JP2009519282A - 精神病および神経変性障害の処置のための、ｎ−ＡＣｈＲのコリン作動性リガンドとしての（１−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノン−４−イル）−［５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ヘテロアリール］−アミン - Google Patents

Abstract

本発明は、遊離塩基形または酸付加塩形の式（Ｉ）
【化１】

〔式中、
ｎは０、１、２、３、４または５を意味し、
Ｒは互いに独立してヒドロキシル、シアノ、ニトロ、ハロゲン、アルキル、アルコキシアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アルキルカルボニルアミン、アルキルカルバメートを意味し、
Ｙは下記基（Ｉａ）
【化２】

の１個を意味する〕
の化合物、それらの製造法、医薬としてのそれらの使用、およびそれらを含む医薬組成物に関する。

Description

本発明は、新規な１−アザ−ビシクロノナン誘導体、それらの製造法、医薬としてのそれらの使用、およびそれらを含む医薬組成物に関する。

より具体的には、本発明は第１の局面において、遊離塩基形または酸付加塩形の式（Ｉ）

〔式中、
ｎは０、１、２、３、４または５を意味し、
Ｒは互いに独立してヒドロキシル、シアノ、ニトロ、ハロゲン、アルキル、アルコキシアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アルキルカルボニルアミン、アルキルカルバメートを意味し、
Ｙは下記基

の１個を意味する〕
の化合物を提供する。

本明細書において使用される一般的な用語は、好ましくは本明細書の文脈において、特に記載がない限り、下記意味を有する：
「置換もしくは非置換」なる用語は、本明細書において使用するとき、それぞれの基が１個以上、好ましくは３個まで、とりわけ１または２個の置換基によって置換されていてもよいことを意味する。置換基は好ましくは、アミノ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）−アミノ、Ｃ_３−Ｃ_５シクロアルキルアミノ、ジ（Ｃ_３−Ｃ_５）シクロアルキルアミノ、Ｎ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル−Ｎ−Ｃ_３−Ｃ_５シクロアルキルアミノ、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_４−Ｃ_６シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_３−Ｃ_５シクロアルキルオキシ、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシＣ_１−Ｃ_４アルコキシ、ジ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）−アミノＣ_１−Ｃ_４アルコキシ、カルバモイル、Ｎ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル−カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）−カルバモイル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_４アルカノイル、Ｃ_１−Ｃ_４アルカノイルオキシ、ベンゾイル、アミジノ、グアニジノ、ウレイド、メルカプト、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルチオ、ピリジル、フェニル、フェノキシ、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシフェニル、フェニルチオ、フェニル−Ｃ_１−Ｃ_４アルキルチオ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルフェニルスルホニル、Ｃ_１−Ｃ_４アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_４アルカノイル、環の隣接する炭素原子で結合しているＣ_１−Ｃ_４アルキレンジオキシ、およびハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_４アルカノイルまたはＣ_１−Ｃ_４アルカノイルオキシで置換されたＣ_１−Ｃ_４アルキルからなる群から選択される。

「Ｃ_５−Ｃ_１０アリール」、「Ｃ_５−Ｃ_１０ヘテロアリール」なる用語は、各々の場合において、非置換であるか、または上記置換基で置換されている、好ましくは各々の場合において、非置換であるか、またはハロゲン、ＣＮまたは非置換であるかもしくはハロゲンで置換されたアルキル、例えばトリフルオロメチル；またはＣ_１−Ｃ_４アルコキシで置換されているか、あるいは例えばベンゾ［１，３］ジオキソールまたは２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン、および／またはさらなるヘテロ環式環に縮合した、芳香族性基と理解される。Ｃ_５−Ｃ_１０ヘテロアリールは、１個以上の炭素原子がヘテロ原子で置換されている芳香族性ヘテロ環式系である。１、２または３個のヘテロ原子を含む５〜９員環系が好ましい。上記Ｃ_５−Ｃ_１０アリールまたはＣ_５−Ｃ_１０ヘテロアリール基の例には、フェニル、ナフチル、イソベンゾフラニル、チエニル、インドリルが含まれる。

「アルキル」なる用語は、直鎖または分枝鎖アルキル基を意味し、好ましくは直鎖または分枝鎖Ｃ_１−７アルキルを意味し、とりわけ好ましくは直鎖または分枝鎖Ｃ_１−４アルキルを意味する；例えば、メチル、エチル、ｎ−もしくはイソ−プロピル、ｎ−、イソ−、ｓｅｃ−もしくはｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、ｎ−ドデシル、とりわけ好ましいのは、メチル、エチル、ｎ−プロピルおよびイソ−プロピルである。

「アルコキシ」、「アルコキシアルキル」、「アルコキシカルボニル」、「アルコキシカルボニルアルキル」および「ハロゲンアルキル」の各アルキルは、上記定義の「アルキル」と同じ意味を有する。アルコキシは、とりわけＣ_１−Ｃ_４アルコキシ、とりわけメトキシ、エトキシまたはｎ−プロポキシである。

「ヘテロ原子」は、炭素および水素以外の原子、好ましくは窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）または硫黄（Ｓ）である。

「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味し、好ましくはフルオロ、クロロまたはブロモを意味し、そしてとりわけ好ましくは、クロロを意味する。

式（Ｉ）の化合物よびそれらの塩における不斉炭素原子（複数であってもよい）の存在を考慮すると、当該化合物は光学的に活性な形態、または光学異性体の混合物の形態、例えばラセミ混合物の形態で存在していてもよい。全ての光学異性体およびラセミ混合物を含むそれらの混合物が、本発明の一部である。

式（Ｉ）の化合物は遊離形または酸付加塩形で存在する。本明細書において、特に記載がない限り、「式（Ｉ）の化合物」のような言語は、あらゆる形態、例えば遊離塩基形または酸付加塩形の化合物を包含すると理解されるべきである。医薬的使用に適さないが、例えば遊離形の式（Ｉ）の化合物の単離または精製に使用することができる塩、例えばピクリン酸塩または過塩素酸塩も含まれる。治療的使用のためには、薬学的に許容される塩または遊離化合物のみが使用され（医薬製剤の形態で使用可能である場合）、したがって好ましい。

式（Ｉ）の化合物は、様々な異性体、例えばケト−エノール互変異性体の形態で存在していてもよい。本明細書において、特に記載がない限り、「式（Ｉ）の化合物」のような言語は、あらゆる形態、例えばケトまたはエノール形、またはそれらの混合物の化合物を包含するものと理解されるべきである。

遊離形の新規化合物と、中間体として例えば新規化合物の精製または同定に使用することができる塩を含む塩形のものとの密接な関係からすると、あらゆる遊離化合物に対する本明細書の記載は、適当かつ便宜であるとき、対応する塩についても言及されているものと理解されるべきである。

複数形を化合物、塩などに使用するとき、これは１個の化合物、塩などについても意味するものとする。

好ましい置換基、好ましい数値範囲、または好ましい式（Ｉ）または対応する中間体化合物に存在する基の範囲は、下記に定義されている。これらの置換基、好ましい数値範囲または好ましい範囲は、独立して、集合的に、または任意の組合せまたはサブコンビネーションにおいて、好ましい：
ｎは好ましくは０または１を意味する。
ｎはとりわけ好ましくは０を意味する。

Ｒは好ましくは、ヒドロキシル、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルカルボニルアミノを意味する。

本発明の好ましい化合物は、下記式

を有する（４ＳＲ，５ＲＳ）−（１−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノン−４−イル）−［５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリジン−２−イル］−アミンである。

さらに好ましい本発明の化合物は、下記式

を有する（４ＳＲ，５ＲＳ）−（１−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノン−４−イル）−［５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミンである。

さらに好ましい本発明の化合物は、下記式

を有する（４ＳＲ，５ＲＳ）−（１−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノン−４−イル）−［６−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリジン−３−イル］−アミンである。

さらに好ましい本発明の化合物は、下記式

を有する（４ＳＲ，５ＲＳ）−（１−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノン−４−イル）−［５−（１Ｈ−インドール−４−イル）−ピリジン−２−イル］−アミンである。

さらに好ましい本発明の化合物は、下記式

を有する（４ＳＲ，５ＲＳ）−（１−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノン−４−イル）−［５−（１Ｈ−インドール−４−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミンである。

さらに好ましい本発明の化合物は、下記式

を有する（４ＳＲ，５ＲＳ）−（１−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノン−４−イル）−［６−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリダジン−３−イル］−アミンである。

さらに好ましい本発明の化合物は、下記式

を有する（４ＳＲ，５ＲＳ）−（１−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノン−４−イル）−［５−（１Ｈ−インドール−６−イル）−ピリジン−２−イル］−アミンである。

さらに好ましい本発明の化合物は、下記式

を有する（４ＳＲ，５ＲＳ）−（１−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノン−４−イル）−［５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリジン−３−イル］−アミンである。

さらなる局面において、本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の製造法を提供する。

第１の方法には、
ｉ）式（VIII）
Ｒ−Ｙ−Ｚ （VIII）
〔式中、Ｒは

を意味し、
Ｙは下記基

の１個を意味し、そして
ＺはＣｌ、Ｂｒ、Ｉまたはトスリレート（Toslylate）のような脱離基を意味する〕
の化合物を式（IX）
ＸＢ（ＯＲ）_２ （IX）
〔式中、Ｘは好適にはＲｎで置換されているインドリル基（例えば５−インドリル、４−インドリル、５−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン−イル）を意味し、そしてＲはＨまたはＣ_１−Ｃ_４アルキルを意味するか、またはＲＯ基が両方、それらが結合しているホウ素原子と一体となってヘテロ環式環を形成する〕
の化合物と反応させる工程；
ｉｉ）遊離塩基形または酸付加塩形の得られた式（Ｉ）の化合物を回収する工程；および
ｉｉｉ）所望により既知の方法、例えばキラルＨＰＬＣクロマトグラフィーで立体異性体を分離する工程
が含まれる。

第２の方法には、
ｉ）式（Ｘ）

の化合物を式（XI）

〔式中、Ｒおよびｎは（Ｉ）で定義の通りである〕
の化合物と反応させる工程；
ｉｉ）遊離塩基形または酸付加塩形の得られた式（Ｉ）の化合物を回収する工程；および
ｉｉｉ）所望により既知の方法、例えばキラルＨＰＬＣクロマトグラフィーで立体異性体を分離する工程
が含まれる。

出発物質は既知であるか、または周知の方法で得ることができる。

下記検討事項は、上記個々の反応工程に適用される：
ａ）１個以上の官能基、例えばカルボキシ、ヒドロキシ、アミノまたはメルカプトは、保護基によって出発物質において保護されている必要があり得る。使用する保護基は既に前駆体において存在していてもよく、望ましくない２次的反応、例えばアシル化、エーテル化、エステル化、酸化、加溶媒分解および同様の反応に対して官能基を保護しなければならない。容易に、すなわち望ましくない２次的反応なしに、典型的には加溶媒分解、還元、光分解または酵素活性によって、例えば生理的条件と同様の条件下で除去され、最終生成物には存在しないことが保護基の特徴である。当業者は、どのような保護基が本明細書の反応に好適であるか、既知であるか、または容易に確立することができる。保護基による官能基の保護、保護基そのもの、およびそれらの除去反応は、例えば標準的な参考文献、例えばJ. F. W. McOmie, “Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London and New York 1973、T. W. Greene, “Protective Groups in Organic Synthesis”, Wiley, New York 1981、“The Peptides”; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981、“Methoden der organischen Chemie” (Methods of organic chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974、H.-D. Jakubke and H. Jescheit, “Aminosaeuren, Peptide, Proteine” (amino acids, peptides, proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982、およびJochen Lehmann, “Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate” (Chemistry of carbohydrates: monosaccharides and derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974に記載されている。

ｂ）酸付加塩は、遊離塩基から既知の方法で製造することができ、その逆もまた可能である。あるいは、光学的に純粋な出発物質を使用することができる。本発明で使用するのに適当な酸付加塩には、例えば塩酸塩が含まれる。

ｃ）立体異性体の混合物、例えばジアステレオマー混合物を、自体公知の方法によって、適当な分離法で、それらの対応する異性体に分離することができる。ジアステレオマー混合物は例えば、分画結晶法、クロマトグラフィー、溶媒分配、および同様の方法によって分離することができる。この分離は出発化合物のレベルで、または式Ｉの化合物それ自体において行うことができる。エナンチオマーは、ジアステレオマー塩の形成によって、例えばエナンチオマー−純粋なキラル酸との塩形成によって、またはキラルリガンドを含むクロマトグラフィー物質を含むクロマトグラフィー、例えばＨＰＬＣで、分離することができる。あるいは、光学的に純粋な出発物質を使用することができる。

ｄ）上記を実施するための希釈剤は、とりわけ不活性有機溶媒である。これらにはとりわけ、脂肪族、脂環式または芳香族性、所望によりハロゲン化された炭化水素、例えば、ベンジン、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、石油エーテル、ヘキサン、シクロヘキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、４塩化炭素；エーテル、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランまたはエチレングリコールジメチルエーテルまたはエチレングリコールジエチルエーテル；ケトン、例えばアセトン、ブタノンまたはメチルイソブチルケトン；ニトリル、例えばアセトニトリルプロピオニトリルまたはブチロニトリル；アミド、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−ホルムアニリド、Ｎ−メチル−ピロリドンまたはヘキサメチルリン酸トリアミド；エステル、例えば酢酸メチルまたは酢酸エチル、スルホキシド、例えばジメチルスルホキシド、アルコール、例えばメタノール、エタノール、ｎ−もしくはｉ−プロパノール、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテルが含まれる。さらに、希釈剤の混合物を使用することができる。出発物質に応じて、反応条件および助剤、水または水を含む希釈剤が好ましい。出発物質を希釈剤として同時に使用することもできる。

ｅ）反応温度は相対的に広い範囲で変化し得る。一般的に、プロセスを０℃〜１５０℃、好ましくは１０℃〜１２０℃の範囲で行うことができる。脱プロトン反応は相対的に広い範囲で変化し得る。一般的に、プロセスを−１５０℃〜＋５０℃、好ましくは−７５℃〜０℃で行う。

ｆ）反応は、一般的に、大気圧で行う。しかし、本発明のプロセスを、高圧または減圧下で、一般的には０．１バール〜１０バールで行うこともできる。

ｇ）出発物質は一般的に、およそ等モル量で使用する。しかし、相対的に大量の一方の成分を使用することもできる。反応は、一般的に、適当な希釈剤中で、反応助剤の存在下で行うことができ、そして反応混合物を一般的に、必要な温度で数時間攪拌する。

ｈ）上記プロセスによる反応混合物の後処理および得られた化合物の精製を、既知の方法（例えば製造例参照）によって行うことができる。

本発明の化合物は、インビトロおよび動物で試験したとき、有益な薬理学的特性を示し、したがって医薬として有用である。

したがって、本発明の化合物は、ｎＡＣｈＲのコリン作動性リガンドであることが見出される。さらに、本発明の好ましい化合物は、選択的α７−ｎＡＣｈＲ活性を示す。本発明の化合物は、とりわけ、アゴニスト、部分アゴニスト、アンタゴニストまたは受容体のアロステリック調節剤であり得る。

それらの薬理学的プロファイルのために、本発明の化合物は、ＣＮＳ関連疾患、ＰＮＳ関連疾患、炎症関連疾患、疼痛および化学物質の乱用によって引き起こされる禁断症状のような様々な疾患または状態の処置に有用であることが明らかである。ＣＮＳが関連する疾患障害には、一般的に、不安障害、認識障害、学習および記憶欠損ならびに機能障害、アルツハイマー病（ＡＤ）、ＡＤ前駆状態、高齢者における軽度の認知障害（ＭＣＩ）、健忘症性ＭＣＩ、年齢関連記憶障害、注意欠損および過活動性障害（ＡＤＨＤ）、パーキンソン病、ハンチントン病、ＡＬＳ、プリオン性神経変性障害、例えばクロイツフェルトヤコブ病およぶクル病、ギレ・デ・ラ・トゥレット症候群、精神病、うつ病および抑うつ障害、熱狂、躁うつ病、統合失調症、統合失調症における認知障害、強迫神経症障害、パニック障害、摂食障害、ナルコレプシー、侵害受容、ＡＩＤＳ−認知症、老人性認知症、年齢に関係する軽度の認知機能障害、自閉症、失読症、遅発性ジスキネジー、てんかん、およびけいれん性障害、外傷後ストレス障害、一時的な無酸素症、偽認知症、月経前症候群、黄体後期症候群、慢性疲労症候群および時差ぼけが含まれる。さらに、本発明の化合物は、甲状腺機能亢進症、褐色細胞腫、高血圧および不整脈、ならびに狭心症、運動過剰症、早漏および勃起不全のような内分泌系障害の処置に有用であり得る。さらに、本発明の化合物は、炎症性障害（Wang et al., Nature 2003, 421, 384; de Jonge et al., Nature Immunology 2005, 6, 844; Saeed et al., JEM 2005, 7, 1113）、炎症性皮膚障害、リウマチ性関節炎、術後イレウス、クローン病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、敗血症、繊維筋痛、膵炎および下痢を含む障害または状態の処置に有用であり得る。本発明の化合物はさらに、ヘロイン、コカイン、タバコ、ニコチン、オピオイド、ベンゾジアゼピンおよびアルコールのような中毒性物質の使用停止によって引き起こされる、禁断症状の処置に有用であり得る。最後に、本発明の化合物は、例えば偏頭痛によって引き起こされる疼痛、術後疼痛、幻肢疼痛またはがんに関連した疼痛の処置に有用であり得る。疼痛には、炎症性もしくは神経因性疼痛、中心性疼痛、慢性頭痛、糖尿病性神経障害、治療後神経痛または末端神経損傷に関連した疼痛が含まれる。

さらに、処置される変性眼障害には、一般的な虚血性網膜症、前虚血性視神経症、あらゆる形態の視神経炎、年齢が関係する黄斑変性（ＡＭＤ）、その乾燥形態（ドライＡＭＤ）および湿潤形態（ウェットＡＭＤ）、糖尿病性網膜症、類嚢胞黄斑浮腫（ＣＭＥ）、網膜剥離、色素性網膜炎、スタルガルト病、ベスト卵黄様網膜変性、レーベル先天性黒内症および他の遺伝性網膜変性、病的近視、未熟児網膜症およびレーベル遺伝性視神経症を含む、網膜細胞の変性が直接または間接的に含まれ得る眼疾患が含まれる。

少なくとも１種のニコチン酸−アルファ７受容体アゴニストと、（ａ）常套の抗精神病剤および（ｂ）非典型的な抗精神病剤から選択される少なくとも１種の化合物を含む組合せの効果が、精神障害の処置において組合せの相加効果以上であることを見出した。とりわけ、本明細書に記載の組合せは、１種の組合せパートナーを単独で使用するモノセラピーでは難治性である統合失調症の処置に使用することができる。

したがって、本発明は、少なくとも１種のニコチン酸−アルファ７受容体アゴニストと、（ａ）常套の抗精神病剤および（ｂ）非典型的な抗精神病剤から選択される少なくとも１種の化合物（それぞれの場合において有効成分は遊離形または薬学的に許容される塩形である）、そして所望により少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む、同時、個別または逐次使用のための、組合せ剤、例えば組合せ製剤または医薬組成物に関する。

「精神障害」なる用語は、本明細書において使用するとき、これらに限定されないが、統合失調症、不安障害、うつ病および双極性障害を含む。好ましくは、本明細書に記載の組合せ剤で処置される精神障害は、統合失調症、より好ましくは１種の組合せパートナーを単独で使用するモノセラピーでは難治性である統合失調症である。
「常套の抗精神病剤」なる用語は、本明細書において使用するとき、これらに限定されないが、ハロペリドール、フルフェナジン、チオチキセンおよびフルペンチキソールを含む。
「非典型的な抗精神病剤」なる用語は、本明細書において使用するとき、これらに限定されないが、クロザリル、リスペリドン、オランザピン、クエチアピン、ジプラシドンおよびアリピプラゾールを含む。

他の局面において、本発明の組合せ剤は、例えば様々な組織におけるニコチン受容体の同定および定位のための、診断薬剤および／またはＰＥＴリガンドとして使用する。適当に同位体標識された本発明の薬剤は、ｎＡＣｈＲの選択的標識のための、組織病理学的標識薬剤、イメージング剤および／またはバイオマーカー（以下「マーカー」）として有用な特性を示す。より具体的には、本発明の薬剤はインビトロまたはインビボでのアルファ７ｎＡＣｈＲ受容体を標識するためのマーカーとして有用である。とりわけ、適当に同位体標識された本発明の化合物は、ＰＥＴマーカーとして有用である。かかるＰＥＴマーカーを１１Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、１８Ｆからなる群から選択される１種以上の原子で標識する。

本発明の薬剤は、したがって、例えばｎＡＣｈＲで作用する薬剤の受容体占有レベルを決定するために、またはｎＡＣｈＲの不安定もしくは機能不全によってもたらされる疾患の診断目的で、そしてかかる疾患の医薬治療の効果をモニターするために、有用である。

上記にしたがって、本発明は、神経イメージングマーカーとして使用するための本発明の薬剤を提供する。

さらなる局面において本発明は、ｎＡＣｈＲを含む脳および末梢神経系構造をインビボおよびインビトロで標識するための、本発明の薬剤を含む組成物を提供する。

さらなる局面において、本発明はｎＡＣｈＲを含む脳および末梢神経系構造をインビボおよびインビトロで標識するための方法であって、脳組織を本発明の薬剤と接触させることを含む方法を提供する。

本発明の方法は、本発明の薬剤が標的構造を標識したかを決定することを目的とした工程をさらに含んでいてもよい。当該さらなる工程は、陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）もしくは単光子放出コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）、または放射性物質の検出が可能な任意の装置を使用して、標的構造を観察することによって達成され得る。

とりわけ本発明の薬剤は、α７ニコチン酸アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ α７）アゴニストである。

機能的アッセイにおいて、本発明の薬剤は、下記試験で示されるとおり、ｎＡＣｈＲ α７に高い親和性を示す：
ａ）ｎＡＣｈＲ α７への親和性に関する機能的アッセイを、ｎＡＣｈＲ α７を安定的に発現するラット下垂体細胞系で行う。簡単に説明すると、組換えによってｎＡＣｈＲ α７を発現するＧＨ３細胞を、実験の７２時間前に、黒色９６ウェルプレートに播種し、３７℃で湿潤雰囲気下で（５％ ＣＯ_２／９５％ 空気）インキュベートした。実験１日目に、プレートをフリックして培地を除去し、蛍光カルシウム感受性染料を含む増殖培地１００μｌと、２．５ｍＭプロベネシド（Ｓｉｇｍａ）の存在下で置換した。細胞を、３７℃で湿潤雰囲気下で（５％ ＣＯ_２／９５％ 空気）１時間インキュベートした。プレートをフリックして過剰のＦｌｕｏ−４を除去し、Ｈｅｐｅｓ緩衝化塩溶液（ｍＭ：ＮａＣｌ １３０、ＫＣｌ ５．４、ＣａＣｌ２ ２、ＭｇＳＯ４ ０．８、ＮａＨ_２ＰＯ_４ ０．９、グルコース ２５、Ｈｅｐｅｓ ２０、ｐＨ ７．４；ＨＢＳ）で２回洗浄し、適当である場合、アンタゴニストを含むＨＢＳ１００μｌで再度充填した。アンタゴニストの存在下でのインキュベーションを３〜５分継続した。プレートをイメージングプレートリーダーに置き、蛍光シグナルを記録した。このアッセイにおいて、本発明の化合物は約５〜約９のｐＥＣ_５０値を示す。この試験における部分および強力なアゴニストが好ましい。

ｂ）本発明の化合物の、ヒト神経ｎＡＣｈＲ α７β２に対するアンタゴニスト活性を評価するために、同様の機能的アッセイを、ヒトα４β２サブタイプを安定的に発現するヒト上皮細胞系（Michelmore et al., Naunyn-Schmiedeberg’s Arch. Pharmacol. (2002) 366, 235）を用いて行う。このアッセイにおいて、本発明の好ましい化合物はｎＡＣｈＲ α７サブタイプに対する選択性を示す。

ｃ）本発明の化合物の、「ガングリオンサブタイプ」（α３β４）、ニコチン酸受容体の筋肉タイプ（α１β１γδ）および５−ＨＴ３受容体に対するアンタゴニスト活性を評価するために、上記ａ）に記載のものと同様の機能的試験を、ヒトガングリオンサブタイプを安定的に発現するヒト上皮細胞系、ニコチン酸受容体のヒト筋肉タイプを内因的に発現する細胞系、またはネズミ５−ＨＴ３を内因的に発現する細胞系（Michelmore et al., Naunyn-Schmiedeberg’s Arch. Pharmacol. (2002) 366, 235）で行う。α３β４ｎＡＣｈＲ、ニコチン酸受容体の筋肉サブタイプ、ならびに５−ＨＴ３受容体に対してほとんどまたは全く活性を示さない化合物がとりわけ好ましい。

S. Leonard et al. in Schizophrenia Bulletin 22, 431-445 (1996)に記載の感覚ゲート欠損を示すマウスモデル（ＤＢＡ／２マウス）において、本発明の化合物は、約１０〜約４０μＭで顕著な感覚ゲートを誘導する。

本発明の化合物は、げっ歯類の注意試験（Robbins, J. Neuropsychiatry Clin. Neurosci. (2001) 13, 326-35）、すなわち５選択肢連続応答時間試験（５−ＣＳＲＴＴ）において注意の増加を示し得る。この試験において、ラットは５個の穴を有する壁を観察する。光がそれらの１個で現れたとき、ラットは５秒以内に正しい穴に鼻を入れて応答する。フードペレットの報償を与えるために、逆側の壁にフィーダーを設ける。

本発明の化合物は、マウスおよびラットの社会認識試験（Ennaceur and Delacour, Behav. Brain Res. (1988) 31, 47-59）において学習／記憶上昇効果も示し得る。

本発明の化合物は、したがって、様々な障害、とりわけ上記のものの予防および処置（緩和および予防を含む）に有用である。神経変性におけるｎＡＣｈＲ α７アゴニストの有用性は、文献、例えばWang et al., J. Biol. Chem. 275, 5626-5632 (2000)に記載されている。

上記および他の障害について、本発明の化合物（有効成分）の適当な投与量は、例えば宿主、投与形態および処置する状態の性質および重症度、ならびに使用する本発明の薬剤の相対的な効果に依存して、当然変化する。例えば、必要な活性剤の量は、特定の活性剤の血漿中濃度が治療効果のために許容され得るレベルでどの程度の期間残存しているかを決定する既知のインビトロおよびインビボ技術に基づいて決定することができる。一般的に、動物において満足のいく結果が、約０．０１〜約３０．０ｍｇ／ｋｇ ｐ．ｏ．の１日投与量で得られる。ヒトにおいて、適用される１日投与量は約０．７〜約１４００ｍｇ／ｄａｙ ｐ．ｏ．、例えば約５０〜２００ｍｇ（７０ｋｇのヒト）の範囲であり、簡便には１回または１日４回までの分割投与量で、あるいは徐放形態で投与される。したがって、経口投与形態は好適には、本発明の化合物を約１．７５または２．０〜約７００または１４００ｍｇ、適当な薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む。

医薬組成物は、例えば約０．１％〜約９９．９％、好ましくは約２０％〜約６０％の有効成分を含む。

本発明の化合物を含む組成物の例には、例えば式Ｉの化合物の塩または遊離形の式Ｉの化合物を０．１〜１％、例えば０．５％の範囲で含む、例えば、固体分散剤、例えば溶解剤を含む水溶液、ミクロエマルジョンおよび懸濁液が含まれる。組成物はｐＨを例えば、３．５〜９．５、例えばｐＨ４．５に、適当なバッファーによって緩衝化されていてもよい。

本発明の化合物はまた、調査薬として商業的に有用である。

本発明の使用のために、式Ｉの化合物および／またはその薬学的に許容される塩を、単独の活性剤として、または式Ｉのものおよび／またはその薬学的に許容される塩以外の１種以上の活性剤、またはとりわけ本明細書に記載の障害またはさらに他の障害の処置のために一般的に使用される他の活性剤との組合せ剤として、あらゆる常套の方法で、例えば経口的に、例えば錠剤、カプセル剤、または経鼻スプレーとして、あるいは非経腸的に、例えば注射溶液または懸濁液の形態で、投与することができる。かかる組合せ剤において使用される他の活性剤は、好ましくは、ベンゾジアゼピン、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、選択的セロトニンおよびノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、常套の抗精神病剤、非典型的な抗精神病剤、ブスピロン、カルバマゼピン、オキシカルバゼピン、ガバペンチンおよびプレガバリンからなる群から選択される。

本発明に適当なＳＳＲＩは、とりわけフルオキセチン、フボキサミン、セルトラリン、パロキセチン、シタロプラムおよびエスシタロプラムから選択される。本発明に適当なＳＮＲＩは、とりわけベンラファキシンおよびデュロキセチンから選択される。「ベンゾジアゼピン」なる用語は、本明細書において使用するとき、これらに限定されないが、クロナゼパム、ジアゼパムおよびロラゼパムを含む。「常套の抗精神病剤」なる用語は、本明細書において使用するとき、これらに限定されないが、ハロペリドール、フルフェナジン、チオチキセンおよびフルペンチキソールを含む。「非典型的な抗精神病剤」なる用語は、本明細書において使用するとき、クロザリル、リスペリドン、オランザピン、クエチアピン、ジプラシドンおよびアリピプラゾールに関する。

ブスピロンは遊離形または塩形、例えば塩酸塩として、例えばＢｕｓｐａｒ（登録商標）またはＢｅｓｐａｒ（登録商標）の商標名で、例えば市販されている形態で投与することができる。それは例えば、ＵＳ ３，７１７，６３４に記載のように製造および投与することができる。フルオキセチンは例えば、Ｐｒｏｚａｃ（登録商標）の商標名で、例えば市販されている塩酸塩の形態で投与することができる。それは例えば、ＣＡ ２００２１８２に記載のように製造および投与することができる。パロキセチン（（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１，３−ベンゾジオキソｌ−５−イルオキシ）メチル］−４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン）は例えば、Ｐａｘｉｌ（登録商標）の商標名で、例えば市販されている形態で投与することができる。それは例えば、ＵＳ ３，９１２，７４３に記載のように製造および投与することができる。セルトラリンは例えば、Ｚｏｌｏｆｔ（登録商標）の商標名で、例えば市販されている形態で投与することができる。それは例えば、ＵＳ ４，５３６，５１８に記載のように製造および投与することができる。クロナゼパムは例えば、Ａｎｔｅｌｅｐｓｉｎ（登録商標）の商標名で、例えば市販されている形態で投与することができる。ジアゼパムは例えば、Ｄｉａｚｅｐａｍ Ｄｅｓｉｔｉｎ（登録商標）の商標名で、例えば市販されている形態で投与することができる。ロラゼパムは例えば、Ｔａｖｏｒ（登録商標）の商標名で、例えば市販されている形態で投与することができる。シタロプラムは、遊離形または塩形、例えば臭化水素塩として、例えばＣｉｐｒａｍｉｌ（登録商標）の商標名で、例えば市販されている形態で投与することができる。エスシタロプラムは例えば、Ｃｉｐｒａｌｅｘ（登録商標）の商標名で、例えば市販されている形態で投与することができる。それは例えば、ＡＵ６２３１４４に記載のように製造および投与することができる。ベンラファキシンは例えば、Ｔｒｅｖｉｌｏｒ（登録商標）の商標名で、例えば市販されている形態で投与することができる。デュロキセチンは例えば、Ｃｙｍｂａｌｔａ（登録商標）の商標名で、例えば市販されている形態で投与することができる。それは例えば、ＣＡ １３０２４２１に記載のように製造および投与することができる。カルバマゼピンは例えば、Ｔｅｇｒｅｔａｌ（登録商標）またはＴｅｇｒｅｔｏｌ（登録商標）の商標名で、例えば市販されている形態で投与することができる。オキシカルバゼピンは例えば、Ｔｒｉｌｅｐｔａｌ（登録商標）の商標名で、例えば市販されている形態で投与することができる。オキシカルバゼピンは文献に既知である［例えばSchuetz H. et al., Xenobiotica (GB), 16(8), 769-778 (1986)参照］。ガバペンチンは例えば、Ｎｅｕｒｏｎｔｉｎ（登録商標）の商標名で、例えば市販されている形態で投与することができる。ハロペリドールは例えば、Ｈａｌｏｐｅｒｉｄｏｌ ＳＴＡＤＡ（登録商標）の商標名で、例えば市販されている形態で投与することができる。フルフェナジンは例えば、Ｐｒｏｌｉｘｉｎ（登録商標）の商標名で、例えば市販されているジヒドロクロライド形態で投与することができる。チオチキセンは例えば、Ｎａｖａｎｅ（登録商標）の商標名で、例えば市販されている形態で投与することができる。それは例えば、ＵＳ ３，３１０，５５３に記載のように製造することができる。フルペンチキソールは、例えばジヒドロクロライドの形態で、例えばＥｍｅｒｇｉｌ（登録商標）の商標名で、例えば市販されている形態で、またはデカノエートの形態で、例えばＤｅｐｉｘｏｌ（登録商標）の商標名で、例えば市販されている形態で投与することができる。それは例えば、ＢＰ ９２５，５３８に記載のように製造することができる。クロザリルは例えば、Ｌｅｐｏｎｅｘ（登録商標）の商標名で、例えば市販されている形態で投与することができる。それは例えば、ＵＳ ３，５３９，５７３に記載のように製造することができる。リスペリドンは例えば、Ｒｉｓｐｅｒｄａｌ（登録商標）の商標名で、例えば市販されている形態で投与することができる。オランザピンは例えば、Ｚｙｐｒｅｘａ（登録商標）の商標名で、例えば市販されている形態で投与することができる。クエチアピンは例えば、Ｓｅｒｏｑｕｅｌ（登録商標）の商標名で、例えば市販されている形態で投与することができる。ジプラシドンは例えば、Ｇｅｏｄｏｎ（登録商標）の商標名で、例えば市販されている形態で投与することができる。それは例えば、ＧＢ ２８１，３０９に記載のように製造することができる。アリピプラゾールは例えば、Ａｂｉｌｉｆｙ（登録商標）の商標名で、例えば市販されている形態で投与することができる。それは例えば、ＵＳ ５，００６，５２８に記載のように製造することができる。

コード番号、一般名または商品名で同定されている有効成分の構造は、標準的な概説書「メルクインデックス」の現行版、またはデータベース、例えばPatents International（例えばIMS World Publications）から得ることができる。対応するその内容を参照により本明細書の一部とする。当業者は、これらの文献に基づいて、有効成分を同定し、同様に製造し、およびインビトロおよびインビボの両方の標準的な試験モデルにおいて、医薬適応および特性を試験することが十分にできる。

組合せ剤の場合において、本発明の組合せパートナーの個別投与のための医薬組成物、および／または固定された組合せ剤で投与するための、すなわち少なくとも２種の組合せパートナーを含む１個のガレヌス製剤で投与するためのものは、自体公知の方法で製造することができ、そしてヒトを含む哺乳類に経腸、例えば経口または直腸、および非経腸投与するのに適した、治療上有効量の少なくとも１種の薬理学的に活性な組合せパートナーを単独で、または１種以上の薬学的に許容される担体との組合せで含む、とりわけ経腸または非経腸使用に適したものである。使用する組合せパートナーが１個の薬剤として市販されている形態で使用されるとき、それらの投与量および投与形態は、特に記載がない限り、本明細書に記載の有利な効果を得るために、各市販薬剤の中入書が提供する情報に従って、行うことができる。

経腸または非経腸投与のための組合せ治療のための医薬製剤は、例えば単位投与形態、例えば糖衣錠、錠剤、カプセル剤または座薬、あるいはアンプルのものである。特に記載がない限り、これらは自体公知の方法で、例えば常套の混合、造粒、糖コーティング、溶解または凍結乾燥手段によって製造する。各投与形態の個々の投与量を含む組合せパートナーの単位成分は、必要な有効量が２種以上の単位投与量の投与によっても達成されるので、それ自体が有効量を構成する必要がないことが理解される。

とりわけ、各組合せパートナーの治療上有効量を、同時に、または連続的に、そして任意の順序で投与することができ、そして成分を別個に（例えば固定または変化し得る期間の後連続的に）、または固定された組合せ剤として投与することができる。例えば、本発明の障害の処置法（緩和を含む）は、（ｉ）遊離形または薬学的に許容される塩形の組合せパートナー（ａ）（本発明の化合物）を投与することおよび（ｉｉ）遊離形または薬学的に許容される塩形の組合せパートナー（ｂ）（例えば、本発明の化合物以外または式が異なる有効成分）を、同時に、または任意の順序で連続的に、共同的に治療上有効量で、好ましくは相乗効果量で、例えば本明細書に記載の量に対応する１日投与量で投与することを含んでいてもよい。個々の組合せパートナーを、治療コースの間に異なる時点で別個に、または異なるかまたは一個の組合せ形態で同時に投与することができる。さらに、「投与」なる用語はまた、インビボで組合せパートナーそれ自体に変換される組合せパートナーのプロドラッグの使用を包含する。本発明は、したがって、同時および／または異なる処置の全てのレジメンを含むと理解され、「投与」なる用語はそのように理解される。

使用される組合せパートナーの有効量は、例えば使用する具体的な化合物または医薬組成物、投与形態、処置する障害、および／または処置する障害の重症度に依存して変化することがある。したがって、投与レジメンは、投与経路、代謝、ならびに患者の腎臓および肝臓機能を含む様々な因子によって選択される。通常の知識を有する医師、臨床医または獣医は、障害を予防、緩和、逆転または停止させるのに必要な１種の有効成分の有効量を、容易に決定し、そして予測することができる。毒性を示さない有効成分濃度を達成する正確な予測には、有効成分の標的部位に対する利用能の動力学に基づくレジメンが必要である。

上記によって、本発明は下記のものも提供する：
（１）哺乳類、とりわけヒトの診断または治療処置において使用するための、とりわけアルファ−７受容体アゴニストとして使用するための、例えば１種以上の障害、とりわけ本明細書に記載の１種以上の障害の処置（緩和を含む）において使用するための、式Ｉの化合物および／またはその塩。

（２）有効成分として式Ｉの化合物および／またはその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物。
（２’）アルファ−７受容体活性化が含まれるかまたは関与する、および／またはアルファ−７受容体活性が含まれるかまたは関与する障害、とりわけ本明細書に記載の１種以上の障害のいずれかの処置または予防のための、式Ｉの化合物および／またはその薬学的に許容される塩、ならびに薬学的に許容される希釈剤または担体を含む医薬組成物。

（３）処置を必要とする対象における、障害、とりわけ本明細書に記載の１種以上の障害のいずれかの処置法であって、薬学上有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含んでなる方法。
（３’）処置を必要とする対象における、アルファ−７受容体活性化が含まれるかまたは関与する障害、および／またはアルファ−７受容体活性が含まれるかまたは関与する障害の処置または予防法であって、それを必要とする哺乳類に、治療上有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含んでなる方法。

（４）アルファ−７受容体活性化が含まれるかまたは関与する、および／またはアルファ−７受容体活性が含まれるかまたは関与する障害、とりわけ本明細書に記載の１種以上の障害のいずれかの処置用または予防用医薬の製造のための、式Ｉの化合物の使用、および／またはその薬学的に許容される塩の使用。

（５）治療上有効量の式Ｉのアルファ−７アゴニスト、および／またはその薬学的に許容される塩と、第２の薬学的に活性な化合物および／またはその薬学的に許容される塩を、例えば同時にまたは連続して、共投与することを含む上記定義の方法であって、前記第２の薬学的に活性な化合物および／またはその薬学的に許容される塩が、本明細書に記載の１種以上の障害のいずれかの処置に使用するためのものである方法。

（６）治療上有効量の式Ｉのアルファ−７アゴニストおよび／またはその薬学的に許容される塩と、第２の薬学的に活性な化合物および／またはその薬学的に許容される塩を、含む組合せ剤であって、前記第２の薬学的に活性な化合物および／またはその薬学的に許容される塩が、本明細書に記載の１種以上の障害のいずれかの処置に使用するためのものである組合せ剤。

下記実施例を、本発明の説明のために、その範囲を限定することなく提供する。下記略語を使用する：
ＡｃＯＥｔ 酢酸エチル
ａｑ． 水
ＥｔＯＨ エタノール
ＦＣ フラッシュクロマトグラフィー
ＨＶ 高真空
ＭｅＯＨ ＭｅＯＨ
ｍ．ｐ． 融点
ＭＴＢＥ メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ＮＨＭＤＳ ナトリウムヘキサメチルジシラザン
ｒｔ 室温
ｓｏｌｎ． 溶液
ＴＨＦ テトラヒドロフラン

温度を摂氏度で測定する。特に記載がない限り、反応は室温で行う。最終生成物、中間体および出発物質の構造は、標準的な分析法、例えば微量分析および分光学的特性（例えばＭＳ、ＩＲ、ＮＭＲ）で確認する。

（４ＳＲ、５ＲＳ）−１−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノン−４−イルアミンを、Frank D. King et al., J. Med. Chem. (1993) 36, 683によって製造する。
実施例１ （４ＳＲ、５ＲＳ）−（１−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノン−４−イル）−［５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリジン−２−イル］−アミン
２，５−ジブロモピリジン２．５９ｇ（１０．９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブトキシドナトリウム１．５７ｇ（１６．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３０．２０ｇ、およびキサントホス０．３８ｇを乾燥トルエン４０ｍｌに溶解し、トルエン１０ｍｌ中（ｒａｃ．）−１−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノン−４−イルアミン１．５３ｇ（１０．９ｍｍｏｌ）溶液で処理する。９５に６０分間加熱した後、反応混合物を氷に注ぎ、ＡｃＯＥｔで希釈する。水相をＡｃＯＥｔで抽出し、合併した有機相を水および塩水で洗浄し、粉末Ｎａ２ＣＯ３で乾燥し、蒸発させる。残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィーでＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ／ＮＥｔ３ ５０：４５：５で精製し、（４ＳＲ、５ＲＳ）−（１−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノン−４−イル）−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−アミン２．０９ｇを、ベージュ色の粉末として得る。MS (ES+): m/e = 296/298 (MH+).

攪拌子を含むマイクロウェーブバイアルに（４ＳＲ、５ＲＳ）−（１−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノン−４−イル）−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−アミン１４８ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）、インドール−５−ボロン酸９８ｍｇ（０．６１ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム２９．７ｍｇを入れ、フタをし、排気した後アルゴン置換する。トルエン９ｍｌ、ＥｔＯＨ１ｍｌ、および２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３溶液１ｍｌを加えた後、混合物を１２０℃で４５分間、マイクロウェーブリアクター（Initiator Exp, Biotage）中で照射する。反応混合物をハイフロ（hyflo）でろ過し、ＡｃＯＥｔで希釈する。水相をＡｃＯＥｔで抽出し、合併した有機相を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させる残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィーで、ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ／ＮＥｔ３ ５０：４５：５で精製し泡状物を得て、これをペンタンで粉砕した後、（４ＳＲ，５ＲＳ）−（１−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノン−４−イル）−［５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリジン−２−イル］−アミン７３ｍｇをベージュ色の粉末として得る。MS (ES+): m/e = 333 (MH+).

分取エナンチオマー分離：
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ ２０μｍ； ５×（７５×２１．２ｍｍ）
溶離剤：ｎ−ヘキサン：ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ ５０：２５：２５＋０．１％ジエチルアミン
流速：４０ｍｌ／分
検出器：ＵＶ２５４ｎｍ
ピーク１：９〜１３分；ピーク２：１７〜３０分。
分析評価：
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ １０ μｍ；４．６×２５０ｍｍ）
溶離剤：ｎ−ヘキサン：ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ ５０：２５：２５＋０．１％ジエチルアミン
流速：１．５ｍｌ／分
検出器：ＵＶ２５４ｎｍ
ピーク１：６．６５分＝（４Ｒ，５Ｓ）−（１−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノン−４−イル）−［５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリジン−２−イル］−アミン；ピーク２：１９．１２分＝（４Ｓ，５Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノン−４−イル）−［５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリジン−２−イル］−アミン

実施例２（軟カプセル剤の製造）
各々上記実施例に記載の式Ｉの化合物の１種を有効成分として０．０５ｇ含む５０００個の軟ゼラチンカプセル剤を下記のとおり製造する：
２５０ｇの粉砕した有効成分を２リットルのＬａｕｒｏｇｌｙｋｏｌ（登録商標）（プロピレングリコールラウレート、Gattefosse S.A., Saint Priest, France）に懸濁し、湿潤粉砕機で粉砕して、約１〜３μｍの粒子径とする。０．４１９ｇ部の混合物をカプセル充填機を使用して軟ゼラチンカプセル剤に導入する。

Claims (20)

1. 遊離塩基形または酸付加塩形の式（Ｉ）
   

   

   〔式中、
   ｎは０、１、２、３、４または５を意味し、
   Ｒは互いに独立してヒドロキシル、シアノ、ニトロ、ハロゲン、アルキル、アルコキシアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アルキルカルボニルアミン、アルキルカルバメートを意味し、
   Ｙは下記基
   

   

   の１個を意味する〕
   の化合物。
2. ｎが０を意味する、請求項１の式（Ｉ）の化合物。
3. （４ＳＲ，５ＲＳ）−（１−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノン−４−イル）−［５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリジン−２−イル］−アミン。
4. （４ＳＲ，５ＲＳ）−（１−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノン−４−イル）−［５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン。
5. （４ＳＲ，５ＲＳ）−（１−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノン−４−イル）−［６−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリジン−３−イル］−アミン。
6. （４ＳＲ，５ＲＳ）−（１−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノン−４−イル）−［５−（１Ｈ−インドール−４−イル）−ピリジン−２−イル］−アミン。
7. （４ＳＲ，５ＲＳ）−（１−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノン−４−イル）−［５−（１Ｈ−インドール−４−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン。
8. （４ＳＲ，５ＲＳ）−（１−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノン−４−イル）−［６−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリダジン−３−イル］−アミン。
9. （４ＳＲ，５ＲＳ）−（１−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノン−４−イル）−［５−（１Ｈ−インドール−６−イル）−ピリジン−２−イル］−アミン。
10. 請求項１の式（Ｉ）の化合物またはその塩の製造法であって、
    ｉ）式（VIII）
    Ｒ−Ｙ−Ｚ （VIII）
    〔式中、Ｒは
    

    

    を意味し、
    Ｙは下記基
    

    

    の１個を意味し、そして
    ＺはＣｌ、Ｂｒ、Ｉまたはトスリレートのような脱離基を意味する〕
    の化合物を式（IX）
    ＸＢ（ＯＲ）_２ （IX）
    〔式中、Ｘは好適にはＲｎで置換されているインドリル基（例えば５−インドリル、４−インドリル、５−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン−イル）を意味し、そしてＲはＨまたはＣ_１−Ｃ_４アルキルを意味するか、またはＲＯ基の双方が、それらが結合しているホウ素原子と一体となってヘテロ環式環を形成する〕
    の化合物と反応させる工程；
    ｉｉ）遊離塩基形または酸付加塩形の得られた式（Ｉ）の化合物を回収する工程；および
    ｉｉｉ）所望により既知の方法、例えばキラルＨＰＬＣクロマトグラフィーで立体異性体を分離する工程
    を含んでなる方法。
11. 請求項１の式（Ｉ）の化合物またはその塩の製造法であって、
    ｉ）式（Ｘ）
    

    

    の化合物を式（XI）
    

    

    〔式中、Ｒおよびｎは請求項１で定義の通りである〕
    の化合物と反応させる工程；
    ｉｉ）遊離塩基形または酸付加塩形の得られた式（Ｉ）の化合物を回収する工程；および
    ｉｉｉ）所望により既知の方法、例えばキラルＨＰＬＣクロマトグラフィーで立体異性体を分離する工程
    を含んでなる方法。
12. 医薬として使用するための、遊離塩基形または薬学的に許容される酸付加塩形の請求項１の化合物。
13. 精神病および神経変性障害の予防、処置および／または進行の遅延に使用するための、遊離塩基形または薬学的に許容される酸付加塩形の請求項１の化合物。
14. 遊離塩基形または薬学的に許容される酸付加塩形の請求項１の化合物を、医薬担体または希釈剤と共に含む医薬組成物。
15. 精神病および神経変性障害の予防、処置および／または進行の遅延用医薬としての、遊離塩基形（tin free base）または薬学的に許容される酸付加塩形の請求項１の化合物の使用。
16. 精神病および神経変性障害の予防、処置および／または進行の遅延用医薬の製造のための、遊離塩基形または薬学的に許容される酸付加塩形の請求項１の化合物の使用。
17. 処置を必要とする対象における精神病および神経変性障害の予防、処置および／または進行の遅延法であって、当該対象に治療上有効量の遊離塩基形または薬学的に許容される酸付加塩形の請求項１の化合物を投与することを含んでなる方法。
18. ｎＡＣｈＲ α７活性化が含まれるかもしくは関与する疾患または状態の予防、処置および／または進行の遅延に使用するための、遊離塩基形または薬学的に許容される酸付加塩形の請求項１の化合物。
19. ｎＡＣｈＲ α７活性化が含まれるかもしくは関与する疾患または状態の予防、処置および／または進行の遅延用医薬としての、遊離塩基形または薬学的に許容される酸付加塩形の請求項１の化合物の使用。
20. 処置を必要とする対象におけるｎＡＣｈＲ α７活性化が含まれるかもしくは関与する疾患または状態の予防、処置および／または進行の遅延法であって、当該対象に治療上有効量の遊離塩基形または薬学的に許容される酸付加塩形の請求項１の化合物を投与することを含んでなる方法。