JP2024521048A - Ｓｔｉｎｇシグナル伝達組成物の小分子阻害剤および使用の方法 - Google Patents

Ｓｔｉｎｇシグナル伝達組成物の小分子阻害剤および使用の方法 Download PDF

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Abstract

本出願の化合物またはその薬学的に許容される塩は、インターフェロン遺伝子の刺激因子（ＳＴＩＮＧ）タンパク質と相互作用することができ、その活性を減弱させることができる。本発明の一実施形態において、阻害剤化合物は、ＳＴＩＮＧに結合し、ＳＴＩＮＧの下流のシグナル伝達を減弱する。ＳＴＩＮＧモジュレータような化合物に関与する医薬組成物および方法は、本明細書でさらに提供される。【選択図】図４Ｂ

Description

本発明は、インターフェロン遺伝子の刺激因子（ＳＴＩＮＧ）の阻害剤の組成物およびＳＴＩＮＧの前記阻害剤の使用の方法に関する。
ヒトＳＴＩＮＧ（ＴＭＥＭ１７３：ＮＭ＿１９８２８２）は、侵入した微生物により生成されたサイトゾルＤＮＡ種により引き起こされる自然免疫シグナル伝達を制御する３７９個のアミノ酸膜貫通内包タンパク質である。ＳＴＩＮＧは、リステリア・モノサイトゲネス（Listeria monocytogenes）を含む細菌により分泌され得る環状－ジ－ＡＭＰなどの環状ジヌクレオチド（ＣＤＮ）との相互作用を通じて強く活性化される。逆に、微生物ＤＮＡまたは核から漏出した自己ＤＮＡを含むことができるサイトゾル二本鎖デオキシリボ核酸（ｄｓＤＮＡ）種は、ＡＴＰおよびＧＴＰの存在下、１個の２’－５’ホスホジエステル結合およびカノニカル３－５’結合を含むｃＧＡＭＰ（環状［Ｇ（２’，５’）ｐＡ（３’，５’）ｐ］）と呼ばれるある種のＣＤＮの産生を触媒する５２２個のアミノ酸のタンパク質である、ｃＧＡＳ（環状ＧＭＰ－ＡＭＰシンターゼ）に結合した後、ＳＴＩＮＧシグナル伝達を引き起こすことができる。ＣＤＮ結合により、ＩＲＦ３キナーゼＴＡＮＫ結合キナーゼ１（ＴＢＫ１）と複合体化したＳＴＩＮＧが、細胞の核周辺領域に再配置されることなる。ＣＤＮとの会合で、ＳＴＩＮＧがＩ型インターフェロン（ＩＦＮ）および炎症誘発性サイトカインの産生を刺激する転写因子ＩＲＦ３ならびにＮＦ－κＢを活性化させることを可能にし、適応免疫を促進する。
一態様において、本出願は、式Ｉ：
Figure 2024521048000002
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は独立して、－Ｈ、－ハロゲン、－（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、－（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル、－（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、－（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、－（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、－（Ｃ２～Ｃ６）アルケニル、－（Ｃ２～Ｃ６）アルキニル、－（Ｃ１～Ｃ６）ジアルキルエーテル、－（Ｃ１～Ｃ６）アルキル（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキルエーテル、－（Ｃ１～Ｃ６）アルキルアリールエーテル、－ニトロ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＳＨ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、および－Ｎ（（Ｃ１～Ｃ４）アルキル）２からなる群より選択され、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は独立して、－Ｈ、－ハロゲン、－（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、－（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル、－（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、－（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、－（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、－（Ｃ２～Ｃ６）アルケニル、－（Ｃ２～Ｃ６）アルキニル、－（Ｃ１～Ｃ６）ジアルキルエーテル、－（Ｃ１～Ｃ６）アルキル（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキルエーテル、－（Ｃ１～Ｃ６）アルキルアリールエーテル、－ニトロ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＳＨ、－ＳＯ２アルキル、－ＣＦ３、－（Ｃ１～Ｃ６）アルキルＣＦ３、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、および－Ｎ（（Ｃ１～Ｃ４）アルキル）２からなる群より選択され、Ｒ９は、炭素および窒素からなる群より選択される原子であり、Ｒ１０は、炭素、硫黄、窒素および酸素からなる群より選択される原子であり、Ｒ１１は、硫黄、窒素および酸素からなる群より選択される原子である）の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、エステル、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体に関する。
別の態様において、本出願は、治療的有効量の本出願の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。
本出願の一実施形態において、ＳＴＩＮＧタンパク質を調節する（例えば、阻害するまたは刺激する）方法は、ＳＴＩＮＧ阻害剤の適用を含む。方法は、それを必要とする被験者に有効量の本出願の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル、または本出願の医薬組成物を投与するステップを含む。一実施形態において、ＳＴＩＮＧタンパク質は、ヒトＳＴＩＮＧタンパク質である。
本出願の一実施形態において、ＳＴＩＮＧ発現、活性、および／または機能（例えば、ＳＴＩＮＧ発現、活性、および／または機能の調節解除）により引き起こされるか、それと関連している疾患を処置または予防する方法は、ＳＴＩＮＧ阻害剤の適用を含む。方法はさらに、それを必要とする被験者に有効量の本出願のＳＴＩＮＧ阻害剤化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル、または本出願の医薬組成物を投与するステップを含む。
本出願の別の態様は、ＳＴＩＮＧタンパク質が関与している１つまたは複数の細胞内経路の調節解除（例えば、細胞内ｄｓＤＮＡ媒介Ｉ型インターフェロン活性化の調節解除）と関連している疾患を処置または予防する方法に関連する。方法は、それを必要とする被験者に、有効量の本出願のＳＴＩＮＧ化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル、または本出願の医薬組成物を投与するステップを含む。
本出願の別の態様は、本出願の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル、または本出願の医薬組成物を含むキットに関する。
本出願の別の態様は、ＳＴＩＮＧタンパク質を調節する（例えば、阻害するまたは刺激する）ため、ＳＴＩＮＧ発現、活性、および／もしくは機能（例えば、ＳＴＩＮＧ発現、活性、および／もしくは機能の調節解除）により引き起こされるか、それと関連している疾患を処置または予防するため、またはＳＴＩＮＧタンパク質が関与している１つもしくは複数の細胞内経路の調節解除（例えば、細胞内ｄｓＤＮＡ媒介Ｉ型インターフェロン活性化の調節解除）と関連している疾患を処置または予防するための医薬品の製造における使用のための、本出願の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル、または本出願の医薬組成物に関する。
本出願の別の態様は、ＳＴＩＮＧタンパク質を調節する（例えば、阻害するまたは刺激する）ため、ＳＴＩＮＧ発現、活性、および／もしくは機能（例えば、ＳＴＩＮＧ発現、活性、および／もしくは機能の調節解除）により引き起こされるか、それと関連している疾患を処置または予防するため、またはＳＴＩＮＧタンパク質が関与している１つもしくは複数の細胞内経路の調節解除（例えば、細胞内ｄｓＤＮＡ媒介Ｉ型インターフェロン活性化の調節解除）と関連している疾患を処置または予防するための医薬品の製造における、本出願の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル、または本出願の医薬組成物の使用に関する。
本出願の別の態様は、ＳＴＩＮＧタンパク質を調節する（例えば、阻害するまたは刺激する）際、ＳＴＩＮＧ発現、活性、および／もしくは機能（例えば、ＳＴＩＮＧ発現、活性、および／もしくは機能の調節解除）により引き起こされるか、それと関連している疾患を処置または予防する際、またはＳＴＩＮＧタンパク質が関与している１つもしくは複数の細胞内経路の調節解除（例えば、細胞内ｄｓＤＮＡ媒介Ｉ型インターフェロン活性化の調節解除）と関連している疾患を処置または予防する際の使用のための、本出願の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル、または本出願の医薬組成物に関する。
本出願の別の態様は、ＳＴＩＮＧタンパク質を調節する（例えば、阻害するまたは刺激する）際、ＳＴＩＮＧ発現、活性、および／もしくは機能（例えば、ＳＴＩＮＧ発現、活性、および／もしくは機能の調節解除）により引き起こされるか、それと関連している疾患を処置または予防する際、またはＳＴＩＮＧタンパク質が関与している１つもしくは複数の細胞内経路の調節解除（例えば、細胞内ｄｓＤＮＡ媒介１型インターフェロン活性化の調節解除）と関連している疾患を処置または予防する際の、本出願の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル、または本出願の医薬組成物の使用に関する。
本出願は、癌炎症、および他の免疫不全などの疾患の処置または予防における治療剤であるＳＴＩＮＧタンパク質の阻害剤を提供する。
本開示の詳細は、以下の添付の説明に記載されている。本明細書に記載のものと類似または等価の方法および材料を本出願の実施またはテストにおいて使用することができるが、例証的な方法および材料は、ここで説明される。矛盾する場合、定義を含む本明細書が支配する。加えて、材料、方法、および実施例は、例証目的のみであり、限定することを意図していない。本開示の他の特徴、目的および利点は、明細書および特許請求の範囲から明らかになるであろう。本明細書および添付の特許請求の範囲において、単数形はまた、文脈が明らかに他の物を示さない限り、複数形も含む。別段の定義がない限り、本明細書で使用されるすべての技術的および科学的用語は、本開示が属する当業者により一般的に理解されているものと同じ意味を有する。
本発明の種々の実施形態を、以下の図面に基づいて詳細に説明する：
図１Ａは、１０μＭ（４９３）および５０μＭ（４９０）の濃度でＳＴＩＮＧのＩＳＤ（Ｗ１）を用いてトランスフェクトした細胞に対する化合物Ｗ１の阻害効果を示し、Ｗ１は、ルシフェラーゼを駆動するＩ型ＩＦＮβプロモータおよびＳＥＡＰを駆動するＣＭＶプロモータを用いて１５時間安定してトランスフェクトされ、３μｇ／ｍｌで二本鎖ＤＮＡを用いてトランスフェクトされていたｈＴＥＲＴ－ｐＩＦＮβ－Ｇｌｕ細胞（ｈＴＥＲＴ）細胞上に配置された。本発明の一実施形態にしたがって、ＩＳＤのトランスフェクション後２４時間でのルシフェラーゼ誘導によりＩＦＮβ発現の阻害を測定し、ＤＭＳＯが示され（２３０）、ＩＳＤ処置のみ（２２０）は、対照として使用された； 図１Ｂは、本発明の一実施形態にしたがって、図１Ａと同様にＷ１処置あり／なしでのＩＳＤトランスフェクション後６時間での正常なｈＴＥＲＴ細胞におけるＣｘｃｌ１０の定量リアルタイムＰＣＲ（ｑＰＣＲ）を示し、Ｍｏｃｋが示され（２１０）、ＩＳＤ処置のみ（２２０）は、対照として使用された； 図１Ｃは、本発明の一実施形態にしたがって、図１Ａと同様にＷ１処置あり／なしでのＩＳＤトランスフェクション後６時間で実行された、ＳＴＩＮＧ、ホスホ－ＴＢＫ１（ｐＴＢＫ１）およびホスホ－ＩＲＦ３（ｐＩＲＦ３）のウエスタンブロット分析を示す写真であり、Ｍｏｃｋが示され（２１０）、ＩＳＤ処置のみ（２２０）は、対照として使用された； 図１Ｄは、本発明の一実施形態にしたがって、図１Ａと同様にＷ１処置あり／なしでのＩＳＤトランスフェクション後６時間で実行された、ＳＴＩＮＧ輸送についての共焦点分析を示す写真である； 図１Ｅは、本発明の一実施形態にしたがって、図１Ａと同様に処置されたマウス線維芽細胞（ＭＥＦ）におけるウエスタンブロット分析を示す写真である； 図１Ｆは、本発明の一実施形態にしたがって、図１Ａと同様に処置されたＭＥＦにおける共焦点分析を示す写真である； 図１Ｇは、本発明の一実施形態にしたがって、図１Ａと同様に処置されたＭＥＦにおけるｑＰＣＲを示す； 図１Ｈは、本発明の一実施形態にしたがって、Ｗ１で処置されたノックアウト（ＴＫＯ）マウス（４週齢ＴＫＯマウスに、腹腔内でＷ１（２５μｇ／マウス）を５ヶ月間、週２回投与した）の生存率を示し、対照が示される（２１０）； 図２Ａは、５０μＭ（４９０）、２５μＭ（４９２）または１０μＭ（４９３）でＷ２を用いて２４時間処置され、３μｇ／ｍｌで二本鎖ＤＮＡ（ＩＳＤ）を用いてトランスフェクトしたｈＴＥＲＴ－ｐＩＦＮβ－Ｇｌｕ細胞を示す。本発明の一実施形態にしたがって、ＩＳＤのトランスフェクション後２４時間でのルシフェラーゼ誘導によりＩＦＮβ発現の阻害を測定し、Ｍｏｃｋが示され（２１０）、ＩＳＤ処置のみ（２２０）は、対照として使用された； 図２Ｂは、本発明の一実施形態にしたがって、図２Ａと同様にＷ２処置あり／なしでのＩＳＤトランスフェクション後６時間での正常なｈＴＥＲＴ細胞におけるＩＦＮβのｑＰＣＲを示し、ＤＭＳＯが示され（２３０）、ＩＳＤ処置のみ（２２０）は、対照として使用された； 図２Ｃは、本発明の一実施形態にしたがって、図２Ａと同様にＷ２処置あり／なしでのＩＳＤトランスフェクション後６時間で実行された、ＳＴＩＮＧ、ホスホ－ＳＴＩＮＧ（ｐＳＴＩＮＧ）、ｐＴＢＫ１およびｐＩＲＦ３のウエスタンブロット分析を示す写真であり、ＤＭＳＯが示され（２３０）、ＩＳＤ処置のみ（２２０）は、対照として使用された； 図２Ｄは、本発明の一実施形態にしたがって、図２Ａと同様に５０μＭ（４９０）、２５μＭ（４９２）または１０μＭ（４９３）でのＷ３処置あり／なしでのＩＳＤトランスフェクション後６時間でｈＴＥＲＴ細胞において実行されたＩＦＮβルシフェラーゼアッセイを示し、Ｍｏｃｋが示され（２１０）、ＩＳＤ処置のみ（２２０）は、対照として使用された； 図２Ｅは、本発明の一実施形態にしたがって、図２Ａと同様に５０μＭ（４９０）または１０μＭ（４９３）でのＷ３処置あり／なしでのＩＳＤトランスフェクション後６時間でｈＴＥＲＴ細胞において実行されたＣｘｃｌ１０のｑＰＣＲを示し、Ｍｏｃｋが示され（２１０）、ＩＳＤ処置のみ（２２０）は、対照として使用された； 図２Ｆは、本発明の一実施形態にしたがって、図２Ａと同様に５０μＭ（４９０）、２５μＭ（４９２）または１０μＭ（４９３）でのＷ３処置あり／なしでのＩＳＤトランスフェクション後６時間でｈＴＥＲＴ細胞において実行された、ＳＴＩＮＧ、ｐＳＴＩＮＧ、β－アクチンおよびｐＩＲＦ３のウエスタンブロット分析を示す写真であり、Ｍｏｃｋが示され（２１０）、ＩＳＤ処置のみ（２２０）は、対照として使用された； 図３Ａは、２５μＭ（４９１）、１２．５μＭ（４９５）または６．２μＭ（４９６）でのＷ１１およびＷ１５が、ｈＴＥＲＴ－ｐＩＦＮβ－Ｇｌｕ細胞上に２４時間配置され、細胞が３μｇ／ｍｌで二本鎖ＤＮＡ（ＩＳＤ）を用いてトランスフェクトされたことを示す。本発明の一実施形態にしたがって、ＩＳＤのトランスフェクション後２４時間でのルシフェラーゼ誘導によりＩＦＮβ発現の阻害を測定し、Ｍｏｃｋが示され（２１０）、ＩＳＤ処置のみ（２２０）は、対照として使用された； 図３Ｂは、本発明の一実施形態にしたがって、Ｗ１１およびＷ１５を用いる処置あり／なしでのＩＳＤトランスフェクション後６時間で実行された、ｐＴＢＫ１、ｐＩＲＦ３およびｐＳＴＩＮＧ（対照：ＳＴＩＮＧ、およびβ－アクチン）のウエスタンブロット分析の写真を示し、ＤＭＳＯが示され（２３０）、ＩＳＤ処置のみ（２２０）は、対照として使用された； 図３Ｃは、本発明の一実施形態にしたがって、Ｗ１１およびＷ１５を用いるＩＳＤトランスフェクション処置後６時間で実行された、ＩＲＦ３転座についての共焦点分析の写真を示し、Ｍｏｃｋが示され（２１０）、ＩＳＤ処置のみ（２２０）は、対照として使用された； 図３Ｄは、本発明の一実施形態にしたがって、Ｗ１１、Ｗ１５およびＷ－１５１（２４０）あり／なしでのＩＳＤトランスフェクション後６時間で正常なｈＴＥＲＴ細胞において実行されたＩＦＮβ１のｑＰＣＲを示し、Ｍｏｃｋが示され（２１０）、ＩＳＤ処置のみ（２２０）は、対照として使用された； 図３Ｅは、本発明の一実施形態にしたがって、Ｗ１１、Ｗ１５およびＷ－１５１（２４０）あり／なしでのＩＳＤトランスフェクション後６時間で正常なｈＴＥＲＴ細胞において実行されたＣｘｃｌ１０のｑＰＣＲを示し、Ｍｏｃｋが示され（２１０）、ＩＳＤ処置のみ（２２０）は、対照として使用された； 図３Ｆは、本発明の一実施形態にしたがって、Ｗ１１、Ｗ１５およびＷ－１５１（２４０）あり／なしでのＩＳＤトランスフェクション後６時間で正常なｈＴＥＲＴ細胞において実行されたＣＣＬ５のｑＰＣＲを示し、Ｍｏｃｋが示され（２１０）、ＩＳＤ処置のみ（２２０）は、対照として使用された； 図３Ｇは、本発明の一実施形態にしたがって、Ｗ１１、Ｗ１５およびＷ－１５１（２４０）あり／なしでのＩＳＤトランスフェクション後６時間で実行された、ｐＴＢＫ１、ｐＩＲＦ３およびｐＳＴＩＮＧ（対照：ＳＴＩＮＧ、およびβ－アクチン）のウエスタンブロット分析の写真を示し、ＤＭＳＯが示され（２３０）、ＩＳＤ処置のみ（２２０）は、対照として使用された； 図３Ｈは、本発明の一実施形態にしたがって、Ｗ１１、Ｗ１５およびＷ－１５１（２４０）を用いて処置されたＭＥＦにおいて実行されたＩＦＮβ１のｑＰＣＲを示し、Ｍｏｃｋが示され（２１０）、図３Ａと同様に処置された、ＩＳＤ処置のみ（２２０）は、対照として使用された； 図３Ｉは、本発明の一実施形態にしたがって、Ｗ１１、Ｗ１５およびＷ－１５１（２４０）を用いて処置されたＭＥＦにおいて実行されたＣＣＬ５のｑＰＣＲを示し、Ｍｏｃｋが示され（２１０）、図３Ａと同様に処置された、ＩＳＤ処置のみ（２２０）は、対照として使用された； 図４Ａは、５０μＭの濃度でＳＴＩＮＧの化合物Ｗ１～Ｗ５のＩＳＤを用いてトランスフェクトされた細胞に対する化合物Ｗ１～Ｗ５の阻害効果を示し、化合物Ｗ１～Ｗ５は、ルシフェラーゼを駆動するＩ型ＩＦＮβプロモータおよびＳＥＡＰを駆動するＣＭＶプロモータを用いて１５時間安定してトランスフェクトされ、３μｇ／ｍｌで二本鎖ＤＮＡを用いてトランスフェクトされていたｈＴＥＲＴ細胞上に配置された。本発明の一実施形態にしたがって、ＩＳＤのトランスフェクション後２４時間でのルシフェラーゼ誘導によりＩＦＮβ発現の阻害を測定し、Ｍｏｃｋが示され（２１０）、ＩＳＤ処置のみ（２２０）は、対照として使用された； 図４Ｂは、５μＭの濃度でＳＴＩＮＧの化合物Ｗ１～Ｗ２６のＩＳＤを用いてトランスフェクトされた細胞に対する化合物Ｗ１～Ｗ２６の阻害効果を示し、化合物Ｗ１～Ｗ２６は、ルシフェラーゼを駆動するＩ型ＩＦＮβプロモータおよびＳＥＡＰを駆動するＣＭＶプロモータを用いて１５時間トランスフェクトされ、３μｇ／ｍｌで二本鎖ＤＮＡを用いてトランスフェクトされていたｈＴＥＲＴ細胞上に配置された。本発明の一実施形態にしたがって、ＩＳＤのトランスフェクション後２４時間でのルシフェラーゼ誘導によりＩＦＮβ発現の阻害を測定し、Ｍｏｃｋが示され（２１０）、ＩＳＤ処置のみ（２２０）は、対照として使用された； 図５Ａは、２ヶ月間、週３回、ＰＢＳで処置され、実験の最後で心臓組織に対してヘマトキシリンおよびエオジン（Ｈ＆Ｅ）で染色した、野生型マウスからの心臓組織の写真を示す； 図５Ｂは、２ヶ月間、週３回、阻害剤Ｗ１５（２００μｇ／マウス）で処置され、実験の最後で心臓組織に対してヘマトキシリンおよびエオジン（Ｈ＆Ｅ）で染色した、野生型マウスからの心臓組織の写真を示す； 図５Ｃは、２ヶ月間、週３回、ＰＢＳで処置され、実験の最後で心臓組織に対してヘマトキシリンおよびエオジン（Ｈ＆Ｅ）で染色した、Ｔｒｅｘ１ ＫＯマウスからの心臓組織の写真を示す； 図５Ｄは、２ヶ月間、週３回、阻害剤Ｗ１５（２００μｇ／マウス）で処置され、実験の最後で心臓組織に対してヘマトキシリンおよびエオジン（Ｈ＆Ｅ）で染色した、Ｔｒｅｘ１ ＫＯマウスからの心臓組織の写真を示す； 図５Ｅは、２ヶ月間、週３回、ＰＢＳまたは阻害剤Ｗ１５（２００μｇ／マウス）で処置された野生型マウスおよびＴｒｅｘ１ ＫＯマウスの心臓組織のｑＰＣＲで測定されたＴＮＦの倍率変化のプロットを示す； 図５Ｆは、２ヶ月間、週３回、ＰＢＳまたは阻害剤Ｗ１５（２００μｇ／マウス）で処置された野生型マウスおよびＴｒｅｘ１ ＫＯマウスの心臓組織のｑＰＣＲで測定されたＩＬ－６の倍率変化のプロットを示す； 図５Ｇは、２ヶ月間、週３回、ＰＢＳまたは阻害剤Ｗ１５（２００μｇ／マウス）で処置された野生型マウスおよびＴｒｅｘ１ ＫＯマウスの心臓組織のｑＰＣＲで測定されたＩＬ－１βの倍率変化のプロットを示す；ならびに 図６は、５μＭで２４時間のＨ－１５１（２４０）と比較して、化合物Ｗ１５、Ｗ２８～Ｗ３５を用いて処置された、ルシフェラーゼを駆動するＩ型ＩＦＮβプロモータおよびＳＥＡＰを駆動するＣＭＶプロモータを用いて１５時間安定してトランスフェクトされ、ＩＳＤで２４時間刺激されたｈＴＥＲＴに対して実行されたＣｘｃｌ１０のｑＰＣＲ分析を示す。
ＳＴＩＮＧは、Ｉ型ＩＦＮおよび炎症誘発性サイトカインを含む、多くの宿主防御遺伝子の転写を制御し、続いて細胞のサイトゾル内のＣＤＮまたは異常なＤＮＡ種を認識するのに不可欠な細胞自然免疫受容体である。ＤＮＡの源には、単純ヘルペス１（ＨＳＶ１）などの侵入病原体のゲノムが含まれ得るが、ＣＤＮは、リステリア・モノサイトゲネス（Listeria monocytogenes）などの細菌により分泌されることが知られている。ＳＴＩＮＧ経路の強力なアクチベータは、宿主細胞自体の核から、細胞分割に続いて、またはさらにＤＮＡ損傷の結果として、漏出したと考えられる自己ＤＮＡを構築することができる。そのような自己ＤＮＡは、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）またはエカルディ－グティエール症候群（ＡＧＳ）などの多種多様な自己炎症性疾患を引き起こす原因である場合があり、さらには炎症関連の癌と関連している場合がある。ＳＴＩＮＧシグナル伝達の調節への最近の洞察により、炎症性疾患の原因に関連する非常に必要な情報が生じ、この経路を標的とする新規抗炎症化合物を開発する新規機会が提供される。
したがって、ＳＴＩＮＧに結合してその活性を阻害する新規小分子化合物、すなわちＳＴＩＮＧ阻害剤の必要性がある。本出願は、この必要性に対処する。同定された分子は、マウスおよびヒトの細胞でのＳＴＩＮＧ制御の炎症性サイトカイン産生を妨害した。化合物はさらに、インビボの有効性を示し、マウスの自己炎症性疾患を低減した。本発明の一実施形態において、同定された分子は、ＳＴＩＮＧ依存性疾患および他の形態の慢性的な自然免疫による疾患を予防する。そのため、本発明の化合物は、ＳＴＩＮＧの活性を調節することができ、したがって、ＳＴＩＮＧの調節が有益である、疾患、障害および／または状態、例えば炎症、移植片対宿主疾患、アレルギーおよび自己免疫疾患、感染性疾患、癌、ならびに前癌症候群の処置における有益な治療効果を提供する場合がある。
本出願は、ＳＴＩＮＧタンパク質（例えばヒトＳＴＩＮＧタンパク質）を強力に、また選択的に拮抗することが示されている、式Ｉの化合物に関する。一実施形態において、本出願の化合物は、式Ｉ：
Figure 2024521048000003
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は独立して、－Ｈ、－ハロゲン、－（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、－（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル、－（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、－（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、－（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、－（Ｃ２～Ｃ６）アルケニル、－（Ｃ２～Ｃ６）アルキニル、－（Ｃ１～Ｃ６）ジアルキルエーテル、－（Ｃ１～Ｃ６）アルキル（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキルエーテル、－（Ｃ１～Ｃ６）アルキルアリールエーテル、－ニトロ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＳＨ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、および－Ｎ（（Ｃ１～Ｃ４）アルキル）２からなる群より選択され、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は独立して、－Ｈ、－ハロゲン、－（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、－（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル、－（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、－（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、－（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、－（Ｃ２～Ｃ６）アルケニル、－（Ｃ２～Ｃ６）アルキニル、－（Ｃ１～Ｃ６）ジアルキルエーテル、－（Ｃ１～Ｃ６）アルキル（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキルエーテル、－（Ｃ１～Ｃ６）アルキルアリールエーテル、－ニトロ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＳＨ、－ＳＯ２アルキル、－ＣＦ３、－（Ｃ１～Ｃ６）アルキルＣＦ３、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、および－Ｎ（（Ｃ１～Ｃ４）アルキル）２からなる群より選択され、Ｒ９は、炭素および窒素からなる群より選択される原子であり、Ｒ１０は、炭素、硫黄、窒素および酸素からなる群より選択される原子であり、Ｒ１１は、硫黄、窒素および酸素からなる群より選択される原子である）により表されるか、その薬学的に許容される塩、水和物、エステル、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体である。
Ｒ９が炭素である、式Ｉの化合物。
Ｒ１０が硫黄である、式Ｉの化合物。
Ｒ１１が窒素である、式Ｉの化合物。
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が－Ｈである、式Ｉの化合物。
Ｒ７が－ＣＨ３である、式Ｉの化合物。
Ｒ８が－Ｎ（ＣＨ３）２である、式Ｉの化合物。
Ｒ３が－ＯＣＨ３である、式Ｉの化合物。
Ｒ１が、－ＯＣＨ３、－ＣＦ３、および－ＣＨ２ＣＨ３からなる群より選択される、式Ｉの化合物。
Ｒ９が炭素であり、Ｒ１０が硫黄であり、Ｒ１１が窒素である、式Ｉの化合物。
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が－Ｈであり、Ｒ７が－ＣＨ３であり、Ｒ８が－Ｎ（ＣＨ３）２であり、Ｒ９が炭素であり、Ｒ１０が硫黄であり、Ｒ１１が窒素である、式Ｉの化合物。
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が－Ｈであり、Ｒ３が－ＯＣＨ３であり、Ｒ７が－ＣＨ３であり、Ｒ８が－Ｎ（ＣＨ３）２であり、Ｒ９が炭素であり、Ｒ１０が硫黄であり、Ｒ１１が窒素である、式Ｉの化合物。
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が－Ｈであり、Ｒ７が－ＣＨ３であり、Ｒ８が－Ｎ（ＣＨ３）２であり、Ｒ９が炭素であり、Ｒ１０が硫黄であり、Ｒ１１が窒素であり、Ｒ１が、－ＯＣＨ３、－ＣＦ３、および－ＣＨ２ＣＨ３からなる群より選択される、式Ｉの化合物。
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が－Ｈであり、Ｒ７が－ＣＨ３であり、Ｒ８が－Ｎ（ＣＨ３）２であり、Ｒ９が炭素であり、Ｒ１０が硫黄であり、Ｒ１１が窒素である、式Ｉの化合物。
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が－Ｈであり、Ｒ７が－ＣＨ３であり、Ｒ８が－Ｎ（ＣＨ３）２であり、Ｒ９が炭素であり、Ｒ１０が硫黄であり、Ｒ１１が窒素であり、Ｒ１が、－ＯＣＨ３、－ＣＦ３、および－ＣＨ２ＣＨ３からなる群より選択される、式Ｉ（ｂ）の化合物。
さらなる実施形態
本明細書で企図される実施形態には、以下の実施形態Ｐ１～Ｐ３４が含まれる。
実施形態Ｐ１． 式Ｉ：
Figure 2024521048000004
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は独立して、－Ｈ、－ハロゲン、－（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、－（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル、－（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、－（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、－（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、－（Ｃ２～Ｃ６）アルケニル、－（Ｃ２～Ｃ６）アルキニル、－（Ｃ１～Ｃ６）ジアルキルエーテル、－（Ｃ１～Ｃ６）アルキル（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキルエーテル、－（Ｃ１～Ｃ６）アルキルアリールエーテル、－ニトロ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＳＨ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、および－Ｎ（（Ｃ１～Ｃ４）アルキル）２からなる群より選択され、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は独立して、－Ｈ、－ハロゲン、－（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、－（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル、－（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、－（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、－（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、－（Ｃ２～Ｃ６）アルケニル、－（Ｃ２～Ｃ６）アルキニル、－（Ｃ１～Ｃ６）ジアルキルエーテル、－（Ｃ１～Ｃ６）アルキル（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキルエーテル、－（Ｃ１～Ｃ６）アルキルアリールエーテル、－ニトロ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＳＨ、－ＳＯ２アルキル、－ＣＦ３、－（Ｃ１～Ｃ６）アルキルＣＦ３、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、および－Ｎ（（Ｃ１～Ｃ４）アルキル）２からなる群より選択され、Ｒ９は、炭素および窒素からなる群より選択される原子であり、Ｒ１０は、炭素、硫黄、窒素および酸素からなる群より選択される原子であり、Ｒ１１は、硫黄、窒素および酸素からなる群より選択される原子である）の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、エステル、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、または互変異性体。
実施形態Ｐ２． Ｒ９が炭素である、実施形態Ｐ１の化合物。
実施形態Ｐ３． Ｒ９が硫黄である、実施形態Ｐ１または実施形態Ｐ２の化合物。
実施形態Ｐ４． Ｒ９が窒素である、実施形態Ｐ１～Ｐ３のいずれか１つの化合物。
実施形態Ｐ５． Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が－Ｈである、実施形態Ｐ１～Ｐ４のいずれか１つの化合物。
実施形態Ｐ６． Ｒ７が－ＣＨ３である、実施形態Ｐ１～Ｐ５のいずれか１つの化合物。
実施形態Ｐ７． Ｒ８が－Ｎ（ＣＨ３）２である、実施形態Ｐ１～Ｐ６のいずれか１つの化合物。
実施形態Ｐ８． Ｒ３が－ＯＣＨ３である、実施形態Ｐ１～Ｐ７のいずれか１つの化合物。
実施形態Ｐ９． Ｒ１が、－ＯＣＨ３、－ＣＦ３、および－ＣＨ２ＣＨ３からなる群より選択される、実施形態Ｐ１～Ｐ８のいずれか１つの化合物。
実施形態Ｐ１０． Ｒ６が－Ｈであり、Ｒ７が－ＣＨ３であり、Ｒ８が－Ｎ（ＣＨ３）２であり、Ｒ９が炭素であり、Ｒ１０が硫黄、Ｒ１１が窒素である、実施形態Ｐ１の化合物。
実施形態Ｐ１１． Ｒ２、Ｒ４およびＲ５が－Ｈである、実施形態Ｐ１０の化合物。
実施形態Ｐ１２． Ｒ３が－ＯＣＨ３である、実施形態Ｐ１０または実施形態Ｐ１１の化合物。
実施形態Ｐ１３． Ｒ１が、－ＯＣＨ３、－ＣＦ３、および－ＣＨ２ＣＨ３からなる群より選択される、実施形態Ｐ１０～Ｐ１２のいずれか１つの化合物。
実施形態Ｐ１４． Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が－Ｈであり、Ｒ７が－ＣＨ３であり、Ｒ８が－Ｎ（ＣＨ３）２であり、Ｒ９が炭素であり、Ｒ１０が硫黄であり、Ｒ１１が窒素である、実施形態Ｐ１の化合物。
実施形態Ｐ１５． Ｒ１が、－ＯＣＨ３、－ＣＦ３、および－ＣＨ２ＣＨ３からなる群より選択される、実施形態Ｐ１４の化合物。
実施形態Ｐ１６． ４－（４－｛［２－（４－エチルフェニル）－１，３－チアゾール－４－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－Ｎ，Ｎ，６－トリメチルピリミジン－２－アミンであり、疾患を処置または予防する際の使用のためのものである、実施形態Ｐ１の化合物。
実施形態Ｐ１７． ＳＴＩＮＧタンパク質のシグナル伝達を調節する阻害剤である、実施形態Ｐ１の化合物。
実施形態Ｐ１８． 疾患が、移植片対宿主疾患、炎症、自己炎症、癌関連の炎症、全身性エリテマトーデスおよびエカルディ－グティエール症候群からなる群より選択される、実施形態Ｐ１６の化合物。
実施形態Ｐ１９． Ｎ，Ｎ，４－トリメチル－６－［４－（｛２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－４－イル｝メチル）ピペラジン－１－イル］ピリミジン－２－アミンであり、疾患を処置または予防する際の使用のためのものである、実施形態Ｐ１の化合物。
実施形態Ｐ２０． ＳＴＩＮＧタンパク質のシグナル伝達を調節する阻害剤である、実施形態Ｐ１９の化合物。
実施形態Ｐ２１． 疾患が、移植片対宿主疾患、炎症、自己炎症、癌関連の炎症、全身性エリテマトーデスおよびエカルディ－グティエール症候群からなる群より選択される、実施形態Ｐ１９の化合物。
実施形態Ｐ２２． 治療的有効量の化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩、水和物、エステル、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、または互変異性体および薬学的に許容される担体を含むＳＴＩＮＧタンパク質を阻害する際の使用のための医薬組成物であって、化合物Ｉは：
Figure 2024521048000005
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は独立して、－Ｈ、－ハロゲン、－（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、－（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル、－（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、－（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、－（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、－（Ｃ２～Ｃ６）アルケニル、－（Ｃ２～Ｃ６）アルキニル、－（Ｃ１～Ｃ６）ジアルキルエーテル、－（Ｃ１～Ｃ６）アルキル（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキルエーテル、－（Ｃ１～Ｃ６）アルキルアリールエーテル、－ニトロ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＳＨ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、および－Ｎ（（Ｃ１～Ｃ４）アルキル）２からなる群より選択され、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は独立して、－Ｈ、－ハロゲン、－（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、－（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル、－（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、－（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、－（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、－（Ｃ２～Ｃ６）アルケニル、－（Ｃ２～Ｃ６）アルキニル、－（Ｃ１～Ｃ６）ジアルキルエーテル、－（Ｃ１～Ｃ６）アルキル（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキルエーテル、－（Ｃ１～Ｃ６）アルキルアリールエーテル、－ニトロ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＳＨ、－ＳＯ２アルキル、－ＣＦ３、－（Ｃ１～Ｃ６）アルキルＣＦ３、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、および－Ｎ（（Ｃ１～Ｃ４）アルキル）２からなる群より選択され、Ｒ９は、炭素および窒素からなる群より選択される原子であり、Ｒ１０は、炭素、硫黄、窒素および酸素からなる群より選択される原子であり、Ｒ１１は、硫黄、窒素および酸素からなる群より選択される原子である）である、医薬組成物。
実施形態Ｐ２３． ＳＴＩＮＧタンパク質の阻害剤を用いて、疾患に罹患しているヒト被験者を処置するための方法であって：ヒト被験者がＳＴＩＮＧタンパク質の機能不全活性を有しているかどうかを：ｉ）疾患を有しているヒト被験者から試料を単離するステップ；ｉｉ）試料に対してＰＣＲアッセイを実行し、細胞集団におけるＳＴＩＮＧタンパク質の機能活性を決定するステップ；およびｉｉｉ）ヒト被験者がアップレギュレートされたＳＴＩＮＧの機能不全活性を有する場合、選択された阻害剤治療を同定するステップにより決定するステップ；ならびに選択された阻害剤治療を用いてヒト被験者を内服で処置するステップを含む、方法。
実施形態Ｐ２４． 阻害剤治療が、治療的有効量の化合物Ｉを含み、化合物Ｉが：
Figure 2024521048000006
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は独立して、－Ｈ、－ハロゲン、－（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、－（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル、－（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、－（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、－（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、－（Ｃ２～Ｃ６）アルケニル、－（Ｃ２～Ｃ６）アルキニル、－（Ｃ１～Ｃ６）ジアルキルエーテル、－（Ｃ１～Ｃ６）アルキル（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキルエーテル、－（Ｃ１～Ｃ６）アルキルアリールエーテル、－ニトロ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＳＨ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、および－Ｎ（（Ｃ１～Ｃ４）アルキル）２からなる群より選択され、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は独立して、－Ｈ、－ハロゲン、－（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、－（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル、－（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、－（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、－（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、－（Ｃ２～Ｃ６）アルケニル、－（Ｃ２～Ｃ６）アルキニル、－（Ｃ１～Ｃ６）ジアルキルエーテル、－（Ｃ１～Ｃ６）アルキル（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキルエーテル、－（Ｃ１～Ｃ６）アルキルアリールエーテル、－ニトロ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＳＨ、－ＳＯ２アルキル、－ＣＦ３、－（Ｃ１～Ｃ６）アルキルＣＦ３、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、および－Ｎ（（Ｃ１～Ｃ４）アルキル）２からなる群より選択され、Ｒ９は、炭素および窒素からなる群より選択される原子であり、Ｒ１０は、炭素、硫黄、窒素および酸素からなる群より選択される原子であり、Ｒ１１は、硫黄、窒素および酸素からなる群より選択される原子である）である、実施形態Ｐ２３の方法。
実施形態Ｐ２５． Ｒ６が－Ｈであり、Ｒ７が－ＣＨ３であり、Ｒ８が－Ｎ（ＣＨ３）２であり、Ｒ９が炭素であり、Ｒ１０が硫黄、Ｒ１１が窒素である、実施形態Ｐ２４の方法。
実施形態Ｐ２６． Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が－Ｈであり、Ｒ７が－ＣＨ３であり、Ｒ８が－Ｎ（ＣＨ３）２であり、Ｒ９が炭素であり、Ｒ１０が硫黄であり、Ｒ１１が窒素である、実施形態Ｐ２４の方法。
実施形態Ｐ２７． ＳＴＩＮＧタンパク質発現、活性、および／もしくは機能により引き起こされるか、それと関連している、またはＳＴＩＮＧタンパク質が関与している１つもしくは複数の細胞内経路のアップレギュレーションに関連している疾患を処置するためである、実施形態Ｐ２４～Ｐ２６のいずれか１つの方法。
実施形態Ｐ２８． ２－メチル－４－ニトロ－Ｎ－［５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－２－イル］ベンゼン－１－スルホンアミド；２－（３，４－ジメトキシフェニル）－４－［［４－（６－メチル－２－プロパン－２－イルピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル］メチル］－１，３－チアゾール；４－（４－｛［２－（３，４－ジメトキシフェニル）－１，３－チアゾール－４－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－Ｎ，Ｎ，６－トリメチル－１，２－ジヒドロピリミジン－２－アミン；Ｎ，Ｎ，４－トリメチル－６－［４－（｛２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－４－イル｝メチル）ピペラジン－１－イル］ピリミジン－２－アミン；４－（４－｛［２－（４－エチルフェニル）－１，３－チアゾール－４－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－Ｎ，Ｎ，６－トリメチルピリミジン－２－アミン；４－（４－｛［２－（４－エチルフェニル）－１，３－チアゾール－４－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－Ｎ，Ｎ，６－トリメチルピリミジン－２－アミン；Ｎ．Ｎ．４－トリメチル－６－［４－（｛２－［４－（プロパン－２－イル）フェニル］－１．３－チアゾール－４－イル｝メチル）ピペラジン－１－イル］ピリミジン－２－アミン；４－（４－｛［２－（４－シクロプロピルフェニル）－１．３－チアゾール－４－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－Ｎ．Ｎ．６－トリメチルピリミジン－２－アミン；４－［４－（｛２－［４－（１．１－ジフルオロエチル）フェニル］－１．３－チアゾール－４－イル｝メチル）ピペラジン－１－イル］－Ｎ．Ｎ．６－トリメチルピリミジン－２－アミンおよびＮ．Ｎ．４－トリメチル－６－［４－（｛２－［４－（２．２．２－トリフルオロエチル）フェニル］－１．３－チアゾール－４－イル｝メチル）ピペラジン－１－イル］ピリミジン－２－アミンからなる群より選択される、化合物。
実施形態Ｐ２９． 実施形態Ｐ１～Ｐ１５またはＰ２８のいずれか１つの化合物を含み、さらに薬学的に許容され、生理学的に適合性がある賦形剤を含む、医薬組成物。
実施形態Ｐ３０． ＳＴＩＮＧタンパク質のシグナル伝達を調節する阻害剤である、実施形態Ｐ１～Ｐ１５またはＰ２８～Ｐ２９のいずれか１つの化合物。
実施形態Ｐ３１． 疾患を処置または予防する際の使用のためのものである、実施形態Ｐ１～Ｐ１５またはＰ２８～Ｐ２９のいずれか１つの化合物。
実施形態Ｐ３２． 疾患が、移植片対宿主疾患、炎症、自己炎症、癌関連の炎症、全身性エリテマトーデスおよびエカルディ－グティエール症候群からなる群より選択される、実施形態３１の化合物。
実施形態Ｐ３３． リポソーム粒子、ナノ粒子、ＰＥＧ化化合物または脂質ナノ粒子の形状である、実施形態Ｐ１～Ｐ１５またはＰ２８～Ｐ２９のいずれか１つの化合物を含む、組成物。
実施形態Ｐ３４． 実施形態Ｐ１～Ｐ１５またはＰ２８～Ｐ２９のいずれか１つの化合物および脂質ナノ粒子（ＬＮＰ）を含む組成物であって、ＬＮＰがポリマー複合脂質；ステロール；リン脂質；およびイオン化脂質を含む、組成物。
本出願の非限定の例証的な化合物には、表Ｉのものが含まれる。
Figure 2024521048000007
Figure 2024521048000008
Figure 2024521048000009
Figure 2024521048000010
Figure 2024521048000011
Figure 2024521048000012
Figure 2024521048000013
Figure 2024521048000014
Figure 2024521048000015
Figure 2024521048000016
Figure 2024521048000017
＊％は、ｄｓＤＮＡ（ＩＳＤ）により誘導されたＩＲＦ３転座の遮断を意味する；ＮＤ－測定せず。
前述の化合物には、１個または複数個の不斉中心を含むことができ、したがって、種々の異性体の形態、例えば立体異性体および／またはジアステレオマーで存在することができるものがある。したがって、本出願の化合物は、個々のエナンチオマー、ジアステレオマーまたは幾何異性体の形態である場合があるか、立体異性体の混合物の形態である場合がある。一実施形態において、本出願の化合物は、エナンチオピュアな化合物である。別の実施形態において、立体異性体またはジアステレオマーの混合物が提供される。
別の態様は、本明細書で画定される式のいずれかの同位体標識化合物である。そのような化合物は、その化合物に導入された放射性物質（例えば、３Ｈ、２Ｈ、１４Ｃ、１３Ｃ、１８Ｆ、３５Ｓ、３２Ｐ、１２５Ｉ、および１３１Ｉ）である場合があるか、そうではない場合がある１個または複数個の同位体原子を有する。そのような化合物は、薬物代謝研究および診断、ならびに治療応用にとって有用である。
有効性はまた、ＩＣ５０値により決定することもできる。実質的に同様の条件下で決定された低ＩＣ５０値を有する化合物は、高ＩＣ５０値を有する化合物と比較してより強力である。いくらかの実施形態において、実質的に同様の条件は、本出願の化合物の存在下、インビボまたはインビトロで、既知のＳＴＩＮＧリガンドのＳＴＩＮＧタンパク質への結合のレベルを決定するステップを含む。
一実施形態において、本出願の化合物は、治療剤として有用であり、このため、本明細書に記載されているものなど、ＳＴＩＮＧ発現、活性、および／もしくは機能（例えば、ＳＴＩＮＧ発現、活性、および／もしくは機能の調節解除）により引き起こされるか、それと関連している疾患またはＳＴＩＮＧが関与している１つまたは複数の細胞内経路（例えば、細胞内ＤＮＡ媒介Ｉ型インターフェロン活性化の調節）に関連している疾患の処置において有用である場合がある。
「選択的ＳＴＩＮＧモジュレータ」は、例えば、ＳＴＩＮＧ発現／活性／機能を調節する化合物の能力を、別の種からの他のタンパク質もしくはＳＴＩＮＧタンパク質を調節する能力と比較することにより、同定することができる。いくらかの実施形態において、選択性は、化合物のＥＣ５０またはＩＣ５０を測定することにより同定され得る。
本出願の化合物は、それらの化学的構造および／または化学名により、本明細書で定義される。化合物が化学構造および化学名の両方で呼ばれ、化学構造および化学名が一致しない場合、化学構造が化合物の正体を決定する力がある。
本明細書における変数の定義のいずれかにおける化学基のリストの記述は、任意の１個の基または列記された基の組み合わせとしてのその変数の定義を含む。本明細書における変数のための実施形態の記述は、任意の１つの実施形態として、または任意の他の実施形態もしくはその一部と組み合わせた実施形態を含む。
別の態様において、本出願は、本明細書で開示されている化合物を合成する方法を提供する。本出願の化合物の合成は、本明細書および以下の実施例で認めることができる。他の実施形態は、本明細書で画定される反応の任意の１つ、またはその組み合わせを使用して、本明細書のいずれかの式の化合物を製造する方法である。方法は、本明細書で画定される１個または複数個の中間体もしくは化学試薬の使用を含むことができる。
本出願はまた、治療的有効量の本出願の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
本出願の別の態様は、本出願の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル、または本出願の医薬組成物を含むキットに関する。別の態様において、本出願は、場合によっては第２の薬剤と組み合わせて、本明細書で開示されている１個または複数個の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルから選択されるＳＴＩＮＧ活性を調節することができる化合物および使用説明書を含むキットを提供する。
本出願の別の態様は、ＳＴＩＮＧ発現、活性、および／もしくは機能（例えば、ＳＴＩＮＧ発現、活性、および／もしくは機能の調節解除）により引き起こされるか、それと関連している疾患を処置または予防するために、またはＳＴＩＮＧタンパク質が関与している１つもしくは複数の細胞内経路の調節解除（例えば、細胞内ｄｓＤＮＡ媒介Ｉ型インターフェロン活性化の調節解除）と関連している疾患を処置または予防するために、ＳＴＩＮＧタンパク質を調節する（例えば、阻害するまたは刺激する）ための医薬品の製造における使用のための、本出願の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル、または本出願の医薬組成物に関する。
本出願の別の態様は、ＳＴＩＮＧ発現、活性、および／もしくは機能（例えば、ＳＴＩＮＧ発現、活性、および／もしくは機能の調節解除）により引き起こされるか、それと関連している疾患を処置または予防するために、またはＳＴＩＮＧタンパク質が関与している１つもしくは複数の細胞内経路の調節解除（例えば、細胞内ｄｓＤＮＡ媒介Ｉ型インターフェロン活性化の調節解除）と関連している疾患を処置または予防するために、ＳＴＩＮＧタンパク質を調節する（例えば、阻害するまたは刺激する）ための医薬品の製造における本出願の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル、または本出願の医薬組成物の使用に関する。
本出願の別の態様は、ＳＴＩＮＧ発現、活性、および／もしくは機能（例えば、ＳＴＩＮＧ発現、活性、および／もしくは機能の調節解除）により引き起こされるか、それと関連している疾患を処置または予防する際の、またはＳＴＩＮＧタンパク質が関与している１つもしくは複数の細胞内経路の調節解除（例えば、細胞内ｄｓＤＮＡ媒介Ｉ型インターフェロン活性化の調節解除）と関連している疾患を処置または予防する際の、ＳＴＩＮＧタンパク質を調節する（例えば、阻害するまたは刺激する）際の使用のための、本出願の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル、または本出願の医薬組成物に関する。
本出願の別の態様は、ＳＴＩＮＧ発現、活性、および／もしくは機能（例えば、ＳＴＩＮＧ発現、活性、および／もしくは機能の調節解除）により引き起こされるか、それと関連している疾患を処置または予防する際の、またはＳＴＩＮＧタンパク質が関与している１つもしくは複数の細胞内経路の調節解除（例えば、細胞内ｄｓＤＮＡ媒介Ｉ型インターフェロン活性化の調節解除）と関連している疾患を処置または予防する際の、ＳＴＩＮＧタンパク質を拮抗する場合における、本出願の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル、または本出願の医薬組成物の使用に関する。
化合物の合成の方法
本出願の化合物は、市販の出発物質、文献で既知である化合物を使用する多種多様の方法、またはすでに調製された中間体から、当業者に既知であるか、本明細書の教示に照らして当業者に明らかになる標準の合成方法および手順を使用することにより、調製することができる。有機分子の調製ならびに官能基の変形および操作のための標準の合成方法および手順は、関連する科学文献または当技術分野の標準的な教科書から得ることができる。１つまたはいくらかの出典に限定されるものではないが、Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．，Ｍａｒｃｈ，Ｊ．，Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，第５版，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ：ニューヨーク，２００１；およびＧｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ：ニューヨーク，１９９９などの古典的なテキストは、当業者に既知の有機合成の有用で認知された参考教科書である。合成方法の以下の説明は、本出願の化合物の調製のための一般的な手順を例証するために示されるものであるが、限定するものではない。プロセスは、一般に、プロセス全体の最終段階または最終段階付近で所望の最終化合物を提供するが、ある特定の場合では、さらにその化合物をその薬学的に許容される塩、エステル、またはプロドラッグに変換することが望ましい場合がある。適切な合成経路は、以下のスキームで表される。
実施例２２：
阻害剤の同定
サーマルシフトアッセイ（ＴＳＡ）を使用して、結合化合物を同定するためのベイトとして精製ＳＴＩＮＧタンパク質を使用した。２５０，０００個の化合物を含むライブラリ（Ｅｎａｍｉｎｅ、モンマスＪｃｔ．、ＮＪ）を調査した。その後、ＳＴＩＮＧに結合した化合物を、それらのＳＴＩＮＧシグナル伝達を阻害する能力について調査した（後述の実施例１～４を参照されたい）。サイトゾルＤＮＡ種の存在下、ＳＴＩＮＧは、Ｉ型ＩＦＮなどのサイトカインの転写を促進するように、活性化されるようになる。ＴＳＡを介してＳＴＩＮＧに結合する化合物は、その後生細胞アッセイを使用して、サイトゾルＤＮＡ種がＩ型インターフェロン（ＩＦＮ）プロモータを活性化するのを防止する能力について調査した。このアッセイは、ルシフェラーゼを駆動するＩ型ＩＦＮプロモータおよびＳＥＡＰを駆動するＣＭＶプロモータを用いて安定的にトランスフェクトされた不死化ヒト線維芽細胞（ｈＴＥＲＴ）（ｈＴＥＲＴ－ｐＩＦＮβ－Ｇｌｕ）で構成された。Ｉ型ＩＦＮプロモータの活性化およびルシフェラーゼの転写を防止するが、サイトゾルＤＮＡ種に応答するＳＥＡＰは防止しない小分子の能力を評価することができる。典型的にＣＤＮによるＳＴＩＮＧの活性化は同様に、転写因子ＮＦ－κＢおよびＩＲＦ３を活性化し、それらは両方ともＩ型ＩＦＮプロモータの転写刺激を誘導することが必要であるが、ＣＭＶプロモータは誘導しない（ＩＲＦ３およびＮＦ－κＢ転写因子結合部位は、ＣＭＶプロモータに含まれていない）。第１のスクリーニング（ＨＴＳ）において同定された小分子によるＳＴＩＮＧ活性化の阻害、およびサイトゾルＤＮＡのトランスフェクションに応答するルシフェラーゼのレベルの低下を調査することができる。
本明細書で使用されるように、成句「ＳＴＩＮＧ細胞内経路」には、ＩＲＦ３およびＮＦ－κＢ経路が含まれる。
本出願の化合物は、有機合成の当業者に周知である多くの方法で調製することができる。例として、本出願の化合物は、以下に記載の方法を、有機合成化学の技術分野で既知の合成方法、または当業者に理解されるようなそれらの変形と一緒に使用して合成することができる。好ましい方法には、以下に記載の方法が含まれるがこれらに限定されない。
本出願の化合物は、中間体を組み立てる異なる順序で構成される以下のスキームにおいて概説された以下のステップにより合成することができる。出発物質は、市販されているか、報告されている文献において既知の手順により、または例証されているように製造される。
本出願の化合物は、化合物の遊離塩基の形態を薬学的に許容される無機酸または有機酸と反応させることにより薬学的に許容される付加塩として調製することができる。代わりに、本出願の化合物の薬学的に許容される塩基付加塩は、化合物の遊離酸の形態を薬学的に許容される無機塩基または有機塩基と反応させることにより調製することができる。薬学的に許容される塩には、種々の対イオン、例えば無機酸もしくは有機酸の対イオン、無機塩基もしくは有機塩基、または対イオン交換により得られる対イオンが含まれる場合がある。
本明細書の方法において有用な酸および塩基は、当技術分野で既知である。酸触媒は、任意の酸性化学物質であり、本来、無機（例えば塩酸、硫酸、硝酸、三塩化アルミニウム）または有機（例えばカンファースルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、酢酸、イッテルビウムトリフラート）であり得る。酸は、化学反応を容易にするために触媒量または化学量論量のいずれかで有用である。塩基は、任意の塩基性化学物質であり、本来、無機（例えば重炭酸ナトリウム、水酸化カリウム）または有機（例えばトリエチルアミン、ピリジン）であり得る。塩基は、化学反応を容易にするために触媒量または化学量論量のいずれかで有用である。
代わりに、本出願の化合物の塩の形態は、出発物質の塩または中間体を使用して調製することができる。本出願の化合物の遊離酸または遊離塩基の形態は、それぞれ対応する塩基付加塩または酸付加塩の形態から調製することができる。例えば、酸付加塩の形態の本出願の化合物は、適切な塩基（例えば水酸化アンモニウム溶液、水酸化ナトリウムなど）で処置することにより対応する遊離塩基に変換することができる。塩基付加塩の形態の本出願の化合物は、適切な酸（例えば塩酸など）で処置することにより対応する遊離酸に変換することができる。
当業者は、立体中心が本明細書で開示されている化合物に存在するかどうかを認識するであろう。したがって、本出願は、両方の可能な立体異性体（合成で指定されていない限り）を含み、ラセミ化合物だけでなく個々のエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーも同様に含む。化合物が単一のエナンチオマーまたはジアステレオマーとして望まれる場合、立体特異的合成により、または最終生成物もしくは任意の便利な中間体の分解により得られる場合がある。最終生成物、中間体、または出発物質の分解は、当技術分野で既知の任意の適切な方法により影響を受ける場合がある。例えば、Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ、およびＬ．Ｎ．Ｍａｎｄｅｒによる「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」（Ｗｉｌｅｙ－ｌｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９４）を参照されたい。
非ピロロキノキサリン窒素を含む本出願の化合物は、本出願の他の化合物を得るために、酸化剤（例えば３－クロロペルオキシ安息香酸（ｍ－ＣＰＢＡ）および／または過酸化水素）を用いる処置によりＮ－オキシドに変換することができる。したがって、示された特許請求される非ピロロキノキサリン窒素含有化合物はすべて、原子価および構造により許容される場合、示されるような化合物およびそのＮ－オキシド誘導体（Ｎ→ＯまたはＮ＋－Ｏ－として指定することができる）の両方を含むとみなされる。さらに、他の場合、本出願の非ピロロキノキサリン化合物中の窒素は、Ｎ－ヒドロキシまたはＮ－アルコキシ化合物に変換することができる。例えば、Ｎ－ヒドロキシ化合物は、ｍ－ＣＰＢＡなどの酸化剤による親アミンの酸化により調製することができる。示された特許請求される非ピロロキノキサリン窒素含有化合物もすべて、原子価および構造により許容される場合、示されるような化合物およびそのＮ－ヒドロキシ（すなわち、Ｎ－ＯＨ）およびＮ－アルコキシ（すなわちＮ－ＯＲ、ここで、Ｒは、置換または非置換のＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６アルキニル、３～１４員の炭素環または３～１４員の複素環である）誘導体の両方を変換するとみなされる。
本出願の化合物のプロドラッグは、当業者に既知の方法（例えば、さらなる詳細については、その全体があらゆる目的のために参照により本明細書に明示的に組み込まれている、Ｓａｕｌｎｉｅｒ ｅｔ ａｌ．，（１９９４），Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ．４，ｐ．１９８５を参照されたい）により調製することができる。例えば、適切なプロドラッグは、本出願の非誘導体化化合物を、適切なカルバミル化剤（例えば１，１－アシルオキシアルキルカルボノクロリデート、炭酸パラ－ニトロフェニルなど）と反応させることにより調製することができる。具体的には、本発明の化合物の中心Ｎ－酢酸部分、および他の類縁のカルボン酸基は、当技術分野で既知の技術を通じて修飾され、本発明の有効なプロドラッグを生産することができる。
保護された本出願の化合物の誘導体は、当業者に既知の手段により製造することができる。保護基の作成およびそれらの除去に適用可能な技術の詳細な説明は、その全体があらゆる目的のために参照により本明細書に明示的に組み込まれている、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，第３版，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９９９に認めることができる。
本出願の化合物は、溶媒和物（例えば水和物）として、都合よく調製することができるか、本出願のプロセス中に形成することができる。本出願の化合物の水和物は、ダイオキシン、テトラヒドロフランまたはメタノールなどの有機溶媒を使用して、水／有機溶媒混合物からの再結晶化により都合よく調製することができる。
光学異性体は、本明細書に記載の手順により、またはラセミ混合物の分割により、それらの各光学活性前駆体から調製される場合がある。分割は、分割剤の存在下、クロマトグラフィにより、または結晶化を繰り返すことにより、または当業者に既知であるこれらの技術のいくらかの組み合わせにより、実行することができる。分割に関するさらなる詳細は、その全体があらゆる目的のために参照により本明細書に明示的に組み込まれている、Ｊａｃｑｕｅｓ，ｅｔ ａｌ．，Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９８１）に認めることができる。
合成された化合物は、反応混合物から分離され、カラムクロマトグラフィ、高圧液体クロマトグラフィ、または再結晶などの方法により、さらに精製され得る。当業者が理解することができるように、本明細書の式の化合物を合成するさらなる方法は、当業者に明らかになるであろう。さらに、種々の合成ステップは、所望の化合物を与えるために別の順序または順番で実行される場合がある。加えて、本明細書で画定される溶媒、温度、反応期間などは、例証のみを目的とするものであり、当業者は、反応条件の変形が、所望の本出願の架橋大環状生成物を生産することができることを認識するであろう。本明細書に記載の化合物を合成する際に有用である合成化学変換および保護基の方法論（保護および脱保護）は、当技術分野で既知であり、例えば、それらの全体があらゆる目的のために参照により本明細書に明示的に組み込まれている、Ｒ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９８９）；Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第２版，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９１）；Ｌ．ＦｉｅｓｅｒおよびＭ．Ｆｉｅｓｅｒ，Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９４）；ならびにＬ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ編，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９５）、ならびにそれらの後続版に記載されているものなどが含まれる。
本出願の化合物は、選択された生物学的特性を強化するために、本明細書で画定される任意の合成手段を介して種々の官能性を付加することにより修飾される場合がある。そのような修飾は、当技術分野において既知であり、所与の生物系（例えば血液、リンパ系、中枢神経系）への生物学的浸透を高めるもの、経口での利用可能性を高めるもの、注射による投与を可能にするように溶解性を高めるもの、代謝を変更するものおよび排泄の速度を変更させるものが含まれる。
生物学的アッセイ
本出願の化合物の生物活性は、当業者に既知の種々の生化学的または細胞のアッセイにより測定することができる。生化学的および細胞のアッセイの非限定例は、後述の実施例において列記される。
医薬組成物
別の態様において、医薬組成物が提供される。医薬組成物は、治療的有効量の本出願の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル、および薬学的に許容される担体を含む。
本出願の化合物は、任意の従来の経路による医薬組成物として、特に内服で、例えば経口的に、例えば錠剤もしくはカプセルの形態で、または非経口的に、例えば注射液もしくは懸濁液の形態で、または局所的に、例えばローション、ゲル、軟膏もしくはクリームの形態で、または鼻腔もしくは座薬の形態で投与される場合がある。
少なくとも１つの薬学的に許容される担体または希釈剤と関連した遊離の形態または薬学的に許容される塩の形態で本出願の化合物を含む医薬組成物は、混合法、造粒法またはコーティング法により、従来の方法で製造される場合がある。例えば、経口組成物は、ａ）希釈剤、例えばラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／もしくはグリシン；ｂ）潤滑剤、例えばシリカ、タルカム、ステアリン酸、そのマグネシウムもしくはカルシウム塩および／もしくはポリエチレングリコール；錠剤用にはまたｃ）結合剤、例えば珪酸アルミニウムマグネシウム、でんぷん糊、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびポリビニルピロリドン；所望によりｄ）崩壊剤、例えばでんぷん、寒天、アルギン酸もしくはそのナトリウム塩、または発泡性混合物；ならびに／またはｅ）吸収剤、着色剤、香料および甘味料と一緒に有効成分を含む錠剤またはゼラチンカプセルであり得る。注射用組成物は、水性の等張液または懸濁液であり得、座薬は、脂肪乳濁液または懸濁液から調製することができる。組成物は、滅菌される場合がある、および／または保存剤、安定剤、湿潤剤または乳化剤、溶液プロモータ、浸透圧を調節するための塩および／または緩衝液などのアジュバントを含む場合がある。加えて、それらはまた、他の治療的に価値がある物質を含む場合がある。経皮適用に適した製剤は、有効量の本出願の化合物を担体と含む。担体は、宿主の皮膚を通過するのを支援するために、吸収性の薬理学的に許容される溶媒を含む場合がある。例えば、経皮デバイスは、バッキング部材、化合物と、場合によっては担体とを含むリザーバ、場合によっては化合物を長期間にわたり制御された所定の速度で宿主の皮膚に送達するための速度制御バリア、およびデバイスを皮膚に固定する手段を含む、包帯の形態である場合がある。またマトリックス経皮製剤が使用される場合もある。局所適用、例えば皮膚および眼に適した製剤は、当技術分野において周知の水溶液、軟膏、クリームまたはゲルであることが好ましい。可溶化剤、安定剤、等張化促進剤、緩衝液および保存剤などが含まれる場合がある。
本出願の医薬組成物は、１つまたは複数の薬学的に許容される担体と一緒に製剤化された、治療的有効量の本出願の化合物を含む。本明細書で使用されるように、用語「薬学的に許容される担体」は、あらゆるタイプの無毒で、不活性な固体、半固体または液体のフィラー、希釈剤、封入材料または製剤補助剤を意味する。薬学的に許容される担体として作用する場合がある物質のいくらかの例には、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、リン酸塩などの緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、またはソルビン酸カリウム、プロタミン硫酸塩などの飽和植物脂肪酸、水、塩または電解質の部分グリセリド混合物、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素二カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイダルシリカ、三珪酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレンポリオキシプロピレンブロックポリマー、羊毛脂、ラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖；コーンスターチおよび馬鈴薯でんぷんなどのでんぷん；セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなどのその誘導体；トラガカント末；麦芽；ゼラチン；タルク；ココアバターおよび座薬ワックスなどの賦形剤、落花生油、綿実油などの油；紅花油；ごま油；オリーブ油；コーン油および大豆油；プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールなどのグリコール；オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル、寒天；水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；アルギン酸；パイロジェンフリー水、等張食塩水；リンガー溶液；エチルアルコール、およびリン酸塩緩衝溶液、ならびにラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなどの他の無毒な適合性のある潤滑剤、ならびに着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味料、香料および芳香剤、保存剤および抗酸化剤が含まれるがこれらに限定されず、配合者の判断により、組成物中に存在することもできる。
本出願の医薬組成物は、ヒトおよび他の動物に、経口的、直腸的、非経口的、大槽内、腟内、腹腔内、局所的（粉末、軟膏、または点眼薬によるなど）、口腔内に投与される場合があるか、口腔スプレーもしくは点鼻薬として投与される場合がある。
経口投与用の液体剤形には、薬学的に許容される乳濁液、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルが含まれる場合がある。活性化合物に加えて、液体剤形は、例えば水または他の溶媒などの当技術分野で一般的に使用されている不活性希釈剤、可溶化剤ならびにエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に綿実油、落花生油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ひまし油、およびごま油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステルなどの乳化剤、ならびにそれらの混合物を含む場合がある。不活性希釈剤のほかに、経口組成物はまた、湿潤剤、乳化懸濁剤、甘味料、香料、および芳香剤などのアジュバントを含むこともできる。
注射用製剤、例えば滅菌注射用水性懸濁液、または油性懸濁剤は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用して既知の技術により製剤化される場合がある。滅菌注射用製剤はまた、無毒の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射用溶液、懸濁液または乳濁液、例えば１，３－ブタンジオール中の溶液などである場合がある。使用される場合がある許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンガー溶液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、滅菌不揮発油は、従来、溶媒または懸濁媒体として使用されている。この目的のため、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含むあらゆるブランドの不揮発油も使用することができる。加えて、オレイン酸などの脂肪酸は、注射剤の調製において使用される。
薬物の効果を延長させるため、多くの場合、皮下または筋肉内注射からの薬物の吸収を遅延させることが望ましい。これは、難水溶性を有する結晶または非晶質物質の液体懸濁液の使用により達成される場合がある。その後、薬物の吸収速度は、同様に結晶サイズおよび結晶形状に依存する場合がある溶解速度に依存する。代わりに、非経口投与された薬物形態の遅延吸収は、油ビヒクル中に薬物を溶解または懸濁することにより達成される。
直腸または経膣投与用の組成物は、好ましくは、本出願の化合物を、ココアバター、ポリエチレングリコールまたは座薬ワックスなどの適切な非刺激性賦形剤または担体と混合することにより調製することができる座薬であり、周囲温度で固体であるが体温では液体であり、そのため直腸または膣腔内で溶融し、活性化合物を放出する。
同様のタイプの固体の組成物はまた、ラクトースまたは乳糖および高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用する軟質および硬質充填ゼラチンカプセル内で充填剤として使用される場合がある。
活性化合物はまた、上述したように１つまたは複数の賦形剤を有するマイクロカプセル化形態である場合がある。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬、および顆粒の固形剤形は、腸溶コーティング、放出制御コーティングおよび医薬品製剤化技術で周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いて調製され得る。そのような固形剤形において、活性化合物は、スクロース、ラクトースまたはでんぷんなどの少なくとも１つの不活性希釈剤と混合される場合がある。そのような剤形はまた、通常の慣行であるように、不活性希釈剤以外の追加の物質、例えばステアリン酸マグネシウムおよび微結晶セルロースなどの打錠潤滑剤および他の打錠助剤を含む場合がある。カプセル、錠剤および丸薬の場合、剤形はまた、緩衝剤を含む場合がある。
本出願の化合物の局所または経皮投与用の剤形には、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入剤またはパッチが含まれる。活性化合物は、滅菌条件下、薬学的に許容される担体および必要とされる場合には任意の必要な保存剤または緩衝剤と混合される。眼科用製剤、点耳剤、眼の軟膏、粉末および溶液はまた、本出願の範囲内であると考えられる。
軟膏、ペースト、クリームおよびゲルは、本出願の活性化合物に加えて、動物脂肪および植物脂肪、油、ワックス、パラフィン、でんぷん、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、珪酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはそれらの混合物などの賦形剤を含む場合がある。
粉末およびスプレーは、本出願の化合物に加えて、ラクトース、タルク、珪酸、水酸化アルミニウム、珪酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物などの賦形剤を含むことができる。スプレーはさらに、クロロフルオロヒドロカーボンなどの慣例的な推進剤を含むことができる。
経皮パッチは、身体への化合物の制御送達を提供する追加の利点を有する。そのような剤形は、化合物を適切な媒体に溶解または分配することにより製造することができる。吸収促進剤はまた、皮膚全体にわたる化合物の流動を高めるために使用することができる。速度は、速度制御膜を提供すること、またはポリマーマトリックスもしくはゲル中で化合物を分散することのいずれかにより制御することができる。
任意の化合物にとって、治療的有効量は、例えば新生細胞の細胞培養アッセイ、または動物モデル、通常はラット、マウス、ウサギ、イヌ、またはブタのいずれかにおいて最初に推定することができる。動物モデルはまた、適切な濃度範囲および投与経路を決定するために使用される場合がある。その後、そのような情報は、有用な投与量およびヒトでの投与経路を決定するために使用することができる。治療的／予防医学的効果および毒性は、細胞培養または実験動物における標準の薬学的手順、例えばＥＤ５０（集団の５０％において治療的に有効な用量）およびＬＤ５０（集団の５０％に対して致死の用量）により決定される場合がある。毒性と治療効果との用量比は、治療指数であり、その比、ＬＤ５０／ＥＤ５０として表すことができる。大きい治療指数を示す医薬組成物が好ましい。投与量は、使用される剤形、患者の感受性、および投与経路に応じて、この範囲内で変更される場合がある。
投与量および投与は、活性薬剤の十分なレベルを提供するか、所望の効果を維持するように調節される。考慮される可能性がある因子には、疾患状態の重症度、被験者の健康全般、被験者の年齢、体重、および性別、食事、投与の時間および頻度、薬物組み合わせ、反応感受性、ならびに治療に対する耐性／応答性が含まれる。長期作用の医薬組成物は、特定の製剤の半減期およびクリアランス率に応じて３～４日ごと、毎週、または２週間ごとに１回で投与される場合がある。
組成物の単位容量中の有効成分（例えば本開示の化合物またはその塩、水和物、溶媒和物もしくは異性体の製剤）の量は有効量であり、関与する特定の処置に応じて異なる。当業者は、患者の年齢および状態に応じて投与量を定期的に変更させる必要がある場合もあることを理解するであろう。投与量はまた、投与経路に依存するであろう。経口、肺、直腸、非経口、経皮、皮下、静脈、筋肉内、腹腔内、吸入、頬、舌下、胸膜内、くも膜下、鼻腔内などを含め、多種多様の経路が考えられる。本出願の化合物の局所または経皮投与用の剤形には、粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチおよび吸入剤が含まれる。一実施形態において、活性化合物は、滅菌条件下、薬学的に許容される担体、および必要とされる任意の保存剤、緩衝剤または高圧ガスと混合される。
本出願の活性化合物を含む医薬組成物は、一般的に既知の方法、例えば従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠製造、湿式粉砕、乳化、カプセル化、封入、または凍結乾燥プロセスの手段により製造される場合がある。医薬組成物は、薬学的に使用され得る、活性化合物の調合剤への処理を促進する賦形剤および／または補助剤を含む１つまたは複数の薬学的に許容される担体を使用して従来の方法で製剤化される場合がある。もちろん、適切な製剤は、選択される投与経路に依存する。
本出願の開示されている化合物の製剤化および投与のための技術は、その全体があらゆる目的のために参照により本明細書に明示的に組み込まれている、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，第１９版，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，イーストン，ＰＡ（１９９５）に認めることができる。一実施形態において、本明細書に記載の化合物、およびその薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される担体または希釈剤と組み合わせて医薬調合剤で使用される。適切な薬学的に許容される担体には、不活性固形充填剤または希釈剤および滅菌水性または有機溶液が含まれる。化合物は、そのような医薬組成物中に、本明細書に記載の範囲内の所望の投与量を提供するのに十分な量で存在している。
使用の方法
一態様において、本出願は、ＳＴＩＮＧタンパク質を阻害する方法を提供する。方法は、それを必要とする被験者に、有効量の本出願の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル、または本出願の医薬組成物を投与するステップを含む。
いくらかの実施形態において、ＳＴＩＮＧタンパク質活性の調節は、ＩＣ５０により測定される。いくらかの実施形態において、ＳＴＩＮＧタンパク質活性の調節は、ＥＣ５０により測定される。
本出願の化合物（例えば本明細書に記載のいずれかの式の化合物、本明細書に記載のいずれかの化合物から選択される化合物）は、疾患を処置または予防することができ、疾患は、ＳＴＩＮＧ発現、活性、および／もしくは機能（例えば、ＳＴＩＮＧ発現、活性、および／もしくは機能の調節解除）により引き起こされるか、それと関連している、またはＳＴＩＮＧタンパク質が関与している１つもしくは複数の細胞内経路の調節解除（例えば、細胞内ｄｓＤＮＡ媒介Ｉ型インターフェロン活性化の調節解除）と関連している疾患である。
一態様において、本出願は、疾患を処置または予防する方法を提供し、疾患は、ＳＴＩＮＧ発現、活性、および／もしくは機能（例えば、ＳＴＩＮＧ発現、活性、および／もしくは機能の調節解除）により引き起こされるか、それと関連している。方法は、それを必要とする被験者に、有効量の本出願のＳＴＩＮＧ阻害剤化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル、または本出願の医薬組成物を投与するステップを含む。一態様において、疾患は、ＳＴＩＮＧ媒介障害である。
一態様において、本出願は、ＳＴＩＮＧタンパク質が関与している１つまたは複数の細胞内経路の調節解除（例えば、細胞内ｄｓＤＮＡ媒介Ｉ型インターフェロン活性化の調節解除）と関連している疾患を処置または予防する方法を提供する。方法は、それを必要とする被験者に、有効量の本出願のＳＴＩＮＧ阻害剤化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル、または本出願の医薬組成物を投与するステップを含む。
一実施形態において、本出願は、本明細書に記載の疾患、障害、および状態のいずれかを処置または予防する方法を提供し、被験者は、ヒトである。一実施形態において、本出願は、処置する方法を提供する。一実施形態において、本出願は、予防する方法を提供する。
ＳＴＩＮＧタンパク質の阻害剤として、本出願の化合物および組成物は、ＳＴＩＮＧタンパク質またはＳＴＩＮＧが関与している１つまたは複数の細胞内経路が疾患、状態、または障害に関係している、疾患、状態、または障害を処置するか、その重症度を低下させるために特に有用である。一実施形態において、本出願は、２’３’ｃＧＡＭＰなどの非カノニカル環状ジヌクレオチドを含む環状ジヌクレオチド（ＣＤＮ）のＳＴＩＮＧタンパク質への結合を調節するＳＴＩＮＧ阻害剤化合物を用いて疾患、状態、または障害を処置するか、その重症度を低下させるための方法を提供する。一実施形態において、本出願は、Ｉ型インターフェロンの合成および／またはＩ型ＩＦＮ応答および他のサイトカイン、ケモカイン（ＳＴＩＮＧ誘導性タンパク質）を調節する化合物を用いて疾患、状態、または障害を処置するか、その重症度を低下させるための方法を提供する。
一態様において、本出願はまた、過形成、異形成、または前癌病変などの細胞増殖性障害を処置または予防する方法を提供する。異形成は、病理医による生検で識別可能な前癌病変の早期の形態である。本出願の化合物は、過形成、異形成、または前癌病変が拡張し続けること、または癌化することを防止する目的で投与される場合がある。前癌病変の例は、皮膚、食道組織、乳房、および子宮頸部上皮内組織で生じる場合がある。
一実施形態において、疾患または障害には、免疫異常、自己免疫、細胞増殖性疾患または障害、癌、炎症、移植片対宿主、移植、胃腸障害、リウマチ性関節炎、全身紅はん性、悪液質、神経変性疾患または障害、神経疾患または障害、心機能不全、または微生物感染（例えば、ウイルス、細菌、および／または真菌感染、寄生虫、または他の微生物により引き起こされる感染）が含まれるがこれらに限定されない。
一実施形態において、疾患または障害は、細胞増殖性疾患または障害である。
本明細書で使用されるように、用語「細胞増殖性障害」は、細胞の無秩序もしくは異常な増殖、またはその両方が望ましくない状態または疾患の発生につながる可能性があり、癌である場合もあれば、癌でない場合もある状態を指す。代表的な細胞増殖性疾患または障害は、細胞分割が調節解除されている多種多様な状態を包含する。代表的な細胞増殖性障害には、新生物、良性腫瘍、悪性腫瘍、前癌症状、上皮内腫瘍、被包型腫瘍、転移性腫瘍、液性腫瘍、固形腫瘍、免疫学的腫瘍、血液腫瘍、癌、癌腫、白血病、リンパ腫、肉腫、および急速分裂細胞が含まれるがこれらに限定されない。本明細書で使用されるような用語「急速分割細胞」は、同じ組織内の隣接または並置された細胞間で予想または観察されるものを超えるかそれより速い速度で分割する任意の細胞として定義される。細胞増殖性疾患または障害には、前癌状態または前癌症状が含まれる。細胞増殖性疾患または障害には、癌が含まれる。
一実施形態において、増殖性疾患または障害は、非癌性である。一実施形態において、非癌性疾患または障害には、リウマチ性関節炎；炎症；自己免疫疾患；リンパ増殖性の状態；先端肥大症；リウマチ性脊椎炎；骨関節炎；痛風；他の関節炎の状態；敗血症；敗血症性ショック；エンドトキシンショック；グラム陰性菌敗血症；毒素性ショック症候群；喘息；成人呼吸窮迫症候群；慢性閉塞性肺疾患；慢性肺炎症；炎症性腸疾患；クローン病；皮膚関連過剰増殖性障害；乾癬；湿疹；アトピー性皮膚炎；色素沈着過剰障害；眼関連過剰増殖性障害；加齢黄斑変性症；潰瘍性大腸炎；膵臓線維症；肝線維化；急性および慢性の腎臓病；過敏性腸症候群；ピレシス（pyresis）；再狭窄；脳性マラリア；脳卒中および虚血性損傷；神経性外傷；アルツハイマー病；ハンチントン病；パーキンソン病；急性および慢性の疼痛；アレルギー性鼻炎；アレルギー性結膜炎；慢性心不全；急性冠症候群；悪液質；マラリア；ハンセン病；リーシュマニア症；ライム病；ライター症候群；急性滑膜炎；筋肉変性、滑液包炎；腱炎；腱鞘炎；ヘルニア様、破裂した、もしくは脱出した椎間板症候群；大理石骨病；血栓症；再狭窄；珪肺症；肺サルコーシス；骨粗鬆症などの骨吸収疾患；移植片対宿主反応；線維脂肪過形成；脊髄小脳（spinocerebullar）失調症１型；ＣＬＯＶＥＳ症候群；道化師様魚鱗癬；巨指症症候群；プロテウス症候群（ヴィーデマン症候群）；ＬＥＯＰＡＲＤ症候群；全身性強皮症；多発性硬化症；ループス；線維筋痛症；ＡＩＤＳおよび帯状疱疹、単純ヘルペスＩ型もしくはＩＩ型、インフルエンザウイルスおよびサイトメガロウイルスなどの他のウイルス性疾患；糖尿病；片側過形成多発性脂肪腫症症候群；巨脳症；希少性低血糖症、クリッペル－トレノネー症候群；過誤腫；カウデン症候群；または異常増殖－高血糖症が含まれるがこれらに限定されない。
一実施形態において、増殖性疾患または障害は癌である。一実施形態において、癌は、肺癌、結腸癌、乳癌、前立腺癌、肝癌、膵癌、脳癌、腎癌（kidney cancer）、卵巣癌、胃癌（stomach cancer）、皮膚癌、骨癌、胃癌（gastric cancer）、乳癌、膵臓癌、グリオーマ、膠芽腫、肝細胞癌、乳頭型腎癌（renal carcinoma）、頭頸部扁平上皮癌、白血病、リンパ腫、骨髄腫、または固形腫瘍である。
用語「癌」には、以下の癌：乳房；卵巣；子宮頸部；前立腺；精巣、泌尿生殖路；食道；喉頭、膠芽腫；神経芽細胞腫；胃；皮膚、ケラトアカントーマ；肺、類表皮癌、大細胞癌、小細胞癌、肺腺癌；骨；結腸；結腸直腸；アデノーマ；膵臓、腺癌；甲状腺、濾胞癌、未分化癌、乳頭癌；セミノーマ；メラノーマ；肉腫；膀胱癌；肝癌および胆汁道；腎癌（kidney carcinoma）；脊髄性障害；リンパ障害、ホジキン、有毛細胞；頬側口腔および咽頭（口腔）、唇、舌、口、咽頭；小腸；結腸、直腸、大腸、直腸、脳および中枢神経系；慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、ならびに白血病が含まれるがこれらに限定されない。用語「癌」には、以下の癌：骨髄腫、リンパ腫、または胃、腎臓から選択される癌、またはおよび以下の癌：頭頸部癌、口腔咽頭（oropharangeal）癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、子宮内膜癌、肝細胞癌、非ホジキンリンパ腫、および肺癌が含まれるがこれらに限定されない。
用語「癌」はまた、腫瘍、新生物、癌腫、肉腫、白血病、リンパ腫などの悪性新生物細胞の増殖により引き起こされるいずれかの癌を指す。例えば、癌には、中皮腫、白血病およびリンパ腫、例えば皮膚Ｔ細胞性リンパ腫（ＣＴＣＬ）、非皮膚末梢Ｔ細胞リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫（ＡＴＬＬ）、Ｂ細胞リンパ腫、急性非リンパ球性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病（chronic myelogenous leukemia）、急性骨髄性白血病、リンパ腫、および多発性骨髄腫などのヒトＴ細胞リンパ増殖性ウイルス（ＨＴＬＶ）に関連するリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、成人Ｔ細胞白血病リンパ腫、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、または肝細胞癌が含まれるがこれらに限定されない。さらなる例には、骨髄異形成（myelodisplastic）症候群、脳腫瘍などの小児固形腫瘍、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、ウィルムス腫瘍、骨腫瘍、および軟部組織肉腫、頭頸部癌（例えば、口腔、喉頭、鼻咽頭および食道）、尿生殖器癌（例えば、前立腺、膀胱、腎臓、子宮、卵巣、精巣）、肺癌（例えば、小細胞および非小細胞）、乳癌、膵臓癌、メラノーマおよび他の皮膚癌、胃癌（stomach cancer）、脳腫瘍、ゴーリン症候群に関連する腫瘍（例えば、髄芽腫、髄膜腫など）、ならびに肝癌などの成人によく見られる固形腫瘍が含まれる。主題の化合物により処置される場合がある追加の代表的な癌の形態には、骨格もしくは平滑筋の癌、胃癌（stomach cancer）、小腸の癌、直腸癌、唾液腺の癌、子宮内膜癌、副腎癌、肛門癌、直腸癌、副甲状腺癌、および下垂体癌が含まれるがこれらに限定されない。
癌にはまた、結腸癌、家族性腺腫性ポリポーシス癌および遺伝性非ポリポーシス結腸直腸癌、またはメラノーマも含まれる場合がある。さらに、癌には、陰唇癌、喉頭癌、下咽頭癌、舌癌、唾液腺癌、胃癌（gastric carcinoma）、腺癌、甲状腺癌（髄様および甲状腺乳頭癌）、腎臓癌（renal carcinoma）、腎臓実質癌、子宮頸癌、子宮体癌、子宮内膜癌、絨毛膜癌、精巣癌、尿路癌、メラノーマ、膠芽腫、星状細胞腫、髄膜腫、髄芽腫および末梢性神経外胚葉性腫瘍などの脳腫瘍、胆嚢癌、気管支癌、多発性骨髄腫、基底細胞腫、奇形腫、網膜芽細胞腫、脈絡膜メラノーマ、セミノーマ、横紋筋肉腫、頭蓋咽頭腫（craniopharyngeoma）、骨肉腫、軟骨肉腫、筋肉肉腫、脂肪肉腫、線維肉腫、ユーイング肉腫、および形質細胞腫が含まれるがこれらに限定されない。
癌にはまた、結腸直腸癌、甲状腺癌、乳癌、および肺癌；ならびに真性多血症、血小板血症、骨髄線維症を伴う骨髄化生、慢性骨髄性白血病（chronic myelogenous leukemia）、慢性骨髄単球性白血病、好酸球増加症候群、若年性骨髄単球性白血病、および全身性肥満細胞症などの骨髄増殖性疾患が含まれる場合がある。一実施形態において、本出願の化合物は、造血障害、特に急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（chronic-myelogenous leukemia）（ＣＭＬ）、急性前骨髄球性白血病、および急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）を処置するために有用である。
代表的な癌にはまた、副腎皮質癌、ＡＩＤＳ関連癌、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、肛門癌、肛門直腸癌、肛門管の癌、虫垂癌、小児小脳星細胞腫、小児大脳星細胞腫、基底細胞癌、皮膚癌（非メラノーマ）、胆道癌、肝外胆管癌、肝内胆管癌、膀胱癌（bladder cancer）、膀胱癌（uringary bladder cancer）、骨および関節の癌、骨肉腫および悪性線維性組織球腫、脳癌、脳腫瘍、脳幹グリオーマ、小脳星状細胞腫、大脳星細胞腫／悪性神経膠腫、上衣腫、髄芽腫、テント上原始神経外胚葉性腫瘍（supratentorial primitive neuroectodeimal tumor）、視覚路および視床下部膠腫、乳癌、気管支腺腫／癌様体、カルチノイド腫瘍、胃腸部、神経系癌、神経系リンパ腫、中枢神経系癌、中枢神経系リンパ腫、子宮頸癌、小児癌、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病（chronic myelogenous leukemia）、慢性骨髄増殖性障害、結腸癌、結腸直腸癌、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、リンパ系新生物、菌状息肉症、セザリー（Seziary）症候群、子宮内膜癌、食道癌、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管癌、眼癌、眼内メラノーマ、網膜芽細胞腫、胆嚢癌、胃癌（gastric (stomach) cancer）、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、胚細胞腫瘍、卵巣胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛性腫瘍グリオーマ、頭頸部癌、幹細胞性（肝）癌、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、眼球内メラノーマ、眼癌、島細胞腫（膵臓内分泌部）、カポジ肉腫、腎癌、腎臓癌、腎癌、喉頭癌、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病（chronic myelogenous leukemia）、有毛細胞白血病、口唇口腔癌、肝癌、肺癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、ワルデンシュトレーム・マクログロブリン血症、髄芽腫、メラノーマ、眼球内（眼）メラノーマ、メルケル細胞癌、悪性中皮腫、中皮腫、転移性頸部扁平上皮癌、口腔癌、舌の癌、多発性内分泌腫瘍症候群、菌状息肉症、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性疾患、慢性骨髄性白血病（chronic myelogenous leukemia）、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、慢性骨髄増殖性障害、上咽頭癌、神経芽細胞腫、口腔癌（oral cancer）、口腔癌（oral cavity cancer）、口腔咽頭癌、卵巣癌、卵巣上皮癌、卵巣低悪性度腫瘍、膵臓癌、膵島細胞癌、副鼻腔・鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、褐色細胞腫、松果体芽腫およびテント上原始神経外胚葉性腫瘍、下垂体部腫瘍、形質細胞腫瘍／多発性骨髄腫、胸膜肺芽腫、前立腺癌、直腸癌、腎盂尿管、移行上皮癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌、肉腫腫瘍のユーイングファミリー、カポジ肉腫、軟部組織肉腫、子宮癌、子宮肉腫、皮膚癌（非メラノーマ）、皮膚癌（メラノーマ）、メルケル細胞皮膚癌、小腸癌、軟部組織肉腫、扁平上皮癌、胃癌（stomach (gastric) cancer）、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、精巣癌、咽頭癌、胸腺腫、胸腺腫および胸腺癌、甲状腺癌、腎盂尿管および他の泌尿器系臓器の移行上皮癌、妊娠性絨毛腫瘍、尿道癌、子宮内膜子宮癌、子宮肉腫、子宮体癌、膣癌、外陰癌、ならびにウィルムス腫瘍が含まれる場合があるがこれらに限定されない。
「血液系の細胞増殖性障害」は、血液系の細胞が関与する細胞増殖性疾患または障害である。血液系の細胞増殖性障害には、リンパ腫、白血病、骨髄性新生物、マスト細胞新生物、脊髄形成異常症、良性単クローン性免疫グロブリン血症、リンパ腫様肉芽腫症、リンパ腫様丘疹症、真性多血症、慢性骨髄性白血病（chronic myelocytic leukemia）、特発性骨髄化生、および本態性血小板血症が含まれ得る。血液系の細胞増殖性障害は、血液系の細胞の過形成、異形成、および化生が含まれ得る。本出願の化合物および組成物は、血液の癌または血液細胞増殖性障害からなる群より選択される癌を処置するために使用される場合がある。血液の癌には、多発性骨髄腫、リンパ腫（ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、小児リンパ腫、およびリンパ球性および皮膚起源のリンパ腫を含む）、白血病（小児白血病、有毛細胞白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病（chronic myelocytic leukemia）、慢性骨髄性白血病（chronic myelogenous leukemia）、およびマスト細胞白血病を含む)、骨髄性新生物、ならびにマスト細胞新生物が含まれ得る。
「肺の細胞増殖性障害」は、肺の細胞が関与する細胞増殖性疾患または障害である。肺の細胞増殖性障害には、肺細胞に影響する細胞増殖性障害のすべての形態が含まれ得る。肺の細胞増殖性障害には、肺癌、肺の前癌状態もしくは前癌症状、肺の良性増殖もしくは病変、ならびに肺の悪性増殖もしくは病変、ならびに肺以外の体内の組織および臓器における転移病変が含まれ得る。本出願の化合物および組成物は、肺癌または肺の細胞増殖性障害を処置するために使用される場合がある。肺癌には、肺の癌のすべての形態が含まれ得る。肺癌には、悪性肺新生物、上皮内癌、定型カルチノイド腫瘍、および非定型カルチノイド腫瘍が含まれ得る。肺癌には、小細胞肺癌（「ＳＣＬＣ」）、非小細胞肺癌（「ＮＳＣＬＣ」）、扁平上皮癌、腺癌、小細胞癌、大細胞癌、腺扁平上皮癌、および中皮腫が含まれ得る。肺癌には、「瘢痕癌」、気管支肺胞上皮癌、巨細胞癌、紡錘細胞癌、および大細胞神経内分泌癌が含まれ得る。肺癌には、組織学的および超微細構造的不均一性を有する肺新生物（例えば、混合細胞型）が含まれ得る。
肺の細胞増殖性障害にはまた、肺の過形成、化生、および異形成が含まれ得る。肺の細胞増殖性障害には、アスベスト誘発性過形成、扁平上皮化生、および良性反応性中皮化生が含まれ得る。肺の細胞増殖性障害には、柱状上皮の層状扁平上皮での置換、および粘膜異形成が含まれ得る。タバコの煙およびアスベストなどの吸入した有害な環境物質に曝露された個体は、肺の細胞増殖性障害を発症するリスクが高くなる場合がある。個体が肺の細胞増殖性障害を発症しやすくなる場合がある以前の肺疾患には、慢性間質性肺疾患、壊死性肺疾患、強皮症、リウマチ様疾患、サルコイドーシス、間質性肺炎、結核、反復性肺炎、特発性肺線維症、肉芽腫、石綿肺症、線維化性肺胞炎、およびホジキン病が含まれ得る。
「結腸の細胞増殖性障害」は、結腸の細胞が関与する細胞増殖性障害である。結腸の細胞増殖性障害には、結腸癌が含まれ得る。本出願の化合物および組成物は、結腸癌または結腸の細胞増殖性障害を処置するために使用される場合がある。結腸癌には、結腸の癌のすべての形態が含まれ得る。結腸癌には、散発性および遺伝性の結腸癌が含まれ得る。結腸癌には、悪性結腸新生物、上皮内癌、定型カルチノイド腫瘍、および非定型カルチノイド腫瘍が含まれ得る。結腸癌には、腺癌、扁平上皮癌、および腺扁平上皮癌が含まれ得る。結腸癌は、遺伝性非ポリポーシス結腸直腸癌、家族性腺腫性ポリポーシス、ガードナー症候群、ポイツ－ジェガース症候群、ターコット症候群および若年性ポリポーシスからなる群より選択される遺伝性症候群と関連している可能性がある。結腸癌は、遺伝性非ポリポーシス結腸直腸癌、家族性腺腫性ポリポーシス、ガードナー症候群、ポイツ－ジェガース症候群、ターコット症候群、および若年性ポリポーシスからなる群より選択される遺伝性症候群により引き起こされる可能性がある。
結腸の細胞増殖性障害にはまた、結腸癌、結腸の前癌症状、結腸の腺腫性ポリープおよび結腸の異時性病変が含まれ得る。結腸の細胞増殖性障害には、腺腫が含まれ得る。結腸の細胞増殖性障害は、結腸の過形成、化生、および異形成により特徴づけることができる。個体が結腸の細胞増殖性障害を発症しやすくなる場合がある以前の結腸疾患には、以前の結腸癌が含まれ得る。個体が結腸の細胞増殖性障害を発症しやすくなる場合がある現在の結腸疾患には、クローン病および潰瘍性大腸炎が含まれ得る。結腸の細胞増殖性障害は、ｐ５３、ｒａｓ、ＦＡＰおよびＤＣＣからなる群より選択される遺伝子における突然変異と関連している可能性がある。個体は、ｐ５３、ｒａｓ、ＦＡＰおよびＤＣＣからなる群より選択される遺伝子における突然変異の存在のために結腸の細胞増殖性障害を発症するリスクが高くなる可能性がある。
「膵臓の細胞増殖性障害」は、膵臓の細胞が関与する細胞増殖性障害である。本出願の化合物および組成物は、膵臓癌または膵臓の細胞増殖性障害を処置するために使用される場合がある。膵臓の細胞増殖性障害には、膵臓細胞に影響する細胞増殖性障害のすべての形態が含まれ得る。膵臓の細胞増殖性障害には、膵癌、膵臓の前癌状態もしくは前癌症状、膵臓の過形成、および膵臓の異形成、膵臓の良性増殖もしくは病変、ならびに膵臓の悪性増殖もしくは病変、ならびに膵臓以外の体内の組織および臓器における転移病変が含まれ得る。膵臓癌には、膵臓の癌のすべての形態が含まれる。膵臓癌には、管状腺癌、腺扁平上皮癌、多形性巨細胞癌、粘液癌、破骨細胞様巨細胞癌、粘液性嚢胞腺癌、腺房癌、未分類大細胞癌、小細胞癌、膵芽腫、乳頭状腫瘍、粘液性嚢胞腺腫、乳頭状嚢胞性腫瘍、および漿液性嚢胞腺腫が含まれ得る。膵臓癌にはまた、組織学的および超微細構造的（ultrastructual）不均一性を有する膵臓腫瘍（例えば、混合細胞型）が含まれ得る。
「前立腺の細胞増殖性障害」は、前立腺の細胞が関与する細胞増殖性障害である。本出願の化合物および組成物は、前立腺癌または前立腺の細胞増殖性障害を処置するために使用される場合がある。前立腺の細胞増殖性障害には、前立腺細胞に影響する細胞増殖性障害のすべての形態が含まれ得る。前立腺の細胞増殖性障害には、前立腺癌、前立腺の前癌状態もしくは前癌症状、前立腺の良性増殖もしくは病変、ならびに前立腺の悪性増殖もしくは病変、ならびに前立腺以外の体内の組織および臓器における転移病変が含まれ得る。前立腺の細胞増殖性障害には、前立腺の過形成、化生、および異形成が含まれ得る。
「皮膚の細胞増殖性障害」は、皮膚の細胞が関与する細胞増殖性障害である。本出願の化合物および組成物は、皮膚癌または皮膚の細胞増殖性障害を処置するために使用される場合がある。皮膚の細胞増殖性障害には、皮膚細胞に影響する細胞増殖性障害のすべての形態が含まれ得る。皮膚の細胞増殖性障害には、皮膚の前癌状態もしくは前癌症状、皮膚の良性増殖もしくは病変、メラノーマ、悪性メラノーマならびに他の皮膚の悪性増殖もしくは病変、ならびに皮膚以外の体内の組織および臓器における転移病変が含まれ得る。皮膚の細胞増殖性障害には、皮膚の過形成、化生、および異形成が含まれ得る。
「卵巣の細胞増殖性障害」は、卵巣の細胞が関与する細胞増殖性障害である。本出願の化合物および組成物は、卵巣癌または卵巣の細胞増殖性障害を処置するために使用される場合がある。卵巣の細胞増殖性障害には、卵巣の細胞に影響する細胞増殖性障害のすべての形態が含まれ得る。卵巣の細胞増殖性障害には、卵巣の前癌状態もしくは前癌症状、卵巣の良性増殖もしくは病変、卵巣癌、卵巣の悪性増殖もしくは病変、ならびに卵巣以外の体内の組織および臓器における転移病変が含まれ得る。皮膚の細胞増殖性障害には、卵巣の細胞の過形成、化生、および異形成が含まれ得る。
「乳房の細胞増殖性障害」は、乳房の細胞が関与する細胞増殖性障害である。本出願の化合物および組成物は、乳癌または乳房の細胞増殖性障害を処置するために使用される場合がある。乳房の細胞増殖性障害には、乳房細胞に影響する細胞増殖性障害のすべての形態が含まれ得る。乳房の細胞増殖性障害には、乳癌、乳房の前癌状態もしくは前癌症状、乳房の良性増殖もしくは病変、および乳房の悪性増殖もしくは病変、ならびに乳房以外の体内の組織および臓器における転移病変が含まれ得る。乳房の細胞増殖性障害には、乳房の過形成、化生、および異形成が含まれ得る。
一実施形態において、疾患または障害には、赤痢アメーバ（Entamoeba histolytica）、ニューモシスチス・カリニ（Pneumocystis carinii）、クルーズトリパノソーマ（Trypanosoma cruzi）、ブルーストリパノソーマ（Trypanosoma brucei）、リーシュマニア・メクシカーナ（Leishmania mexicana）、クロストリジウム・ヒストリチクム（Clostridium histolyticum）、黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）、口蹄疫ウイルス、またはクリチディア・ファシキュラータ（Crithidia fasciculata）により引き起こされるか、それと関連している疾患または障害、ならびに骨粗鬆症、自己免疫、住血吸虫症、マラリア、腫瘍転移、異染性白質ジストロフィー、筋ジストロフィー、または筋委縮症と関連している疾患または障害が含まれるがこれらに限定されない。
疾患または障害の追加の例には、獣医学的およびヒト病原性原虫、アピコンプレックス門または肉質鞭毛虫門の細胞内で活動する寄生虫、トリパノソーマ、マラリア原虫、リーシュマニア、バベシアおよびタイレリア、クリプトスポリジア（Cryptosporidia）、サクロシスチダ（Sacrocystida）、アメーバ、コクシジウムおよびトリチョモナジア（Trichomonadia）により引き起こされるか、それと関連している疾患または障害が含まれるがこれらに限定されない。例えば、疾患または障害には、例えば熱帯熱マラリア原虫（Plasmodium falciparum）により引き起こされる熱帯型マラリア；三日熱マラリア原虫（Plasmodium vivax）もしくは卵形マラリア原虫（Plasmodium ovale）により引き起こされる三日熱、四日熱マラリア原虫（Plasmodium malariae）により引き起こされる四日熱マラリア；トキソプラズマ・ゴンディ（Toxoplasma gondii）により引き起こされるトキソプラズマ症； 例えばシストイソスポーラ・ベリー（Isospora belli）により引き起こされるコクシジウム症；豚肉胞子虫（Sarcocystis suihominis）により引き起こされる腸の肉胞子虫症；赤痢アメーバ（Entamoeba histolytica）により引き起こされる赤痢；小形クリプトスポリジウム（Cryptosporidium parvum）により引き起こされるクリプトスポリジウム症；クルーズトリパノソーマ（Trypanosoma cruzi）により引き起こされるシャーガス病；ローデシアトリパノソーマ（Trypanosoma brucei rhodesiense）もしくはガンビアトリパノソーマ（gambiense）により引き起こされる睡眠病、皮膚および内臓ならびに他の形態のリーシュマニア症；タイレリア・パルバ（Theileria parva）、ウシ東沿岸熱を引き起こす病原体、コンゴトリパノソーマ（Trypanosoma congolense congolense）もしくはトリパノソーマ・ヴィヴァックス（Trypanosoma vivax vivax）、ブルーストリパノソーマ（Trypanosoma brucei brucei）、アフリカでウシナガナ病を引き起こす病原体、スーラ病を引き起こすトリパノソーマ・エバンシ（Trypanosoma brucei evansi）、フタゴバベシア（Babesia bigemina）、ウシおよびスイギュウでテキサス熱を引き起こす病原体、ウシバベシア（Babesia bovis）、欧州牛バベシア症およびイヌ、ネコおよびヒツジのバベシア症を引き起こす病原体、羊肉胞子虫（Sarcocystis ovicanis）ならびにヒツジ、ウシおよびブタで肉胞子虫症（Sarcocystiosis）を引き起こすオビフェリス（ovifelis）病原体、クリプトスポリジア（Cryptosporidia）、ウシおよび鳥類でクリプトスポリジウム症（Cryptosporidioses）を引き起こす病原体、エイメリア属およびイソスポーラ属の種、ウサギ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ブタおよび鳥類、特にニワトリおよびシチメンチョウでコクシジウム症を引き起こす病原体などの獣医学的病原性原虫により引き起こされる疾患もしくは障害が含まれるがこれらに限定されない。リケッチアは、リケッチア・フェリス（Rickettsia felis）、発疹チフスリケッチア（Rickettsia prowazekii）、ロッキー山紅斑熱リケッチア（Rickettsia rickettsii）、発疹熱リケッチア（Rickettsia typhi）、リケッチア・コノリイ（Rickettsia conorii）、リケッチア・アフリカーエ（Rickettsia africae）などの種を含み、発疹チフス、リケッチア痘症、ボタン熱、アフリカダニ熱、ロッキー山紅斑熱、オーストラリアマダニチフス、フリンダース島紅斑熱およびクイーンズランドマダニチフスなどの疾患を引き起こす。
一実施形態において、疾患または障害は、１つまたは複数の細菌により引き起こされるか、それと関連している。細菌の例には、グラム陽性微生物（例えば、黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）、表皮ブドウ球菌（Staphylococcus epidermidis）、エンテロコッカス・フェカーリス（Enterococcus faecalis）およびＥ．フェシウム（E. faecium）、肺炎レンサ球菌（Streptococcus pneumoniae））、およびグラム陰性微生物（例えば、緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）、バークホルデリア・セパシア（Burkholdia cepacia）、キサントモナス・マルトフィリア（Xanthomonas maltophila）、大腸菌（Escherichia coli）、エンテロバクター属（Enterobacter）の種、クレブシエラ・ニューモニエ（Klebsiella pneumoniae）およびサルモネラ属（Salmonella）の種）が含まれるがこれらに限定されない。
一実施形態において、疾患または障害は、１つまたは複数の真菌により引き起こされるか、それと関連している。真菌の例には、カンジダ・アルビカンス（Candida albicans）、ヒストプラズマ・ネオフォルマンス（Histoplasma neoformans）、コクシディオイデス・イミチス（Coccidioides immitis）、およびペニシリウム・マルネッフェイ（Penicillium marneffei）が含まれるがこれらに限定されない。
一実施形態において、疾患または障害は、神経系の疾患または障害である。一実施形態において、神経系の疾患または障害は、中枢神経系（例えば、脳、脳幹および小脳）、末梢神経系（例えば、脳神経）、および／または自律神経系（例えば、中枢神経系および末梢神経系の両方に位置している部分）が関与している。
神経系の障害の例には、後天性てんかん性失語症；急性散在性脳脊髄炎；副腎白質ジストロフィー；加齢性黄斑変性症；脳梁欠損症；認知障害；アイカルディ症候群；アレキサンダー病；アルパース病；交代性片麻痺；アルツハイマー病；血管性認知症；筋萎縮性側索硬化症；無脳症；アンジェルマン症候群；血管腫症；無酸素症；失語症；失行症；くも膜嚢腫；くも膜炎；アーノルド－キアリ奇形（Anronl-Chiari malformation）；動静脈奇形；アスペルガー症候群；毛細血管拡張性運動失調症（ataxia telegiectasia）；注意欠陥多動性障害；自閉症；自律神経機能障害；背痛；バッテン病；ベーチェット病；ベル麻痺；良性本態性眼瞼痙攣；良性限局性；筋萎縮症；良性頭蓋内圧亢進症；ビンスワンガー病；眼瞼痙攣；ブロッホ・サルズバーガー症候群；腕神経叢損傷；脳膿瘍；脳外傷；脳腫瘍（多形神経膠芽腫を含む）；脊椎腫瘍；ブラウン－セカール症候群；カナバン病；手根管症候群；灼熱痛；中枢性疼痛症候群；橋中心髄鞘崩壊症；頭部障害；脳動脈瘤；脳動脈硬化症；脳萎縮症；脳性巨人症；脳性麻痺；シャルコー・マリー・ツース病；化学療法誘発性ニューロパチーおよび神経障害性疼痛；キアリ奇形；舞踏病；慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー；慢性疼痛；慢性局所性疼痛症候群；コフィン・ローリー症候群；遷延性植物状態を含む昏睡；先天性両側顔面神経麻痺；皮質基底核変性症；頭部動脈炎；頭蓋骨癒合症；クロイツフェルト・ヤコブ病；累積外傷性障害；クッシング症候群；巨大細胞性封入体症；サイトメガロウイルス感染症；ダンシングアイズ・ダンシングフィート症候群；ダンディー・ウォーカー症候群；ドーソン病；ドモルシア症候群；デジェリン・クルンプケ麻痺（Dejerine-Klumke palsy）；認知症；皮膚筋炎；糖尿病性ニューロパチー；びまん性硬化症；自律神経失調症；書字障害；失読症；ジストニア；早期乳児てんかん性脳症；エンプティセラ症候群；脳炎；脳ヘルニア；脳三叉神経領域血管腫症；てんかん；エルプ麻痺；本態性振戦；ファブリー病；ファール症候群；失神；家族性痙性麻痺；熱性痙攣；フィッシャー症候群；フリートライヒ運動失調症；前頭側頭型認知症および他の「タウオパチー」；ゴーシェ病；ゲルストマン症候群；巨細胞動脈炎；巨細胞封入体病；球様細胞白質萎縮症；ギラン・バレー症候群；ＨＴＬＶ－１関連脊髄症；ハラーホルデン・スパッツ症候群；頭部外傷；頭痛；片側顔面麻痺；遺伝性痙性対麻痺；多発神経炎型遺伝性失調症；耳帯状疱疹；帯状疱疹；平山症候群；ＨＩＶ関連認知症およびニューロパチー（またＡＩＤＳの神経学的兆候）；全前脳胞症；ハンチントン病および他のポリグルタミン反復病；水無脳症；水頭症；副腎皮質機能亢進症；低酸素症；免疫介在性脳脊髄炎；封入体筋炎；色素失調症；乳児フィタン酸蓄積症；乳児レフサム病；乳児痙攣；炎症性筋疾患；頭蓋内嚢腫；頭蓋内圧亢進；ジュベール症候群；カーンズ・セイヤー症候群；ケネディ病、キンスボーン症候群；クリッペルフェイル症候群；クラッベ病；クーゲルベルグ・ウェランダー病；クールー；ラフォーラ病気；ランバート・イートン筋無力症症候群；ランドウ・クレフナー症候群；外側髄 (ワレンベルグ)症候群；学習障害；リー病；レノックス・ガストー症候群（Lennox-Gustaut syndrome）；レッシュ・ナイハン症候群；白質ジストロフィー；レビー小体型認知症；脳回欠損；閉じ込め症候群；ルー・ゲーリック病（すなわち、運動ニューロン疾患もしくは筋萎縮性側索硬化症）；腰部椎間板症；ライム病－神経学的後遺症；マシャド・ジョセフ病；大脳症；巨脳症；メルケルソン・ローゼンタール症候群；メニエール病；髄膜炎；メンケス病；異染性白質ジストロフィー；小頭症；片頭痛；ミラーフィッシャー症候群；ミニストローク；ミトコンドリアミオパチー；メビウス症候群；一側上肢筋萎縮症；運動ニューロン疾患；もやもや病；ムコ多糖症；多発脳梗塞性認知症（milti-infarct dementia）；多巣性運動ニューロパチー；多発性硬化症および他の脱髄障害；起立性低血圧を伴う多系統萎縮症；進行性筋ジストロフィー（p muscular dystrophy）；重症筋無力症；ミエリン破壊びまん性硬化症（myelinoclastic diffuse sclerosis）；乳児のミオクロニー脳症；ミオクローヌス；ミオパチー；先天性ミオトニー；ナルコレプシー；神経線維腫症；神経遮断薬性悪性症候群；ＡＩＤＳの神経学的兆候；ループスの神経学的後遺症；神経性筋強直症；神経セロイドリポフスチン症；神経細胞移動障害；ニーマン・ピック病；オサリバン・マクラウド症候群；後頭神経痛；潜在性脊椎管癒合異常シーケンス；大田原症候群；オリーブ橋小脳萎縮症；オプソクローヌス・ミオクローヌス；視神経炎；起立性低血圧症；過用症候群；感覚異常；パーキンソン病；先天性パラミオトニア；腫瘍随伴性症候群；発作；パリーロンベルグ症候群；ペリツェウス・メルツバッハー病；周期性四肢麻痺；末梢性ニューロパチー；有痛性ニューロパチーおよび神経因性疼痛；遷延性植物状態；広汎性発達障害；光くしゃみ反射；フィタン酸蓄積症；ピック病；圧迫神経；下垂体部腫瘍；多発性筋炎；孔脳症；ポストポリオ症候群；帯状疱疹後神経痛；感染後脳脊髄炎；起立性低血圧症；プラダー・ウィリ症候群；原発性側索硬化症；プリオン病；進行性顔面片側萎縮症；進行性多巣性白質脳症；進行性硬化性灰白質ジストロフィー；進行性核上性麻痺；仮性脳腫瘍；ラムゼイ・ハント症候群（Ｉ型およびＩＩ型）；ラスムッセン脳炎；反射性交感神経性ジストロフィー症候群；レフサム病；反復運動障害；反復ストレス損傷；むずむず脚症候群；レトロウイルス関連脊髄症；レット症候群；ライ症候群；舞踏病；サンドホフ病；シルダー病；裂脳症；中隔視神経異形成症；ゆさぶられっ子症候群；帯状疱疹；シャイ・ドレーガー症候群；シェーグレン症候群；睡眠時無呼吸；ソトス症候群；痙性；二分脊椎；脊髄損傷；脊髄腫瘍；脊髄性筋萎縮症；スティッフパーソン症候群；脳卒中；スタージ・ウェーバー症候群；亜急性硬化性全脳炎；皮質下動脈硬化性脳症；シデナム舞踏病；卒倒；脊髄空洞症；遅発性ジスキネジア；テイ・サックス病；側頭動脈炎；脊髄係留症候群；トムセン病；胸郭出口症候群；有痛性チック；トッド麻痺；トゥレット症候群；一過性脳虚血発作；伝達性海綿状脳症；横断性脊髄炎；外傷性脳損傷；振戦；三叉神経痛；熱帯性痙性不全対麻痺；結節性硬化症；血管性認知症（多発脳梗塞性認知症）；側頭動脈炎を含む血管炎；フォンヒッペル・リンダウ病；ワレンベルグ症候群；ウェルドニッヒ・ホフマン病；ウエスト症候群；むち打ち症；ウィリアムズ症候群；ウィルソン病（Wildon's disease）；ならびにツェルウェガー症候群が含まれるがこれらに限定されない。
神経変性疾患の例にはまた、副腎白質ジストロフィー（ＡＬＤ）、アレキサンダー病、アルパース病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ルー・ゲーリック病）、毛細血管拡張性運動失調症、バッテン病（スピールマイヤー・フォークト・シェーグレン・バッテン病としても既知）、牛海綿状脳症（ＢＳＥ）、カナバン病、コケイン症候群、大脳皮質基底核変性症、クロイツフェルト・ヤコブ病、家族性致死性不眠症、前頭側頭葉変性症、ハンチントン病、ＨＩＶ関連認知症、ケネディ病、クラッベ病、レビー小体型認知症、神経ボレリア症、マシャド・ジョセフ病（脊髄小脳変性症３型）、多系統萎縮症、多発性硬化症、ナルコレプシー、ニーマン・ピック病、パーキンソン病、ペリツェウス・メルツバッハー病、ピック病、原発性側索硬化症、プリオン病、進行性核上性麻痺、レフサム病、サンドホフ病、シルダー病、悪性貧血に続発する亜急性連合性脊髄変性症、スピールマイヤー・フォークト・シェーグレン・バッテン病（バッテン病としても既知）、脊髄小脳失調（種々の特徴を有する複数のタイプ）、脊髄性筋萎縮症、スティール・リチャードソン・オルゼウスキー病、脊髄癆、および中毒性脳症が含まれる場合があるが限定されない。
一実施形態において、疾患または障害は、自己免疫疾患である。自己免疫疾患の例には、リウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス、多遺伝子感受性を有する慢性炎症性疾患である、クローン病（ＣＤ）、および潰瘍性大腸炎（ＵＣ）を含む炎症性腸疾患（ＩＢＤ）が含まれるがこれらに限定されない。
一実施形態において、疾患または障害は、炎症、関節炎、リウマチ性関節炎、脊椎関節症（spondyiarthropathies）、痛風性関節炎、骨関節炎、若年性関節炎、および他の関節炎状態、全身性エリテマトーデス（systemic lupus erthematosus）（ＳＬＥ）、皮膚関連異常、乾癬、湿疹、不調、皮膚炎、神経炎症、アレルギー、疼痛、神経因性疼痛、発熱、肺疾患、肺炎症、成人呼吸窮迫症候群、肺サルコイドーシス（pulmonary sarcoisosis）、喘息、珪肺症、慢性肺炎症性疾患、および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、循環器疾患、動脈硬化症、心筋梗塞（心筋梗塞後の適応症を含む）、血栓症、うっ血性心不全、心臓再灌流障害、ならびに高血圧症および／または心不全に関連する合併症、例えば血管臓器損傷、再狭窄、心筋ミオパチー、虚血性および出血性脳卒中を含む脳卒中、再灌流障害、腎臓再灌流障害、脳卒中および脳虚血を含む虚血、および心臓／冠状動脈バイパス由来の虚血、神経変性障害、肝疾患および腎炎、胃腸の異常、炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、潰瘍性疾患、消化性潰瘍、ウイルスおよび細菌感染症、敗血症、敗血症性ショック、グラム陰性菌敗血症、マラリア、髄膜炎、ＨＩＶ感染症、日和見感染症、感染症または悪性腫瘍に続発する悪液質、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）に続発する悪液質、ＡＩＤＳ、ＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連恐怖症）、肺炎、ヘルペスウイルス、感染症による筋痛症、インフルエンザ、自己免疫疾患、移植片対宿主反応および同種移植拒絶反応、骨吸収性疾患の処置、骨粗鬆症、多発性硬化症、癌、白血病、リンパ腫、結腸直腸癌、脳癌、骨癌、上皮細胞由来新生組織形成（上皮癌）、基底細胞癌、腺癌、胃腸癌、口唇癌、口腔癌、食道癌、小腸癌、胃癌（stomach cancer）、結腸癌、肝癌、膀胱癌、膵癌、卵巣癌、子宮頸癌、肺癌、乳癌、皮膚癌、扁平上皮および／もしくは基底細胞癌、前立腺癌、腎細胞癌、ならびに体全体の上皮細胞に影響する他の既知の癌、慢性骨髄性白血病（chronic myelogenous leukemia）（ＣＭＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）および急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、新生組織形成、転移を含む血管新生、中枢神経系障害、炎症もしくはアポトーシス成分を有する中枢神経系障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、脊髄損傷、末梢性ニューロパチー、またはＢ細胞リンパ腫である。
一実施形態において、疾患または障害は、自己免疫疾患、炎症性疾患、増殖性および過増殖性疾患、免疫介在性疾患、骨疾患、代謝疾患、神経性および神経変性疾患、循環器疾患、ホルモン関連疾患、アレルギー、喘息、ならびにアルツハイマー病から選択される。一実施形態において、疾患または障害は、増殖性障害および免疫障害から選択される。
ＳＴＩＮＧタンパク質のモジュレータとして、本出願の化合物および組成物はまた、生物学的試料を評価、研究、またはテストする際に有用である。本出願の一態様は、生物学的試料中のＳＴＩＮＧタンパク質の活性を調節することに関し、生物学的試料を本出願の化合物または組成物と接触させるステップを含む。
本明細書で使用されるように、用語「生物学的試料」は、細胞培養物もしくはその抽出物；哺乳動物から得られた生検材料もしくはその抽出物；および血液、唾液、尿、糞便、精液、涙、または他の体液もしくはそれらの抽出物を含むが限定されないインビトロまたはエクスビボの試料を意味する。生物学的試料中のタンパク質キナーゼ活性の調節（例えば、阻害または刺激）は、当業者に既知である多種多様な目的にとって有用である。そのような目的の例には、輸血、臓器移植、および生物標本の貯蔵が含まれるがこれらに限定されない。
本出願の別の態様は、生物学的および病理学的現象におけるＳＴＩＮＧタンパク質の研究；ＳＴＩＮＧタンパク質により媒介される細胞内シグナル伝達経路の研究に関する。そのような使用の例には、酵素アッセイおよび細胞ベースのアッセイなどの生物学的アッセイが含まれるがこれらに限定されない。
ＳＴＩＮＧモジュレータとしての本出願の化合物および組成物の活性は、インビトロ、インビボ、または細胞株においてアッセイされる場合がある。インビトロアッセイには、競合結合アッセイを通じてＳＴＩＮＧリガンドのＳＴＩＮＧタンパク質への結合の調節（例えば阻害または刺激）を決定するアッセイが含まれる。代替のインビトロアッセイは、タンパク質キナーゼに結合するアゴニストの能力を定量し、リガンド／タンパク質複合体の結合、単離、および結合した放射／蛍光標識の量の決定の前に、アゴニストの放射標識または蛍光標識のいずれかにより測定される場合がある。ＳＴＩＮＧタンパク質の阻害剤として本出願で利用された化合物をアッセイするための詳細な条件は、以下の実施例に記載されている。
前記によれば、本出願は、被験者に治療的有効量の本出願の化合物またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、もしくは薬学的に許容される塩、または本出願の医薬組成物を投与するステップを含む、そのような処置を必要とする被験者において、上述した疾患または障害のいずれかを予防または処置するための方法を提供する。上記使用のいずれかにとって、必要とされる投与量は、投与の様式、処置される特定の条件および所望の効果に応じて変更されるであろう。
本出願の化合物および組成物は、治療的有効量で、１つまたは複数の治療剤（医薬品の組み合わせ）またはモダリティ、例えば抗増殖性、抗癌、免疫調節性、または抗炎症性の薬剤、および／または非薬物療法などとの併用療法において投与され得る。例えば、相乗効果は、抗増殖性、抗癌、免疫調節性、または抗炎症性の物質を用いて生じる可能性がある。本出願の化合物が、他の治療と組み合わせて投与される場合、同時投与される化合物の投与量はもちろん、併用する薬物のタイプ、使用される特定の薬物、処置される状態などに応じて変更されるであろう。
併用療法は、１つまたは複数の他の生物学的に活性がある成分（例えば限定されないが、第２のＳＴＩＮＧモジュレータ（阻害剤または刺激物質）、ｃＧＡＳ－ＣＤＮ－ＳＴＩＮＧ軸のモジュレータ（阻害剤または刺激物質）、または細胞内ｄｓＤＮＡ媒介Ｉ型インターフェロン活性化に関与するモジュレータ（阻害剤または刺激物質）とさらに組み合わせた主題の化合物の被験者への投与を含む場合がある。タイトルがＭＯＤＵＬＡＴＩＮＧ ＩＭＭＵＮＥ ＲＥＳＰＯＮＳＥＳで、発明者がＧｌｅｎ Ｎ．Ｂａｒｂｅｒの、２０１９年１２月１７日に出願された米国特許出願公開第１６／７１７，３２５号明細書は、その全体があらゆる目的のために参照により本明細書に組み込まれている。他の生物学的に活性がある成分にはまた、抗増殖剤、抗癌剤（例えば、化学療法剤）、免疫調節剤、抗体などが含まれる場合がある。例えば、本出願の化合物は、他の薬学的に活性がある化合物、好ましくは本出願の化合物のアゴニスト効果を強化することができる化合物と組み合わせて使用することができる。本出願の化合物は、同時に（単一の製剤または別個の製剤）または他の薬物療法もしくは処置モダリティに続いて投与することができる。一般に、併用療法は、単一サイクルまたは一連の治療の間に２つまたはそれ以上の薬物の投与を想定している。
一実施形態において、化学療法剤は、ｗｗｗ．ｃａｎｃｅｒ．ｏｒｇ／ｄｏｃｒｏｏｔ／ｃｄｇ／ｃｄｇ＿０．ａｓｐ、最終訪問日２０２０年４月２７日にリスト化されているアルキル化剤；抗生物質；代謝拮抗物質；解毒剤；インターフェロン；ポリクローナルもしくはモノクローナル抗体；ＥＧＦＲ阻害剤；ＨＥＲ２阻害剤；ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤；ホルモン；有糸分裂阻害剤；ＭＴＯＲ阻害剤；マルチキナーゼ阻害剤；セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤；チロシンキナーゼ阻害剤；ＶＥＧＦ／ＶＥＧＦＲ阻害剤；タキサンもしくはタキサン誘導体、アロマターゼ阻害剤、アントラサイクリン、微小管標的化薬、トポイソメラーゼ毒薬、分子標的または酵素の阻害剤（例えば、キナーゼ阻害剤）、シチジン類似薬、または任意の化学療法剤、抗腫瘍薬もしくは抗増殖剤である。
代表的なアルキル化剤には、シクロホスファミド（シトキサン；Ｎｅｏｓａｒ）；クロラムブシル（リューケラン）；メルファラン（アルケラン）；カルムスチン（ＢｉＣＮＵ）；ブスルファン（ブスルフェクス）；ロムスチン（ＣｅｅＮＵ）；ダカルバジン（ＤＴＩＣ－Ｄｏｍｅ）；オキサリプラチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ）；カルムスチン（ギリアデル）；イホスファミド（Ｉｆｅｘ）；メクロレタミン（マスタージェン）；ブスルファン（マイレラン）；カルボプラチン（パラプラチン）；シスプラチン（ＣＤＤＰ；プラチノール）；テモゾロミド（テモダール）；チオテパ（チオプレックス）；ベンダムスチン（トレンダ）；またはストレプトゾトシン（ザノサー）が含まれるがこれらに限定されない。
代表的な抗生物質には、ドキソルビシン（アドリアマイシン）；ドキソルビシン・リポソーム（ドキシル）；ミトキサントロン（ノバントロン）；ブレオマイシン（ブレノキサン）；ダウノルビシン（セルビジン）；ダウノルビシン・リポソーム（ダウノキソーム）；ダクチノマイシン（コスメゲン）；エピルビシン（Ｅｌｌｅｎｃｅ）；イダルビシン（イダマイシン）；プリカマイシン（ミトラシン）；マイトマイシン（Ｍｕｔａｍｙｃｉｎ）；ペントスタチン（Ｎｉｐｅｎｔ）；またはバルルビシン（Ｖａｌｓｔａｒ）が含まれるがこれらに限定されない。
代表的な代謝拮抗物質には、フルオロウラシル（Ａｄｒｕｃｉｌ）；カペシタビン（ゼローダ）；ヒドロキシ尿素（ハイドレア）；メルカプトプリン（Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ）；ペメトレキセド（アリムタ）；フルダラビン（フルダラ）；ネララビン（アラノン）；クラドリビン（クラドリビンノバプラス）；クロファラビン（Ｃｌｏｌａｒ）；シタラビン（サイトサール－Ｕ）；デシタビン（ダコジェン）；シタラビン・リポソーム（ＤｅｐｏＣｙｔ）；ヒドロキシ尿素（ドロキシア）；プララトレキサート（フォロチン）；フロクスウリジン（ＦＵＤＲ）；ゲムシタビン（ジェムザール）；クラドリビン（ロイスタチン）；フルダラビン（Ｏｆｏｒｔａ）；メトトレキサート（ＭＴＸ；リウマトレックス）；メトトレキサート（Ｔｒｅｘａｌｌ）；チオグアニン（タブロイド）；ＴＳ－１またはシタラビン（Ｔａｒａｂｉｎｅ ＰＦＳ）が含まれるがこれらに限定されない。
代表的な解毒剤には、アミフォスチン（エチヨル）またはメスナ（Ｍｅｓｎｅｘ）が含まれるがこれらに限定されない。
代表的なインターフェロンには、インターフェロンアルファ－２ｂ（イントロンＡ）またはインターフェロンアルファ２ａ（ロフェロン－Ａ）が含まれるがこれらに限定されない。
代表的なポリクローナルまたはモノクローナル抗体には、トラスツズマブ（ハーセプチン）；オファツムマブ（アルゼラ）；ベバシズマブ（アバスチン）；リツキシマブ（リツキサン）；セツキシマブ（アービタックス）；パニツムマブ（ベクティビックス）；トシツモマブ／ヨウ素１３１トシツモマブ（ベキサール）；アレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ）；イブリツモマブ（ゼヴァリン；Ｉｎ－１１１；Ｙ－９０ゼヴァリン）；ゲムツズマブ（マイロターグ）；エクリズマブ（ソリリス）またはデノスマブが含まれるがこれらに限定されない。
代表的なＥＧＦＲ阻害剤には、ゲフィチニブ（イレッサ）；ラパチニブ（タイケルブ）；セツキシマブ（アービタックス）；エルロチニブ（タルセバ）；パニツムマブ（ベクティビックス）；ＰＫＩ－１６６；カネルチニブ（ＣＩ－１０３３）；マツズマブ（Ｅｍｄ７２００）またはＥＫＢ－５６９が含まれるがこれらに限定されない。
代表的なＨＥＲ２阻害剤には、トラスツズマブ（ハーセプチン）；ラパチニブ（タイケルブ）またはＡＣ－４８０が含まれるがこれらに限定されない。
代表的なヒストン脱アセチル化酵素阻害剤には、ボリノスタット（ゾリンザ）が含まれるがこれに限定されない。
代表的なホルモンには、タモキシフェン（ソルタモックス；ノルバデックス）；ラロキシフェン（エビスタ）；メゲストロール（Ｍｅｇａｃｅ）；ロイプロリド（ルプロン；ルプロンデポ；エリガード；Ｖｉａｄｕｒ）；フルベストラント（フェソロデックス）；レトロゾール（フェマーラ）；トリプトレリン（トレルスターＬＡ；トレルスターデポ）；エキセメスタン（アロマシン）；ゴセレリン（ゾラデックス）；ビカルタミド（カソデックス）；アナストロゾール（アリミデックス）；フルオキシメステロン（Ａｎｄｒｏｘｙ；ハロテスティン）；メドロキシプロゲステロン（プロベラ；デポプロベラ）；エストラムスチン（Ｅｍｃｙｔ）；フルタミド（オイレキシン）；トレミフェン（フェアストン）；デガレリクス（フィルマゴン）；ニルタミド（ニランドロン）；アバレリクス（プレナキシス）；またはテストラクトン（Ｔｅｓｌａｃ）が含まれるがこれらに限定されない。
代表的な有糸分裂阻害剤には、パクリタキセル（タキソール；オンキソール；アブラキサン）；ドセタキセル（タキソテール）；ビンクリスチン（オンコビン；ビンカサールＰＦＳ）；ビンブラスチン（Ｖｅｌｂａｎ）；エトポシド（トポサール；エトポフォス；ベプシド）；テニポシド（ブモン）；イキサベピロン（イグゼンプラ）；ノコダゾール；エポチロン；ビノレルビン（ナベルビン）；カンプトテシン（ＣＰＴ）；イリノテカン（カンプトサール）；トポテカン（ハイカムチン）；アムサクリンまたはラメラリンＤ（ＬＡＭ－Ｄ）が含まれるがこれらに限定されない。
代表的なＭＴＯＲ阻害剤には、エベロリムス（アフィニトール）またはテムシロリムス（トーリセル）；ラパミューン、リダホロリムス；またはＡＰ２３５７３が含まれるがこれらに限定されない。
代表的なマルチキナーゼ阻害剤には、ソラフェニブ（ネクサバール）；スニチニブ（スーテント）；ＢＩＢＷ ２９９２；Ｅ７０８０；Ｚｄ６４７４；ＰＫＣ－４１２；モテサニブ；またはＡＰ２４５３４が含まれるがこれらに限定されない。
代表的なセリン／スレオニンキナーゼ阻害剤には、ルボキシスタウリン；エリル／ファスジル塩酸塩（eril/easudil hydrochloride）；フラボピリドール；セリシクリブ（ＣＹＣ２０２；ロスコビチン）；ＳＮＳ－０３２（ＢＭＳ－３８７０３２）；Ｐｋｃ４１２；ブリオスタチン；ＫＡＩ－９８０３；ＳＦ１１２６；ＶＸ－６８０；Ａｚｄ１１５２；Ａｒｒｙ－１４２８８６（ＡＺＤ－６２４４）；ＳＣＩＯ－４６９；ＧＷ６８１３２３；ＣＣ－４０１；ＣＥＰ－１３４７またはＰＤ ３３２９９１が含まれるがこれらに限定されない。
代表的なチロシンキナーゼ阻害剤には、エルロチニブ（タルセバ）；ゲフィチニブ（イレッサ）；イマチニブ（グリーベック）；ソラフェニブ（ネクサバール）；スニチニブ（スーテント）；トラスツズマブ（ハーセプチン）；ベバシズマブ（アバスチン）；リツキシマブ（リツキサン）；ラパチニブ（タイケルブ）；セツキシマブ（アービタックス）；パニツムマブ（ベクティビックス）；エベロリムス（アフィニトール）；アレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ）；ゲムツズマブ（マイロターグ）；テムシロリムス（トーリセル）；パゾパニブ（ヴォトリエント）；ダサチニブ（スプリセル）；ニロチニブ（タシグナ）；バタラニブ（Ｐｔｋ７８７；ＺＫ２２２５８４）；ＣＥＰ－７０１；ＳＵ５６１４；ＭＬＮ５１８；ＸＬ９９９；ＶＸ－３２２；Ａｚｄ０５３０；ＢＭＳ－３５４８２５；ＳＫＩ－６０６ ＣＰ－６９０；ＡＧ－４９０；ＷＨＩ－Ｐ１５４；ＷＨＩ－Ｐ１３１；ＡＣ－２２０；またはＡＭＧ８８８が含まれるがこれらに限定されない。
代表的なＶＥＧＦ／ＶＥＧＦＲ阻害剤には、ベバシズマブ（アバスチン）；ソラフェニブ（ネクサバール）；スニチニブ（スーテント）；ラニビズマブ；ペガプタニブ；またはバンデチニブ（vandetinib）が含まれるがこれらに限定されない。
代表的な微小管標的化薬には、パクリタキセル、ドセタキセル、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ノコダゾール、エポチロンおよびナベルビンが含まれるがこれらに限定されない。
代表的なトポイソメラーゼ毒薬には、テニポシド、エトポシド、アドリアマイシン、カンプトテシン、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、ミトキサントロン、アムサクリン、エピルビシンおよびイダルビシンが含まれるがこれらに限定されない。
代表的なタキサンまたはタキサン誘導体には、パクリタキセルおよびドセタキソールが含まれるがこれらに限定されない。
代表的で一般的な化学療法剤、抗腫瘍薬、抗増殖剤には、アルトレタミン（ヘキサレン）；イソトレチノイン（アキュテイン；アムネスティーム；クララビス；ソトレット）；トレチノイン（ベサノイド）；アザシチジン（ビダーザ）；ボルテゾミブ（ベルケイド）アスパラギナーゼ（Ｅｌｓｐａｒ）；レバミゾール（エルガミソール）；ミトタン（リソドレン）；プロカルバジン（マツレン）；ペグアスパラガーゼ（オンキャスパー）；デニロイキン・ジフチトクス（オンタック）；ポルフィマー（フォトフリン）；アルデスロイキン（プロロイキン）；レナリドミド（レブラミド）；ベキサロテン（タルグレチン）；サリドマイド（サロミド）；テムシロリムス（トーリセル）；三酸化ヒ素（トリセノックス）；ベルテポルフィン（ビスダイン）；ミモシン（ロイセノール）；（１Ｍテガフール－０．４Ｍ ５－クロロ－２，４－ジヒドロキシピリミジン－１Ｍオキソン酸カリウム）またはロバスタチンが含まれるがこれらに限定されない。
代表的なキナーゼ阻害剤には、ベバシズマブ（ＶＥＧＦをターゲットとする）、ＢＩＢＷ ２９９２（ＥＧＦＲおよびＥｒｂ２をターゲットとする）、セツキシマブ／アービタックス（Ｅｒｂ１をターゲットとする）、イマチニブ／グリーベック（Ｂｃｒ－Ａｂｌをターゲットとする）、トラスツズマブ（Ｅｒｂ２をターゲットとする）、ゲフィチニブ／イレッサ（ＥＧＦＲをターゲットとする）、ラニビズマブ（ＶＥＧＦをターゲットとする）、ペガプタニブ（ＶＥＧＦをターゲットとする）、エルロチニブ／タルセバ（Ｅｒｂ１をターゲットとする）、ニロチニブ（Ｂｃｒ－Ａｂｌをターゲットとする）、ラパチニブ（Ｅｒｂ１およびＥｒｂ２／Ｈｅｒ２をターゲットとする）、ＧＷ－５７２０１６／二トシル酸ラパチニブ（ＨＥＲ２／Ｅｒｂ２をターゲットとする）、パニツムマブ／ベクティビックス（ＥＧＦＲをターゲットとする）、バンデタニブ（ＲＥＴ／ＶＥＧＦＲをターゲットとする）、Ｅ７０８０（ＲＥＴおよびＶＥＧＦＲを含む複数をターゲットとする）、ハーセプチン（ＨＥＲ２／Ｅｒｂ２をターゲットとする）、ＰＫＩ－１６６（ＥＧＦＲをターゲットとする）、カネルチニブ／ＣＩ－１０３３（ＥＧＦＲをターゲットとする）、スニチニブ／ＳＵ－１１４６４／スーテント（ＥＧＦＲおよびＦＬＴ３をターゲットとする）、マツズマブ／Ｅｍｄ７２００（ＥＧＦＲをターゲットとする）、ＥＫＢ－５６９（ＥＧＦＲをターゲットとする）、Ｚｄ６４７４（ＥＧＦＲおよびＶＥＧＦＲをターゲットとする）、ＰＫＣ－４１２（ＶＥＧＲおよびＦＬＴ３をターゲットとする）、バタラニブ／Ｐｔｋ７８７／ＺＫ２２２５８４（ＶＥＧＲをターゲットとする）、ＣＥＰ－７０１（ＦＬＴ３をターゲットとする）、ＳＵ５６１４（ＦＬＴ３をターゲットとする）、ＭＬＮ５１８（ＦＬＴ３をターゲットとする）、ＸＬ９９９（ＦＬＴ３をターゲットとする）、ＶＸ－３２２（ＦＬＴ３をターゲットとする）、Ａｚｄ０５３０（ＳＲＣをターゲットとする）、ＢＭＳ－３５４８２５（ＳＲＣをターゲットとする）、ＳＫＩ－６０６（ＳＲＣをターゲットとする）、ＣＰ－６９０（ＪＡＫをターゲットとする）、ＡＧ－４９０（ＪＡＫをターゲットとする）、ＷＨＩ－Ｐ１５４（ＪＡＫをターゲットとする）、ＷＨＩ－Ｐ１３１（ＪＡＫをターゲットとする）、ソラフェニブ／ネクサバール（ＲＡＦキナーゼ、ＶＥＧＦＲ－１、ＶＥＧＦＲ－２、ＶＥＧＦＲ－３、ＰＤＧＦＲ－β、ＫＩＴ、ＦＬＴ－３、およびＲＥＴをターゲットとする）、ダサチニブ／スプリセル（ＢＣＲ／ＡＢＬおよびＳｒｃ）、ＡＣ－２２０（Ｆｌｔ３をターゲットとする）、ＡＣ－４８０（全ＨＥＲタンパク質、「ｐａｎＨＥＲ」をターゲットとする）、モテサニブ二リン酸（ＶＥＧＦ１－３、ＰＤＧＦＲ、およびｃ－ｋｉｔをターゲットとする）、デノスマブ（ＲＡＮＫＬをターゲットとする、ＳＲＣを阻害する）、ＡＭＧ８８８（ＨＥＲ３をターゲットとする）、ならびにＡＰ２４５３４（Ｆｌｔ３を含む複数をターゲットとする）が含まれるがこれらに限定されない。
一実施形態において、化合物は、１つまたは複数の別個の医薬品、例えば化学療法剤、免疫療法剤、または補助的な治療剤と組み合わせて投与される場合がある。
本明細書で使用されるように、「併用療法」または「共同療法」は、本出願の化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくはエステル、および少なくとも１つの第２の薬剤を、これらの治療剤の共働から有益な効果を提供するように意図された特定の治療計画の一部として投与することを含む。組み合わせの有益な効果には、治療剤の組み合わせから得られる薬物動態学的または薬力学的共働が含まれるがこれに限定されない。これらの治療剤の併用投与は、典型的に、規定された期間（選択された組み合わせに応じて、通常は数分間、数時間、数日間または数週間）をかけて実行される。「併用療法」は、偶発的および恣意的に本出願の組み合わせになる別個の単剤療法計画の一部としてこれらの治療剤の２つまたはそれ以上の投与を包含することを意図している場合があるが、一般的にはそうではない。
「併用療法」は、連続した様式でのこれらの治療剤の投与を包含することを意図しており、各治療剤は、異なる時間に投与されるだけでなく、これらの治療剤、または治療剤の少なくとも２つの投与は、実質的に同時である。実質的に同時の投与は、例えば被験者に、各治療剤の固定比率を有する単一のカプセル、または治療剤それぞれの単一のカプセルの複数を投与することにより達成することができる。各治療剤の連続または実質的に同時の投与は、経口経路、静脈経路、筋肉内経路、および粘膜組織を通じた直接吸収が含まれるがこれらに限定されない任意の適切な経路により影響される可能性がある。治療剤は、同じ経路または異なる経路により投与される可能性がある。例えば、選択された組み合わせの第１の治療剤は、静脈注射により投与される場合があるが、組み合わせの他の治療剤は、経口で投与される場合がある。代わりに、例えば、すべての治療剤は、経口で投与される場合がある、またはすべての治療剤は、静脈注射により投与される場合がある。治療剤が投与される順序は、狭義的には重要ではない。
「併用療法」はまた、他の生物学的に活性がある成分および非薬物療法剤（例えば外科手術または放射線治療）とさらに組み合わせた上述した治療剤の投与も包含する。併用療法はさらに、非薬物処置を含み、非薬物処置は、治療剤および非薬物処置の組み合わせの共働からの有益な効果が達成される限り、任意の適切な時間で実行される場合がある。例えば、適切な場合、有益な効果は、非薬物処置が治療剤の投与から一時的に、おそらく数日間またはさらに数週間、取り除かれる場合、依然として達成される。
定義
本出願で使用される種々の用語の定義を以下に列記する。これらの定義は、特定の場合に別段の制限がない限り、本明細書および特許請求の範囲を通して使用される用語に、個々にまたは大きいグループの一部として適用される。
移行的用語「含んでいる（comprising）」は、「含んでいる（including）」、「含有している（containing）」、または「により特徴づけられる」と同義語であり、包摂的または非限定的であり、追加の述べられていない要素または方法のステップを排除しない。
移行句「からなる」は、特許請求の範囲において指定されていない任意の要素、ステップ、または成分を排除するが、組成物に通常関連する不純物など、本発明に関係していない追加の構成要素またはステップを排除しない。
移行句「本質的にからなる」は、特定の物質またはステップ、および特許請求された本発明の基本的および新規の特徴に重大な影響を与えないものに特許請求の範囲を限定する。
本発明で使用されるように、用語「アルキル」は、ある特定の実施形態においては、１～６個の炭素原子を含む飽和の直鎖または分岐鎖の炭化水素基を指す。Ｃ１～Ｃ６アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ネオペンチル、およびｎ－ヘキシル基が含まれるがこれらに限定されない。
本明細書で使用されるように、用語「ペルハロアルキル」は、炭素に結合した水素原子を含まない飽和の直鎖または分岐鎖、ある特定の実施形態においては、１～６個の炭素原子の炭化水素基を指す。Ｃ１～Ｃ６アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ネオペンチル、およびｎ－ヘキシル基が含まれるがこれらに限定されない。本明細書で使用されるようなハロは、ハロゲン原子を指す。
本明細書で使用されるように、用語「アルケニル」は、ある特定の実施形態においては、少なくとも１個の炭素－炭素二重結合を有する２～６個の炭素原子を含む炭化水素部分に由来する一価の基を示す。二重結合は、別の基との結合点であってもよく、そうでなくてもよい。アルケニル基には、例えばエチニル、プロペニル、ブテニル、１－メチル－２－ブテン－１－イル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニルなどが含まれるがこれらに限定されない。
本明細書で使用されるように、用語「アルキニル」は、ある特定の実施形態においては、少なくとも１個の炭素－炭素三重結合を有する２～６個の炭素原子を含む炭化水素部分に由来する一価の基を示す。三重結合は、別の基との結合点であってもよく、そうでなくてもよい。アルキル基には、例えばエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニルなどが含まれるがこれらに限定されない。
用語「アルコキシ」は、－Ｏ－アルキル基を指す。
本明細書で使用されるように、用語「ハル」、「ハロ」、および「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択される原子を指す。
本明細書で使用されるように、用語「シクロアルキル」は、単環または多環の飽和または部分不飽和の炭素環化合物に由来する一価の基を示す。Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロペンチルおよびシクロオクチルが含まれるがこれらに限定されず、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、およびビシクロ［２．２．２］オクチルが含まれるがこれらに限定されない。
本明細書で使用されるように、用語「シクロアルケニル」は、少なくとも１個の炭素－炭素二重結合を含む、単環または多環の飽和または部分不飽和の炭素環化合物に由来する一価の基を示す。Ｃ４～Ｃ８シクロアルケニルの例には、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロペンテニルおよびシクロオクテニルが含まれるがこれらに限定されない。
本明細書で使用されるように、用語「アリール」は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニルなどが含まれるがこれらに限定されない、縮合または非縮合の１個または複数個の芳香環を有する単環または多環の炭素環系を指す。
本明細書で使用されるように、用語「アラルキル」は、本明細書に記載のものなどのアリール環に結合した、本明細書に記載のものなどのアルキル残基を指す。例には、ベンジル、フェニルなどが含まれるがこれらに限定されない。
本明細書で使用されるように、用語「「ヘテロアリール」は、５～１０個の環原子を有する少なくとも１個の芳香環を有する単環または多環（例えば、二環、または三環またはそれ以上）の縮合または非縮合の基または環系を指し、１個の環原子は、Ｓ、Ｏ、およびＮから選択され；０個、１個、または２個の環原子は、Ｓ、Ｏ、およびＮから独立して選択される追加のヘテロ原子であり；残りの環原子は、炭素である。ヘテロアリールには、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、フラニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノキサリニル、インダゾリル、シンノリニル、フタラジニル、ピリダジニル、インドリル、アクリジニル、ベンゾキノリニル、ピリミジニル、プリニル、ピロロピリミジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、インダゾリニル、およびフタラジニルなどが含まれるがこれらに限定されない。
本明細書で使用されるように、用語「ヘテロアラルキル」は、本明細書に記載のものなどのヘテロアリール環に結合した、本明細書に記載のものなどのアルキル残基を指す。例には、ピリジニルメチル、ピリミジニルエチルなどが含まれるがこれらに限定されない。
本出願によれば、本明細書に記載の任意のアリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールは、任意の芳香族基であり得る。芳香族基は、置換または非置換であり得る。
本明細書で使用されるように、用語「ヘテロシクリル」は、３～１０個の環原子を有する非芳香族単環または多環（例えば二環、または三環またはそれ以上）の縮合または非縮合の基または環系を指し、１個の環原子は、Ｓ、Ｏ、およびＮから選択され；０個、１個、または２個の環原子は、Ｓ、Ｏ、およびＮから独立して選択される追加のヘテロ原子であり；残りの環原子は、炭素である。代表的なヘテロシクロアルキル基には、［１，３］ジオキソラニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、およびテトラヒドロフリルなどが含まれるがこれらに限定されない。
用語「アルキルアミノ」は、構造－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ１２アルキル）、例えば－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）を有する基を指し、Ｃ１～Ｃ６アルキルは、以前定義されたとおりである。
用語「ジアルキルアミノ」は、構造－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ１２アルキル）２、例えば－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２を有する基を指し、Ｃ１～Ｃ６アルキルは、以前定義されたとおりである。
用語「アシル」は、カルボン酸、カルバミン酸、炭酸、スルホン酸、および亜リン酸が含まれるがこれらに限定されない酸に由来する残基を含む。例には、脂肪族カルボニル、芳香族カルボニル、脂肪族スルホニル、芳香族スルフィニル、脂肪族スルフィニル、芳香族リン酸塩および脂肪族リン酸塩が含まれる。脂肪族カルボニルの例には、アセチル、プロピオニル、２－フルオロアセチル、ブチリル、２－ヒドロキシアセチルなどが含まれるがこれらに限定されない。
用語「エステル」は、カルボニル基の炭素に結合している酸素原子に結合した炭素またはヘテロ原子を含む化合物または部分を含む。用語「エステル」は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ペントキシカルボニルなどのアルコキシカルボキシ基を含む。
本明細書に記載されるように、本出願の化合物およびその化合物に存在する部分は、場合によっては、上記で一般的に例証されている、あるいは本願の特定のクラス、サブクラス、および種により例示されているような、１つまたは複数の置換基で置換され得る。成句「場合によって置換」が成句「置換または非置換」と交換可能に使用されることが理解されるであろう。一般に、置換という用語は、場合にという用語が前にあるかどうかに関わらず、指定の置換基の基を有する所与の構造における水素基の置換を指す。別段の指定がない限り、場合によって置換された基は、基の各置換可能な位置で置換基を有することができ、任意の所与の構造内の１つ以上の位置が、指定の基から選択される１つ以上の置換基で置換され得る場合、置換基は、各位置で同じまたは異なっている可能性がある。本明細書で使用されるような用語「場合によって置換」、「場合によって置換されたアルキル」、「場合によって置換されたアルケニル」、「場合によって置換されたアルキニル」、「場合によって置換されたシクロアルキル」、「場合によって置換されたシクロアルケニル」、「場合によって置換されたアリール」、「場合によって置換されたヘテロアリール」、「場合によって置換されたアラルキル」、「場合によって置換されたヘテロアラルキル」、「場合によって置換されたヘテロシクリル」、および任意の他の場合によって置換された基は、－Ｆ、－ＣＩ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＯＨ、保護されたヒドロキシ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＮＨ２、保護されたアミノ、－ＮＨ－Ｃ１～Ｃ１２－アルキル、－ＮＨ－Ｃ２～Ｃ１２－アルケニル、－ＮＨ－Ｃ２～Ｃ１２－アルケニル、－ＮＨ－Ｃ３～Ｃ１２－シクロアルキル、－ＮＨ－アリール、－ＮＨ－ヘテロアリール、－ＮＨ－ヘテロシクロアルキル、－ジアルキルアミノ、－ジアリールアミノ、－ジヘテロアリールアミノ、－Ｏ－Ｃ１～Ｃ１２－アルキル、－Ｏ－Ｃ２～Ｃ１２－アルケニル、－Ｏ－Ｃ２～Ｃ１２－アルケニル、－Ｏ－Ｃ３～Ｃ１２－シクロアルキル、－Ｏ－アリール、－Ｏ－ヘテロアリール、－Ｏ－ヘテロシクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ１２－アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ２～Ｃ１２－アルケニル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ２～Ｃ１２－アルケニル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ３～Ｃ１２－シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）－アリール、－Ｃ（Ｏ）－ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）－ヘテロシクロアルキル、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＨ－Ｃ１～Ｃ１２－アルキル、－ＣＯＮＨ－Ｃ２～Ｃ１２－アルケニル、－ＣＯＮＨ－Ｃ２～Ｃ１２－アルケニル、－ＣＯＮＨ－Ｃ３～Ｃ１２－シクロアルキル、－ＣＯＮＨ－アリール、－ＣＯＮＨ－ヘテロアリール、－ＣＯＮＨ－ヘテロシクロアルキル、－ＯＣＯ２－Ｃ１～Ｃ１２－アルキル、－ＯＣＯ２－Ｃ２～Ｃ１２－アルケニル、－ＯＣＯ２－Ｃ２～Ｃ１２－アルケニル、－ＯＣＯ２－Ｃ３～Ｃ１２－シクロアルキル、－ＯＣＯ２－アリール、－ＯＣＯ２－ヘテロアリール、－ＯＣＯ２－ヘテロシクロアルキル、－ＯＣＯＮＨ２、－ＯＣＯＮＨ－Ｃ１～Ｃ１２－アルキル、－ＯＣＯＮＨ－Ｃ２～Ｃ１２－アルケニル、－ＯＣＯＮＨ－Ｃ２～Ｃ１２－アルケニル、－ＯＣＯＮＨ－Ｃ３～Ｃ１２－シクロアルキル、－ＯＣＯＮＨ－アリール、－ＯＣＯＮＨ－ヘテロアリール、－ＯＣＯＮＨ－ヘテロシクロアルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ１２－アルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｃ２～Ｃ１２－アルケニル、－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｃ２～Ｃ１２－アルケニル、－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｃ３～Ｃ１２－シクロアルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）－アリール、－ＮＨＣ（Ｏ）－ヘテロアリール、－ＮＨＣ（Ｏ）－ヘテロシクロアルキル、－ＮＨＣＯ２－Ｃ１～Ｃ１２－アルキル、－ＮＨＣＯ２－Ｃ２～Ｃ１２－アルケニル、－ＮＨＣＯ２－Ｃ２～Ｃ１２－アルケニル、－ＮＨＣＯ２－Ｃ３～Ｃ１２－シクロアルキル、－ＮＨＣＯ２－アリール、－ＮＨＣＯ２－ヘテロアリール、－ＮＨＣＯ２－ヘテロシクロアルキル、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－Ｃ１～Ｃ１２－アルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－Ｃ２～Ｃ１２－アルケニル、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－Ｃ２～Ｃ１２－アルケニル、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－Ｃ３～Ｃ１２－シクロアルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－アリール、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－ヘテロアリール、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－ヘテロシクロアルキル、－ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ－Ｃ１～Ｃ１２－アルキル、－ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ－Ｃ２～Ｃ１２－アルケニル、－ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ－Ｃ２～Ｃ１２－アルケニル、－ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ－Ｃ３～Ｃ１２－シクロアルキル、－ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ－アリール、－ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ－ヘテロアリール、－ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ－ヘテロシクロアルキル、－ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、－ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ－Ｃ１～Ｃ１２－アルキル、－ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ－Ｃ２～Ｃ１２－アルケニル、－ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ－Ｃ２～Ｃ１２－アルケニル、－ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ－Ｃ３～Ｃ１２－シクロアルキル、－ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ－アリール、－ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ－ヘテロアリール、－ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨヘテロシクロアルキル、－ＮＨＣ（ＮＨ）－Ｃ１～Ｃ１２－アルキル、－ＮＨＣ（ＮＨ）－Ｃ２～Ｃ１２－アルケニル、－ＮＨＣ（ＮＨ）－Ｃ２～Ｃ１２－アルケニル、－ＮＨＣ（ＮＨ）－Ｃ３～Ｃ１２－シクロアルキル、－ＮＨＣ（ＮＨ）－アリール、－ＮＨＣ（ＮＨ）－ヘテロアリール、－ＮＨＣ（ＮＨ）－ヘテロシクロアルキル、－Ｃ（ＮＨ）ＮＨ－Ｃ１～Ｃ１２－アルキル、－Ｃ（ＮＨ）ＮＨ－Ｃ２～Ｃ１２－アルケニル、－Ｃ（ＮＨ）ＮＨ－Ｃ２～Ｃ１２－アルケニル、Ｃ（ＮＨ）ＮＨ－Ｃ３～Ｃ１２－シクロアルキル、－Ｃ（ＮＨ）ＮＨ－アリール、－Ｃ（ＮＨ）ＮＨ－ヘテロアリール、－Ｃ（ＮＨ）ＮＨヘテロシクロアルキル、－Ｓ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ１２－アルキル、－Ｓ（Ｏ）－Ｃ２～Ｃ１２－アルケニル、－Ｓ（Ｏ）－Ｃ２～Ｃ１２－アルケニル、－Ｓ（Ｏ）－Ｃ３～Ｃ１２－シクロアルキル、－Ｓ（Ｏ）－アリール、－Ｓ（Ｏ）－ヘテロアリール、－Ｓ（Ｏ）－ヘテロシクロアルキル－ＳＯ２ＮＨ２、－ＳＯ２ＮＨ－Ｃ１～Ｃ１２－アルキル、－ＳＯ２ＮＨ－Ｃ２～Ｃ１２－アルケニル、－ＳＯ２ＮＨ－Ｃ２～Ｃ１２－アルケニル、－ＳＯ２ＮＨ－Ｃ３～Ｃ１２－シクロアルキル、－ＳＯ２ＮＨ－アリール、－ＳＯ２ＮＨ－ヘテロアリール、－ＳＯ２ＮＨ－ヘテロシクロアルキル、－ＮＨＳＯ２－Ｃ１～Ｃ１２－アルキル、－ＮＨＳＯ２－Ｃ２～Ｃ１２－アルケニル、－ＮＨＳＯ２－Ｃ２～Ｃ１２－アルケニル、－ＮＨＳＯ２－Ｃ３～Ｃ１２－シクロアルキル、－ＮＨＳＯ２－アリール、－ＮＨＳＯ２－ヘテロアリール、－ＮＨＳＯ２－ヘテロシクロアルキル、－ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、－アリール、－アリールアルキル、－ヘテロアリール、－ヘテロアリールアルキル、－ヘテロシクロアルキル、－Ｃ３～Ｃ１２－シクロアルキル、ポリアルコキシアルキル、ポリアルコキシ、－メトキシメトキシ、－メトキシエトキシ、－ＳＨ、－Ｓ－Ｃ１～Ｃ１２－アルキル、－Ｓ－Ｃ２～Ｃ１２－アルケニル、－Ｓ－Ｃ２～Ｃ１２－アルケニル、－Ｓ－Ｃ３～Ｃ１２－シクロアルキル、－Ｓ－アリール、－Ｓ－ヘテロアリール、－Ｓ－ヘテロシクロアルキル、またはメチルチオメチルを含むがこれらに限定されない置換基で、その上の１個、２個、または３個またはそれ以上の水素原子の独立した交換により置換されているか非置換である基を指す。
本明細書で使用されるような用語「被験者」は、哺乳動物を指す。そのため、被験者は、例えばイヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、モルモットなどを指す。好ましくは、被験者はヒトである。被験者がヒトである場合、被験者は、本明細書において、患者と呼ばれる場合がある。
「処置する」、「処置すること」および「処置」は、疾患および／またはその随伴症状を緩和または低減する方法を指す。
本明細書で使用されるように、「予防すること」または「予防する」は、疾患、状態または障害の症状または合併症の発症を軽減または排除することを説明する。
用語「疾患」、「障害」、および「状態」は、文脈上そうでないことが明らかな場合を除いて交換可能に使用される。
本明細書で使用されるように、本出願の化合物または医薬組成物の「治療的有効量」という用語は、被験者の障害の症状を軽減するのに十分な量の化合物または医薬組成物を意味する。医療技術分野において十分理解されているように、治療的有効量の本出願の化合物または医薬組成物は、あらゆる医療処置に適用可能な正当なベネフィット／リスク比となるであろう。しかし、本出願の化合物および組成物の１日当たりの総使用量が健全な医学的判断の範囲内で主治医が決定することが理解されるであろう。任意の特定の患者にとっての特定の調節性（例えば阻害性または刺激性）の用量は、処置される障害および障害の重症度；使用される特定の化合物の活性；使用される特定の組成物、患者の年齢、体重、健康全般、性別および食事；投与の時間、投与の経路、および使用される特定の化合物の排泄率；処置の期間；使用される特定の化合物と組み合わせてまたは同時に使用される薬物；ならびに医療技術分野において周知の要因を含む多種多様な要因に依存するであろう。
本明細書で使用されるように、成句「薬学的に許容される」は、それらの化合物、物質、組成物、担体、および／または正当な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症がなく、合理的なベネフィット／リスク比にふさわしい、ヒトおよび動物の組織と接触しての使用に適している剤形を指す。
本明細書で使用されるように、用語「薬学的に許容される塩」は、正当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などがなく、合理的なベネフィット／リスク比にふさわしい、ヒトおよび下等動物の組織と接触しての使用に適している、本出願のプロセスにより形成された化合物のそれらの塩を指す。薬学的に許容される塩は、当技術分野で周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、その全体があらゆる目的のために参照により本明細書に明示的に組み込まれている、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，６６：１－１９（１９７７）に詳細がある薬学的に許容される塩を説明している。塩は、本出願の化合物の最終の単離および精製の間にその場で、または遊離塩基もしくは酸官能基を適切な酸もしくは塩基と反応させることにより別個に調製され得る。
薬学的に許容される塩の例には、無毒の酸付加塩：塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸などの無機酸、または酢酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸またはマロン酸などの有機酸と形成された塩が含まれるがこれらに限定されない。他の薬学的に許容される塩には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシ－エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、７－トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが含まれるがこれらに限定されない。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが含まれる。さらに薬学的に許容される塩には、適切な無毒のアンモニウム、第四級アンモニウム、およびアミンカチオンがハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、１～６個の炭素原子を有するアルキルなどの対イオンを使用して形成された場合、スルホン酸塩およびアリールスルホン酸塩が含まれる。
本明細書で使用されるように、用語「薬学的に許容されるエステル」は、インビボで加水分解される、本出願のプロセスにより形成された化合物のエステルを指し、人体内で容易に分解され、その親化合物または塩を残すものを含む。適切なエステル基には、例えば、薬学的に許容される脂肪族カルボン酸、特にアルカン酸、アルケン酸、シクロアルカン酸およびアルカン二酸に由来するものが含まれ、各アルキルまたはアルケニル部分は、６個以下の炭素原子を有することが好都合である。特定のエステルの例には、ギ酸エステル、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、酪酸エステル、アクリル酸エステルおよびエチルコハク酸エステルが含まれるがこれらに限定されない。
本明細書で使用されるような用語「薬学的に許容されるプロドラッグ」は、正当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などがあり、合理的なベネフィット／リスク比にふさわしく、それらの意図された使用にとって効果的であり、ヒトおよび下等動物の組織と接触しての使用に適している、本出願のプロセスにより形成された化合物のそれらのプロドラッグ、ならびに可能であれば本出願の化合物の両性イオンの形態を指す。
本明細書で使用されるように、「プロドラッグ」は、本出願の製剤化により画定される任意の化合物を与えるために代謝的手段（例えば、加水分解）によりインビボで変換可能である化合物を意味する。プロドラッグの種々の形態は、例えば、それらの全体があらゆる目的のために参照により本明細書に明示的に組み込まれている、Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，（編），Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５）；Ｗｉｄｄｅｒ，ｅｔ ａｌ．（編），Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，ｖｏｌ．４，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ（１９８５）；Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ－Ｌａｒｓｅｎ，ｅｔ ａｌ．，（編）．「Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｃｈａｐｔｅｒ ５，１１３－１９１（１９９１）；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒ Ｒｅｖｉｅｗｓ，８：１－３８（１９９２）；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｊ．ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，７７：２８５ ｅｔ ｓｅｑ．（１９８８）；ＨｉｇｕｃｈｉおよびＳｔｅｌｌａ（編）Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ（１９７５）；およびＢｅｒｎａｒｄ Ｔｅｓｔａ ＆ Ｊｏａｃｈｉｍ Ｍａｙｅｒ，「Ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓ Ｉｎ Ｄｒｕｇ Ａｎｄ Ｐｒｏｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ：Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ａｎｄ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ」，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｌｔｄ．（２００２）で考察されているように、当技術分野で既知である。
「薬学的に許容される賦形剤」は、一般的に安全で、無毒であり、生物学的にもその他の点でも望ましくないことのない医薬組成物を調製するのに有用である賦形剤を意味し、ヒトの医薬用途と同様に獣医学的用途にも許容される賦形剤を含む。本明細書および特許請求の範囲で使用されるような「薬学的に許容される賦形剤」には、そのような賦形剤の１つまたは１つ以上の両方が含まれる。
本出願はまた、本出願の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグを含む医薬組成物、およびそれを投与して障害を処置する方法を包含する。例えば、遊離アミノ基、アミド基、ヒドロキシ基またはカルボキシル基を有する本出願の化合物は、プロドラッグに変換され得る。プロドラッグには、アミノ酸残基、または２個もしくはそれ以上（例えば２個、３個または４個）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖が本出願の化合物の遊離アミノ基、ヒドロキシ基またはカルボン酸基に結合したアミドまたはエステルを介して共有結合されている化合物が含まれる。アミノ酸残基には、一般に３文字記号で指定される２０個の天然に存在するアミノ酸が含まれるがこれらに限定されず、また、４－ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、デスモシン（demosine）、イソデスモシン（isodemosine）、３－メチルヒスチジン、ノルバリン、ベータ－アラニン、ガンマ－アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチンおよびメチオニンスルホンが含まれる。プロドラッグの追加のタイプも包含される。例えば、遊離カルボキシル基は、アミドまたはアルキルエステルとして誘導体化され得る。遊離ヒドロキシ基は、その全体があらゆる目的のために参照により本明細書に明示的に組み込まれている、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ，１９９６，１９，１－１５で概説されるように、ヘミコハク酸、リン酸エステル、ジメチルアミノアセテート、およびホスホリルオキシメチルオキシカルボニルを含むがこれらに限定されない基を使用して誘導体化される場合がある。ヒドロキシ基のカーボネートプロドラッグ、スルホン酸エステルおよび硫酸エステルであるようなヒドロキシ基およびアミノ基のカルバメートプロドラッグも含まれる。アシル基が、場合によってはエーテル、アミンおよびカルボン酸官能基を含むがこれらに限定されない基で置換されているアルキルエステルである場合があるか、アシル基が、上述したようにアミノ酸エステルである、（アシルオキシ）メチルおよび（アシルオキシ）エチルエーテルのようなヒドロキシ基の誘導体化も包含される。このタイプのプロドラッグは、その全体があらゆる目的のために参照により本明細書に明示的に組み込まれている、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６，３９，１０で説明されている。遊離アミンもまた、アミド、スルホンアミドまたはホスホンアミドとして誘導体化され得る。これらのプロドラッグ部分はすべて、エーテル、アミンおよびカルボン酸官能基を含むがこれらに限定されない基を組み込む場合がある。
本出願により想定される置換基および変数の組み合わせは、安定な化合物の形成となるもののみである。本明細書で使用されるように、用語「安定な」は、製造を可能にするのに十分な安定性を保持し、本明細書で詳述した目的（例えば、被験者への治療的または予防的投与）にとって有用であるのに十分な期間、化合物の完全性を維持する化合物を指す。
任意の変数（例えばＲ１）が化合物の任意の構成要素または式中に１回以上出現する場合、出現ごとのその定義は、他の出現ごとのその定義から独立している。したがって、例えば、基が１個または複数個のＲ部分で置換されていると示される場合、出現ごとのＲは、Ｒの定義から独立して選択される。また、そのような組み合わせが、指定された原子の正常な原子価内で安定な化合物となる場合のみ、置換基および／または変数の組み合わせも許容される。
加えて、本出願の化合物の中には、１個もしくは複数個の二重結合、または１個もしくは複数個の不斉中心を有するものもある。そのような化合物は、ラセミ体、ラセミ混合物、単一のエナンチオマー、個々のジアステレオマー、ジアステレオマー混合物、およびシス－もしくはトランス－もしくはＥ－もしくはＺ－の二重異性体の形態、または絶対立体化学の観点からアミノ酸の（Ｒ）－もしくは（Ｓ）－、もしくは（Ｄ）－もしくは（Ｌ）－として定義される場合がある他の立体異性体の形態として生じる可能性がある。本明細書に記載の化合物が、オレフィン二重結合または幾何学的非対称の他の中心を含む場合、そして別段の指定がない限り、化合物が、ＥおよびＺの幾何異性体両方を含むことが意図される。本明細書で出現する任意の炭素－炭素二重結合の配置は、単に便宜上選択されており、本文にそのように明記されていない限り特定の配置を指定することは意図されていない；したがって本明細書で任意にトランス型として描かれている炭素－炭素二重結合は、シス型、トランス型、または任意の割合の両者の混合物である場合がある。そのような化合物のそのような異性体の形態はすべて、本出願に明示的に含まれている。
「異性」は、同一の分子式を有するが、それらの原子の結合の順序またはそれらの原子の空間での配置が異なる化合物を意味する。それらの原子の空間での配置が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。互いに鏡像でない立体異性体は、「ジアステレオ異性体」と呼ばれ、互いに重ね合わせができない鏡像である立体異性体は、「エナンチオマー」、時には光学異性体と呼ばれる。反対のキラリティの個々のエナンチオマーの形態を等量で含む混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。
４つの非同一の置換基に結合した炭素原子は、「キラル中心」と呼ばれる。「キラル異性体」は、少なくとも１つのキラル中心を有する化合物を意味する。１個以上のキラル中心を有する化合物は、個々のジアステレオマーまたは「ジアステレオマー混合物」と呼ばれるジアステレオマーの混合物のいずれかとして存在することができる。１個のキラル中心が存在する場合、立体異性体は、そのキラル中心、例えば炭素の絶対配置（ＲまたはＳ）により特徴づけることができる。絶対配置は、キラル中心に結合した置換基の空間での配置を指す。検討中のキラル中心に結合した置換基は、カーン・インゴールド・プレローグ順位則（Ｃａｈｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｅｒ．Ｅｄｉｔ．１９６６，５，３８５；ｅｒｒａｔａ ５１１；Ｃａｈｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．１９６６，７８，４１３；ＣａｈｎおよびＩｎｇｏｌｄ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５１（Ｌｏｎｄｏｎ），６１２；Ｃａｈｎ ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｉｅｎｔｉａ １９５６，１２，８１；Ｃａｈｎ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｅｄｕｃ．１９６４，４１，１１６）にしたがって順位付けされる。
「幾何異性体」は、二重結合について妨害された回転のためにその存在があるジアステレオマーを意味する。これらの配置は、シスおよびトランス、またはＺおよびＥの接頭語によりそれらの名前でも区別され、基がカーン・インゴールド・プレローグ順位則にしたがって分子内の二重結合の同じ側または反対側にあることを示唆する。
さらに、本出願で考察された構造および他の化合物は、そのすべてのアトロピックな異性体を含む。「アトロピックな異性体」は、２つの異性体の原子が空間で異なって配置されている立体異性体のタイプである。アトロピックな異性体は、中央の結合について大きい基の回転の妨害により引き起こされる制限された回転のためにその存在がある。そのようなアトロピックな異性体は、典型的に、混合物として存在するが、クロマトグラフィ技術における近年の進歩の結果として；選択された場合において２つのアトロピックな異性体の混合物を分離することが可能になっている。
「互変異性体」は、平衡で存在し、１つの異性体の形態から別のものに容易に変換される、２つまたはそれ以上の構造異性体の１つである。この変換により、隣接する共役二重結合の入れ替わりを伴う水素原子の形式的な移動となる。互変異性体は、溶液中で互変異性体のセットの混合物として存在する。固形では、通常１つの互変異性体が優勢である。互変異性化が可能である溶液では、互変異性体の化学平衡に到達するであろう。互変異性体の正確な比は、温度、溶媒およびｐＨを含むいくつかの要因に依存している。互変異性化により相互変換可能な互変異性体の概念は、互変異性と呼ばれる。
可能な互変異性の種々のタイプのうち２つが一般的に観察される。ケト－エノール互変異性において、電子および水素原子の同時シフトが生じる。環鎖互変異性は、グルコースにより示されるように、糖鎖分子のアルデヒド基（－ＣＨＯ）が環状（リング形状）形態を与える同じ分子のヒドロキシ基（－ＯＨ）の１つと反応する結果として生じる。一般的な互変異性体の対は：ケトン－エノール、アミド－ニトリル、ラクタム－ラクチム、複素環（例えばグアニン、チミンおよびシトシンなどの核酸塩基）におけるアミド－イミド酸互変異性、アミン－エナミンおよびエナミン－エナミンである。本出願の化合物はまた、複数の互変異性体の形態で表される場合もあり、そのような場合、本出願は、本明細書に記載の化合物のすべての互変異性体の形態を明示的に含む（例えば、環系のアルキル化は、複数の部位でのアルキル化をもたらす場合があり、本出願は、そのような反応生成物すべてを明示的に含む）。
本出願において、化合物の構造式は、いくらかの場合、便宜上ある特定の異性体を表すが、本出願は、幾何異性体、非対称炭素に基づく光学異性体、立体異性体、互変異性体などの異性体すべてを含む。本明細書において、化合物の構造式は、いくらかの場合、便宜上ある特定の異性体を表すが、本出願は、幾何異性体、非対称炭素に基づく光学異性体、立体異性体、互変異性体などの異性体すべてを含む。
さらに、本出願の化合物、例えば、その化合物の塩は、水和または非水和（無水）の形態または他の溶媒分子との溶媒和物のいずれかとして存在することができる。水和物の非限定例には、一水和物、二水和物などが含まれる。溶媒和物の非限定例には、エタノール溶媒和物、アセトン溶媒和物などが含まれる。
「溶媒和物」は、化学量論的または非化学量論的いずれかの量の溶媒を含む溶媒付加形態を意味する。化合物の中には、結晶性固体状態で溶媒分子を一定のモル比で捕捉し、溶媒和物を形成する傾向を有するものもある。溶媒が水である場合、形成された溶媒和物は水和物である；そして溶媒がアルコールである場合、形成された溶媒和物はアルコラートである。水和物は、水の１つまたは複数の分子と物質の１つの分子との組み合わせにより形成され、その中で、水は、Ｈ２Ｏとして分子状態を保持している。
本明細書において、化合物の構造式は、いくらかの場合、便宜上ある特定の異性体を表すが、本出願は、幾何異性体、非対称炭素に基づく光学異性体、立体異性体、互変異性体などの異性体すべてを含む。
実施例
化合物すべての純度は、９５％超であり、ウォータースＬＣ／ＭＳシステムで分析された。１Ｈ ＮＭＲは、４００ＭＨｚで得られた。化学シフトは、１Ｈ ＮＭＲについてはジメチルスルホキシド（δ＝２．５０）に対して報告される。データは、（ｂｒ＝ブロード、ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｍ＝マルチプレット）として報告される。
以下の実施例および本明細書の他の場所で使用される略語は以下の通りである：ＡｃＯＨ 酢酸；ａｔｍ 大気；ＢＭＤＭ 骨髄由来マクロファージ；ＢＯＣ２Ｏ 二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル；ｃＧＡＭＰ 環状［Ｇ（２’，５’）ｐＡ（３’，５’）ｐ］；ｃＧＡＳ 環状グアノシン一リン酸－アデノシン一リン酸シンターゼ；ＣｕＳＯ４ 硫酸銅；ＣＤＣｌ３ 重水素化クロロホルム；ＣＤＮ 環状ジヌクレオチド；ＤＣＭ ジクロロメタン；ＤＩＥＡ Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＡ Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド；ＤＭＡＰ ４－ジメチルアミノピリジン；ＤＭＦ Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド；ＤＭＳＯ－ｄ６ 重水素化ジメチルスルホキシド；ｄｓＤＮＡ 二本鎖デオキシリボ核酸；ＥＤＣＩ １－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド；ＥＳＩ エレクトロスプレイイオン化；ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル；Ｈ＆Ｅ ヘマトキシリンおよびエオジン；ＨＣｌ 塩酸；ｈ 時間；ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィ；ｈＴＥＲＴ ルシフェラーゼを駆動するＩ型ＩＦＮプロモータおよびＳＥＡＰまたはｐＩＦＮβ－Ｇｌｕを駆動するＣＭＶプロモータを用いて安定的にトランスフェクトされた不死化ヒト線維芽細胞；ＩＦＮ インターフェロン；ＩＰ 腹腔内；ＩＲＦ３ インターフェロン制御因子３；ＩＳＤ インターフェロン刺激性ＤＮＡ；ＬＣＭＳ 液体クロマトグラフィ－質量分析；ｍＬ ミリリットル；ＭｅＣＮ アセトニトリル；ＭＥＦ マウス胎児線維芽細胞；ＭｅＯＨ メタノール；ｍｇ ミリグラム；ｍｍｏｌ ミリモル；ＭｇＳＯ４ 硫酸マグネシウム；ＭＨｚ メガヘルツ；ｍｉｎ 分；ＭＳ 質量分析；Ｎａ２ＣＯ３ 炭酸ナトリウム；ＮａＨＣＯ３ 重炭酸ナトリウム；ＮＦ－ｋＢ 活性化Ｂ細胞の核因子カッパ－軽鎖エンハンサー；ＮＭＲ 核磁気共鳴； ＰＣＲ ポリメラーゼ連鎖反応；ＰＯ 経口；ＳＴＩＮＧ インターフェロン遺伝子の刺激因子；Ｔｆ トリフラート；ＴＫＯ ＴＲＥＸ１ノックアウト；Ｐｄ２（ｄｂａ）３ トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）；Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２ ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド；ｐｐｍ 百万分率；ＰＣＲ ポリメラーゼ連鎖反応；ＰＴＳＡ パラトルエンスルホン酸；ｑＰＣＲ 定量リアルタイムＰＣＲ；ｒｔ 室温；ｔ－ＢｕＯＨ ｔｅｒｔ－ブタノール；ＴＢＡＦ フッ化テトラ－ｎ－ブチルアンモニウム；ＴＢＫ１ ＴＡＮＫ結合キナーゼ１；ＴＨＦ テトラヒドロフラン；ＴＦＡ トリフルオロ酢酸；ＴＭＳ トリメチルシラン；ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィ；ＴＮＦ 腫瘍壊死因子；ＴＳＡ サーマルシフトアッセイ；μＬ マイクロリットル；ＷＴ 野生型。
実施例１：
ＳＴＩＮＧの小分子阻害剤の同定。サイトゾルＤＮＡ種の存在下、ＳＴＩＮＧは、Ｉ型ＩＦＮなどのサイトカインの転写を促進するように、活性化されるようになる。続いてＴＳＡを介してＳＴＩＮＧに結合する化合物は、生細胞アッセイを使用して、サイトゾルＤＮＡ種がＩ型インターフェロン（ＩＦＮ）プロモータを活性化するのを防止するそれらの能力について調査された。このアッセイは、ルシフェラーゼを駆動するＩ型ＩＦＮプロモータおよびＳＥＡＰを駆動するＣＭＶプロモータを用いて安定的にトランスフェクトされた不死化ヒト線維芽細胞（ｈＴＥＲＴ）（ｈＴＥＲＴ－ｐＩＦＮβ－Ｇｌｕ）で構成された。生細胞アッセイは、その全体があらゆる目的のために参照により本明細書に組み込まれている、タイトルがＩＦＮ－Ｂｅｔａ Ｒｅｐｏｒｔｅｒ Ｓｙｓｔｅｍ ｆｏｒ Ｉｍｍｏｒｔａｌｉｚｅｄ Ｐｒｉｍａｒｙ Ｃｅｌｌｓで、発明者がＧｌｅｎ Ｎ．Ｂａｒｂｅｒの、２０１８年４月２日に出願され、国際出願第２０１９１９５２８５号として公開されたＰＣＴ／ＵＳ２０１９／０２５３８０号において以前開示されている。Ｉ型ＩＦＮプロモータの活性化およびルシフェラーゼの転写を防止するが、サイトゾルＤＮＡ種に応答してＳＥＡＰは防止しない小分子の能力を評価した。典型的にＣＤＮによるＳＴＩＮＧの活性化は同様に、転写因子ＮＦ－κＢおよびＩＲＦ３を活性化し、それらは両方とも、ＩＲＦ３およびＮＦ－κＢ転写因子結合部位がＣＭＶプロモータに含まれていないので、Ｉ型ＩＦＮプロモータの転写刺激を誘導することが必要であるが、ＣＭＶプロモータは誘導しない。アッセイは、第１のスクリーニング（ＨＴＳ）で小分子化合物Ｗ１を同定し、そこではルシフェラーゼのレベルが、Ｉ型ＩＦＮプロモータを活性化することまたはルシフェラーゼの発現を誘導することができなかった（表Ｉおよび表ＩＩを参照されたい）。
化合物Ｗ１（５０μＭ）を、ｈＴＥＲＴ－ｐＩＦＮβ－Ｇｌｕ細胞（ルシフェラーゼを駆動するＩ型ＩＦＮβプロモータおよびＳＥＡＰを駆動するＣＭＶプロモータを用いて安定してトランスフェクトされたｈＴＥＲＴ細胞）上に２４時間配置し、３μｇ／ｍｌで二本鎖ＤＮＡを用いてトランスフェクト（ＩＳＤ処置とも呼ばれる）し、サイトゾルＤＮＡの存在に応答してＩ型ＩＦＮプロモータの活性化を阻害した（図１Ａ）。ＩＳＤのトランスフェクション後２４時間でのルシフェラーゼ誘導によりＩＦＮβ発現の阻害を測定した。ＩＳＤのみの処置を対照として使用した。
図１Ｂは、図１Ａと同様にＷ１処置あり／なしでのＩＳＤトランスフェクション後６時間での正常なｈＴＥＲＴ細胞におけるＣｘｃｌ１０のｑＰＣＲを示す。図１Ｃは、図１Ａと同様にＷ１処置あり／なしでのＩＳＤトランスフェクション後６時間で実行された、ＳＴＩＮＧ、ホスホ－ＴＢＫ１（ｐＴＢＫ１）およびホスホ－ＩＲＦ３（ｐＩＲＦ３）のウエスタンブロット分析を示す。図１Ｄは、図１Ａと同様にＷ１処置あり／なしでのＩＳＤトランスフェクション後６時間で実行された、ＳＴＩＮＧ輸送についての共焦点分析を示す。
サイトゾルＤＮＡがＳＴＩＮＧを活性化するのを防止する、正常なｈＴＥＲＴ細胞に投与された化合物Ｗ１の能力を評価した（図１Ｂ～図１Ｈ）。これは、類縁体Ｗ１化合物がＩ型ＩＦＮ産生を阻害したかどうかをＥＬＩＳＡアッセイおよび定量リアルタイムＰＣＲ（ｑＰＣＲ）を使用して調べることにより達成された。データは、化合物Ｗ１が、ＩＦＮβ発現およびｈＴＥＲＴ細胞における産生を劇的に低下させたことを示した（図１Ｂ）。加えて、ＳＴＩＮＧリン酸化（ＳＴＩＮＧは、活性化後にリン酸化される）およびその後のＩＲＦ３のキナーゼであるＴＢＫ１のリン酸化のレベルを評価した。ＴＢＫ１およびＩＲＦ３のリン酸化は、Ｉ型ＩＦＮプロモータの活性化に必要である。その結果から、化合物Ｗ１がＳＴＩＮＧのリン酸化および後に続くＴＢＫ１およびＩＲＦ３のリン酸化を強く防止したことが示唆された（図１Ｃ）。化合物Ｗ１は、再現性よくＳＴＩＮＧ活性を阻止し、ＳＴＩＮＧの機能、ＳＴＩＮＧのリン酸化、ならびにＴＢＫ１およびＩＲＦ３のリン酸化に必要なＳＴＩＮＧ輸送を効果的に防止した（図１Ｄ）。したがって、Ｗ１は、ＳＴＩＮＧに結合し、ヒト細胞においてＳＴＩＮＧの機能を妨害する。
ＭＥＦをＷ１で処置し、次に細胞質ＤＮＡ（ＩＳＤ）で刺激し、ｑＰＣＲによるＣｘｃｌ１０発現ならびにＴＢＫ１およびＩＲＦ３のＳＴＩＮＧ依存性リン酸化を調べた。図１Ｅは、図１Ａと同様に処置された、ＳＴＩＮＧ、ホスホ－ＴＢＫ１（ｐＴＢＫ１）およびホスホ－ＩＲＦ３（ｐＩＲＦ３）のＭＥＦにおけるウエスタンブロット分析を示す。図１Ｆは、図１Ａと同様に処置された、ＭＥＦにおける共焦点分析を示す。図１Ｇは、図１Ａと同様に処置された、ＭＥＦにおけるｑＰＣＲを示す。図１Ｅ～図１Ｇは、Ｗ１が、ＳＴＩＮＧ活性化を阻害することができたことを示す。ＩＳＤに応答したＳＴＩＮＧ誘導性サイトカインＣｘｃｌ１０の産生は、化合物Ｗ１の存在下で劇的に低下した。
図１Ｈは、Ｗ１で処置されたノックアウト（ＴＫＯ）マウス（４週齢のＴＫＯマウスに、週２回で５ヶ月間、Ｗ１（２５μｇ／マウス）の腹腔内投与を受けた）の生存率を示す。対照として５％ＤＭＳＯの生理食塩水を投与した（２１０）。
図２Ａは、２４時間、類縁体Ｗ２化合物（５０μＭ、２５μＭ、および１０μＭの濃度で）を用いて処置され、３μｇ／ｍｌで二本鎖ＤＮＡ（ＩＳＤ）を用いてトランスフェクトされたｈＴＥＲＴ－ｐＩＦＮβ－Ｇｌｕ細胞を示す。ＩＳＤのトランスフェクション後２４時間でのルシフェラーゼ誘導によりＩＦＮβ発現の阻害を測定した。ＩＳＤのみの処置を対照として使用した。図２Ｂは、図２Ａと同様にＷ２処置あり／なしでのＩＳＤトランスフェクション後６時間での正常なｈＴＥＲＴ細胞におけるＩＦＮβのｑＰＣＲを示す。図２Ｃは、（図２Ａと同様に）Ｗ２あり／なしでのＩＳＤトランスフェクション後６時間で実行された、ＳＴＩＮＧ、ホスホ－ＳＴＩＮＧ（ｐＳＴＩＮＧ）、ホスホ－ＴＢＫ１（ｐＴＢＫ１）およびホスホ－ＩＲＦ３（ｐＩＲＦ３）のウエスタンブロット分析を示し、ＩＳＤのみの処置を対照として使用した。図２Ｄは、（図２Ａと同様に）Ｗ２あり／なしでのＩＳＤトランスフェクション後６時間でｈＴＥＲＴ細胞において実行されたＩＦＮβルシフェラーゼアッセイを示し、ＩＳＤのみの処置を対照として使用した。図２Ｅは、（図２Ａと同様に）Ｗ２あり／なしでのＩＳＤトランスフェクション後６時間でｈＴＥＲＴ細胞において実行されたＣｘｃｌ１０のｑＰＣＲを示し、ＩＳＤのみの処置を対照として使用した；
図２Ｆは、（図２Ａと同様に）Ｗ３あり／なしでのＩＳＤトランスフェクション後６時間でｈＴＥＲＴ細胞において実行された、ＳＴＩＮＧ、ｐＳＴＩＮＧ、β－アクチンおよびｐＩＲＦ３のウエスタンブロット分析を示し、ＩＳＤのみの処置を対照として使用した。
図３Ａは、５０μＭでのＷ１１およびＷ１５が、ｈＴＥＲＴ－ｐＩＦＮβ－Ｇｌｕ細胞上に２４時間配置され、細胞が３μｇ／ｍｌで二本鎖ＤＮＡ（ＩＳＤ）を用いてトランスフェクトされたことを示す。ＩＳＤのトランスフェクション後２４時間でのルシフェラーゼ誘導によりＩＦＮβ発現の阻害を測定した。図３Ｂは、処置あり／なしでのＩＳＤトランスフェクション後６時間で実行された、ｐＴＢＫ１、ｐＩＲＦ３およびｐＳＴＩＮＧ（対照：ＳＴＩＮＧ、およびβ－アクチン）のウエスタンブロット分析を示す。図３Ｃは、阻害剤あり／なしでのＩＳＤトランスフェクション後６時間で実行された、ＩＲＦ３転座についての共焦点分析を示し、ＭｏｃｋおよびＩＳＤのみの処置を対照として使用した。図３Ｄは、阻害剤あり／なしでのＩＳＤトランスフェクション後６時間で正常なｈＴＥＲＴ細胞において実行された、ＩＦＮβ１のｑＰＣＲを示す。Ｈ－１５１（Ｎ－（４－エチルフェニル）－Ｎ’－１Ｈ－インドール－３－イル－ウレア、ＣＡＳ ９４１９８７－６０－６、ＩＣ５０ ０．４７±０．２３μＭ）は、合成ＳＴＩＮＧ阻害剤（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ、サンディエゴ、ＣＡ）であり、対照として使用した（２４０）。図３Ｅは、阻害剤あり／なしでのＩＳＤトランスフェクション後６時間で正常なｈＴＥＲＴ細胞において実行された、Ｃｘｃｌ１０のｑＰＣＲを示す。図３Ｆは、阻害剤あり／なしでのＩＳＤトランスフェクション後６時間で正常なｈＴＥＲＴ細胞において実行された、ＣＣＬ５のｑＰＣＲを示す。図３Ｇは、処置あり／なしでのＩＳＤトランスフェクション後６時間で実行された、ｐＴＢＫ１、ｐＩＲＦ３およびｐＳＴＩＮＧ（対照：ＳＴＩＮＧ、およびβ－アクチン）のウエスタンブロット分析を示す。図３Ｈ 図３Ａと同様に処置されたＭＥＦにおいて実行されたＩＦＮβ１のｑＰＣＲ。図３Ｉ 図３Ａと同様に処置されたＭＥＦにおいて実行されたＣＣＬ５のｑＰＣＲ。
Ｅ１３．５胚から標準手順によりマウス胎児線維芽細胞（ＭＥＦ）を得た。骨髄由来マクロファージ（ＢＭＤＭ）を８～１０週齢のＷＴおよびＴｒｅｘ１ ＫＯ（ＴＫＯ）マウスの後肢大腿骨から単離した。骨髄由来の造血細胞を、１０ｎｇ／ｍｌのマウス組換えコロニー刺激因子（Ｍ－ＣＳＦ、Ｒ＆Ｄシステムズ）を含む完全ＤＭＥＭ（インビトロジェン）で１０～１４日間培養した。
図４Ａは、５０μＭの濃度でＳＴＩＮＧの化合物Ｗ１～Ｗ５のＩＳＤを用いてトランスフェクトされた細胞に対する化合物Ｗ１～Ｗ５の阻害効果を示し、化合物Ｗ１～Ｗ５は、ルシフェラーゼを駆動するＩ型ＩＦＮβプロモータおよびＳＥＡＰを駆動するＣＭＶプロモータを用いて１５時間安定してトランスフェクトされ、３μｇ／ｍｌで二本鎖ＤＮＡを用いてトランスフェクトされたｈＴＥＲＴ細胞上に配置された。ＩＳＤのトランスフェクション後２４時間でのルシフェラーゼ誘導によりＩＦＮβ発現の阻害を測定し、Ｍｏｃｋが示され（２１０）、ＩＳＤ処置のみ（２２０）は、対照として使用された。
図４Ｂは、５μＭの濃度でＳＴＩＮＧの化合物Ｗ１～Ｗ２６のＩＳＤを用いてトランスフェクトされた細胞に対する化合物Ｗ１～Ｗ２６の阻害効果を示し、化合物Ｗ１～Ｗ２６は、ルシフェラーゼを駆動するＩ型ＩＦＮβプロモータおよびＳＥＡＰを駆動するＣＭＶプロモータを用いて１５時間安定してトランスフェクトされ、３μｇ／ｍｌで二本鎖ＤＮＡを用いてトランスフェクトされたｈＴＥＲＴ細胞上に配置された。ＩＳＤのトランスフェクション後２４時間でのルシフェラーゼ誘導によりＩＦＮβ発現の阻害を測定し、Ｍｏｃｋが示され（２１０）、ＩＳＤ処置のみ（２２０）は、対照として使用された。
図５Ａは、２ヶ月間、週３回、ＰＢＳで処置され、実験の最後で心臓組織に対してヘマトキシリンおよびエオジン（Ｈ＆Ｅ）で染色した、野生型マウスからの心臓組織の写真を示す。図５Ｂは、２ヶ月間、週３回、阻害剤Ｗ１５（２００μｇ／マウス）で処置され、実験の最後で心臓組織に対してヘマトキシリンおよびエオジン（Ｈ＆Ｅ）で染色した、野生型マウスからの心臓組織の写真を示す。図５Ｃは、２ヶ月間、週３回、ＰＢＳで処置され、実験の最後で心臓組織に対してヘマトキシリンおよびエオジン（Ｈ＆Ｅ）で染色した、Ｔｒｅｘ１ ＫＯマウスからの心臓組織の写真を示す。図５Ｄは、２ヶ月間、週３回、阻害剤Ｗ１５（２００μｇ／マウス）で処置され、実験の最後で心臓組織に対してヘマトキシリンおよびエオジン（Ｈ＆Ｅ）で染色した、Ｔｒｅｘ１ ＫＯマウスからの心臓組織の写真を示す。
図５Ｅは、２ヶ月間、週３回、ＰＢＳ（２１０）または阻害剤Ｗ１５（２００μｇ／マウス）で処置された野生型マウス（２２５）およびＴｒｅｘ１ ＫＯマウス（２３５）の心臓組織のｑＰＣＲで測定されたＴＮＦの倍率変化のプロットを示す。図５Ｆは、２ヶ月間、週３回、ＰＢＳ（２１０）または阻害剤Ｗ１５（２００μｇ／マウス）で処置された野生型マウス（２２５）およびＴｒｅｘ１ ＫＯマウス（２３５）の心臓組織のｑＰＣＲで測定されたＩＬ－６の倍率変化のプロットを示す。図５Ｇは、２ヶ月間、週３回、ＰＢＳ（２１０）または阻害剤Ｗ１５（２００μｇ／マウス）で処置された野生型マウス（２２５）およびＴｒｅｘ１ ＫＯマウス（２３５）の心臓組織のｑＰＣＲで測定されたＩＬ－１βの倍率変化のプロットを示す。
図６は、０．５％ＤＭＳＯ中、５μＭでの選択的ＳＴＩＮＧ阻害剤であるＨ－１５１（２４０）（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ、サンディエゴ）と比較して、化合物Ｗ１５、Ｗ２８～Ｗ３５を用いて処置された、ルシフェラーゼを駆動するＩ型ＩＦＮβプロモータおよびＳＥＡＰを駆動するＣＭＶプロモータを用いて安定してトランスフェクトされたｈＴＥＲＴに対して実行されたｑＰＣＲ分析を示す。２４時間のＩＳＤを用いる刺激後２４時間でのルシフェラーゼ誘導によりＣｘｃｌ１０発現の阻害を測定し、Ｍｏｃｋが示され（２１０）、ＩＳＤ処置のみ（２２０）は、対照として使用された。
実施例２：
結合アッセイのためのＳＴＩＮＧタンパク質の精製：ヒトＳＴＩＮＧ ＣＢＤ－ＣＴＴ（１５２～３７９）をコードするＤＮＡ配列を、ＮｄｅＩ／ＸｈｏＩ部位の間でｐＥＴ ２６ｂ－６ＸＨｉｓ－ｐｅｌＢ（－）ベクターに挿入した（ＳＴＩＮＧ１５２－３７９Ｈ）。大腸菌（E. coli）ＢＬ２１ ＤＥ３ ＲＩＰＬ Ｃｏｄｏｎ Ｐｌｕｓ細胞でタンパク質を発現させた。大腸菌（E. coli）細胞を、０．２ｍＭ ＩＰＴＧにより誘導し、細胞密度が０．５～０．６に到達したら、１０℃で一晩増殖させた。細胞をスピンダウンさせて、細胞溶解緩衝液（２０ｍＭトリス ｐＨ７．５、３００ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＤＴＴおよびプロテアーゼ阻害剤カクテル錠（完全ＥＤＴＡフリー、ロシュ１１８７３５８０００１）に溶解した。タンパク質ライセートをＥｍｕｌｓｉＦｌｅｘ－Ｃ３フレンチプレス（Ａｖｅｓｔｉｎ，Ｉｎｃ．）を使用してフレンチプレスし（１０～１５回）、イミダゾールを最終濃度５０ｍＭまで添加した。細胞片を２０，０００ｒｐｍ、４℃での遠心分離により除去した。上清を、非常に低速で５ｍｌ ＨｉｓＴｒａｐ ＨＰカラム（ＧＥヘルスケア１７－５２４７－０１）にアプライした。細胞ライセートをアプライする前、５０ｍＭイミダゾールを含む細胞溶解緩衝液でカラムを平衡化した。ＳＴＩＮＧタンパク質を含むカラムを、３カラム体積の細胞溶解／結合緩衝液を使用して、徹底的にウォッシュした。溶出緩衝液（２０ｍＭトリス ｐＨ７．５、３００ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＤＴＴ、３００ｍＭイミダゾール）でタンパク質を溶出させた。溶出画分を、Ｓ２００クロマトグラフィカラムにアプライし、純粋なＳＴＩＮＧ二量体を単離した。ＳＴＩＮＧタンパク質二量体を含む画分を溜め、遠心分離し、将来の使用のために瞬間冷凍した。
実施例３：
サーマルハイスループットスクリーニング：温度制御を備えたフルオロメータ（３２０ウェルキャパシティを有するｑＰＣＲ装置）を使用して、精製ＳＴＩＮＧ（ＳＴＩＮＧ１５２－３７９Ｈ）の変性プロファイルを校正した。これが確立されると、精製ＳＴＩＮＧ（５μｌ；１μＭ）を２．５ｕｌのＤＭＳＯおよび化合物（２．５％ＳＹＰＲＯオレンジを有する最終１％ＤＭＳＯと混合した。全反応混合物は５０μＭ ＨＥＰＥＳおよび１００ｍＭ ＮａＣｌ中で１０μＬであった。ＳＹＰＲＯオレンジは、非特異的に疎水性表面に結合する。タンパク質の折りたたみ構造がほどけると、曝露された疎水性表面は、染料と結合し、水を排除することにより蛍光が増加することになる。安定性曲線およびその中間値（溶融温度、Ｔｍは、疎水性露出温度、Ｔｈとしても既知である）は、温度を徐々に上げてタンパク質の折りたたみ構造をほどき、各点での蛍光を測定することにより得られた。曲線は、ＳＴＩＮＧのみおよびＳＴＩＮＧ＋小分子について測定され、ΔＴＭを算出した。温度ランプは、０．１セ氏／秒であった。およそ２５０，０００個の化合物をスクリーニングした。
実施例４：
ルシフェラーゼアッセイ：インターフェロン－ベータプロモータの制御下でルシフェラーゼ遺伝子を、およびＣＭＶプロモータの制御下でＳＥＡＰ遺伝子を安定して発現する）ｈＴＥＲＴ－ＢＪ１テロメラーゼ線維芽細胞（ｈＴＥＲＴ－ｐＩＦＮβ－Ｇｌｕ）を、Ｂａｒｂｅｒ研究室で生成した。ＧｅｎｅＣｏｐｏｅｉａからのＳｅｃｒｅｔｅ－Ｐａｉｒデュアルル発光アッセイキットを使用し、メーカーのプロトコルにしたがってルシフェラーゼアッセイを実行した。
実施例５：
イムノブロット分析：等量のタンパク質をドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）－ポリアクリルアミドゲルで分解し、その後、ポリフッ化ビニリデン（ＰＶＤＦ）膜（ミリポア）に移した。５％ブロッキング試薬を用いてブロックした後、膜を種々の一次抗体（および適切な二次抗体）とインキュベートした。強化化学発光システムＥＣＬ（サーモサイエンティフィック）を使用して画像を分解し、オートラジオグラフィー（コダック）により検出した。抗体：以前、Ｉｓｈｉｋａｗａら、２００８年で説明されたように、ＳＴＩＮＧに対するウサギポリクローナル抗体を我々の研究室で開発した；他の抗体は、以下のソース：β－アクチン（シグマアルドリッチ）、ｐ－ＩＲＦ３（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ）、ＩＲＦ３（サンタクルーズバイオテクノロジー）、ｐ－ｐ６５（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ）、ｐ６５（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ）、ｐ－ＴＢＫ１（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ）、ＴＢＫ１（アブカム）、ｃＧＡＳ（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ）から得た。
実施例６：
インターフェロンβＥｌｉｓａ分析：インビトロジェンからのＩＦＮβヒトＥＬＩＳＡキットまたはＰＢＬ Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ ＳｏｕｒｃｅからのヒトＩＦＮβＥＬＩＳＡキットのいずれかを使用し、メーカーのプロトコルにしたがって、インターフェロンβＥｌｉｓａを実行した。
実施例７：
免疫蛍光顕微鏡法：細胞を培養し、Ｌａｂ－Ｔｅｋ ＩＩチャンバスライド上、それらの適切な培地中で処置した。細胞を４％パラホルムアルデヒドで１５分間、３７℃で固定し、０．０５％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ－１００を用いて室温で５分間透過処理した。ウサギ抗ＳＴＩＮＧポリクローナル、ウサギ抗ＩＲＦ３（サンタクルーズバイオテクノロジー）またはウサギ抗ｐ６５（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ）、続いて蛍光結合二次抗体（ＦＩＴＣヤギ抗ウサギ）（インビトロジェン）を用いて免疫染色を実行した。
実施例８：
定量リアルタイムＰＣＲ（ｑＰＣＲ） Ｍ－ＭＬＶ逆転写酵素（プロメガ）を使用して全ＲＮＡを逆転写した。Ｔａｑｍａｎ遺伝子発現アッセイ（アプライドバイオシステムズ）を使用して、自然免疫遺伝子および炎症性サイトカインについてリアルタイムＰＣＲを実行した。
実施例９：
マウス処置：ヘテロマウスを交配させることにより、Ｔｒｅｘ１ヘテロノックアウトマウス（Ｔｒｅｘ１＋／－）を生成した。各遺伝子に対して市販ベンダー（Ｔｒａｎｓｎｅｔｙｘ）が設計した特異的プローブを用いるリアルタイムＰＣＲを使用して、尾部生検からのマウス遺伝子型を決定した。Ｔｒｅｘ１ ＫＯ（ＴＫＯ）マウス（４～５週齢）に、マウス１匹あたり２５μｇのＺ８１１をＰＢＳ中１％ＤＭＳＯ２００μＬ中で腹腔内注射した。週３回、５ヶ月間、マウスに注射した。生存率を評価した。
実施例１０：
病理組織学。マウスを安楽死させ、心臓組織を１０％ホルマリンで４８時間固定した。
実施例１１：
強力な抗体および細胞毒性Ｔ細胞応答を促進するための免疫系の刺激は、微生物感染および癌から我々を保護するために不可欠である（１）。これらの応答は、細胞自然免疫センサー、例えばＳＴＩＮＧ、ＲＩＧ－Ｉ／ＭＤＡ５、またはＴｏｌｌ様受容体により制御され、主に病原体由来の核酸を認識することを通じた細胞の微生物感染、炎症誘発性サイトカインを含む多数の宿主防御関連タンパク質の転写を誘発するイベントを検出するように進化してきている。しかし、近年、これらの同じ経路の調節解除（慢性活性化）が多種多様の自己免疫疾患を引き起こす可能性があることが明らかになっている。
アッセイを設計し、ハイスループットスクリーニングを実行して、ＳＴＩＮＧに結合した小分子化合物を検出した。スクリーニング後、ＳＴＩＮＧ結合および阻害分子のファミリーである２５０，０００個の化合物を検出した。意外なことに、化合物は、ＳＴＩＮＧ依存性疾患および他の形態の慢性的な自然免疫による疾患を予防するのに有用である可能性がある。
サイトカイン過剰産生は、炎症性疾患の原因に関与していることが知られている。多くの患者は、高力価の抗核酸抗体（ＡＮＡ）、循環ＤＮＡまたはさらにはヌクレオソームを示す。そのため自己ＤＮＡは、おそらく、自己と外来のヌクレオチドとを区別できないことが原因である異常な自然免疫シグナル伝達を有するこれらのタイプの疾患を潜在的に発現することに関係している。ＳＴＩＮＧ制御サイトゾルＤＮＡ亢進自然免疫経路の発見は、その後、自己免疫／自己炎症性疾患におけるこの経路のもっともらしい関与についての研究につながった。いくつかの動物モデルは、炎症性疾患を示すことが認められている。例えば、デオキシリボヌクレアーゼＩ（ＤＮアーゼＩ）欠損マウスは、免疫複合体型腎炎などの炎症性自己免疫症状を示す。より深刻なことに、マクロファージリソソームＤＮＡエンドヌクレアーゼＤＮアーゼＩＩ欠損マウスは、Ｉ型ＩＦＮ過剰産生の毒性作用のために出生前に死亡する。ＤＮアーゼＩＩＩ（ＴＲＥＸ１とも呼ばれる）欠損マウスは、炎症関連疾患を示し、平均寿命は２ヶ月である。ＴＲＥＸ１などのＤＮアーゼ欠損を有するヒト患者は、エカルディ・グティエール症候群（ＡＧＳ）と呼ばれる重症型の全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）に罹患している。これらの障害は、宿主が自己ＤＮＡを分解することが不能になり、それが蓄積してＳＴＩＮＧ感知経路を活性化し、慢性の有害なサイトカイン産生を生成することにより引き起こされることが現在知られている。確かに、ＤＮアーゼＩＩまたはＤＮアーゼＩＩＩの欠損マウスは、ＳＴＩＮＧ欠損バックグラウンドで交配すると、完全に生存可能である。ＳＴＩＮＧはまた、炎症により誘導される癌および炎症性腸疾患（ＩＢＤ）にも影響を与えることが示されている（その全体があらゆる目的のために参照により本明細書に組み込まれている、タイトルがＣＡＮＣＥＲ ＴＲＥＡＴＭＥＮＴ ＡＮＤ ＤＩＡＧＮＯＳＩＳで、発明者がＧｌｅｎ Ｎ．Ｂａｒｂｅｒの、２０１９年２月２５日に出願された米国特許出願第１６／２８４，９７５号明細書）。最後に、ＳＴＩＮＧを恒常的に活性化させるＳＴＩＮＧ遺伝子それ自体の突然変異は、乳幼児期に発症したＳＴＩＮＧ関連血管障害（ＳＡＶＩ）（全身性炎症ならびに手指、足指、鼻、頬、および耳の激しい鱗屑性病変）を有する患者で説明されている（２６）。集合的に、ＳＴＩＮＧ経路は、ヒトにおける多種多様の炎症性疾患を予防するのを支援するために、治療的に制御される可能性がある新規標的を提供する場合がある。ＳＴＩＮＧ機能に結合し、阻害する小分子および新規類縁体の予期せぬ発見は、慢性ＳＴＩＮＧ関連自己炎症性疾患の処置において有用である可能性がある。
２つの新規ＳＴＩＮＧベースのアッセイは、ハイスループットスクリーニングで使用される。これらのアッセイを使用すると、ＳＴＩＮＧに結合しその特異的シグナル伝達を阻害する化合物を同定することができる。構造に基づいて、化学は、新規の一連のＳＴＩＮＧ阻害剤を生成するために開発されている。鉛化合物は、さらなる評価、炎症性疾患の予防のために、選択されている。鉛化合物はＳＴＩＮＧに結合して安定化し、全身投与することができる。化合物はヒトおよびマウス特異的であり、ＡＧＳをインビボで予防することができる（生存率は、数ヶ月にわたって有意に改善された）。意外なことに、抗炎症活性を示す新規ＳＴＩＮＧ阻害剤は、多種多様の自己炎症性障害の処置にとって有用である可能性がある。
新規ＳＴＩＮＧ活性化化合物の開発：精製ＳＴＩＮＧタンパク質をベイトとして使用し、サーマルシフトアッセイ（ＴＳＡ）を使用して結合している化合物を同定した。エナミンライブラリを使用して達成された、２５０，０００個のスクリーニングされた化合物のうち、いくつかのＳＴＩＮＧ結合小分子を、ＳＴＩＮＧシグナル伝達を阻害するそれらの能力について調べた。サイトゾルＤＮＡ種の存在下、ＳＴＩＮＧは活性化され、Ｉ型ＩＦＮなどのサイトカインの転写を促進するようになる。その後、サイトゾルＤＮＡ種がＩ型インターフェロン（ＩＦＮ）プロモータを活性化するのを防止するそれらの能力について、ＴＳＡを介してＳＴＩＮＧに結合する化合物を、生細胞アッセイを使用して調べた。このアッセイは、ルシフェラーゼを駆動するＩ型ＩＦＮプロモータおよびＳＥＡＰを駆動するＣＭＶプロモータを用いて安定してトランスフェクトされた不死化ヒト線維芽細胞（ｈＴＥＲＴ）（ｈＴＥＲＴ－ｐＩＦＮβ－Ｇｌｕ）を含んでいた。生細胞アッセイは、Ｂａｒｂｅｒラボで開発され、特許を取得している。サイトゾルＤＮＡ種に応答したＳＥＡＰではなく、Ｉ型ＩＦＮプロモータの活性化およびルシフェラーゼの転写を防止する小分子の能力を評価した。典型的にＣＤＮによるＳＴＩＮＧの活性化は、同様に、転写因子ＮＦ－κＢおよびＩＲＦ３を活性化し、それらは両方ともＩ型ＩＦＮプロモータの転写刺激を誘導することが必要であるが、ＣＭＶプロモータは誘導しない（ＩＲＦ３およびＮＦ－κＢ転写因子結合部位は、ＣＭＶプロモータに含まれていない）。したがって、第１のスクリーニング（ＨＴＳ）において同定された小分子によりＳＴＩＮＧ活性化が阻害されると、ルシフェラーゼのレベルは、サイトゾルＤＮＡのトランスフェクションに応答して低下するはずである。
ＳＴＩＮＧシグナル伝達は、そのような炎症性疾患を促進する際に重要な役割を果たす。そのため、新規ＳＴＩＮＧ阻害剤は、ＳＴＩＮＧ依存性疾患および他の形態の慢性的な自然免疫による疾患を予防する際に有用であり得る。他の技術は、その全体があらゆる目的のために参照により本明細書に組み込まれている、タイトルがＳＭＡＬＬ ＭＯＬＥＣＵＬＡＲ ＩＮＨＩＢＩＴＯＲＳ ＯＦ ＳＴＩＮＧ ＳＩＧＮＡＬＩＮＧ ＣＯＭＰＯＳＩＴＩＯＮＳ ＡＮＤ ＭＥＴＨＯＤＳ ＯＦ ＵＳＥで、２０２１年４月３０日に出願され、発明者がＧｌｅｎ Ｎ．Ｂａｒｂｅｒの米国実用特許出願第１７／２４６，４８０号明細書に開示されている。
実施例１２：
化合物Ｗ１の合成。
５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－アミン（０．１ｇ、１当量、０．４９７ｍｍｏｌ）および２ーメチル－４－ニトロベンゼンスルホニルクロリド（０．１４ｇ、１．２当量、０．５９６ｍｍｏｌ）をピリジン（２０ｍＬ）中で混合し、混合物を１００℃で１６時間加熱した。室温まで冷却した後、ピリジンを減圧下で蒸発させ、残渣を逆相ＨＰＬＣ（水／メタノール、２～８分の０～５０％、３０ｍＬ／分、カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ１００×１９ｍｍ）により精製し、２－メチル－４－ニトロ－Ｎ－（５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ベンゼンスルホンアミド（Ｗ１、０．０９ｇ）を薄茶色の固体として与えた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６），δ，ｐｐｍ：１２．３１（ｓ，２Ｈ），８．３７～７．９７（ｍ，３Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2024521048000018
実施例１３：
化合物Ｗ２の合成。
Figure 2024521048000019
２－イソプロピル－４－メチル－６－（ピペラジン－１－イル）ピリミジン（０．１ｇ、１当量、０．４５４ｍｍｏｌ）、４－（クロロメチル）－２－（３，４－ジメトキシフェニル）チアゾール塩酸塩（０．１３９ｇ、１当量、０．４５４ｍｍｏｌ）およびＮ－イソプロピル－Ｎ－メチルプロパン－２－アミン（０．１２９ｇ、２．２当量、０．９９９ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍＬ）中で混合し、混合物を７８℃で１６時間加熱した。室温まで冷却した後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を逆相ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル、カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ１００×１９ｍｍ）により精製し、２－（３，４－ジメトキシフェニル）－４－（（４－（２－イソプロピル－６－メチルピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）チアゾール（Ｗ２、０．１０５ｇ）を、黄色固体として与えた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６），δ，ｐｐｍ：８．０７（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｍ，１Ｈ），０．９７～０．８２（ｍ，２Ｈ），０．６２（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４５４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４：
中間体６６０の合成。
トリエチルアミン（０．ｇ、１．１当量、ｍｍｏｌ）を、エタノール（１００ｍＬ）中の２，４－ジクロロ－６－メチルピリミジン（３ｇ、１当量、ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ｇ、１当量、ｍｍｏｌ）を得られた溶液に添加し、得られる混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、水（１００ｍＬ）を残渣に添加した。混合物をジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機相をまとめて、塩水（２×３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で乾燥状態まで濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム／ＭＴＢＥ）により精製し、４－（２－クロロ－６－メチルピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６６０）（３．５ｇ）を与えた。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３１３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2024521048000020
実施例１５：
中間体６１０の合成。
ジオキサン（１０ｍＬ）中の４－（２－クロロ－６－メチルピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（０．５ｇ、１当量、１．６ｍｍｏｌ）の溶液にジメチルアミンの水溶液（４０％、２．５ｍＬ）を添加し、混合物を１００℃で１６時間加熱した。室温まで冷却した後、溶媒を減圧下で蒸発させ、水（３０ｍＬ）を残渣に添加した。混合物をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機相をまとめて、塩水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で乾燥状態まで濃縮した。得られた残渣をトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）に溶解し、混合物を室温で４８時間撹拌し、その後乾燥状態まで濃縮して、Ｎ，Ｎ，４－トリメチル－６－（ピペラジン－１－イル）ピリミジン－２－アミンジトリフルオロアセテート（６１０、０．５８ｇ）を与え、さらなる精製なしで次のステップにおいて使用した。ＬＣＭＳ：２２２．２ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2024521048000021
実施例１６：
表ＩＩＩに示されたアミンを使用し、中間体６１０（上記を参照されたい）について説明された手順にしたがった、中間体６２０～６５０の合成。
Figure 2024521048000022
Figure 2024521048000023
実施例１７：
化合物Ｗ３の合成。
Ｎ，Ｎ，４－トリメチル－６－（ピペラジン－１－イル）ピリミジン－２－アミンジトリフルオロアセテート（６１０、０．１ｇ、１当量、０．２２２ｍｍｏｌ）、４－（クロロメチル）－２－（３，４－ジメトキシフェニル）チアゾール塩酸塩（０．０６８ｇ、１当量、０．２２２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．１５３ｇ、５当量、１．１１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）に懸濁し、混合物を室温で２４時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、水（３０ｍＬ）を残渣に添加した。混合物をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機相をまとめて、塩水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で乾燥状態まで濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル、カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ１００×１９ｍｍ）により精製し、４－（４－（（２－（３，４－ジメトキシフェニル）チアゾール－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ，Ｎ，６－トリメチルピリミジン－２－アミン（Ｗ３、０．０６２ｇ）を黄色固体として与えた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．４５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．９１（ｓ，１Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，６Ｈ），３．６７（ｓ，２Ｈ），３．５４（ｓ，４Ｈ），３．３２（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，４Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４５５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2024521048000024
実施例１８：
化合物Ｗ３について説明された手順にしたがった、化合物Ｗ６～Ｗ２４の合成。化合物、構造、および特性データを表ＩＶに示す。
Figure 2024521048000025
Figure 2024521048000026
Figure 2024521048000027
Figure 2024521048000028
Figure 2024521048000029
Figure 2024521048000030
Figure 2024521048000031
Figure 2024521048000032
Figure 2024521048000033
Figure 2024521048000034
実施例１９：
中間体６７０の合成。
Figure 2024521048000035
ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１ｇ、１当量、５．３７ｍｍｏｌ）、４－（クロロメチル）－２－（３，４－ジメトキシフェニル）チアゾール塩酸塩（１．６４ｇ、１当量、５．３７ｍｍｏｌ）および炭酸カルシウム（３．７ｇ、５当量、２６．８５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１５０ｍＬ）に懸濁し、混合物を室温で２４時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、水（３００ｍＬ）を残渣に添加した。混合物をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相をまとめて、塩水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で乾燥状態まで濃縮した。得られた残渣をトリフルオロ酢酸（３０ｍＬ）に溶解し、混合物を室温で４８時間撹拌し、その後乾燥状態まで濃縮して、２－（３，４－ジメトキシフェニル）－４－（ピペラジン－１－イルメチル）チアゾールトリフルオロアセテート（６７０）（２．４ｇ）を与え、さらなる精製なしで次のステップにおいて使用した。ＬＣＭＳ：３２０．２ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２０：
化合物Ｗ４の合成。
ジオキサン（１０ｍＬ）中の６７０（０．１ｇ、１当量、０．１８２ｍｍｏｌ）の溶液に、４－クロロ－Ｎ，Ｎ，６－トリメチル－１，３，５－トリアジン－２－アミン（０．０３２ｇ、１当量、０．１８２ｍｍｏｌ）およびＮ－イソプロピル－Ｎ－メチルプロパン－２－アミン（０．１１８ｇ、５当量、０．９１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で１６時間加熱した。室温まで冷却した後、溶媒を減圧下で蒸発させ、水（３０ｍＬ）を残渣に添加した。混合物をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機相をまとめて、塩水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で乾燥状態まで濃縮した。得られた残渣を逆相ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル、カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ１００×１９ｍｍ）により精製し、４－（４－｛［２－（３，４－ジメトキシフェニル）－１，３－チアゾール－４－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－Ｎ，Ｎ，６－トリメチル－１，３，５－トリアジン－２－アミン（Ｗ４、０．０３３ｇ）を白色固体として与えた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．４４（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，３Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，６Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝２８．３Ｈｚ，６Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ＝３１．７Ｈｚ，８Ｈ），２．４１（ｓ，２Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４５６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2024521048000036
実施例２１：
化合物Ｗ４について説明された手順にしたがった、化合物Ｗ５およびＷ２５～Ｗ２８の合成。化合物および特性データを表Ｖに示す。
Figure 2024521048000037
Figure 2024521048000038
Figure 2024521048000039
実施例２３：
本明細書で使用されるような用語「官能性」は、ナノ阻害剤がＳＴＩＮＧを活性化するための生物学的活性を有することを意味する。本発明のＳＴＡ組成物は、癌、炎症および他の障害の処置にとって有用である。用語「治療レベル」は、通常の生理的レベルを上回るナノ阻害剤のレベル、またはナノ阻害剤組成物の投与前の被験者におけるレベルを指す。本明細書で提供されるように、組成物は、輸送ビヒクルを含む。本明細書で使用されるように、用語「輸送ビヒクル」は、核酸を含む生物学的に活性のある薬剤の投与に関連して使用するために一般に意図されている任意の標準的な医薬担体、希釈剤、賦形剤などを含む。本明細書に記載の組成物および特に輸送ビヒクルは、ナノ阻害剤を標的細胞に送達させることができる。実施形態において、輸送ビヒクルは、脂質ナノ粒子である。
用語「ポリマー共役脂質」は、脂質と共役したポリマー（例えば、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリプロピレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリ（Ｎ－（２－ヒドロキシプロピル）メタクリルアミド）ならびにメトキシ（ＯＣＨ３）、アミノ（ＮＨ２）、カルボキシル（ＣＯＯＨ）、およびヒドロキシル（ＯＨ）部分を含む異なる官能基を有するＰＥＧ化リポソーム）を意味する。例えば、ＰＥＧは、ミリストイルジグリセリドと共役してＤＭＧ－ＰＥＧ２０００を生成することができる。代わりに、ＰＥＧは、（１８：０）ステアリン酸アシル鎖を有するホスファチジルエタノールアミンの水溶性誘導体であるＤＳＰＥと共役して、ＤＳＰＥ ＰＥＧ２０００を生成することができる。ＰＥＧ共役脂質は、アミン、カルボン酸、アジド、アルデヒド、チオール、およびヒドロキシル部分を含む種々の官能化ＰＥＧ末端基を組み込むことができる。ＰＥＧ共役脂質は、循環時間、薬物安定性、投与の異なる経路の適合性を改善し、標的とする薬物送達を達成するのを支援する。本発明の代替の実施形態において、分岐ポリマー（例えば、ポリ（オリゴ（エチレングリコール）メチルエーテルメタクリレート、すなわち、ポリ（トリ（エチレングリコール）メチルエーテルメタクリレート、ポリ（テトラ（エチレングリコール）メチルエーテルメタクリレート、ポリ（ペンタ（エチレングリコール）メチルエーテルメタクリレート、ポリ（ヘキサ（エチレングリコール）メチルエーテルメタクリレート、ポリ（ヘプタ（エチレングリコール）メチルエーテルメタクリレート、ポリ（オクタ（エチレングリコール）メチルエーテルメタクリレート、ポリ（ノアン（エチレングリコール）メチルエーテルメタクリレート）は、脂質と共役することができる。
ＰＥＧ共役脂質に加えて、「ステロール」または不飽和ステロイドアルコールは、ＬＮＰの安定性を高めるために使用することができる。ステロールには、天然ステロールおよび非天然の環結合を有するステロールが含まれ得る。ステロールは、ナノ阻害剤を細胞に導入する効率を補助するために使用することができる。ステロール成分の性質を変化させることで、ナノ阻害剤を細胞に導入する効率を変更することもできる。天然ステロールには、コレステロール、コレステロール硫酸塩、デスモステロール、スチグマステロール、ラノステロール、７－デヒドロコレステロール、ジヒドロラノステロール、ザイモステロール、ラトステロール、１４－デメチル－ラノステロール、８（９）－デヒドロコレステロール、８（１４）－デヒドロコレステロール、ＦＦ－ＭＡＳ、ジオスゲニン、デヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ）硫酸塩、ＤＨＥＡ、シトステロール、ラノステロール－９５、ザイモステノール、シトスタノール、カンペスタノール、カンペステロール、７－デヒドロデスモステロール、プレグネノロン、ジヒドロＴ－ＭＡＳ、デルタ５－アベナステロール、ブラシカステロール、ジヒドロＦＦ－ＭＡＳ、２４－メチレンコレステロール、３β－ヒドロキシ－７－オキソ－５－コレステン酸、７α－ヒドロキシ－３－オキソ－４－コレステン酸、３β，７α－ジヒドロキシ－５－コレステン酸、３β，７β－ジヒドロキシ－５－コレステン酸、３β－ヒドロキシ－５－コレステン酸、３－オキソ－４－コレステン酸、３β，７α，２４Ｓ－トリヒドロキシ－５－コレステン酸、３β，２４Ｓ－ジヒドロキシ－５－コレステン酸、３β，７α，２５－トリヒドロキシ－５－コレステン酸、および３β，２５－ＯＨ－７－オキソ－５－コレステン酸が含まれる。
「リン脂質」は、親水性ヘッド基およびアルコール部分に結合した脂肪族鎖を有する分子を意味する。ヘッド基、脂肪族鎖およびアルコールの性質は、多種多様のリン脂質を生成するために使用することができる。脂肪族鎖には、飽和アシル鎖、飽和アルキル鎖、不飽和アシル鎖、不飽和アルキル鎖、エーテル結合を有する飽和アシル鎖、エステル結合を有する飽和アルキル鎖、エーテル結合を有する不飽和アシル鎖およびエステル結合を有する不飽和アルキル鎖が含まれる。グリセロリン脂質およびスフィンゴミエリンは、アルコール部分に基づいて異なるリン脂質である。リン脂質には、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジン酸、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルグリセロール、カルジオリピン、ジパルミトイル、ジミリストイル、ジステアロイルホスファチジルコリン、ジオレオイル、ジステアロイルＰＣ、およびＬ－α－ホスファチジルコリンが含まれる。本発明の一実施形態において、リン脂質のアルコールは、Ｃ３アルコールであり得る。本発明の代替の実施形態において、リン脂質は、Ｃ４～Ｃ８アルコールを含むことができる。
「イオン化脂質」は、生理的ｐＨでは中性のままであるが、酸性条件下ではプロトン化される脂質分子のクラスである。イオン化脂質は、エンドソーム脱出を推進し、ＬＮＰの毒性を低下させる。イオン化脂質には、２－オクチルデカン酸７－［（２－ヒドロキシエチル）［８－（ノニルオキシ）－８－オキソオクチル］アミノ］ヘプチル、ＤＯＤＭＡ（ＭＢＮ３０５Ａ）、ＤＬｉｎ－ＫＣ２－ＤＭＡ、４－（ジメチルアミノ）ブタン酸（６Ｚ，９Ｚ，２８Ｚ，３１Ｚ）－ヘプタトリアコンタ－６，９，２８，３１－テトラエン－１９－イル（Ｄ－Ｌｉｎ－ＭＣ３－ＤＭＡ、またはＭＣ３）、８－｛（２－ヒドロキシエチル）［６－オキソ－６－（ウンデシルオキシ）ヘキシル］アミノ｝オクタン酸ヘプタデカン－９－イル（ＳＭ－１０２）、およびビス（２－ヘキシルデカン酸）［（４－ヒドロキシブチル）アザンジイル］ジ（ヘキサン－６，１－ジイル）（ＡＬＣ－０３１５）が含まれる。
用語「ＬＮＰ」は、脂質ナノ粒子を意味する。ＬＮＰは、脂質（例えば、ナノ粒子の凝集を防止するカチオン性脂質、非カチオン性脂質、共役脂質および／またはステロール）から作成された粒子、およびナノ阻害剤を表し、ナノ阻害剤は、脂質（例えば、ナノ阻害剤）内にカプセル化される。
本発明の一実施形態において、ＬＮＰ製剤は、核酸以外の４つの主要成分を有することができる。本発明の一実施形態において、ＬＮＰは、リン脂質、ステロール、イオン化脂質、およびポリマー共役脂質を含む。本発明の一実施形態において、ナノ阻害剤を生成するために、リン脂質はジステアロイルホスファチジルコリンであり得、ステロールはコレステロールであり得、イオン化脂質はＭＣ３であり得、ＰＥＧ共役脂質はＤＭＧ－ＰＥＧ２０００であり得、球状リポナノ粒子の直径は、およそ８８ｎｍであり得、およそは、＋－１０ｎｍを意味する。本発明の一実施形態において、コレステロールは、ＬＮＰ組成物の３５～４５％であり得る。本発明の一実施形態において、ＬＮＰは、ジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）、コレステロール、ＭＣ３様脂質およびＰＥＧ共役脂質を含む。リン脂質およびコレステロールは、ＬＮＰの安定性および構造完全性を推進する。イオン化脂質は、負電荷核酸との静電相互作用を推進し、細胞内送達を支援する。ポリマー共役脂質は、血清へのＬＮＰの溶解性、および粒子が凝集するのを防止することによる循環を改善するが、良好な生体適合性を保持し、良好な耐性特性を有する。本発明の一実施形態において、ナノ阻害剤粒子は、サイズがおよそ８８ｎｍであり得、およそは、プラスまたはマイナス１０パーセントを意味する。本発明の一実施形態において、阻害剤は、ナノ阻害剤におよそ５０％カプセル化されている。この範囲において、およそは、プラスまたはマイナス２０パーセントを意味する。本発明の代替の実施形態において、阻害剤は、ナノ阻害剤におよそ７５％カプセル化されている。この範囲において、およそは、プラスまたはマイナス１０パーセントを意味する。本発明の別の実施形態において、阻害剤は、ナノ阻害剤に少なくともおよそ９０％カプセル化されている。この範囲において、およそは、プラスまたはマイナス５パーセントを意味する。本発明の別の代替の実施形態において、阻害剤は、ナノ阻害剤におよそ９８％カプセル化されている。この範囲において、およそは、プラスまたはマイナス１パーセントを意味する。本発明の一実施形態において、阻害剤は、ＰＢＳ中のＬＮＰにおけるｄｓＤＮＡの濃度０．２ｍｇ／ｍＬで、ナノ阻害剤におよそ９８％カプセル化されている。静脈内（ｉ．ｖ．）注射後に延長された循環寿命を示すことができ、遠位部位（例えば、投与部位から物理的に分離された部位）で蓄積することができ、阻害剤を投与の部位に対して遠位の部位に送達することができるので、ＬＮＰは、全身の適用に極めて有用である。
本発明の一実施形態において、ジステアロイルホスファチジルコリン、コレステロール、ＭＣ３、およびＤＭＧ－ＰＥＧ２０００を含むＬＮＰは、エタノールに溶解し、水性緩衝液中、イオン化脂質が正帯電されるｐＨ（ｐＨは、およそ４、およそは＋－ｐＨ１を意味する）で阻害剤と迅速に混合される。得られる分散体は、その後、通常の生理食塩水緩衝液に対して透析され、残留エタノールを除去し、カチオン性脂質のｐＫａよりもｐＨを上げ（ｐＨは、およそ７．４、およそは、＋－ｐＨ０．５を意味する）、最終のナノ阻害剤を生成する。
実施例２４：
統計解析はすべて、スチューデントのｔ検定により実行された。データは、Ｐ＜０．０５の場合、有意差があるとみなされた。
等価物
当業者は、本明細書に記載の特定の実施形態および方法と等価である多くのものを認識するか、日常的な実験以上のことを使用しないで確認することができるであろう。そのような等価物は、本出願の範囲に包含されることが意図される。
本明細書で引用した特許、特許出願、および参考文献はすべて、参照により本明細書に明示的に組み込まれている。
本発明の方法、システム、および構成要素の代表的な実施形態は、本明細書で説明されている。別の場所で述べたように、これらの例示の実施形態は、例証の目的でのみ記載されており、限定するものではない。他の実施形態は可能であり、本発明に含まれる。そのような実施形態は、本明細書に含まれる教示に基づいて関連する技術分野の当業者に明らかになるであろう。例えば、上述した種々の図および実施形態で描かれている実際の形状とは無関係に、入口チューブの外径出口は、テーパ状または非テーパ状である可能性があり、出口チューブの外径入口は、テーパ状または非テーパ状である可能性があることが想定される。
したがって、本発明の広さおよび範囲は、上述の代表的な実施形態のいずれによっても限定されるべきではないが、以下の特許請求の範囲およびそれらの等価物にしたがってのみ定義されるべきである。

Claims (25)

  1. 式Ｉ：
    Figure 2024521048000040
     （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は独立して、－Ｈ、－ハロゲン、－（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、－（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル、－（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、－（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、－（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、－（Ｃ２～Ｃ６）アルケニル、－（Ｃ２～Ｃ６）アルキニル、－（Ｃ１～Ｃ６）ジアルキルエーテル、－（Ｃ１～Ｃ６）アルキル（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキルエーテル、－（Ｃ１～Ｃ６）アルキルアリールエーテル、－ニトロ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＳＨ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、および－Ｎ（（Ｃ１～Ｃ４）アルキル）２からなる群より選択され、Ｒ６、およびＲ７は独立して、－Ｈ、－ハロゲン、－（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、－（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル、－（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、－（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、－（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、－（Ｃ２～Ｃ６）アルケニル、－（Ｃ２～Ｃ６）アルキニル、－（Ｃ１～Ｃ６）ジアルキルエーテル、－（Ｃ１～Ｃ６）アルキル（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキルエーテル、－（Ｃ１～Ｃ６）アルキルアリールエーテル、－ニトロ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＳＨ、－ＳＯ２アルキル、－ＣＦ３、－（Ｃ１～Ｃ６）アルキルＣＦ３、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、および－Ｎ（（Ｃ１～Ｃ４）アルキル）２からなる群より選択され、Ｒ８は、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、および－Ｎ（（Ｃ１～Ｃ４）アルキル）２からなる群より選択され、Ｒ９は、炭素および窒素からなる群より選択される原子であり、Ｒ１０は、炭素、硫黄、窒素および酸素からなる群より選択される原子であり、Ｒ１１は、硫黄、窒素および酸素からなる群より選択される原子である）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、エステル、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体。
  2. Ｒ９が炭素である、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ１０が硫黄である、請求項１または２に記載の化合物。
  4. Ｒ１１が窒素である、請求項１から２のいずれか一項に記載の化合物。
  5. Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が－Ｈである、請求項１から２のいずれか一項に記載の化合物。
  6. Ｒ７が－ＣＨ３である、請求項１から２のいずれか一項に記載の化合物。
  7. Ｒ８が－Ｎ（ＣＨ３）２である、請求項１から２のいずれか一項に記載の化合物。
  8. Ｒ３が－ＯＣＨ３である、請求項１から２のいずれか一項に記載の化合物。
  9. Ｒ１が、－ＯＣＨ３、－ＣＦ３、および－ＣＨ２ＣＨ３からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
  10. Ｒ９が炭素であり、Ｒ１０が硫黄であり、Ｒ１１が窒素である、請求項１に記載の化合物。
  11. Ｒ６が－Ｈであり、Ｒ７が－ＣＨ３であり、Ｒ８が－Ｎ（ＣＨ３）２である、請求項１０に記載の化合物。
  12. Ｒ２、Ｒ４およびＲ５が－Ｈである、請求項１０または１１に記載の化合物。
  13. Ｒ３が－ＯＣＨ３である、請求項１１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
  14. Ｒ１が、－ＯＣＨ３、－ＣＦ３、および－ＣＨ２ＣＨ３からなる群より選択される、請求項１２から１３のいずれか一項に記載の化合物。
  15. Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が－Ｈであり、Ｒ７が－ＣＨ３であり、Ｒ８が－Ｎ（ＣＨ３）２であり、Ｒ９が炭素であり、Ｒ１０が硫黄であり、Ｒ１１が窒素である、請求項１に記載の化合物。
  16. Ｒ１が、－ＯＣＨ３、－ＣＦ３、および－ＣＨ２ＣＨ３からなる群より選択される、請求項１５に記載の化合物。
  17. ２－メチル－４－ニトロ－Ｎ－［５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－２－イル］ベンゼン－１－スルホンアミド；４－（４－｛［２－（３，４－ジメトキシフェニル）－１，３－チアゾール－４－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－Ｎ，Ｎ，６－トリメチル－１，２－ジヒドロピリミジン－２－アミン；Ｎ，Ｎ，４－トリメチル－６－［４－（｛２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－４－イル｝メチル）ピペラジン－１－イル］ピリミジン－２－アミン；４－（４－｛［２－（４－エチルフェニル）－１，３－チアゾール－４－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－Ｎ，Ｎ，６－トリメチルピリミジン－２－アミン；４－（４－｛［２－（４－エチルフェニル）－１，３－チアゾール－４－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－Ｎ，Ｎ，６－トリメチルピリミジン－２－アミン；Ｎ．Ｎ．４－トリメチル－６－［４－（｛２－［４－（プロパン－２－イル）フェニル］－１．３－チアゾール－４－イル｝メチル）ピペラジン－１－イル］ピリミジン－２－アミン；４－（４－｛［２－（４－シクロプロピルフェニル）－１．３－チアゾール－４－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－Ｎ．Ｎ．６－トリメチルピリミジン－２－アミン；４－［４－（｛２－［４－（１．１－ジフルオロエチル）フェニル］－１．３－チアゾール－４－イル｝メチル）ピペラジン－１－イル］－Ｎ．Ｎ．６－トリメチルピリミジン－２－アミンおよびＮ．Ｎ．４－トリメチル－６－［４－（｛２－［４－（２．２．２－トリフルオロエチル）フェニル］－１．３－チアゾール－４－イル｝メチル）ピペラジン－１－イル］ピリミジン－２－アミンからなる群より選択される、化合物。
  18. 請求項１から２のいずれか一項に記載の化合物を含み、さらに薬学的に許容され、生理学的に適合性がある賦形剤を含む、医薬組成物。
  19. インターフェロン遺伝子の刺激因子（ＳＴＩＮＧ）タンパク質のシグナル伝達を調節する阻害剤である、請求項１から２のいずれか一項に記載の化合物。
  20. 疾患を処置または予防する際の使用のためのものである、請求項１から２のいずれか一項に記載の化合物。
  21. 前記疾患が、移植片対宿主疾患、炎症、自己炎症、癌関連の炎症、全身性エリテマトーデスおよびエカルディ－グティエール症候群からなる群より選択される、請求項２０に記載の化合物。
  22. ポソーム粒子、ナノ粒子、ＰＥＧ化化合物または脂質ナノ粒子の形状である、請求項１から２のいずれか一項に記載の化合物を含む、組成物。
  23. インターフェロン遺伝子の刺激因子（ＳＴＩＮＧ）タンパク質の阻害剤を用いて、疾患に罹患しているヒト被験者を処置するための方法であって：
    ヒト被験者がＳＴＩＮＧタンパク質の機能不全活性を有しているかどうかを：
    ｉ）前記疾患を有している前記ヒト被験者から試料を単離するステップ；
    ｉｉ）前記試料に対してＰＣＲアッセイを実行し、細胞集団におけるＳＴＩＮＧタンパク質の機能活性を決定するステップ；および
    ｉｉｉ）前記ヒト被験者がアップレギュレートされたＳＴＩＮＧの機能不全活性を有する場合、選択された阻害剤治療を同定するステップ
    により決定するステップ；ならびに
    前記選択された阻害剤治療を用いて前記ヒト被験者を内服で処置するステップ
    を含む、方法。
  24. 前記阻害剤治療が、治療的有効量の化合物Ｉを含み、化合物Ｉが：
    Figure 2024521048000041
     （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は独立して、－Ｈ、－ハロゲン、－（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、－（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル、－（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、－（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、－（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、－（Ｃ２～Ｃ６）アルケニル、－（Ｃ２～Ｃ６）アルキニル、－（Ｃ１～Ｃ６）ジアルキルエーテル、－（Ｃ１～Ｃ６）アルキル（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキルエーテル、－（Ｃ１～Ｃ６）アルキルアリールエーテル、－ニトロ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＳＨ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、および－Ｎ（（Ｃ１～Ｃ４）アルキル）２からなる群より選択され、Ｒ６、およびＲ７は独立して、－Ｈ、－ハロゲン、－（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、－（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル、－（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、－（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、－（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、－（Ｃ２～Ｃ６）アルケニル、－（Ｃ２～Ｃ６）アルキニル、－（Ｃ１～Ｃ６）ジアルキルエーテル、－（Ｃ１～Ｃ６）アルキル（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキルエーテル、－（Ｃ１～Ｃ６）アルキルアリールエーテル、－ニトロ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＳＨ、－ＳＯ２アルキル、－ＣＦ３、－（Ｃ１～Ｃ６）アルキルＣＦ３、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、および－Ｎ（（Ｃ１～Ｃ４）アルキル）２からなる群より選択され、Ｒ８は、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、および－Ｎ（（Ｃ１～Ｃ４）アルキル）２からなる群より選択され、Ｒ９は、炭素および窒素からなる群より選択される原子であり、Ｒ１０は、炭素、硫黄、窒素および酸素からなる群より選択される原子であり、Ｒ１１は、硫黄、窒素および酸素からなる群より選択される原子である）である、請求項２３に記載の方法。
  25. ＳＴＩＮＧタンパク質発現、活性、および／もしくは機能により引き起こされるか、それと関連している、またはＳＴＩＮの１つもしくは複数の細胞内経路のアップレギュレーションに関連している疾患を処置するためである、請求項２３または２４に記載の方法。
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