RS62563B1 - 4-okso-3,4-dihidro-1,2,3-benzotriazini kao modulatori gpr139 - Google Patents

4-okso-3,4-dihidro-1,2,3-benzotriazini kao modulatori gpr139

Info

Publication number
RS62563B1
RS62563B1 RS20211398A RSP20211398A RS62563B1 RS 62563 B1 RS62563 B1 RS 62563B1 RS 20211398 A RS20211398 A RS 20211398A RS P20211398 A RSP20211398 A RS P20211398A RS 62563 B1 RS62563 B1 RS 62563B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
triazin
oxobenzo
acetamide
ethyl
methoxy
Prior art date
Application number
RS20211398A
Other languages
English (en)
Inventor
Stephan Hitchcock
Betty Lam
Holger Monenschein
Holly Reichard
Original Assignee
Takeda Pharmaceuticals Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Takeda Pharmaceuticals Co filed Critical Takeda Pharmaceuticals Co
Publication of RS62563B1 publication Critical patent/RS62563B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/08—Radicals containing only hydrogen and carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
    • C07D253/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Opis
OBLAST PRONALASKA
[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na medicinsku hemiju, farmakologiju i medicinu.
STANJE TEHNIKE
[0002] GPR139 je receptor vezan za siroče G-protein. GPR139 može biti uparen sa signalizacijom Gs, Gq i Gi i čini se da je konstitutivno aktivan kada se rekombinantno eksprimira u ćelijama sisara. GPR139 je obilno eksprimiran u CNS (centralni nervni sistem) i u manjoj meri u pankreasu i hipofizi, i u niskim nivoima u drugom perifernom tkivu.
[0003] GPR139 je visoko očuvan među različitim vrstama. Na primer, sekvence GPR139 proteina čoveka, miša i pacova dele više od 94% identičnosti na nivou aminokiselina. Preovlađujuće eksprimiranje u mozgu i visok stepen homologije sekvenci kod različitih vrsta sugerišu da GPR139 ima važnu ulogu u fiziologiji.
[0004] Otkrili smo da GPR139 ima najjače eksprimiranje u medijalnom habenularnom jezgru miševa. Habenula prima ulazne informacije iz bazalnih ganglija i limbičkog sistema i šalje izlazne informacije u strukture srednjeg i prednjeg mozga koje sadrže dopaminergičke i serotonergičke neurone. Habenularna jezgra uključena su u obradu bola, reproduktivno ponašanje, ishranu, cikluse spavanja i buđenja, reakcije na stres i učenje.
[0005] Konkretno, nekoliko nalaza sugeriše ulogu habenule u šizofreniji. Velike kalcifikacije u epifizi i habenuli češće su kod ljudi koji pate od šizofrenije nego kod normalnih kontrola. Štaviše, fMRI studija pokazala je izmenjenu aktivaciju habenule kod pacijenata sa šizofrenijom. Takođe, nakon greške u teškom zadatku upoređivanja sa uzorkom, habenula se aktivirala kod kontrolnih pacijenata, ali ne i kod pacijenata sa šizofrenijom. Hronični tretman kokainom ili amfetaminom oštećuje izlazne puteve habenule kod pacova što rezultuje stanjem nalik šizofreniji.
[0006] Prema tome, očekuje se da će modulatori GPR139 biti korisni za tretman šizofrenije i drugih poremećaja CNS, poput depresije.
[0007] Postoji potreba za tretmanom takvih stanja i drugih koja su ovde opisana sa jedinjenjima koja su GPR139 agonisti. Predmetni pronalazak pruža GPR139 agoniste za upotrebu u tretmanu bolesti, poremećaja i stanja povezanih sa GPR139 u obliku jedinjenja formule 1 i drugih otelotvorenja opisanih ovde. Određeni aktivatori GPR139 opisani su u WO 2014/152917. Određeni GPR139 agonisti su opisani u J. Chem. Inf. Model. 2014, 54, 1553-1557 i Med. Chem. Lett. 2011, 2, 303-306. Određena jedinjenja formule 1 su komercijalno dostupna, ali nemaju poznatu upotrebljivost u CNS. US3794726 opisuje 1,2,3-benzotriazin-(3H)-on kao anti-agresioni agens, a US4959367 opisuje derivate 4-okso-1,2,3-benzotriazina kao agoniste 5-HT3 receptora.
SAŽETAK PRONALASKA
[0008] Jedinjenja koja su ovde obelodanjena su GPR139 agonisti i mogu biti korisna za tretman bolesti, poremećaja ili stanja povezanih sa GPR139.
[0009] Jedan aspekt pronalaska pruža jedinjenje formule 1,
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za primenu kao lek pri tretmanu bolesti, poremećaja ili stanja izabranih iz grupe koju čine šizofrenija, poremećaj sa spektra autizma, poremećaji spavanja, depresija, bipolarni poremećaj, kognitivno oštećenje, hiperkinetički poremećaj, posttraumatski stresni poremećaj, zloupotreba supstanci, zavisnost od droga, poremećaji ishrane, opsesivno kompulsivni poremećaj, poremećaji anksioznosti, bol, i fibromialgija, gde:
m je izabran od 0, 1, i 2;
n je izabran od 0, 1, i 2;
svaki R1je nezavisno izabran iz grupe koju čine cijano, halo, hidroksi, amino, C1-4alkil, C1-4alkoksi, trifluorometil, i trifluorometoksi;
R2je izabran iz grupe koju čine vodonik i C1-4alkil;
R3je izabran iz grupe koju čine vodonik i metil;
svaki R4je nezavisno izabran iz grupe koju čine cijano, halo, hidroksi, amino, C1-4alkil, C1-4alkoksi, trifluorometil, fluorometoksi, difluorometoksi, i trifluorometoksi;
G je izabran iz grupe koju čine -CHRs-, -CHR5-CH2-, i -CH2-CHR5-; i R5je izabran iz grupe koju čine vodonik, trifluorometil, i C1-4alkil.
[0010] Drugi aspekt pronalaska pruža jedinjenje formule 2:
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so za primenu kao lek kako je opisano ovde, gde
m je izabran od 0, 1, i 2;
n je izabran od 0, 1, i 2;
svaki R1je nezavisno izabran iz grupe koju čine cijano, halo, hidroksi, amino, C1-4alkil, C1-4alkoksi, trifluorometil, i trifluorometoksi;
svaki R4je nezavisno izabran iz grupe koju čine cijano, halo, hidroksi, amino, C1-4alkil, C1-4alkoksi, trifluorometil, fluorometoksi, difluorometoksi, i trifluorometoksi; i
R5je izabran iz grupe koju čine vodonik, trifluorometil, i C1-4alkil, uz uslov da:
(a) ako R5predstavlja vodonik, metil, n-propil, i-propil, ili i-butil, tada bar jedan od m i n ne iznosi 0;
(b) ako R5predstavlja vodonik, m iznosi 0, i n iznosi 1, tada R4nije hloro, metoksi, 3-trifluorometil, 4-trifluorometil, 4-metil, 4-fluoro, 2-difluorometoksi 3-difluorometoksi, 2-trifluorometoksi, 4-trifluorometoksi, 4-trifluoroetoksi, ili 2-(i-butoksi);
(c) ako R5predstavlja metil, m iznosi 0, i n iznosi 1, tada R4nije hloro, 2-fluoro, 4-fluoro, 2-bromo, 4-etil, 2-metil, 4-(i-propil), 4-(i-butil), ili 3-trifluorometil;
(d) ako R5predstavlja etil, m iznosi 0, i n iznosi 1, tada R4nije 3-hloro, 4-hloro, 4-bromo, 4-metil, 4-metoksi, ili 2-difluorometoksi;
(e) ako R5predstavlja n-propil, m iznosi 0, i n iznosi 1, tada R4nije 3-trifluorometil; (f) ako R5predstavlja i-propil, m iznosi 0, i n iznosi 1, tada R4nije 4-fluoro ili 4-metoksi;
(g) ako R5predstavlja i-butil, m iznosi 0, i n iznosi 1, tada R4nije 3-trifluorometil;
(h) ako R5predstavlja vodonik, m iznosi 0, i n iznosi 2, tada R4nije 2,6-difluoro, 2,4-dihloro, 3,5-dimetoksi, 3,4-dimetoksi, 4-metoksi-3-difluorometoksi, 4-fluoro-2-trifluorometil, ili 5-bromo-2-difluormetoksi; i
(i) ako R5predstavlja metil, m iznosi 0, i n iznosi 2, tada R4nije 3,4-dimetil, 3,4-dihloro, 2,4-dihloro, 3-fluoro-4-metoksi, 3-bromo-4-metoksi, 3-metoksi-4-izopropiloksi, ili 3-metoksi-4-izobutiloksi.
[0011] U uslovima (b)-(i), svaki R4je vezan za fenil deo koji ima atome ugljenika prstena uzastopno numerisane 1 do 6 oko prstena, gde je atom ugljenika prstena 1 vezan za N-metilacetamid deo prikazan u formuli 2.
[0012] Drugi aspekt pronalaska pruža jedinjenje formule 2:
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so za primenu kao lek kako je opisano ovde, gde
m je izabran od 0, 1, i 2;
n je izabran od 0, 1, i 2;
svaki R1je nezavisno izabran iz grupe koju čine cijano, halo, hidroksi, amino, C1-4alkil, C1-4alkoksi, trifluorometil, i trifluorometoksi;
svaki R4je nezavisno izabran iz grupe koju čine cijano, halo, hidroksi, amino, C1-4alkil, C1-4alkoksi, trifluorometil, fluorometoksi, difluorometoksi, i trifluorometoksi; i
R5je izabran iz grupe koju čine vodonik, trifluorometil, i C1-4alkil, uz uslov da jedinjenje formule 2 nije:
N-[[2-(2-metilpropoksi)fenil]metil]-4-okso-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-acetamid;
N-[(2,6-difluorofenil)metil]-4-okso-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-acetamid;
N-[(3,5-dimetoksifenil)metil]-4-okso-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-acetamid;
N-[[3-(difluorometioksi)fenil]metil]-4-okso-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-acetamid;
N-[[3-(difluorometoksi)-4-metoksifenil]metil]-4-okso-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-acetamid; N-[[5-bromo-2-(difluorometoksi)fenil]metil]-4-okso-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-acetamid; N-[[2-(trifluorometoksi)fenil]metil]-4-okso-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-acetamid;
N-[[4-(trifluorometoksi)fenil]metil]-4-okso-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-acetamid;
N-[[4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]metil]-4-okso-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-acetamid;
4-okso-N-[[4-(trifluorometil)fenil]metil]-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-acetamid;
N-[(3-metoksifenil)metil]-4-okso-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-acetamid;
N-[(3,4-dimetoksifenil)metil]-4-okso-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-acetamid;
N-[(2,4-dihlorofenil)metil]-4-okso-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-acetamid;
N-[[3-(trifluorometil)fenil]metil]-4-okso1,2,3-benzotriazin-3(4H)-acetamid;
N-[(4-hlorofenil)metil]-4-okso-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-acetamid;
N-[(4-metilfenil)metil]-4-okso-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-acetamid;
N-[(4-metoksifenil)metil]-4-okso-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-acetamid;
N-[(2-metoksifenil)metil]-4-okso-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-acetamid;
N-[(3-hlorofenil)metil]-4-okso-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-acetamid;
N-[(2-hlorofenil)metil]-4-okso-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-acetamid;
N-[(4-fluorofenil)metil]-4-okso-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-acetamid;
N-(fenilmetil)-4-okso-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-acetamid;
N-[1-(3,4-dimetilfenil)etil]-4-okso-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-acetamid;
N-[1-(3,4-dihlorofenil)etil]-4-okso-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-acetamid;
N-[1-((4-(1-metiletil)fenil)etil]-4-okso-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-acetamid;
N-[1-(2-metilfenil)etil]-4-okso-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-acetamid;
N-[1-(3-metoksi-4-izobutiloksifenil)etil]-4-okso-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-acetamid; N-[1-(3-bromo-4-metoksifenil)etil]-4-okso-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-acetamid;
N-[1-(3-metoksi-4-izopropiloksifenil)etil]-4-okso-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-acetamid;
N-[1-(4-etilfenil)etil]-4-okso-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-acetamid;
N-[1-[4-(2-metilpropil)fenil]etil]-4-okso-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-acetamid;
N-[1-(2,4-dihlorofenil)etil]-4-okso-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-acetamid;
N-[1-(4-fluorofenil)etil]-4-okso-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-acetamid;
N-[1-(3-fluoro-4-metoksifenil)etil]-4-okso-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-acetamid;
N-[1-(2-fluorofenil)etil]-4-okso-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-acetamid;
N-[1-[3-(trifluorometil)fenil]etil]-4-okso-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-acetamid;
N-[1-(2-bromofenil)etil]-4-okso-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-acetamid;
N-[1-(4-hlorofenil)etil]-4-okso-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-acetamid;
N-[1-(3-hlorofenil)etil]-4-okso-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-acetamid;
N-[1-(2-hlorofenil)etil]-4-okso-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-acetamid;
N-(1-feniletil)-4-okso-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-acetamid;
N-[1-(2-difluorometoksifenil)propil]-4-okso-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-acetamid;
N-[1-(3-hlorofenil)propil]-4-okso-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-acetamid;
N-[1-(4-hlorofenil)propil]-4-okso-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-acetamid;
N-[1-(4-metoksifenil)propil]-4-okso-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-acetamid;
N-[1-(4-bromofenil)propil]-4-okso-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-acetamid;
N-[1-[3-(trifluorometil)fenil]butil]-4-okso-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-acetamid;
N-(1-fenilbutil)-4-okso-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-acetamid;
N-(2-metil-1-fenilpropil)-4-okso-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-acetamid;
N-[1-(4-fluorofenil)-2-metilpropil]-4-okso-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-acetamid;
N-[1-(4-metoksifenil)-2-metilpropil]-4-okso-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-acetamid;
N-[3-metil-1-[3 -(trifluorometil)fenil]butil]-4-okso-1,2,3 -benzotriazin-3 (4H)-acetamid;
N-[3-metil-1-fenilbutil]-4-okso-1,2,3 -benzotriazin-3 (4H)-acetamid;
2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3 (4H)-il)-N-(4-(2,2,2-trifluoroetoksi)benzil)acetamid; ili 2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(p-tolil)propil)acetamid.
[0013] Specifična jedinjenja pomenuta u ovom pasusu, za koja je definisano da su van opsega jedinjenja formule 2, komercijalno su dostupna, ali nije obelodanjeno da imaju aktivnost centralnog nervnog sistema.
[0014] Dalje aspekt pronalaska pruža jedinjenje formule 3:
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so za primenu kao lek kako je opisano ovde, gde
m je izabran od 0, 1, i 2;
n je izabran od 0, 1, i 2;
svaki R1je nezavisno izabran iz grupe koju čine cijano, halo, hidroksi, amino, C1-4alkil, C1-4alkoksi, trifluorometil, i trifluorometoksi;
svaki R4je nezavisno izabran iz grupe koju čine cijano, halo, hidroksi, amino, C1-4alkil, C1-4alkoksi, trifluorometil, fluorometoksi, difluorometoksi, i trifluorometoksi;
R5je izabran iz grupe koju čine vodonik, trifluorometil, i C1-4alkil, uz uslov da:
(a) ako R5predstavlja vodonik ili C1-4alkil, tada bar jedan od m i n ne iznosi 0;
(b) ako R5predstavlja vodonik, m iznosi 0, i n iznosi 1, tada R4nije halo, C1-4alkil, C1-4alkoksi, trifluorometil, difluorometoksi, ili trifluorometoksi;
(c) ako R5predstavlja C1-4alkil, m iznosi 0, i n iznosi 1, tada R4nije halo, C1-4alkil, C1-4alkoksi, trifluorometil, ili difluorometoksi;
(d) ako R5predstavlja vodonik, m iznosi 0, i n iznosi 2, tada R4nije halo, C1-4alkoksi, ili difluorometoksi; i
(e) ako R5predstavlja C1-4alkil, m iznosi 0, i n iznosi 2, tada R4nije halo, C1-4alkil, trifluorometil, difluorometoksi, ili C1-4alkoksi.
[0015] Dodatni aspekt pronalaska pruža jedinjenje koje je (S)-2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-(trifluorometoksi)fenil)etil)acetamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za primenu kao lek kako je opisano ovde.
[0016] Drugi aspekt pronalaska pruža jedinjenje koje je (S)-2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)acetamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za primenu kao lek kako je opisano ovde.
[0017] Dalje aspekt pronalaska pruža jedinjenje koje je (S)-2-(5-fluoro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za primenu kao lek kako je opisano ovde.
[0018] Dodatni aspekt pronalaska pruža jedinjenje koje je (S)-2-(5-metoksi-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)acetamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za primenu kao lek kako je opisano ovde.
[0019] Dalje aspekt pronalaska pruža kombinaciju koja obuhvata jedinjenje ili farmaceutski prihvatljivu so kako je definisano u prethodnim pasusima, i barem jedan dodatni farmakološki aktivan agens za primenu kao lek kako je opisano ovde.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
[0020] Izraz „C1-4alkil“ se odnosi na ravni ili razgranati alkilni lanac sa jednim do četiri atoma ugljenika.
[0021] Izraz „C1-4alkoksi“ se odnosi na C1-4alkil povezan preko atoma kiseonika.
[0022] Izrazi „halogen“ i „halo“ odnose se na hloro, fluoro, brom ili jod.
[0023] Izraz „farmaceutski prihvatljiva so“ odnosi se na so farmaceutski prihvatljivih organskih kiselina i baza ili neorganskih kiselina i baza, i uključuje one opisane u Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2-19 (1977). Primer je hlorovodonična so.
[0024] Izraz „amino“ se odnosi na -NH2.
[0025] Izraz „agonist“ odnosi se i na potpune agoniste i na delimične agoniste i druge agoniste.
[0026] Izraz „suštinski enantiomerno čist“ odnosi se na više od 90% enantiomerne čistoće za dati stereocentar. Prema tome, izraz „suštinski enantiomerno čist“ odnosi se na više od 80% ee (enantiomerni višak). Za jedinjenja koja postoje kao stereoizomeri, takvi stereoizomeri mogu biti suštinski enantiomerno čisti, ili poželjno, mogu imati više od 97% enantiomerne čistoće, ili još poželjnije, mogu imati više od 99% enantiomerne čistoće u stereocentru.
[0027] Stručnjak će ceniti da neka jedinjenja za upotrebu u pronalasku mogu postojati kao izomeri. Smatra se da su svi stereoizomeri jedinjenja za upotrebu u pronalasku, uključujući geometrijske izomere, enantiomere i dijastereomere, u bilo kom odnosu, u opsegu predmetnog obelodanjenja.
[0028] Stručnjak će ceniti da neka jedinjenja za upotrebu u pronalasku postoje kao tautomeri. Predviđeno je da svi tautomerni oblici jedinjenja za upotrebu u pronalasku budu u okviru predmetnog obelodanjenja.
[0029] Jedinjenja za upotrebu u pronalasku takođe uključuju sve izotopske varijacije, u kojima je najmanje jedan atom zamenjen atomom istog atomskog broja, ali atomske mase različite od atomske mase koja se najčešće nalazi u prirodi.
[0030] Naredna otelotvorenja jedinjenja za upotrebu u pronalasku su data u nastavku:
(1a) Jedno otelotvorenje se odnosi na jedinjenja formule 1 za primenu kao lek kako je opisano ovde gde G predstavlja -CHR5-.
(1b) Jedno otelotvorenje se odnosi na jedinjenja formule 1 za primenu kao lek kako je opisano ovde i otelotvorenje (1a) gde R5predstavlja C1-4alkil.
(1c) Jedno otelotvorenje se odnosi na jedinjenja formule 1 za primenu kao lek kako je opisano ovde i otelotvorenje (1a) gde R5predstavlja metil.
(1d) Jedno otelotvorenje se odnosi na jedinjenja formule 1 za primenu kao lek kako je opisano ovde i otelotvorenja (1b) i (1c) gde je jedinjenje suštinski enantiomerno čisto i ima stereohemijsku konfiguraciju predstavljenu formulom 1A,
(1e) Jedno otelotvorenje se odnosi na jedinjenja formule 1 za primenu kao lek kako je opisano ovde i otelotvorenja (1a), (1b), (1c), i (1d) gde R2predstavlja vodonik.
(1f) Jedno otelotvorenje se odnosi na jedinjenja formule 1 za primenu kao lek kako je opisano ovde i otelotvorenja (1a), (1b), (1c), (1d), i (1e) gde R3predstavlja vodonik.
(1g) Jedno otelotvorenje se odnosi na jedinjenja formule 1 za primenu kao lek kako je opisano ovde i otelotvorenja (1a), (1b), (1c), (1d), (1e), i (1f) gde m iznosi 0.
(1h) Jedno otelotvorenje se odnosi na jedinjenja formule 1 za primenu kao lek kako je opisano ovde i otelotvorenja (1a), (1b), (1c), (1d), (1f), i (1g) gde n iznosi 0.
(1i) Jedno otelotvorenje se odnosi na jedinjenja formule 1 za primenu kao lek kako je opisano ovde i otelotvorenja (1a), (1b), (1c), (1d), (1f), i (1g) gde n iznosi 1 i R4je izabran iz grupe koju čine halo, C1-4alkil, C1-4alkoksi, trifluorometil, fluorometoksi, difluorometoksi, i trifluorometoksi.
(1j) Jedno otelotvorenje se odnosi na jedinjenja formule 1 za primenu kao lek kako je opisano ovde i otelotvorenja (1a), (1b), (1c), (1d), (1f), i (1g) gde n iznosi 1 i R4je izabran iz grupe koju čine halo, C1-4alkil, C1-4alkoksi, trifluorometil, i trifluorometoksi.
(1k) Jedno otelotvorenje se odnosi na jedinjenja formule 1 za primenu kao lek kako je opisano ovde i otelotvorenja (1a), (1b), (1c), (1d), (1f), i (1g) gde n iznosi 1 i R4je izabran iz grupe koju čine cijano, hidroksi, amino, fluorometoksi, i trifluorometoksi.
(11) Jedno otelotvorenje se odnosi na jedinjenja formule 1 za primenu kao lek kako je opisano ovde i otelotvorenja (1a), (1b), (1c), (1d), (1f), i (1g) gde n iznosi 1 i R4predstavlja trifluorometoksi.
(1m) Jedno otelotvorenje se odnosi na jedinjenja formule 1 za primenu kao lek kako je opisano ovde i otelotvorenja (1a), (1b), (1c), (1d), (1f), i (1g) gde n iznosi 2.
(In) Jedno otelotvorenje se odnosi na jedinjenja formule 1 za primenu kao lek kako je opisano ovde i otelotvorenja (1a), (1b), (1c), (1d), (1f), i (1g) gde n iznosi 2 i R4je svaki put nezavisno izabran iz grupe koju čine halo, C1-4alkil, C1-4alkoksi, trifluorometil, fluorometoksi, difluorometoksi, i trifluorometoksi.
(1o) Jedno otelotvorenje se odnosi na jedinjenja formule 1 za primenu kao lek kako je opisano ovde i otelotvorenja (1a), (1b), (1c), (1d), (1f), i (1g) gde n iznosi 2 i R4je svaki put nezavisno izabran iz grupe koju čine halo, C1-4alkil, C1-4alkoksi, trifluorometil, i trifluorometoksi.
(1p) Jedno otelotvorenje se odnosi na jedinjenja formule 1 za primenu kao lek kako je opisano ovde i otelotvorenja (1a), (1b), (1c), (1d), (1f), i (1g) gde n iznosi 2 i R4je svaki put nezavisno izabran iz grupe koju čine cijano, hidroksi, amino, trifluorometil, fluorometoksi, difluorometoksi, i trifluorometoksi.
(1q) Jedno otelotvorenje se odnosi na jedinjenja formule 1 za primenu kao lek kako je opisano ovde i otelotvorenja (1a), (1b), (1c), (1d), (1f), i (1g) gde n iznosi 2 i R4je svaki put nezavisno izabran iz grupe koju čine trifluorometil, fluorometoksi, difluorometoksi, i trifluorometoksi.
(1r) Jedno otelotvorenje se odnosi na jedinjenja formule 1 za primenu kao lek kako je opisano ovde i otelotvorenja (1a), (1b), (1c), (1d), i (1f) gde m iznosi 1.
(1s) Jedno otelotvorenje se odnosi na jedinjenja formule 1 za primenu kao lek kako je opisano ovde i otelotvorenja (1a), (1b), (1c), (1d), i (1f) gde m iznosi 1 i R1je izabran iz grupe koju čine halo, C1-4alkil, C1-4alkoksi, trifluorometil, i trifluorometoksi.
(1t) Jedno otelotvorenje se odnosi na jedinjenja formule 1 za primenu kao lek kako je opisano ovde i otelotvorenja (1a), (1b), (1c), (1d), i (1f) gde m iznosi 1 i R1je izabran iz grupe koju čine halo, C1-4alkil, C1-4alkoksi, i trifluorometil.
(1u) Jedno otelotvorenje se odnosi na jedinjenja formule 1 za primenu kao lek kako je opisano ovde i otelotvorenja (1r), (1s), i (It) gde n iznosi 0.
(1v) Jedno otelotvorenje se odnosi na jedinjenja formule 1 za primenu kao lek kako je opisano ovde i otelotvorenja (1r), (1s), i (It) gde n iznosi 1 i R4je izabran iz grupe koju čine halo, C1-4alkil, C1-4alkoksi, trifluorometil, fluorometoksi, difluorometoksi, i trifluorometoksi.
(1w) Jedno otelotvorenje se odnosi na jedinjenja formule 1 za primenu kao lek kako je opisano ovde i otelotvorenja (1r), (1s), i (It) gde n iznosi 1 i R4je izabran iz grupe koju čine halo, C1-4alkil, C1-4alkoksi, trifluorometil, i trifluorometoksi.
(1x) Jedno otelotvorenje se odnosi na jedinjenja formule 1 za primenu kao lek kako je opisano ovde i otelotvorenja (1a), (1b), (1c), (1d), i (1f) gde m iznosi 2.
(1y) Jedno otelotvorenje se odnosi na jedinjenja formule 1 za primenu kao lek kako je opisano ovde i otelotvorenje (1x) gde n iznosi 1 i R4je izabran iz grupe koju čine halo, C1-4alkil, C1-4alkoksi, trifluorometil, fluorometoksi, difluorometoksi, i trifluorometoksi
(1z). Jedno otelotvorenje se odnosi na jedinjenja formule 1 za primenu kao lek kako je opisano ovde i otelotvorenje (1x) gde n iznosi 2.
(2a) Jedno otelotvorenje se odnosi na jedinjenja formule 2 za primenu kao lek kako je opisano ovde gde R5predstavlja C1-4alkil.
(2b) Jedno otelotvorenje se odnosi na jedinjenja formule 2 za primenu kao lek kako je opisano ovde gde R5je izabran iz grupe koju čine metil, etil, i izopropil.
(2c) Jedno otelotvorenje se odnosi na jedinjenja formule 2 za primenu kao lek kako je opisano ovde gde R5predstavlja metil.
(2d) Jedno otelotvorenje se odnosi na jedinjenja formule 2 i otelotvorenja (2a), (2b), i (2c) za primenu kao lek kako je opisano ovde gde je jedinjenje suštinski enantiomerno čisto i ima stereohemijsku konfiguraciju predstavljenu formulom 2A,
(2e) Jedno otelotvorenje se odnosi na jedinjenja formule 2 i otelotvorenja (2a), (2b), (2c), i (2d) za primenu kao lek kako je opisano ovde gde m iznosi 0.
(2f) Jedno otelotvorenje se odnosi na jedinjenja otelotvorenja (2a), (2b), (2c), (2d), i (2e) za primenu kao lek kako je opisano ovde gde n iznosi 1 i R4predstavlja trifluorometoksi.
(2j) Jedno otelotvorenje se odnosi na jedinjenja otelotvorenja (2a), (2b), (2c), (2d), i (2e) za primenu kao lek kako je opisano ovde gde n iznosi 2 i R4je svaki put nezavisno izabran iz grupe koju čine trifluorometil, fluorometoksi, difluorometoksi, i trifluorometoksi.
(2k) Jedno otelotvorenje se odnosi na jedinjenja formule 2 i otelotvorenja (2a), (2b), (2c), i (2d) za primenu kao lek kako je opisano ovde gde m iznosi 1.
(21) Jedno otelotvorenje se odnosi na jedinjenja formule 2 i otelotvorenja (2a), (2b), (2c), i (2d) za primenu kao lek kako je opisano ovde gde m iznosi 2.
(2m) Jedno otelotvorenje se odnosi na jedinjenja formule 2 i otelotvorenja (2a), (2b), (2c), i (2d) za primenu kao lek kako je opisano ovde gde m iznosi 1 i R1je izabran iz grupe koju čine halo, C1-4alkil, C1-4alkoksi, trifluorometil, i trifluorometoksi.
(2n) Jedno otelotvorenje se odnosi na jedinjenja formule 2 i otelotvorenja (2a), (2b), (2c), i (2d) za primenu kao lek kako je opisano ovde gde m iznosi 1 i R1je izabran iz grupe koju čine halo, C1-4alkil, C1-4alkoksi, i trifluorometil.
(3a) Jedno otelotvorenje se odnosi na jedinjenja formule 3 za primenu kao lek kako je opisano ovde gde R5predstavlja C1-4alkil.
(3b) Jedno otelotvorenje se odnosi na jedinjenja formula 3 za primenu kao lek kako je opisano ovde gde R5je izabran iz grupe koju čine metil, etil, i izopropil.
(3c) Jedno otelotvorenje se odnosi na jedinjenja formule 3 za primenu kao lek kako je opisano ovde gde R5predstavlja metil.
(3d) Jedno otelotvorenje se odnosi na jedinjenja formule 3 i otelotvorenja (3a), (3b), i (3c) za primenu kao lek kako je opisano ovde gde je jedinjenje suštinski enantiomerno čisto i ima stereohemijsku konfiguraciju predstavljenu formulom 3A:
(3e) Jedno otelotvorenje se odnosi na jedinjenja formule 3 i otelotvorenja (3a), (3b), (3c), i (3d) za primenu kao lek kako je opisano ovde gde m iznosi 0.
(3f) Jedno otelotvorenje se odnosi na jedinjenja formule 3 i otelotvorenja (3a), (3b), (3c), (3d), i (3e) za primenu kao lek kako je opisano ovde gde R5predstavlja vodonik.
(3g) Jedno otelotvorenje se odnosi na jedinjenja otelotvorenje (3f) za primenu kao lek kako je opisano ovde gde n iznosi 1 i R4je izabran iz grupe koju čine cijano, hidroksi, amino, i fluorometoksi.
(3h) Jedno otelotvorenje se odnosi na jedinjenja otelotvorenje (3f) za primenu kao lek kako je opisano ovde gde n iznosi 2 i R4je svaki put nezavisno izabran iz grupe koju čine cijano, hidroksi, amino, C1-4alkil, fluorometoksi, i trifluorometoksi.
(3i) Jedno otelotvorenje se odnosi na jedinjenja otelotvorenje (3f) za primenu kao lek kako je opisano ovde gde n iznosi 2 i R4je svaki put nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-4alkil, fluorometoksi, i trifluorometoksi.
(3j) Jedno otelotvorenje se odnosi na jedinjenja otelotvorenje (3f) za primenu kao lek kako je opisano ovde gde n iznosi 2 i R4je svaki put nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-4alkil i trifluorometoksi. (3k) Jedno otelotvorenje se odnosi na jedinjenja formule 3 i otelotvorenja (3a), (3b), (3c), (3d), i (3e) za primenu kao lek kako je opisano ovde gde m iznosi 2.
[0031] Drugo otelotvorenje se odnosi na farmaceutski prihvatljivu so svakog od gore navedenih otelotvorenja, konkretno, formule 1, formule 2, formule 3, otelotvorenja (1a)-(1z), otelotvorenja (2a)-(2n) i otelotvorenja (3a)-(3k) za upotrebu kao lek kao što je ovde opisano.
[0032] Drugo otelotvorenje se odnosi na farmaceutski prihvatljivu so svakog od navedenih jedinjenja koja su navedena u primeni za upotrebu kao lek kao što je ovde opisano.
[0033] Jedinjenja za upotrebu u pronalasku mogu se pripremiti različitim postupcima, od kojih su neki opisani u nastavku. Svi supstituenti, ako nije drugačije naznačeno, su kako je prethodno definisano. Razume se da su formule 2 i 3 obuhvaćene formulom 1 i da su opšte procedure u nastavku za dobijanje jedinjenja formule 1 primenjive i na pripremanje jedinjenja formule 2 i 3. Proizvodi iz svakog koraka mogu se izvući konvencionalnim postupcima, uključujući ekstrahovanje, isparavanje, taloženje, hromatografiju, filtraciju, trituraciju i kristalizaciju. Postupci mogu zahtevati zaštitu određenih grupa, na primer hidroksi, amino ili karboksi grupa kako bi se minimizovale neželjene reakcije. Izbor, upotreba i uklanjanje zaštitnih grupa dobro su poznati i cenjeni kao standardna praksa, na primer kod T.W. Greene i P. G. M. Wuts u Protective Groups in Organic Chemistry (John Wiley and Sons, 1991). Takođe je očigledno da se specifični stereoizomeri mogu pripremiti stereospecifičnom sintezom koristeći u osnovi enantiomerno čiste početne materijale ili razdvajanjem izomera hromatografijom, rekristalizacijom, sa ili bez pomoćnih sredstava, ili na neki drugi način.
[0034] Šema A, korak a, prikazuje reakciju formiranja amida odgovarajućeg jedinjenja formule (a) sa odgovarajućim jedinjenjem formule (b) kako bi se dobilo jedinjenje formule 1. Odgovarajuće jedinjenje formule (a) je ono u kom su R1, R2, i m onakvi kakvi se žele u krajnjem jedinjenju formule 1 ili primenjuju R1i R2onakvim kakvi se žele u krajnjem proizvodu formule 1 i X je hidroksil ili odlazeća grupa, kao što su halo, posebno hloro, ili imidazolil, aktivirajući deo, mešoviti anhidrid druge karboksilne kiseline, poput mravlje kiseline, sirćetne kiseline, ili predstavlja drugi deo simetričnog anhidrida nastalog od dva jedinjenja formule (a). Odgovarajuće jedinjenje formule (b) je ono u kome su R3, R4, G i n onakvi kakvi se žele u krajnjem jedinjenju formule 1 ili primenjuju R3i R4onakvim kakvi se žele u krajnjem proizvodu formule 1. Jedinjenja formule (a) i (b) se lako pripremaju postupcima koji su dobro poznati u tehnici i analogno postupcima koji su ovde posebno navedeni.
[0035] Na primer, mogu se koristiti standardni uslovi formiranja amida, poput onih koji koriste agense za vezivanje, uključujući i one koji se koriste u peptidnim spregama, kao što su 2-(1H-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronijum heksafluorofosfat metanaminijum (HATU), dicikloheksilkarbodiimid (DCC) i 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid. Ako je potrebno ili poželjno, za olakšavanje reakcije može se koristiti aditiv kao što su 4-(dimetilamino)piridin ili 1-hidroksibenzotriazol. Takve reakcije se generalno izvode korišćenjem baze, kao što su N-metilmorfolin ili trietilamin, u velikom broju odgovarajućih rastvarača kao što su DCM, DMF, NMP, dimetilacetamid i THF. Takve reakcije formiranja amida su dobro shvaćene i cenjene u struci.
[0036] Stručnjak će primetiti da se jedinjenja u Šemi A mogu razraditi na različite načine kako bi se dobila jedinjenja formule 1. Takve reakcije uključuju, na primer, hidrolizu, oksidaciju, redukciju, alkilovanje, amidacije i sulfonacije.
[0037] Takođe, u opcionom koraku, koji nije prikazan, jedinjenja formule 1 koja sadrže kisele ili bazne grupe mogu se pretvoriti u farmaceutski prihvatljivu so postupcima dobro poznatim i cenjenim u tehnici.
[0038] Naredni primeri su namenjeni ilustraciji i predstavljaju specifična otelotvorenja za upotrebu u predmetnom pronalasku.
[0039] Spektri protonske nuklearne magnetne rezonance (NMR) dobijeni su za mnoga jedinjenja u narednim primerima. Karakteristični hemijski pomaci (δ) dati su u milionskim delovima prema nizu od tetrametilsilana koristeći konvencionalne skraćenice za označavanje glavnih vrhova, uključujući s (singlet), d (duplet), t
1
(triplet), q (kvartet), m (multiplet), i br (široko). Naredne skraćenice se koriste za uobičajene rastvarače: CDCl3(deuterohloroform), DMSO-d6 (deuterodimetilsulfoksid) i CD3OD (deuterometanol ili metanol-d4). Maseni spektri su snimljeni korišćenjem elektrosprej jonizacije (ESI) ili hemijske jonizacije atmosferskog pritiska.
[0040] Primeri u nastavku su izvedeni u odgovarajućim posudama i obično su mešani. Tamo gde je naznačeno, proizvodi određenih preparata i primera se prečišćavaju pomoću HPLC pokrenute masom. Gde su naznačeni proizvodi preparata i primeri prečišćeni narednim postupcima: HPLC Postupak A: Pumpa: Shimadzu LC-8A; UV/Vis: SPD-20A; Softver: LCsolution. Korišćena je Phenomenex Gemini® C18, 5 µm, ID 30 x 100 mm kolona i eluirana gradijentima ACN (koji sadrži 0,035% TFA) i vode (koja sadrži 0,005% TFA). Korišćen je 10% do 100% ACN gradijent ako nije drugačije naznačeno. SFC prečišćavanje: Multigram II Berger SFC; Korišćena je ChiralPak AD-H (5 um, 21 × 150 mm) kolona i eluirana je gradijentima tečnog CO2i izopropanol. Nakon izolacije hromatografijom, rastvarač je uklonjen i proizvod je dobijen isparavanjem proizvoda koji sadrži fragmente, na primer, upotrebom GeneVacTM, rotacionog isparivača, evakuisane boce ili liofilizacije.
[0041] Kako se ovde koriste, izrazi koriste konvencionalne skraćenice, osim ako nije drugačije naznačeno, na primer: sobna temperatura (RT), metanol (MeOH), etanol (EtOH), izopropanol (IPA), acetonitril (MeCN ili AcCN), tetrahidrofuran (THF), etil acetat (EtOAc), dihlormetan (DCM), dimetil sulfoksid (DMSO), dimetilformamid (DMF), hlorovodonična kiselina (HCl), diizopropiletilamin (DIEA ili DIPEA), hidroksibenzotriazol (HOBT) i N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilkarbonat (EDC).
Priprema 1: 2-(6-fluoro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)sirćetna kiselina
[0042] Suspenziji 6-fluoro-1H-benzo[d][1,3]oksazin-2,4-diona (1 g, 5,52 mmol) u vodi (7,9 mL) dodat je rastvor 2-aminosirćetne kiseline (0,456 g, 6,07 mmol) i trietilamina (0,84 mL, 6,07 mmol) u vodi (3 mL). Reakciona smeša je mešana na 40 °C tokom 1 sata kad je ohlađena do 0°C. Koncentrovani HCl (2,8 mL, 33,1 mmol) i natrijum nitrit (0,476 g, 6,90 mmol) su dodati polako. Smeši je omogućeno da se zagreje do sobne temperature tokom 1 sata kad je filtrirana i oprana sa vodom kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao beličasta čvrsta supstanca (1,103 g, 90 %).
Priprema 2: 2-(8-fluoro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)sirćetna kiselina
[0043] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na sličan način kao za Pripremu 1 koristeći 8-fluoro-1H-benzo[d][1,3]oksazin-2,4-dion kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žutomrka čvrsta supstanca (106 mg, 43 %).
Priprema 3: 2-(5-fluoro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)sirćetna kiselina
[0044] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na sličan način kao za Pripremu 1 koristeći 5-fluoro-1H-benzo[d][1,3]oksazin-2,4-dion kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žutomrka čvrsta supstanca (64 mg, 26 %).
Priprema 4: 2-(6-metoksi-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)sirćetna kiselina
[0045] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na sličan način kao za Pripremu 1 koristeći 6-metoksi-1H-benzo[d][1,3]oksazin-2,4-dion kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žutomrka čvrsta supstanca (74 mg, 30 %).
Priprema 5: 2-(6-hloro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)sirćetna kiselina
[0046] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na sličan način kao za Pripremu 1 koristeći 6-hloro-1H-benzo[d][1,3]oksazin-2,4-dion kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žutomrka čvrsta supstanca (172 mg, 71 %).
Priprema 6: 2-(7-hloro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)sirćetna kiselina
[0047] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na sličan način kao za Pripremu 1 koristeći 7-hloro-1H-benzo[d][1,3]oksazin-2,4-dion kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žutomrka čvrsta supstanca (204 mg, 84 %).
Priprema 7: 2-(8-hloro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)sirćetna kiselina
[0048] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na sličan način kao za Pripremu 1 koristeći 8-hloro-1H-benzo[d][1,3]oksazin-2,4-dion kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca (167 mg, 69 %).
Priprema 8: 2-(8-metoksi-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)sirćetna kiselina
[0049] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na sličan način kao za Pripremu 1 koristeći 8-metoksi-1H-benzo[d][1,3]oksazin-2,4-dion kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žutomrka čvrsta supstanca (98 mg, 40 %).
Priprema 9: 2-(6-metil-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)sirćetna kiselina
[0050] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na sličan način kao za Pripremu 1 koristeći 6-metil-1H-benzo[d][1,3]oksazin-2,4-dion kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žutomrka čvrsta supstanca (91 mg, 37 %).
Priprema 10: 2-(6,8-dihloro-4-oksobenzo[d][l,2,3]triazin-3(4H)-il)sirćetna kiselina
[0051] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na sličan način kao za Pripremu 1 koristeći 6,8-dihloro-1H-benzo[d][1,3]oksazin-2,4-dion kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žutomrka čvrsta supstanca (180 mg, 76 %).
Priprema 11: 2-(8-metil-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)sirćetna kiselina
[0052] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na sličan način kao za Pripremu 1 koristeći 8-metil-1H-benzo[d][1,3]oksazin-2,4-dion kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žutomrka čvrsta supstanca (65 mg, 26 %).
Priprema 12: 2-(7-metil-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)sirćetna kiselina
[0053] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na sličan način kao za Pripremu 1 koristeći 7-metil-1H-benzo[d][1,3]oksazin-2,4-dion kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao beličasta čvrsta supstanca (81 mg, 33 %).
Priprema 13: 2-(5-metil-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)sirćetna kiselina
[0054] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na sličan način kao za Pripremu 1 koristeći 5-metil-1H-benzo[d][1,3]oksazin-2,4-dion kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žutomrka čvrsta supstanca (71 mg, 29 %).
Priprema 14: 2-(7-metoksi-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)sirćetna kiselina
[0055] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na sličan način kao za Pripremu 1 koristeći 7-metoksi-1H-benzo[d][1,3]oksazin-2,4-dion kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žutomrka čvrsta supstanca (236 mg, 78 %).
Priprema 15: 2-(4-okso-6-(trifluorometil)benzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)sirćetna kiselina
[0056] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na sličan način kao za Pripremu 1 koristeći 6-(trifluorometil)-1H-benzo[d][1,3]oksazin-2,4-dion kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žutomrka čvrsta supstanca (153 mg, 65 %).
Priprema 16: 2-(5-metoksi-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)sirćetna kiselina
[0057] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na sličan način kao za Pripremu 1 koristeći 5-metoksi-1H-benzo[d][1,3]oksazin-2,4-dion kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žutomrka čvrsta supstanca (42 mg, 14 %).
Priprema 17: 2-(6,8-dimetil-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)sirćetna kiselina
[0058] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na sličan način kao za Pripremu 1 koristeći 6,8-dimetil-1H-benzo[d][1,3]oksazin-2,4-dion kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žutomrka čvrsta supstanca (185 mg, 76 %).
Priprema 18: 2-(8-fluoro-6-metil-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)sirćetna kiselina
[0059] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na sličan način kao za Pripremu 1 koristeći 8-fluoro-6-metil-1H-benzo[d][1,3]oksazin-2,4-dion kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao siva čvrsta supstanca (486 mg, 80%).
Priprema 19: 2-(2,3-dimetil-7-oksotieno[2,3-d]piridazin-6(7H)-il)sirćetna kiselina
[0060] Rastvoru bakar(II) hlorida (13,49 g, 100 mmol) i tert-butil nitrita (10 mL, 50,2 mmol) u EtOH:MeOH (252 mL, 20:1) dodat je etil 2-amino-4,5-dimetiltiofen-3-karboksilat (10 g, 50,2 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakcionoj smeši je omogućeno da se meša na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Rezultujuća smeša je sipana u vodu i ekstrahovana sa EtOAc (3x). Organski slojevi su osušeni, filtrirani i koncentrovani. Prečišćavanje hromatografijom fleš kolone, eluiranje sa heksanima u EtOAc (100:1-50:1) kako bi se dobio etil 4,5-dimetiltiofen-3-karboksilat (8 g, 87 %) kao ulje.
[0061] Mešanom rastvoru THF (200 mL) dodat je LiA1H4(7,42 g, 195 mmol) iz delova na 0 °C. Tada je etil 4,5-dimetiltiofen-3-karboksilat (12 g, 65,1 mmol) dodat suspenziji. Reakcionoj smeši je omogućeno da se meša na sobnoj temperaturi tokom 16 sati. Nakon završetka reakcije, voda (8 mL) je kapanjem dodata smeši, praćeno sa 15% NaOH rastvorom (8 mL) i dodatnom vodom (24 mL). Filtracija, zatim prečišćavanje hromatografijom fleš kolone, eluiranje u heksanima u EtOAc (50:1-30:1) dali su (4,5-dimetiltiofen-3-il) metanol kao ulje (8,0 g, 86%).
[0062] Rastvoru (4,5-dimetiltiofen-3-il)metanol (4 g, 25,3 mmol) u THF (60 mL) dodat je NBS (4,51 g, 25,3 mmol) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata kada je podeljena između K2CO3(vodeni) i EtOAc. Organski sloj je osušen, filtriran i koncentrovan kako bi se dobio (2-bromo-4,5-dimetiltiofen-3-il)metanol kao ulje, koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja (5,2 g, 93%).
[0063] Rastvoru (2-bromo-4,5-dimetiltiofen-3-il)metanola (6 g, 27,1 mol) u MeOH (100 mL) dodati su PdCl2(dppf) (3,97 g, 5,43 mmol) i TEA (18,9 mL, 136 mmol) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana na 80 °C pod CO atmosferom (50 psi) tokom 48 sati. Reakciona smeša je razređena sa MeOH, filtrirana i koncentrovana kako bi se dobio sirov proizvod, koji je prečišćen kolonom eluiranjem sa heksanima u EtOAc (10:1-5:1) kako bi se dobio metil 3-(hidroksimetil)-4,5- dimetiltiofen-2-karboksilat kao bela čvrsta supstanca (4 g, 74%).
[0064] Rastvoru metil 3-(hidroksimetil)-4,5-dimetiltiofen-2-karboksilata (2,8 g, 13,98 mmol) u DCM (40 mL) dodat je mangan(IV) oksid (12,16 g, 140 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakcionoj smeši je omogućeno da se meša na 40 °C tokom 16 sati. Smeša je razređena sa DCM, filtrirana, i koncentrovana kako bi se dobio metil 3-formil-4,5-dimetiltiofen-2-karboksilat kao čvrsta supstanca (1,6 g, 8,07 mmol, 58%) koja je korišćena bez daljeg prečišćavanja.
[0065] Rastvoru metil 3-formil-4,5-dimetiltiofen-2-karboksilata (2,8 g, 14,12 mmol) u EtOH (5 mL) dodat je 85%-hidrazin hidrat (1,6 mL, 28,2 mol) na sobnoj temperaturi. Reakcionoj smeši je omogućeno da se meša na 80 °C tokom 4 sata kad je ohlađena do sobne temperature. Filtracija je dala 2,3-dimetiltieno[2,3-d]piridazin-7(6H)-on kao belu čvrstu supstancu (1,2 g, 47%).
[0066] Suspenziji 2,3-dimetiltieno[2,3-d]piridazin-7(6H)-ona (1,7 g, 9,43 mmol) i K2CO3(2,61 g, 18,87 mmol) u MeCN (50 mL) dodat je etil 2-bromoacetat (1,0 mL, 9,43 mmol) na sobnoj temperaturi. Smeša je zagrejana na 80 °C tokom 16 sati. Smeša je sipana u vodu i ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je osušen, filtriran i koncentrovan kako bi se dobio sirov proizvod, koji je prečišćen fleš hromatografijom, eluiran sa heksanima u EtOAc (10:1-5:1) kako bi se dobio etil 2-(2,3-dimetil-7-oksotieno [2,3-d]piridazin-6(7H)-il)acetat (1,5 g, 60% prinos) kao bela čvrsta supstanca.
[0067] Rastvoru etil 2-(2,3-dimetil-7-oksotieno[2,3-d]piridazin-6(7H)-il)acetata (1,5 g, 5,63 mmol) u MeOH (30 mL) dodat je vodeni natrijum hidroksid (7 mL) na sobnoj temperaturi. Smeši je omogućeno da se meša na sobnoj temperaturi tokom 2 sata kada je rastvarač uklonjen i ostatak je razređen sa vodom i acidifikovan do pH=2-3 sa HCl (4M). Filtracija je dala jedinjenje iz naslova kao belu čvrstu supstancu (1,2 g, 89%).
Priprema 20: (S)-1-(2-fluoro-4-(trifluorometoksi)fenil)etanamin
[0068] n-Butil litijum (6,17 mL, 9,87 mmol) dodat je kapanjem na -78 °C rastvoru 1-bromo-2-fluoro-4-(trifluorometoksi)benzena (2,13 g, 8,22 mmol) u dietil etru (16,5 mL). Reakcija je mešana tokom 30 minuta pre dodavanja kapanjem N-metoksi-N-metilacetamida (1,272 g, 12,34 mmol). Reakcija je mešana tokom 5 minuta na -78 °C kada je zagrejana do sobne temperature i mešana tokom 30 minuta. Rastvor je ugašen sa zasićenim NH4Cl, ekstrahovan sa EtOAc, osušen sa Na2SO4, filtriran, i koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Prečišćavanje fleš hromatografijom silika gela, eluiranje sa 10% EtOAc u heptanima dali su 1-(2-fluoro-4-(trifluorometoksi)fenil)etanon kao bistro ulje (1,118 g, 61 %).
[0069] 1-(2-Fluoro-4-(trifluorometoksi)fenil)etanon (500 mg, 2,251 mmol) dodat je rastvoru (S)-2-metilpropan-2-sulfinamida (227 mg, 1,876 mmol) i tetraetoksititanijuma (1007 mg, 3,75 mmol, 85%) u THF (3,8 mL) na sobnoj temperaturi. Rastvor je mešan na 75 °C tokom 6 sati i ohlađen do sobne temperature. Rastvor je zatim ohlađen do -60 °C u ledenoj kadi i dodat kapanjem suspenziji NaBH4(284 mg, 7,50 mmol)
1
u THF (2 mL) na - 60 °C. Smeša je zagrejana do 0°C u ledenoj kadi, zatim je metanol (1 mL) dodat kapanjem dok nije prestala evolucija gasa. Rastvoru je omogućeno da se zagreje do sobne temperature i dodat je jednakoj zapremini zasićenog NaCl rastvora. Talog je filtriran kroz Celite™ i mokar kolač je ispran sa EtOAc. Zasićen NaCl rastvor dodat je filtratu i rastvor je ekstrahovan sa EtOAc (3 x 50 mL). Kombinovani organski fragmenti su osušeni preko bezvodnog MgSO4zatim su koncentrovani pod redukovanim pritiskom. Prečišćavanje fleš hromatografijom silika gela, eluiranje sa 40-80% EtOAc u heptanima dalo je (S)-N-((S)-1-(2-fluoro-4-(trifluorometoksi)fenil)etil)-2-metilpropan-2-sulfinamid kao bistro ulje (304 mg, 50 %).
[0070] U bocu koja sadrži (S)-N-((S)-1-(2-fluoro-4-(trifluorometoksi)fenil)etil)-2-metilpropan-2-sulfinamid (350 mg, 1,069 mmol) dodati su HCl (1,337 mL, 5,35 mmol, 4 M u dioksanu) i metanol (2 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta zatim je koncentrovana pod redukovanim pritiskom kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao njegova HCl so (245 mg, 88 %) kao beličasta čvrsta supstanca.
Priprema 21: (S)-1-(4-hloro-2-metoksifenil)propan-2-amin
[0071] Rastvor 1-(4-hloro-2-metoksifenil)propan-2-ona (2,7 g, 13,59 mmol), (S)-2-metilpropan-2-sulfinamida (4,28 g, 35,3 mmol) i tetraetoksititanijuma (4,0 g, 17,65 mmol) u THF (120 mL) je mešan na 70 °C tokom 12 sati. Reakciona smeša je ugašena sa zasićenim NaHCO3(50 mL) i filtrirana preko ploče od Celite™. Filtrat je koncentrovan i razređen sa H2O (50 mL) i ekstrahovan sa EtOAc (2 x 50 mL). Organski sloj je osušen preko Na2SO4i koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Prečišćavanje hromatografijom fleš kolone, eluiranje sa petrolej etrom u EtOAc (100:1 do 10:1) dali su (S,Z)-N-(1-(4-hloro-2-metoksifenil)propan-2-iliden)-2-metilpropan-2-sulfinamid (2,8 g, 68 %) kao ulje.
[0072] Rastvoru (S,Z)-N-(1-(4-hloro-2-metoksifenil)propan-2-iliden)-2-metilpropan-2-sulfinamida (3,3 g, 10,93 mmol) u THF (20 mL) dodat je NaBH4(0,620 g, 16,40 mmol) na 0 °C. Smeši je omogućeno da se zagreje do sobne temperature i mešana je tokom 2 sata. Reakciona smeša je razređena sa H2O (20 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 20 mL). Organski sloj je osušen preko Na2SO4i koncentrovan kako bi se dobio sirov proizvod. Prečišćavanje hromatografijom fleš kolone, eluiranje sa petrolej etrom u EtOAc (100:1 do 10:1) dali su (S)-N-((R)-1-(4-hloro-2-metoksifenil)propan-2-il)-2-metilpropan-2-sulfinamid kao ulje (430 mg, 13 % prinos).
[0073] Rastvoru (S)-N-((S)-1-(4-hloro-2-metoksifenil) propan-2-il)-2-metilpropan-2-sulfinamida (1,6 g, 5,27 mmol) u MeOH (10 mL) dodat je vodonik hlorid (10,5 mL, 42,1 mmol, 4 M u MeOH) na 0 °C, zatim je smeši omogućeno da se zagreje do sobne temperature tokom 30 minuta. Rezultujuća čvrsta supstanca je prikupljena filtriranjem kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao njegova HCl so (1,2 g, 97 %) kao bela čvrsta supstanca.
Priprema 22: (S)-1-(2-hloro-4-metoksifenil)propan-2-amin
[0074] Rastvoru 1-(2-hloro-4-metoksifenil)propan-2-on (4 g, 20,14 mmol) u THF (160 mL) dodati su (S)-2-metilpropan-2-sulfinamid (7,32 g, 60,4 mmol) i tetraetoksititanijum (6,89 g, 30,2 mmol), i rezultujuća smeša je mešana na 70 °C tokom 12 sati. Reakciona smeša je sipana u vodu, i ekstrahovana sa EtOAc (3x). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko bezvodnog Na2SO4i koncentrovani pod redukovanim pritiskom. Prečišćavanje hromatografijom fleš kolone, eluiranje sa petrolej etrom u EtOAc (from 10:1 do 2:1) dali su (R,Z)-N-(1-(2-hloro-4-metoksifenil)propan-2-iliden)-2-metilpropan-2-sulfinamid kao žuto ulje (4,4 g, 72 %).
[0075] Rastvoru (S,Z)-N-(1-(2-hloro-4-metoksifenil)propan-2-iliden)-2-metilpropan-2-sulfinamida (1,0 g, 3,31 mmol) u THF (20 mL) dodat je NaBH4(0,188 g, 4,97 mmol) na -78 °C. Reakciji je omogućeno da se zagreje do sobne temperature i mešana je tokom 12 sati. Reakciona smeša je razređena sa H2O (40 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 30 mL). Organski sloj je osušen preko Na2SO4i koncentrovan. Prečišćavanje hromatografijom fleš kolone, eluiranje sa petrolej etrom u EtOAc (20:1 do 1:1) dali su (S)-N-((S)-1-(2-hloro-4-metoksifenil)propan-2-il)-2-metilpropan-2-sulfinamid kao belu čvrstu supstancu (560 mg, 56 % prinos).
[0076] Rastvoru (S)-N-((S)-1-(2-hloro-4-metoksifenil)propan-2-il)-2-metilpropan-2-sulfinamida (470 mg, 1,547 mmol) u MeOH (10 mL) dodat je vodonik hlorid (3,1 mL, 12,37 mmol, 4 M) na 0 °C, i smeši je omogućeno da se zagreje do sobne temperature tokom 30 minuta. Rezultujuća čvrsta supstanca je prikupljena filtriranjem kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao njegova HCl so (360 mg, 99 % prinos) kao bela čvrsta supstanca.
Priprema 23: (S)-N-(1-(2-hloro-4-metoksifenil)propan-2-il)-2-(2,3-dimetil-7-oksotieno[2,3-d]piridazin6(7H)-il)acetamid
[0077] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na sličan način kao za Pripremu 2 koristeći 2-(2,3-dimetil-7-oksotieno[2,3-d]piridazin-6(7H)-il)sirćetnu kiselinu i (S)-1-(2-hloro-4-metoksifenil)propan-2-amin, HCl kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (26,7 mg, 76 %).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,04 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 2,31 (s, 3 H), 2,52 (s, 3 H), 2,70 - 2,80 (m, 2 H), 3,75 (s, 3 H), 4,01 (dt, J=14,4, 7,0 Hz, 1 H), 4,64 - 4,74 (m, 2 H), 6,86 (dd, J=8,5, 2,7 Hz, 1 H), 6,96 - 7,00 (m, 1 H), 7,23 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 8,08 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 8,32 - 8,36 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M, M+2]<+>420,2, 422,1. Priprema 24: (S)-N-(1-(2-hloro-4-hidroksifenil)propan-2-il)-2-(2,3-dimetil-7-oksotieno[2,3-d]piridazin-6(7H)-il)acetamid
[0078] Pri 0 °C rastvoru (S)-N-(1-(2-hloro-4-metoksifenil)propan-2-il)-2-(2,3-dimetil-7-oksotieno[2,3-d]piridazin-6(7H)-il)acetamida (200 mg, 0,476 mmol) u DCM (4,8 mL) dodat je BBr3(2,3 mL, 2,381 mmol, 1 M u DCM). Nakon mešanja tokom 10 minuta, ledena kada je uklonjena i mešanje je nastavljeno na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Zasićen NaHCO3(5 mL) dodat je reakcionoj smeši i mešanje je nastavljeno tokom 30 minuta. Organski sloj je razdvojen, opran sa rasolom, osušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovani pod redukovanim pritiskom. Prečišćavanje hromatografijom fleš kolone, eluiranje u 70-100% EtOAc u heptanima dalo je jedinjenje iz naslova kao beličastu čvrstu supstancu (20 mg, 10 %).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,03 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 2,31 (s, 3 H), 2,52 (d, J=1,0 Hz, 3 H), 2,62 - 2,78 (m, 2 H), 3,93 -4,04 (m, 1H), 4,64 - 4,76 (m, 2 H), 6,67 (dd, J=8,3, 2,4 Hz, 1H), 6,78 (d, J=2,4 Hz, 1 H), 7,10 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 8,06 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 8,34 (s, 1 H), 8,57 - 8,59 (m, 1 H), 9,67 (s, 1H); ESI-MS m/z [M+H]<+>406,1. Jedinjenje iz naslova može lako da reaguje sa<3>H3CI ili drugim sličnim reagensima kako bi se dobio (S)-N-(1-(2-hloro-4-[<3>H]3metoksifenil)propan-2-il)-2-(2,3-dimetil-7-oksotieno[2,3-d]piridazin-6(7H)-il)acetamid.
Priprema: 25: (S)-1-(4-(trifluorometoksi)fenil)propan-1-amin hidrohlorid
[0079] Smeši 4-(trifluorometoksi)benzaldehida (2 mL, 14,0 mmol) u DCM dodati su (S)-2-metilpropan-2-sulfinamid (2,55 g, 21,0 mmol) i bakar(II) sulfat (3,35 g, 21,0 mmol). Rastvor je mešan na 75 °C tokom 18 sati. Voda, DCM, i Celite™ su dodati smeši. Nakon mešanja tokom 10 minuta, smeša je filtrirana kroz Celite™ i filter kolač je opran sa DCM. Kombinovani filtrat je koncentrovan pod redukovanim pritiskom i ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (5-10% EtOAc: Heptani) kako bi se dobio (S,E)-2-metil-N-(4-(trifluorometoksi)benziliden) propan-2-sulfinamid kao bezbojno ulje (3,0 g, 73 %).
[0080] Kombinovani (S,E)-2-metil-N-(4-(trifluorometoksi)benziliden) propan-2-sulfinamid (1 g, 3,4 mmol) u THF (10 mL) i ohlađen je do -78 °C pod azotom. Etilmagnezijum hlorid (8,5 mL, 8,5 mmol) dodat je kapanjem. Nakon mešanja na -78 °C tokom 1 sata, zasićen rastvor amonijum hlorida je dodat i smeši je omogućeno da se zagreje do 0 °C pre ekstrahovanja sa EtOAc (3x 20 mL). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani. Prečišćavanje fleš hromatografijom dalo je (S)-2-metil-N-((S)-1-(4-(trifluorometoksi)fenil) propil)propan-2-sulfinamid kao beličastu čvrstu supstancu (740 mg, 67 %).
[0081] Rastvoru (S)-2-metil-N-((S)-1-(4-(trifluorometoksi)fenil) propil)propan-2-sulfinamida (740 mg, 2,3 mmol) u MeOH (2 mL) dodat je vodonik hlorid (0,572 mL, 2,3 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 sati. Rastvarač je uklonjen pod redukovanim pritiskom kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (580 mg, 99 %).
Priprema 26: (S)-1-(4-(trifluorometil)fenil)propan-1-amin hidrohlorid
[0082] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na sličan način kao za Pripremu 25 koristeći 4-(trifluorometil)benzaldehid kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao beličasta čvrsta supstanca (570 mg, 99 %).
Primer 1: (S)-2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-feniletil)acetamid
[0083]
[0084] U bocu koja sadrži 2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)sirćetnu kiselinu (15 mg, 0,073 mmol), HOBT (16 mg, 0,102 mmol) i EDC (21 mg, 0,110 mmol) dodat je DMF (244 µL). Nakon mešanja na sobnoj temperaturi tokom 5 minuta, (S)-1-feniletanamin (11 µL, 0,088 mmol) i DIPEA (64 µL, 0,366 mmol) su
1
dodati. Reakcionoj smeši je omogućeno da se meša na sobnoj temperaturi tokom 1 sata zatim je koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Prečišćavanje fleš hromatografijom silika gela, eluiranje sa 0-70% EtOAc u heptanima dalo je jedinjenje iz naslova kao belu čvrstu supstancu (3,8 mg, 17 % prinos).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,39 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 4,91 - 4,99 (m, 1 H), 5,08 (s, 2 H), 7,22 - 7,26 (m, 1 H), 7,31 - 7,38 (m, 4 H), 7,92 - 7,99 (m, 1 H), 8,12 (td, J=7,8, 1,5 Hz, 1 H), 8,21 - 8,28 (m, 2 H), 8,80 (d, J=7,8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>309,9.
Primer 2: (S)-2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-(trifluorometoksi)fenil)etil)acetamid
[0085]
[0086] U bocu koja sadrži 2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)sirćetnu kiselinu (15 mg, 0,073 mmol), HOBT (15 mg, 0,095 mmol) i EDC (21 mg, 0,110 mmol) dodat je DMF (244 µL). Nakon mešanja na sobnoj temperaturi tokom 5 minuta, (S)-1-(4-(trifluorometoksi)fenil)etanamin (18 mg, 0,088 mmol) i DIPEA (64, 0,366 mmol) su dodati. Reakcionoj smeši je omogućeno da se meša na sobnoj temperaturi tokom 1 sata, zatim je dodata voda (5 mL). Čvrsta materija je filtrirana i oprana sa vodom kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (20 mg, 71 % prinos).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,40 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 4,98 (kvin, J=7,1 Hz, 1 H), 5,09 (s, 2 H), 7,33 (d, J=7,8 Hz, 2 H), 7,44 - 7,49 (m, 2 H), 7,93 -7,98 (m, 1H), 8,09 - 8,15 (m, 1 H), 8,21 - 8,29 (m, 2 H), 8,85 (d, J=7,8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>393,9.
Primer 3: (S)-2-(5-metoksi-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamid
[0087]
[0088] U bocu koja sadrži 2-(5-metoksi-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)sirćetnu kiselinu (20 mg, 0,085 mmol), HOBT (17 mg, 0,111 mmol) i EDC (24 mg, 0,128 mmol) dodat je DMF (283 µL). Nakon mešanja na sobnoj temperaturi tokom 5 minuta, (S)-1-(p-tolil)etanamin (15 µL, 0,102 mmol) i DIPEA (74 µL, 0,425 mmol) su dodati. Reakcionoj smeši je omogućeno da se meša na sobnoj temperaturi tokom 1 sata, zatim je dodata voda (10 mL). Čvrsta materija je filtrirana i oprana sa vodom kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (5 mg, 0,014 mmol, 16 % prinos).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,36 (d, J=7,3 Hz, 3 H), 2,27 (s, 3 H), 3,92 (s, 3 H), 4,85 - 4,93 (m, 1 H), 4,96 (d, J=1,5 Hz, 2 H), 7,13 (d, J=7,8 Hz, 2 H), 7,21 (d, J=8,3 Hz, 2 H), 7,44 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 7,65 - 7,71 (m, 1 H), 7,96 - 8,03 (m, 1 H), 8,68 (d, J=7,8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>354,0.
Primer 4: (S)-N-(1-(4-bromofenil)etil)-2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid
[0089]
[0090] U bocu koja sadrži 2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)sirćetnu kiselinu (20 mg, 0,097 mmol), HOBT (21 mg, 0,136 mmol) i EDC (28 mg, 0,146 mmol) dodat je DMF (325 µL). Nakon mešanja na sobnoj temperaturi tokom 5 minuta, (S)-1-(4-bromofenil)etanamin (17 µL, 0,117 mmol) i DIPEA (85 µL, 0,487 mmol) su dodati. Reakcionoj smeši je omogućeno da se meša na sobnoj temperaturi tokom 18 sati. Prečišćavanje HPLC Postupkom A dalo je jedinjenje iz naslova kao belz čvrstu supstancu (12 mg, 33 % prinos).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,37 (d, J=7,3 Hz, 3 H), 4,86 - 4,95 (m, 1 H), 5,07 (s, 2 H), 7,26 - 7,32 (m, 2 H), 7,49 - 7,56 (m, 2 H), 7,92 - 7,98 (m, 1 H), 8,07 - 8,15 (m, 1 H), 8,21 - 8,29 (m, 2 H), 8,83 (d, J=7,8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M, M+2]<+>386,8, 388,8.
Primer 5: (S)-2-( 4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamid
1
[0092] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na sličan način kao za Primer 2 koristeći 2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)sirćetnu kiselinu i (S)-1-(p-tolil)etanamin kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (21 mg, 88 %).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,37 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 2,27 (s, 3 H), 4,86 - 4,94 (m, 1 H), 5,01 - 5,11 (m, 2 H), 7,14 (d, J=7,8 Hz, 2 H), 7,22 (d, J=8,3 Hz, 2 H), 7,95 (ddd, J=8,1, 7,1, 1,5 Hz, 1 H), 8,08 - 8,16 (m, 1H), 8,21 - 8,29 (m, 2 H), 8,74 (d, J=8,3 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>323,0.
Primer 6: (R)-2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamid
[0093]
[0094] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na sličan način kao za Primer 2 koristeći 2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)sirćetnu kiselinu i (R)-1-(p-tolil)etanamin kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (39,3 mg, 83 %).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,37 (d, J=7,3 Hz, 3 H), 2,28 (s, 3 H), 4,86 - 4,95 (m, 1 H), 5,01 - 5,11 (m, 2 H), 7,14 (d, J=7,8 Hz, 2 H), 7,22 (d, J=7,8 Hz, 2 H), 7,92 - 7,98 (m, 1 H), 8,09 - 8,15 (m, 1 H), 8,21 - 8,28 (m, 2 H), 8,74 (d, J=7,8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>323,0.
Primer 7: (S)-N-(1-(4-metoksifenil)etil)-2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid
[0095]
[0096] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na sličan način kao za Primer 2 koristeći 2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)sirćetnu kiselinu i (S)-1-(4-metoksifenil)etanamin kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (14 mg, 58 %).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,37 (d, J=7,3 Hz, 3 H), 3,73 (s, 3 H), 4,90 (kvin, J=7,2 Hz, 1 H), 5,01 - 5,10 (m, 2 H), 6,85 - 6,92 (m, 2H), 7,23 -7,29 (m, 2H), 7,92 - 8,00 (m, 1 H), 8,07 - 8,16 (m, 1 H), 8,21 - 8,28 (m, 2 H), 8,72 (d, J=7,8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>339,0.
Primer 8: (S)-N-(1-(4-hlorofenil)etil)-2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid
[0097]
[0098] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na sličan način kao za Primer 2 koristeći 2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)sirćetnu kiselinu i (S)-1-(4-hlorofenil)etanamin kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (10 mg, 40 %).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,38 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 4,93 (kvin, J=7,1 Hz, 1 H), 5,07 (s, 2 H), 7,33 - 7,42 (m, 4 H), 7,92 - 7,98 (m, 1 H), 8,12 (ddd, J=8,4, 7,2, 1,5 Hz, 1 H), 8,21 - 8,28 (m, 2 H), 8,83 (d, J=7,8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M, M+2]<+>342,9, 345,0.
Primer 9: (S)-N-(1-(2,4-dimetilfenil)etil)-2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid
1
[0100] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na sličan način kao za Primer 2 koristeći 2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)sirćetnu kiselinu i (S)-1-(2,4-dimetilfenil)etanamin, HCl kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (16,3 mg, 66 %).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,33 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 2,23 (s, 3 H), 2,24 (s, 3 H), 4,98 - 5,08 (m, 3 H), 6,94 (s, 1 H), 7,01 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 7,25 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 7,92 - 7,96 (m, 1 H), 8,08 - 8,14 (m, 1 H), 8,20 - 8,27 (m, 2 H), 8,74 (d, J=7,3 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>337,0.
Primer 10: (S)-2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-o-toliletil)acetamid
[0101]
[0102] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na sličan način kao za Primer 2 koristeći 2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)sirćetnu kiselinu i (S)-1-(o-tolil)etanamin kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (1 mg, 4 %).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,36 (d, J=7,3 Hz, 3 H), 2,29 (s, 3 H), 5,05 (d, J=2,4 Hz, 2 H), 5,09 (t, J=7,3 Hz, 1 H), 7,11 - 7,16 (m, 2 H), 7,19 - 7,24 (m, 1 H), 7,38 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 7,92 - 7,98 (m, 1 H), 8,11 (td, J=7,6, 1,5 Hz, 1 H), 8,21 - 8,27 (m, 2 H), 8,80 (d, J=7,3 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>323,0.
Primer 11: (S)-N-(1-(4-etoksifenil)etil)-2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid
[0103]
[0104] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na sličan način kao za Primer 2 koristeći 2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)sirćetnu kiselinu i (S)-1-(4-etoksifenil)etanamin, HCl kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (19,4 mg, 75 %).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,29 - 1,33 (m, 3 H), 1,37 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 3,96 - 4,04 (m, 2 H), 4,84 - 4,93 (m, 1 H), 5,01 - 5,10 (m, 2 H), 6,85 - 6,90 (m, 2 H), 7,21 - 7,28 (m, 2 H), 7,92 - 7,99 (m, 1 H), 8,08 - 8,16 (m, 1 H), 8,21 - 8,29 (m, 2 H), 8,70 (d, J=7,8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>353,0.
Primer 12: (S)-N-(1-(2,4-dimetoksifenil)etil)-2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid [0105]
[0106] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na sličan način kao za Primer 2 koristeći 2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)sirćetnu kiselinu i (S)-1-(2,4-dimetoksifenil)etanamin, HCl kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (17,2 mg, 64 %).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,28 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 3,75 (s, 3 H), 3,77 (s, 3 H), 5,06 (s, 2 H), 5,14 (kvin, J=7,3 Hz, 1 H), 6,49 -6,53 (m, 2 H), 6,49 - 6,52 (m, 1 H), 6,52 (s, 2 H), 7,22 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 7,95 (td, J=7,6, 1,5 Hz, 1 H), 8,11 (ddd, J=8,4, 7,2, 1,5 Hz, 1 H), 8,21 - 8,28 (m, 2 H), 8,62 (d, J=8,3 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+Na]<+>390,9.
1
Primer 13: (S)-2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)acetamid [0107]
[0108] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na sličan način kao za Primer 2 koristeći 2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)sirćetnu kiselinu i (S)-1-(4-(trifluorometil)fenil)etanamin kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (81 mg, 88 %).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,40 - 1,43 (m, 3 H), 5,01 (kvin, J=7,2 Hz, 1 H), 5,10 (s, 2 H), 7,56 (d, J=8,3 Hz, 2 H), 7,70 (d, J=8,3 Hz, 2 H), 7,95 (ddd, J=8,1, 7,1, 1,5 Hz, 1 H), 8,10 - 8,14 (m, 1 H), 8,21 - 8,28 (m, 2 H), 8,91 (d, J=7,3 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+Na]<+>399,3.
Primer 14: (S)-2-(6-fluoro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamid
[0109]
[0110] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na sličan način kao za Primer 2 koristeći 2-(6-fluoro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)sirćetnu kiselinu i (S)-1-(p-tolil)etanamin kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (23,4 mg, 77 %).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,36 (d, J=7,3 Hz, 3 H), 2,27 (s, 3 H), 4,90 (kvin, J=7,2 Hz, 1 H), 5,06 (s, 2 H), 7,10 - 7,24 (m, 4 H), 7,96 - 8,03 (m, 2 H), 8,33 -8,39 (m, 1 H), 8,73 (d, J=7,8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>341,0.
Primer 15: (S)-2-(6-fluoro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-metoksifenil)etil)acetamid [0111]
[0112] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na sličan način kao za Primer 2 koristeći 2-(6-fluoro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)sirćetnu kiselinu i (S)-1-(4-metoksifenil)etanamin kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (18,6 mg, 58 %).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,36 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 3,73 (s, 3 H), 4,90 (kvin, J=7,1 Hz, 1 H), 5,05 (d, J=1,0 Hz, 2 H), 6,86 - 6,91 (m, 2 H), 7,22 - 7,29 (m, 2 H), 7,96 - 8,03 (m, 2 H), 8,33 - 8,39 (m, 1 H), 8,70 (d, J=7,8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>357,0.
Primer 16: (S)-2-(8-fluoro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamid
[0113]
[0114] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na sličan način kao za Primer 2 koristeći 2-(8-fluoro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)sirćetnu kiselinu i (S)-1-(p-tolil)etanamin kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao beličasta čvrsta supstanca (13,0 mg, 43 %).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,36 (d, J=7,3 Hz, 3 H), 2,27 (s, 3 H), 4,90 (kvin, J=7,1 Hz, 1 H), 5,06 - 5,09 (m, 2 H), 7,13 (d, J=7,8 Hz, 2 H), 7,19 -7,23 (m, 2 H), 7,91 - 8,03 (m, 2 H), 8,04 - 8,09 (m, 1 H), 8,73 (d, J=8,3 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>341,0.
1
Primer 17: (S)-2-(8-fluoro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-metoksifenil)etil)acetamid
[0115]
[0116] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na sličan način kao za Primer 2 koristeći 2-(8-fluoro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)sirćetnu kiselinu i (S)-1-(4-metoksifenil)etanamin kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao beličasta čvrsta supstanca (22,4 mg, 70 %).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,36 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 3,73 (s, 3 H), 4,90 (kvin, J=7,2 Hz, 1 H), 5,07 (s, 2 H), 6,86 - 6,91 (m, 2 H), 7,23 -7,27 (m, 2 H), 7,92 - 8,03 (m, 2 H), 8,06 (dd, J=7,8, 1,5 Hz, 1 H), 8,70 (d, J=7,8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>357,0.
Primer 18: (S)-2-(6-metoksi-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamid
[0117]
[0118] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na sličan način kao za Primer 2 koristeći 2-(6-metoksi-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)sirćetnu kiselinu i (S)-1-(p-tolil)etanamin kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao beličasta čvrsta supstanca (18,1 mg, 60 %).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,32 - 1,40 (m, 3 H), 2,27 (s, 3 H), 3,97 (s, 3 H), 4,90 (kvin, J=7,3 Hz, 1 H), 5,03 (d, J=1,5 Hz, 2 H), 7,13 (d, J=7,8 Hz, 2 H), 7,22 (d, J=8,3 Hz, 2 H), 7,58 (d, J=2,4 Hz, 1 H), 7,63 - 7,68 (m, 1 H), 8,17 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 8,71 (d, J=7,8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>353,0.
Primer 19: (S)-2-(6-hloro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamid
[0119]
[0120] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na sličan način kao za Primer 2 koristeći 2-(6-hloro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)sirćetnu kiselinu i (S)-1-(p-tolil)etanamin kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao beličasta čvrsta supstanca (15,6 mg, 52 %).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,36 (d, J=7,3 Hz, 3 H), 2,25 - 2,28 (m, 3 H), 4,86 - 4,94 (m, 1 H), 5,06 (s, 2 H), 7,13 (d, J=7,8 Hz, 2 H), 7,19 - 7,24 (m, 2 H), 8,13 - 8,18 (m, 1 H), 8,23 (d, J=2,4 Hz, 1 H), 8,27 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 8,73 (d, J=7,8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M, M+2]<+>357,0, 358,9.
Primer 20: (S)-2-(6-hloro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-metoksifenil)etil)acetamid
[0121]
[0122] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na sličan način kao za Primer 2 koristeći 2-(6-hloro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)sirćetnu kiselinu i (S)-1-(4-metoksifenil)etanamin kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao beličasta čvrsta supstanca (20,4 mg, 66 %).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,36 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 3,70 - 3,75 (m, 3 H), 4,90 (kvin, J=7,2 Hz, 1 H), 5,05 (d, J=1,0 Hz, 2 H), 6,86 - 6,91 (m, 2 H), 7,22 - 7,27 (m, 2 H), 8,13 - 8,18 (m, 1 H), 8,23 (d, J=2,4 Hz, 1 H), 8,27 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 8,70 (d, J=7,8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M, M+2]<+>372,4, 374,9.
2
Primer 21: (S)-2-(7-hloro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamid
[0123]
[0124] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na sličan način kao za Primer 2 koristeći 2-(7-hloro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)sirćetnu kiselinu i (S)-1-(p-tolil)etanamin kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (15,3 mg, 51 %).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,36 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 2,27 (s, 3 H), 4,90 (kvin, J=7,2 Hz, 1 H), 5,06 (s, 2 H), 7,13 (d, J=7,8 Hz, 2 H), 7,21 (d, J=7,8 Hz, 2 H), 7,98 (dd, J=8,5, 2,2 Hz, 1 H), 8,25 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 8,37 (d, J=2,0 Hz, 1 H), 8,73 (d, J=7,8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M, M+2]<+>357,0, 358,9.
Primer 22: (S)-2-(8-hloro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamid
[0125]
[0126] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na sličan način kao za Primer 2 koristeći 2-(8-hloro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)sirćetnu kiselinu i (S)-1-(p-tolil)etanamin kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao beličasta čvrsta supstanca (18,6 mg, 63 %).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,36 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 2,26 - 2,29 (m, 3 H), 4,91 (kvin, J=7,1 Hz, 1 H), 5,07 (s, 2 H), 7,13 (d, J=7,8 Hz, 2 H), 7,19 -7,24 (m, 2 H), 7,91 (t, J=7,8 Hz, 1 H), 8,17 - 8,26 (m, 2 H), 8,73 (d, J=7,8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M, M+2]<+>357,0, 358,9.
Primer 23: (S)-2-(8-hloro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-metoksifenil)etil)acetamid
[0127]
[0128] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na sličan način kao za Primer 2 koristeći 2-(8-hloro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)sirćetnu kiselinu i (S)-1-(4-metoksifenil)etanamin kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao beličasta čvrsta supstanca (14,2 mg, 46 %).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,36 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 3,71 - 3,75 (m, 3 H), 4,90 (kvin, J=7,2 Hz, 1 H), 5,07 (s, 2 H), 6,86 - 6,91 (m, 2 H), 7,22 - 7,27 (m, 2 H), 7,87 - 7,94 (m, 1 H), 8,22 (ddd, J=18,4, 7,9, 1,5 Hz, 2 H), 8,70 (d, J=7,8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M, M+2]<+>372,9, 374,9.
Primer 24: (S)-2-(8-metil-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamid
[0129]
[0130] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na sličan način kao za Primer 2 koristeći 2-(8-metil-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)sirćetnu kiselinu i (S)-1-(p-tolil)etanamin kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (8,0 mg, 26 %).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,37 (d, J=7,3 Hz, 3 H), 2,27 (s, 3 H), 2,77 (s, 3 H), 4,90 (t, J=7,6 Hz, 1 H), 5,05 (d, J=1,5 Hz, 2 H), 7,13 (d, J=8,3 Hz, 2 H), 7,19 - 7,24 (m, 2 H), 7,78 - 7,85 (m, 1 H), 7,91 - 7,96 (m, 1 H), 8,04 - 8,10 (m, 1 H), 8,72 (d, J=8,3 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>337,0.
Primer 25: (S)-N-(1-(4-metoksifenil)etil)-2-(8-metil-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3 (4H)-il)acetamid [0131]
[0132] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na sličan način kao za Primer 2 koristeći 2-(8-metil-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)sirćetnu kiselinu i (S)-1-(4-metoksifenil)etanamin kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (6,0 mg, 19 %).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,37 (d, J=7,3 Hz, 3 H), 2,77 (s, 3 H), 3,71 - 3,75 (m, 3 H), 4,90 (kvin, J=7,3 Hz, 1 H), 5,04 (d, J=2,4 Hz, 2 H), 6,86 - 6,92 (m, 2 H), 7,21 - 7,28 (m, 2 H), 7,78 - 7,85 (m, 1 H), 7,94 (dt, J=7,1, 1,3 Hz, 1 H), 8,07 (d, J=7,3 Hz, 1 H), 8,70 (d, J=7,8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>353,0.
Primer 26: (S)-2-(6,8-dihloro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamid [0133]
[0134] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na sličan način kao za Primer 2 koristeći 2-(6,8-dihloro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)sirćetnu kiselinu i (S)-1-(p-tolil)etanamin kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (12,1 mg, 42 %).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,36 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 2,27 (s, 3 H), 4,86 - 4,94 (m, 1 H), 5,07 (s, 2 H), 7,13 (d, J=7,8 Hz, 2 H), 7,19 - 7,23 (m, 2 H), 8,20 (d, J=2,0 Hz, 1 H), 8,44 - 8,47 (m, 1 H), 8,72 (d, J=7,8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M, M+2]<+>390,8, 392,9.
Primer 27: (S)-2-(6,8-dihloro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-metoksifenil)etil)acetamid [0135]
[0136] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na sličan način kao za Primer 2 koristeći 2-(6,8-dihloro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)sirćetnu kiselinu i (S)-1-(4-metoksifenil)etanamin kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (16,2 mg, 55 %).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,36 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 3,71 - 3,75 (m, 3 H), 4,86 - 4,93 (m, 1 H), 5,07 (d, J=1,0 Hz, 2 H), 6,87 - 6,91 (m, 2 H), 7,22 - 7,28 (m, 2 H), 8,18 - 8,22 (m, 1 H), 8,45 (d, J=2,4 Hz, 1 H), 8,70 (d, J=7,8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M, M+2]<+>406,8, 408,8.
Primer 28: (S)-2-(6-metil-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamid
[0137]
[0138] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na sličan način kao za Primer 2 koristeći 2-(6-metil-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)sirćetnu kiselinu i (S)-1-(p-tolil)etanamin kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (9,1 mg, 30 %).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,36 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 2,27 (s, 3 H), 2,55 (s, 3 H), 4,90 (t, J=7,6 Hz, 1 H), 5,04 (d, J=1,5 Hz, 2 H), 7,11 - 7,16 (m, 2 H), 7,22 (d, J=7,8 Hz, 2 H), 7,92 (dd, J=8,3, 1,5 Hz, 1 H), 8,05 (s, 1 H), 8,12 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 8,71 (d, J=7,8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>337,1.
Primer 29: (S)-N-(1-(4-metoksifenil)etil)-2-(6-metil-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid [0139]
[0140] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na sličan način kao za Primer 2 koristeći 2-(6-metil-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)sirćetnu kiselinu i (S)-1-(4-metoksifenil)etanamin kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao beličasta čvrsta supstanca (7,0 mg, 22 %).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,36 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 2,54 - 2,57 (m, 3 H), 3,73 (s, 3 H), 4,89 (kvin, J=7,2 Hz, 1 H), 5,03 (d, J=2,0 Hz, 2 H), 6,86 - 6,91 (m, 2 H), 7,23 - 7,27 (m, 2 H), 7,93 (dd, J=8,3, 1,5 Hz, 1 H), 8,05 (s, 1 H), 8,12 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 8,69 (d, J=7,8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>353,0.
Primer 30: (S)-2-(8-metoksi-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamid
[0141]
[0142] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na sličan način kao za Primer 2 koristeći 2-(8-metoksi-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)sirćetnu kiselinu i (S)-1-(p-tolil)etanamin kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (12,3 mg, 41 %).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,36 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 2,26 - 2,28 (m, 3 H), 4,04 (s, 3 H), 4,90 (kvin, J=7,2 Hz, 1 H), 5,03 (s, 2 H), 7,13 (d, J=7,8 Hz, 2 H), 7,21 (d, J=8,3 Hz, 2 H), 7,64 (dd, J=8,3, 1,0 Hz, 1 H), 7,72 - 7,76 (m, 1 H), 7,85 - 7,90 (m, 1 H), 8,71 (d, J=7,8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>353,0.
Primer 31: (S)-2-(8-metoksi-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-metoksifenil)etil)acetamid [0143]
[0144] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na sličan način kao za Primer 2 koristeći 2-(8-metoksi-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)sirćetnu kiselinu i (S)-1-(4-metoksifenil)etanamin kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (11,8 mg, 38 %).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,36 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 3,72 - 3,74 (m, 3 H), 4,04 (s, 3 H), 4,89 (kvin, J=7,2 Hz, 1 H), 4,99 - 5,05 (m, 2 H), 6,86 -6,91 (m, 2 H), 7,21 - 7,27 (m, 2 H), 7,64 (dd, J=8,3, 1,0 Hz, 1 H), 7,71 - 7,77 (m, 1 H), 7,84 - 7,90 (m, 1 H), 8,68 (d, J=7,8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>369,0.
Primer 32: (S)-2-(5-fluoro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamid
[0145]
2
[0146] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na sličan način kao za Primer 2 koristeći 2-(5-fluoro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)sirćetnu kiselinu i (S)-1-(p-tolil)etanamin kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (11,3 mg, 37 %).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,37 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 2,24 - 2,29 (m, 4 H), 4,87 - 4,95 (m, 1 H), 5,02 (s, 2 H), 7,11 - 7,15 (m, 2 H), 7,21 (d, J=8,3 Hz, 2 H), 7,71 - 7,78 (m, 1 H), 8,03 - 8,14 (m, 2 H), 8,71 (d, J=7,8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>341,0.
Primer 33: (S)-2-(5-fluoro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-metoksifenil)etil)acetamid [0147]
[0148] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na sličan način kao za Primer 2 koristeći 2-(5-fluoro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)sirćetnu kiselinu i (S)-1-(4-metoksifenil)etanamin kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (8,4 mg, 26 %).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,36 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 3,71 - 3,75 (m, 3 H), 4,84 - 4,95 (m, 1 H), 5,01 (s, 2 H), 6,86-6,92 (m, 2 H), 7,22 - 7,28 (m, 2 H), 7,71 - 7,79 (m, 1 H), 8,04 - 8,08 (m, 1 H), 8,08 - 8,15 (m, 1 H), 8,69 (d, J=7,8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>356,9.
Primer 34: (S)-2-(7-metil-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamid
[0149]
[0150] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na sličan način kao za Primer 2 koristeći 2-(7-metil-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)sirćetnu kiselinu i (S)-1-(p-tolil)etanamin kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (28,2 mg, 92 %).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,36 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 2,27 (s, 3 H), 2,57 (s, 3 H), 4,90 (t, J=7,3 Hz, 1 H), 5,04 (d, J=1,0 Hz, 2 H), 7,10 - 7,16 (m, 2 H), 7,20 -7,23 (m, 2 H), 7,77 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 8,04 (s, 1 H), 8,13 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 8,72 (d, J=7,8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+Na]<+>359,0.
Primer 35: (S)-N-(1-(4-metoksifenil)etil)-2-(7-metil-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid [0151]
[0152] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na sličan način kao za Primer 2 koristeći 2-(7-metil-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)sirćetnu kiselinu i (S)-1-(4-metoksifenil)etanamin kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (24,1 mg, 75 %).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,00 - 0,00 (m, 1 H), 1,36 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 2,56 - 2,59 (m, 3 H), 3,73 (s, 3 H), 4,89 (kvin, J=7,2 Hz, 1 H), 5,03 (d, J=2,0 Hz, 2 H), 6,86 - 6,91 (m, 2 H), 7,23 - 7,27 (m, 2 H), 7,75 - 7,80 (m, 1 H), 8,04 (s, 1 H), 8,14 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 8,66 - 8,73 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>353,0.
Primer 36: (S)-2-(7-metoksi-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamid
[0153]
[0154] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na sličan način kao za Primer 2 koristeći 2-(7-metoksi-4oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)sirćetnu kiselinu i (S)-1-(p-tolil)etanamin kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (23,3 mg, 78 %).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,32 - 1,40 (m, 3 H), 2,27 (s, 3 H), 3,99 (s, 3 H), 4,89 (kvin, J=7,3 Hz, 1 H), 5,03 (d, J=1,0 Hz, 2 H), 7,13 (d, J=7,8 Hz, 2 H), 7,22 (d, J=7,8 Hz, 2 H), 7,49 (dd, J=8,8, 2,4 Hz, 1 H), 7,66 (d, J=2,9 Hz, 1 H), 8,14 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 8,72 (d, J=8,3 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>353,0.
Primer 37: (S)-2-(7-metoksi-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-metoksifenil)etil)acetamid [0155]
[0156] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na sličan način kao za Primer 2 koristeći 2-(7-metoksi-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)sirćetnu kiselinu i (S)-1-(4-metoksifenil)etanamin kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (20,6 mg, 66 %).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,36 (d, J=7,3 Hz, 3 H), 3,71 - 3,74 (m, 3 H), 3,99 (s, 3 H), 4,89 (kvin, J=7,2 Hz, 1 H), 5,02 (d, J=1,5 Hz, 2 H), 6,86 - 6,91 (m, 2 H), 7,22 - 7,27 (m, 2 H), 7,49 (dd, J=8,8, 2,4 Hz, 1 H), 7,66 (d, J=2,4 Hz, 1 H), 8,11 - 8,18 (m, 1 H), 8,69 (d, J=7,8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>369,0.
Primer 38: (S)-2-(5-metoksi-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-metoksifenil)etil)acetamid [0157]
[0158] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na sličan način kao za Primer 2 koristeći 2-(5-metoksi-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)sirćetnu kiselinu i (S)-1-(4-metoksifenil)etanamin kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (4,2 mg, 13 %).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,36 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 3,70 - 3,74 (m, 3 H), 3,92 (s, 3 H), 4,83 - 4,92 (m, 1 H), 4,95 (d, J=2,0 Hz, 2 H), 6,85 -6,91 (m, 2 H), 7,25 (d, J=8,8 Hz, 2 H), 7,44 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 7,67 - 7,71 (m, 1 H), 7,96 - 8,04 (m, 1 H), 8,65 (d, J=8,3 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>369,0.
Primer 39: (S)-2-(5-metil-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamid
[0159]
[0160] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na sličan način kao za Primer 2 koristeći 2-(5-metil-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)sirćetnu kiselinu i (S)-1-(p-tolil)etanamin kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (1,2 mg, 4 %).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,34 - 1,39 (m, 3 H), 2,26 - 2,29 (m, 4 H), 2,81 (s, 3 H), 4,85 - 4,94 (m, 1 H), 5,00 (s, 2 H), 7,13 (d, J=7,8 Hz, 2 H), 7,19 - 7,25 (m, 2 H), 7,70 (d, J=7,3 Hz, 1 H), 7,91 - 7,98 (m, 1 H), 8,02 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 8,71 (d, J=7,8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+Na]<+>359,0.
Primer 40: (S)-N-(1-(4-metoksifenil)etil)-2-(5-metil-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid [0161]
[0162] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na sličan način kao za Primer 2 koristeći 2-(5-metil-4-
2
oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)sirćetnu kiselinu i (S)-1-(4-metoksifenil)etanamin kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (0,5 mg, 2 %).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,37 (d, J=7,3 Hz, 3 H), 2,81 (s, 3 H), 3,72 - 3,75 (m, 3 H), 4,86 - 4,94 (m, 1 H), 4,99 (s, 2 H), 6,85 - 6,93 (m, 2 H), 7,23 - 7,29 (m, 2 H), 7,68 - 7,74 (m, 1 H), 7,91 - 7,97 (m, 1 H), 7,99 - 8,05 (m, 1 H), 8,68 (d, J=8,3 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+Na]<+>375,0.
Primer 41: (S)-2-(6,8-dimetil-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamid [0163]
[0164] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na sličan način kao za Primer 2 koristeći 2-(6,8-dimetil-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)sirćetnu kiselinu i (S)-1-(p-tolil)etanamin kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (10,7 mg, 36 %).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,37 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 2,28 (s, 3 H), 2,73 (s, 3 H), 4,90 (kvin, J=7,3 Hz, 1 H), 5,03 (d, J=2,4 Hz, 2 H), 7,13 (d, J=8,3 Hz, 2 H), 7,20 - 7,23 (m, 2 H), 7,77 (s, 1 H), 7,87 (s, 1 H), 8,71 (d, J=7,8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>351,1. Primer 42: (S)-2-(6,8-dimetil-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-metoksifenil)etil)acetamid [0165]
[0166] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na sličan način kao za Primer 2 koristeći 2-(6,8-dimetil-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)sirćetnu kiselinu i (S)-1-(4-metoksifenil)etanamin kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (9,0 mg, 29 %).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,37 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 2,29 (d, J=2,4 Hz, 1 H), 2,73 (s, 3 H), 3,73 (s, 3 H), 4,90 (kvin, J=7,2 Hz, 1 H), 5,02 (d, J=2,9 Hz, 2 H), 6,86 - 6,91 (m, 2 H), 7,23 - 7,27 (m, 2 H), 7,75 - 7,79 (m, 1 H), 7,88 (d, J=1,0 Hz, 1 H), 8,69 (d, J=7,8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>367,0.
Primer 43: (S)-2-(4-okso-6-(trifluorometil)benzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamid [0167]
[0168] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na sličan način kao za Primer 2 koristeći 2-(4-okso-6-(trifluorometil)benzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)sirćetnu kiselinu i (S)-1-(p-tolil)etanamin kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (16,8 mg, 59 %).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,37 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 2,26 - 2,28 (m, 3 H), 4,91 (t, J=7,6 Hz, 1 H), 5,11 (s, 2 H), 7,14 (d, J=7,8 Hz, 2 H), 7,20 -7,25 (m, 2 H), 8,41 - 8,53 (m, 3 H), 8,75 (d, J=7,8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>391,0.
Primer 44: (S)-N-(1-(4-metoksifenil)etil)-2-(4-okso-6-(trifluorometil)benzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid
[0169]
[0170] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na sličan način kao za Primer 2 koristeći 2-(4-okso-6-
2
(trifluorometil)benzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)sirćetnu kiselinu i (S)-1-(4-metoksifenil)etanamin kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (20,3 mg, 68 %).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,37 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 3,73 (s, 3 H), 4,86 - 4,95 (m, 1 H), 5,10 (d, J=1,0 Hz, 2 H), 6,84 - 6,93 (m, 2 H), 7,23 - 7,27 (m, 2 H), 8,41 - 8,54 (m, 3 H), 8,72 (d, J=8,3 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+Na]<+>429,0.
Primer 45: (S)-2-(8-fluoro-6-metil-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(p-tolil)etil)acetamid [0171]
[0172] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na sličan način kao za Primer 2 koristeći 2-(8-fluoro-6-metil-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)sirćetnu kiselinu i (S)-1-(p-tolil)etanamin kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (25,5 mg, 57 %).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,37 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 2,27 (s, 3 H), 2,55 (s, 3 H), 4,90 (kvin, J=7,2 Hz, 1 H), 5,06 (s, 2 H), 7,13 (d, J=7,8 Hz, 2 H), 7,22 (d, J=7,8 Hz, 2 H), 7,83 - 7,90 (m, 2 H), 8,72 (d, J=8,3 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>355,4.
Primer 46: (S)-N-(1-(2-metoksi-4-metilfenil)etil)-2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid [0173]
[0174] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na sličan način kao za Primer 2 koristeći 2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)sirćetnu kiselinu i (S)-1-(2-metoksi-4-metilfenil)etanamin, HCl kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žutomrka čvrsta supstanca (38,8 mg, 75 %).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,29 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 2,28 (s, 3 H), 3,77 (s, 3 H), 5,03 - 5,08 (m, 2 H), 5,16 (kvin, J=7,2 Hz, 1 H), 6,75 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 6,78 (s, 1 H), 7,19 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 7,92 - 7,98 (m, 1 H), 8,08 - 8,15 (m, 1 H), 8,20 - 8,28 (m, 2 H), 8,66 (d, J=7,8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>353,2.
Primer 47: (S)-N-(1-(2-hloro-4-fluorofenil)etil)-2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid [0175]
[0176] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na sličan način kao za Primer 2 koristeći 2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)sirćetnu kiselinu i (S)-1-(2-hloro-4-fluorofenil)etanamin, HCl kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (30,1 mg, 57 %).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,36 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 5,09 (s, 2 H), 5,19 (kvin, J=7,1 Hz, 1 H), 7,27 (td, J=8,5, 2,9 Hz, 1 H), 7,39 (dd, J=8,8, 2,9 Hz, 1 H), 7,54 (dd, J=8,8, 6,3 Hz, 1 H), 7,90 - 7,99 (m, 1 H), 8,11 (td, J=7,6, 1,5 Hz, 1 H), 8,21 - 8,27 (m, 2 H), 8,97 (d, J=7,3 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M, M+2]<+>360,1, 362,1.
Primer 48: (S)-N-(1-(2-bromo-4-fluorofenil)etil)-2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid [0177]
[0178] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na sličan način kao za Primer 2 koristeći 2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)sirćetnu kiselinu i (S)-1-(2-bromo-4-fluorofenil)etanamin, HCl kako bi
2
se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (37,4 mg, 63 %).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,35 (d, J=7,3 Hz, 3 H), 5,09 (s, 2 H), 5,11 - 5,19 (m, 1 H), 7,32 (td, J=8,5, 2,4 Hz, 1 H), 7,49 - 7,56 (m, 2 H), 7,92 - 7,98 (m, 1 H), 8,11 (td, J=7,6, 1,5 Hz, 1 H), 8,20 - 8,28 (m, 2 H), 9,00 (d, J=7,8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M, M+2]<+>405,1, 407,1.
Primer 49: (S)-N-(1-(4-fluorofenil)etil)-2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid
[0179]
[0180] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na sličan način kao za Primer 2 koristeći 2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)sirćetnu kiselinu i (S)-1-(4-fluorofenil)etanamin kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (27,9 mg, 59 %).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,36 - 1,41 (m, 3 H), 4,95 (kvin, J=7,2 Hz, 1 H), 5,07 (s, 2 H), 7,12 - 7,21 (m, 2 H), 7,35 - 7,41 (m, 2 H), 7,92 -7,99 (m, 1 H), 8,08 - 8,15 (m, 1 H), 8,20 - 8,29 (m, 2 H), 8,79 (d, J=7,8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>327,2.
Primer 50: (S)-N-((S)-1-(2-metoksi-4-metilfenil)etil)-2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)propanamid
[0181]
i
Primer 51: (R)-N-((S)-1-(2-metoksi-4-metilfenil)etil)-2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)propanamid
[0182]
[0183] U bocu koja sadrži 2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)propionsku kiselinu (50 mg, 0,228 mmol), HOBT (45 mg, 0,297 mmol) i EDC (66 mg, 0,342 mmol) dodat je DMF (760 µL). Nakon mešanja na sobnoj temperaturi tokom 5 minuta, (S)-1-(2-metoksi-4-metilfenil)etanamin, HCl (55 mg, 0,274 mmol) i DIPEA (240 µL, 1,369 mmol) su dodati. Reakcionoj smeši je omogućeno da se meša na sobnoj temperaturi tokom 1 sata, zatim je dodata voda (10 mL). Čvrsta materija je filtrirana i oprana sa vodom, zatim osušena kako bi se dobila mrkožuta čvrsta supstanca. Prečišćavanje pomoću SFC dalo je jedinjenja iz naslova kao bele čvrste supstance. Vreme zadržavanja 1,62 min:<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,25 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 1,70 - 1,77 (m, 3 H), 2,26 (s, 2 H), 3,13 - 3,19 (m, 3 H), 3,75 (s, 4 H), 5,13 (kvin, J=7,1 Hz, 1 H), 5,60 (q, J=7,3 Hz, 1 H), 6,70 (d, J=7,3 Hz, 1 H), 6,76 (s, 1 H), 7,14 (d, J=7,3 Hz, 1 H), 7,89 - 7,96 (m, 1 H), 8,08 - 8,14 (m, 1 H), 8,20 - 8,27 (m, 2 H), 8,49 (d, J=7,8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>367,2; Vreme zadržavanja 2,72 min:<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,26 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 1,73 (d, J=7,3 Hz, 3 H), 2,28 (s, 3 H), 3,76 (s, 3 H), 5,14 (kvin, J=7,2 Hz, 1 H), 5,53 - 5,60 (m, 1 H), 6,74 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 6,78 (s, 1 H), 7,13 (d, J=7,3 Hz, 1 H), 7,90 - 7,98 (m, 1 H), 8,11 (ddd, J=8,4, 7,2, 1,5 Hz, 1 H), 8,22 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 8,26 (dd, J=7,8, 1,0 Hz, 1 H), 8,52 (d, J=7,8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>367,2.
Primer 52: (S)-N-(1-(2,4-dimetilfenil)etil)-2-(6-fluoro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid [0184]
2
[0185] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na sličan način kao za Primer 2 koristeći 2-(6-fluoro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)sirćetnu kiselinu i (S)-1-(2,4-dimetilfenil)etanamin, HCl kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (23,6 mg, 74 %).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,33 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 2,23 (s, 3 H), 2,24 (s, 3 H), 4,99 - 5,08 (m, 3 H), 6,94 (s, 1 H), 7,01 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 7,25 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 7,97 - 8,03 (m, 2 H), 8,35 (dd, J=8,8, 4,9 Hz, 1 H), 8,73 (d, J=7,8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>355,3.
Primer 53: (S)-N-(1-(2-fluoro-4-metilfenil)etil)-2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid [0186]
[0187] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na sličan način kao za Primer 2 koristeći 2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)sirćetnu kiselinu i (S)-1-(2-fluoro-4-metilfenil)etanamin, HCl kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (23,4 mg, 71 %).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,37 (d, J=7,3 Hz, 3 H), 2,29 (s, 3 H), 5,05 - 5,16 (m, 3 H), 6,93 - 7,03 (m, 2 H), 7,31 (t, J=8,1 Hz, 1 H), 7,91 - 7,99 (m, 1 H), 8,11 (td, J=7,6, 1,5 Hz, 1 H), 8,20 - 8,28 (m, 2 H), 8,83 (d, J=7,3 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>341,2.
Primer 54: (S)-N-(1-(2-fluoro-4-metilfenil)etil)-2-(6-fluoro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid
[0188]
[0189] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na sličan način kao za Primer 2 koristeći 2-(6-fluoro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)sirćetnu kiselinu i (S)-1-(2-fluoro-4-metilfenil)etanamin, HCl kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (13,6 mg, 42 %).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,37 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 2,29 (s, 3 H), 5,05 - 5,14 (m, 3 H), 6,91 - 7,04 (m, 2 H), 7,30 (t, J=8,1 Hz, 1 H), 7,97 - 8,04 (m, 2 H), 8,36 (dd, J=8,5, 5,1 Hz, 1 H), 8,84 (d, J=7,8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>359,2. Primer 55: (S)-2-(6-fluoro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-(trifluorometoksi)fenil)etil)acetamid
[0190]
[0191] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na sličan način kao za Primer 2 koristeći 2-(6-fluoro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)sirćetnu kiselinu i (S)-1-(4-(trifluorometoksi)fenil)etanamin kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (13,2 mg, 36 %).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,37 - 1,42 (m, 3 H), 4,97 (kvin, J=7,1 Hz, 1 H), 5,08 (s, 2 H), 7,30 - 7,35 (m, 2 H), 7,42 - 7,47 (m, 2 H), 7,97 - 8,03 (m, 2 H), 8,33 - 8,40 (m, 1 H), 8,85 (d, J=7,8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>411,2.
Primer 56: (S)-2-(7-metoksi-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-(trifluorometoksi)fenil)etil)acetamid
[0192]
2
[0193] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na sličan način kao za Primer 2 koristeći 2-(7-metoksi-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)sirćetnu kiselinu i (S)-1-(4-(trifluorometoksi)fenil)etanamin kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (21,8 mg, 81 %).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,40 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 3,99 (s, 3 H), 4,97 (kvin, J=7,2 Hz, 1 H), 5,06 (s, 2 H), 7,33 (d, J=8,3 Hz, 2 H), 7,44 - 7,52 (m, 3 H), 7,67 (d, J=2,4 Hz, 1 H), 8,15 (d, J=9,3 Hz, 1 H), 8,84 (d, J=7,8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>423,4.
Primer 57: (S)-2-(6-metoksi-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-(trifluorometoksi)fenil)etil)acetamid
[0194]
[0195] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na sličan način kao za Primer 2 koristeći 2-(6-metoksi-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)sirćetnu kiselinu i (S)-1-(4-(trifluorometoksi)fenil)etanamin kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (17,3 mg, 64 %).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,40 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 3,98 (s, 3 H), 4,97 (kvin, J=7,1 Hz, 1 H), 5,06 (s, 2 H), 7,33 (d, J=7,8 Hz, 2 H), 7,44 - 7,49 (m, 2 H), 7,58 (d, J=2,9 Hz, 1 H), 7,64 - 7,69 (m, 1 H), 8,17 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 8,83 (d, J=7,8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>423,3.
Primer 58: (S)-2-(5-metoksi-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-(trifluorometoksi)fenil)etil)acetamid
[0196]
[0197] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na sličan način kao za Primer 2 koristeći 2-(5-metoksi-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)sirćetnu kiselinu i (S)-1-(4-(trifluorometoksi)fenil)etanamin kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (16,2 mg, 60 %).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,40 (d, J=7,3 Hz, 3 H), 3,93 (s, 3 H), 4,93 - 5,00 (m, 3 H), 7,33 (d, J=8,3 Hz, 2 H), 7,43 - 7,48 (m, 3 H), 7,65 - 7,72 (m, 1 H), 8,00 (t, J=8,3 Hz, 1 H), 8,79 (d, J=7,8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>423,3.
Primer 59: (S)-2-(7-metoksi-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)acetamid
[0198]
[0199] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na sličan način kao za Primer 2 koristeći 2-(7-metoksi-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)sirćetnu kiselinu i (S)-1-(4-(trifluorometil)fenil)etanamin kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (22,5 mg, 87 %).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,41 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 3,99 (s, 3 H), 5,00 (kvin, J=7,1 Hz, 1 H), 5,07 (s, 2 H), 7,49 (dd, J=8,8, 2,9 Hz, 1 H), 7,56 (d, J=8,3 Hz, 2 H), 7,67 (d, J=2,9 Hz, 1 H), 7,70 (d, J=8,8 Hz, 2 H), 8,15 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 8,91 (d, J=7,8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>407,4.
Primer 60: (S)-2-(6-metoksi-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)acetamid
[0200]
[0201] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na sličan način kao za Primer 2 koristeći 2-(6-metoksi-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)sirćetnu kiselinu i (S)-1-(4-(trifluorometil)fenil)etanamin kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (19,9 mg, 77 %).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,42 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 3,97 (s, 3 H), 4,97 - 5,03 (m, 1 H), 5,07 (s, 2 H), 7,54 - 7,58 (m, 3 H), 7,65 (dd, J=9,0, 2,7 Hz, 1 H), 7,70 (d, J=7,8 Hz, 2 H), 8,17 (d, J=9,3 Hz, 1 H), 8,90 (d, J=7,8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>407,4.
Primer 61: (S)-2-(5-metoksi-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)acetamid
[0202]
[0203] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na sličan način kao za Primer 2 koristeći 2-(5-metoksi-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)sirćetnu kiselinu i (S)-1-(4-(trifluorometil)fenil)etanamin kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (12,9 mg, 50 %).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,41 (d, J=7,3 Hz, 3 H), 3,93 (s, 3 H), 4,96 - 5,04 (m, 3 H), 7,41 - 7,47 (m, 1 H), 7,56 (d, J=8,3 Hz, 2 H), 7,66 - 7,73 (m, 3 H), 7,99 (t, J=8,3 Hz, 1 H), 8,86 (d, J=7,8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>407,4.
Primer 62: (S)-2-(8-metoksi-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-(trifluorometoksi)fenil)etil)acetamid
[0204]
[0205] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na sličan način kao za Primer 2 koristeći 2-(8-metoksi-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)sirćetnu kiselinu i (S)-1-(4-(trifluorometoksi)fenil)etanamin kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (4,8 mg, 18 %).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,39 (d, J=7,3 Hz, 3 H), 4,04 (s, 3 H), 4,97 (kvin, J=7,1 Hz, 1 H), 5,06 (s, 2 H), 7,33 (d, J=8,3 Hz, 2 H), 7,43 - 7,49 (m, 2 H), 7,62 - 7,67 (m, 1 H), 7,74 (dd, J=7,8, 1,0 Hz, 1 H), 7,84 - 7,91 (m, 1 H), 8,82 (d, J=7,3 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>423,3.
Primer 63: (S)-2-(8-metoksi-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)acetamid
[0206]
1
[0207] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na sličan način kao za Primer 4 koristeći 2-(8-metoksi-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)sirćetnu kiselinu i (S)-1-(4-(trifluorometil)fenil)etanamin kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (2,6 mg, 10 %).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,41 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 4,04 (s, 3 H), 5,00 (kvin, J=7,3 Hz, 1 H), 5,07 (s, 2 H), 7,56 (d, J=8,3 Hz, 2 H), 7,65 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 7,70 (d, J=8,3 Hz, 2 H), 7,74 (dd, J=8,1, 1,2 Hz, 1 H), 7,84 - 7,90 (m, 1 H), 8,89 (d, J=7,8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>407,3.
Primer 64: (S)-2-(6-fluoro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)acetamid
[0208]
[0209] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na sličan način kao za Primer 2 koristeći 2-(6-fluoro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)sirćetnu kiselinu i (S)-1-(4-(trifluorometil)fenil)etanamin kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (10,6 mg, 40 %).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,41 (d, J=7,3 Hz, 3 H), 4,97 - 5,05 (m, 1 H), 5,10 (s, 2 H), 7,56 (d, J=7,8 Hz, 2 H), 7,70 (d, J=8,3 Hz, 2 H), 7,97 - 8,02 (m, 2 H), 8,36 (ddq, J=8,2, 4,9, 1,5, 1,5, 1,5 Hz, 1 H), 8,92 (d, J=7,8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>395,3.
Primer 65: (S)-N-(1-(2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)etil)-2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid
[0210]
[0211] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na sličan način kao za Primer 2 koristeći 2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)sirćetnu kiselinu i (S)-1-(2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)etanamin kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (11,3 mg, 60 %).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,42 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 5,10 (s, 2 H), 5,14 - 5,21 (m, 1 H), 7,59 - 7,70 (m, 3 H), 7,92 - 7,98 (m, 1 H), 8,11 (ddd, J=8,4, 7,2, 1,5 Hz, 1 H), 8,21 - 8,27 (m, 2 H), 9,02 (d, J=7,3 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>395,6.
Primer 66: (S)-N-(1-(4-(difluorometoksi)fenil)etil)-2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid
[0212]
[0213] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na sličan način kao za Primer 2 koristeći 2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)sirćetnu kiselinu i (S)-1-(4-(difluorometoksi)fenil)etanamin, HCl kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (19,2 mg, 53 %).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ
2
ppm 1,35 - 1,40 (m, 3 H), 4,88 - 4,99 (m, 1 H), 5,03 - 5,09 (m, 2 H), 7,03 - 7,36 (m, 3 H), 7,14 (d, J=8,8 Hz, 2 H), 7,39 (d, J=8,8 Hz, 2 H), 7,95 - 7,98 (m, 1 H), 8,08 - 8,15 (m, 1 H), 8,21 - 8,28 (m, 2 H), 8,81 (d, J=7,8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>375,7.
Primer 67: (S)-N-(1-(2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)etil)-2-(5-metoksi-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid
[0214]
[0215] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na sličan način kao za Primer 2 koristeći 2-(5-metoksi-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)sirćetnu kiselinu i (S)-1-(2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)etanamin kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (15,0 mg, 73 %).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,42 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 3,92 (s, 3 H), 4,97 - 5,02 (m, 2 H), 5,16 (kvin, J=7,1 Hz, 1 H), 7,44 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 7,57 - 7,72 (m, 4 H), 7,99 (t, J=8,1 Hz, 1 H), 8,97 (d, J=7,3 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>425,4.
Primer 68: (S)-N-(1-(4-(difluorometoksi)fenil)etil)-2-(6-fluoro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid
[0216]
[0217] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na sličan način kao za Primer 2 koristeći 2-(6-fluoro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)sirćetnu kiselinu i (S)-1-(4-(difluorometoksi)fenil)etanamin, HCl kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (12,1 mg, 55 %).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,38 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 4,89 - 4,99 (m, 1 H), 5,07 (s, 2 H), 7,03 - 7,41 (m, 5 H), 7,95 - 8,05 (m, 2 H), 8,33 - 8,40 (m, 1 H), 8,77 - 8,84 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>393,4.
Primer 69: (S)-N-(1-(4-(difluorometoksi)fenil)etil)-2-(5-metoksi-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid
[0218]
[0219] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na sličan način kao za Primer 2 koristeći 2-(5-metoksi-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)sirćetnu kiselinu i (S)-1-(4-(difluorometoksi)fenil)etanamin, HCl kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (17,5 mg, 78 %).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,38 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 3,93 (s, 3 H), 4,89 - 5,00 (m, 3 H), 7,01 - 7,41 (m, 2 H), 7,11 - 7,16 (m, 1 H), 7,42 - 7,47 (m, 1 H), 7,67 - 7,72 (m, 1 H), 7,99 (t, J=8,3 Hz, 1 H), 8,75 (d, J=7,8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>405,4.
Primer 70: (S)-N-(1-(2-fluoro-4-(trifluorometoksi)fenil)etil)-2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid
[0220]
[0221] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na sličan način kao za Primer 2 koristeći 2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)sirćetnu kiselinu i (S)-1-(2-fluoro-4-(trifluorometoksi)fenil)etanamin, HCl kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (6,0 mg, 27 %).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,40 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 5,09 (s, 2 H), 5,13 (kvin, J=7,1 Hz, 1 H), 7,27 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 7,36 (dd, J=10,5, 1,7 Hz, 1 H), 7,56 (t, J=8,5 Hz, 1 H), 7,92 - 7,99 (m, 1 H), 8,11 (td, J=7,6, 1,5 Hz, 1 H), 8,21 - 8,28 (m, 2 H), 8,95 (d, J=7,8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>411,3.
Primer 71: (S)-N-(1-(2-fluoro-4-(trifluorometoksi)fenil)etil)-2-(6-fluoro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid
[0222]
[0223] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na sličan način kao za Primer 2 koristeći 2-(6-fluoro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)sirćetnu kiselinu i (S)-1-(2-fluoro-4-(trifluorometoksi)fenil)etanamin, HCl kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (7,8 mg, 33 %).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,40 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 5,09 (s, 2 H), 5,10 - 5,17 (m, 1 H), 7,27 (d, J=9,8 Hz, 1 H), 7,36 (d, J=10,7 Hz, 1 H), 7,55 (t, J=8,5 Hz, 1 H), 7,95 - 8,04 (m, 2 H), 8,36 (dd, J=8,5, 5,1 Hz, 1 H), 8,95 (d, J=7,3 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>429,2.
Primer 72: (S)-N-(1-(2-fluoro-4-(trifluorometoksi)fenil)etil)-2-(5-metoksi-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid
[0224]
[0225] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na sličan način kao za Primer 2 koristeći 2-(5-metoksi-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)sirćetnu kiselinu i (S)-1-(2-fluoro-4-(trifluorometoksi)fenil)etanamin, HCl kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (11,8 mg, 49 %).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,37 - 1,42 (m, 3 H), 3,92 (s, 3 H), 4,99 (s, 2 H), 5,13 (kvin, J=7,2 Hz, 1 H), 7,26 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 7,33 - 7,39 (m, 1 H), 7,44 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 7,56 (t, J=8,5 Hz, 1 H), 7,69 (dd, J=7,8, 1,0 Hz, 1 H), 7,97 - 8,03 (m, 1 H), 8,90 (d, J=7,3 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>441,2.
Primer 73: 2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-fenetilacetamid
[0226]
[0227] Rastvoru 2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)sirćetne kiseline (25 mg, 0,122 mmol) u DCM (406 µL) dodati su 1 kap DMF i oksalil hlorid (21 µL, 0,244 mmol). Smeši je omogućeno da se meša na sobnoj temperaturi tokom 45 minuta, i zatim je dodata rastvoru 2-feniletanamina (15 µL, 0,122 mmol) i trietilamina (19 µL, 0,134 mmol) u 400 µL DCM. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 sati. Prečišćavanje HPLC Postupkom A dalo je jedinjenje iz naslova kao belu čvrstu supstancu (11,1 mg, 30 %).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,73 (t, J=7,6 Hz, 2 H), 3,29 - 3,34 (m, 2 H), 5,00 (s, 2 H), 7,20 - 7,33 (m, 5 H), 7,93 - 7,99 (m, 1 H), 8,12 (td, J=7,6, 1,5 Hz, 1 H), 8,23 - 8,29 (m, 2 H), 8,41 (t, J=5,6 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>309,9.
Primer 74: N-(4-hlorofenetil)-2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid
[0228]
4
[0229] Rastvoru 2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)sirćetne kiseline (25 mg, 0,122 mmol) u DCM (406 µL) dodati su 1 kap DMF i oksalil hlorid (21 µL, 0,244 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 45 minuta, zatim je dodata rastvoru 2-(4-hlorofenil)etanamina (17 µL, 0,122 mmol) i trietilamina (19 µL, 0,134 mmol) u 400 µL DCM. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 sati. Prečišćavanje fleš hromatografijom silika gela, eluiranje sa 0-70% EtOAc u heptanima dalis u jedinjenje iz naslova kao belu čvrstu supstancu (5,2 mg, 13 %).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,73 (t, J=7,1 Hz, 2 H), 3,28 - 3,32 (m, 2 H), 4,99 (s, 2 H), 7,24 - 7,29 (m, 2 H), 7,33 - 7,37 (m, 2 H), 7,93 - 8,00 (m, 1 H), 8,12 (td, J=7,6, 1,5 Hz, 1 H), 8,23 - 8,29 (m, 2 H), 8,39 (t, J=5,6 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M, M+2]<+>342,9, 344,9.
Primer 75: N-(3-hlorofenetil)-2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid
[0230]
[0231] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na sličan način kao za Primer 74 koristeći 2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)sirćetnu kiselinu i 2-(3-hlorofenil)etanamin kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (8,4 mg, 20 %).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,75 (t, J=7,1 Hz, 2 H), 3,32 - 3,36 (m, 2 H), 4,99 (s, 2 H), 7,18 - 7,35 (m, 4 H), 7,96 (td, J=7,6, 1,5 Hz, 1 H), 8,12 (td, J=7,6, 1,5 Hz, 1 H), 8,23 - 8,29 (m, 2 H), 8,41 (t, J=5,6 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M, M+2]<+>342,9, 344,9.
Primer 76: N-(4-metilfenetil)-2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid
[0232]
[0233] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na sličan način kao za Primer 73 koristeći 2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)sirćetnu kiselinu i 2-(p-tolil)etanamin kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (5,5 mg, 14 %).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,26 (s, 3 H), 2,68 (t, J=7,6 Hz, 2 H), 3,25 - 3,31 (m, 2 H), 4,99 (s, 2 H), 7,10 (s, 4 H), 7,92 - 8,00 (m, 1 H), 8,12 (ddd, J=8,4, 7,2, 1,5 Hz, 1 H), 8,23 - 8,29 (m, 2 H), 8,37 - 8,42 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>323,0.
Primer 77: N-(4-hidroksifenetil)-2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid
[0234]
[0235] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na sličan način kao za Primer 1 koristeći 2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)sirćetnu kiselinu i 4-(2-aminoetil)fenol kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (26,7 mg, 68 %).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,59 - 2,64 (m, 2 H), 3,22 - 3,25 (m, 2 H), 4,99 (s, 2 H), 6,65 - 6,71 (m, 2 H), 7,00 (d, J=8,8 Hz, 2 H), 7,93 - 7,99 (m, 1 H), 8,12 (td, J=7,8, 1,5 Hz, 1 H), 8,22 - 8,29 (m, 2 H), 8,37 (t, J=5,6 Hz, 1 H), 9,15 - 9,19 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>325,0.
Primer 78: N-(4-metoksifenetil)-N-metil-2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid
[0236]
[0237] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na sličan način kao za Primer 4 koristeći 2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)sirćetnu kiselinu i 2-(4-metoksifenil)-N-metiletanamin kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (15,2 mg, 59 %). Smeša rotamera:<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,66 - 2,73 (m, 1 H), 2,83 - 3,10 (m, 4 H), 2,90 (t, J=7,6 Hz, 1 H), 3,41 - 3,46 (m, 1 H), 3,63 (t, J=7,3 Hz, 1 H), 3,70 - 3,76 (m, 3 H), 5,11 - 5,34 (m, 2 H), 6,82 - 6,88 (m, 1 H), 6,89 - 6,94 (m, 1 H), 7,12 - 7,16 (m, 1 H), 7,24 - 7,28 (m, 1 H), 7,92 - 8,01 (m, 1 H), 8,09 - 8,17 (m, 1 H), 8,21 - 8,30 (m, 2 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>353,9.
Primer 79: (S)-2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(2-fenilpropil)acetamid
[0238]
[0239] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na sličan način kao za Primer 2 koristeći 2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)sirćetnu kiselinu i (S)-2-fenilpropan-1-amin kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (12,5 mg, 53 %).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,20 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 2,89 (sxt, J=7,1 Hz, 1 H), 3,24 (dd, J=7,1, 6,1 Hz, 2 H), 4,99 (s, 2 H), 7,17 - 7,34 (m, 5 H), 7,92 -7,99 (m, 1 H), 8,12 (ddd, J=8,4, 7,2, 1,5 Hz, 1 H), 8,22 - 8,29 (m, 2 H), 8,36 (t, J=5,9 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>323,0.
Primer 80: (R)-2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(2-fenilpropil)acetamid
[0240]
[0241] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na sličan način kao za Primer 2 koristeći 2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)sirćetnu kiselinu i (R)-2-fenilpropan-1-amin kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (13,1 mg, 56 %).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,20 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 2,86 - 2,93 (m, 1 H), 3,22 - 3,26 (m, 2 H), 4,99 (s, 2 H), 7,17 - 7,34 (m, 5 H), 7,96 (td, J=7,6, 1,5 Hz, 1 H), 8,12 (ddd, J=8,4, 7,2, 1,5 Hz, 1 H), 8,22 - 8,29 (m, 2 H), 8,36 (t, J=5,9 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>323,0.
Primer 81: N-(2-hloro-4-metoksifenetil)-2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid
[0242]
[0243] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na sličan način kao za Primer 2 koristeći 2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)sirćetnu kiselinu i 2-(2-hloro-4-metoksifenil)etanamin kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (16,6 mg, 61 %).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,78 (t, J=7,3 Hz, 2 H), 3,25 - 3,30 (m, 2 H), 3,31 (s, 2 H), 3,75 (s, 3 H), 4,99 (s, 2 H), 6,87 (dd, J=8,5, 2,7 Hz, 1 H), 7,01 (d, J=2,9 Hz, 1 H), 7,21 - 7,27 (m, 1 H), 7,93 - 8,00 (m, 1 H), 8,09 - 8,16 (m, 1 H), 8,22 - 8,30 (m, 2 H), 8,42 (t, J=5,6 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M, M+2]<+>373,0, 374,9.
Primer 82: (R)-N-(1-(4-metoksifenil)propan-2-il)-2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid
[0244]
[0245] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na sličan način kao za Primer 2 koristeći 2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)sirćetnu kiselinu i (R)-1-(4-metoksifenil)propan-2-amin kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (17,9 mg, 70 %).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,03 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 2,53 - 2,72 (m, 2 H), 3,70 - 3,74 (m, 3 H), 3,91 (spt, J=6,8 Hz, 1 H), 4,92 - 5,02 (m, 2 H), 4,97 (d, J=4,9 Hz, 2 H), 6,79 - 6,88 (m, 2 H), 7,09 - 7,15 (m, 2 H), 7,92 - 8,00 (m, 1 H), 8,12 (ddd, J=8,4, 7,2, 1,5 Hz, 1 H), 8,22 - 8,30 (m, 3 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>354,0.
Primer 83: (S)-N-(1-(4-metoksifenil)propan-2-il)-2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid
[0246]
[0247] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na sličan način kao za Primer 2 koristeći 2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)sirćetnu kiselinu i (S)-1-(4-metoksifenil)propan-2-amin kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (14,1 mg, 55 %).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,03 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 2,53 - 2,74 (m, 2 H), 3,70 - 3,74 (m, 3 H), 3,88 - 3,96 (m, 1 H), 4,92 - 5,02 (m, 2 H), 6,81 - 6,88 (m, 2 H), 7,08 - 7,16 (m, 2 H), 7,96 (ddd, J=8,1, 7,1, 1,5 Hz, 1 H), 8,12 (td, J=7,6, 1,5 Hz, 1 H), 8,22 - 8,30 (m, 3 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>353,9.
Primer 84: (S)-N-(1-(4-hloro-2-metoksifenil)propan-2-il)-2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid
[0248]
[0249] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na sličan način kao za Primer 2 koristeći 2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)sirćetnu kiselinu i (S)-1-(4-hloro-2-metoksifenil)propan-2-amin kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (19,7 mg, 70 %).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,03 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 2,67 (d, J=6,8 Hz, 2 H), 3,78 - 3,82 (m, 3 H), 3,97 - 4,07 (m, 1 H), 4,89 - 4,99 (m, 2 H), 6,92 (dd, J=7,8, 2,0 Hz, 1 H), 7,01 (d, J=2,0 Hz, 1 H), 7,14 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 7,93 - 7,99 (m, 1 H), 8,12 (td, J=7,6, 1,5 Hz, 1 H), 8,20 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 8,22 - 8,28 (m, 2 H); ESI-MS m/z [M, M+2]<+>386,9, 389,0.
Primer 85: (S)-N-(1-(2-hloro-4-metoksifenil)propan-2-il)-2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid
[0250]
[0251] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na sličan način kao za Primer 2 koristeći 2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)sirćetnu kiselinu i (S)-1-(2-hloro-4-metoksifenil)propan-2-amin, HCl kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žutomrka čvrsta supstanca (32,5 mg, 36 %).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,07 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 2,75 - 2,78 (m, 2 H), 3,75 (s, 3 H), 3,99 - 4,09 (m, 1 H), 4,89 -5,02 (m, 2 H), 6,86 (dd, J=8,5, 2,7 Hz, 1 H), 6,99 (d, J=2,4 Hz, 1 H), 7,22 - 7,27 (m, 1 H), 7,96 - 7,99 (m, 1 H), 8,12 (ddd, J=8,4, 7,2, 1,5 Hz, 1 H), 8,21 - 8,31 (m, 3 H); ESI-MS m/z [M, M+2]<+>386,9, 388,9.
Primer 86: (S)-2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-(trifluorometoksi)fenil)propil)acetamid
[0253] Smeša 2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)sirćetne kiseline (23 mg, 0,11 mmol), (S)-1-(4-(trifluorometoksi)fenil)propan-1-amin hidrohlorida (31,5 mg, 0,12 mmol), N-etil-N-izopropilpropan-2-amina (0,059 mL, 0,336 mmol), N1-((etilimino)metilen)-N3,N3-dimetilpropan-1,3-diamin hidrohlorida (26 mg, 0,135 mmol) i 1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-ola (18 mg, 0,135 mmol) u DMF (1 mL) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Ostatak je razređen sa MeOH, zatim je prečišćen pomoću HPLC postupka A kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao beličasta čvrsta supstanca (16 mg, 35 %).<1>H NMR (500 MHz, hloroform-d) δ ppm 0,86 - 0,97 (m, 3 H) 1,79 - 1,91 (m, 2 H) 4,87 - 4,96 (m, 1 H) 5,13 (s, 2 H) 6,20 - 6,28 (m, 1 H) 7,14 - 7,20 (m, 2 H) 7,30 - 7,34 (m, 2 H) 7,80 - 7,89 (m, 1 H) 7,96 - 8,02 (m, 1 H) 8,17 - 8,26 (m, 1 H) 8,36 - 8,40 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>407.
Primer 87: (S)-2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-(trifluorometil)fenil)propil)acetamid
[0254]
[0255] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na sličan način kao za Primer 86 koristeći (S)-1-(4-(trifluorometil)fenil)propan-1-amin hidrohlorid kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao beličasta čvrsta supstanca (19 mg, 56 %).<1>H NMR (500 MHz, hloroform-d) δ ppm 0,92 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 1,86 (t, J=7,3 Hz, 2 H) 4,95 (d, J=7,3 Hz, 1 H) 5,13 (s, 2 H) 6,31 (d, J=7,8 Hz, 1 H) 7,40 (d, J=7,8 Hz, 2 H) 7,59 (d, J=7,8 Hz, 2 H) 7,86 (d, J=8,3 Hz, 1 H) 8,00 (s, 1 H) 8,21 (d, J=8,3 Hz, 1 H) 8,38 (d, J=7,8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>391.
[0256] Jedinjenja za upotrebu u pronalasku mogu se primenjivati sama ili u obliku farmaceutskog sastava. U praksi, jedinjenja za upotrebu u pronalasku se obično primenjuju u obliku farmaceutskih sastava, to jest, u smeši sa najmanje jednim farmaceutski prihvatljivim ekscipijensom. Proporcija i priroda bilo kog farmaceutski prihvatljivog ekscipijensa određena je svojstvima izabranog jedinjenja za upotrebu u pronalasku, izabranim načinom primene i standardnom farmaceutskom praksom.
[0257] U drugom otelotvorenju, predmetni pronalazak pruža farmaceutske sastave za upotrebu kao lek kao što je ovde opisano, koji sadrže: jedinjenje opisano ovde i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijens.
[0258] U sprovođenju tretmana pacijenta koji ima potrebu za takvim tretman, jedinjenje za upotrebu u pronalasku se može primeniti u bilo kom obliku i na način koji čini jedinjenje bioraspoloživim. Jedinjenja za upotrebu u pronalasku mogu se primenjivati na različite načine, uključujući oralno, naročito tabletama i kapsulama. Jedinjenja za upotrebu u pronalasku mogu se primenjivati parenteralnim putem, tačnije inhalacijom, potkožno, intramuskularno, intravenozno, intraarterijalno, transdermalno, intranazalno, rektalno, vaginalno, očno, lokalno, sublingvalno i bukalno, intraperitonealno, intraadiposalno, intratekalno i lokalnom isporukom, na primer kateterom ili stentom.
[0259] Stručnjak može lako izabrati odgovarajući oblik i način primene u zavisnosti od posebnih karakteristika izabranog jedinjenja, poremećaja ili stanja koje se tretira, stadijuma poremećaja ili stanja i drugih relevantnih okolnosti. Farmaceutski preparati za upotrebu u pronalasku mogu se primenjivati pacijentu, na primer, u obliku tableta, kapsula, kesica, papira, pastila, oblatni, eliksira, masti, transdermalnih flastera, aerosola, inhalatora, supozitorijuma, rastvora i suspenzija.
[0260] Farmaceutski sastavi za upotrebu u predmetnom pronalasku su pripremljeni na način dobro poznat u farmaceutskoj tehnici i uključuju najmanje jedno od jedinjenja koja su ovde opisana kao aktivni sastojak. Količina jedinjenja koja je ovde obelodanjena može varirati u zavisnosti od njegovog posebnog oblika, i pogodno može biti između 1% do oko 50% težine jediničnog doznog oblika. Izraz „farmaceutski prihvatljiv ekscipijens“ odnosi se na one koji se obično koriste u pripremanju farmaceutskih sastava i trebalo bi da budu farmaceutski čisti i netoksični u korišćenim količinama. Oni su generalno čvrsti, polučvrsti ili tečni materijali koji u agregatu mogu poslužiti kao nosač ili medijum za aktivni sastojak. Neki primeri farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa nalaze se u Remington's Pharmaceutical Sciences and the Handbook of Pharmaceutical Excipients i uključuju razblaživače, nosače, nosače, baze za masti, veznike, dezintegratore, lubrikante, glidante, zaslađivače, arome, baze za gelove, matrice sa produženim oslobađanjem, stabilizatore, konzervanse, rastvarače, agense za suspendovanje, pufere, emulgatore, boje, propelante, agense za oblaganje i drugo.
[0261] Predviđeni farmaceutski sastavi su poželjno formulisani u obliku jedinične doze, gde svaka doza tipično sadrži od oko 0,5 mg do oko 100 mg opisanog ovde jedinjenja. Izraz „jedinični dozni oblik“ odnosi se na fizički diskretnu jedinicu koja sadrži unapred određenu količinu aktivnog sastojka, zajedno sa odgovarajućim farmaceutskim ekscipijensom, pomoću kojeg se jedan ili više njih koristi u celom režimu doziranja za postizanje željenog terapijskog efekta. Može se uzeti jedan ili više „jediničnih doznih oblika“ koji utiču na dozu tretmana, obično na dnevnom rasporedu.
[0262] U jednoj posebnoj varijaciji, sastav je farmaceutski sastav prilagođen za oralnu primenu, kao što su tableta ili kapsula ili tečna formulacija, na primer, rastvor ili suspenzija, prilagođeni za oralnu primenu. U još jednoj posebnoj varijaciji, farmaceutski sastav je tečna formulacija prilagođena za parenteralnu primenu.
[0263] U drugom otelotvorenju, jedinjenje koje je ovde obelodanjeno je predviđeno za upotrebu kao lek kao što je ovde opisano. Jedinjenja koja su ovde obelodanjena su GPR139 agonisti za upotrebu u tretmanu različitih pacijenata (npr. ljudi, sisara koji nisu ljudi, i životinja koje nisu sisari).
[0264] Kako se ovde koristi, izrazi „stanje“, „poremećaj“ i „bolest“ odnose se na bilo koje nezdravo ili abnormalno stanje. Jedinjenja koja se koriste u pronalasku su GPR139 agonisti i mogu biti korisna za tretman različitih stanja. Izraz „bolest, poremećaj ili stanje povezano sa GPR139“ uključuje stanja, poremećaje i bolesti u kojima GPR139 agonist može pružiti terapijsku korist, kao što su poremećaji CNS, poremećaji pankreasa, kao što su pankreatitis, fenilketonurija i poremećaji hipofize.
[0265] Izraz „bolest, poremećaj ili stanje povezano sa GPR139“ uključuje, ali nije ograničeno na naredno: poremećaji CNS kao što je šizofrenija, poremećaj sa spektra autizma, poremećaji spavanja, depresija, bipolarni poremećaj, kognitivno oštećenje, kao što su blago kognitivno oštećenje, Alchajmerova bolest, poremećaji koji utiču na kratkoročnu memoriju, poremećaji koji utiču na dugoročnu memoriju, hiperkinetički poremećaj, posttraumatski stresni poremećaj, zloupotreba supstanci, zavisnost od droga, poremećaji ishrane, opsesivno kompulsivni poremećaj, poremećaji anksioznosti, kao što su generalizovani anksiozni poremećaj i socijalna fobija, bol, fibromialgija i drugi poremećaji koji su ovde pomenuti, između ostalih.
[0266] Šizofrenija je hronični, teški i onesposobljavajući poremećaj koji se delimično karakteriše negativnim simptomima, kao što su otupljeni afekti, nedostaci u društvenom funkcionisanju, anhedonija, avolicija i siromaštvo govora, kao i kognitivno oštećenje povezano sa šizofrenijom (CIAS), kao što je oštećenje pažnje, radne memorije, izvršne funkcije i društvene spoznaje. Poremećaj iz spektra autizma je grupa razvojnih smetnji koje mogu izazvati značajne društvene, komunikacione i izazove u ponašanju (ponavljajuće i stereotipno ponašanje). Zbog pro-društvenih efekata koji se očekuju od GPR139 agonista, ova jedinjenja se mogu koristiti za tretman šizofrenije i poremećaja iz spektra autizma.
[0267] Konkretno, izraz „bolest, poremećaj ili stanje povezano sa GPR139“ uključuje šizofreniju.
[0268] Konkretno, izraz „bolest, poremećaj ili stanje povezano sa GPR139“ uključuje poremećaj iz spektra autizma.
[0269] Konkretno, izraz „bolest, poremećaj ili stanje povezano sa GPR139“ uključuje zavisnost. Primeri uključuju zavisnost od nikotina, alkohola i/ili kokaina.
[0270] Konkretno, izraz „bolest, poremećaj ili stanje povezano sa GPR139“ uključuje poremećaj hiperkinetički poremećaj.
[0271] Konkretno, izraz „bolest, poremećaj ili stanje povezano sa GPR139“ uključuje bipolarni poremećaj.
[0272] Konkretno, izraz „bolest, poremećaj ili stanje povezano sa GPR139“ uključuje depresiju, kao što je veliki depresivni poremećaj.
[0273] Izrazi „tretman“, „tretirati“ i „tretiranje“ uključuju poboljšanje ovde opisanih stanja. Izrazi „tretman“, „tretirati“ i „tretiranje“ obuhvataju sve procese koji omogućavaju usporavanje, prekidanje, zadržavanje, kontrolu ili zaustavljanje stanja ili progresije ovde opisanih stanja, ali ne ukazuju nužno na potpuno uklanjanje svih simptoma ili lek za stanje. Namera je da izrazi „tretman“, „tretirati“ i „tretiranje“ obuhvate terapeutski tretman takvih poremećaja. Namera je da izrazi „tretman“, „tretirati“ i „tretiranje“ obuhvate profilaktički tretman takvih poremećaja.
[0274] Kako se ovde koristi, izrazi „pacijent“ i „bolesnik“ uključuju ljude i životinje koje nisu ljudi, na primer, sisare, kao što su miševi, pacovi, zamorci, psi, mačke, zečevi, krave, konji, ovce, koze i svinje. Izraz takođe uključuje ptice, ribe, gmizavce i vodozemce. Podrazumeva se da je određeni pacijent čovek. Takođe, određeniji pacijenti i pacijenti su sisari koji nisu ljudi, kao što su miševi, pacovi i psi.
[0275] Kako se ovde koristi, izraz „efikasna količina“ odnosi se na količinu jedinjenja za upotrebu u pronalasku koja tretira, nakon primene jedne ili više doza, pacijenta koji pati od pomenutog stanja. Efikasnu količinu može lako odrediti lekar koji vodi slučaj, kao stručnjak, korišćenjem poznatih tehnika i posmatranjem rezultata dobijenih pod analognim okolnostima. Prilikom određivanja efektivne količine, doze, lekar koji vodi slučaj uzima u obzir brojne faktore, uključujući, ali se ne ograničavajući na: vrstu pacijenta; njegovu veličinu, starost i opšte zdravlje; specifično stanje, poremećaj ili bolest u pitanju; stepen ili uključenost ili ozbiljnost stanja, poremećaja ili bolesti, odgovor pojedinačnog pacijenta; konkretno dato jedinjenje; način primene; karakteristike bioraspoloživosti primenjenog preparata; odabran režim doziranja; istovremena upotreba drugih lekova; i druge relevantne okolnosti. Očekuje se da će se efikasna količina jedinjenja koje je ovde opisano, doza tretmana, kretati u rasponu od 1 mg do 100 mg. Određene količine može odrediti stručnjak. Iako su ove doze zasnovane na prosečnom ljudskom pacijentu koji ima težinu od oko 60 kg do oko 70 kg, lekar će moći da odredi odgovarajuću dozu za pacijenta koji ima težinu koja pada van ovog raspona težine.
[0276] Jedinjenja koja su ovde obelodanjena mogu se kombinovati sa jednim ili više drugih farmakološki aktivnih jedinjenja ili terapija za upotrebu u tretmanu jednog ili više poremećaja, bolesti ili stanja za koja je naznačen GPR139, i mogu se primenjivati istovremeno, sekvencijalno ili odvojeno u kombinaciji sa jednim ili više jedinjenja ili terapije za tretman određene bolesti, poremećaja ili stanja povezanog sa GPR139.
[0277] Na primer, za upotrebu u tretmanu šizofrenije, jedinjenja koja su ovde opisana mogu se primenjivati u kombinaciji sa sedativima, hipnoticima, anksioliticima, antipsihoticima, agensima protiv anksioznosti, ciklopirolonima, imidazopiridinima, pirazolopirimidinima, slabijim sredstvima za smirenje, agonistima melatonina i antagonistima, melatozpionima, melatozpionima, melatozpionima, barbituratima, mGlu2/3 agonistima, 5HT-2 antagonistima, PDE10 antagonistima i GliT1 inhibitorima, kao što su: adinazolam, alobarbital, alonimid, alprazolam, amisulprid, amitriptilin, amobarbital, amoksapin, aripiprazol, bustaprim, bentazepam, bentazepam, benzoktamin, brotizolam, bupropion, busprion, butabarbital, butalbital, kapurid, karbokloral, hloralni betain, hloralni hidrat, klomipramin, klonazepam, kloperidon, klorazepat, hlordiazepoksid, kloretat, hlorpromazin, klozapin, ciprazepam, desipramin, deksklamol, diazepan, dihloralfenazon, divalporeks, difenhidramin, doksepin, estazolam, ethlorvinol, etomidat, fenobam, flunitrazepam, flupentiksol, flufenazin, flurazepam, fluvoksamin, fluoksetin, fosazepam, glutetimid, halazepam, haloperidol, hidroksizin, imipramin, litijum, lorazopam, lormetazepam, maprotilin, meklohvalon, melatonin, mefobarbital, meprobamat, metakvalon, midafur, midazolam, nefezodon, nisobamat, nitrazopam, notriptilin, olanzapin, oksazepam, paraldehid, paroksetin, pentobarbital, perlapin, perfenazin, fenelzin, fenobarbital, prazepam, promethazin, propofol, protriptilin, kvazepam, kvetiapin, reklazepam, risperidon, roletamid, sekobarbital, sertralin, suproklon, temazopam, tioridazin, tiotiksen, trakazolat, kanilcipromain, trazodon, triazolam, trepipam, tricetamid, triklofos, trifluoperazin, trimetozin, trimipramin, uldazepam, venlafaksin, zaleplon, ziprasidon, zolazepam ili zolpidem.
[0278] Takođe, na primer, za upotrebu u tretmanu depresije, jedinjenja koja su ovde opisana mogu se primenjivati u kombinaciji sa antidepresivima ili agensima protiv anksioznosti, uključujući inhibitore ponovnog preuzimanja norepinefrina (uključujući triciklične terciarne amine i triciklične sekundarne amine), inhibitore selektivnog preuzimanja serotonina (SSRI), inhibitore monoamin oksidaze (MAOI), reverzibilne inhibitore monoamin oksidaze (RIMA), inhibitori ponovnog uzimanja serotonina i noradrenalina (SNRI), antagoniste ortikotropin oslobađajućeg faktora (CRF), adrenoreceptorske antagoniste, antagoniste neurokinin-1 receptora, atipične antidepresive, benzodiazopine, 5-HTA agoniste ili antagoniste, posebno delimične 5-HTA agonisti, i antagoniste kortikotropin oslobađajućeg faktora (CRF). Specifični agensi uključuju: amitriptilin, klomipramin, doksepin, imipramin i trimipramin; amoksapin, desipramin, maprotilin, nortriptilin i protriptilin; fluoksetin, fluvoksamin, paroksetin i sertralin; izokarboksazid, fenelzin, tranilcipromin i selegilin; moklobemid, venlafaksin; duloksetin; aprepitant; bupropion, litijum, nefazodon,
4
trazodon i viloksazin; alprazolam, hlordiazepoksid, klonazopam, hlorazepat, diazopam, halazepam, lorazepam, oksazopam i prazepam; buspiron, flesinoksan, gepiron i ipsapiron.
[0279] U još jednom primeru, za upotrebu u tretmanu Alchajmerove bolesti ili blagog kognitivnog oštećenja, jedinjenja koja su ovde opisana mogu se primenjivati u kombinaciji nečim od narednog: agensi protiv Alchajmerove bolesti, inhibitori beta-sekretaze, inhibitori gama-sekretaze, inhibitori HMG-CoA reduktaze, NSAID uključujući ibuprofen, vitamin E, anti-amiloidna antitela, takođe sedativi, hipnotici, anksiolitici, antipsihotici, lekovi protiv anksioznosti i agensi za smirenje i drugi lekovi koji se koriste u tretmanu Alchajmerove bolesti ili blagog kognitivnog oštećenja.
[0280] Aktivnost jedinjenja kao GPR139 agonista može se odrediti različitim postupcima, uključujući in vitro i in vivo postupke.
Primer A: Nadmetanje GPR139 vezivanja
[0281] Ovaj membranski test meri sposobnost jedinjenja da se konkurentno vezuju za GPR139 u stabilno transficiranim CHO-TRex membranama. CHO-TRex ćelije (Life Technologies) bile su stabilno eksprimirane sa ljudskim GPR139 receptorom, čije je eksprimiranje kontrolisano tetraciklin inducibilnim elementom. Ćelije su kultivisane u medijumu koji sadrži F12K, 10% FBS bez tetraciklina, 1% Penn/Strep, 200 µg/mL higromicina. Eksprimiranje GPR139 receptora indukovano je tokom 18 sati sa 1 µg/mL doksiciklina (Sigma D9891) u medijumu za rast. Nakon dodavanja doksiciklina, ćelije su sakupljene u PBS i granulirane centrifugiranjem tokom 5 minuta na 200xG. Tečnost je isisana i ćelije su resuspendovane u ledeno hladnom puferu za lizu (20 mM HEPES/5 mM EDTA pH 7,4/1X Roche inhibitor proteaze). Uzorci su vrtloženi dok nisu postali homogeni, i zatim su stavljeni na led i homogenizovani pomoću Dounce homogenizatora na 50% snage 3 odvojena puta po 10 udaraca svaki put. Lizat je centrifugiran na 4°C tokom 10 minuta u stonom Sorvall pri 2000xG, i supernatant je izdvojen i centrifugiran u Sorvall Ultracentrifuge na 35.000 o/min tokom 30 minuta na 4°C. Supernatant je odbačen, i preostali pelet je resuspendovan u puferu za lizu (20 mM HEPES/0,1 mM EGTA/Roche inhibitor proteaze). Koncentracija proteina u membrani određena je pomoću ThermoFisher BCA kvantifikacionog kompleta i alikvotirana u mikro epruvete. Epruvete su zamrznute u LN2 i uskladištene na -80°C.
[0282] Membrane su uklonjene sa -80°C, odmrznute i razblažene u hladnom puferu za ispitivanje radioliganda (20 mM HEPES pH 7,4/5 mM MgCl2/1 mM MgCl2/Roche inhibitor proteaze). Jedinjenja suspendovana u DMSO razblažena su u 1 nM (S)-N-(1-(2-[<3>H]-4-metoksifenil)propan-2-il)-2-(2,3-dimetil-7-oksotieno[2,3-d]piridazin-6(7H)-il)acetamida, lako pripremljenog od (S)-N-(1-(2-hloro-4-hidroksifenil)propan-2-il)-2-(2,3-dimetil-7-oksotieno[2,3-d]piridazin-6(7H)-il)acetamida (20 mM HEPES pH 7,4/5 mM MgCl2/1 mM CaCl2/svež Roche inhibitor proteaze/(S)-N-(1-(2-hloro-4-metoksifenil)propan-2-il)-2-(2,3-dimetil-7-oksotieno[2,3-d]piridazin-6(7H)-il)acetamid) u 0,3 mL polipropilenskoj ploči za ispitivanje sa 96 komorica (Fisher Scientific). Membrane (10 µg) su dodate u ploču za ispitivanje, centrifugirane 30 sekundi pri 300 o/min u stonoj Eppendorf centrifugi, i zatim inkubirane na sobnoj temperaturi tokom 20 minuta. Filtermat A (Perkin Elmer br. 1450-421) je prethodno namočen u 0,5% PEI (Sigma P3143) tokom 3 sata i osušen na sobnoj temperaturi preko noći. Sadržaj ploče za ispitivanje je prebačen u Filtermat A (Perkin Elmer br. 1450-421) pomoću Tomtec prikupljača i ispran 5 puta sa puferom za hladno ispiranje (Tris-HCl pH 7,5). Filteri su osušeni pomoću mikrotalasne rerne i stavljeni u vreće za uzorke (Perkin Elmer br.1450-432) sa listovima scintilatora (Perkin Elmer br.1450-411). Listovi scintilatora su istopljeni do filtermata pomoću toplotnog bloka podešenog na 65°C, stavljeni u MicroBeta kertridže i očitani pomoću MicroBeta scintilacionog brojača. Vezujuće Ki krive su generisane logističkom jednačinom sa četiri parametra koristeći GraphPad Prism 6. Tabela A daje rezultate za primere jedinjenja u Primeru A.
TABELA A: Inhibicija GPR139 (Ki (nM)) za jedinjenja Primera (Ex)
Primer B: Aktivacija kalcijumskog signaliziranja GPR139 testa in vitro
[0283] Ovaj ćelijski test meri sposobnost jedinjenja da aktiviraju GPR139 u stabilno transficiranim CHO-TRex ćelijama. CHO-TRex ćelije (Life Technologies) bile su stabilno eksprimirane sa ljudskim GPR139 receptorom, čija je eksprimiranje kontrolisano tetraciklin inducibilnim elementom. Ćelije su kultivisane u medijumu koji sadrži F12K, 10% FBS bez tetraciklina, 1% Penn/Strep, 200 µg/mL higromicina. Eksprimiranje GPR139 receptora indukovana je tokom 18 sati sa 1 µg/mL doksiciklina (Sigma D9891) u medijumu za rast. Nakon dodavanja doksiciklina, ćelije su stavljene pri gustini od 30.000 ćelija po komorici u crne ploče sa 96 komorice čistog dna (Costar) i stavljene u inkubator (37°, 5% CO2) tokom 18 sati pre ispitivanja kalcijuma.
[0284] Medijum za kulturu je uklonjen iz ćelija i 200 µL Calcium 5 boje (30 ml 1X HBSS/20 mM Hepes pH 7,4, 1 mM probenecida/bočice Molecular Devices Calcium 5 boje) je dodato u ćelije i inkubirano tokom 40 minuta na 37°C i 5 % CO2. Jedinjenja suspendovana u DMSO razblažena su u 1X HBSS 20mM Hepes puferu pH 7,4. Nakon inkubacije, ćelije su inkubirane tokom 15 minuta na sobnoj temperaturi. Jedinjenja su dodata u ćelije pomoću FLIPR Tetra (Molecular Devices) i fluorescencija se neprekidno meri tokom 1 minuta. EC50krive su generisane pomoću logističke jednačine sa četiri parametra koristeći GraphPad Prism 6. Specifična jedinjenja su imala EC50vrednost manju od oko 100 mikromolara. Tabela B daje rezultate za primere jedinjenja u Primeru B.
Primer C: Balb/c test društvene interakcije
[0285] Mladi Balb/c miševi pokazuju prirodni nedostatak društvenog ponašanja kada se dovedu u laboratorijsku situaciju izlažući ih nepoznatom ili „stimulus“ mišu drugog soja. Društveno povlačenje ili ublažavanje društvenog ponašanja karakteristika je nekoliko poremećaja, uključujući šizofreniju i autizam. Stoga se ovaj prirodni deficit koji se primećuje kod miševa BalbC može koristiti (kao predklinički, nefarmakološki indukovan model) za ispitivanje potencijalnih pro-društvenih efekata jedinjenja namenjenih za tretman društvenih aspekata poremećaja.
[0286] Postupci: Mužjaci Balb/c miševa (stari 4-5 nedelja) aklimatizuju se u radnu sobu pre početka sesije (1 sat). Životinje (n=15/grupa) se zatim doziraju sa nosačem (10 mL/mg) ili test jedinjenjem. Nakon doziranja, miševi se vraćaju u svoj domaći kavez na odgovarajuće vreme pre tretmana. Nakon toga, miševi se pojedinačno stavljaju u centralno područje kutije za društvenu interakciju (SI) i puštaju da slobodno istražuju 5 minuta kako bi se navikli. Zatim se uklanjaju i C57BL/6 stimulus miš odgovarajućeg uzrasta stavlja se u zatvoreni Perspex cilindar stimulusa u krajnjem levom ili krajnjem desnom delu SI kutije. Čim C57BL/6 stimulus miš bude stavljen u SI kutiju, test miš će biti vraćen u centralnu komoru i ostavljen da se slobodno kreće još 5 minuta. Aktivnost test miša se automatski prati putem Panlab SMART softvera za praćenje. Bodovanje (slepo za tretman) interakcija njuškanja sa cilindrom stimulusa ili praznim cilindrom se beleži ručno. Indeks njuškanja (vreme njuškanja cilindra stimulusa - praznog cilindra / vreme provedeno njuškajući stimulus cilindar prazan cilindar) koristi se kao ključna mera društvenog ponašanja. Tabela C daje rezultate za primere jedinjenja u Primeru C.
TABELA B: GPR139 Aktiviranje signalizacije kalcijuma (EC50 (nM)) za jedinjenja Primera (Ex)
Tabela C: Indeks njuškanja za Balb/c test društvene interakcije
4
Primer D Poly(I:C) test društvene interakcije
[0287] Miševi su društvene životinje. Poremećaj društvenog pristupa i izbegavanje onemogućavaju simptome socijalne fobije, društvene anksioznosti, autizma, šizofrenije i depresije koji se mogu modelirati kod miševa. Poly(I:C) test društvene interakcije zasniva se na slobodnom izboru pacijenta miša da provodi vreme u interakciji sa nepoznatim mišem ili praznim cilindrom. Potomci iz majki tretiranih sa GD17 Poly(I:C) pokazuju nedostatak društvene interakcije u ovom testu u poređenju sa potomcima majki kojima je injektiran nosač. Preokret ovog deficita može se koristiti za testiranje potencijalnih pro-društvenih efekata jedinjenja namenjenih za tretman društvenih aspekata poremećaja.
[0288] Postupci: C57BL/6 miševi (stari 14-16 nedelja) od Poly(I:C) ili majke tretirane nosačem se aklimatizuju u prostoriju za učenje pre početka sesije (1 sat). Životinje se zatim doziraju sa nosačem (10 mL/kg) ili test jedinjenjem (n=12/grupa). Nakon doziranja, miševi se vraćaju u kućni kavez radi odgovarajućeg vremena predtretmana jedinjenja (akutni ili prethodno tretirani 13 dana pre nego što je izveden standardni akutni test). Nakon toga, miševi se stavljaju pojedinačno u centralno područje SI kutije i ostavljaju da slobodno istražuju 2 minuta da se naviknu. C57BL/6 stimulus miš odgovarajućeg uzrasta se zatim stavlja u zatvoreni Perspex cilindar stimulusa, bilo u krajnje levo ili u krajnje desno područje SI kutije. Test miš tada može slobodno istraživati još 5 minuta. Aktivnost test miša se automatski prati putem Panlab SMART softvera za praćenje. Bodovanje (slepo za tretman) interakcija njuškanja sa cilindrom stimulusa ili praznim cilindrom se beleži ručno. Indeks njuškanja (vreme njuškanja cilindra stimulusa - praznog cilindra / vreme provedeno njuškajući stimulus cilindar prazan cilindar) koristi se kao ključna mera društvenog ponašanja.
Tabela D: Indeks njuškanja za Poly(I:C) test društvene interakcije
Primer E: cFos bojenje
[0289] Kako bi se demonstriralo angažovanje cilja in vivo, c-Fos imunoreaktivnost je merena u dorzalnoj medijalnoj habenuli nakon oralnog doziranja. Pošto je GPR139 uparen sa Gq, doziranje sa prisutnim jedinjenjima izazvalo je c-Fos eksprimiranje, uobičajen signalni mehanizam u aktiviranim neuronima (Cohen & Greenberg, Ann. Rev. Cell Dev. Biol. (2008)).
[0290] Postupci: Nakon doziranja C57/Bl6 miševa tokom različitih vremenskih ciklusa, njihov mozak je pripremljen za imunohistohemiju. Jedan sat nakon primene konačne oralne doze, C57/Bl6 miševi su perfuzirani sa 100 mL 4% paraformaldehida u PBS. Mozak se ekstrahuje i stavlja u 4% paraformaldehid tokom 3 sata, menja u 20% rastvor saharoze/PBS kako bi se izbegli artefakati zamrzavanja, i zamrzava suvim ledom. Zamrznuti delovi mozga se dobijaju kliznim mikrotomom na 20 um i ispiranju u PBS (2 puta po 10 minuta svaki). Endogeni enzim peroksidaza je blokiran sa 0,3% H2O2rastvorom u vodi tokom 10 minuta. Sekcije se ispiraju u PBS (3 puta po 10 minuta svaka) i inkubiraju u primarnom antitelu protiv cFos (Santa Cruz SC-42) pri razblaženju od 1:10.000 na 4°C preko noći u PBS+0,3% tritona i 1% goveđeg serumskog albumina. Sekcije se zatim ispiraju u PBS (3 puta po 10 minuta svaka) i inkubiraju u sekundarnom antitelu: kozje protiv zečijeg biotinilovanog antitela, pri razblaženju 1:200 tokom 1 sata na sobnoj temperaturi u PBS+0,3% tritona i 1% goveđeg serumskog albumina. Sekcije se ispiru u PBS (3 puta po 10 minuta) i inkubiraju u ABC smeši u PBS: ABC Elite Kit od Vector (PK-1000) tokom 1 sata na sobnoj temperaturi. Zatim se sekcije ispiraju u PBS (3 puta po 10 minuta svaka), i zatim u 0,1 M natrijum acetatu (3 puta po 10 minuta svaka). Reakcija se vizualizuje standardnim postupcima sa diaminobenzidinom: 50 ml 0,1 M natrijum acetata koji sadrži 20 mg amonijum hlorida, 20 mg, diaminobenzidina, 80 mg glukoze i 10 ml glukoza oksidaze. Reakcija je trajala 10 minuta, i zatim je reakcija zaustavljena ispiranjem PBS (3 puta po 10 minuta). cFos ćelije se zatim prebrojavaju. Broj cFos ćelija dat je u Tabelama E.1, E.2, E.2 i E.4.
Tabela E.1: Broj cFos ćelija u eksperimentu desenzibilizacije sa Primerom 2
4
Tabela E.2: Broj cFos ćelija u eksperimentu krive odgovora na dozu sa Primerom 2
Tabela E.3: Broj cFos ćelija u eksperimentu vremenskog toka sa Primerom 2
Tabela E.4: Broj cFos ćelija u eksperimentu odgovora na dozu i vremenskog toka sa Primerom 3
4

Claims (23)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje formule 1,
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za primenu kao lek pri tretmanu bolesti, poremećaja ili stanja izabranih iz grupe koju čine šizofrenija, poremećaj sa spektra autizma, poremećaji spavanja, depresija, bipolarni poremećaj, kognitivno oštećenje, hiperkinetički poremećaj, posttraumatski stresni poremećaj, zloupotreba supstanci, zavisnost od droga, poremećaji ishrane, opsesivno kompulsivni poremećaj, poremećaji anksioznosti, bol, i fibromialgija, gde: m je izabran od 0, 1, i 2; n je izabran od 0, 1, i 2; svaki R1je nezavisno izabran iz grupe koju čine cijano, halo, hidroksi, amino, C1-4alkil, C1-4alkoksi, trifluorometil, i trifluorometoksi; R2je izabran iz grupe koju čine vodonik i C1-4alkil; R3je izabran iz grupe koju čine vodonik i metil; svaki R4je nezavisno izabran iz grupe koju čine cijano, halo, hidroksi, amino, C1-4alkil, C1-4alkoksi, trifluorometil, fluorometoksi, difluorometoksi, i trifluorometoksi; G je izabran iz grupe koju čine -CHRs-, -CHR5-CH2-, i -CH2-CHR5-; i R5je izabran iz grupe koju čine vodonik, trifluorometil, i C1-4alkil.
  2. 2. Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so za primenu kao lek prema patentnom zahtevu 1, gde je R5izabran iz grupe koju čine metil, etil, i izopropil.
  3. 3. Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so za primenu kao lek prema patentnom zahtevu 1, gde R5predstavlja metil.
  4. 4. Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so za primenu kao lek prema bilo kom patentnom zahtevu od 1 do 3, gde R2predstavlja vodonik.
  5. 5. Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so za primenu kao lek prema bilo kom patentnom zahtevu od 1 do 4, gde R3predstavlja vodonik.
  6. 6. Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so za primenu kao lek prema bilo kom patentnom zahtevu od 1 do 5, gde m iznosi 0.
  7. 7. Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so za primenu kao lek prema bilo kom patentnom zahtevu od 1 do 5, gde m iznosi 1.
  8. 8. Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so za primenu kao lek prema patentnom zahtevu 7, gde je R1izabran iz grupe koju čine halo, C1-4alkil, C1-4alkoksi, trifluorometil, i trifluorometoksi.
  9. 9. Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so za primenu kao lek prema patentnom zahtevu 7, gde R1predstavlja C1-4alkoksi.
  10. 10. Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so za primenu kao lek prema bilo kom patentnom zahtevu od 1 do 5, gde m iznosi 2.
  11. 11. Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so za primenu kao lek prema bilo kom patentnom zahtevu od 1 do 10, gde n iznosi 1 i R4je izabran iz grupe koju čine halo, C1-4alkil, C1-4alkoksi, trifluorometil, fluorometoksi, difluorometoksi, i trifluorometoksi.
  12. 12. Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so za primenu kao lek prema bilo kom patentnom zahtevu od 1 do 10, gde n iznosi 1 i R4je izabran iz grupe koju čine C1-4alkil i trifluorometoksi. 4
  13. 13. Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so za primenu kao lek prema patentnom zahtevu 1, gde su jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so izabrani iz grupe koju čine: 2-(5-metoksi-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamid; N-(1-(4-bromofenil)etil)-2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; 2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamid; N-(1-(4-metoksifenil)etil)-2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; N-(1-(2,4-dimetilfenil)etil)-2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; N-(1-(4-etoksifenil)etil)-2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; N-(1-(2,4-dimetoksifenil)etil)-2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; 2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)acetamid; 2-(6-fluoro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamid; 2-(6-fluoro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-metoksifenil)etil)acetamid; 2-(8-fluoro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamid; 2-(8-fluoro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-metoksifenil)etil)acetamid; 2-(6-metoksi-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamid; 2-(6-hloro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamid; 2-(6-hloro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-metoksifenil)etil)acetamid; 2-(7-hloro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamid; 2-(8-hloro-4-oksobenzo[d] [1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamid; 2-(8-hloro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-metoksifenil)etil)acetamid; 2-(8-metil-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamid; N-(1-(4-metoksifenil)etil)-2-(8-metil-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; 2-(6,8-dihloro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamid; 2-(6,8-dihloro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-metoksifenil)etil)acetamid; 2-(6-metil-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamid; N-(1-(4-metoksifenil)etil)-2-(6-metil-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; 2-(8-metoksi-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamid; 2-(8-metoksi-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-metoksifenil)etil)acetamid; 2-(5-fluoro-4-oksobenzo[d] [1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamid; 2-(5-fluoro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-metoksifenil)etil)acetamid; 2-(7-metil-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamid; N-(1-(4-metoksifenil)etil)-2-(7-metil-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; 2-(7-metoksi-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamid; 2-(7-metoksi-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-metoksifenil)etil)acetamid; 2-(5-metoksi-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-metoksifenil)etil)acetamid; N-(1-(4-metoksifenil)etil)-2-(5-metil-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; 2-(6,8-dimetil-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-metoksifenil)etil)acetamid; 2-(4-okso-6-(trifluorometil)benzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamid; N-(1-(4-metoksifenil)etil)-2-(4-okso-6-(trifluorometil)benzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; 4 2-(8-fluoro-6-metil-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(p-tolil)etil)acetamid; N-(1-(2-metoksi-4-metilfenil)etil)-2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; N-(1-(2-bromo-4-fluorofenil)etil)-2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; N-(1-(2-metoksi-4-metilfenil)etil)-2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3 (4H)-il)propanamid; N-(1-(2,4-dimetilfenil)etil)-2-(6-fluoro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; N-(1-(2-fluoro-4-metilfenil)etil)-2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; N-(1-(2-fluoro-4-metilfenil)etil)-2-(6-fluoro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; 2-(6-fluoro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-(trifluorometoksi)fenil)etil)acetamid; 2-(7-metoksi-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-(trifluorometoksi)fenil)etil)acetamid; 2-(6-metoksi-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-(trifluorometoksi)fenil)etil)acetamid; 2-(5-metoksi-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-(trifluorometoksi)fenil)etil)acetamid; 2-(7-metoksi-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)acetamid; 2-(6-metoksi-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)acetamid; 2-(5-metoksi-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)acetamid; 2-(8-metoksi-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-(trifluorometoksi)fenil)etil)acetamid; 2-(8-metoksi-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)acetamid; 2-(6-fluoro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)acetamid; N-(1-(2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)etil)-2-(4-oksobenzo[d] [1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; N-(1-(4-(difluorometoksi)fenil)etil)-2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; N-(1-(2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)etil)-2-(5-metoksi-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; N-(1-(4-(difluorometoksi)fenil)etil)-2-(6-fluoro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; N-(1-(4-(difluorometoksi)fenil)etil)-2-(5-metoksi-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; N-(1-(2-fluoro-4-(trifluorometoksi)fenil)etil)-2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; N-(1-(2-fluoro-4-(trifluorometoksi)fenil)etil)-2-(6-fluoro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; N-(1-(2-fluoro-4-(trifluorometoksi)fenil)etil)-2-(5-metoksi-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; i farmaceutski prihvatljive soli bilo kog od gore navedenih jedinjenja.
  14. 14. Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so za primenu kao lek prema patentnom zahtevu 1, gde su jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so izabrani iz grupe koju čine: (S)-2-(5-metoksi-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamid; (S)-N-(1-(4-bromofenil)etil)-2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; (S)-2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamid; (R)-2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamid; (S)-N-(1-(4-metoksifenil)etil)-2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; 4 (S)-N-(1-(2,4-dimetilfenil)etil)-2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; (S)-N-(1-(4-etoksifenil)etil)-2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; (S)-N-(1-(2,4-dimetoksifenil)etil)-2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; (S)-2-(6-fluoro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamid; (S)-2-(6-fluoro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-metoksifenil)etil)acetamid; (S)-2-(8-fluoro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamid; (S)-2-(8-fluoro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-metoksifenil)etil)acetamid; (S)-2-(6-metoksi-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamid; (S)-2-(6-hloro-4-oksobenzo[d] [1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamid; (S)-2-(6-hloro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-metoksifenil)etil)acetamid; (S)-2-(7-hloro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamid; (S)-2-(8-hloro-4-oksobenzo[d] [1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamid; (S)-2-(8-hloro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-metoksifenil)etil)acetamid; (S)-2-(8-metil-4-oksobenzo[d] [1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamid; (S)-N-(1-(4-metoksifenil)etil)-2-(8-metil-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; (S)-2-(6,8-dihloro-4-oksobenzo[d] [1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamid; (S)-2-(6,8-dihloro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-metoksifenil)etil)acetamid; (S)-2-(6-metil-4-oksobenzo[d] [1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamid; (S)-N-(1-(4-metoksifenil)etil)-2-(6-metil-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; (S)-2-(8-metoksi-4-oksobenzo[d] [1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamid; (S)-2-(8-metoksi-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-metoksifenil)etil)acetamid; (S)-2-(5-fluoro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-metoksifenil)etil)acetamid; (S)-2-(7-metil-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamid; (S)-N-(1-(4-metoksifenil)etil)-2-(7-metil-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; (S)-2-(7-metoksi-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamid; (S)-2-(7-metoksi-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-metoksifenil)etil)acetamid; (S)-2-(5-metoksi-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-metoksifenil)etil)acetamid; (S)-N-(1-(4-metoksifenil)etil)-2-(5-metil-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; (S)-2-(6,8-dimetil-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-metoksifenil)etil)acetamid; (S)-2-(4-okso-6-(trifluorometil)benzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamid; (S)-N-(1-(4-metoksifenil)etil)-2-(4-okso-6-(trifluorometil)benzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; (S)-2-(8-fluoro-6-metil-4-oksobenzo[d] [1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(p-tolil)etil)acetamid; (S)-N-(1-(2-metoksi-4-metilfenil)etil)-2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; (S)-N-(1-(2-hloro-4-fluorofenil)etil)-2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; (S)-N-(1-(2-bromo-4-fluorofenil)etil)-2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; (S)-N-((S)-1-(2-metoksi-4-metilfenil)etil)-2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)propanamid; (R)-N-((S)-1-(2-metoksi-4-metilfenil)etil)-2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)propanamid; (S)-N-(1-(2,4-dimetilfenil)etil)-2-(6-fluoro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; (S)-N-(1-(2-fluoro-4-metilfenil)etil)-2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; (S)-N-(1-(2-fluoro-4-metilfenil)etil)-2-(6-fluoro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; (S)-2-(6-fluoro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-(trifluorometoksi)fenil)etil)acetamid; (S)-2-(7-metoksi-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-(trifluorometoksi)fenil)etil)acetamid; (S)-2-(6-metoksi-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-(trifluorometoksi)fenil)etil)acetamid; (S)-2-(5-metoksi-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-(trifluorometoksi)fenil)etil)acetamid; (S)-2-(7-metoksi-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)acetamid; (S)-2-(6-metoksi-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)acetamid; (S)-2-(8-metoksi-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-(trifluorometoksi)fenil)etil)acetamid; (S)-2-(8-metoksi-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)acetamid; (S)-2-(6-fluoro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)acetamid; (S)-N-(1-(2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)etil)-2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; (S)-N-(1-(4-(difluorometoksi)fenil)etil)-2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; (S)-N-(1-(2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)etil)-2-(5-metoksi-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; (S)-N-(1-(4-(difluorometoksi)fenil)etil)-2-(6-fluoro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; (S)-N-(1-(4-(difluorometoksi)fenil)etil)-2-(5-metoksi-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; (S)-N-(1-(2-fluoro-4-(trifluorometoksi)fenil)etil)-2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; (S)-N-(1-(2-fluoro-4-(trifluorometoksi)fenil)etil)-2-(6-fluoro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; (S)-N-(1-(2-fluoro-4-(trifluorometoksi)fenil)etil)-2-(5-metoksi-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; i farmaceutski prihvatljive soli bilo kog od gore navedenih jedinjenja.
  15. 15. Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so za primenu kao lek prema patentnom zahtevu 1, gde su jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so izabrani iz grupe koju čine: (S)-2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-(trifluorometoksi)fenil)propil)acetamid; (S)-2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-(trifluorometil)fenil)propil)acetamid; i farmaceutski prihvatljive soli bilo kog od gore navedenih jedinjenja.
  16. 16. Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so za primenu kao lek prema patentnom zahtevu 1, gde su jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so izabrani iz grupe koju čine (S)-2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-(trifluorometoksi)fenil)etil)acetamid i njihove farmaceutski prihvatljive soli. 1
  17. 17. Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so za primenu kao lek prema patentnom zahtevu 1, gde su jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so izabrani iz grupe koju čine (S)-2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)acetamid i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
  18. 18. Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so za primenu kao lek prema patentnom zahtevu 1, gde su jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so izabrani iz grupe koju čine (S)-2-(5-fluoro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamid i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
  19. 19. Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so za primenu kao lek prema patentnom zahtevu 1, gde su jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so izabrani iz grupe koju čine (S)-2-(5-metoksi-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)acetamid i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
  20. 20. Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so za primenu kao lek prema patentnom zahtevu 1, gde su jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so izabrani iz grupe koju čine: 2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-feniletil)acetamid; 2-(5-metoksi-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamid; N-(1-(4-bromofenil)etil)-2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; 2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamid; N-(1-(4-metoksifenil)etil)-2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; N-(1-(4-hlorofenil)etil)-2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; N-(1-(2,4-dimetilfenil)etil)-2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; 2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-o-toliletil)acetamid; N-(1-(4-etoksifenil)etil)-2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; N-(1-(2,4-dimetoksifenil)etil)-2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; 2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)acetamid; 2-(6-fluoro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamid; 2-(6-fluoro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-metoksifenil)etil)acetamid; 2-(8-fluoro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamid; 2-(8-fluoro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-metoksifenil)etil)acetamid; 2-(6-metoksi-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamid; 2-(6-hloro-4-oksobenzo[d] [1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamid; 2-(6-hloro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-metoksifenil)etil)acetamid; 2-(7-hloro-4-oksobenzo[d] [1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamid; 2-(8-hloro-4-oksobenzo[d] [1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamid; 2-(8-hloro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-metoksifenil)etil)acetamid; 2-(8-metil-4-oksobenzo[d] [1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamid; N-(1-(4-metoksifenil)etil)-2-(8-metil-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; 2-(6,8-dihloro-4-oksobenzo[d] [1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamid; 2-(6,8-dihloro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-metoksifenil)etil)acetamid; 2-(6-metil-4-oksobenzo[d] [1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamid; N-(1-(4-metoksifenil)etil)-2-(6-metil-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; 2-(8-metoksi-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamid; 2-(8-metoksi-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-metoksifenil)etil)acetamid; 2 2-(5-fluoro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamid; 2-(5-fluoro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-metoksifenil)etil)acetamid; 2-(7-metil-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamid; N-(1-(4-metoksifenil)etil)-2-(7-metil-4-oksobenzo[d] [1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; 2-(7-metoksi-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamid; 2-(7-metoksi-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-metoksifenil)etil)acetamid; 2-(5-metoksi-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-metoksifenil)etil)acetamid; N-(1-(4-metoksifenil)etil)-2-(5-metil-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; 2-(6,8-dimetil-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-metoksifenil)etil)acetamid; 2-(4-okso-6-(trifluorometil)benzo[d] [1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamid; N-(1-(4-metoksifenil)etil)-2-(4-okso-6-(trifluorometil)benzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; 2-(8-fluoro-6-metil-4-oksobenzo[d] [1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(p-tolil)etil)acetamid; N-(1-(2-metoksi-4-metilfenil)etil)-2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; N-(1-(2-hloro-4-fluorofenil)etil)-2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; N-(1-(2-bromo-4-fluorofenil)etil)-2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; N-(1-(4-fluorofenil)etil)-2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; N-(1-(2-metoksi-4-metilfenil)etil)-2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3 (4H)-il)propanamid; N-(1-(2,4-dimetilfenil)etil)-2-(6-fluoro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; N-(1-(2-fluoro-4-metilfenil)etil)-2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; N-(1-(2-fluoro-4-metilfenil)etil)-2-(6-fluoro-4-oksobenzo[d] [1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; 2-(6-fluoro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-(trifluorometoksi)fenil)etil)acetamid; 2-(7-metoksi-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-(trifluorometoksi)fenil)etil)acetamid; 2-(6-metoksi-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-(trifluorometoksi)fenil)etil)acetamid; 2-(5-metoksi-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-(trifluorometoksi)fenil)etil)acetamid; 2-(7-metoksi-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)acetamid; 2-(6-metoksi-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)acetamid; 2-(5-metoksi-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)acetamid; 2-(8-metoksi-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-(trifluorometoksi)fenil)etil)acetamid; 2-(8-metoksi-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)acetamid; 2-(6-fluoro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)acetamid; N-(1-(2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)etil)-2-(4-oksobenzo[d] [1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; N-(1-(4-(difluorometoksi)fenil)etil)-2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; N-(1-(2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)etil)-2-(5-metoksi-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; N-(1-(4-(difluorometoksi)fenil)etil)-2-(6-fluoro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; N-(1-(4-(difluorometoksi)fenil)etil)-2-(5-metoksi-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)il)acetamid; N-(1-(2-fluoro-4-(trifluorometoksi)fenil)etil)-2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; N-(1-(2-fluoro-4-(trifluorometoksi)fenil)etil)-2-(6-fluoro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; N-(1-(2-fluoro-4-(trifluorometoksi)fenil)etil)-2-(5-metoksi-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; i farmaceutski prihvatljive soli bilo kog od gore navedenih jedinjenja.
  21. 21. Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so za primenu kao lek prema patentnom zahtevu 1, gde su jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so izabrani iz grupe koju čine: (S)-2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-feniletil)acetamid; (S)-2-(5-metoksi-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamid; (S)-N-(1-(4-bromofenil)etil)-2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; (S)-2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamid; (R)-2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamid; (S)-N-(1-(4-metoksifenil)etil)-2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; (S)-N-(1-(4-hlorofenil)etil)-2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; (S)-N-(1-(2,4-dimetilfenil)etil)-2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; (S)-2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-o-toliletil)acetamid; (S)-N-(1-(4-etoksifenil)etil)-2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; (S)-N-(1-(2,4-dimetoksifenil)etil)-2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; (S)-2-(6-fluoro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamid; (S)-2-(6-fluoro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-metoksifenil)etil)acetamid; (S)-2-(8-fluoro-4-oksobenzo[d] [1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamid; (S)-2-(8-fluoro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-metoksifenil)etil)acetamid; (S)-2-(6-metoksi-4-oksobenzo[d] [1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamid; (S)-2-(6-hloro-4-oksobenzo[d] [1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamid; (S)-2-(6-hloro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-metoksifenil)etil)acetamid; (S)-2-(7-hloro-4-oksobenzo[d] [1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamid; (S)-2-(8-hloro-4-oksobenzo[d] [1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamid; (S)-2-(8-hloro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-metoksifenil)etil)acetamid; (S)-2-(8-metil-4-oksobenzo[d] [1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamid; (S)-N-(1-(4-metoksifenil)etil)-2-(8-metil-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; (S)-2-(6,8-dihloro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamid; (S)-2-(6,8-dihloro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-metoksifenil)etil)acetamid; (S)-2-(6-metil-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamid; (S)-N-(1-(4-metoksifenil)etil)-2-(6-metil-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; (S)-2-(8-metoksi-4-oksobenzo[d] [1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamid; (S)-2-(8-metoksi-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-metoksifenil)etil)acetamid; (S)-2-(5-fluoro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-metoksifenil)etil)acetamid; 4 (S)-2-(7-metil-4-oksobenzo[d] [1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamid; (S)-N-(1-(4-metoksifenil)etil)-2-(7-metil-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; (S)-2-(7-metoksi-4-oksobenzo[d] [1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamid; (S)-2-(7-metoksi-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-metoksifenil)etil)acetamid; (S)-2-(5-metoksi-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-metoksifenil)etil)acetamid; (S)-N-(1-(4-metoksifenil)etil)-2-(5-metil-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; (S)-2-(6,8-dimetil-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-metoksifenil)etil)acetamid; (S)-2-(4-okso-6-(trifluorometil)benzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamid; (S)-N-(1-(4-metoksifenil)etil)-2-(4-okso-6-(trifluorometil)benzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; (S)-2-(8-fluoro-6-metil-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(p-tolil)etil)acetamid; (S)-N-(1-(2-metoksi-4-metilfenil)etil)-2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; (S)-N-(1-(2-hloro-4-fluorofenil)etil)-2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; (S)-N-(1-(2-bromo-4-fluorofenil)etil)-2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; (S)-N-(1-(4-fluorofenil)etil)-2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; (S)-N-((S)-1-(2-metoksi-4-metilfenil)etil)-2-(4-oksobenzo[d] [1,2,3]triazin-3(4H)-il)propanamid; (R)-N-((S)-1-(2-metoksi-4-metilfenil)etil)-2-(4-oksobenzo[d] [1,2,3]triazin-3(4H)-il)propanamid; (S)-N-(1-(2,4-dimetilfenil)etil)-2-(6-fluoro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; (S)-N-(1-(2-fluoro-4-metilfenil)etil)-2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; (S)-N-(1-(2-fluoro-4-metilfenil)etil)-2-(6-fluoro-4-oksobenzo[d] [1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; (S)-2-(6-fluoro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-(trifluorometoksi)fenil)etil)acetamid; (S)-2-(7-metoksi-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-(trifluorometoksi)fenil)etil)acetamid; (S)-2-(6-metoksi-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-(trifluorometoksi)fenil)etil)acetamid; (S)-2-(5-metoksi-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-(trifluorometoksi)fenil)etil)acetamid; (S)-2-(7-metoksi-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)acetamid; (S)-2-(6-metoksi-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)acetamid; (S)-2-(8-metoksi-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-(trifluorometoksi)fenil)etil)acetamid; (S)-2-(8-metoksi-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)acetamid; (S)-2-(6-fluoro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)acetamid; (S)-N-(1-(2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)etil)-2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; (S)-N-(1-(4-(difluorometoksi)fenil)etil)-2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; (S)-N-(1-(2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)etil)-2-(5-metoksi-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; (S)-N-(1-(4-(difluorometoksi)fenil)etil)-2-(6-fluoro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; (S)-N-(1-(4-(difluorometoksi)fenil)etil)-2-(5-metoksi-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; (S)-N-(1-(2-fluoro-4-(trifluorometoksi)fenil)etil)-2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; (S)-N-(1-(2-fluoro-4-(trifluorometoksi)fenil)etil)-2-(6-fluoro-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; (S)-N-(1-(2-fluoro-4-(trifluorometoksi)fenil)etil)-2-(5-metoksi-4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; (S)-2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(2-fenilpropil)acetamid; (R)-2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(2-fenilpropil)acetamid; (R)-N-(1-(4-metoksifenil)propan-2-il)-2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; (S)-N-(1-(4-metoksifenil)propan-2-il)-2-(4-oksobenzo[d] [1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; (S)-N-(1-(4-hloro-2-metoksifenil)propan-2-il)-2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; (S)-N-(1-(2-hloro-4-metoksifenil)propan-2-il)-2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; 2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-fenetilacetamid; N-(4-hlorofenetil)-2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; N-(3-hlorofenetil)-2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; N-(4-metilfenetil)-2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; N-(4-hidroksifenetil)-2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; N-(4-metoksifenetil)-N-metil-2-(4-oksobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; N-(2-hloro-4-metoksifenetil)-2-(4-oksobenzo[d] [1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamid; i farmaceutski prihvatljive soli bilo kog od gore navedenih jedinjenja.
  22. 22. Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so za primenu kao lek prema bilo kom patentnom zahtevu od 1 do 21, gde su bolest, poremećaj ili stanje izabrani iz grupe koju čine šizofrenija, poremećaj sa spektra autizma, depresija, bipolarni poremećaj, hiperkinetički poremećaj, i zavisnost od droga.
  23. 23. Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so za primenu kao lek prema bilo kom patentnom zahtevu od 1 do 22 u kombinaciji sa barem jednim dodatnim farmakološki aktivnim agensom. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20211398A 2014-11-20 2015-11-19 4-okso-3,4-dihidro-1,2,3-benzotriazini kao modulatori gpr139 RS62563B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201462082539P 2014-11-20 2014-11-20
US201562184729P 2015-06-25 2015-06-25
EP19152036.0A EP3536324B1 (en) 2014-11-20 2015-11-19 4-oxo-3,4-dihydro-1,2,3-benzotriazines as modulators of gpr139

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS62563B1 true RS62563B1 (sr) 2021-12-31

Family

ID=55022667

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20190776A RS59078B1 (sr) 2014-11-20 2015-11-19 Derivati 4-okso-3,4-dihidro-1,2,3-benzotriazina kao modulatori gpr139
RS20211398A RS62563B1 (sr) 2014-11-20 2015-11-19 4-okso-3,4-dihidro-1,2,3-benzotriazini kao modulatori gpr139

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20190776A RS59078B1 (sr) 2014-11-20 2015-11-19 Derivati 4-okso-3,4-dihidro-1,2,3-benzotriazina kao modulatori gpr139

Country Status (40)

Country Link
US (5) US9556130B2 (sr)
EP (2) EP3536324B1 (sr)
JP (2) JP6637501B2 (sr)
KR (1) KR102582021B1 (sr)
CN (2) CN112062730B (sr)
AU (1) AU2015349866B2 (sr)
CA (1) CA2968242C (sr)
CL (1) CL2017001292A1 (sr)
CO (1) CO2017005959A2 (sr)
CR (1) CR20170275A (sr)
CY (2) CY1122613T1 (sr)
DK (2) DK3221298T3 (sr)
DO (1) DOP2017000120A (sr)
EA (1) EA033728B1 (sr)
EC (1) ECSP17038999A (sr)
ES (2) ES2897545T3 (sr)
GE (2) GEAP201814515A (sr)
HR (2) HRP20212009T1 (sr)
HU (2) HUE044145T2 (sr)
IL (1) IL252311B (sr)
JO (1) JO3719B1 (sr)
LT (2) LT3536324T (sr)
MA (1) MA40993B1 (sr)
MD (1) MD3221298T2 (sr)
MX (1) MX378158B (sr)
MY (1) MY187423A (sr)
NZ (1) NZ732208A (sr)
PE (1) PE20170899A1 (sr)
PH (1) PH12017500920B1 (sr)
PL (2) PL3221298T3 (sr)
PT (2) PT3536324T (sr)
RS (2) RS59078B1 (sr)
SG (1) SG11201704002UA (sr)
SI (2) SI3536324T1 (sr)
SM (2) SMT201900355T1 (sr)
TN (1) TN2017000196A1 (sr)
TW (1) TWI684590B (sr)
UA (1) UA120375C2 (sr)
UY (1) UY36406A (sr)
WO (1) WO2016081736A1 (sr)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JO3719B1 (ar) * 2014-11-20 2021-01-31 Takeda Pharmaceuticals Co 4- أوكسو-4،3- داي هيدرو-3،2،1- بنزوترايازينات كمواد ضابطة لأجل gpr139
US12042496B2 (en) 2018-10-16 2024-07-23 The University Of Florida Research Foundation, Incorporated Methods related to opioid therapeutics
WO2020097609A1 (en) 2018-11-09 2020-05-14 Blackthorn Therapeutics, Inc. Gpr139 receptor modulators
PE20221341A1 (es) 2019-09-16 2022-09-13 Takeda Pharmaceuticals Co Derivados de piridazin-3(2h)-ona fusionados con azol
WO2021127459A1 (en) * 2019-12-20 2021-06-24 Blackthorn Therapeutics, Inc. Gpr139 receptor modulators
JP7697974B2 (ja) * 2020-05-08 2025-06-24 武田薬品工業株式会社 Ｇｐｒ１３９アゴニストの置換ベンゾトリアジノン代謝物
WO2022058791A1 (en) 2020-09-21 2022-03-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited Treatment for schizophrenia
US11760788B2 (en) 2021-03-02 2023-09-19 Pathways Neuro Pharma, Inc. Neuroreceptor compositions and methods of use
CN116693545A (zh) * 2022-03-01 2023-09-05 上海科技大学 噻吩并含氮杂环类化合物、含其的药物组合物、其制备方法及其应用
CN116693536A (zh) * 2022-03-01 2023-09-05 上海科技大学 吡咯并三嗪酮类化合物、含其的药物组合物、其制备方法及其应用
CN117986183A (zh) * 2022-10-28 2024-05-07 浙江友宁生物医药科技有限公司 一种gpr139受体激动剂、其制备方法及其应用
WO2024102802A1 (en) * 2022-11-11 2024-05-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Zelatriazin for the treatment of depression
WO2025119351A1 (zh) * 2023-12-08 2025-06-12 深圳湾实验室 Gpr139激动剂
CN120424068A (zh) * 2024-02-02 2025-08-05 上海科技大学 稠杂环类化合物与其制备方法、药物组合物及应用
CN121159462A (zh) * 2025-11-19 2025-12-19 杭州市第七人民医院(杭州市心理危机研究与干预中心) 喹唑啉酮类化合物及其在制备神经系统疾病药物中的应用

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3794726A (en) 1972-08-21 1974-02-26 Uniroyal Inc Inhibiting aggressive behavior with 1,2,3-benzotriazin-(3h)-one
WO1987004928A1 (fr) 1986-02-24 1987-08-27 Mitsui Petrochemical Industries, Ltd. Agents therapeutiques de la neuropathie
EP0315390B1 (en) * 1987-11-04 1994-07-20 Beecham Group Plc Novel 4-oxobenzotriazines and 4-oxoquinazolines
EP1636200A2 (en) 2003-06-09 2006-03-22 Boehringer Ingelheim International GmbH Inhibitors of papilloma virus
US7253164B2 (en) 2003-07-31 2007-08-07 Irm Llc Bicyclic compounds and compositions as PDF inhibitors
FR2875805B1 (fr) 2004-09-27 2006-12-29 Genfit S A Composes derives de n-(benzyl) phenylacetamide substitues, preparation et utilisations
TW200736227A (en) 2005-12-23 2007-10-01 Astrazeneca Ab New compounds III
TWI433839B (zh) 2006-08-11 2014-04-11 Neomed Inst 新穎的苯并咪唑衍生物290
EP2139895A1 (en) * 2007-03-23 2010-01-06 F. Hoffmann-Roche AG Aza-pyridopyrimidinone derivatives
US8642660B2 (en) 2007-12-21 2014-02-04 The University Of Rochester Method for altering the lifespan of eukaryotic organisms
WO2011138265A2 (en) 2010-05-03 2011-11-10 Evotec Ag Indole and indazole derivatives as orexin receptor antagonists
HK1220622A1 (zh) 2013-03-14 2017-05-12 Janssen Pharmaceutica, N.V. Gpr139的生理性配体
JO3719B1 (ar) * 2014-11-20 2021-01-31 Takeda Pharmaceuticals Co 4- أوكسو-4،3- داي هيدرو-3،2،1- بنزوترايازينات كمواد ضابطة لأجل gpr139

Also Published As

Publication number Publication date
JP6918088B2 (ja) 2021-08-11
JP6637501B2 (ja) 2020-01-29
MX378158B (es) 2025-03-10
JP2020063285A (ja) 2020-04-23
UA120375C2 (uk) 2019-11-25
CN107108531A (zh) 2017-08-29
CA2968242C (en) 2022-11-08
CO2017005959A2 (es) 2017-10-20
UY36406A (es) 2016-06-30
RS59078B1 (sr) 2019-09-30
ES2897545T3 (es) 2022-03-01
KR102582021B1 (ko) 2023-09-22
EP3536324A1 (en) 2019-09-11
NZ732208A (en) 2023-02-24
JP2017535559A (ja) 2017-11-30
SG11201704002UA (en) 2017-06-29
US20200129518A1 (en) 2020-04-30
TW201625566A (zh) 2016-07-16
LT3221298T (lt) 2019-08-12
PT3221298T (pt) 2019-06-28
EA033728B1 (ru) 2019-11-20
CA2968242A1 (en) 2016-05-26
BR112017010311A2 (pt) 2017-12-26
US10561662B2 (en) 2020-02-18
HUE044145T2 (hu) 2019-09-30
AU2015349866B2 (en) 2020-12-03
MD3221298T2 (ro) 2019-10-31
MA40993B1 (fr) 2019-07-31
CY1122613T1 (el) 2021-05-05
DOP2017000120A (es) 2017-06-15
PE20170899A1 (es) 2017-07-12
DK3221298T3 (da) 2019-06-24
US20190070187A1 (en) 2019-03-07
SMT202200142T1 (it) 2022-05-12
EA201791096A1 (ru) 2017-11-30
EP3221298B1 (en) 2019-04-03
US9770450B2 (en) 2017-09-26
KR20170084324A (ko) 2017-07-19
US20170348319A1 (en) 2017-12-07
CN107108531B (zh) 2020-10-20
US20160145218A1 (en) 2016-05-26
PL3536324T3 (pl) 2022-02-07
TWI684590B (zh) 2020-02-11
ES2734735T3 (es) 2019-12-11
HUE057451T2 (hu) 2022-05-28
HRP20191003T1 (hr) 2019-08-23
CN112062730A (zh) 2020-12-11
CL2017001292A1 (es) 2018-02-16
US9556130B2 (en) 2017-01-31
PH12017500920A1 (en) 2017-11-20
GEAP201814515A (en) 2018-12-10
SI3536324T1 (sl) 2021-12-31
PH12017500920B1 (en) 2017-11-20
MY187423A (en) 2021-09-22
EP3221298A1 (en) 2017-09-27
MA40993A (fr) 2017-09-27
JO3719B1 (ar) 2021-01-31
SI3221298T1 (sl) 2019-10-30
US10159677B2 (en) 2018-12-25
CY1124929T1 (el) 2023-01-05
DK3536324T3 (da) 2021-10-25
PT3536324T (pt) 2021-11-10
MX2017006448A (es) 2017-09-12
LT3536324T (lt) 2021-12-10
IL252311A0 (en) 2017-07-31
EP3536324B1 (en) 2021-10-06
IL252311B (en) 2020-07-30
PL3221298T3 (pl) 2019-10-31
US20170095480A1 (en) 2017-04-06
WO2016081736A1 (en) 2016-05-26
US11173161B2 (en) 2021-11-16
HRP20212009T1 (hr) 2022-04-01
TN2017000196A1 (en) 2018-10-19
SMT201900355T1 (it) 2019-07-11
ECSP17038999A (es) 2017-10-31
GEP20196961B (en) 2019-03-25
AU2015349866A1 (en) 2017-06-15
CR20170275A (es) 2017-10-30
CN112062730B (zh) 2023-09-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11173161B2 (en) 4-oxo-3,4-dihydro-1,2,3-benzotriazine modulators of GPR139
CA2822842C (en) Faah inhibitors
CA2592118A1 (en) Urea derivatives as enzyme modulators
RU2642779C2 (ru) Ингибиторы сомт
TW202430154A (zh) 組織蛋白酶l抑制劑
HK40013780B (en) 4-oxo-3,4-dihydro-1,2,3-benzotriazines as modulators of gpr139
HK40013780A (en) 4-oxo-3,4-dihydro-1,2,3-benzotriazines as modulators of gpr139
HK1241859A1 (en) 4-oxo-3,4-dihydro-1,2,3-benzotriazines as modulators of gpr139
HK1241859B (en) 4-oxo-3,4-dihydro-1,2,3-benzotriazines as modulators of gpr139
BR112017010311B1 (pt) Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica compreendendo o mesmo, uso do referido composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e combinação