BR112017010311B1

BR112017010311B1 - Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica compreendendo o mesmo, uso do referido composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e combinação

Info

Publication number: BR112017010311B1
Application number: BR112017010311-7A
Authority: BR
Inventors: Stephen Hitchcock; Betty Lam; Holger Monenschein; Holly Reichard
Original assignee: Takeda Pharmaceutical Company Limited
Priority date: 2014-11-20
Filing date: 2015-11-19
Publication date: 2024-07-30

Abstract

4-OXO-3,4-DI-HIDRO-1,2,3-BENZOTRIAZINAS COMO MODULADORES DE GPR139. A presente invenção refere-se a um método para o tratamento de uma doença, distúrbio ou condição associada a GPR139 usando compostos de fórmula (1), que são agonistas de GPR139, certos compostos abrangidos pela fórmula (1), composições farmacêuticas dos mesmos, processos para a preparação dos compostos e seus intermediários.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO

[001] A presente invenção refere-se à química medicinal, farma cologia e medicina.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[002] GPR139 é um receptor acoplado à proteína G. GPR139 pode ser acoplado com sinalização de Gs, Gq e Gi e aparenta ser constitutivamente ativo quando expresso de forma recombinante em células de mamíferos. GPR139 é abundantemente expresso no CNS (sistema nervoso central) e, em menor grau, no pâncreas e na hipófise e em baixos níveis em outros tecidos periféricos.

[003] GPR139 é altamente conservado entre as diferentes espé cies. Por exemplo, sequências de proteína GPR139 de seres humanos, de camundongo e de rato compartilham uma identidade superior a 94% a nível de aminoácidos. A expressão predominante no cérebro e o alto grau de homologia de sequência entre espécies diferentes sugerem que GPR139 tem um papel importante na fisiologia.

[004] Verificou-se que GPR139 tem a sua expressão mais forte no núcleo habenular mediano de camundongos. A habênula recebe entradas dos gânglios basais e do sistema límbico e envia saídas para estruturas de mesencéfalo e prosencéfalo que contêm neurônios do- paminérgicos e neurônios serotoninérgicos. Núcleos habenulares estão envolvidos no processamento de dor, comportamento reprodutivo, nutrição, ciclos de sono, respostas ao estresse e aprendizado.

[005] Em particular, várias descobertas sugeriram um papel da habênula na esquizofrenia. Grandes calcificações na pineal e na habênula são mais comuns em pessoas que sofrem de esquizofrenia do que controles normais. Além disso, um estudo por fMRI mostrou ativação alterada da habênula em pacientes com esquizofrenia. Além disso, após um erro em uma difícil tarefa de correspondência à amostra, a habênula foi ativada em sujeitos de controle, mas não em pacientes com esquizofrenia. Tratamento crônico com cocaína ou anfeta- mina é prejudicial às vias de saída da habênula em ratos, resultando em um estado do tipo esquizofrênico.

[006] Assim, espera-se que os moduladores de GPR139 sejam úteis para tratar esquizofrenia e outros distúrbios do CNS, tais como depressão.

[007] Há uma necessidade para o tratamento de tais condições e outras descritas neste documento com compostos que são agonistas de GPR139. A presente invenção provê agonistas de GPR139 e métodos para usar agonistas de GPR139 para tratar doenças, distúrbios e condições associadas a GPR139 na forma de compostos de fórmula 1 e outras modalidades descritas neste documento. Certos ativadores de GPR139 são descritos em WO 2014/152917. Certos agonistas de GPR139 são descritos em J. Chem. Inf. Model. 2014, 54, 1553-1557 e Med. Chem. Lett. 2011, 2, 303-306. Certos compostos de fórmula 1 estão comercialmente disponíveis, mas não têm utilidade conhecida no CNS.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[008] Os compostos da invenção são agonistas de GPR139 e podem ser úteis para o tratamento de uma doença, distúrbio ou condição associada a GPR139.

[009] Um aspecto da invenção provê um composto de fórmula 2: ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que m é selecionado dentre 0, 1 e 2; n é selecionado dentre 0, 1 e 2; cada R1 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em ciano, halo, hidróxi, amino, alquila C1-4, alcóxi C1-4, trifluorometila e trifluorometóxi; cada R4 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em ciano, halo, hidróxi, amino, alquila C1-4, alcóxi C1-4, trifluorometila, fluorometóxi, difluorometóxi e trifluorometóxi; e R5 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, trifluorometila e alquila C1-4, desde que: (a) se R5 for hidrogênio, metila, n-propila, i-propila ou i- butila, então m e n não são ambos 0; (b) se R5 for hidrogênio, m for 0 e n for 1, então R4 não é cloro, metóxi, 3-trifluorometila, 4-trifluorometila, 4-metila, 4-flúor, 2-di- fluorometóxi, 3-difluorometóxi, 2-trifluorometóxi, 4-trifluorometóxi, 4- trifluoroetóxi ou 2-(i-butóxi); (c) se R5 for metila, m for 0 e n for 1, então R4 não é cloro, 2-flúor, 4-flúor, 2-bromo, 4-etila, 2-metila, 4-(i-propil), 4-(i-butil) ou 3- trifluorometila; (d) se R5 for etila, m for 0 e n for 1, então R4 não é 3-cloro, 4-cloro, 4-bromo, 4-metila, 4-metóxi ou 2-difluorometóxi; (e) se R5 for n-propila, m for 0 e n for 1, então R4 não é 3- trifluorometila; (f) se R5 for i-propila, m for 0 e n for 1, então R4 não é 4- flúor ou 4-metóxi; (g) se R5 for i-butila, m for 0 e n for 1, então R4 não é 3- trifluorometila; (h) se R5 for hidrogênio, m for 0 e n for 2, então R4 não é 2,6-diflúor, 2,4-dicloro, 3,5-dimetóxi, 3,4-dimetóxi, 4-metóxi-3-difluo- rometóxi, 4-flúor-2-trifluorometila ou 5-bromo-2-difluormetóxi; e (i) se R5 for metila, m for 0 e n for 2, então R4 não é 3,4- dimetila, 3,4-dicloro, 2,4-dicloro, 3-flúor-4-metóxi, 3-bromo-4-metóxi, 3- metóxi-4-isopropilóxi ou 3-metóxi-4 -isobutilóxi.

[0010] Nas condições de (b)-(i), cada R4 está ligado a uma fração fenila com átomos de carbono de anel numerados consecutivamente de 1 a 6 em torno do anel, em que o átomo de carbono de anel 1 está ligado a uma fração N-metilacetamida mostrada na fórmula 2.

[0011] Outro aspecto da invenção provê um composto de formula 2: ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que m é selecionado dentre 0, 1 e 2; n é selecionado dentre 0, 1 e 2; cada R1 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em ciano, halo, hidróxi, amino, alquila C1-4, alcóxi C1-4, trifluorometila e trifluorometóxi; cada R4 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em ciano, halo, hidróxi, amino, alquila C1-4, alcóxi C1-4, trifluorometila, fluorometóxi, difluorometóxi e trifluorometóxi; e R5 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, trifluorometila e alquila C1-4, desde que o composto de fórmula 2 não seja: N-[[2-(2-metilpropóxi)fenil]metil]-4-oxo-1,2,3-benzotriazina- 3(4H)-acetamida; N-[(2,6-difluorofenil)metil]-4-oxo-1,2,3-benzotriazina-3(4H)- acetamida; N-[(3,5-dimetoxifenil)metil]-4-oxo-1,2,3-benzotriazina-3(4H)- acetamida; N-[[3-(difluorometióxi)fenil]metil]-4-oxo-1,2,3-benzotriazina- 3(4H)-acetamida; N-[[3-(difluorometóxi)-4-metoxifenil]metil]-4-oxo-1,2,3-ben- zotriazina-3(4H)-acetamida; N-[[5-bromo-2-(difluorometóxi)fenil]metil]-4-oxo-1,2,3-ben- zotriazina-3(4H)-acetamida; N-[[2-(trifluorometóxi)fenil]metil]-4-oxo-1,2,3-benzotriazina- 3(4H)-acetamida; N-[[4-(trifluorometóxi)fenil]metil]-4-oxo-1,2,3-benzotriazina- 3(4H)-acetamida; N-[[4-flúor-2-(trifluorometil)fenil]metil]-4-oxo-1,2,3-benzo- triazina-3(4H)-acetamida; 4-oxo-N-[[4-(trifluorometil)fenil]metil]-1,2,3-benzotriazina- 3(4H)-acetamida; N-[(3-metoxifenil)metil]-4-oxo-1,2,3-benzotriazina-3(4H)- acetamida; N-[(3,4-dimetoxifenil)metil]-4-oxo-1,2,3-benzotriazina-3(4H)- acetamida; N-[(2,4-diclorofenil)metil]-4-oxo-1,2,3-benzotriazina-3(4H)- acetamida; N-[[3-(trifluorometil)fenil]metil]-4-oxo1,2,3-benzotriazina- 3(4H)-acetamida; N-[(4-clorofenil)metil]-4-oxo-1,2,3-benzotriazina-3(4H)-ace- tamida; N-[(4-metilfenil)metil]-4-oxo-1,2,3-benzotriazina-3(4H)-ace- tamida; N-[(4-metoxifenil)metil]-4-oxo-1,2,3-benzotriazina-3(4H)- acetamida; N-[(2-metoxifenil)metil]-4-oxo-1,2,3-benzotriazina-3(4H)- acetamida; N-[(3-clorofenil)metil]-4-oxo-1,2,3-benzotriazina-3(4H)- acetamida; N-[(2-clorofenil)metil]-4-oxo-1,2,3-benzotriazina-3(4H)-ace- tamida; N-[(4-fluorofenil)metil]-4-oxo-1,2,3-benzotriazina-3(4H)-ace- tamida; N-(fenilmetil)-4-oxo-1,2,3-benzotriazina-3(4H)-acetamida; N-[1-(3,4-dimetilfenil)etil]-4-oxo-1,2,3-benzotriazina-3(4H)- acetamida; N-[1-(3,4-diclorofenil)etil]-4-oxo-1,2,3-benzotriazina-3(4H)- acetamida; N-[1-((4-(1-metiletil)fenil)etil]-4-oxo-1,2,3-benzotriazina- 3(4H)-acetamida; N-[1-(2-metilfenil)etil]-4-oxo-1,2,3-benzotriazina-3(4H)-ace- tamida; N-[1-(3-metóxi-4-isobutiloxifenil)etil]-4-oxo-1,2,3-benzotria- zina-3(4H)-acetamida; N-[1-(3-bromo-4-metoxifenil)etil]-4-oxo-1,2,3-benzotriazina- 3(4H)-acetamida; N-[1-(3-metóxi-4-isopropiloxifenil)etil]-4-oxo-1,2,3-benzotria- zina-3(4H)-acetamida; N-[1-(4-etilfenil)etil]-4-oxo-1,2,3-benzotriazina-3(4H)-aceta- mida; N-[1-[4-(2-metilpropil)fenil]etil]-4-oxo-1,2,3-benzotriazina- 3(4H)-acetamida; N-[1-(2,4-diclorofenil)etil]-4-oxo-1,2,3-benzotriazina-3(4H)- acetamida; N-[1-(4-fluorofenil)etil]-4-oxo-1,2,3-benzotriazina-3(4H)- acetamida; N-[1-(3-flúor-4-metoxifenil)etil]-4-oxo-1,2,3-benzotriazina- 3(4H)-acetamida; N-[1-(2-fluorofenil)etil]-4-oxo-1,2,3-benzotriazina-3(4H)- acetamida; N-[1-[3-(trifluorometil)fenil]etil]-4-oxo-1,2,3-benzotriazina- 3(4H)-acetamida; N-[1-(2-bromofenil)etil]-4-oxo-1,2,3-benzotriazina-3(4H)- acetamida; N-[1-(4-clorofenil)etil]-4-oxo-1,2,3-benzotriazina-3(4H)-ace- tamida; N-[1-(3-clorofenil)etil]-4-oxo-1,2,3-benzotriazina-3(4H)-ace- tamida; N-[1-(2-clorofenil)etil]-4-oxo-1,2,3-benzotriazina-3(4H)-ace- tamida; N-(1-feniletil)-4-oxo-1,2,3-benzotriazina-3(4H)-acetamida; N-[1-(2-difluorometoxifenil)propil]-4-oxo-1,2,3-benzotriazina- 3(4H)-acetamida; N-[1-(3-clorofenil)propil]-4-oxo-1,2,3-benzotriazina-3(4H)- acetamida; N-[1-(4-clorofenil)propil]-4-oxo-1,2,3-benzotriazina-3(4H)- acetamida; N-[1-(4-metoxifenil)propil]-4-oxo-1,2,3-benzotriazina-3(4H)- acetamida; N-[1-(4-bromofenil)propil]-4-oxo-1,2,3-benzotriazina-3(4H)- acetamida; N-[1-[3-(trifluorometil)fenil]butil]-4-oxo-1,2,3-benzotriazina- 3(4H)-acetamida; N-(1-fenilbutil)-4-oxo-1,2,3-benzotriazina-3(4H)-acetamida; N-(2-metil-1-fenilpropil)-4-oxo-1,2,3-benzotriazina-3(4H)- acetamida; N-[1-(4-fluorofenil)-2-metilpropil]-4-oxo-1,2,3-benzotriazina- 3(4H)-acetamida; N-[1-(4-metoxifenil)-2-metilpropil]-4-oxo-1,2,3-benzotriazina- 3(4H)-acetamida; N-[3-metil-1-[3-(trifluorometil)fenil]butil]-4-oxo-1,2,3-benzo- triazina-3(4H)-acetamida; N-[3-metil-1-fenilbutil]-4-oxo-1,2,3-benzotriazina-3(4H)-ace- tamida; 2-(4-oxobenzotriazin-3(4H)-il)-N-(4-(2,2,2-trifluoroetóxi)ben- zil) acetamida; ou 2-(4-oxobenzotriazin-3(4H)-il)-N-(1-(p-tolil)propil)acetamida.

[0012] Os compostos específicos mencionados neste parágrafo, os quais são definidos como estando fora do escopo dos compostos de fórmula 2, são comercialmente disponíveis, mas não são divulgados como tendo atividade no sistema nervoso central.

[0013] Um aspecto adicional da invenção provê um composto de fórmula 3: ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que m é selecionado dentre 0, 1 e 2; n é selecionado dentre 0, 1 e 2; cada R1 é independentemente selecionado a partir do gru- po que consiste em ciano, halo, hidróxi, amino, alquila C1-4, alcóxi C1-4, trifluorometila e trifluorometóxi; cada R4 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em ciano, halo, hidróxi, amino, alquila C1-4, alcóxi C1-4, trifluorometila, fluorometóxi, difluorometóxi e trifluorometóxi; R5 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, trifluorometila e alquila C1-4, desde que: (a) se R5 for hidrogênio ou alquila C1-4, então m e n não são ambos 0; (b) se R5 for hidrogênio, m for 0 e n for 1, então R4 não é halo, alquila C1-4, alcóxi C1-4, trifluorometila, difluorometóxi ou trifluoro- metóxi; (c) se R5 for alquila C1-4, m for 0 e n for 1, então R4 não é halo, alquila C1-4, alcóxi C1-4, trifluorometila ou difluorometóxi; (d) se R5 for hidrogênio, m for 0 e n for 2, então R4 não é halo, alcóxi C1-4 ou difluorometóxi; e (e) se R5 for alquila C1-4, m for 0 e n for 2, então R4 não é halo, alquila C1-4, trifluorometila, difluorometóxi ou alcóxi C1-4.

[0014] Um aspecto adicional da invenção provê um composto que é (S)-2-(4-oxobenzotriazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-(trifluorometóxi)fenil) etil) acetamida ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

[0015] Outro aspecto da invenção provê um composto que é (S)-2- (4-oxobenzotriazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)acetamida ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

[0016] Um aspecto adicional da invenção provê um composto que é (S)-2-(5-flúor-4-oxobenzotriazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamida ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

[0017] Um aspecto adicional da invenção provê um composto que é (S)-2-(5-metóxi-4-oxobenzotriazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-(trifluorometil) fe- nil) etil)acetamida ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

[0018] Outro aspecto da invenção provê uma composição farma cêutica que compreende um composto ou sal farmaceuticamente aceitável como definido nos parágrafos anteriores e um excipiente farma- ceuticamente aceitável.

[0019] Um aspecto adicional da invenção provê um composto ou sal farmaceuticamente aceitável como definido nos parágrafos anteriores para uso como um medicamento.

[0020] Um aspecto adicional da invenção provê um composto de fórmula 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, para uso como um medicamento, em que: m é selecionado dentre 0, 1 e 2; n é selecionado dentre 0, 1 e 2; cada R1 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em ciano, halo, hidróxi, amino, alquila C1-4, alcóxi C1-4, trifluorometila e trifluorometóxi; R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio e alquila C1-4; R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio e metila; cada R4 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em ciano, halo, hidróxi, amino, alquila C1-4, alcóxi C1-4, trifluorometila, fluorometóxi, difluorometóxi e trifluorometóxi; G é selecionado a partir do grupo que consiste em -CHR5-, -CHR5-CH2- e -CH2-CHR5-; e R5 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, trifluorometila e alquila C1-4.

[0021] Outro aspecto da invenção provê um composto ou sal far- maceuticamente aceitável conforme definido nos parágrafos anteriores, para uso no tratamento de uma doença, distúrbio ou condição selecionada a partir do grupo que consiste em esquizofrenia, distúrbio do espectro autista, distúrbios do sono, depressão, distúrbio bipolar, deficiência cognitiva, distúrbio do déficit de atenção e hiperatividade, distúrbio do estresse pós-traumático, abuso de substância, dependência química, distúrbios alimentares, distúrbio obsessivo-compulsivo, distúrbios de ansiedade, dor e fibromialgia.

[0022] Um aspecto adicional da invenção provê um método para tratar uma doença, distúrbio ou condição associada a GPR139 em um sujeito, o método compreendendo administrar uma quantidade eficaz de um composto ou sal farmaceuticamente aceitável como definido nos parágrafos anteriores.

[0023] Um aspecto adicional da invenção provê um método para tratar uma doença, distúrbio ou condição em um sujeito, o método compreendendo administrar uma quantidade eficaz de um composto ou sal farmaceuticamente aceitável, como definido nos parágrafos anteriores, em que a doença, distúrbio ou condição é selecionada a partir do grupo que consiste em esquizofrenia, distúrbio do espectro do autismo, distúrbios do sono, depressão, distúrbio bipolar, deficiência cognitiva, distúrbio de déficit de atenção e hiperatividade, distúrbio do estresse pós-traumático, abuso de substâncias, dependência química, distúrbios alimentares, distúrbio obsessivo-compulsivo, distúrbios de ansiedade, dor e fibromialgia.

[0024] Outro aspecto da invenção provê um uso de um composto ou sal farmaceuticamente aceitável como definido nos parágrafos anteriores para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença, distúrbio ou condição associada a GPR139.

[0025] Um aspecto adicional da invenção provê uma combinação que compreende um composto ou sal farmaceuticamente aceitável como definido nos parágrafos anteriores e pelo menos um agente far- macologicamente ativo adicional.

[0026] Um aspecto adicional da invenção provê processos para fazer agonistas de GPR139 e seus intermediários.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[0027] O termo "alquila C1-4" se refere a uma cadeia alquila linear ou ramificada de um a seis átomos de carbono.

[0028] O termo "alcóxi C1-4" se refere a uma alquila C1-4 ligada através de um átomo de oxigênio.

[0029] Os termos "halogênio" e "halo" se referem a cloro, flúor, bromo ou iodo.

[0030] O termo "sal farmaceuticamente aceitável" se refere a um sal de ácidos e bases orgânicos farmaceuticamente aceitáveis ou de ácidos e bases inorgânicos e inclui aqueles descritos em Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2-19 (1977). Um exemplo é o sal cloridrato.

[0031] O termo "amino" se refere a -NH2.

[0032] O termo "agonista" se refere tanto a agonistas totais quanto agonistas parciais e outros agonistas.

[0033] O termo "substancialmente enantiomericamente puro" se refere à pureza enantiomérica superior a 90% para certo estereocen- tro. Assim, o termo "substancialmente enantiomericamente puro" se refere a ee (excesso enantiomérico) superior a 80%. Para compostos que existem como estereoisômeros, tais estereoisômeros podem ser substancialmente enantiomericamente puros ou, preferencialmente, podem ter pureza enantiomérica superior a 97%, ou mais preferencialmente, podem ter pureza enantiomérica superior a 99% no estereo- centro.

[0034] O versado na técnica perceberá que certos compostos da invenção podem existir como isômeros. Todos os estereoisômeros dos compostos da invenção, incluindo isômeros, enantiômeros e diaste- reômeros geométricos, em qualquer proporção, são contemplados como estando dentro do escopo da presente invenção.

[0035] O versado na técnica perceberia que certos compostos da invenção existem como tautômeros. Todas as formas tautoméricas dos compostos da invenção são contempladas como estando dentro do escopo da presente invenção.

[0036] Compostos da invenção também incluem todas as varia ções isotópicas, em que pelo menos um átomo é substituído por um átomo com o mesmo número atômico, mas uma massa atômica diferente da massa atômica mais comumente encontrada na natureza.

[0037] Os termos "os compostos da invenção" e "um composto da invenção", e similares incluem a modalidade da fórmula 1, fórmula 2, fórmula 3 e as outras modalidades mais particulares englobadas pela fórmula 1, 2 e 3 descritas neste documento, cada um dos compostos exemplificados descritos neste documento e um sal farmaceuticamen- te aceitável de cada uma dessas modalidades.

[0038] Modalidades adicionais de compostos da invenção são pro vidas abaixo: (1a) Uma modalidade refere-se a compostos de fórmula 1 em que G é -CHR5-. (1b) Uma modalidade refere-se a compostos de fórmula 1 e à modalidade (1a), em que R5 é alquila C1-4. (1c) Uma modalidade refere-se a compostos de fórmula 1 e à modalidade (1a), em que R5 é metila. (1d) Uma modalidade refere-se a compostos de fórmula 1 e modalidades (1b) e (1c), em que o composto é substancialmente enantiomericamente puro e tem a configuração estereoquímica representada pela fórmula 1A, (1e) Uma modalidade refere-se a compostos de fórmula 1 e modalidades (1a), (1b), (1c) e (1d), em que R2 é hidrogênio. (1f) Uma modalidade refere-se a compostos de fórmula 1 e modalidades (1a), (1b), (1c), (1d) e (1e), em que R3 é hidrogênio. (1g) Uma modalidade refere-se a compostos de fórmula 1 e modalidades (1a), (1b), (1c), (1d), (1e) e (1f), em que m é 0. (1h) Uma modalidade refere-se a compostos de fórmula 1 e modalidades (1a), (1b), (1c), (1d), (1f) e (1g), em que n é 0. (1i) Uma modalidade refere-se a compostos de fórmula 1 e modalidades (1a), (1b), (1c), (1d), (1f) e (1g), em que n é 1 e R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em halo, alquila C1-4, alcóxi C1-4, trifluorometila, fluorometóxi, difluorometóxi e trifluorometóxi. (1j) Uma modalidade refere-se a compostos de fórmula 1 e modalidades (1a), (1b), (1c), (1d), (1f) e (1g), em que n é 1 e R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em halo, alquila C1-4, alcóxi C1-4, trifluorometila e trifluorometóxi. (1k) Uma modalidade refere-se a compostos de fórmula 1 e modalidades (1a), (1b), (1c), (1d), (1f) e (1g), em que n é 1 e R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em ciano, hidróxi, amino, fluorometóxi e trifluorometóxi. (1l) Uma modalidade refere-se a compostos de fórmula 1 e modalidades (1a), (1b), (1c), (1d), (1f) e (1g), em que n é 1 e R4 é trifluorometóxi. (1m) Uma modalidade refere-se a compostos de fórmula 1 e modalidades (1a), (1b), (1c), (1d), (1f) e (1g), em que n é 2. (1n) Uma modalidade refere-se a compostos de fórmula 1 e modalidades (1a), (1b), (1c), (1d), (1f) e (1g), em que n é 2 e R4 é, sempre que tomado, independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halo, alquila C1-4, alcóxi C1-4, trifluorometila, fluorome- tóxi, difluorometóxi e trifluorometóxi. (1o) Uma modalidade refere-se a compostos de fórmula 1 e modalidades (1a), (1b), (1c), (1d), (1f) e (1g), em que n é 2 e R4 é, sempre que tomado, independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halo, alquila C1-4, alcóxi C1-4, trifluorometila e trifluo- rometóxi. (1p) Uma modalidade refere-se a compostos de fórmula 1 e modalidades (1a), (1b), (1c), (1d), (1f) e (1g), em que n é 2 e R4 é, sempre que tomado, independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em ciano, hidróxi, amino, trifluorometila, fluorometóxi, di- fluorometóxi e trifluorometóxi. (1q) Uma modalidade refere-se a compostos de fórmula 1 e modalidades (1a), (1b), (1c), (1d), (1f) e (1g), em que n é 2 e R4 é, sempre que tomado, independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em trifluorometila, fluorometóxi, difluorometóxi e trifluo- rometóxi. (1r) Uma modalidade refere-se a compostos de fórmula 1 e modalidades (1a), (1b), (1c), (1d) e (1f), em que m é 1. (1s) Uma modalidade refere-se a compostos de fórmula 1 e modalidades (1a), (1b), (1c), (1d) e (1f), em que m é 1 e R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em halo, alquila C1-4, alcóxi C1-4, trifluorometila e trifluorometóxi. (1t) Uma modalidade refere-se a compostos de fórmula 1 e modalidades (1a), (1b), (1c), (1d) e (1f), em que m é 1 e R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em halo, alquila C1-4, alcóxi C1-4 e trifluorometila. (1u) Uma modalidade refere-se a compostos de fórmula 1 e modalidades (1r), (1s) e (1t), em que n é 0. (1v) Uma modalidade refere-se a compostos de fórmula 1 e modalidades (1r), (1s) e (1t), em que n é 1 e R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em halo, alquila C1-4, alcóxi C1-4, trifluorometi- la, fluorometóxi, difluorometóxi e trifluorometóxi. (1w) Uma modalidade refere-se a compostos de fórmula 1 e modalidades (1r), (1s) e (1t), em que n é 1 e R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em halo, alquila C1-4, alcóxi C1-4, trifluorometi- la e trifluorometóxi. (1x) Uma modalidade refere-se a compostos de fórmula 1 e modalidades (1a), (1b), (1c), (1d) e (1f), em que m é 2. (1y) Uma modalidade refere-se a compostos de fórmula 1 e à modalidade (1x), em que n é 1 e R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em halo, alquila C1-4, alcóxi C1-4, trifluorometila, fluorome- tóxi, difluorometóxi e trifluorometóxi. (1z) Uma modalidade refere-se a compostos de fórmula 1 e à modalidade (1x), em que n é 2. (2a) Uma modalidade refere-se a compostos de fórmula 2, em que R5 é alquila C1-4. (2b) Uma modalidade refere-se a compostos de fórmula 2, em que R5 é selecionado a partir do grupo que consiste em metila, eti- la e isopropila. (2c) Uma modalidade refere-se a compostos de fórmula 2, em que R5 é metila. (2d) Uma modalidade refere-se a compostos de fórmula 2 e modalidades (2a), (2b) e (2c), em que o composto é substancialmente enantiomericamente puro e tem a configuração estereoquímica representada pela fórmula 2A, (2e) Uma modalidade refere-se a compostos de fórmula 2 e modalidades (2a), (2b), (2c) e (2d), em que m é 0. (2f) Uma modalidade refere-se a compostos das modali dades (2a), (2b), (2c), (2d) e (2e) em que n é 1 e R4 é trifluorometóxi. (2j) Uma modalidade refere-se a compostos das modalidades (2a), (2b), (2c), (2d) e (2e), em que n é 2 e R4, sempre que tomado, é independentemente selecionado a partir do grupo que consis te em trifluorometila, fluorometóxi, difluorometóxi e trifluorometóxi. (2k) Uma modalidade refere-se a compostos de fórmula 2 e modalidades (2a), (2b), (2c) e (2d), em que m é 1. (2l) Uma modalidade refere-se a compostos de fórmula 2 e modalidades (2a), (2b), (2c) e (2d), em que m é 2. (2m) Uma modalidade refere-se a compostos de fórmula 2 e modalidades (2a), (2b), (2c) e (2d), em que m é 1 e R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em halo, alquila C1-4, alcóxi C1-4, trifluo- rometila e trifluorometóxi. (2n) Uma modalidade refere-se a compostos de fórmula 2 e modalidades (2a), (2b), (2c) e (2d), em que m é 1 e R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em halo, alquila C1-4, alcóxi C1-4 e trifluo- rometila. (3a) Uma modalidade refere-se a compostos de fórmula 3, em que R5 é alquila C1-4. (3b) Uma modalidade refere-se a compostos de fórmula 3, em que R5 é selecionado a partir do grupo que consiste em metila, eti- la e isopropila. (3c) Uma modalidade refere-se a compostos de fórmula 3, em que R5 é metila. (3d) Uma modalidade refere-se a compostos de fórmula 3 e modalidades (3a), (3b) e (3c), em que o composto é substancialmente enantiomericamente puro e tem a configuração estereoquímica representada pela fórmula 3A: (3e) Uma modalidade refere-se a compostos de fórmula 3 e modalidades (3a), (3b), (3c) e (3d), em que m é 0. (3f) Uma modalidade refere-se a compostos de fórmula 3 e modalidades (3a), (3b), (3c), (3d) e (3e), em que R5 é hidrogênio. (3g) Uma modalidade refere-se a compostos da modalidade (3f), em que n é 1 e R4 é selecionado a partir do grupo que con- siste em ciano, hidróxi, amino e fluorometóxi. (3h) Uma modalidade refere-se a compostos da modalidade (3f), em que n é 2 e R4, sempre que tomado, é independentemente selecionado é a partir do grupo que consiste em ciano, hidróxi, amino, alquila C1-4, fluorometóxi e trifluorometóxi. (3i) Uma modalidade refere-se a compostos da modalidade (3f), em que n é 2 e R4, sempre que tomado, é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em alquila C1-4, fluo- rometóxi e trifluorometóxi. (3j) Uma modalidade refere-se a compostos da modalidade (3f), em que n é 2 e R4, sempre que tomado, é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em alquila C1-4 e tri- fluorometóxi. (3k) Uma modalidade refere-se a compostos de fórmula 3 e modalidades (3a), (3b), (3c), (3d) e (3e), em que m é 2.

[0039] Outra modalidade refere-se a um sal farmaceuticamente aceitável de cada uma das modalidades acima, especificamente, fórmula 1, fórmula 2, fórmula 3, modalidades (1a)-(1z), modalidades (2a)- (2n) e modalidades (3a)-(3k).

[0040] Outra modalidade refere-se a um sal farmaceuticamente aceitável de cada um dos compostos exemplificados.

[0041] Os compostos da invenção podem ser preparados por uma variedade de procedimentos, alguns dos quais são descritos abaixo. Todos os substituintes, salvo indicação em contrário, são conforme definidos anteriormente. Entende-se que as fórmulas 2 e 3 são englobadas pela fórmula 1 e que os procedimentos gerais abaixo para preparar compostos de fórmula 1 também são aplicáveis para preparar compostos de fórmulas 2 e 3. Os produtos de cada etapa podem ser recuperados por métodos convencionais incluindo extração, evaporação, precipitação, cromatografia, filtração, trituração, cristalização e semelhantes. Os procedimentos podem exigir a proteção de certos grupos, por exemplo, grupos hidróxi, amino ou carbóxi para minimizar reações indesejadas. A seleção, o uso e a remoção de grupos protetores são bem conhecidos e apreciados como prática padrão, por exemplo, T.W. Greene e P. G. M. Wuts em Protective Groups in Organic Chemistry (John Wiley e Sons, 1991). Também é facilmente evidente que estereoisômeros específicos podem ser preparados por síntese estereoespecífica usando materiais de partida substancialmente enan- tiomericamente puros ou por separação de isômeros por cromatogra- fia, recristalização, com ou sem auxiliares, ou outros meios. Esquema A

[0042] Esquema A, etapa a, representa uma reação de formação de amida de um composto apropriado de fórmula (a) com um composto de fórmula (b) apropriado para fornecer um composto de fórmula 1. Um composto de fórmula (a) apropriado é um em que R1, R2 e m são como desejados no composto final de fórmula 1 ou dão origem a R1 e R2 como desejado no produto final de fórmula 1 e X é hidroxila ou um grupo retirante, tal como halo, especificamente cloro, ou imidazolila, uma fração de ativação, um anidrido misto de outro ácido carboxílico, tal como ácido fórmico, ácido acético ou representa a outra parte de um anidrido simétrico formado a partir de dois compostos de fórmula (a). Um composto de fórmula (b) apropriado é um composto em que R3, R4, G e n são como desejados no composto final de fórmula 1 ou dão origem a R3 e R4 como desejado no produto final de fórmula 1. Os compostos de fórmula (a) e (b) são prontamente preparados por procedimentos que são bem conhecidos na técnica e de forma análoga aos procedimentos especificamente providos neste documento.

[0043] Por exemplo, condições de formação de amida padrão po dem ser usadas, tais como aquelas que usam agentes de acoplamento, incluindo aqueles usados em acoplamentos de peptídeo, tais como metanamínio hexafluorofosfato de 2-(1H-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3, 3-tetrametilurônio (HATU), diciclohexilcarbodiimida (DCC) e cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida. Se necessário ou desejado, um aditivo, tal como 4-(dimetilamino)piridina, 1-hidroxibenzo- triazol e semelhantes, pode ser usado para facilitar a reação. Tais reações são, em geral, realizadas usando uma base, tal como N-me- tilmorfolina ou trietilamina, em uma ampla variedade de solventes adequados, tais como DCM, DMF, NMP, dimetilacetamida, THF e semelhantes. Tais reações de formação de amida são bem entendidas e apreciadas na técnica.

[0044] Será reconhecido por alguém com competência comum na técnica que os compostos no Esquema A podem ser elaborados de várias formas para fornecer compostos de fórmula 1. Tais reações incluem hidrólise, oxidação, redução, alquilação, amidações, sulfona- ções e semelhantes.

[0045] Além disso, em uma etapa opcional, não ilustrada, os com postos de fórmula 1 exibindo grupos ácidos ou básicos podem ser convertidos em um sal farmaceuticamente aceitável por métodos bem conhecidos e apreciados na técnica.

[0046] Pretende-se que os exemplos a seguir sejam ilustrativos e não limitantes, e representem modalidades específicas da presente invenção.

[0047] Os espectros de ressonância magnética nuclear de próton (RMN) foram obtidos para muitos dos compostos nos exemplos a seguir. Deslocamentos químicos característicos (δ) são fornecidos em partes por milhão campo abaixo a partir de tetrametilsilano usando abreviaturas convencionais para a designação de sinais principais, incluindo s (simpleto), d (dupleto), t (tripleto), q (quarteto), m (multipleto) e br (alargado). As seguintes abreviaturas são usadas para solventes comuns: CDCl3 (clorofórmio deuterado), DMSO-d6 (dimetilsulfóxido deuterado) e CD3OD (metanol deuterado ou metanol-d4). Os espectros de massa foram registrados usando ionização por eletropulverização (ESI) ou ionização química à pressão atmosférica.

[0048] Os exemplos abaixo foram realizados em recipientes apro priados e normalmente foram agitados. Onde indicado, os produtos de certas preparações e exemplos são purificados por HPLC desencadeada por massa. Onde indicado, os produtos das preparações e exemplos foram purificados pelos seguintes métodos: Método A HPLC: Bomba: Shimadzu LC-8A; UV/Vis: SPD-20A; Software: LCsolution. Um Phenomenex Gemini® C18, 5 μm, coluna de ID 30 x 100 mm foi usado e eluiu-se com gradientes de ACN (contendo 0,035% de TFA) e água (contendo 0,005% de TFA). Um gradiente de ACN de 10% a 100% foi usado, salvo indicação em contrário. Purificação por SFC: Multigram II Berger SFC; coluna ChiralPak AD-H (5 um, 21x150 mm) foi usada e eluiu-se com gradientes de CO2 líquido e isopropanol. Após o isolamento por cromatografia, o solvente foi removido e o produto foi obtido ao se evaporar frações contendo produto (por exemplo, GeneVacTM), evaporador giratório, frasco evacuado, liofilização etc.

[0049] Tal como usado neste documento, os termos têm suas abreviaturas de uso convencional, a menos que indicado o contrário, por exemplo: temperatura ambiente (TA), metanol (MeOH), etanol (EtOH), isopropanol (IPA), acetonitrila (MeCN ou AcCN), tetra- hidrofurano (THF), acetato de etila (EtOAc), diclorometano (DCM), di- metilsulfóxido (DMSO), dimetilformamida (DMF), ácido clorídrico (HCl), di-isopropiletilamina (DIEA ou DIPEA), hidroxibenzotriazol (HOBT), N- (3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbonato (EDC) e semelhantes. Preparação 1: ácido 2-(6-flúor-4-oxobenzotriazin-3(4H)-il)acético

[0050] A uma suspensão de 6-flúor-1H-benzooxazina-2,4-diona (1 g, 5,52 mmol) em água (7,9 ml) adicionou-se solução de ácido 2- aminoacético (0,456 g, 6,07 mmol) e trietilamina (0,84 ml, 6,07 mmol) em água (3 ml). A mistura de reação foi agitada a 40°C por 1 hora, então resfriada a 0°C. Adicionou-se lentamente HCl concentrado (2,8 ml, 33,1 mmol) e nitrito de sódio (0,476 g, 6,90 mmol). Deixou-se a mistura aquecer até a TA durante 1 hora, então, filtrou-se e lavou-se com água para produzir o composto do título como um sólido esbranquiçado (1,103 g, 90%). Preparação 2: ácido 2-(8-flúor-4-oxobenzotriazin-3(4H)-il)acético

[0051] O composto do título foi preparado de maneira semelhante à Preparação 1 usando 8-flúor-1H-benzooxazina-2,4-diona para fornecer o composto do título como um sólido de cor bronze (106 mg, 43%). Preparação 3: ácido 2-(5-flúor-4-oxobenzotriazin-3(4H)-il)acético

[0052] O composto do título foi preparado de maneira semelhante à Preparação 1 usando 5-flúor-1H-benzooxazina-2,4-diona para fornecer o composto do título como um sólido de cor bronze (64 mg, 26%). Preparação 4: ácido 2-(6-metóxi-4-oxobenzotriazin-3(4H)-il)acético

[0053] O composto do título foi preparado de maneira semelhante à Preparação 1 usando 6-metóxi-1H-benzooxazina-2,4-diona para fornecer o composto do título como um sólido de cor bronze (74 mg, 30%). Preparação 5: ácido 2-(6-cloro-4-oxobenzotriazin-3(4H)-il)acético

[0054] O composto do título foi preparado de maneira semelhante à Preparação 1 usando 6-cloro-1H-benzooxazina-2,4-diona para fornecer o composto do título como um sólido de cor bronze (172 mg, 71%). Preparação 6: ácido 2-(7-cloro-4-oxobenzotriazin-3(4H)-il)acético

[0055] O composto do título foi preparado de maneira semelhante à Preparação 1 usando 7-cloro-1H-benzooxazina-2,4-diona para fornecer o composto do título como um sólido de cor bronze (204 mg, 84%). Preparação 7: ácido 2-(8-cloro-4-oxobenzotriazin-3(4H)-il)acético

[0056] O composto do título foi preparado de maneira semelhante à Preparação 1 usando 8-cloro-1H-benzooxazina-2,4-diona para fornecer o composto do título como um sólido amarelo (167 mg, 69%). Preparação 8: ácido 2-(8-metóxi-4-oxobenzotriazin-3(4H)-il)acético

[0057] O composto do título foi preparado de maneira semelhante à Preparação 1 usando 8-metóxi-1H-benzooxazina-2,4-diona para fornecer o composto do título como um sólido de cor bronze (98 mg, 40%). Preparação 9: ácido 2-(6-metil-4-oxobenzotriazin-3(4H)-il)acético

[0058] O composto do título foi preparado de maneira semelhante à Preparação 1 usando 6-metil-1H-benzooxazina-2,4-diona para fornecer o composto do título como um sólido de cor bronze (91 mg, 37%). Preparação 10: ácido 2-(6,8-dicloro-4-oxobenzotriazin-3(4H)-il)acético

[0059] O composto do título foi preparado de maneira semelhante à Preparação 1 usando 6,8-dicloro-1H-benzooxazina-2,4-diona para fornecer o composto do título como um sólido de cor bronze (180 mg, 76%). Preparação 11: ácido 2-(8-metil-4-oxobenzotriazin-3(4H)-il)acético

[0060] O composto do título foi preparado de maneira semelhante à Preparação 1 usando 8-metil-1H-benzooxazina-2,4-diona para for- necer o composto do título como um sólido de cor bronze (65 mg, 26%). Preparação 12: ácido 2-(7-metil-4-oxobenzotriazin-3(4H)-il)acético

[0061] O composto do título foi preparado de maneira semelhante à Preparação 1 usando 7-metil-1H-benzooxazina-2,4-diona para fornecer o composto do título como um sólido esbranquiçado (81 mg, 33%). Preparação 13: ácido 2-(5-metil-4-oxobenzotriazin-3(4H)-il)acético

[0062] O composto do título foi preparado de maneira semelhante à Preparação 1 usando 5-metil-1H-benzooxazina-2,4-diona para fornecer o composto do título como um sólido de cor bronze (71 mg, 29%). Preparação 14: ácido 2-(7-metóxi-4-oxobenzotriazin-3(4H)-il)acético

[0063] O composto do título foi preparado de maneira semelhante à Preparação 1 usando 7-metóxi-1H-benzooxazina-2,4-diona para fornecer o composto do título como um sólido de cor bronze (236 mg, 78%). Preparação 15: ácido 2-(4-oxo-6-(trifluorometil)benzotriazin-3(4H)-il) acético

[0064] O composto do título foi preparado de maneira semelhante à Preparação 1 usando 6-(trifluorometil)-1H-benzooxazina-2,4-diona para fornecer o composto do título como um sólido de cor bronze (153 mg, 65%). Preparação 16: ácido 2-(5-metóxi-4-oxobenzotriazin-3(4H)-il)acético

[0065] O composto do título foi preparado de maneira semelhante à Preparação 1 usando 5-metóxi-1H-benzooxazina-2,4-diona para fornecer o composto do título como um sólido de cor bronze (42 mg, 14%). Preparação 17: ácido 2-(6,8-dimetil-4-oxobenzotriazin-3(4H)-il)acético

[0066] O composto do título foi preparado de maneira semelhante à Preparação 1 usando 6,8-dimetil-1H-benzooxazina-2,4-diona para fornecer o composto do título como um sólido de cor bronze (185 mg, 76%). Preparação 18: ácido 2-(8-flúor-6-metil-4-oxobenzotriazin-3(4H)-il) acético

[0067] O composto do título foi preparado de maneira semelhante à Preparação 1 usando 8-flúor-6-metil-1H-benzooxazina-2,4-diona para fornecer o composto do título como um sólido cinza (486 mg, 80%). Preparação 19: ácido 2-(2,3-dimetil-7-oxotienopiridazin-6(7H)-il)acético

[0068] A uma solução de cloreto de cobre(II) (13,49 g, 100 mmol) e nitrito de terc-butila (10 ml, 50,2 mmol) em EtOH:MeOH (252 ml, 20:1) adicionou-se 2-amino-4,5-dimetiltiofeno-3-carboxilato de etila (10 g, 50,2 mmol) à TA. Permitiu-se agitar a mistura de reação à TA por 2 horas. A mistura resultante foi despejada em água e extraída com EtOAc (3x). As camadas orgânicas foram secas, filtradas e concentradas. A purificação por cromatografia rápida em coluna eluindo com he- xanos em EtOAc (100:1-50:1) para fornecer 4,5-dimetiltiofeno-3- carboxilato de etila (8 g, 87%) como um óleo.

[0069] A uma solução agitada de THF (200 ml) foi adicionado Li- AlH4 (7,42 g, 195 mmol) em porções a 0 ° C. Então, 4,5-dimetiltiofeno- 3-carboxilato de etila (12 g, 65,1 mmol) foi adicionado à suspensão. Permitiu-se agitar a mistura de reação à TA por 16 horas. Após a conclusão da reação, água (8 ml) foi adicionada de forma gradual à mistura, seguido por uma solução de NaOH a 15% (8 ml) e água adicional (24 ml). Filtração, então purificação por cromatografia rápida em coluna eluindo em hexanos em EtOAc (50:1-30:1) proveu (4,5- dimetiltiofen-3-il)metanol como um óleo (8,0 g, 86%).

[0070] A uma solução de (4,5-dimetiltiofen-3-il)metanol (4 g, 25,3 mmol) em THF (60 ml) foi adicionado NBS (4,51 g, 25,3 mmol) à TA. A mistura foi agitada à TA por 1 hora, então particionada entre K2CO3 (aq) e EtOAc. A camada orgânica foi seca, filtrada e concentrada para fornecer (2-bromo-4,5-dimetiltiofen-3-il)metanol como óleo, que foi usado sem purificação adicional (5,2 g, 93%).

[0071] A uma solução de (2-bromo-4,5-dimetiltiofen-3-il)metanol (6 g, 27,1 mol) em MeOH (100 ml) foi adicionado PdCl2(dppf) (3,97 g, 5,43 mmol) e TEA (18,9 ml, 136 mmol) à TA. A mistura foi agitada a 80°C sob atmosfera de CO (50 psi) por 48 horas. A mistura de reação foi diluída com MeOH, filtrada e concentrada para fornecer o produto bruto, o qual foi purificado por eluição em coluna com hexanos em EtOAc (10:1-5:1) para fornecer 3-(hidroximetil)-4,5-dimetiltiofeno-2- carboxilato de metila como um sólido branco (4 g, 74%).

[0072] A uma solução de 3-(hidroximetil)-4,5-dimetiltiofeno-2-car- boxilato de metila (2,8 g, 13,98 mmol) em DCM (40 ml) foi adicionado óxido de manganês(IV) (12,16 g, 140 mmol) à TA. Permitiu-se agitar a mistura de reação a 40 °C por 16 horas. A mistura foi diluída com DCM, filtrada e concentrada para prover 3-formil-4,5-dimetiltiofeno-2- carboxilato de metila como um sólido (1,6 g, 8,07 mmol, 58%) que foi usado sem purificação adicional.

[0073] A uma solução de 3-formil-4,5-dimetiltiofeno-2-carboxilato de metila (2,8 g, 14,12 mmol) em EtOH (5 ml) foi adicionado hidrato de hidrazina a 85% (1,6 ml, 28,2 mol) à TA. Permitiu-se agitar a mistura de reação a 80°C por 4 horas, então resfriou-se à TA. A filtração proveu 2,3-dimetiltienopiridazin-7(6H)-ona como um sólido branco (1,2 g, 47%).

[0074] A uma suspensão de 2,3-dimetiltienopiridazin-7(6H)-ona (1,7 g, 9,43 mmol) e K2CO3 (2,61 g, 18,87 mmol) em MeCN (50 ml) foi adicionado 2-bromoacetato de etila (1,0 ml, 9,43 mmol) à TA. A mistura foi aquecida a 80°C por 16 horas. A mistura foi despejada em água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi seca, filtrada e concentrada para fornecer o produto bruto, o qual foi purificado por cromato- grafia rápida eluindo com hexanos em EtOAc (10:1-5:1) para prover 2- (2,3-dimetil-7-oxotienopiridazin-6(7H)-il)acetato de etila (1,5 g, 60% de rendimento) como um sólido branco.

[0075] A uma solução de 2-(2,3-dimetil-7-oxotienopiridazin-6(7H)- il)acetato de etila (1,5 g, 5,63 mmol) em MeOH (30 ml) foi adicionado hidróxido de sódio aquoso (7 ml) à TA. Permitiu-se agitar a mistura à TA por 2 horas e o solvente foi removido, e o resíduo foi diluído com água e acidificado para pH=2-3 com HCl (4M). A filtração proveu o composto do título como um sólido branco (1,2 g, 89%). Preparação 20: (S)-1-(2-flúor-4-(trifluorometóxi)fenil)etanamina

[0076] n-butil-lítio (6,17 ml, 9,87 mmol) foi adicionado de forma gradual a -78°C a uma solução de 1-bromo-2-flúor-4-(trifluorome- tóxi)benzeno (2,13 g, 8,22 mmol) em éter dietílico (16,5 ml). A reação foi agitada por 30 minutos antes da adição de forma gradual de N- metóxi-N-metilacetamida (1,272 g, 12,34 mmol). A reação foi agitada por 5 minutos a -78 °C, então aquecida à temperatura ambiente e agitada por 30 minutos. A solução foi extinta com NH4Cl saturado, extraída com EtOAc, seca com Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. Purificação por cromatografia rápida em sílica-gel, eluindo com EtOAc a 10% em heptanos proveu 1-(2-flúor-4-(trifluorometóxi) fenil)etanona como um óleo límpido (1,118 g, 61%).

[0077] 1-(2-flúor-4-(trifluorometóxi)fenil)etanona (500 mg, 2,251 mmol) foi adicionada a uma solução de (S)-2-metilpropano-2-sulfi- namida (227 mg, 1,876 mmol) e tetraetoxititânio (1007 mg, 3,75 mmol, 85%) em THF (3,8 ml) à TA. A solução foi agitada a 75°C por 6 horas e resfriada à TA. A solução foi então resfriada a -60°C em um banho de gelo e adicionada de forma gradual a uma suspensão de NaBH4 (284 mg, 7,50 mmol) em THF (2 ml) a -60°C. A mistura foi aquecida a 0°C em um banho de gelo, então metanol (1 ml) foi adicionado de forma gradual até a evolução de gás já não ocorrer. Permitiu-se aquecer a solução à TA e adicionou-se a um volume igual de solução de NaCl saturada. O precipitado foi filtrado através de CeliteTM e a borra úmida foi enxaguada com EtOAc. Solução saturada de NaCl foi adicionada ao filtrado e a solução foi extraída com EtOAc (3 x 50 ml). As frações orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4 anidro, então concentradas sob pressão reduzida. Purificação por cromatografia rápida em sílica-gel, eluindo com EtOAc a 40-80% em heptano proveu (S)-N- ((S)-1-(2-flúor-4-(trifluorometóxi)fenil)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida como um óleo límpido (304 mg, 50%).

[0078] A um frasco contendo (S)-N-((S)-1-(2-flúor-4-(trifluorome- tóxi) fenil)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (350 mg, 1,069 mmol) foi adicionado HCl ( 1,337 ml, 5,35 mmol, 4 M em dioxano) e metanol (2 ml). A mistura foi agitada à TA por 30 minutos e então concentrada sob pressão reduzida para prover o composto do título como seu sal de HCl (245 mg, 88%) como um sólido esbranquiçado. Preparação 21: (S)-1-(4-cloro-2-metoxifenil)propan-2-amina

[0079] Uma solução de 1-(4-cloro-2-metoxifenil)propan-2-ona (2,7 g, 13,59 mmol), (S)-2-metilpropano-2-sulfinamida (4,28 g, 35,3 mmol) e tetraetoxititânio (4,0 g, 17,65 mmol) em THF (120 ml) foi agitada a 70°C por 12 horas. A mistura de reação foi extinta com NaHCO3 saturado (50 ml) e filtrada sobre um filtro de CeliteTM. O filtrado foi concentrado e diluído com H2O (50 ml) e extraído com EtOAc (2 x 50 ml). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia rápida em coluna, eluindo com éter de petróleo em EtOAc (100:1 a 10:1) proveu (S,Z)-N-(1-(4- cloro-2-metoxifenil)propan-2-ilideno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (2,8 g, 68%) como um óleo.

[0080] A uma solução de (S,Z)-N-(1-(4-cloro-2-metoxifenil)propan- 2-ilideno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (3,3 g, 10,93 mmol) em THF (20 ml) foi adicionado NaBH4 (0,620 g, 16,40 mmol) a 0°C. Permitiu-se aquecer a mistura à TA e agitou-se por 2 horas. A mistura de reação foi diluída com H2O (20 ml) e extraída com EtOAc (2 x 20 ml). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 e concentrada para fornecer o produto bruto. A purificação por cromatografia rápida em coluna, eluindo com éter de petróleo em EtOAc (100:1 a 10:1) proveu (S)-N-((R)-1-(4- cloro-2-metoxifenil)propan-2-il)-2-metilpropano-2-sulfinamida como um óleo (430 mg, 13% de rendimento).

[0081] A uma solução de (S)-N-((S)-1-(4-cloro-2-metoxifenil) pro- pan-2-il)-2-metilpropano-2-sulfinamida (1,6 g, 5,27 mmol) em MeOH (10 ml) foi adicionado cloreto de hidrogênio (10,5 ml, 42,1 mmol, 4 M em MeOH) a 0°C, então permitiu-se aquecer a mistura à TA por 30 minutos. O sólido resultante foi coletado por filtração para proporcionar o composto do título como seu sal de HCl (1,2 g, 97%) como um sólido branco. Preparação 22: (S)-1-(2-cloro-4-metoxifenil)propan-2-amina

[0082] A uma solução de 1-(2-cloro-4-metoxifenil)propan-2-ona (4 g, 20,14 mmol) em THF (160 ml) foi adicionado (S)-2-metilpropano-2- sulfinamida (7,32 g, 60,4 mmol) e tetraetoxititânio (6,89 g, 30,2 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 70 °C por 12 horas. A mistura de reação foi despejada em água e extraída com EtOAc (3x). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia rápida em coluna, eluindo com éter de petróleo em EtOAc (a partir de 10:1 a 2:1) proveu (R,Z)-N-(1-(2-cloro-4-metoxifenil)propan-2-ilideno)-2-metilpro- pano-2-sulfinamida como um óleo amarelo (4,4 g, 72%).

[0083] A uma solução de (S,Z)-N-(1-(2-cloro-4-metoxifenil)propan- 2-ilideno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (1,0 g, 3,31 mmol) em THF (20 ml) foi adicionado NaBH4 (0,188 g, 4,97 mmol) a -78 °C. Permitiu-se aquecer a reação à TA e agitou-se por 12 horas. A mistura de reação foi diluída com H2O (40 ml) e extraída com EtOAc (2 x 30 ml). A cama- da orgânica foi seca sobre Na2SO4 e concentrada. A purificação por cromatografia rápida em coluna eluindo com éter de petróleo em EtO- Ac (20:1 a 1:1) proveu (S)-N-((S)-1-(2-cloro-4-metoxifenil)propan-2-il)- 2-metilpropano-2-sulfinamida como um sólido branco (560 mg, rendimento de 56%).

[0084] A uma solução de (S)-N-((S)-1-(2-cloro-4-metoxifenil) pro- pan-2-il)-2-metilpropano-2-sulfinamida (470 mg, 1,547 mmol) em MeOH (10 ml) foi adicionado cloreto de hidrogênio (3,1 ml, 12,37 mmol, 4 M) a 0°C, e permitiu-se aquecer a mistura à TA por 30 minutos. O sólido resultante foi coletado por filtração para proporcionar o composto do título como o seu sal de HCl (360 mg, 99% de rendimento) como um sólido branco. Preparação 23: (S)-N-(1-(2-cloro-4-metoxifenil)propan-2-il)-2-(2,3-di- metil-7-oxotienopiridazin-6(7H)-il)acetamida

[0085] O composto do título foi preparado de maneira semelhante à Preparação 2 usando o ácido 2-(2,3-dimetil-7-oxotienopiridazin- 6(7H)-il)acético e (S)-1-(2-cloro-4-metoxifenil)propan-2-amina, HCl para fornecer o composto do título como um sólido branco (26,7 mg, 76%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,04 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 2,31 (s, 3 H), 2,52 (s, 3 H), 2,70 - 2,80 (m, 2 H), 3,75 (s, 3 H), 4,01 (dt, J=14,4, 7,0 Hz, 1 H), 4,64 - 4,74 (m, 2 H), 6,86 (dd, J=8,5, 2,7 Hz, 1 H), 6,96 - 7,00 (m, 1 H), 7,23 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 8,08 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 8,32 - 8,36 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M, M+2]+ 420,2, 422,1. Preparação 24: (S)-N-(1-(2-cloro-4-hidroxifenil)propan-2-il)-2-(2,3-di- metil-7-oxothienopiridazin-6(7H)-il)acetamida

[0086] A uma solução a 0°C de (S)-N-(1-(2-cloro-4-metoxifenil) propan-2-il)-2-(2,3-dimetil-7-oxotienopiridazin-6(7H)-il)acetamida (200 mg, 0,476 mmol) em DCM (4,8 ml) foi adicionado BBr3 (2,3 ml, 2,381 mmol, 1m em DCM). Após agitação por 10 minutos, o banho de gelo foi removido e a agitação continuou à TA por 1 hora. NaHCO3 saturado (5 ml) foi adicionado à mistura de reação e a agitação continuou por 30 minutos. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. Purificação por cromatografia rápida em coluna, eluindo em EtOAc a 70-100% em heptanos proveu o composto do título como um sólido esbranquiçado (20 mg, 10%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,03 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 2,31 (s, 3 H), 2,52 (d, J=1,0 Hz, 3 H), 2,62 - 2,78 (m, 2 H), 3,93 - 4,04 (m, 1 H), 4,64 - 4,76 (m, 2 H), 6,67 (dd, J=8,3, 2,4 Hz, 1 H), 6,78 (d, J=2,4 Hz, 1 H), 7,10 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 8,06 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 8,34 (s, 1 H), 8,57 - 8,59 (m, 1 H), 9,67 (s, 1 H); ESI-MS m/z + 406.1. O composto do título pode ser prontamente reagido com 3H3CI ou outros reagentes similares para fornecer (S)-N-(1-(2-cloro-4-3 metoxifenil) propan-2-il)-2-(2,3-dimetil-7-oxotienopiridazin-6(7H)-il)acetamida. Preparação 25: cloridrato de (S)-1-(4-(trifluorometóxi)fenil)propan-1- amina

[0087] A uma mistura de 4-(trifluorometóxi)benzaldeído (2 ml, 14,0 mmol) em DCM foi adicionado (S)-2-metilpropano-2-sulfinamida (2,55 g, 21,0 mmol) e sulfato de cobre(II) (3,35 g, 21,0 mmol). A solução foi agitada a 75°C por 18 horas. Água, DCM e CeliteTM foram adicionados à mistura. Após agitação por 10 minutos, a mistura foi filtrada através de CeliteTM e a borra filtrada foi lavada com DCM. O filtrado combinado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia rápida (EtOAc a 5-10%:Heptanos) para fornecer (S,E)-2- metil-N-(4-(trifluorometóxi)benzilideno)propano-2-sulfinamida como um óleo incolor (3,0 g, 73%).

[0088] Combinou-se (S,E)-2-metil-N-(4-(trifluorometóxi) benzilide- no) propano-2-sulfinamida (1 g, 3,4 mmol) em THF (10 ml) e resfriou- se a -78°C sob nitrogênio. Cloreto de etilmagnésio (8,5 ml, 8,5 mmol) foi adicionado de forma gradual. Após agitação a -78°C por 1 hora, solução saturada de cloreto de amônio foi adicionada e permitiu-se aquecer a mistura a 0 °C antes da extração com EtOAc (3 x 20 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas. A purificação por cromatografia rápida proveu (S)-2- metil-N-((S)-1-(4-(trifluorometóxi)fenil)propil)propano-2-sulfinamida como um sólido esbranquiçado (740 mg, 67%).

[0089] A uma solução de (S)-2-metil-N-((S)-1-(4-(trifluorometóxi) fenil)propil)propano-2-sulfinamida (740 mg, 2,3 mmol) em MeOH (2 ml) foi adicionado cloreto de hidrogênio (0,572 ml, 2,3 mmol). A reação foi agitada à TA por 18 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida para prover o composto do título (580 mg, 99%). Preparação 26: cloridrato de (S)-1-(4-(trifluorometil)fenil)propan-1- amina

[0090] O composto do título foi preparado de maneira semelhante à Preparação 25 usando 4-(trifluorometil)benzaldeído para fornecer o composto do título como um sólido esbranquiçado (570 mg, 99%). Exemplo 1: (S)-2-(4-oxobenzotriazin-3(4H)-il)-N-(1-feniletil)acetamida

[0091] A um frasco contendo ácido 2-(4-oxobenzotriazin-3(4H)- il)acético (15 mg, 0,073 mmol), HOBT (16 mg, 0,102 mmol) e EDC (21 mg, 0,110 mmol) foi adicionado DMF (244 μl). Após agitação à TA por 5 minutos, (S)-1-feniletanamina (11 μl, 0,088 mmol) e DIPEA (64 μl, 0,366 mmol) foram adicionados. Permitiu-se agitar a mistura de reação à TA por 1 hora, então concentrou-se sob pressão reduzida. Purificação por cromatografia rápida em sílica-gel, eluindo com EtOAc a 0-70% em hep- tanos proveu o composto do título como um sólido branco (3,8 mg, 17% de rendimento). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,39 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 4,91 - 4,99 (m, 1 H), 5,08 (s, 2 H), 7,22 - 7,26 (m, 1 H), 7,31 - 7,38 (m, 4 H), 7,92 - 7,99 (m, 1 H), 8,12 (td, J=7,8, 1,5 Hz, 1 H), 8,21 - 8,28 (m, 2 H), 8,80 (d, J=7,8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z + 309,9. Exemplo 2: (S)-2-(4-oxobenzotriazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-(trifluorometóxi) fenil)etil)acetamida

[0092] A um frasco contendo ácido 2-(4-oxobenzotriazin-3(4H)- il)acético (15 mg, 0,073 mmol), HOBT (15 mg, 0,095 mmol) e EDC (21 mg, 0,110 mmol) foi adicionado DMF (244 μl). Após agitação a TA por 5 minutos, (S)-1-(4-(trifluorometóxi)fenil)etanamina (18 mg, 0,088 mmol) e DIPEA (64, 0,366 mmol) foram adicionados. Permitiu-se agitar a mistura de reação à TA por 1 hora, então, água foi adicionada (5 ml). O sólido foi filtrado e lavado com água para produzir o composto do título como um sólido branco (20 mg, 71% de rendimento). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,40 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 4,98 (quin, J=7,1 Hz, 1 H), 5,09 (s, 2 H), 7,33 (d, J=7,8 Hz, 2 H), 7,44 - 7,49 (m, 2 H), 7,93 - 7,98 (m, 1 H), 8,09 - 8,15 (m, 1 H), 8,21 - 8,29 (m, 2 H), 8,85 (d, J=7,8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z + 393,9. Exemplo 3: (S)-2-(5-metóxi-4-oxobenzotriazin-3(4H)-il)-N-(1 -p-toliletil) acetamida

[0093] A um frasco contendo ácido 2-(5-metóxi-4-oxobenzotriazin- 3(4H)-il)acético (20 mg, 0,085 mmol), HOBT (17 mg, 0,111 mmol) e EDC (24 mg, 0,128 mmol) foi adicionado DMF (283 μl). Após agitação à TA por 5 minutos, (S)-1-(p-tolil)etanamina (15 μl, 0,102 mmol) e DIPEA (74 μl, 0,425 mmol) foram adicionados. Permitiu-se agitar a mistura de reação à TA por 1 hora, então, água foi adicionada (10 ml). O sólido foi filtrado e lavado com água para produzir o composto do título como um sólido branco (5 mg, 0,014 mmol, 16% de rendimento). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,36 (d, J=7,3 Hz, 3 H), 2,27 (s, 3 H), 3,92 (s, 3 H), 4,85 - 4,93 (m, 1 H), 4,96 (d, J=1,5 Hz, 2 H), 7,13 (d, J=7,8 Hz, 2 H), 7,21 (d, J=8,3 Hz, 2 H), 7,44 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 7,65 - 7,71 (m, 1 H), 7,96 - 8,03 (m, 1 H), 8,68 (d, J=7,8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z+ 354,0. Exemplo 4: (S)-N-(1-(4-bromofenil)etil)-2-(4-oxobenzotriazin-3(4H)-il) acetamida

[0094] A um frasco contendo ácido 2-(4-oxobenzotriazin-3(4H)- il)acético (20 mg, 0,097 mmol), HOBT (21 mg, 0,136 mmol) e EDC (28 mg, 0,146 mmol) foi adicionado DMF (325 μl). Após agitação à TA por 5 minutos, (S)-1-(4-bromofenil)etanamina (17 μl, 0,117 mmol) e DIPEA (85 μl, 0,487 mmol) foram adicionados. Permitiu-se agitar a mistura de reação à TA por 18 horas. Purificação pelo Método A HPLC proveu o composto do título como um sólido branco (12 mg, 33% de rendimento). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,37 (d, J=7,3 Hz, 3 H), 4,86 - 4,95 (m, 1 H), 5,07 (s, 2 H), 7,26 - 7,32 (m, 2 H), 7,49 - 7,56 (m, 2 H), 7,92 - 7,98 (m, 1 H), 8,07 - 8,15 (m, 1 H), 8,21 - 8,29 (m, 2 H), 8,83 (d, J=7,8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M, M+2]+ 386,8, 388,8. Exemplo 5: (S)-2-(4-oxobenzotriazin-3(4H)-il)-N-(1 -p-toliletil)acetamida

[0095] O composto do título foi preparado de maneira semelhante ao Exemplo 2 usando ácido 2-(4-oxobenzotriazin-3(4H)-il)acético e (S)-1-(p-tolil)etanamina para fornecer o composto do título como um sólido branco (21 mg, 88%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,37 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 2,27 (s, 3 H), 4,86 - 4,94 (m, 1 H), 5,01 - 5,11 (m, 2 H), 7,14 (d, J=7,8 Hz, 2 H), 7,22 (d, J=8,3 Hz, 2 H), 7,95 (ddd, J=8,1, 7,1, 1,5 Hz, 1 H), 8,08 - 8,16 (m, 1 H), 8,21 - 8,29 (m, 2 H), 8,74 (d, J=8,3 Hz, 1 H); ESI-MS m/z + 323,0. Exemplo 6: (R)-2-(4-oxobenzotriazin-3(4H)-il)-N-(1 -p-toliletil)acetamida

[0096] O composto do título foi preparado de maneira semelhante ao Exemplo 2 usando ácido 2-(4-oxobenzotriazin-3(4H)-il)acético e (R)-1-(p-tolil)etanamina para fornecer o composto do título como um sólido branco (39,3 mg, 83%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,37 (d, J=7,3 Hz, 3 H), 2,28 (s, 3 H), 4,86 - 4,95 (m, 1 H), 5,01 - 5,11 (m, 2 H), 7,14 (d, J=7,8 Hz, 2 H), 7,22 (d, J=7,8 Hz, 2 H), 7,92 - 7,98 (m, 1 H), 8,09 - 8,15 (m, 1 H), 8,21 - 8,28 (m, 2 H), 8,74 (d, J=7,8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z + 323,0. Exemplo 7: (S)-N-(1-(4-metoxifenil)etil)-2-(4-oxobenzotriazin-3(4H)-il) acetamida

[0097] O composto do título foi preparado de maneira semelhante ao Exemplo 2 usando ácido 2-(4-oxobenzotriazin-3(4H)-il)acético e (S)-1-(4-metoxifenil)etanamina para fornecer o composto do título como um sólido branco (14 mg, 58%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,37 (d, J=7,3 Hz, 3 H), 3,73 (s, 3 H), 4,90 (quin, J=7,2 Hz, 1 H), 5,01 - 5,10 (m, 2 H), 6,85 - 6,92 (m, 2 H), 7,23 - 7,29 (m, 2 H), 7,92 - 8,00 (m, 1 H), 8,07 - 8,16 (m, 1 H), 8,21 - 8,28 (m, 2 H), 8,72 (d, J=7,8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z + 339,0. Exemplo 8: (S)-N-(1 -(4-clorofenil)etil)-2-(4-oxobenzotriazin-3(4H)-il) acetamida

[0098] O composto do título foi preparado de maneira semelhante ao Exemplo 2 usando ácido 2-(4-oxobenzotriazin-3(4H)-il)acético e (S)-1-(4-clorofenil)etanamina para fornecer o composto do título como um sólido branco (10 mg, 40%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,38 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 4,93 (quin, J=7,1 Hz, 1 H), 5,07 (s, 2 H), 7,33 - 7,42 (m, 4 H), 7,92 - 7,98 (m, 1 H), 8,12 (ddd, J=8,4, 7,2, 1,5 Hz, 1 H), 8,21 - 8,28 (m, 2 H), 8,83 (d, J=7,8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M, M+2]+ 342,9, 345,0. Exemplo 9: (S)-N-(1-(2,4-dimetilfenil)etil)-2-(4-oxobenzotriazin-3(4H)- il)acetamida

[0099] O composto do título foi preparado de maneira semelhante ao Exemplo 2 usando ácido 2-(4-oxobenzotriazin-3(4H)-il)acético e (S)-1-(2,4-dimetilfenil)etanamina, HCl para fornecer o composto do título como um sólido branco (16,3 mg, 66%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,33 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 2,23 (s, 3 H), 2,24 (s, 3 H), 4,98 - 5,08 (m, 3 H), 6,94 (s, 1 H), 7,01 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 7,25 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 7,92 - 7,96 (m, 1 H), 8,08 - 8,14 (m, 1 H), 8,20 - 8,27 (m, 2 H), 8,74 (d, J=7,3 Hz, 1 H); ESI-MS m/z + 337,0. Exemplo 10: (S)-2-(4-oxobenzotriazin-3(4H)-il)-N-(1-o-toliletil) acetamida

[00100] O composto do título foi preparado de maneira semelhante ao Exemplo 2 usando ácido 2-(4-oxobenzotriazin-3(4H)-il)acético e (S)-1-(o-tolil)etanamina para fornecer o composto do título como um sólido branco (1 mg, 4%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,36 (d, J=7,3 Hz, 3 H), 2,29 (s, 3 H), 5,05 (d, J=2,4 Hz, 2 H), 5,09 (t, J=7,3 Hz, 1 H), 7,11 - 7,16 (m, 2 H), 7,19 - 7,24 (m, 1 H), 7,38 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 7,92 - 7,98 (m, 1 H), 8,11 (td, J=7,6, 1,5 Hz, 1 H), 8,21 - 8,27 (m, 2 H), 8,80 (d, J=7,3 Hz, 1 H); ESI-MS m/z + 323,0. Exemplo 11: (S)-N-(1-(4-etoxifenil)etil)-2-(4-oxobenzotriazin-3(4H)-il) acetamida

[00101] O composto do título foi preparado de maneira semelhante ao Exemplo 2 usando ácido 2-(4-oxobenzotriazin-3(4H)-il)acético e (S)-1-(4-etoxifenil)etanamina, HCl para fornecer o composto do título como um sólido branco (19,4 mg, 75%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,29 - 1,33 (m, 3 H), 1,37 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 3,96 - 4,04 (m, 2 H), 4,84 - 4,93 (m, 1 H), 5,01 - 5,10 (m, 2 H), 6,85 - 6,90 (m, 2 H), 7,21 - 7,28 (m, 2 H), 7,92 - 7,99 (m, 1 H), 8,08 - 8,16 (m, 1 H), 8,21 - 8,29 (m, 2 H), 8,70 (d, J=7,8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z + 353,0. Exemplo 12: (S)-N-(1 -(2,4-dimetoxifenil)etil)-2-(4-oxobenzotriazin- 3(4H)-il)acetamida

[00102] O composto do título foi preparado de maneira semelhante ao Exemplo 2 usando ácido 2-(4-oxobenzotriazin-3(4H)-il)acético e (S)-1-(2,4-dimetoxifenil)etanamina, HCl para fornecer o composto do título como um sólido branco (17,2 mg, 64%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,28 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 3,75 (s, 3 H), 3,77 (s, 3 H), 5,06 (s, 2 H), 5,14 (quin, J=7,3 Hz, 1 H), 6,49 - 6,53 (m, 2 H), 6,49 - 6,52 (m, 1 H), 6,52 (s, 2 H), 7,22 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 7,95 (td, J=7,6, 1,5 Hz, 1 H), 8,11 (ddd, J=8,4, 7,2, 1,5 Hz, 1 H), 8,21 - 8,28 (m, 2 H), 8,62 (d, J=8,3 Hz, 1 H); ESI-MS m/z + 390,9. Exemplo 13: (S)-2-(4-oxobenzotriazin-3(4H)-il)-N-(1 -(4-(trifluorometil) fenil)etil)acetamida

[00103] O composto do título foi preparado de maneira semelhante ao Exemplo 2 usando ácido 2-(4-oxobenzotriazin-3(4H)-il)acético e (S)-1-(4-(trifluorometil)fenil)etanamina para fornecer o composto do título como um sólido branco (81 mg, 88%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,40 - 1,43 (m, 3 H), 5,01 (quin, J=7,2 Hz, 1 H), 5,10 (s, 2 H), 7,56 (d, J=8,3 Hz, 2 H), 7,70 (d, J=8,3 Hz, 2 H), 7,95 (ddd, J=8,1, 7,1, 1,5 Hz, 1 H), 8,10 - 8,14 (m, 1 H), 8,21 - 8,28 (m, 2 H), 8,91 (d, J=7,3 Hz, 1 H); ESI-MS m/z + 399,3. Exemplo 14: (S)-2-(6-flúor-4-oxobenzotriazin-3(4H)-il)-N-(1 -p-toliletil) acetamida

[00104] O composto do título foi preparado de maneira semelhante ao Exemplo 2 usando ácido 2-(6-flúor-4-oxobenzotriazin-3(4H)- il)acético e (S)-1-(p-tolil)etanamina para fornecer o composto do título como um sólido branco (23,4 mg, 77%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,36 (d, J=7,3 Hz, 3 H), 2,27 (s, 3 H), 4,90 (quin, J=7,2 Hz, 1 H), 5,06 (s, 2 H), 7,10 - 7,24 (m, 4 H), 7,96 - 8,03 (m, 2 H), 8,33 - 8,39 (m, 1 H), 8,73 (d, J=7,8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z + 341,0. Exemplo 15: (S)-2-(6-flúor-4-oxobenzotriazin-3(4H)-il)-N-(1 -(4-metoxi- fenil)etil)acetamida

[00105] O composto do título foi preparado de maneira semelhante ao Exemplo 2 usando ácido 2-(6-flúor-4-oxobenzotriazin-3(4H)-il) acético e (S)-1-(4-metoxifenil)etanamina para fornecer o composto do título como um sólido branco (18,6 mg, 58%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,36 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 3,73 (s, 3 H), 4,90 (quin, J=7,1 Hz, 1 H), 5,05 (d, J=1,0 Hz, 2 H), 6,86 - 6,91 (m, 2 H), 7,22 - 7,29 (m, 2 H), 7,96 - 8,03 (m, 2 H), 8,33 - 8,39 (m, 1 H), 8,70 (d, J=7,8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z + 357,0. Exemplo 16: (S)-2-(8-flúor-4-oxobenzotriazin-3(4H)-il)-N-(1 -p-toliletil) acetamida

[00106] O composto do título foi preparado de maneira semelhante ao Exemplo 2 usando ácido 2-(8-flúor-4-oxobenzotriazin-3(4H)-il) acético e (S)-1-(p-tolil)etanamina para fornecer o composto do título como um sólido esbranquiçado (13,0 mg, 43%). 1H RMN (500 MHz, DMSO- d6) δ ppm 1,36 (d, J=7,3 Hz, 3 H), 2,27 (s, 3 H), 4,90 (quin, J=7,1 Hz, 1 H), 5,06 - 5,09 (m, 2 H), 7,13 (d, J=7,8 Hz, 2 H), 7,19 - 7,23 (m, 2 H), 7,91 - 8,03 (m, 2 H), 8,04 - 8,09 (m, 1 H), 8,73 (d, J=8,3 Hz, 1 H); ESIMS m/z + 341,0. Exemplo 17: (S)-2-(8-flúor-4-oxobenzotriazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-metoxi- fenil)etil)acetamida

[00107] O composto do título foi preparado de maneira semelhante ao Exemplo 2 usando ácido 2-(8-flúor-4-oxobenzotriazin-3(4H)-il) acético e (S)-1-(4-metoxifenil)etanamina para fornecer o composto do título como um sólido esbranquiçado (22,4 mg, 70%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,36 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 3,73 (s, 3 H), 4,90 (quin, J=7,2 Hz, 1 H), 5,07 (s, 2 H), 6,86 - 6,91 (m, 2 H), 7,23 - 7,27 (m, 2 H), 7,92 - 8,03 (m, 2 H), 8,06 (dd, J=7,8, 1,5 Hz, 1 H), 8,70 (d, J=7,8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z + 357,0. Exemplo 18: (S)-2-(6-metóxi-4-oxobenzotriazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil) acetamida

[00108] O composto do título foi preparado de maneira semelhante ao Exemplo 2 usando ácido 2-(6-metóxi-4-oxobenzotriazin-3(4H)- il)acético e (S)-1-(p-tolil)etanamina para fornecer o composto do título como um sólido esbranquiçado (18,1 mg, 60%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,32 - 1,40 (m, 3 H), 2,27 (s, 3 H), 3,97 (s, 3 H), 4,90 (quin, J=7,3 Hz, 1 H), 5,03 (d, J=1,5 Hz, 2 H), 7,13 (d, J=7,8 Hz, 2 H), 7,22 (d, J=8,3 Hz, 2 H), 7,58 (d, J=2,4 Hz, 1 H), 7,63 - 7,68 (m, 1 H), 8,17 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 8,71 (d, J=7,8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z + 353,0. Exemplo 19: (S)-2-(6-cloro-4-oxobenzotriazin-3(4H)-il)-N-(1 -p-toliletil) acetamida

[00109] O composto do título foi preparado de maneira semelhante ao Exemplo 2 usando ácido 2-(6-cloro-4-oxobenzotriazin-3(4H)-il) acético e (S)-1-(p-tolil)etanamina para fornecer o composto do título como um sólido esbranquiçado (15,6 mg, 52%). 1H RMN (500 MHz, DMSO- d6) δ ppm 1,36 (d, J=7,3 Hz, 3 H), 2,25 - 2,28 (m, 3 H), 4,86 - 4,94 (m, 1 H), 5,06 (s, 2 H), 7,13 (d, J=7,8 Hz, 2 H), 7,19 - 7,24 (m, 2 H), 8,13 - 8,18 (m, 1 H), 8,23 (d, J=2,4 Hz, 1 H), 8,27 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 8,73 (d, J=7,8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M, M+2]+ 357,0, 358,9. Exemplo 20: (S)-2-(6-cloro-4-oxobenzotriazin-3(4H)-il)-N-(1 -(4-metoxi- fenil)etil)acetamida

[00110] O composto do título foi preparado de maneira semelhante ao Exemplo 2 usando ácido 2-(6-cloro-4-oxobenzotriazin-3(4H)-il) acético e (S)-1-(4-metoxifenil)etanamina para fornecer o composto do título como um sólido esbranquiçado (20,4 mg, 66%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,36 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 3,70 - 3,75 (m, 3 H), 4,90 (quin, J=7,2 Hz, 1 H), 5,05 (d, J=1,0 Hz, 2 H), 6,86 - 6,91 (m, 2 H), 7,22 - 7,27 (m, 2 H), 8,13 - 8,18 (m, 1 H), 8,23 (d, J=2,4 Hz, 1 H), 8,27 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 8,70 (d, J=7,8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M, M+2]+ 372,4, 374,9. Exemplo 21: (S)-2-(7-cloro-4-oxobenzotriazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil) acetamida

[00111] O composto do título foi preparado de maneira semelhante ao Exemplo 2 usando ácido 2-(7-cloro-4-oxobenzotriazin-3(4H)-il)acético e (S)-1-(p-tolil)etanamina para fornecer o composto do título como um sóli-do esbranquiçado (15,3 mg, 51%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,36 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 2,27 (s, 3 H), 4,90 (quin, J=7,2 Hz, 1 H), 5,06 (s, 2 H), 7,13 (d, J=7,8 Hz, 2 H), 7,21 (d, J=7,8 Hz, 2 H), 7,98 (dd, J=8,5, 2,2 Hz, 1 H), 8,25 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 8,37 (d, J=2,0 Hz, 1 H), 8,73 (d, J=7,8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M, M+2]+ 357,0, 358,9. Exemplo 22: (S)-2-(8-cloro-4-oxobenzotriazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil) acetamida

[00112] O composto do título foi preparado de maneira semelhante ao Exemplo 2 usando ácido 2-(8-cloro-4-oxobenzotriazin-3(4H)-il) acético e (S)-1-(p-tolil)etanamina para fornecer o composto do título como um sólido esbranquiçado (18,6 mg, 63%). 1H RMN (500 MHz, DMSO- d6) δ ppm 1,36 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 2,26 - 2,29 (m, 3 H), 4,91 (quin, J=7,1 Hz, 1 H), 5,07 (s, 2 H), 7,13 (d, J=7,8 Hz, 2 H), 7,19 - 7,24 (m, 2 H), 7,91 (t, J=7,8 Hz, 1 H), 8,17 - 8,26 (m, 2 H), 8,73 (d, J=7,8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M, M+2]+ 357,0, 358,9. Exemplo 23: (S)-2-(8-cloro-4-oxobenzotriazin-3(4H)-il)-N-(1 -(4-metoxi- fenil)etil)acetamida

[00113] O composto do título foi preparado de maneira semelhante ao Exemplo 2 usando ácido 2-(8-cloro-4-oxobenzotriazin-3(4H)-il) acético e (S)-1-(4-metoxifenil)etanamina para fornecer o composto do título como um sólido esbranquiçado (14,2 mg, 46%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,36 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 3,71 - 3,75 (m, 3 H), 4,90 (quin, J=7,2 Hz, 1 H), 5,07 (s, 2 H), 6,86 - 6,91 (m, 2 H), 7,22 - 7,27 (m, 2 H), 7,87 - 7,94 (m, 1 H), 8,22 (ddd, J=18,4, 7,9, 1,5 Hz, 2 H), 8,70 (d, J=7,8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M, M+2]+ 372,9, 374,9. Exemplo 24: (S)-2-(8-metil-4-oxobenzotriazin-3(4H)-il)-N-(1 -p-toliletil) acetamida

[00114] O composto do título foi preparado de maneira semelhante ao Exemplo 2 usando ácido 2-(8-metil-4-oxobenzotriazin-3(4H)-il) acético e (S)-1-(p-tolil)etanamina para fornecer o composto do título como um sólido branco (8,0 mg, 26%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,37 (d, J=7,3 Hz, 3 H), 2,27 (s, 3 H), 2,77 (s, 3 H), 4,90 (t, J=7,6 Hz, 1 H), 5,05 (d, J=1,5 Hz, 2 H), 7,13 (d, J=8,3 Hz, 2 H), 7,19 - 7,24 (m, 2 H), 7,78 - 7,85 (m, 1 H), 7,91 - 7,96 (m, 1 H), 8,04 - 8,10 (m, 1 H), 8,72 (d, J=8,3 Hz, 1 H); ESI-MS m/z + 337,0. Exemplo 25: (S)-N-(1 -(4-metoxifenil)etil)-2-(8-metil-4-oxobenzotriazin- 3(4H)-il)acetamida

[00115] O composto do título foi preparado de maneira semelhante ao Exemplo 2 usando ácido 2-(8-metil-4-oxobenzotriazin-3(4H)-il) acético e (S)-1-(4-metoxifenil)etanamina para fornecer o composto do título como um sólido branco (6,0 mg, 19%). 1H RMN (500 MHz, DMSO- d6) δ ppm 1,37 (d, J=7,3 Hz, 3 H), 2,77 (s, 3 H), 3,71 - 3,75 (m, 3 H), 4,90 (quin, J=7,3 Hz, 1 H), 5,04 (d, J=2,4 Hz, 2 H), 6,86 - 6,92 (m, 2 H), 7,21 - 7,28 (m, 2 H), 7,78 - 7,85 (m, 1 H), 7,94 (dt, J=7,1, 1,3 Hz, 1 H), 8,07 (d, J=7,3 Hz, 1 H), 8,70 (d, J=7,8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z + 353,0. Exemplo 26: (S)-2-(6,8-dicloro-4-oxobenzotriazin-3(4H)-il)-N-(1 -p-to- liletil)acetamida

[00116] O composto do título foi preparado de maneira semelhante ao Exemplo 2 usando ácido 2-(6,8-dicloro-4-oxobenzotriazin-3(4H)-il) acético e (S)-1-(p-tolil)etanamina para fornecer o composto do título como um sólido branco (12,1 mg, 42%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,36 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 2,27 (s, 3 H), 4,86 - 4,94 (m, 1 H), 5,07 (s, 2 H), 7,13 (d, J=7,8 Hz, 2 H), 7,19 - 7,23 (m, 2 H), 8,20 (d, J=2,0 Hz, 1 H), 8,44 - 8,47 (m, 1 H), 8,72 (d, J=7,8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M, M+2]+ 390,8, 392,9. Exemplo 27: (S)-2-(6,8-dicloro-4-oxobenzotriazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-me- toxifenil)etil)acetamida

[00117] O composto do título foi preparado de maneira semelhante ao Exemplo 2 usando ácido 2-(6,8-dicloro-4-oxobenzotriazin-3(4H)-il) acético e (S)-1-(4-metoxifenil)etanamina para fornecer o composto do título como um sólido branco (16,2 mg, 55%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,36 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 3,71 - 3,75 (m, 3 H), 4,86 - 4,93 (m, 1 H), 5,07 (d, J=1,0 Hz, 2 H), 6,87 - 6,91 (m, 2 H), 7,22 - 7,28 (m, 2 H), 8,18 - 8,22 (m, 1 H), 8,45 (d, J=2,4 Hz, 1 H), 8,70 (d, J=7,8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M, M+2]+ 406,8, 408,8. Exemplo 28: (S)-2-(6-metil-4-oxobenzotriazin-3(4H)-il)-N-(1 -p-toliletil) acetamida

[00118] O composto do título foi preparado de maneira semelhante ao Exemplo 2 usando ácido 2-(6-metil-4-oxobenzotriazin-3(4H)-il) acético e (S)-1-(p-tolil)etanamina para fornecer o composto do título como um sólido branco (9,1 mg, 30%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,36 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 2,27 (s, 3 H), 2,55 (s, 3 H), 4,90 (t, J=7,6 Hz, 1 H), 5,04 (d, J=1,5 Hz, 2 H), 7,11 - 7,16 (m, 2 H), 7,22 (d, J=7,8 Hz, 2 H), 7,92 (dd, J=8,3, 1,5 Hz, 1 H), 8,05 (s, 1 H), 8,12 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 8,71 (d, J=7,8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z + 337,1. Exemplo 29: (S)-N-(1 -(4-metoxifenil)etil)-2-(6-metil-4-oxobenzotriazin- 3(4H)-il)acetamida

[00119] O composto do título foi preparado de maneira semelhante ao Exemplo 2 usando ácido 2-(6-metil-4-oxobenzotriazin-3(4H)-il) acético e (S)-1-(4-metoxifenil)etanamina para fornecer o composto do título como um sólido esbranquiçado (7,0 mg, 22%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,36 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 2,54 - 2,57 (m, 3 H), 3,73 (s, 3 H), 4,89 (quin, J=7,2 Hz, 1 H), 5,03 (d, J=2,0 Hz, 2 H), 6,86 - 6,91 (m, 2 H), 7,23 - 7,27 (m, 2 H), 7,93 (dd, J=8,3, 1,5 Hz, 1 H), 8,05 (s, 1 H), 8,12 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 8,69 (d, J=7,8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z + 353,0. Exemplo 30: (S)-2-(8-metóxi-4-oxobenzotriazin-3(4H)-il)-N-(1 -p-toli- letil)acetamida

[00120] O composto do título foi preparado de maneira semelhante ao Exemplo 2 usando ácido 2-(8-metóxi-4-oxobenzotriazin-3(4H)-il) acético e (S)-1-(p-tolil)etanamina para fornecer o composto do título como um sólido branco (12,3 mg, 41%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,36 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 2,26 - 2,28 (m, 3 H), 4,04 (s, 3 H), 4,90 (quin, J=7,2 Hz, 1 H), 5,03 (s, 2 H), 7,13 (d, J=7,8 Hz, 2 H), 7,21 (d, J=8,3 Hz, 2 H), 7,64 (dd, J=8,3, 1,0 Hz, 1 H), 7,72 - 7,76 (m, 1 H), 7,85 - 7,90 (m, 1 H), 8,71 (d, J=7,8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z + 353,0. Exemplo 31: (S)-2-(8-metóxi-4-oxobenzotriazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-meto- xifenil)etil)acetamida

[00121] O composto do título foi preparado de maneira semelhante ao Exemplo 2 usando ácido 2-(8-metóxi-4-oxobenzotriazin-3(4H)-il) acético e (S)-1-(4-metoxifenil)etanamina para fornecer o composto do título como um sólido branco (11,8 mg, 38%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,36 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 3,72 - 3,74 (m, 3 H), 4,04 (s, 3 H), 4,89 (quin, J=7,2 Hz, 1 H), 4,99 - 5,05 (m, 2 H), 6,86 - 6,91 (m, 2 H), 7,21 - 7,27 (m, 2 H), 7,64 (dd, J=8,3, 1,0 Hz, 1 H), 7,71 - 7,77 (m, 1 H), 7,84 - 7,90 (m, 1 H), 8,68 (d, J=7,8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z + 369,0. Exemplo 32: (S)-2-(5-flúor-4-oxobenzotriazin-3(4H)-il)-N-(1 -p-toliletil) acetamida

[00122] O composto do título foi preparado de maneira semelhante ao Exemplo 2 usando ácido 2-(5-flúor-4-oxobenzotriazin-3(4H)-il) acético e (S)-1-(p-tolil)etanamina para fornecer o composto do título como um sólido branco (11,3 mg, 37%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,37 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 2,24 - 2,29 (m, 4 H), 4,87 - 4,95 (m, 1 H), 5,02 (s, 2 H), 7,11 - 7,15 (m, 2 H), 7,21 (d, J=8,3 Hz, 2 H), 7,71 - 7,78 (m, 1 H), 8,03 - 8,14 (m, 2 H), 8,71 (d, J=7,8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z + 341,0. Exemplo 33: (S)-2-(5-flúor-4-oxobenzotriazin-3(4H)-il)-N-(1 -(4-metoxi- fenil)etil)acetamida

[00123] O composto do título foi preparado de maneira semelhante ao Exemplo 2 usando ácido 2-(5-flúor-4-oxobenzotriazin-3(4H)-il) acético e (S)-1-(p-tolil)etanamina para fornecer o composto do título como um sólido branco (8,4 mg, 26%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,36 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 3,71 - 3,75 (m, 3 H), 4,84 - 4,95 (m, 1 H), 5,01 (s, 2 H), 6,86 - 6,92 (m, 2 H), 7,22 - 7,28 (m, 2 H), 7,71 - 7,79 (m, 1 H), 8,04 - 8,08 (m, 1 H), 8,08 - 8,15 (m, 1 H), 8,69 (d, J=7,8 Hz, 1 H); ESIMS m/z + 356,9. Exemplo 34: (S)-2-(7-metil-4-oxobenzotriazin-3(4H)-il)-N-(1 -p-toliletil) acetamida

[00124] O composto do título foi preparado de maneira semelhante ao Exemplo 2 usando ácido 2-(7-metil-4-oxobenzotriazin-3(4H)-il) acético e (S)-1-(p-tolil)etanamina para fornecer o composto do título como um sólido branco (28,2 mg, 92%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,36 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 2,27 (s, 3 H), 2,57 (s, 3 H), 4,90 (t, J=7,3 Hz, 1 H), 5,04 (d, J=1,0 Hz, 2 H), 7,10 - 7,16 (m, 2 H), 7,20 - 7,23 (m, 2 H), 7,77 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 8,04 (s, 1 H), 8,13 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 8,72 (d, J=7,8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z + 359,0. Exemplo 35: (S)-N-(1 -(4-metoxifenil)etil)-2-(7-metil-4-oxobenzotriazin- 3(4H)-il)acetamida

[00125] O composto do título foi preparado de maneira semelhante ao Exemplo 2 usando ácido 2-(7-metil-4-oxobenzotriazin-3(4H)-il) acético e (S)-1-(4-metoxifenil)etanamina para fornecer o composto do título como um sólido branco (24,1 mg, 75%). 1H RMN (500 MHz, DMSO- d6) δ ppm 0,00 - 0,00 (m, 1 H), 1,36 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 2,56 - 2,59 (m, 3 H), 3,73 (s, 3 H), 4,89 (quin, J=7,2 Hz, 1 H), 5,03 (d, J=2,0 Hz, 2 H), 6,86 - 6,91 (m, 2 H), 7,23 - 7,27 (m, 2 H), 7,75 - 7,80 (m, 1 H), 8,04 (s, 1 H), 8,14 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 8,66 - 8,73 (m, 1 H); ESI-MS m/z + 353,0. Exemplo 36: (S)-2-(7-metóxi-4-oxobenzotriazin-3(4H)-il)-N-(1 -p-toliletil) acetamida

[00126] O composto do título foi preparado de maneira semelhante ao Exemplo 2 usando ácido 2-(7-metóxi-4-oxobenzotriazin-3(4H)-il) acético e (S)-1-(p-tolil)etanamina para fornecer o composto do título como um sólido branco (23,3 mg, 78%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,32 - 1,40 (m, 3 H), 2,27 (s, 3 H), 3,99 (s, 3 H), 4,89 (quin, J=7,3 Hz, 1 H), 5,03 (d, J=1,0 Hz, 2 H), 7,13 (d, J=7,8 Hz, 2 H), 7,22 (d, J=7,8 Hz, 2 H), 7,49 (dd, J=8,8, 2,4 Hz, 1 H), 7,66 (d, J=2,9 Hz, 1 H), 8,14 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 8,72 (d, J=8,3 Hz, 1 H); ESI-MS m/z + 353,0. Exemplo 37: (S)-2-(7-metóxi-4-oxobenzotriazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-meto- xifenil)etil)acetamida

[00127] O composto do título foi preparado de maneira semelhante ao Exemplo 2 usando ácido 2-(7-metóxi-4-oxobenzotriazin-3(4H)-il) acético e (S)-1-(4-metoxifenil)etanamina para fornecer o composto do título como um sólido branco (20,6 mg, 66%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,36 (d, J=7,3 Hz, 3 H), 3,71 - 3,74 (m, 3 H), 3,99 (s, 3 H), 4,89 (quin, J=7,2 Hz, 1 H), 5,02 (d, J=1,5 Hz, 2 H), 6,86 - 6,91 (m, 2 H), 7,22 - 7,27 (m, 2 H), 7,49 (dd, J=8,8, 2,4 Hz, 1 H), 7,66 (d, J=2,4 Hz, 1 H), 8,11 - 8,18 (m, 1 H), 8,69 (d, J=7,8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z + 369,0. Exemplo 38: (S)-2-(5-metóxi-4-oxobenzotriazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-meto- xifenil)etil)acetamida

[00128] O composto do título foi preparado de maneira semelhante ao Exemplo 2 usando ácido 2-(5-metóxi-4-oxobenzotriazin-3(4H)-il) acético e (S)-1-(4-metoxifenil)etanamina para fornecer o composto do título como um sólido branco (4,2 mg, 13%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,36 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 3,70 - 3,74 (m, 3 H), 3,92 (s, 3 H), 4,83 - 4,92 (m, 1 H), 4,95 (d, J=2,0 Hz, 2 H), 6,85 - 6,91 (m, 2 H), 7,25 (d, J=8,8 Hz, 2 H), 7,44 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 7,67 - 7,71 (m, 1 H), 7,96 - 8,04 (m, 1 H), 8,65 (d, J=8,3 Hz, 1 H); ESI-MS m/z + 369,0. Exemplo 39: (S)-2-(5-metil-4-oxobenzotriazin-3(4H)-il)-N-(1 -p-toliletil) acetamida

[00129] O composto do título foi preparado de maneira semelhante ao Exemplo 2 usando ácido 2-(5-metil-4-oxobenzotriazin-3(4H)-il) acético e (S)-1-(p-tolil)etanamina para fornecer o composto do título como um sólido branco (1,2 mg, 4%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,34 - 1,39 (m, 3 H), 2,26 - 2,29 (m, 4 H), 2,81 (s, 3 H), 4,85 - 4,94 (m, 1 H), 5,00 (s, 2 H), 7,13 (d, J=7,8 Hz, 2 H), 7,19 - 7,25 (m, 2 H), 7,70 (d, J=7,3 Hz, 1 H), 7,91 - 7,98 (m, 1 H), 8,02 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 8,71 (d, J=7,8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z + 359,0. Exemplo 40: (S)-N-(1 -(4-metoxifenil)etil)-2-(5-metil-4-oxobenzotriazin- 3(4H)-il)acetamida

[00130] O composto do título foi preparado de maneira semelhante ao Exemplo 2 usando ácido 2-(5-metil-4-oxobenzotriazin-3(4H)-il) acético e (S)-1-(4-metoxifenil)etanamina para fornecer o composto do título como um sólido branco (0,5 mg, 2%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,37 (d, J=7,3 Hz, 3 H), 2,81 (s, 3 H), 3,72 - 3,75 (m, 3 H), 4,86 - 4,94 (m, 1 H), 4,99 (s, 2 H), 6,85 - 6,93 (m, 2 H), 7,23 - 7,29 (m, 2 H), 7,68 - 7,74 (m, 1 H), 7,91 - 7,97 (m, 1 H), 7,99 - 8,05 (m, 1 H), 8,68 (d, J=8,3 Hz, 1 H); ESI-MS m/z + 375,0. Exemplo 41: (S)-2-(6,8-dimetil-4-oxobenzotriazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toli- letil)acetamida

[00131] O composto do título foi preparado de maneira semelhante ao Exemplo 2 usando ácido 2-(6,8-dimetil-4-oxobenzotriazin-3(4H)- il)acético e (S)-1-(p-tolil)etanamina para fornecer o composto do título como um sólido branco (10,7 mg, 36%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,37 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 2,28 (s, 3 H), 2,73 (s, 3 H), 4,90 (quin, J=7,3 Hz, 1 H), 5,03 (d, J=2,4 Hz, 2 H), 7,13 (d, J=8,3 Hz, 2 H), 7,20 - 7,23 (m, 2 H), 7,77 (s, 1 H), 7,87 (s, 1 H), 8,71 (d, J=7,8 Hz, 1 H); ESIMS m/z + 351,1. Exemplo 42: (S)-2-(6,8-dimetil-4-oxobenzotriazin-3(4H)-il)-N-(1 -(4-me- toxifenil)etil)acetamida

[00132] O composto do título foi preparado de maneira semelhante ao Exemplo 2 usando ácido 2-(6,8-dimetil-4-oxobenzotriazin-3(4H)-il) acético e (S)-1-(4-metoxifenil)etanamina para fornecer o composto do título como um sólido branco (9,0 mg, 29%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,37 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 2,29 (d, J=2,4 Hz, 1 H), 2,73 (s, 3 H), 3,73 (s, 3 H), 4,90 (quin, J=7,2 Hz, 1 H), 5,02 (d, J=2,9 Hz, 2 H), 6,86 - 6,91 (m, 2 H), 7,23 - 7,27 (m, 2 H), 7,75 - 7,79 (m, 1 H), 7,88 (d, J=1,0 Hz, 1 H), 8,69 (d, J=7,8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z + 367,0. Exemplo 43: (S)-2-(4-oxo-6-(trifluorometil)benzotriazin-3(4H)-il)-N-(1-p- toliletil)acetamida

[00133] O composto do título foi preparado de maneira semelhante ao Exemplo 2 usando ácido 2-(4-oxo-6(trifluorometil)benzotriazin- 3(4H)-il)acético e (S)-1-(p-tolil)etanamina para fornecer o composto do título como um sólido branco (16,8 mg, 59%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,37 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 2,26 - 2,28 (m, 3 H), 4,91 (t, J=7,6 Hz, 1 H), 5,11 (s, 2 H), 7,14 (d, J=7,8 Hz, 2 H), 7,20 - 7,25 (m, 2 H), 8,41 - 8,53 (m, 3 H), 8,75 (d, J=7,8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z + 391,0. Exemplo 44: (S)-N-(1-(4-metoxifenil)etil)-2-(4-oxo-6-(trifluorometil) ben- zotriazin-3(4H)-il)acetamida

[00134] O composto do título foi preparado de maneira semelhante ao Exemplo 2 usando ácido 2-(4-oxo-6-(trifluorometil)benzotriazin- 3(4H)-il)acético e (S)-1-(4-metoxifenil)etanamina para fornecer o composto do título como um sólido branco (20,3 mg, 68%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,37 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 3,73 (s, 3 H), 4,86 - 4,95 (m, 1 H), 5,10 (d, J=1,0 Hz, 2 H), 6,84 - 6,93 (m, 2 H), 7,23 - 7,27 (m, 2 H), 8,41 - 8,54 (m, 3 H), 8,72 (d, J=8,3 Hz, 1 H); ESI-MS m/z + 429,0. Exemplo 45: (S)-2-(8-flúor-6-metil-4-oxobenzotriazin-3(4H)-il)-N-(1-(p- tolil)etil)acetamida

[00135] O composto do título foi preparado de maneira semelhante ao Exemplo 2 usando ácido 2-(8-flúor-6-metil-4-oxobenzotriazin-3(4H)- il)acético e (S)-1-(p-tolil)etanamina para fornecer o composto do título como um sólido branco (25,5 mg, 57%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,37 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 2,27 (s, 3 H), 2,55 (s, 3 H), 4,90 (quin, J=7,2 Hz, 1 H), 5,06 (s, 2 H), 7,13 (d, J=7,8 Hz, 2 H), 7,22 (d, J=7,8 Hz, 2 H), 7,83 - 7,90 (m, 2 H), 8,72 (d, J=8,3 Hz, 1 H); ESI-MS m/z + 355,4. Exemplo 46: (S)-N-(1 -(2-metóxi-4-metilfenil)etil)-2-(4-oxobenzotriazin- 3(4H)-il)acetamida

[00136] O composto do título foi preparado de maneira semelhante ao Exemplo 2 usando ácido 2-(4-oxobenzotriazin-3(4H)-il)acético e (S)-1-(2-metóxi-4-metilfenil)etanamina, HCl para fornecer o composto do título como um sólido de cor bronze (38,8 mg, 75%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,29 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 2,28 (s, 3 H), 3,77 (s, 3 H), 5,03 - 5,08 (m, 2 H), 5,16 (quin, J=7,2 Hz, 1 H), 6,75 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 6,78 (s, 1 H), 7,19 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 7,92 - 7,98 (m, 1 H), 8,08 - 8,15 (m, 1 H), 8,20 - 8,28 (m, 2 H), 8,66 (d, J=7,8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z+ 353,2. Exemplo 47: (S)-N-(1-(2-cloro-4-fluorofenil)etil)-2-(4-oxobenzotriazin- 3(4H)-il)acetamida

[00137] O composto do título foi preparado de maneira semelhante ao Exemplo 2 usando ácido 2-(4-oxobenzotriazin-3(4H)-il)acético e (S)-1-(2-cloro-4-fluorofenil)etanamina, HCl para fornecer o composto do título como um sólido branco (30,1 mg, 57%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,36 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 5,09 (s, 2 H), 5,19 (quin, J=7,1 Hz, 1 H), 7,27 (td, J=8,5, 2,9 Hz, 1 H), 7,39 (dd, J=8,8, 2,9 Hz, 1 H), 7,54 (dd, J=8,8, 6,3 Hz, 1 H), 7,90 - 7,99 (m, 1 H), 8,11 (td, J=7,6, 1,5 Hz, 1 H), 8,21 - 8,27 (m, 2 H), 8,97 (d, J=7,3 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M, M+2]+ 360,1, 362,1. Exemplo 48: (S)-N-(1 -(2-bromo-4-fluorofenil)etil)-2-(4-oxobenzotriazin- 3(4H)-il)acetamida

[00138] O composto do título foi preparado de maneira semelhante ao Exemplo 2 usando ácido 2-(4-oxobenzotriazin-3(4H)-il)acético e (S)-1-(2-bromo-4-fluorofenil)etanamina, HCl para fornecer o composto do título como um sólido branco (37,4 mg, 63%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,35 (d, J=7,3 Hz, 3 H), 5,09 (s, 2 H), 5,11 - 5,19 (m, 1 H), 7,32 (td, J=8,5, 2,4 Hz, 1 H), 7,49 - 7,56 (m, 2 H), 7,92 - 7,98 (m, 1 H), 8,11 (td, J=7,6, 1,5 Hz, 1 H), 8,20 - 8,28 (m, 2 H), 9,00 (d, J=7,8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M, M+2]+ 405,1, 407,1. Exemplo 49: (S)-N-(1 -(4-fluorofenil)etil)-2-(4-oxobenzotriazin-3(4H)-il) acetamida

[00139] O composto do título foi preparado de maneira semelhante ao Exemplo 2 usando ácido 2-(4-oxobenzotriazin-3(4H)-il)acético e (S)-1-(4-fluorofenil)etanamina para fornecer o composto do título como um sólido branco (27,9 mg, 59%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,36 - 1,41 (m, 3 H), 4,95 (quin, J=7,2 Hz, 1 H), 5,07 (s, 2 H), 7,12 - 7,21 (m, 2 H), 7,35 - 7,41 (m, 2 H), 7,92 - 7,99 (m, 1 H), 8,08 - 8,15 (m, 1 H), 8,20 - 8,29 (m, 2 H), 8,79 (d, J=7,8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z+ 327,2. Exemplo 50: (S)-N-((S)-1-(2-metóxi-4-metilfenil)etil)-2-(4-oxobenzotria- zin-3(4H)-il)propanamida Exemplo 51: (R)-N-((S)-1-(2-metóxi-4-metilfenil)etil)-2-(4-oxobenzotria- zin-3(4H)-il)propanamida

[00140] A um frasco contendo ácido 2-(4-oxobenzotriazin-3(4H)- il)propanoico (50 mg, 0,228 mmol), HOBT (45 mg, 0,297 mmol) e EDC (66 mg, 0,342 mmol) foi adicionado DMF (760 μl). Após agitação à TA por 5 minutos, (S)-1-(2-metóxi-4-metilfenil)etanamina, HCl (55 mg, 0,274 mmol) e DIPEA (240 μl, 1,369 mmol) foram adicionados. Permitiu-se agi-tar a mistura de reação à TA por 1 hora, então, água foi adicionada (10 ml). O sólido foi filtrado e lavado com água, então, seco para prover um sólido de cor bronze. A purificação por SFC forneceu os compostos de título como sólidos brancos. Tempo de retenção de 1,62 minutos: 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,25 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 1,70 - 1,77 (m, 3 H), 2,26 (s, 2 H), 3,13 - 3,19 (m, 3 H), 3,75 (s, 4 H), 5,13 (quin, J=7,1 Hz, 1 H), 5,60 (q, J=7,3 Hz, 1 H), 6,70 (d, J=7,3 Hz, 1 H), 6,76 (s, 1 H), 7,14 (d, J=7,3 Hz, 1 H), 7,89 - 7,96 (m, 1 H), 8,08 - 8,14 (m, 1 H), 8,20 - 8,27 (m, 2 H), 8,49 (d, J=7,8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z + 367,2; Tempo de retenção de 2,72 minutos: 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,26 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 1,73 (d, J=7,3 Hz, 3 H), 2,28 (s, 3 H), 3,76 (s, 3 H), 5,14 (quin, J=7,2 Hz, 1 H), 5,53 - 5,60 (m, 1 H), 6,74 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 6,78 (s, 1 H), 7,13 (d, J=7,3 Hz, 1 H), 7,90 - 7,98 (m, 1 H), 8,11 (ddd, J=8,4, 7,2, 1,5 Hz, 1 H), 8,22 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 8,26 (dd, J=7,8, 1,0 Hz, 1 H), 8,52 (d, J=7,8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z + 367,2. Exemplo 52: (S)-N-(1 -(2,4-dimetilfenil)etil)-2-(6-flúor-4-oxobenzotriazin- 3(4H)-il)acetamida

[00141] O composto do título foi preparado de maneira semelhante ao Exemplo 2 usando ácido 2-(6-flúor-4-oxobenzotriazin-3(4H)-il) acético e (S)-1-(2,4-dimetilfenil)etanamina, HCl para fornecer o composto do título como um sólido branco (23,6 mg, 74%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,33 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 2,23 (s, 3 H), 2,24 (s, 3 H), 4,99 - 5,08 (m, 3 H), 6,94 (s, 1 H), 7,01 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 7,25 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 7,97 - 8,03 (m, 2 H), 8,35 (dd, J=8,8, 4,9 Hz, 1 H), 8,73 (d, J=7,8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z + 355,3. Exemplo 53: (S)-N-(1 -(2-flúor-4-metilfenil)etil)-2-(4-oxobenzotriazin- 3(4H)-il)acetamida

[00142] O composto do título foi preparado de maneira semelhante ao Exemplo 2 usando ácido 2-(4-oxobenzotriazin-3(4H)-il)acético e (S)-1-(2-flúor-4-metilfenil)etanamina, HCl para fornecer o composto do título como um sólido branco (23,4 mg, 71%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,37 (d, J=7,3 Hz, 3 H), 2,29 (s, 3 H), 5,05 - 5,16 (m, 3 H), 6,93 - 7,03 (m, 2 H), 7,31 (t, J=8,1 Hz, 1 H), 7,91 - 7,99 (m, 1 H), 8,11 (td, J=7,6, 1,5 Hz, 1 H), 8,20 - 8,28 (m, 2 H), 8,83 (d, J=7,3 Hz, 1 H); ESI-MS m/z + 341,2. Exemplo 54: (S)-N-(1-(2-flúor-4-metilfenil)etil)-2-(6-flúor-4-oxobenzo- triazin-3(4H)-il)acetamida

[00143] O composto do título foi preparado de maneira semelhante ao Exemplo 2 usando ácido 2-(6-flúor-4-oxobenzotriazin-3(4H)-il) acético e (S)-1-(2-flúor-4-metilfenil)etanamina, HCl para fornecer o composto do título como um sólido branco (13,6 mg, 42%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,37 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 2,29 (s, 3 H), 5,05 - 5,14 (m, 3 H), 6,91 - 7,04 (m, 2 H), 7,30 (t, J=8,1 Hz, 1 H), 7,97 - 8,04 (m, 2 H), 8,36 (dd, J=8,5, 5,1 Hz, 1 H), 8,84 (d, J=7,8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z + 359,2. Exemplo 55: (S)-2-(6-flúor-4-oxobenzotriazin-3(4H)-il)-N-(1 -(4-(trifluoro- metóxi)fenil)etil)acetamida

[00144] O composto do título foi preparado de maneira semelhante ao Exemplo 2 usando ácido 2-(6-flúor-4-oxobenzotriazin-3(4H)-il) acético e (S)-1-(4-(trifluorometóxi)fenil)etanamina para fornecer o composto do título como um sólido branco (13,2 mg, 36%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,37 - 1,42 (m, 3 H), 4,97 (quin, J=7,1 Hz, 1 H), 5,08 (s, 2 H), 7,30 - 7,35 (m, 2 H), 7,42 - 7,47 (m, 2 H), 7,97 - 8,03 (m, 2 H), 8,33 - 8,40 (m, 1 H), 8,85 (d, J=7,8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z + 411,2. Exemplo 56: (S)-2-(7-metóxi-4-oxobenzotriazin-3(4H)-il)-N-(1 -(4-(tri- fluorometóxi)fenil)etil)acetamida

[00145] O composto do título foi preparado de maneira semelhante ao Exemplo 2 usando ácido 2-(7-metóxi-4-oxobenzotriazin-3(4H)-il) acético e (S)-1-(4-(trifluorometóxi)fenil)etanamina para fornecer o composto do título como um sólido branco (21,8 mg, 81%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,40 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 3,99 (s, 3 H), 4,97 (quin, J=7,2 Hz, 1 H), 5,06 (s, 2 H), 7,33 (d, J=8,3 Hz, 2 H), 7,44 - 7,52 (m, 3 H), 7,67 (d, J=2,4 Hz, 1 H), 8,15 (d, J=9,3 Hz, 1 H), 8,84 (d, J=7,8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z + 423,4. Exemplo 57: (S)-2-(6-metóxi-4-oxobenzotriazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-(tri- fluorometóxi)fenil)etil)acetamida

[00146] O composto do título foi preparado de maneira semelhante ao Exemplo 2 usando ácido 2-(6-metóxi-4-oxobenzotriazin-3(4H)-il) acético e (S)-1-(4-(trifluorometóxi)fenil)etanamina para fornecer o composto do título como um sólido branco (17,3 mg, 64%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,40 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 3,98 (s, 3 H), 4,97 (quin, J=7,1 Hz, 1 H), 5,06 (s, 2 H), 7,33 (d, J=7,8 Hz, 2 H), 7,44 - 7,49 (m, 2 H), 7,58 (d, J=2,9 Hz, 1 H), 7,64 - 7,69 (m, 1 H), 8,17 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 8,83 (d, J=7,8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z + 423,3. Exemplo 58: (S)-2-(5-metóxi-4-oxobenzotriazin-3(4H)-il)-N-(1 -(4-(tri- fluorometóxi)fenil)etil)acetamida

[00147] O composto do título foi preparado de maneira semelhante ao Exemplo 2 usando ácido 2-(5-metóxi-4-oxobenzotriazin-3(4H)-il) acético e (S)-1-(4-(trifluorometóxi)fenil)etanamina para fornecer o composto do título como um sólido branco (16,2 mg, 60%). 1H RMN (500 MHz, DMSO- d6) δ ppm 1,40 (d, J=7,3 Hz, 3 H), 3,93 (s, 3 H), 4,93 - 5,00 (m, 3 H), 7,33 (d, J=8,3 Hz, 2 H), 7,43 - 7,48 (m, 3 H), 7,65 - 7,72 (m, 1 H), 8,00 (t, J=8,3 Hz, 1 H), 8,79 (d, J=7,8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z + 423,3. Exemplo 59: (S)-2-(7-metóxi-4-oxobenzotriazin-3(4H)-il)-N-(1 -(4-(tri- fluorometil)fenil)etil)acetamida

[00148] O composto do título foi preparado de maneira semelhante ao Exemplo 2 usando ácido 2-(7-metóxi-4-oxobenzotriazin-3(4H)-il) acético e (S)-1-(4-(trifluorometil)fenil)etanamina para fornecer o composto do título como um sólido branco (22,5 mg, 87%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,41 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 3,99 (s, 3 H), 5,00 (quin, J=7,1 Hz, 1 H), 5,07 (s, 2 H), 7,49 (dd, J=8,8, 2,9 Hz, 1 H), 7,56 (d, J=8,3 Hz, 2 H), 7,67 (d, J=2,9 Hz, 1 H), 7,70 (d, J=8,8 Hz, 2 H), 8,15 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 8,91 (d, J=7,8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z + 407,4. Exemplo 60: (S)-2-(6-metóxi-4-oxobenzotriazin-3(4H)-il)-N-(1 -(4-(tri- fluorometil)fenil)etil)acetamida

[00149] O composto do título foi preparado de maneira semelhante ao Exemplo 2 usando ácido 2-(6-metóxi-4-oxobenzotriazin-3(4H)-il) acético e (S)-1-(4-(trifluorometil)fenil)etanamina para fornecer o composto do título como um sólido branco (19,9 mg, 77%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,42 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 3,97 (s, 3 H), 4,97 - 5,03 (m, 1 H), 5,07 (s, 2 H), 7,54 - 7,58 (m, 3 H), 7,65 (dd, J=9,0, 2,7 Hz, 1 H), 7,70 (d, J=7,8 Hz, 2 H), 8,17 (d, J=9,3 Hz, 1 H), 8,90 (d, J=7,8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z + 407,4. Exemplo 61: (S)-2-(5-metóxi-4-oxobenzotriazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-(tri- fluorometil)fenil)etil)acetamida

[00150] O composto do título foi preparado de maneira semelhante ao Exemplo 2 usando ácido 2-(5-metóxi-4-oxobenzotriazin-3(4H)-il) acético e (S)-1-(4-(trifluorometil)fenil)etanamina para fornecer o composto do título como um sólido branco (12,9 mg, 50%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,41 (d, J=7,3 Hz, 3 H), 3,93 (s, 3 H), 4,96 - 5,04 (m, 3 H), 7,41 - 7,47 (m, 1 H), 7,56 (d, J=8,3 Hz, 2 H), 7,66 - 7,73 (m, 3 H), 7,99 (t, J=8,3 Hz, 1 H), 8,86 (d, J=7,8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z + 407,4. Exemplo 62: (S)-2-(8-metóxi-4-oxobenzotriazin-3(4H)-il)-N-(1 -(4-(tri-fluorometil)fenil)etil)acetamida

[00151] O composto do título foi preparado de maneira semelhante ao Exemplo 2 usando ácido 2-(8-metóxi-4-oxobenzotriazin-3(4H)-il) acético e (S)-1-(4-(trifluorometóxi)fenil)etanamina para fornecer o composto do título como um sólido branco (4,8 mg, 18%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,39 (d, J=7,3 Hz, 3 H), 4,04 (s, 3 H), 4,97 (quin, J=7,1 Hz, 1 H), 5,06 (s, 2 H), 7,33 (d, J=8,3 Hz, 2 H), 7,43 - 7,49 (m, 2 H), 7,62 - 7,67 (m, 1 H), 7,74 (dd, J=7,8, 1,0 Hz, 1 H), 7,84 - 7,91 (m, 1 H), 8,82 (d, J=7,3 Hz, 1 H); ESI-MS m/z + 423,3. Exemplo 63: (S)-2-(8-metóxi-4-oxobenzotriazin-3(4H)-il)-N-(1 -(4-(tri- fluorometil)fenil)etil)acetamida

[00152] O composto do título foi preparado de maneira semelhante ao Exemplo 4 usando ácido 2-(8-metóxi-4-oxobenzotriazin-3(4H)-il) acético e (S)-1-(4-(trifluorometil)fenil)etanamina para fornecer o composto do título como um sólido branco (2,6 mg, 10%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,41 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 4,04 (s, 3 H), 5,00 (quin, J=7,3 Hz, 1 H), 5,07 (s, 2 H), 7,56 (d, J=8,3 Hz, 2 H), 7,65 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 7,70 (d, J=8,3 Hz, 2 H), 7,74 (dd, J=8,1, 1,2 Hz, 1 H), 7,84 - 7,90 (m, 1 H), 8,89 (d, J=7,8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z + 407,3. Exemplo 64: (S)-2-(6-flúor-4-oxobenzotriazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-(tri- fluorometil)fenil)etil)acetamida

[00153] O composto do título foi preparado de maneira semelhante ao Exemplo 2 usando ácido 2-(6-flúor-4-oxobenzotriazin-3(4H)-il) acético e (S)-1-(4-(trifluorometil)fenil)etanamina para fornecer o composto do título como um sólido branco (10,6 mg, 40%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,41 (d, J=7,3 Hz, 3 H), 4,97 - 5,05 (m, 1 H), 5,10 (s, 2 H), 7,56 (d, J=7,8 Hz, 2 H), 7,70 (d, J=8,3 Hz, 2 H), 7,97 - 8,02 (m, 2 H), 8,36 (ddq, J=8,2, 4,9, 1,5, 1,5, 1,5 Hz, 1 H), 8,92 (d, J=7,8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z + 395,3. Exemplo 65: (S)-N-(1-(2-flúor-4-(trifluorometil)fenil)etil)-2-(4-oxoben- zotriazin-3(4H)-il)acetamida

[00154] O composto do título foi preparado de maneira semelhante ao Exemplo 2 usando ácido 2-(4-oxobenzotriazin-3(4H)-il)acético e (S)-1-(2-flúor-4-(trifluorometil)fenil)etanamina para fornecer o composto do título como um sólido branco (11,3 mg, 60%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,42 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 5,10 (s, 2 H), 5,14 - 5,21 (m, 1 H), 7,59 - 7,70 (m, 3 H), 7,92 - 7,98 (m, 1 H), 8,11 (ddd, J=8,4, 7,2, 1,5 Hz, 1 H), 8,21 - 8,27 (m, 2 H), 9,02 (d, J=7,3 Hz, 1 H); ESI-MS m/z+ 395,6. Exemplo 66: (S)-N-(1 -(4-(difluorometóxi)fenil)etil)-2-(4-oxobenzotriazin- 3(4H)-il)acetamida

[00155] O composto do título foi preparado de maneira semelhante ao Exemplo 2 usando ácido 2-(4-oxobenzotriazin-3(4H)-il)acético e (S)-1-(4-(difluorometóxi)fenil)etanamina, HCl para fornecer o composto do título como um sólido branco (19,2 mg, 53%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,35 - 1,40 (m, 3 H), 4,88 - 4,99 (m, 1 H), 5,03 - 5,09 (m, 2 H), 7,03 - 7,36 (m, 3 H), 7,14 (d, J=8,8 Hz, 2 H), 7,39 (d, J=8,8 Hz, 2 H), 7,95 - 7,98 (m, 1 H), 8,08 - 8,15 (m, 1 H), 8,21 - 8,28 (m, 2 H), 8,81 (d, J=7,8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z + 375,7. Exemplo 67: (S)-N-(1-(2-flúor-4-(trifluorometil)fenil)etil)-2-(5-metóxi-4- oxobenzotriazin-3(4H)-il)acetamida

[00156] O composto do título foi preparado de maneira semelhante ao Exemplo 2 usando ácido 2-(5-metóxi-4-oxobenzotriazin-3(4H)-il) acético e (S)-1-(2-flúor-4-(trifluorometil)fenil)etanamina para fornecer o composto do título como um sólido branco (15,0 mg, 73%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,42 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 3,92 (s, 3 H), 4,97 - 5,02 (m, 2 H), 5,16 (quin, J=7,1 Hz, 1 H), 7,44 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 7,57 - 7,72 (m, 4 H), 7,99 (t, J=8,1 Hz, 1 H), 8,97 (d, J=7,3 Hz, 1 H); ESI-MS m/z + 425,4. Exemplo 68: (S)-N-(1 -(4-(difluorometóxi)fenil)etil)-2-(6-flúor-4-oxoben- zotriazin-3(4H)-il)acetamida

[00157] O composto do título foi preparado de maneira semelhante ao Exemplo 2 usando ácido 2-(6-flúor-4-oxobenzotriazin-3(4H)-il) acético e (S)-1-(4-(difluorometóxi)fenil)etanamina, HCl para fornecer o composto do título como um sólido branco (12,1 mg, 55%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,38 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 4,89 - 4,99 (m, 1 H), 5,07 (s, 2 H), 7,03 - 7,41 (m, 5 H), 7,95 - 8,05 (m, 2 H), 8,33 - 8,40 (m, 1 H), 8,77 - 8,84 (m, 1 H); ESI-MS m/z + 393,4. Exemplo 69: (S)-N-(1 -(4-(difluorometóxi)fenil)etil)-2-(5-metóxi-4-oxo- benzotriazin-3(4H)-il)acetamida

[00158] O composto do título foi preparado de maneira semelhante ao Exemplo 2 usando ácido 2-(5-metóxi-4-oxobenzotriazin-3(4H)- il)acético e (S)-1-(4-(difluorometóxi)fenil)etanamina, HCl para fornecer o composto do título como um sólido branco (17,5 mg, 78%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,38 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 3,93 (s, 3 H), 4,89 - 5,00 (m, 3 H), 7,01 - 7,41 (m, 2 H), 7,11 - 7,16 (m, 1 H), 7,42 - 7,47 (m, 1 H), 7,67 - 7,72 (m, 1 H), 7,99 (t, J=8,3 Hz, 1 H), 8,75 (d, J=7,8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z + 405,4. Exemplo 70: (S)-N-(1 -(2-flúor-4-(trifluorometóxi)fenil)etil)-2-(4-oxoben- zotriazin-3(4H)-il)acetamida

[00159] O composto do título foi preparado de maneira semelhante ao Exemplo 2 usando ácido 2-(4-oxobenzotriazin-3(4H)-il)acético e (S)-1-(2-flúor-4-(trifluorometóxi)fenil)etanamina, HCl para fornecer o composto do título como um sólido branco (6,0 mg, 27%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,40 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 5,09 (s, 2 H), 5,13 (quin, J=7,1 Hz, 1 H), 7,27 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 7,36 (dd, J=10,5, 1,7 Hz, 1 H), 7,56 (t, J=8,5 Hz, 1 H), 7,92 - 7,99 (m, 1 H), 8,11 (td, J=7,6, 1,5 Hz, 1 H), 8,21 - 8,28 (m, 2 H), 8,95 (d, J=7,8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z + 411,3. Exemplo 71: (S)-N-(1-(2-flúor-4-(trifluorometóxi)fenil)etil)-2-(6-flúor-4- oxobenzotriazin-3(4H)-il)acetamida

[00160] O composto do título foi preparado de maneira semelhante ao Exemplo 2 usando ácido 2-(6-flúor-4-oxobenzotriazin-3(4H)-il) acético e (S)-1-(2-flúor-4-(trifluorometóxi)fenil)etanamina, HCl para forne- cer o composto do título como um sólido branco (7,8 mg, 33%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,40 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 5,09 (s, 2 H), 5,10 - 5,17 (m, 1 H), 7,27 (d, J=9,8 Hz, 1 H), 7,36 (d, J=10,7 Hz, 1 H), 7,55 (t, J=8,5 Hz, 1 H), 7,95 - 8,04 (m, 2 H), 8,36 (dd, J=8,5, 5,1 Hz, 1 H), 8,95 (d, J=7,3 Hz, 1 H); ESI-MS m/z + 429,2. Exemplo 72: (S)-N-(1-(2-flúor-4-(trifluorometil)fenil)etil)-2-(5-metóxi-4- oxobenzotriazin-3(4H)-il)acetamida

[00161] O composto do título foi preparado de maneira semelhante ao Exemplo 2 usando ácido 2-(5-metóxi-4-oxobenzotriazin-3(4H)-il) acético e (S)-1-(2-flúor-4-(trifluorometóxi)fenil)etanamina, HCl para fornecer o composto do título como um sólido branco (11,8 mg, 49%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,37 - 1,42 (m, 3 H), 3,92 (s, 3 H), 4,99 (s, 2 H), 5,13 (quin, J=7,2 Hz, 1 H), 7,26 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 7,33 - 7,39 (m, 1 H), 7,44 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 7,56 (t, J=8,5 Hz, 1 H), 7,69 (dd, J=7,8, 1,0 Hz, 1 H), 7,97 - 8,03 (m, 1 H), 8,90 (d, J=7,3 Hz, 1 H); ESIMS m/z + 441,2. Exemplo 73: 2-(4-oxobenzotriazin-3(4H)-il)-N-fenetilacetamida

[00162] A uma solução de ácido 2-(4-oxobenzotriazin-3(4H)-il) acético (25 mg, 0,122 mmol) em DCM (406 μl) foi adicionado 1 gota de DMF e cloreto de oxalila (21 μl, 0,244 mmol). Permitiu-se agitar a mistura à TA por 45 minutos e, então, foi adicionada a uma solução de 2- feniletanamina (15 μl, 0,122 mmol) e trietilamina (19 μl, 0,134 mmol) em 400 μl de DCM. A mistura de reação foi agitada à TA por 18 horas. Purificação pelo Método A HPLC proveu o composto do título como um sólido branco (11,1 mg, 30%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,73 (t, J=7,6 Hz, 2 H), 3,29 - 3,34 (m, 2 H), 5,00 (s, 2 H), 7,20 - 7,33 (m, 5 H), 7,93 - 7,99 (m, 1 H), 8,12 (td, J=7,6, 1,5 Hz, 1 H), 8,23 - 8,29 (m, 2 H), 8,41 (t, J=5,6 Hz, 1 H); ESI-MS m/z + 309,9. Exemplo 74: N-(4-clorofenetil)-2-(4-oxobenzotriazin-3(4H)-il)acetamida

[00163] A uma solução de ácido 2-(4-oxobenzotriazin-3(4H)-il) acético (25 mg, 0,122 mmol) em DCM (406 μl) foi adicionado 1 gota de DMF e cloreto de oxalila (21 μl, 0,244 mmol). A mistura foi agitada à TA por 45 minutos, então, adicionada a uma solução de 2-(4- clorofenil)etanamina (17 μl, 0,122 mmol) e trietilamina (19 μl, 0,134 mmol) em 400 μl de DCM. A mistura de reação foi agitada à TA por 18 horas. Purificação por cromatografia rápida em sílica-gel, eluindo com EtOAc a 0-70% em heptanos proveu o composto do título como um sólido branco (5,2 mg, 13%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,73 (t, J=7,1 Hz, 2 H), 3,28 - 3,32 (m, 2 H), 4,99 (s, 2 H), 7,24 - 7,29 (m, 2 H), 7,33 - 7,37 (m, 2 H), 7,93 - 8,00 (m, 1 H), 8,12 (td, J=7,6, 1,5 Hz, 1 H), 8,23 - 8,29 (m, 2 H), 8,39 (t, J=5,6 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M, M+2]+ 342,9, 344,9. Exemplo 75: N-(3-clorofenetil)-2-(4-oxobenzotriazin-3(4H)-il)acetamida

[00164] O composto do título foi preparado de maneira semelhante ao Exemplo 74 usando ácido 2-(4-oxobenzotriazin-3(4H)-il)acético e 2- (3-clorofenil)etanamina para fornecer o composto do título como um sólido branco (8,4 mg, 20%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,75 (t, J=7,1 Hz, 2 H), 3,32 - 3,36 (m, 2 H), 4,99 (s, 2 H), 7,18 - 7,35 (m, 4 H), 7,96 (td, J=7,6, 1,5 Hz, 1 H), 8,12 (td, J=7,6, 1,5 Hz, 1 H), 8,23 - 8,29 (m, 2 H), 8,41 (t, J=5,6 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M, M+2]+ 342,9, 344,9. Exemplo 76: N-(4-metilfenetil)-2-(4-oxobenzotriazin-3(4H)-il)acetamida

[00165] O composto do título foi preparado de maneira semelhante ao Exemplo 73 usando ácido 2-(4-oxobenzotriazin-3(4H)-il)acético e 2- (p-tolil)etanamina para fornecer o composto do título como um sólido branco (5,5 mg, 14%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,26 (s, 3 H), 2,68 (t, J=7,6 Hz, 2 H), 3,25 - 3,31 (m, 2 H), 4,99 (s, 2 H), 7,10 (s, 4 H), 7,92 - 8,00 (m, 1 H), 8,12 (ddd, J=8,4, 7,2, 1,5 Hz, 1 H), 8,23 - 8,29 (m, 2 H), 8,37 - 8,42 (m, 1 H); ESI-MS m/z + 323,0. Exemplo 77: N-(4-hidroxifenetil)-2-(4-oxobenzotriazin-3(4H)-il) acetamida

[00166] O composto do título foi preparado de maneira semelhante ao Exemplo 1 usando ácido 2-(4-oxobenzotriazin-3(4H)-il)acético e 4- (2-aminoetil)fenol para fornecer o composto do título como um sólido branco (26,7 mg, 68%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,59 - 2,64 (m, 2 H), 3,22 - 3,25 (m, 2 H), 4,99 (s, 2 H), 6,65 - 6,71 (m, 2 H), 7,00 (d, J=8,8 Hz, 2 H), 7,93 - 7,99 (m, 1 H), 8,12 (td, J=7,8, 1,5 Hz, 1 H), 8,22 - 8,29 (m, 2 H), 8,37 (t, J=5,6 Hz, 1 H), 9,15 - 9,19 (m, 1 H); ESI-MS m/z + 325,0. Exemplo 78: N-(4-metoxifenetil)-N-metil-2-(4-oxobenzotriazin-3(4H)-il) acetamida

[00167] O composto do título foi preparado de maneira semelhante ao Exemplo 4 usando ácido 2-(4-oxobenzotriazin-3(4H)-il)acético e 2- (4-metoxifenil)-N-metiletanamina para fornecer o composto do título como um sólido branco (15,2 mg, 59%). Mistura de rotâmeros: 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,66-2,73 (m, 1 H), 2,83-3,10 (m, 4 H), 2,90 (t, J=7,6 Hz, 1 H), 3,41 - 3,46 (m, 1 H), 3,63 (t, J=7,3 Hz, 1 H), 3,70 - 3,76 (m, 3 H), 5,11 - 5,34 (m, 2 H), 6,82 - 6,88 (m, 1 H), 6,89 - 6,94 (m, 1 H), 7,12 - 7,16 (m, 1 H), 7,24 - 7,28 (m, 1 H), 7,92 - 8,01 (m, 1 H), 8,09 - 8,17 (m, 1 H), 8,21 - 8,30 (m, 2 H); ESI-MS m/z + 353,9. Exemplo 79: (S)-2-(4-oxobenzotriazin-3(4H)-il)-N-(2-fenilpropil) acetamida

[00168] O composto do título foi preparado de maneira semelhante ao Exemplo 2 usando ácido 2-(4-oxobenzotriazin-3(4H)-il)acético e (S)-2-fenilpropan-1-amina para fornecer o composto do título como um sólido branco (12,5 mg, 53%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,20 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 2,89 (sxt, J=7,1 Hz, 1 H), 3,24 (dd, J=7,1, 6,1 Hz, 2 H), 4,99 (s, 2 H), 7,17 - 7,34 (m, 5 H), 7,92 - 7,99 (m, 1 H), 8,12 (ddd, J=8,4, 7,2, 1,5 Hz, 1 H), 8,22 - 8,29 (m, 2 H), 8,36 (t, J=5,9 Hz, 1 H); ESI-MS m/z + 323,0. Exemplo 80: (R)-2-(4-oxobenzotriazin-3(4H)-il)-N-(2-fenilpropil) aceta- mida

[00169] O composto do título foi preparado de maneira semelhante ao Exemplo 2 usando ácido 2-(4-oxobenzotriazin-3(4H)-il)acético e (R)-2-fenilpropan-1-amina para fornecer o composto do título como um sólido branco (13,1 mg, 56%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,20 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 2,86 - 2,93 (m, 1 H), 3,22 - 3,26 (m, 2 H), 4,99 (s, 2 H), 7,17 - 7,34 (m, 5 H), 7,96 (td, J=7,6, 1,5 Hz, 1 H), 8,12 (ddd, J=8,4, 7,2, 1,5 Hz, 1 H), 8,22 - 8,29 (m, 2 H), 8,36 (t, J=5,9 Hz, 1 H); ESI-MS m/z + 323,0. Exemplo 81: N-(2-cloro-4-metoxifenetil)-2-(4-oxobenzotriazin-3(4H)-il) acetamida

[00170] O composto do título foi preparado de maneira semelhante ao Exemplo 2 usando ácido 2-(4-oxobenzotriazin-3(4H)-il)acético e 2- (2-cloro-4-metoxifenil)etanamina para fornecer o composto do título como um sólido branco (16,6 mg, 61%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,78 (t, J=7,3 Hz, 2 H), 3,25 - 3,30 (m, 2 H), 3,31 (s, 2 H), 3,75 (s, 3 H), 4,99 (s, 2 H), 6,87 (dd, J=8,5, 2,7 Hz, 1 H), 7,01 (d, J=2,9 Hz, 1 H), 7,21 - 7,27 (m, 1 H), 7,93 - 8,00 (m, 1 H), 8,09 - 8,16 (m, 1 H), 8,22 - 8,30 (m, 2 H), 8,42 (t, J=5,6 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M, M+2]+ 373,0, 374,9. Exemplo 82: (R)-N-(1-(4-metoxifenil)propan-2-il)-2-(4-oxobenzotriazin- 3(4H)-il)acetamida

[00171] O composto do título foi preparado de maneira semelhante ao Exemplo 2 usando ácido 2-(4-oxobenzotriazin-3(4H)-il)acético e (R)-1-(4- metoxifenil)propan-2-amina para fornecer o composto do título como um sólido branco (17,9 mg, 70%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,03 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 2,53 - 2,72 (m, 2 H), 3,70 - 3,74 (m, 3 H), 3,91 (spt, J=6,8 Hz, 1 H), 4,92 - 5,02 (m, 2 H), 4,97 (d, J=4,9 Hz, 2 H), 6,79 - 6,88 (m, 2 H), 7,09 - 7,15 (m, 2 H), 7,92 - 8,00 (m, 1 H), 8,12 (ddd, J=8,4, 7,2, 1,5 Hz, 1 H), 8,22 - 8,30 (m, 3 H); ESI-MS m/z + 354,0. Exemplo 83: (S)-N-(1-(4-metoxifenil)propan-2-il)-2-(4-oxobenzotriazin- 3(4H)-il)acetamida

[00172] O composto do título foi preparado de maneira semelhante ao Exemplo 2 usando ácido 2-(4-oxobenzotriazin-3(4H)-il)acético e (S)-1-(4-metoxifenil)propan-2-amina para fornecer o composto do título como um sólido branco (14,1 mg, 55%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,03 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 2,53 - 2,74 (m, 2 H), 3,70 - 3,74 (m, 3 H), 3,88 - 3,96 (m, 1 H), 4,92 - 5,02 (m, 2 H), 6,81 - 6,88 (m, 2 H), 7,08 - 7,16 (m, 2 H), 7,96 (ddd, J=8,1, 7,1, 1,5 Hz, 1 H), 8,12 (td, J=7,6, 1,5 Hz, 1 H), 8,22 - 8,30 (m, 3 H); ESI-MS m/z + 353,9. Exemplo 84: (S)-N-(1 -(4-cloro-2-metoxifenil)propan-2-il)-2-(4-oxoben- zotriazin-3(4H)-il)acetamida

[00173] O composto do título foi preparado de maneira semelhante ao Exemplo 2 usando ácido 2-(4-oxobenzotriazin-3(4H)-il)acético e (S)-1-(4-cloro-2-metoxifenil)propan-2-amina para fornecer o composto do título como um sólido branco (19,7 mg, 70%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,03 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 2,67 (d, J=6,8 Hz, 2 H), 3,78 - 3,82 (m, 3 H), 3,97 - 4,07 (m, 1 H), 4,89 - 4,99 (m, 2 H), 6,92 (dd, J=7,8, 2,0 Hz, 1 H), 7,01 (d, J=2,0 Hz, 1 H), 7,14 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 7,93 - 7,99 (m, 1 H), 8,12 (td, J=7,6, 1,5 Hz, 1 H), 8,20 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 8,22 - 8,28 (m, 2 H); ESI-MS m/z [M, M+2]+ 386,9, 389,0. Exemplo 85: (S)-N-(1 -(2-cloro-4-metoxifenil)propan-2-il)-2-(4-oxoben- zotriazin-3(4H)-il)acetamida

[00174] O composto do título foi preparado de maneira semelhante ao Exemplo 2 usando ácido 2-(4-oxobenzotriazin-3(4H)-il)acético e (S)-1-(2-cloro-4-metoxifenil)propan-2-amina, HCl para fornecer o composto do título como um sólido de cor bronze (32,5 mg, 36%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,07 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 2,75 - 2,78 (m, 2 H), 3,75 (s, 3 H), 3,99 - 4,09 (m, 1 H), 4,89 - 5,02 (m, 2 H), 6,86 (dd, J=8,5, 2,7 Hz, 1 H), 6,99 (d, J=2,4 Hz, 1 H), 7,22 - 7,27 (m, 1 H), 7,96 - 7,99 (m, 1 H), 8,12 (ddd, J=8,4, 7,2, 1,5 Hz, 1 H), 8,21 - 8,31 (m, 3 H); ESI-MS m/z [M, M+2]+ 386,9, 388,9. Exemplo 86: (S)-2-(4-oxobenzotriazin-3(4H)-il)-N-(1 -(4-(trifluorometóxi) fenil)propil)acetamida

[00175] Uma mistura de ácido 2-(4-oxobenzotriazin-3(4H)-il)acético (23 mg, 0,11 mmol), cloridrato de (S)-1-(4-(trifluorometóxi)fenil)propan- 1-amina (31,5 mg, 0,12 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,059 ml, 0,336 mmol), cloridrato de N1-((etilimino)metileno)-N3,N3-dimetil- propano-1,3-diamina (26 mg, 0,135 mmol) e 1H-benzotriazol-1-ol (18 mg, 0,135 mmol) em DMF (1 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas. O resíduo foi diluído com MeOH, então, purificado por meio de um Método A HPLC para prover o composto do título como um sólido esbranquiçado (16 mg, 35%). 1H RMN (500 MHz, clorofór- mio-d) δ ppm 0,86 - 0,97 (m, 3 H) 1,79 - 1,91 (m, 2 H) 4,87 - 4,96 (m, 1 H) 5,13 (s, 2 H) 6,20 - 6,28 (m, 1 H) 7,14 - 7,20 (m, 2 H) 7,30 - 7,34 (m, 2 H) 7,80 - 7,89 (m, 1 H) 7,96 - 8,02 (m, 1 H) 8,17 - 8,26 (m, 1 H) 8,36 - 8,40 (m, 1 H); ESI-MS m/z +407. Exemplo 87: (S)-2-(4-oxobenzotriazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-(trifluorometil) fenil)propil)acetamida

[00176] O composto do título foi preparado de maneira semelhante ao Exemplo 87 usando cloridrato de (S)-1-(4-(trifluorometil) fenil) pro- pan-1-amina para fornecer o composto do título como um sólido esbranquiçado (19 mg, 56%). 1H RMN (500 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 0,92 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 1,86 (t, J=7,3 Hz, 2 H) 4,95 (d, J=7,3 Hz, 1 H) 5,13 (s, 2 H) 6,31 (d, J=7,8 Hz, 1 H) 7,40 (d, J=7,8 Hz, 2 H) 7,59 (d, J=7,8 Hz, 2 H) 7,86 (d, J=8,3 Hz, 1 H) 8,00 (s, 1 H) 8,21 (d, J=8,3 Hz, 1 H) 8,38 (d, J=7,8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z + 391.

[00177] Os compostos da invenção podem ser administrados sozinhos ou na forma de uma composição farmacêutica. Na prática, os compostos da invenção são geralmente administrados na forma de composições farmacêuticas, isto é, em mistura com pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável. A proporção e a natureza de quaisquer excipientes farmaceuticamente aceitáveis são determinadas pelas propriedades do composto selecionado da invenção, a via de administração escolhida e a prática farmacêutica padrão.

[00178] Em outra modalidade, a presente invenção provê composições farmacêuticas compreendendo: um composto da invenção e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.

[00179] Ao efetuar o tratamento de um paciente que necessite de tal tratamento, um composto da invenção pode ser administrado em qualquer forma e via que torna o composto biodisponível. Os compostos da invenção podem ser administrados por uma variedade de vias, incluindo via oral, particularmente por comprimidos e cápsulas. Os compostos da invenção podem ser administrados por vias parenterais, mais particularmente por distribuição por inalação, via subcutânea, via intramuscular, via intravenosa, via intra-arterial, via transdérmica, via intranasal, via retal, via vaginal, via ocular, via tópica, via sublingual e via bucal, via intraperitoneal, via intra-adiposa, via intratecal e via local, por exemplo, por cateter ou stent.

[00180] Um versado na técnica pode facilmente selecionar a forma apropriada e a via de administração dependendo das características específicas do composto selecionado, o distúrbio ou condição a ser tratada, o estágio do distúrbio ou da condição e outras circunstâncias relevantes. As composições farmacêuticas da invenção podem ser administradas ao paciente, por exemplo, na forma de comprimidos, cápsulas, pílulas, papéis, pastilhas, bolachas, elixires, pomadas, ade-sivos transdérmicos, aerossóis, inalantes, supositórios, soluções e suspensões.

[00181] As composições farmacêuticas da presente invenção são preparadas de maneira bem conhecida na técnica farmacêutica e incluem pelo menos um dos compostos da invenção como o ingrediente ativo. A quantidade de um composto da invenção pode ser variada dependendo de sua forma particular e pode estar convenientemente entre 1% e cerca de 50% do peso da forma de dose unitária. O termo "excipiente farmaceuticamente aceitável" se refere aqueles tipicamente usados na preparação de composições farmacêuticas e devem ser farmaceuticamente puros e não tóxicos nas quantidades usadas. Ge-ralmente, eles são um material sólido, semissólido ou líquido que, no agregado, podem servir como um veículo ou meio para o ingrediente ativo. Alguns exemplos de excipientes farmaceuticamente aceitáveis são encontrados em Remington’s Pharmaceutical Sciences and the Handbook of Pharmaceutical Excipients e incluem diluentes, veículos, transportadores, bases de pomadas, aglutinantes, desintegrados, lubri-ficantes, deslizantes, agentes adoçantes, agentes aromatizantes, bases de gel, matrizes de liberação sustentada, agentes estabilizantes, conservantes, solventes, agentes de suspensão, tampões, emulsio- nantes, corantes, propulsores, agentes de revestimento e outros.

[00182] As presentes composições farmacêuticas são preferencialmente formuladas em uma forma de dose unitária, sendo que cada dose contém normalmente cerca de 0,5 mg a cerca de 100 mg de um composto da invenção. O termo "forma de dose unitária" se refere a uma unidade fisicamente discreta contendo uma quantidade predeterminada de ingrediente ativo, em associação com um excipiente farmacêutico adequado, por meio da qual uma ou mais é usada ao longo do regime de dosagem para produzir o efeito terapêutico desejado. Uma ou mais "formas de dose unitária" podem ser tomadas para afetar a dosagem do tratamento, normalmente em uma programação diária.

[00183] Em uma variação particular, a composição é uma composição farmacêutica adaptada para administração oral, tal como um comprimido ou uma cápsula ou uma formulação líquida, por exemplo, uma solução ou suspensão, adaptada para administração oral. Ainda em outra variação particular, a composição farmacêutica é uma formulação líquida adaptada para administração parenteral.

[00184] Em outra modalidade, a invenção provê um método de tratamento de uma doença, um distúrbio ou uma condição associada a GPR139, compreendendo: administrar a um paciente que necessite deste uma quantidade eficaz de um composto da invenção. Em outra modalidade, um composto da invenção é provido para uso como um medicamento. A invenção também provê o uso de um composto da invenção, incluindo o uso para a fabricação de um medicamento, para tratar uma doença, um distúrbio ou uma condição associada a GPR139 descrita neste documento. Os compostos da invenção são agonistas de GPR139 para tratar uma variedade de sujeitos (por exemplo, seres humanos, mamíferos não humanos e não mamíferos).

[00185] Como usado neste documento, os termos "condição", "distúrbio" e "doença" se relacionam a qualquer estado não saudável ou anormal. Os compostos da invenção são agonistas de GPR139 e podem ser úteis para tratar uma variedade de condições. O termo "doença, distúrbio ou condição associada a GPR139" inclui condições, distúrbios e doenças em que um agonista de GPR139 pode prover um benefício terapêutico, tais como distúrbios do CNS, distúrbios do pâncreas, tais como pancreatite, fenilcetonúria e distúrbios da hipófise.

[00186] O termo "doença, distúrbio ou condição associada a GPR139" inclui especificamente, mas não limitado a, distúrbios do CNS, tais como esquizofrenia, distúrbio do espectro do autismo, distúrbios do sono, depressão, distúrbio bipolar, deficiência cognitiva, incluindo deficiência cognitiva leve, mal de Alzheimer, distúrbios que afetam a memória de curto prazo, distúrbios que afetam a memória de longo prazo, distúrbio de déficit de atenção e hiperatividade, distúrbio do estresse pós-traumático, abuso de substâncias, dependência química, distúrbios alimentares, distúrbio obsessivo-compulsivo, distúrbios de ansiedade, incluindo distúrbio de ansiedade generalizada e distúrbio de ansiedade social, dor, fibromialgia e outros distúrbios mencionados neste documento, entre outros.

[00187] Esquizofrenia é um distúrbio crônico, grave e incapacitante caracterizado, em parte, por sintomas negativos, tais como afeto em-botado, déficits no funcionamento social, anedonia, avolição e pobreza de fala e por deficiência cognitiva associada à esquizofrenia (CIAS), tais como deficiência na atenção, memória de trabalho, função executiva e cognição social. Distúrbio do espectro do autismo é um grupo de dificuldades de desenvolvimento que pode causar significativos desafios sociais, de comunicação e comportamentais (comportamento repetitivo e estereotipado). Em função dos efeitos pró-sociais esperados a partir de agonistas de GPR139, os presentes compostos podem tratar a esquizofrenia e o distúrbio do espectro do autismo.

[00188] Em particular, o termo "doença, distúrbio ou condição asso- ciada a GPR139" inclui esquizofrenia.

[00189] Em particular, o termo "doença, distúrbio ou condição associada a GPR139" inclui distúrbio do espectro do autismo.

[00190] Em particular, o termo "doença, distúrbio ou condição associada a GPR139" inclui dependência. Exemplos incluem dependência de nicotina, álcool e/ou cocaína.

[00191] Em particular, o termo "doença, distúrbio ou condição associada a GPR139" inclui distúrbio de déficit de atenção e hiperatividade.

[00192] Em particular, o termo "doença, distúrbio ou condição associada a GPR139" inclui distúrbio bipolar.

[00193] Em particular, o termo "doença, distúrbio ou condição associada a GPR139" inclui depressão, tal como distúrbio depressivo maior.

[00194] Os termos "tratar", "tratamento" e "tratando" incluem a melhoria das condições descritas neste documento. Os termos "tratar", "tratamento" e "tratando" incluem todos os processos que proveem abrandamento, interrupção, suspensão, controle ou parada do estado ou progressão das condições descritas neste documento, mas não indicam necessariamente uma eliminação total de todos os sintomas ou uma cura da condição. Os termos "tratar", "tratamento" e "tratando" visam a incluir o tratamento terapêutico desses distúrbios. Os termos "tratar", "tratamento" e "tratando" visam a incluir o tratamento profilático de tais distúrbios.

[00195] Como usado neste documento, os termos "paciente" e "sujeito" incluem seres humanos e animais não humanos, por exemplo, mamíferos, tais como camundongos, ratos, porquinhos-da-índia, cães, gatos, coelhos, vacas, cavalos, ovelhas, cabras e porcos. O termo inclui também aves, peixes, répteis, anfíbios e similares. Entende-se que um paciente mais particular é um ser humano. Além disso, os pacientes e sujeitos mais particulares são mamíferos não humanos, tais como camundongos, ratos e cães.

[00196] Como usado neste documento, o termo "quantidade eficaz" refere-se à quantidade de composto da invenção que trata, mediante administração de dose única ou múltipla, um paciente que sofra da condição mencionada. Uma quantidade eficaz pode ser facilmente de-terminada por um médico responsável como um versado na técnica, pelo uso de técnicas conhecidas e pela observação de resultados obtidos em circunstâncias análogas. Na determinação da quantidade de dose eficaz, um número de fatores é considerado pelo médico responsável, incluindo, mas não limitado a: a espécie do paciente; seu tamanho, idade e saúde geral; a condição, distúrbio ou doença específica envolvida; o grau do envolvimento ou da gravidade da condição, do distúrbio ou da doença, a resposta do paciente individual; o composto particular administrado; o modo de administração; as características de biodisponibilidade da preparação administrada; o regime de dosagem selecionado; o uso de medicação concomitante; e outras circunstâncias relevantes. Espera-se que uma quantidade eficaz da presente invenção, a dosagem de tratamento, varie de 1 mg a 100 mg. Quantidades específicas podem ser determinadas pelo versado na técnica. Embora estas dosagens estejam baseadas em um sujeito humano médio com uma massa de cerca de 60 kg a cerca de 70 kg, o médico será capaz de determinar a dose apropriada para um paciente com uma massa que estiver fora desta faixa de peso.

[00197] Os compostos da invenção podem ser combinados com um ou mais outros compostos farmacologicamente ativos ou terapias para o tratamento de um ou mais distúrbios, doenças ou condições para as quais GPR139 é indicado podem ser administrados de forma simultânea, sequencial ou separada em combinação com um ou mais compostos ou terapias para tratar uma doença, distúrbio ou condição particular associada a GPR139.

[00198] Por exemplo, no tratamento da esquizofrenia, os compostos da invenção podem ser administrados em combinação com sedativos, hipnóticos, ansiolíticos, antipsicóticos, agentes anti-ansiedade, ciclopir- rolonas, imidazopiridinas, pirazolopirimidinas, tranquilizantes menores, agonistas e antagonistas da melatonina, agentes melatonérgicos, ben- zodiazepinas, barbitúricos, agonistas de mGlu2/3, antagonistas de 5HT-2, antagonistas de PDE10, inibidores de GlyT1 e semelhantes, tais como: adinazolam, alobarbital, alonimida, alprazolam, amisulprida, amitriptilina, amobarbital, amoxapina, aripiprazol, bentazepam, ben- zoctamina, brotizolam, bupropiona, buspriona, butabarbital, butalbital, capurida, carbocloral, cloral betaína, hidrato de cloral, clomipramina, clonazepam, cloperidona, clorazepato, clordiazepóxido, cloretato, clor- promazina, clozapina, ciprazepam, desipramina, dexclamol, diazepam, dicloralfenazona, divalproex, difenidramina, doxepina, estazolam, et- clorvinol, etomidato, fenobam, flunitrazepam, flupentixol, flufenazina, flurazepam, fluvoxamina, fluoxetina, fosazepam, glutetimida, halazepam, haloperidol, hidroxizina, imipramina, lítio, lorazepam, lormetazepam, maprotilina, mecloqualona, melatonina, mefobarbital, meproba- mato, metaqualona, midaflur, midazolam, nefazodona, nisobamato, nitrazepam, nortriptilina, olanzapina, oxazepam, paraldeído, paroxeti- na, pentobarbital, perlapina, perfenazina, fenelzina, fenobarbital, prazepam, prometazina, propofol, protriptilina, quazepam, quetiapina, re- clazepam, risperidona, roletamida, secobarbital, sertralina, suproclona, temazopam, tioridazina, tiotixeno, tracazolato, canilcipromaina, trazo- dona, triazolam, trepipam, tricetamida, triclofos, trifluoperazina, trime- tozina, trimipramina, uldazepam, venlafaxina, zaleplona, ziprasidona, zolazepam, zolpidem e semelhantes.

[00199] Além disso, por exemplo, no tratamento da depressão, os compostos da invenção podem ser administrados em combinação com um agente antidepressivo ou anti-ansiedade, incluindo inibidores da recaptação de norepinefrina (incluindo tricíclicos de amina terciária e tricíclicos de amina secundária), inibidores da recaptação seletiva de serotonina (SSRIs), inibidores da monoamina oxidase (MAOIs), inibidores reversíveis da monoamina oxidase (RIMAs), inibidores da recap- tação da serotonina e da noradrenalina (SNRls), antagonistas do fator de liberação da corticotropina (CRF), antagonistas do adrenorreceptor, antagonistas do receptor da neurocinina-1, antidepressivos atípicos, benzodiazopinas, agonistas ou antagonistas de 5-HTA, especialmente agonistas parciais de 5-HTA e antagonistas do fator de liberação de corticotropina (CRF). Os agentes específicos incluem: amitriptilina, clomipramina, doxepina, imipramina e trimipramina; amoxapina, desi- pramina, maprotilina, nortriptilina e protriptilina; fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina e sertralina; isocarboxazida, fenelzina, tranilcipromina e se- legilina; moclobemida, venlafaxina; duloxetina; aprepitanto; bupropio- na, lítio, nefazodona, trazodona e viloxazina; alprazolam, clordiazepó- xido, clonazopam, clorazepato, diazopam, halazepam, lorazepam, oxazopam e prazepam; buspirona, flesinoxano, gepirona e ipsapirona, e semelhantes.

[00200] Ainda em outro exemplo, no tratamento do mal de Alzheimer ou deficiência cognitiva leve os compostos da invenção podem ser administrados em combinação com agentes anti-Alzheimer, inibidores da beta-secretase, inibidores da gama-secretase, inibidores da HMG- CoA redutase, NSAIDs incluindo ibuprofeno, vitamina E, anticorpos anti-amiloides, também sedativos, hipnóticos, ansiolíticos, antipsicóti- cos, agentes anti-ansiedade e tranquilizantes e tais outros medicamentos como são usados no tratamento de mal de Alzheimer ou deficiência cognitiva leve.

[00201] A atividade de compostos como agonistas de GPR139 pode ser determinada por uma variedade de métodos, incluindo métodos in vitro e in vivo.

Exemplo A: Ligação de Competição de GPR139

[00202] Este ensaio à base de membrana mede a capacidade de compostos se ligarem de forma competitiva a GPR139 em membranas CHO-TRex transfectadas de forma estável. Células CHO-TRex (Life Technologies) foram expressas de forma estável com receptor de GPR139 humano, cuja expressão é controlada por um elemento indu- zível de tetraciclina. As células foram cultivadas em meio contendo F12K, FBS livre de tetraciclina a 10%, Penn/Strep a 1%, 200 μg/ml de higromicina. A expressão de receptor de GPR139 foi induzida por 18 horas com 1 μg/ml de doxiciclina (Sigma D9891) em meio de cultura. Após a adição de doxiciclina, as células foram coletadas em PBS e peletizadas por centrifugação por 5 minutos a 200xG. O líquido foi as-pirado e as células foram ressuspensas em tampão Lysis gelado (20 mM de HEPES/5 mM de EDTA pH 7,4/1X inibidor de protease Roche). As amostras foram centrifugadas até estarem homogêneas e, então, colocadas em gelo e homogeneizadas usando o homogeneizador Dounce com 50% de potência 3 vezes separadas por 10 vezes cada vez. O lisado foi centrifugado a 4 °C por 10 minutos em uma mesa Sorvall a 2000xG e o sobrenadante foi recuperado e centrifugado em uma ultracentrífuga Sorvall a 35.000 rpm por 30 minutos a 4 °C. O so- brenadante foi descartado e o pélete restante ressuspenso em tampão Lysis (20 mM de HEPES/0,1 mM de EGTA/inibidor de protease Roche). A concentração de proteína de membrana foi determinada usando o kit de quantificação ThermoFisher BCA e fracionada em micro tubos. Os tubos foram congelados instantaneamente em LN2 e armazenados a -80°C.

[00203] As membranas foram removidas de -80 °C, descongeladas e diluídas em tampão de ensaio de radioligante frio (20 mM de HEPES pH 7,4/5 mM de MgCl2/1 mM de CaCl2/inibidor da protease Roche). Os compostos suspensos em DMSO foram diluídos em 1 nM de (S)-N-(1- (2--4-metoxifenil)propan-2-il)-2-(2,3-dimetil-7-oxotienopiridazin-6(7H)- il)acetamida, prontamente preparados a partir de (S)-N-(1-(2-cloro-4- hidroxifenil)propan-2-il)-2-(2,3-dimetil-7-oxotienopiridazin-6(7H)-il)ace- tamida (20 mM de HEPES pH 7,4/5 mM de MgCl2/1 mM de CaCl2/inibidor de protease fresco Roche/(S)-N-(1-(2-cloro-4-metoxi- fenil) propan-2-il)-2-(2,3-dimetil-7-oxotienopiridazin-6(7H)-il)acetamida) em uma placa de ensaio de polipropileno com 96 poços de 0,3 ml (Fisher Scientific). Membranas (10 μg) foram adicionadas à placa de ensaio, centrifugadas por 30 segundos a 300 rpm em uma centrífuga de mesa Eppendorf e, então, incubadas à temperatura ambiente por 20 minutos. Esteira de filtro A (Perkin Elmer N.° 1450-421) é pré- encharcada em PEI a 0,5% (Sigma P3143) por 3 horas e seca à temperatura ambiente durante a noite. Os conteúdos da placa de ensaio foram transferidos para a esteira de filtro A (Perkin Elmer N.° 1450421) usando extrator Tomtec e lavados 5 vezes com tampão de lavagem a frio (Tris-HCl pH 7,5). As esteiras de filtro foram secas usando um forno de micro-ondas e colocadas em sacos de amostra (Perkin Elmer N.° 1450-432) com folhas de cintilador (Perkin Elmer N.° 1450411). As folhas de cintilador foram derretidas para esteira de filtro com um bloco de calor ajustado para 65°C, colocadas em cartuchos MicroBeta e lidas usando o contador de cintilação MicroBeta. As curvas Ki de ligação foram geradas com uma equação logística de quatro parâmetros usando GraphPad Prism 6. A Tabela A provê resultados para os compostos exemplificados no Exemplo A. TABELA A: Inibição de GPR139 (Ki (nM)) para Compostos Exemplares (Ex)

Exemp o B: Al tivação da Sinalização de Cálcio de Ensaio in vitro de GPR139

[00204] Este ensaio à base de células mede a capacidade dos compostos para ativar GPR139 em células CHO-TRex transfectadas de forma estável. Células CHO-TRex (Life Technologies) foram expressas de forma estável com receptor de GPR139 humano, cuja expressão é controlada por um elemento induzível de tetraciclina. As células foram cultivadas em meio contendo F12K, FBS livre de tetracicli- na a 10%, Penn/Strep a 1%, 200 μg/ml de higromicina. A expressão de receptor de GPR139 foi induzida por 18 horas com 1 μg/ml de doxici- clina (Sigma D9891) em meios de cultura. Após a adição de doxicicli- na, as células foram postas na placa a uma densidade de 30.000 células por poço em placas de fundo transparente com 96 poços (Costar) e colocadas em uma incubadora (37°, 5% de CO2) por 18 horas antes dos ensaios de cálcio.

[00205] Os meios de cultura foram removidos das células e 200 μl de corante de cálcio 5 (30 ml de 1X HBSS/20 mM de Hepes pH 7,4, 1 mM de probenecida/frasco de corante de cálcio 5 Molecular Devices) foram adicionados às células e incubados por 40 minutos a 37°C e 5% de CO2. Os compostos suspensos em DMSO foram diluídos em 20 mM de tampão Hepes 1X HBSS pH 7,4. Após a incubação, as células foram incubadas por 15 minutos à temperatura ambiente. Os compostos foram adicionados às células usando o FLIPR Tetra (Molecular Devices) e a fluorescência medida continuamente por 1 minuto. As curvas EC50 foram geradas com uma equação logística de quatro parâmetros usando GraphPad Prism 6. Os compostos específicos desta invenção tinham um valor EC50 inferior a cerca de 100 micromolar. A Tabela B provê resultados para os compostos exemplificados no Exemplo B.

Exemplo C: Teste de Interação Social Balb/c

[00206] Os camundongos Balb/c jovens mostram um déficit natural em comportamentos sociáveis quando colocados em uma situação de laboratório, expondo-os a um camundongo desconhecido ou de "estímulo" de uma cepa diferente. Retraimento social ou enfraquecimento de comportamentos sociais é um recurso de vários distúrbios, incluindo esquizofrenia e autismo. Portanto, esse déficit natural visto em ca-mundongos BalbC pode ser usado (como um modelo pré-clínico não farmacologicamente induzido) para testar potenciais efeitos pró-sociais de compostos destinados a ser usados para tratar os aspectos sociais dos distúrbios.

[00207] Métodos: Camundongos Balb/c machos (4-5 semanas de idade) são aclimatados à sala de estudo antes do início da sessão (1 hora). Os animais (n = 15/grupo) são então dosados com veículo (10 ml/mg) ou composto de teste. Após a dosagem, os camundongos são devolvidos à sua gaiola para o tempo de pré-tratamento apropriado. Seguindo isso, os camundongos são colocados individualmente na área central da caixa de Interação Social (SI) e permite-se que explo- rem livremente por 5 minutos para se habituar. Então, eles são removidos e o camundongo C57BL/6 de estímulo com idade correspondente é colocado em um cilindro Perspex de estímulo fechado na área da extrema esquerda ou na área extrema direita da caixa de SI. Assim que o camundongo C57BL/6 de estímulo for colocado na caixa de SI, o camundongo de teste será colocado de volta na câmara central e permite-se que corra livremente pela caixa por mais 5 minutos. A ativi-dade do camundongo de teste é monitorada automaticamente por meio do software de rastreamento SMART da Panlab por toda parte. A classificação (cego para tratamento) de interações de farejamento com o cilindro de estímulo ou o cilindro vazio é registrada manualmente. O índice de farejamento (tempo de estímulo de farejamento de cilindro- cilindro vazio/tempo gasto farejando o cilindro de estímulo + cilindro vazio) é usado como a medida-chave do comportamento sociável. A Tabela C provê resultados para os compostos exemplificados no Exemplo C. TABELA B: Ativação de GPR139 de Sinalização de Cálcio (EC50 (nM)) para Compostos Exemplares (Ex) Tabela C: Índice de Farejamento para Teste de Interação Social de Balb/c

Exemplo D Teste de Inl eração Social Poli(I:C)

[00208] Os camundongos são animais sociais. Perturbação da abordagem social e evasão são sintomas incapacitantes de fobia social, ansiedade social, autismo, esquizofrenia e depressão que po- dem ser modelados em camundongos. O teste de interação social Poli(I:C) é baseado na livre escolha por um camundongo em questão de passar o tempo interagindo com um camundongo desconhecido ou cilindro vazio. Os descendentes de mães tratadas com GD17 Po- li(I:C) mostram um déficit na interação social neste teste em comparação a descendentes de mães injetadas com veículo. A reversão desse déficit pode ser usada para testar os potenciais efeitos pró- sociais de compostos destinados a serem usados para tratar os aspectos sociais dos distúrbios.

[00209] Métodos: camundongos C57BL/6 (~ 14-16 semanas de idade) de mães tratadas com Poli(I:C) ou com veículo são aclimatados à sala de estudo antes do início da sessão (1 hora). Os animais são então dosados com veículo (10 ml/kg) ou composto de teste (n=12/grupo). Após a dosagem, os camundongos são devolvidos à sua gaiola para o tempo de pré-tratamento de composto apropriado (intenso ou pré-tratado por 13 dias antes de o teste intenso padrão ser executado). Seguindo isso, os camundongos são individualmente colocados na área central da caixa de SI e permite-se que explorem livremente por 2 minutos para se habituar. O camundongo C57BL/6 de estímulo com idade correspondente é colocado em um cilindro Perspex de estímulo fechado na área da extrema esquerda ou na área extrema direita da caixa de SI. O camundongo de teste pode então explorar livremente por mais 5 minutos. A atividade do camundongo de teste é monitorada automaticamente por meio do software de rastreamento SMART da Panlab por toda parte. A classificação (cego para tratamento) de interações de farejamento com o cilindro de estímulo ou o cilindro vazio é registrada manualmente. O índice de farejamento (tempo de estímulo de farejamento de cilindro-cilindro vazio / tempo gasto farejando o cilindro de estímulo + cilindro vazio) é usado como a medida-chave do comportamento sociável. Tabela D: Índice de Farejamento para Teste de Interação Social Poli(I:C) *dosado por 13 dias an tes de o teste ser executado

Exemplo E: Marcação de cFos

[00210] Para demonstrar o envolvimento alvo in vivo, a imunorreati- vidade à c-Fos foi medida na habênula medial dorsal após administração oral. Uma vez que GPR139 é acoplado a Gq, a dosagem com os presentes compostos induziu a expressão de c-Fos, um mecanismo de sinalização comum em neurônios ativados (Cohen & Greenberg, Ann. Rev. Cell Dev. Biol. (2008)).

[00211] Métodos: Após a dosagem de camundongos C57/Bl6 para vários cursos de tempo, seus cérebros foram preparados para imuno- histoquímica. Uma hora após a dose oral final ser administrada, ca-mundongos C57/Bl6 são perfundidos com 100 ml de paraformaldeído a 4% em PBS. Os cérebros são extraídos e colocados em paraformal- deído a 4% por 3 horas, alterados em sacarose a 20%/solução de PBS para evitar o congelamento de artefatos e congelados com gelo seco. Seções de cérebro congeladas são obtidas com micrótomo deslizante a 20 um e lavadas em PBS (2 vezes por 10 minutos cada). A enzima peroxidase endógena é bloqueada com solução de H2O2 a 0,3% em água por 10 minutos. As seções são enxaguadas em PBS (3 vezes por 10 minutos cada) e incubadas em anticorpo primário contra cFos (Santa Cruz SC-42) a uma diluição de 1:10.000 a 4 °C durante a noite em PBS+triton a 0,3% e albumina de soro bovino a 1%. As seções são posteriormente enxaguadas em PBS (3 vezes por 10 minutos cada) e incubadas em anticorpo secundário: anticorpo de cabra contra de coelho biotinilado, em uma diluição de 1:200 por 1 hora à temperatura ambiente em PBS+triton a 0,3% e albumina de soro bovino a 1%. As seções são enxaguadas em PBS (3 vezes por 10 minutos cada) e incubadas em mistura ABC em PBS: kit ABC Elite a partir de Vector (PK-1000) por 1 hora à temperatura ambiente. Em seguida, as seções são enxaguadas em PBS (3 vezes por 10 minutos cada) e então em acetato de sódio 0,1 M (3 vezes por 10 minutos cada). A reação é visualizada com procedimentos de diaminobenzidina padrão: 50 ml de acetato de sódio 0,1 M contendo 20 mg de cloreto de amônio, 20 mg, diaminobenzidina, 80 mg de glicose e 10 ml de glicose oxidase. Reagir por 10 minutos, então, a reação é interrompida com enxagues de PBS (3 vezes por 10 minutos cada). As células cFos são então contadas. A contagem de células cFos é provida nas Tabelas E.1, E.2, E.2 e E.4. Tabela E.1: Contagem de células cFos no experimento de dessensibi-lização com o Exemplo 2 Tabela E.2: Contagem de células cFos no experimento de curva de resposta à dose com o Exemplo 2 Tabela E.3: Contagem de células cFos no experimento do curso de tempo com o Exemplo 2 Tabela E.4: Contagem de células cFos no experimento de resposta à dose e curso de tempo com o Exemplo 3

Claims

1. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir do grupo que consiste em: 2-(5-metóxi-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toli- letil)acetamida; N-(1-(4-bromofenil)etil)-2-(4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)- il)acetamida; 2-(4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil) aceta- mida; N-(1-(4-metoxifenil)etil)-2-(4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin- 3(4H)-il) acetamida; N-(1-(2,4-dimetilfenil)etil)-2-(4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin- 3(4H)-il)acetamida; N-(1-(4-etoxifenil)etil)-2-(4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)- il)acetamida; N-(1-(2,4-dimetoxifenil)etil)-2-(4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin- 3(4H)-il)acetamida; 2-(4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-(trifluorome- til) fenil)etil)acetamida; 2-(6-fluoro-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toli- letil) acetamida; 2-(6-fluoro-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-me- toxifenil)etil)acetamida; 2-(8-fluoro-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toli- letil)acetamida; 2-(8-fluoro-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-me- toxifenil)etil)acetamida; 2-(6-metóxi-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toli- letil)acetamida; 2-(6-cloro-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toli- letil)acetamida; 2-(6-cloro-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-me- toxifenil)etil)acetamida; 2-(7-cloro-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toli- letil)acetamida; 2-(8-cloro-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toli- letil)acetamida; 2-(8-cloro-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-me- toxifenil)etil)acetamida; 2-(8-metil-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toli- letil)acetamida; N-(1-(4-metoxifenil)etil)-2-(8-metil-4-oxobenzo[d][1,2,3]tria- zin-3(4H)-il)acetamida; 2-(6,8-dicloro-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p- toliletil)acetamida; 2-(6,8-dicloro-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4- metoxifenil)etil)acetamida; 2-(6-metil-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toli- letil)acetamida; N-(1-(4-metoxifenil)etil)-2-(6-metil-4-oxobenzo[d][1,2,3]tria- zin-3(4H)-il)acetamida; 2-(8-metóxi-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-to- liletil)acetamida; 2-(8-metóxi-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-me- toxifenil)etil)acetamida; 2-(5-fluoro-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toli- letil)acetamida; 2-(5-fluoro-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-me- toxifenil)etil)acetamida; 2-(7-metil-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toli- letil)acetamida; N-(1-(4-metoxifenil)etil)-2-(7-metil-4-oxobenzo[d][1,2,3]tria- zin-3(4H)-il)acetamida; 2-(7-metóxi-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toli- letil)acetamida; 2-(7-metóxi-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-me- toxifenil)etil)acetamida; 2-(5-metóxi-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-me- toxifenil)etil)acetamida; N-(1-(4-metoxifenil)etil)-2-(5-metil-4-oxobenzo[d][1,2,3]tria- zin-3(4H)-il)acetamida; 2-(6,8-dimetil-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4- metoxifenil)etil)acetamida; 2-(4-oxo-6-(trifluorometil)benzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N- (1-p-toliletil)acetamida; N-(1-(4-metoxifenil)etil)-2-(4-oxo-6-(trifluorometil)benzo[d] [1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamida; 2-(8-fluoro-6-metil-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1- (p-tolil)etil)acetamida; N-(1-(2-metóxi-4-metilfenil)etil)-2-(4-oxobenzo[d][1,2,3]tria- zin-3(4H)-il)acetamida; N-(1-(2-bromo-4-fluorofenil)etil)-2-(4-oxobenzo[d][1,2,3]tria- zin-3(4H)-il)acetamida; N-(1-(2-metóxi-4-metilfenil)etil)-2-(4-oxobenzo[d][1,2,3]tria- zin-3(4H)-il)propanamida; N-(1-(2,4-dimetilfenil)etil)-2-(6-fluoro-4-oxobenzo[d][1,2,3]tri- azin-3(4H)-il)acetamida; N-(1-(2-fluoro-4-metilfenil)etil)-2-(4-oxobenzo[d][1,2,3]tria- zin-3(4H)-il)acetamida; N-(1-(2-fluoro-4-metilfenil)etil)-2-(6-fluoro-4-oxobenzo[d] [1,2,3] triazin-3(4H)-il)acetamida; 2-(6-fluoro-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4- (trifluorometóxi)fenil)etil)acetamida; 2-(7-metóxi-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4- (trifluorometóxi)fenil)etil)acetamida; 2-(6-metóxi-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4- (trifluorometóxi)fenil)etil)acetamida; 2-(5-metóxi-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4- (trifluorometóxi)fenil)etil)acetamida; 2-(7-metóxi-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4- (trifluorometil)fenil)etil)acetamida; 2-(6-metóxi-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4- (trifluorometil)fenil)etil)acetamida; 2-(5-metóxi-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4- (trifluorometil)fenil)etil)acetamida; 2-(8-metóxi-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4- (trifluorometóxi)fenil)etil)acetamida; 2-(8-metóxi-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4- (trifluorometil)fenil)etil)acetamida; 2-(6-fluoro-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-(tri- fluorometil)fenil)etil)acetamida; N-(1-(2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)etil)-2-(4-oxobenzo[d] [1,2,3] triazin-3(4H)-il)acetamida; N-(1-(4-(difluorometóxi)fenil)etil)-2-(4-oxobenzo[d][1,2,3]tri- azin-3(4H)-il)acetamida; N-(1-(2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)etil)-2-(5-metóxi-4-oxo- benzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamida; N-(1-(4-(difluorometóxi)fenil)etil)-2-(6-fluoro-4-oxobenzo[d] [1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamida; N-(1-(4-(difluorometóxi)fenil)etil)-2-(5-metóxi-4-oxobenzo[d] [1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamida; N-(1-(2-fluoro-4-(trifluorometóxi)fenil)etil)-2-(4-oxobenzo[d] [1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamida; N-(1-(2-fluoro-4-(trifluorometóxi)fenil)etil)-2-(6-fluoro-4-oxo- benzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamida; N-(1-(2-fluoro-4-(trifluorometóxi)fenil)etil)-2-(5-metóxi-4-oxo- benzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamida; e sais farmaceuticamente aceitáveis de qualquer um dos compostos mencionados acima.

2. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir do grupo que consiste em: (S)-2-(5-metóxi-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p- toliletil)acetamida; (S)-N-(1-(4-bromofenil)etil)-2-(4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin- 3(4H)-il)acetamida; (S)-2-(4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil) acetamida; (R)-2-(4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil) acetamida; (S)-N-(1-(4-metoxifenil)etil)-2-(4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin- 3(4H)-il)acetamida; (S)-N-(1-(2,4-dimetilfenil)etil)-2-(4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin- 3(4H)-il)acetamida; (S)-N-(1-(4-etoxifenil)etil)-2-(4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin- 3(4H)-il)acetamida; (S)-N-(1-(2,4-dimetoxifenil)etil)-2-(4-oxobenzo[d][1,2,3]tria- zin-3(4H)-il)acetamida; (S)-2-(6-fluoro-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p- toliletil)acetamida; (S)-2-(6-fluoro-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4- metoxifenil)etil)acetamida; (S)-2-(8-fluoro-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p- toliletil)acetamida; (S)-2-(8-fluoro-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4- metoxifenil)etil)acetamida; (S)-2-(6-metóxi-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p- toliletil)acetamida; (S)-2-(6-cloro-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p- toliletil)acetamida; (S)-2-(6-cloro-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4- metoxifenil)etil)acetamida; (S)-2-(7-cloro-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p- toliletil)acetamida; (S)-2-(8-cloro-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p- toliletil)acetamida; (S)-2-(8-cloro-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4- metoxifenil)etil)acetamida; (S)-2-(8-metil-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p- toliletil)acetamida; (S)-N-(1-(4-metoxifenil)etil)-2-(8-metil-4-oxobenzo[d][1,2,3] triazin-3(4H)-il)acetamida; (S)-2-(6,8-dicloro-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1- p-toliletil)acetamida; (S)-2-(6,8-dicloro-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1- (4-metoxifenil)etil)acetamida; (S)-2-(6-metil-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p- toliletil)acetamida; (S)-N-(1-(4-metoxifenil)etil)-2-(6-metil-4-oxobenzo[d][1,2,3] triazin-3(4H)-il)acetamida; (S)-2-(8-metóxi-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p- toliletil)acetamida; (S)-2-(8-metóxi-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4- metoxifenil)etil)acetamida; (S)-2-(5-fluoro-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4- metoxifenil)etil)acetamida; (S)-2-(7-metil-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p- toliletil)acetamida; (S)-N-(1-(4-metoxifenil)etil)-2-(7-metil-4-oxobenzo[d][1,2,3] triazin-3(4H)-il)acetamida; (S)-2-(7-metóxi-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p- toliletil)acetamida; (S)-2-(7-metóxi-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4- metoxifenil)etil)acetamida; (S)-2-(5-metóxi-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4- metoxifenil)etil)acetamida; (S)-N-(1-(4-metoxifenil)etil)-2-(5-metil-4-oxobenzo[d][1,2,3] triazin-3(4H)-il)acetamida; (S)-2-(6,8-dimetil-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1- (4-metoxifenil)etil)acetamida; (S)-2-(4-oxo-6-(trifluorometil)benzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)- N-(1-p-toliletil)acetamida; (S)-N-(1-(4-metoxifenil)etil)-2-(4-oxo-6-(trifluorometil)benzo [d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamida; (S)-2-(8-fluoro-6-metil-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)- N-(1-(p-tolil)etil)acetamida; (S)-N-(1-(2-metóxi-4-metilfenil)etil)-2-(4-oxobenzo[d][1,2,3] triazin-3(4H)-il)acetamida; (S)-N-(1-(2-cloro-4-fluorofenil)etil)-2-(4-oxobenzo[d][1,2,3] triazin-3(4H)-il)acetamida; (S)-N-(1-(2-bromo-4-fluorofenil)etil)-2-(4-oxobenzo[d][1,2,3] triazin-3(4H)-il)acetamida; (S)-N-((S)-1-(2-metóxi-4-metilfenil)etil)-2-(4-oxobenzo[d] [1,2,3] triazin-3(4H)-il)propanamida; (R)-N-((S)-1-(2-metóxi-4-metilfenil)etil)-2-(4-oxobenzo[d] [1,2,3]triazin-3(4H)-il)propanamida; (S)-N-(1-(2,4-dimetilfenil)etil)-2-(6-fluoro-4-oxobenzo[d] [1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamida; (S)-N-(1-(2-fluoro-4-metilfenil)etil)-2-(4-oxobenzo[d][1,2,3] triazin-3(4H)-il)acetamida; (S)-N-(1-(2-fluoro-4-metilfenil)etil)-2-(6-fluoro-4-oxobenzo[d] [1,2,3] triazin-3(4H)-il)acetamida; (S)-2-(6-fluoro-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4- (trifluorometóxi)fenil)etil)acetamida; (S)-2-(7-metóxi-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4- (trifluorometóxi)fenil)etil)acetamida; (S)-2-(6-metóxi-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4- (trifluorometóxi)fenil)etil)acetamida; (S)-2-(5-metóxi-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4- (trifluorometóxi)fenil)etil)acetamida; (S)-2-(7-metóxi-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4- (trifluorometil)fenil)etil)acetamida; (S)-2-(6-metóxi-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4- (trifluorometil)fenil)etil)acetamida; (S)-2-(8-metóxi-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4- (trifluorometóxi)fenil)etil)acetamida; (S)-2-(8-metóxi-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4- (trifluorometil)fenil)etil)acetamida; (S)-2-(6-fluoro-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4- (trifluorometil)fenil)etil)acetamida; (S)-N-(1-(2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)etil)-2-(4-oxobenzo[d] [1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamida; (S)-N-(1-(4-(difluorometóxi)fenil)etil)-2-(4-oxobenzo[d][1,2,3] triazin-3(4H)-il)acetamida; (S)-N-(1-(2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)etil)-2-(5-metóxi-4- oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamida; (S)-N-(1-(4-(difluorometóxi)fenil)etil)-2-(6-fluoro-4-oxobenzo [d] [1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamida; (S)-N-(1-(4-(difluorometóxi)fenil)etil)-2-(5-metóxi-4-oxoben- zo [d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamida; (S)-N-(1-(2-fluoro-4-(trifluorometóxi)fenil)etil)-2-(4-oxoben- zo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamida; (S)-N-(1-(2-fluoro-4-(trifluorometóxi)fenil)etil)-2-(6-fluoro-4- oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamida; (S)-N-(1-(2-fluoro-4-(trifluorometóxi)fenil)etil)-2-(5-metóxi-4- oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamida; e sais farmaceuticamente aceitáveis de qualquer um dos compostos mencionados acima.

3. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir do grupo que con-siste em: (S)-2-(4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-(trifluoro- metóxi) fenil)propil)acetamida; (S)-2-(4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-(trifluoro- metil)fenil)propil)acetamida; e sais farmaceuticamente aceitáveis de qualquer um dos compostos mencionados acima.

4. Composto, caracterizado pelo fato de ser (S)-2-(4-oxo- benzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-(trifluorometóxi)fenil)etil)aceta- mida ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

5. Composto, caracterizado pelo fato de ser (S)-2-(4-oxo- benzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)acetamida ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

6. Composto, caracterizado pelo fato de ser (S)-2-(5-fluo- ro-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamida ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

7. Composto caracterizado pelo fato de ser (S)-2-(5-me- tóxi-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-(trifluorometil)fenil)etil) acetamida ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

8. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto ou sal farmaceuticamente aceitável, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, e um excipi- ente farmaceuticamente aceitável.

9. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável para uso como um medicamento, caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado a partir do grupo que consiste em: 2-(4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-feniletil)aceta- mida; 2-(5-metóxi-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toli- letil)acetamida; N-(1-(4-bromofenil)etil)-2-(4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)- il)acetamida; 2-(4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)aceta- mida; N-(1-(4-metoxifenil)etil)-2-(4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin- 3(4H)-il) acetamida; N-(1-(4-clorofenil)etil)-2-(4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)- il)acetamida; N-(1-(2,4-dimetilfenil)etil)-2-(4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin- 3(4H)-il)acetamida; 2-(4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-o-toliletil) aceta- mida; N-(1-(4-etoxifenil)etil)-2-(4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)- il)acetamida; N-(1-(2,4-dimetoxifenil)etil)-2-(4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin- 3(4H)-il)acetamida; 2-(4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-(trifluorome- til) fenil)etil)acetamida; 2-(6-fluoro-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toli- letil)acetamida; 2-(6-fluoro-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-me- toxifenil)etil)acetamida; 2-(8-fluoro-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toli- letil)acetamida; 2-(8-fluoro-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-me- toxifenil)etil)acetamida; 2-(6-metóxi-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-to- liletil)acetamida; 2-(6-cloro-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-to- liletil)acetamida; 2-(6-cloro-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-me- toxifenil)etil)acetamida; 2-(7-cloro-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toli- letil)acetamida; 2-(8-cloro-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toli- letil)acetamida; 2-(8-cloro-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-me- toxifenil)etil)acetamida; 2-(8-metil-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toli- letil)acetamida; N-(1-(4-metoxifenil)etil)-2-(8-metil-4-oxobenzo[d] [1,2,3] tria- zin-3(4H)-il)acetamida; 2-(6,8-dicloro-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p- toliletil)acetamida; 2-(6,8-dicloro-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4- metoxifenil)etil)acetamida; 2-(6-metil-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toli- letil)acetamida; N-(1-(4-metoxifenil)etil)-2-(6-metil-4-oxobenzo[d][1,2,3]tria- zin-3(4H)-il)acetamida; 2-(8-metóxi-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toli- letil)acetamida; 2-(8-metóxi-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-me- toxifenil)etil)acetamida; 2-(5-fluoro-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toli- letil)acetamida; 2-(5-fluoro-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-me- toxifenil)etil)acetamida; 2-(7-metil-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toli- letil)acetamida; N-(1-(4-metoxifenil)etil)-2-(7-metil-4-oxobenzo[d][1,2,3]tria- zin-3(4H)-il)acetamida; 2-(7-metóxi-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-to- liletil)acetamida; 2-(7-metóxi-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4- metoxifenil)etil)acetamida; 2-(5-metóxi-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4- metoxifenil)etil)acetamida; N-(1-(4-metoxifenil)etil)-2-(5-metil-4-oxobenzo[d][1,2,3]tria zin-3(4H)-il)acetamida; 2-(6,8-dimetil-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4- metoxifenil)etil)acetamida; 2-(4-oxo-6-(trifluorometil)benzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N- (1-p-toliletil)acetamida; N-(1-(4-metoxifenil)etil)-2-(4-oxo-6-(trifluorometil)benzo[d] [1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamida; 2-(8-fluoro-6-metil-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1- (p-tolil)etil)acetamida; N-(1-(2-metóxi-4-metilfenil)etil)-2-(4-oxobenzo[d][1,2,3]tria- zin-3(4H)-il)acetamida; N-(1-(2-cloro-4-fluorofenil)etil)-2-(4-oxobenzo[d][1,2,3]tria- zin-3(4H)-il)acetamida; N-(1-(2-bromo-4-fluorofenil)etil)-2-(4-oxobenzo[d][1,2,3]tria- zin-3(4H)-il)acetamida; N-(1-(4-fluorofenil)etil)-2-(4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)- il)acetamida; N-(1-(2-metóxi-4-metilfenil)etil)-2-(4-oxobenzo[d][1,2,3]tria- zin-3(4H)-il)propanamida; N-(1-(2,4-dimetilfenil)etil)-2-(6-fluoro-4-oxobenzo[d][1,2,3]tri- azin-3(4H)-il)acetamida; N-(1-(2-fluoro-4-metilfenil)etil)-2-(4-oxobenzo[d][1,2,3]tria- zin-3(4H)-il)acetamida; N-(1-(2-fluoro-4-metilfenil)etil)-2-(6-fluoro-4-oxobenzo[d] [1,2,3] triazin-3(4H)-il)acetamida; 2-(6-fluoro-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4- (trifluorometóxi)fenil)etil)acetamida; 2-(7-metóxi-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4- (trifluorometóxi)fenil)etil)acetamida; 2-(6-metóxi-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4- (trifluorometóxi)fenil)etil)acetamida; 2-(5-metóxi-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4- (trifluorometóxi)fenil)etil)acetamida; 2-(7-metóxi-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4- (trifluorometil)fenil)etil)acetamida; 2-(6-metóxi-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4- (trifluorometil)fenil)etil)acetamida; 2-(5-metóxi-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4- (trifluorometil)fenil)etil)acetamida; 2-(8-metóxi-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4- (trifluorometóxi)fenil)etil)acetamida; 2-(8-metóxi-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4- (trifluorometil)fenil)etil)acetamida; 2-(6-fluoro-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4- (trifluorometil)fenil)etil)acetamida; N-(1-(2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)etil)-2-(4-oxobenzo[d] [1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamida; N-(1-(4-(difluorometóxi)fenil)etil)-2-(4-oxobenzo[d][1,2,3]tri- azin-3(4H)-il)acetamida; N-(1-(2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)etil)-2-(5-metóxi-4-oxo- benzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamida; N-(1-(4-(difluorometóxi)fenil)etil)-2-(6-fluoro-4-oxobenzo[d] [1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamida; N-(1-(4-(difluorometóxi)fenil)etil)-2-(5-metóxi-4-oxobenzo[d] [1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamida; N-(1-(2-fluoro-4-(trifluorometóxi)fenil)etil)-2-(4-oxobenzo[d] [1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamida; N-(1-(2-fluoro-4-(trifluorometóxi)fenil)etil)-2-(6-fluoro-4-oxo- benzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamida; N-(1-(2-fluoro-4-(trifluorometóxi)fenil)etil)-2-(5-metóxi-4-oxo- benzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamida; e sais farmaceuticamente aceitáveis de qualquer um dos compostos mencionados acima.

10. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável para uso como um medicamento, caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado a partir do grupo que consiste em: (S)-2-(4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-feniletil)ace- tamida; (S)-2-(5-metóxi-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p- toliletil)acetamida; (S)-N-(1-(4-bromofenil)etil)-2-(4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin- 3(4H)-il)acetamida; (S)-2-(4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil) acetamida; (R)-2-(4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil) acetamida; (S)-N-(1-(4-metoxifenil)etil)-2-(4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin- 3(4H)-il)acetamida; (S)-N-(1-(4-clorofenil)etil)-2-(4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin- 3(4H)-il)acetamida; (S)-N-(1-(2,4-dimetilfenil)etil)-2-(4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin- 3(4H)-il)acetamida; (S)-2-(4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-o-toliletil) acetamida; (S)-N-(1-(4-etoxifenil)etil)-2-(4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin- 3(4H)-il)acetamida; (S)-N-(1-(2,4-dimetoxifenil)etil)-2-(4-oxobenzo[d][1,2,3]tria- zin-3(4H)-il)acetamida; (S)-2-(6-fluoro-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p- toliletil)acetamida; (S)-2-(6-fluoro-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4- metoxifenil)etil)acetamida; (S)-2-(8-fluoro-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p- toliletil)acetamida; (S)-2-(8-fluoro-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4- metoxifenil)etil)acetamida; (S)-2-(6-metóxi-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p- toliletil)acetamida; (S)-2-(6-cloro-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p- toliletil)acetamida; (S)-2-(6-cloro-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4- metoxifenil)etil)acetamida; (S)-2-(7-cloro-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p- toliletil)acetamida; (S)-2-(8-cloro-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p- toliletil)acetamida; (S)-2-(8-cloro-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4- metoxifenil)etil)acetamida; (S)-2-(8-metil-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p- toliletil)acetamida; (S)-N-(1-(4-metoxifenil)etil)-2-(8-metil-4-oxobenzo[d][1,2,3] triazin-3(4H)-il)acetamida; (S)-2-(6,8-dicloro-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1- p-toliletil)acetamida; (S)-2-(6,8-dicloro-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1- (4-metoxifenil)etil)acetamida; (S)-2-(6-metil-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p- toliletil)acetamida; (S)-N-(1-(4-metoxifenil)etil)-2-(6-metil-4-oxobenzo[d][1,2,3] triazin-3(4H)-il)acetamida; (S)-2-(8-metóxi-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p- toliletil)acetamida; (S)-2-(8-metóxi-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4- metoxifenil)etil)acetamida; (S)-2-(5-fluoro-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4- metoxifenil)etil)acetamida; (S)-2-(7-metil-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p- toliletil)acetamida; (S)-N-(1-(4-metoxifenil)etil)-2-(7-metil-4-oxobenzo[d][1,2,3] triazin-3(4H)-il)acetamida; (S)-2-(7-metóxi-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p- toliletil)acetamida; (S)-2-(7-metóxi-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4- metoxifenil)etil)acetamida; (S)-2-(5-metóxi-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4- metoxifenil)etil)acetamida; (S)-N-(1-(4-metoxifenil)etil)-2-(5-metil-4-oxobenzo[d][1,2,3] triazin-3(4H)-il)acetamida; (S)-2-(6,8-dimetil-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1- (4-metoxifenil)etil)acetamida; (S)-2-(4-oxo-6-(trifluorometil)benzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)- N-(1-p-toliletil)acetamida; (S)-N-(1-(4-metoxifenil)etil)-2-(4-oxo-6-(trifluorometil)benzo [d] [1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamida; (S)-2-(8-fluoro-6-metil-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)- N-(1-(p-tolil)etil)acetamida; (S)-N-(1-(2-metóxi-4-metilfenil)etil)-2-(4-oxobenzo[d][1,2,3] triazin-3(4H)-il)acetamida; (S)-N-(1-(2-cloro-4-fluorofenil)etil)-2-(4-oxobenzo[d][1,2,3] triazin-3(4H)-il)acetamida; (S)-N-(1-(2-bromo-4-fluorofenil)etil)-2-(4-oxobenzo[d][1,2,3] triazin-3(4H)-il)acetamida; (S)-N-(1-(4-fluorofenil)etil)-2-(4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin- 3(4H)-il)acetamida; (S)-N-((S)-1-(2-metóxi-4-metilfenil)etil)-2-(4-oxobenzo[d] [1,2,3] triazin-3(4H)-il)propanamida; (R)-N-((S)-1-(2-metóxi-4-metilfenil)etil)-2-(4-oxobenzo[d] [1,2,3]triazin-3(4H)-il)propanamida; (S)-N-(1-(2,4-dimetilfenil)etil)-2-(6-fluoro-4-oxobenzo[d] [1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamida; (S)-N-(1-(2-fluoro-4-metilfenil)etil)-2-(4-oxobenzo[d][1,2,3] triazin-3(4H)-il)acetamida; (S)-N-(1-(2-fluoro-4-metilfenil)etil)-2-(6-fluoro-4-oxobenzo[d] [1,2,3] triazin-3(4H)-il)acetamida; (S)-2-(6-fluoro-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4- (trifluorometóxi)fenil)etil)acetamida; (S)-2-(7-metóxi-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4- (trifluorometóxi)fenil)etil)acetamida; (S)-2-(6-metóxi-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4- (trifluorometóxi)fenil)etil)acetamida; (S)-2-(5-metóxi-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4- (trifluorometóxi)fenil)etil)acetamida; (S)-2-(7-metóxi-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4- (trifluorometil)fenil)etil)acetamida; (S)-2-(6-metóxi-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4- (trifluorometil)fenil)etil)acetamida; (S)-2-(8-metóxi-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4- (trifluorometóxi)fenil)etil)acetamida; (S)-2-(8-metóxi-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4- (trifluorometil)fenil)etil)acetamida; (S)-2-(6-fluoro-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4- (trifluorometil)fenil)etil)acetamida; (S)-N-(1-(2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)etil)-2-(4-oxobenzo[d] [1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamida; (S)-N-(1-(4-(difluorometóxi)fenil)etil)-2-(4-oxobenzo[d][1,2,3] triazin-3(4H)-il)acetamida; (S)-N-(1-(2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)etil)-2-(5-metóxi-4- oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamida; (S)-N-(1-(4-(difluorometóxi)fenil)etil)-2-(6-fluoro-4-oxobenzo [d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamida; (S)-N-(1-(4-(difluorometóxi)fenil)etil)-2-(5-metóxi-4-oxoben- zo [d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamida; (S)-N-(1-(2-fluoro-4-(trifluorometóxi)fenil)etil)-2-(4-oxobenzo [d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamida; (S)-N-(1-(2-fluoro-4-(trifluorometóxi)fenil)etil)-2-(6-fluoro-4- oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamida; (S)-N-(1-(2-fluoro-4-(trifluorometóxi)fenil)etil)-2-(5-metóxi-4- oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamida; e sais farmaceuticamente aceitáveis de qualquer um dos compostos mencionados acima.

11. Uso do composto ou sal farmaceuticamente aceitável como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para tratar uma doença, distúrbio ou condição selecionada a partir do grupo que consiste em esquizofrenia, transtorno do espectro autista, distúrbios do sono, depressão, transtorno bipolar, deficiência cognitiva, transtorno do déficit de atenção com hiperatividade, transtorno do estresse pós-traumático, abuso de substância, dependência química, distúrbios alimentares, transtorno obsessivo-compulsivo, transtornos de ansiedade, dor e fibromialgia.

12. Uso, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de a doença, distúrbio ou condição é selecionada a partir do grupo que consiste em esquizofrenia, transtorno do espectro autista, depressão, transtorno bipolar, transtorno do déficit de atenção com hiperatividade e dependência química.

13. Combinação, caracterizada pelo fato de que compreende um composto ou sal farmaceuticamente aceitável, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, e pelo menos um agente farmacologicamente ativo adicional selecionado dentre hipnóticos, an- siolíticos, antipsicóticos, agentes ansiolíticos, ciclopirrolonas, imi- dazopiridinas, pirazolopirimidinas, tranquilizantes menores, agonistas e antagonistas da melatonina, agentes melatonérgicos, benzodiazepíni- cos, barbitúricos, agonistas de mGlu2/3, antagonistas de 5HT-2, anta-gonistas de PDE10, inibidores de GlyT1, recaptação de noradrenalina inibidores, inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRS), inibidores da monoamina oxidase (IMAOs), inibidores reversíveis da monoamina oxidase (RIMAs), inibidores da recaptação da serotonina e norepinefrina (SNRls), antagonistas do fator de liberação de corticotro- pina (CRF), antagonistas dos receptores adrenérgicos, antagonistas do receptor da neuroquinina-1 , antidepressivos atípicos, benzodiazo- pínicos, agonistas e antagonistas de 5-HTA, agonistas parciais de 5- HTA, antagonistas do fator de liberação de corticotropina (CRF), agentes anti-Alzheimer, inibidores de beta-secretase, inibidores de gama- secretase, inibidores de HMG-CoA redutase, AINEs, vitamina E, anti-corpos anti-amilóides e sedativos.

14. Combinação, caracterizada por compreender o composto ou sal farmaceuticamente aceitável como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, e pelo menos um agente farmacologicamente ativo adicional selecionado dentre adinazolam, alobarbital, alonimida, alprazolam, amisulprida, amitriptilina, amobarbital, amoxapina, aprepi- tante, aripiprazol, bentazepam, benzoctamina, brotizolam, bupropiona, buspriona, butabarbital, butalbital, capurida, carbocloral, cloral betaína , hidrato de cloral, clomipramina, clonazepam, cloperidona, clorazepa- to, clordiazepóxido, cloretato, clorpromazina, clozapina, cyprazepam, desipramina, dexclamol, diazepam, dicloralfenazona, divalproex, dife- nidramina, doxepina, duloxetina, estazolam, etclorvinol, etomidato, fe- nobam, flesinoxan, flunitrazepam, flupentixol, flufenazina, flurazepam, fluvoxamina, fluoxetina, fosazepam, gepirona, glutetimida, halazepam, haloperidol, hidroxizina, ibuprofeno, imipramina, ipsapirona, isocarbo- xazida, lítio, lorazepam, lorazopam, lormetazepam, maprotilina, meclo- qualona, melatonina, mefobarbital, meprobamato , metaqualona, mida- flur, midazolam, moclobemida, nefazodona, nisobamato, nitrazopam, nortriptilina, olanzapina, oxazepam, paraldeído, paroxetina, pentobarbital, perlapina, perfenazina, fenelzina, fenobarbital, prazepam, prometa- zina, propofol, protriptilina, quazepam, quetiapina, reclazepam, risperi- dona , roletamida, secobarbital, selegilina, sertralina, suproclone, te- mazopam, tioridazina, tiotixeno, tracazolato, canilcipromaína, tranilci- promina, trazodona, triazolam, trepipam, tricetamida, triclofos, trifluope- razina, trimetozina, trimipramina, uldazepam, venlafaxina, zaleplon, ziprasidona, zolazepam e zolpidem

15. Uso do composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo conforme definido na reivindicação 9 ou 10, caracterizado pelo fato de que é na preparação de um medicamento para o tratamento de uma doença, distúrbio ou condição associada a GPR139.

16. Uso, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que a doença, distúrbio ou condição associada a GPR139 é selecionada a partir do grupo que consiste em esquizofrenia, transtorno do espectro autista, distúrbios do sono, depressão, transtorno bipolar, deficiência cognitiva, transtorno do déficit de atenção com hi- peratividade, transtorno do estresse pós-traumático, abuso de subs- tância, dependência química, distúrbios alimentares, transtorno obses-sivo-compulsivo, transtornos de ansiedade, dor e fibromialgia.

17. Uso, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que a doença, distúrbio ou condição associada a GPR139 é selecionada a partir do grupo que consiste em esquizofrenia, transtorno do espectro autista, depressão, transtorno bipolar, transtorno do déficit de atenção com hiperatividade e dependência química.