TWI684590B - 作為gpr139的調節劑之4-側氧基-3,4-二氫-1,2,3-苯並三 - Google Patents
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Abstract
本發明提供了使用具有式1之化合物用於治療與GPR139相關聯的疾病、障礙或病症之方法：
該等化合物係GPR139的激動劑，由式1涵蓋的某些化合物、其藥用組成物，用於製造該等化合物及其中間體之方法。
Description
本發明涉及藥物化學、藥理學和醫學。
GPR139係孤兒(orphan)G蛋白偶聯受體。GPR139可以與Gs、Gq和Gi傳訊偶聯，並且當在哺乳動物細胞中重組表現時顯現係組成型活性的。GPR139豐富地表現於CNS(中樞神經系統)中並且在較小程度上表現於胰腺和垂體中並且以低水平表現於其他外周組織中。
GPR139在不同物種間是高度保守的。例如，人、小鼠、和大鼠GPR139蛋白質序列在胺基酸水平上共用大於94%的一致性。在大腦中的優勢表現和跨不同物種間的高度序列同源性，表明GPR139在生理學中具有重要作用。
我們已經發現，GPR139在小鼠的內側韁核中具有其最強表現。松果體韁(habenula)接收從基底神經節和邊緣系統的輸入並且發送輸出至含有多巴胺能神經元和5-羥色胺能神經元的中腦和前腦結構。韁核參與疼痛處理、生殖行為、營養、醒睡週期、應激反應和學習。
具體地說，若干發現表明松果體韁在精神分裂症中的作用。松果體和松果體韁中的大鈣化在患有精神分裂症的人中比正常對照更常見。此外，fMRI研究已經顯示患有精神分裂症的患者中松果體韁的改變的啟動。同樣，在困難的樣品匹配任務中的錯誤後，松果體韁在對照受試者中
被啟動，但在患有精神分裂症的患者中未啟動。用可卡因或安非他明的慢性治療正在損傷大鼠中的松果體韁的輸出途徑，從而產生精神分裂症樣狀態。
因此，預期GPR139的調節劑可用於治療精神分裂症和其他CNS障礙，例如抑鬱症。
對用為GPR139激動劑的化合物治療此類病症和在此描述的其他病症存在需要。本發明提供了GPR139的激動劑，以及使用處於具有式1之化合物及在此描述的其他實施方式形式中的GPR139激動劑用於治療與GPR139相關聯的疾病、障礙和病症之方法。某些GPR139啟動劑描述於WO 2014/152917中。某些GPR139激動劑描述於《化學資訊和建模雜誌》(J.Chem.Inf.Model.)2014,54,1553-1557和《醫藥化學快報》(Med.Chem.)Lett.)2011,2,303-306中。某些具有式1之化合物係可商購的，但在CNS中沒有任何已知的效用。
本發明之化合物係GPR139的激動劑並且可用於治療與GPR139相關聯的疾病、障礙或病症。
本發明的一個方面提供了具有式2之化合物：
或其藥學上可接受之鹽，其中m選自0、1和2；n選自0、1和2；每個R1獨立地選自由以下各項組成之群組：氰基、鹵素、羥基、胺基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、和三氟甲氧基；每個R4獨立地選自由以下各項組成之群組：氰基、鹵素、羥基、胺
基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、和三氟甲氧基；並且R5選自由以下各項組成之群組：氫、三氟甲基、和C1-4烷基，其條件係：(a)如果R5係氫、甲基、正丙基、異丙基、或異丁基，那麼m和n不都是0；(b)如果R5係氫，m係0，並且n係1，那麼R4不是氯、甲氧基、3-三氟甲基、4-三氟甲基、4-甲基、4-氟、2-二氟甲氧基3-二氟甲氧基、2-三氟甲氧基、4-三氟甲氧基、4-三氟乙氧基、或2-(異丁氧基)；(c)如果R5係甲基，m係0，並且n係1，那麼R4不是氯、2-氟、4-氟、2-溴、4-乙基、2-甲基、4-(異丙基)、4-(異丁基)、或3-三氟甲基；(d)如果R5係乙基，m係0，並且n係1，那麼R4不是3-氯、4-氯、4-溴、4-甲基、4-甲氧基、或2-二氟甲氧基；(e)如果R5係正丙基，m係0，並且n係1，那麼R4不是3-三氟甲基；(f)如果R5係異丙基，m係0，並且n係1，那麼R4不是4-氟或4-甲氧基；(g)如果R5係異丁基，m係0，並且n係1，那麼R4不是3-三氟甲基；(h)如果R5係氫，m係0，並且n係2，那麼R4不是2,6-二氟、2,4-二氯、3,5-二甲氧基、3,4-二甲氧基、4-甲氧基-3-二氟甲氧基、4-氟-2-三氟甲基、或5-溴-2-二氟甲氧基；並且(i)如果R5係甲基，m係0，並且n係2，那麼R4不是3,4-二甲基、3,4-二氯、2,4-二氯、3-氟-4-甲氧基、3-溴-4-甲氧基、3-甲氧基-4-異丙氧基、或3-甲氧基-4-異丁氧基。
在條件(b)-(i)下，每個R4附接至具有圍繞該環連續編號為1至6的環碳原子的苯基部分，其中環碳原子1附接至式2中顯示的N-甲基乙醯胺部分。
本發明的另一個方面提供了具有式2之化合物：
或其藥學上可接受之鹽，其中m選自0、1和2；n選自0、1和2；每個R1獨立地選自由以下各項組成之群組：氰基、鹵素、羥基、胺基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、和三氟甲氧基；每個R4獨立地選自由以下各項組成之群組：氰基、鹵素、羥基、胺基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、和三氟甲氧基；並且R5選自由以下各項組成之群組：氫、三氟甲基和C1-4烷基，其條件係該具有式2之化合物不是：N-[[2-(2-甲基丙氧基)苯基]甲基]-4-側氧基-1,2,3-苯並三
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-3(4H)-乙醯胺；N-[3-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]丁基]-4-側氧基-1,2,3-苯並三
-3(4H)-乙醯胺；N-[3-甲基-1-苯基丁基]-4-側氧基-1,2,3-苯並三
-3(4H)-乙醯胺；2-(4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)-N-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苄基)乙醯胺；或2-(4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)-N-(1-(對-甲苯基)丙基)乙醯胺。
在本段中提及的、被定義為具有式2之化合物範圍之外的特定化合物係可商購的，但未被揭露為具有中樞神經系統活性。
本發明的一個另外的方面提供了具有式3之化合物：
或其藥學上可接受之鹽，其中m選自0、1和2；
n選自0、1和2；每個R1獨立地選自由以下各項組成之群組：氰基、鹵素、羥基、胺基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、和三氟甲氧基；每個R4獨立地選自由以下各項組成之群組：氰基、鹵素、羥基、胺基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、和三氟甲氧基；R5選自由以下各項組成之群組：氫、三氟甲基、和C1-4烷基，其條件係：(a)如果R5係氫或C1-4烷基，那麼m和n不都是0；(b)如果R5係氫，m係0，並且n係1，那麼R4不是鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、二氟甲氧基、或三氟甲氧基；(c)如果R5係C1-4烷基，m係0，並且n係1，那麼R4不是鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、或二氟甲氧基；(d)如果R5係氫，m係0，並且n係2，那麼R4不是鹵素、C1-4烷氧基、或二氟甲氧基；並且(e)如果R5係C1-4烷基，m係0，並且n係2，那麼R4不是鹵素、C1-4烷基、三氟甲基、二氟甲氧基、或C1-4烷氧基。
本發明的一個另外的方面提供了一化合物，該化合物係(S)-2-(4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)乙醯胺或其藥學上可接受之鹽。
本發明的另一個方面提供了一化合物，該化合物係(S)-2-(4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)-N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)乙醯胺或其藥學上可接受之鹽。
本發明的一個另外的方面提供了一化合物，該化合物係(S)-2-(5-氟-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)-N-(1-對-甲苯基乙基)乙醯胺或其藥學上可接受之鹽。
本發明的一個另外的方面提供了一化合物，該化合物係(S)-2-(5-甲氧基-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)-N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)乙醯胺或其藥學上可接受之鹽。
本發明的另一個方面提供了一藥用組成物，該藥用組成物包括如在前述段落中所定義的化合物或藥學上可接受之鹽以及藥學上可接受之賦形劑。
本發明的一個另外的方面提供了如在前述段落中所定義的化合物或藥學上可接受之鹽，用於用作一藥劑。
本發明的一個另外的方面提供了一具有式1之化合物，
或其藥學上可接受之鹽，用於用作藥物，其中：m選自0、1和2；n選自0、1和2；每個R1獨立地選自由以下各項組成之群組：氰基、鹵素、羥基、胺基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、和三氟甲氧基；R2選自由以下各項組成之群組：氫和C1-4烷基；R3選自由以下各項組成之群組：氫和甲基；每個R4獨立地選自由以下各項組成之群組：氰基、鹵素、羥基、胺基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、和三氟甲氧基；G選自由以下各項組成之群組：-CHR5-、-CHR5-CH2-、和-CH2-CHR5-；並且R5選自由以下各項組成之群組：氫、三氟甲基、和C1-4烷基。
本發明的另一個方面提供了在前述段落中所定義的化合物或藥學上
可接受之鹽，用於在治療選自下組的疾病、障礙或病症中使用，該組由以下各項組成：精神分裂症、自閉譜系疾患、睡眠障礙、抑鬱症、雙極性障礙、認知損傷、注意力不足過動症、創傷後精神壓力障礙、藥物濫用、藥物成癮、飲食疾患、強迫症、焦慮症、疼痛、以及纖維肌痛。
本發明的一個另外的方法提供了治療受試者的與GPR139相關聯的疾病、障礙或病症之方法，該方法包括給予有效量的如在前述段落中所定義的化合物或藥學上可接受之鹽。
本發明的一個另外的方面提供了治療受試者中的疾病、障礙或病症之方法，該方法包括給予有效量的如在前述段落中所定義的化合物或藥學上可接受之鹽，其中該疾病、障礙或病症選自由以下各項組成之群組：精神分裂症、自閉譜系疾患、睡眠障礙、抑鬱症、雙極性障礙、認知損傷、注意力不足過動症、創傷後精神壓力障礙、藥物濫用、藥物成癮、飲食疾患、強迫症、焦慮症、疼痛、以及纖維肌痛。
本發明的另一個方面提供了如在前述段落中所定義的化合物或藥學上可接受之鹽用於生產用於治療與GPR139相關聯的疾病、障礙或病症的藥物之用途。
本發明的一個另外的方面提供了一組合，該組合包括如在前述段落中所定義的化合物或藥學上可接受之鹽以及至少一種另外的藥理活性劑。
本發明的一個另外的方面提供了製造GPR139激動劑及其中間體之方法。
術語“C1-4烷基”指的是具有一個至四個碳原子的直鏈或支鏈烷基鏈。
術語“C1-4烷氧基”指的是藉由氧原子附接的C1-4烷基。
術語“鹵素”(“halogen”)和“鹵代”(“halo”)係指氯、氟、溴或碘。
術語“藥學上可接受之鹽”係指藥學上可接受的有機酸和有機鹼或無機酸和無機鹼的鹽，並且包括在《藥物科學雜誌》(Journal of
Pharmaceutical Science)，66,2-19(1977)中描述的那些。一實例係鹽酸鹽。
術語“胺基”係指-NH2。
術語“激動劑”係指完全激動劑和部分激動劑兩者以及其他激動劑。
術語“基本上鏡像異構物純的”係指給定立構中心的大於90%的對映體純度。因此，術語“基本上鏡像異構物純的”係指大於80% ee(鏡像異構物過量)。對於作為立體異構物存在之化合物，此類立體異構物在該立構中心可以是基本上鏡像異構物純的，或較佳的是，可以具有大於97%之對映體純度，或更較佳的是，可以具有大於99%之對映體純度。
熟練的業內人士將理解本發明的化合物的某些可以作為同分異構物存在。本發明的化合物的所有立體異構物(包括以任何比率的幾何異構物、鏡像異構物、和非鏡像異構物)被考慮係在本發明的範圍之內。
熟練的業內人士將理解本發明之化合物的某些作為互變異構物存在。本發明化合物的所有互變異構物形式被考慮係在本發明的範圍之內。
本發明之化合物還包括所有同位素變化，其中至少一個原子被一具有相同原子序數，但是具有與自然界中最常發現的原子質量不同的原子質量的原子置換。
術語“本發明的多種化合物”和“本發明之化合物”和以及類似物包括具有式1、式2、式3之實施方式，和由在此描述的式1、2和3、在此描述的每個示例性化合物所涵蓋的其他更多具體實施方式，以及每個該等實施方式的藥學上可接受之鹽。
本發明化合物之另外實施方式提供如下：
(1a)一個實施方式涉及具有式1之化合物，其中G係-CHR5-。
(1b)一個實施方式涉及式1和實施方式(1a)之化合物，其中R5係C1-4烷基。
(1c)一個實施方式涉及式1和實施方式(1a)之化合物，其中R5係甲
基。
(1d)一個實施方式涉及式1及實施方式(1b)和(1c)之化合物，其中該化合物係基本上鏡像異構物純的並且具有由式1A代表的立體化學組態，
(1e)一個實施方式涉及式1及實施方式(1a)、(1b)、(1c)、和(1d)之化合物，其中R2係氫。
(1f)一個實施方式涉及式1及實施方式(1a)、(1b)、(1c)、(1d)和(1e)之化合物，其中R3係氫。
(1g)一個實施方式涉及式1及實施方式(1a)、(1b)、(1c)、(1d)、(1e)、和(1f)之化合物，其中m係0。
(1h)一個實施方式涉及式1及實施方式(1a)、(1b)、(1c)、(1d)、(1f)、和(1g)之化合物，其中n係0。
(1i)一個實施方式涉及式1及實施方式(1a)、(1b)、(1c)、(1d)、(1f)、和(1g)之化合物，其中n係1並且R4選自由以下各項組成之群組：鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、以及三氟甲氧基。
(1j)一個實施方式涉及式1及實施方式(1a)、(1b)、(1c)、(1d)、(1f)、和(1g)之化合物，其中n係1並且R4選自由以下各項組成之群組：鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、以及三氟甲氧基。
(1k)一個實施方式涉及式1及實施方式(1a)、(1b)、(1c)、(1d)、(1f)、和(1g)之化合物，其中n係1並且R4選自由以下各項組成之群組：氰基、羥基、胺基、氟甲氧基、以及三氟甲氧基。
(1l)一個實施方式涉及式1及實施方式(1a)、(1b)、(1c)、(1d)、
(1f)、和(1g)之化合物，其中n係1並且R4係三氟甲氧基。
(1m)一個實施方式涉及式1及實施方式(1a)、(1b)、(1c)、(1d)、(1f)、和(1g)之化合物，其中n係2。
(1n)一個實施方式涉及式1及實施方式(1a)、(1b)、(1c)、(1d)、(1f)、和(1g)之化合物，其中n係2並且R4每次被攜帶時是獨立地選自由以下各項組成之群組：鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、以及三氟甲氧基。
(1o)一個實施方式涉及式1及實施方式(1a)、(1b)、(1c)、(1d)、(1f)、和(1g)之化合物，其中n係2並且R4每次被攜帶時是獨立地選自由以下各項組成之群組：鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、以及三氟甲氧基。
(1p)一個實施方式涉及式1及實施方式(1a)、(1b)、(1c)、(1d)、(1f)、和(1g)之化合物，其中n係2並且R4每次被攜帶時是獨立地選自由以下各項組成之群組：氰基、羥基、胺基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、以及三氟甲氧基。
(1q)一個實施方式涉及式1及實施方式(1a)、(1b)、(1c)、(1d)、(1f)、和(1g)之化合物，其中n係2並且R4每次被攜帶時是獨立地選自由以下各項組成之群組：三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、以及三氟甲氧基。
(1r)一個實施方式涉及式1及實施方式(1a)、(1b)、(1c)、(1d)、和(1f)之化合物，其中m係1。
(1s)一個實施方式涉及式1及實施方式(1a)、(1b)、(1c)、(1d)、和(1f)之化合物，其中m係1並且R1選自由以下各項組成之群組：鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、以及三氟甲氧基。
(1t)一個實施方式涉及式1及實施方式(1a)、(1b)、(1c)、(1d)、和(1f)之化合物，其中m係1並且R1選自由以下各項組成之群組：鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、以及三氟甲基。
(1u)一個實施方式涉及式1及實施方式(1r)、(1s)、和(1t)之化合物，其中n係0。
(1v)一個實施方式涉及式1及實施方式(1r)、(1s)、和(1t)之化合物，其中n係1並且R4選自由以下各項組成之群組：鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、以及三氟甲氧基。
(1w)一個實施方式涉及式1及實施方式(1r)、(1s)、和(1t)之化合物，其中n係1並且R4選自由以下各項組成之群組：鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、以及三氟甲氧基。
(1x)一個實施方式涉及式1及實施方式(1a)、(1b)、(1c)、(1d)、和(1f)之化合物，其中m係2。
(1y)一個實施方式涉及式1及實施方式(1x)之化合物，其中n係1並且R4選自由以下各項組成之群組：鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、以及三氟甲氧基
(1z)一個實施方式涉及式1及實施方式(1x)之化合物，其中n係2。
(2a)一個實施方式涉及具有式2之化合物，其中R5係C1-4烷基。
(2b)一個實施方式涉及具有式2之化合物，其中R5選自由以下各項組成之群組：甲基、乙基、以及異丙基。
(2c)一個實施方式涉及具有式2之化合物，其中R5係甲基。
(2d)一個實施方式涉及式2及實施方式(2a)、(2b)和(2c)之化合物，其中該化合物係基本上鏡像異構物純的並且具有由式2A代表的立體化學組態，
(2e)一個實施方式涉及式2及實施方式(2a)、(2b)、(2c)、和(2d)之化合物，其中m係0。
(2f)一個實施方式涉及實施方式(2a)、(2b)、(2c)、(2d)、和(2e)之化合物，其中n係1並且R4係三氟甲氧基。
(2j)一個實施方式涉及實施方式(2a)、(2b)、(2c)、(2d)、和(2e)之化合物，其中n係2並且R4每次攜帶時是獨立地選自由以下各項組成之群組：三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、以及三氟甲氧基。
(2k)一個實施方式涉及式2及實施方式(2a)、(2b)、(2c)、和(2d)之化合物，其中m係1。
(21)一個實施方式涉及式2及實施方式(2a)、(2b)、(2c)、和(2d)之化合物，其中m係2。
(2m)一個實施方式涉及式2及實施方式(2a)、(2b)、(2c)、和(2d)之化合物，其中m係1並且R1選自由以下各項組成之群組：鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、以及三氟甲氧基。
(2n)一個實施方式涉及式2及實施方式(2a)、(2b)、(2c)、和(2d)之化合物，其中m係1並且R1選自由以下各項組成之群組：鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、以及三氟甲基。
(3a)一個實施方式涉及具有式3之化合物，其中R5係C1-4烷基。
(3b)一個實施方式涉及具有式3之化合物，其中R5選自由以下各項組成之群組：甲基、乙基、以及異丙基。
(3c)一個實施方式涉及具有式3之化合物，其中R5係甲基。
(3d)一個實施方式涉及式3及實施方式(3a)、(3b)和(3c)之化合物，其中該化合物係基本上鏡像異構物純的並且具有由式3A代表的立體化學組態：
(3e)一個實施方式涉及式3及實施方式(3a)、(3b)、(3c)、和(3d)之
化合物，其中m係0。
(3f)一個實施方式涉及式3及實施方式(3a)、(3b)、(3c)、(3d)和(3e)之化合物，其中R5係氫。
(3g)一個實施方式涉及實施方式(3f)之化合物，其中n係1並且R4選自由以下各項組成之群組：氰基、羥基、胺基、以及氟甲氧基。
(3h)一個實施方式涉及實施方式(3f)之化合物，其中n係2並且R4每次被攜帶時是獨立地選自由以下各項組成之群組：氰基、羥基、胺基、C1-4烷基、氟甲氧基、以及三氟甲氧基。
(3i)一個實施方式涉及實施方式(3f)之化合物，其中n係2並且R4每次被攜帶時是獨立地選自由以下各項組成之群組：C1-4烷基、氟甲氧基、以及三氟甲氧基。
(3j)一個實施方式涉及實施方式(3f)之化合物，其中n係2並且R4每次被攜帶時是獨立地選自由以下各項組成之群組：C1-4烷基、以及三氟甲氧基。
(3k)一個實施方式涉及式3及實施方式(3a)、(3b)、(3c)、(3d)和(3e)之化合物，其中m係2。
另一個實施方式涉及每個以上實施方式，確切地說，式1、式2、式3、實施方式(1a)-(1z)、實施方式(2a)-(2n)、及實施方式(3a)-(3k)的藥學上可接受之鹽。
另一個實施方式涉及每個示例性化合物的藥學上可接受之鹽。
本發明的化合物可以藉由多種程序製備，其中一些程序下文描述。除非另外指明，所有取代基係如前面所定義的。應當理解的是式2和3由式1涵蓋並且以下用於製備具有式1之化合物的通用程序也適用於製備具有式2和3之化合物。將每個步驟的產物藉由常規方法(包括萃取、蒸發、沉澱、層析、過濾、研磨、結晶及類似方法)進行回收。該等程序可能需要保護某些基團(例如羥基、胺基、或羧基)以使不合需要的反應最小化。
保護基的選擇、使用和去除係如標準規程所熟知的和理解的，例如T.W.格林(Greene)和P.G.M.伍茲(Wuts)，《有機化學中的保護基》(Protective Groups in Organic Chemistry)(約翰．威利父子出版公司(John Wiley and Sons)，1991)。已經易於清楚的是，特定的立體異構物可以使用基本上鏡像異構物純的起始材料藉由立體定向合成來製備，或者藉由層析法、重結晶(在使用或不使用助劑之情況下)、或其他方式經由分離異構物來製備。
方案A、步驟a描述了具有式(a)之適當化合物與具有式(b)之適當化合物的醯胺形成反應，以給出具有式1之化合物。具有式(a)之適當化合物係一種這樣的化合物，其中R1、R2、和m係如在具有式1的最終化合物中所希望的或產生如在具有式1之最終化合物中所希望的R1和R2，並且X係羥基或離去基團，如鹵素(特別是氯)、或咪唑基、活化部分、另一個羧酸(如甲酸、乙酸)的混合酸酐，或者代表從兩種具有式(a)之化合物形成的對稱酸酐的其他部分。具有式(b)之適當化合物係這樣一種化合物，其中R3、R4、G及n係如在具有式1的最終化合物中所希望的或產生如在具有式1之最終化合物中所希望的R3和R4。具有式(a)和(b)之化合物係藉由本領域熟知的並且與在此明確提供的程序類似的程序來容易地製備的。
例如，可以使用標準醯胺形成條件，如使用偶聯劑的那些，包括用於肽偶聯的那些，如2-(1H-7-氮雜苯並三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸鹽甲銨(HATU)、二環己基碳二亞胺(DCC)、和1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽。如果必要或希望的話，可以使用添加劑如4-(二甲胺基)吡啶、1-羥基苯並三唑以及類似物來促進該反應。此類反應通常使用鹼(如N-甲基嗎啉或三乙胺)在多種多樣的適合溶劑(如DCM、DMF、NMP、二甲基乙醯胺、THF以及類似物)中進行。此類醯胺形成反應在本領域中被充分理解和領會。
熟習該項技術者將認識到，方案A中的化合物可以用多種方式進行精製以給出具有式1之化合物。此類反應包括水解、氧化、還原、烷基化、醯胺化、磺化、以及類似反應。
同樣，在一可選擇的步驟中，攜帶酸性或鹼性基團的具有式I的化合物可以藉由本領域熟知的和理解的方法被轉化為藥學上可接受之鹽。
以下實例旨在是說明性的並且是非限制性的，並且代表本發明之具體實施方式。
獲得了對於以下實例中的許多化合物的質子核磁共振(NMR)譜。特徵化學位移(δ)以相對於四甲基矽烷低場之百萬分率給出，使用常規縮寫用於指定主峰，包括s(單峰)、d(雙峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、m(多重峰)以及br(寬峰)。使用常用溶劑的以下縮寫：CDCl3(氘代氯仿)、DMSO-d6(氘代二甲亞碸)、以及CD3OD(氘代甲醇或甲醇-d4)。使用電灑電離(ESI)或大氣壓化學電離記錄質譜。
以下實例在適當的容器中進行並且典型地被攪拌。在指明情況下，某些製備和實例的產品係藉由質量觸發的HPLC純化。在指明的情況下，製備和實例的產品係藉由以下方法純化：HPLC方法A：泵：島津(Shimadzu)LC-8A；UV/可見光：SPD-20A；軟體：LCsolution。使用
菲羅門公司(Phenomenex)的Gemini® C18(5μm、ID 30 x 100mm)柱並且用ACN(包含0.035% TFA)和水(包含0.005% TFA)的梯度進行洗提。除非另外指明，使用10%至100% ACN的梯度。SFC純化：使用Multigram II Berger SFC；ChiralPak AD-H(5um，21x150mm)柱，並且用液態CO2和異丙醇的梯度洗提。藉由層析進行分離之後，將溶劑去除並且藉由蒸發包含級分的產物(例如GeneVacTM)、旋轉蒸發器、抽空的燒瓶、冷凍乾燥等獲得該產物。
如在此所使用，除非另外指明，術語具有其使用的常規縮寫，例如：室溫(RT)、甲醇(MeOH)、乙醇(EtOH)、異丙醇(IPA)、乙腈(MeCN或AcCN)、四氫呋喃(THF)、乙酸乙酯(EtOAc)、二氯甲烷(DCM)、二甲基亞碸(DMSO)、二甲基甲醯胺(DMF)、鹽酸(HCl)、二異丙基乙胺(DIEA或DIPEA)、羥基苯並三唑(HOBT)、N-(3-二甲基胺基丙基)-N’-乙基碳酸酯(EDC)以及類似物。
製備1：2-(6-氟-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)乙酸
向6-氟-1H-苯並[d][1,3]
-2,4-二酮(1g，5.52mmol)於水(7.9mL)中的懸浮液裡添加2-胺基乙酸(0.456g，6.07mmol)和三乙胺(0.84mL，6.07mmol)於水(3mL)中的溶液。將該反應混合物在40℃攪拌1h，然後冷卻至0℃。緩慢添加濃HCl(2.8mL，33.1mmol)和亞硝酸鈉(0.476g，6.90mmol)。允許將該混合物經1h加溫至室溫，然後過濾並且用水洗滌，以產生呈灰白色固體之標題化合物(1.103g，90%)。
製備2：2-(8-氟-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)乙酸
以與製備1類似方式、使用8-氟-1H-苯並[d][1,3]
-2,4-二酮來製備標題化合物以給出呈棕褐色固體之標題化合物(106mg，43%)。
製備3：2-(5-氟-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)乙酸
以與製備1類似的方式、使用5-氟-1H-苯並[d][1,3]
-2,4-二酮來製備標題化合物以給出呈棕褐色固體之標題化合物(64mg，26%)。
製備4：2-(6-甲氧基-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)乙酸
以與製備1類似的方式、使用6-甲氧基-1H-苯並[d][1,3]
-2,4-二酮來製備標題化合物以給出呈棕褐色固體之標題化合物(74mg，30%)。
製備5：2-(6-氯-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)乙酸
以與製備1類似的方式、使用6-氯-1H-苯並[d][1,3]
-2,4-二酮來製備標題化合物以給出呈棕褐色固體之標題化合物(172mg，71%)。
製備6：2-(7-氯-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)乙酸
以與製備1類似的方式、使用7-氯-1H-苯並[d][1,3]
-2,4-二酮來製備標題化合物以給出呈棕褐色固體之標題化合物(204mg，84%)。
製備7：2-(8-氯-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)乙酸
標題化合物以給出呈棕褐色固體之標題化合物(204mg，84%)。
以與製備1類似的方式、使用8-氯-1H-苯並[d][1,3]
-2,4-二酮來製備標題化合物以給出呈黃色固體之標題化合物(167mg，69%)。
製備8：2-(8-甲氧基-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)乙酸
以與製備1類似的方式、使用8-甲氧基-1H-苯並[d][1,3]
-2,4-二酮來製備標題化合物以給出呈棕褐色固體之標題化合物(98mg，40%)。
製備9：2-(6-甲基-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)乙酸
以與製備1類似的方式、使用6-甲基-1H-苯並[d][1,3]
-2,4-二酮來製備標題化合物以給出呈棕褐色固體之標題化合物(91mg，37%)。
製備10：2-(6,8-二氯-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)乙酸
以與製備1類似的方式、使用6,8-二氯-1H-苯並[d][1,3]
-2,4-二酮來製備標題化合物以給出呈棕褐色固體之標題化合物(180mg，76%)。
製備11：2-(8-甲基-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)乙酸
以與製備1類似的方式、使用8-甲基-1H-苯並[d][1,3]
-2,4-二酮
來製備標題化合物以給出呈棕褐色固體之標題化合物(65mg，26%)。
製備12：2-(7-甲基-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)乙酸
以與製備1類似的方式、使用7-甲基-1H-苯並[d][1,3]
-2,4-二酮來製備標題化合物以給出呈灰白色固體之標題化合物(81mg，33%)。
製備13：2-(5-甲基-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)乙酸
以與製備1類似的方式、使用5-甲基-1H-苯並[d][1,3]
-2,4-二酮來製備標題化合物以給出呈棕褐色固體之標題化合物(71mg，29%)。
製備14：2-(7-甲氧基-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)乙酸
以與製備1類似的方式、使用7-甲氧基-1H-苯並[d][1,3]
-2,4-二酮來製備標題化合物以給出呈棕褐色固體之標題化合物(236mg，78%)。
製備15：2-(4-側氧基-6-(三氟甲基)苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)乙酸
以與製備1類似的方式、使用6-(三氟甲基)-1H-苯並[d][1,3]
-2,4-二酮來製備標題化合物以給出呈棕褐色固體之標題化合物(153mg，65%)。
製備16：2-(5-甲氧基-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)乙酸
以與製備1類似的方式、使用5-甲氧基-1H-苯並[d][1,3]
-2,4-二酮來製備標題化合物以給出呈棕褐色固體之標題化合物(42mg，14%)。
製備17：2-(6,8-二甲基-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)乙酸
以與製備1類似的方式、使用6,8-二甲基-1H-苯並[d][1,3]
-2,4-二酮來製備標題化合物以給出呈棕褐色固體之標題化合物(185mg，76%)。
製備18：2-(8-氟-6-甲基-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)乙酸
以與製備1類似的方式、使用8-氟-6-甲基-1H-苯並[d][1,3]
-2,4-二酮來製備標題化合物以給出呈灰色固體之標題化合物(486mg，80%)。
製備19：2-(2,3-二甲基-7-側氧噻吩並[2,3-d]嗒
-6(7H)-基)乙酸
在室溫下，向氯化銅(II)(13.49g，100mmol)和亞硝酸三級丁酯(10mL，50.2mmol)於EtOH：MeOH(252mL，20：1)中的溶液裡添加2-胺基-4,5-二甲基噻吩-3-甲酸乙酯(10g，50.2mmol)。允許將該反應混合物在室溫下攪拌2h。將所得混合物傾倒入水中並且用EtOAc(3x)萃取。將有機層乾燥，過濾並濃縮。藉由用在EtOAc中的己烷(100：1-50：1)洗提的快速柱層析法進行純化以給出呈油狀的4,5-二甲基噻吩-3-甲酸乙酯(8g，87%)。
在0℃下，向THF(200mL)的經攪拌溶液裡分部分地添加LiAlH4(7.42g，195mmol)。然後，將4,5-二甲基噻吩-3-甲酸乙酯(12g，65.1mmol)添加至該懸浮液中。允許將該反應混合物在室溫下攪拌16h。在反應完成之後，將水(8mL)逐滴添加至該混合物中，隨後添加15% NaOH溶液(8mL)和另外的水(24mL)。過濾，然後藉由在己烷於EtOAc(50：1-30：1)中洗提的快速柱層析法進行純化，提供呈油狀的(4,5-二甲基噻吩-3-基)甲醇(8.0g，86%)。
在室溫下，向(4,5-二甲基噻吩-3-基)甲醇(4g，25.3mmol)於THF(60mL)中的溶液裡添加NBS(4.51g，25.3mmol)。將該混合物在室溫下攪拌1h，然後在K2CO3(aq)與EtOAc之間分配。將有機層乾燥，過濾並濃縮，以給出呈油狀的(2-溴-4,5-二甲基噻吩-3-基)甲醇，將其無需進一步純化而使用(5.2g，93%)。
在室溫下，向(2-溴-4,5-二甲基噻吩-3-基)甲醇(6g，27.1mol)於MeOH(100mL)中的溶液裡添加PdCl2(dppf)(3.97g，5.43mmol)和TEA(18.9mL，136mmol)。將該混合物在80℃在CO氣氛(50psi)下攪拌48h。將該反應混合物用MeOH稀釋，過濾並濃縮以給出該粗產物，將其藉由用己烷於EtOAc(10：1-5：1)中洗提的柱進行純化，以給出呈白色固體的3-(羥甲基)-4,5-二甲基噻吩-2-甲酸甲酯(4g，74%)。
在室溫下，向3-(羥甲基)-4,5-二甲基噻吩-2-甲酸甲酯(2.8g，13.98
mmol)於DCM(40mL)中的溶液裡添加氧化猛(IV)(12.16g，140mmol)。允許將該反應混合物在40℃下攪拌16h。將該混合物用DCM稀釋，過濾，並且濃縮，以提供呈固體的3-甲醯基-4,5-二甲基噻吩-2-甲酸甲酯(1.6g，8.07mmol，58%)，將其無需進一步純化而使用。
向3-甲醯基-4,5-二甲基噻吩-2-甲酸甲酯(2.8g，14.12mmol)於EtOH(5mL)中的溶液裡添加85%-水合肼(1.6mL，28.2mol)。允許將該反應混合物在80℃下攪拌4h，然後冷卻至室溫。過濾提供了呈白色固體的2,3-二甲基噻吩並[2,3-d]嗒
-7(6H)-酮(1.2g，47%)。
在室溫下，向2,3-二甲基噻吩並[2,3-d]嗒
-7(6H)-酮(1.7g，9.43mmol)和K2CO3(2.61g，18.87mmol)於MeCN(50mL)中的懸浮液裡添加2-溴乙酸乙酯(1.0mL，9.43mmol)。將該混合物在80℃下加熱16h。將混合物傾倒入水中並且用EtOAc萃取。將有機層乾燥，過濾並濃縮，以給出粗產物，將該粗產物藉由用己烷於EtOAc中(10：1-5：1)洗提的快速層析法進行純化，以提供呈白色固體的2-(2,3-二甲基-7-側氧噻吩並[2,3-d]嗒
-6(7H)-基)乙酸乙酯(1.5g，60%產率)。
在室溫下，向2-(2,3-二甲基-7-側氧噻吩並[2,3-d]嗒
-6(7H)-基)乙酸乙酯(1.5g，5.63mmol)於MeOH(30mL)中的溶液裡添加水性氫氧化鈉(7mL)。允許將該混合物在室溫下攪拌2h，然後去除溶劑並且將殘餘物用水稀釋並且用HCl(4M)酸化至pH=2-3。過濾提供了呈白色固體之標題化合物(1.2g，89%)。
製備20：(S)-1-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)乙胺
在-78℃下，將正丁基鋰(6.17mL，9.87mmol)逐滴添加至1-溴-2-氟-4-(三氟甲氧基)苯(2.13g，8.22mmol)於乙醚(16.5mL)中的溶液裡。將該反應攪拌30分鐘，之後逐滴添加N-甲氧基-N-甲基乙醯胺(1.272g，12.34mmol)。將該反應在-78℃下攪拌5分鐘，然後加溫至室溫並攪拌30分鐘。將該溶液用飽和NH4Cl淬滅，用EtOAc萃取，用
Na2SO4乾燥，過濾，並且在減壓下濃縮。藉由快速矽膠層析法進行純化，使用在庚烷中的10% EtOAc進行洗提，提供呈透明油的1-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)乙酮(1.118g，61%)。
在室溫下，將1-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)乙酮(500mg，2.251mmol)添加至(S)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(227mg，1.876mmol)和四乙氧基鈦(1007mg，3.75mmol，85%)於THF(3.8mL)中的溶液裡。將該溶液在75℃下攪拌6小時並且冷卻至室溫。然後將該溶液在冰浴中冷卻至-60℃，並且在-60℃下逐滴添加至NaBH4(284mg，7.50mmol)於THF(2mL)中的懸浮液裡。將該混合物在冰浴中加溫至0℃，然後逐滴添加甲醇(1mL)直至氣體逸出不再發生。允許將該溶液升溫至室溫，並且添加至等體積的飽和NaCl溶液中。將該沉澱通過矽藻土(Celite)TM濾出，並且將濕餅用EtOAc漂洗。將飽和NaCl溶液添加至該濾液中，並且將該溶液用EtOAc(3 x 50mL)萃取。將合併的有機級分經無水MgSO4乾燥，然後在減壓下濃縮。藉由快速矽膠層析法進行純化，用在庚烷中的40%-80% EtOAc洗提，提供呈透明油的(S)-N-((S)-1-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(304mg，50%)。
向包含(S)-N-((S)-1-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(350mg，1.069mmol)的燒瓶中添加HCl(1.337mL，5.35mmol，4M於二
中)和甲醇(2mL)。將該混合物在室溫下攪拌30min，然後在減壓下濃縮，以提供呈灰白色固體的、作為其HCl鹽之標題化合物(245mg，88%)。
製備21：(S)-1-(4-氯-2-甲氧基苯基)丙烷-2-胺
將1-(4-氯-2-甲氧基苯基)丙烷-2-酮(2.7g，13.59mmol)、(S)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(4.28g，35.3mmol)和四乙氧基鈦(4.0g，17.65mmol)於THF(120mL)中的溶液在70℃下攪拌12h。將該反應
混合物用飽和NaHCO3(50mL)淬滅並且經矽藻土(Celite)TM墊過濾。將濾液濃縮並用H2O(50mL)稀釋並且用EtOAc(2 x 50mL)萃取。將有機層經Na2SO4乾燥並且在減壓下濃縮。藉由快速柱層析法純化，用在EtOAc中的石油醚(100：1至10：1)洗提，提供呈油狀的(S,Z)-N-(1-(4-氯-2-甲氧基苯基)丙烷-2-亞基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(2.8g，68%)。
在0℃下，向(S,Z)-N-(1-(4-氯-2-甲氧基苯基)丙烷-2-亞基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(3.3g，10.93mmol)於THF(20mL)中的溶液裡添加NaBH4(0.620g，16.40mmol)。允許將該混合物加溫至室溫並且攪拌2h。將該反應混合物用H2O(20ml)稀釋，並用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將有機層經Na2SO4乾燥並濃縮以給出粗產物。藉由快速柱層析法純化，用在EtOAc中的石油醚(100：1至10：1)洗提，提供呈油狀的(S)-N-((R)-1-(4-氯-2-甲氧基苯基)丙烷-2-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(430mg，13%產率)。
在0℃下，向(S)-N-((S)-1-(4-氯-2-甲氧基苯基)丙烷-2-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(1.6g，5.27mmol)於MeOH(10mL)中的溶液裡添加氯化氫(10.5mL，42.1mmol，4M於MeOH中)，然後允許將該混合物加溫至室溫持續30min。將所得固體藉由過濾收集以提供呈白色固體的、作為其HCL鹽之標題化合物(1.2g，97%)。
製備22：(S)-1-(2-氯-4-甲氧基苯基)丙烷-2-胺
向1-(2-氯-4-甲氧基苯基)丙烷-2-酮(4g，20.14mmol)於THF(160mL)中的溶液裡添加(S)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(7.32g，60.4mmol)和四乙氧基鈦(6.89g，30.2mmol)，並且將所得混合物在70℃下攪拌12h。將該反應混合物傾倒入水中，並且用EtOAc(3x)萃取。將合併的有機層經無水Na2SO4乾燥並且在減壓下濃縮。藉由快速柱層析法純化，用在EtOAc中的石油醚(從10：1至2：1)洗提，提供呈黃色油的
(R,Z)-N-(1-(2-氯-4-甲氧基苯基)丙烷-2-亞基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(4.4g，72%)。
在-78℃下，向(S,Z)-N-(1-(2-氯-4-甲氧基苯基)丙烷-2-亞基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(1.0g，3.31mmol)於THF(20mL)中的溶液裡添加NaBH4(0.188g，4.97mmol)。允許將該反應加溫至室溫並且攪拌12h。將該反應混合物用H2O(40ml)稀釋，並用EtOAc(2 x 30mL)萃取。將有機層經Na2SO4乾燥並濃縮。藉由用在EtOAc中的石油醚(20：1至1：1)洗提的快速柱層析法純化，提供呈白色固體的(S)-N-((S)-1-(2-氯-4-甲氧基苯基)丙烷-2-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(560mg，56%產率)。
在0℃下，向(S)-N-((S)-1-(2-氯-4-甲氧基苯基)丙烷-2-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(470mg，1.547mmol)於MeOH(10mL)中的溶液裡添加氯化氫(3.1mL，12.37mmol，4M)，並且允許將該混合物加溫至室溫持續30min。將所得固體藉由過濾收集以提供呈白色固體的、作為其HCL鹽之標題化合物(360mg，99%產率)。
製備23：(S)-N-(1-(2-氯-4-甲氧基苯基)丙烷-2-基)-2-(2,3-二甲基-7-側氧噻吩並[2,3-d]嗒
-6(7H)-基)乙醯胺
以與製備2類似的方式，使用2-(2,3-二甲基-7-側氧噻吩並[2,3-d]嗒
-6(7H)-基)乙酸和(S)-1-(2-氯-4-甲氧基苯基)丙烷-2-胺，HCl來製備標題化合物，以給出呈白色固體之標題化合物(26.7mg，76%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.04(d,J=6.8Hz,3 H),2.31(s,3 H),2.52(s,3 H),2.70-2.80(m,2 H),3.75(s,3 H),4.01(dt,J=14.4,7.0Hz,1 H),4.64-4.74(m,2 H),6.86(dd,J=8.5,2.7Hz,1 H),6.96-7.00(m,1 H),7.23(d,J=8.8Hz,1 H),8.08(d,J=8.3Hz,1 H),8.32-8.36(m,1 H)；ESI-MS m/z[M,M+2]+ 420.2,422.1。
製備24：(S)-N-(1-(2-氯-4-羥基苯基)丙烷-2-基)-2-(2,3-二甲基-7-側
氧噻吩並[2,3-d]嗒
-6(7H)-基)乙醯胺
向(S)-N-(1-(2-氯-4-甲氧基苯基)丙烷-2-基)-2-(2,3-二甲基-7-側氧噻吩並[2,3-d]嗒
-6(7H)-基)乙醯胺(200mg，0.476mmol)於DCM(4.8mL)中的0℃溶液裡添加BBr3(2.3mL，2.381mmol，1M於DCM中)。在攪拌10min之後，去除冰浴並且在室溫下攪拌1h。將飽和NaHCO3(5mL)添加至該反應混合物中並且繼續攪拌30min。將有機層分離，用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由快速柱層析法純化，用在庚烷中的70%-100% EtOAc洗提，提供呈灰白色固體之標題化合物(20mg，10%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.03(d,J=6.8Hz,3 H),2.31(s,3 H),2.52(d,J=1.0Hz,3 H),2.62-2.78(m,2 H),3.93-4.04(m,1 H),4.64-4.76(m,2 H),6.67(dd,J=8.3,2.4Hz,1 H),6.78(d,J=2.4Hz,1 H),7.10(d,J=8.3Hz,1 H),8.06(d,J=7.8Hz,1 H),8.34(s,1 H),8.57-8.59(m,1 H),9.67(s,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+ 406.1。該標題化合物可以與3H3CI或其他類似試劑容易地反應以給出(S)-N-(1-(2-氯-4-[3H]3甲氧基苯基)丙烷-2-基)-2-(2,3-二甲基-7-側氧噻吩並[2,3-d]嗒
-6(7H)-基)乙醯胺。
製備25：(S)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙烷-1-胺鹽酸鹽
向4-(三氟甲氧基)苯甲醛(2mL，14.0mmol)於DCM中的混合物裡添加(S)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(2.55g，21.0mmol)和硫酸銅(II)(3.35g，21.0mmol)。將該溶液在75℃下攪拌18小時。將水、DCM和矽藻土(Celite)TM添加至該混合物中。在攪拌10分鐘之後，將該混合物通過矽藻土(Celite)TM過濾並且將濾餅用DCM洗滌。將合併的濾液在減壓下濃縮並且將殘餘物藉由快速層析法(5%-10% EtOAc：庚烷)純化以給出呈無色油的(S,E)-2-甲基-N-(4-(三氟甲氧基)苯亞甲基)丙烷-2-亞磺醯胺(3.0g，73%)。
合併(S,E)-2-甲基-N-(4-(三氟甲氧基)苯亞甲基)丙烷-2-亞磺醯胺(1
g，3.4mmol)於THF(10mL)中並且在氮氣下冷卻至-78℃。逐滴添加乙基氯化鎂(8.5mL，8.5mmol)。在-78℃下攪拌1小時之後，添加飽和氯化銨溶液並且允許將該混合物在用EtOAc(3 x 20mL)萃取之前加溫至0℃。將合併的有機層經MgSO4乾燥，過濾並濃縮。藉由快速層析法的純化提供了呈灰白色固體的(S)-2-甲基-N-((S)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)丙烷-2-亞磺醯胺(740mg，67%)。
向(S)-2-甲基-N-((S)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)丙烷-2-亞磺醯胺(740mg，2.3mmol)於MeOH(2mL)中的溶液裡添加氯化氫(0.572mL，2.3mmol)。將該反應在室溫下攪拌18h。在減壓下去除溶劑以提供標題化合物(580mg，99%)。
製備26：(S)-1-(4-(三氟甲基)苯基)丙烷-1-胺鹽酸鹽
以與製備25類似的方式、使用4-(三氟甲基)苯甲醛來製備標題化合物以給出呈灰白色固體之標題化合物(570mg，99%)。
實例1：(S)-2-(4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)-N-(1-苯乙基)乙醯胺
向包含2-(4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)乙酸(15mg，0.073mmol)、HOBT(16mg，0.102mmol)和EDC(21mg，0.110mmol)的小瓶中添加DMF(244μL)。在室溫下攪拌5min之後，添加(S)-1-苯基乙胺(11μL，0.088mmol)和DIPEA(64μL，0.366mmol)。將該反應混合物在室溫下攪拌1h，然後在減壓下濃縮。藉由快速矽膠層析法進行純化，用在庚烷中的0-70% EtOAc洗提，提供呈白色固體之標題化合物(3.8mg，17%產率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.39(d,J=6.8Hz,3 H),4.91-4.99(m,1 H),5.08(s,2 H),7.22-7.26(m,1
H),731-7.38(m,4 H),7.92-7.99(m,1 H),8.12(td,J=7.8,1.5Hz,1 H),8.21-8.28(m,2 H),8.80(d,J=7.8Hz,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+ 309.9。
實例2：(S)-2-(4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)乙醯胺
向包含2-(4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)乙酸(15mg，0.073mmol)、HOBT(15mg，0.095mmol)和EDC(21mg，0.110mmol)的小瓶中添加DMF(244μL)。在室溫下攪拌5min之後，添加(S)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙胺(18mg，0.088mmol)和DIPEA(64，0.366mmol)。允許該反應混合物在室溫下攪拌1h，然後添加水(5mL)。將固體濾出並且用水洗滌以產生呈白色固體之標題化合物(20mg，71%產率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.40(d,J=6.8Hz,3 H),4.98(quin,J=7.1Hz,1 H),5.09(s,2 H),7.33(d,J=7.8Hz,2 H),7.44-7.49(m,2 H),7.93-7.98(m,1 H),8.09-8.15(m,1 H),8.21-8.29(m,2 H),8.85(d,J=7.8Hz,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+ 393.9。
實例3：(S)-2-(5-甲氧基-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)-N-(1-對-甲苯基乙基)乙醯胺
向包含2-(5-甲氧基-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)乙酸(20mg，0.085mmol)、HOBT(17mg，0.111mmol)和EDC(24mg，0.128mmol)的小瓶中添加DMF(283μL)。在室溫下攪拌5min之後，添加(S)-1-(對-甲苯基)乙胺(15μL，0.102mmol)和DIPEA(74μL，
0.425mmol)。允許該反應混合物在室溫下攪拌1h，然後添加水(10mL)。將固體濾出並且用水洗滌以產生呈白色固體之標題化合物(5mg，0.014mmol，16%產率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.36(d,J=7.3Hz,3 H),2.27(s,3 H),3.92(s,3 H),4.85-4.93(m,1 H),4.96(d,J=1.5Hz,2 H),7.13(d,J=7.8Hz,2 H),7.21(d,J=8.3Hz,2 H),7.44(d,J=7.8Hz,1 H),7.65-7.71(m,1 H),7.96-8.03(m,1 H),8.68(d,J=7.8Hz,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+ 354.0。
實例4：(S)-N-(1-(4-溴苯基)乙基)-2-(4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)乙醯胺
向包含2-(4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)乙酸(20mg，0.097mmol)、HOBT(21mg，0.136mmol)和EDC(28mg，0.146mmol)的小瓶中添加DMF(325μL)。在室溫下攪拌5min，添加(S)-1-(4-溴苯基)乙胺(17μL，0.117mmol)和DIPEA(85μL，0.487mmol)。允許將該反應混合物在室溫下攪拌18h。藉由HPLC方法A進行純化，提供了呈白色固體之標題化合物(12mg，33%產率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.37(d,J=7.3Hz,3 H),4.86-4.95(m,1 H),5.07(s,2 H),7.26-7.32(m,2 H),7.49-7.56(m,2 H),7.92-7.98(m,1 H),8.07-8.15(m,1 H),8.21-8.29(m,2 H),8.83(d,J=7.8Hz,1 H)；ESI-MS m/z[M,M+2]+ 386.8,388.8。
實例5：(S)-2-(4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)-N-(1-對-甲苯基乙基)乙醯胺
以與實例2類似的方式、使用2-(4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)乙酸和(S)-1-(對-甲苯基)乙胺來製備標題化合物以給出呈白色固體之標題化合物(21mg，88%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.37(d,J=6.8Hz,3 H),2.27(s,3 H),4.86-4.94(m,1 H),5.01-5.11(m,2 H),7.14(d,J=7.8Hz,2 H),7.22(d,J=8.3Hz,2 H),7.95(ddd,J=8.1,7.1,1.5Hz,1 H),8.08-8.16(m,1 H),8.21-8.29(m,2 H),8.74(d,J=8.3Hz,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+ 323.0。
實例6：(R)-2-(4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)-N-(1-對-甲苯基乙基)乙醯胺
以與實例2類似的方式、使用2-(4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)乙酸和(R)-1-(對-甲苯基)乙胺來製備標題化合物以給出呈白色固體之標題化合物(39.3mg，83%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.37(d,J=7.3Hz,3 H),2.28(s,3 H),4.86-4.95(m,1 H),5.01-5.11(m,2 H),7.14(d,J=7.8Hz,2 H),7.22(d,J=7.8Hz,2 H),7.92-7.98(m,1 H),8.09-8.15(m,1 H),8.21-8.28(m,2 H),8.74(d,J=7.8Hz,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+ 323.0。
實例7：(S)-N-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)-2-(4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)乙醯胺
以與實例2類似的方式、使用2-(4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)乙酸和(S)-1-(4-甲氧基苯基)乙胺來製備標題化合物以給出呈白色固體之標題化合物(14mg，58%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm
1.37(d,J=7.3Hz,3 H),3.73(s,3 H),4.90(quin,J=7.2Hz,1 H),5.01-5.10(m,2 H),6.85-6.92(m,2 H),7.23-7.29(m,2 H),7.92-8.00(m,1 H),8.07-8.16(m,1 H),8.21-8.28(m,2 H),8.72(d,J=7.8Hz,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+ 339.0。
實例8：(S)-N-(1-(4-氯苯基)乙基)-2-(4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)乙醯胺
以與實例2類似的方式、使用2-(4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)乙酸和(S)-1-(4-氯苯基)乙胺來製備標題化合物以給出呈白色固體之標題化合物(10mg，40%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.38(d,J=6.8Hz,3 H),4.93(quin,J=7.1Hz,1 H),5.07(s,2 H),7.33-7.42(m,4 H),7.92-7.98(m,1 H),8.12(ddd,J=8.4,7.2,1.5Hz,1 H),8.21-8.28(m,2 H),8.83(d,J=7.8Hz,1 H)；ESI-MS m/z[M,M+2]+ 342.9,345.0。
實例9：(S)-N-(1-(2,4-二甲基苯基)乙基)-2-(4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)乙醯胺
以與實例2類似的方式，使用2-(4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)乙酸和(S)-1-(2,4-二甲基苯基)乙胺，HCl來製備標題化合物以給出呈白色固體之標題化合物(16.3mg，66%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.33(d,J=6.8Hz,3 H),2.23(s,3 H),2.24(s,3 H),4.98-5.08(m,3 H),6.94(s,1 H),7.01(d,J=7.8Hz,1 H),7.25(d,J=7.8Hz,1 H),7.92-7.96(m,1 H),8.08-8.14(m,1 H),8.20-8.27(m,2 H),8.74(d,
J=7.3Hz,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+ 337.0。
實例10：(S)-2-(4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)-N-(1-鄰-甲苯基乙基)乙醯胺
以與實例2類似的方式、使用2-(4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)乙酸和(S)-1-(鄰-甲苯基)乙胺來製備標題化合物以給出呈白色固體之標題化合物(1mg，4%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.36(d,J=7.3Hz,3 H),2.29(s,3 H),5.05(d,J=2.4Hz,2 H),5.09(t,J=7.3Hz,1 H),7.11-7.16(m,2 H),7.19-7.24(m,1 H),7.38(d,J=7.8Hz,1 H),7.92-7.98(m,1 H),8.11(td,J=7.6,1.5Hz,1 H),8.21-8.27(m,2 H),8.80(d,J=7.3Hz,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+ 323.0。
實例11：(S)-N-(1-(4-乙氧基苯基)乙基-2-(4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)乙醯胺
以與實例2類似的方式，使用2-(4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)乙酸和(S)-1-(4-乙氧基苯基)乙胺，HCl來製備標題化合物以給出呈白色固體之標題化合物(19.4mg，75%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.29-1.33(m,3 H),1.37(d,J=6.8Hz,3 H),3.96-4.04(m,2 H),4.84-4.93(m,1 H),5.01-5.10(m,2 H),6.85-6.90(m,2 H),7.21-7.28(m,2 H),7.92-7.99(m,1 H),8.08-8.16(m,1 H),8.21-8.29(m,2 H),8.70(d,J=7.8Hz,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+ 353.0。
實例12：(S)-N-(1-(2,4-二甲氧基苯基)乙基)-2-(4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)乙醯胺
以與實例2類似的方式，使用2-(4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)乙酸和(S)-1-(2,4-二甲氧基苯基)乙胺，HCl來製備標題化合物以給出呈白色固體之標題化合物(17.2mg，64%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.28(d,J=6.8Hz,3 H),3.75(s,3 H),3.77(s,3 H),5.06(s,2 H),5.14(quin,J=7.3Hz,1 H),6.49-6.53(m,2 H),6.49-6.52(m,1 H),6.52(s,2 H),7.22(d,J=7.8Hz,1 H),7.95(td,J=7.6,1.5Hz,1 H),8.11(ddd,J=8.4,7.2,1.5Hz,1 H),8.21-8.28(m,2 H),8.62(d,J=8.3Hz,1 H)；ESI-MS m/z[M+Na]+ 390.9。
實例13：(S)-2-(4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)-N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)乙醯胺
以與實例2類似的方式、使用2-(4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)乙酸和(S)-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙胺來製備標題化合物以給出呈白色固體之標題化合物(81mg，88%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.40-1.43(m,3 H),5.01(quin,J=7.2Hz,1 H),5.10(s,2 H),7.56(d,J=8.3Hz,2 H),7.70(d,J=8.3Hz,2 H),7.95(ddd,J=8.1,7.1,1.5Hz,1 H),8.10-8.14(m,1 H),8.21-8.28(m,2 H),8.91(d,J=7.3Hz,1 H)；ESI-MS m/z[M+Na]+ 399.3。
實例14：(S)-2-(6-氟-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H-)-基)-N-(1-對-甲苯基乙基)乙醯胺
以與實例2類似的方式、使用2-(6-氟-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)乙酸和(S)-1-(對-甲苯基)乙胺來製備標題化合物以給出呈白色固體之標題化合物(23.4mg，77%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.36(d,J=7.3Hz,3 H),2.27(s,3 H),4.90(quin,J=7.2Hz,1 H),5.06(s,2 H),7.10-7.24(m,4 H),7.96-8.03(m,2 H),8.33-8.39(m,1 H),8.73(d,J=7.8Hz,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+ 341.0。
實例15：(S)-2-(6-氟-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)-N-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)乙醯胺
以與實例2類似的方式、使用2-(6-氟-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)乙酸和(S)-1-(4-甲氧基苯基)乙胺來製備標題化合物以給出呈白色固體之標題化合物(18.6mg，58%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.36(d,J=6.8Hz,3 H),3.73(s,3 H),4.90(quin,J=7.1Hz,1 H),5.05(d,J=1.0Hz,2 H),6.86-6.91(m,2 H),7.22-7.29(m,2 H),7.96-8.03(m,2 H),8.33-8.39(m,1 H),8.70(d,J=7.8Hz,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+ 357.0。
實例16：(S)-2-(8-氟-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)-N-(1-對-甲苯基乙基)乙醯胺
以與實例2類似的方式、使用2-(8-氟-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-
3(4H)-基)乙酸和(S)-1-(對-甲苯基)乙胺來製備標題化合物以給出呈灰白色固體之標題化合物(13.0mg，43%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.36(d,J=7.3Hz,3 H),2.27(s,3 H),4.90(quin,J=7.1Hz,1 H),5.06-5.09(m,2 H),7.13(d,J=7.8Hz,2 H),7.19-7.23(m,2 H),7.91-8.03(m,2 H),8.04-8.09(m,1 H),8.73(d,J=8.3Hz,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+ 341.0。
實例17：(S)-2-(8-氟-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)-N-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)乙醯胺
以與實例2類似的方式、使用2-(8-氟-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)乙酸和(S)-1-(4-甲氧基苯基)乙胺來製備標題化合物以給出呈灰白色固體之標題化合物(22.4mg，70%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.36(d,J=6.8Hz,3 H),3.73(s,3 H),4.90(quin,J=7.2Hz,1 H),5.07(s,2 H),6.86-6.91(m,2 H),7.23-7.27(m,2 H),7.92-8.03(m,2 H),8.06(dd,J=7.8,1.5Hz,1 H),8.70(d,J=7.8Hz,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+ 357.0。
實例18：(S)-2-(6-甲氧基-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)-N-(1-對-甲苯基乙基)乙醯胺
以與實例2類似的方式、使用2-(6-甲氧基-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)乙酸和(S)-1-(對-甲苯基)乙胺來製備標題化合物以給出呈灰白色固體之標題化合物(18.1mg，60%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.32-1.40(m,3 H),2.27(s,3 H),3.97(s,3 H),4.90(quin,J=7.3
Hz,1 H),5.03(d,J=1.5Hz,2 H),7.13(d,J=7.8Hz,2 H),7.22(d,J=8.3Hz,2 H),7.58(d,J=2.4Hz,1 H),7.63-7.68(m,1 H),8.17(d,J=8.8Hz,1 H),8.71(d,J=7.8Hz,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+ 353.0。
實例19：(S)-2-(6-氯-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)-N-(1-對-甲苯基乙基)乙醯胺
以與實例2類似的方式、使用2-(6-氯-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)乙酸和(S)-1-(對-甲苯基)乙胺來製備標題化合物以給出呈灰白色固體之標題化合物(15.6mg，52%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.36(d,J=7.3Hz,3 H),2.25-2.28(m,3 H),4.86-4.94(m,1 H),5.06(s,2 H),7.13(d,J=7.8Hz,2 H),7.19-7.24(m,2 H),8.13-8.18(m,1 H),8.23(d,J=2.4Hz,1 H),8.27(d,J=8.3Hz,1 H),8.73(d,J=7.8Hz,1 H)；ESI-MS m/z[M,M+2]+ 357.0,358.9。
實例20：(S)-2-(6-氯-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)-N-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)乙醯胺
以與實例2類似的方式、使用2-(6-氯-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)乙酸和(S)-1-(4-甲氧基苯基)乙胺來製備標題化合物以給出呈灰白色固體之標題化合物(20.4mg，66%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.36(d,J=6.8Hz,3 H),3.70-3.75(m,3 H),4.90(quin,J=7.2Hz,1 H),5.05(d,J=1.0Hz,2 H),6.86-6.91(m,2 H),7.22-7.27(m,2 H),8.13-8.18(m,1 H),8.23(d,J=2.4Hz,1 H),8.27(d,J=8.8Hz,1 H),8.70(d,J=7.8Hz,1 H)；ESI-MS m/z[M,M+2]+ 372.4,
374.9。
實例21：(S)-2-(7-氯-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)-N-(1-對-甲苯基乙基)乙醯胺
以與實例2類似的方式、使用2-(7-氯-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)乙酸和(S)-1-(對-甲苯基)乙胺來製備標題化合物以給出呈白色固體之標題化合物(15.3mg，51%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.36(d,J=6.8Hz,3 H),2.27(s,3 H),4.90(quin,J=7.2Hz,1 H),5.06(s,2 H),7.13(d,J=7.8Hz,2 H),7.21(d,J=7.8Hz,2 H),7.98(dd,J=8.5,2.2Hz,1 H),8.25(d,J=8.3Hz,1 H),8.37(d,J=2.0Hz,1 H),8.73(d,J=7.8Hz,1 H)；ESI-MS m/z[M,M+2]+ 357.0,358.9。
實例22：(S)-2-(8-氯-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)-N-(1-對-甲苯基乙基)乙醯胺
以與實例2類似的方式、使用2-(8-氯-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)乙酸和(S)-1-(對-甲苯基)乙胺來製備標題化合物以給出呈灰白色固體之標題化合物(18.6mg，63%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.36(d,J=6.8Hz,3 H),2.26-2.29(m,3 H),4.91(quin,J=7.1Hz,1 H),5.07(s,2 H),7.13(d,J=7.8Hz,2 H),7.19-7.24(m,2 H),7.91(t,J=7.8Hz,1 H),8.17-8.26(m,2 H),8.73(d,J=7.8Hz,1 H)；ESI-MS m/z[M,M+2]+ 357.0,358.9。
實例23：(S)-2-(8-氯-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)-N-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)乙醯胺
以與實例2類似的方式、使用2-(8-氯-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)乙酸和(S)-1-(4-甲氧基苯基)乙胺來製備標題化合物以給出呈灰白色固體之標題化合物(14.2mg，46%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.36(d,J=6.8Hz,3 H),3.71-3.75(m,3 H),4.90(quin,J=7.2Hz,1 H),5.07(s,2 H),6.86-6.91(m,2 H),7.22-7.27(m,2 H),7.87-7.94(m,1 H),8.22(ddd,J=18.4,7.9,1.5Hz,2 H),8.70(d,J=7.8Hz,1 H)；ESI-MS m/z[M,M+2]+ 372.9,374.9。
實例24：(S)-2-(8-甲基-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)-N-(1-對-甲苯基乙基)乙醯胺
以與實例2類似的方式、使用2-(8-甲基-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)乙酸和(S)-1-(對-甲苯基)乙胺來製備標題化合物以給出呈白色固體之標題化合物(8.0mg，26%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.37(d,J=7.3Hz,3 H),2.27(s,3 H),2.77(s,3 H),4.90(t,J=7.6Hz,1 H),5.05(d,J=1.5Hz,2 H),7.13(d,J=8.3Hz,2 H),7.19-7.24(m,2 H),7.78-7.85(m,1 H),7.91-7.96(m,1 H),8.04-8.10(m,1 H),8.72(d,J=8.3Hz,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+ 337.0。
實例25：(S)-N-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)-2-(8-甲基-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)乙醯胺
以與實例2類似的方式、使用2-(8-甲基-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)乙酸和(S)-1-(4-甲氧基苯基)乙胺來製備標題化合物以給出呈白色固體之標題化合物(6.0mg，19%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.37(d,J=7.3Hz,3 H),2.77(s,3 H),3.71-3.75(m,3 H),4.90(quin,J=7.3Hz,1 H),5.04(d,J=2.4Hz,2 H),6.86-6.92(m,2 H),7.21-7.28(m,2 H),7.78-7.85(m,1 H),7.94(dt,J=7.1,1.3Hz,1 H),8.07(d,J=7.3Hz,1 H),8.70(d,J=7.8Hz,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+ 353.0。
實例26：(S)-2-(6,8-二氯-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)-N-(1-對-甲苯基乙基)乙醯胺
以與實例2類似的方式、使用2-(6,8-二氯-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)乙酸和(S)-1-(對-甲苯基)乙胺來製備標題化合物以給出呈白色固體之標題化合物(12.1mg，42%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.36(d,J=6.8Hz,3 H),2.27(s,3 H),4.86-4.94(m,1 H),5.07(s,2 H),7.13(d,J=7.8Hz,2 H),7.19-7.23(m,2 H),8.20(d,J=2.0Hz,1 H),8.44-8.47(m,1 H),8.72(d,J=7.8Hz,1 H)；ESI-MS m/z[M,M+2]+ 390.8,392.9。
實例27：(S)-2-(6,8-二氯-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)-N-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)乙醯胺
以與實例2類似的方式、使用2-(6,8-二氯-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)乙酸和(S)-1-(4-甲氧基苯基)乙胺來製備標題化合物以給出呈白色固體之標題化合物(16.2mg，55%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.36(d,J=6.8Hz,3 H),3.71-3.75(m,3 H),4.86-4.93(m,1 H),5.07(d,J=1.0Hz,2 H),6.87-6.91(m,2 H),7.22-7.28(m,2 H),8.18-8.22(m,1 H),8.45(d,J=2.4Hz,1 H),8.70(d,J=7.8Hz,1 H)；ESI-MS m/z[M,M+2]+ 406.8,408.8。
實例28：(S)-2-(6-甲基-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)-N-(1-對-甲苯基乙基)乙醯胺
以與實例2類似的方式、使用2-(6-甲基-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)乙酸和(S)-1-(對-甲苯基)乙胺來製備標題化合物以給出呈白色固體之標題化合物(9.1mg，30%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.36(d,J=6.8Hz,3 H),2.27(s,3 H),2.55(s,3 H),4.90(t,J=7.6Hz,1 H),5.04(d,J=1.5Hz,2 H),7.11-7.16(m,2 H),7.22(d,J=7.8Hz,2 H),7.92(dd,J=8.3,1.5Hz,1 H),8.05(s,1 H),8.12(d,J=8.3Hz,1 H),8.71(d,J=7.8Hz,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+ 337.1。
實例29：(S)-N-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)-2-(6-甲基-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)乙醯胺
以與實例2類似的方式、使用2-(6-甲基-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)乙酸和(S)-1-(4-甲氧基苯基)乙胺來製備標題化合物以給出呈灰白色固體之標題化合物(7.0mg，22%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.36(d,J=6.8Hz,3 H),2.54-2.57(m,3 H),3.73(s,3 H),4.89(quin,J=7.2Hz,1 H),5.03(d,J=2.0Hz,2 H),6.86-6.91(m,2 H),7.23-7.27(m,2 H),7.93(dd,J=8.3,1.5Hz,1 H),8.05(s,1 H),8.12(d,J=8.3Hz,1 H),8.69(d,J=7.8Hz,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+ 353.0。
實例30：(S)-2-(8-甲氧基-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)-N-(1-對-甲苯基乙基)乙醯胺
以與實例2類似的方式、使用2-(8-甲氧基-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)乙酸和(S)-1-(對-甲苯基)乙胺來製備標題化合物以給出呈白色固體之標題化合物(12.3mg，41%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.36(d,J=6.8Hz,3 H),2.26-2.28(m,3 H),4.04(s,3 H),4.90(quin,J=7.2Hz,1 H),5.03(s,2 H),7.13(d,J=7.8Hz,2 H),7.21(d,J=8.3Hz,2 H),7.64(dd,J=8.3,1.0Hz,1 H),7.72-7.76(m,1 H),7.85-7.90(m,1 H),8.71(d,J=7.8Hz,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+ 353.0。
實例31：(S)-2-(8-甲氧基-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)-N-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)乙醯胺
以與實例2類似的方式、使用2-(8-甲氧基-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)乙酸和(S)-1-(4-甲氧基苯基)乙胺來製備標題化合物以給出呈白色固體之標題化合物(11.8mg，38%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.36(d,J=6.8Hz,3 H),3.72-3.74(m,3 H),4.04(s,3 H),4.89(quin,J=7.2Hz,1 H),4.99-5.05(m,2 H),6.86-6.91(m,2 H),7.21-7.27(m,2 H),7.64(dd,J=8.3,1.0Hz,1 H),7.71-7.77(m,1 H),7.84-7.90(m,1 H),8.68(d,J=7.8Hz,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+ 369.0。
實例32：(S)-2-(5-氟-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)-N-(1-對-甲苯基乙基)乙醯胺
以與實例2類似的方式、使用2-(5-氟-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)乙酸和(S)-1-(對-甲苯基)乙胺來製備標題化合物以給出呈白色固體之標題化合物(11.3mg，37%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.37(d,J=6.8Hz,3 H),2.24-2.29(m,4 H),4.87-4.95(m,1 H),5.02(s,2 H),7.11-7.15(m,2 H),7.21(d,J=8.3Hz,2 H),7.71-7.78(m,1 H),8.03-8.14(m,2 H),8.71(d,J=7.8Hz,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+ 341.0。
實例33：(S)-2-(5-氟-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)-N-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)乙醯胺
以與實例2類似的方式、使用2-(5-氟-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)乙酸和(S)-1-(對-甲苯基)乙胺來製備標題化合物以給出呈白色固體之標題化合物(8.4mg，26%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ
ppm 1.36(d,J=6.8Hz,3 H),3.71-3.75(m,3 H),4.84-4.95(m,1 H),5.01(s,2 H),6.86-6.92(m,2 H),7.22-7.28(m,2 H),7.71-7.79(m,1 H),8.04-8.08(m,1 H),8.08-8.15(m,1 H),8.69(d,J=7.8Hz,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+ 356.9。
實例34：(S)-2-(7-甲基-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)-N-(1-對-甲苯基乙基)乙醯胺
以與實例2類似的方式、使用2-(7-甲基-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)乙酸和(S)-1-(對-甲苯基)乙胺來製備標題化合物以給出呈白色固體之標題化合物(28.2mg，92%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.36(d,J=6.8Hz,3 H),2.27(s,3 H),2.57(s,3 H),4.90(t,J=7.3Hz,1 H),5.04(d,J=1.0Hz,2 H),7.10-7.16(m,2 H),7.20-7.23(m,2 H),7.77(d,J=7.8Hz,1 H),8.04(s,1 H),8.13(d,J=7.8Hz,1 H),8.72(d,J=7.8Hz,1 H)；ESI-MS m/z[M+Na]+ 359.0。
實例35：(S)-N-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)-2-(7-甲基-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)乙醯胺
以與實例2類似的方式、使用2-(7-甲基-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)乙酸和(S)-1-(4-甲氧基苯基)乙胺來製備標題化合物以給出呈白色固體之標題化合物(24.1mg，75%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.00-0.00(m,1 H),1.36(d,J=6.8Hz,3 H),2.56-2.59(m,3 H),3.73(s,3 H),4.89(quin,J=7.2Hz,1 H),5.03(d,J=2.0Hz,2 H),6.86-6.91(m,2 H),7.23-7.27(m,2 H),7.75-7.80(m,1 H),8.04(s,
1 H),8.14(d,J=8.3Hz,1 H),8.66-8.73(m,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+ 353.0。
實例36：(S)-2-(7-甲氧基-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)-N-(1-對-甲苯基乙基)乙醯胺
以與實例2類似的方式、使用2-(7-甲氧基-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)乙酸和(S)-1-(對-甲苯基)乙胺來製備標題化合物以給出呈白色固體之標題化合物(23.3mg，78%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.32-1.40(m,3 H),2.27(s,3 H),3.99(s,3 H),4.89(quin,J=7.3Hz,1 H),5.03(d,J=1.0Hz,2 H),7.13(d,J=7.8Hz,2 H),7.22(d,J=7.8Hz,2 H),7.49(dd,J=8.8,2.4Hz,1 H),7.66(d,J=2.9Hz,1 H),8.14(d,J=8.8Hz,1 H),8.72(d,J=8.3Hz,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+ 353.0。
實例37：(S)-2-(7-甲氧基-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)-N-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)乙醯胺
以與實例2類似的方式、使用2-(7-甲氧基-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)乙酸和(S)-1-(4-甲氧基苯基)乙胺來製備標題化合物以給出呈白色固體之標題化合物(20.6mg，66%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.36(d,J=7.3Hz,3 H),3.71-3.74(m,3 H),3.99(s,3 H),4.89(quin,J=7.2Hz,1 H),5.02(d,J=1.5Hz,2 H),6.86-6.91(m,2 H),7.22-7.27(m,2 H),7.49(dd,J=8.8,2.4Hz,1 H),7.66(d,J=2.4Hz,1 H),8.11-8.18(m,1 H),8.69(d,J=7.8Hz,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+
369.0。
實例38：(S)-2-(5-甲氧基-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)-N-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)乙醯胺
以與實例2類似的方式、使用2-(5-甲氧基-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)乙酸和(S)-1-(4-甲氧基苯基)乙胺來製備標題化合物以給出呈白色固體之標題化合物(4.2mg，13%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.36(d,J=6.8Hz,3 H),3.70-3.74(m,3 H),3.92(s,3 H),4.83-4.92(m,1 H),4.95(d,J=2.0Hz,2 H),6.85-6.91(m,2 H),7.25(d,J=8.8Hz,2 H),7.44(d,J=7.8Hz,1 H),7.67-7.71(m,1 H),7.96-8.04(m,1 H),8.65(d,J=8.3Hz,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+ 369.0。
實例39：(S)-2-(5-甲基-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)-N-(1-對-甲苯基乙基)乙醯胺
以與實例2類似的方式、使用2-(5-甲基-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)乙酸和(S)-1-(對-甲苯基)乙胺來製備標題化合物以給出呈白色固體之標題化合物(1.2mg，4%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.34-1.39(m,3 H),2.26-2.29(m,4 H),2.81(s,3 H),4.85-4.94(m,1 H),5.00(s,2 H),7.13(d,J=7.8Hz,2 H),7.19-7.25(m,2 H),7.70(d,J=7.3Hz,1 H),7.91-7.98(m,1 H),8.02(d,J=8.3Hz,1 H),8.71(d,J=7.8Hz,1 H)；ESI-MS m/z[M+Na]+ 359.0。
實例40：(S)-N-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)-2-(5-甲基-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)乙醯胺
以與實例2類似的方式、使用2-(5-甲基-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)乙酸和(S)-1-(4-甲氧基苯基)乙胺來製備標題化合物以給出呈白色固體之標題化合物(0.5mg，2%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.37(d,J=7.3Hz,3 H),2.81(s,3 H),3.72-3.75(m,3 H),4.86-4.94(m,1 H),4.99(s,2 H),6.85-6.93(m,2 H),7.23-7.29(m,2 H),7.68-7.74(m,1 H),7.91-7.97(m,1 H),7.99-8.05(m,1 H),8.68(d,J=8.3Hz,1 H)；ESI-MS m/z[M+Na]+ 375.0。
實例41：(S)-2-(6,8-二甲基-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)-N-(1-對-甲苯基乙基)乙醯胺
以與實例2類似的方式、使用2-(6,8-二甲基-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)乙酸和(S)-1-(對-甲苯基)乙胺來製備標題化合物以給出呈白色固體之標題化合物(10.7mg，36%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.37(d,J=6.8Hz,3 H),2.28(s,3 H),2.73(s,3 H),4.90(quin,J=7.3Hz,1 H),5.03(d,J=2.4Hz,2 H),7.13(d,J=8.3Hz,2 H),7.20-7.23(m,2 H),7.77(s,1 H),7.87(s,1 H),8.71(d,J=7.8Hz,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+ 351.1。
實例42：(S)-2-(6,8-二甲基-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)-N-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)乙醯胺
以與實例2類似的方式、使用2-(6,8-二甲基-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)乙酸和(S)-1-(4-甲氧基苯基)乙胺來製備標題化合物以給出呈白色固體之標題化合物(9.0mg，29%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.37(d,J=6.8Hz,3 H),2.29(d,J=2.4Hz,1 H),2.73(s,3 H),3.73(s,3 H),4.90(quin,J=7.2Hz,1 H),5.02(d,J=2.9Hz,2 H),6.86-6.91(m,2 H),7.23-7.27(m,2 H),7.75-7.79(m,1 H),7.88(d,J=1.0Hz,1 H),8.69(d,J=7.8Hz,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+ 367.0。
實例43：(S)-2-(4-側氧基-6-(三氟甲基)苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)-N-(1-對-甲苯基乙基)乙醯胺
以與實例2類似的方式、使用2-(4-側氧基-6-(三氟甲基)苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)乙酸和(S)-1-(對-甲苯基)乙胺來製備標題化合物以給出呈白色固體之標題化合物(16.8mg，59%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.37(d,J=6.8Hz,3 H),2.26-2.28(m,3 H),4.91(t,J=7.6Hz,1 H),5.11(s,2 H),7.14(d,J=7.8Hz,2 H),7.20-7.25(m,2 H),8.41-8.53(m,3 H),8.75(d,J=7.8Hz,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+ 391.0。
實例44：(S)-N-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)-2-(4-側氧基-6-(三氟甲基)苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)乙醯胺
以與實例2類似的方式、使用2-(4-側氧基-6-(三氟甲基)苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)乙酸和(S)-1-(4-甲氧基苯基)乙胺來製備標題化合物以給出呈白色固體之標題化合物(20.3mg，68%)。1H NMR(500
MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.37(d,J=6.8Hz,3 H),3.73(s,3 H),4.86-4.95(m,1 H),5.10(d,J=1.0Hz,2 H),6.84-6.93(m,2 H),7.23-7.27(m,2 H),8.41-8.54(m,3 H),8.72(d,J=8.3Hz,1 H)；ESI-MS m/z[M+Na]+ 429.0。
實例45：(S)-2-(8-氟-6-甲基-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)-N-(1-(對-甲苯基)乙基)乙醯胺
以與實例2類似的方式、使用2-(8-氟-6-甲基-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)乙酸和(S)-1-(對-甲苯基)乙胺來製備標題化合物以給出呈白色固體之標題化合物(25.5mg，57%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.37(d,J=6.8Hz,3 H),2.27(s,3 H),2.55(s,3 H),4.90(quin,J=7.2Hz,1 H),5.06(s,2 H),7.13(d,J=7.8Hz,2 H),7.22(d,J=7.8Hz,2 H),7.83-7.90(m,2 H),8.72(d,J=8.3Hz,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+ 355.4。
實例46：(S)-N-(1-(2-甲氧基-4-甲基苯基)乙基)-2-(4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)乙醯胺
以與實例2類似的方式，使用2-(4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)乙酸和(S)-1-(2-甲氧基-4-甲基苯基)乙胺，HCl來製備標題化合物以給出呈棕褐色固體之標題化合物(38.8mg，75%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.29(d,J=6.8Hz,3 H),2.28(s,3 H),3.77(s,3 H),5.03-5.08(m,2 H),5.16(quin,J=7.2Hz,1 H),6.75(d,J=7.8Hz,1 H),6.78(s,1 H),7.19(d,J=7.8Hz,1 H),7.92-7.98(m,1 H),8.08-
8.15(m,1 H),8.20-8.28(m,2 H),8.66(d,J=7.8Hz,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+ 353.2。
實例47：(S)-N-(1-(2-氯-4-氟苯基)乙基)-2-(4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)乙醯胺
以與實例2類似的方式，使用2-(4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)乙酸和(S)-1-(2-氯-4-氟苯基)乙胺，HCl來製備標題化合物以給出呈白色固體之標題化合物(30.1mg，57%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.36(d,J=6.8Hz,3 H),5.09(s,2 H),5.19(quin,J=7.1Hz,1 H),7.27(td,J=8.5,2.9Hz,1 H),7.39(dd,J=8.8,2.9Hz,1 H),7.54(dd,J=8.8,6.3Hz,1 H),7.90-7.99(m,1 H),8.11(td,J=7.6,1.5Hz,1 H),8.21-8.27(m,2 H),8.97(d,J=7.3Hz,1 H)；ESI-MS m/z[M,M+2]+ 360.1,362.1。
實例48：(S)-N-(1-(2-溴-4-氟苯基)乙基)-2-(4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)乙醯胺
以與實例2類似的方式，使用2-(4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)乙酸和(S)-1-(2-溴-4-氟苯基)乙胺，HCl來製備標題化合物以給出呈白色固體之標題化合物(37.4mg，63%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.35(d,J=7.3Hz,3 H),5.09(s,2 H),5.11-5.19(m,1 H),7.32(td,J=8.5,2.4Hz,1 H),7.49-7.56(m,2 H),7.92-7.98(m,1 H),8.11(td,J=7.6,1.5Hz,1 H),8.20-8.28(m,2 H),9.00(d,J=7.8Hz,1 H)；ESI-MS m/z[M,M+2]+ 405.1,407.1。
實例49：(S)-N-(1-(4-氟苯基)乙基)-2-(4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)乙醯胺
以與實例2類似的方式、使用2-(4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)乙酸和(S)-1-(4-氟苯基)乙胺來製備標題化合物以給出呈白色固體之標題化合物(27.9mg，59%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.36-1.41(m,3 H),4.95(quin,J=7.2Hz,1 H),5.07(s,2 H),7.12-7.21(m,2 H),7.35-7.41(m,2 H),7.92-7.99(m,1 H),8.08-8.15(m,1 H),8.20-8.29(m,2 H),8.79(d,J=7.8Hz,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+ 327.2。
實例50：(S)-N-((S)-1-(2-甲氧基-4-甲基苯基)乙基)-2-(4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)丙醯胺
實例51：(R)-N-((S)-1-(2-甲氧基-4-甲基苯基)乙基)-2-(4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)丙醯胺
向包含2-(4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)丙酸(50mg，0.228mmol)、HOBT(45mg，0.297mmol)和EDC(66mg，0.342mmol)的小瓶中添加DMF(760μL)。在室溫下攪拌5min之後，添加(S)-1-(2-甲氧基-4-甲基苯基)乙胺，HCl(55mg，0.274mmol)和DIPEA(240μL，1.369mmol)。允許該反應混合物在室溫下攪拌1h，然後添加水
(10mL)。將固體濾出並用水洗滌，然後乾燥以提供棕褐色固體。藉由SFC純化給出呈白色固體之標題化合物。停留時間1.62min：1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.25(d,J=6.8Hz,3 H),1.70-1.77(m,3 H),2.26(s,2 H),3.13-3.19(m,3 H),3.75(s,4 H),5.13(quin,J=7.1Hz,1 H),5.60(q,J=7.3Hz,1 H),6.70(d,J=7.3Hz,1 H),6.76(s,1 H),7.14(d,J=7.3Hz,1 H),7.89-7.96(m,1 H),8.08-8.14(m,1 H),8.20-8.27(m,2 H),8.49(d,J=7.8Hz,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+ 367.2；停留時間2.72min：1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.26(d,J=6.8Hz,3 H),1.73(d,J=7.3Hz,3 H),2.28(s,3 H),3.76(s,3 H),5.14(quin,J=7.2Hz,1 H),5.53-5.60(m,1 H),6.74(d,J=7.8Hz,1 H),6.78(s,1 H),7.13(d,J=7.3Hz,1 H),7.90-7.98(m,1 H),8.11(ddd,J=8.4,7.2,1.5Hz,1 H),8.22(d,J=7.8Hz,1 H),8.26(dd,J=7.8,1.0Hz,1 H),8.52(d,J=7.8Hz,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+ 367.2。
實例52：(S)-N-(1-(2,4-二甲基苯基)乙基)-2-(6-氟-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)乙醯胺
以與實例2類似的方式，使用2-(6-氟-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)乙酸和(S)-1-(2,4-二甲基苯基)乙胺，HCl來製備標題化合物以給出呈白色固體之標題化合物(23.6mg，74%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.33(d,J=6.8Hz,3 H),2.23(s,3 H),2.24(s,3 H),4.99-5.08(m,3 H),6.94(s,1 H),7.01(d,J=7.8Hz,1 H),7.25(d,J=7.8Hz,1 H),7.97-8.03(m,2 H),8.35(dd,J=8.8,4.9Hz,1 H),8.73(d,J=7.8Hz,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+ 355.3。
實例53：(S)-N-(1-(2-氟-4-甲基苯基)乙基)-2-(4-側氧苯並[d][1,2,3]
三
-3(4H)-基)乙醯胺
以與實例2類似的方式，使用2-(4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)乙酸和(S)-1-(2-氟-4-甲基苯基)乙胺，HCl來製備標題化合物以給出呈白色固體之標題化合物(23.4mg，71%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.37(d,J=7.3Hz,3 H),2.29(s,3 H),5.05-5.16(m,3 H),6.93-7.03(m,2 H),7.31(t,J=8.1Hz,1 H),7.91-7.99(m,1 H),8.11(td,J=7.6,1.5Hz,1 H),8.20-8.28(m,2 H),8.83(d,J=7.3Hz,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+ 341.2。
實例54：(S)-N-(1-(2-氟-4-甲基苯基)乙基)-2-(6-氟-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)乙醯胺
以與實例2類似的方式，使用2-(6-氟-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)乙酸和(S)-1-(2-氟-4-甲基苯基)乙胺，HCl來製備標題化合物以給出呈白色固體之標題化合物(13.6mg，42%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.37(d,J=6.8Hz,3 H),2.29(s,3 H),5.05-5.14(m,3 H),6.91-7.04(m,2 H),7.30(t,J=8.1Hz,1 H),7.97-8.04(m,2 H),8.36(dd,J=8.5,5.1Hz,1 H),8.84(d,J=7.8Hz,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+ 359.2。
實例55：(S)-2-(6-氟-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)乙醯胺
以與實例2類似的方式、使用2-(6-氟-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)乙酸和(S)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙胺來製備標題化合物以給出呈白色固體之標題化合物(13.2mg，36%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.37-1.42(m,3 H),4.97(quin,J=7.1Hz,1 H),5.08(s,2 H),7.30-7.35(m,2 H),7.42-7.47(m,2 H),7.97-8.03(m,2 H),8.33-8.40(m,1 H),8.85(d,J=7.8Hz,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+ 411.2。
實例56：(S)-2-(7-甲氧基-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)乙醯胺
以與實例2類似的方式、使用2-(7-甲氧基-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)乙酸和(S)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙胺來製備標題化合物以給出呈白色固體之標題化合物(21.8mg，81%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.40(d,J=6.8Hz,3 H),3.99(s,3 H),4.97(quin,J=7.2Hz,1 H),5.06(s,2 H),7.33(d,J=8.3Hz,2 H),7.44-7.52(m,3 H),7.67(d,J=2.4Hz,1 H),8.15(d,J=9.3Hz,1 H),8.84(d,J=7.8Hz,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+ 423.4。
實例57：(S)-2-(6-甲氧基-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)乙醯胺
以與實例2類似的方式、使用2-(6-甲氧基-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)乙酸和(S)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙胺來製備標題化合物以給出呈白色固體之標題化合物(17.3mg，64%)。1H NMR(500MHz,
DMSO-d 6)δ ppm 1.40(d,J=6.8Hz,3 H),3.98(s,3 H),4.97(quin,J=7.1Hz,1 H),5.06(s,2 H),7.33(d,J=7.8Hz,2 H),7.44-7.49(m,2 H),7.58(d,J=2.9Hz,1 H),7.64-7.69(m,1 H),8.17(d,J=8.8Hz,1 H),8.83(d,J=7.8Hz,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+ 423.3。
實例58：(S)-2-(5-甲氧基-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)乙醯胺
以與實例2類似的方式、使用2-(5-甲氧基-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)乙酸和(S)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙胺來製備標題化合物以給出呈白色固體之標題化合物(16.2mg，60%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.40(d,J=7.3Hz,3 H),3.93(s,3 H),4.93-5.00(m,3 H),7.33(d,J=8.3Hz,2 H),7.43-7.48(m,3 H),7.65-7.72(m,1 H),8.00(t,J=8.3Hz,1 H),8.79(d,J=7.8Hz,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+ 423.3。
實例59：(S)-2-(7-甲氧基-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)-N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)乙醯胺
以與實例2類似的方式、使用2-(7-甲氧基-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)乙酸和(S)-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙胺來製備標題化合物以給出呈白色固體之標題化合物(22.5mg，87%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.41(d,J=6.8Hz,3 H),3.99(s,3 H),5.00(quin,J=7.1Hz,1 H),5.07(s,2 H),7.49(dd,J=8.8,2.9Hz,1 H),7.56(d,J=8.3Hz,2 H),7.67(d,J=2.9Hz,1 H),7.70(d,J=8.8Hz,2 H),8.15
(d,J=8.8Hz,1 H),8.91(d,J=7.8Hz,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+ 407.4。
實例60：(S)-2-(6-甲氧基-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)-N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)乙醯胺
以與實例2類似的方式、使用2-(6-甲氧基-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)乙酸和(S)-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙胺來製備標題化合物以給出呈白色固體之標題化合物(19.9mg，77%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.42(d,J=6.8Hz,3 H),3.97(s,3 H),4.97-5.03(m,1 H),5.07(s,2 H),7.54-7.58(m,3 H),7.65(dd,J=9.0,2.7Hz,1 H),7.70(d,J=7.8Hz,2 H),8.17(d,J=9.3Hz,1 H),8.90(d,J=7.8Hz,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+ 407.4。
實例61：(S)-2-(5-甲氧基-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)-N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)乙醯胺
以與實例2類似的方式、使用2-(5-甲氧基-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)乙酸和(S)-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙胺來製備標題化合物以給出呈白色固體之標題化合物(12.9mg，50%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.41(d,J=7.3Hz,3 H),3.93(s,3 H),4.96-5.04(m,3 H),7.41-7.47(m,1 H),7.56(d,J=8.3Hz,2 H),7.66-7.73(m,3 H),7.99(t,J=8.3Hz,1 H),8.86(d,J=7.8Hz,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+ 407.4。
實例62：(S)-2-(8-甲氧基-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)乙醯胺
以與實例2類似的方式、使用2-(8-甲氧基-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)乙酸和(S)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙胺來製備標題化合物以給出呈白色固體之標題化合物(4.8mg，18%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.39(d,J=7.3Hz,3 H),4.04(s,3 H),4.97(quin,J=7.1Hz,1 H),5.06(s,2 H),7.33(d,J=8.3Hz,2 H),7.43-7.49(m,2 H),7.62-7.67(m,1 H),7.74(dd,J=7.8,1.0Hz,1 H),7.84-7.91(m,1 H),8.82(d,J=7.3Hz,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+ 423.3。
實例63：(S)-2-(8-甲氧基-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)-N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)乙醯胺
以與實例4類似的方式、使用2-(8-甲氧基-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)乙酸和(S)-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙胺來製備標題化合物以給出呈白色固體之標題化合物(2.6mg，10%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.41(d,J=6.8Hz,3 H),4.04(s,3 H),5.00(quin,J=7.3Hz,1 H),5.07(s,2 H),7.56(d,J=8.3Hz,2 H),7.65(d,J=8.3Hz,1 H),7.70(d,J=8.3Hz,2 H),7.74(dd,J=8.1,1.2Hz,1 H),7.84-7.90(m,1 H),8.89(d,J=7.8Hz,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+ 407.3。
實例64：(S)-2-(6-氟-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)-N-(1-(4-
(三氟甲基)苯基)乙基)乙醯胺
以與實例2類似的方式、使用2-(6-氟-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)乙酸和(S)-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙胺來製備標題化合物以給出呈白色固體之標題化合物(10.6mg，40%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.41(d,J=7.3Hz,3 H),4.97-5.05(m,1 H),5.10(s,2 H),7.56(d,J=7.8Hz,2 H),7.70(d,J=8.3Hz,2 H),7.97-8.02(m,2 H),8.36(ddq,J=8.2,4.9,1.5,1.5,1.5Hz,1 H),8.92(d,J=7.8Hz,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+ 395.3。
實例65：(S)-N-(1-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)乙基)-2-(4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)乙醯胺
以與實例2類似的方式、使用2-(4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)乙酸和(S)-1-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)乙胺來製備標題化合物以給出呈白色固體之標題化合物(11.3mg，60%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.42(d,J=6.8Hz,3 H),5.10(s,2 H),5.14-5.21(m,1 H),7.59-7.70(m,3 H),7.92-7.98(m,1 H),8.11(ddd,J=8.4,7.2,1.5Hz,1 H),8.21-8.27(m,2 H),9.02(d,J=7.3Hz,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+ 395.6。
實例66：(S)-N-(1-(4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-2-(4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)乙醯胺
以與實例2類似的方式，使用2-(4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)乙酸和(S)-1-(4-(二氟甲氧基)苯基)乙胺，HCl來製備標題化合物以給出呈白色固體之標題化合物(19.2mg，53%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.35-1.40(m,3 H),4.88-4.99(m,1 H),5.03-5.09(m,2 H),7.03-7.36(m,3 H),7.14(d,J=8.8Hz,2 H),7.39(d,J=8.8Hz,2 H),7.95-7.98(m,1 H),8.08-8.15(m,1 H),8.21-8.28(m,2 H),8.81(d,J=7.8Hz,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+ 375.7。
實例67：(S)-N-(1-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)乙基)-2-(5-甲氧基-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)乙醯胺
以與實例2類似的方式、使用2-(5-甲氧基-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)乙酸和(S)-1-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)乙胺來製備標題化合物以給出呈白色固體之標題化合物(15.0mg，73%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.42(d,J=6.8Hz,3 H),3.92(s,3 H),4.97-5.02(m,2 H),5.16(quin,J=7.1Hz,1 H),7.44(d,J=8.3Hz,1 H),7.57-7.72(m,4 H),7.99(t,J=8.1Hz,1 H),8.97(d,J=7.3Hz,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+ 425.4。
實例68：(S)-N-(1-(4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-2-(6-氟-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)乙醯胺
以與實例2類似的方式，使用2-(6-氟-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)乙酸和(S)-1-(4-(二氟甲氧基)苯基)乙胺，HCl來製備標題化合物以給出呈白色固體之標題化合物(12.1mg，55%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.38(d,J=6.8Hz,3 H),4.89-4.99(m,1 H),5.07(s,2 H),7.03-7.41(m,5 H),7.95-8.05(m,2 H),8.33-8.40(m,1 H),8.77-8.84(m,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+ 393.4。
實例69：(S)-N-(1-(4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-2-(5-甲氧基-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)乙醯胺
以與實例2類似的方式，使用2-(5-甲氧基-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)乙酸和(S)-1-(4-(二氟甲氧基)苯基)乙胺，HCl來製備標題化合物以給出呈白色固體之標題化合物(17.5mg，78%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.38(d,J=6.8Hz,3 H),3.93(s,3 H),4.89-5.00(m,3 H),7.01-7.41(m,2 H),7.11-7.16(m,1 H),7.42-7.47(m,1 H),7.67-7.72(m,1 H),7.99(t,J=8.3Hz,1 H),8.75(d,J=7.8Hz,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+ 405.4。
實例70：(S)-N-(1-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-(4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)乙醯胺
以與實例2類似的方式，使用2-(4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)乙酸和(S)-1-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)乙胺，HCl來製備標題化合物以給出呈白色固體之標題化合物(6.0mg，27%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.40(d,J=6.8Hz,3 H),5.09(s,2 H),5.13(quin,
J=7.1Hz,1 H),7.27(d,J=8.8Hz,1 H),7.36(dd,J=10.5,1.7Hz,1 H),7.56(t,J=8.5Hz,1 H),7.92-7.99(m,1 H),8.11(td,J=7.6,1.5Hz,1 H),8.21-8.28(m,2 H),8.95(d,J=7.8Hz,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+ 411.3。
實例71：(S)-N-(1-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-(6-氟-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)乙醯胺
以與實例2類似的方式，使用2-(6-氟-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)乙酸和(S)-1-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)乙胺，HCl來製備標題化合物以給出呈白色固體之標題化合物(7.8mg，33%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.40(d,J=6.8Hz,3 H),5.09(s,2 H),5.10-5.17(m,1 H),7.27(d,J=9.8Hz,1 H),7.36(d,J=10.7Hz,1 H),7.55(t,J=8.5Hz,1 H),7.95-8.04(m,2 H),8.36(dd,J=8.5,5.1Hz,1 H),8.95(d,J=7.3Hz,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+ 429.2。
實例72：(S)-N-(1-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-(5-甲氧基-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)乙醯胺
以與實例2類似的方式，使用2-(5-甲氧基-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)乙酸和(S)-1-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)乙胺，HCl來製備標題化合物以給出呈白色固體之標題化合物(11.8mg，49%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.37-1.42(m,3 H),3.92(s,3 H),4.99(s,2 H),5.13(quin,J=7.2Hz,1 H),7.26(d,J=8.8Hz,1 H),7.33-7.39(m,1 H),7.44(d,J=8.3Hz,1 H),7.56(t,J=8.5Hz,1 H),7.69(dd,
J=7.8,1.0Hz,1 H),7.97-8.03(m,1 H),8.90(d,J=7.3Hz,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+ 441.2。
實例73：2-(4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)-N-苯乙基乙醯胺
向2-(4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)乙酸(25mg，0.122mmol)於DCM(406μL)中的溶液裡添加1滴DMF和草醯氯(21μL，0.244mmol)。允許將該混合物在室溫下攪拌45min，並且然後添加至2-苯基乙胺(15μL，0.122mmol)和三乙胺(19μL，0.134mmol)於400μL DCM中的溶液裡。將反應混合物在室溫下攪拌18h。藉由HPLC方法A進行純化，提供了呈白色固體之標題化合物(11.1mg，30%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.73(t,J=7.6Hz,2 H),3.29-3.34(m,2 H),5.00(s,2 H),7.20-7.33(m,5 H),7.93-7.99(m,1 H),8.12(td,J=7.6,1.5Hz,1 H),8.23-8.29(m,2 H),8.41(t,J=5.6Hz,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+ 309.9。
實例74：N-(4-氯苯乙基)-2-(4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)乙醯胺
向2-(4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)乙酸(25mg，0.122mmol)於DCM(406μL)中的溶液裡添加1滴DMF和草醯氯(21μL，0.244mmol)。將該混合物在室溫下攪拌45min，然後添加至2-(4-氯苯基)乙胺(17μL，0.122mmol)和三乙胺(19μL，0.134mmol)於400μL DCM中的溶液裡。將反應混合物在室溫下攪拌18h。藉由快速矽膠層析法進行純化，用在庚烷中的0-70% EtOAc洗提，提供呈白色固體之標題化合物(5.2mg，13%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.73(t,
J=7.1Hz,2 H),3.28-3.32(m,2 H),4.99(s,2 H),7.24-7.29(m,2 H),7.33-7.37(m,2 H),7.93-8.00(m,1 H),8.12(td,J=7.6,1.5Hz,1 H),8.23-8.29(m,2 H),8.39(t,J=5.6Hz,1 H)；ESI-MS m/z[M,M+2]+ 342.9,344.9。
實例75：N-(3-氯苯乙基)-2-(4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)乙醯胺
以與實例74類似的方式、使用2-(4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)乙酸和2-(3-氯苯基)乙胺來製備標題化合物以給出呈白色固體之標題化合物(8.4mg，20%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.75(t,J=7.1Hz,2 H),3.32-3.36(m,2 H),4.99(s,2 H),7.18-7.35(m,4 H),7.96(td,J=7.6,1.5Hz,1 H),8.12(td,J=7.6,1.5Hz,1 H),8.23-8.29(m,2 H),8.41(t,J=5.6Hz,1 H)；ESI-MS m/z[M,M+2]+ 342.9,344.9。
實例76：N-(4-甲基苯乙基)-2-(4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)乙醯胺
以與實例73類似的方式、使用2-(4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)乙酸和2-(對-甲苯基)乙胺來製備標題化合物以給出呈白色固體之標題化合物(5.5mg，14%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.26(s,3 H),2.68(t,J=7.6Hz,2 H),3.25-3.31(m,2 H),4.99(s,2 H),7.10(s,4 H),7.92-8.00(m,1 H),8.12(ddd,J=8.4,7.2,1.5Hz,1 H),8.23-8.29(m,2 H),8.37-8.42(m,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+ 323.0。
實例77：N-(4-羥基苯乙基)-2-(4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)
乙醯胺
以與實例1類似的方式、使用2-(4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)乙酸和4-(2-胺乙基)苯酚來製備標題化合物以給出呈白色固體之標題化合物(26.7mg，68%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.59-2.64(m,2 H),3.22-3.25(m,2 H),4.99(s,2 H),6.65-6.71(m,2 H),7.00(d,J=8.8Hz,2 H),7.93-7.99(m,1 H),8.12(td,J=7.8,1.5Hz,1 H),8.22-8.29(m,2 H),8.37(t,J=5.6Hz,1 H),9.15-9.19(m,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+ 325.0。
實例78：N-(4-甲氧基苯乙基)-苯基)-N-甲基-2-(4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)乙醯胺
以與實例4類似的方式、使用2-(4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)乙酸和2-(4-甲氧基苯基)-N-甲基乙胺來製備標題化合物以給出呈白色固體之標題化合物(15.2mg，59%)。旋轉異構物的混合物：1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.66-2.73(m,1 H),2.83-3.10(m,4 H),2.90(t,J=7.6Hz,1 H),3.41-3.46(m,1 H),3.63(t,J=7.3Hz,1 H),3.70-3.76(m,3 H),5.11-5.34(m,2 H),6.82-6.88(m,1 H),6.89-6.94(m,1 H),7.12-7.16(m,1 H),7.24-7.28(m,1 H),7.92-8.01(m,1 H),8.09-8.17(m,1 H),8.21-8.30(m,2 H)；ESI-MS m/z[M+H]+ 353.9。
實例79：(S)-2-(4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)-N-(2-苯基丙基)乙醯胺
以與實例2類似的方式、使用2-(4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)乙酸和(S)-2-苯基丙烷-1-胺來製備標題化合物以給出呈白色固體之標題化合物(12.5mg，53%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.20(d,J=6.8Hz,3 H),2.89(sxt,J=7.1Hz,1 H),3.24(dd,J=7.1,6.1Hz,2 H),4.99(s,2 H),7.17-7.34(m,5 H),7.92-7.99(m,1 H),8.12(ddd,J=8.4,7.2,1.5Hz,1 H),8.22-8.29(m,2 H),8.36(t,J=5.9Hz,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+ 323.0。
實例80：(R)-2-(4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)-N-(2-苯基丙基)乙醯胺
以與實例2類似的方式、使用2-(4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)乙酸和(R)-2-苯基丙烷-1-胺來製備標題化合物以給出呈白色固體之標題化合物(13.1mg，56%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.20(d,J=6.8Hz,3 H),2.86-2.93(m,1 H),3.22-3.26(m,2 H),4.99(s,2 H),7.17-7.34(m,5 H),7.96(td,J=7.6,1.5Hz,1 H),8.12(ddd,J=8.4,7.2,1.5Hz,1 H),8.22-8.29(m,2 H),8.36(t,J=5.9Hz,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+ 323.0。
實例81：N-(2-氯-4-甲氧基苯乙基)-2-(4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)乙醯胺
以與實例2類似的方式、使用2-(4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)乙酸和2-(2-氯-4-甲氧基苯基)乙胺來製備標題化合物以給出呈白色固體之標題化合物(16.6mg，61%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.78(t,J=7.3Hz,2 H),3.25-3.30(m,2 H),3.31(s,2 H),3.75(s,3 H),
4.99(s,2 H),6.87(dd,J=8.5,2.7Hz,1 H),7.01(d,J=2.9Hz,1 H),7.21-7.27(m,1 H),7.93-8.00(m,1 H),8.09-8.16(m,1 H),8.22-8.30(m,2 H),8.42(t,J=5.6Hz,1 H)；ESI-MS m/z[M,M+2]+ 373.0,374.9。
實例82：(R)-N-(1-(4-甲氧基苯基)丙烷-2-基)-2-(4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)乙醯胺
以與實例2類似的方式、使用2-(4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)乙酸和(R)-1-(4-甲氧基苯基)丙烷-2-胺來製備標題化合物以給出呈白色固體之標題化合物(17.9mg，70%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.03(d,J=6.8Hz,3 H),2.53-2.72(m,2 H),3.70-3.74(m,3 H),3.91(spt,J=6.8Hz,1 H),4.92-5.02(m,2 H),4.97(d,J=4.9Hz,2 H),6.79-6.88(m,2 H),7.09-7.15(m,2 H),7.92-8.00(m,1 H),8.12(ddd,J=8.4,7.2,1.5Hz,1 H),8.22-8.30(m,3 H)；ESI-MS m/z[M+H]+ 354.0。
實例83：(S)-N-(1-(4-甲氧基苯基)丙烷-2-基)-2-(4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)乙醯胺
以與實例2類似的方式、使用2-(4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)乙酸和(S)-1-(4-甲氧基苯基)丙烷-2-胺來製備標題化合物以給出呈白色固體之標題化合物(14.1mg，55%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.03(d,J=6.8Hz,3 H),2.53-2.74(m,2 H),3.70-3.74(m,3 H),3.88-3.96(m,1 H),4.92-5.02(m,2 H),6.81-6.88(m,2 H),7.08-7.16(m,2 H),7.96(ddd,J=8.1,7.1,1.5Hz,1 H),8.12(td,J=7.6,1.5
Hz,1 H),8.22-8.30(m,3 H)；ESI-MS m/z[M+H]+ 353.9。
實例84：(S)-N-(1-(4-氯-2-甲氧基苯基)丙烷-2-基)-2-(4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)乙醯胺
以與實例2類似的方式、使用2-(4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)乙酸和(S)-1-(4-氯-2-甲氧基苯基)丙烷-2-胺來製備標題化合物以給出呈白色固體之標題化合物(19.7mg，70%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.03(d,J=6.8Hz,3 H),2.67(d,J=6.8Hz,2 H),3.78-3.82(m,3 H),3.97-4.07(m,1 H),4.89-4.99(m,2 H),6.92(dd,J=7.8,2.0Hz,1 H),7.01(d,J=2.0Hz,1 H),7.14(d,J=8.3Hz,1 H),7.93-7.99(m,1 H),8.12(td,J=7.6,1.5Hz,1 H),8.20(d,J=7.8Hz,1 H),8.22-8.28(m,2 H)；ESI-MS m/z[M,M+2]+ 386.9,389.0。
實例85：(S)-N-(1-(2-氯-4-甲氧基苯基)丙烷-2-基)-2-(4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)乙醯胺
以與實例2類似的方式，使用2-(4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)乙酸和(S)-1-(2-氯-4-甲氧基苯基)丙烷-2-胺，HCl來製備標題化合物以給出呈棕褐色固體之標題化合物(32.5mg，36%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.07(d,J=6.8Hz,3 H),2.75-2.78(m,2 H),3.75(s,3 H),3.99-4.09(m,1 H),4.89-5.02(m,2 H),6.86(dd,J=8.5,2.7Hz,1 H),6.99(d,J=2.4Hz,1 H),7.22-7.27(m,1 H),7.96-7.99(m,1 H),8.12(ddd,J=8.4,7.2,1.5Hz,1 H),8.21-8.31(m,3 H)；ESI-MS m/z[M,M+2]+ 386.9,388.9。
實例86：(S)-2-(4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)乙醯胺
將2-(4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)乙酸(23mg，0.11mmol)、(S)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙烷-1-胺鹽酸鹽(31.5mg，0.12mmol)、N-乙基-N-異丙基丙烷-2-胺(0.059mL，0.336mmol)、N1-((乙胺基)亞甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺鹽酸鹽(26mg，0.135mmol)和1H-苯並[d][1,2,3]三唑-1-醇(18mg，0.135mmol)於DMF(1mL)中的混合物在室溫下攪拌3小時。將殘餘物用MeOH稀釋，然後經由HPLC方法A進行純化，以提供呈灰白色固體之標題化合物(16mg，35%)。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ ppm 0.86-0.97(m,3 H)1.79-1.91(m,2 H)4.87-4.96(m,1 H)5.13(s,2 H)6.20-6.28(m,1 H)7.14-7.20(m,2 H)7.30-7.34(m,2 H)7.80-7.89(m,1 H)7.96-8.02(m,1 H)8.17-8.26(m,1 H)8.36-8.40(m,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+407。
實例87：(S)-2-(4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)-N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)丙基)乙醯胺
以與實例87類似的方式、使用(S)-1-(4-(三氟甲基)苯基)丙烷-1-胺鹽酸鹽來製備標題化合物以給出呈灰白色固體之標題化合物(19mg，56%)。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ ppm 0.92(t,J=7.1Hz,3 H)1.86(t,J=7.3Hz,2 H)4.95(d,J=7.3Hz,1 H)5.13(s,2 H)6.31(d,J=7.8
Hz,1 H)7.40(d,J=7.8Hz,2 H)7.59(d,J=7.8Hz,2 H)7.86(d,J=8.3Hz,1 H)8.00(s,1 H)8.21(d,J=8.3Hz,1 H)8.38(d,J=7.8Hz,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+ 391。
本發明的化合物可以單獨地或以藥用組成物之形式給予。在實踐中，本發明之化合物通常以藥用組成物的形式(即與至少一種藥學上可接受之賦形劑相混合)給予。藥學上可接受的一種或多種賦形劑的比例和性質由所選擇的本發明化合物之特性、所選擇的給藥途徑、和標準的藥物實踐來確定。
在另一個實施方式中，本發明提供了藥用組成物，其包括：本發明之化合物和至少一種藥學上可接受之賦形劑。
在實現對此類治療有需求的患者的治療中，本發明之化合物能以使得該化合物可生物利用的任何形式和途徑給予。本發明之化合物可以藉由多種途徑(包括口服，特別是藉由片劑和膠囊劑)給予。本發明的化合物可以藉由腸胃外的途徑給予，更具體地藉由吸入、皮下地、肌內地、靜脈內地、動脈內地、經皮地、經鼻地、經直腸地、經陰道地、眼部地(occularly)、局部、舌下、和口腔地、腹膜內地、脂肪內地(intraadiposally)、鞘內地和經由局部遞送(例如藉由導管或支架)給予。
熟習該項技術者可以根據所選擇化合物之具體特徵、需治療之障礙或病症、障礙或病症之時期、以及其他相關的情況容易選擇適當的形式和給予途徑。本發明的藥用組成物可以例如以片劑、膠囊劑、扁囊劑、紙劑(papers)、錠劑、糯米紙囊劑、酏劑、軟膏劑、透皮貼劑、氣霧劑、吸入劑、栓劑、溶劑、以及混懸劑的形式向患者給予。
本發明之藥用組成物以製藥領域熟知的方式來製備並且包括至少一種作為活性成分的本發明之化合物。本發明化合物之數量可以根據其具體形式改變並且可以方便地是在單位劑型的重量的1%至約50%之間。術語
“藥學上可接受之賦形劑”指的是在製備藥用組成物中典型使用的那些並且應該係以使用的量藥用純的並且無毒的。它們通常是固體、半固體、或液體材料，總的來說其可以作為活性成分的運載體或媒介。藥學上可接受之賦形劑的一些實例發現於《雷明頓製藥科學》(Remington’s Pharmaceutical Sciences)和《藥物賦形劑手冊》(the Handbook of Pharmaceutical Excipients)，並且包括稀釋劑、運載體、載體、軟膏基質、粘合劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑、甜味劑、調味劑、凝膠基質、緩釋基質、穩定劑、防腐劑、溶劑、助懸劑、緩衝劑、乳化劑、染色劑、推進劑、包衣劑、以及其他。
本發明之藥用組成物較佳的是以單位劑型配製，每一劑量典型地包含從約0.5mg到約100mg的本發明的化合物。術語“單位劑型”指的是物理離散的單位，其包含一預定量的有效成分，與適合的藥用賦形劑聯合，由此在給藥方案中使用一個或多個單位劑型以產生所希望的治療效果。一個或多個“單位劑型”可以被採用以影響典型地在日程表上的治療劑量。
在一個具體變化中，該組成物係一適用於口服給藥的藥用組成物，諸如片劑或膠囊劑或液體配製物，例如一適用於口服給藥的溶液或混懸劑。在再另一個具體的變化中，該藥用組成物係一適合於腸胃外給藥的液體配製物。
在另一個實施方式中，本發明提供一治療與GPR139相關聯的疾病、障礙或病症之方法，該方法包括：向對其有需要的患者給予有效量的本發明之化合物。在另一個實施方式中，提供了本發明之化合物用於作為藥劑。本發明還提供了本發明化合物之用途，包括用於生產一藥劑以治療在此所描述的與GPR139相關聯的疾病、障礙或病症之用途。本發明之化合物係GPR139激動劑用於治療多種受試者(例如，人類、非人哺乳動物和非哺乳動物)。
如在此所使用的術語“病症”、“障礙”、和“疾病”涉及任何不健康的
或異常的狀態。本發明該等化合物係GPR139激動劑並且可以用於治療多種病症。術語“與GPR139相關聯的疾病、障礙或病症”包括其中GPR139的激動劑可以提供治療益處的病症、障礙、和疾病，例如CNS障礙、胰腺障礙(如胰腺炎)、苯丙酮尿症、和垂體障礙。
術語“與GPR139相關聯之疾病、障礙或病症”尤其具體包括但不限於CNS障礙(如精神分裂症)、自閉譜系疾患、睡眠障礙、抑鬱症、雙極性障礙、認知損傷(包括輕度認知損傷)、阿茲海默症、影響短時記憶的障礙、影響長時記憶的障礙、注意力不足過動症、創傷後精神壓力障礙、藥物濫用、藥物成癮、飲食疾患、強迫症、焦慮症(包括廣泛性焦慮障礙和社交焦慮障礙)、疼痛、纖維肌痛以及在此提及的其他障礙。
精神分裂症係慢性、嚴重並且失能性障礙，其部分表徵為陰性症狀，如感情遲鈍、社交功能缺陷、興趣缺乏、動機缺乏和言語貧乏；以及與精神分裂症(CIAS)相關聯的認知損傷，例如注意力損傷、工作記憶損傷、執行功能和社交認知損傷。自閉譜系疾患係一組發育障礙，其可以引起顯著的社交、溝通和行為的挑戰(重複和定型行為)。由於從GPR139激動劑預期的親社會作用，本發明的化合物可以治療精神分裂症和自閉譜系疾患。
具體地說，術語“與GPR139相關聯的疾病、障礙或病症”包括精神分裂症。
具體地說，術語“與GPR139相關聯的疾病、障礙或病症”包括自閉譜系疾患。
具體地說，術語“與GPR139相關聯的疾病、障礙或病症”包括成癮。實例包括對尼古丁、酒精、和/或可卡因成癮。
具體地說，術語“與GPR139相關聯的疾病、障礙或病症”包括注意力不足過動症。
具體地說，術語“與GPR139相關聯的疾病、障礙或病症”包括雙極性
障礙。
具體地說，術語“與GPR139相關聯的疾病、障礙或病症”包括抑鬱症，如重性抑鬱障礙。
術語“治療(treat)”、“治療(treatment)”和“治療(treating)”包括改善在此所描述之病症。術語“治療(treat)，”“治療(treatment)，”和“治療(treating)”包括在此所述的所有提供減緩、中斷、阻止、控制或停止病症的狀態或進展的過程，但未必指示所有症狀的全部消除或病症的治癒。術語“治療(treat)，”“治療(treatment)，”和“治療(treating)”旨在包括此類障礙的治療性治療。術語“治療(treat)，”“治療(treatment)，”和“治療(treating)”旨在包括此類障礙的預防性治療。
如在此使用的術語“患者”和“受試者”包括人類和非人動物，例如哺乳動物，諸如小鼠、大鼠、豚鼠、狗、貓、兔、乳牛、馬、羊、綿羊、以及豬。該術語還包括鳥、魚、爬行類、兩極類、以及類似物。應當理解的是一更具體的患者係人。而且，更具體的患者和受試者係非人類哺乳動物，諸如小鼠、大鼠、和狗。
如在此所使用，術語“有效量”指的是本發明化合物之數量，其以單一劑量或多個劑量給予後治療遭受所提及的病症的患者。治療有效量可以由作為熟習該項技術者的主治診斷醫生藉由使用已知方法和藉由在類似情況下獲得的結果很容易得到確定。在決定該有效量(劑量)中，多種因素被主治診斷醫生所考慮，包括但不限於：患者的種類；其大小、年齡、和一般健康狀況；所涉及的具體病症、障礙、或疾病；病症、障礙、或疾病的或牽連或嚴重的程度，個體患者的響應；給予的具體化合物；給藥方式；所給予的製劑的生物利用度特徵；所選擇的劑量方案；伴隨藥物的使用；以及其他相關情況。本發明之有效量(治療劑量)係預計從1mg至100mg的範圍。具體的量由專業人員決定。儘管該等劑量係基於具有約
60kg至約70kg的體重的普通人類受試者，但是內科醫師將能夠確定用於具有體重落在此體重範圍外的患者的適當劑量。
本發明之化合物可以與一種或多種其他藥理學上有活性的化合物或療法(用於治療一種或多種其中指示GPR139的障礙、疾病或病症)組合，可以與用於治療與GPR139相關聯的特定疾病、障礙或病症的一種或多種化合物或療法組合而同時地、順序地、或分開地給予。
例如，在精神分裂症的治療中，本發明之化合物可以與以下各項組合給予：鎮靜劑、催眠藥、抗焦慮藥、抗精神病藥、抗焦慮劑、環吡咯酮、咪唑並吡啶、吡唑並嘧啶、弱鎮定劑、褪黑素激動劑和拮抗劑、褪黑素能劑、苯二氮平類藥物(benzodiazepines)、巴比妥鹽(barbiturates)、mGlu2/3激動劑、5HT-2拮抗劑、PDE10拮抗劑、GlyT1抑制劑、以及類似物，例如：阿地唑侖、阿洛巴比妥(allobarbital)、阿洛米酮(alonimid)、阿普唑侖(alprazolam)、阿米舒必利(amisulpride)、阿米替林(amitriptyline)、異戊巴比妥(amobarbital)、阿莫沙平(amoxapine)、阿立哌唑(aripiprazole)、苯他西泮(bentazepam)、苯佐他明(benzoctamine)、溴替唑侖(brotizolam)、安非他酮(bupropion)、丁螺環酮(busprione)、布塔巴比妥(butabarbital)、布他比妥(butalbital)、卡普脲(capuride)、卡波氯醛(carbocloral)、氯醛甜菜鹼(chloral betaine)、水合氯醛(chloral hydrate)、氯米帕明(clomipramine)、氯硝西泮(clonazepam)、氯哌喹酮(cloperidone)、氯拉卓酸(clorazepate)、利眠寧(chlordiazepoxide)、氯乙雙酯(clorethate)、氯丙
(chlorpromazine)、氯氮平(clozapine)、環丙西泮(cyprazepam)、地昔帕明(desipramine)、地克拉莫(dexclamol)、地西泮(diazepam)、氯醛比林(dichloralphenazone)、雙丙戊酸
(divalproex)、苯海拉明(diphenhydramine)、多塞平(doxepin)、艾司唑侖(estazolam)、乙氯維諾(ethchlorvynol)、依託咪酯(etomidate)、非諾班(fenobam)、氟硝安定(flunitrazepam)、氟哌噻噸(flupentixol)、氟奮乃靜(fluphenazine)、氟西泮(flurazepam)、氟伏沙明(fluvoxamine)、氟西汀(fluoxetine)、富灑西泮(fosazepam)、格魯米特(glutethimide)、哈拉西泮(halazepam)、氟哌啶醇(haloperidol)、羥
(hydroxyzine)、丙咪
(imipramine)、鋰(lithium)、蘿拉西泮(lorazopam)、氯甲西泮(lormetazepam)、馬普替林(maprotiline)、甲氯喹酮(mecloqualone)、褪黑激素(melatonin)、甲苯比妥(mephobarbital)、眠爾通(meprobamate)、安眠酮(methaqualone)、咪達氟(midaflur)、咪達唑侖(midazolam)、奈法唑酮(nefazodone)、尼索胺酯(nisobamate)、硝基安定(nitrazopam)、去甲替林(nortriptyline)、奧氮平(olanzapine)、奧沙西泮(oxazepam)、副醛(paraldehyde)、帕羅西汀(paroxetine)、戊巴比妥(pentobarbital)、哌拉平(perlapine)、奮乃靜(perphenazine)、苯乙肼(phenelzine)、苯巴比妥(phenobarbital)、普拉西泮(prazepam)、異丙(promethazine)、異丙酚(propofol)、普羅替林(protriptyline)、誇西泮(quazepam)、喹硫平(quetiapine)、瑞氯西泮(reclazepam)、利培酮(risperidone)、咯來米特(roletamide)、司可巴比妥(secobarbital)、舍曲林(sertraline)、舒普羅酮(suproclone)、替馬西泮(temazopam)、硫利達
(thioridazine)、替沃噻噸(thiothixene)、曲卡唑酯(tracazolate)、卡尼爾環丙美(kanylcypromaine)、曲唑酮(trazodone)、三唑侖(triazolam)、曲匹泮(trepipam)、三甲氧苯醋醯胺(tricetamide)、三氯福司
(triclofos)、三氟啦
(trifluoperazine)、曲美托
(trimetozine)、曲米帕明(trimipramine)、烏達西泮(uldazepam)、文拉法辛(venlafaxine)、紮來普隆(zaleplon)、齊拉西酮(ziprasidone)、唑拉西泮(zolazepam)、唑吡坦(zolpidem)。
還例如，在治療抑鬱症中，本發明化合物可與以下各項組合給予：抗抑鬱劑或抗焦慮劑，包括去甲腎上腺素再攝取抑制劑(包括三級胺三環類和二級胺三環類)、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)、單胺氧化酶抑制劑(MAOI)、單胺氧化酶的可逆抑制劑(RIMA)、5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNR1)、促腎上腺皮質激素釋放因數(CRF)拮抗劑、腎上腺素能受體拮抗劑、神經激肽-1受體拮抗劑、非典型抗抑鬱劑、苯二氮平類藥物、5-HTA激動劑或拮抗劑(尤其是5-HTA部分激動劑)、以及促腎上腺皮質激素釋放因數(CRF)拮抗劑。特定試劑包括：阿米替林，氯米帕明，多塞平，丙米和曲米帕明；阿莫沙平，地昔帕明，馬普替林，去甲替林和普羅替林；氟西汀，氟伏沙明，帕羅西汀和舍曲林；異卡波肼，苯乙肼，反苯環丙胺和司來吉蘭；嗎氯貝胺，文拉法辛；度洛西汀；阿瑞吡坦；安非他酮，鋰，奈法唑酮，曲唑酮和維路沙
；阿普唑侖，利眠寧，氯硝西泮，二鉀氯氮卓，地西泮，哈拉西泮，蘿拉西泮，奧沙西泮和普拉西泮；丁螺環酮，氟辛克生，吉哌隆和伊沙匹隆以及類似物。
在又另一個實例中，在治療阿茲海默症或輕度認知損傷中，本發明的該等化合物可以與以下各項組合給予：抗阿爾茨海默氏劑、β-分泌酶抑制劑、γ-分泌酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、NSAID(包括布洛芬)、維生素E、抗澱粉樣蛋白抗體，還有鎮靜劑、催眠藥、抗焦慮劑、抗精神病藥、抗焦慮藥、和鎮定劑，以及如用於治療阿茲海默症或輕度認知損傷的此類其他藥物。
可以藉由多種方法確定化合物作為GPR139激動劑的活性，包括體外和體內方法。
實例A：GPR139競爭結合
這種基於膜的測定測量化合物在穩定轉染的CHO-TRex膜中競爭性地結合GPR139的能力。CHO-TRex(生命技術公司(Life Technologies))細胞穩定地表現人GPR139受體，該受體的表現藉由四環素可誘導元件控制。將細胞在包含F12K、10%無四環素FBS、1% Penn/Strep、200μg/mL潮黴素的培養基中培養。在生長培養基中，用1μg/mL多西環素(西格馬(sigma)D9891)誘導GPR139受體表現持續18小時。在添加多西環素之後，將細胞收集在PBS中並且藉由200xG離心5分鐘而沉澱。抽吸出液體並且將細胞重懸於冰冷裂解緩衝液(20mM HEPES/5mM EDTA pH 7.4/1X羅氏(Roche)蛋白酶抑制劑)中。將樣品渦旋直至均勻並且然後放置於冰上，並使用杜恩斯(Dounce)均質器在50%功率上均質化3次單獨的時間，每次持續10個衝程。將裂解液在臺式索福(Sorvall)中以2000xG在4℃下離心10分鐘，並且將上清液回收並在索福超速離心機中以35,000rpm在4℃下離心30分鐘。棄去上清液並且將剩餘的沉澱重懸於裂解緩衝液(20mM HEPES/0.1mM EGTA/羅氏蛋白酶抑制劑)中。使用賽默飛世爾(ThermoFisher)BCA定量試劑盒來確定膜蛋白濃度並等分入微管中。將管急速冷凍於LN2中並且儲存在-80℃下。
將膜從-80℃移出、解凍並稀釋於冷的放射性配位基測定緩衝液(20mM HEPES pH 7.4/5mM MgCl2/1mM CaCl2/羅氏蛋白酶抑制劑)中。將懸浮於DMSO中的化合物在0.3mL 96孔聚丙烯測定板(飛世爾科技(Fisher Scientific))中稀釋於1nM(S)-N-(1-(2-[3H]-4-甲氧基苯基)丙烷-2-基)-2-(2,3-二甲基-7-側氧噻吩並[2,3-d]嗒
-6(7H)-基)乙醯胺中，其容易地從(S)-N-(1-(2-氯-4-羥基苯基)丙烷-2-基)-2-(2,3-二甲基-7-側氧噻
吩並[2,3-d]嗒
-6(7H)-基)乙醯胺(20mM HEPES pH 7.4/5mM MgCl2/1mM CaCl2/羅氏蛋白酶抑制劑新鮮的/(S)-N-(1-(2-氯-4-甲氧基苯基)丙烷-2-基)-2-(2,3-二甲基-7-側氧噻吩並[2,3-d]嗒
-6(7H)-基)乙醯胺)製備。將膜(10μg)添加至該測定板中，在臺式埃彭道夫(Eppendorf)離心機以300rpm旋轉30秒，並且然後在室溫下培養20分鐘。將過濾墊(Filtermat)A(珀金埃爾默公司(Perkin Elmer)號1450-421)預浸泡在0.5% PEI(西格瑪P3143)中持續3小時並且在室溫下乾燥過夜。使用Tomtec收集器將測定板的內含物轉移到過濾墊(Filtermat)A(珀金埃爾默公司號1450-421)上並且用冷洗滌緩衝液(Tris-HCl pH 7.5)洗滌5次。將過濾墊使用微波烘箱乾燥並且放置於具有閃爍片(珀金埃爾默公司號1450-411)的樣品袋(珀金埃爾默公司號1450-432)中。使用設置至65℃的加熱塊將閃爍片熔融至過濾墊，放置於MicroBeta筒中並且使用MicroBeta閃爍計數器讀取。結合Ki曲線係使用GraphPad Prism 6、採用四參數邏輯斯諦方程來產生。表A提供了針對實例A中的示例性化合物的結果。
實例B：GPR139的鈣傳訊在體外測定中的啟動
這種基於細胞的測定測量化合物在穩定轉染的CHO-TRex細胞中啟動GPR139的能力。CHO-TRex(生命技術公司(Life Technologies))細胞穩定地表現人GPR139受體，該受體的表現藉由四環素可誘導元件控制。將細胞在包含F12K、10%無四環素FBS、1% Penn/Strep、200μg/mL潮黴素的培養基中培養。在生長培養基中，用1μg/mL多西環素(西格馬(sigma)D9891)誘導GPR139受體表現持續18小時。在添加多西環素之後，將細胞以30,000個細胞/孔的密度鋪板在黑色96孔透明底板(Costar)中並且在鈣測定前放置於培養箱(37°，5% CO2)中18小時。
將培養基從細胞中移除並且將200μL的鈣5染料(30mL 1X HBSS/20mM Hepes pH 7.4，1mM丙磺舒/小瓶分子儀器公司(Molecular Devices)鈣5染料)添加至細胞中並且在37℃和5% CO2下培養40min。將懸浮於DMSO中的化合物在1X HBSS 20mM Hepes緩衝液pH 7.4中稀釋。培養後，將細胞在室溫下培養15min。將化合物使用FLIPR Tetra(分子儀器公司(Molecular Devices))添加至細胞中並且螢光測量連續持續1分鐘。EC50曲線係使用GraphPad Prism 6、使用四參數邏輯斯諦方程來產生。本發明的具體化合物具有小於約100微莫耳的EC50值。表B提供了針對實例B中的示例性化合物的結果。
實例C：Balb/c社會互動測試
當放置於實驗室處境中將其暴露於不同品系的陌生或“刺激”小鼠時，幼小Balb/c小鼠顯示社交行為中的天然缺陷。社交退縮或社會行為扁平化係若干包括精神分裂症和孤獨症的障礙之特徵。因此，可以使用在BalbC小鼠中所見的這種然缺陷(作為臨床前、非藥理學誘導模型)來測
試旨在用來治療社交方面障礙的化合物之潛在親社會作用。
方法：在開始會話之前，使Balb/c雄性小鼠(4-5周齡)適應研究室(1小時)。然後給予動物(n=15/組)運載體(10mL/mg)或測試化合物。在給藥後，將小鼠返回至其居住籠持續適當的預處理時間。在此之後，將小鼠單獨放置到社會互動(SI)盒的中心區域中並且允許自由探索5分鐘以習慣。然後移出它們並且將年齡匹配的刺激C57BL/6小鼠放置在SI盒的遠左區域或遠右區域中的封閉刺激有機玻璃圓筒內。一旦將刺激C57BL/6小鼠放置在SI盒中，就將測試小鼠放回到該中心室中並且允許自由地四處跑持續另外的5分鐘。將測試小鼠的活動經由Panlab的智慧追蹤軟體(SMART tracking software)自始至終自動地監測。手工記錄與刺激圓筒或空圓筒嗅聞互動的評分(不清楚治療)。嗅聞指數(嗅聞刺激圓筒-空圓筒的時間/嗅聞刺激圓筒+空圓筒花費的時間)被用作社交行為的關鍵量度。表C提供了針對實例C中的示例性化合物的結果。
實例D聚(I：C)社會互動測試
小鼠係社會性動物。社交接近和回避的紊亂係社交恐懼症、社交焦慮、孤獨症、精神分裂症、以及抑鬱症的失能性症狀，其可以在小鼠中建模。聚(I：C)社會互動測試係基於由受試者小鼠的自由選擇以花費時間與陌生小鼠或空圓筒互動。在這種測試中，與來自經運載體注射的母鼠的後代相比，來自經GD17聚(I：C)處理的母鼠的後代顯示社會互動中的缺陷。這種缺陷的逆轉可以用來測試旨在被用來治療社交方面障礙的化合物的潛在親社會作用。
方法：在開始會話之前，使經聚(I：C)或運載體處理的母鼠的C57BL/6小鼠(約14-16周齡)適應研究室(1小時)。然後，給予動物運載體(10mL/k)或測試化合物(n=12/組)。在給藥後，將小鼠返回至
其居住籠持續適當的化合物預處理時間(在進行標準急性測試之前，急性或預處理持續13天)。在此之後，將小鼠單獨放置到SI盒的中心區域中並且允許自由探索2分鐘以習慣。然後將年齡匹配的刺激C57BL/6小鼠放置在SI盒的遠左區域或遠右區域中的封閉刺激有機玻璃圓筒內。測試小鼠然後可以自由探索持續另外的5分鐘。將測試小鼠的活動經由Panlab的智慧追蹤軟體(SMART tracking software)自始至終自動地監測。手工記錄與刺激圓筒或空圓筒嗅聞互動的評分(不清楚治療)。嗅聞指數(嗅聞刺激圓筒-空圓筒的時間/嗅聞刺激圓筒+空圓筒花費的時間)被用作社交行為的關鍵量度。
實例E：cFos染色
為了證明體內標靶結合，在口服給藥之後，在背內側韁中測量c-Fos免疫
反應性。由於GPR139係Gq-偶聯的，因此用本化合物給藥誘導了c-Fos表現，為活化神經元中的共同傳訊機制(科恩和格林伯格(Cohen & Greenberg)，《細胞和發育生物學年鑒》(Ann.Rev.Cell Dev.Biol.)(2008))。
方法：在給藥C57/B16小鼠持續不同時程之後，製備其大腦用於免疫組織化學。在最終口服劑量給予後1小時，將C57/B16小鼠用100mL在PBS中的4%多聚甲醛進行灌注。提取大腦並放置於4%多聚甲醛持續3小時，換成20%蔗糖/PBS溶液以避免冷凍偽影，並且用乾冰冷凍。用滑動切片機以20um獲得冷凍大腦切片並且在PBS中洗滌(2次，每次10分鐘)。將內源性過氧化物酶用在水中的0.3% H2O2溶液封閉10分鐘。將切片在PBS中漂洗(3次，每次10分鐘)並且在抗cFos的第一抗體(Santa Cruz SC-42)中以1：10,000稀釋度在4℃下在PBS+0.3%曲通(Triton)和1%牛血清白蛋白中培養過夜。隨後，將切片在PBS中漂洗(3次，每次10分鐘)並且在山羊抗兔-生物素化抗體的第二抗體中以1：200稀釋度在室溫下在PBS+0.3%曲通(Triton)和1%牛血清白蛋白中培養1小時。將切片在PBS中漂洗(3次，每次10分鐘)，並且在PBS：來自運載體(Vector)(PK-1000)的ABC優良(Elite)試劑盒中的ABC混合液中在室溫下培養1小時。接下來，將切片在PBS中漂洗(3次，每次10分鐘)，並且然後在0.1M乙酸鈉(3次，每次10分鐘)中漂洗。將反應用以下標準二胺基聯苯胺程序視覺化：50mL的0.1M乙酸鈉，其包含20mg氯化銨；20mg二胺基聯苯胺；80mg葡萄糖和10mL的葡萄糖氧化酶。反應10分鐘，然後，將該反應用PBS漂洗(3次，每次10分鐘)來停止。然後計數cFos細胞。cFos細胞計數提供在表E.1、E.2、E.2、和E.4中。
Claims (39)
- 一種具有式2之化合物
- 如請求項1之化合物或藥學上可接受之鹽，該化合物係基本上鏡像異構物純的並且具有由式2A表示之結構，
- 如請求項1至2中任一項之化合物或藥學上可接受之鹽，其中m係0。
- 如請求項1至2中任一項之化合物或藥學上可接受之鹽，其中R5係C1-4烷基。
- 如請求項1至2中任一項之化合物或藥學上可接受之鹽，其中R5選自由以下各項組成之群組：甲基、乙基、和異丙基。
- 如請求項1至2中任一項之化合物或藥學上可接受之鹽，其中R5係甲基。
- 如請求項1至2中任一項之化合物或藥學上可接受之鹽，其中n係1並 且R4係三氟甲氧基。
- 如請求項1至2中任一項之化合物或藥學上可接受之鹽，其中m係1。
- 如請求項1至2中任一項之化合物或藥學上可接受之鹽，其中m係2。
- 如請求項1之化合物或藥學上可接受之鹽，其係選自由以下各項組成的化合物之群組：2-(5-甲氧基-4-側氧苯並[d][1,2,3]三-3(4H)-基)-N-(1-對-甲苯基乙基)乙醯胺；N-(1-(4-溴苯基)乙基)-2-(4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)乙醯胺；2-(4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)-N-(1-對-甲苯基乙基)乙醯胺；N-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)-2-(4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)乙醯胺；N-(1-(2,4-二甲基苯基)乙基)-2-(4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)乙醯胺；N-(1-(4-乙氧基苯基)乙基)-2-(4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)乙醯胺；N-(1-(2,4-二甲氧基苯基)乙基)-2-(4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)乙醯胺；2-(4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)-N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)乙醯胺；2-(6-氟-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)-N-(1-對-甲苯基乙基)乙醯胺；2-(6-氟-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)-N-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)乙醯胺； 2-(8-氟-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)-N-(1-對-甲苯基乙基)乙醯胺；2-(8-氟-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)-N-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)乙醯胺；2-(6-甲氧基-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)-N-(1-對-甲苯基乙基)乙醯胺；2-(6-氯-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)-N-(1-對-甲苯基乙基)乙醯胺；2-(6-氯-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)-N-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)乙醯胺；2-(7-氯-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)-N-(1-對-甲苯基乙基)乙醯胺；2-(8-氯-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)-N-(1-對-甲苯基乙基)乙醯胺；2-(8-氯-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)-N-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)乙醯胺；2-(8-甲基-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)-N-(1-對-甲苯基乙基)乙醯胺；N-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)-2-(8-甲基-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)乙醯胺；2-(6,8-二氯-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)-N-(1-對-甲苯基乙基)乙醯胺；2-(6,8-二氯-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)-N-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)乙醯胺；2-(6-甲基-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)-N-(1-對-甲苯基乙 基)乙醯胺；N-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)-2-(6-甲基-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)乙醯胺；2-(8-甲氧基-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)-N-(1-對-甲苯基乙基)乙醯胺；2-(8-甲氧基-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)-N-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)乙醯胺；2-(5-氟-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)-N-(1-對-甲苯基乙基)乙醯胺；2-(5-氟-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)-N-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)乙醯胺；2-(7-甲基-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)-N-(1-對-甲苯基乙基)乙醯胺；N-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)-2-(7-甲基-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)乙醯胺；2-(7-甲氧基-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)-N-(1-對-甲苯基乙基)乙醯胺；2-(7-甲氧基-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)-N-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)乙醯胺；2-(5-甲氧基-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)-N-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)乙醯胺；N-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)-2-(5-甲基-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)乙醯胺；2-(6,8-二甲基-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)-N-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)乙醯胺； 2-(4-側氧基-6-(三氟甲基)苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)-N-(1-對-甲苯基乙基)乙醯胺；N-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)-2-(4-側氧基-6-(三氟甲基)苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)乙醯胺；2-(8-氟-6-甲基-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)-N-(1-(對-甲苯基)乙基)乙醯胺；N-(1-(2-甲氧基-4-甲基苯基)乙基)-2-(4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)乙醯胺；N-(1-(2-溴-4-氟苯基)乙基)-2-(4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)乙醯胺；N-(1-(2-甲氧基-4-甲基苯基)乙基)-2-(4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)丙醯胺；N-(1-(2,4-二甲基苯基)乙基)-2-(6-氟-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)乙醯胺；N-(1-(2-氟-4-甲基苯基)乙基)-2-(4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)乙醯胺；N-(1-(2-氟-4-甲基苯基)乙基)-2-(6-氟-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)乙醯胺；2-(6-氟-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)乙醯胺；2-(7-甲氧基-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)乙醯胺；2-(6-甲氧基-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)乙醯胺；2-(5-甲氧基-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)-N-(1-(4-(三氟 甲氧基)苯基)乙基)乙醯胺；2-(7-甲氧基-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)-N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)乙醯胺；2-(6-甲氧基-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)-N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)乙醯胺；2-(5-甲氧基-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)-N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)乙醯胺；2-(8-甲氧基-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)乙醯胺；2-(8-甲氧基-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)-N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)乙醯胺；2-(6-氟-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)-N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)乙醯胺；N-(1-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)乙基)-2-(4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)乙醯胺；N-(1-(4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-2-(4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)乙醯胺；N-(1-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)乙基)-2-(5-甲氧基-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)乙醯胺；N-(1-(4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-2-(6-氟-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)乙醯胺；N-(1-(4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-2-(5-甲氧基-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)乙醯胺；N-(1-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-(4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)乙醯胺； N-(1-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-(6-氟-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)乙醯胺；N-(1-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-(5-甲氧基-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)乙醯胺；以及以上提及的化合物中任一者之藥學上可接受之鹽。
- 如請求項1之化合物或藥學上可接受之鹽，其係選自由以下各項組成的化合物之群組：(S)-2-(5-甲氧基-4-側氧苯並[d][1,2,3]三-3(4H)-基)-N-(1-對-甲苯基乙基)乙醯胺；(S)-N-(1-(4-溴苯基)乙基)-2-(4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)乙醯胺；(S)-2-(4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)-N-(1-對-甲苯基乙基)乙醯胺；(R)-2-(4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)-N-(1-對-甲苯基乙基)乙醯胺；(S)-N-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)-2-(4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)乙醯胺；(S)-N-(1-(2,4-二甲基苯基)乙基)-2-(4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)乙醯胺；(S)-N-(1-(4-乙氧基苯基)乙基)-2-(4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)乙醯胺；(S)-N-(1-(2,4-二甲氧基苯基)乙基)-2-(4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)乙醯胺；(S)-2-(6-氟-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)-N-(1-對-甲苯基乙基)乙醯胺； (S)-2-(6-氟-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)-N-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)乙醯胺；(S)-2-(8-氟-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)-N-(1-對-甲苯基乙基)乙醯胺；(S)-2-(8-氟-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)-N-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)乙醯胺；(S)-2-(6-甲氧基-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)-N-(1-對-甲苯基乙基)乙醯胺；(S)-2-(6-氯-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)-N-(1-對-甲苯基乙基)乙醯胺；(S)-2-(6-氯-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)-N-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)乙醯胺；(S)-2-(7-氯-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)-N-(1-對-甲苯基乙基)乙醯胺；(S)-2-(8-氯-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)-N-(1-對-甲苯基乙基)乙醯胺；(S)-2-(8-氯-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)-N-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)乙醯胺；(S)-2-(8-甲基-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)-N-(1-對-甲苯基乙基)乙醯胺；(S)-N-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)-2-(8-甲基-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)乙醯胺；(S)-2-(6,8-二氯-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)-N-(1-對-甲苯基乙基)乙醯胺；(S)-2-(6,8-二氯-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)-N-(1-(4-甲 氧基苯基)乙基)乙醯胺；(S)-2-(6-甲基-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)-N-(1-對-甲苯基乙基)乙醯胺；(S)-N-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)-2-(6-甲基-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)乙醯胺；(S)-2-(8-甲氧基-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)-N-(1-對-甲苯基乙基)乙醯胺；(S)-2-(8-甲氧基-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)-N-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)乙醯胺；(S)-2-(5-氟-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)-N-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)乙醯胺；(S)-2-(7-甲基-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)-N-(1-對-甲苯基乙基)乙醯胺；(S)-N-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)-2-(7-甲基-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)乙醯胺；(S)-2-(7-甲氧基-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)-N-(1-對-甲苯基乙基)乙醯胺；(S)-2-(7-甲氧基-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)-N-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)乙醯胺；(S)-2-(5-甲氧基-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)-N-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)乙醯胺；(S)-N-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)-2-(5-甲基-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)乙醯胺；(S)-2-(6,8-二甲基-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)-N-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)乙醯胺； (S)-2-(4-側氧基-6-(三氟甲基)苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)-N-(1-對-甲苯基乙基)乙醯胺；(S)-N-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)-2-(4-側氧基-6-(三氟甲基)苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)乙醯胺；(S)-2-(8-氟-6-甲基-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)-N-(1-(對-甲苯基)乙基)乙醯胺；(S)-N-(1-(2-甲氧基-4-甲基苯基)乙基)-2-(4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)乙醯胺；(S)-N-(1-(2-氯-4-氟苯基)乙基)-2-(4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)乙醯胺；(S)-N-(1-(2-溴-4-氟苯基)乙基)-2-(4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)乙醯胺；(S)-N-((S)-1-(2-甲氧基-4-甲基苯基)乙基)-2-(4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)丙醯胺；(R)-N-((S)-1-(2-甲氧基-4-甲基苯基)乙基)-2-(4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)丙醯胺；(S)-N-(1-(2,4-二甲基苯基)乙基)-2-(6-氟-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)乙醯胺；(S)-N-(1-(2-氟-4-甲基苯基)乙基)-2-(4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)乙醯胺；(S)-N-(1-(2-氟-4-甲基苯基)乙基)-2-(6-氟-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)乙醯胺；(S)-2-(6-氟-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)乙醯胺；(S)-2-(7-甲氧基-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)-N-(1-(4-(三 氟甲氧基)苯基)乙基)乙醯胺；(S)-2-(6-甲氧基-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)乙醯胺；(S)-2-(5-甲氧基-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)乙醯胺；(S)-2-(7-甲氧基-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)-N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)乙醯胺；(S)-2-(6-甲氧基-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)-N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)乙醯胺；(S)-2-(8-甲氧基-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)乙醯胺；(S)-2-(8-甲氧基-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)-N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)乙醯胺；(S)-2-(6-氟-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)-N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)乙醯胺；(S)-N-(1-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)乙基)-2-(4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)乙醯胺；(S)-N-(1-(4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-2-(4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)乙醯胺；(S)-N-(1-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)乙基)-2-(5-甲氧基-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)乙醯胺；(S)-N-(1-(4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-2-(6-氟-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)乙醯胺；(S)-N-(1-(4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-2-(5-甲氧基-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)乙醯胺； (S)-N-(1-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-(4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)乙醯胺；(S)-N-(1-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-(6-氟-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)乙醯胺；(S)-N-(1-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-(5-甲氧基-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)乙醯胺；以及以上提及的化合物中任一者之藥學上可接受之鹽。
- 如請求項1之化合物或藥學上可接受之鹽，其係選自由以下各項組成的化合物之群組：(S)-2-(4-側氧苯並[d][1,2,3]三-3(4H)-基)-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)乙醯胺；(S)-2-(4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)-N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)丙基)乙醯胺；以及以上提及的化合物中任一者之藥學上可接受之鹽。
- 一種化合物，該化合物係(S)-2-(4-側氧苯並[d][1,2,3]三-3(4H)-基)-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)乙醯胺或其藥學上可接受之鹽。
- 一種化合物，該化合物係(S)-2-(4-側氧苯並[d][1,2,3]三-3(4H)-基)-N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)乙醯胺或其藥學上可接受之鹽。
- 一種化合物，該化合物係(S)-2-(5-氟-4-側氧苯並[d][1,2,3]三-3(4H)-基)-N-(1-對-甲苯基乙基)乙醯胺或其藥學上可接受之鹽。
- 一種化合物，該化合物係(S)-2-(5-甲氧基-4-側氧苯並[d][1,2,3]三-3(4H)-基)-N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)乙醯胺或其藥學上可接受之鹽。
- 如請求項1、2及10至16中任一項所定義的化合物或藥學上可接受之 鹽，用於用作藥物。
- 一種藥用組成物，包括如請求項1至16中任一項所定義的化合物或藥學上可接受之鹽以及藥學上可接受之賦形劑。
- 一種如請求項1至16中任一項所定義之化合物或藥學上可接受之鹽用於製造藥物之用途，其中該藥物係用於治療選自由下列組成之群的疾病、障礙或病症：精神分裂症、自閉譜系疾患、睡眠障礙、抑鬱症、雙極性障礙、認知損傷、注意力不足過動症、創傷後精神壓力障礙、藥物濫用、藥物成癮、飲食疾患、強迫症、焦慮症、疼痛、以及纖維肌痛。
- 如請求項19之用途，其中該疾病、障礙或病症係選自由下列組成之群：精神分裂症、自閉譜系疾患、抑鬱症、雙極性障礙、注意力不足過動症、以及藥物成癮。
- 一種如式1之化合物或其藥學上可接受之鹽用於製造藥物之用途，
- 如請求項21之用途，其中該疾病、障礙或病症係選自由下列組成之群：精神分裂症、自閉譜系疾患、抑鬱症、雙極性障礙、注意力不足過動症、以及藥物成癮。
- 如請求項21之用途，其中該化合物係基本上鏡像異構物純的並且具有由式1A表示之結構，
- 如請求項23之用途，其中該疾病、障礙或病症係選自由下列組成之群：精神分裂症、自閉譜系疾患、抑鬱症、雙極性障礙、注意力不足過動症、以及藥物成癮。
- 如請求項21至24中任一項之用途，其中R5選自由以下各項組成之群組：甲基、乙基、和異丙基。
- 如請求項21至24中任一項之用途，其中R5係甲基。
- 如請求項21至24中任一項之用途，其中R2係氫。
- 如請求項21至24中任一項之用途，其中R3係氫。
- 如請求項21至24中任一項之用途，其中m係0。
- 如請求項21至24中任一項之用途，其中m係1。
- 如請求項30之用途，其中R1選自由以下各項組成之群組：鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、和三氟甲氧基。
- 如請求項30之用途，其中R1係C1-4烷氧基。
- 如請求項21至24中任一項之用途，其中m係2。
- 如請求項21至24中任一項之用途，其中n係1並且R4選自由以下各項組成之群組：鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、和三氟甲氧基。
- 如請求項21至24中任一項之用途，其中n係1並且R4選自由以下各項組成之群組：C1-4烷基和三氟甲氧基。
- 如請求項21之用途，其中該化合物選自由以下各項組成的化合物之群組：2-(4-側氧苯並[d][1,2,3]三-3(4H)-基)-N-(1-苯基乙基)乙醯胺；2-(5-甲氧基-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)-N-(1-對-甲苯基乙基)乙醯胺；N-(1-(4-溴苯基)乙基)-2-(4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)乙醯胺；2-(4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)-N-(1-對-甲苯基乙基)乙醯胺；N-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)-2-(4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)乙醯胺；N-(1-(4-氯苯基)乙基)-2-(4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)乙醯胺；N-(1-(2,4-二甲基苯基)乙基)-2-(4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)- 基)乙醯胺；2-(4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)-N-(1-鄰-甲苯基乙基)乙醯胺；N-(1-(4-乙氧基苯基)乙基)-2-(4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)乙醯胺；N-(1-(2,4-二甲氧基苯基)乙基)-2-(4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)乙醯胺；2-(4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)-N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)乙醯胺；2-(6-氟-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)-N-(1-對-甲苯基乙基)乙醯胺；2-(6-氟-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)-N-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)乙醯胺；2-(8-氟-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)-N-(1-對-甲苯基乙基)乙醯胺；2-(8-氟-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)-N-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)乙醯胺；2-(6-甲氧基-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)-N-(1-對-甲苯基乙基)乙醯胺；2-(6-氯-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)-N-(1-對-甲苯基乙基)乙醯胺；2-(6-氯-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)-N-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)乙醯胺；2-(7-氯-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)-N-(1-對-甲苯基乙基)乙醯胺； 2-(8-氯-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)-N-(1-對-甲苯基乙基)乙醯胺；2-(8-氯-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)-N-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)乙醯胺；2-(8-甲基-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)-N-(1-對-甲苯基乙基)乙醯胺；N-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)-2-(8-甲基-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)乙醯胺；2-(6,8-二氯-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)-N-(1-對-甲苯基乙基)乙醯胺；2-(6,8-二氯-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)-N-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)乙醯胺；2-(6-甲基-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)-N-(1-對-甲苯基乙基)乙醯胺；N-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)-2-(6-甲基-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)乙醯胺；2-(8-甲氧基-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)-N-(1-對-甲苯基乙基)乙醯胺；2-(8-甲氧基-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)-N-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)乙醯胺；2-(5-氟-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)-N-(1-對-甲苯基乙基)乙醯胺；2-(5-氟-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)-N-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)乙醯胺；2-(7-甲基-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)-N-(1-對-甲苯基乙 基)乙醯胺；N-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)-2-(7-甲基-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)乙醯胺；2-(7-甲氧基-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)-N-(1-對-甲苯基乙基)乙醯胺；2-(7-甲氧基-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)-N-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)乙醯胺；2-(5-甲氧基-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)-N-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)乙醯胺；N-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)-2-(5-甲基-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)乙醯胺；2-(6,8-二甲基-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)-N-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)乙醯胺；2-(4-側氧基-6-(三氟甲基)苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)-N-(1-對-甲苯基乙基)乙醯胺；N-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)-2-(4-側氧基-6-(三氟甲基)苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)乙醯胺；2-(8-氟-6-甲基-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)-N-(1-(對-甲苯基)乙基)乙醯胺；N-(1-(2-甲氧基-4-甲基苯基)乙基)-2-(4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)乙醯胺；N-(1-(2-氯-4-氟苯基)乙基)-2-(4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)乙醯胺；N-(1-(2-溴-4-氟苯基)乙基)-2-(4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)乙醯胺； N-(1-(4-氟苯基)乙基)-2-(4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)乙醯胺；N-(1-(2-甲氧基-4-甲基苯基)乙基)-2-(4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)丙醯胺；N-(1-(2,4-二甲基苯基)乙基)-2-(6-氟-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)乙醯胺；N-(1-(2-氟-4-甲基苯基)乙基)-2-(4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)乙醯胺；N-(1-(2-氟-4-甲基苯基)乙基)-2-(6-氟-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)乙醯胺；2-(6-氟-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)乙醯胺；2-(7-甲氧基-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)乙醯胺；2-(6-甲氧基-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)乙醯胺；2-(5-甲氧基-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)乙醯胺；2-(7-甲氧基-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)-N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)乙醯胺；2-(6-甲氧基-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)-N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)乙醯胺；2-(5-甲氧基-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)-N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)乙醯胺；2-(8-甲氧基-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)-N-(1-(4-(三氟 甲氧基)苯基)乙基)乙醯胺；2-(8-甲氧基-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)-N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)乙醯胺；2-(6-氟-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)-N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)乙醯胺；N-(1-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)乙基)-2-(4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)乙醯胺；N-(1-(4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-2-(4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)乙醯胺；N-(1-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)乙基)-2-(5-甲氧基-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)乙醯胺；N-(1-(4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-2-(6-氟-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)乙醯胺；N-(1-(4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-2-(5-甲氧基-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)乙醯胺；N-(1-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-(4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)乙醯胺；N-(1-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-(6-氟-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)乙醯胺；N-(1-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-(5-甲氧基-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)乙醯胺；；以及以上提及的化合物中任一者之藥學上可接受之鹽。
- 如請求項21之用途，其中該化合物選自由以下各項組成的化合物之群組：(S)-2-(4-側氧苯並[d][1,2,3]三-3(4H)-基)-N-(1-苯基乙基)乙醯 胺；(S)-2-(5-甲氧基-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)-N-(1-對-甲苯基乙基)乙醯胺；(S)-N-(1-(4-溴苯基)乙基)-2-(4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)乙醯胺；(S)-2-(4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)-N-(1-對-甲苯基乙基)乙醯胺；(R)-2-(4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)-N-(1-對-甲苯基乙基)乙醯胺；(S)-N-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)-2-(4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)乙醯胺；(S)-N-(1-(4-氯苯基)乙基)-2-(4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)乙醯胺；(S)-N-(1-(2,4-二甲基苯基)乙基)-2-(4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)乙醯胺；(S)-2-(4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)-N-(1-鄰-甲苯基乙基)乙醯胺；(S)-N-(1-(4-乙氧基苯基)乙基)-2-(4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)乙醯胺；(S)-N-(1-(2,4-二甲氧基苯基)乙基)-2-(4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)乙醯胺；(S)-2-(6-氟-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)-N-(1-對-甲苯基乙基)乙醯胺；(S)-2-(6-氟-4-側氧苯並[d][1,2,3]三
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-3(4H)-基)乙醯胺；(R)-N-(1-(4-甲氧基苯基)丙烷-2-基)-2-(4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)乙醯胺；(S)-N-(1-(4-甲氧基苯基)丙烷-2-基)-2-(4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)乙醯胺；(S)-N-(1-(4-氯-2-甲氧基苯基)丙烷-2-基)-2-(4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)乙醯胺；(S)-N-(1-(2-氯-4-甲氧基苯基)丙烷-2-基)-2-(4-側氧苯並[d][1,2,3]三
-3(4H)-基)乙醯胺；以及以上提及的化合物中任一者之藥學上可接受之鹽。
- 一種用於治療與GPR139相關聯的疾病、障礙或病症之組合，該組合包括如請求項1至16中任一項所定義之化合物或藥學上可接受之鹽以及至少一種另外的藥理活性劑，該另外的藥理活性劑係選自由下列組成之群：鎮靜劑、催眠藥、抗焦慮藥、抗精神病藥、抗抑鬱劑以及用於治療阿茲海默症或輕度認知損傷的藥物。
- 一種用於治療與GPR139相關聯的疾病、障礙或病症之組合，該組合包括如請求項21、23及25至37中任一項所定義之化合物或藥學上可接受之鹽以及至少一種另外的藥理活性劑，該另外的藥理活性劑係選自由下列組成之群：鎮靜劑、催眠藥、抗焦慮藥、抗精神病藥、抗抑鬱劑以及用於治療阿茲海默症或輕度認知損傷的藥物。
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