시-3-(5-(2-(1-하이드록시시클로헥실)비닐)-2-메틸페닐)프로필)아세트아미드를 탈보호시켜, 실시예 122 를 옅은 황색 고체로서 수득했다. 수율 (0.145 g, 53%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.44 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.25 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.84-4.81 (m, 1H), 4.47 (bs, 1H), 2.73-2.61 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.73-1.38 (m, 11H), 1.25-1.16 (m, 1H).
실시예 123
(E)-1-(3-(3-아미노-1-하이드록시프로필)-5-메틸스티릴)시클로헥산올의 제조
Figure 112009071174441-pct00267
(E)-1-(3-(3-아미노-1-하이드록시프로필)-5-메틸스티릴)시클로헥산올을 실시예 50, 79 및 111 에 사용된 방법에 따라 제조했다.
단계 1: 실시예 50 에 사용된 방법에 따라 3-브로모-5-메틸벤즈알데하이드를 알킬화하여, 3-(3-브로모-5-메틸페닐)-3-하이드록시프로판니트릴을 수득했고, 이를 다음 단계에서 직접 사용했다.
단계2: 실시예 79 에 사용된 방법에 따라 보란 메틸 설파이드를 이용하여 3-(3-브로모-5-메틸페닐)-3-하이드록시프로판니트릴을 환원시켜, 3-아미노-1-(3-브로모-5-메틸페닐)프로판-1-올을 수득했고, 이를 다음 단계에서 직접 사용했다.
단계 3: 실시예 79 에 사용된 방법에 따라 3-아미노-1-(3-브로모-5-메틸페닐)프로판-1-올을 에틸 트리플루오로아세테이트로 처리하여, N-(3-(3-브로모-5-메틸페닐)-3-하이드록시프로필)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드를 밝은 색상 오일로서 수득했다. 수율 (0.38 g, 22%, 3 단계s): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.29 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.05-7.07 (m, 1H), 4.80 (dd, J = 8.8, 4.0 Hz, 1H), 3.62-3.75 (m, 1H), 3.36-3.44 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.90-2.0 (m, 2H).
단계 4: 실시예 111 에 사용된 방법에 따라 N-(3-(3-브로모-5-메틸페닐)-3- 하이드록시프로필)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드를 올레핀 120 과 커플링시켜, (E)-2,2,2-트리플루오로-N-(3-하이드록시-3-(3-(2-(1-하이드록시시클로헥실)비닐)-5-메틸페닐)프로필)아세트아미드를 밝은 황색 오일로서 수득했다. 수율 (0.28 g, 65%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.34 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 6.46 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 16 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.50 (q, J = 4.8 Hz, 1H), 4.38 (s, 1H), 3.22 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.65-1.70 (m, 2H), 1.54-1.68 (m, 2H), 1.37-1.53 (m, 7H), 1.18-1.26 (m, 1H).
단계 5: 하기의 탈보호: (E)-2,2,2-트리플루오로-N-(3-하이드록시-3-(3-(2-(1-하이드록시시클로헥실)비닐)-5-메틸페닐) (E)-1-(3-(3-아미노-1-하이드록시프로필)-5-메틸스티릴)시클로헥산올. 유리 염기를 에틸 아세테이트 (10 mL) 중에 용해시키고, HCl.EtOH (6.95 M, 2 ml) 을 첨가했다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물에 30% 에틸 아세테이트/헥산 (10 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 초음파처리했다. 여과에 의해 고체를 수거한 후, 건조시켜, 실시예 128 하이드로클로라이드를 밝은 색상으로 수득했다. 수율 (0.07 g, 29%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.70 (bs, 3H), 7.18 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.79 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 5.91 (bs, 1H), 5.48 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.58-4.64 (m, 1H), 2.76-2.85 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.08-2.21 (m, 5H), 1.75-1.88 (m, 2H), 1.51-1.68 (m, 5H).
실시예 124
(1S,2R)-3-아미노-1-(3-((E)-2-(1-하이드록시시클로헥실)비닐)페닐)프로판-1,2-디올의 제조
Figure 112009071174441-pct00268
(1S,2R)-3-아미노-1-(3-((E)-2-(1-하이드록시시클로헥실)비닐)페닐)프로판-1,2-디올을 반응식 45 에 기술된 방법에 따라 제조했다.
반응식 45
Figure 112009071174441-pct00269
단계 1: 무수 디에틸 에테르 (50 mL) 중 3-브로모벤즈알데하이드 (7) (3.2mL, 27.3 mmol) 의 빙랭 용액에 비닐 마그네슘 브로마이드 (30.0 ml 의, THF 중 1.0 M 용액, 30 mmol) 의 새로운 용액을 서서히 첨가했다. 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 20 분 동안 교반하고, 이후 NH4Cl 의 수용액 (25%, 50 mL) 를 첨가했다. 혼합물을 실온으로 가온했고, 층들이 분리되었고, 수성층을 헥산으로 추출했다. 배합된 유기층을 염수로 세정하고, 감압 하에 농축시키고, 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (실리카 겔, 5% → 300% EtOAc/헥산 구배), 알릴 알코올 141 을 무색 오일로서 수득했다. 수율 (4.22 g, 73%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.47-7.49 (m, 1H), 7.40 (dt, J = 1.8, 7.4 Hz, 1H), 7.24-7.32 (m, 2H), 5.85-5.94 (m, 1H), 5.61 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 5.24 (dt, J = 1.8, 17.0 Hz, 1H), 5.00-5.07 (m, 2H).
단계 2. 무수 CH2Cl2 (110 mL) 중 분말화 4Å 분자체 (6.4g) 및 티타늄 테트라이소프로폭사이드 (5.5 mL, 18.8 mmol) 의 차가운 (-23 ℃) 혼합물에 L-(+)-디이소프로필 타르트레이트 (DIPT, 4.7 mL, 22.49 mmol) 을 비활성 분위기 하에서 첨가했다. 반응 혼합물을 -20 ℃ 에서 에서 교반하고, 무수 CH2Cl2 (80 mL) 중 알릴 알코올 141 (4.0 g, 18.8 mmol) 의 용액을 5 분에 걸쳐 첨가했다. 반응 혼합물을 -20 ℃ 에서 30 분 동안 교반한 후, tert-부틸 하이드로퍼옥사이드 용액 (노난 중 5.0~6.0 M, 2 mL, 약 10.0 mmol) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 -20 ℃ 에서 7.5 시간 동안 교반하고, -20 ℃ 에서 하룻밤 동안 두고, -20 ℃ 에서 또다른 7 시간 동안 교반하고, -20 ℃ 에 둔 후, -20 ℃ 에서 43 시간 동안 유지시켰다. L-타르타르산의 수용액 (10%, 110 mL) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 10 분 동안 실온에서 교반한 후, Na2SO4 의 포화 수용액 (20 mL) 를 첨가했다. 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 철저히 교반했고, 층들이 분리되었다. 수성층을 디에틸 에테르 및 이후 EtOAc 로 추출했다. 배합된 유기층을 염수로 세정하고, 무수 NaSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (실리카 겔, 30% → 70% EtOAc/헥산 구배), 에폭사이드 142 및 DIPT 의 혼합물 (1:1 몰비) 를 무색 오일로서, 그리고 미반응 (S)-1-(3-브로모페닐)프로프-2-엔-1-올 143 (2.16 g) 을 무색 오일로서 수득했다. 미정제 에폭사이드 142 를 플래시 컬럼 크로마토그래피로 재정제하여 (실리카 겔, 5% → 10% EtOAc/CH2Cl2 구배), 에폭사이드 142 및 DIPT 의 혼합물 (1:0.85 몰비) 를 무색 오일로서 수득했고, 이를 추가적 정제 없이 다음 단계에서 사용했다. 수율 (3.44 g, 85.6%); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.54 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.45 (ddd, J = 1.2, 2.0, 7.8 Hz, 1H), 7.34-7.38 (m, 1H), 7.29 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.68 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.41 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 2.99-3.03 (m, 1H), 2.69 (ABd, J = 5.5, 3.9 Hz, 1H), 2.63 (ABd, J = 5.3, 2.7 Hz, 1H).
단계 3. 압력 용기 내에서 에폭사이드:DIPT 142 (0.47 g, 0.803 mmol), 암모늄 하이드록사이드 (25%, 5 mL) 및 NH3/MeOH (7N, 5 mL) 의 용액을 실온에서 20 시 간 동안 교반한 후, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 MTBE:MeOH (1:1, 10 mL) 중에 용해시키고, 에틸 트리플루오로아세테이트 (3.0 mL) 를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (실리카 겔, 30% → 60% EtOAc/헥산 구배), 트리플루오로아세트아미드 144 를 무색 오일로서 수득했다. 수율 (0.248 g, 66%); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.17 (br. t, 1H), 7.51 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.40 (ddd, J = 1.2, 2.0, 7.9 Hz, 1H), 7.30-7.33 (m, 1H), 7.25 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.57 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.96 (d, J = 6.06 Hz, 1H), 4.39 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.62-3.69 (m, 1H), 3.38 (dt, J = 4.1, 13.7 Hz, 1H), 3.05-3.13 (m, 1H).
단계 4. 무수 탈기된 DMF (1 mL) 를 반응 용매로서 사용하고, 반응을 90 ℃ 에서 3 시간 동안, 및 이후, 60 ℃ 에서 하룻밤 동안 가열한 것을 제외하고는 실시예 111 에 사용된 방법에 따라 브로마이드 144 를 올레핀 120 과 커플링시켰다. 물의 첨가 후, 생성물을 EtOAc (3x) 로 추출하여, 올레핀 145 를 수득했다. 수율 (0.194 g, 70%); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.14 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.35-7.39 (m, 1H), 7.19-7.25 (m, 2H), 7.13-7.18 (m, 1H), 6.51 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.41 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.86 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.39-4.43 (m, 2H), 3.66-3.73 (m, 1H), 3.37 (ddd, J = 3.3, 4.7, 13.3 Hz, 1H), 3.08-3.16 (m, 1H), 1.55-1.67 (m, 2H), 1.37-1.54 (m, 7H), 1.18- 1.25 (m, 1H).
단계 5. 트리플루오로아세트아미드 145 (0.189 g, 0.488 mmol), NH3/MeOH (7N, 3.0 mL) 및 암모늄 하이드록사이드 (10.0 mL) 의 혼합물을 실온에서 68 시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/헥산 중 50% → 100% 7N NH3/MeOH 의 구배를 이용하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 미정제 아민을 무색 오일로서 수득했다. 아민을 CH2Cl2 중 20% 7N NH3/MeOH 를 이용하는 플래시 크로마토그래피에 의해 재정제하여, 실시예 124 를 무색 오일로서 수득했다. 수율 (0.065 g, 46%); 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 7.42-7.45 (m, 1H), 7.22-7.32 (m, 3H), 6.61 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 3.71-3.76 (m, 1H), 2.92 (dd, J = 3.5, 13.1 Hz, 1H), 2.77 (dd, J = 8.0, 13.1 Hz, 1H), 1.47-1.76 (m, 9H), 1.25-1.40 (m, 1H); 13C NMR (100 MHz, MeOH-d4) δ 142.7, 137.8, 137.5, 128.1, 126.9, 125.8, 125.4, 124.8, 76.1, 75.7, 71.2, 43.3, 37.5, 25.5, 21.9; ESI MS m/z 292.5 [M+H]+; HPLC (방법 10) 97% (AUC), tR = 5.44 분.
실시예 125
(E)-2-(3-(3-아미노-1-하이드록시프로필)스티릴)시클로헥산올의 제조
Figure 112009071174441-pct00270
(E)-2-(3-(3-아미노-1-하이드록시프로필)스티릴)시클로헥산올을 반응식 46 에 기술된 방법에 따라 제조했다.
반응식 46
Figure 112009071174441-pct00271
단계 1: 무수 THF (20 mL) 중 3-(3-브로모페닐)-3-하이드록시프로판니트릴 (119) (2.70 g, 11.9 mmol) 의 빙랭 용액에 아르곤 하에서 THF 중 LiAlH4 의 용액 (11.9 ml 의, THF 중 2 M 용액, 23.8 mmol) 을 첨가했다. 혼합물을 0 ℃ 에서 45 분 동안 교반하고, 에테르 (50 mL) 로 희석시키고, 포화 수성 Na2SO4 (대략 2 mL) 의 적가로 켄칭시켰다. MgSO4 상에서 건조시킨 후, 용액을 여과하고, 감압 하에 농축시켜, 아민 146 을 밝은 녹색 오일로서 수득했다. 수율 (2.30 g, 84%.) 이 물질을 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.49 (m, 1H), 7.37 (dt, J = 7.2, 1.6 Hz, 1H), 7.23-7.31 (m, 2H), 4.66 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 2.61 (m, 2H), 1.61 (q, J = 6.8 Hz, 2H).
단계 2: 무수 THF (20 mL) 중 3-아미노-1-(3-브로모페닐)프로판-1-올 (146) (2.30 g, 10 mmol) 의 용액에 에틸 트리플루오로아세테이트 (4.0 mL, 33.5 mmol) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, 감압 하에 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (10 → 70% EtOAc-헥산 구배), ~15% 의 2,2,2-트리플루오로-N-(3-하이드록시-3-페닐프로필)아세트아미드를 포함하는 N-(3-(3-브로모페닐)-3-하이드록시프로필)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (147) 을 오일로서 수득했다. 수율 (1.96 g, 60%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.33 (s, 1H), 7.51 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.41 (dt, J = 7.6, 2.0 Hz, 1H), 7.25-7.32 (m, 2H), 5.46 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.55-4.60 (m, 1H), 3.20-3.23 (m, 2H), 1.75-1.82 (m, 2H).
단계 3: 실시예 111 에 사용된 방법에 따라 2-비닐시클로헥산올을 브로마이드 147 과 Heck 커플링시켜, 트리플루오로아미드 148 을 오렌지색 오일로서 수득했다. 수율 (0.36 mg, 66%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47 (brs, 1H), 7.24 - 7.34 (m, 3H), 7.14 - 7.20 (m, 1H), 6.48 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.09 (q, J = 8.8 Hz, 1H), 4.83 (q, J = 4.4 Hz, 1H), 3.60 - 3.70 (m, 1H), 3.28 - 3.44 (m, 2H), 2.38 (brs, 2H), 2.00 - 2.10 (m, 2H), 1.93 - 1.99 (m, 2H), 1.78 - 1.84 (m, 2H), 1.64 - 1.73 (m, 1H), 1.22 - 1.40 (m, 4H).
단계 4: 실시예 71 에 사용된 방법에 따라 트리플루오로아세트아미드 148 을 탈보호시켜, 실시예 125 를 백색 발포성 고체로서 수득했다. 수율 (0.11 g, 41%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 (brs, 1H), 7.18 - 7.31 (m, 4H), 6.52 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.06 - 6.13 (m, 1H), 4.91 - 4.97 (brs, 1H), 3.29 - 3.35 (m, 1H), 3.04 - 3.16 (m, 1H), 2.90 - 3.00 (m, 1H), 2.65 (brs, 3H), 2.00 - 2.50 (2H), 1.64 - 1.90 (m, 5H), 1.18 - 1.40 (m, 4H). ESI MS m/z 276.3 [m + H]+, 258.3 [m + H - H2O]+
실시예 126
(E)-1-(5-(3-아미노-1-하이드록시프로필)-2-플루오로스티릴)시클로헥산올의 제조
Figure 112009071174441-pct00272
(E)-1-(5-(3-아미노-1-하이드록시프로필)-2-플루오로스티릴)시클로헥산올을 실시예 115 에 사용된 방법에 따라 제조했다.
단계 1: 실시예 115 에 사용된 방법에 따라 3-브로모-4-플루오로벤즈알데하이드를 아세토니트릴로 알킬화하여, 3-(3-브로모-4-플루오로페닐)-3-하이드록시프로판니트릴을 옅은 황색 오일로서 수득했다. 수율 (4.2 g, 70%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.71 (dd, J = 6.8, 2.0 Hz, 1H), 7.44 (ddd, J =8.4, 5.2, 2.4 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.08 (bs, 1H), 4.90 (s, 1H), 2.90 (ABd, J = 16.8, 5.2 Hz, 1H), 2.83 (ABd, J = 16.8, 6.4 Hz, 1H).
단계 2: 실시예 115 에서의 방법에 따라, 3-(3-브로모-4-플루오로페닐)-3-하이드록시프로판니트릴을 BH3-THF 로 환원시킨 후, 아민을 보호하여, N-(3-(3-브로모-4-플루오로페닐)-3-하이드록시프로필)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드를 맑은 오일로서 수득했다. 수율 (4.3 g, 73%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.31 (bs, 1H), 7.62 (dd, J = 6.8, 2.0 Hz, 1H), 7.37-7.33 (m, 1H), 7.30 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 5.48 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.60-4.56 (m, 1H), 3.28-3.15 (m, 2H), 1.84-1.71 (m, 2H).
단계 3: 반응을 16 시간 동안 90 ℃ 에서 수행한 것을 제외하고는 실시예 115 에 사용된 방법에 따라 올레핀 120 을 N-(3-(5-브로모-4-플루오로페닐)-3-하이드록시프로필)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드와 커플링시켜, (E)-2,2,2-트리플루오로-N-(3-(4-플루오로-3-(2-(1-하이드록시시클로헥실)비닐)페닐)-3-하이드록시프로필)아세트아미드를 밝은 황색 오일로서 수득했다. 수율 (0.44 g, 51%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.33 (bs, 1H), 7.50 (dd, J = 7.6, 2.2 Hz, 1H), 7..18 (ddd, J = 8.0, 5.2, 2.0 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 10.8, 8.4 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 5.35 (bs, 1H), 4.56 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.49 (bs, 1H), 3.22 (bs, 2H), 1.81-1.76 (m, 2H), 1.63-1.39 (m, 9H), 1.26-1.17 (m, 1H).
단계 4: 실시예 115 에 사용된 방법에 따라 (E)-2,2,2-트리플루오로-N-(3-(4-플루오로-3-(2-(1-하이드록시시클로헥실)비닐)페닐)-3-하이드록시프로필)아세트아미드를 탈보호시켜, 실시예 126 을 백색에 가까운 고체로서 수득했다. 수율 (0.153 g, 47%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.48 (dd, J = 7.6, 2.2 Hz, 1H), 7.15 (ddd, J =7.8, 5.1, 2.2 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 10.8, 8.4 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 6.43 ( d, J = 16.4 Hz, 1H), 4.64 (m, 1H), 4.49 (bs, 1H), 2.66-2.54 (m, 2H), 1.65-1.56 (m, 4H), 1.53-1.40 (m, 7H), 1.27-1.17 (m, 1H).
실시예 127
(E)-1-(3-(3-아미노-1-하이드록시프로필)-5-메톡시스티릴)시클로헥산올의 제조
Figure 112009071174441-pct00273
(E)-1-(3-(3-아미노-1-하이드록시프로필)-5-메톡시스티릴)시클로헥산올을 실시예 115 에 사용된 방법에 따라 제조했다
단계 1: 실시예 115 에 사용된 방법에 따라 3-브로모-5-메톡시벤즈알데하이드를 아세토니트릴로 알킬화하여, 3-(3-브로모-5-메톡시페닐)-3-하이드록시프로판니트릴을 옅은 황색 오일로서 수득했다. 수율 (4.1 g, 70%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.16-7.15 (m, 1H), 7.04-7.03 (m, 1H), 6.97-6.96 (m, 1H), 6.04 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.87-4.83 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.89 (ABd, J = 16.4, 5.2 Hz, 1H), 2.81 (ABd, J = 16.8, 6.8 Hz, 1H).
단계 2: 실시예 115 에 사용된 방법에 따라 3-(3-브로모-5-메톡시페닐)-3-하이드록시프로판니트릴을 BH3-THF 로 환원시킨 후, 아민을 보호하여, N-(3-(3-브로모-5-메톡시페닐)-3-하이드록시프로필)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드를 맑은 오일로서 수득했다. 수율 (3.9 g, 68%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.30 (bs, 1H), 7.07 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 6.98-6.97 (m, 1H), 6.88-6.87 (m, 1H), 5.44 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.56-4.51 (m, 1H), 3.74 (m, 3H), 3.27-3.15 (m, 2H), 1.96-1.70 (m, 2H).
단계 3: 반응을 16 시간 동안 90 ℃ 에서 수행한 것을 제외하고는 실시예 115 에 사용된 방법에 따라 올레핀 120 을 N-(3-(5-브로모-5-메톡시페닐)-3-하이드록시프로필)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드와 커플링시켜, (E)-2,2,2-트리플루오 로-N-(3-하이드록시-3-(3-(2-(1-하이드록시시클로헥실)비닐)-5-메톡시페닐)프로필)아세트아미드를 밝은 황색 오일로서 수득했다. 수율 (0.393 g, 48%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.32 (t, J = 5.2, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.79-6.78 (m, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.47 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.29 (bs, 1H), 4.52 (t, = 6.0 Hz, 1H), 4.39 (bs, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.25-3.20 (m, 2H), 1.81-1.71 (m, 2H), 1.62-1.40 (m, 9H), 1.25-1.17 (m, 1H).
단계 4: 실시예 115 에 사용된 방법에 따라 (E)-2,2,2-트리플루오로-N-(3-하이드록시-3-(3-(2-(1-하이드록시시클로헥실)비닐)-5-메톡시페닐)프로필)아세트아미드를 탈보호시켜, 실시예 127 을 맑은 오일로서 수득했다. 수율 (0.162 g, 55%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.91 (s, 1H), 6.76-6.75 (m, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.46 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.59 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.39 (bs, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.66-2.55 (m, 2H), 1.63-1.57 (m, 4H), 1.48-1.39 (m, 7H), 1.25-1.15 (m, 1H).
실시예 128
(E)-1-(3-(3-아미노-1-하이드록시프로필)-4-플루오로스티릴)시클로헥산올의 제조
Figure 112009071174441-pct00274
(E)-1-(3-(3-아미노-1-하이드록시프로필)-4-플루오로스티릴)시클로헥산올을 실시예 123 에 사용된 방법에 따라 제조했다.
단계 1: 5-브로모-2-플루오로벤즈알데하이드를 알킬화하여, 3-(5-브로모-2-플루오로페닐)-3-하이드록시프로판니트릴을 수득했고, 이를 다음 단계에서 직접 사용했다.
단계 2: 보란 메틸 설파이드를 이용하여 3-(5-브로모-2-플루오로페닐)-3-하이드록시프로판니트릴을 환원시켜, 3-아미노-1-(5-브로모-2-플루오로페닐)프로판-1-올을 수득했고, 이를 다음 단계에서 직접 사용했다.
단계 3: 3-아미노-1-(5-브로모-2-플루오로페닐)프로판-1-올을 에틸 트리플루오로아세테이트로 처리하여, N-(3-(5-브로모-2-플루오로페닐)-3-하이드록시프로필)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드를 밝은 색상 오일로서 수득했다. 수율 (0.95 g, 3 단계에서 28%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.37 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 6.4, 2.8 Hz, 1H), 7.44-7.47 (m, 1H), 7.12 (dd, J = 10.4, 8.8 Hz, 1H), 5.57 (d, J = 4.8, Hz, 1H), 4.78-4.84 (m, 1H), 3.26 (q, J = 6.8, Hz, 2H), 1.71-1.84 (m, 2H).
단계 4: N-(3-(5-브로모-2-플루오로페닐)-3-하이드록시프로필)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드를 올레핀 120 과 커플링시켜, (E)-2,2,2-트리플루오로-N-(3-(2-플루오로-5-(2-(1-하이드록시시클로헥실)비닐)페닐)-3-하이드록시프로필)아세트아미드를 밝은 황색 오일로서 수득했다. 수율 (0.19 g, 42%): 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.54 (dd, J = 7.2, 2.4 Hz, 1H), 7.27-7.31 (m, 1H), 6.97 (dd, J = 10.4, 8.8 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 16 Hz, 1H), 4.99 (dd, J = 8.0, 4.2 Hz, 1H), 4.41 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.91-2.02 (m, 2H), 1.50-1.78 (m, 9H), 1.28-1.39 (m, 1H).
단계 5: 실시예 123 에 사용된 방법에 따라, (E)-2,2,2-트리플루오로-N-(3-(2-플루오로-5-(2-(1-하이드록시시클로헥실)비닐)페닐)-3-하이드록시프로필)아세트아미드를 탈보호시킨 후, HCL 염을 형성시켜, 실시예 128 하이드로클로라이드를 밝은 색상 고체로서 수득했다. 수율 (0.08 g, 49%): 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.59 (dd, J = 6.4, 2.4 Hz, 1H), 7.32-7.36 (m, 1H), 6.99 (dd, J = 10.4, 8.8 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 5.89 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 8.4, 4.4 Hz, 1H), 3.02-3.16 (m, 2H), 2.14-2.38 (m, 4H), 1.95-2.08 (m, 3H), 1.54-1.78 (m, 5H).
실시예 129
(1R,2S)-3-아미노-1-(3-((E)-2-(1-하이드록시시클로헥실)비닐)페닐)프로판-1,2-디올의 제조
Figure 112009071174441-pct00275
(1R,2S)-3-아미노-1-(3-((E)-2-(1-하이드록시시클로헥실)비닐)페닐)프로판-1,2-디올을 실시예 124 에 사용된 방법에 따라 제조했다.
단계 1. 1 당량의 t-BuOOH 및 D-(-)-디이소프로필 타르트레이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 124 에 사용된 방법에 따라 (S)-1-(3-브로모페닐)프로프-2-엔-1-올 (141) 을 에폭시화하여, (R)-(3-브로모페닐)((S)-옥시란-2-일)메탄올을 DIPT 와의 혼합물 (1:1.5 몰비) 로서 무색 오일로서 수득했고, 이를 다음 단계에서 추가적 정제 없이 사용했다. 수율 (4.12 g). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.50 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.40 (ddd, J = 1.2, 2.0, 7.6 Hz, 1H), 7.29-7.33 (m, 1H), 7.25 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.52 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.26 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.51 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 3.15 (dd, J = 3.3, 12.5 Hz, 1H), 3.02 (dd, J = 8.0, 12.7 Hz, 1H).
단계 2. 실시예 124 에 사용된 방법에 따라 에폭사이드 개환 및 트리플루오로아세트아미드 보호를 수행하여, N-((2S,3R)-3-(3-브로모페닐)-2,3-디하이드록시프로필)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드를 무색 오일로서 수득했다. 수율 (0.322 g, 42%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.17 (br. t, 1H), 7.51 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.40 (ddd, J = 1.2, 2.0, 7.9 Hz, 1H), 7.30-7.33 (m, 1H), 7.25 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.57 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.96 (d, J = 6.06 Hz, 1H), 4.39 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.62-3.69 (m, 1H), 3.38 (dt, J = 4.1, 13.7 Hz, 1H), 3.05-3.13 (m, 1H).
단계 3. 실시예 124 에 사용된 방법에 따라 N-((2S,3R)-3-(3-브로모페닐)- 2,3-디하이드록시프로필)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드를 알켄 119 과 커플링시켜, N-((2S,3R)-2,3-디하이드록시-3-(3-((E)-2-(1-하이드록시시클로헥실)비닐)페닐)프로필)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드를 갈색을 띠는 발포체로서 수득했다. 수율 (0.xxx g, xx%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.14 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.35-7.39 (m, 1H), 7.19-7.25 (m, 2H), 7.13-7.18 (m, 1H), 6.51 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.41 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.86 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.39-4.43 (m, 2H), 3.66-3.73 (m, 1H), 3.37 (ddd, J = 3.3, 4.7, 13.3 Hz, 1H), 3.08-3.16 (m, 1H), 1.55-1.67 (m, 2H), 1.37-1.54 (m, 7H), 1.18-1.25 (m, 1H).
단계 4. 실시예 124 에 사용된 방법에 따라 N-((2S,3R)-2,3-디하이드록시-3-(3-((E)-2-(1-하이드록시시클로헥실)비닐)페닐)프로필)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드를 탈보호시켜, 실시예 129 를 무색 오일로서 수득했다. 수율 (0.xx g, xx%). 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 7.42-7.45 (m, 1H), 7.22-7.32 (m, 3H), 6.61 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 3.71-3.76 (m, 1H), 2.92 (dd, J = 3.5, 13.1 Hz, 1H), 2.77 (dd, J = 8.0, 13.1 Hz, 1H), 1.47-1.76 (m, 9H), 1.25-1.40 (m, 1H). 13C NMR (100 MHz, MeOH-d4) δ 142.7, 137.8, 137.5, 128.1, 126.9, 125.8, 125.4, 124.8, 76.1, 75.7, 71.2, 43.3, 37.5, 25.5, 21.9; ESI MS m/z 292.3 [M+H]+; HPLC (방법 9) 99% (AUC), tR = 5.31 분.
실시예 130
(E)-1-(3-(3-아미노-1-하이드록시프로필)-5-클로로스티릴)시클로헥산올의 제조
Figure 112009071174441-pct00276
(E)-1-(3-(3-아미노-1-하이드록시프로필)-5-클로로스티릴)시클로헥산올을 실시예 115 에 사용된 방법에 따라 제조했다.
단계 1: 실시예 115 에 사용된 방법에 따라 5-브로모-3-클로로벤즈알데하이드를 아세토니트릴로 알킬화하여, 3-(5-브로모-3-클로로페닐)-3-하이드록시프로판니트릴을 맑은 오일로서 수득했다. 수율 (3.21 g, 54%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.62 (t, J =2.0 Hz, 1H), 7.58-7.57 (m, 1H), 7.49-4.48 (m, 1H), 6.18 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.93-4.90 (m, 1H), 2.93 (ABd, J = 16.8, 5.2 Hz, 1H), 2.86 (ABd, J = 17.2, 6.8 Hz, 1H).
단계 2: 실시예 115 에 사용된 방법에 따라 3-(5-브로모-3-클로로페닐)-3-하이드록시프로판니트릴을 BH3-THF 로 환원시킨 후, 아민을 보호하여, N-(3-(5-브로모 -3-클로로페닐)-3-하이드록시프로필)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드를 맑은 오일로서 수득했다. 수율 (3.15 g, 71%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.30 (bs, 1H), 7.55 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.49-7.48 (m, 1H), 7.394-7.387 (m, 1H), 5.57 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.30-3.15 (m, 2H), 1.86-1.70 (m, 2H).
단계 3: 반응을 16 시간 동안 90 ℃ 에서 수행한 것을 제외하고는 실시예 115 에 사용된 방법에 따라 올레핀 119 를 N-(3-(5-브로모-3-클로로페닐)-3-하이드록시프로필)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드와 커플링시켜, (E)-N-(3-(3-클로로-5-(2-(1-하이드록시시클로헥실)비닐)페닐)-3-하이드록시프로필)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드를 맑은 오일로서 수득했다. 수율 (0.521 g, 58%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.32 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 7.319-7.310 (m, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.194-7.187 (m, 1H), 6.50 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.43 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.59-4.54 (m, 1H), 4.44 (s, 1H), 3.26-3.16 (m, 2H), 1.86-1.72 (m, 2H), 1.62-1.56 (m, 2H), 1.51-1.39 (m, 7H), 1.25-1.17 (m, 1H).
단계 4: 실시예 115 에 사용된 방법에 따라 (E)-N-(3-(3-클로로-5-(2-(1-하이드록시시클로헥실)비닐)페닐)-3-하이드록시프로필)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드를 탈보호시켜, 실시예 130 을 맑은 오일로서 수득했다. 수율 (0.3 g, 76%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.283-7.275 (m, 2H), 7.169-7.162 (m, 1H), 6.49 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.64 ( t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.44 (bs, 1H), 2.66-2.54 (m, 2H), 1.63-1.56 (m, 4H), 1.51-1.39 (m, 7H), 1.25-1.63 (m, 1H).
실시예 131
(E)-4-(3-(2,6-디메틸스티릴)페닐)부탄-1-아민의 제조
Figure 112009071174441-pct00277
(E)-4-(3-(2,6-디메틸스티릴)페닐)부탄-1-아민을 반응식 47 에 기술된 방법에 따라 제조했다.
반응식 47
Figure 112009071174441-pct00278
단계 1: DMF (2 mL) 중 (E)-2-(3-요오도스티릴)-1,3-디메틸벤젠 (4) (0.143 g, 0.428 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (0.020 g, 0.022 mmol) 및 트리(o-톨릴)포스핀 (0.026 g, 0.085 mmol) 의 교반되는 용액에 4-에톡시-4-옥소부 틸징크 브로마이드 (0.86 mL, THF 중 0.5M 용액, 0.430 mmol) 를 실온에서 첨가했다. 22 시간 후, 물 (20 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 × 50 mL) 로 추출하고, 배합된 추출물을 물 (3 × 20 mL) 및 염수 (20 mL) 로 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (실리카 겔, 96:4 헥산/에틸 아세테이트), 149 를 무색 오일로서 수득했다. 수율 (0.119 g, 86%): ESI MS m/z 277 [M + H - EtOH]+.
단계 2: 메탄올 (5 mL), THF (5 mL) 및 물 (3 mL) 중 149 (0.119 g, 0.369 mmol) 의 교반되는 용액에 리튬 하이드록사이드 (0.088 g, 3.67 mmol) 를 실온에서 첨가했다. 3 시간 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 염수 (10 mL) 로 희석시키고, 생성된 혼합물을 4N 염산을 이용해 pH 2 로 산성화시켰다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 × 50 mL) 로 추출하고, 배합된 추출물을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (실리카 겔, 90:10 메틸렌 클로라이드/메탄올), 150 을 무색 시럽으로서 수득했다. 수율 (0.105 g, 96%): 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.43-7.07 (m, 8H), 6.57 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 2.70 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.41 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.37 (s, 6H), 2.00 (m, 2H); ESI MS m/z 277 [M + H - H2O]+.
단계 3: DMF (5 mL) 중 150 (0.105 g, 0.357 mmol) 의 교반되는 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.230 g, 1.78 mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸 (0.097 g, 0.717 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드 (0.137 g, 0.715 mmol) 및 암모늄 클로라이드 (0.038 g, 0.710 mmol) 를 실온에서 첨가했다. 16 시간 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL) 로 희석시키고, 10% 수성 칼륨 카르보네이트 (20 mL), 물 (2 × 20 mL) 및 염수 (20 mL) 로 순차적으로 세정했다. 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (실리카 겔, 60:40 메틸렌 클로라이드/에틸 아세테이트), 151 을 무색 오일로서 수득했다. 수율 (0.040 g, 38%): 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.32 (m, 3H), 7.08 (m, 5H), 6.57 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 5.60 (br s, 1H), 5.48 (br s, 1H), 2.70 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.26 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.04 (s, 6H), 2.01 (m, 2H); ESI MS m/z 294 [M + H]+.
단계 4: THF (5 mL) 중 151 (0.040 g, 0.136 mmol) 의 교반되는 용액에 리튬 알루미늄 하이드라이드 (0.052 g, 1.37 mmol) 를 실온에서 첨가했다. 66 시간 후, 반응 혼합물을 0 ℃ 로 냉각시키고, 2N 수성 수산화 나트륨 (0.1 mL) 로 켄칭시키고, 생성된 현탁액을 MTBE (50 mL) 로 희석시키고, 여과하고, 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 50:46:4 에틸 아세테이트/헥산/메탄올 중 7N 암모니아) 및 이후 제조용 HPLC 에 의해 정제하여, 실시예 132 를 무색 오일로서 수득했다. 수율 (0.017 g, 45%): Rf 0.65 (실리카 겔, 50:40:10 에틸 아세테이트/헥산/메탄올 중 7N 암모니아); 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.35 (m, 2H), 7.26 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.03 (s, 3H), 6.57 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 2.68 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.34 (s, 6H), 1.68 (m, 2H), 1.54 (m, 2H); 13C NMR (125 MHz, CD3OD) δ 144.2, 139.1, 138.4, 137.3, 135.6, 129.8, 128.99, 128.98, 127.9, 127.8, 127.7, 124.9, 42.5, 36.8, 33.2, 30.1, 21.3; ESI MS m/z 280 [M + H]+; HPLC (방법 E) 92.6% (AUC), tR = 13.32 분. C20H25N [M + H] 에 대한 HRMS 계산치: 280.2065, 측정치: 280.2064.
실시예 132
1-(3-(2,6-디메틸스티릴)페닐)-N,N-디메틸메탄아민의 제조
Figure 112009071174441-pct00279
1-(3-(2,6-디메틸스티릴)페닐)-N,N-디메틸메탄아민을 실시예 4 에 사용된 방법에 따라 제조했다.
단계 1: 실시예 1 에 기술된 방법에 따라 (2,6-디메틸벤질)트리페닐포스포늄 브로마이드를 메틸 3-포르밀벤조에이트와 커플링시켜, 메틸 3-(2,6-디메틸스티릴)벤조에이트를 백색 고체 2.20 g (71%)(이성질체 비율 2:1 트랜스:시스) 로서 수득했다.
시스-이성질체: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.81-7.78 (m, 1H), 7.71-7.67 (m, 1H), 7.22-7.03 (m, 5H), 6.72-6.62 (m, 2H), 2.37 (s, 6H), 2.15 (s, 3H);
트랜스-이성질체: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.15 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.96-7.93 (m, 1H), 7.71-7.67 (m, 1H), 7.45 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.22-7.03 (m, 4H), 6.72-6.62 (m, 1H), 2.37 (s, 6H), 2.15 (s, 3H); ESI MS m/z 267 [M + H]+.
단계 2: 메틸 3-(2,6-디메틸스티릴)벤조에이트를 가수분해하여, 3-(2,6-디메틸스티릴)벤조산을 백색 고체로서 수득했다. 수율 (2.16 g, 정량), 이성질체 비율 2:1 트랜스:시스: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.87 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.23-7.05 (m, 5H), 6.73-6.64 (m, 2H), 2.15 (s, 6H); 트랜스-이성질체: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.24 (s, 1H), 8.02 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.22-7.03 (m, 4H), 6.73-6.64 (m, 1H), 2.38 (s, 6H).
단계 3: 3-(2,6-디메틸스티릴)벤조산을 디메틸아민과 커플링시켜, 3-(2,6-디메틸스티릴)-N,N-디메틸벤즈아미드를 황색 오일로서 수득했다. 수율 (0.223 g, 81%): 시스-이성질체: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.23-7.17 (m, 2H), 7.11-6.98 (m, 5H), 6.67 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.00 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.15 (s, 6H); 트랜스-이성질체: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.56 (s, 1H), 7.52 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 7.11-6.98 (m, 3H), 6.59 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 3.14 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 2.36 (s, 6H); ESI MS m/z 280 [M + H]+.
단계 4: 3-(2,6-디메틸스티릴)-N,N-디메틸벤즈아미드를 환원시켜, 실시예 133 을 황색 오일로서 수득했다. 수율 (0.062 g, 29%), 이성질체 비율 3.3:1 트랜스:시스: Rf 0.95 (실리카 겔, 95:5 메틸렌 클로라이드/메탄올 중 7N 암모니아); 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 시스-이성질체: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.10-6.99 (m, 6H), 6.93-6.92 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.69 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.23 (s, 2H), 2.12 (s, 6H), 2.06 (s, 6H); 트랜스-이성질체: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.51 (s, 1H), 7.45 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.22-7.19 (m, 2H), 7.10-6.99 (m, 3H), 6.59 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 3.50 (s, 2H), 2.34 (s, 6H), 2.26 (s, 6H); 13C NMR (75 MHz, CD3OD) δ 139.2, 139.1, 138.9, 138.3, 137.1, 136.5, 135.1, 132.1, 130.7, 130.2, 129.9, 129.7, 129.3, 128.9, 128.6, 128.5, 128.4, 128.3, 128.0, 127.8, 126.6, 64.9, 64.7, 45.3, 44.9, 21.2, 20.4; ESI MS m/z 266 [M + H]+; HPLC (방법 E) 98.9% (AUC), tR = 12.55 분. C19H23N [M + H] 에 대한 HRMS 계산치: 266.1908, 측정치: 266.1903.
실시예 133
4-(3-(2,6-디메틸스티릴)벤질)모르폴린의 제조
Figure 112009071174441-pct00280
4-(3-(2,6-디메틸스티릴)벤질)모르폴린을 실시예 4 에 사용된 방법에 따라 제조했다.
단계 1: 3-(2,6-디메틸스티릴)벤조산을 N-메틸 모르폴린과 커플링시켜, (3-(2,6-디메틸스티릴)페닐)(모르폴리노)메타논을 무색 오일로서 수득했다. 수율 (0.344 g, 정량) 이성질체 비율 2:1 트랜스:시스: 시스-이성질체: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.28-7.22 (m, 2H), 7.19-7.06 (m, 4H), 6.93 (s, 1H), 6.68 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.79-3.50 (m, 8H), 2.14 (s, 6H); 트랜스-이성질체: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.54 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.28-7.22 (m, 1H), 7.15 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 7.19-7.06 (m, 2H), 7.03 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 3.79-3.50 (m, 8H), 2.36 (s, 6H); ESI MS m/z 322 [M + H]+.
단계 2: (3-(2,6-디메틸스티릴)페닐)(모르폴리노)메타논을 환원시켜, 실시예 134 를 황색 오일로서 수득했다. 수율 (0.030 g, 10%), 이성질체 비율 3:1 트랜스:시스: : Rf 0.66 (실리카 겔, 에틸 아세테이트); 시스-이성질체: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.26-7.24 (m, 1H), 7.10-7.08 (m, 4H), 6.91-6.89 (m, 2H), 6.65 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.64 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 3.30 (s, 2H), 2.26 (t, J = 4.3 Hz, 4H), 2.14 (s, 6H); 트랜스-이성질체: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.43 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.26-7.24 (m, 1H), 7.11 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 7.10-7.08 (m, 2H), 7.02 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 3.73 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 3.53 (s, 2H), 2.49 (d, J = 3.8 Hz, 4H), 2.37 (s, 6H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 167.2, 138.0, 137.4, 137.0, 136.6, 136.2, 135.7, 135.3, 134.5, 133.3, 130.8, 130.3, 129.9, 128.9, 128.8, 128.6, 128.1, 127.9, 127.6, 127.1, 126.9, 125.9, 125.6, 125.1, 53.4, 41.0, 40.4, 39.7, 38.8, 32.0, 31.4, 21.1, 20.2; ESI MS m/z 308 [M + H]+; HPLC (방법 E) 97.2% (AUC), tR = 14.7 분. C21H25NO [M + H] 에 대한 HRMS 계산치: 308.2014, 측정치: 308.2003.
실시예 134
(E)-(3-(2-(2,6,6-트리메틸시클로헥스-1-에닐)비닐)페닐)메탄아민의 제조
Figure 112009071174441-pct00281
(E)-(3-(2-(2,6,6-트리메틸시클로헥스-1-에닐)비닐)페닐)메탄아민을 실시예 3 및 32 에 사용된 방법에 따라 제조했다.
단계 1: 실시예 32 에 사용된 방법에 따라 위티그 염 3 을 메틸 3-포르밀 벤조에이트와 커플링시켜, 메틸 3-(2-(2,6,6-트리메틸시클로헥스-1-에닐)비닐)벤조에이트 (0.698 g, 88%) 를 백색 발포체로서 수득했다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.14 (s, 1H), 7.96 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.42 (m, 1H), 6.77 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 2.05 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 1.77 (s, 3H), 1.65 (m, 2H), 1.50 (m, 2H), 1.08 (s, 6H); ESI MS m/z 271 [M + H]+.
단계 2: 실시예 3 에 사용된 절차에 따라 메틸 3-(2-(2,6,6-트리메틸시클로헥스-1-에닐)비닐)벤조에이트를 가수분해하여, 3-(2-(2,6,6-트리메틸시클로헥스-1-에닐)비닐)벤조산을 백색 발포체로서 수득했다. 수율 (0.698 g, 88%): 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.14 (s, 1H), 7.96 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.42 (m, 1H), 6.77 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 2.05 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 1.77 (s, 3H), 1.65 (m, 2H), 1.50 (m, 2H), 1.08 (s, 6H); ESI MS m/z 271 [M + H]+
단계 3: 실시예 3 에 사용된 절차에 따라 3-(2-(2,6,6-트리메틸시클로헥스-1-에닐)비닐)벤조산을 아미드화하여, 3-(2-(2,6,6-트리메틸시클로헥스-1-에닐)비닐)벤즈아미드를 백색 발포체로서 수득했다. 수율 (0.279 g, 40%): 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.86 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 6.09 (br s, 1H), 5.71 (br s, 1H), 2.04 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 1.76 (s, 3H), 1.65 (m, 2H), 1.48 (m, 2H), 1.06 (s, 6H); ESI MS m/z 270 [M + H]+.
단계 4: 실시예 3 에 사용된 절차에 따라 3-(2-(2,6,6-트리메틸시클로헥스-1-에닐)비닐)벤즈아미드를 환원시켜, 실시예 135 를 밝은 황색 오일로서 수득했다. 수율 (0.135 g, 51: Rf 0.45 (실리카 겔, 50:35:15 헥산/에틸 아세테이트/메탄올 중 7N 암모니아); 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.40 (s, 1H), 7.27 (m, 2H), 7.17 (m, 1H), 6.73 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 3.78 (s, 2H), 2.05 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.75 (s, 3H), 1.67 (m, 2H), 1.51 (m, 2H), 1.06 (s, 6H); 13C NMR (125 MHz, CD3OD) δ 143.8, 139.6, 139.0, 134.4, 130.4, 129.8, 128.7, 127.3, 126.1, 125.7, 46.7, 40.8, 35.3, 33.9, 29.4, 21.9, 20.4; ESI MS m/z 256 [M + H]+; HPLC (방법 E) 98.2% (AUC), tR = 11.54 분. C18H25N [M + H - NH3]: 239.1800, 측정치: 239.1793.
실시예 135
(E)-(3-(2-(2,6,6-트리메틸시클로헥스-1-에닐)비닐)페닐)메탄아민의 제조
Figure 112009071174441-pct00282
(E)-(3-(2-(2,6,6-트리메틸시클로헥스-1-에닐)비닐)페닐)메탄아민을 실시예 1 에 사용된 방법에 따라 제조했다.
단계 1: 실시예 1 에 사용된 방법에 따라 알데하이드 69 를 에탄올아민으로 아미드화하여, 실시예 136 을 트랜스- 및 시스-이성질체의 혼합물로서 수득했다. 제조용 HPLC 에 의해 추가적으로 정제하여, 실시예 136 을 무색 오일로서 수득했다. 수율 (0.063 g, 37%): Rf 0.27 (실리카 겔, 90:10 메틸렌 클로라이드/메탄올 중 7N 암모니아); 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.55 (s, 1H), 7.44 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 7.03 (s, 3H), 6.60 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.69 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.76 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.34 (s, 6H); ESI MS m/z 282 [M + H]+; HPLC (방법 B) 91.0% (AUC), tR = 7.66 분. C19H23NO [M + H] 에 대한 HRMS 계산치: 282.1858, 측정치: 282.1846.
실시예 136
(E)-2-(3-(2,6--디메틸스티릴)페닐)에탄아민
Figure 112009071174441-pct00283
(E)-2-(3-(2,6-디메틸스티릴)페닐)에탄아민을 실시예 1, 45, 50 및 55 에 사용된 방법에 따라 제조했다.
단계 1: 실시예 55 에 사용된 방법에 따라 2-(3-브로모페닐)에탄아민을 보호하여, tert-부틸 3-브로모펜에틸카르바메이트를 무색 오일로서 수득했다. 수율 (6.75 g, 100%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.35-7.38 (m, 2H), 7.17-7.25 (m, 2H), 6.84 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.08-3.16 (m, 2H), 2.67 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.33 (s, 9H).
단계 2: 실시예 50 에 사용된 방법에 따라 tert-부틸 3-브로모펜에틸카르바메이트를 tert-부틸 3-포르밀펜에틸카르바메이트로 전환시켜, 생성물을 무색 오일로서 수득했다. 수율 (0.48, 38%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.97 (s, 1H), 7.71-7.74 (m, 2H), 7.49-7.54 (m, 2H), 6.88 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.14- 3.19 (m, 2H), 2.77 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.33 (s, 9H).
단계 3: 실시예 45 에 사용된 방법에 따라 tert-부틸 3-포르밀펜에틸카르바메이트를 위티그 염 3 과 커플링시켜, (E)-tert-부틸 3-(2,6-디메틸스티릴)펜에틸카르바메이트를 밝은 황색 오일로서 수득했다. 수율 (0.43 g, 72%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.38-7.43 (m, 2H), 7.28 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 7.08-7.11 (m, 1H), 6.84-7.05 (m, 3H), 6.62 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 3.13-3.19 (m, 2H), 2.70 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.31 (s, 6H), 1.34 (s, 9H).
단계 4: 실시예 45 에 사용된 방법에 따라 (E)-tert-부틸 3-(2,6-디메틸스티릴)펜에틸카르바메이트를 탈보호시켜, (E)-2-(3-(2,6-디메틸스티릴)페닐)에탄아민을 HCl 염의 형태의 백색 고체로서 수득했다. 수율 (0.27 g, 69%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.94 (bs, 3H), 7.46-7.49 (m, 2H), 7.33 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.07 (m, 3H), 6.63 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 3.01-3.12 (m, 2H), 2.87-2.91 (m, 2H), 2.31 (s, 6H).
실시예 137
시험관내 이성화효소 억제
스티레닐 유도체 화합물의, 시각 주기 이성화효소 활성도 억제 능력을 측정했다.
이성화효소 억제 반응은 본질적으로 (Stecher 등, J Biol Chem 274:8577-85 (1999); 또한 상기 Golczak 등, 참조) 에 기술된 바에 따라 수행했다. 소 망막 색소 상피 (RPE) 마이크로좀 맴브레인이 시각 주기 이성화효소의 공급원이었다.
RPE 마이크로좀 맴브레인 제조
RPE 마이크로좀 맴브레인 추출물을 구입하거나 또는 당업계에서 수행되는 방법에 따라 제조하고, -80 ℃ 에서 저장했다. 미정제 RPE 마이크로좀 추출물을 37 ℃ 수조에서 해동시킨 후, 즉시 얼음 상에 두었다. 50 ml 미정제 RPE 마이크로좀을 얼음 상의 50 ml 테플론-유리 균질화기 (Fisher Scientific, 카탈로그 번호 0841416M) 에 두고, 손으로 들 수 있는 데와르트 드릴 (DeWalt drill) 로 동력을 공급하고, 최대 속도 하에 얼음 상에서 위 아래로 10 회 균질화시켰다. 미정제 RPE 마이크로좀 용액이 균질화될 때까지 이 과정을 반복했다. 이후, 호모제네이트를 15 분 동안 4 ℃ 에서 원심분리시켰다 (50.2 Ti 회전자 (Beckman, Fullerton, CA), 13,000 RPM; 15360 Rcf). 상청액을 수거하고, 1 시간 동안 4 ℃ 에서 542,000 RPM (160,000 Rcf; 50.2 Ti 회전자) 으로 원심분리시켰다. 상청액을 제거하고, 펠릿을 12 ml (최종 부피) 의 차가운 10 mM MOPS 완충액, pH 7.0 에 현탁시켰다. 5 ml 분취량 중의 재현탁된 RPE 맴브레인을 유리-대-유리 균질화기 (Fisher Scientific, 카탈로그 번호 K885500-0021) 에서 높은 균질도로 균질화시켰다. 단백질 농도를 제조자의 프로토콜 (Pierce, Rockford, IL; 카탈로그 번호 23227) 에 따라 BCA 단백질 검정을 이용하여 정량화했다. 균질화된 RPE 제제를 -80 ℃ 에서 저장했다.
인간 Apo 세포성 레틴알데하이드-결합 단백질 (CRALBP) 의 단리
재조합 인간 apo 세포성 레틴알데하이드-결합 단백질 (CRALBP) 을 클로닝하고, 분자 생물학계의 표준 방법에 따라 발현시켰다 (Crabb 등, Protein Science 7:746-57 (1998); Crabb 등, J. Biol. Chem. 263:18688-92 (1988) 참조). 간단히 말하면, 총 RNA 를 융합성 ARPE19 세포 (American Type Culture Collection, Manassas, VA) 로부터 제조했고, cDNA 를 올리고(dT)12-18 프라이머를 이용하여 합성한 후, DNA 인코딩 CRALBP 를 일련의 두 폴리머라아제 사슬 반응에 의해 증폭시켰다 (Crabb 등, J. Biol. Chem. 263:18688-92 (1988); Intres, 등, J. Biol. Chem. 269:25411-18 (1994); GenBank Accession No. L34219.1 참조). PCR 새성물을 제조자의 프로토콜 (Invitrogen Inc., Carlsbad, CA; 카탈로그 번호 K4400-01) 에 따라 pTrcHis2-TOPO TA 벡터로 서브-클로닝한 후, 서열을 표준 뉴클레오타이드 서열정보해석기술에 따라 확인했다. 재조합 6xHis-태깅된 인간 CRALBP 를 원 샷 탑 10 (One Shot TOP 10) 화학적 경쟁자 E. coli 세포 (Invitrogen) 에서 발현시키고, 재조합 폴리펩티드를 HPLC 용 Ni Sepharose XK16-20 컬럼 (Amersham Bioscience, Pittsburgh, PA; 카탈로그 번호 17-5268-02) 을 이용한 니켈 친화성 크로마토그래피에 의해 E. coli 세포 용해질로부터 단리시켰다. 정제된 6xHis-태깅된 인간 CRALBP 를 10 mM 비스-트리스-프로판 (BTP) 에 대하여 투석하고, SDS-PAGE 에 의해 분석했다. 재조합 인간 CRALBP 의 분자량은 대략 39 kDal 이었다.
이성화효소 검정
각 스티레닐 유도체 화합물 및 대조군 화합물을 에탄올 중에서 0.1 M 로 재구성시켰다. 이성화효소 검정에서의 분석을 위해 각 화합물의 에탄올 중 10-배 계단 희석 (10-2, 10-3, 10-4, 10-5, 10-6 M) 을 제조했다.
이성화효소 검정을 10 mM 비스-트리스-프로판 (BTP) 완충액, pH 7.5, 0.5% BSA (BTP 완충액 중에 희석됨), 1 mM 나트륨 파이로포스페이트, 20 μM 모든-트랜스 레티놀 (에탄올 중), 및 6 μM 아포-CRALBP 내에서 수행했다. 시험 화합물 (2 μl) (계단 희석 스탁의 최종 1/15 희석) 을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 여기에 RPE 마이크로좀을 첨가했다. 동일한 부피의 에탄올을 첨가하여, 반응을 조절했다 (시험 화합물의 부재). 이후, 소 RPE 마이크로좀 (9 μl) (상기 참조) 을 첨가하고, 혼합물을 37 ℃ 로 전이시켜, 반응을 개시했다 (총 부피 = 150 μl). 30 분 후, 메탄올 (300 μl) 을 첨가하여 반응을 정지시켰다. 헵탄을 첨가하고 (300 μl), 피펫팅에 의해 반응 혼합물로 혼합했다. 반응 혼합물을 진탕시킨 후, 마이크로원심분리기에서 원심분리시켜, 레티노이드를 추출했다. 상부 유기상을 HPLC 바이얼로 옮긴 후, 정상상 컬럼:SILICA 를 갖는 Agilent 1100 HPLC 시스템을 이용하여 HPLC 에 의해 분석했다 (Agilent Technologies, dp 5μ, 4.6 mmX, 25 CM; 흘림 방법은 1.5 ml/분의 유속을 가짐; 주입 부피 100 μl). 용매 성분을 20% 의 에틸 아세테이트 중 2% 이소프로판올 및 80% 의 100% 헥산이었다. A318 nm 곡선 하 영역은 11-시스 레티놀 피크를 나타냈고, 이를 Agilent Chemstation 소프트웨어에 의해 계산했고, 수동으로 기록했다. IC50 값 (시험관내에서 11-시스 레티놀 형성의 50% 억제를 제공하는 화합물의 농도) 을 GraphPad Prism® 4 소프트웨어 (Irvine, CA) 를 이용하여 계산했다. 각 실험을 이벌식으로 3 회 수행했다. 각 화합물에 대한 이성화효소 활성도 (IC50) 의 억제가 측정되었다.
레티놀 이성질체화 반응에 대한 본원에 개시된 화합물의 농도 의존 효과를 또한 재조합 인간 효소 시스템으로 분석할 수 있었다. 특히, 시험관내 이성화효소 검정은 본질적으로 Golczak 등 2005, PNAS 102: 8162-8167, ref. 3) 에서와 같이 수행했다. 재조합 인간 RPE65 및 LRAT 를 발현하는 HEK293 세포 클론의 호모제네이트는 시각 효소의 공급원이었고, 외인성 모든-트랜스-레티놀 (약 20 μM) 을 기질로서 사용했다. 재조합 인간 CRALBP (약 80 ug/mL) 를 첨가하여, 11시스-레티날의 형성을 증강시켰다. 200 μL 비스-트리스 포스페이트 완충액 (10mM, pH 7.2) 기재 반응 혼합물은 또한 0.5% BSA 및 1mM NaPPi 를 포함했다. 이 검정에서는, 반응을 37℃ 에서 이벌식으로 1 시간 동안 수행했고, 300 μL 메탄올을 첨가하여 종료시켰다. 반응 생성물, 11-시스-레티놀의 양은 반응 혼합물의 헵탄 추출 후 HPLC 분석에 의해 측정했다. HPLC 크로마토그램에서 11시스-레티놀에 해당하는 피크 영역 단위 (PAU) 를 기록했고, 농도 의존 곡선을 IC50 값에 대해 GraphPad Prism 에 의해 분석했다. 본원에 개시된 수많은 화합물의, 이성질체화 반응 억제 능력을 정량화했고, 각각의 IC50 값을 측정했다. 하기 표는 상기 두 방법 중 어느 하나에 의해 측정된 본 발명의 다양한 화합물의 IC50 값을 요 약한다.
[표 13]
Figure 112009071174441-pct00284
실시예 138
생체내 생쥐 이성화효소 검정
스티레닐 유도체의 이성화효소 억제 능력은 생체내 생쥐 이성화효소 검정에 의해 측정했다. 안구를 강한 빛에 잠시 노출시키는 것 (시색소의 "광표백" 또는 단순히 "표백") 은 망막에서 거의 모든 11-시스-레티날을 광-이성질체화시키는 것으로 알려져 있다. 표백 이후 11-시스-레티날을 회수하여, 이성화효소의 생체내 활성도 평가에 사용할 수 있었다. 절차는 본질적으로 Golczak 등, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102:8162-67 (2005) 에 기술된 바와 같이 수행했다. 또한 Deigner 등, Science, 244: 968-71 (1989); Gollapalli 등, Biochim Biophys Acta. 1651: 93-101 (2003); Parish, 등, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 14609-13 (1998); Radu, 등, Proc Natl Acad Sci USA 101: 5928-33 (2004) 참조. 본 발 명의 스티레닐 화합물은, 11-시스 레티놀을 생성시키는 이성화효소 반응 (이 반응은 RPE 에서 일어남) 을 억제시킬 것으로 기대된다. 예상 ED50 값은 당해 화합물의 투여 2 시간, 4 시간, 6 시간, 8 시간 이상 이후에 측정시 1 mg/kg 이하의 당해 화합물일 수 있다.
6주령 암순응 CD-1 (알비노) 웅성 마우스에 10% 에탄올을 포함하는 100 μl 옥수수유 중에 용해시킨 화합물 (0.1 ~ 25 mg/kg) 을 경구 섭식시켰다 (그룹 당 5 마리의 동물). 마우스를 스티레닐 유도체 화합물, 화합물 1 또는 화합물 25 로 섭식시켰다. 화합물 B 는 포지티브 대조군으로서 포함되었고, 저활성도를 갖는 화합물 A 가 또한 포함되었다. 어두운 가운데 1 내지 72 시간 후, 마우스를 10 분 동안 3,000 럭스의 백색광의 광표백에 노출시켰다. 마우스를 어두운 곳에서 2 시간 동안 회복시켰다. 이후, 동물을 이산화탄소 흡입에 의해 희생시켰다. 레티노이드를 안구로부터 추출하고, 11-시스-레티날의 재생성을 다양한 시간 간격에서 평가했다.
안구 레티노이드 추출
모든 단계를 최소의 적색광 조명 (로우라이트 (low light) 암실등 및 필요에 따라 스팟 조명을 위한 적색여과된 플래시광) 으로 어두움 속에서 수행했다 (예를 들어, Maeda 등, J. Neurochem 85:944-956, 2003; Van Hooser 등, J Biol Chem 277:19173-82, 2002 참조). 마우스를 희생시킨 후, 안구를 즉시 빼내어, 액체 질소에 담았다. 이후, 안구를, 1 ml 레티노이드 분석 완충액 (50 mM MOPS, 10 mM NH2OH, 50% EtOH, pH 7.0 (스탁 완충액은 에탄올의 부재 하에 저장됨)) 을 포함하는 유리/유리 균질화기 (Kontes Glass Co., 균질화기 & 막자 21) 중에서 균질화시켰다. 보여지는 조직이 남지 않을 때까지 안구를 균질화시켰다 (대략 3 분). 샘플을 20 분 동안 실온에서 인큐베이션시키고 (균질화 포함), 이후 얼음 위에 두었다. 1 ml 의 차가운 EtOH 를 호모제네이트에 첨가하여, 막자를 헹구고, 호모제네이트 혼합물을 얼음 위의 7 ml 유리 스크류탑 관으로 옮겼다. 균질화기를 7 ml 헥산으로 헹구고, 이를 얼음 위의 7 ml 관에 첨가했다.
호모제네이트를 1 분동안 고속 와동에 의해 혼합했다. 상들을 원심분리 (4000 rpm 에서 5 분, 4 ℃) 에 의해 분리시켰다. 상부 상을 수거하고, 깨끗한 유리 시험관으로 옮겼는데, 이때 계면의 교란을 피하기 위해 주의하여 관내에서 상부 상의 대략 0.2 ml 를 남겨두었다. 수거된 상부 상을 갖는 관을 25℃ 의 가열 블록에 두고, 아르곤 스트림 하에서 건조시켰다 (~30 분). 4 ml 헥산을 첨가하여 하부 상을 다시 추출하고, 와동시키고, 원심분리에 의해 상을 분리시켰다. 앞서 기술한 바와 같이 상부 상을 수거하고, 건조관 내에 담았다. 건조된 샘플을 300 μl 헥산 (Fisher Optima 등급) 에 용해시키고, 가볍게 와동시켰다. 샘플을 유리 피펫을 이용하여 HPLC 바이얼 내 깨끗한 300 μl 유리 삽입물로 이동시키고, 바이얼을 클림프로 단단히 닫았다.
샘플을 Beckman Ultraspere Si 컬럼 (5μ 입자 지름, 4.6 mm ID X 25cm 길이; Part # 235341) 상에서 HPLC (HP 1100 시리즈 또는 Agilent 1100 시리즈, Agilent Technologies) 에 의해 분석했다. 시행 매개변수는 하기와 같았다: 흐름: 1.4 ml/분, 10% 에틸아세테이트 + 90% 헥산 (50% 에틸아세테이트로 20 분 동안 세정); 주입 당 부피: 100 μl (300 μl 의 블랭크 샘플로 먼저 시행하여 컬럼을 평형화시킴); 360 nm 에서의 검출 (11-시스 레티날 옥심의 검출)). 11-시스 레티날 옥심에 대한 곡선 하 영역을 Agilent Chemstation 소프트웨어에 의해 계산했고, 손으로 기록했다. Prizm 소프트웨어를 이용해 데이터 프로세싱을 수행했다.
완전히 암순응된 포지티브 대조군 마우스 (화합물 비투여) 를 희생시키고, 안구 레티노이드를 분석했다. 광 (표백된) 대조군 마우스 (화합물 비투여) 를 희생시키고, 레티노이드를 단리시키고, 빛 치료 직후 분석했다.
화합물 A 및 화합물 1 의 시간에 따른 이성화효소 억제 활성도가 도 1 에 제시된다. 최대 억제 효과가 화합물 A 또는 화합물 1 로의 섭식 후 약 16 또는 6 시간에 각각 관찰되었다. 도 2 는 화합물 1, 화합물 25, 화합물 A (전구약물 ACU#3223) 및 화합물 B(ACU#3222) 에 의한 이성화효소 활성도의 농도 의존성 억제를 나타낸다. 계산된 추정 ED50 (11-시스 레티날 (옥심) 회복의 50% 억제를 제공하는 화합물의 투여량) 은 화합물 A (전구약물 ACU#3223), 화합물 1(ACU#3364), 화합물 25(ACU#4178) 및 화합물 B(ACU#3222) 에 대하여 각각 9.3, 4.3, 0.44 및 0.15 mg/kg 이었다.
Figure 112009071174441-pct00285
Figure 112009071174441-pct00286
네거티브 수는 0% 수준으로 맞췄다. 일부는 상당히 낮았다 (-18%).
4231 은 0.1, 0.3 및 1 mg/kg 에서의 데이타를 갖는다.
4230 은 10 및 25 mg/kg 에서의 데이타를 갖는다.
4226 은 48 두 가지 투여량에서 0 이다.
4203 은 44%, 5 mg/kg, 48 시간이다.
4195 는 80% 10 mg/kg, 4 시간이다.
4189 0 @ 48 시간, 5 mg/kg 또한 94%, 4 시간 @ 10 mg/kg
4178 은 매우 장기적 시점에서 많은 데이타 0.1, 0.3, 1 mg/kg 을 갖는다.
4128 8% 2 48 시간, 10 mg/kg4110
3364 매우 많은 데이타
실시예 139
망막 신경세포성 세포 배양 시스템의 제조
이 실시예는 망막 신경세포성 세포의 장기 배양액의 제조를 위한 방법을 기술한다.
모든 화합물 및 시약은 달리 명시된 것을 제외하고는 Sigma Aldrich Chemical Corporation (St. Louis, MO) 로부터 입수했다.
망막 신경세포성 세포 배양
돼지 안구를 Kapowsin Meats, Inc. (Graham, WA) 로부터 입수했다. 안구는 재핵시키고, 근육 및 조직을 눈확으로부터 세정해냈다. 당업계에 공지된 표준 방법에 따라, 완충된 식염수 용액에서 안구를 이의 적도를 따라 반으로 절단하고, 신경 망막을 안구의 앞쪽 부분으로부터 절제했다. 간단히, 망막, 섬모체, 및 유리체를 안구의 앞쪽 반구로부터 하나의 조각으로 절제했고, 망막을 맑은 유리체로부터 부드럽게 떼어냈다. 각 망막을 파파인 (Worthington Biochemical Corporation, Lakewood, NJ) 으로 해리시킨 후, 소태아 혈청 (FBS) 으로 탈활성화시키고, 134 Kunitz 단위/ml 의 DNaseI 를 첨가했다. 효소적으로 해리된 세포를 트리터레이션시키고, 원심 분리에 의해 수거하고, 25 μg/ml 의 인슐린, 100 μg/ml 의 트랜스페린, 60 μM 퓨트레신, 30 nM 셀레늄, 20 nM 프로게스테론, 100 U/ml 의 페니실린, 100 μg/ml 의 스트렙토마이신, 0.05 M 헤페스 및 10% FBS 를 포함하는 둘베코의 개질된 이글 매질 (DMEM)/F12 매질 (Gibco BRL, Invitrogen Life Technologies, Carlsbad, CA) 중에 재현탁시켰다. 해리된 원발성 망막 세포를 24-웰 조직 배양 플레이트 (Falcon Tissue Culture Plates, Fisher Scientific, Pittsburgh, PA) 에 위치하는 폴리-D-리신- 및 마트리겔- (BD, Franklin Lakes, NJ) 코팅된 유리 커버슬립에 플레이팅했다. 세포를 37 ℃ 및 5% CO2 에서 0.5 ml 의 배지 (상기와 같음, 단, 오직 1% FBS 이용) 중에서 5 일 내지 1 개월 동안 배양 중에 유지시켰다.
면역세포화학 분석
망막 신경세포성 세포를 1, 3, 6, 및 8 주 동안 배양하고, 세포를 각 시점에서 면역조직화학법에 의해 분석했다. 면역세포화학 분석은 당업계의 표준 기술에 따라 수행했다. 막대 광수용체는 로돕신-특이적 항체 (마우스 단클론, 1:500 희석; Chemicon, Temecula, CA) 로 표지화함으로써 동정했다. 중간(mid)-중량 신경미세섬유에 대한 항체 (NFM 래빗 다클론, 1:10,000 희석, Chemicon) 를 신경절 세포의 동정에 사용했고; β3-튜불린에 대한 항체 (G7121 마 우스 단클론, 1:1000 희석, Promega, Madison, WI) 를 중간뉴런 및 신경절 세포의 동정에 일반적으로 이용했고, 칼빈딘에 대한 항체 (AB1778 래빗 다클론, 1:250 희석, Chemicon) 및 칼레티닌 (AB5054 래빗 다클론, 1:5000 희석, Chemicon) 를 내부 핵층 내 칼빈딘- 및 칼레티닌-발현 중간뉴런의 부분모집단 동정에 이용했다. 간단히, 망막 세포 배양액을 4% 파라포름알데히드 (Polysciences, Inc, Warrington, PA) 및/또는 에탄올로 고정시키고, Dulbecco 의 포스페이트 완충 식염수 (DPBS) 내에서 헹구고, 원발성 항체로 1 시간 동안 37 ℃ 에서 인큐베이션시켰다. 이후, 세포를 DPBS 로 헹구고, 2차 항체 (Alexa 488- 또는 Alexa 568-컨쥬게이션된 2차 항체 (Molecular Probes, Eugene, OR)) 로 인큐베이션시키고, DPBS 로 헹구었다. 핵을 4',6-디아미디노-2-페닐인돌 (DAPI, Molecular Probes) 로 염색하고, 배양액을 DPBS 로 헹군 후, 유리 커버슬립을 제거하고, 이를 플루오로마운트-G (Southern Biotech, Birmingham, AL) 와 함께 관찰 및 분석을 위해 유리 슬라이드 상에 올려두었다.
배양 시간을 변화시킨 후 성숙 망막 뉴런의 생존이 조직화학 분석에 의해 표시되었다. 광수용세포는 로돕신 항체를 이용하여 동정했고; 신경절 세포는 NFM 항체를 이용하여 동정했고; 무축삭 및 수평 세포는 칼레티닌에 대해 특이적인 항체를 이용한 염색에 의해 동정했다.
배양액은 Olympus IX81 또는 CZX41 현미경 (Olympus, Tokyo, Japan) 을 이용하여 로돕신-표지된 광수용체 및 NFM-표지된 신경절 세포를 계수함으로써 분석했다. 20 x 대물 렌즈로 커버슬립 당 20 군데의 시야를 계수했다. 각 실험에 서 각 조건에 대해 상기 방법에 의해 6 개의 커버슬립을 분석했다. 임의의 스트레스인자에 노출되지 않은 세포를 계수하고, 스트레스인자에 노출된 세포를 대조군 내 세포수에 대해 표준화했다.
실시예 140
망막 세포 생존에 대한 스티레닐 유도체 화합물의 효과
이 실시예는 망막 세포의 생존성에 대한 스티레닐 유도체 화합물의 효과를 측정하기 위한, 세포 스트레스인자를 포함하는 성숙 망막 세포 배양 시스템의 용도를 기술한다.
망막 세포 배양액은 실시예 112 에 기술된 바와 같이 제조했다. A2E 가 망막 세포 스트레스인자로서 첨가되었다. 1 주일 동안의 세포 배양 후, 화학적 스트레스, A2E 를 적용했다. A2E 를 에탄올 중에 희석하고, 0, 10 μM, 20 μM, 및 40 μM 의 농도로 망막 세포 배양액에 첨가했다. 배양액을 24 및 48 시간 동안 처리했다. A2E 는 Koji Nakanishi 박사 (Columbia University, New York City, NY) 로부터 입수하거나, 또는 Parish 등 (Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95:14602-13 (1998)) 의 방법에 따라 합성했다. 이후, 스티레닐 유도체 화합물을 배양액에 첨가했다. 기타 망막 세포 배양액에, 스티레닐 유도체 화합물을 첨가한 후 스트레스인자를 적용하거나, 또는 A2E 의 망막 세포 배양액으로의 첨가와 동시에 화합물을 첨가했다. 배양액을 스트레스 기간 동안 조직 배양 인큐베이터 내에서 37 ℃ 및 5% CO2 에서 유지시켰다. 이후, 실시예 112 에 기술된 바 와 같이 면역세포화학에 의해 세포를 분석했다.
세포자멸사 분석
망막 세포 배양액을 실시예 1 에 기술된 바와 같이 제조하고, 2 주 동안 배양한 후, 6000 럭스에서의 백색광 스트레스에 24 시간 동안 노출시킨 후, 13-시간의 휴식 기간을 주었다. 24-웰 플레이트의 특정 웰에 특정 파장의 빛을 균일하게 전달하도록 장치를 만들었다. 장치는 AC 전원공급기로 배선된 형광 냉백 전구 (GE P/N FC12T9/CW) 를 포함했다. 전구는 표준 조직 배양 인큐베이터의 내부에 탑재시켰다. 형광 전구 바로 아래에 세포의 플레이트를 둠으로써 백색광 스트레스를 가했다. CO2 수준을 5% 로 유지했고, 세포 플레이트에서의 온도를 37 ℃ 로 유지했다. 얇은 열전대를 이용하여 온도를 모니터링했다. Extech Instruments Corporation (P/N 401025; Waltham, MA) 사의 광도계를 이용하여 모든 장치의 빛 세기를 측정하고 조정했다. 세포를 백색광에 노출시키기 전 스티레닐 유도체 화합물을 배양 플레이트의 웰에 첨가했고, 백색광에 노출시킨 후 다른 웰의 배양액에 첨가했다. 세포자멸사를 평가하기 위해, 본원에 기술된 바와 같이 TUNEL 을 수행했다.
세포자멸사 분석을 또한 망막 세포의 청색광에 대한 노출 이후 수행했다. 망막 세포 배양액을 실시예 112 에 기술된 바와 같이 배양했다. 세포를 1 주일 동안 배양한 후, 청색광 스트레스를 가했다. 두 어레이의 24 (4 X 6) 청색광-방출 다이오드 (Sunbrite LED P/N SSP-01TWB7UWB12) 로 이루어지며, 각각의 LED 가 24 웰 일회용 플레이트의 단일 웰에 바르게 맞추어 지도록 디자인된 주문 제작식 광-공급원에 의해 청색광이 전달되었다. 첫번째 어레이는 세포가 가득찬 24 웰 플레이트의 상부에 위치하고, 한편, 두번째 어레이는 세포의 플레이트 바로 아래에 위치하여, 두 어레이가 세포의 플레이트에 동시에 빛 스트레스를 제공하도록 했다. 전체 장비를 표준 조직 배양 인큐베이터의 내부에 두었다. CO2 수준은 5% 로 유지시켰고, 세포 플레이트에서의 온도는 37 ℃ 로 유지시켰다. 온도는 얇은 열전대에 의해 모니터링했다. 별도의 전위차계를 이용하여 각각의 LED 에 대한 전류를 개별적으로 조절함으로써, 모든 LED 에 대하여 광 출력이 균일하도록 했다. 세포 플레이트를 2 시간 또는 48 시간 동안 2000 럭스의 청색광 스트레스에 노출시켰고, 이후, 14-시간의 휴식 기간을 주었다. 세포를 청색광에 노출시키기 전 스티레닐 유도체 화합물을 배양 플레이트의 웰에 첨가했고, 청색광에 노출시킨 후 다른 웰의 배양액에 첨가했다. 세포자멸사를 평가하기 위해, 본원에 기술된 바와 같이 TUNEL 을 수행했다.
세포자멸사를 평가하기 위해, 당업계에서 수행되는 표준 기술 및 제조자의 지시에 따라 TUNEL 을 수행했다. 간단히, 망막 세포 배양액을 4% 파라포름알데히드 및 이후 에탄올로 고정시킨 후, DPBS 로 헹구었다. 고정된 세포를 Chroma-Tide Alexa568-5-dUTP (0.1 μM 최종 농도) (Molecular Probes) 과 배합된 반응 완충액 (Fermentas, Hanover, MD) 내에서 TdT 효소 (0.2 단위/μl 최종 농도) 와 함께 1 시간 동안 37 ℃ 에서 인큐베이션시켰다. 배양액을 DPBS 로 헹구고, 원발성 항체와 하룻밤 동안 4 ℃ 에서 또는 1 시간 동안 37 ℃ 에서 인큐베이션시켰다. 이후, 세포를 DPBS 로 헹구고, Alexa 488-컨쥬게이션된 2차 항체와 인큐베이션시키고, DPBS 로 헹구었다. 핵을 DAPI 로 염색하고, 배양액을 DPBS 로 헹군 후, 유리 커버슬립을 제거하고, 이를 플루오로마운트-G 와 함께 관찰 및 분석을 위해 유리 슬라이드 상에 올려두었다.
Olympus IX81 또는 CZX41 현미경 (Olympus, Tokyo, Japan) 을 이용해 TUNEL-표지된 핵을 계수함으로써 배양액을 분석했다. 20 x 대물 렌즈로 커버슬립 당 20 군데의 시야를 계수했다. 각 조건에 대해 상기 방법에 의해 6 개의 커버슬립을 분석했다. 스티레닐 유도체 화합물에 노출되지 않은 세포를 계수하고, 항체에 노출된 세포를 대조군 내 세포수에 대해 표준화했다. 데이타는 쌍을 이루지 않는 스튜던트 t-검정 (unpaired Student's t test) 을 이용하여 분석했다. 하나 이상의 당해 화합물이 망막 세포의 세포자멸사를 감소시킬 것이 기대되었다.
실시예 141
스티레닐 유도체 화합물로 치료한 동물에서의 로돕신의 수준
이 실시예는 마우스에게로의 화합물의 경구 투여 후 마우스 안구에서의 로돕신 수준에 대한 스티레닐 유도체 화합물 (이는 시각 주기 조정자임) 의 효과 측정을 기술한다. 안구 내 로돕신의 수준을 화합물의 동물로의 투여 6 시간 후 측정했다.
5 마리의 8 주령 웅성 마우스 (20 ~ 26 그램) (세포주 C57/Bl6, Balb/c 또는 CD1, Charles River Laboratories, Wilmington, MA) 의 군을 실온, 72 ± 4 ℉ 및 대략 25% 의 상대 습도에서 사육했다. 12-시간 명/암 주기를 갖는 초기 순화 기간 이후, 동물을 24-시간 어두운 환경에서 하룻밤 동안 사육한 다음 생체내 연구 단계를 시작했다. 동물에게 음식물 및 음료수의 자유로운 섭취를 허용했고, 연구에 이용하기 전, 전반적 건강 및 안녕을 점검했다. 투여 개시에 앞서 마우스의 표본예의 체중량을 측정했다. 이 표본추출로부터 측정된 평균 중량을, 연구에서의 모든 마우스에 대한 투여량 확립에 이용했다.
각 시험 화합물을 대조군 용매 (EtOH) 에 용해시키고, 바람직한 부피 (0.1 mL/동물) 내 바람직한 투여량 (mg/kg) 이 되도록 옥수수유 (Crisco Pure Corn Oil, J.M. Smucker Company, Orrville, OH) 중에 1:10 (부피/부피) 으로 희석시켰다. 대조군 비히클은 에탄올:옥수수유 (1:10 (부피/부피)) 이었다. 치료 지정 및 동물 할당을 표 14 에 기재하였다.
[표 14]
군 경로 치료 투여량 (mg/kg) 동물
1 경구 스티레닐 화합물 3 5
2 경구 스티레닐 화합물 1 5
3 경구 스티레닐 화합물 0.3 5
4 경구 스티레닐 화합물 0.1 5
대조군 경구 비히클 없음 5
암실에서의 적색 안전광 하에서, 지정된 비히클 대조군 또는 시험화합물을 동물에게 섭식에 의해 1 회 경구 투여했다. 투여된 투여량의 부피는 10 mL/kg 을 초과하지 않았다.
투여 4 시간 후, 10 분 동안 마우스를 5000 럭스 백색광에 노출시켜, 이들의 시색소를 광표백시켰다. 마우스를 암실로 되돌려보내고, 광표백 2 시간 후, 이 산화탄소 주입과 이후의 경추 탈골에 의해 안락사시켰다. 각 동물의 두 안구를 모두 빼내어 수거하고, 처리 및 분석시까지 -80 ℃ 에서 냉동시켰다. 투여, 광표백 및 수확 시간의 기록을 유지했다.
로돕신 검정을 위해 생체내 연구 단계로부터의 안구 샘플을 제조했다. 로돕신 검정을 본질적으로 Yan 등 (J. Biol. Chem. 279:48189-96 (2004)) 에 의해 기술된 바와 같이 수행했다. 로돕신 검정 절차의 모든 단계를 어둑한 적색광 하에서 수행했다. 전형적으로, 로돕신 (Rho) 측정 당 두 개의 마우스 안구를 사용했다. 마우스 안구를 재핵시키고, 증류수로 헹구었다. 수정체를 제거하고, 안구를 3 ~ 4 조각으로 절단하고, 건조한 얼음/EtOH 조 상에서 즉시 냉동시켰다. Rho 를, 10 mM 도데실-β-말토오스배당체 및 5 mM 새로이 중화한 NH2OH 를 포함하는 0.9 ml 의 20 mM BisTris 프로판 (pH 7.5) 으로 추출했다. Dounce 조직 균질화기로 각 샘풀을 균질화시키고, 5 분 동안 실온에서 진탕했다 (Eppendorf 혼합기 5432). 이후, 샘플을 14,000 rpm 에서 5 분 동안 실온에서 원심분리시켰다 (Eppendorf Centrifuge 5415R). 상청액을 수거하고, 펠릿을 1 회 더 추출했다. 배합된 상청액을 50,000 rpm 에서 10 분 동안 원심분리했다 (Beckman Optima 원심분리기/50.2 Ti 고정각 회전자). 상청액을 수거하고, 상청액을 12-분 광표백 (60-와트 백열 전구) 에 노출시키기 전 및 후의 흡수 스펙트럼을 기록했다. Rho 의 농도는, 몰흡광계수 (
Figure 112009071174441-pct00287
= 42,000 M-1cm-1) 를 이용하여 광표백 이전 및 이후의 흡수 스펙트럼 기록을 비교할 때 500 nm 에서의 흡수 감소 에 의해 측정했다. 총 옵신 단백질 수준은 약물 치료에 의해 변화되지 않는 것으로 가정했고, 아포-로돕신의 양은 비히클 대조군과 비교하여 약물 치료 후의 로돕신 (Rho) 의 감소에 근거하여 계산했다. 본원에 개시된 조건 하에서 동물에게 하나 이상의 당해 화합물을 투여하면, 로돕신 수준이 감소되고, 옵신/아포-로돕신 수준이 증가됨이 기대된다.
동물 절차 및 데이타를 군, 간격 및 매개변수에 의해 기록했다. 모든 데이타는 관찰된 시점에서 기록되었다. 생체내 데이타 및 정보는 손으로 기록했다. GraphPad Prism® 4 소프트웨어 (Irvine, CA) 를 이용하여 통계적 분석을 수행했다.
실시예 142
스티레닐 유도체 화합물로 치료한 동물에서의 망막의 산소화
이 실시예는 동물에게로의 화합물의 경구 투여 후 동물의 망막에서의 산소 수준에 대한 스티레닐 유도체 화합물의 효과 측정을 기술한다. 모든-트랜스 레티닐 에스테르의 이성질체화를 억제하는 화합물 (0.1 내지 10 mg/kg 범위의 투여량) 또는 비히클을 경구 섭식, 정맥내 주입 또는 동맥내 주입에 의해 고양이에게 투여하고 6 시간 후 망막 PO2 를 측정했다. 5 마리 고양이에게 화합물을 투여했고, 5 마리 고양이에게 비히클 단독을 주었다.
고양이에게 처음에 0.4 mg/kg 부토르파놀 (근육내) 을 제공했다. 5% 펜토탈 나트륨 (22 mg/kg) 을 정맥내 주입한 후 수술 동안 필요에 따라 추가적 펜토탈을 주입하여 마취를 유도했다. 고양이를 다루기 어려울 때 근육내 케타민 (25 mg/kg) 을 이용했다. 우레탄 (20%, 200 mg/kg 부하용량 이후 20~40 mg/kg/시간) 을 사용하여 장기간 마취를 유지했다. 2 mL 1% 판큐로늄 브로마이드 (Pavulon; Organon International, Roseland, NJ) 을 정맥내 주입하여 고양이를 마비시키고, 인공적으로 벤틸레이션 (ventilation) 시켰다. 직장용 프로브에 의해 체온을 모니터링하고 39 ℃ 로 유지시켰다. 실험의 마지막에 펜토바르비탈 나트륨 또는 포화 KCl 용액을 정맥내 주입하여 고양이를 안락사시켰다.
실험 방법은 달리 명시되지 않는 한 앞서 기술된 바와 같이 수행했다 (Linsenmeier 등, J. Gen. Physiol. 99:177-97 (1992); Braun 등, Invest. Ophthalmol.Vis. Sci.36:523-41 (1995)). 미세전극 조작기의 부분인 안구 고리에 결막을 부착시킴으로써 안구를 안정화시켰다. 이중관 (double-barrel) 산소미세전극 (Linsenmeier 등, J. Appl. Physiol. 63:2554-57 (1987)) 을, 가이드 바늘을 통하여 안구의 가장자리 뒤쪽 6 mm 에 삽입했다. 하나의 관은 조직의 산소 분압에 비례하는 전류를 기록하고, 반면, 0.9% 식염수로 충전된 다른 관은 국부적 망막내 ERG 를 기록했다. 이들 전극을 이용하여, 침투 동안의 망막전도 (ERG) 및 전극 회복 동안의 망막을 가로지르는 거리의 함수로서 두 PO2 모두를 수집했다 (PO2 프로필). 안구의 광색소를 백색광으로 광표백시키고, 암순응 동안 망막에서 산소 프로필을 수거했다. 미세전극은 계속 맥락막으로 침투했고, 전극이 망막 색소 상피 (RPE) 를 가로지를 때 상피통과 전위 (TEP) 에 의해 신호를 보냈다.
1-차원, 3층 확산 모델 (Linsenmeier 등, J. Gen. Physiol. 99:177-97 (1992); Haugh 등, Ann. Biomed. Eng. 18:19-36 (1990)) 을 망막의 무혈관 부위에서의 산소 프로필의 부분으로 맞추어, 광수용체 산소 소비 (Qav) 를 정량화했다. 모델은 내부 분절에 해당하는 층만이 산소를 소비한다고 가정한다. 이 층에 모든 광수용체 미토콘드리아 (시냅스 내의 것은 제외) 가 정주한다. 맥락막으로부터 및 망막 순환으로부터 광수용체로의 산소 전달에 대한 유일한 메카니즘은 확산이라고 가정되므로, 외부 망막은 산소를 확산시키는 조직의 슬라브(slab) 로서 처리될 수 있다. 맥락막으로부터의 거리의 함수로서의 PO2 에 대한 모델 방정식이 Wang 등, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 48:1335-41 (2007) 에 기재되어 있다.
동물 절차 및 데이타를 동물, 간격 및 매개변수에 의해 기록했다. 모든 데이타는 관찰된 시점에서 기록되었다. 각 고양이에서 주어진 조건 하에 수득된 모든 프로필로부터 유래된 매개변수의 평균을 내고, 고양이에 대해 결과를 평균 ± SD 로서 보고했다. 쌍을 이룬 t-시험을 이용해 임의의 두 조건 사이에서의 유의한 차이에 대하여 시험했다. P < 0.05 인 경우 차이가 유의한 것으로 간주했다. 본원에 개시된 조건 하에서 동물에게 하나 이상의 당해 화합물을 투여하면 정상 상태 산소 농도가 증가하는 것이 기대된다.
실시예 143
산소-유도 망막병증에서 망막 기능에 대한 스티레닐 화합물의 효과
이 실시예는 망막에서의 막대 기능에 대한 스티레닐 화합물의 효과를 기술한다. 태어난 날 (0 일) 부터 시작하여 14 일 까지 50% 및 10% 산소의 교대적 기 간을 Sprague-Dawley 래트 펍에게 노출시킴으로서, 4 개 군 (각각 6 마리의 동물) 의 Sprague-Dawley 래트 펍에게 산소-유도 망막병증을 유도했다. 빛 주기는 12 시간 밝음 (10 ~ 30 럭스) 및 12 시간 어두움이었다. 밝음 대 어두움의 전환은 각각의 산소 교체와 동시에 일어났다. 7 일째에 시작해 이후 15 일 동안 지속하면서, 밝음-대-어두움 전환의 1 시간 내에, 4 개 군 중 2 개에는 6 mg/kg 의 스티레닐 화합물을 복강내 투여했다. 다른 두 군에는 오직 비히클이 투여되었다. 현저한 망막 혈관 비정상성이 일반적으로 관찰되었을 때, 20 ~ 22 일 째에, 망막전도를 기록했고, 수용체 및 포스트-수용체 기능을 평가했다. 치료 효과를 ANOVA 에 의해 분석했다. (예를 들어, Liu 등, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 47:5447-52 (2006); Akula 등, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 48:4351-59 (2007); Liu 등, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 47:2639-47 (2006) 참조). 하나 이상의 당해 화합물은 대상체에 투여될 경우 산소-유도 망막병증을 저하시킨다고 기대된다.
본원에서 물리적 성질, 예컨대 분자량 또는 화학적 성질, 예컨대 화학적 화학식에 대하여 범위가 이용되는 경우, 범위의 모든 조합 및 하위조합 및 이의 특정 구현예가 포함되는 것으로 의도된다.
본원에 기술된 다양한 구현예는 조합되어 추가의 구현예를 제공할 수 있다. 본 상세한 설명에 언급되고/되거나 적용 데이터 시트에 열거된 모든 U.S. 특허, U.S. 특허 출원 공보, U.S. 특허 출원, 외국 특허, 외국 특허 출원 및 비-특허 간행물은 그 전문이 본원에 참조로서 포함된다.
예시의 목적을 위해 구체적인 구현예가 본원에 기술되었지만, 다양한 변경이 만들어질 수 있음이 상기된 바로부터 이해될 것이다. 당업자는, 더 이상의 통례적 실험을 이용하지 않아도, 본원에 기술된 구체적 구현예에 대한 많은 대등물을 인식하거나 또는 확인할 수 있다. 이러한 대등물은 하기 청구항에 포함되는 것으로 의도된다. 일반적으로, 하기 청구항에서, 사용되는 용어는 상세한 설명 및 청구항에 개시된 특정 구현예에 대한 청구를 제한하는 것으로 해석되어서는 안되며, 이러한 청구항에 권리가 부여되는 전체 범주의 동등물과 함께 모든 가능한 구현예를 포함한다고 해석되어야 한다. 따라서, 청구항은 본원 개시를 제한하지 않는다.
본 발명의 바람직한 구현예가 본원에 나타내어지고 기술되었지만, 그러한 구현예는 단지 예로서 제공된 것임이 당업자에게 자명할 것이다. 당업자는 이제 수많은 변형, 변경 및 대체를 만들 수 있는데, 이는 본 발명에서 이탈되는 것이 아니다. 여기에 기술된 본 발명의 구현예에 대한 다양한 변형예가 본 발명의 실시에서 이용될 수 있음이 이해되어야 한다. 하기 청구항은 본 발명의 범주를 정의하며, 이를 통해 이들 청구항 및 이의 동등물의 범주 내의 방법 및 구조가 포함됨이 의도된다.

Claims (96)

  1. 단리된 E 또는 Z 기하 이성질체 또는 E 및 Z 기하 이성질체의 혼합물로서, 하나의 호변체 또는 호변체 혼합물로서, 입체이성질체로서 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 N-산화물로서의, 화학식 (A) 의 구조를 갖는 화합물:
    화학식 (A)
    Figure 712012005444112-pct00302
    [식 중,
    R1 및 R2 는 각각 동일 또는 상이하고, 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
    R3, R4, R5 및 R6 은 각각 동일 또는 상이하고, 독립적으로 수소, 할로겐, -OR12 또는 C1-C6 알킬이고;
    R7 및 R8 은 수소이고;
    R9 및 R10 은 수소이고;
    R11 은 C1-C6 알킬이고;
    각각의 R12 는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
    각각의 R13 은 독립적으로 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
    Z 는 W-Y 이고, 여기서,
    W 는 -C(R14)(R15)-이고;
    Y 는 -C(R16)(R17)-이고;
    R14 및 R15 는 각각 동일 또는 상이하고, 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, 플루오로알킬, -OR12 또는 -NR18R19 이거나; 또는 R14 및 R15 가 함께 옥소를 형성하고;
    R16 및 R17 은 각각 동일 또는 상이하고, 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, 플루오로 C1-C6 알킬, -OR12 또는 -NR18R19 이거나;
    임의로는, R14 및 R16 이 함께 직접 결합을 형성하여, W 및 Y 를 연결하는 이중 결합을 제공하거나; 또는 임의로는, R14 및 R16 이 함께 직접 결합을 형성하고, R15 및 R17 이 함께 직접 결합을 형성하여, W 및 Y 를 연결하는 삼중 결합을 제공하고;
    각각의 R18 및 R19 는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, -C(=O)R13, -SO2R13, -CO2R13, -CONH2, -CON(R13)2 또는 -CON(H)R13 으로부터 선택됨].
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  26. 단리된 E 또는 Z 기하 이성질체 또는 E 및 Z 기하 이성질체의 혼합물로서, 하나의 호변체 또는 호변체 혼합물로서, 입체이성질체로서 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 N-산화물로서의, 화학식 (E) 의 구조를 갖는 화합물:
    화학식 (E)
    Figure 712012005444112-pct00292
    [식 중,
    R1 및 R2 는 각각 동일 또는 상이하고, 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
    R3, R4, R5 및 R6 은 각각 동일 또는 상이하고, 독립적으로 수소, 할로겐, -OR12 또는 C1-C6 알킬이고;
    R7 및 R8 은 각각 동일 또는 상이하고, 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
    각각의 R12 는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
    R13 은 C1-C15 알킬이고;
    R14 및 R15 는 각각 동일 또는 상이하고, 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, 플루오로알킬, -OR12 또는 -NR18R19 이거나; 또는 R14 및 R15 가 옥소를 형성하고;
    R16 및 R17 은 각각 동일 또는 상이하고, 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, 플루오로 C1-C6 알킬, -OR12 또는 -NR18R19 이고;
    각각의 R18 및 R19 는 각각 동일 또는 상이하고, 독립적으로 수소, 알킬 또는 -C(=O)R13 이고,
    t 는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 이고;
    각각의 R20 은 동일 또는 상이하고, 독립적으로 알킬, -OR12, -SR12, 알케닐, 알키닐, 할로, 플루오로알킬, 아릴 또는 아르알킬이거나; 또는 두 개의 인접한 R20 기가, 이들이 부착되어 있는 두 개의 탄소 원자와 함께, 융합 페닐 고리를 형성함].
  27. 제 26 항에 있어서, 하기와 같은 화합물:
    t 는 0, 1, 2 또는 3 이고;
    각각의 R20 는 독립적으로 알킬, -OR12, -SR12, 알키닐, 페닐, 할로 또는 플루오로알킬이고;
    R3, R4, R5 및 R6 은 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, -OR12 또는 할로임.
  28. 제 27 항에 있어서, R7 및 R8 은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이고; R14 및 R15 는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6 알킬 또는 OR12 이고; R16 및 R17 은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6 알킬 또는 -OR12 이고, 여기서, 각각의 R12 는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬로부터 선택되는 화합물.
  29. 제 26 항에 있어서, 하기와 같은 화합물:
    t 는 2 또는 3 이고; 두 개의 인접한 R20 이, 이들이 부착되어 있는 두 개의 탄소 원자와 함께, 융합 페닐 고리를 형성하고; R3, R4, R5 및 R6 이 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬 또는 할로임.
  30. 제 29 항에 있어서, R7 및 R8 은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이고; R14 및 R15 는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6 알킬 또는 -OR12 이고; R16 및 R17 이 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6 알킬 또는 -OR12 인 화합물.
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  46. 단리된 E 또는 Z 기하 이성질체 또는 E 및 Z 기하 이성질체의 혼합물로서, 하나의 호변체 또는 호변체 혼합물로서, 입체이성질체로서 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 N-산화물로서의, 화학식 (G) 의 구조를 갖는 화합물:
    화학식 (G)
    Figure 712012005444112-pct00294
    [식 중,
    R1 및 R2 는 각각 동일 또는 상이하고, 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
    R3, R4, R5 및 R6 은 각각 동일 또는 상이하고, 독립적으로 수소, 할로겐, -OR12 또는 C1-C6 알킬이고;
    R7 및 R8 은 각각 동일 또는 상이하고, 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
    R9 는 수소, 알킬 또는 -C(=O)R13 이고;
    R10 은 수소 또는 C1-C6 알킬이거나; 또는 R9 및 R10 이, 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 질소 및 산소로부터 선택되는 추가적인 헤테로원자를 고리에 포함할 수 있는 5-6원 N-헤테로시클릴을 형성하고;
    각각의 R12 는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
    각각의 R13 은 독립적으로 C1-C15 알킬이고;
    R14 및 R15 는 각각 동일 또는 상이하고, 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, 플루오로알킬, -OR12 또는 -NR18R19 이거나; 또는 R14 및 R15 가 옥소를 형성하고;
    R16 및 R17 은 각각 동일 또는 상이하고, 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, 플루오로 C1-C6 알킬, -OR12 또는 -NR18R19 이거나; 또는 R16 및 R17 이 함께 옥소를 형성하고;
    임의로는, R14 및 R16 이 함께 직접 결합을 형성하여, W 및 Y 를 연결하는 이중 결합을 제공하거나; 또는 R14 및 R16 이 함께 직접 결합을 형성하고, R15 및 R17 이 함께 직접 결합을 형성하여, W 및 Y 를 연결하는 삼중 결합을 제공하고;
    각각의 R18 및 R19 는 독립적으로 수소, 알킬 또는 -C(=O)R13 으로부터 선택되고;
    p 는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 7, 8 또는 9 이고;
    각각의 R21 은 동일 또는 상이하고, 독립적으로 C1-C6 알킬, -OR12, 할로 또는 플루오로 C1-C6 알킬임].
  47. 제 46 항에 있어서, R9 및 R10 의 각각이 수소인 화합물.
  48. 제 47 항에 있어서, 하기와 같은 화합물:
    각각의 R1 및 R2 는 수소이고;
    P 는 0, 1, 2 또는 3 이고;
    각각의 R21 은 독립적으로 C1-C6 알킬, 할로 또는 플루오로 C1-C6 알킬이고;
    R3, R4, R5 및 R6 의 각각은 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 할로 또는 -OR12 임.
  49. 제 48 항에 있어서, 하기와 같은 화합물:
    R7 및 R8 은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이고; R14 및 R15 는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, 플루오로알킬, -OR12 또는 -NR18R19 이고; R16 및 R17 은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, 플루오로 C1-C6 알킬, -OR12 또는 -NR18R19 이고, 여기서 각각의 R12 는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이고; 각각의 R18 및 R19 는 독립적으로 수소 또는 알킬임.
  50. 제 46 항에 있어서, R9 가 알킬이고, R10 이 수소인 화합물.
  51. 제 50 항에 있어서, 하기와 같은 화합물:
    각각의 R1 및 R2 는 수소이고;
    P 는 0, 1, 2 또는 3 이고;
    각각의 R21 은 독립적으로 C1-C6 알킬, 할로 또는 플루오로 C1-C6 알킬이고;
    R3, R4, R5 및 R6 의 각각은 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 할로 또는 -OR12 임.
  52. 제 51 항에 있어서, R7 및 R8 은 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이고; R14 및 R15 는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, 플루오로알킬 또는 OR12 이고; R16 및 R17 이 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, 플루오로 C1-C6 알킬 또는 -OR12 이고, 여기서, 각각의 R12 는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬인 화합물.
  53. 제 46 항에 있어서, 하기와 같은 화합물:
    R7 및 R8 은 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이고; R16 및 R17 은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, 플루오로 C1-C6 알킬 또는 -OR12 이고, 여기서, R12 는 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
    R14 및 R15 는 함께 옥소를 형성함.
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  55. 삭제
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  68. 삭제
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  70. 하기로부터 선택되는 화합물:
    (E)-3-(3-(2,6-디메틸스티릴)페닐)프로판-1-아민;
    (Z)-3-(3-(2,6-디메틸스티릴)페닐)프로판-1-아민;
    (E)-3-(3-(2-메틸스티릴)페닐)프로판-1-아민;
    (Z)-3-(3-(2-메틸스티릴)페닐)프로판-1-아민;
    (E)-3-(3-(2,6-디메틸스티릴)-2-메틸페닐)프로판-1-아민;
    (Z)-3-(3-(2,6-디메틸스티릴)-2-메틸페닐)프로판-1-아민;
    (E/Z)-3-(3-(2-에틸-6-메틸스티릴)페닐)프로판-1-아민;
    (E/Z)-3-(3-(2,5-디메틸스티릴)페닐)프로판-1-아민;
    (E/Z)-3-(3-(2,4-디메틸스티릴)페닐)프로판-1-아민;
    (E)-3-(3-(2,4,6-트리메틸스티릴)페닐)프로판-1-아민;
    (E/Z)-3-(3-(2-에틸스티릴)페닐)프로판-1-아민;
    (E/Z)-3-(3-(2-에티닐스티릴)페닐)프로판-1-아민;
    (E/Z)-3-(3-(3,4-디메틸스티릴)페닐)프로판-1-아민;
    (E/Z)-3-(3-(2-이소프로필스티릴)페닐)프로판-1-아민;
    (E/Z)-4-(3-(3,5-디메틸스티릴)페닐)프로판-1-아민;
    (E/Z)-4-(3-(2-메톡시스티릴)페닐)프로판-1-아민;
    (E)-3-(3-(2,6-디클로로스티릴)페닐)프로판-1-아민;
    (E/Z)-3-(3-(2,3-디메틸스티릴)페닐)프로판-1-아민;
    (E)-3-(3-(2,6-디메틸스티릴)-4-플루오로페닐)프로판-1-아민;
    (E/Z)-3-(3-(2-(트리플루오로메틸)스티릴)페닐)프로판-1-아민;
    (E)-3-(3-(2,6-디메톡시스티릴)페닐)프로판-1-아민;
    (E)-3-(3-(2,6-비스(트리플루오로메틸)스티릴)페닐)프로판-1-아민;
    (E)-3-아미노-1-(3-(2,6-디클로로스티릴)페닐)프로판-1-올;
    (E)-3-아미노-1-(3-(2-클로로-6-메틸스티릴)페닐)프로판-1-올;
    (E)-2-(3-(3-아미노프로필)스티릴)페놀;
    (E)-3-(5-(2,6-디클로로스티릴)-2-메톡시페닐)프로판-1-아민;
    (R,E)-1-아미노-3-(3-(2,6-디클로로스티릴)페닐)프로판-2-올;
    (S,E)-1-아미노-3-(3-(2,6-디클로로스티릴)페닐)프로판-2-올;
    (E/Z)-(3-(3-(2,6-디에톡시스티릴)페닐)프로판-1-아민;
    (E)-3-(3-(2-에톡시스티릴)페닐)프로판-1-아민;
    (E/Z)-3-(3-(2-이소프로폭시스티릴)페닐)프로판-1-아민;
    (E)-3-아미노-1-(3-(2,6-디클로로스티릴)페닐)프로판-1-온;
    (R,E)-3-아미노-1-(3-(2,6-디클로로스티릴)페닐)프로판-1-올;
    (S,E)-3-아미노-1-(3-(2,6-디클로로스티릴)페닐)프로판-1-올;
    (S,E)-3-(3-(2,6-디클로로스티릴)페닐)-2-플루오로프로판-1-아민;
    (E)-3-(3-(2,6-디클로로스티릴)페닐)-2,2-디플루오로프로판-1-아민;
    (Z)-3-(3-(2-(2-메톡시에톡시)스티릴)페닐)-프로판-1-아민;
    (E)-3-(3-(3-메톡시스티릴)페닐)프로판-1-아민;
    (Z)-3-(3-(4-클로로스티릴)페닐)프로판-1-아민;
    (E)-3-(3-(2-(바이페닐-2-일)비닐)페닐)프로판-1-아민;
    (E)-3-(3-(3-클로로스티릴)페닐)프로판-1-아민;
    (E)-3-(3-(2-부톡시스티릴)페닐)프로판-1-아민;
    (E)-3-(3-(4-메톡시스티릴)페닐)프로판-1-아민;
    (Z)-3-(3-(2-프로폭시스티릴)페닐)프로판-1-아민;
    (E)-3-(5-(2-클로로-6-(메틸티오)스티릴)-2-메톡시페닐)프로판-1-아민;
    (E)-3-(3-(2-(1-메톡시나프탈렌-2-일)비닐)페닐)프로판-1-아민;
    (Z)-3-(3-(2-(나프탈렌-1-일)비닐)페닐)프로판-1-아민;
    (Z)-3-(3-(2-(3-메톡시나프탈렌-2-일)비닐)페닐)프로판-1-아민;
    (E/Z)-3-(3-(2-(2-메톡시나프탈렌-1-일)비닐)페닐)프로판-1-아민;
    (E)-3-(3-(2-(2,6,6-트리메틸시클로헥스-1-에닐)비닐)페닐)프로판-1-아민;
    (E)-3-아미노-1-(3-(2-(2,6,6-트리메틸시클로헥스-1-에닐)비닐)페닐)프로판-1-올;
    (S,E)-3-아미노-1-(3-(2-(2,6,6-트리메틸시클로헥스-1-에닐)비닐)페닐)프로판-1-올;
    (R,E)-3-아미노-1-(3-(2-(2,6,6-트리메틸시클로헥스-1-에닐)비닐)페닐)프로판-1-올;
    (E)-2-메틸-3-(3-(2-(2,6,6-트리메틸시클로헥스-1-에닐)비닐)페닐)프로판-1-아민;
    (E)-3-(3-(2-(2,6,6-트리메틸시클로헥스-1-에닐)비닐)페닐)부탄-1-아민;
    (E)-3-(2-메틸-5-(2-(2,6,6-트리메틸시클로헥스-1-에닐)비닐)페닐)프로판-1-아민;
    (E/Z)-4-아미노-2-(3-(2-(2,6,6-트리메틸시클로헥스-1-에닐)비닐)페닐)부탄-2-올;
    (E)-3-플루오로-3-(3-(2-(2,6,6-트리메틸시클로헥스-1-에닐)비닐)페닐)프로판-1-아민;
    (E)-4-아미노-1,1,1-트리플루오로-2-(3-(2-(2,6,6-트리메틸시클로헥스-1-에닐)비닐)페닐)부탄-2-올;
    (E)-3-아미노-2,2-디메틸-1-(3-(2-(2,6,6-트리메틸시클로헥스-1-에닐)비닐)페닐)프로판-1-올;
    (E)-3-아미노-2-메틸-1-(3-(2-(2,6,6-트리메틸시클로헥스-1-에닐)비닐)페닐)프로판-1-올;
    (E)-1-(3-(2-(2,6,6-트리메틸시클로헥스-1-에닐)비닐)페닐)프로판-1,3-디아민;
    (E)-4,4,4-트리플루오로-3-(3-(2-(2,6,6-트리메틸시클로헥스-1-에닐)비닐)페닐)부탄-1-아민;
    (E)-3-메톡시-3-(3-(2-(2,6,6-트리메틸시클로헥스-1-에닐)비닐)페닐)프로판-1-아민;
    (E)-4-(3-(2-(2,6,6-트리메틸시클로헥스-1-에닐)비닐)페닐)부탄-2-아민;
    (E)-1-아미노-3-(3-(2-(2,6,6-트리메틸시클로헥스-1-에닐)비닐)페닐)프로판-2-올;
    (E)-2-(3-(3-(2-(2,6,6-트리메틸시클로헥스-1-에닐)비닐)페닐)프로필아미노)에탄올;
    (E)-3-메톡시-N-메틸-3-(3-(2-(2,6,6-트리메틸시클로헥스-1-에닐)비닐)페닐)프로판-1-아민;
    (E)-3-아미노-1-(3-(2-(2,6,6-트리메틸시클로헥스-1-에닐)비닐)페닐)프로판-1-온;
    (E)-3-아미노-2,2-디메틸-1-(3-(2-(2,6,6-트리메틸시클로헥스-1-에닐)비닐)페닐)프로판-1-온;
    (E)-3-아미노-2-메틸-1-(3-(2-(2,6,6-트리메틸시클로헥스-1-에닐)비닐)페닐)프로판-1-온;
    (E)-3-아미노-2-플루오로-1-(3-(2-(2,6,6-트리메틸시클로헥스-1-에닐)비닐)페닐)프로판-1-온;
    (E)-2-(3-(2-(2,6,6-트리메틸시클로헥스-1-에닐)비닐)페녹시)에탄아민;
    (E)-2-아미노-N-(3-(2-(2,6,6-트리메틸시클로헥스-1-에닐)비닐)페닐)아세트아미드;
    (E)-3-(3-(2-(2,6,6-트리메틸시클로헥스-1-에닐)비닐)페닐)프로프-2-인-1-아민;
    (E)-2-플루오로-3-(3-((E)-2-(2,6,6-트리메틸시클로헥스-1-에닐)비닐)페닐)프로프-2-엔-1-아민;
    (E)-3-(3-(펜트-1-에닐)페닐)프로판-1-아민;
    (E)-3-(3-(헵트-1-에닐)페닐)프로판-1-아민;
    (E)-3-(3-(논-4-엔-5-일)페닐)프로판-1-아민;
    (E)-4-(3-(3-아미노프로필)페닐)-2-메틸부트-3-엔-2-올;
    (E)-4-(3-(3-아미노프로필)스티릴)헵탄-4-올;
    (E)-1-(3-(3-아미노프로필)페닐)헥스-1-엔-3-올;
    (E)-1-(3-(3-아미노프로필)페닐)-3-에틸펜트-1-엔-3-올;
    (E)-3-(3-(3-아미노프로필)페닐)프로프-2-엔-1-올;
    (E)-3-(3-(3-메톡시프로프-1-에닐)페닐)프로판-1-아민;
    (Z)-3-아미노-1-(3-(2,6-디메틸스티릴)페닐)프로판-1-온 옥심;
    (Z)-3-아미노-1-(3-((E)-2-(2,6,6-트리메틸시클로헥스-1-에닐)비닐)페닐)프로판-1-온 옥심;
    (Z)-3-(3-(2,6-디메틸스티릴)페닐)-3-히드라조노프로판-1-아민;
    (Z)-3-히드라조노-3-(3-((E)-2-(2,6,6-트리메틸시클로헥스-1-에닐)비닐)페닐)프로판-1-아민;
    (E)-1-(3-(3-아미노프로필)페닐)-3-메틸헥스-1-엔-3-올; 및
    (E)-1-(3-(3-아미노프로필)페닐)-3-에틸헥스-1-엔-3-올.
  71. 약학적으로 허용가능한 담체 및 제 1 항, 제 26 항 내지 제 30 항, 제 46 항 내지 제 53 항 및 제 70 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 약학 조성물로서, 노인성(age-related) 황반 변성, 스타가르트씨 황반 이양증, 망막 박리, 출혈망막병증, 색소성 망막염, 추체간체이영양증, 소르비씨 안저 이상증, 시각 신경병증, 염증성 망막 질환, 당뇨 망막병증, 당뇨 황반병증, 망막 혈관 폐쇄, 미숙 망막병증, 허혈 재관류 관련 망막 손상, 증식유리체망막병증, 망막 이영양증, 선천성 시각 신경병증, 포도막염, 망막 손상, 알츠하이머병 관련 망막 장애, 다발경화증 관련 망막 장애, 파킨슨병 관련 망막 장애, 바이러스성 감염 관련 망막 장애, 광 과다노출 관련 망막 장애, 근시 및 AIDS 관련 망막 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 안과 질환 또는 장애의 치료에 사용되는 약학적 조성물.
  72. 삭제
  73. 삭제
  74. 삭제
  75. 삭제
  76. 삭제
  77. 삭제
  78. 제 71 항에 있어서, 대상체에 도입되어 레티노이드 주기에서 발색단 플럭스를 조정하기 위한 약학적 조성물.
  79. 제 71 항에 있어서, 대상체에게 투여되어 대상체에서 안과 질환 또는 장애를 치료하는데 사용되는 약학적 조성물.
  80. 삭제
  81. 제 79 항에 있어서, 안과 질환 또는 장애가 노인성 황반 변성 또는 스타가르트씨 황반 이양증인 약학적 조성물.
  82. 제 79 항에 있어서, 안과 질환 또는 장애가 망막 박리, 출혈망막병증, 색소성 망막염, 추체간체이영양증, 소르비씨 안저 이상증, 시각 신경병증, 염증성 망막 질환, 당뇨 망막병증, 당뇨 황반병증, 망막 혈관 폐쇄, 미숙 망막병증 또는 허혈 재관류 관련 망막 손상, 증식유리체망막병증, 망막 이영양증, 선천성 시각 신경병증, 포도막염, 망막 손상, 알츠하이머병 관련 망막 장애, 다발경화증 관련 망막 장애, 파킨슨병 관련 망막 장애, 바이러스성 감염 관련 망막 장애, 광 과다노출 관련 망막 장애, 근시 및 AIDS 관련 망막 장애로부터 선택되는 약학적 조성물.
  83. 삭제
  84. 제 79 항에 있어서, 대상체의 안구에 축적되는 리포푸신 색소를 감소시키는 약학적 조성물.
  85. 제 84 항에 있어서, 리포푸신 색소가 N-레티닐리덴-N-레티닐-에탄올아민 (A2E) 인 약학적 조성물.
  86. 망막과 접촉시켜 망막의 막대 광수용세포의 암순응을 억제하기 위한, 제 1 항, 제 26 항 내지 제 30 항, 제 46 항 내지 제 53 항 및 제 70 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  87. 망막과 접촉시켜 망막의 막대 광수용세포에서의 로돕신의 재생성을 억제하기 위한, 제 1 항, 제 26 항 내지 제 30 항, 제 46 항 내지 제 53 항 및 제 70 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  88. 제 71 항에 있어서, 대상체에 투여되어 대상체의 안구에서 허혈을 감소시키는데 사용되는 약학적 조성물.
  89. 삭제
  90. 제 88 항에 있어서, 막대 광수용세포의 암순응을 억제하기에 충분한 시간 및 조건 하에 대상체에 투여되어 대상체의 안구에서 허혈을 감소시키는데 사용되는 약학적 조성물.
  91. 제 71 항에 있어서, 대상체에 투여되어 대상체의 안구의 망막에서 신생혈관증식을 억제하는데 사용되는 약학적 조성물.
  92. 삭제
  93. 제 91 항에 있어서, 막대 광수용세포의 암순응을 억제하기에 충분한 시간 및 조건 하에 대상체에 투여되어 대상체의 안구의 망막에서 신생혈관증식을 억제하는데 사용되는 약학적 조성물.
  94. 망막과 접촉시켜 망막에서의 망막 세포의 변성을 억제하기 위한, 제 1 항, 제 26 항 내지 제 30 항, 제 46 항 내지 제 53 항 및 제 70 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  95. 제 94 항에 있어서, 망막 세포가 망막 신경세포성 세포인 화합물.
  96. 제 94 항에 있어서, 망막 세포가 광수용세포인 화합물.
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