DE1049382B - Verfahren zur Herstellung von 10-(Pyrrolidyl-3-methyl)-phenthiazinen, ihren Salzen und quaternären Ammoniumsalzen - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

kl. 12 p 4 /fy

INTERNAT. KL. C 07 d

PATENTAMT

AUSLEGE SCHRIFT 1 049 382

G 13788 IVb/12p

ANMELDETAG: 10. OKTOBER 1956

BEKANNTMACHUNG.

DERANMELDUNG

UND AUSGABE DER .-.

AUSLEGESCHRiFT: 29. J A N UA R 19 5 9

Es wurde gefunden, daß Phenthiazinderivate der allgemeinen Formel

CH

in welcher R ein'Wasserstoff atom, einen Alkyl- bzw. Alkenyl- oder einen Benzylrest und X ein Wasserstoffoder ein Halogenatom bedeutet, sowie deren Salze und : quaternären Ammoniumsalze wertvolle pharmakologische Eigenschaften' aufweisen. .

Die durch die allgemeine Formel I definierten Phenthiazine leiten sich von den bis jetzt noch nicht beschriebenen Alkoholen der Formel

HO-CH₅

II

N —R

ab. Sie können als Antihistammica, Ganglioplegica, zur Potenzierung von analgetisch oder hypnotisch wirkenden Stoffen verwendet werden.

In der Patentanmeldung C 7333 IVb/12p sind Phenthiazinderivate der allgemeinen Formel

■ : ·■ . ■■■-.·..■■

R₁-N

CH-Y-N

Verfahren zur Herstellung von

10- (Py rrolidyl-3-methyl) -phenthiazinen,

ihren Salzen und quaternären

Ammoniumsalzen ^;

Anmelder: ,;

GILAG Aktiengesellschaft, Schaffhausen (Schweiz)

Vertreter: Dipl.-Chem. Dr. Ä.Ullrich, Patentanwalt, Heidelberg, Bismarckstr. 17

■ .... I

Beanspruchte Priorität: ·

Schweiz vom 10. Oktober 1955

Dr. phil. Henry Martin, Zürich, und Dr. phil. Ernst Habicht, Schäffhausen (Schweiz), sind als Erfinder genannt worden ,

Es wurde gefunden, daß die Phenthiazinverbindungen

der allgemeinen Formel I den in der Patentanmeldung

C 7333 IVb/12p beschriebenen 10-[l'-Alkyl-piperidyl·

(3')-methyl]-phenthiazinen in verschiedener Beziehung

überlegen sind. So wurden beispielsweise IU-[I'-Propyl-

pyrrolidyl-(3')-methyl]-phenthiazin (Verbindung A) mit

. 10-[l'-Propyl-piperidyl-(3')-methyl]-phenthiazin (Ver-

bindung B) bezüglich Toxizität, spasmolytischer Aktivität

und Äntihistaminwirksamkeit untersucht:

beschrieben, worin R₁ einen Alkylrest mit höchstens 4 C-Atomen oder auch einen Benzylrest, R₂ und R₃ eine CH₃- oder CH₃O-Grappe bzw. ein Halogen- oder Wasserstoffatom, Alk eine Alkylengruppe, die verzweigt oder unverzweigt sein kann und in gerader Kette höchstens 3 C-Atome besitzt, X und¹ Y entweder eine direkte Bindung oder eine verzweigte oder unverzweigte Alkylene gruppe mit höchstens 3 C-Atomen in gerader Kette zwischen der CH-Gruppe des basischen Substituenten und den jeweils zugehörigen N-Atomen bedeuten.
- In der vorstehend angeführten Patentanmeldung sind aber die Phenthiazinverbindungen der allgemeinen Formel I in bestimmter Weise nicht genannt.

45

Verfahrens-·

produkt

HCl

C₃H₇(n)

809 WIiSf-

Patentanmeldung C7333IVb/12p (bekanntgemacht am 9.9.1954)

HCl ;. : : Als reaktionsfähiger Ester von Alkoholen der Formel II verwendet man die Ester starker Säuren, z. B. die Halogenwasserstoffsäureester und die Alkyl-, bzw. Arylsulfonsäureester. ι

Es ist auf Seite 2 der Bekanntmachungsunterlagen der Anmeldung C 7333 IVb/12p angeführt worden, daß die. Umsetzung von Phenthiazin nur mit stickstoffhaltigen Bromiden oder Jodiden durchführbar sei; bei Verwendung von entsprechenden Chloriden sollen Ausbeuten von ίο etwa 2 °/₀ des theoretischen Wertes erhalten werden.

Es wurde gefunden, daß die Chlorwasserstoffsäureester von Alkoholen der Formel II, mit Phenthiazin oder Halogenphenthiazinen umgesetzt, die Verfahrensprodukte mit Ausbeuten, die zwischen 50 und 75 °/₀ der Theorie Die spasmolytische Wirksamkeit wurde am Duodenum 15 liegen, ergeben,
des überlebenden. Kaninchendarms in Tyrodelösung bei Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungs-

der Acetylcholin- und der Bariumchlorid-Kontraktur bzw. Verdünnungsmittel, wie Benzol, Toluol oder,Cumol,

und in Gegenwart eines Kondensationsmittels, z. B. eines Alkaliamids, eines Alkalioxyds oder eines Alkalihy_drids,.

Die Bestimmung der Toxizität .wurde an weißen Mäusen durch intravenöse Applikation vorgenommen. i l

geprüft. Atropin bzw. Papaverin dienten als Standard. Als Ausdruck der Wirksamkeit wurde das Dosenver

hältnis (Substanz: Standard = !), welche den Krampf 20 durchgeführt. Hierbei kann man* auch em Metallsalz

zu lösen vermag, angegeben. ■.

Die Prüfung auf Antihistaminwirkung erfolgte am Meerschweinchendarm. Als. Standard diente 2-(N-Benzylanilino-methyl)-imidazolin.

des Phenthiazins der Formel IV vorbilden und dieses dann mit einem reaktionsfähigen Ester. eines Alkohols der Formelllumsetzen. ■■■■. ! ^v

Die nachträgliche Einführung des Restes R in das fertig gebildete Kondensationsprodukt kann mit Hilfe von reaktionsfähigen Estern von Alkanolen, Alkenolen oder von Benzylalkohol erfolgen.

Die so gewonnenen 10-(Pyrrolidyl-3-methyl)-phenthiäzine kann man in Form ihrer Salze mit anorganischen Verbindung 5 ·...... .· -... LD50/mg/kg intravenös 30 oder organischen Säuren isolieren. Zur Salzbildung eignen

weiße Maus: 46 . ·, sich vor allem die Chlor wasserstoffsäure, die Schwefelsäure oder die Phosphorsäure . oder auch organische Säuren, z. B. - Methansulfonsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, und Citronensäure. .■■ .. ^;.:Γ ,. .. : 35 Die Überführung der 10-(Pyrrolidyl-3-methyl)rphen- ■-;<:·. thiazine in quaternäre Ammoniumsalze erfolgt mit Hilfe von Alkylhalogeniden, Alkylsulfaten oder Alkylsulfonsäürealkylestern in inerten-Lösungsmitteln, wie Äther und Äthylacetät. ·^{; ;}·

Es wurden die folgenden Resultate erhalten:

1. Toxizität

Verbindung A.. LD50/mg/kg intravenös

weiße Maus: 49,5

2. Spasmolytische Wirksamkeit
■ a) Acetylcholinkontraktur

A/Atropin 162 :1

b) Bariumchloridkontraktur ^v

A/Papaverin 0,87:1

3. Antihistaminwirksamkeit

Beispiel 1

B/A 5,8 :1

A/2-(N-BerizyI-äriilino-methyl)-imidazolin.'. 0,65:1 3,_£

'■/■■'■■ ■ ·"■''■'■'■' "■'■ .■■-■'■ ' 80 g Phenthiazin werden in 80 ecm wasserfreiem Xylol

Aus,yorstehenden-Versuchszahlen ergibt sich, daß A mit 19,5 g Natriumamid unter Turbinieren gekocht. Nach und B eine vergleichbare Erträglichkeit aufweisen, A aber Abkühlung wird zu : dem Gemisch eine Lösung i von in 3,2 fach kleinerer Konzentration den Acetylcholin- 45 3-Brommethyl-l-ä'thyl-pyrrolidin (aus 57 g Hydrobromid krampf' und in 5,4mal· kleinerer Konzentration den
Bariumchloridkrampf als B ,,zu lösen vermag. A ist bezüglich Antihistaminwirksamkeit 5,8mal aktiver als B.
.· Die neuen Phenthiazinderivate können in an sich

in an

bekannter Weise hergestellt werden durch Umsetzen eines Phenthiazins der-allgemeinen Formel ;■: ,-. . ·

IV

55

in welcher X: die oben angegebene Bedeutung besitzt, nut einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols der allgemeinen Formel '. ^{;i :}' ■ i

60

HO-CHo

II

-N —R

in welcher R ein Wasserstoffatoni oder einen Alkyl-, Alkenyl- oder Benzylrest bedeutet^ wobei man, falls R ein Wasserstoffatom bedeutet, gegebenenfalls in das erhaltene Kondensationsprodukt noch nachträglich einen Alkyl;, Alkenyl- oder Benzyjiiiest einführen kann.

70 in 150 ecm Xylol) gegeben. Man kocht einige Stunden und läßt noch 24 Stunden stehen. Anschließend gibt man Wasser zu und schüttelt die wäßrige Lösung mit Äther aus. Nach dem Trocknen der Ätherlösung und Verjagen des Äthers destilliert man im Hochvakuum. Das als Hauptfraktion bei einem Druck von 0>05 mm Quecksilbersäule bei 169 bis 172° C übergehende lÖ-[l'-Äthylpyrrolidyl- (3') -methyl] -phenthiazin bildet ein farbloses in Säuren lösliches Öl, das nach einiger Zeit zu gelblich gefärbten, bei 88 bis 90°C schmelzenden Kristallen erstarrt. Das Hydrochlorid der Verbindung kann aus Isopropanol—Äther umkristallisiert werden und schmilzt bei 128· bis 130° C. Das Methosulfät der Base schmilzt; aus Äthanol—Äther umkristallisiert, bei 183 bis 18.5'⁰C,

• - ■' ■ ' ' Beispiel 2 . :

: 63 g Phenthiazin werden mit 13,5 g Natriurnamid in 140 ecm wässerfreiem Xylol unter Turbinieren erhitzt; Eine Lösung von .27 g 3-Chlormethyl-l-n-propyl-pyrrO-lidin in .70 ecm wasserfreiem' Xylol wird unter stetigem Rühren zugegeben und das Reaktionsgeriüsch 20 Stünden zum Sieden, erhitzt. Nach dem Erkalten fügt man 150 ecm Wasser zu, schüttelt' und trennt die Xylollösuilg. ab. Diese, wird mit 250.ecm 2ri-EssigsäUre ausgezogen, der essigsaure .Auszug, mit Äther gewaschen und dann

' 1 -Methyl-pyrrolidyl-S-methyl-,

Kp._Ofl 180⁰C,

F. des Hydrochlorides: 189 bis 191°C;
l-n-Propyl-pyrrolidyl-3-methyl-,

Kp.₀₎₀₇ 200 bis 202⁰C,

F. des Hydrochlorides: 167 bis 169°C;

io

alkalisch gemacht. Das _sich abscheidende Öl wird in Äther aufgenommen, die Ätherlösung getrocknet und der Äther verdampft. Der Rückstand ergibt, im Hochvakuum destilliert (Kp.₀,₀₄192⁰C), 24 g 10-[l'-n-Propyl-pyrrolidyl-(3')-methyl]-phenthiazin. Die vorerst flüssige Verbindung kristallisiert nach einiger Zeit und schmilzt dann bei 91 bis 92° C. Das Hydrochlorid der Verbindung schmilzt bei 133 bis 134°C, das Methosulfat bei 150 bis ISl⁰C.

Beispiel 3

Aus 70 g Phenthiazin, 17 g Natriumamid und 3-Brommethyl-1-methyl-pyrrolidin (aus 53 g Hydrobromid freigesetzt) erhält man beim Arbeiten, wie in den vorstehenden Beispielen beschrieben, 25 g 10-[l '-Methyl-pyrrolidyl-(3')-methyl]-phenthiazin, das beiKp._OjM 170° C siedet und zu bei 87 bis 89⁰C schmelzenden Kristallen erstarrt. Das Hydrochlorid der Verbindung schmilzt bei 179 bis 18O⁰C, das Methosulfat bei 192 bis 193⁰C.

In gleicher Weise, wie in den Beispielen beschrieben, lassen sich die folgenden in 10-Stellung substituierten Phenthiazine herstellen:

l-Isopropyl-pyrrolidyl-3-rnethyl-,

F. 57 bis 58° C;
1 -Allyl-pyrrolidyl-3-methyl-,

F. 81 bis 82⁰C; ^a5

1-n-Butyl-pyrrolidyl-S-methyl-,

F. 60 bis 61°C;
l-Benzyl-pyrrolidyl-3-methyl- ■ (Hydrochlorid)

F. 205 bis 207⁰C (Zersetzung).

Beispiel 4

71 g 3-Chlorphenthiazin werden in 150 ecm wasserfreiem Xylol mit 15 g Natriumamid unter Turbinieren erhitzt. Dazu läßt man eine Lösung von 3-Brommethyl-1-äthyl-pyrrolidin (aus 50 g Hydrobromid hergestellt) in 150 ecm wasserfreiem Xylol tropfen. Man erhitzt 20 Stunden zum Sieden und arbeitet dann in der in Beispiel 1 angegebenen Weise auf. Man erhält 30 g 10-[l'-Äthylpyrrolidyl-(3')-methyl]-3-chlorphenthiazin, das bei Kp._0j016 187 bis 192° C siedet. Das Hydrochlorid der Verbindung schmilzt bei 138 bis 140⁰C, das Methosulfat, in Äthylacetat hergestellt, unscharf bei ~ 50° C.

In gleicher Weise können die folgenden, in 10-Stellung substituierten 3-Chlorphenthiazine hergestellt werden:

l-Isopropyl-pyrrolidyl-3-methyl-,

Kp.₀,₀₃ 190 bis 200⁰C,

F. des Hydrochlorides: 204 bis 206⁰C;
1-n-Butyl-pyrrolidyl-3-methyl-,

lip.,,,,,! 205 bis 210° C,

F. des Hydrochlorides: 127 bis 128°C.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung von 10-(Pyrrolidyl-3-methyl)-phenthiazinen der allgemeinen Formel

   N-R

   und deren Salzen und quaternären Ammoniumsalzen, wobei in obiger Formel R ein Wasserstoffatom, einen Alkyl- bzw. Alkenyl- oder einen Benzylrest und X ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Phenthiazin der allgemeinen Formel

   in welcher X die oben angegebene Bedeutung zukommt, mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols der allgemeinen Formel

   HO-CH

   worin R die obige Bedeutung hat, umsetzt und gegebenenfalls im gebildeten 10-(Pyrrolidyl-3-methyl)-phenthiazin, falls R ein Wasserstoff bedeutet, einen Alkyl-, Alkenyl- oder Benzylrest einführt, und daß man die erhaltenen Phenthiazinderivate gegebenenfalls in ihre Salze bzw. quaternären Ammoniumsalze überführt.

   In Betracht gezogene Druckschriften:

   Deutsche Patentanmeldung C 7333 IVb/12 ρ (bekanntgemacht am 9. 9.1954).

   Bei der Bekanntmachung oder Anmeldung ist ein Prioritätsbeleg ausgelegt worden.

   80i 747/437 1.59