JP3949708B2 - ケモカイン受容体介在疾患を治療するためのポリアミン化合物 - Google Patents

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Description

本出願は、米国特許法第119条(e)項に従って、それらの内容を本明細書に援用する2003年4月2日出願の米国特許仮出願第60/459,768号、および2004年1月28日出願の米国特許仮出願第60/539,763号の優先権を主張するものである。
ケモカインは、免疫反応および炎症反応中に白血球の接着および経内皮移動を調節するサイトカインのファミリーである(Mackay C. R.、Nat. Immunol. (2001)2:95、Olson等、Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. (2002)283:R7)。ケモカインはまた、T細胞およびB細胞のトラフィッキングおよびホーミングを調節し、リンパ球産生系および造血系の発生に寄与する(Ajuebor等、Biochem. Pharmacol. (2002)63:1191)。ヒトにおいて、約50種のケモカインが同定されている。それらは、N末端の保存システイン残基の位置に基づいて、4つのサブファミリー、すなわちCXC、CX3C、CC、およびCケモカインに分類することができる(Onuffer等、Trends Pharmacol Sci. (2002)23:459)。ケモカインの生物学的機能は、細胞表面におけるそれらの結合及びGタンパク質共役型受容体(GPCR)活性化が介在する。CXCR4受容体を例にとると、CXCR4は、CXCケモカインの一種であるストローマ由来因子-1、すなわちSDF-1によって活性化され得る。
SDF-1は、最初は骨髄間質細胞系からクローン化され、前駆B細胞の増殖因子として作用することが発見された(Nishikawa等、Eur. J. Immunol. (1988)18:1767)。SDF-1はまた、胚形成中の造血前駆細胞の骨髄定着を誘発する(Bleul等、J. Exp. Med.(1996)184:1101)。SDF-1の生理学的機能は、CXCR4受容体が介在している。SDF-1またはCXCR4受容体欠損マウスは、骨髄造血、B細胞リンパ球産生、および小脳発達において致命的な機能不全を示す(Nagasawa等、Nature(1996)382:635、Ma等、Proc. Natl. Acad. Sci. (1998)95:9448、Zou等、Nature(1998)393:595、Lu等、Proc. Natl. Acad. Sci. (2002)99:7090)。CXCR4受容体は、種々の組織、特に免疫系および中枢神経系で広く発現し、Tリンパ球におけるHIV-1/2の主要な共受容体として説明されてきた。CXCR4受容体の拮抗作用に対する関心は、初期にはAIDS治療への応用の可能性に向けられていたが(Bleul等、Nature(1996)382:829)、現在では、CXCR4受容体およびSDF-1が関節リウマチ、喘息、および腫瘍転移などの他の病的状態にも関与することが明らかとなってきている(Buckley等、J. Immunol. (2000)165:3423)。CXCR4受容体およびSDF-1はまた、胚発生期に多くの組織で発現することが広く発見されている。さらに、CXCR4/SDF-1経路は、いくつかの組織損傷モデルにおいて再生に大いに関与することが示されている。特に、SDF-1レベルは損傷部位で上昇し、CXCR4陽性細胞は組織再生過程に活発に関与することが発見されている。
Mackay C. R.、Nat. Immunol. (2001)2:95 Olson等、Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. (2002)283:R7 Ajuebor等、Biochem. Pharmacol. (2002)63:1191 Onuffer等、Trends Pharmacol Sci. (2002)23:459 Nishikawa等、Eur. J. Immunol. (1988)18:1767 Bleul等、J. Exp. Med.(1996)184:1101 Nagasawa等、Nature(1996)382:635 Ma等、Proc. Natl. Acad. Sci. (1998)95:9448 Zou等、Nature(1998)393:595 Lu等、Proc. Natl. Acad. Sci. (2002)99:7090 Bleul等、Nature(1996)382:829 Buckley等、J. Immunol. (2000)165:3423 R. Larock、Comprehensive Organic Transformations、VCH Publishers(1989) T. W. GreeneおよびP. G. M. Wuts、Protective Groups in Organic Synthesis、第2版、John Wiley and Sons(1991) L. FieserおよびM. Fieser、Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis、John Wiley and Sons(1994) L. Paquette編、Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis、John Wiley and Sons(1995) Peltonen等、Eur. J. Pharmacol. (1998)355:275
本発明は、ある種のポリアミン化合物が、ケモカイン受容体(たとえば、CXCR3またはCXCR4受容体)と結合することによって、炎症性疾患および免疫疾患の治療に有効であるという発見に基づいている。
一態様において、本発明は、次式のポリアミン化合物を特徴とする。
Figure 0003949708
上記式中、Xは、-CH2-、-C2H4-、-C3H6-、-CH2-CH=CH-、-CH=CH-CH2-、-C(O)-、または-SO2-であるか、あるいは欠失しており；Yは、アリール、ヘテロアリール、C3〜C8シクロアルキル、C5〜C8シクロアルケニル、C3〜C8ヘテロシクロアルキル、またはC5〜C8ヘテロシクロアルケニルであり；Z1およびZ2はそれぞれ、独立して-CH2-、-C2H4-、-C3H6-、-CH=CH-、-CH=N-、-CH=N-NR-、-S-、-O-、-NR-、-C(O)-、または-SO2-であり；R1は、H、C1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、C5〜C8シクロアルケニル、C3〜C8ヘテロシクロアルキル、C5〜C8ヘテロシクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールであり；R2は、-A1-B1-D1-E1であり；R3は、-A2-B2-D2-E2であるか、または欠失しているか、あるいはR4と共に、C4〜C20シクロアルキル、C4〜C20シクロアルケニル、C4〜C20ヘテロシクロアルキル、またはC4〜C20ヘテロシクロアルケニルであり；ただしR3が欠失している場合、-Z2-N-は-CH=N-であり；R4は、-A3-B3-D3-E3であるか、あるいはR3と共に、C4〜C20シクロアルキル、C4〜C20シクロアルケニル、C4〜C20ヘテロシクロアルキル、またはC4〜C20ヘテロシクロアルケニルである。A1、A2、およびA3はそれぞれ、独立して-CH2-、-C2H4-、-C3H6-、-C4H8-、-C5H10-、-CH2C(O)-、-C(O)CH2-、-CH2SO2-、-SO2CH2-、-CH2-CH=CH-、-CH=CH-CH2-、-CH(CH2OR)-、-CH(CH2CH2OR)-、-CH(COOR)-、-CH(CH2COOR)-、または-CH(C(O)NR2)-であるか、あるいは欠失している。B1、B2、およびB3はそれぞれ、独立して-NR-、または-CH2-であるか、あるいは欠失している。D1、D2、およびD3はそれぞれ、独立して-CH2-、-C2H4-、-C3H6-、-CH2-CH=CH-、-CH=CH-CH2-、-C(O)-、-SO2-、-C(O)-NR-、-C(S)-NR-、-NR-C(O)-、-NR-C(S)-、-CH(OR)-、-CH(CH2OR)-、-CH(CH2CH2OR)-、-CH(COOR)-、または1,1-シクロプロピレンであるか、あるいは欠失している。E1、E2、およびE3はそれぞれ、独立してH、C1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、C5〜C8シクロアルケニル、C3〜C8ヘテロシクロアルキル、C5〜C8ヘテロシクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールである。Rはそれぞれ、独立してH、またはC1〜C10アルキルである。
上式に関して、上に記載した化合物のサブセットは、Xは、-CH2-、または-CH(CH3)-であり、Yは、フェニル、または4,4'-ビフェニルであり、Z1は、-CH2-、または-SO2-であり、Z2は、-CH2-、または-SO2-であるか、あるいはR3は、欠失しているものである。
「アルキル」という用語は、飽和、直鎖または分枝鎖、非芳香族炭化水素残基、たとえばCH3、-CH2-、または分枝C3H7などを指す。上式に関して、-C2H4-および-C3H6-は、直鎖または分枝鎖であってよい。「アルケニル」という用語は、少なくとも1つの二重結合を有する、直鎖または分枝鎖、非芳香族炭化水素残基、たとえば-CH=CH2、または-CH=CH-などを指す。「アルキニル」という用語は、少なくとも1つの三重結合を有する、直鎖または分枝鎖、非芳香族炭化水素残基、たとえば-C≡CH、または-C≡C-などを指す。「シクロアルキル」という用語は、飽和非芳香族環式炭化水素残基を指す。「シクロアルケニル」という用語は、環に少なくとも1つの二重結合を有する非芳香族環式炭化水素残基を指す。「ヘテロシクロアルキル」という用語は、少なくとも1つの環へテロ原子(たとえば、O、N、およびS)を有する飽和非芳香族環式残基を指す。「ヘテロシクロアルケニル」という用語は、環に少なくとも1つの環へテロ原子および少なくとも1つの二重結合を有する非芳香族環式残基を指す。「アリール」という用語は、少なくとも1つの芳香環を有する炭化水素残基を指す。アリール残基の例には、フェニル、フェニレン、ビフェニル、ナフチル、ナフチレン、ピレニル、アントリル、およびフェナントリルが含まれる。「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも1つのヘテロ原子を含有する少なくとも1つの芳香環を有する残基を指す。ヘテロアリール残基の例には、フリル、フリレン(furylene)、フルオレニル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、キナゾリニル、およびインドリルが含まれる。
本明細書に記載のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、およびヘテロアリールには、置換残基および非置換残基の両方が含まれる。シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、およびヘテロアリールの置換基の例には、C1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、C5〜C8シクロアルケニル、C1〜C10アルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アミノ、C1〜C10アルキルアミノ、C1〜C20ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ジヘテロアリールアミノ、C1〜C10アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、C1〜C10アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ヘテロアリールスルホンアミド、ヒドロキシル、ハロゲン、メルカプト、C1〜C10アルキルメルカプト、アリールメルカプト、シアノ、ニトロ、アシル、アシルオキシ、カルボキシル、アミド、カルバモイル、およびカルボン酸エステルが含まれる。アルキル、アルケニル、およびアルキニルの置換基の例には、C1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニル、およびC2〜C10アルキニルを除く上記のすべての置換基が含まれる。シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールには、さらに縮合基（fused group）が含まれる。
他の態様において、本発明は上に示したものと同じ式のポリアミン化合物を特徴とする。この式に関して、Xは、-CH2-、-C2H4-、-C3H6-、-CH2-CH=CH-、-CH=CH-CH2-、または-SO2-であるか、あるいは欠失しており；Yは、アリール、ヘテロアリール、C3〜C8シクロアルキル、C5〜C8シクロアルケニル、C3〜C8ヘテロシクロアルキル、またはC5〜C8ヘテロシクロアルケニルであるか、あるいは欠失しており；D1、D2、およびD3はそれぞれ、独立して-CH2-、-C2H4-、-C3H6-、-CH2-CH=CH-、-CH=CH-CH2-、-SO2-、-C(O)-NR-、-C(S)-NR-、-NR-C(O)-、-NR-C(S)-、-CH(OR)-、-CH(CH2OR)-、-CH(CH2CH2OR)-、-CH(COOR)-、または1,1-シクロプロピレンであるか、あるいは欠失しており；E1は、H、C1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、C5〜C8シクロアルケニル、C3〜C8ヘテロシクロアルキル、C5〜C8ヘテロシクロアルケニル、アリール、5員ヘテロアリール、縮合ヘテロアリール、置換6員ヘテロアリール、非置換ピラニル、非置換ピラジニル、非置換ピリミジニル、または非置換ピリダジニルであることを除いて、各変数には上に示したものと同じ基が当てられる。
上式に関して、上に記載した化合物のサブセットは、Xは、-CH2-、または-CH(CH3)-であり、Yは、欠失しており、Z1は、-CH2-であるか、あるいはZ2は、-CH2-であるものである。
さらに他の態様において、本発明は、炎症性疾患または免疫疾患、発達障害または変性疾患、あるいは組織損傷を治療する方法を特徴とする。本方法には、有効量の1種または複数の上に示したものと同じ式の化合物を、それを必要としている対象に投与することを含む。この式に関して、Xは、-CH2-、-C2H4-、-C3H6-、-CH2-CH=CH-、-CH=CH-CH2-、-C(O)-、または-SO2-であるか、あるいは欠失しており；Yは、アリール、ヘテロアリール、C3〜C8シクロアルキル、C5〜C8シクロアルケニル、C3〜C8ヘテロシクロアルキル、またはC5〜C8ヘテロシクロアルケニルであるか、あるいは欠失しており；Z1およびZ2はそれぞれ、独立して-CH2-、-C2H4-、-C3H6-、-CH=CH-、-CH=N-、-CH=N-NR-、-S-、-O-、-NR-、-C(O)-、または-SO2-であり；R1は、H、C1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、C5〜C8シクロアルケニル、C3〜C8ヘテロシクロアルキル、C5〜C8ヘテロシクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールであり；R2は、-A1-B1-D1-E1であり；R3は、-A2-B2-D2-E2であるか、または欠失しているか、あるいはR4と共に、C4〜C20シクロアルキル、C4〜C20シクロアルケニル、C4〜C20ヘテロシクロアルキル、またはC4〜C20ヘテロシクロアルケニルであり；ただしR3が欠失している場合、-Z2-N-は-CH=N-であり；R4は、-A3-B3-D3-E3であるか、あるいはR3と共に、C4〜C20シクロアルキル、C4〜C20シクロアルケニル、C4〜C20ヘテロシクロアルキル、またはC4〜C20ヘテロシクロアルケニルである。A1、A2、およびA3はそれぞれ、独立して-CH2-、-C2H4-、-C3H6-、-C4H8-、-C5H10-、-CH2C(O)-、-C(O)CH2-、-CH2SO2-、-SO2CH2-、-CH2-CH=CH-、-CH=CH-CH2-、-CH(CH2OR)-、-CH(CH2CH2OR)-、-CH(COOR)-、-CH(CH2COOR)-、または-CH(C(O)NR2)-であるか、あるいは欠失している。B1、B2、およびB3はそれぞれ、独立して-NR-、または-CH2-であるか、あるいは欠失している。D1、D2、およびD3はそれぞれ、独立して-CH2-、-C2H4-、-C3H6-、-CH2-CH=CH-、-CH=CH-CH2-、-C(O)-、-SO2-、-C(O)-NR-、-C(S)-NR-、-NR-C(O)-、-NR-C(S)-、-CH(OR)-、-CH(CH2OR)-、-CH(CH2CH2OR)-、-CH(COOR)-、または1,1-シクロプロピレンであるか、あるいは欠失している。E1、E2、およびE3はそれぞれ、独立してH、C1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、C5〜C8シクロアルケニル、C3〜C8ヘテロシクロアルキル、C5〜C8ヘテロシクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールである。Rはそれぞれ、独立してH、またはC1〜C10アルキルである。
たとえば、上記の疾患を有する対象に、Xは、-CH2-、または-CH(CH3)-であり、Yは、フェニル、または4,4'-ビフェニルであるか、あるいは欠失しており、Z1は、-CH2-、または-SO2-であり、Z2は、-CH2-、または-SO2-であるか、あるいはR3は、欠失している上式の化合物を投与することができる。
「治療」とは、上記疾患、そのような疾患の症状、またはそのような疾患に対する素因を有する対象に、治療効果を与える、たとえば上記疾患、その症状、またはそれに対する素因を治癒する、軽減する、変化させる、それらに影響を及ぼす、改善する、または予防する目的で、1種または複数のポリアミン化合物を投与することを指す。
炎症性疾患は、局所または全身性の急性または慢性炎症を特徴とする。例には、炎症性皮膚疾患(たとえば、皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、じんま疹、壊死性血管炎、皮膚血管炎、過敏性血管炎、好酸球性筋炎、多発性筋炎、皮膚筋炎、および好酸球性筋膜炎)、炎症性腸疾患(たとえば、クローン病、および潰瘍性大腸炎)、過敏性肺疾患(たとえば、過敏性肺炎、好酸球性肺炎、遅延型過敏症、間質性肺疾患すなわちILD、特発性肺線維症、および関節リウマチに伴うILD)、喘息、ならびにアレルギー性鼻炎が含まれる。
免疫疾患は、免疫系の過剰反応または低反応を特徴とする。例には、自己免疫疾患(たとえば、関節リウマチ、乾癬性関節炎、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、若年発症糖尿病、糸球体腎炎、自己免疫性甲状腺炎、強直性脊椎炎、全身性硬化症、および多発性硬化症)、急性および慢性炎症性疾患(たとえば、全身アナフィラキシーまたは過敏性反応、薬物アレルギー、昆虫刺傷アレルギー、同種移植拒絶を含む移植片拒絶、および対宿主性移植片病)、シェーグレン症候群、ヒト免疫不全ウイルス感染、癌(たとえば、脳、乳房、前立腺、結腸、腎臓、卵巣、甲状腺、肺、および造血器の癌)、ならびに腫瘍転移が含まれる。
発達障害は、機能喪失または機能獲得に至る成長または分化関連障害である。変性疾患は一般に、より機能の低い形態への組織の変化を指す。発達障害または変性疾患の例には、脊髄性筋萎縮症、デュシェーヌ筋ジストロフィー、パーキンソン病、およびアルツハイマー病が含まれる。組織損傷は、酸化的ストレス(たとえば、発作または心筋梗塞における虚血再灌流)、補体活性化、移植片拒絶、化学物質(たとえば、アルコール性肝臓障害、または癌治療における粘膜組織損傷)、ウイルス感染(たとえば、C型肝炎感染に伴う糸球体損傷)、ならびに機械的な力(たとえば、スポーツ損傷)によって起こり得る。組織損傷の例には、脳損傷、心臓損傷、肝臓損傷、骨格筋損傷、腎臓損傷、膵臓損傷、肺損傷、皮膚損傷、および胃腸管損傷が含まれる。
上記疾患の治療を必要としている対象に、上記ポリアミン化合物および1種または複数の他の治療薬を併用して投与することもできる。そのような治療薬の例には、ステロイド性または非ステロイド性抗炎症薬、COX2阻害剤、ロイコトリエン受容体阻害剤、プロスタグランジン調節剤、TNF調節剤、および免疫抑制剤(たとえば、シクロスポリンA)が含まれる。「併用投与」という用語は、ポリアミン化合物と1種または複数の他の治療薬とを同時に、または治療期間中の異なる時間に投与することを指す。
さらなる態様において、本発明は、骨髄由来細胞の血液への移動を増進する方法を特徴とする。本方法は、有効量の1種または複数の上に示したものと同じ式の化合物を、それを必要としている対象に投与することを含む。この式に関して、各変数には上に記載したものと同じ基が当てられる。「骨髄由来細胞」という用語は、骨髄に由来する細胞を指す。骨髄由来細胞の例には、これに限定されるものではないが、CD34+細胞、およびCD133+細胞が含まれる。
有効量の少なくとも1種の上記ポリアミン化合物、および薬剤として許容される担体を含有する薬剤組成物も、本発明の範囲内である。
上記ポリアミン化合物には、化合物自体、ならびに適用できる場合には、それらの塩、プロドラッグ、および溶媒和物が含まれる。たとえば、塩は、アニオンとポリアミン化合物の正に荷電した基(たとえば、アミノ)とから形成することができる。適切なアニオンには、塩素、臭素、ヨウ素、硫酸、硝酸、リン酸、クエン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、および酢酸イオンが含まれる。同様に、塩は、カチオンとポリアミン化合物の負に荷電した基(たとえば、カルボン酸)とから形成することもできる。適切なカチオンには、ナトリウムイオン、カリウムイオン、マグネシウムイオン、カルシウムイオン、およびテトラメチルアンモニウムイオンなどのアンモニウムカチオンが含まれる。ポリアミン化合物には、第四級窒素原子を含有する塩も含まれる。プロドラッグの例には、対象に投与されると、活性なポリアミン化合物を提供することのできる、エステルおよび薬剤として許容される他の誘導体が含まれる。溶媒和物とは、活性ポリアミン化合物と薬剤として許容される溶媒との錯体を指す。薬剤として許容される溶媒の例には、水、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、酢酸、およびエタノールアミンが含まれる。
上記疾患の治療に用いるための1種または複数の上記ポリアミン化合物を含有する組成物、および上記治療の医薬を製造するための、そのような組成物の使用も本発明の範囲内である。
本発明の1つまたは複数の実施形態の詳細を以下に記載する。本発明の他の特徴、目的、および利点は、説明および請求の範囲から明らかとなるであろう。
〔詳細な説明〕
本発明の代表的な化合物、化合物（compound）1〜126を以下に示す。
Figure 0003949708
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上の概要に記載したポリアミン化合物は、本明細書に開示の合成経路を含めて当分野で周知の方法によって調製することができる。
たとえば、化合物1〜11はそれぞれ、トリス(2-アミノエチル)アミンを3当量の対応するアルデヒドと反応させ、その後、水素化ホウ素ナトリウムを用いて還元反応を行うことによって調製することができる。
他の例において、1,4-ジブロモキシレンを2当量のビス(t-ブトキシカルボニルアミノエチル)アミンと反応させることができる。続いて、反応混合物を塩酸で処理して、中間体1,4-ジ[ビス(2-アミノエチル)アミノメチル]ベンゼンを得る。この中間体を4当量の対応するアルデヒド化合物および水素化ホウ素ナトリウムと反応させて、化合物12〜14を得ることができる。あるいは、この中間体を2当量のピリジン-2-カルボアルデヒド(carbaldehyde)と反応させ、その後、水素化ホウ素ナトリウムと反応させて、化合物15を得ることができる。1,4-ジブロモキシレンを1当量のビス(t-ブトキシカルボニルアミノエチル)アミンおよび1当量の他のアミン化合物と反応させることもできる。この合成経路を用い、その後、塩酸、2当量の対応するアルデヒド、および水素化ホウ素ナトリウムで順次処理することにより、化合物56〜57、65、66、68、80、86、91、93〜95、および106〜109を調製することができる。類似の方法で、1,4-ジブロモキシレンを1当量のトリ-t-ブトキシカルボニル保護サイクラム(cyclam)および1当量のビス(2-ピリジイルイミノエチル)アミンと反応させ、その後、水素化ホウ素ナトリウムを用いて還元反応を行うことによって、化合物49を調製することができる。
他の例において、以下の合成経路を用いて、化合物16〜48、58〜64、69〜79、81〜85、87〜90、92、96〜105、115、121、122、125、および126を合成することができる。4-シアノベンジルブロミドを1当量のビス(t-ブトキシカルボニルアミノエチル)アミンと反応させ、その後、塩酸と反応させて、4-[ビス(2-アミノエチル)アミノ-メチル]-ベンゾニトリルを得ることができる。次いで、このベンゾニトリルを2当量のアルデヒド、水素化ホウ素ナトリウム、およびジイソブチルアルミニウムで順次処理して、4-[ビス(2-置換-アミノエチル)アミノ-メチル]-ベンズアルデヒドを形成することができる。次いで、このベンズアルデヒドを、1当量の対応するアミン、水素化ホウ素ナトリウム、および塩酸で順次処理することによって、上記化合物を調製することができる。化合物110、111、116、117、120、123、および124は、ベンゾニトリルを1当量のアルデヒドおよび1当量のケトンで処理することを除いて、類似の方法で調製することができる。
他の例において、4-ブロモメチルベンゼンスルホニルクロリドを1当量のアミンと反応させ、その後、1当量のビス(t-ブトキシカルボニルアミノエチル)アミンと反応させることができる。上記反応混合物を塩酸で処理した後、中間体を得る。次いで、この中間体を対応するアルデヒドで処理し、その後、水素化ホウ素ナトリウムで処理することによって、化合物51〜55をそれぞれ調製することができる。化合物50、67、112、および113は、4-ブロモメチルベンゼンスルホニルクロリドを2当量のビス(t-ブトキシカルボニルアミノエチル)アミンで処理することを除いて、化合物51〜55と同じ手順を用いて調製することができる。
別の例において、4-シアノベンズアルデヒドを1当量の2-メチル-2-アミノエタノール、水素化ホウ素ナトリウム、および2-(2-ブロモ-エトキシ)-テトラヒドロ-ピランと順次反応させて、置換アミノメチルベンゾニトリルを得ることができる。テトラヒドロピラニル保護基を除去し、ベンゾニトリルを順次メシル化し、2-アミノメチルピリジンで処理することができる。得られた第二級アミンを保護し、その後、ベンゾニトリルをジイソブチルアルミニウム、1当量の対応するアミン、水素化ホウ素ナトリウム、トリフルオロメタンスルホン酸(triflic acid)、および塩酸で処理して、化合物114、118、および119を得ることができる。
このようにして合成されたポリアミン化合物を、カラムクロマトグラフィー、高圧液体クロマトグラフィー、または再結晶などの方法によって、さらに精製することができる。
他のポリアミン化合物は、上記合成経路および当分野で知られている他の経路によって、他の適切な出発材料を用いて調製することができる。上に記載した方法はさらに、本明細書に具体的に記載したステップの前または後に、ポリアミン化合物の合成を最終的に可能にするために、適切な保護基を付加または除去するステップを含むこともできる。さらに、所望の化合物を得るために、種々の合成ステップを代替手順または順序で行うことができる。適用可能なポリアミン化合物の合成に有用な合成化学転換および保護基の手法(保護および脱保護)は当分野で公知であり、たとえばR. Larock、Comprehensive Organic Transformations、VCH Publishers(1989)、T. W. GreeneおよびP. G. M. Wuts、Protective Groups in Organic Synthesis、第2版、John Wiley and Sons(1991)、L. FieserおよびM. Fieser、Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis、John Wiley and Sons(1994)、ならびにL. Paquette編、Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis、John Wiley and Sons(1995)およびその後の版に記載のものが含まれる。
本明細書に記載のポリアミン化合物は、非芳香族二重結合、および1つまたは複数の不斉中心を含有することができる。したがって、ポリアミン化合物は、ラセミ化合物およびラセミ混合物、単一エナンチオマー、個々のジアステレオマー、ジアステレオマー混合物、ならびにシスまたはトランス異性体として存在しうる。そのようなすべての異性体が可能である。
有効量の少なくとも1種の上記ポリアミン化合物、および医薬として許容される担体を含有する医薬組成物も本発明の範囲内である。本発明はさらに、上記の概要に記載した疾患を有する患者に、有効量の1種または複数のポリアミン化合物を投与する方法を包含する。本発明はさらに、骨髄由来細胞の血液への移動を増進するために、有効量の1種または複数のポリアミン化合物を投与する方法を包含する。「有効量」とは、治療対象に治療効果を与えるのに要する活性ポリアミン化合物の量を指す。有効な用量は、当業者に理解されるとおり、治療される疾患の種類、投与経路、賦形剤の使用、および他の治療的処置を併用する可能性に応じて異なる。
本発明の方法を実施するために、1種または複数のポリアミン化合物を有する組成物は、非経口、経口、経鼻、経直腸、局所、または口腔に投与することができる。本明細書では、「非経口」という用語は、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、動脈内、滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、病変内、または頭蓋内注射、ならびに任意の適切な注入技法を指す。
注射可能な無菌組成物は、1,3-ブタンジオール溶液など、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒の溶液または懸濁液であってよい。用いることのできる許容されるビヒクルおよび溶媒には、マンニトール、水、リンゲル液、および生理食塩液が含まれる。さらに、溶媒または懸濁化媒質として固定油が慣習的に用いられる(たとえば、合成モノグリセリドまたはジグリセリド)。オレイン酸およびそのグリセリド誘導体などの脂肪酸は、注射可能な物質の調製に有用であり、オリーブ油、またはヒマシ油、特にそれらのポリオキシエチル化型などの医薬として許容される天然油も同様である。これらの油の溶液または懸濁液は、長鎖アルコール希釈剤または分散剤、カルボキシメチルセルロース、または類似の分散化剤を含有することもできる。TweenまたはSpanなどの一般的に用いられる他の界面活性剤、あるいは薬剤として許容される固体、液体、または他の投与形態の製造に一般的に用いられる他の類似の乳化剤またはバイオアベイラビリティ増強剤も、製剤化のために用いることができる。
経口投与用の組成物は、カプセル剤、錠剤、エマルションおよび水性懸濁剤、分散剤、および液剤を含む経口的に許容される任意の剤形であってよい。錠剤の場合、一般的に用いられる担体には、乳糖、およびコーンスターチが含まれる。ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤も典型的に添加される。カプセル形態での経口投与の場合、有用な希釈剤には、乳糖、および乾燥コーンスターチが含まれる。水性懸濁液またはエマルションが経口により投与されるとき、活性成分は、乳化剤または懸濁化剤と組み合わせて、油相中に懸濁または溶解することができる。所望であれば、ある種の甘味剤、香味剤、または着色剤を添加することができる。
鼻エアロゾルまたは吸入組成物は、医薬製剤の分野でよく知られている手法に従って調製することができる。たとえば、そのような組成物は、ベンジルアルコールまたは他の適切な防腐剤、バイオアベイラビリティを増強するための吸収促進剤、フルオロカーボン、および/または当分野で公知の他の可溶化剤または分散化剤を用いて、食塩水の溶液として調製することができる。
1種または複数の活性ポリアミン化合物を有する組成物は、直腸投与用の坐剤の形態で投与することもできる。
本医薬組成物の担体は、組成物の活性成分と適合性であり(好ましくは、活性成分を安定化することができ)、治療される対象に有害でないという意味において「許容可能」でなければならない。1種または複数の可溶化剤を、活性ポリアミン化合物を送達（デリバリー）するための医薬賦形剤として用いることができる。他の担体の例には、コロイド状酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、セルロース、ラウリル硫酸ナトリウム、およびD&C黄色10号が含まれる。
上に記載したポリアミン化合物は、in vitroアッセイ(下記の実施例127を参照のこと)によって、上記疾患の治療における有効性に関してあらかじめスクリーニングし、その後、動物実験および臨床試験によって確認することができる。他の方法も当業者に明らかであろう。
下記の特定の実施例は、単に例として解釈されるべきものであり、いかなる形でも開示の他の部分を制限するものではない。当業者は、本明細書の説明に基づいて、さらに手を加えることなく、本発明を最大限に利用できるものであると考えられる。本明細書に引用したすべての刊行物は、その全体を本明細書に援用する。
〔実施例〕
(実施例1)
化合物1の調製:N-(4-フルオロ-ベンジル)-N',N'-ビス-[2-(4-フルオロ-ベンジルアミノ)-エチル]-エタン-1,2-ジアミン
トリス(2-アミノエチル)アミン(0.01mol)および4-フルオロ-ベンズアルデヒド(0.03mol)を、MeOH(50mL)に溶解した。25℃で15時間撹拌した後、上記溶液に0℃でNaBH4(1.90g、0.05mol)を添加した。反応混合物を25℃で2時間撹拌した。その後、それをCH2Cl2(100mL)および塩化アンモニウム水溶液(10%、70mL)で希釈した。有機層を分離し、水(100mL)で洗浄し、MgSO4(s)で乾燥し、減圧下で濃縮して、油状生成物を得た。本粗生成物を、アルミナカラムクロマトグラフィー(EtOAc/MeOH=8:2)を用いて精製し、化合物1を得た。
LC/MS(M++1):471
(実施例2)
化合物2の調製:N-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-N',N'-ビス-[2-(3-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)-エチル]-エタン-1,2-ジアミン
実施例1に記載の方法と類似の方法で化合物2を調製した。
LC/MS(M++1):621
(実施例3)
化合物3の調製:N-(3,4-ジフルオロ-ベンジル)-N',N'-ビス-[2-(3,4-ジフルオロ-ベンジルアミノ)-エチル]-エタン-1,2-ジアミン
実施例1に記載の方法と類似の方法で化合物3を調製した。
LC/MS(M++1):525
(実施例4)
化合物4の調製:N-ベンジル-N',N'-ビス-(2-ベンジルアミノ-エチル)-エタン-1,2-ジアミン
実施例1に記載の方法と類似の方法で化合物4を調製した。
LC/MS(M++1):417
(実施例5)
化合物5の調製:N-(2-クロロ-4-フルオロ-ベンジル)-N',N'-ビス-[2-(2-クロロ-4-フルオロ-ベンジルアミノ)-エチル]-エタン-1,2-ジアミン
実施例1に記載の方法と類似の方法で化合物5を調製した。
LC/MS(M++1):574
(実施例6)
化合物6の調製:N-(2-フルオロ-ベンジル)-N',N'-ビス-[2-(2-フルオロ-ベンジルアミノ)-エチル]-エタン-1,2-ジアミン
実施例1に記載の方法と類似の方法で化合物6を調製した。
LC/MS(M++1):471
(実施例7)
化合物7の調製:N-(5-メチル-チオフェン-2-イルメチル)-N',N'-ビス-{2-[(5-メチル-チオフェン-2-イルメチル)-アミノ]-エチル}-エタン-1,2-ジアミン
実施例1に記載の方法と類似の方法で化合物7を調製した。
LC/MS(M++1):477
(実施例8)
化合物8の調製:N-ナフタレン-1-イルメチル-N',N'-ビス-{2-[(ナフタレン-1-イルメチル)-アミノ]-エチル}-エタン-1,2-ジアミン
実施例1に記載の方法と類似の方法で化合物8を調製した。
LC/MS(M++1):567
(実施例9)
化合物9の調製:N-(2,3-ジクロロ-ベンジル)-N',N'-ビス-[2-(2,3-ジクロロ-ベンジルアミノ)-エチル]-エタン-1,2-ジアミン
実施例1に記載の方法と類似の方法で化合物9を調製した。
LC/MS(M++1):624
(実施例10)
化合物10の調製:N-(1H-インドール-6-イルメチル)-N',N'-ビス-{2-[(1H-インドール-6-イルメチル)-アミノ]-エチル}-エタン-1,2-ジアミン
実施例1に記載の方法と類似の方法で化合物10を調製した。
LC/MS(M++1):534
(実施例11)
化合物11の調製:N-(1-メチル-1H-ピロール-2-イルメチル)-N',N'-ビス-{2-[(1-メチル-1H-ピロール-2-イルメチル)-アミノ]-エチル}-エタン-1,2-ジアミン
実施例1に記載の方法と類似の方法で化合物11を調製した。
LC/MS(M++1):426
(実施例12)
化合物12の調製:N-[4-({ビス-[2-(2-フルオロ-ベンジルアミノ)-エチル]-アミノ}-メチル)-ベンジル]-N'-(2-フルオロ-ベンジル)-N-[2-(2-フルオロ-ベンジルアミノ)-エチル]-エタン-1,2-ジアミン
1,4-ジブロモキシレン(0.012mol)を、60℃でCH3CN(60mL)中K2CO3(0.5mol)の存在下、ビス(tert-ブトキシアミノエチル)アミン(0.024mol)で処理した。12時間撹拌した後、その溶液を室温に冷まし、濾過し、濃縮した。次いで、濃縮物をHCl/エーテルで処理し、K2CO3で中和して、定量的に1,4-ジ[ビス(2-アミノエチル)アミノ-メチル]ベンゼンを得た。
このようにして得られた1,4-ジ[ビス(2-アミノエチル)アミノ-メチル]ベンゼン(0.01mol)および4-フルオロ-ベンズアルデヒド(0.04mol)を、MeOH(50mL)に溶解した。25℃で15時間撹拌した後、上記溶液に0℃でNaBH4(2.28g、0.06mol)を添加した。反応混合物を25℃でさらに2時間撹拌した。その後、それをCH2Cl2(100mL)および塩化アンモニウム水溶液(10%、70mL)で希釈した。有機層を分離し、水(100mL)で洗浄し、MgSO4(s)で乾燥、減圧下で濃縮して、油生成物を得た。粗生成物を、アルミナカラムクロマトグラフィー(EtOAc/MeOH=7:3)を用いて精製し、化合物12を得た。
LC/MS(M++1):741
(実施例13)
化合物13の調製:N-[4-({ビス-[2-(4-フルオロ-ベンジルアミノ)-エチル]-アミノ}-メチル)-ベンジル]-N'-(4-フルオロ-ベンジル)-N-[2-(4-フルオロ-ベンジルアミノ)-エチル]-エタン-1,2-ジアミン
実施例12に記載の方法と類似の方法で化合物13を調製した。
LC/MS(M++1):741
(実施例14)
化合物14の調製:N-{4-[(ビス-{2-[(ピリジン-2-イルメチル)-アミノ]-エチル}-アミノ)-メチル]-ベンジル}-N'-ピリジン-2-イルメチル-N-{2-[(ピリジン-2-イルメチル)-アミノ]-エチル}-エタン-1,2-ジアミン
実施例12に記載の方法と類似の方法で化合物14を調製した。
LC/MS(M++1):673
(実施例15)
化合物15の調製:N-(2-アミノ-エチル)-N-{4-[((2-アミノ-エチル)-{2-[(ピリジン-2-イルメチル)-アミノ]-エチル}-アミノ)-メチル]-ベンジル}-N'-ピリジン-2-イルメチル-エタン-1,2-ジアミン
1,4-ジ[ビス(2-アミノエチル)アミノ-メチル]ベンゼン(0.01mol)およびピリジン-2-カルボアルデヒド(0.02mol)を、MeOH(40mL)に溶解した。25℃で15時間撹拌した後、上記溶液に0℃でNaBH4(1.14g、0.03mol)を添加した。反応混合物を25℃でさらに2時間撹拌した。その後、それをCH2Cl2(100mL)および塩化アンモニウム水溶液(10%、70mL)で希釈した。有機層を分離し、水(100mL)で洗浄し、MgSO4(s)で乾燥し、減圧下で濃縮して、油状生成物を得た。粗生成物を、アルミナカラムクロマトグラフィー(EtOAc/MeOH=6:4)を用いて精製し、化合物15を得た。
LC/MS(M++1):491
(実施例16)
化合物16の調製:N-(4-フルオロ-ベンジル)-N'-[2-(4-フルオロ-ベンジルアミノ)-エチル]-N'-{4-[(4-フルオロ-ベンジルアミノ)-メチル]-ベンジル}-エタン-1,2-ジアミン
CH3CN(70mL)中K2CO3(0.05mol)、ビス(2-tert-ブトキシカルボニルアミノエチル)アミン(0.01mol)、および4-シアノベンジルブロミド(0.01mol)を、60℃で10時間加熱した。得られたビス(2-tert-ブトキシカルボニルアミノエチル)アミノ-4-メチルフェニルシアニドをHCl/エーテルで脱保護し、MeOH中4-フルオロ-ベンズアルデヒド(0.02mol)と縮合させた。NaBH4、二炭酸ジ-tert-ブチル、およびジイソブチルアルミニウムで順次処理した後、ビス(2-置換-アミノエチル)アミノ-4-メチルベンズアルデヒドを得て、4-フルオロ-ベンジルアミンとさらに縮合させて、シッフ塩基を得た。次いで、このシッフ塩基をNaBH4で還元し、HClと反応させて脱保護した。粗生成物を得、アルミナカラムクロマトグラフィー(EtOAc/MeOH=7:3)を用いて精製し、化合物16を得た。
LC/MS(M++1):747
(実施例17)
化合物17の調製:N-{4-[(3-イミダゾール-1-イル-プロピルアミノ)-メチル]-ベンジル}-N'-ピリジン-2-イルメチル-N-{2-[(ピリジン-2-イルメチル)-アミノ]-エチル}-エタン-1,2-ジアミン
実施例16に記載の方法と類似の方法で化合物17を調製した。
LC/MS(M++1):513
(実施例18)
化合物18の調製:1-({4-[(ビス-{2-[(ピリジン-2-イルメチル)-アミノ]-エチル}-アミノ)-メチル]-ベンジルアミノ}-メチル)-シクロヘキサノール
実施例16に記載の方法と類似の方法で化合物18を調製した。
LC/MS(M++1):517
(実施例19)
化合物19の調製:N-{4-[(3-モルホリン-4-イル-プロピルアミノ)-メチル]-ベンジル}-N'-ピリジン-2-イルメチル-N-{2-[(ピリジン-2-イルメチル)-アミノ]-エチル}-エタン-1,2-ジアミン
実施例16に記載の方法と類似の方法で化合物19を調製した。
LC/MS(M++1):532
(実施例20)
化合物20の調製:N-(4-{[2-(2,5-ジメトキシ-フェニル)-エチルアミノ]-メチル}-ベンジル)-N'-ピリジン-2-イルメチル-N-{2-[(ピリジン-2-イルメチル)-アミノ]-エチル}-エタン-1,2-ジアミン
実施例16に記載の方法と類似の方法で化合物20を調製した。
LC/MS(M++1):569
(実施例21)
化合物21の調製:N-(4-{[2-(4-フルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-メチル}-ベンジル)-N'-ピリジン-2-イルメチル-N-{2-[(ピリジン-2-イルメチル)-アミノ]-エチル}-エタン-1,2-ジアミン
実施例16に記載の方法と類似の方法で化合物21を調製した。
LC/MS(M++1):555
(実施例22)
化合物22の調製:N-(4-{[2-(3-フルオロ-フェニル)-エチルアミノ]-メチル}-ベンジル)-N'-ピリジン-2-イルメチル-N-{2-[(ピリジン-2-イルメチル)-アミノ]-エチル}-エタン-1,2-ジアミン
実施例16に記載の方法と類似の方法で化合物21を調製した。
LC/MS(M++1):527
(実施例23)
化合物23の調製:N-(4-{[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ベンジル)-N'-ピリジン-2-イルメチル-N-{2-[(ピリジン-2-イルメチル)-アミノ]-エチル}-エタン-1,2-ジアミン
実施例16に記載の方法と類似の方法で化合物23を調製した。
LC/MS(M++1):535
(実施例24)
化合物24の調製:N-ピリジン-2-イルメチル-N'-{2-[(ピリジン-2-イルメチル)-アミノ]-エチル}-N'-(4-{[(ピリジン-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ベンジル)-エタン-1,2-ジアミン
実施例16に記載の方法と類似の方法で化合物24を調製した。
LC/MS(M++1):496
(実施例25)
化合物25の調製:N-(4-{[(ピリジン-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ベンジル)-N'-(2,3,5-トリクロロ-ベンジル)-N-[2-(2,3,5-トリクロロ-ベンジルアミノ)-エチル]-エタン-1,2-ジアミン
実施例16に記載の方法と類似の方法で化合物25を調製した。
LC/MS(M++1):488
(実施例26)
化合物26の調製:N-(3,4-ジフルオロ-ベンジル)-N'-[2-(3,4-ジフルオロ-ベンジルアミノ)-エチル]-N'-(4-{[(ピリジン-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ベンジル)-エタン-1,2-ジアミン
実施例16に記載の方法と類似の方法で化合物26を調製した。
LC/MS(M++1):566
(実施例27)
化合物27の調製:N-(4-フルオロ-ベンジル)-N'-[2-(4-フルオロ-ベンジルアミノ)-エチル]-N'-(4-{[(ピリジン-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ベンジル)-エタン-1,2-ジアミン
実施例16に記載の方法と類似の方法で化合物27を調製した。
LC/MS(M++1):530
(実施例28)
化合物28の調製:N-(4-クロロ-ベンジル)-N'-[2-(4-クロロ-ベンジルアミノ)-エチル]-N'-(4-{[(ピリジン-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ベンジル)-エタン-1,2-ジアミン
実施例16に記載の方法と類似の方法で化合物28を調製した。
LC/MS(M++1):563
(実施例29)
化合物29の調製:N-(4-{[2-(3-クロロ-フェニル)-エチルアミノ]-メチル}-ベンジル)-N'-ピリジン-2-イルメチル-N-{2-[(ピリジン-2-イルメチル)-アミノ]-エチル}-エタン-1,2-ジアミン
実施例16に記載の方法と類似の方法で化合物29を調製した。
LC/MS(M++1):543
(実施例30)
化合物30の調製:N-(4-{[2-(4-クロロ-フェニル)-エチルアミノ]-メチル}-ベンジル)-N'-ピリジン-2-イルメチル-N-{2-[(ピリジン-2-イルメチル)-アミノ]-エチル}-エタン-1,2-ジアミン
実施例16に記載の方法と類似の方法で化合物30を調製した。
LC/MS(M++1):543
(実施例31)
化合物31の調製:N-{4-[(4-フルオロ-ベンジルアミノ)-メチル]-ベンジル}-N'-ピリジン-2-イルメチル-N-{2-[(ピリジン-2-イルメチル)-アミノ]-エチル}-エタン-1,2-ジアミン
実施例16に記載の方法と類似の方法で化合物31を調製した。
LC/MS(M++1):513
(実施例32)
化合物32の調製:N-(4-{[2-(1H-インドール-3-イル)-エチルアミノ]-メチル}-ベンジル)-N'-ピリジン-2-イルメチル-N-{2-[(ピリジン-2-イルメチル)-アミノ]-エチル}-エタン-1,2-ジアミン
実施例16に記載の方法と類似の方法で化合物32を調製した。
LC/MS(M++1):548
(実施例33)
化合物33の調製:N-(4-{[2-(5-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-エチルアミノ]-メチル}-ベンジル)-N'-ピリジン-2-イルメチル-N-{2-[(ピリジン-2-イルメチル)-アミノ]-エチル}-エタン-1,2-ジアミン
実施例16に記載の方法と類似の方法で化合物33を調製した。
LC/MS(M++1):566
(実施例34)
化合物34の調製:N-(4-{[2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-エチルアミノ]-メチル}-ベンジル)-N'-ピリジン-2-イルメチル-N-{2-[(ピリジン-2-イルメチル)-アミノ]-エチル}-エタン-1,2-ジアミン
実施例16に記載の方法と類似の方法で化合物34を調製した。
LC/MS(M++1):578
(実施例35)
化合物35の調製:N-(4-{[2-(6-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-エチルアミノ]-メチル}-ベンジル)-N'-ピリジン-2-イルメチル-N-{2-[(ピリジン-2-イルメチル)-アミノ]-エチル}-エタン-1,2-ジアミン
実施例16に記載の方法と類似の方法で化合物35を調製した。
LC/MS(M++1):578
(実施例36)
化合物36の調製:N-(4-{[2-(7-メチル-1H-インドール-3-イル)-エチルアミノ]-メチル}-ベンジル)-N'-ピリジン-2-イルメチル-N-{2-[(ピリジン-2-イルメチル)-アミノ]-エチル}-エタン-1,2-ジアミン
実施例16に記載の方法と類似の方法で化合物36を調製した。
LC/MS(M++1):562
(実施例37)
化合物37の調製:N-{4-[(2-シクロヘキサ-1-エニル-エチルアミノ)-メチル]-ベンジル}-N'-ピリジン-2-イルメチル-N-{2-[(ピリジン-2-イルメチル)-アミノ]-エチル}-エタン-1,2-ジアミン
実施例16に記載の方法と類似の方法で化合物37を調製した。
LC/MS(M++1):513
(実施例38)
化合物38の調製:N-{4-[(1H-インドール-5-イルアミノ)-メチル]-ベンジル}-N'-ピリジン-2-イルメチル-N-{2-[(ピリジン-2-イルメチル)-アミノ]-エチル}-エタン-1,2-ジアミン
実施例16に記載の方法と類似の方法で化合物38を調製した。
LC/MS(M++1):520
(実施例39)
化合物39の調製:2-{4-[(ビス-{2-[(ピリジン-2-イルメチル)-アミノ]-エチル}-アミノ)-メチル]-ベンジルアミノ}-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボン酸エチルエステル
実施例16に記載の方法と類似の方法で化合物39を調製した。
LC/MS(M++1):613
(実施例40)
化合物40の調製:N-(4-{[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチルアミノ]-メチル}-ベンジル)-N'-ピリジン-2-イルメチル-N-{2-[(ピリジン-2-イルメチル)-アミノ]-エチル}-エタン-1,2-ジアミン
実施例16に記載の方法と類似の方法で化合物40を調製した。
LC/MS(M++1):527
(実施例41)
化合物41の調製:N-(4-{[2-(4-クロロ-フェニル)-プロピルアミノ]-メチル}-ベンジル)-N'-ピリジン-2-イルメチル-N-{2-[(ピリジン-2-イルメチル)-アミノ]-エチル}-エタン-1,2-ジアミン
実施例16に記載の方法と類似の方法で化合物41を調製した。
LC/MS(M++1):558
(実施例42)
化合物42の調製:N-(4-{[2-(5-メチル-1H-インドール-3-イル)-エチルアミノ]-メチル}-ベンジル)-N'-ピリジン-2-イルメチル-N-{2-[(ピリジン-2-イルメチル)-アミノ]-エチル}-エタン-1,2-ジアミン
実施例16に記載の方法と類似の方法で化合物42を調製した。
LC/MS(M++1):562
(実施例43)
化合物43の調製:N-(4-フルオロ-ベンジル)-N'-[2-(3-フルオロ-ベンジルアミノ)-エチル]-N'-(4-{[6-(ピリジン-2-イルオキシ)-ピリジン-3-イルアミノ]-メチル}-ベンジル)-エタン-1,2-ジアミン
実施例16に記載の方法と類似の方法で化合物43を調製した。
LC/MS(M++1):609
(実施例44)
化合物44の調製:6-(5-{4-[(ビス-{2-[(ピリジン-2-イルメチル)-アミノ]-エチル}-アミノ)-メチル]-ベンジルアミノ}-ピリジン-2-イルオキシ)-ピリジン-2-カルボン酸メチルエステル
実施例16に記載の方法と類似の方法で化合物44を調製した。
LC/MS(M++1):633
(実施例45)
化合物45の調製:N-(4-{[6-(5-クロロ-ピリジン-2-イルオキシ)-ピリジン-3-イルアミノ]-メチル}-ベンジル)-N'-ピリジン-2-イルメチル-N-{2-[(ピリジン-2-イルメチル)-アミノ]-エチル}-エタン-1,2-ジアミン
実施例16に記載の方法と類似の方法で化合物45を調製した。
LC/MS(M++1):609
(実施例46)
化合物46の調製:N-ピリジン-2-イルメチル-N'-{2-[(ピリジン-2-イルメチル)-アミノ]-エチル}-N'-(4-{[6-(ピリジン-2-イルオキシ)-ピリジン-3-イルアミノ]-メチル}-ベンジル)-エタン-1,2-ジアミン
実施例16に記載の方法と類似の方法で化合物46を調製した。
LC/MS(M++1):575
(実施例47)
化合物47の調製:N-(4-{[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ベンジル)-N'-(4-フルオロ-ベンジル)-N-[2-(4-フルオロ-ベンジルアミノ)-エチル]-エタン-1,2-ジアミン
実施例16に記載の方法と類似の方法で化合物47を調製した。
LC/MS(M++1):569
(実施例48)
化合物48の調製:6-{5-[4-({ビス-[2-(4-フルオロ-ベンジルアミノ)-エチル]-アミノ}-メチル)-ベンジルアミノ]-ピリジン-2-イルオキシ}-ピリジン-2-カルボン酸メチルエステル
実施例16に記載の方法と類似の方法で化合物48を調製した。
LC/MS(M++1):667
(実施例49)
化合物49の調製:N-ピリジン-2-イルメチル-N'-{2-[(ピリジン-2-イルメチル)-アミノ]-エチル}-N'-[4-(1,4,8,11-テトラアザ-シクロテトラデカ-1-イルメチル)-ベンジル]-エタン-1,2-ジアミン
60℃でトリ-Boc保護サイクラム(0.01mol)および1,4-ジブロモメチルベンゼン(0.01mol)のCH3CN溶液に、K2CO3(0.05mol)を添加した。反応混合物を12時間撹拌した後、トリ-Boc保護ブロモメチルベンジルサイクラムを得た(0.007mol)。その後、それを60℃でK2CO3(0.05mol)の存在下、CH3CN(100mL)中ビス(2-ピリジルイミノエチル)アミン(0.01mol)と反応させた。12時間撹拌した後、反応混合物を濾過し、濃縮した。この混合物にMeOH(50mL)を添加し、続いて、25℃でNaBH4(0.03mol)を添加した。混合物をさらに2時間撹拌した。その溶液をEtOAcと水に分配した。次に、有機層を分離し、MgSO4(s)で乾燥し、濾過し、濃縮して残留物を得た。残留物をHCl/エーテルで処理し、アルミナカラムクロマトグラフィー(EtOAc/MeOH=1:2)で精製し、化合物49を得た。
LC/MS(M++1):588
(実施例50)
化合物50の調製:4-[(ビス-{2-[(ピリジン-2-イルメチル)-アミノ]-エチル}-アミノ)-メチル]-N,N-ビス-{2-[(ピリジン-2-イルメチル)-アミノ]-エチル}-ベンゼンスルホンアミド
4-ブロモメチルベンゼンスルホニルクロリド(0.01mol)を、60℃でK2CO3(0.1mol)の存在下、CH3CN(100mL)中ビス(2-tert-ブトキシカルボニルアミノエチル)アミン(0.02mol)で処理した。12時間撹拌した後、その溶液を濾過し、濾液を濃縮して残留物を得た。その後、この残留物をHCl/エーテルで処理し、中和してポリアミンを得た。このポリアミンをピリジン-2-カルボアルデヒドで処理して、シッフ塩基を得た。次いで、シッフ塩基をMeOH中NaBH4で還元した。このようにして得られた粗生成物をアルミナカラムクロマトグラフィー(EtOAc/MeOH=1:1)で精製し、化合物50を得た。
LC/MS(M++1):723
(実施例51)
化合物51の調製:4-({ビス-[2-(3,4-ジクロロ-ベンジルアミノ)-エチル]-アミノ}-メチル)-N-ピリジン-2-イルメチル-ベンゼンスルホンアミド
4-ブロモメチルベンゼンスルホニルクロリド(0.01mol)、および2-アミノメチルピリジン(0.01mol)を、Et3N(0.02mol)を含むエーテル(100mL)に溶解した。25℃で5時間撹拌した後、溶液を水で洗浄した。得られたブロモスルファミド(0.01mol)を、60℃でK2CO3(0.05mol)の存在下、CH3CN(100mL)中ビス(2-tert-ブトキシカルボニルアミノエチル)アミン(0.01mol)で処理した。12時間撹拌した後、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して残留物を得た。残留物をHCl/エーテルで処理し、中和してポリアミンを得た。その後、このポリアミンを3,4-ジクロロベンズアルデヒドで処理して、シッフ塩基を得た。このシッフ塩基をMeOH中NaBH4で還元した。このようにして得られた粗生成物をアルミナカラムクロマトグラフィー(EtOAc/MeOH=6:4)で精製し、化合物51を得た。
LC/MS(M++1):680
(実施例52)
化合物52の調製:4-({ビス-[2-(3,4-ジフルオロ-ベンジルアミノ)-エチル]-アミノ}-メチル)-N-ピリジン-2-イルメチル-ベンゼンスルホンアミド
実施例51に記載の方法と類似の方法で化合物52を調製した。
LC/MS(M++1):616
(実施例53)
化合物53の調製:4-({ビス-[2-(4-フルオロ-ベンジルアミノ)-エチル]-アミノ}-メチル)-N-ピリジン-2-イルメチル-ベンゼンスルホンアミド
実施例51に記載の方法と類似の方法で化合物53を調製した。
LC/MS(M++1):580
(実施例54)
化合物54の調製:4-({ビス-[2-(4-クロロ-ベンジルアミノ)-エチル]-アミノ}-メチル)-N-ピリジン-2-イルメチル-ベンゼンスルホンアミド
実施例51に記載の方法と類似の方法で化合物54を調製した。
LC/MS(M++1):612
(実施例55)
化合物55の調製:4-({ビス-[2-(2-クロロ-ベンジルアミノ)-エチル]-アミノ}-メチル)-N-ピリジン-2-イルメチル-ベンゼンスルホンアミド
実施例51に記載の方法と類似の方法で化合物55を調製した。
LC/MS(M++1):612
(実施例56)
化合物56の調製:N-[4-(6-メトキシ-1,3,4,9-テトラヒドロ-b-カルボリン-2-イルメチル)-ベンジル]-N'-ピリジン-2-イルメチル-N-{2-[(ピリジン-2-イルメチル)-アミノ]-エチル}-エタン-1,2-ジアミン
1,4-ジブロモキシレン(13.64mmol)を、0℃でCH2Cl2(50mL)中Et3N(2.74mmol)の存在下、ビス(tert-ブトキシアミノエチル)アミン(2.74mmol)で処理した。16時間撹拌した後、その溶液を濾過し、濃縮し、精製して、一置換臭化物を得た。この一置換臭化物(0.68mmol)を、60℃でK2CO3(3.39mmol)の存在下、CH3CN(10mL)中6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-ピリド[3,4-b]インドール(0.68mmol)と反応させた。12時間撹拌した後、その溶液を濾過し、濾液を濃縮し、クロマトグラフィーで精製して、Boc保護残留物(0.57mmol、収率84%)を得た。この残留物(0.26mmol)をHCl/エーテルで処理し、中和してポリアミンを得た。次に、このポリアミンをピリジン-2-カルボキシアルデヒドで処理して、シッフ塩基を得た。シッフ塩基をMeOH中NaBH4で還元した。このようにして得られた粗生成物をアルミナカラムクロマトグラフィー(EtOAc/MeOH=7:3)で精製し、化合物56を得た。
LC/MS(M++1):590
(実施例57)
化合物57の調製:N-ピリジン-2-イルメチル-N'-{2-[(ピリジン-2-イルメチル)-アミノ]-エチル}-N'-[4-(1,3,4,9-テトラヒドロ-b-カルボリン-2-イルメチル)-ベンジル]-エタン-1,2-ジアミン
実施例56に記載の方法と類似の方法で化合物57を調製した。
LC/MS(M++1):560
(実施例58)
化合物58の調製:イソニコチン酸{4-[(ビス-{2-[(ピリジン-2-イルメチル)-アミノ]-エチル}-アミノ)-メチル]-ベンジリデン}-ヒドラジド
ビス(2-tert-ブトキシカルボニルアミノエチル)アミン(0.01mol)、4-シアノベンジルブロミド(0.01mol)、およびK2CO3(0.05mol)をCH3CN(70mL)に添加し、混合物を10時間撹拌しながら、60℃で加熱した。得られたビス(2-tert-ブトキシカルボニルアミノエチル)アミノ-4-メチルフェニルシアニドをHCl/エーテルで処理して脱保護し、その後、MeOH中ピリジン-2-ベンズアルデヒド(0.02mol)と縮合させた。NaBH4、ジ-tert-ブチルジカーボネート、およびDIBALで順次処理した後、得られたビス(2-置換-アミノエチル)アミノ-4-メチルベンズアルデヒドを、イソニコチン酸ヒドラジドと縮合させて、シッフ塩基を得た。次いで、シッフ塩基をHCl/エーテルで処理した。このようにして得られた粗生成物を、アルミナカラムクロマトグラフィー(EtOAc/MeOH=7:3)で精製し、化合物58を得た。
LC/MS(M++1):523
(実施例59)
化合物59の調製:チオフェン-2-カルボン酸{4-[(ビス-{2-[(ピリジン-2-イルメチル)-アミノ]-エチル}-アミノ)-メチル]-ベンジリデン}-ヒドラジド
実施例58に記載の方法と類似の方法で化合物59を調製した。
LC/MS(M++1):528
(実施例60)
化合物60の調製:1-[ビス[(2-(2-ピリジニルメチル)アミノエチル)]アミノ-メチル]-4-[2-(3-インドール)-1-((S)-ヒドロキシメチル)エチルアミノメチル]ベンゼン
実施例16に記載の方法と類似の方法で化合物60を調製した(収率80%)。
LC-MS(C35H43N7O.7HCl)(M++1-7HCl):578
(実施例61)
化合物61の調製:1-[ビス[(2-(2-ピリジニル-2-エチル)アミノエチル)]アミノ-メチル]-4-[2-(3-インドール)-1-((S)-ヒドロキシメチル)エチルアミノメチル]ベンゼン
実施例16に記載の方法と類似の方法で化合物61を調製した(収率80%)。
LC-MS(C35H43N7O.7HCl)(M++1-7HCl):606
(実施例62)
化合物62の調製:1-[ビス[(2-(2-ピリジニルメチル)アミノエチル)]アミノ-メチル]-4-[2-(フェニル)-1-((R)-ヒドロキシメチル)エチルアミノメチル]ベンゼン
実施例16に記載の方法と類似の方法で化合物62を調製した(収率81%)。
LC-MS(C33H42N6O.6HCl)(M++1-6HCl):539
(実施例63)
化合物63の調製:1-[ビス[(2-(2-ピリジニルメチル)アミノエチル)]アミノ-メチル]-4-[2-(フェニル)-1-((S)-ヒドロキシメチル)エチルアミノメチル]ベンゼン
実施例16に記載の方法と類似の方法で化合物63を調製した(収率85%)。
LC-MS(C33H42N6O.6HCl)(M++1-6HCl):539
(実施例64)
化合物64の調製:1-[ビス[(2-(2-ピリジニルメチル)アミノエチル)]アミノ-メチル]-4-[2-(3-インドール)-1-((R)-ヒドロキシメチル)エチルアミノメチル]ベンゼン
実施例16に記載の方法と類似の方法で化合物64を調製した(収率78%)。
LC-MS(C35H43N7O.7HCl)(M++1-7HCl):578
(実施例65)
化合物65の調製:1-[ビス[(2-(2-ピリジニル-2-エチル)アミノエチル)]アミノ-メチル]-4-[(1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-ピリド-6-メトキシ[3,4-b]インドール-2-メチル)ベンゼン
実施例56に記載の方法と類似の方法で化合物65を調製した。
LC/MS(M++1):618
(実施例66)
化合物66の調製:1-[ビス[(2-(2-ピリジニルメチル)アミノエチル)]アミノ-メチル]-4-[(1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-ピリド-6-ベンジルオキシ[3,4-b]インドール-2-メチル)ベンゼン
実施例56に記載の方法と類似の方法で化合物66を調製した。
LC/MS(M++1):666
(実施例67)
化合物67の調製:1-[ビス[(2-(2-ピリジニルメチル)アミノエチル)]アミノ-スルホニル]-4-(1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-ピリド-6-メトキシ[3,4-b]インドール-2-メチル)ベンゼン
ビス(2-tert-ブトキシカルボニルアミノエチル)アミン(3.03g、0.01mol)を、1-ブロモメチルベンゼン-4-スルホニルクロリド(2.68g、0.01mol)、CH2Cl2(160mL)、およびEt3N(1.01g、0.01mol)の溶液に添加した。反応混合物を0℃で2.5時間撹拌した。次に、溶媒を蒸発させ、残留物をCH3CN(180mL)、K2CO3(4.14g、0.03mol)、および1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-ピリド-6-メトキシ[3,4-b]インドール(1.72g、0.01mol)の混合物に溶解した。この反応混合物を60℃でさらに10時間撹拌した。次に、混合物を濾過し、濃縮し、CH2Cl2(35mL)およびHCl/エーテル(1.0M、80mL)の混合物で12時間処理した。続いて、反応混合物を濃縮し、CH2Cl2(150mL)中無水K2CO3(10.0g、30分)と共に撹拌した。このようにして得られた混合物を濾過し、濃縮して、収率60%で中間体1,1-[ビス[(2-アミノエチル)]アミノスルホニル]-4-[(1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-ピリド-6-メトキシ[3,4-b]インドール-2-メチル)ベンゼン(2.56g、0.006mol)を得た。次いで、この中間体をMeOH(40mL)中でピリジン-2-カルボキシアルデヒド(1.50g、0.014mol)で14時間処理し、その後、NaBH4(1.60g、0.042mol)で4時間処理して、粗中間体2を得た。中間体2を、アルミナカラムクロマトグラフィー(EtOAc/MeOH=7:3)を用いて精製した(3.19g、0.005mol、収率83%)。続いて、中間体2をCH2Cl2(50mL)中HCl/エーテル(125mL)で処理して、化合物67を得た。
LC-MS(C35H41N7O3S.6HCl)(M++1-6HCl):640
(実施例68)
化合物68の調製:N-[4-(6-メトキシ-1,3,4,9-テトラヒドロ-b-カルボリン-2-イルメチル)-ベンジル]-N'-ピリジン-2-イルメチル-N-{2-[(ピリジン-2-イルメチル)-2-ヒドロキシエチルアミノ]-エチル}-エタン-1,2-ジアミン
化合物56の選択的アルキル化によって化合物68を調製した(収率40%)。
LC-MS(C38H47N7O2.7HCl)(M++1-7HCl):634
(実施例69)
化合物69の調製:1-[ビス[(2-(2-ピリジニルメチル)アミノエチル)]アミノ-メチル]-4-[2-(フェニル)-1-((R)-ヒドロキシカルボニル)エチルアミノメチル]ベンゼン
実施例16に記載の方法と類似の方法で化合物69を調製した(収率70%)。
LC-MS(C33H40N6O2.6HCl)(M++1-6HCl):553
(実施例70)
化合物70の調製:1-[ビス[(2-(2-ピリジニルメチル)アミノエチル)]アミノ-メチル]-4-[2-(3-(5-ヒドロキシインドール)-1-((R)-ヒドロキシカルボニル)エチルアミノメチル]ベンゼン
実施例16に記載の方法と類似の方法で化合物70を調製した(収率75%)。
LC-MS(C35H41N7O3.7HCl)(M++1-7HCl):608
(実施例71)
化合物71の調製:1-[ビス[(2-(2-ピリジニルメチル)アミノエチル)]アミノ-メチル]-4-[2-(3-(7-メチルインドール)エチルアミノメチル]ベンゼン
実施例16に記載の方法と類似の方法で化合物71を調製した(収率70%)。
LC-MS(C37H47N7.7HCl)(M++1-7HCl):590
(実施例72)
化合物72の調製:1-[ビス[(2-(2-ピリジニル-2-エチル)アミノエチル)]アミノ-メチル]-4-[2-(3-クロロフェニル)エチルアミノメチル]ベンゼン
実施例16に記載の方法と類似の方法で化合物72を調製した(収率80%)。
LC-MS(C34H43ClN6.6HCl)(M++1-6HCl):571
(実施例73)
化合物73の調製:1-[ビス[(2-(2-ピリジニル-2-エチル)アミノエチル)]アミノ-メチル]-4-{[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}ベンゼン
実施例16に記載の方法と類似の方法で化合物73を調製した(収率84%)。
LC-MS(C34H42N8.7HCl)(M++1-6HCl):563
(実施例74)
化合物74の調製:1-[ビス[(2-(2-ピリジニルメチル)アミノエチル)]アミノ-メチル]-4-[(2-フェニル-2-ヒドロキシ-1-メトキシメチル)エチルアミノメチル]ベンゼン
実施例16に記載の方法と類似の方法で化合物74を調製した(収率71%)。
LC-MS(C34H44N6O2.6HCl)(M++1-6HCl):569
(実施例75)
化合物75の調製:1-[ビス[(2-(2-ピリジニルメチル)アミノエチル)]アミノ-メチル]-4-[(2-(4-クロロフェニル)-1-ヒドロキシメチル)エチルアミノメチル]ベンゼン
実施例16に記載の方法と類似の方法で化合物75を調製した(収率70%)。
LC-MS(C33H41ClN6O.6HCl)(M++1-6HCl):573
(実施例76)
化合物76の調製:1-[ビス[(2-(2-ピリジニルメチル)アミノエチル)]アミノ-メチル]-4-[(2-フェニル-(2R)-ヒドロキシ-(1R)-ヒドロキシメチル)エチルアミノメチル]ベンゼン
実施例16に記載の方法と類似の方法で化合物76を調製した(収率68%)。
LC-MS(C33H42N6O2.6HCl)(M++1-6HCl):555
(実施例77)
化合物77の調製:1-[ビス[(2-(2-ピリジニルメチル)アミノエチル)]アミノ-メチル]-4-[(2-フェニル-(2S)-ヒドロキシ-(1S)-ヒドロキシメチル)エチルアミノメチル]ベンゼン
実施例16に記載の方法と類似の方法で化合物77を調製した(収率70%)。
LC-MS(C33H42N6O2.6HCl)(M++1-6HCl):555
(実施例78)
化合物78の調製:1-[ビス[(2-(2-ピリジニルメチル)アミノエチル)]アミノ-メチル]-4-[2-(4-ブロモフェニル)-1-((R)-ヒドロキシカルボニル)エチルアミノメチル]ベンゼン
実施例16に記載の方法と類似の方法で化合物78を調製した(収率77%)。
LC-MS(C33H39BrN6O2.6HCl)(M++1-6HCl):631
(実施例79)
化合物79の調製:2-({4'-[(ビス-{2-[(ピリジン-2-イルメチル)-アミノ]-エチル}-アミノ)-メチル]-ビフェニル-4-イルメチル}-ピリジン-2-イルメチル-アミノ)-3-フェニル-プロパン-1-オール
実施例16に記載の方法と類似の方法で化合物79を調製した(収率70%)。
LC-MS(C45H51N7O.7HCl)(M++1-7HCl):706
(実施例80)
化合物80の調製:N-ピリジン-2-イルメチル-N'-{2-[(ピリジン-2-イルメチル)-アミノ]-エチル}-N'-[4-(6-クロロ-1,3,4,9-テトラヒドロ-b-カルボリン-2-イルメチル)-ベンジル]-エタン-1,2-ジアミン
実施例56に記載の方法と類似の方法で化合物80を調製した。
LC-MS(C35H40ClN7.7HCl)(M++1-7HCl):594
(実施例81)
化合物81の調製:N-[4-({エチル-[2-(7-メチル-1H-インドール-3-イル)-エチル]-アミノ}-メチル)-ベンジル]-N'-ピリジン-2-イルメチル-N-{2-[(ピリジン-2-イルメチル)-アミノ]-エチル}-エタン-1,2-ジアミン
実施例56に記載の方法と類似の方法で化合物81を調製した。
LC-MS(C37H47N7.7HCl)(M++1-7HCl):590
(実施例82)
化合物82の調製:N-[4-({[2-(3-クロロ-フェニル)-エチル]-エチル-アミノ}-メチル)-ベンジル]-N'-ピリジン-2-イルメチル-N-{2-[(ピリジン-2-イルメチル)-アミノ]-エチル}-エタン-1,2-ジアミン
実施例56に記載の方法と類似の方法で化合物82を調製した。
LC-MS(C34H43ClN6.6HCl)(M++1-6HCl):571
(実施例83)
化合物83の調製:1-[ビス[(2-(2-ピリジニルメチル)アミノエチル)]アミノ-メチル]-4-[(2S)-ヒドロキシメチルピロリジン-N-メチル]ベンゼン
実施例56に記載の方法と類似の方法で化合物83を調製した(収率80%)。
LC-MS(C29H40N6O.6HCl)(M++1-6HCl):489
(実施例84)
化合物84の調製:1-[ビス[(2-(2-ピリジニルメチル)アミノエチル)]アミノ-メチル]-4-[(2R)-ヒドロキシメチルピロリジン-N-メチル]ベンゼン
実施例56に記載の方法と類似の方法で化合物84を調製した(収率80%)。
LC-MS(C29H40N6O.6HCl)(M++1-6HCl):489
(実施例85)
化合物85の調製:2-({4'-[(ビス-{2-[(ピリジン-2-イルメチル)-アミノ]-エチル}-アミノ)-メチル]-ビフェニル-4-イルメチル}-アミノ)-3-フェニル-プロパン-1-オール
実施例16に記載の方法と類似の方法で化合物85を調製した。
LC-MS(C39H46N6O.6HCl)(M++1-6HCl):615
(実施例86)
化合物86の調製:N-ピリジン-2-イルメチル-N'-{2-[(ピリジン-2-イルメチル)-アミノ]-エチル}-N'-[4-(6-フルオロ-1,3,4,9-テトラヒドロ-b-カルボリン-2-イルメチル)-ベンジル]-エタン-1,2-ジアミン
実施例56に記載の方法と類似の方法で化合物86を調製した。
LC-MS(C35H40FN7.7HCl)(M++1-7HCl):578
(実施例87)
化合物87の調製:1-[ビス[(2-(2-ピリジニルメチル)アミノエチル)]アミノ-メチル]-4-[2-(5-クロロ-6-ヒドロキシフェニル-1-ヒドロキシカルボニル)エチルアミノメチル]ベンゼン
実施例16に記載の方法と類似の方法で化合物87を調製した(収率76%)。
LC-MS(C33H39ClN6O3.6HCl)(M++1-6HCl):603
(実施例88)
化合物88の調製:1-[ビス[(2-(2-ピリジニルメチル)アミノエチル)]アミノ-メチル]-4-[(2-チオフェン-1-ヒドロキシカルボニル)エチルアミノメチル]ベンゼン
実施例16に記載の方法と類似の方法で化合物88を調製した(収率70%)。
LC-MS(C31H38ClN6O2S.6HCl)(M++1-6HCl):559
(実施例89)
化合物89の調製:1-[ビス[(2-(2-ピリジニルメチル)アミノエチル)]アミノ-メチル]-4-{[2-(4-クロロフェニル)-2-シクロプロピル]エチルアミノメチル]ベンゼン
実施例16に記載の方法と類似の方法で化合物89を調製した(収率78%)。
LC-MS(C34H41ClN6.6HCl)(M++1-6HCl):569
(実施例90)
化合物90の調製:1-[ビス[(2-(2-ピリジニルメチル)アミノエチル)]アミノ-メチル]-4-{[2-(3-クロロ-6-メトキシフェニル)]エチルアミノメチル]ベンゼン
実施例16に記載の方法と類似の方法で化合物90を調製した(収率80%)。
LC-MS(C33H41ClN6O.6HCl)(M++1-6HCl):573
(実施例91)
化合物91の調製:N-ピリジン-2-イル-2-エチル-N'-{2-[(ピリジン-2-イルメチル)-アミノ]-エチル}-N'-[4-(6-メトキシ-1,3,4,9-テトラヒドロ-b-カルボリン-2-イルメチル)-ベンジル]-エタン-1,2-ジアミン
実施例56に記載の方法と類似の方法で化合物91を調製した(収率65%)。
LC-MS(C37H45N7O.7HCl)(M++1-7HCl):604
(実施例92)
化合物92の調製:1-[ビス[(2-(2-ピリジニルメチル)アミノエチル)]アミノ-メチル]-4-[(2-チオフェン-2-ヒドロキシカルボニル)エチルアミノメチル]ベンゼン
実施例16に記載の方法と類似の方法で化合物92を調製した(収率85%)。
LC-MS(C31H38N6O2S.6HCl)(M++1-6HCl):559
(実施例93)
化合物93の調製:1-[ビス[(2-(2-ピリジニルメチル)アミノエチル)]アミノ-メチル]-4-[3-ヒドロキシメチル-(S)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-N-イルメチル]ベンゼン
実施例56に記載の方法と類似の方法で化合物93を調製した。
LC-MS(C34H42N6O.6HCl)(M++1-6HCl):551
(実施例94)
化合物94の調製:1-[ビス[(2-(2-ピリジニルメチル)アミノエチル)]アミノ-メチル]-4-(4-ヒドロキシ-4-フェニルピペリジン-N-イルメチル]ベンゼン
実施例56に記載の方法と類似の方法で化合物94を調製した。
LC-MS(C35H44N6O.6HCl)(M++1-6HCl):565
(実施例95)
化合物95の調製:1-[ビス[(2-(2-ピリジニルメチル)アミノエチル)]アミノ-メチル]-4-[4-ヒドロキシ-4-(4-クロロフェニルピペリジン)-N-イルメチル]ベンゼン
実施例56に記載の方法と類似の方法で化合物95を調製した。
LC-MS(C35H43ClN6O.6HCl)(M++1-6HCl):599
(実施例96)
化合物96の調製:1-[ビス[(2-(2-ピリジニルメチル)アミノエチル)]アミノ-メチル]-4-(1-インダンアミノメチル)ベンゼン
実施例16に記載の方法と類似の方法で化合物96を調製した。
LC-MS(C33H40N6.6HCl)(M++1-6HCl):521
(実施例97)
化合物97の調製:1-[ビス[(2-(2-ピリジニルメチル)アミノエチル)]アミノ-メチル]-4-(3,4-ジクロロフェニルメチルアミノメチル)ベンゼン
実施例16に記載の方法と類似の方法で化合物97を調製した。
LC-MS(C31H36Cl2N6.6HCl)(M++1-6HCl):563
(実施例98)
化合物98の調製:1-[ビス[(2-(2-ピリジニルメチル)アミノエチル)]アミノ-メチル]-4-(3-クロロフェニルメチルアミノメチル)ベンゼン
実施例16に記載の方法と類似の方法で化合物98を調製した。
LC-MS(C31H37ClN6.6HCl)(M++1-6HCl):529
(実施例99)
化合物99の調製:1-[ビス[(2-(2-ピリジニルメチル)アミノエチル)]アミノ-メチル]-4-[4-ヒドロキシフェニル(1-ヒドロキシメチル)エチルアミノメチル)ベンゼン
実施例16に記載の方法と類似の方法で化合物99を調製した。
LC-MS(C33H42N6O2.6HCl)(M++1-6HCl):555
(実施例100)
化合物100の調製:N-(4-{[2-(7-メチル-1H-インドール-3-イル)-1-(ヒドロキシカルボニルメチル)エチルアミノ]-メチル}-ベンジル)-N'-ピリジン-2-イルメチル-N-{2-[(ピリジン-2-イルメチル)-アミノ]-エチル}-エタン-1,2-ジアミン
実施例16に記載の方法と類似の方法で化合物100を調製した。
LC-MS(C37H45N7O2.6HCl)(M++1-6HCl):620
(実施例101)
化合物101の調製:N-(4-{[2-(7-メチル-1H-インドール-3-イル)-1-(ヒドロキシエチル)エチルアミノ]-メチル}-ベンジル)-N'-ピリジン-2-イルメチル-N-{2-[(ピリジン-2-イルメチル)-アミノ]-エチル}-エタン-1,2-ジアミン
実施例16に記載の方法と類似の方法で化合物101を調製した。
LC-MS(C37H47N7O.7HCl)(M++1-7HCl):606
(実施例102)
化合物102の調製:1-[ビス[(2-(2-ピリジニルメチル)アミノエチル)]アミノ-メチル]-4-{[2-(3-クロロ-4-エチルフェニル)]エチルアミノメチル}ベンゼン
実施例16に記載の方法と類似の方法で化合物102を調製した(収率80%)。
LC-MS(C33H41ClN6O.6HCl)(M++1-6HCl):573
(実施例103)
化合物103の調製:N-(4-{[2-(7-メチル-1H-インドール-3-イル)エチルアミノ]-メチル}-ベンジル)-N'-ピリジン-2-イルメチル-N-{2-[(ピリジン-2-イルメチル)-アミノ]-エチル}-プロパン-1,3-ジアミン
実施例16に記載の方法と類似の方法で化合物103を調製した。
LC-MS(C36H45N7.7HCl)(M++1-7HCl):576
(実施例104)
化合物104の調製:N-(4-{[2-(3-クロロフェニル)エチルアミノ]メチル}-ベンジル)-N'-ピリジン-2-イルメチル-N-{2-[(ピリジン-2-イルメチル)-アミノ]-エチル}-プロパン-1,3-ジアミン
実施例16に記載の方法と類似の方法で化合物104を調製した。
LC-MS(C33H41ClN6.6HCl)(M++1-6HCl):557
(実施例105)
化合物105の調製:N-(4-{[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル-メチル)アミノ]-メチル}-ベンジル)-N'-ピリジン-2-イルメチル-N-{2-[(ピリジン-2-イルメチル)-アミノ]-エチル}-プロパン-1,3-ジアミン
実施例16に記載の方法と類似の方法で化合物105を調製した。
LC-MS(C33H40N8.7HCl)(M++1-7HCl):549
(実施例106)
化合物106の調製:N-ピリジン-2-イル-ヒドロキシエチル-N'-{2-[(ピリジン-2-イルメチル)-アミノ]-エチル}-N'-[4-(6-メトキシ-1,3,4,9-テトラヒドロ-b-カルボリン-2-イルメチル)-ベンジル]-エタン-1,2-ジアミン
実施例56に記載の方法と類似の方法で化合物106を調製した(収率65%)。
LC-MS(C37H45N7O2.7HCl)(M++1-7HCl):620
(実施例107)
化合物107の調製:1-[ビス[(2-(2-ピリジニルメチル)アミノエチル)]アミノ-メチル]-4-(2-メトキシメチルピロリジン-N-メチル)ベンゼン
実施例56に記載の方法と類似の方法で化合物107を調製した(収率82%)。
LC-MS(C30H42N6O.6HCl)(M++1-6HCl):503
(実施例108)
化合物108の調製:N-ピリジン-2-イル-ヒドロキシエチル-N'-{2-[(ピリジン-2-イルメチル)-アミノ]-エチル}-N'-[4-(1-ヒドロキシメチル-6-メトキシ-1,3,4,9-テトラヒドロ-b-カルボリン-2-イル-メチル)-ベンジル]-エタン-1,2-ジアミン
実施例56に記載の方法と類似の方法で化合物108を調製した。
LC-MS(C37H45N7O2.7HCl)(M++1-7HCl):620
(実施例109)
化合物109の調製:N-ピリジン-2-イル-ヒドロキシエチル-N'-{2-[(ピリジン-2-イルメチル)-アミノ]-エチル}-N'-[4-(4-フェニル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1-メチル)-ベンジル]-エタン-1,2-ジアミン
実施例56に記載の方法と類似の方法で化合物109を調製した。
LC-MS(C35H42N6.6HCl)(M++1-6HCl):547
(実施例110)
化合物110の調製:N-ピリジン-2-イル-2-エチル-N'-{2-[(ピリジン-2-イル-エチル)-アミノ]-エチル}-4-(シアノベンジル)-エタン-1,2-ジアミン.5HCl
ビス(2-tert-ブトキシカルボニルアミノエチル)アミン(0.01mol)、4-シアノベンジル-ブロミド(0.01mol)、K2CO3(0.05mol)、およびCH3CN(70mL)の混合物を60℃で10時間加熱した。得られたビス(2-tert-ブトキシカルボニルアミノエチル)アミノ-4-メチルフェニルシアニドを、HCl/エーテルを用いて脱保護し、MeOH中2-アセチルピリジン(0.01mol)と縮合させ、次に、NaBH4で還元した。ピリジン-2-カルボキシアルデヒド、NaBH4、およびHClで順次処理した後、全収率75%で化合物110を得た。
LC-MS(C25H30N6.5HCl)(M++1-5HCl):415
(実施例111)
化合物111の調製:N-ピリジン-2-イル-2-エチル-N'-{2-[(ピリジン-2-イルメチル)-アミノ]-エチル}-N'-[4-(1H-ベンズイミダゾール-2-イル-メチル)-アミノメチル]ベンジル)-エタン-1,2-ジアミン
ビス(2-tert-ブトキシカルボニルアミノエチル)アミン(0.01mol)、4-シアノベンジル-ブロミド(0.01mol)、K2CO3(0.05mol)、およびCH3CN(70mL)の混合物を60℃で10時間加熱した。得られたビス(2-tert-ブトキシカルボニルアミノエチル)アミノ-4-メチルフェニルシアニドを、HCl/エーテルを用いて脱保護し、MeOH中で2-アセチルピリジン(0.01mol)と縮合させ、次に、NaBH4で還元した。ピリジン-2-カルボキシアルデヒド、NaBH4、ジ-tert-ブチルジカーボネート、およびジイソブチルアルミニウムで連続処理した後、得られたアルデヒドを2-アミノメチルベンズイミダゾールと縮合させて、シッフ塩基を得た。次いで、このシッフ塩基をNaBH4で還元し、HClで脱保護し、全収率45%で化合物111を得た。
LC-MS(C33H40N8.7HCl)(M++1-7HCl):549
(実施例112)
化合物112の調製:1-[ビス[(2-(2-ピリジニルメチル)アミノエチル)]アミノ-メチル]-4-[4-ヒドロキシ-4-(4-メトキシフェニルピペリジン)-N-イル-メチル]ベンゼン
実施例67に記載の方法と類似の方法で化合物112を調製した。
LC-MS(C36H46N6O2.6HCl)(M++1-6HCl):595
(実施例113)
化合物113の調製:1-[ビス[(2-(2-ピリジニルメチル)アミノエチル)]アミノ-メチル]-4-[4-ヒドロキシ-4-(2-メトキシフェニルピペリジン)-N-イル-メチル]ベンゼン
実施例56に記載の方法と類似の方法で化合物113を調製した。
LC-MS(C36H46N6O2.6HCl)(M++1-6HCl):595
(実施例114)
化合物114の調製:N-(4-{[2-(7-メチル-1H-インドール-3-イル)エチルアミノ]-メチル}-ベンジル)-N'-ピリジン-2-イルメチル-N-{2-[(ピリジン-2-イルメチル)-アミノ]-エチル}-1-メチルエタン-1,2-ジアミン
4-シアノベンズアルデヒド(0.01mol)を、60℃で12時間、MeOH(20mL)中で2-メチル-2-アミノエタノール(0.01mol)で処理した。次に、0℃で上記溶液にNaBH4(1.90g、0.05mol)を添加した。反応混合物を25℃でさらに2時間撹拌した。次に、それをCH2Cl2(100mL)および塩化アンモニウム水溶液(10%、70mL)で希釈した。有機層を分離し、水(100mL)で洗浄し、MgSO4(s)で乾燥し、減圧下で濃縮して、油状中間体を得た。次いで、この油状中間体を、還流CH3CN(30mL)中でK2CO3(0.05mol)の存在下、2-(2-ブロモ-エトキシ)-テトラヒドロ-ピラン(0.01mol)と縮合させた。脱保護した後、生じたヒドロキシル基をメシル化し、2-アミノメチルピリジンと反応させた。次に、得られた第二級アミンをBoc基で保護した。続いて、シアニド基をジイソブチルアルミニウムで処理し、得られたアルデヒドを、6-メチル-3-アミノエチルインドール、NaBH4、トリフルオロメタンスルホン酸(triflic acid)、およびHClで順次処理して、全収率60%で化合物114を得た。
LC-MS(C36H45N7.6HCl)(M++1-6HCl):576
(実施例115)
化合物115の調製:2-{4-[(ビス-{2-[(ピリジン-2-イルメチル)-アミノ]-エチル}-アミノ)-メチル]-ベンジルアミノ}-1-(3-クロロ-フェニル)-エタノール
実施例16に記載の方法と類似の方法で化合物115を調製した(収率77%)。
LC/MS(M++1):559
(実施例116)
化合物116の調製:N-(4-{[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ベンジル)-N'-ピペリジン-4-イル-N-{2-[(ピリジン-2-イルメチル)-アミノ]-エチル}-エタン-1,2-ジアミン
実施例111に記載の方法と類似の方法で化合物116を調製した(収率70%)。
LC/MS(M++1):527
(実施例117)
化合物117の調製:N-(4-{[2-(7-メチル-1H-インドール-3-イル)-エチルアミノ]-メチル}-ベンジル)-N'-(1-ピリジン-2-イル-エチル)-N-{2-[(ピリジン-2-イルメチル)-アミノ]-エチル}-エタン-1,2-ジアミン
実施例111に記載の方法と類似の方法で化合物117を調製した(収率70%)。
LC/MS(M++1):576
(実施例118)
化合物118の調製:N2-(4-{[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ベンジル)-N1-ピリジン-2-イルメチル-N2-{2-[(ピリジン-2-イルメチル)-アミノ]-エチル}-プロパン-1,2-ジアミン
実施例114に記載の方法と類似の方法で化合物118を調製した(収率68%)。
LC/MS(M++1):549
(実施例119)
化合物119の調製:N2-(4-{[2-(3-クロロ-フェニル)-エチルアミノ]-メチル}-ベンジル)-N1-ピリジン-2-イルメチル-N2-{2-[(ピリジン-2-イルメチル)-アミノ]-エチル}-プロパン-1,2-ジアミン
実施例114に記載の方法と類似の方法で化合物119を調製した(収率69%)。
LC/MS(M++1):557
(実施例120)
化合物120の調製:N-エチル-N'-(4-{[2-(7-メチル-1H-インドール-3-イル)-エチルアミノ]-メチル}-ベンジル)-N-ピリジン-2-イルメチル-N'-{2-[(ピリジン-2-イルメチル)-アミノ]-エチル}-エタン-1,2-ジアミン
実施例111に記載の方法と類似の方法、それに続くアセトアルデヒドおよびNaBH4との反応により、化合物120を調製した(収率75%)。
LC/MS(M++1):590
(実施例121)
化合物121の調製:3-{4-[(ビス-{2-[(ピリジン-2-イルメチル)-アミノ]-エチル}-アミノ)-メチル]-ベンジルアミノ}-1-(3-クロロ-フェニル)-プロパン-1-オール
実施例16に記載の方法と類似の方法で化合物121を調製した(収率70%)。
LC/MS(M++1):573
(実施例122)
化合物122の調製:1-(3-ベンジルオキシ-フェニル)-3-{4-[(ビス-{2-[(ピリジン-2-イルメチル)-アミノ]-エチル}-アミノ)-メチル]-ベンジルアミノ}-プロパン-1-オール
実施例16に記載の方法と類似の方法で化合物122を調製した(収率67%)。
LC/MS(M++1):645
(実施例123)
化合物123の調製:3-[2-((4-{[2-(7-メチル-1H-インドール-3-イル)-エチルアミノ]-メチル}-ベンジル)-{2-[(ピリジン-2-イルメチル)-アミノ]-エチル}-アミノ)-エチルアミノ]-3-ピリジン-2-イル-プロパン-1-オール
実施例111に記載の方法と類似の方法で化合物123を調製した(収率73%)。
LC/MS(M++1):606
(実施例124)
化合物124の調製:3-[2-((4-{[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ベンジル)-{2-[(ピリジン-2-イルメチル)-アミノ]-エチル}-アミノ)-エチルアミノ]-3-ピリジン-2-イル-プロパン-1-オール
実施例111に記載の方法と類似の方法で化合物124を調製した(収率60%)。
LC/MS(M++1):579
(実施例125)
化合物125の調製:N-(4-{[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ベンジル)-N'-ピリジン-2-イルメチル-N-{2-[(ピリジン-2-イルメチル)-アミノ]-エチル}-エタン-1,2-ジアミン
実施例16に記載の方法と類似の方法で化合物125を調製した(収率70%)。
LC/MS(M++1):535
(実施例126)
化合物126の調製:N-(4-{[3-(3-クロロ-フェニル)-プロピルアミノ]-メチル}-ベンジル)-N'-ピリジン-2-イルメチル-N-{2-[(ピリジン-2-イルメチル)-アミノ]-エチル}-エタン-1,2-ジアミン
実施例16に記載の方法と類似の方法で化合物126を調製した(収率85%)。
LC/MS(M++1):557
(実施例127)
in vitroアッセイ
化合物1〜126を、CXCR4受容体との結合の有効性に関して、DELFIA GTP結合キット(Wallac Oy、Turku、Finland)を用いて試験した。DELFIA GTP結合アッセイは、Gタンパク質サブユニットにおけるGDP-GTP交換、それに続くアゴニストによるGタンパク質共役型受容体の活性化に基づく、時間分解蛍光分析である。Wallac Oyから入手したEu-GTPをこのアッセイに用いて、Gタンパク質のアゴニスト依存性の活性化をモニターした。SDF-1によってCXCR4受容体が刺激されると、Gタンパク質のαサブユニットでGTPによるGDPの置換が起こる。このGTP-Gα複合体は、Gタンパク質の活性化形態である。GTPの非加水分解性アナログであるEu-GTPを用いて、活性化Gタンパク質の量を定量化することができる(Peltonenら、Eur. J. Pharmacol. (1998)355:275)。
CXCR4発現HEK293細胞の原形質膜を、アッセイ緩衝液(50mM NaCl、100μg/mLサポニン、3mM MgCl2、3μM GDP、5%BSA、50mM HEPES、pH7.4)に懸濁した。AcroPlate(Pall Life Sciences、Ann Arbor、MI)の各ウェルにアリコート(タンパク質4μg)を加えた。試験化合物(0.1%DMSO中10μM)、およびストローマ由来因子-1(アッセイ緩衝液中4nM)を添加した後、アッセイプレートをゆっくり振とうしながら10分間、室温、暗所でインキュベートした。各ウェルにEu-GTPを添加し、プレートを再び60分間インキュベートした。アッセイキットに添付されている洗浄溶液でプレートを2回洗浄することによって、アッセイを終了した。Eu-GTPの結合は、Victor2マルチラベルリーダーの蛍光シグナルに基づいて求めた。
予期せぬことに、すべての試験化合物が、10μM未満のIC50値を示した。具体的には、97種の試験化合物が、1μM未満のIC50値を示した。それらのうち、56種が、0.004μMから0.1μMのIC50値を示した。
(他の実施形態)
本明細書に開示したすべての特徴は、任意の組み合わせで組み合わせることができる。本明細書に開示したそれぞれの特徴は、同一、均等、または類似の目的に適合する別の特徴と置き換えることができる。したがって、明確に別段の定めがない限り、開示したそれぞれの特徴は、包括的な一連の均等または類似の特徴の一例に過ぎない。
上記の説明から、当業者は、本発明の本質的な特徴を容易に解明することができ、その精神および範囲から逸脱することなく、様々な用法および条件に適応させるために、本発明に様々な変更および修正を加えることができる。したがって、他の実施形態も、添付の請求の範囲内である。
たとえば、上記ポリアミン化合物は、CXCR4受容体との結合以外の機序による炎症性疾患または免疫疾患の治療に用いることができる。さらに、これらの化合物の他の使用も本発明の範囲内である。

Claims (36)

  1. 有効量の下記式の化合物を含む、炎症性疾患または免疫疾患、発達障害または変性疾患、あるいは組織損傷を治療するための医薬組成物。
    Figure 0003949708
    （式中、
    Xは、-CH2-、または-CH(CH 3 )- であり；
    Yは、フェニレンまたはビフェニレンであるか、あるいは欠失しており；
    Z1 は、 -CH2-、または -SO2-であり；
    Z2 は、 -CH2-、 -CH=N-、または-SO2-であり；
    R1は、置換または非置換フェニル、ナフチル、ピリジル、インドリル、 2- メチル -2- チエニル、または N- メチル -2- ピロリルであり；
    R2は、-A1-B1-D1-E1であり；
    R3は、-A2-B2-D2-E2であるか、または欠失しているか、あるいはR4と共に、1-(1,4,8,11- テトラアザシクロテトラデシル、置換 2,3,4,9- テトラヒドロ -1H- ピリド [3,4-b] インドリル、 2- ヒドロキシメチルテトラヒドロイソキノリニル、 2- ヒドロキシメチルピロリジニル、置換ピペリジニル、または 4- フェニルピペリジン -3- エンイルであり；ただしR3が欠失している場合、-Z2-N-は-CH=N-であり；
    R4は、-A3-B3-D3-E3であるか、あるいはR3と共に、1-(1,4,8,11- テトラアザシクロテトラデシル ) 、置換 2,3,4,9- テトラヒドロ -1H- ピリド [3,4-b] インドリル、 2- ヒドロキシメチルテトラヒドロイソキノリニル、 2- ヒドロキシメチルピロリジニル、置換ピペリジニル、または 4- フェニルピペリジン -3- エンイルであり；
    ここで、A1は、 -C2H4-、または -CH(CH 3 )CH 2 - であるか、あるいは欠失しており；A2は、-CH2-、または-C2H4 - であるか、あるいは欠失しており；A3は、 -CH2-、-C2H4-、-CH(CH 3 )- 、 -C(CH 3 ) 2 - 、 -CH(CH 3 )CH 2 - 、 -CH 2 CH(CH 3 )- 、 -CH(CH 2 OH)- 、 -CH(CH 2 OCH 3 )- 、 -CH(C 2 H 4 OH)- 、 -CH(COOH)- 、または -CH(CH 2 COOH)-であるか、あるいは欠失しており；B1 は、 -NH- 、 -N(C 2 H 4 OH)- 、または -N(C 2 H 5 )-であり；B2は、 -NH- であるか、または欠失しており； B3は、 -NH- であるか、または欠失しており；D1は、-CH2-、 -CH(CH 3 )- 、 -CH(CH 2 OH)- 、 -CH(C 2 H 4 OH)- であるか、あるいは欠失しており；D2は、-CH2-であるか、あるいは欠失しており； D3は、-CH2-、 -C(O)-、 -CH(OH)- 、 -CH(COOH)- 、 1,1- シクロプロピリデンであるか、あるいは欠失しており；E1は、置換または非置換フェニル、ナフチル、ピリジル、インドリル、 2- メチル -2- チエニル、または N- メチル -2- ピロリルであり；E2は、H、または置換もしくは非置換フェニル、またはピリジルであり；E3は、H、置換または非置換フェニル、置換または非置換インドリル、置換または非置換ピリジル、置換または非置換チエニル、置換または非置換イミダゾリル、ナフチル、ピペリジニル、 N- メチルピロリル、あるいは 3- エトキシカルボニル -2-(4,5,6,7- テトラヒドロベンゾ [b] チエニル )である。）
  2. Y は、欠失しており； Z 1 は、 -CH 2 - であり； Z 2 は、 -CH 2 - である、請求項１記載の医薬組成物。
  3. Y は、フェニレンであり； Z 2 は、 -CH 2 - または -SO 2 - である、請求項１記載の医薬組成物。
  4. X は、 -CH 2 - であり； Y はビフェニレンであり； Z 1 は、 -CH 2 - であり； Z 2 は、 -CH 2 - である、請求項１記載の医薬組成物。
  5. X は、 -CH 2 - であり； Y はフェニレンであり； R 3 は、欠失している、請求項１記載の医薬組成物。
  6. R 3 は、 -A 2 -B 2 -D 2 -E 2 であり； R 4 は、 -A 3 -B 3 -D 3 -E 3 であり； A 1 は、 -C 2 H 4 - であ り； A 2 は、欠失しており； A 3 は、欠失しており； B 2 は、欠失しており； B 3 は、欠失しており； D 1 は、 -CH 2 - であり； D 2 は、欠失しており； D 3 は、 -CH 2 - であり； E 2 は、 H である、請求項２に記載の医薬組成物。
  7. A 2 は、 -C 2 H 4 - であるか、または欠失しており； D 1 は、 -CH 2 - 、 -CH(CH 3 )- 、 -CH(CH 2 OH)- 、 -CH(CH 2 CH 2 OH)- であるか、あるいは欠失しており； D 2 は、 -CH 2 - であるか、あるいは欠失しており； D 3 は、 -CH 2 - 、 -CH(OH)- 、 -CH(COOH)- 、 1,1- シクロプロピリデンであるか、あるいは欠失している、請求項３に記載の医薬組成物。
  8. R 3 は、 -A 2 -B 2 -D 2 -E 2 であり； R 4 は、 -A 3 -B 3 -D 3 -E 3 であり； A 1 は、 -C 2 H 4 - であり； A 2 は、欠失しており； A 3 は、 -CH(CH 2 OH)- であり； B 1 は、 -NH- であり； B 2 は、欠失しており； B 3 は、欠失しており； D 1 は、 -CH 2 - であり； D 3 は、 -CH 2 - である、請求項４に記載の医薬組成物。
  9. R 4 は、 -A 3 -B 3 -D 3 -E 3 であり； A 1 は、 -C 2 H 4 - であり； A 3 は、欠失しており； B 1 は、 -NH- であり； B 3 は、 -NH- であり； D 1 は、 -CH 2 - であり； D 3 は、 -C(O)- である、請求項 5 に記載の医薬組成物。
  10. 前記炎症性疾患または免疫疾患が、喘息、アレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患、自己免疫疾患、移植片拒絶、ヒト免疫不全ウイルス感染、または癌である請求項1 〜 9 のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  11. 前記癌が、脳、乳房、前立腺、結腸、腎臓、卵巣、甲状腺、肺、または造血器の癌である請求項10に記載の医薬組成物。
  12. 前記過敏性肺疾患が、特発性肺線維症である請求項10に記載の医薬組成物。
  13. 前記自己免疫疾患が、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎、または全身性硬化症である請求項10に記載の医薬組成物。
  14. 前記発達障害または変性疾患が、脊髄性筋萎縮症、デュシェーヌ筋ジストロフィー、パーキンソン病、またはアルツハイマー病である請求項1 〜 9 のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  15. 前記組織損傷が、脳損傷、心臓損傷、肝臓損傷、骨格筋損傷、腎臓損傷、膵臓損傷、肺損傷、皮膚損傷、または胃腸管損傷である請求項1 〜 9 のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  16. 前記化合物が、化合物１〜１２６のいずれか１つである、請求項１に記載の医薬組成物。
  17. 有効量の下記式の化合物を含む、骨髄由来細胞の血液への移動を増進するための医薬組成物。
    Figure 0003949708
    （式中、
    Xは、-CH2-、または-CH(CH 3 )- であり；
    Yは、フェニレンまたはビフェニレンであるか、あるいは欠失しており；
    Z1 は、 -CH2-、または -SO2-であり；
    Z2 は、 -CH2-、 -CH=N-、または-SO2-であり；
    R1は、置換または非置換フェニル、ナフチル、ピリジル、インドリル、 2- メチル -2- チエニル、または N- メチル -2- ピロリルであり；
    R2は、-A1-B1-D1-E1であり；
    R3は、-A2-B2-D2-E2であるか、または欠失しているか、あるいはR4と共に、1-(1,4,8,11- テトラアザシクロテトラデシル、置換 2,3,4,9- テトラヒドロ -1H- ピリド [3,4-b] インド リル、 2- ヒドロキシメチルテトラヒドロイソキノリニル、 2- ヒドロキシメチルピロリジニル、置換ピペリジニル、または 4- フェニルピペリジン -3- エンイルであり；ただしR3が欠失している場合、-Z2-N-は-CH=N-であり；
    R4は、-A3-B3-D3-E3であるか、あるいはR3と共に、1-(1,4,8,11- テトラアザシクロテトラデシル ) 、置換 2,3,4,9- テトラヒドロ -1H- ピリド [3,4-b] インドリル、 2- ヒドロキシメチルテトラヒドロイソキノリニル、 2- ヒドロキシメチルピロリジニル、置換ピペリジニル、または 4- フェニルピペリジン -3- エンイルであり；
    ここで、A1は、 -C2H4-、または -CH(CH 3 )CH 2 - であるか、あるいは欠失しており；A2は、-CH2-、または-C2H4 - であるか、あるいは欠失しており；A3は、 -CH2-、-C2H4-、-CH(CH 3 )- 、 -C(CH 3 ) 2 - 、 -CH(CH 3 )CH 2 - 、 -CH 2 CH(CH 3 )- 、 -CH(CH 2 OH)- 、 -CH(CH 2 OCH 3 )- 、 -CH(C 2 H 4 OH)- 、 -CH(COOH)- 、または -CH(CH 2 COOH)-であるか、あるいは欠失しており；B1 は、 -NH- 、 -N(C 2 H 4 OH)- 、または -N(C 2 H 5 )-であり；B2は、 -NH- であるか、または欠失しており； B3は、 -NH- であるか、または欠失しており；D1は、-CH2-、 -CH(CH 3 )- 、 -CH(CH 2 OH)- 、 -CH(C 2 H 4 OH)- であるか、あるいは欠失しており；D2は、-CH2-であるか、あるいは欠失しており； D3は、-CH2-、 -C(O)-、 -CH(OH)- 、 -CH(COOH)- 、 1,1- シクロプロピリデンであるか、あるいは欠失しており；E1は、置換または非置換フェニル、ナフチル、ピリジル、インドリル、 2- メチル -2- チエニル、または N- メチル -2- ピロリルであり；E2は、H、置換もしくは非置換フェニル、またはピリジルであり；E3は、H、置換または非置換フェニル、置換または非置換インドリル、置換または非置換ピリジル、置換または非置換チエニル、置換または非置換イミダゾリル、ナフチル、ピペリジニル、 N- メチルピロリル、あるいは 3- エトキシカルボニル -2-(4,5,6,7- テトラヒドロベンゾ [b] チエニル )である。）
  18. Y は、欠失しており； Z 1 は、 -CH 2 - であり； Z 2 は、 -CH 2 - である、請求項 17 に記載の医薬組成物。
  19. Y は、フェニレンであり； Z 2 は、 -CH 2 - または -SO 2 - である、請求項 17 に記載の医薬組成物。
  20. X は、 -CH 2 - であり； Y はビフェニレンであり； Z 1 は、 -CH 2 - であり； Z 2 は、 -CH 2 - である、請求項 17 に記載の医薬組成物。
  21. X は、 -CH 2 - であり； Y はフェニレンであり； R 3 は、欠失している、請求項 17 に記載の医薬組成物。
  22. R 3 は、 -A 2 -B 2 -D 2 -E 2 であり； R 4 は、 -A 3 -B 3 -D 3 -E 3 であり； A 1 は、 -C 2 H 4 - であり； A 2 は、欠失しており； A 3 は、欠失しており； B 2 は、欠失しており； B 3 は、欠失しており； D 1 は、 -CH 2 - であり； D 2 は、欠失しており； D 3 は、 -CH 2 - であり； E 2 は、 H である、請求項 18 に記載の医薬組成物。
  23. A 2 は、 -C 2 H 4 - であるか、または欠失しており； D 1 は、 -CH 2 - 、 -CH(CH 3 )- 、 -CH(CH 2 OH)- 、 -CH(CH 2 CH 2 OH)- であるか、あるいは欠失しており； D 2 は、 -CH 2 - であるか、あるいは欠失しており； D 3 は、 -CH 2 - 、 -CH(OH)- 、 -CH(COOH)- 、 1,1- シクロプロピリデンであるか、あるいは欠失している、請求項 19 に記載の医薬組成物。
  24. R 3 は、 -A 2 -B 2 -D 2 -E 2 であり； R 4 は、 -A 3 -B 3 -D 3 -E 3 であり； A 1 は、 -C 2 H 4 - であり； A 2 は、欠失しており； A 3 は、 -CH(CH 2 OH)- であり； B 1 は、 -NH- であり； B 2 は、欠失しており； B 3 は、欠失しており； D 1 は、 -CH 2 - であり； D 3 は、 -CH 2 - である、請求項 20 に記載の医薬組成物。
  25. R 4 は、 -A 3 -B 3 -D 3 -E 3 であり； A 1 は、 -C 2 H 4 - であり； A 3 は、欠失しており； B 1 は、 -NH- であり； B 3 は、 -NH- であり； D 1 は、 -CH 2 - であり； D 3 は、 -C(O)- である、請求 21 に記載の医薬組成物。
  26. 前記化合物が、化合物１〜１２６のいずれか１つである、請求項 17 に記載の医薬組成物。
  27. 下記式の化合物。
    Figure 0003949708
    （式中、
    Xは、-CH2-、または-CH(CH 3 )- であり；
    Yは、フェニレンまたはビフェニレンであるか、あるいは欠失しており；
    Z1 は、 -CH2-、または -SO2-であり；
    Z2 は、 -CH2-、 -CH=N-、または-SO2-であり；
    R1は、置換または非置換フェニル、ナフチル、ピリジル、インドリル、 2- メチル -2- チエニル、または N- メチル -2- ピロリルであり；
    R2は、-A1-B1-D1-E1であり；
    R3は、-A2-B2-D2-E2であるか、または欠失しているか、あるいはR4と共に、1-(1,4,8,11- テトラアザシクロテトラデシル、置換 2,3,4,9- テトラヒドロ -1H- ピリド [3,4-b] インドリル、 2- ヒドロキシメチルテトラヒドロイソキノリニル、 2- ヒドロキシメチルピロリジニル、置換ピペリジニル、または 4- フェニルピペリジン -3- エンイルであり；ただしR3が欠失している場合、-Z2-N-は-CH=N-であり；
    R4は、-A3-B3-D3-E3であるか、あるいはR3と共に、1-(1,4,8,11- テトラアザシクロテトラデシル ) 、置換 2,3,4,9- テトラヒドロ -1H- ピリド [3,4-b] インドリル、 2- ヒドロキシメチルテトラヒドロイソキノリニル、 2- ヒドロキシメチルピロリジニル、置換ピペリジニル、または 4- フェニルピペリジン -3- エンイルであり；
    ここで、A1は、 -C2H4-、または -CH(CH 3 )CH 2 - であるか、あるいは欠失しており；A2は、-CH2-、または-C2H4 - であるか、あるいは欠失しており；A3は、 -CH2-、-C2H4-、-CH(CH 3 )- 、 -C(CH 3 ) 2 - 、 -CH(CH 3 )CH 2 - 、 -CH 2 CH(CH 3 )- 、 -CH(CH 2 OH)- 、 -CH(CH 2 OCH 3 )- 、 -CH(C 2 H 4 OH)- 、 -CH(COOH)- 、または -CH(CH 2 COOH)-であるか、あるいは欠失しており；B1 は、 -NH- 、 -N(C 2 H 4 OH)- 、または -N(C 2 H 5 )-であり；B2は、 -NH- であるか、または欠失しており； B3は、 -NH- であるか、または欠失しており；D1は、-CH2-、 -CH(CH 3 )- 、 -CH(CH 2 OH)- 、 -CH(C 2 H 4 OH)- であるか、あるいは欠失しており；D2は、-CH2-であるか、あるいは欠失しており； D3は、-CH2-、 -C(O)-、 -CH(OH)- 、 -CH(COOH)- 、 1,1- シクロプロピリデンであるか、あるいは欠失しており；E1は、置換または非置換フェニル、ナフチル、ピリジル、インドリル、 2- メチル -2- チエニル、または N- メチル -2- ピロリルであり；E2は、H、または置換もしくは非置換フェニル、またはピリジルであり；E3は、H、置換または非置換フェニル、置換または非置換インドリル、置換または非置換ピリジル、置換または非置換チエニル、置換または非置換イミダゾリル、ナフチル、ピペリジニル、 N- メチルピロリル、あるいは 3- エトキシカルボニル -2-(4,5,6,7- テトラヒドロベンゾ [b] チエニル )である。）
  28. Y は、フェニレンであり； Z 2 は、 -CH 2 - または -SO 2 - である、請求項 27 に記載の化合物。
  29. X は、 -CH 2 - であり； Y はビフェニレンであり； Z 1 は、 -CH 2 - であり； Z 2 は、 -CH 2 - である、請求項 27 に記載の化合物。
  30. X は、 -CH 2 - であり； Y はフェニレンであり； R 3 は、欠失している、請求項 27 に記載の化合物。
  31. Y は、欠失しており； Z 1 は、 -CH 2 - であり； Z 2 は、 -CH 2 - である、請求項 27 に記載の化合物。
  32. A 2 は、 -C 2 H 4 - であるか、または欠失しており； B 1 は、 -NH- 、 -N(CH 2 CH 2 OH)- 、または -N(CH 2 CH 3 )- 、であるか； D 1 は、 -CH 2 - 、 -CH(CH 3 )- 、 -CH(CH 2 OH)- 、 -CH(CH 2 CH 2 OH)- であるか、あるいは欠失しており； D 3 は、 -CH 2 - 、 -CH(OH)- 、 -CH(COOH)- 、 1,1- シクロプロピリデンであるか、あるいは欠失している、請求項 28 に記載の化合物。
  33. R 3 は、 -A 2 -B 2 -D 2 -E 2 であり； R 4 は、 -A 3 -B 3 -D 3 -E 3 であり； A 1 は、 -C 2 H 4 - で あり； A 2 は、欠失しており； A 3 は、 -CH(CH 2 OH)- であり； B 1 は、 -NH- であり； B 2 は、欠失しており； B 3 は、欠失しており； D 1 は、 -CH 2 - であり； D 2 は、 -CH 2 - であるか、または欠失しており； D 3 は、 -CH 2 - である、請求項 29 に記載の化合物。
  34. R 4 は、 -A 3 -B 3 -D 3 -E 3 であり； A 1 は、 -C 2 H 4 - であり； A 3 は、欠失しており； B 1 は、 -NH- であり； B 3 は、 -NH- であり； D 1 は、 -CH 2 - であり； D 3 は、 -C(O)- である、請求項 30 に記載の化合物。
  35. R 3 は、 -A 2 -B 2 -D 2 -E 2 であり； R 4 は、 -A 3 -B 3 -D 3 -E 3 であり； A 2 は、欠失しており； A 3 は、欠失しており； B 2 は、欠失しており； B 3 は、欠失しており； D 1 は、 -CH 2 - であり； D 2 は、欠失しており； D 3 は、 -CH 2 - である、請求項 31 に記載の化合物。
  36. 化合物１〜１２６のいずれか１つの化合物。
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