CZ20013048A3 - Terapeutický prostředek proti bolesti v lýtkových svalech při chůzi - Google Patents
Terapeutický prostředek proti bolesti v lýtkových svalech při chůzi Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20013048A3 CZ20013048A3 CZ20013048A CZ20013048A CZ20013048A3 CZ 20013048 A3 CZ20013048 A3 CZ 20013048A3 CZ 20013048 A CZ20013048 A CZ 20013048A CZ 20013048 A CZ20013048 A CZ 20013048A CZ 20013048 A3 CZ20013048 A3 CZ 20013048A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- walking
- pain
- group
- general formula
- acid
- Prior art date
Links
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 title claims description 30
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title claims description 17
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 title description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 35
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims abstract description 7
- 244000309466 calf Species 0.000 claims description 26
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 24
- 206010000087 Abdominal pain upper Diseases 0.000 claims description 14
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 12
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 11
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 claims description 10
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 9
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical group [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000005021 gait Effects 0.000 claims 1
- 229940124641 pain reliever Drugs 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 23
- 206010022562 Intermittent claudication Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000021156 intermittent vascular claudication Diseases 0.000 abstract description 2
- USGHIMJARYRESV-UHFFFAOYSA-N 1-ethylpiperidine-4-carboxamide Chemical compound CCN1CCC(C(N)=O)CC1 USGHIMJARYRESV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 28
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 28
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 22
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 21
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 20
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 18
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 description 18
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 16
- BYPFEZZEUUWMEJ-UHFFFAOYSA-N Pentoxifylline Chemical compound O=C1N(CCCCC(=O)C)C(=O)N(C)C2=C1N(C)C=N2 BYPFEZZEUUWMEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 15
- 229960001476 pentoxifylline Drugs 0.000 description 14
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 14
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 12
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 12
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 6
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 6
- -1 5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-ylidene Chemical group 0.000 description 5
- 208000030831 Peripheral arterial occlusive disease Diseases 0.000 description 5
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 5
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 5
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 5
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000000575 Arteriosclerosis Obliterans Diseases 0.000 description 4
- 208000033386 Buerger disease Diseases 0.000 description 4
- 206010043540 Thromboangiitis obliterans Diseases 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 4
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 4
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 4
- 208000013465 muscle pain Diseases 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010033425 Pain in extremity Diseases 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RRGUKTPIGVIEKM-UHFFFAOYSA-N cilostazol Chemical compound C=1C=C2NC(=O)CCC2=CC=1OCCCCC1=NN=NN1C1CCCCC1 RRGUKTPIGVIEKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004588 cilostazol Drugs 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 2
- 206010003549 asthenia Diseases 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 2
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002414 leg Anatomy 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011587 new zealand white rabbit Methods 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 2
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N xylazine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC1=NCCCS1 BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001600 xylazine Drugs 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPEMYMSYORUIHA-UHFFFAOYSA-N 1-formylpiperidine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCN(C=O)C1 GPEMYMSYORUIHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZQAUUVBKYXMET-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethanamine Chemical compound NCCBr IZQAUUVBKYXMET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009137 Behcet syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010017577 Gait disturbance Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010064719 Oxyhemoglobins Proteins 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 1
- QRSFFHRCBYCWBS-UHFFFAOYSA-N [O].[O] Chemical compound [O].[O] QRSFFHRCBYCWBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 210000003423 ankle Anatomy 0.000 description 1
- 230000000702 anti-platelet effect Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940082988 antihypertensives serotonin antagonists Drugs 0.000 description 1
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003420 antiserotonin agent Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000001217 buttock Anatomy 0.000 description 1
- QFZMZVLFFDTBPJ-UHFFFAOYSA-N butyl n-(2-bromoethyl)carbamate Chemical compound CCCCOC(=O)NCCBr QFZMZVLFFDTBPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 210000000078 claw Anatomy 0.000 description 1
- 238000003759 clinical diagnosis Methods 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 1
- 229940013688 formic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960002598 fumaric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 210000004013 groin Anatomy 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- VEIWYFRREFUNRC-UHFFFAOYSA-N hydron;piperidine;chloride Chemical class [Cl-].C1CC[NH2+]CC1 VEIWYFRREFUNRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 229960000448 lactic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 229940098895 maleic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 210000001640 nerve ending Anatomy 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 229940116315 oxalic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002250 progressing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 210000003497 sciatic nerve Anatomy 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- BTURAGWYSMTVOW-UHFFFAOYSA-M sodium dodecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCC([O-])=O BTURAGWYSMTVOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940082004 sodium laurate Drugs 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012549 training Methods 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Předmětný vynález se týká léčiva pro léčeni pacientů, kteří trpí bolestí lýtkových svalů při chůzi, konkrétněji se tento vynález týká léčiva pro léčení pacientů, kteří trpí bolestí lýtkových svalů při chůzi, jehož příčinou jsou zejména periferní oběhové poruchy, jako je arteriosclerosis obliterans nebo thromboangiitis obliterans.
Dosavadní stav techniky
Bolestí lýtkových svalů při chůzi se rozumí symptom, kdy se opakují následující dva stavy: potíže s plynulou chůzí kvůli malátnosti nebo bolesti svalů dolní končetiny po ujití konstantní vzdálenosti a zmírnění těchto symptomů nebo obnovení chůze schopného stavu po několikaminutovém odpočinku.
Jednou z příčin těchto potíží může být okluzívní choroba periferní artérie, která je vyvolána onemocněním cév, jako je arteriosclerosis obliterans, thromboangiitis obliterans, zánět aorty, Behcetova choroba a kclagenolýza. V obvyklém případě je možné pozorovat, že kvůli periferním oběhovým poruchám je množství krve, které je potřebné pro pohyb svalů, sníženo na poměrně nízkou úroveň (tzn., že dochází ke snížení stupně nasycenosti tkáně kyslíkem), dochází k hromadění metabolitů, jako je kyselina mléčná, ve svalech, což je příčinou stimulace nervových zakončení, která se projevuje t
tím, že pokračování v chůzi se stává obtížným právě kvůli bolesti.
Jako léčivo pro léčení pacientů trpících bolestí lýtkových svalů při chůzi se dnes běžně používá například pentoxifyllin, který má účinek na zlepšení deformovatelnosti červených krvinek, látky proti tvorbě krevních destiček a cilastazol jakožto vazodilatační činidlo (viz. sborník konference 71st Američan Heart Associacion, USA, 1998, přednáška číslo 58), avšak účinky těchto léčiv nejsou ani zdaleka zcela uspokoj ivé.
Příčinou toho, že tato léčiva nejsou zcela uspokojivá je, že je třeba vyřešit některé problémy, jako jsou například problémy týkající se metod hodnocení účinnosti léčiva, problémy týkající se metod klinické diagnózy a účinnosti uvedených léčiv. Dnes běžné metody vyhodnocování účinnosti léčiv jsou založené na délce ušlé vzdálenosti, která je posuzována na základě subjektivních pocitů pacienta, avšak nedostatkem těchto metod je, že trpí nedostatkem objektivity a reprodukovatelnosti. Kromě toho je známa metoda stanovení poměru mezi hodnotou krevního tlaku naměřenou na kotníku a hodnotou krevního tlaku naměřenou v brachiální oblasti pomocí Dopplerovy metody. Avšak uvedený poměr je hodnota naměřená v době, kdy je pacient v klidu a proto je tato metoda nedostatečná pro diagnózu symptomů bolesti v lýtkových svalech, ke kterým dochází při chůzi.
Na druhé straně je výsledkem vyšetřování pacientů, kteří trpí bolestí lýtkových svalů při chůzi, pozorování, že existuje dobrá korelace mezi dobou obnovování oxyhemoglobinu a • ·
dobou potřebnou pro obnoveni nasycenosti tkáně kyslíkem, přičemž tato korelace byla v nedávné době klinicky použita pro vyhodnocování účinnosti léčiv při léčbě bolesti v lýtkových svalech při chůzi a pro stanovení stupně závažnosti této poruchy (viz. publikace Komiyama Takashi a spolupracovníci, Therapeutic Research, 1996, 17 (4), 213-215.
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu tedy je léčivo pro léčení pacientů, kteří trpí bolestí v lýtkových svalech při chůzi, přičemž toto léčivo je charakteristické vysokým stupněm bezpečnosti.
Dalším aspektem tohoto vynálezu je léčivo pro výrobu terapeutického prostředku proti bolesti v lýtkových svalech při chůzi.
Dalším aspektem předmětného vynálezu je způsob léčby pacientů, kteří trpí bolestmi v lýtkových svalech při chůzi.
Dále byl při vývoji předmětného vynálezu vytvořen zvířecí model, který je podobný klinickému modelu postižení bolestmi v lýtkových svalech při chůzi, byla zlepšena metoda a zařízení /yhs-dnocování účinnosti daného léčiva, byly piovedeny četné studie, při kterých byl použit uvedený zvířecí model a uvedená metoda a zařízení. Dále bylo při vývoji tohoto vynálezu zjištěno, že některé deriváty piperidinu, které jsou známé jako antagonisté serotoninu nebo jako činidla proti tvorbě krevních destiček a které byly popsány ve zveřejněné japonské patentové přihlášce číslo JP Hei 8-3135, vykazují, ve srovnáni s běžně známými terapeutickými prostředky proti bolesti v lýtkových svalech při chůzi, extrémně vysoký účinek a tvoři tak předmět tohoto vynálezu.
Jedním z aspektů předmětného vynálezu tedy je terapeutický prostředek proti bolesti v lýtkových svalech při chůzi, který jako účinnou složku zahrnuje derivát piperidinu obecného vzorce (1) nebo jeho sůl:
kde n je celé číslo rovné 2 nebo 3,
Y je atom vodíku nebo atom halogenu a
X je formylová skupina, acetylová skupina nebo atom vodíku.
Daišám aspekLem předmětnéhc vynálezu je použití výše uvedeného derivátu piperidinu obecného vzorce (1) nebo jeho soli pro výrobu terapeutického prostředku proti bolesti v lýtkových svalech při chůzi.
Dalším aspektem předmětného vynálezu je způsob léčby pacientů trpících bolestmi v lýtkových svalech při chůzi, • · který zahrnuje podáváni prostředku proti bolesti v lýtkových svalech při chůzi uvedenému pacientovi, přičemž uvedený prostředek obsahuje jako účinnou složku výše uvedený derivát piperidinu obecného vzorce (1) nebo jeho sůl.
V této souvislosti je možné uvést, že sloučenina podle předmětného vynálezu je účinná zejména pokud je bolest v lýtkových svalech při chůzi způsobena periferními oběhovými poruchami a dále pokud uvedená periferní oběhová porucha je způsobena onemocněním arteriosclerosis obliterans. Dále je možné uvést, že zvlášť účinná je, mimo jiné, sloučenina obecného vzorce (1), ve které n je rovno 2, Y představuje atom vodíku a X je formylová skupina.
Deriváty piperidinu obecného vzorce (1) podle předmětného vynálezu jsou známé sloučeniny a je možné je připravit například způsobem popsaným ve zveřejněné japonské patentové přihlášce číslo JP Hei 8-3135. Tak například amid kyseliny
1- formyl-N-(2-(4-(5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-yliden)-1piperidinyl))-ethyl-hexahydropyridin-3-karboxylové vzorce (2), který je mezi výše uvedenými sloučeninami podle předmětného vynálezu zvlášť užitečný, je možné připravit následujícím způsobem: di-terc. butyldikarbonát reaguje s hydrobromidem
2- aminoethylbromidu v přítomnosti hydrogenuhličitanu sodného za vzniku N-terc. butoxvkarbonyl-2-bromethylaminu. Vzniklá sloučenina následně kondenzuje v přítomnosti báze, jako je triethylamin, s 4-(5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-yliden)-1piperidinem za vzniku 4-(5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-yliden)- l-(2-terc. butoxykarbonylamino)ethyl)piperidinu. Vzniklý produkt kondenzace je v dalším stupni vystaven působení například 4molární kyseliny chlorovodíkové v dioxanu, čímž
dochází k odstranění terč, butoxykarbonylové skupiny a vzniklý produkt následně kondenzuje v přítomnosti kondenzačního činidla, jako je 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid, s kyselinou 1-formyl-hexahydropyridin-3-karboxylovou za vzniku požadovaného produktu.
H C—N,
(2)
Sloučeniny připravené výše popsaným způsobem se izolují a čistí ve formě volné kyseliny nebo ve formě solí. Izolaci a přečištění uvedených sloučenin je možné provádět mnoha různými způsoby, jako je extrakce, zahušťování, destilace, krystalizace, jak bylo popsáno ve zveřejněné japonské patentové přihlášce číslo JP Hei 9-176119 a pomocí různých druhů chromatografických technik.
Ve sloučeninách obecného vzorce (1) podle předmětného vynálezu je hodnota n výhodně 2 a Y výhodně představuje atom vodíku. Kromě toho X výhodně představuje fomylovou skupinu. Podle předmětného vynálezu se zvlášť výhodně·' používá sloučenina vzorce (2) nebo sloučeniny obecného vzorce (1), ve kterém n je 2, Y je atom vodíku a X je formylová skupina.
Jako příklad farmaceuticky přijatelných solí derivátů piperidinu podle předmětného vynálezu je možné uvést kyselé adiční soli vytvořené reakcemi s minerálními kyselinami, jako • · je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná a kyselina fosforečná; a s organickými kyselinami, jako je kyselina mravenčí, kyselina octová, kyselina mléčná, kyselina salicylová, kyselina mandlová, kyselina citrónová, kyselina šťavelová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina vinná, kyselina třislová, kyselina jablečná, kyselina tosylová, kyselina methansulfonová a kyselina benzensulfonová.
Pokud se deriváty piperidinu nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli podle předmětného vynálezu používají jako léčivo pro léčení pacientů trpících bolestmi v lýtkových svalech při chůzi, mohou mít dané lékové formy podobu například tablet, prášků, pilulek, granulí, tablet potažených cukrem, emulzí, kapslí, roztoků, injekcí a čípků. Tyto farmaceutické přípravky je možné připravit pomoci nosičů, pomocných látek nebo vehikul a dalších pomocných činidel, které se v současné době používají při výrobě léčiv běžnými metodami.
Terapeutický prostředek podle předmětného vynálezu je možné podávat orálně nebo parenterálně. Kromě toho se dávka uvedeného prostředku může měnit podle věku, tělesné hmotnosti a stavu pacienta, který má být léčen, avšak tyto dávky se u dospělých, lidí pohybují v případě orálního podávání obvykle v rozmezí od 0,01 miligramu do 500 miligramů denně, výhodně v rozmezí od 0,1 miligramu do 50 miligramů, zatímco v případě parenterálniho podávání se uvedené dávky u dospělých lidi pohybují v rozmezí od 1 mikrogramu do 100 miligramů, výhodně v rozmezí od 0,01 miligramu do 10 miligramů. Kromě toho, pokud se sloučenina podle předmětného vynálezu používá jakožto « * · terapeutický prostředek pro léčení pacienta trpícího bolestí v lýtkových svalech při chůzi, je možné uvedený terapeutický prostředek účinně používat jeho podáváním zejména orální cestou.
Popis obrázků na výkresech
Na obrázku 1 je diagram znázorňující zjištění doby potřebné pro obnovení nasycenosti tkáně kyslíkem po aplikaci cvičení.
Referentní příklad 1
Vytvoření modelu králíků trpících bolestí v lýtkových svalech při chůzi
Samcům novozélandských bílých králíků bylo podáváno krmivo RC4, jež obsahovalo 1 procento cholesterolu (tento prostředek byl komerčně dostupný od společnosti ORIENTAL KOBO Co., Ltd.). Králíci byli krmeni tímto krmivém po dobu 4 týdnů a jeho množství bylo 100 gramů/den/zvíře, čímž byla získána skupina 8 zvířat s vysokým obsahem cholesterolu v krvi. Druhé skupině 6 zvíře-· Oyío podáváno normální krmivo PC4 (komerčně dostupné od společnosti ORIENTAL KOBO Co., Ltd.). Zvířata, která byla rozdělena do shora uvedených skupin, byla uspána ketaminem a xylazinem a v poloze naznak byla každému zvířeti rozříznuta třísla, obnažena stehenní tepna a následně třikrát zopakováno poranění balónem, které zahrnovalo vložení Fogartyho balónového katétru o délce 7 centimetrů do uvedené tepny, • · · · · · · · · ♦ « • · · · · ·· · · · · ♦ • · · · · · « · · • ········· · • · · · · · ··· ···· ···· ·· «· ·♦ ··« nafouknuti tohoto balónového katétru uvnitř pravé kyčelní tepny na průměr 5 milimetrů, následné vytažení stále nafouknutého balónku a konečně podvázání pravé stehenní tepny. Tři dny po této operaci byla zvířata uspána ketaminem a xylazinem, položena do polohy naznak a v této poloze byly každému zvířeti rozříznuty obě gluteální oblasti a zadní strany dolních končetin. Do vnitřního prostoru obou lýtkových svalů byla přímo zavedena sonda infračerveného spektrofotometru a následně byly na obou stranách 2 minuty elektricky, frekvencí 1 hertz stimulovány sedací nervy, přičemž tato stimulace sloužila jako cvičná zátěž.
Po ukončení cvičení byla zvířata ponechána v klidu odpočívat a následně byl monitorován proces, při kterém docházelo k obnovení stupně nasycenosti tkáně kyslíkem, k jehož snížení došlo během uvedeného cvičení, přičemž k tomuto monitorování byl použit infračervený spektrofotometr pracující při různých vlnových délkách v blízké infračervené oblasti. Tímto měřením byla zjištěna doba potřebná pro obnovení stupně nasycenosti tkáně kyslíkem v obou uvedených končetinách. Jako uvedený infračervený spektrofotometr pracující při různých vlnových délkách v blízké infračervené oblasti byl použit přístroj MCPD-2000, dodávaný společností OTSUKA
ELECTRON1CS Co., Ltd., který byl vylepšen takovým způsobem,, že uvedené· z ařizer.i rohlc -téměř kontinuálně detekovat nasycenost tkáně kyslíkem v obou lýtkových svalech. V této souvislosti je třeba uvést, že vzdálenost mezi vodičem světla a detektorem paprsků světla v blízké infračervené oblasti byla nastavena na hodnotu 5 milimetrů. Byla stanovována hodnota polovičního obnovení nasycenosti tkáně kyslíkem (1/2 StO2) , což byla střední hodnota mezi nasyceností tkáně kyslíkem, která byla • · · · · · · · · • · · · · · * • · · · · · · ···· ···· ·· ·· ·· ··· zjištěna po aplikaci cvičeni (která odpovídala minimální nasycenosti tkáně kyslíkem po skončení cvičení) a nasyceností tkáně kyslíkem po zotavení po cvičení (která odpovídala maximální nasycenosti tkáně kyslíkem po skončení cvičení) a následně byla definována doba obnovení nasycenosti tkáně kyslíkem jakožto doba potřebná pro dosažení hodnoty 1/2 StO2 po skončení cvičení.
Na obrázku 1 jsou zobrazeny typické příklady procesů obnovování nasycenosti tkáně kyslíkem, které byly pozorovány jak v případě poraněných končetin, tak v případě neporaněných končetin.
Kromě toho jsou v tabulce 1 shrnuty výsledky stanovení doby obnovení nasycenosti tkáně kyslíkem, které byly zjištěny pro pravou (poraněnou) končetinu, která byla podrobena shora popsanému poranění balónem a následně podvázána, a pro levou (neporaněnou) končetinu králíků krmených krmivém s vysokým obsahem cholesterolu a výsledky stanovení doby obnovení, které byly v případě králíků krmených normálním krmivém zjištěny pro uvedenou (poraněnou) končetinu, která byla podrobena shora popsanému poranění balónem a následně podvázána.
• ·
Tabulka 1
| Skupina | Počet zvířat | Doba obnovení nasycenosti tkáně kyslíkem (minuta) | |
| Skupina krmená normálním krmivém | Poraněná končetina | 6 | 1,9 ± 0,55 |
| Skupina krmená krmivém s vysokým obsahem cholesterolu | Poraněná končetina | 8 | 3,8 ± 0,46 |
| Skupina krmená krmivém s vysokým obsahem cholesterolu | Neporaněná končetina | 8 | 0,26 ± 0,06 |
Z hodnot uvedených tohoto modelu byla doba zraněné končetině, a to v tabulce 1 jasně vyplývá, že v případě obnovení nasycenosti tkáně kyslíkem ve jak v případě skupiny králíků krmených krmivém s vysokým obsahem cholesterolu, tak v případě králíků krmených normálním krmivém, výrazně delší, než doba obnovení nasycenosti tkáně kyslíkem v neporaněné končetině. Proto bylo možné připustit, že dynamiku kyslíku v uvedených tkáních bylo možné kvantitativně a objektivně detekovat dokonce i tímto modelem s použitím výše popsaného způsobu vyhodnocování.
Vedle toho bylo při vzájemném srovnání jednotlivých hodnot doby obnovení nasycenosti tkáně kyslíkem ve zraněných končetinách, které byly zjištěny jak v případě skupiny králíků krmených krmivém s vysokým obsahem cholesterolu, tak v případě králíků krmených normálním krmivém, zjištěno, že doba obnovení nasycenosti tkáně kyslíkem, která byla zjištěna v případě králíků krmených krmivém s vysokým obsahem cholesterolu, byla výrazně delší. Řečeno konkrétněji, bylo možné předpokládat, že oběhová porucha je následkem arteriosklerózy způsobené krmivém s vysokým obsahem cholesterolu a uvedená doba obnovení nasycenosti tkáně kyslíkem byla odpovídajícím způsobem prodloužena oproti době obnovení nasycenosti tkáně kyslíkem, která byla pozorována v případě skupiny krmené normálním krmivém. V souladu s tím bylo uvedený model králíků krmených krmivém s vysokým obsahem cholesterolu možné považovat za objektivní zvířecí model, který je dobrým odrazem klinického stavu při bolesti v lýtkových svalech při chůzi. Proto byla uvedená skupina králíků krmených krmivém s vysokým obsahem cholesterolu použita v následujících testech hodnocení jednotlivých léčiv jakožto zvířecí model bolesti v lýtkových svalech při chůzi.
Příklad 1
Samcům novozélandských bílých králíků bylo podáváno krmivo RC4, jež obsahovalo 1 procento cholesterolu (tento prostředek byl komerčně dostupný od společnosti ORIENTAL KOBO Co., Ltd.). Králíci byli krmeni tímto krmivém po dobu 4 týdnů a jeho množství bylo 100 gramů/den/zvíře. Poté byli králíci rozděleni do dvoř skupin tak, aby celkový obsah cholesterolu v plasmě tyl v případě obou skupin stejný a takto rozdělení Králíci byli podrobeni operaci, která byla popsána v předešlém příkladě.
Těmto zvířatům byl jednou denně orálně podáván amid kyseliny 1-formyl-N-(2-(4-(5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5yliden)-1-piperidinyl))-ethyl-hexahydropyridin-3-karboxylové vzorce (2) , který byl předem rozpuštěn ve vodě, a to v množství 3 miligramy/kilogram. Tato sloučenina byla králíkům podávána celou dobu od dne následujícího po operaci do dne, kdy bylo zahájeno spektrofotometrické měření v blízké infračervené oblasti. Na druhé straně byla kontrolnímu vzorku králíků jednou denně podávána destilovaná voda. Tři dny po provedené operaci byla stanovena doba obnovení nasycenosti tkáně kyslíkem po cvičení, přičemž tato doba byla stanovena pomocí spektrofotometru pracujícího v blízké infračervené oblasti. Zjištěné výsledky jsou shrnuty v tabulce 2.
Tabulka 2
| Skupina | Počet zvířat | Doba obnovení nasycenosti tkáně kyslíkem (minuta) |
| Kontrolní skupina | 8 | 3,8 ± 0,46 |
| Skupina, které byla podávána sloučenina vzorce (2) (3 mg/kg) | 9 | 2,0 ± 0,40 |
Srovnávací příklad 1
Byl zopakován postup z příkladu 1, s tím rozdílem, že místo sloučeniny vzorce (2) bylo králíkům podáváno
3f;0 m? 1 i ! k i icgram pentoxif yllinu. Bylo provedeno stejné stanovení jako v předcházejícím příkladě. Zjištěné výsledky jsou shrnuty v tabulce 3.
Tabulka 3
| Skupina | Počet zvířat | Doba obnovení nasycenosti tkáně kyslíkem (minuta) |
| Kontrolní skupina | 6 | 3,8 ± 1,28 |
| Skupina, které byl podáván pentoxyfyllin (300 mg/kg) | 8 | 7,1 ± 1,65 |
Srovnávací příklad 2
Byl zopakován postup z příkladu 2, s tím rozdílem, že místo sloučeniny vzorce (2) bylo králíkům podáváno
100 miligramů/kilogram cilostazolu. Bylo provedeno stejné stanovení jako v příkladě 2. Zjištěné výsledky jsou shrnuty v tabulce 4.
Tabulka 4
| Skupina | Počet zvířat | Doba obnovení nasycenosti tkáně kyslíkem (minuta) |
| Kontrolní skupina | 6 | 2,8 ± 0,97 |
| Skupina, které byl podáván cilostazol (100 mg/kg) | 6 | 3,5 ± 0,52 |
Srovnávací příklad 3
Byl zopakován postup z příkladu 2, s tím rozdílem, že místo sloučeniny vzorce (2) bylo králíkům podáváno • · • · • · ♦ · · · • 4 · · · · · · ·· · • · β · ·» · ·· • e · · · ♦ · · ·· • · ···· · ·· ···· ···· «· *· ·» ···
100 miligramů/kilogram hydrochloridu sarpogrelátu (viz. publikace J. Med. Chem., 1990, 33, 1818). Bylo provedeno stejné stanovení jako v příkladě 2. Zjištěné výsledky jsou shrnuty v tabulce 5.
Tabulka 5
| Skupina | Počet zvířat | Doba obnovení nasycenosti tkáně kyslíkem (minuta) |
| Kontrolní skupina | 1 | 3,9 ± 1,08 |
| Skupina, které byl podáván hydrochlorid sarpogrelátu (100 mg/kg) | 6 | 3,4 ± 1,33 |
Z výsledků ve výše uvedených tabulkách 2, 3, 4 a 5 vyplývá, že léčivo podle předmětného vynálezu bylo schopné výrazně zkrátit dobu obnovení nasycenosti tkáně kyslíkem ve zraněné končetině králíka krmeného krmivém s vysokým obsahem cholesterolu, přičemž tato hodnota byla měřena po třech dnech od poranění a po skončení cvičení, a dále toto léčivo bylo schopné zlepšit dynamiku kyslíku ve svalech dolních končetin. Naopak, v případě pentoxifyllinu, který se používá jakožto terapeutický prostředek při léčbě pacientů trpících bolestmi lýtek při chůzi, neoylo pozorováno žádné zkrácení doby obnovení nasycenosti íkínč kyslíkem ani při dávce 300 miligramů/kilogram. Kromě toho cilostazol vykázal vynikající terapeutický účinek v porovnání s pentoxifyllinem a byl schopen zkrátit dobu obnovení nasycenosti tkáně kyslíkem oproti stejné době při použití pentoxifyllynu, avšak nebylo pozorováno žádné výrazné zkrácení této doby při použití dávky ·· ·· 99 ·· ♦·· • 9 9 9 · · · · 9 ♦ ·· • 9 · · · ·9 9 9 • ····*···· · • · ··>·*·· 9999 9999 ·· ·9 9999 9
100 miligramů/kilogram. Hydrochlorid sarpogrelátu, který by mohl být užitečný jakožto terapeutický prostředek proti bolesti v lýtkových svalech při chůzi, nevykázal žádné snížení doby obnovené nasycenosti tkáně kyslíkem ani při použití dávky 300 miligramů/kilogram. Dále nebyla u žádného z vyšetřovaných zvířat pozorována žádná ischemická nekróza dolních končetin.
Z těchto experimentálních výsledků jasně vyplývá, že v případě zvířecího modelu, který odrážel klinický stav při bolestech v lýtkových svalech, byla sloučenina podle předmětného vynálezu schopná zlepšit dynamiku kyslíku ve svalech dolní končetiny po skončení cvičení a vykazovala léčebný účinek při léčbě pacientů trpících bolestí v lýtkových svalech při chůzi.
Referentní příklad 2
Vytvoření modelu krys trpících bolestí v lýtkových svalech při chůzi
Byl použit vylepšený model Corcica a spolupracovníků (viz. publikace Corcico N. Cardiovasc. Drugs Ther., 1993, 7, 241251). Samci krys SD byli donuceni běhat v krysím šlapacím mlýně (který byl komerčně dostupný od společnosti NATSUME 3EISAKUSHO) rychlostí 10 metrů/minutu, přičemž tato rychlost byla postupně zvyšována každé 3 minuty o 5 metrů/minutu za účelem stanovení doby potřebné k dosažení stavu, kdy uvedené krysy již nebyly schopné běžet (tj. maximální doby běhu), tímto způsobem tedy byla zjištěna schopnost běhu jednotlivých zvířat. Následujícího dne byly tyto krysy uspány pentobarbitalem a do pravé i levé stehenní tepny jim byl φφ 99 99 99 999
9 9 9 9 9 9 9·«·· • · 9 9 9 9 9 99 φ ΦΦΦ 9 9 9 9 9 99
9 9 9 9 9 9 99
9999 9999 ·* ·♦ ♦·«Φ· injekcí vstříknut roztok laurátu sodného o koncentraci
3,5 miligramu/mililitr (který byl komerčně dostupný od společnosti SIGMA Company a byl rozpuštěný v 0,5procentnim vodném roztoku glukosy), přičemž do každé nohy bylo vpichnuto 100 mikrolitrů tohoto roztoku, čímž došlo u uvedených zvířat k umělému vyvolání bolesti v lýtkových svalech při chůzi.
Po 1, 3, 7, 14 a 21 dnech od vstříknut! uvedeného roztoku laurátu sodného byla výše popsaným způsobem stanovována maximální doba běhu. Výsledky získané při těchto stanoveních jsou shrnuty v tabulce 6.
| Datum stanoveni | Počet krys | Maximální doba běhu (sekunda) |
| Před injekcí laurátu | 5 | 1122 ± 83 |
| 1 den po injekci laurátu | 5 | 416 ± 67 |
| 3 dny po injekci laurátu | 5 | 581 ± 156 |
| 7 dní po injekci laurátu | 5 | 726 ± 103 |
| 14 dní po injekci laurátu | 3 | 806 ± 95 |
| 21 dní po injekci laurátu | 3 | 968 ± 58 |
Jak je patrné z výsledků v tabulce 6, hodnoty maximální doby běhu neboli maximální ušlé vzdálenosti, pozorované po injekci laurátu, jsou výrazně nižší ve srovnáním se schopnosti běhu před injekcí laurátu. Toto snížení schopnosti běhu bylo způsobeno periferními oběhovými poruchami, které byly vyvolány trombózou a pod., která byla následkem endoteliálního poranění. Tento model rovněž sloužil jako vysoce objektivní model odrážející klinický stav při bolesti v lýtkových svalech při chůzi, protože uvedený stav tkáně byl v tomto případě ·
podobný jako při onemocněni thromboangiitis obliterans a protože došlo k výraznému sníženi maximální ušlé vzdálenosti. Při vytváření tohoto modelu bylo zjištěno, že pokud se do stehenní tepny vstříkne 100 mikrolitrů/nohu roztoku kyseliny laurové o koncentraci 6 miligramů/mililitr, dochází v dolních končetinách po jednom týdnu od injekce k nekróze a k oddělování mrtvé tkáně a proto byl uvedený model označen jako účinný pro reprodukci bolesti v lýtkových svalech při chůzi.
V této souvislosti je třeba uvést, že maximální doba běhu neboli maximální ušlá vzdálenost, která byla pozorována jeden den po injekci laurátu, byla nej kratší a s postupujícím časem docházelo ke zlepšování této hodnoty, avšak ani po 21 dnech po podání uvedené injekce nedošlo k úplnému zlepšení na původní hodnotu. Kromě toho bylo pozorováno malé množství případů ischemické nekrózy dolních končetin a byla detekována astenie končetin, avšak postupně docházelo ke zlepšení i této astenie.
Příklad 2
Byly zopakovány stejné postupy jako v referentním příkladu 2, kdy byli použiti samci krys SD (15 zvířat) za účelem vytvoření krysího modelu bolesti v lýtkových svalech při chůzi, ben po aplikaci injekce kyseliny laurové byla u každěh·· zvířete stanovena maximální doba běhu a tato zvířata byla rozdělena do tří skupin takovým způsobem, aby schopnost běhu jednotlivých skupin zvířat byla přibližně stejná. První skupině (označené jako skupina, které bylo podáváno léčivo) byly jednou denně orálně podávány 3 miligramy/kilogram hydrochloridu sloučeniny vzorce (2), přičemž tato sloučenina byla rozpuštěna v destilované vodě a její podávání probíhalo • φ • · · · * · · • · · · ·♦ · • φ · φ φ · ' φ • ΦΦΦ ·ΦΦ· φ* ·♦ *· ··· ode dne následujícího po injekci kyseliny laurové do 21. dne, zatímco druhé skupině bylo jednou denně orálně podáváno 60 miligramů/kilogram pentoxifyllinu (dostupného od společnosti SIGMA Company) rozpuštěného v destilované vodě, přičemž tato skupina sloužila jako srovnávací příklad. Třetí skupině (označované jako kontrolní skupina) byla jednou denně orálně podávána destilovaná voda. Po 3, 7, 14 a 21 dnech od podání injekce kyseliny laurové byla u každého zvířete stanovena maximální doba běhu, přičemž toto stanovení sloužilo pro hodnoceni rychlosti obnovení původní hodnoty vzhledem k maximální době běhu zjištěné jeden den po podání injekce kyseliny laurové (tato hodnota byla definována jako
100 procent). Kromě toho byla současně pozorována přítomnost jakýchkoli lézí na uvedených končetinách. Přítomnost lézí na dolních končetinách byla hodnocena podle následující šestistupňové škály: 0: normální stav a všech pět prstů bylo možné široce rozevřít; 1: končetiny mohly směřovat vzhůru, avšak prsty nebylo možné rozevřít; 2: končetiny směřovaly dolů; 3: nebyly nekrotizovány více než 3 drápy; 4: nebyly nekrotizovány více než 3 prsty a 5: byly započteny méně než 3 prsty. Získané výsledky jsou shrnuty v následujících tabulkách 7 a 8.
• 9 ·· ·· ·· ··· • · · 9 9 · 9 · · ·99 • 9 9 9 99 9 9· • ♦········ · • 9 ♦ »♦♦♦··
999» ♦··· ·· ·· ·*♦♦♦
Tabulka 7 - Změna v maximální době běhu po injekci kyseliny laurové s časem
| Skupina | Počet zvířat | Po 1 dni | Po 3 dnech |
| Kontrolní skupina | 5 | 100 | 132 ± 18 |
| Skupina, které byla podávána sloučenina vzorce (2) (3 mg/kg/den) | 5 | 100 | 189 ± 10 |
| Skupina, které byl podáván pentoxifyllin (60 mg/kg/den) | 5 | 100 | 178 ± 22 |
Tabulka 7 - dokončeni
| Skupina | Po 7 dnech | Po 14 dnech | Po 21 dnech |
| Kontrolní skupina | 177 ± 18 | 198 ± 25 | 215 ± 34 |
| Skupina, které byla podávána sloučenina vzorce (2) (3 mg/kg/den) | 256 ± 7 | 252 ± 24 | 317 ± 40 |
| Skupina, které byl podáván pentoxifyllin (60 mg/kg/den) | 189 ± 19 | 211 ± 64 | 249 ± 13 |
• ♦ φφ ·· ·· ·· • · · e ♦ · * · • · · · ♦ · φ · φ φ φ·φφφφφ • •φφ φφφ· φφ φφ ·φ φφφ
Tabulka 8 - Změna průměrného hodnocení stavu lézi na dolních končetinách s časem
| Skupina | Po 1 dni | Po 3 dnech | Po 7 dnech |
| Kontrolní skupina | 4,0 | 3,8 | 3, 8 |
| Skupina, které byl podáván pentoxifyllin (60 mg/kg/den) | 4,0 | 3,7 | 3,7 |
| Skupina, které byla podávána sloučenina vzorce (2) (3 mg/kg/den) | 4,0 | 3,2 | 2,2 |
Tabulka 8 - dokončení
| Skupina | Po 14 dnech | Po 21 dnech |
| Kontrolní skupina | 3,8 | 3,4 |
| Skupina, které byl podáván pentoxifyllin (60 mg/kg/den) | 3,3 | 2,5 |
| Skupina, které byla podávána sloučenina vzorce (2) (3 mg/kg/den) | 1,7 | 1,5 |
Jak vyplývá z údajů v tabulce 7, skupina krys, které byl jako léčivo podle-předmětného vynálezu podáván hydrochlorid derivátu piperidinu vzorce (2) v dávce 3 miligramy/kilogram, vykázala, ve srovnání s kontrolní skupinou, výrazné zvýšení maximální doby běhu po 7 dnech od injekce kyseliny laurové, po jejímž podání došlo ke snížení maximální doby běhu. Na druhé straně u skupiny, které byl podáván pentoxifyllin, byla • · · ·
pozorována tendence ke zvýšení maximální doby běhu i při dávce 60 miligram/kilogram, avšak účinek tohoto léčiva nebyl považován za výrazný. Kromě toho, co se týče lézí na dolních končetinách, byl, při srovnání s kontrolní skupinou,u krys, kterým byl jako léčivo podle předmětného vynálezu podáván hydrochlorid derivátu piperidinu vzorce (2) v dávce miligramy/kilogram, pozorován účinek prevence vytváření jakýchkoli lézí na dolních končetinách. Na druhé straně takovýto účinek byl rovněž pozorován u skupiny krys, kterým byl podáván pentoxifyllin, avšak tento účinek byl stále nedostatečný.
Výše popsané experimentální výsledky jasně ilustrují, že léčivo obsahující jako aktivní složku hydrochlorid derivátu piperidinu podle předmětného vynálezu umožňuje zlepšení při vytváření jakýchkoli lézí na dolních končetinách a zlepšení maximální doby běhu neboli maximální ušlé vzdálenosti a vykazují léčebný účinek na pacienty, kteří trpí bolestí v lýtkových svalech při chůzi. Kromě toho bylo zjištěno, že pentoxifyllin, který se v současné době používá v klinické praxi jakožto terapeutický prostředek proti bolesti v lýtkových svalech při chůzi (navzdory tomu, že jeho účinek je nedostatečný), vykazuje tendenci ke zvyšování maximální doby baňu. Na druhé straně, léčivo podle předmětného vynálezu vykazuje, ve srovnání s pentoxifyllinem, vynikající zlepšení účinku a v souladu s tímto zjištěním, je možné při použití léčiva podle předmětného vynálezu očekávat vyšší klinický účinek.
Léčivo obsahující hydrochlorid derivátu piperidinu podle předmětného vynálezu vykazuje terapeutický a profylaktický ·· ·· 99 ··99 * 9 9 9999·
9 9999 999
99999 999 99
9 #999999 • 999 9999 99 * · · *·*· účinek proti bolesti v lýtkových svalech například při bolesti v lýtkových svalech při chůzi a při periférních. oběhových poruchách, jako je arteriosclerosis obliterans a thromboangiitis obliterans, ke kterým dochází například v souvislosti postupující arteriosklerózou (akumulaci cholesterolu na lumenu, trombózou), které se považují za příčinu uvedené bolesti v lýtkových svalech při chůzi.
Claims (14)
- PATENTOVÉ NÁROKY1.Terapeutický prostředek proti bolesti v lýtkových svalech při chůzi, vyznačující se tím, že zahrnuje jako účinnou složku derivát piperidinu obecného vzorce (1) nebo jeho sůl:x—n:NH- (CH2) n-N:kde n je celé číslo rovné 2 nebo 3,Y je atom vodíku nebo atom halogenu aX je formylová skupina, acetylová skupina nebo atom vodíku.
- 2. Terapeutický prostředek proti bolesti v lýtkových s«žalech při chůzi podle nároku 1, vyznačující se tím, že 'i obecném vzcrci (1) je n rovno 2.
- 3.Terapeutický prostředek proti bolesti v lýtkových svalech při chůzi podle nároku 1, vyznačující se tím, že v obecném vzorci (1) představuje Y atom vodíku.ΦΦ
- 4. Terapeutický prostředek proti bolesti v lýtkových svalech při chůzi podle nároku 1, vyznačující se tím, že v obecném vzorci (1) představuje X formylovou skupinu.
- 5. Terapeutický prostředek proti bolesti v lýtkových svalech při chůzi podle nároku 1, vyznačující se tím, že v obecném vzorci (1) je n rovno 2, Y představuje atom vodíku a X představuje formylovou skupinu.
- 6. Terapeutický prostředek proti bolesti v lýtkových svalech při chůzi podle nároku 1, vyznačující se tím, že uvedená bolest v lýtkových svalech při chůzi je způsobena periférními oběhovými poruchami.
- 7. Terapeutický prostředek proti bolesti v lýtkových svalech při chůzi podle nároku 6, vyznačující se tím, že uvedené periférní oběhové poruchy jsou způsobeny okluzívní arteriosklerózou.
- 8.Použití derivátu piperidinu obecného vzorce (1) kde nje celé číslo rovné 2 nebo 3, ·· ·· ♦· ·· ·· · • · · · · i · · · · ·· • · · · ·· »·· • ♦ ···*··»· · « · ♦ «*·♦·· ···· ···· ·· ·· ·· ·*♦Y je atom vodíku nebo atom halogenu aX je formylová skupina, acetylová skupina nebo atom vodíku nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu léčiva pro léčení bolesti v lýtkových svalech při chůzi.
- 9. Použití podle nároku 8, vyznačující se tím, že n v obecném vzorci (1) je rovno 2.
- 10. Použití podle nároku 8, vyznačující se tím, že Y v obecném vzorci (1) představuje atom vodíku.
- 11. Použití podle nároku 8, vyznačující se tím, že X v obecném vzorci (1) představuje formylovou skupinu.
- 12. Použití podle nároku 8, vyznačující se tím, že n v obecném vzorci (1) je rovno 2, Y představuje atom vodíku a X představuje formylovou skupinu.
- 13. Použití podle nároku 8, vyznačující se tím, že uvedená bolest v lýtkových svalech při chůzi je způsobena periférními oběhovými poruchami.
- 14. Použití podle nároku 13, vyznačující se tím, že uvedené periférní oběhové poruchy jsou způsobeny okluzívní arteriosklerózou.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11050150A JP2000247882A (ja) | 1999-02-26 | 1999-02-26 | 間歇性跛行治療薬 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20013048A3 true CZ20013048A3 (cs) | 2002-01-16 |
Family
ID=12851167
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20013048A CZ20013048A3 (cs) | 1999-02-26 | 2000-02-24 | Terapeutický prostředek proti bolesti v lýtkových svalech při chůzi |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6476049B2 (cs) |
| EP (1) | EP1155693A4 (cs) |
| JP (1) | JP2000247882A (cs) |
| KR (1) | KR20010102388A (cs) |
| CN (1) | CN1407892A (cs) |
| AU (1) | AU2690700A (cs) |
| BG (1) | BG105826A (cs) |
| BR (1) | BR0008543A (cs) |
| CA (1) | CA2373463A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ20013048A3 (cs) |
| HU (1) | HUP0200113A3 (cs) |
| IL (1) | IL144892A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA01008669A (cs) |
| NO (1) | NO20014125D0 (cs) |
| NZ (1) | NZ513687A (cs) |
| SK (1) | SK12132001A3 (cs) |
| WO (1) | WO2000051604A1 (cs) |
| YU (1) | YU62101A (cs) |
| ZA (1) | ZA200106782B (cs) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2000247882A (ja) | 1999-02-26 | 2000-09-12 | Ajinomoto Co Inc | 間歇性跛行治療薬 |
| JPWO2003026636A1 (ja) * | 2001-09-26 | 2005-01-06 | 三菱ウェルファーマ株式会社 | 血栓・塞栓形成の抑制剤 |
| CN114796182B (zh) * | 2021-01-27 | 2023-12-12 | 中国海洋大学 | 益母草碱在用于制备防治间歇性跛行的药物中的应用 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2962186B2 (ja) * | 1994-04-20 | 1999-10-12 | 味の素株式会社 | ピペリジン誘導体及びそれを含有するセロトニン拮抗薬 |
| TW366343B (en) * | 1994-04-20 | 1999-08-11 | Ajinomoto Kk | Piperidine derivatives and anti-platelet agents containing the same |
| EP1008348A4 (en) * | 1997-02-27 | 2001-04-04 | Ajinomoto Kk | THROMBOLYTIC AGENT |
| JP2000247882A (ja) | 1999-02-26 | 2000-09-12 | Ajinomoto Co Inc | 間歇性跛行治療薬 |
-
1999
- 1999-02-26 JP JP11050150A patent/JP2000247882A/ja active Pending
-
2000
- 2000-02-24 EP EP00905302A patent/EP1155693A4/en not_active Withdrawn
- 2000-02-24 CN CN00806843A patent/CN1407892A/zh active Pending
- 2000-02-24 HU HU0200113A patent/HUP0200113A3/hu unknown
- 2000-02-24 YU YU62101A patent/YU62101A/sh unknown
- 2000-02-24 AU AU26907/00A patent/AU2690700A/en not_active Abandoned
- 2000-02-24 CA CA002373463A patent/CA2373463A1/en not_active Abandoned
- 2000-02-24 KR KR1020017010833A patent/KR20010102388A/ko not_active Application Discontinuation
- 2000-02-24 SK SK1213-2001A patent/SK12132001A3/sk unknown
- 2000-02-24 NZ NZ513687A patent/NZ513687A/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-02-24 BR BR0008543-0A patent/BR0008543A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-02-24 IL IL14489200A patent/IL144892A0/xx unknown
- 2000-02-24 MX MXPA01008669A patent/MXPA01008669A/es unknown
- 2000-02-24 WO PCT/JP2000/001046 patent/WO2000051604A1/ja not_active Application Discontinuation
- 2000-02-24 CZ CZ20013048A patent/CZ20013048A3/cs unknown
-
2001
- 2001-08-16 ZA ZA200106782A patent/ZA200106782B/en unknown
- 2001-08-16 BG BG105826A patent/BG105826A/xx unknown
- 2001-08-22 US US09/933,908 patent/US6476049B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-08-24 NO NO20014125A patent/NO20014125D0/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR20010102388A (ko) | 2001-11-15 |
| NO20014125L (no) | 2001-08-24 |
| JP2000247882A (ja) | 2000-09-12 |
| NO20014125D0 (no) | 2001-08-24 |
| BR0008543A (pt) | 2001-11-06 |
| US6476049B2 (en) | 2002-11-05 |
| US20020037906A1 (en) | 2002-03-28 |
| AU2690700A (en) | 2000-09-21 |
| CN1407892A (zh) | 2003-04-02 |
| EP1155693A1 (en) | 2001-11-21 |
| HUP0200113A2 (en) | 2002-06-29 |
| BG105826A (en) | 2002-04-30 |
| MXPA01008669A (es) | 2002-03-14 |
| CA2373463A1 (en) | 2000-09-08 |
| ZA200106782B (en) | 2002-08-16 |
| HUP0200113A3 (en) | 2002-12-28 |
| IL144892A0 (en) | 2002-06-30 |
| SK12132001A3 (sk) | 2001-12-03 |
| NZ513687A (en) | 2001-09-28 |
| WO2000051604A1 (fr) | 2000-09-08 |
| EP1155693A4 (en) | 2006-12-27 |
| YU62101A (sh) | 2004-07-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4934048B2 (ja) | カンナビノイドの新規用途 | |
| US20090105298A1 (en) | Pharmaceutical composition for therapy of interstitial cystitis | |
| US20080119544A1 (en) | Use for Cannabinoid | |
| JPH08504189A (ja) | 低／非たんでき性オピオイド鎮痛剤の確認及び使用方法 | |
| JP2002532393A (ja) | エキソ−ｒ−メカミラミン製剤および治療におけるその使用 | |
| JPH11501282A (ja) | コリン受容体作用薬及び拮抗薬としてのエピバチジン及びその誘導体 | |
| KR20190049905A (ko) | 근위축성 측색경화증의 치료 또는 병세 진전 억제를 위한 약제 | |
| JPWO2002053153A1 (ja) | 神経因性疼痛治療及び予防薬 | |
| HU219482B (hu) | (+)Doxazoszin alkalmazása vizeletfolyást fokozó gyógyászati készítmények előállítására | |
| HU202754B (en) | Process for producing flavoxate derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components | |
| Ring et al. | H1‐and H2‐antagonists in allergic and pseudoallergic diseases | |
| WO2015004470A1 (en) | Hydroxychloroquine for the treatment of cardiovascular disease | |
| CZ20013048A3 (cs) | Terapeutický prostředek proti bolesti v lýtkových svalech při chůzi | |
| JP2001510794A (ja) | レボブピバカインとその使用 | |
| JPH04503205A (ja) | 神経学的活性化合物 | |
| KR970009076B1 (ko) | 디하이드로피리딘 화합물을 함유하는 정맥 신전도 증진제 및 심장 비대 억제제 | |
| JPS61172820A (ja) | カルシウム拮抗剤 | |
| US20070060632A1 (en) | Lofexidine | |
| WO2019135363A1 (ja) | 腱滑膜病変を主体とした疾患の治療薬 | |
| JP2004359675A (ja) | 脳卒中の治療および予防剤 | |
| MXPA01007833A (es) | Metodo para prevenir o reducir eventos cardiovasculares asociados con intervencion de la arteria coronaria. | |
| KR20070032071A (ko) | 중추 신경 질환 발증 후의 기능 장해의 회복 촉진제 |