AT203504B

AT203504B - Verfahren zur Herstellung neuer Derivate des Piperazins

Info

Publication number: AT203504B
Application number: AT443058A
Authority: AT
Inventors: Henri Morren
Original assignee: Henri Morren
Priority date: 1956-09-14
Filing date: 1957-07-09
Publication date: 1959-05-25

Description

Verfahren zur Herstellung neuer Derivate des Piperazins Es ist bekannt, dass Verbindungen der Formel :
EMI1.1
in welcher R ein Wasserstoffatom, Halogenatom, eine Alkyl- oder Oxyalkylgruppe und R' ein Wasserstoff-oderHalogenatom, eineAlyl-,cyclo alkyl-, oder Aralkylgruppe, substituiert oder nichtsubstituiert bedeutet, eine beträchtliche Antihista-
EMI1.2
besitzen.worin R ein Halogenatom, eine Alkylgruppe oder eine Alkoxygruppe sein kann ; R'bezeichnet ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Hy droxyalkloxyalkyl-, Cycioalkyl-,Aralkylgruppeoder einen substituierten oder unsubstituierten. CaDboxyl- säurerest ; n ist ein ganze Zahl zwischen 2 und 6.

Sie bezieht sich gleicherweise auf die Herstel-
EMI1.3

Salze von Mineralsäurennischen. Säuren oder ihrer quaternären Ammoniumderivate.
EMI1.4
nende antiuleeriöse Wirksamkeit im Test von Shay für Substanzmengen von 0,1 mg bis 1 mg/kg welche auf subkantenem Wege oder per os verabreicht werden.

Die pharmakologische Wirkungsweise dieser Verbindungen hinsichtlich ihrer antiulceriösen Wirk- enterology 5. {1945), 43-61 nimmt, findet man, dass die Substanzen der obigen allgemeinen Formel eine bedeutende antiulceriöse Wirksamkeit für Substanzmengen zwisohen 100 mg bis 20 mg/kg besitzen, wenn diese auf subkutanem Wege oder "per ou" angewendet werden.

'Es ist jetzt festgestellt worden, diass diese anti-
EMI1.5
durch Verschiebung des Sub-stituenten R in der Henzhydrylgruppe aus der Parastellung in die Orthostellung beträchtlich gesteigert wird.
EMI1.6

Erfindung bezieht sich aufder allgemeinen Formel :
EMI1.7
samkeit ist nicht bekannt. In der Tat besitzen diese VerbindungenwedereineAnticholinwinkung. noch eine parasympatisdhe gangliophlegisehe Wirkung.

Diese Wirkungen werden im allgemeinen für die Behandlung von Magengeschwüren als unerläss- ! ich angesehen.

Zufolge des Fehlens dieser Eigenschaften bieten die Verbindungen, die gemäss der vorliegenden Erfindung hergestellt wurden, den unbestreitbaren Vorteil, keine unangenehmen Nebenwirkungen (z. B. Trockenheit des Mundes und Mydriase) her-
EMI1.8

Die Herstellung dieser Produkte erfolgt gemäss der vorliegenden'Erfindung, indem man ein Derivat des Piperazins der Formel :
EMI1.9

mi ; einem Derivat des Denzhydrols der Formel :
EMI2.1
re'agreren lässt, wobei Y, für den Fall, dass X das Radikal-O-(CH2)nHal vorstellt, ein Wasserstoffatom, für den Fall, oder indem man ein o-R-Benzhydrylhalogenid und
EMI2.2
oder indem man ein 1- (Omega-halogenaJkyl)-4-R'- Beispiel 1 :

1-2(o-Chlorobenzhydryloxy)-äthyl- 4-isopropyl-piperazin.
EMI2.3

Man erhitzt eine Mischung von 1 Mol 1-Monoisopropyl-piperazin, von 1, 1 Mol Triäthylamin und
EMI2.4
! hydryIäth. er jntriert, und die Xylollösung wird zuerst mit einer wässerigen Alkalilösung und dann mit Wasser gewaschen. Das Lösungsmittel wird abgedampft und
Man erhitzt während 3 Stunden auf 1600 C in Stickstoffatmosphäre eine Mischung von 0, l Mol 1-m-Methylbenzyl-4-(2-hydroxyäthyl)-piperazin und von 0, 1 Mol o-Chlorobenzhydryl-chlorid.

Nach dem Abkühlen nimmt man die Masse mit
EMI2.5
igen wässerigen,Natriumhydroxyd auf. Man dekantiert die Benzol- 'lösung, wäsoht sie mit Wasser und konzentriert sie.

Gemäss dem Verfahren, welches im Beispiel 2 beschrieben wurde, lässt man 0, 1 Mol o-Ohlorbenz- hydrol und 0, 1 Mol 1-2-(p-t.-butylbenzyloxy)-äthyl-
EMI2.6
- (CH2) n-lässt :
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sämre abspaltenden Mittels, auf einander einwirken lässt :
EMI2.8
piperazin auf ein o-R-Benzhydrol einwirken lässt :
EMI2.9
der Rückstand im Vakuum destilliert. Das Konden- sat1onsprod1ikt destilliert zwischen 184-186"'C 0,04 mm Hg und wird mit einer Ausbeute von 88% erhalten.

Das entsprechende Dichlorhydrat wird in alko-
EMI2.10

Schme4-m-methyl-benzylpiperazin.
EMI2.11
Das Kodensationsprodukt wird im Valuum rektifiziert.

Siedepunkt: 240 C/0,1 mm Hg.

Ausbeute : 50%.

Das entsprechende Diclorhydrat wird in allez
EMI2.12

EMI2.13

EMI2.14

: 224-2260 C.Siedepunkt: 275 C/0,1 mm Hg.

Das entsprechende Dichlorhydrat wird in einer Äther-Alkohol-Mischung präpariert.

Eine Mischung von 0, 1 Mol l-Isopropylpiperazin, von 0, 11 Mol Triäthylamin und 0, 1 Mol o-Chlorbenzhydryl-6-chlorhexyläther in 100 cm' Toluol wird 15 Stunden am Rückfluss erbitzt. Nach der Reaktion filtriert man das Chlorhydrat des Tri- ävhylamins, wäscht zuerst das Filtrat mit einer wässerigen 20%igen Natriumhydroxydlösung und dann mit Wasser.

Eine Mischung von 0,1 Mol 1-(4-Hydroxybutyl)- 4-m-methylbenzylpiperazin und 0, 1 Mol o-Chlorbenzhydrylchlorid wird unter Stickstoff 3 Stunden auf 160"C erhitzt.

Nach dem Abkühlen nimmt man die Masse in Benzol und einer 20%igen wässerigen Lösung von Natriumhydroxyd auf. Man dekantiert die Benzol- lösung, wäscht diese mit Wasser und dampft ein.

Das Kondensationsprodukt wird im Vakuum Siedepunkt der Base: 210 C/0,1 mm Hg. Siedepunkt der Base : 188-190"C/0, 02 mm Hg.
EMI3.1
Siedepunkt der Base : 230 C/0, 1 mm Hg. Siedepunkt der Base : Das Produkt zersetzt sich. Siedepunkt der Base: 235-240 C/0,05 mm Hg.
Beispiel4 :1-6-(o-Chlonbenzhydryloxy)-hexyl.

4-isopropyl-piperazin.
EMI3.2

Die Toluollösung wird konzentriert und dann im Vakuum destilliert. Das Kondensationsprodukt wird in einer Ausbeute von 71% erhalten. Siedepunkt :
EMI3.3

55"C/O, 2holischer Lösung präpariert. Schmelzpunkt: 230 C.
Beispiel5 :1-4-(o-Chlorbenzhydryloxy)-butyl- 4-m-methyl-benzylpiperazin.
EMI3.4
rektifiziert. Ausbeute : 50%, Siedepunkt : 245 bis 250 C/0,1 mm Hg. Schmelzpunkt des Dichlor- hydrats : 2250 C.

Beispiel 6 : Darstellung von verschiedenen Derivaten
Die Vebindtunjgen, deren Formel im folgenden angegeben sind, wurden nach etnem der Verfah- ren hergesteüt, welche in den Beispielen l bis 5 beschrieben worden sind.
EMI3.5
Schmelzpunkt des Dichlorhydrates: 200-203 C.
EMI3.6
Schmelzpunkt des Dkhlorthydrates : 1500 C.
EMI3.7
Schmelzpunkt des Dichlorhydrates : 147-150 C.
EMI3.8
Schmelzpunkt des Dichlorhydrates: 230-233 C.

EMI4.1

Siedepunkt der Base: 230-232 C/0,01mm Hg. Siedepunkt der Base: 230-235 C/0,1 mm Hg.
EMI4.2

EMI4.3

EMI4.4

EMI4.5
: 240-241"C/0, I mm Hg.Siedepunkt der Base: 234-236 C/0,01 mm Hg.
EMI4.6
Siedepunkt der Base : 175 C/0, 002 mm Hg.

Schme1zpun ! kt des Dichlorhydrates: 214-215 C.
EMI4.7
Sdhmelzpunkt des Dichlorhydrates: 210 C.
EMI4.8
Schmelzpunkt des Dichlorhydrates: 208-209 C.
EMI4.9
Schmelzpunkt des Dichlorhydrates: 212-214 C.
EMI4.10

EMI5.1

EMI5.2

EMI5.3

EMI5.4

EMI5.5
: 218-2200 C/0, 01 mm Hg.Siedepunkt der Base: 185-190 C/0,1 mm Hg. Siedepunkt der Base : 178-180"C/O, 01mmHg. i Siedepunkt der Base : 220 C/0, 02mmHg.

Siedepunkt der Base: 230 C/0,1 mm Hg. Siedepunkt der Base : 215OC/O, 7mmHg.

Schmelzpunkt des Dichlorhydrates: 200 C.
EMI5.6
Schmelzpunkt des Dichlorhydrates: 185-188 C.
EMI5.7
Schmelzpunkt des Dichlorhydrates: 210-212 C.
EMI5.8
Schmelzpunkt des Dichlorhydrates: 150 C.
EMI5.9
SchmelzpunktdesDichlorhydrates :230-232 C.

EMI6.1

EMI6.2

EMI6.3

EMI6.4

EMI6.5
: 2650 C/0, 5 man Hg.PATENTANSPRÜCHE :
1.

Verfahren zur Herstellung neuer Derivate des PiperazinsderallgemeinenFormel :
EMI6.6
in der R ein Halogenatom, eine Alkyl- oder eine Oxyalkyigruppe, R' ein Wasserstoffatom, eine Al- kyl-, Hydroxyalkyl- Hydroxyalkyloxyalkyl-, Cycloalkyl-, Aralkylgruppe oder einen substituierten oder unsubstituierten Carbonsäurerest und n eine ganze Zahl zwischen 2 und 6. bedeutet, sowie deren Salze mit Mineralsäuren oder organisehen Säuren und ihrer quaternären Ammoniumderivate, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Piperazinderivat der allgemeinen Formel :
EMI6.7
mit einem Derivat des Benzhydrols der allgemeinen Formel :
EMI6.8
Schmelzpunkt des Dichlorhydrates: 215 C.
EMI6.9
Schmelzpunkt des Dichlorhydrates:

220 C.
EMI6.10
SchmelzpunktdesDichlorhydrates :218 C.
EMI6.11

EMI6.12

EMI6.13

EMI6.14

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

<Desc/Clms Page number 7> EMI7.1 : 233-2341 C.oder unsubstituierten Carbons1 urerest und n eine ganze Zahl 2) wischen 3 und 6 bedeutet, sowie deren Salze von Mineralsäuren oder organischen Säuren und ihrer quaternären Ammoniumderivate, EMI7.2 EMI7.3 mit einem Derivat des Benzhydrols der allgemeinen Formel : EMI7.4 deutet, sowie deren Salze von Mineralsäuren oder Organischen Säuren und ihrer quaternären EMI7.5 EMI7.6 EMI7.7 gakennzeidhnet,Formel :

EMI7.8 reagieren lässt, wobei Y, für den Fall, dass X das Radikal-0- (CH2)n-Halvorstellt,einWasserstoffatom,fürden Fall, dass X ein Halogenatom ist, das Radikal - (CH2kOH und für den Fall X=OH das Radikal -(CH2)n.Hal bedeutet und R, R'und n die obige Bedeutung haben und dass man gegebenen- EMI7.9 reagieren lässt, wobei Y, für den Fall, dass X das Radikal -0- (CH2)n-Hal vorstellt, ein Wasserstoffatom, für den Fall, dass X ein Halogenatom ist, das Radikal - (OH2) n-OH und für den Fall X=OH das Radikal- (OH2)n.Hal bedeutet und R, R' und n die EMI7.10 ; gegebenen-verbindungen überführt.

3. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung neuer Derivate des Piperazins der allgemeinen Formel : EMI7.11 falls das Reaktionsprodukt in an sich bekannter Weise in seine Salze bzw. quaternären Ammonium- EMI7.12 gekennzeichnet, dass manPiperazin mit einem Omega- (oiR-Benzhydryloxy)- äthylhalogenidreagierenlässt.

5. Verfahren nach den Ansprüchen l und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 1-Mono-R'- Piperazin mit einem Omega- (o-R-Benzhydryloxy)propyl-, butyl-, pentyl oder hexyl-halogenid reagieren lässt.

6. Verfahren mach den Ansprüchen 1 und 3, dadurch gekennzeichnet, dass man ein o-R-Benzhydrylhalogenidmitemem1- (Omegahydroxyäthyl)- 4-R'-piperazin reagieren lässt.

7. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man ein o-R-Benz- EMI7.13

8. Verfahren nach den Ansprüchen l und 3, dadurch gekennzeichnet, dass man ein o-'R-Benz- hydrelmiteinem1- (Omega-halogenäthyl)-4-R'piperazin reagieren lässt.

9. Verfahren nach den Ansprüchen l und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man ein o-R-Benz- hydrol mit einem 1-(Omega-halogen-propyl-, buthyl-, pentyl-oder hexyl)-4-R'-piperazin reagieren lässt.