JP2023524133A - Gpr139アゴニストの置換ベンゾトリアジノン代謝物 - Google Patents
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Abstract
Gタンパク質共役型受容体139(GPR139)のアゴニストの哺乳動物代謝物である化合物、このような代謝物の合成に使用された中間体、このような代謝物を含む医薬組成物、ならびに統合失調症、例えば、統合失調症の陰性症状および/または認知症状、社会的および認知機能障害に関連する障害、ならびにGPR139の調節に関連するいくつかの他の障害の処置におけるバイオマーカーおよび薬剤としてのこのような代謝物の使用。
Description
本出願は、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる、2020年5月8日に出願された米国特許出願第63/021,895号の優先権の利益を主張する。
本開示は、医薬品化学、薬理学、および医学に関する。
GPR139はオーファンGタンパク質共役型受容体である。GPR139は、Gs、GqおよびGiシグナル伝達と連結され得、哺乳動物細胞において組換え的に発現される場合、構成的に活性であるように見える。GPR139は、CNS(中枢神経系)で豊富に発現され、膵臓および下垂体ではより少ない程度で、他の末梢組織では低レベルで発現される。
GPR139は、異なる種間で高度に保存されている。例えば、ヒト、マウス、およびラットのGPR139タンパク質配列は、アミノ酸レベルで94%超の同一性を共有する。脳における優勢な発現および異なる種にわたる高度の配列相同性は、GPR139が生理学において重要な役割を有することを示唆している。
GPR139は、マウスの中央手綱核においてその最も強い発現を有する。手綱は、基底核および辺縁系からの入力を受け取り、ドーパミン作動性およびセロトニン作動性ニューロンを含む中脳および前脳構造に出力を送る。手綱核は、疼痛処理、生殖行動、栄養、睡眠覚醒サイクル、ストレス応答、および学習に関与している。
特に、いくつかの所見は、統合失調症における手綱の役割を示唆した。松果体および手綱における大きな石灰化は、正常な対照よりも統合失調症に罹患している人々においてより一般的である。さらに、fMRI研究では、統合失調症患者の手綱の活性化の変化が示されている。また、困難な見本合わせ課題(matching-to-sample task)の誤り後、手綱は対照となる対象で活性化されたが、統合失調症患者では活性化されなかった。コカインまたはアンフェタミンによる慢性処置は、ラットの手綱の出力経路に損傷を与えて、統合失調症様状態をもたらす。
したがって、GPR139のモジュレーターは、統合失調症およびうつ病などの他のCNS障害を処置するのに有用であると予想される。
GPR139アゴニストの代謝物であり、バイオマーカーとしての使用を含めて、GPR139に関連する疾患、障害、または症状の処置に有用であり得る化合物を用いた、このような症状および本明細書に記載される他の症状の処置が必要とされている。本開示は、GPR139のアゴニストであり得る代謝物、ならびに式I、II、およびIIIの化合物の形態のGPR139および本明細書に記載される他の実施形態に関連する疾患、障害、および症状を処置するためのGPR139代謝物アゴニストを使用する方法を提供する。GPR139のある特定の活性化剤は、国際公開第2014/152917号に記載されている。GPR139のある特定のアゴニストは、J.Chem.Inf.Model.2014、54、1553-1557およびMed.Chem.Lett.2011、2、303-306に記載されている。
したがって、GPR139のモジュレーターは、統合失調症およびうつ病などの他のCNS障害を処置するのに有用であると予想される。
GPR139アゴニストの代謝物であり、バイオマーカーとしての使用を含めて、GPR139に関連する疾患、障害、または症状の処置に有用であり得る化合物を用いた、このような症状および本明細書に記載される他の症状の処置が必要とされている。本開示は、GPR139のアゴニストであり得る代謝物、ならびに式I、II、およびIIIの化合物の形態のGPR139および本明細書に記載される他の実施形態に関連する疾患、障害、および症状を処置するためのGPR139代謝物アゴニストを使用する方法を提供する。GPR139のある特定の活性化剤は、国際公開第2014/152917号に記載されている。GPR139のある特定のアゴニストは、J.Chem.Inf.Model.2014、54、1553-1557およびMed.Chem.Lett.2011、2、303-306に記載されている。
J.Chem.Inf.Model.2014、54、1553-1557
Med.Chem.Lett.2011、2、303-306
本開示の化合物は、GPR139アゴニストの代謝物であり、バイオマーカーとしての使用を含めて、GPR139に関連する疾患、障害、または症状の処置に有用であり得る。
一態様では、本開示は、式Iの化合物
(式中、
各R1は、-OH、-OSO3H、-O-グルクロニド、-SH、-S(O)C1~C6アルキル基、-S(O)2C1~C6アルキル基、-SC1~C6アルキル基、-SC1~C6アルキル-NHC(O)C1~C6アルキル基、アミノ酸、およびペプチドから独立に選択され、C1~C6アルキル基中の各水素原子は、OH、オキソ、-CO2H、-O-グルクロニド、-NH2、-NHC(O)C1~C6アルキル基、または-N(H)C1~C6アルキル-CO2H基によって必要に応じて置き換えられており;
R2は、H、-OH、または-O-グルクロニドであり;
R3は、-OH、オキソ、-O-グルクロニド、-NH2、-NHC(O)C1~C6アルキル、または-NHCH2COOHで必要に応じて置換されたC1~C6アルキルであり;
各R4は、独立に、-OHまたは-O-グルクロニドであり;
nは1~4であり;
mは0~4であり;
但し、
(a)nは少なくとも1であり、
(b)mは少なくとも1であり、
(c)R2はHではなく、そして/あるいは
(d)R3は置換されている)
またはその薬学的に許容され得る塩に関する。
各R1は、-OH、-OSO3H、-O-グルクロニド、-SH、-S(O)C1~C6アルキル基、-S(O)2C1~C6アルキル基、-SC1~C6アルキル基、-SC1~C6アルキル-NHC(O)C1~C6アルキル基、アミノ酸、およびペプチドから独立に選択され、C1~C6アルキル基中の各水素原子は、OH、オキソ、-CO2H、-O-グルクロニド、-NH2、-NHC(O)C1~C6アルキル基、または-N(H)C1~C6アルキル-CO2H基によって必要に応じて置き換えられており;
R2は、H、-OH、または-O-グルクロニドであり;
R3は、-OH、オキソ、-O-グルクロニド、-NH2、-NHC(O)C1~C6アルキル、または-NHCH2COOHで必要に応じて置換されたC1~C6アルキルであり;
各R4は、独立に、-OHまたは-O-グルクロニドであり;
nは1~4であり;
mは0~4であり;
但し、
(a)nは少なくとも1であり、
(b)mは少なくとも1であり、
(c)R2はHではなく、そして/あるいは
(d)R3は置換されている)
またはその薬学的に許容され得る塩に関する。
別の態様では、本開示は、式IIの化合物
(式中、R5およびR6は、C1~C6アルキル、-NH-C1~C6アルキル、-NH-アリール、および-NH-ヘテロアリール基から独立に選択され、C1~C6アルキル基中の各水素原子は、-OH、オキソ、または-CO2Hによって必要に応じて置き換えられている)
またはその薬学的に許容され得る塩に関する。
またはその薬学的に許容され得る塩に関する。
別の態様では、本開示は、式IIIの化合物
(式中、R7はC1~C6アルキル基であり、C1~C6アルキル基中の各水素原子は、-OH、オキソ、-CO2H、または-NH2によって必要に応じて置き換えられている)
またはその薬学的に許容され得る塩に関する。
またはその薬学的に許容され得る塩に関する。
別の態様では、本開示は、
(S)-2-(6-ヒドロキシ-4-オキソベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-3(4H)-イル)-N-(1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アセトアミド;
(S)-2-(5-ヒドロキシ-4-オキソベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-3(4H)-イル)-N-(1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アセトアミド;
(S)-2-(7-ヒドロキシ-4-オキソベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-3(4H)-イル)-N-(1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アセトアミド;
(S)-2-(8-ヒドロキシ-4-オキソベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-3(4H)-イル)-N-(1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アセトアミド;
(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-((4-オキソ-3-(2-オキソ-2-(((S)-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アミノ)エチル)-3,4-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-6-イル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボン酸;
(2S,3S,4S,5R,6R)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-((4-オキソ-3-(2-オキソ-2-(((S)-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アミノ)エチル)-3,4-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-5-イル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボン酸;
(2S,3S,4S,5R,6R)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-((4-オキソ-3-(2-オキソ-2-(((S)-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アミノ)エチル)-3,4-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-7-イル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボン酸;
(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-((4-オキソ-3-(2-オキソ-2-(((S)-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アミノ)エチル)-3,4-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-8-イル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボン酸;
(S)-4-オキソ-3-(2-オキソ-2-((1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アミノ)エチル)-3,4-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-6-イル硫酸水素塩;
(S)-4-オキソ-3-(2-オキソ-2-((1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アミノ)エチル)-3,4-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-5-イル硫酸水素塩;
(S)-4-オキソ-3-(2-オキソ-2-((1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アミノ)エチル)-3,4-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-7-イル硫酸水素塩;
(S)-4-オキソ-3-(2-オキソ-2-((1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アミノ)エチル)-3,4-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-8-イル硫酸水素塩;
N5-(1-((カルボキシメチル)アミノ)-1-オキソ-3-((4-オキソ-3-(2-オキソ-2-(((S)-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アミノ)エチル)-3,4-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-6-イル)チオ)プロパン-2-イル)グルタミン;
N5-(1-((カルボキシメチル)アミノ)-1-オキソ-3-((4-オキソ-3-(2-オキソ-2-(((S)-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アミノ)エチル)-3,4-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-5-イル)チオ)プロパン-2-イル)グルタミン;
N5-(1-((カルボキシメチル)アミノ)-1-オキソ-3-((4-オキソ-3-(2-オキソ-2-(((S)-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アミノ)エチル)-3,4-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-7-イル)チオ)プロパン-2-イル)グルタミン;
N5-(1-((カルボキシメチル)アミノ)-1-オキソ-3-((4-オキソ-3-(2-オキソ-2-(((S)-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アミノ)エチル)-3,4-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-8-イル)チオ)プロパン-2-イル)グルタミン;
S-(4-オキソ-3-(2-オキソ-2-(((S)-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アミノ)エチル)-3,4-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-6-イル)システイニルグリシン;
S-(4-オキソ-3-(2-オキソ-2-(((S)-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アミノ)エチル)-3,4-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-5-イル)システイニルグリシン;
S-(4-オキソ-3-(2-オキソ-2-(((S)-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アミノ)エチル)-3,4-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-7-イル)システイニルグリシン;
S-(4-オキソ-3-(2-オキソ-2-(((S)-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アミノ)エチル)-3,4-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-8-イル)システイニルグリシン;
S-(4-オキソ-3-(2-オキソ-2-(((S)-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アミノ)エチル)-3,4ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-6-イル)システイン;
S-(4-オキソ-3-(2-オキソ-2-(((S)-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アミノ)エチル)-3,4-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-5-イル)システイン;
S-(4-オキソ-3-(2-オキソ-2-(((S)-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アミノ)エチル)-3,4-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-7-イル)システイン;
S-(4-オキソ-3-(2-オキソ-2-(((S)-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アミノ)エチル)-3,4-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-8-イル)システイン;
N-アセチル-S-(4-オキソ-3-(2-オキソ-2-(((S)-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アミノ)エチル)-3,4-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-6-イル)システイン;
N-アセチル-S-(4-オキソ-3-(2-オキソ-2-(((S)-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アミノ)エチル)-3,4-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-5-イル)システイン;
N-アセチル-S-(4-オキソ-3-(2-オキソ-2-(((S)-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アミノ)エチル)-3,4-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-7-イル)システイン;
N-アセチル-S-(4-オキソ-3-(2-オキソ-2-(((S)-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アミノ)エチル)-3,4-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-8-イル)システイン;
(S)-2-(6-メルカプト-4-オキソベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-3(4H)-イル)-N-(1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アセトアミド;
(S)-2-(5-メルカプト-4-オキソベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-3(4H)-イル)-N-(1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アセトアミド;
(S)-2-(7-メルカプト-4-オキソベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-3(4H)-イル)-N-(1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アセトアミド;
(S)-2-(8-メルカプト-4-オキソベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-3(4H)-イル)-N-(1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アセトアミド;
(S)-2-(6-(メチルチオ)-4-オキソベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-3(4H)-イル)-N-(1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アセトアミド;
(S)-2-(5-(メチルチオ)-4-オキソベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-3(4H)-イル)-N-(1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アセトアミド;
(S)-2-(7-(メチルチオ)-4-オキソベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-3(4H)-イル)-N-(1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アセトアミド;
(S)-2-(8-(メチルチオ)-4-オキソベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-3(4H)-イル)-N-(1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アセトアミド;
2-(6-(メチルスルフィニル)-4-オキソベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-3(4H)-イル)-N-((S)-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アセトアミド;
2-(5-(メチルスルフィニル)-4-オキソベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-3(4H)-イル)-N-((S)-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アセトアミド;
2-(7-(メチルスルフィニル)-4-オキソベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-3(4H)-イル)-N-((S)-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アセトアミド;
2-(8-(メチルスルフィニル)-4-オキソベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-3(4H)-イル)-N-((S)-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アセトアミド;
(S)-2-(6-(メチルスルホニル)-4-オキソベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-3(4H)-イル)-N-(1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アセトアミド;
(S)-2-(5-(メチルスルホニル)-4-オキソベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-3(4H)-イル)-N-(1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アセトアミド;
(S)-2-(7-(メチルスルホニル)-4-オキソベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-3(4H)-イル)-N-(1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アセトアミド;
(S)-2-(8-(メチルスルホニル)-4-オキソベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-3(4H)-イル)-N-(1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アセトアミド;
(S)-2-オキソ-3-((4-オキソ-3-(2-オキソ-2-((1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アミノ)エチル)-3,4-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-6-イル)チオ)プロパン酸;
(S)-2-オキソ-3-((4-オキソ-3-(2-オキソ-2-((1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アミノ)エチル)-3,4-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-5-イル)チオ)プロパン酸;
(S)-2-オキソ-3-((4-オキソ-3-(2-オキソ-2-((1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アミノ)エチル)-3,4-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-7-イル)チオ)プロパン酸;
(S)-2-オキソ-3-((4-オキソ-3-(2-オキソ-2-((1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アミノ)エチル)-3,4-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-8-イル)チオ)プロパン酸;
(S)-N-(1-(2-ヒドロキシ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-2-(4-オキソベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-3(4H)-イル)アセトアミド;
(S)-N-(1-(3-ヒドロキシ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-2-(4-オキソベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-3(4H)-イル)アセトアミド;
(R)-N-(2-ヒドロキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-2-(4-オキソベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-3(4H)-イル)アセトアミド;
N-(1-ヒドロキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-2-(4-オキソベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-3(4H)-イル)アセトアミド;
(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-(5-((S)-1-(2-(4-オキソベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-3(4H)-イル)アセトアミド)エチル)-2-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボン酸;
(2S,3S,4S,5R,6R)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-(2-((S)-1-(2-(4-オキソベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-3(4H)-イル)アセトアミド)エチル)-5-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボン酸;
(2S,3S,4S,5R,6R)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-((S)-1-(2-(4-オキソベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-3(4H)-イル)アセトアミド)-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エトキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボン酸;
(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-((R)-2-(2-(4-オキソベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-3(4H)-イル)アセトアミド)-2-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エトキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボン酸;
2-(4-オキソベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-3(4H)-イル)アセトアミド;
2-(4-オキソベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-3(4H)-イル)酢酸;
(S)-2-ヒドロキシ-N-(1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アセトアミド;
(S)-2-オキソ-2-((1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アミノ)酢酸;および
(S)-N-(1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-1,2,3-オキサジアゾール-5-アミン
から選択される化合物またはその薬学的に許容され得る塩に関する。
(S)-2-(6-ヒドロキシ-4-オキソベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-3(4H)-イル)-N-(1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アセトアミド;
(S)-2-(5-ヒドロキシ-4-オキソベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-3(4H)-イル)-N-(1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アセトアミド;
(S)-2-(7-ヒドロキシ-4-オキソベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-3(4H)-イル)-N-(1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アセトアミド;
(S)-2-(8-ヒドロキシ-4-オキソベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-3(4H)-イル)-N-(1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アセトアミド;
(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-((4-オキソ-3-(2-オキソ-2-(((S)-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アミノ)エチル)-3,4-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-6-イル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボン酸;
(2S,3S,4S,5R,6R)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-((4-オキソ-3-(2-オキソ-2-(((S)-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アミノ)エチル)-3,4-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-5-イル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボン酸;
(2S,3S,4S,5R,6R)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-((4-オキソ-3-(2-オキソ-2-(((S)-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アミノ)エチル)-3,4-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-7-イル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボン酸;
(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-((4-オキソ-3-(2-オキソ-2-(((S)-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アミノ)エチル)-3,4-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-8-イル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボン酸;
(S)-4-オキソ-3-(2-オキソ-2-((1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アミノ)エチル)-3,4-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-6-イル硫酸水素塩;
(S)-4-オキソ-3-(2-オキソ-2-((1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アミノ)エチル)-3,4-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-5-イル硫酸水素塩;
(S)-4-オキソ-3-(2-オキソ-2-((1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アミノ)エチル)-3,4-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-7-イル硫酸水素塩;
(S)-4-オキソ-3-(2-オキソ-2-((1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アミノ)エチル)-3,4-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-8-イル硫酸水素塩;
N5-(1-((カルボキシメチル)アミノ)-1-オキソ-3-((4-オキソ-3-(2-オキソ-2-(((S)-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アミノ)エチル)-3,4-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-6-イル)チオ)プロパン-2-イル)グルタミン;
N5-(1-((カルボキシメチル)アミノ)-1-オキソ-3-((4-オキソ-3-(2-オキソ-2-(((S)-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アミノ)エチル)-3,4-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-5-イル)チオ)プロパン-2-イル)グルタミン;
N5-(1-((カルボキシメチル)アミノ)-1-オキソ-3-((4-オキソ-3-(2-オキソ-2-(((S)-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アミノ)エチル)-3,4-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-7-イル)チオ)プロパン-2-イル)グルタミン;
N5-(1-((カルボキシメチル)アミノ)-1-オキソ-3-((4-オキソ-3-(2-オキソ-2-(((S)-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アミノ)エチル)-3,4-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-8-イル)チオ)プロパン-2-イル)グルタミン;
S-(4-オキソ-3-(2-オキソ-2-(((S)-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アミノ)エチル)-3,4-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-6-イル)システイニルグリシン;
S-(4-オキソ-3-(2-オキソ-2-(((S)-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アミノ)エチル)-3,4-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-5-イル)システイニルグリシン;
S-(4-オキソ-3-(2-オキソ-2-(((S)-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アミノ)エチル)-3,4-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-7-イル)システイニルグリシン;
S-(4-オキソ-3-(2-オキソ-2-(((S)-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アミノ)エチル)-3,4-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-8-イル)システイニルグリシン;
S-(4-オキソ-3-(2-オキソ-2-(((S)-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アミノ)エチル)-3,4ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-6-イル)システイン;
S-(4-オキソ-3-(2-オキソ-2-(((S)-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アミノ)エチル)-3,4-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-5-イル)システイン;
S-(4-オキソ-3-(2-オキソ-2-(((S)-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アミノ)エチル)-3,4-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-7-イル)システイン;
S-(4-オキソ-3-(2-オキソ-2-(((S)-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アミノ)エチル)-3,4-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-8-イル)システイン;
N-アセチル-S-(4-オキソ-3-(2-オキソ-2-(((S)-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アミノ)エチル)-3,4-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-6-イル)システイン;
N-アセチル-S-(4-オキソ-3-(2-オキソ-2-(((S)-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アミノ)エチル)-3,4-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-5-イル)システイン;
N-アセチル-S-(4-オキソ-3-(2-オキソ-2-(((S)-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アミノ)エチル)-3,4-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-7-イル)システイン;
N-アセチル-S-(4-オキソ-3-(2-オキソ-2-(((S)-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アミノ)エチル)-3,4-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-8-イル)システイン;
(S)-2-(6-メルカプト-4-オキソベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-3(4H)-イル)-N-(1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アセトアミド;
(S)-2-(5-メルカプト-4-オキソベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-3(4H)-イル)-N-(1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アセトアミド;
(S)-2-(7-メルカプト-4-オキソベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-3(4H)-イル)-N-(1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アセトアミド;
(S)-2-(8-メルカプト-4-オキソベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-3(4H)-イル)-N-(1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アセトアミド;
(S)-2-(6-(メチルチオ)-4-オキソベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-3(4H)-イル)-N-(1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アセトアミド;
(S)-2-(5-(メチルチオ)-4-オキソベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-3(4H)-イル)-N-(1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アセトアミド;
(S)-2-(7-(メチルチオ)-4-オキソベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-3(4H)-イル)-N-(1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アセトアミド;
(S)-2-(8-(メチルチオ)-4-オキソベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-3(4H)-イル)-N-(1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アセトアミド;
2-(6-(メチルスルフィニル)-4-オキソベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-3(4H)-イル)-N-((S)-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アセトアミド;
2-(5-(メチルスルフィニル)-4-オキソベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-3(4H)-イル)-N-((S)-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アセトアミド;
2-(7-(メチルスルフィニル)-4-オキソベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-3(4H)-イル)-N-((S)-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アセトアミド;
2-(8-(メチルスルフィニル)-4-オキソベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-3(4H)-イル)-N-((S)-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アセトアミド;
(S)-2-(6-(メチルスルホニル)-4-オキソベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-3(4H)-イル)-N-(1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アセトアミド;
(S)-2-(5-(メチルスルホニル)-4-オキソベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-3(4H)-イル)-N-(1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アセトアミド;
(S)-2-(7-(メチルスルホニル)-4-オキソベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-3(4H)-イル)-N-(1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アセトアミド;
(S)-2-(8-(メチルスルホニル)-4-オキソベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-3(4H)-イル)-N-(1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アセトアミド;
(S)-2-オキソ-3-((4-オキソ-3-(2-オキソ-2-((1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アミノ)エチル)-3,4-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-6-イル)チオ)プロパン酸;
(S)-2-オキソ-3-((4-オキソ-3-(2-オキソ-2-((1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アミノ)エチル)-3,4-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-5-イル)チオ)プロパン酸;
(S)-2-オキソ-3-((4-オキソ-3-(2-オキソ-2-((1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アミノ)エチル)-3,4-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-7-イル)チオ)プロパン酸;
(S)-2-オキソ-3-((4-オキソ-3-(2-オキソ-2-((1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アミノ)エチル)-3,4-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-8-イル)チオ)プロパン酸;
(S)-N-(1-(2-ヒドロキシ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-2-(4-オキソベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-3(4H)-イル)アセトアミド;
(S)-N-(1-(3-ヒドロキシ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-2-(4-オキソベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-3(4H)-イル)アセトアミド;
(R)-N-(2-ヒドロキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-2-(4-オキソベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-3(4H)-イル)アセトアミド;
N-(1-ヒドロキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-2-(4-オキソベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-3(4H)-イル)アセトアミド;
(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-(5-((S)-1-(2-(4-オキソベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-3(4H)-イル)アセトアミド)エチル)-2-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボン酸;
(2S,3S,4S,5R,6R)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-(2-((S)-1-(2-(4-オキソベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-3(4H)-イル)アセトアミド)エチル)-5-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボン酸;
(2S,3S,4S,5R,6R)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-((S)-1-(2-(4-オキソベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-3(4H)-イル)アセトアミド)-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エトキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボン酸;
(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-((R)-2-(2-(4-オキソベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-3(4H)-イル)アセトアミド)-2-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エトキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボン酸;
2-(4-オキソベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-3(4H)-イル)アセトアミド;
2-(4-オキソベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-3(4H)-イル)酢酸;
(S)-2-ヒドロキシ-N-(1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アセトアミド;
(S)-2-オキソ-2-((1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アミノ)酢酸;および
(S)-N-(1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-1,2,3-オキサジアゾール-5-アミン
から選択される化合物またはその薬学的に許容され得る塩に関する。
本開示の別の態様は、統合失調症、自閉症スペクトラム障害、睡眠障害、うつ病、双極性障害、認知障害、注意欠陥多動障害、心的外傷後ストレス障害、物質乱用、薬物嗜癖、摂食障害、強迫性障害、不安障害、疼痛、および線維筋痛症から選択される疾患、障害、または症状の処置に使用するための、前の段落で定義される化合物または薬学的に許容され得る塩を提供する。
本開示のさらなる態様は、対象のGPR139に関連する疾患、障害、または症状を処置する方法であって、有効量の前の段落で定義される化合物または薬学的に許容され得る塩を投与するステップを含む方法を提供する。
本開示のさらなる態様は、対象の疾患、障害、または症状を処置する方法であって、有効量の前の段落で定義される化合物または薬学的に許容され得る塩を投与するステップを含み、疾患、障害、または症状が、統合失調症、自閉症スペクトラム障害、睡眠障害、うつ病、双極性障害、認知障害、注意欠陥多動障害、心的外傷後ストレス障害、物質乱用、薬物嗜癖、摂食障害、強迫性障害、不安障害、疼痛、および線維筋痛症から選択される、方法を提供する。
本開示の別の態様は、GPR139に関連する疾患、障害、または症状を処置するための医薬品を製造するための、前の段落で定義される化合物または薬学的に許容され得る塩の使用を提供する。
本開示のさらなる態様は、前の段落で定義される化合物または薬学的に許容され得る塩と、少なくとも1つの追加の薬理学的に活性な薬剤とを含む組み合わせを提供する。
本開示の別の態様は、バイオマーカーとして使用するためのGPR193アゴニストの代謝物を提供する。
本開示のさらなる態様は、GPR139アゴニストの代謝物および/またはその中間体を調製する方法を提供する。
本開示のさらなる実施形態、特徴、および利点は、以下の詳細な説明から明らかになるであろう。本開示の化合物は、以下の列挙される条項のいずれかの実施形態として記載することができる。本明細書に記載される実施形態のいずれも、実施形態が互いに矛盾しない限り、本明細書に記載される任意の他の実施形態に関連して使用することができることが理解されよう。
本明細書で使用される場合、「C1~6アルキル」という用語は、1~6個の炭素原子の直鎖または分枝アルキル鎖を指す。
本明細書で使用される場合、「ハロゲン」および「ハロ」という用語は、クロロ、フルオロ、ブロモ、またはヨードを指す。
本明細書で使用される場合、「オキソ」という用語はカルボニル酸素を表す。例えば、オキソで置換されたシクロペンチルはシクロペンタノンである。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容され得る塩」という用語は、薬学的に許容され得る有機酸もしくは塩基または無機酸もしくは塩基の塩を指し、Journal of Pharmaceutical Science、66、2-19(1977)に記載されるものを含む。非限定的な例は、塩酸塩である。
本明細書で使用される場合、「アミノ」という用語は-NH2を指す。
本明細書で使用される場合、「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」という用語は-OHを指す。
本明細書で使用される場合、「アリール」という用語は、完全に共役したパイ電子系を有する6~12個の炭素原子の全炭素単環式または縮合環多環式基を指す。いくつかの実施形態では、アリールが、C6~C10アリールなどの限られたサイズであり得ることが理解されよう。例示的なアリール基には、それだけに限らないが、フェニル、ナフチレニル、およびアントラセニルが含まれる。アリール基は、アルキルについて記載されるように、または本明細書で提供される様々な実施形態に記載されるように、非置換であってもよく、または置換されていてもよい。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」という用語は、窒素、酸素、および硫黄から選択される1、2、3または4個の環ヘテロ原子を含有し、残りの環原子が炭素原子であり、完全に共役したパイ電子系も有する5~12個の環原子の単環式または縮合環基を指す。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールが、3~7員ヘテロアリール、5~7員ヘテロアリールなどの限定されたサイズであり得ることが理解されよう。ヘテロアリールは、アルキルについて記載されるように、または本明細書で提供される様々な実施形態に記載されるように、非置換であってもよく、または置換されていてもよい。例示的なヘテロアリール基には、それだけに限らないが、ピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、プリニル、テトラゾリル、トリアジニル、ピラジニル、テトラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、チエニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリルおよびカルバゾリルなどが含まれる。グラフ表示に示されるヘテロアリール基の実例には、適切に結合した部分の形態の以下の実体が含まれる:
本明細書で使用される場合、「必要に応じた」または「必要に応じて」という用語は、続いて記載される事象または状況が起こってもよいが、起こる必要がないこと、およびその記載が、その事象または状況が起こる場合と、起こらない場合とを含むことを意味する。例えば、「式中、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C3~C6シクロアルキル、3~7員ヘテロシクロアルキル、C6~C10アリール、または単環式もしくは二環式ヘテロアリール基中の各水素原子は、C1~C6アルキルによって独立に必要に応じて置換されている」は、水素原子の各アルキル基による置き換えによって、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C3~C6シクロアルキル、3~7員ヘテロシクロアルキル、C6~C10アリール、または単環式もしくは二環式ヘテロアリール基のいずれかの上にアルキルが存在してもよいが、必ずしも存在する必要はないこと、およびその記載が、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C3~C6シクロアルキル、3~7員ヘテロシクロアルキル、C6~C10アリール、または単環式もしくは二環式ヘテロアリール基がアルキル基で置換されている状況と、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C3~C6シクロアルキル、3~7員ヘテロシクロアルキル、C6~C10アリール、または単環式もしくは二環式ヘテロアリール基がアルキル基で置換されていない状況とを含むことを意味する。
本明細書で使用される場合、「独立に」という用語は、続いて記載される事象または状況が他の同様の事象または状況に対してそれ自体で読み取られることを意味する。例えば、いくつかの等価な水素基が状況に記載される別の基によって必要に応じて置換されている状況では、「独立に必要に応じて」の使用は、その基上の水素原子の各例が別の基によって置換されていてもよく、水素原子の各々を置換する基が同じであっても異なっていてもよいことを意味する。実例として、複数の基が存在し、その全てが可能性のセットから選択され得る場合、「独立に」の使用は、これらの基の各々が他の任意の基とは別個の可能性のセットから選択され得、状況において選択される基が同じであっても異なっていてもよいことを意味する。
本明細書で使用される場合、「アゴニスト」という用語は、完全アゴニストと部分アゴニストの両方および他のアゴニストを指す。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容され得る賦形剤」という用語は、医薬組成物の調製に典型的に使用されるものを指し、使用される量で薬学的に純粋で非毒性であるべきである。これらは、一般に、凝集物中で有効成分のためのビヒクルまたは媒体として機能することができる固体、半固体、または液体材料である。薬学的に許容され得る賦形剤のいくつかの例は、Remington’s Pharmaceutical Sciencesおよびthe Handbook of Pharmaceutical Excipientsに見られ、希釈剤、ビヒクル、担体、軟膏基剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、滑剤、甘味剤、香味剤、ゲル基剤、徐放性マトリックス、安定化剤、保存剤、溶媒、懸濁化剤、緩衝剤、乳化剤、染料、噴霧剤、コーティング剤などが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「実質的にエナンチオマー的に純粋」という用語は、所与の立体中心について90%超のエナンチオマー純度を指す。よって、「実質的にエナンチオマー的に純粋」という用語は、80%ee(エナンチオマー過剰率)超を指す。立体異性体として存在する化合物の場合、このような立体異性体は、実質的にエナンチオマー的に純粋であってもよく、または例えば、97%超のエナンチオマー純度を有してもよく、または例えば、立体中心で99%超のエナンチオマー純度を有してもよい。
当業者であれば、本開示のある特定の化合物が異性体として存在し得ることを理解するであろう。任意の比で、幾何異性体、エナンチオマー、およびジアステレオマーを含む、本開示の化合物の全ての立体異性体は、本開示の範囲内であると考えられる。
当業者であれば、本開示のある特定の化合物が互変異性体として存在することを理解するであろう。本開示の化合物の全ての互変異性体型は、本開示の範囲内であると考えられる。
本開示の化合物はまた、少なくとも1つの原子が同じ原子番号を有するが、自然界で最も一般的に見られる原子質量とは異なる原子質量を有する原子によって置き換えられている全ての同位体変種も含む。
本明細書で使用される場合、「本開示の化合物(the compounds of the disclosure)」および「本開示の化合物(a compound of the disclosure)」などの用語は、式I、式II、式IIIの実施形態、ならびに本明細書に記載される式I、II、およびIIIによって包含される他のさらに特定の実施形態、本明細書に記載される例示の化合物の各々、ならびにこれらの実施形態の各々の薬学的に許容され得る塩を含む。明確にするために、別個の実施形態の文脈で説明されている本開示のある特定の特徴は、単一実施形態において組み合わせて提供されてもよいことが理解される。逆に、簡潔にするために、単一実施形態の文脈で説明されている本開示の様々な特徴は、別個にまたは任意の適切な部分的組み合わせで提供されてもよい。可変要素によって表される化学基に関連する実施形態の全ての組み合わせは、本開示によって具体的に包含され、このような組み合わせが安定な化合物(すなわち、単離され、特徴付けられ、生物学的活性について試験され得る化合物)である化合物を包含する限り、あたかも各および全ての組み合わせが個別的および明示的に開示されているかのように本明細書に開示される。さらに、このような可変要素を説明する実施形態に列挙される化学基の全ての部分的組み合わせもまた、本開示によって具体的に包含され、あたかも化学基の各および全てのこのような部分的組み合わせが本明細書に個別的および明示的に開示されているかのように本明細書に開示される。
化合物Aの合成は、その開示全体が参照により組み込まれる、米国特許第9556130号に見出すことができる。
化合物Aの代謝物は、化合物Aを対象に投与することによって生成され得る。次いで、体液または組織を収集し、代謝物について分析することができる。いくつかの実施形態では、体液は、全血、尿、胆汁、尿、または代謝物を分析するのに適した任意の他の体液である。いくつかの実施形態では、組織が、肝臓組織、腎臓組織、または代謝物を分析するための任意の他の適切な組織である。
例示的な対象には、ヒトおよび非ヒト動物、例えば、サル、マウス、ラット、モルモット、イヌ、ネコ、ウサギ、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、およびブタなどの哺乳動物が含まれる。この用語には、鳥類、魚類、爬虫類、両生類なども含まれる。いくつかの実施形態では、対象がヒトである。いくつかの実施形態では、対象が、マウス、ラット、イヌ、または試験に適した任意の他の動物などの非ヒト哺乳動物である。
いくつかの実施形態では、代謝物がインビトロで生成される。いくつかの実施形態では、代謝物が肝細胞を使用して生成される。
いくつかの実施形態では、各R1が、-OH、-OSO3H、-O-グルクロニド、-SH、-S(O)C1~C6アルキル基、-S(O)2C1~C6アルキル基、-SC1~C6アルキル基、-SC1~C6アルキル-NHC(O)C1~C6アルキル基、アミノ酸、およびペプチドから独立に選択される。いくつかの実施形態では、C1~C6アルキル基中の各水素原子が、OH、オキソ、-CO2H、-O-グルクロニド、-NH2、-NHC(O)C1~C6アルキル基、または-N(H)C1~-C6アルキル-CO2H基によって必要に応じて置き換えられている。
いくつかの実施形態では、R1がC-1にある。いくつかの実施形態では、R1がC-2にある。いくつかの実施形態では、R1がC-3にある。いくつかの実施形態では、R1がC-4にある。実例として、nが2または3である場合、R1は、C-1、C-2、C-3、およびC-4の任意の組み合わせにあり得る。
いくつかの実施形態では、R1がアミノ酸である。例示的なアミノ酸には、天然アミノ酸、非天然アミノ酸、およびその誘導体が含まれる。いくつかの実施形態では、R1がアミノ酸である場合、アミノ酸が、アミノ酸の側鎖を通して結合されている。一例として、アミノ酸がシステインである場合、アミノ酸は、システインの側鎖チオールを通して式Iの化合物に結合され得る。いくつかの実施形態では、アミノ酸がN末端アセチル化されている。
いくつかの実施形態では、R1がペプチドである。いくつかの実施形態では、ペプチドが2~6残基長である。いくつかの実施形態では、ペプチドが2残基長である。いくつかの実施形態では、ペプチドが3残基長である。いくつかの実施形態では、ペプチドがシステインを含む。いくつかの実施形態では、R1がペプチドである場合、ペプチドがペプチドのアミノ酸の側鎖を通して結合され得る。一例として、ペプチドがシステインを含む場合、ペプチドは、システインの側鎖チオールを通して式Iの化合物に結合され得る。いくつかの実施形態では、ペプチドがN末端アセチル化されている。
いくつかの実施形態では、R2がH、-OH、または-O-グルクロニドである。いくつかの実施形態では、R2がHである。いくつかの実施形態では、R2が-OHまたは-O-グルクロニドである。
いくつかの実施形態では、R3が、-OH、オキソ、-O-グルクロニド、-NH2、-NHC(O)C1~C6アルキル基、または-NHCH2COOHによって必要に応じて置き換えられたC1~C6アルキル基である。いくつかの実施形態では、R3が、必要に応じて置換されたメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、またはヘキシル基である。いくつかの実施形態では、R3がメチルである。いくつかの実施形態では、R3が、-OH、オキソ、-O-グルクロニド、-NH2、-NHC(O)C1~C6アルキル基、または-NHCH2COOHで置換されている。
いくつかの実施形態では、R4が-OHまたは-O-グルクロニドである。
いくつかの実施形態では、R4がC-5にある。いくつかの実施形態では、R4がC-6にある。いくつかの実施形態では、R4がC-7にある。いくつかの実施形態では、R4がC-8にある。実例として、mが2または3である場合、R4は、C-5、C-6、C-7、およびC-8の任意の組み合わせにあり得る。
いくつかの実施形態では、nが0~4の整数である。いくつかの実施形態では、nが1、2、3、または4である。いくつかの実施形態では、nが0である。いくつかの実施形態では、nが1である。
いくつかの実施形態では、mが0~4の整数である。いくつかの実施形態では、mが1、2、3、または4である。
いくつかの実施形態では、nが0である場合、mが少なくとも1であるか、R2がHではないか、R3が置換されているか、またはその組み合わせである。いくつかの実施形態では、mが0である場合、nが少なくとも1であるか、R2がHではないか、R3が置換されているか、またはその組み合わせである。いくつかの実施形態では、nが0であり、mが0である場合、R2がHではないか、またはR3が置換されているか、またはその組み合わせである。
いくつかの実施形態では、R5およびR6が、C1~C6アルキル、-NH-C1~C6アルキル、-NH-アリール、および-NH-ヘテロアリール基から独立に選択され、C1~C6アルキル基中の各水素原子が、-OH、オキソ、または-CO2Hによって必要に応じて置き換えられている。
いくつかの実施形態では、R5がメチルである。
いくつかの実施形態では、R6が-NH-C1~C6アルキル基であり、C1~C6アルキル基中の各水素原子が、-OH、オキソまたは-CO2Hによって必要に応じて置き換えられている。いくつかの実施形態では、R6が-NH-エチルである。いくつかの実施形態では、エチル中の少なくとも1つの水素原子が、-OH、オキソまたは-CO2Hで置換されている。いくつかの実施形態では、R6が-NH(1,2,3-オキサジアゾール)である。
いくつかの実施形態では、R7がC1~C6アルキル基であり、C1~C6アルキル基中の各水素原子が、-OH、オキソ、-CO2H、または-NH2によって必要に応じて置き換えられている。いくつかの実施形態では、R7がエチルであり、エチル中の少なくとも1つの水素原子が、-OH、オキソ、-CO2H、または-NH2によって置き換えられている。
本開示の化合物は、単独でまたは医薬組成物の形態で投与することができる。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、医薬組成物の形態で、すなわち、少なくとも1つの薬学的に許容され得る賦形剤と混和して投与される。任意の薬学的に許容され得る賦形剤の割合および性質は、本開示の選択された化合物の特性、選択された投与経路、および標準的な製薬慣行によって決定される。
いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書に開示される化合物または薬学的に許容され得る塩と;少なくとも1つの薬学的に許容され得る賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。
このような処置を必要とする患者の処置を行う際に、本開示の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、化合物を生物学的に利用可能にする任意の形態および経路で投与することができる。実例として、本開示の化合物および薬学的に許容され得る塩は、例えば錠剤およびカプセル剤を使用して、経口を含む様々な経路によって投与することができる。本開示の化合物は、非経口経路によって、例えば吸入によって、皮下に、筋肉内に、静脈内に、動脈内に、経皮的に、鼻腔内に、直腸に、膣内に、眼内に、局所的に、舌下に、および頬側に、腹腔内に、脂肪内に、髄腔内に、および局所送達を介して、例えばカテーテルまたはステントによって投与することもできる。
当業者は、選択された化合物の特定の特徴、処置される障害または症状、障害または症状の段階、および他の関連する状況に応じて適切な形態および投与経路を容易に選択することができる。本開示の医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、カシェ、ペーパー、ロゼンジ、ウエハー、エリキシル、軟膏、経皮パッチ、エアロゾル、吸入剤、坐剤、溶液、および懸濁液の形態で患者に投与され得る。
本開示の医薬組成物は、医薬分野で周知の方法で調製され得、本明細書に開示される化合物の少なくとも1つを有効成分として含み得る。本開示の化合物の量は、その特定の形態に応じて変化し得、いくつかの実施形態では、単位用量形態の重量の1%~約50%の間であり得る。
いくつかの実施形態では、本医薬組成物が、単位用量形態で製剤化され、各用量が、約0.5mg~約100mgの本開示の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含有する。「単位用量形態」という用語は、適切な医薬賦形剤と合わせて所定量の有効成分を含有する物理的に別個の単位を指し、所望の治療効果をもたらすために、1またはそれを超える数が投与レジメン全体にわたって使用される。処置投与量に影響を及ぼすために、典型的には毎日のスケジュールで、1またはそれを超える「単位用量形態」をとることができる。
いくつかの実施形態では、医薬組成物が、経口投与に適合した医薬組成物、例えば、例えば経口投与に適合した錠剤もしくはカプセル剤、または液体製剤、例えば、溶液もしくは懸濁液である。いくつかの実施形態では、医薬組成物が、非経口投与に適合した液体製剤である。
いくつかの実施形態では、本開示は、GPR139に関連する疾患、障害、または症状を処置する方法であって、有効量の本明細書に開示される化合物または薬学的に許容され得る塩を、それを必要とする患者に投与するステップを含む方法を提供する。いくつかの実施形態では、医薬品として使用するための本開示の化合物または薬学的に許容され得る塩が提供される。本開示はまた、本明細書に記載されるGPR139に関連する疾患、障害、または症状を処置するための、医薬品を製造するための使用を含む、本明細書に開示される化合物または薬学的に許容され得る塩の使用を提供する。いくつかの実施形態では、本開示の化合物が、様々な対象(例えば、ヒト、非ヒト哺乳動物および非哺乳動物)を処置するためのGPR139アゴニストである。いくつかの実施形態では、対象がヒトである。
本明細書で使用される場合、「症状」、「障害」、および「疾患」という用語は、任意の不健康なまたは異常な状態に関する。本開示の化合物は、GPR139アゴニストの代謝物であり、様々な症状を処置するのに有用であり得る。「GPR139に関連する疾患、障害または症状」という用語には、GPR139のアゴニストが治療上の利益を提供し得る症状、障害、および疾患、例えばCNS障害、膵臓の障害、例えば膵炎、フェニルケトン尿症、および下垂体障害が含まれる。
「GPR139に関連する疾患、障害または症状」という用語には、それだけに限らないが、とりわけ、CNS障害、例えば統合失調症、自閉症スペクトラム障害、睡眠障害、うつ病、双極性障害、軽度認知障害を含む認知障害、アルツハイマー病、短期記憶に影響を及ぼす障害、長期記憶に影響を及ぼす障害、注意欠陥多動障害、心的外傷後ストレス障害、物質乱用、薬物嗜癖、摂食障害、強迫性障害、全般性不安障害および社会不安障害を含む不安障害、疼痛、線維筋痛症、ならびに本明細書で言及される他の障害が含まれる。
統合失調症は、部分的には、感情鈍麻などの陰性症状、社会的機能の欠損、快感消失、意欲消失および言語能力の貧弱さ、ならびに注意、作業記憶、実行機能および社会的認知の障害などの統合失調症に関連する認知障害(CIAS)を特徴とする、慢性の重度の身体障害性障害である。自閉症スペクトラム障害は、著しい社会的、コミュニケーションおよび行動上の問題(反復的および常同的な行動)を引き起こし得る発達障害の一群である。GPR139アゴニストから予想される向社会効果のために、本化合物は統合失調症および自閉症スペクトラム障害を処置し得る。
本明細書で使用される場合、「GPR139に関連する疾患、障害または症状」という用語には、統合失調症が含まれる。
本明細書で使用される場合、「GPR139に関連する疾患、障害または症状」という用語には、自閉症スペクトラム障害が含まれる。
本明細書で使用される場合、「GPR139に関連する疾患、障害または症状」という用語には、嗜癖が含まれる。非限定的な例としては、ニコチン、アルコール、および/またはコカインへの嗜癖が挙げられる。
本明細書で使用される場合、「GPR139に関連する疾患、障害または症状」という用語には、注意欠陥多動障害が含まれる。
本明細書で使用される場合、「GPR139に関連する疾患、障害または症状」という用語には、双極性障害が含まれる。
本明細書で使用される場合、「GPR139に関連する疾患、障害または症状」という用語には、大うつ病性障害などのうつ病が含まれる。
本明細書で使用される場合、「処置する」、「処置」、および「処置すること」という用語には、本明細書に記載される症状の改善が含まれる。「処置する」、「処置」および「処置すること」という用語には、本明細書に記載される症状の状態または進行の遅延、中断、抑止、制御、または停止をもたらす全てのプロセスが含まれるが、必ずしも全ての症状の完全な排除または症状の治癒を示すものではない。「処置する」、「処置」および「処置すること」という用語は、このような障害の治療的処置を含むことを意図している。「処置する」、「処置」および「処置すること」という用語は、このような障害の予防的処置を含むことを意図している。
本明細書で使用される場合、「患者」および「対象」という用語には、ヒトおよび非ヒト動物、例えば、マウス、ラット、モルモット、イヌ、ネコ、ウサギ、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、およびブタなどの哺乳動物が含まれる。この用語には、鳥類、魚類、爬虫類、両生類なども含まれる。いくつかの実施形態では、患者がヒトである。いくつかの実施形態では、患者が、マウス、ラット、またはイヌなどの非ヒト哺乳動物である。
本明細書で使用される場合、「有効量」という用語は、単回または複数回投与すると、上記症状に罹患している患者を処置する本開示の化合物の量を指す。有効量は、当業者としての主治診断医によって、既知の技術を使用することによって、および類似の状況下で得られた結果を観察することによって、容易に決定され得る。有効量、用量を決定する際に、それだけに限らないが、患者の種;そのサイズ、年齢および健康全般;関与する具体的な症状、障害、または疾患;症状、障害、または疾患の程度または関与または重症度、個々の患者の応答;投与される特定の化合物;投与様式;投与される調製物のバイオアベイラビリティ特性;選択される投与レジメン;併用薬の使用;および他の関連する状況を含むいくつかの因子が主治診断医によって考慮される。いくつかの実施形態では、本開示の有効量、処置投与量が、1mg~100mgの範囲である。具体的な量は、当業者によって決定され得る。これらの投与量は、約60kg~約70kgの質量を有する平均的なヒト対象に基づいているが、医師であれば、この重量範囲外の質量を有する患者に適切な用量を決定することができるだろう。
本開示の化合物は、GPR139が適用される1またはそれを超える障害、疾患または症状を処置するための1またはそれを超える他の薬理学的に活性な化合物または治療と組み合わせてもよく、GPR139に関連する特定の疾患、障害または症状を処置するための1またはそれを超える化合物または治療と組み合わせて、同時に、順次または別々に投与してもよい。
いくつかの実施形態では、統合失調症の処置において、本開示の化合物または薬学的に許容され得る塩が、1またはそれを超える鎮静剤、催眠薬、抗不安薬、抗精神病薬、抗不安剤、シクロピロロン、イミダゾピリジン、ピラゾロピリミジン、マイナートランキライザー、メラトニンアゴニストおよびアンタゴニスト、メラトニン作動薬、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、mGlu2/3アゴニスト、5HT-2アンタゴニスト、PDE10アンタゴニスト、GlyT1阻害剤など、例えば:アジナゾラム、アロバルビタール、アロニミド、アルプラゾラム、アミスルプリド、アミトリプチリン、アモバルビタール、アモキサピン、アリピプラゾール、ベンタゼパム、ベンゾクタミン、ブロチゾラム、ブプロピオン、ブスピロン(busprione)、ブタバルビタール、ブタルビタール、カプリド、カルボクロラル、クロラールベタイン、クロラール水和物、クロミプラミン、クロナゼパム、クロペリドン、クロラゼペート、クロルジアゼポキシド、クロレタート、クロルプロマジン、クロザピン、シプラゼパム、デシプラミン、デクスクラモール、ジアゼパム、ジクロラールフェナゾン、ジバルプロエクス、ジフェンヒドラミン、ドキセピン、エスタゾラム、エトクロルビノール、エトミデート、フェノバム、フルニトラゼパム、フルペンチキソール、フルフェナジン、フルラゼパム、フルボキサミン、フルオキセチン、ホサゼパム、グルテチミド、ハラゼパム、ハロペリドール、ヒドロキシジン、イミプラミン、リチウム、ロラゾパム、ロルメタゼパム、マプロチリン、メクロカロン、メラトニン、メホバルビタール、メプロバメート、メタカロン、ミダフルル、ミダゾラム、ネファゾドン、ニソバメート、ニトラゾパム、ノルトリプチリン、オランザピン、オキサゼパム、パラアルデヒド、パロキセチン、ペントバルビタール、ペルラピン、ペルフェナジン、フェネルジン、フェノバルビタール、プラゼパム、プロメタジン、プロポフォール、プロトリプチリン、クアゼパム、クエチアピン、レクラゼパム、リスペリドン、ロレタミド、セコバルビタール、セルトラリン、スプロクロン、テマゾパム、チオリダジン、チオチキセン、トラカゾレート、カンイルシプロマイン(kanylcypromaine)、トラゾドン、トリアゾラム、トレピパム、トリセタミド、トリクロホス、トリフルオペラジン、トリメトジン、トリミプラミン、ウルダゼパム、ベンラファキシン、ザレプロン、ジプラシドン、ゾラゼパム、ゾルピデムなどと組み合わせて投与され得る。
いくつかの実施形態では、うつ病の処置において、本開示の化合物または薬学的に許容され得る塩が、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤(第三級アミン三環系および第二級アミン三環系を含む)、選択的セロトニン再取り込み阻害剤(SSRI)、モノアミンオキシダーゼ阻害剤(MAOI)、モノアミンオキシダーゼの可逆的阻害剤(RIMA)、セロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害剤(SNRI)、コルチコトロピン放出因子(CRF)アンタゴニスト、アドレナリン受容体アンタゴニスト、ニューロキニン-1受容体アンタゴニスト、抗非定型うつ病薬、ベンゾジアゼピン、5-HTAアゴニストまたはアンタゴニスト、特に5-HTA部分アゴニスト、およびコルチコトロピン放出因子(CRF)アンタゴニストを含む抗うつ薬または抗不安剤と組み合わせて投与され得る。具体的な薬剤には、アミトリプチリン、クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミンおよびトリミプラミン;アモキサピン、デシプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリンおよびプロトリプチリン;フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチンおよびセルトラリン;イソカルボキサジド、フェネルジン、トラニルシプロミンおよびセレギリン;モクロベミド、ベンラファキシン;デュロキセチン;アプレピタント;ブプロピオン、リチウム、ネファゾドン、トラゾドンおよびビロキサジン;アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロナゾパム、クロラゼペート、ジアゾパム、ハラゼパム、ロラゼパム、オキサゾパムおよびプラゼパム;ブスピロン、フレシノキサン、ゲピロンおよびイプサピロンなどが含まれる。
いくつかの実施形態では、アルツハイマー病または軽度認知障害の処置において、本開示の化合物または薬学的に許容され得る塩が、1またはそれを超える抗アルツハイマー剤、β-セクレターゼ阻害剤、γ-セクレターゼ阻害剤、HMG-CoAレダクターゼ阻害剤、イブプロフェンを含むNSAID、ビタミンE、抗アミロイド抗体、鎮静剤、催眠薬、抗不安薬、抗精神病薬、抗不安剤、およびトランキライザー、ならびにアルツハイマー病または軽度認知障害の処置に使用されるような他の医薬品と組み合わせて投与され得る。
GPR139アゴニストおよびGPR103アゴニストの代謝物としての化合物の活性は、インビトロおよびインビボ法を含む様々な方法によって決定され得る。
当業者であれば、本明細書に列挙または例示される種が網羅的ではなく、これらの定義される用語の範囲内の追加の種も選択され得ることを認識するであろう。
実施例
以下の実施例は、例示的および非限定的であることを意図しており、本開示の具体的な実施形態を表す。
以下の実施例は、例示的および非限定的であることを意図しており、本開示の具体的な実施形態を表す。
本明細書の方法において有用な例示的な化学実体を、ここで以下の一般的調製のための例示的な合成スキームおよび以下の具体的な実施例を参照することによって説明する。当業者であれば、本明細書の様々な化合物を得るために、最終的に所望の置換基が、所望の生成物を得るために必要に応じて保護されてまたは保護されずに反応スキームを通して運ばれるように、出発物質が適切に選択され得ることを認識するであろう。あるいは、最終的に所望の置換基の代わりに、反応スキームを通して運ばれ、必要に応じて所望の置換基で置き換えられ得る適切な基を使用することが必要または望ましい場合がある。さらに、当業者であれば、以下のスキームに示される変換が、特定のペンダント基の官能性と適合する任意の順序で実施され得ることを認識するであろう。
プロトン核磁気共鳴(NMR)スペクトルを、以下の実施例の化合物の多くで取得した。特徴的な化学シフト(δ)は、s(一重線)、d(二重線)、t(三重線)、q(四重線)、m(多重線)、およびbr(ブロード)を含む、主要なピークを指定するための慣用的な略語を使用して、テトラメチルシランからの低磁場側の百万分率で与えられる。一般的な溶媒には以下の略語が使用される:CDCl3(重水素化クロロホルム)、DMSO-d6(重水素化ジメチルスルホキシド)、およびCD3OD(重水素化メタノールまたはメタノール-d4)。質量スペクトルは、エレクトロスプレーイオン化(ESI)または大気圧化学イオン化のいずれかを使用して記録した。
本明細書で使用される場合、特に指示しない限り、用語は慣用的な略語を使用している:例えば、室温(RT)、メタノール(MeOH)、エタノール(EtOH)、イソプロパノール(IPA)、アセトニトリル(MeCNまたはAcCN)、テトラヒドロフラン(THF)、酢酸エチル(EtOAc)、ジクロロメタン(DCM)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、ジメチルホルムアミド(DMF)、塩酸(HCl)、ジイソプロピルエチルアミン(DIEAまたはDIPEA)、ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチルカーボネート(EDC)など。
実施例1
ラット血漿からの代謝物の抽出
実施例1
ラット血漿からの代謝物の抽出
ラット血漿試料を、雄および雌のSprague Dawleyラットに3mg/kg経口用量の化合物A QDを14日間反復投与した試験から得た。全血を、14日目の選択された時点(投与前ならびに投与後0.5、1、2、4、8および24時間)でラットから得て、分析のために血漿に処理した。3匹/性別/時点からの血漿をプールし(各30μL)、360μLの氷冷ACNと合わせ、混合してタンパク質を沈殿させた。試料を遠心分離し、上清を取り出し、窒素流下で乾燥させた。各試料を100μLの5% ACNで再構成し、プロファイリングおよび代謝物同定のために10μLをLC/MS/MSによって分析した。
実施例2
イヌ血漿からの代謝物の抽出
実施例2
イヌ血漿からの代謝物の抽出
イヌ血漿試料を、雄および雌のビーグル犬に30mg/kg経口用量の化合物A QDを14日間反復投与した試験から得た。全血を、14日目の選択された時点(投与前ならびに投与後0.5、1、2、4、8および24時間)でイヌから得て、分析のために血漿に処理した。2匹/性別/時点からの血漿をプールし(各50μL)、400μLの氷冷ACNと合わせ、混合してタンパク質を沈殿させた。試料を遠心分離し、上清を取り出し、窒素流下で乾燥させた。各試料を100μLの5% ACNで再構成し、プロファイリングおよび代謝物同定のために10μLをLC/MS/MSによって分析した。
実施例3
イヌ尿、胆汁、肝臓組織、および腎臓組織からの代謝物の抽出
実施例3
イヌ尿、胆汁、肝臓組織、および腎臓組織からの代謝物の抽出
イヌ尿、胆汁、ならびに肝臓および腎臓組織試料を、雄および雌のビーグル犬に60mg/kg経口用量の化合物A QDを13週間反復投与した試験から得た。尿および胆汁を遠心分離し、上清をさらなる処理も希釈もなしにLC/MS/MSによって分析した。腎臓ならびに小葉中心、中央、および門脈周囲の肝臓組織試料を生理食塩水で3倍希釈し、ホモジナイズした。ホモジナイズした試料を4体積のACNで破砕し、ボルテックスし、15,000×gで10分間遠心分離した。得られた上清を100μLの5% ACNで再構成し、プロファイリングおよび代謝物同定のために10μLをLC/MS/MSによって分析した。
実施例4
サル血漿からの代謝物の抽出
実施例4
サル血漿からの代謝物の抽出
カニクイザル血漿および尿試料を、動物に200mg/kgの単回経口用量の化合物Aを投与した試験から得た。時間0~24時間の血漿濃度-時間曲線下面積を使用したハミルトン法を使用して、各サルからの血漿試料をプールした。タンパク質を3体積のACNで沈殿させ、完全に混合した。試料をボルテックスし、遠心分離した。上清を除去し、窒素流下で乾燥させ、プロファイリングおよび代謝物同定のためのLC/MS/MSによる分析のために80/20 水/ACN(v/v)で再構成した。
投与後0~6、6~12、12~24、24~48、および48~72時間の尿を対象(各1000μL、6匹の対象)にわたってプールし、4000×gで10分間遠心分離してペレットを除去した。投与前およびプラセボ尿試料も、等体積(1000μL)を合わせることによってプールし、同じ方法で処理した。次いで、プロファイリングおよび代謝物同定のために試料をLC/MS/MSによって分析した。
実施例5
ヒト血漿および尿からの代謝物の抽出
実施例5
ヒト血漿および尿からの代謝物の抽出
ヒト血漿および尿試料を、健康なボランティアに単回漸増投与(SRD)試験の一部として単回40mg経口用量の化合物Aまたはプラセボのいずれかを投与した試験から得た。
6人の対象からの血漿試料を、各対象について時間0~48時間までの血漿濃度-時間曲線下面積を使用するハミルトン法を使用してプールし、さらに対象にわたってプールして(それぞれ250μL)、単一血漿プールを生成した。対照として、等体積(250μL)の投与前血漿をプールすると同時に、プラセボを投与された2人の対象から等体積(625μL)の血漿をプールした。
タンパク質を3体積のACNで沈殿させ、完全に混合した。試料を遠心分離し、上清を除去した。ペレットを2mLの80/20 ACN/水(体積対体積[v/v])で再懸濁し、混合し、遠心分離した。上清を合わせ、窒素流下で乾燥させ、プロファイリングおよび代謝物同定のためのLC/MS/MSによる分析のために、0.1%ギ酸(FA)を含む80/20 水/ACN(v/v)で再構成した。
投与後0~6、6~12、12~24、24~48、および48~72時間の尿を対象(各1000μL、6匹の対象)にわたってプールし、4000×gで10分間遠心分離してペレットを除去した。投与前およびプラセボ尿試料も、等体積(1000μL)を合わせることによってプールし、同じ方法で処理した。次いで、プロファイリングおよび代謝物同定のために試料をLC/MS/MSによって分析した。
実施例6
ラット、イヌ、サル、およびヒト肝細胞における化合物Aの代謝物の定性的評価
実施例6
ラット、イヌ、サル、およびヒト肝細胞における化合物Aの代謝物の定性的評価
ジメチルスルホキシド(DMSO)中の10mMストック溶液化合物Aの2μLのアリコートを、998μLのクレブス-ヘンゼライト緩衝液(KHB;pH7.4)に添加して、肝細胞インキュベーションのための20μM作業溶液を調製した。肝細胞インキュベーションは、(最終濃度):100μLの最終体積にした、10μMの化合物A、1×106細胞/mLの肝細胞(Life Technologies[米国ニューヨーク州グランドアイランド];Sprague Dawleyラット、ロットRS688、3匹の雄ドナー;ビーグル犬、ロットDB295、1匹の雄ドナー;カニクイザル、ロットCY359、1匹の雄ドナー;ならびにヒト、ロットHUE115、5人の男性および5人の女性ドナー)、0.1% DMSO、およびpH7.4のKHBからなる。肝細胞を販売業者が推奨するプロトコルに従って解凍し、処理し、調製した。この試験には96ウェルプレートを使用した。化合物Aをプレート中の肝細胞に添加することによって反応を開始した。プレートを37℃で0および120分間インキュベートした。等体積の氷冷ACNを添加することによって反応を終結した。沈殿したタンパク質を遠心分離(室温で10分間5000rpm)によって除去し、上清をLC/MS/MSによって分析した。
実施例7
HepatoPacインキュベーションにおける化合物Aの代謝物プロファイルの定性的評価
実施例7
HepatoPacインキュベーションにおける化合物Aの代謝物プロファイルの定性的評価
HepatoPac適用培地および維持培地を販売業者の指示に従って調製した。24ウェルプレートに予め蒔いたHepatoPac細胞を販売業者から受け取り、種特異的維持培地で完全培地交換を実施した。ラットウェルならびに関連する間質ウェルおよびブランクウェルを300μLの維持培地で満たし、多種ウェルならびに関連する間質ウェルおよびブランクウェルを400μLの維持培地で満たした。プレートを、湿度95%超の10% CO2雰囲気中、37℃で48時間インキュベートした。
インキュベーション後、2つの適用培地を調製し、37℃に加温した。化合物A(2.00mg)を4mLガラスバイアルに分注し、使用するまで-20℃で凍結保存した。DMSO(509.8μL)をバイアルに添加して、10mMストック溶液を生成した。10mMストック溶液の80μLのアリコートを、50mLコニカルチューブ内の40mLの予熱したラットおよび多種適用培地の各々に添加して、20μM投与溶液を生成した。強化培地に蓋をし、使用するまで水浴中37℃で保存した。
維持培地を種特異的適用培地と交換した全てのプレートから取り除いた。適用培地を再度取り除き、種特異的施用培地(ラットHepatoPac、間質およびブランクウェルについては300μL、多種HepatoPac、間質、ブランクウェルについては400μL)と交換した。投与するまで細胞をインキュベーター内で保存した。投与の準備ができたら、全てのウェルの培地を除去し、最終投与体積の半分(ラット、間質およびブランクウェルについては150μL、多種、間質およびブランクウェルについては200μL)で新鮮な適用培地と交換した。等体積の種特異的20μM投与溶液を各ウェルに適用し、穏やかに旋回させてインキュベーションを開始した。
プレートをインキュベートし、多種ウェルならびに関連する間質ウェルおよびブランクウェルから投与後0、2、4、24、48、168および336時間で試料を回収した;各時点について単一ウェルを使用した。0時間、2時間、および4時間の時点の試料については、ブランク適用培地は既に予熱されていた;24時間、48時間、168時間、および336時間の時点の試料については、ブランク適用培地をサンプリング前に30分間37℃に予熱した。各時点で、250μL(ラットウェル)および350μL(多種ウェル)の培地をHepatoPac、間質およびブランクウェルから取り出し、ポリプロピレンチューブ中500μL(ラットウェル)または700μL(多種ウェル)の氷冷ACNでクエンチした;これらを一次試料と呼んだ。ブランク適用培地の250μL(ラットウェル)または350μL(複数種ウェル)のアリコートを各ウェルに戻し、全ての内容物を取り出し、ポリプロピレンチューブ中600μL(ラットウェル)または800μL(複数種ウェル)の氷冷ACNでクエンチした;これらを洗浄試料と呼んだ。氷冷ACN(ラットウェルについては600μLおよび多種ウェルについては800μL)をウェルに戻した。1000μLピペットチップの端部を使用して、上から始めて下に移動して、左右に徹底的に掻き取った。徹底的な掻き取りの後、全てのACNを除去し、ポリプロピレンチューブに移した;これらを細胞溶解物試料と呼んだ。全ての試料を回収した後、残りの試料について局所湿度を維持するために、300μL(ラットウェル)または400μL(多種ウェル)のアリコートの適用培地をウェルに戻した。
細胞溶解物試料を、将来の分析のために-80℃で凍結保存した。一次試料および洗浄試料を手動で数回穏やかに回転させて試料とクエンチ溶液の完全な混合を確実にし、次いで、Allegra(登録商標)X-14 R遠心分離機(Beckman Coulter[米国カリフォルニア州ブレア])において3000rpmで30分間遠心分離した。上清(ラット試料については500μLおよび多種試料については800μL)を回収し、新たなポリプロピレンチューブに移し、分析まで-80℃で凍結保存した。残留クエンチ溶液およびタンパク質ペレットを含有するチューブを、可能性のある将来の分析のために-80℃で凍結保存した。質量分析と合わせた液体クロマトグラフィー(LC/MS)分析の直前に、一次試料および洗浄試料からの上清を合わせ、窒素流下で乾燥させた。試料を5% ACNを含有する水中で再構成し、LC/MSによって分析した。
実施例8
代謝物同定のためのLC-MS/MS分析条件
実施例8
代謝物同定のためのLC-MS/MS分析条件
HPLC分析は、PALオートサンプラー(Leap Technologies)を備えたAgilent 1290バイナリポンプ(Agilent Technologies,Inc.[米国カリフォルニア州サンタクララ])を使用して行った。周囲条件下でKinetex 5μm C18カラム(2.1×150mm;Phenomenex,Inc[米国カリフォルニア州トーランス])で分離を達成した。HPLC溶離液を、エレクトロスプレーポジティブイオン化を介して、500℃の供給源温度、5,000に設定されたIonSpray電圧フローティング、80のデクラスタリング電位および20に設定されたMS2衝突エネルギーを有するMDS SCIEX TripleTOF 5600質量分析計に直接導入した。試料をフルスキャンモードで分析し、独立したデータ取得によって生成物イオン走査および質量欠陥フィルタリングを可能にした。
上記の方法を使用して、化合物の各々についてのESI-MS m/z[M+H]+が中性種の正確な質量についての計算値と小数点以下約2桁まで一致した以下の化合物を同定した。
(S)-2-(4-オキソベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-3(4H)-イル)-N-(1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アセトアミド
C18H15F3N4O3について計算した正確な質量、392.11。
(S)-2-(6-ヒドロキシ-4-オキソベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-3(4H)-イル)-N-(1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アセトアミド
C18H15F3N4O4について計算した正確な質量、408.10。
(S)-2-(5-ヒドロキシ-4-オキソベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-3(4H)-イル)-N-(1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アセトアミド
C18H15F3N4O4について計算した正確な質量、408.10。
(S)-2-(7-ヒドロキシ-4-オキソベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-3(4H)-イル)-N-(1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アセトアミド
C18H15F3N4O4について計算した正確な質量、408.10。
(S)-2-(8-ヒドロキシ-4-オキソベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-3(4H)-イル)-N-(1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アセトアミド
C18H15F3N4O4について計算した正確な質量、408.10。
(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-((4-オキソ-3-(2-オキソ-2-(((S)-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アミノ)エチル)-3,4-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-6-イル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボン酸
C24H23F3N4O10について計算した正確な質量、584.14。
(2S,3S,4S,5R,6R)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-((4-オキソ-3-(2-オキソ-2-(((S)-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アミノ)エチル)-3,4-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-5-イル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボン酸
C24H23F3N4O10について計算した正確な質量、584.14。
(2S,3S,4S,5R,6R)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-((4-オキソ-3-(2-オキソ-2-(((S)-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アミノ)エチル)-3,4-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-7-イル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボン酸
C24H23F3N4Oについて計算した正確な質量、584.14。
(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-((4-オキソ-3-(2-オキソ-2-(((S)-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アミノ)エチル)-3,4-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-8-イル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボン酸
C24H23F3N4Oについて計算した正確な質量、584.14。
(S)-4-オキソ-3-(2-オキソ-2-((1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アミノ)エチル)-3,4-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-6-イル硫化水素塩
C18H15F3N4O7Sについて計算した正確な質量、488.06。
(S)-4-オキソ-3-(2-オキソ-2-((1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アミノ)エチル)-3,4-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-5-イル硫化水素塩
C18H15F3N4O7Sについて計算した正確な質量、488.06。
(S)-4-オキソ-3-(2-オキソ-2-((1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アミノ)エチル)-3,4-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-7-イル硫化水素塩
C18H15F3N4O7Sについて計算した正確な質量、488.06。
(S)-4-オキソ-3-(2-オキソ-2-((1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アミノ)エチル)-3,4-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-8-イル硫化水素塩
C18H15F3N4O7S1について計算した正確な質量、488.06。
N5-(1-((カルボキシメチル)アミノ)-1-オキソ-3-((4-オキソ-3-(2-オキソ-2-(((S)-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アミノ)エチル)-3,4-ジヒドロキシベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-6-イル)チオ)プロパン-2-イル)グルタミン
C28H30F3N7O9Sについて計算した正確な質量、697.18。
N5-(1-((カルボキシメチル)アミノ)-1-オキソ-3-((4-オキソ-3-(2-オキソ-2-(((S)-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アミノ)エチル)-3,4-ジヒドロキシベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-5-イル)チオ)プロパン-2-イル)グルタミン
C28H30F3N7O9Sについて計算した正確な質量、697.18。
N5-(1-((カルボキシメチル)アミノ)-1-オキソ-3-((4-オキソ-3-(2-オキソ-2-(((S)-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アミノ)エチル)-3,4-ジヒドロキシベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-7-イル)チオ)プロパン-2-イル)グルタミン
C28H30F3N7O9Sについて計算した正確な質量、697.18。
N5-(1-((カルボキシメチル)アミノ)-1-オキソ-3-((4-オキソ-3-(2-オキソ-2-(((S)-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アミノ)エチル)-3,4-ジヒドロキシベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-8-イル)チオ)プロパン-2-イル)グルタミン
C28H30F3N7O9Sについて計算した正確な質量、697.18。
S-(4-オキソ-3-(2-オキソ-2-(((S)-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アミノ)エチル)-3,4-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-6-イル)システイニルグリシン
C23H23F3N6O6Sについて計算した正確な質量、568.14。
S-(4-オキソ-3-(2-オキソ-2-(((S)-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アミノ)エチル)-3,4-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-5-イル)システイニルグリシン
S-(4-オキソ-3-(2-オキソ-2-(((S)-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アミノ)エチル)-3,4-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-7-イル)システイニルグリシン
C23H23F3N6O6Sについて計算した正確な質量、568.14。
S-(4-オキソ-3-(2-オキソ-2-(((S)-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アミノ)エチル)-3,4-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-8-イル)システイニルグリシン
C23H23F3N6O6Sについて計算した正確な質量、568.14。
S-(4-オキソ-3-(2-オキソ-2-(((S)-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アミノ)エチル)-3,4ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-6-イル)システイン
C21H20F3N5O5Sについて計算した正確な質量、511.11。
S-(4-オキソ-3-(2-オキソ-2-(((S)-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アミノ)エチル)-3,4-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-5-イル)システイン
C21H20F3N5O5Sについて計算した正確な質量、511.11。
S-(4-オキソ-3-(2-オキソ-2-(((S)-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アミノ)エチル)-3,4-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-7-イル)システイン
C21H20F3N5O5Sについて計算した正確な質量、511.11。
S-(4-オキソ-3-(2-オキソ-2-(((S)-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アミノ)エチル)-3,4-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-8-イル)システイン
C21H20F3N5O5Sについて計算した正確な質量、511.11。
N-アセチル-S-(4-オキソ-3-(2-オキソ-2-(((S)-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アミノ)エチル)-3,4-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-6-イル)システイン
C23H22F3N5O6Sについて計算した正確な質量、553.12。
N-アセチル-S-(4-オキソ-3-(2-オキソ-2-(((S)-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アミノ)エチル)-3,4-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-5-イル)システイン
C23H22F3N5O6Sについて計算した正確な質量、553.12。
N-アセチル-S-(4-オキソ-3-(2-オキソ-2-(((S)-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アミノ)エチル)-3,4-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-7-イル)システイン
C23H22F3N5O6Sについて計算した正確な質量、553.12。
N-アセチル-S-(4-オキソ-3-(2-オキソ-2-(((S)-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アミノ)エチル)-3,4-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-8-イル)システイン
C23H22F3N5O6Sについて計算した正確な質量、553.12。
(S)-2-(6-メルカプト-4-オキソベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-3(4H)-イル)-N-(1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アセトアミド
C18H15F3N4O3Sについて計算した正確な質量、424.08。
(S)-2-(5-メルカプト-4-オキソベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-3(4H)-イル)-N-(1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アセトアミド
C18H15F3N4O3Sについて計算した正確な質量、424.08。
(S)-2-(7-メルカプト-4-オキソベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-3(4H)-イル)-N-(1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アセトアミド
C18H15F3N4O3Sについて計算した正確な質量、424.08。
(S)-2-(8-メルカプト-4-オキソベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-3(4H)-イル)-N-(1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アセトアミド
C18H15F3N4O3Sについて計算した正確な質量、424.08。
(S)-2-(6-(メチルチオ)-4-オキソベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-3(4H)-イル)-N-(1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アセトアミド
C19H17F3N4O3Sについて計算した正確な質量、438.10。
(S)-2-(7-(メチルチオ)-4-オキソベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-3(4H)-イル)-N-(1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アセトアミド
C19H17F3N4O3Sについて計算した正確な質量、438.10。
(S)-2-(8-(メチルチオ)-4-オキソベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-3(4H)-イル)-N-(1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アセトアミド
C19H17F3N4O3Sについて計算した正確な質量、438.10。
2-(6-(メチルスルフィニル)-4-オキソベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-3(4H)-イル)-N-((S)-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アセトアミド
C19H17F3N4O4Sについて計算した正確な質量、454.09。
2-(5-(メチルスルフィニル)-4-オキソベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-3(4H)-イル)-N-((S)-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アセトアミド
C19H17F3N4O4Sについて計算した正確な質量、454.09。
2-(7-(メチルスルフィニル)-4-オキソベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-3(4H)-イル)-N-((S)-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アセトアミド
C19H17F3N4O4Sについて計算した正確な質量、454.09。
2-(8-(メチルスルフィニル)-4-オキソベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-3(4H)-イル)-N-((S)-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アセトアミド
C19H17F3N4O4Sについて計算した正確な質量、454.09。
(S)-2-(6-(メチルスルホニル)-4-オキソベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-3(4H)-イル)-N-(1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アセトアミド
C19H17F3N4O5Sについて計算した正確な質量、470.09。
(S)-2-(5-(メチルスルホニル)-4-オキソベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-3(4H)-イル)-N-(1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アセトアミド
C19H17F3N4O5Sについて計算した正確な質量、470.09。
(S)-2-(7-(メチルスルホニル)-4-オキソベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-3(4H)-イル)-N-(1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アセトアミド
C19H17F3N4O5Sについて計算した正確な質量、470.09。
(S)-2-(8-(メチルスルホニル)-4-オキソベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-3(4H)-イル)-N-(1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アセトアミド
C19H17F3N4O5Sについて計算した正確な質量、470.09。
(S)-2-オキソ-3-((4-オキソ-3-(2-オキソ-2-((1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アミノ)エチル)-3,4-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-6-イル)チオ)プロパン酸
C21H17F3N4O6Sについて計算した正確な質量、510.08。
(S)-2-オキソ-3-((4-オキソ-3-(2-オキソ-2-((1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アミノ)エチル)-3,4-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-5-イル)チオ)プロパン酸
C21H17F3N4O6Sについて計算した正確な質量、510.08。
(S)-2-オキソ-3-((4-オキソ-3-(2-オキソ-2-((1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アミノ)エチル)-3,4-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-7-イル)チオ)プロパン酸
C21H17F3N4O6Sについて計算した正確な質量、510.08。
(S)-2-オキソ-3-((4-オキソ-3-(2-オキソ-2-((1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アミノ)エチル)-3,4-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-8-イル)チオ)プロパン酸
C21H17F3N4O6Sについて計算した正確な質量、510.08。
(S)-N-(1-(2-ヒドロキシ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-2-(4-オキソベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-3(4H)-イル)アセトアミド
C18H15F3N4O4について計算した正確な質量、408.10。
(S)-N-(1-(3-ヒドロキシ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-2-(4-オキソベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-3(4H)-イル)アセトアミド
C18H15F3N4O4について計算した正確な質量、408.10。
(R)-N-(2-ヒドロキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-2-(4-オキソベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-3(4H)-イル)アセトアミド
C18H15F3N4O4について計算した正確な質量、408.10。
N-(1-ヒドロキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-2-(4-オキソベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-3(4H)-イル)アセトアミド
C18H15F3N4O4について計算した正確な質量、408.10。
(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-(5-((S)-1-(2-(4-オキソベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-3(4H)-イル)アセトアミド)エチル)-2-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボン酸
C24H23F3N4O10について計算した正確な質量、584.14。
(2S,3S,4S,5R,6R)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-(2-((S)-1-(2-(4-オキソベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-3(4H)-イル)アセトアミド)エチル)-5-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボン酸
C24H23F3N4O10について計算した正確な質量、584.14。
(2S,3S,4S,5R,6R)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-((S)-1-(2-(4-オキソベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-3(4H)-イル)アセトアミド)-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エトキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボン酸;
に対応する、C24H23F3N4O10について計算した正確な質量584.137
C24H23F3N4O10について計算した正確な質量、584.14。
C24H23F3N4O10について計算した正確な質量、584.14。
(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-((R)-2-(2-(4-オキソベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-3(4H)-イル)アセトアミド)-2-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エトキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボン酸
C24H23F3N4O10について計算した正確な質量、584.14。
以下の調製を適切な容器中で行い、典型的には撹拌した。示される場合、ある特定の調製および実施例の生成物を質量トリガーHPLCによって精製する。示される場合、調製および実施例の生成物を以下の方法によって精製した:HPLC方法A:ポンプ:Shimadzu LC-8A;UV/Vis:SPD-20A;ソフトウェア:LCsolution。Phenomenex Gemini(登録商標)C18、5μm、ID 30×100mmカラムを使用し、ACN(0.035% TFAを含有)および水(0.005% TFAを含有)の勾配で溶出した。特に指示しない限り、10%~100% ACN勾配を使用した。SFC精製:Multigram II Berger SFC;ChiralPak AD-H(5μm、21×150mm)カラムを使用し、液体CO2およびイソプロパノールの勾配で溶出した。クロマトグラフィーによる単離後、溶媒を除去し、生成物含有画分の蒸発(例えば、GeneVac(商標))、ロータリーエバポレーター、真空フラスコ、凍結乾燥によって生成物を得た。
合成実施例1
(S)-2-(6-(メチルチオ)-4-オキソベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-3(4H)-イル)-N-(1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アセトアミドの調製
ステップ1:(S)-2-(6-ブロモ-4-オキソベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-3(4H)-イル)-N-(1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アセトアミド
合成実施例1
(S)-2-(6-(メチルチオ)-4-オキソベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-3(4H)-イル)-N-(1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アセトアミドの調製
2-(6-ブロモ-4-オキソベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-3(4H)-イル)酢酸(420mg、1.479mmol)、HOBt(316mg、1.774mmol)およびEDC(368mg、1.922mmol)を含有するバイアルに、DMF(2957μL)を添加した。RTで5分間撹拌した後、(S)-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エタン-1-アミン、HCl(536mg、2.218mmol)およびiPr2EtN(1290μL、7.39mmol)を添加した。反応混合物をRTで1時間撹拌し、次いで、水を添加し、白色固体を濾過した。得られた粗物質をCH2Cl2に溶解し、DCM中0~20%MeOHの勾配で溶出する、ISCO自動精製システムを介して精製した。回収した画分を合わせ、35℃での回転蒸発を介して溶媒を除去した。得られた混合物を真空中で乾燥させると、標記化合物が白色固体(454mg、65%)として得られた。
ステップ2:(S)-2-(6-(メチルチオ)-4-オキソベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-3(4H)-イル)-N-(1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アセトアミド
ステップ2:(S)-2-(6-(メチルチオ)-4-オキソベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-3(4H)-イル)-N-(1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アセトアミド
バイアルに、(S)-2-(6-ブロモ-4-オキソベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-3(4H)-イル)-N-(1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アセトアミド(200mg、0.424mmol)、硫酸銅(II)(3mg、0.021mmol)、炭酸セシウム(691mg、2.122mmol)およびDMSO(2.1mL)、次いで、エタン-1,2-ジチオール(71μL、0.849mmol)を添加した。バイアルを90℃で1時間加熱した。UPLCによってチオール形成が完了したので、ヨードメタン(80μl、1.273mmol)の1mLのDMF中溶液を添加した。溶液をRTで16時間撹拌した。得られた粗物質をDMFに希釈し、親水性PTFE 0.45μmフィルタ(Millipore Millex-LCR)を通して濾過し、HPLC方法Aを介して精製した。回収した画分を合わせ、45℃での回転蒸発を介して溶媒を除去した。得られた混合物を真空中で乾燥させると、標記化合物が白色固体(100mg、53%)として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.41 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 2.66 (s, 3 H), 4.99 (t, J=7.3 Hz, 1 H), 5.07 (s, 2 H), 7.31 - 7.36 (m, 2 H), 7.45 - 7.50 (m, 2 H), 7.89 - 7.99 (m, 2 H), 8.12 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 8.81 (d, J=8.0 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 439.1.
合成実施例2
2-(6-(メチルスルフィニル)-4-オキソベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-3(4H)-イル)-N-((S)-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アセトアミドの調製
合成実施例2
2-(6-(メチルスルフィニル)-4-オキソベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-3(4H)-イル)-N-((S)-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アセトアミドの調製
(S)-2-(6-(メチルチオ)-4-オキソベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-3(4H)-イル)-N-(1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アセトアミド(15mg、0.034mmol)のCH2Cl2(170μL)中RT溶液に、mCPBA(5.9mg、0.034mmol)を添加した。反応物をRTで30分間撹拌した。得られた粗物質をDMFに希釈し、親水性PTFE 0.45μmフィルタ(Millipore Millex-LCR)を通して濾過し、HPLC方法Aを介して精製した。回収した画分を合わせ、45℃での回転蒸発を介して溶媒を除去した。得られた混合物を真空中で乾燥させると、標記化合物が白色固体(6.1mg、39%)として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.42 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 2.89 (s, 3 H), 4.99 (t, J=7.2 Hz, 1 H), 5.13 (s, 2 H), 7.34 (d, J=7.8 Hz, 2 H), 7.45 - 7.50 (m, 2 H), 8.35 - 8.39 (m, 1 H), 8.40 - 8.45 (m, 1 H), 8.54 (dd, J=1.9, 1.1 Hz, 1 H), 8.84 (d, J=8.0 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 455.1.
合成実施例3
(S)-2-(6-(メチルスルホニル)-4-オキソベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-3(4H)-イル)-N-(1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アセトアミドの調製
合成実施例3
(S)-2-(6-(メチルスルホニル)-4-オキソベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-3(4H)-イル)-N-(1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アセトアミドの調製
(S)-2-(6-(メチルチオ)-4-オキソベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-3(4H)-イル)-N-(1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アセトアミド(15mg、0.034mmol)のCH2Cl2(170μL)中RT溶液に、mCPBA(12mg、0.068mmol)を添加した。反応物をRTで1時間撹拌した。得られた粗物質をDMFに希釈し、親水性PTFE 0.45μmフィルタ(Millipore Millex-LCR)を通して濾過し、HPLC方法Aを介して精製した。回収した画分を合わせ、45℃での回転蒸発を介して溶媒を除去した。得られた混合物を真空中で乾燥させると、標記化合物が白色固体(9.9mg、62%)として得られた。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.42 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 3.41 (s, 3 H), 4.95 - 5.05 (m, 1 H), 5.15 (s, 2 H), 7.31 - 7.37 (m, 2 H), 7.45 - 7.50 (m, 2 H), 8.47 - 8.52 (m, 1 H), 8.55 - 8.60 (m, 1 H), 8.70 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 8.85 (d, J=7.3 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 471.1.
合成実施例4
N-アセチル-S-(4-オキソ-3-(2-オキソ-2-(((S)-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アミノ)エチル)-3,4-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-6-イル)システインの調製
ステップ1:(S)-2-(6-メルカプト-4-オキソベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-3(4H)-イル)-N-(1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アセトアミド
合成実施例4
N-アセチル-S-(4-オキソ-3-(2-オキソ-2-(((S)-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アミノ)エチル)-3,4-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-6-イル)システインの調製
バイアルに、(S)-2-(6-ブロモ-4-オキソベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-3(4H)-イル)-N-(1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アセトアミド(100mg、0.212mmol)、硫酸銅(II)(2mg、10.61μmol)、炭酸セシウム(346mg、1.061mmol)およびDMSO(1.1mL)、次いで、エタン-1,2-ジチオール(36μl、0.424mmol)を添加した。バイアルを90℃で1時間加熱し、次いで、1M HClに注ぎ入れ、EtOAc(2×10mL)で抽出し、水(2×20mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、標記化合物が黄色固体として得られ、これをさらに精製することなく使用した。
ステップ2:N-アセチル-S-(4-オキソ-3-(2-オキソ-2-(((S)-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アミノ)エチル)-3,4-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-6-イル)システイン
ステップ2:N-アセチル-S-(4-オキソ-3-(2-オキソ-2-(((S)-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アミノ)エチル)-3,4-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-6-イル)システイン
(S)-2-(6-メルカプト-4-オキソベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-3(4H)-イル)-N-(1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アセトアミド(20mg、0.047mmol)および2-アセトアミドアクリル酸(6mg、0.043mmol)のジオキサン(36μL)中溶液に、2滴のピペリジンを添加した。反応混合物を還流で2時間加熱した。得られた粗物質をDMFに希釈し、親水性PTFE 0.45μmフィルタ(Millipore Millex-LCR)を通して濾過し、HPLC方法Aを介して精製した。回収した画分を合わせ、45℃での回転蒸発を介して溶媒を除去した。得られた混合物を真空中で乾燥させると、標記化合物が白色固体(8.5mg、36%)として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.41 (d, J=7.2 Hz, 3 H), 1.82 (d, J=1.7 Hz, 3 H), 3.34 - 3.43 (m, 2 H), 3.59 - 3.69 (m, 1 H), 4.99 (t, J=7.4 Hz, 1 H), 5.07 (s, 2 H), 7.34 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 7.47 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.96 - 8.04 (m, 2 H), 8.08 - 8.15 (m, 1 H), 8.82 (d, J=7.9 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 554.1.
合成実施例5
(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-((4-オキソ-3-(2-オキソ-2-(((S)-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アミノ)エチル)-3,4-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-6-イル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボン酸(化合物B)の調製
合成実施例5
(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-((4-オキソ-3-(2-オキソ-2-(((S)-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アミノ)エチル)-3,4-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-6-イル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボン酸(化合物B)の調製
(2S,3S,4S,5R,6S)-2-(メトキシカルボニル)-6-((4-オキソ-3-(2-オキソ-2-(((S)-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アミノ)エチル)-3,4-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-6-イル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイルトリアセテート(155mg、0.214mmol)のメタノール(3mL)中溶液に、1.0M水酸化リチウム溶液(1.070ml、1.070mmol)を添加した。溶液を20℃で1.5時間撹拌し、次いで、反応物を酢酸(0.037mL、0.642mmol)でクエンチした。反応混合物(白色スラリー)をアセトニトリル(1.5mL)および水(1.5mL)で希釈して、全ての固体を溶解した。酢酸(0.037ml、0.642mmol)を添加してpH 6の溶液を得て、その後、これを、シリンジフィルタを通して濾過し、ACN/水ですすぎ、分取HPLC(ACN/水、塩基性モード)によって精製すると、標記化合物が白色固体(57mg、46%)として得られた。1H NMR (400 MHz, 1:1 deuterium oxide/CD3CN) δ ppm 1.94 (d, J=7.06 Hz, 3 H) 3.99 - 4.16 (m, 3 H) 4.37 (d, J=9.35 Hz, 1 H) 5.46 - 5.52 (m, 1 H) 5.52 - 5.59 (m, 1 H) 5.61 - 5.68 (m, 1 H) 5.73 (d, J=7.24 Hz, 1 H) 7.77 (d, J=8.25 Hz, 2 H) 7.93 (d, J=8.62 Hz, 2 H) 8.24 - 8.33 (m, 2 H) 8.67 (d, J=8.89 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 585.
合成実施例6
(2S,3S,4S,5R,6S)-2-(メトキシカルボニル)-6-((4-オキソ-3-(2-オキソ-2-(((S)-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アミノ)エチル)-3,4-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-6-イル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイルトリアセテートの調製
合成実施例6
(2S,3S,4S,5R,6S)-2-(メトキシカルボニル)-6-((4-オキソ-3-(2-オキソ-2-(((S)-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アミノ)エチル)-3,4-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-6-イル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイルトリアセテートの調製
無水ACN(1mL)中(S)-2-(6-ヒドロキシ-4-オキソベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-3(4H)-イル)-N-(1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アセトアミド(54mg、0.132mmol)、(2R,3R,4S,5S,6S)-2-ブロモ-6-(メトキシカルボニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイルトリアセテート(63.0mg、0.159mmol)および酸化銀(I)(83mg、0.357mmol)の混合物を、暗所中、20℃で5時間攪拌した。LCMSは約50%の変換を示した。混合物を、大型シリンジフィルタを通して濾過し、アセトニトリルおよびメタノールですすぎ、分取HPLC(塩基性モードで10~100%アセトニトリル/水)によって精製すると、標記化合物が白色固体(35mg、37%)として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.40 (d, J=6.97 Hz, 3 H) 1.98 - 2.08 (m, 9 H) 3.62 (s, 3 H) 4.83 (d, J=9.81 Hz, 1 H) 4.98 (quin, J=7.13 Hz, 1 H) 5.06 (s, 2 H) 5.12 (t, J=9.67 Hz, 1 H) 5.19 (dd, J=9.63, 7.70 Hz, 1 H) 5.45 - 5.55 (m, 1 H) 6.04 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 7.33 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.46 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 7.70 (dd, J=8.90, 2.75 Hz, 1 H) 7.74 (d, J=2.75 Hz, 1 H) 8.24 (d, J=8.89 Hz, 1 H) 8.81 (d, J=7.70 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 725.
合成実施例7
(S)-2-(6-ヒドロキシ-4-オキソベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-3(4H)-イル)-N-(1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アセトアミドの調製
合成実施例7
(S)-2-(6-ヒドロキシ-4-オキソベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-3(4H)-イル)-N-(1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アセトアミドの調製
2-(6-ヒドロキシ-4-オキソベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-3(4H)-イル)酢酸(4.0g、18.09mmol)、(S)-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エタン-1-アミン塩酸塩(5.24g、21.70mmol)、HOBt(1.385g、9.04mmol)およびEDC(5.20g、27.1mmol)のDMF(32ml)中溶液に、ヒューニッヒ塩基(6.32mL、36.2mmol)を添加した。溶液を20℃で18時間撹拌し、次いで、酢酸イソプロピル(400mL)で希釈し、飽和塩化アンモニウム(400mL)、水(400mL)、およびブライン(400mL)で洗浄した。最終層を分離する前に、濾過を介して沈殿を回収した。固相を真空下で1時間乾燥させると、標記化合物の第1のバッチが灰白色固体(2.768g)として得られた。
濾液を分離し、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、Celite(登録商標)上で濃縮し、ヘプタン中0~100%酢酸エチルの勾配で溶出する120gシリカゲルカラム上で精製した。ヘプタンおよびジエチルエーテル中でスラリー化することによって固体をフラスコから移し、次いで、真空濾過によって回収し、真空下で乾燥させると、標記化合物の第2のバッチ(3.45g)が白色固体(総収量6.22g、84%)として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.40 (d, J=6.97 Hz, 3 H) 4.97 (t, J=7.24 Hz, 1 H) 5.01 (s, 2 H) 7.33 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.41 - 7.54 (m, 4 H) 8.08 (d, J=8.71 Hz, 1 H) 8.79 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 11.10 (br s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 409.
合成実施例8
2-(6-ヒドロキシ-4-オキソベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-3(4H)-イル)酢酸の調製
合成実施例8
2-(6-ヒドロキシ-4-オキソベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-3(4H)-イル)酢酸の調製
6-ヒドロキシ-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2,4(1H)-ジオン(9.0g、50.2mmol)およびグリシン(4.15g、55.3mmol)の水(100mL)中溶液に、トリエチルアミン(7.70mL、55.3mmol)を添加した。反応混合物を40℃で4時間撹拌した。スラリーを20℃に冷却した。濃HCl(水溶液)(25.1mL、301mmol)を滴加し(最初の滴で激しい泡立ちが生じた)、亜硝酸ナトリウム(4.33g、62.8mmol)を少しずつ添加し(添加時に泡立ちが生じた)、混合物を20℃で3日間撹拌した。固体を真空濾過によって回収し、水ですすぎ、高真空下で乾燥させると、標記化合物が黄褐色固体(9.512g、86%)として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.07 (s, 2 H) 7.43 - 7.55 (m, 2 H) 8.11 (d, J=8.71 Hz, 1 H) 11.17 (s, 1 H) 12.90 - 13.62 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 222.
合成実施例9
6-ヒドロキシ-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2,4(1H)-ジオンの調製
合成実施例9
6-ヒドロキシ-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2,4(1H)-ジオンの調製
2-アミノ-5-ヒドロキシ安息香酸(9.5g、62.0mmol)およびトリホスゲン(19.60g、66.1mmol)のTHF(270mL)中溶液を70℃で5時間加熱し、次いで、20℃に冷却した。固相を真空濾過によって回収し、ヘプタンですすぐと、標記化合物が灰色固体(9.072g、82%)として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.03 (d, J=8.25 Hz, 1 H) 7.15 - 7.27 (m, 2 H) 9.83 (s, 1 H) 11.47 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 180.
生物学的実施例1
(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-((4-オキソ-3-(2-オキソ-2-(((S)-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アミノ)エチル)-3,4-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-6-イル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボン酸(化合物B)による胆汁酸塩排出ポンプ(BSEP)および多剤耐性関連タンパク質(MRP)阻害
生物学的実施例1
(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-((4-オキソ-3-(2-オキソ-2-(((S)-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アミノ)エチル)-3,4-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-6-イル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボン酸(化合物B)による胆汁酸塩排出ポンプ(BSEP)および多剤耐性関連タンパク質(MRP)阻害
Claims (41)
- 式Iの化合物
各R1は、-OH、-OSO3H、-O-グルクロニド、-SH、-S(O)C1~C6アルキル基、-S(O)2C1~C6アルキル基、-SC1~C6アルキル基、-SC1~C6アルキル-NHC(O)C1~C6アルキル基、アミノ酸、およびペプチドから独立に選択され、C1~C6アルキル基中の各水素原子は、OH、オキソ、-CO2H、-O-グルクロニド、-NH2、-NHC(O)C1~C6アルキル基、または-N(H)C1~C6アルキル-CO2H基によって必要に応じて置き換えられており;
R2は、H、-OH、または-O-グルクロニドであり;
R3は、-OH、オキソ、-O-グルクロニド、-NH2、-NHC(O)C1~C6アルキル基、または-NHCH2COOHで必要に応じて置換されたC1~C6アルキル基であり;
各R4は、独立に、-OHまたは-O-グルクロニドであり;
nは0~4の整数であり;そして
mは0~4の整数であり;
但し、
(a)nは少なくとも1であり、
(b)mは少なくとも1であり、
(c)R2はHではなく、そして/あるいは
(d)R3は置換されている)
またはその薬学的に許容され得る塩。 - R2がHである、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- R3がメチルである、請求項2に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- mが0である、請求項3に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- nが1である、請求項4に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- R1がC-1にある、請求項5に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- R1がC-2にある、請求項5に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- R1がC-3にある、請求項5に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- R1がC-4にある、請求項5に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- nが2である、請求項3に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- R1がアミノ酸である、請求項4に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- 前記アミノ酸がシステインである、請求項11に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- 前記システインが側鎖チオールを通して結合されている、請求項12に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- 前記アミノ酸がN末端アセチル化されている、請求項13に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- R1がペプチドである、請求項4に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- 前記ペプチドがシステインを含む、請求項15に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- 前記ペプチドがシステインの側鎖チオールを通して結合されている、請求項15に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- 前記ペプチドが2~6残基長である、請求項16に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- 前記ペプチドがN末端アセチル化されている、請求項18に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- nが0である、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- mが1~4の整数である、請求項20に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- R2がHである、請求項21に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- R3がメチルである、請求項22に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- mが1である、請求項23に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- R4がC-5に位置する、請求項24に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- R4がC-6に位置する、請求項24に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- R4がC-7に位置する、請求項24に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- R4がC-8に位置する、請求項24に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- mが0である、請求項20に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- R2がHである、請求項29に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- R3が、-OH、オキソ、-O-グルクロニド、-NH2、-NHC(O)C1~C6アルキル基、または-NHCH2COOHで置換されている、請求項30に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- R3がメチルである、請求項29に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- R2が-OHまたは-O-グルクロニドである、請求項32に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- R5がメチルである、請求項34に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- R6が-NH-C1~C6アルキル基である、請求項35に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- R6が-NH-エチルであり、そしてエチル中の少なくとも1つの水素原子が、-OH、オキソまたは-CO2Hによって置き換えられている、請求項36に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- R6が-NH(1,2,3-オキサジアゾール)である、請求項35に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- R7がエチルであり、エチル中の少なくとも1つの水素原子が、-OH、オキソ、-CO2H、または-NH2によって置き換えられている、請求項39に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- (S)-2-(6-ヒドロキシ-4-オキソベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-3(4H)-イル)-N-(1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アセトアミド;
(S)-2-(5-ヒドロキシ-4-オキソベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-3(4H)-イル)-N-(1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アセトアミド;
(S)-2-(7-ヒドロキシ-4-オキソベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-3(4H)-イル)-N-(1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アセトアミド;
(S)-2-(8-ヒドロキシ-4-オキソベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-3(4H)-イル)-N-(1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アセトアミド;
(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-((4-オキソ-3-(2-オキソ-2-(((S)-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アミノ)エチル)-3,4-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-6-イル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボン酸;
(2S,3S,4S,5R,6R)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-((4-オキソ-3-(2-オキソ-2-(((S)-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アミノ)エチル)-3,4-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-5-イル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボン酸;
(2S,3S,4S,5R,6R)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-((4-オキソ-3-(2-オキソ-2-(((S)-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アミノ)エチル)-3,4-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-7-イル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボン酸;
(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-((4-オキソ-3-(2-オキソ-2-(((S)-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アミノ)エチル)-3,4-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-8-イル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボン酸;
(S)-4-オキソ-3-(2-オキソ-2-((1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アミノ)エチル)-3,4-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-6-イル硫酸水素塩;
(S)-4-オキソ-3-(2-オキソ-2-((1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アミノ)エチル)-3,4-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-5-イル硫酸水素塩;
(S)-4-オキソ-3-(2-オキソ-2-((1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アミノ)エチル)-3,4-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-7-イル硫酸水素塩;
(S)-4-オキソ-3-(2-オキソ-2-((1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アミノ)エチル)-3,4-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-8-イル硫酸水素塩;
N5-(1-((カルボキシメチル)アミノ)-1-オキソ-3-((4-オキソ-3-(2-オキソ-2-(((S)-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アミノ)エチル)-3,4-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-6-イル)チオ)プロパン-2-イル)グルタミン;
N5-(1-((カルボキシメチル)アミノ)-1-オキソ-3-((4-オキソ-3-(2-オキソ-2-(((S)-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アミノ)エチル)-3,4-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-5-イル)チオ)プロパン-2-イル)グルタミン;
N5-(1-((カルボキシメチル)アミノ)-1-オキソ-3-((4-オキソ-3-(2-オキソ-2-(((S)-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アミノ)エチル)-3,4-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-7-イル)チオ)プロパン-2-イル)グルタミン;
N5-(1-((カルボキシメチル)アミノ)-1-オキソ-3-((4-オキソ-3-(2-オキソ-2-(((S)-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アミノ)エチル)-3,4-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-8-イル)チオ)プロパン-2-イル)グルタミン;
S-(4-オキソ-3-(2-オキソ-2-(((S)-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アミノ)エチル)-3,4-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-6-イル)システイニルグリシン;
S-(4-オキソ-3-(2-オキソ-2-(((S)-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アミノ)エチル)-3,4-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-5-イル)システイニルグリシン;
S-(4-オキソ-3-(2-オキソ-2-(((S)-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アミノ)エチル)-3,4-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-7-イル)システイニルグリシン;
S-(4-オキソ-3-(2-オキソ-2-(((S)-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アミノ)エチル)-3,4-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-8-イル)システイニルグリシン;
S-(4-オキソ-3-(2-オキソ-2-(((S)-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アミノ)エチル)-3,4ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-6-イル)システイン;
S-(4-オキソ-3-(2-オキソ-2-(((S)-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アミノ)エチル)-3,4-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-5-イル)システイン;
S-(4-オキソ-3-(2-オキソ-2-(((S)-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アミノ)エチル)-3,4-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-7-イル)システイン;
S-(4-オキソ-3-(2-オキソ-2-(((S)-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アミノ)エチル)-3,4-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-8-イル)システイン;
N-アセチル-S-(4-オキソ-3-(2-オキソ-2-(((S)-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アミノ)エチル)-3,4-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-6-イル)システイン;
N-アセチル-S-(4-オキソ-3-(2-オキソ-2-(((S)-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アミノ)エチル)-3,4-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-5-イル)システイン;
N-アセチル-S-(4-オキソ-3-(2-オキソ-2-(((S)-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アミノ)エチル)-3,4-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-7-イル)システイン;
N-アセチル-S-(4-オキソ-3-(2-オキソ-2-(((S)-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アミノ)エチル)-3,4-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-8-イル)システイン;
(S)-2-(6-メルカプト-4-オキソベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-3(4H)-イル)-N-(1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アセトアミド;
(S)-2-(5-メルカプト-4-オキソベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-3(4H)-イル)-N-(1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アセトアミド;
(S)-2-(7-メルカプト-4-オキソベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-3(4H)-イル)-N-(1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アセトアミド;
(S)-2-(8-メルカプト-4-オキソベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-3(4H)-イル)-N-(1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アセトアミド;
(S)-2-(6-(メチルチオ)-4-オキソベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-3(4H)-イル)-N-(1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アセトアミド;
(S)-2-(5-(メチルチオ)-4-オキソベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-3(4H)-イル)-N-(1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アセトアミド;
(S)-2-(7-(メチルチオ)-4-オキソベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-3(4H)-イル)-N-(1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アセトアミド;
(S)-2-(8-(メチルチオ)-4-オキソベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-3(4H)-イル)-N-(1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アセトアミド;
2-(6-(メチルスルフィニル)-4-オキソベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-3(4H)-イル)-N-((S)-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アセトアミド;
2-(5-(メチルスルフィニル)-4-オキソベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-3(4H)-イル)-N-((S)-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アセトアミド;
2-(7-(メチルスルフィニル)-4-オキソベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-3(4H)-イル)-N-((S)-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アセトアミド;
2-(8-(メチルスルフィニル)-4-オキソベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-3(4H)-イル)-N-((S)-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アセトアミド;
(S)-2-(6-(メチルスルホニル)-4-オキソベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-3(4H)-イル)-N-(1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アセトアミド;
(S)-2-(5-(メチルスルホニル)-4-オキソベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-3(4H)-イル)-N-(1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アセトアミド;
(S)-2-(7-(メチルスルホニル)-4-オキソベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-3(4H)-イル)-N-(1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アセトアミド;
(S)-2-(8-(メチルスルホニル)-4-オキソベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-3(4H)-イル)-N-(1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アセトアミド;
(S)-2-オキソ-3-((4-オキソ-3-(2-オキソ-2-((1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アミノ)エチル)-3,4-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-6-イル)チオ)プロパン酸;
(S)-2-オキソ-3-((4-オキソ-3-(2-オキソ-2-((1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アミノ)エチル)-3,4-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-5-イル)チオ)プロパン酸;
(S)-2-オキソ-3-((4-オキソ-3-(2-オキソ-2-((1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アミノ)エチル)-3,4-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-7-イル)チオ)プロパン酸;
(S)-2-オキソ-3-((4-オキソ-3-(2-オキソ-2-((1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アミノ)エチル)-3,4-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-8-イル)チオ)プロパン酸;
(S)-N-(1-(2-ヒドロキシ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-2-(4-オキソベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-3(4H)-イル)アセトアミド;
(S)-N-(1-(3-ヒドロキシ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-2-(4-オキソベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-3(4H)-イル)アセトアミド;
(R)-N-(2-ヒドロキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-2-(4-オキソベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-3(4H)-イル)アセトアミド;
N-(1-ヒドロキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-2-(4-オキソベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-3(4H)-イル)アセトアミド;
(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-(5-((S)-1-(2-(4-オキソベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-3(4H)-イル)アセトアミド)エチル)-2-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボン酸;
(2S,3S,4S,5R,6R)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-(2-((S)-1-(2-(4-オキソベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-3(4H)-イル)アセトアミド)エチル)-5-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボン酸;
(2S,3S,4S,5R,6R)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-((S)-1-(2-(4-オキソベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-3(4H)-イル)アセトアミド)-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エトキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボン酸;
(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-((R)-2-(2-(4-オキソベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-3(4H)-イル)アセトアミド)-2-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エトキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボン酸;
2-(4-オキソベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-3(4H)-イル)アセトアミド;
2-(4-オキソベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-3(4H)-イル)酢酸;
(S)-2-ヒドロキシ-N-(1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アセトアミド;
(S)-2-オキソ-2-((1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アミノ)酢酸;および
(S)-N-(1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-1,2,3-オキサジアゾール-5-アミン
から選択される化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
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