EA033728B1 - 4-оксо-3,4-дигидро-1,2,3-бензотриазины в качестве модуляторов gpr139 - Google Patents

4-оксо-3,4-дигидро-1,2,3-бензотриазины в качестве модуляторов gpr139 Download PDF

Info

Publication number
EA033728B1
EA033728B1 EA201791096A EA201791096A EA033728B1 EA 033728 B1 EA033728 B1 EA 033728B1 EA 201791096 A EA201791096 A EA 201791096A EA 201791096 A EA201791096 A EA 201791096A EA 033728 B1 EA033728 B1 EA 033728B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
oxobenzo
acetamide
triazin
ethyl
methoxy
Prior art date
Application number
EA201791096A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201791096A1 (ru
Inventor
Stephen Hitchock
Betty Lam
Holger Monenschein
Holly Reichard
Original Assignee
Takeda Pharmaceuticals Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Takeda Pharmaceuticals Co filed Critical Takeda Pharmaceuticals Co
Publication of EA201791096A1 publication Critical patent/EA201791096A1/ru
Publication of EA033728B1 publication Critical patent/EA033728B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
    • C07D253/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/08—Radicals containing only hydrogen and carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Изобретение предлагает способ лечения заболевания, расстройства или состояния, связанного с GPR139, с применением соединений формулы (1)которые являются агонистами GPR139, некоторые соединения, охваченные формулой (1), их фармацевтические композиции, способы получения соединений и их промежуточные соединения.

Description

Область техники
Настоящее изобретение относится к медицинской химии, фармакологии и медицине.
Уровень техники
GPR139 представляет собой орфанный сопряженный с G-белком рецептор. GPR139 может связываться с сигнальными Gs, Gq и Gi и, по-видимому, является конститутивно активным, когда рекомбинантно экспрессируется в клетках млекопитающих. GPR139 в значительной мере экспрессируется в ЦНС (центральная нервная система), в меньшей степени в поджелудочной железе и гипофизе и с низкими уровнями в других периферических тканях.
GPR139 является высококонсервативным среди других видов. Например, последовательности белка GPR139 человека, мыши и крысы имеют более 94% идентичности на уровне аминокислот. Преобладающая экспрессия в головном мозге и высокая степень гомологии последовательностей у разных видов свидетельствуют о том, что GPR139 играет важную роль в физиологии.
Мы обнаружили, что GPR139 имеет наиболее сильную экспрессию в медиальном ганглии поводка мышей. Поводок получает входные сигналы от базальных ганглиев и лимбической системы и посылает выходные сигналы в структуры среднего мозга и переднего мозга, которые содержат допаминергические и серотонинергические нейроны. Ядро поводка вовлечено в обработку боли, репродуктивное поведение, питание, циклы сна-бодрствования, реакции на стресс и обучение.
В частности, некоторые данные указывают на роль поводка при шизофрении. Сильная кальцификация в шишковидной железе и поводке чаще встречаются у людей, страдающих шизофренией, чем у нормальных контрольных людей. Более того, исследование фМРТ показало, что у пациентов с шизофренией была изменена активация поводка. Кроме того, после ошибки в сложной задаче сопоставления с образцом, поводок активировался у контрольных субъектов, но не у пациентов с шизофренией. Хроническое употребление кокаина или амфетамина повреждает выходные пути поводка у крыс, что приводит к шизофреническому состоянию.
Таким образом, ожидается, что модуляторы GPR139 будут полезны для лечения шизофрении и других расстройств ЦНС, таких как депрессия.
Существует необходимость в лечении таких состояний и других описанных здесь состояний с помощью соединений, которые являются агонистами GPR139. Настоящее изобретение относится к агонистам GPR139 и к способам применения агонистов GPR139 для лечения заболеваний, расстройств и состояний, связанных с GPR139, в форме соединений формулы 1 и других вариантов реализации, описанных в данном документе. Некоторые активаторы GPR139 описаны в WO 2014/152917. Некоторые агонисты GPR139 описаны в J. Chem. Inf. Model. 2014, 54, 1553-1557 и Med. Chem. Lett. 2011, 2, 303-306. Некоторые соединения формулы 1 являются коммерчески доступными, но не известны как полезные относительно ЦНС.
Краткое изложение сущности изобретения
Соединения настоящего изобретению являются агонистами GPR139 и могут быть полезны для лечения заболевания, расстройства или состояния, связанного с GPR139.
Один аспект настоящего изобретения относится к соединению формулы 2
или его фармацевтически приемлемой соли, где m выбран из 0, 1 и 2;
n выбран из 0, 1 и 2;
каждый R1 независимо выбран из группы, состоящей из циано, галогена, гидрокси, амино, C1-4 алкила, C1-4 алкокси, трифторметила и трифторметокси;
каждый R4 независимо выбран из группы, состоящей из циано, галогена, гидрокси, амино, C1-4 алкила, C1-4 алкокси, трифторметила, фторметокси, дифторметокси и трифторметокси; и
R5 выбран из группы, состоящей из водорода, трифторметила и C1-4 алкила, при условии, что (a) если R5 представляет собой водород, метил, н-пропил, i-пропил или i-бутил, тогда m и n, оба, не представляют собой 0;
(b) если R5 представляет собой водород, m равно 0 и n равно 1, тогда R4 не представляет собой хлор, метокси, 3-трифторметил, 4-трифторметил, 4-метил, 4-фтор, 2-дифторметокси, 3-дифторметокси, 2трифторметокси, 4-трифторметокси или 2-(Кбутокси);
(c) если R5 представляет собой метил, m равно 0 и n равно 1, тогда R4 не представляет собой хлор, 2-фтор, 4-фтор, 2-бром, 4-этил, 2-метил, 4-(Кпропил), 4-(Кбутил) или 3-трифторметил;
(d) если R5 представляет собой этил, m равно 0 и n равно 1, тогда R4 не представляет собой 3-хлор,
4-хлор, 4-бром, 4-метил, 4-метокси или 2-дифторметокси;
- 1 033728 представляет представляет представляет собой 3собой 4собой 3- (e) если R5 представляет собой н-пропил, m равно 0 и n равно 1, тогда R4 не трифторметил;
(f) если R5 представляет собой i-пропил, m равно 0 и n равно 1, тогда R4 не фтор или 4-метокси;
(g) если R5 представляет собой i-бутил, m равно 0 и n равно 1, тогда R4 не трифторметил;
(h) если R5 представляет собой водород, m равно 0 и n равно 2, тогда R4 не представляет собой 2,6дифтор, 2,4-дихлор, 3,5-диметокси, 3,4-диметокси, 4-метокси-3-дифторметокси, 4-фтор-2-трифторметил или 5-бром-2-дифторметокси; и (i) если R5 представляет собой метил, m равно 0 и n равно 2, тогда R4 не представляет собой 3,4диметил, 3,4-дихлор, 2,4-дихлор, 3-фтор-4-метокси, 3-бром-4-метокси, 3-метокси-4-изопропилокси или 3-метокси-4-изобутилокси.
Другой аспект настоящего изобретения относится к соединению или фармацевтически приемлемой соли формулы 2, которое является, по существу, энантиомерно чистым и имеет структуру, представленную формулой 2А
где R5 выбран из группы, состоящей из трифторметила и C1-4 алкила, R1, R4, m и n такие, как определено выше.
В дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к соединению, которым является (S)2-(4-оксобензо[б] [1,2,3 ]триазин-3 (4H)-hh)-N-( 1 -(4-(трифторметил)фенил)этил)ацетамид или его фармацевтически приемлемая соль.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к соединению, которым является ^)-2-(5-фтор-
4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)-N-(1-п-толилэтил)ацетамид или его фармацевтически приемлемая соль.
В следующем аспекте настоящее изобретение относится к соединению, которым является (S)-2-(5метокси-4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)-N-(1-(4-(трифторметил)фенил)этил)ацетамид или его фармацевтически приемлемая соль.
Другой аспект изобретения относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение или фармацевтически приемлемую соль, как определено в предыдущих абзацах, и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
Следующий аспект изобретения относится к применению соединения или фармацевтически приемлемой соли, как определено в предыдущих абзацах, для применения в качестве лекарственного средства для лечения заболевания, расстройства или состояния, выбранного из группы, состоящей из шизофрении, расстройства аутистического спектра, расстройств сна, депрессии, биполярного расстройства, когнитивного нарушения, синдрома дефицита внимания с гиперактивностью, посттравматического стресса, злоупотребления психоактивными веществами, наркозависимости, расстройства питания, обсессивнокомпульсивного расстройства, тревожных расстройств, боли и фибромиалгии.
Дополнительный аспект настоящего изобретения относится к применению соединения формулы 1
или его фармацевтически приемлемой соли для лечения заболевания, расстройства или состояния, связанного с GPR139, где m выбран из 0, 1 и 2;
n выбран из 0, 1 и 2;
каждый R1 независимо выбран из группы, состоящей из циано, галогена, гидрокси, амино, C1-4 алкила, C1-4 алкокси, трифторметила и трифторметокси;
R2 выбран из группы, состоящей из водорода и C1-4 алкила;
R3 выбран из группы, состоящей из водорода и метила;
каждый R4 независимо выбран из группы, состоящей из циано, галогена, гидрокси, амино, C1-4 алкила, C1-4 алкокси, трифторметила, фторметокси, дифторметокси и трифторметокси;
G представляет собой -CHR5- и
R5 выбран из группы, состоящей из водорода, трифторметила и C1-4 алкила.
Другой аспект настоящего изобретения относится к применению соединения или фармацевтически
- 2 033728 приемлемой соли, как определено в предыдущих абзацах, для лечения заболевания, расстройства или состояния, выбранного из группы, состоящей из шизофрении, расстройства аутистического спектра, расстройств сна, депрессии, биполярного расстройства, когнитивного нарушения, синдрома дефицита внимания с гиперактивностью, посттравматического стресса, злоупотребления психоактивными веществами, наркозависимости, расстройства питания, обсессивно-компульсивного расстройства, тревожных расстройств, боли и фибромиалгии.
Подробное описание сущности изобретения
Термин Ci-4 алкил обозначает прямую или разветвленную алкильную цепь, содержащую от одного до четырех атомов углерода.
Термин C1-4 алкокси обозначает C1-4 алкил, присоединенный через атом кислорода.
Термины галоген и гало обозначают хлор, фтор, бром или йод.
Термин фармацевтически приемлемая соль относится к соли фармацевтически приемлемых органических кислот и оснований или неорганических кислот и оснований и включает соли, описанные в Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2-19 (1977). Примером является хлористоводородная соль.
Термин амино обозначает -NH2.
Термин агонист относится как к полным агонистам, так и к частичным агонистам и другим агонистам.
Термин по существу, энантиомерно чистый относится к энантиомерной чистоте более 90% для данного стереоцентра. Таким образом, термин по существу, энантиомерно чистый относится к более чем 80%ее (энантиомерный избыток). Для соединений, которые существуют в виде стереоизомеров, такие стереоизомеры могут быть, по существу, энантиомерно чистыми или предпочтительно могут иметь энантиомерную чистоту более 97% или более предпочтительно могут иметь энантиомерную чистоту более 99% в стереоцентре.
Специалист в данной области должен понимать, что некоторые соединения настоящего изобретения могут существовать как изомеры. Все стереоизомеры соединений изобретения, включая геометрические изомеры, энантиомеры и диастереомеры, в любом соотношении, рассматриваются как попадающие в рамки настоящего изобретения.
Специалисту в данной области будет понятно, что некоторые из соединений настоящего изобретения существуют как таутомеры. Все таутомерные формы соединений изобретения рассматриваются как подпадающие в рамки настоящего изобретения.
Соединения изобретения также включают все изотопные вариации, в которых по меньшей мере один атом замещается атомом с таким же атомным номером, но атомная масса отличается от атомной массы, которая наиболее часто встречается в природе.
Термины соединения изобретения и соединение изобретения и т.п. включают вариант реализации формулы 1, формулы 2, формулы 3 и другие более особенные варианты реализации, охватываемые формулой 1, 2 и 3, описанные в данном документе, и приведенные в качестве примеров соединений, описанных в данном документе, и фармацевтически приемлемую соль каждого из этих вариантов реализации.
Следующие варианты реализации соединений изобретения приведены ниже.
(2a) Один вариант реализации относится к соединениям формулы 2, где R5 представляет собой C1-4 алкил.
(2b) Один вариант реализации относится к соединениям формулы 2, где R5 выбран из группы, состоящей из метила, этила и изопропила.
(2c) Один вариант реализации относится к соединениям формулы 2, где R5 представляет собой ме тил.
(2d) Один вариант реализации относится к соединениям формулы 2 и вариантам реализации (2a), (2b) и (2c), где соединение является, по существу, энантиомерно чистым и имеет стереохимическую конфигурацию, представленную формулой 2А
(2e) Один вариант реализации относится к соединениям формулы 2 и вариантам реализации (2a), (2b), (2c) и (2d), где m равно 0.
(2f) Один вариант реализации относится к соединениям вариантов реализации (2a), (2b), (2c), (2d) и (2e), где n равно 1 и R4 представляет собой трифторметокси.
(2k) Один вариант реализации относится к соединениям формулы 2 и вариантам реализации (2a), (2b), (2c) и (2d), где m равно 1.
(2l) Один вариант реализации относится к соединениям формулы 2 и вариантам реализации (2a), (2b), (2c) и (2d), где m равно 2.
- 3 033728 (2m) Один вариант реализации относится к соединениям формулы 2 и вариантам реализации (2a), (2b), (2c) и (2d), где m равно 1 и Ri выбран из группы, состоящей из галогена, C1.4 алкила, C1.4 алкокси, трифторметила и трифторметокси.
(2n) Один вариант реализации относится к соединениям формулы 2 и вариантам реализации (2a), (2b), (2c) и (2d), где m равно 1 и R1 выбран из группы, состоящей из галогена, C1-4 алкила, C1-4 алкокси и трифторметила.
Другой вариант реализации относится к фармацевтически приемлемой соли каждого из вышеуказанных вариантов реализации, в частности формулы 2 и вариантов реализации (2a)-(2e) и (2k)-(2n).
Другой вариант реализации относится к фармацевтически приемлемой соли каждого из примеров соединений.
Соединения настоящего изобретения могут быть получены с помощью различных методик, некото рые из которых описаны ниже. Все заместители, если не указано иное, являются такими как определено выше. Понятно, что формула 2 охватывается формулой 1, и что общие методики, приведенные ниже для получения соединений формулы 1, также применимы для получения соединений формулы 2. Продукты каждой стадии можно выделить обычными способами, включающими экстракцию, выпаривание, осаждение, хроматографию, фильтрацию, растирание, кристаллизацию и т.п. Методики могут требовать защиты определенных групп, например, для гидрокси-, амино- или карбоксигрупп, чтобы свести к минимуму нежелательные реакции. Выбор, использование и удаление защитных групп хорошо известны и оценены как стандартная практика, например, в T.W. Greene и P.G.M. Wuts in Protective Groups in Organic Chemistry (John Wiley and Sons, 1991). Также очевидно, что конкретные стереоизомеры могут быть получены с помощью стереоспецифического синтеза с использованием, по существу, энантиомерно чистых исходных материалов или путем разделения изомеров с помощью хроматографии, перекристаллизации, либо используя вспомогательные вещества, либо без них, либо другими способами.
Схема А
Схема А, стадия а, изображает реакцию образования амида подходящего соединения формулы (a) с подходящим соединением формулы (b) с получением соединения формулы 1. Подходящим соединением формулы (a) является соединение, в котором R1, R2 и m являются желаемыми в конечном соединении формулы 1 или приводят к R1 и R2 в желаемом конечном продукте формулы 1, и X представляет собой гидроксил или уходящую группу, такую как галоген, особенно хлор, или имидазолил, активирующий фрагмент, смешанный ангидрид другой карбоновой кислоты, такой как муравьиная кислота, уксусная кислота, или представляет собой другую часть симметричного ангидрида, образованного из двух соединений формулы (a). Подходящим соединением формулы (b) является соединение, в котором R3, R4, G и n имеют значения, указанные в конечном соединении формулы 1, или приводят к R3 и R4 в желаемом конечном продукте формулы 1. Соединения формулы (a) и (b) легко получают с помощью процедур, которые хорошо известны в данной области и аналогично процедурам, конкретно описанным в данном документе.
Например, могут быть использованы стандартные условия образования амида, такие как те, что используют связывающие агенты, включая те, которые используются в пептидных соединениях, такие как 2-(1Н-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфат метанаминиум (HATU), дициклогексилкарбодиимид (DCC) и гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида. Если необходимо или желательно, для облегчения реакции можно использовать добавку, такую как 4(диметиламино)пиридин, 1-гидроксибензотриазол и т.п. Такие реакции обычно проводят с использованием основания, такого как N-метилморфолин или триэтиламин, в широком диапазоне подходящих растворителей, таких как ДХМ, ДМФА, NMP, диметилацетамид, ТГФ и т.п. Такие реакции образования амидов хорошо понятны и оценены в данной области.
Специалисту в данной области техники будет понятно, что соединения, представленные на схеме А, могут быть получены различными способами с получением соединений формулы 1. Такие реакции
- 4 033728 включают в себя гидролиз, окисление, восстановление, алкилирование, амидирование, сульфонирование и т.п.
Кроме того, на необязательной стадии не показана, соединения формулы 1, несущие кислотные или основные группы, могут быть превращены в фармацевтически приемлемую соль способами, хорошо известными и оцененными в данной области.
Нижеприведенные примеры являются иллюстративными и неограничивающими, и представляют конкретные варианты реализации настоящего изобретения.
Спектры ядерного магнитного резонанса (ЯМР) были получены для многих соединений в нижеприведенных примерах.
Характерные химические сдвиги (δ) приведены в миллионных долях (м.д.) относительно тетраметилсилана с использованием условных обозначений для обозначения основных пиков, включая с (синглет), д (дублет), т (триплет), к (квартет), м (мультиплет) и ш (широкий). Для обычных растворителей используются следующие сокращения: CDCl3 (дейтерохлороформ), ДМСО-Д, (дейтеродиметилсульфоксид) и CD3OD (дейтерометанол или метанол-б4). Масс-спектры снимали с помощью электрораспылительной ионизации (ЭСИ) или используя ионизацию при атмосферном давлении.
Нижеприведенные примеры проводили в приемлемых сосудах и перемешивались как обычно. Продукты определенных приготовлений и примеров очищали с помощью массоактивированной высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ), где это указано. Продукты определенных приготовлений и примеров очищали с помощью следующих способов, где это указано:
ВЭЖХ метод А: насос: Shimadzu LC-8A; УФ/вид: SPD-20A; программное обеспечение: LCsolution. Была использована колонка Phenomenex Gemini® C18, 5 мкм, ВД 30x100 мм и элюирована градиентами ACN (ацетонитрила) (содержащего 0,035% ТФУ) и воды (содержащей 0,005% ТФУ). Был использован 10% - 100% градиент ACN, если не указано иное. СФХ очистка: была использована колонка Multigram II Berger SFC; ChiralPak AD-H (5 мкм, 21x150 мм) и ее элюировали градиентами жидкого CO2 и изопропанола. После выделения хроматографией растворитель удаляли и продукт получали упариванием фракций, содержащих продукт (например, GeneVacTM), роторный испаритель, вакуумная колба, лиофилизация и тому подобное.
Используемые здесь термины имеют свои общепринятые сокращения, если не указано иное, например, комнатная температура (КТ), метанол (MeOH), этанол (EtOH), изопропанол (IPA), ацетонитрил (MeCN или AcCN), тетрагидрофуран (ТГФ), этилацетат (EtOAc), дихлорметан (ДХМ), диметилсульфоксид (ДМСО), диметилформамид (ДМФА), хлористоводородная кислота (HCl), диизопропилэтиламин (DIEA или DIPEA), гидроксибензотриазол (НОВТ), №(3-диметиламинопропил)-Ы'-этилкарбонат (EDC) и т.п.
Приготовление 1: 2-(6-фтор-4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)уксусная кислота.
К суспензии 6-фтор-1Н-бензо|Д][1,3]оксазин-2,4-диона (1 г, 5,52 ммоль) в воде (7,9 мл) добавляли раствор 2-аминоуксусной кислоты (0,456 г, 6,07 ммоль) и триэтиламина (0,84 мл, 6,07 ммоль) в воде (3 мл). Реакционную смесь перемешивали при 40°C на протяжении 1 ч и затем охлаждали до 0°C. Медленно добавляли концентрированную HCl (2,8 мл, 33,1 ммоль) и нитрит натрия (0,476 г, 6,90 ммоль). Смесь оставляли нагреваться до КТ на протяжении 1 ч и затем фильтровали и промывали водой с получением указанного в заголовке соединения в виде практически белого твердого вещества (1,103 г, 90%).
Приготовление 2: 2-(8-фтор-4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)уксусная кислота.
Указанное в заголовке соединение получали по способу аналогичному приготовлению 1, используя 8-фтор-Ш-бензоЩ[1,3]оксазин-2,4-дион, с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества (106 мг, 43%).
Приготовление 3: 2-(5-фтор-4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)уксусная кислота.
Указанное в заголовке соединение получали по способу аналогичному приготовлению 1, используя
5- фтор-Ш-бензоЩ[1,3]оксазин-2,4-дион, с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества (64 мг, 26%).
Приготовление 4: 2-(6-метокси-4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)уксусная кислота.
Указанное в заголовке соединение получали по способу аналогичному приготовлению 1, используя
6- метокси-Ш-бензоЩ[1,3]оксазин-2,4-дион, с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества (74 мг, 30%).
Приготовление 5: 2-(6-хлор-4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)уксусная кислота.
Указанное в заголовке соединение получали по способу аналогичному приготовлению 1, используя
6- хлор-Ш-бензоЩ[1,3]оксазин-2,4-дион, с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества (172 мг, 71%).
Приготовление 6: 2-(7-хлор-4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)уксусная кислота.
Указанное в заголовке соединение получали по способу аналогичному приготовлению 1, используя
7- хлор-Ш-бензоЩ[1,3]оксазин-2,4-дион, с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества (204 мг, 84%).
Приготовление 7: 2-(8-хлор-4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)уксусная кислота.
Указанное в заголовке соединение получали по способу аналогичному приготовлению 1, используя
- 5 033728
8-хлор-1Н-бензо[4][1,3]оксазин-2,4-дион, с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (167 мг, 69%).
Приготовление 8: 2-(8-метокси-4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)уксусная кислота.
Указанное в заголовке соединение получали по способу аналогичному приготовлению 1, используя 8-метокси-Ш-бензоЩ[1,3]оксазин-2,4-дион, с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества (98 мг, 40%).
Приготовление 9: 2-(6-метил-4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)уксусная кислота.
Указанное в заголовке соединение получали по способу аналогичному приготовлению 1, используя
6- метил-Ш-бензоЩ[1,3]оксазин-2,4-дион, с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества (91 мг, 37%).
Приготовление 10: 2-(6,8-дихлор-4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)уксусная кислота.
Указанное в заголовке соединение получали по способу аналогичному приготовлению 1, используя
6.8- дихлор-Ш-бензоЩ[1,3]оксазин-2,4-дион, с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества (180 мг, 76%).
Приготовление 11: 2-(8-метил-4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)уксусная кислота.
Указанное в заголовке соединение получали по способу аналогичному приготовлению 1, используя 8-метил-Ш-бензоЩ[1,3]оксазин-2,4-дион, с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества (65 мг, 26%).
Приготовление 12: 2-(7-метил-4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)уксусная кислота.
Указанное в заголовке соединение получали по способу аналогичному приготовлению 1, используя
7- метил-Ш-бензоЩ[1,3]оксазин-2,4-дион, с получением указанного в заголовке соединения в виде практически белого твердого вещества (81 мг, 33%).
Приготовление 13: 2-(5-метил-4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)уксусная кислота.
Указанное в заголовке соединение получали по способу аналогичному приготовлению 1, используя
5- метил-Ш-бензоЩ[1,3]оксазин-2,4-дион, с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества (71 мг, 29%).
Приготовление 14: 2-(7-метокси-4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)уксусная кислота.
Указанное в заголовке соединение получали по способу аналогичному приготовлению 1, используя
7- метокси-Ш-бензоЩ[1,3]оксазин-2,4-дион, с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества (236 мг, 78%).
Приготовление 15: 2-(4-оксо-6-(трифторметил)бензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)уксусная кислота.
Указанное в заголовке соединение получали по способу аналогичному приготовлению 1, используя
6- (трифторметил)-1H-бензо[d][1,3]оксазин-2,4-дион, с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества (153 мг, 65%).
Приготовление 16: 2-(5-метокси-4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)уксусная кислота.
Указанное в заголовке соединение получали по способу аналогичному приготовлению 1, используя 5-метокси-Ш-бензоЩ[1,3]оксазин-2,4-дион, с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества (42 мг, 14%).
Приготовление 17: 2-(6,8-диметил-4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)уксусная кислота.
Указанное в заголовке соединение получали по способу аналогичному приготовлению 1, используя
6.8- диметил-Ш-бензоЩ[1,3]оксазин-2,4-дион, с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества (185 мг, 76%).
Приготовление 18: 2-(8-фтор-6-метил-4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)уксусная кислота.
Указанное в заголовке соединение получали по способу аналогичному приготовлению 1, используя
8- фтор-6-метил-Ш-бензоЩ[1,3]оксазин-2,4-дион, с получением указанного в заголовке соединения в виде серого твердого вещества (486 мг, 80%).
Приготовление 19: 2-(2,3-диметил-7-оксотиено[2,3-d]пиридазин-6(7H)-ил)уксусная кислота.
К раствору хлорида меди(П) (13,49 г, 100 ммоль) и трет-бутилнитрита (10 мл, 50,2 ммоль) в EtOH:MeOH (252 мл, 20:1) добавляли этил 2-амино-4,5-диметилтиофен-3-карбоксилат (10 г, 50,2 ммоль) при КТ. Реакционную смесь оставляли перемешиваться при КТ на протяжении 2 ч. Полученную смесь выливали в воду и экстрагировали EtOAc (3 х). Органические слои сушили, фильтровали и концентрировали. Очистка с помощью колоночной флеш-хроматографии, с элюированием гексанами в EtOAc (100:150:1) обеспечивала получение этил 4,5-диметилтиофен-3-карбоксилата (8 г, 87%) в виде масла.
К перемешиваемому раствору ТГФ (200 мл) порциями при 0°C добавляли LiAlH4 (7,42 г, 195 ммоль). Затем к суспензии добавляли этил 4,5-диметилтиофен-3-карбоксилат (12 г, 65,1 ммоль). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при КТ на протяжении 16 ч. После завершения реакции к смеси по капле добавляли воду (8 мл), после чего 15% раствор NaOH (8 мл) и еще воду (24 мл). Фильтрование и последующая очистка с помощью колоночной флеш-хроматографии с элюированием гексанами в EtOAc (50:1-30:1) обеспечивало получение (4,5-диметилтиофен-3-ил)метанола в виде масла (8,0 г, 8 6%).
К раствору (4,5-диметилтиофен-3-ил)метанола (4 г, 2 5,3 ммоль) в ТГФ (60 мл) добавляли NBS (4,51 г, 25,3 ммоль) при КТ. Смесь перемешивали при КТ на протяжении 1 ч и затем разделяли между K2CO3 (вод.) и EtOAc. Органический слой сушили, фильтровали и концентрировали с получением (2-бром-4,5
- 6 033728 диметилтиофен-3-ил)метанола в виде масла, которое использовали без дополнительной очистки (5,2 г, 93%).
К раствору (2-бром-4,5-диметилтиофен-3-ил)метанола (6 г, 27,1 моль) в МеОН (100 мл) добавляли PdCl2(dppf) (3,97 г, 5,43 ммоль) и TEA (18,9 мл, 136 ммоль) при КТ. Смесь перемешивали при 80°C в атмосфере CO (50 пси) на протяжении 48 ч. Реакционную смесь разводили МеОН, фильтровали и концентрировали, получая неочищенный продукт, который очищали с помощью колонки, которую элююировали гексанами в EtOAc (10:1-5:1), с получением метил 3-(гидроксиметил)-4,5-диметилтиофен-2карбоксилата в виде белого твердого вещества (4 г, 74%).
К раствору метил 3-(гидроксиметил)-4,5-диметилтиофен-2-карбоксилата (2,8 г, 13,98 ммоль) в ДХМ (40 мл) добавляли оксид магнияЦУ) (12,16 г, 140 ммоль) при КТ. Реакционную смесь оставляли перемешиваться при 40°C на протяжении 16 ч. Смесь разводили ДХМ, фильтровали и концентрировали с получением метил 3-формил-4,5-диметилтиофен-2-карбоксилата в виде твердого вещества (1,6 г, 8,07 ммоль, 58%), которое использовали без дополнительной очистки.
К раствору метил 3-формил-4,5-диметилтиофен-2-карбоксилата (2,8 г, 14,12 ммоль) в EtOH (5 мл) добавляли 85%-гидразин-гидрат (1,6 мл, 28,2 моль) при КТ. Реакционную смесь оставляли перемешиваться при 80°C на протяжении 4 ч и затем охлаждали до КТ. Фильтрование обеспечивало получение 2,3-диметилтиено[2,3-d]пиридазин-7(6H)-она в виде белого твердого вещества (1,2 г, 47%).
К суспензии 2,3-диметилтиено[2,3-d]пиридазин-7(6H)-она (1,7 г, 9,43 ммоль) и K2CO3 (2,61 г, 18,87 ммоль) в MeCN (50 мл) добавляли этил 2-бромацетат (1,0 мл, 9,43 ммоль) при КТ. Смесь нагревали при 80°C на протяжении 16 ч. Смесь выливали в воду и экстрагировали EtOAc. Органический слой сушили, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали с помощью флеш-хроматографии с элюированием гексанами в EtOAc (10:1-5:1), что обеспечивало получение этил 2(2,3-диметил-7-оксотиено[2,3-d]пиридазин-6(7H)-ил)ацетата (1,5 г, выход 60%) в виде белого твердого вещества.
К раствору этил 2-(2,3-диметил-7-оксотиено[2,3-d]пиридазин-6(7H)-ил)ацетата (1,5 г, 5,63 ммоль) в МеОН (30 мл) добавляли вод. гидроксид натрия (7 мл) при КТ. Смесь оставляли перемешиваться при КТ на протяжении 2 ч и затем растворитель удаляли и остаток разводили водой и подкисляли до pH 2-3 с помощью HCl (4М). Фильтрование обеспечивало получение указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (1,2 г, 89%).
Приготовление 20: (8)-1-(2-фтор-4-(трифторметокси)фенил)этанамин.
н-Бутиллитий (6,17 мл, 9,87 ммоль) добавляли по капле при -78°C к раствору 1-бром-2-фтор-4(трифторметокси)бензола (2,13 г, 8,22 ммоль) в диэтиловом эфире (16,5 мл). Реакцию перемешивали на протяжении 30 мин и затем по капле добавляли №метокси-Л-метилацетамид (1,272 г, 12,34 ммоль). Реакцию перемешивали на протяжении 5 мин при -78°C и затем нагревали до комнатной температуры и перемешивали 30 мин. Раствор гасили насыщенным NH4Cl, экстрагировали EtOAc, сушили Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка с помощью флеш-хроматографии на силикагеле, элюируя 10% EtOAc в гептанах, обеспечивала получение 1-(2-фтор-4-(трифторметокси)фенил)этанона в виде прозрачного масла (1,118 г, 61%).
1-(2-Фтор-4-(трифторметокси)фенил)этанон (500 мг, 2,251 ммоль) добавляли к раствору (S)-2метилпропан-2-сульфинамида (227 мг, 1,876 ммоль) и тетраэтоксититана (1007 мг, 3,75 ммоль, 85%) в ТГФ (3,8 мл) при КТ. Раствор перемешивали при 75°C на протяжении 6 ч и охлаждали до КТ. Раствор затем охлаждали до -60°C на бане со льдом и по капле добавляли к суспензии NaBH4 (284 мг, 7,50 ммоль) в ТГФ (2 мл) при -60°C. Смесь нагревали до 0°C на бане со льдом, затем по капле добавляли метанол (1 мл) до прекращения выделения газа. Раствор оставляли нагреваться до КТ и добавляли эквивалентный объем насыщенного раствора NaCl. Осадок фильтровали через Celite™ и влажный остаток промывали EtOAc. Добавляли насыщенный раствор NaCl к фильтрату и раствор экстрагировали EtOAc (3x50 мл). Объединенные органические фракции сушили над безводным MgSO4 и затем концентрировали при пониженном давлении. Очистка с помощью флеш-хроматографии на силикагеле, элюируя 40-80% EtOAc в гептанах, обеспечивала получение ^)-Н-(^)-1-(2-фтор-4-(трифторметокси)фенил)этил)-2-метилпропан2-сульфинамида в виде прозрачного масла (304 мг, 50%).
В колбу, содержащую ^)-Н-(^)-1-(2-фтор-4-(трифторметокси)фенил)этил)-2-метилпропан-2сульфинамид (350 мг, 1,069 ммоль), добавляли HCl (1,337 мл, 5,35 ммоль, 4M в диоксане) и метанол (2 мл). Смесь перемешивали при КТ на протяжении 30 мин и затем концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде его HCl соли (245 мг, 88%) в виде практически белого твердого вещества.
Приготовление 21: ^)-1-(4-хлор-2-метоксифенил)пропан-2-амин.
Раствор 1-(4-хлор-2-метоксифенил)пропан-2-она (2,7 г, 13,59 ммоль), ^)-2-метилпропан-2сульфинамида (4,28 г, 35,3 ммоль) и тетраэтоксититана (4,0 г, 17,65 ммоль) в ТГФ (120 мл) перемешивали при 70°C на протяжении 12 ч. Реакционную смесь гасили нас. NaHCO3 (50 мл) и фильтровали через слой Celite™. Фильтрат концентрировали и разводили Н2О (50 мл) и экстрагировали EtOAc (2x50 мл). Органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Очистка с помо
- 7 033728 щью колоночной флеш-хроматографии, элюируя петролейным эфиром в EtOAc (100:1-10:1), обеспечивала получение (8,2)-Ы-(1-(4-хлор-2-метоксифенил)пропан-2-илиден)-2-метилпропан-2-сульфинамида (2,8 г, 68%) в виде масла.
К раствору (8,2)-Ы-(1-(4-хлор-2-метоксифенил)пропан-2-илиден)-2-метилпропан-2-сульфинамида (3,3 г, 10,93 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляли NaBH4 (0,620 г, 16,40 ммоль) при 0°C. Смесь оставляли нагреваться до КТ и перемешивали на протяжении 2 ч. Реакционную смесь разводили Н2О (20 мл) и экстрагировали EtOAc (2x20 мл). Органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали с получением неочищенного продукта. Очистка с помощью колоночной флеш-хроматографии, элюируя петролейным эфиром в EtOAc (100:1-10:1), обеспечивала получение ^)-И-((Р.)-1-(4-хлор-2-метоксифенил)пропан-2ил)-2-метилпропан-2-сульфинамида в виде масла (430 мг, выход 13%).
К раствору ^)-И-(^)-1-(4-хлор-2-метоксифенил)пропан-2-ил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (1,6 г, 5,27 ммоль) в МеОН (10 мл) добавляли соляную кислоту (10,5 мл, 42,1 ммоль, 4M в MeOH) при 0°C и затем смесь оставляли нагреваться до КТ на протяжении 30 мин. Полученное белое твердое вещество собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения в виде его HCl соли (1,2 г, 97%) в виде белого твердого вещества.
Приготовление 22: ^)-1-(2-хлор-4-метоксифенил)пропан-2-амин.
К раствору 1-(2-хлор-4-метоксифенил)пропан-2-она (4 г, 20,14 ммоль) в ТГФ (160 мл) добавляли ^)-2-метилпропан-2-сульфинамид (7,32 г, 60,4 ммоль) и тетраэтоксититан (6,89 г, 30,2 ммоль) и полученную смесь перемешивали при 70°C на протяжении 12 ч. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали EtOAc (3x). Объединенные органические фракции сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Очистка с помощью колоночной флеш-хроматографии, элюируя петролейным эфиром в EtOAc (от 10:1 до 2:1), обеспечивала получение (Р,2)-Ы-(1-(2-хлор-4метоксифенил)пропан-2-илиден)-2-метилпропан-2-сульфинамида в виде желтого масла (4,4 г, 72%).
К раствору ^,2)-Н-(1-(2-хлор-4-метоксифенил)пропан-2-илиден)-2-метилпропан-2-сульфинамида (1,0 г, 3,31 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляли NaBH4 (0,188 г, 4,97 ммоль) при -78°C. Реакцию оставляли нагреваться до КТ и перемешивали на протяжении 12 ч. Реакционную смесь разводили Н2О (40 мл) и экстрагировали EtOAc (2x30 мл). Органический слой высушили над Na2SO4 и концентрировали. Очистка с помощью колоночной флеш-хроматографии, элюируя петролейным эфиром в EtOAc (20:1-1:1), обеспечивала получение ^)-И-(^)-1-(2-хлор-4-метоксифенил)пропан-2-ил)-2-метилпропан-2-сульфинамида в виде белого твердого вещества (560 мг, выход 56%).
К раствору ^)-И-(^)-1-(2-хлор-4-метоксифенил)пропан-2-ил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (470 мг, 1,547 ммоль) в МеОН (10 мл) добавляли соляную кислоту (3,1 мл, 12,37 ммоль, 4М) при 0°C и смесь оставляли нагреваться до КТ на протяжении 30 мин. Полученное белое твердое вещество собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения в виде его HCl соли (360 мг, выход 99%) в виде белого твердого вещества.
Приготовление 23: (S)-N-(1 -(2-хлор-4-метоксифенил)пропан-2-ил)-2-(2,3-диметил-7 -оксотиено [2,3 d]пиридазин-6(7H)-ил)ацетамид.
Указанное в заголовке соединение получали по способу аналогичному приготовлению 2, используя 2-(2,3-диметил-7-оксотиено[2,3-d]пиридазин-6(7H)-ил)уксусную кислоту и ^)-1-(2-хлор-4-метоксифенил)пропан-2-амин, HCl, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (26,7 мг, 76%).
1H ЯМР (500 МГц, ДМСОЛ6) δ м.ч. 1,04 (д, J=6,8 Гц, 3H), 2,31 (с, 3H), 2,52 (с, 3H), 2,70-2,80 (м, 2H), 3,75 (с, 3H), 4,01 (дт, J=14,4, 7,0 Гц, 1H), 4,64-4,74 (м, 2H), 6,86 (дд, J=8,5, 2,7 Гц, 1H), 6,96-7,00 (м, 1H), 7,23 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,08 (д, J=8,3 Гц, 1H), 8,32-8,36 (м, 1H);
ЭСИ-МС m/z [M, M+2]+ 420,2, 422,1.
Приготовление 24: (S)-N-(1 -(2-хлор-4-гидроксифенил)пропан-2-ил)-2-(2,3-диметил-7 -оксотиено [2,3 d]пиридазин-6(7H)-ил)ацетамид.
К 0°C раствору ^)-И-(1-(2-хлор-4-метоксифенил)пропан-2-ил)-2-(2,3-диметил-7-оксотиено[2,3d]пиридазин-6(7H)-ил)ацетамида (200 мг, 0,476 ммоль) в ДХМ (4,8 мл) добавляли BBr3 (2,3 мл, 2,381 ммоль, 1M в ДХМ). После перемешивания на протяжении 10 мин баню со льдом убирали и перемешивание продолжали при КТ на протяжении 1 ч. К реакционной смеси добавляли насыщенный NaHCO3 (5 мл) и перемешивание продолжали на протяжении 30 мин. Органический слой отделяли, промывали рассолом, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка с помощью колоночной флеш-хроматографии, элюируя 70-100% EtOAc в гептанах, обеспечивала получение указанного в заголовке соединения в виде практически белого твердого вещества (20 мг, 10%).
1H ЯМР (500 МГц, ДМСОЛ6) δ м.ч. 1,03 (д, J=6,8 Гц, 3H), 2,31 (с, 3H), 2,52 (д, J=1,0 Гц, 3H), 2,622,78 (м, 2H), 3,93-4,04 (м, 1H), 4,64-4,76 (м, 2H), 6,67 (дд, J=8,3, 2,4 Гц, 1H), 6,78 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,10 (д, J=8,3 Гц, 1H), 8,06 (д, J=7,8 Гц, 1H), 8,34 (с, 1H), 8,57-8,59 (м, 1H), 9,67 (с, 1H);
ЭСИ-МС m/z [M+H]+ 406,1.
Указанное в заголовке соединение может легко реагировать с 3H3Cl или другими подобными реагентами обеспечивая получение (S)-N-(1-(2-хлор-4-[3H]3метоксифенил)пропан-2-ил)-2-(2,3-диметил-7
- 8 033728 оксотиено[2,3-й]пиридазин-6(7Н)-ил)ацетамида.
Приготовление: 25: гидрохлорид (З)-1-(4-(трифторметокси)фенил)пропан-1-амина.
К смеси 4-(трифторметокси)бензальдегида (2 мл, 14,0 ммоль) в ДХМ добавляли (З)-2-метилпропан2-сульфинамид (2,55 г, 21,0 ммоль) и сульфат железа(П) (3,35 г, 21,0 ммоль). Раствор перемешивали при 75°C на протяжении 18 ч. К смеси добавляли воду, ДХМ и Celite™. После перемешивания 10 мин смесь фильтровали через Celite™ и остаток на фильтре промывали ДХМ. Объединенный фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью флеш-хроматографии (5-10% EtOAc: гептаны), с получением (ЗЪ^-метил-Х-^Дтрифторметокси^ензилиде^пропан^-сульфинамида в виде бесцветного масла (3,0 г, 73%).
Объединенный (8,Е)-2-метил-Х-(4-(трифторметокси)бензилиден)пропан-2-сульфинамид (1 г, 3,4 ммоль) в ТГФ (10 мл) и охлаждали до -78°C под азотом. По капле добавляли этилмагнийхлорид (8,5 мл,
8,5 ммоль). После перемешивания при -78°C на протяжении 1 ч добавляли насыщенный раствор хлорида аммония и смесь оставляли нагреваться до 0°C и затем экстрагировали EtOAc (3x20 мл). Объединенные органические слои сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Очистка с помощью флешхроматографии обеспечивала получение (З)-2-метил-Х-((З)-1-(4-(трифторметокси)фенил)пропил)пропан2-сульфинамида в виде практически белого твердого вещества (740 мг, 67%).
К раствору (З)-2-метил-Х-((З)-1-(4-(трифторметокси)фенил)пропил)пропан-2-сульфинамида (740 мг, 2,3 ммоль) в МеОН (2 мл) добавляли соляную кислоту (0,572 мл, 2,3 ммоль). Реакцию перемешивали при КТ на протяжении 18 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (580 мг, 99%).
Приготовление 26: гидрохлорид (З)-1-(4-(трифторметил)фенил)пропан-1-амина.
Указанное в заголовке соединение получали по способу аналогичному приготовлению 25, используя 4-(трифторметил)бензальдегид, с получением указанного в заголовке соединения в виде практически белого твердого вещества (570 мг, 99%).
Пример 1. (З)-2-(4-оксобензо[й] [1,2,3] триазин-3(4Н)-ил)-Х-(1 -фенилэтил)ацетами д
В колбу, содержащую 2-(4-оксобензо[й][1,2,3]триазин-3(4Н)-ил)уксусную кислоту (15 мг, 0,073 ммоль), НОВТ (16 мг, 0,102 ммоль) и EDC (21 мг, 0,110 ммоль), добавляли ДМФА (244 мкл). После перемешивания при КТ на протяжении 5 мин добавляли (З)-1-фенилэтанамин (11 мкл, 0,088 ммоль) и DIPEA (64 мкл, 0,366 ммоль). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при КТ на протяжении 1 ч и затем концентрировали при пониженном давлении. Очистка с помощью флеш-хроматографии на силикагеле, элюируя 0-70% EtOAc в гептанах, обеспечивала получение указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (3,8 мг, выход 17%).
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-06) δ м.ч. 1,39 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 4,91-4,99 (м, 1Н), 5,08 (с, 2Н), 7,22-7,26 (м, 1Н), 7,31-7,38 (м, 4Н), 7,92-7,99 (м, 1Н), 8,12 (тд, J=7,8, 1,5 Гц, 1Н), 8,21-8,28 (м, 2Н), 8,80 (д, J=7,8 Гц, 1Н);
ЭСИ-МС m/z [М+Н]+ 309,9.
Пример 2. (З)-2-(4-оксобензо[0][1,2,3]триазин-3(4Н)-ил)-Х-(1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)ацетамид
В колбу, содержащую 2-(4-оксобензо[й][1,2,3]триазин-3(4Н)-ил)уксусную кислоту (15 мг, 0,073 ммоль), НОВТ (15 мг, 0,095 ммоль) и EDC (21 мг, 0,110 ммоль), добавляли ДМФА (244 мкл). После перемешивания при КТ на протяжении 5 мин добавляли (З)-1-(4-(трифторметокси)фенил)этанамин (18 мг, 0,088 ммоль) и DIPEA (64, 0,366 ммоль). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при КТ на протяжении 1 ч и затем добавляли воду (5 мл). Твердое вещество отфильтровывали и промывали водой с получением указанного в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (20 мг, выход 71%).
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-66) δ м.ч. 1,40 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 4,98 (квин, J=7,1 Гц, 1Н), 5,09 (с, 2Н), 7,33 (д, J=7,8 Гц, 2Н), 7,44-7,49 (м, 2Н), 7,93-7,98 (м, 1Н), 8,09-8,15 (м, 1Н), 8,21-8,29 (м, 2Н), 8,85 (д, J=7,8 Гц, 1Н);
ЭСИ-МС m/z [М+Н]+ 393,9.
Пример 3. (З)-2-(5-метокси-4-оксобензо[0][1,2,3]триазин-3(4Н)-ил)-Х-(1-п-толилэтил)ацетамид
- 9 033728
В колбу, содержащую 2-(5-метокси-4-оксобензо[б][1,2,3]триазин-3(4Н)-ил)уксусную кислоту (20 мг, 0,085 ммоль), НОВТ (17 мг, 0,111 ммоль) и EDC (24 мг, 0,128 ммоль), добавляли ДМФА (283 мкл). После перемешивания при КТ на протяжении 5 мин добавляли (8)-1-(п-толил)этанамин (15 мкл, 0,102 ммоль) и DIPEA (74 мкл, 0,425 ммоль). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при КТ на протяжении 1 ч и затем добавляли воду (10 мл). Твердое вещество отфильтровывали и промывали водой с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (5 мг, 0,014 ммоль, выход 16%).
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-66) δ м.ч. 1,36 (д, J=7,3 Гц, 3H), 2,27 (с, 3H), 3,92 (с, 3H), 4,85-4,93 (м, 1H), 4,96 (д, J=1,5 Гц, 2H), 7,13 (д, J=7,8 Гц, 2H), 7,21 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,44 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,65-7,71 (м, 1H), 7,96-8,03 (м, 1H), 8,68 (д, J=7,8 Гц, 1H);
ЭСИ-МС m/z [M+H]+ 354,0.
Пример 4. (S)-N-(1-(4-бромфенил)этил)-2-(4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)ацетамид
В колбу, содержащую 2-(4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)уксусную кислоту (20 мг, 0,097 ммоль), НОВТ (21 мг, 0,136 ммоль) и EDC (28 мг, 0,146 ммоль), добавляли ДМФА (325 мкл). После перемешивания при КТ на протяжении 5 мин добавляли (8)-1-(4-бромфенил)этанамин (17 мкл, 0,117 ммоль) и DIPEA (85 мкл, 0,487 ммоль). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при КТ на протяжении 18 ч. Очистка с помощью ВЭЖХ, способ А. обеспечивала получение указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (12 мг, выход 33%).
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d^ δ м.ч. 1,37 (д, J=7,3 Гц, 3H), 4,86-4,95 (м, 1H), 5,07 (с, 2H), 7,26-7,32 (м, 2H), 7,49-7,56 (м, 2H), 7,92-7,98 (м, 1H), 8,07-8,15 (м, 1H), 8,21-8,29 (м, 2H), 8,83 (д, J=7,8 Гц, 1H);
ЭСИ-МС m/z [M, M+2]+ 386,8, 388,8.
Пример 5. (S)-2-(4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)-N-(1-п-толилэтил)ацетамид
Указанное в заголовке соединение получали по способу аналогичному примеру 2, используя 2-(4оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)уксусную кислоту и (8)-1-(п-толил)этанамин, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (21 мг, 88%).
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d^ δ м.ч. 1,37 (д, J=6,8 Гц, 3H), 2,27 (с, 3H), 4,86-4,94 (м, 1H), 5,01-5,11 (м, 2H), 7,14 (д, J=7,8 Гц, 2H), 7,22 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,95 (ддд, J=8,l, 7,1, 1,5 Гц, 1H), 8,08-8,16 (м, 1H), 8,21-8,29 (м, 2H), 8,74 (д, J=8,3 Гц, 1H);
ЭСИ-МС m/z [M+H]+ 323,0.
Пример 6. (R)-2-(4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)-N-(1-п-толилэтил)ацетамид
Указанное в заголовке соединение получали по способу аналогичному примеру 2, используя 2-(4оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)уксусную кислоту и Щ)-1-(п-толил)этанамин, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (39,3 мг, 83%).
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d^ δ м.ч. 1,37 (д, J=7,3 Гц, 3H), 2,28 (с, 3H), 4,86-4,95 (м, 1H), 5,01-5,11 (м, 2H), 7,14 (д, J=7,8 Гц, 2H), 7,22 (д, J=7,8 Гц, 2H), 7,92-7,98 (м, 1H), 8,09-8,15 (м, 1H), 8,21-8,28 (м, 2H), 8,74 (д, J=7,8 Гц, 1H);
ЭСИ-МС m/z [M+H]+ 323,0.
Пример 7. (S)-N-(1-(4-метоксифенил)этил)-2-(4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)ацетамид
- 10 033728
Указанное в заголовке соединение получали по способу аналогичному примеру 2, используя 2-(4оксобензо[0][1,2,3]триазин-3(4Н)-ил)уксусную кислоту и (З)-1-(4-метоксифенил)этанамин, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (14 мг, 58%).
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6) δ м.ч. 1,37 (д, J=7,3 Гц, 3H), 3,73 (с, 3H), 4,90 (квин, J=7,2 Гц, 1H), 5,01-5,10 (м, 2H), 6,85-6,92 (м, 2H), 7,23-7,29 (м, 2H), 7,92-8,00 (м, 1H), 8,07-8,16 (м, 1H), 8,21-8,28 (м, 2H), 8,72 (д, J=7,8 Гц, 1H);
ЭСИ-МС m/z [M+H]+ 339,0.
Пример 8. (S)-N-(1-(4-хлорфенил)этил)-2-(4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)ацетамид
Указанное в заголовке соединение получали по способу аналогичному примеру 2, используя 2-(4оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)уксусную кислоту и (З)-1-(4-хлорфенил)этанамин, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (10 мг, 40%).
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-46) δ м.ч. 1,38 (д, J=6,8 Гц, 3H), 4,93 (квин, J=7,1 Гц, 1H), 5,07 (с, 2H), 7,33-7,42 (м, 4H), 7,92-7,98 (м, 1H), 8,12 (ддд, J=8,4, 7,2, 1,5 Гц, 1H), 8,21-8,28 (м, 2H), 8,83 (д, J=7,8 Гц, 1H);
ЭСИ-МС m/z [M, M+2]+ 342,9, 345,0.
Пример 9. (S)-N-(1-(2,4-диметилфенил)этил)-2-(4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)ацетамид
Указанное в заголовке соединение получали по способу аналогичному примеру 2, используя 2-(4оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)уксусную кислоту и (З)-1-(2,4-диметилфенил)этанамин, HCl, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (16,3 мг, 66%).
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-46) δ м.ч. 1,33 (д, J=6,8 Гц, 3H), 2,23 (с, 3H), 2,24 (с, 3H), 4,98-5,08 (м, 3H), 6,94 (с, 1H), 7,01 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,25 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,92-7,96 (м, 1H), 8,08-8,14 (м, 1H), 8,20-8,27 (м, 2H), 8,74 (д, J=7,3 Гц, 1H);
ЭСИ-МС m/z [M+H]+ 337,0.
Пример 10. (S)-2-(4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)-N-(1-o-толилэтил)ацетамид
Указанное в заголовке соединение получали по способу аналогичному примеру 2, используя 2-(4оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)уксусную кислоту и (З)-1-(о-толил)этанамин, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (1 мг, 4%).
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-46) δ м.ч. 1,36 (д, J=7,3 Гц, 3H), 2,29 (с, 3H), 5,05 (д, J=2,4 Гц, 2H), 5,09 (т, J=7,3 Гц, 1H), 7,11-7,16 (м, 2H), 7,19-7,24 (м, 1H), 7,38 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,92-7,98 (м, 1H), 8,11 (тд, J=7,6,
1,5 Гц, 1H), 8,21-8,27 (м, 2H), 8,80 (д, J=7,3 Гц, 1H);
ЭСИ-МС m/z [M+H]+ 323,0.
Пример 11. (S)-N-(1-(4-этоксифенил)этил)-2-(4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)ацетамид
Указанное в заголовке соединение получали по с способу аналогичному примеру 2, используя 2-(4оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)уксусную кислоту и (З)-1-(4-этоксифенил)этанамин, HCl, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (19,4 мг, 75%).
- 11 033728 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-а6) δ м.ч. 1,29-1,33 (м, 3H), 1,37 (д, J=6,8 Гц, 3H), 3,96-4,04 (м, 2H), 4,844,93 (м, 1H), 5,01-5,10 (м, 2H), 6,85-6,90 (м, 2H), 7,21-7,28 (м, 2H), 7,92-7,99 (м, 1H), 8,08-8,16 (м, 1H), 8,21-8,29 (м, 2H), 8,70 (д, J=7,8 Гц, 1H);
ЭСИ-МС m/z [M+H]+ 353,0.
Пример 12. (S)-N-(1-(2,4-диметоксифенил)этил)-2-(4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)ацетамид
Указанное в заголовке соединение получали по способу аналогичному примеру 2, используя 2-(4оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)уксусную кислоту и (8)-1-(2,4-диметоксифенил)этанамин, HCl, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (17,2 мг, 64%).
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-а6) δ м.ч. 1,28 (д, J=6,8 Гц, 3H), 3,75 (с, 3H), 3,77 (с, 3H), 5,06 (с, 2H), 5,14 (квин, J=7,3 Гц, 1H), 6,49-6,53 (м, 2H), 6,49-6,52 (м, 1H), 6,52 (с, 2H), 7,22 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,95 (тд, J=7,6,
1,5 Гц, 1H), 8,11 (ддд, J=8,4, 7,2, 1,5 Гц, 1H), 8,21-8,28 (м, 2H), 8,62 (д, J=8,3 Гц, 1H);
ЭСИ-МС m/z [M+Na]+ 390,9.
Пример 13. (S)-2-(4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)-N-(1-(4-(трифторметил)фенил)этил)ацетамид
Указанное в заголовке соединение получали по способу аналогичному примеру 2, используя 2-(4оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)уксусную кислоту и (8)-1-(4-(трифторметил)фенил)этанамин, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (81 мг, 88%).
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-а6) δ м.ч. 1,40-1,43 (м, 3H), 5,01 (квин, J=7,2 Гц, 1H), 5,10 (с, 2H), 7,56 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,70 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,95 (ддд, J=8,l, 7,1, 1,5 Гц, 1H), 8,10-8,14 (м, 1H), 8,21-8,28 (м, 2H), 8,91 (д, J=7,3 Гц, 1H);
ЭСИ-МС m/z [M+Na]+ 399,3.
Пример 14. (S)-2-(6-фтор-4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)-N-(1-п-толилэтил)ацетамид
Указанное в заголовке соединение получали по способу аналогичному примеру 2, используя 2-(6фтор-4-оксобензо[0][1,2,3]триазин-3(4Н)-ил)уксусную кислоту и (8)-1-(п-толил)этанамин, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (23,4 мг, 77%).
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-а6) δ м.ч. 1,36 (д, J=7,3 Гц, 3H), 2,27 (с, 3H), 4,90 (квин, J=7,2 Гц, 1H), 5,06 (с, 2H), 7,10-7,24 (м, 4H), 7,96-8,03 (м, 2H), 8,33-8,39 (м, 1H), 8,73 (д, J=7,8 Гц, 1H);
ЭСИ-МС m/z [M+H]+ 341,0.
Пример 15. (S)-2-(6-фтор-4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)-N-(1-(4-метоксифенил)этил)ацетамид
Указанное в заголовке соединение получали по способу аналогичному примеру 2, используя 2-(6фтор-4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)уксусную кислоту и (8)-1-(4-метоксифенил)этанамин, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (18,6 мг, 58%).
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-а6) δ м.ч. 1,36 (д, J=6,8 Гц, 3H), 3,73 (с, 3H), 4,90 (квин, J=7,1 Гц, 1H), 5,05 (д, J=1,0 Гц, 2H), 6,86-6,91 (м, 2H), 7,22-7,29 (м, 2H), 7,96-8,03 (м, 2H), 8,33-8,39 (м, 1H), 8,70 (д, J=7,8 Гц, 1H);
ЭСИ-МС m/z [M+H]+ 357,0.
Пример 16. (S)-2-(8-фтор-4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)-N-(1-п-толилэтил)ацетамид
- 12 033728
F
Указанное в заголовке соединение получали по способу аналогичному примеру 2, используя 2-(8фтор-4-оксобензо[0][1,2,3]триазин-3(4Н)-ил)уксусную кислоту и (8)-1-(п-толил)этанамин, с получением указанного в заголовке соединения в виде практически белого твердого вещества (13,0 мг, 43%).
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-а6) δ м.ч. 1,36 (д, J=7,3 Гц, 3H), 2,27 (с, 3H), 4,90 (квин, J=7,1 Гц, 1H), 5,06-5,09 (м, 2H), 7,13 (д, J=7,8 Гц, 2H), 7,19-7,23 (м, 2H), 7,91-8,03 (м, 2H), 8,04-8,09 (м, 1H), 8,73 (д, J=8,3 Гц, 1H);
ЭСИ-МС m/z [M+H]+ 341,0.
Пример 17. (S)-2-(8-фтор-4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)-N-(1-(4-метоксифенил)этил)ацетамид
Указанное в заголовке соединение получали по способу аналогичному примеру 2, используя 2-(8фтор-4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)уксусную кислоту и (8)-1-(4-метоксифенил)этанамин, с получением указанного в заголовке соединения в виде практически белого твердого вещества (22,4 мг, 70%).
1H ЯМР (500 МГц, ДМСОМ6) δ м.ч. 1,36 (д, J=6,8 Гц, 3H), 3,73 (с, 3H), 4,90 (квин, J=7,2 Гц, 1H), 5,07 (с, 2H), 6,86-6,91 (м, 2H), 7,23-7,27 (м, 2H), 7,92-8,03 (м, 2H), 8,06 (дд, J=7,8, 1,5 Гц, 1H), 8,70 (д, J=7,8 Гц, 1H);
ЭСИ-МС m/z [M+H]+ 357,0.
Пример 18. (S)-2-(6-метокси-4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)-N-(1-п-толилэтил)ацетамид
Указанное в заголовке соединение получали по способу аналогичному примеру 2, используя 2-(6метокси-4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)уксусную кислоту и (8)-1-(п-толил)этанамин, с получением указанного в заголовке соединения в виде практически белого твердого вещества (18,1 мг, 60%).
1H ЯМР (500 МГц, ДМСОМ6) δ м.ч. 1,32-1,40 (м, 3H), 2,27 (с, 3H), 3,97 (с, 3H), 4,90 (квин, J=7,3 Гц, 1H), 5,03 (д, J=1,5 Гц, 2H), 7,13 (д, J=7,8 Гц, 2H), 7,22 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,58 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,63-7,68 (м, 1H), 8,17 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,71 (д, J=7,8 Гц, 1H);
ЭСИ-МС m/z [M+H]+ 353,0.
Пример 19. (S)-2-(6-хлор-4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)-N-(1-п-толилэтил)ацетамид
Указанное в заголовке соединение получали по способу аналогичному примеру 2, используя 2-(6хлор-4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)уксусную кислоту и (8)-1-(п-толил)этанамин, с получением указанного в заголовке соединения в виде практически белого твердого вещества (15,6 мг, 52%).
1H ЯМР (500 МГц, ДМСОМ6) δ м.ч. 1,36 (д, J=7,3 Гц, 3H), 2,25-2,28 (м, 3H), 4,86-4,94 (м, 1H), 5,06 (с, 2H), 7,13 (д, J=7,8 Гц, 2H), 7,19-7,24 (м, 2H), 8,13-8,18 (м, 1H), 8,23 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,27 (д, J=8,3 Гц, 1H), 8,73 (д, J=7,8 Гц, 1H);
ЭСИ-МС m/z [M, M+2]+ 357,0, 358,9.
Пример 20. (S)-2-(6-хлор-4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)-N-(1-(4-метоксифенил)этил)ацетамид
- 13 033728
Указанное в заголовке соединение получали по способу аналогичному примеру 2, используя 2-(6хлор-4-оксобензо[б][1,2,3]триазин-3(4Н)-ил)уксусную кислоту и (8)-1-(4-метоксифенил)этанамин, с получением указанного в заголовке соединения в виде практически белого твердого вещества (20,4 мг, 66%).
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6) δ м.ч. 1,36 (д, J=6,8 Гц, 3H), 3,70-3,75 (м, 3H), 4,90 (квин, J=7,2 Гц, 1H), 5,05 (д, J=1,0 Гц, 2H), 6,86-6,91 (м, 2H), 7,22-7,27 (м, 2H), 8,13-8,18 (м, 1H), 8,23 (д, J=2,4 Гц, 1H),
8,27 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,70 (д, J=7,8 Гц, 1Н);
ЭСИ-МС m/z [M, M+2]+ 372,4, 374,9.
Пример 21. (S)-2-(7-хлор-4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)-N-(1-п-толилэтил)ацетамид
Указанное в заголовке соединение получали по способу аналогичному примеру 2, используя 2-(7хлор-4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)уксусную кислоту и (8)-1-(п-толил)этанамин, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (15,3 мг, 51%).
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-66) δ м.ч. 1,36 (д, J=6,8 Гц, 3H), 2,27 (с, 3H), 4,90 (квин, J=7,2 Гц, 1H), 5,06 (с, 2H), 7,13 (д, J=7,8 Гц, 2H), 7,21 (д, J=7,8 Гц, 2H), 7,98 (дд, J=8,5, 2,2 Гц, 1H), 8,25 (д, J=8,3 Гц, 1н), 8,37 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 8,73 (д, J=7,8 Гц, 1Н);
ЭСИ-МС m/z [M, M+2]+ 357,0, 358,9.
Пример 22. (8)-2-(8-хлор-4-оксобензо[б][1,2,3]триазин-3(4Н)-ил)-Ы-(1-п-толилэтил)ацетамид
CI
Указанное в заголовке соединение получали по способу аналогичному примеру 2, используя 2-(8хлор-4-оксобензо[б][1,2,3]триазин-3(4Н)-ил)уксусную кислоту и (8)-1-(п-толил)этанамин, с получением указанного в заголовке соединения в виде практически белого твердого вещества (18,6 мг, 63%).
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-66) δ м.ч. 1,36 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 2,26-2,29 (м, 3Н), 4,91 (квин, J=7,1 Гц, 1Н), 5,07 (с, 2Н), 7,13 (д, J=7,8 Гц, 2Н), 7,19-7,24 (м, 2Н), 7,91 (т, J=7,8 Гц, 1н), 8,17-8,26 (м, 2Н), 8,73 (д, J=7,8 Гц, 1Н);
ЭСИ-МС m/z [M, M+2]+ 357,0, 358,9.
Пример 23. (8)-2-(8-хлор-4-оксобензо[б][1,2,3]триазин-3(4Н)-ил)-Ы-(1-(4-метоксифенил)этил)ацетамид
CI
Указанное в заголовке соединение получали по способу аналогичному примеру 2, используя 2-(8хлор-4-оксобензо[б][1,2,3]триазин-3(4Н)-ил)уксусную кислоту и (8)-1-(4-метоксифенил)этанамин, с получением указанного в заголовке соединения в виде практически белого твердого вещества (14,2 мг, 46%).
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-66) δ м.ч. 1,36 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 3,71-3,75 (м, 3Н), 4,90 (квин, J=7,2 Гц, 1Н), 5,07 (с, 2Н), 6,86-6,91 (м, 2Н), 7,22-7,27 (м, 2Н), 7,87-7,94 (м, 1Н), 8,22 (ддд, J=18,4, 7,9, 1,5 Гц, 2Н), 8,70 (д, J=7,8 Гц, 1Н);
ЭСИ-МС m/z [M, M+2]+ 372,9, 374,9.
Пример 24. (8)-2-(8-метил-4-оксобензо[б][1,2,3]триазин-3(4Н)-ил)-Ы-(1-п-толилэтил)ацетамид
СН3
Указанное в заголовке соединение получали по способу аналогичному примеру 2, используя 2-(8метил-4-оксобензо[б][1,2,3]триазин-3(4Н)-ил)уксусную кислоту и (8)-1-(п-толил)этанамин, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (8,0 мг, 26%).
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-66) δ м.ч. 1,37 (д, J=7,3 Гц, 3Н), 2,27 (с, 3Н), 2,77 (с, 3Н), 4,90 (т, J=7,6 Гц,
- 14 033728
1H), 5,05 (д, J=1,5 Гц, 2H), 7,13 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,19-7,24 (м, 2H), 7,78-7,85 (м, 1H), 7,91-7,96 (м, 1H), 8,04-8,10 (м, 1H), 8,72 (д, J=8,3 Гц, 1H);
ЭСИ-МС m/z [M+H]+ 337,0.
Пример 25. (8)-Ы-(1-(4-метоксифенил)этил)-2-(8-метил-4-оксобензо[0] [ 1,2,3]триазин-3 (4И)-ил)ацетамид
СН3
Указанное в заголовке соединение получали по способу аналогичному примеру 2, используя 2-(8метил-4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)уксусную кислоту и (8)-1-(4-метоксифенил)этанамин, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (6,0 мг, 19%).
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-dg) δ м.ч. 1,37 (д, J=7,3 Гц, 3H), 2,77 (с, 3H), 3,71-3,75 (м, 3H), 4,90 (квин, J=7,3 Гц, 1H), 5,04 (д, J=2,4 Гц, 2H), 6,86-6,92 (м, 2H), 7,21-7,28 (м, 2H), 7,78-7,85 (м, 1H), 7,94 (дт, J=7,1, 1,3 Гц, 1H), 8,07 (д, J=7,3 Гц, 1H), 8,70 (д, J=7,8 Гц, 1H);
ЭСИ-МС m/z [M+H]+ 353,0.
Пример 26. (S)-2-(6,8-дихлор-4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)-N-(1-п-толилэтил)ацетамид
Указанное в заголовке соединение получали по способу аналогичному примеру 2, используя 2-(6,8дихлор-4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)уксусную кислоту и (8)-1-(п-толил)этанамин, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (12,1 мг, 42%).
1H ЯМР (500 МГц, ДМСОД6) δ м.ч. 1,36 (д, J=6,8 Гц, 3H), 2,27 (с, 3H), 4,86-4,94 (м, 1H), 5,07 (с, 2H), 7,13 (д, J=7,8 Гц, 2H), 7,19-7,23 (м, 2H), 8,20 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,44-8,47 (м, 1H), 8,72 (д, J=7,8 Гц, 1H);
ЭСИ-МС m/z [M, M+2]+ 390,8, 392,9.
Пример 27. (S)-2-(6,8-дихлор-4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)-N-(1-(4-метоксифенил)этил) ацетамид
Указанное в заголовке соединение получали по способу аналогичному примеру 2, используя 2-(6,8дихлор-4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)уксусную кислоту и (8)-1-(4-метоксифенил)этанамин, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (16,2 мг, 55%).
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-ds) δ м.ч. 1,36 (д, J=6,8 Гц, 3H), 3,71-3,75 (м, 3H), 4,86-4,93 (м, 1H), 5,07 (д, J=1,0 Гц, 2H), 6,87-6,91 (м, 2H), 7,22-7,28 (м, 2H), 8,18-8,22 (м, 1H), 8,45 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,70 (д, J=7,8 Гц, 1H);
ЭСИ-МС m/z [M, M+2]+ 406,8, 408,8.
Пример 28. (S)-2-(6-метил-4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)-N-(1-п-толилэтил)ацетамид
Указанное в заголовке соединение получали по способу аналогичному примеру 2, используя 2-(6метил-4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)уксусную кислоту и (8)-1-(п-толил)этанамин, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (9,1 мг, 30%).
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-dg) δ м.ч. 1,36 (д, J=6,8 Гц, 3H), 2,27 (с, 3H), 2,55 (с, 3H), 4,90 (т, J=7,6 Гц, 1H), 5,04 (д, J=1,5 Гц, 2H), 7,11-7,16 (м, 2H), 7,22 (д, J=7,8 Гц, 2H), 7,92 (дд, J=8,3, 1,5 Гц, 1H), 8,05 (с, 1H), 8,12 (д, J=8,3 Гц, 1H), 8,71 (д, J=7,8 Гц, 1H);
ЭСИ-МС m/z [M+H]+ 337,1.
Пример 29. (S)-N-(1-(4-метоксифенил)этил)-2-(6-метил-4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)ацетамид
- 15 033728
Указанное в заголовке соединение получали по способу аналогичному примеру 2, используя 2-(6метил-4-оксобензо[0][1,2,3]триазин-3(4Н)-ил)уксусную кислоту и (8)-1-(4-метоксифенил)этанамин, с получением указанного в заголовке соединения в виде практически белого твердого вещества (7,0 мг, 22%).
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-а6) δ м.ч. 1,36 (д, J=6,8 Гц, 3H), 2,54-2,57 (м, 3H), 3,73 (с, 3H), 4,89 (квин, J=7,2 Гц, 1H), 5,03 (д, J=2,0 Гц, 2H), 6,86-6,91 (м, 2H), 7,23-7,27 (м, 2H), 7,93 (дд, J=8,3, 1,5 Гц, 1H), 8,05 (с, 1H), 8,12 (д, J=8,3 Гц, 1H), 8,69 (д, J=7,8 Гц, 1H);
ЭСИ-МС m/z [M+H]+ 353,0.
Пример 30. (S)-2-(8-метокси-4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)-N-(1-п-толилэтил)ацетамид
Указанное в заголовке соединение получали по способу аналогичному примеру 2, используя 2-(8метокси-4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)уксусную кислоту и (8)-1-(п-толил)этанамин, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (12,3 мг, 41%).
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-dQ δ м.ч. 1,36 (д, J=6,8 Гц, 3H), 2,26-2,28 (м, 3H), 4,04 (с, 3H), 4,90 (квин, J=7,2 Гц, 1H), 5,03 (с, 2H), 7,13 (д, J=7,8 Гц, 2H), 7,21 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,64 (дд, J=8,3, 1,0 Гц, 1H), 7,727,76 (м, 1H), 7,85-7,90 (м, 1H), 8,71 (д, J=7,8 Гц, 1H);
ЭСИ-МС m/z [M+H]+ 353,0.
Пример 31. (S)-2-(8-метокси-4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)-N-(1-(4-метоксифенил)этил) ацетамид
Указанное в заголовке соединение получали по способу аналогичному примеру 2, используя 2-(8метокси-4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)уксусную кислоту и (8)-1-(4-метоксифенил)этанамин, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (11,8 мг, 38%).
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-dQ δ м.ч. 1,36 (д, J=6,8 Гц, 3H), 3,72-3,74 (м, 3H), 4,04 (с, 3H), 4,89 (квин, J=7,2 Гц, 1H), 4,99-5,05 (м, 2H), 6,86-6,91 (м, 2H), 7,21-7,27 (м, 2H), 7,64 (дд, J=8,3, 1,0 Гц, 1H), 7,71-7,77 (м, 1H), 7,84-7,90 (м, 1H), 8,68 (д, J=7,8 Гц, 1H);
ЭСИ-МС m/z [M+H]+ 369,0.
Пример 32. (S)-2-(5-фтор-4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)-N-(1-п-толилэтил)ацетамид
Указанное в заголовке соединение получали по способу аналогичному примеру 2, используя 2-(5фтор-4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)уксусную кислоту и (8)-1-(п-толил)этанамин, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (11,3 мг, 37%).
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-dQ δ м.ч. 1,37 (д, J=6,8 Гц, 3H), 2,24-2,29 (м, 4H), 4,87-4,95 (м, 1H), 5,02 (с, 2H), 7,11-7,15 (м, 2H), 7,21 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,71-7,78 (м, 1H), 8,03-8,14 (м, 2H), 8,71 (д, J=7,8 Гц, 1H);
ЭСИ-МС m/z [M+H]+ 341,0.
Пример 33. (S)-2-(5-фтор-4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)-N-(1-(4-метоксифенил)этил)ацетамид
- 16 033728
Указанное в заголовке соединение получали по способу аналогичному примеру 2, используя 2-(5фтор-4-оксобензо[0][1,2,3]триазин-3(4Н)-ил)уксусную кислоту и (8)-1-(п-толил)этанамин, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (8,4 мг, 26%).
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6) δ м.ч. 1,36 (д, J=6,8 Гц, 3H), 3,71-3,75 (м, 3H), 4,84-4,95 (м, 1H), 5,01 (с, 2H), 6,86-6,92 (м, 2H), 7,22-7,28 (м, 2H), 7,71-7,79 (м, 1H), 8,04-8,08 (м, 1H), 8,08-8,15 (м, 1H), 8,69 (д, J=7,8 Гц, 1H);
ЭСИ-МС m/z [M+H]+ 356,9.
Пример 34. (S)-2-(7-метил-4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)-N-(1-п-толилэтил)ацетамид
Указанное в заголовке соединение получали по способу аналогичному примеру 2, используя 2-(7метил-4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)уксусную кислоту и (8)-1-(п-толил)этанамин, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (28,2 мг, 92%).
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-ds) δ м.ч. 1,36 (д, J=6,8 Гц, 3H), 2,27 (с, 3H), 2,57 (с, 3H), 4,90 (т, J=7,3 Гц, 1H), 5,04 (д, J=1,0 Гц, 2H), 7,10-7,16 (м, 2H), 7,20-7,23 (м, 2H), 7,77 (д, J=7,8 Гц, 1H), 8,04 (с, 1H), 8,13 (д, J=7,8 Гц, 1H), 8,72 (д, J=7,8 Гц, 1H);
ЭСИ-МС m/z [M+Na]+ 359,0.
Пример 35. (S)-N-(1-(4-метоксифенил)этил)-2-(7-метил-4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)ил)ацетамид
Указанное в заголовке соединение получали по способу аналогичному примеру 2, используя 2-(7метил-4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)уксусную кислоту и (8)-1-(4-метоксифенил)этанамин, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (24,1 мг, 75%).
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-dg) δ м.ч. 0,00-0,00 (м, 1H), 1,36 (д, J=6,8 Гц, 3H), 2,56-2,59 (м, 3H), 3,73 (с, 3H), 4,89 (квин, J=7,2 Гц, 1H), 5,03 (д, J=2,0 Гц, 2H), 6,86-6,91 (м, 2H), 7,23-7,27 (м, 2H), 7,75-7,80 (м, 1H), 8,04 (с, 1H), 8,14 (д, J=8,3 Гц, 1H), 8,66-8,73 (м, 1H);
ЭСИ-МС m/z [M+H]+ 353,0.
Пример 36. (S)-2-(7-метокси-4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)-N-(1-п-толилэтил)ацетамид
Указанное в заголовке соединение получали по способу аналогичному примеру 2, используя 2-(7метокси-4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)уксусную кислоту и (8)-1-(п-толил)этанамин, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (23,3 мг, 78%).
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-dg) δ м.ч. 1,32-1,40 (м, 3H), 2,27 (с, 3H), 3,99 (с, 3H), 4,89 (квин, J=7,3 Гц, 1H), 5,03 (д, J=1,0 Гц, 2H), 7,13 (д, J=7,8 Гц, 2H), 7,22 (д, J=7,8 Гц, 2H), 7,49 (дд, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 7,66 (д, J=2,9 Гц, 1H), 8,14 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,72 (д, J=8,3 Гц, 1H);
ЭСИ-МС m/z [M+H]+ 353,0.
Пример 37. (S)-2-(7-метокси-4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)-N-(1-(4-метоксифенил)этил) ацетамид
Указанное в заголовке соединение получали по способу аналогичному примеру 2, используя 2-(7метокси-4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)уксусную кислоту и (8)-1-(4-метоксифенил)этанамин, с
- 17 033728 получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (20,6 мг, 66%).
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-а6) δ м.ч. 1,36 (д, J=7,3 Гц, 3H), 3,71-3,74 (м, 3H), 3,99 (с, 3H), 4,89 (квин, J=7,2 Гц, 1H), 5,02 (д, J=1,5 Гц, 2H), 6,86-6,91 (м, 2H), 7,22-7,27 (м, 2H), 7,49 (дд, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 7,66 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,11-8,18 (м, 1H), 8,69 (д, J=7,8 Гц, 1H);
ЭСИ-МС m/z [M+H]+ 369,0.
Пример 38. (S)-2-(5-метокси-4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)-N-(1-(4-метоксифенил)этил) ацетамид
Указанное в заголовке соединение получали по способу аналогичному примеру 2, используя 2-(5метокси-4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)уксусную кислоту и (8)-1-(4-метоксифенил)этанамин, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (4,2 мг, 13%).
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-а6) δ м.ч. 1,36 (д, J=6,8 Гц, 3H), 3,70-3,74 (м, 3H), 3,92 (с, 3H), 4,83-4,92 (м, 1H), 4,95 (д, J=2,0 Гц, 2H), 6,85-6,91 (м, 2H), 7,25 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,44 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,67-7,71 (м, 1H), 7,96-8,04 (м, 1H), 8,65 (д, J=8,3 Гц, 1H);
ЭСИ-МС m/z [M+H]+ 369,0.
Пример 39. (S)-2-(5-метил-4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)-N-(1-п-толилэтил)ацетамид
Указанное в заголовке соединение получали по способу аналогичному примеру 2, используя 2-(5метил-4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)уксусную кислоту и (8)-1-(п-толил)этанамин, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (1,2 мг, 4%).
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-а6) δ м.ч. 1,34-1,39 (м, 3H), 2,26-2,29 (м, 4H), 2,81 (с, 3H), 4,85-4,94 (м, 1H), 5,00 (с, 2H), 7,13 (д, J=7,8 Гц, 2H), 7,19-7,25 (м, 2H), 7,70 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,91-7,98 (м, 1H), 8,02 (д, J=8,3 Гц, 1H), 8,71 (д, J=7,8 Гц, 1H);
ЭСИ-МС m/z [M+Na]+ 359,0.
Пример 40. (S)-N-(1-(4-метоксифенил)этил)-2-(5-метил-4-оксобензо[а][1,2,3]триазин-3(4H)ил)ацетамид
Указанное в заголовке соединение получали по способу аналогичному примеру 2, используя 2-(5метил-4-оксобензо[а][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)уксусную кислоту и (8)-1-(4-метоксифенил)этанамин, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,5 мг, 2%).
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-а6) δ м.ч. 1,37 (д, J=7,3 Гц, 3H), 2,81 (с, 3H), 3,72-3,75 (м, 3H), 4,86-4,94 (м, 1H), 4,99 (с, 2H), 6,85-6,93 (м, 2H), 7,23-7,29 (м, 2H), 7,68-7,74 (м, 1H), 7,91-7,97 (м, 1H), 7,99-8,05 (м, 1H), 8,68 (д, J=8,3 Гц, 1H);
ЭСИ-МС m/z [M+Na]+ 375,0.
Пример 41. (S)-2-(6,8-диметил-4-оксобензо[а][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)-N-(1-п-толилэтил)ацетамид
СН3
Указанное в заголовке соединение получали по способу аналогичному примеру 2, используя 2-(6,8диметил-4-оксобензо[а][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)уксусную кислоту и (8)-1-(п-толил)этанамин, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (10,7 мг, 36%).
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-а6) δ м.ч. 1,37 (д, J=6,8 Гц, 3H), 2,28 (с, 3H), 2,73 (с, 3H), 4,90 (квин, J=7,3 Гц, 1H), 5,03 (д, J=2,4 Гц, 2H), 7,13 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,20-7,23 (м, 2H), 7,77 (с, 1H), 7,87 (с, 1H), 8,71 (д, J=7,8 Гц, 1H);
ЭСИ-МС m/z [M+H]+ 351,1.
Пример 42. (S)-2-(6,8-диметил-4-оксобензо[а][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)-N-(1-(4-метоксифенил) этил)ацетамид
- 18 033728
Η N
°сн3
Указанное в заголовке соединение получали по способу аналогичному примеру 2, используя 2-(6,8диметил-4-оксобензо[б][1,2,3]триазин-3(4Н)-ил)уксусную кислоту и (8)-1-(4-метоксифенил)этанамин, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (9,0 мг, 29%).
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6) δ м.ч. 1,37 (д, J=6,8 Гц, 3H), 2,29 (д, J=2,4 Гц, 1H), 2,73 (с, 3H), 3,73 (с, 3H), 4,90 (квин, J=7,2 Гц, 1H), 5,02 (д, J=2,9 Гц, 2H), 6,86-6,91 (м, 2H), 7,23-7,27 (м, 2H), 7,75-7,79 (м, 1H), 7,88 (д, J=1,0 Гц, 1H), 8,69 (д, J=7,8 Гц, 1H);
ЭСИ-МС m/z [M+H]+ 367,0.
Пример 43. (S)-2-(4-оксо-6-(трифторметил)бензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)-N-(1-п-толилэтил)ацет амид
Указанное в заголовке соединение получали по способу аналогичному примеру 2, используя 2-(4оксо-6-(трифторметил)бензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)уксусную кислоту и (8)-1-(п-толил)этанамин, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (16,8 мг, 59%).
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-а6) δ м.ч. 1,37 (д, J=6,8 Гц, 3H), 2,26-2,28 (м, 3H), 4,91 (т, J=7,6 Гц, 1H), 5,11 (с, 2H), 7,14 (д, J=7,8 Гц, 2H), 7,20-7,25 (м, 2H), 8,41-8,53 (м, 3H), 8,75 (д, J=7,8 Гц, 1H);
ЭСИ-МС m/z [M+H]+ 391,0.
Пример 44. (8)-Х-(1-(4-метоксифеннл)этнл)-2-(4-оксо-6-(трифторметнл)бензо[а] [1,2,3]триазин3 (411)-и..Т)ацетамид
Указанное в заголовке соединение получали по способу аналогичному примеру 2, используя 2-(4оксо-6-(трифторметил)бензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)уксусную кислоту и (8)-1-(4-метоксифенил)этанамин, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (20,3 мг, 68%).
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-а6) δ м.ч. 1,37 (д, J=6,8 Гц, 3H), 3,73 (с, 3H), 4,86-4,95 (м, 1H), 5,10 (д, J=1,0 Гц, 2H), 6,84-6,93 (м, 2H), 7,23-7,27 (м, 2H), 8,41-8,54 (м, 3H), 8,72 (д, J=8,3 Гц, 1H);
ЭСИ-МС m/z [M+Na]+ 429,0.
Пример 45. (S)-2-(8-фтор-6-метил-4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)-N-(1-(п-толил)этил)ацет амид
НF
Указанное в заголовке соединение получали по способу аналогичному примеру 2, используя 2-(8фтор-6-метил-4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)уксусную кислоту и (8)-1-(п-толил)этанамин, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (25,5 мг, 57%).
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-а6) δ м.ч. 1,37 (д, J=6,8 Гц, 3H), 2,27 (с, 3H), 2,55 (с, 3H), 4,90 (квин, J=7,2 Гц, 1H), 5,06 (с, 2H), 7,13 (д, J=7,8 Гц, 2H), 7,22 (д, J=7,8 Гц, 2H), 7,83-7,90 (м, 2H), 8,72 (д, J=8,3 Гц, 1H);
ЭСИ-МС m/z [M+H]+ 355,4.
Пример 46. (S)-N-(1-(2-метокси-4-метилфенил)этил)-2-(4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)ил)ацетамид
Указанное в заголовке соединение получали по способу аналогичному примеру 2, используя 2-(4оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)уксусную кислоту и (8)-1-(2-метокси-4-метилфенил)этанамин, HCl,
- 19 033728 с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества (38,8 мг, 75%).
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-а6) δ м.ч. 1,29 (д, J=6,8 Гц, 3H), 2,28 (с, 3H), 3,77 (с, 3H), 5,03-5,08 (м, 2H), 5,16 (квин, J=7,2 Гц, 1H), 6,75 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,78 (с, 1H), 7,19 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,92-7,98 (м, 1H), 8,088,15 (м, 1H), 8,20-8,28 (м, 2H), 8,66 (д, J=7,8 Гц, 1H);
ЭСИ-МС m/z [M+H]+ 353,2.
Пример 47. (S)-N-(1-(2-хлор-4-фторфенил)этил)-2-(4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)ацетамид
Указанное в заголовке соединение получали по способу аналогичному примеру 2, используя 2-(4оксобензо^][1,2,3]триазин-3(4И)-ил)уксусную кислоту и (8)-1-(2-хлор-4-фторфенил)этанамин, HCl, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (30,1 мг, 57%).
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО^6) δ м.ч. 1,36 (д, J=6,8 Гц, 3H), 5,09 (с, 2H), 5,19 (квин, J=7,1 Гц, 1H),
7,27 (тд, J=8,5, 2,9 Гц, 1H), 7,39 (дд, J=8,8, 2,9 Гц, 1H), 7,54 (дд, J=8,8, 6,3 Гц, 1H), 7,90-7,99 (м, 1H), 8,11 (тд, J=7,6, 1,5 Гц, 1H), 8,21-8,27 (м, 2H), 8,97 (д, J=7,3 Гц, 1H);
ЭСИ-МС m/z [M, M+2]+ 360,1, 362,1.
Пример 48. (S)-N-(1-(2-бром-4-фторфенил)этил)-2-(4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)ацетамид
Указанное в заголовке соединение получали по способу аналогичному примеру 2, используя 2-(4оксобензо^][1,2,3]триазин-3(4И)-ил)уксусную кислоту и (8)-1-(2-бром-4-фторфенил)этанамин, HCl, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (37,4 мг, 63%).
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО^6) δ м.ч. 1,35 (д, J=7,3 Гц, 3H), 5,09 (с, 2H), 5,11-5,19 (м, 1H), 7,32 (тд, J=8,5, 2,4 Гц, 1H), 7,49-7,56 (м, 2H), 7,92-7,98 (м, 1H), 8,11 (тд, J=7,6, 1,5 Гц, 1H), 8,20-8,28 (м, 2H), 9,00 (д, J=7,8 Гц, 1H);
ЭСИ-МС m/z [M, M+2]+ 405,1, 407,1.
Пример 49. (S)-N-(1-(4-фторфенил)этил)-2-(4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)ацетамид
Указанное в заголовке соединение получали по способу аналогичному примеру 2, используя 2-(4оксобензо^][1,2,3]триазин-3(4И)-ил)уксусную кислоту и (8)-1-(4-фторфенил)этанамин, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (27,9 мг, 59%).
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО^6) δ м.ч. 1,36-1,41 (м, 3H), 4,95 (квин, J=7,2 Гц, 1H), 5,07 (с, 2H), 7,127,21 (м, 2H), 7,35-7,41 (м, 2H), 7,92-7,99 (м, 1H), 8,08-8,15 (м, 1H), 8,20-8,29 (м, 2H), 8,79 (д, J=7,8 Гц, 1H);
ЭСИ-МС m/z [M+H]+ 327,2.
Пример 50. (S)-N-((S)-1-(2-метокси-4-метилфенил)этил)-2-(4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)ил)пропанамид
и пример 51. (R)-N-((S)-1-(2-метокси-4-метилфенил)этил)-2-(4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)ил)пропанамид
В колбу, содержащую 2-(4-оксобензо^][1,2,3]триазин-3(4И)-ил)пропановую кислоту (50 мг, 0,228 ммоль), НОВТ (45 мг, 0,297 ммоль) и EDC (66 мг, 0,342 ммоль), добавляли ДМФА (760 мкл). После пе
- 20 033728 ремешивания при КТ на протяжении 5 мин добавляли (8)-1-(2-метокси-4-метилфенил)этанамин, HCl (55 мг, 0,274 ммоль) и DIPEA (240 мкл, 1,369 ммоль). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при КТ на протяжении 1 ч и затем добавляли воду (10 мл). Твердое вещество отфильтровывали и промывали водой, затем сушили с получением коричневого твердого вещества. Очистка с помощью СФХ обеспечивала получение указанных в заголовке соединений в виде белых твердых веществ. Время удержания 1,62 мин.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-66) δ м.ч. 1,25 (д, J=6,8 Гц, 3H), 1,70-1,77 (м, 3H), 2,26 (с, 2H), 3,13-3,19 (м, 3H), 3,75 (с, 4H), 5,13 (квин, J=7,1 Гц, 1H), 5,60 (к, J=7,3 Гц, 1H), 6,70 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,76 (с, 1H), 7,14 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,89-7,96 (м, 1H), 8,08-8,14 (м, 1H), 8,20-8,27 (м, 2H), 8,4 9 (д, J=7,8 Гц, 1H);
ЭСИ-МС m/z [M+H]+ 367,2; время удержания 2,72 мин;
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-66) δ м.ч. 1,26 (д, J=6,8 Гц, 3H), 1,73 (д, J=7,3 Гц, 3H), 2,28 (с, 3H), 3,76 (с, 3H), 5,14 (квин, J=7,2 Гц, 1H), 5,53-5,60 (м, 1H), 6,74 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,78 (с, 1H), 7,13 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,90-7,98 (м, 1H), 8,11 (ддд, J=8,4, 7,2, 1,5 Гц, 1H), 8,22 (д, J=7,8 Гц, 1H), 8,26 (дд, J=7,8, 1,0 Гц, 1H), 8,52 (д, J=7,8 Гц, 1H);
ЭСИ-МС m/z [M+H]+ 367,2.
Пример 52. (8)-N-(1-(2,4-диметилфенил)этил)-2-(6-фтор-4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)ил)ацетамид
Указанное в заголовке соединение получали по способу аналогичному примеру 2, используя 2-(6фтор-4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)уксусную кислоту и (8)-1-(2,4-диметилфенил)этанамин, HCl, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (23,6 мг, 74%).
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО^6) δ м.ч. 1,33 (д, J=6,8 Гц, 3H), 2,23 (с, 3H), 2,24 (с, 3H), 4,99-5,08 (м, 3H),
6,94 (с, 1H), 7,01 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,25 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,97-8,03 (м, 2H), 8,35 (дд, J=8,8, 4,9 Гц, 1H), 8,73 (д, J=7,8 Гц, 1H);
ЭСИ-МС m/z [M+H]+ 355,3.
Пример 53. (S)-N-(1-(2-фтор-4-метилфенил)этил)-2-(4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)ацетамид
Указанное в заголовке соединение получали по способу аналогичному примеру 2, используя 2-(4оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)уксусную кислоту и (8)-1-(2-фтор-4-метилфенил)этанамин, HCl, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (23,4 мг, 71%).
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО^6) δ м.ч. 1,37 (д, J=7,3 Гц, 3H), 2,29 (с, 3H), 5,05-5,16 (м, 3H), 6,93-7,03 (м, 2H), 7,31 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,91-7,99 (м, 1H), 8,11 (тд, J=7,6, 1,5 Гц, 1H), 8,20-8,28 (м, 2H), 8,83 (д, J=7,3 Гц, 1H);
ЭСИ-МС m/z [M+H]+ 341,2.
Пример 54. (8)-N-(1-(2-фтор-4-метилфенил)этил)-2-(6-фтор-4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)ил)ацетамид
Указанное в заголовке соединение получали по способу аналогичному примеру 2, используя 2-(6фтор-4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)уксусную кислоту и (8)-1-(2-фтор-4-метилфенил)этанамин, HCl, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (13,6 мг, 42%).
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО^6) δ м.ч. 1,37 (д, J=6,8 Гц, 3H), 2,29 (с, 3H), 5,05-5,14 (м, 3H), 6,91-7,04 (м, 2H), 7,30 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,97-8,04 (м, 2H), 8,36 (дд, J=8,5, 5,1 Гц, 1H), 8,84 (д, J=7,8 Гц, 1H);
ЭСИ-МС m/z [M+H]+ 359,2.
Пример 5 5. (8)-2-(6-фтор-4-оксобензоИ [1,2,3 ]триазин-3(4H)-ил)-N-( 1 -(4-(трифторметокси)фенил) этил)ацетамид
- 21 033728
Указанное в заголовке соединение получали по способу аналогичному примеру 2, используя 2-(6фтор-4-оксобензо[б][1,2,3]триазин-3(4Н)-ил)уксусную кислоту и (8)-1-(4-(трифторметокси)фенил)этанамин, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (13,2 мг, 36%).
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-06) δ м.ч. 1,37-1,42 (м, 3H), 4,97 (квин, J=7,1 Гц, 1H), 5,08 (с, 2H), 7,307,35 (м, 2H), 7,42-7,47 (м, 2H), 7,97-8,03 (м, 2H), 8,33-8,40 (м, 1H), 8,85 (д, J=7,8 Гц, 1H);
ЭСИ-МС m/z [M+H]+ 411,2.
Пример 56. (S)-2-(7-метокси-4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)-N-(1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)ацетамид
Указанное в заголовке соединение получали по способу аналогичному примеру 2, используя 2-(7метокси-4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)уксусную кислоту и (8)-1-(4-(трифторметокси)фенил) этанамин, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (21,8 мг, 81%).
1H ЯМР (500 МГц, ДМСОЧ) δ м.ч. 1,40 (д, J=6,8 Гц, 3H), 3,99 (с, 3H), 4,97 (квин, J=7,2 Гц, 1H), 5,06 (с, 2H), 7,33 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,44-7,52 (м, 3H), 7,67 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,15 (д, J=9,3 Гц, 1H), 8,84 (д, J=7,8 Гц, 1H);
ЭСИ-МС m/z [M+H]+ 423,4.
Пример 57. (S)-2-(6-метокси-4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)-N-(1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)ацетамид
Указанное в заголовке соединение получали по способу аналогичному примеру 2, используя 2-(6метокси-4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)уксусную кислоту и (8)-1-(4-(трифторметокси)фенил) этанамин, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (17,3 мг, 64%).
1H ЯМР (500 МГц, ДМСОЧ) δ м.ч. 1,40 (д, J=6,8 Гц, 3H), 3,98 (с, 3H), 4,97 (квин, J=7,1 Гц, 1H), 5,06 (с, 2H), 7,33 (д, J=7,8 Гц, 2H), 7,44-7,49 (м, 2H), 7,58 (д, J=2,9 Гц, 1H), 7,64-7,69 (м, 1H), 8,17 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,83 (д, J=7,8 Гц, 1H);
ЭСИ-МС m/z [M+H]+ 423,3.
Пример 58. (S)-2-(5-метокси-4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)-N-(1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)ацетамид
Указанное в заголовке соединение получали по способу аналогичному примеру 2, используя 2-(5метокси-4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)уксусную кислоту и (8)-1-(4-(трифторметокси)фенил) этанамин, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (16,2 мг, 60%).
1H ЯМР (500 МГц, ДМСОЧ) δ м.ч. 1,40 (д, J=7,3 Гц, 3H), 3,93 (с, 3H), 4,93-5,00 (м, 3H), 7,33 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,43-7,48 (м, 3H), 7,65-7,72 (м, 1H), 8,00 (т, J=8,3 Гц, 1H), 8,79 (д, J=7,8 Гц, 1H);
ЭСИ-МС m/z [M+H]+ 423,3.
Пример 59. (S)-2-(7-метокси-4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)-N-(1-(4-(трифторметил)фенил) этил)ацетамид
- 22 033728
Указанное в заголовке соединение получали по способу аналогичному примеру 2, используя 2-(7метокси-4-оксобензо[б] [ 1 ,2,3]триазин-3(4Н)-ил)уксусную кислоту и (S)-1 -(4-(трифторметил)фенил)этанамин, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (22,5 мг, 87%).
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-бб) δ м.ч. 1,41 (д, J=6,8 Гц, 3H), 3,99 (с, 3H), 5,00 (квин, J=7,1 Гц, 1H), 5,07 (с, 2Н), 7,49 (дд, J=8,8, 2,9 Гц, 1Н), 7,56 (д, J=8,3 Гц, 2н), 7,67 (д, J=2,9 Гц, 1Н), 7,70 (д, J=8,8 Гц, 2н), 8,15 (д, J=8,8 Гц, 1н), 8,91 (д, J=7,8 Гц, 1Н);
ЭСИ-МС m/z [М+Н]+ 407,4.
Пример 60. ^)-2-(6-метокси-4-оксобензо[б][1,2,3]триазин-3(4Н)-ил)-Ы-(1-(4-(трифторметил)фенил) этил)ацетамид
Указанное в заголовке соединение получали по способу аналогичному примеру 2, используя 2-(6метокси-4-оксобензо[б] [ 1,2,3]триазин-3(4Н)-ил)уксусную кислоту и (S)-1 -(4-(трифторметил)фенил)этанамин, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (19,9 мг, 77%).
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-66) δ м.ч. 1,42 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 3,97 (с, 3Н), 4,97-5,03 (м, 1Н), 5,07 (с, 2Н), 7,54-7,58 (м, 3Н), 7,65 (дд, J=9,0, 2,7 Гц, 1Н), 7,70 (д, J=7,8 Гц, 2Н), 8,17 (д, J=9,3 Гц, 1Н), 8,90 (д, J=7,8 Гц, 1Н);
ЭСИ-МС m/z [М+Н]+ 407,4.
Пример 61. ^)-2-(5-метокси-4-оксобензо[б][1,2,3]триазин-3(4Н)-ил)-Ы-(1-(4-(трифторметил)фенил) этил)ацетамид
Указанное в заголовке соединение получали по способу аналогичному примеру 2, используя 2-(5метокси-4-оксобензо[б] [ 1,2,3]триазин-3(4Н)-ил)уксусную кислоту и (S)-1 -(4-(трифторметил)фенил)этанамин, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (12,9 мг, 50%).
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-66) δ м.ч. 1,41 (д, J=7,3 Гц, 3Н), 3,93 (с, 3Н), 4,96-5,04 (м, 3Н), 7,41-7,47 (м, 1Н), 7,56 (д, J=8,3 Гц, 2Н), 7,66-7,73 (м, 3Н), 7,99 (т, J=8,3 Гц, 1Н), 8,86 (д, J=7,8 Гц, 1Н);
ЭСИ-МС m/z [М+Н]+ 407,4.
Пример 62. ^)-2-(8-метокси-4-оксобензо[б][1,2,3]триазин-3(4Н)-ил)-^-(1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)ацетамид
Указанное в заголовке соединение получали по способу аналогичному примеру 2, используя 2-(8метокси-4-оксобензо[б][1,2,3]триазин-3(4Н)-ил)уксусную кислоту и ^)-1-(4-(трифторметокси)фенил) этанамин, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (4,8 мг, 18%).
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-66) δ м.ч. 1,39 (д, J=7,3 Гц, 3Н), 4,04 (с, 3Н), 4,97 (квин, J=7,1 Гц, 1Н), 5,06 (с, 2Н), 7,33 (д, J=8,3 Гц, 2Н), 7,43-7,49 (м, 2Н), 7,62-7,67 (м, 1Н), 7,74 (дд, J=7,8, 1,0 Гц, 1Н), 7,847,91 (м, 1Н), 8,82 (д, J=7,3 Гц, 1Н);
ЭСИ-МС m/z [М+Н]+ 423,3.
Пример 63. ^)-2-(8-метокси-4-оксобензо[б][1,2,3]триазин-3(4Н)-ил)-Ы-(1-(4-(трифторметил)фенил) этил)ацетамид
- 23 033728
Указанное в заголовке соединение получали по способу аналогичному примеру 4, используя 2-(8метокси-4-оксобензо[б][1,2,3]триазин-3(4Н)-ил)уксусную кислоту и (8)-1-(4-(трифторметил)фенил)этанамин, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (2,6 мг, 10%).
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6) δ м.ч. 1,41 (д, J=6,8 Гц, 3H), 4,04 (с, 3H), 5,00 (квин, J=7,3 Гц, 1H), 5,07 (с, 2H), 7,56 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,65 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,70 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,74 (дд, J=8,l, 1,2 Гц, 1H), 7,84-7,90 (м, 1H), 8,89 (д, J=7,8 Гц, 1H);
ЭСИ-МС m/z [M+H]+ 407,3.
Пример 64. (S)-2-(6-фтор-4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)-N-(1-(4-(трифторметил)фенил) этил)ацетамид
Указанное в заголовке соединение получали по способу аналогичному примеру 2, используя 2-(6фтор-4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)уксусную кислоту и (8)-1-(4-(трифторметил)фенил)этанамин, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (10,6 мг, 40%).
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-06) δ м.ч. 1,41 (д, J=7,3 Гц, 3H), 4,97-5,05 (м, 1H), 5,10 (с, 2H), 7,56 (д, J=7,8 Гц, 2H), 7,70 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,97-8,02 (м, 2H), 8,36 (ддк, J=8,2, 4,9, 1,5, 1,5, 1,5 Гц, 1H), 8,92 (д, J=7,8 Гц, 1H);
ЭСИ-МС m/z [M+H]+ 395,3.
Пример 65. (S)-N-(1 -(2-фтор-4-(трифторметил)фенил)этил)-2-(4-оксобензо^][1,2,3]триазин-3(4Щил)ацетамид
Указанное в заголовке соединение получали по способу аналогичному примеру 2, используя 2-(4оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)уксусную кислоту и ^)-1-(2-фтор-4-(трифторметил)фенил)этанамин, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (11,3 мг, 60%).
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО^6) δ м.ч. 1,42 (д, J=6,8 Гц, 3H), 5,10 (с, 2H), 5,14-5,21 (м, 1H), 7,59-7,70 (м, 3H), 7,92-7,98 (м, 1H), 8,11 (ддд, J=8,4, 7,2, 1,5 Гц, 1H), 8,21-8,27 (м, 2H), 9,02 (д, J=7,3 Гц, 1H);
ЭСИ-МС m/z [M+H]+ 395,6.
Пример 66. (S)-N-(1-(4-(дифторметокси)фенил)этил)-2-(4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)ил)ацетамид
Указанное в заголовке соединение получали по способу аналогичному примеру 2, используя 2-(4оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)уксусную кислоту и ^)-1-(4-(дифторметокси)фенил)этанамин, HCl, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (19,2 мг, 53%).
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО^6) δ м.ч. 1,35-1,40 (м, 3H), 4,88-4,99 (м, 1H), 5,03-5,09 (м, 2H), 7,03-7,36 (м, 3H), 7,14 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,39 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,95-7,98 (м, 1H), 8,08-8,15 (м, 1H), 8,21-8,28 (м, 2H), 8,81 (д, J=7,8 Гц, 1H);
ЭСИ-МС m/z [M+H]+ 375,7.
Пример 67. ^)-№(1-(2-фтор-4-(трифторметил)фенил)этил)-2-(5-метокси-4-оксобензо^][1,2,3]триазин-3 ^Щ-ил^цетамид
Указанное в заголовке соединение получали по способу аналогичному примеру 2, используя 2-(5метокси-4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)уксусную кислоту и ^)-1-(2-фтор-4-(трифторметил)фенил)этанамин, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (15,0
- 24 033728 мг, 73%).
Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-66) δ м.ч. 1,42 (д, J=6,8 Гц, 3H), 3,92 (с, 3H), 4,97-5,02 (м, 2H), 5,16 (квин, J=7,1 Гц, 1H), 7,44 (д, J=8,3 Гц, 1н), 7,57-7,72 (м, 4H), 7,99 (т, J=8,1 Гц, 1H), 8,97 (д, J=7,3 Гц, 1Н);
ЭСИ-МС m/z [M+H]+ 425,4.
Пример 68. (8)-П-(1-(4-(дифторметокси)фенил)этил)-2-(6-фтор-4-оксобензо[б][1,2,3]триазин-3(4Н)ил)ацетамид
Указанное в заголовке соединение получали по способу аналогичному примеру 2, используя 2-(6фтор-4-оксобензо[б][1,2,3]триазин-3(4Н)-ил)уксусную кислоту и (8)-1-(4-(дифторметокси)фенил)этанамин, HCl, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (12,1 мг, 55%).
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-66) δ м.ч. 1,38 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 4,89-4,99 (м, 1Н), 5,07 (с, 2Н), 7,03-7,41 (м, 5Н), 7,95-8,05 (м, 2Н), 8,33-8,40 (м, 1Н), 8,77-8,84 (м, 1Н);
ЭСИ-МС m/z [M+H]+ 393,4.
Пример 69. (8)-Ы-(1-(4-(дифторметокси)фенил)этил)-2-(5-метокси-4-оксобензо[б][1,2,3]триазин3 (4Н)-ил)ацетамид
Указанное в заголовке соединение получали по способу аналогичному примеру 2, используя 2-(5метокси-4-оксобензо[б][1,2,3]триазин-3(4Н)-ил)уксусную кислоту и (8)-1-(4-(дифторметокси)фенил) этанамин, HCl, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (17,5 мг, 78%).
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-66) δ м.ч. 1,38 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 3,93 (с, 3Н), 4,89-5,00 (м, 3Н), 7,01-7,41 (м, 2Н), 7,11-7,16 (м, 1Н), 7,42-7,47 (м, 1Н), 7,67-7,72 (м, 1Н), 7,99 (т, J=8,3 Гц, 1Н), 8,75 (д, J=7,8 Гц, 1Н);
ЭСИ-МС m/z [M+H]+ 405,4.
Пример 70. (8)-Ы-(1-(2-фтор-4-(трифторметокси)фенил)этил)-2-(4-оксобензо[б][1,2,3]триазин3 (4Н)-ил)ацетамид
Указанное в заголовке соединение получали по способу аналогичному примеру 2, используя 2-(4оксобензо[б][1,2,3]триазин-3(4Н)-ил)уксусную кислоту и (8)-1-(2-фтор-4-(трифторметокси)фенил)этанамин, HCl, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (6,0 мг, 27%).
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-66) δ м.ч. 1,40 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 5,09 (с, 2Н), 5,13 (квин, J=7,1 Гц, 1Н),
7,27 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,36 (дд, J=10,5, 1,7 Гц, 1Н), 7,56 (т, J=8,5 Гц, 1Н), 7,92-7,99 (м, 1Н), 8,11 (тд, J=7,6, 1,5 Гц, 1Н), 8,21-8,28 (м, 2Н), 8,95 (д, J=7,8 Гц, 1н);
ЭСИ-МС m/z [M+H]+ 411,3.
Пример 71. (8)-Ы-(1-(2-фтор-4-(трифторметокси)фенил)этил)-2-(6-фтор-4-оксобензо[б][1,2,3]триазин-3(4Н)-ил)ацетамид
Указанное в заголовке соединение получали по способу аналогичному примеру 2, используя 2-(6фтор-4-оксобензо[б][1,2,3]триазин-3(4Н)-ил)уксусную кислоту и (8)-1-(2-фтор-4-(трифторметокси)фенил)этанамин, HCl, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (7,8 мг, 33%).
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-66) δ м.ч. 1,40 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 5,09 (с, 2Н), 5,10-5,17 (м, 1Н), 7,27 (д, J=9,8 Гц, 1Н), 7,36 (д, J=10,7 Гц, 1Н), 7,55 (т, J=8,5 Гц, 1Н), 7,95-8,04 (м, 2Н), 8,36 (дд, J=8,5, 5,1 Гц, 1Н),
8,95 (д, J=7,3 Гц, 1Н);
- 25 033728
ЭСИ-МС m/z [M+H]+ 429,2.
Пример 72. (8)-Ы-(1-(2-фтор-4-(трифторметокси)фенил)этил)-2-(5-метокси-4-оксобензо[0][1,2,3] триазин-3 ^^-ил^цетамид
Указанное в заголовке соединение получали по способу аналогичному примеру 2, используя 2-(5метокси-4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)уксусную кислоту и (8)-1-(2-фтор-4-(трифторметокси) фенил)этанамин, HCl, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (11,8 мг, 49%).
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-ф) δ м.ч. 1,37-1,42 (м, 3H), 3,92 (с, 3H), 4,99 (с, 2H), 5,13 (квин, J=7,2 Гц, 1H), 7,26 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,33-7,39 (м, 1H), 7,44 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,56 (т, J=8,5 Гц, 1H), 7,69 (дд, J=7,8, 1,0 Гц, 1H), 7,97-8,03 (м, 1H), 8,90 (д, J=7,3 Гц, 1H);
ЭСИ-МС m/z [M+H]+ 441,2.
Пример 73. 2-(4-оксобензо [d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)-N-фенетилацетамид
К раствору 2-(4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)уксусной кислоты (25 мг, 0,122 ммоль) в ДХМ (406 мкл) добавляли 1 каплю ДМФА и оксалилхлорид (21 мкл, 0,244 ммоль). Смесь оставляли перемешиваться при КТ на протяжении 45 мин и затем добавляли к раствору 2-фенилэтанамина (15 мкл, 0,122 ммоль) и триэтиламина (19 мкл, 0,134 ммоль) в 400 мкл ДХМ. Реакционную смесь перемешивали при КТ на протяжении 18 ч. Очистка с помощью ВЭЖХ, способ А, обеспечивала получение указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (11,1 мг, 30%).
1H ЯМР (500 МГц, ДМСОЩ6) δ м.ч. 2,73 (т, J=7,6 Гц, 2H), 3,29-3,34 (м, 2H), 5,00 (с, 2H), 7,20-7,33 (м, 5H), 7,93-7,99 (м, 1H), 8,12 (тд, J=7,6, 1,5 Гц, 1H), 8,23-8,29 (м, 2H), 8,41 (т, J=5,6 Гц, 1H);
ЭСИ-МС m/z [M+H]+ 309,9.
Пример 74. N-(4-хлорфенетил)-2-(4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)ацетамид
К раствору 2-(4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)уксусной кислоты (25 мг, 0,122 ммоль) в ДХМ (406 мкл) добавляли 1 каплю ДМФА и оксалилхлорид (21 мкл, 0,244 ммоль). Смесь перемешивали при КТ на протяжении 45 мин, затем добавляли к раствору 2-(4-хлорфенил)этанамина (17 мкл, 0,122 ммоль) и триэтиламина (19 мкл, 0,134 ммоль) в 400 мкл ДХМ. Реакционную смесь перемешивали при КТ на протяжении 18 ч. Очистка с помощью флеш-хроматографии на силикагеле, элюируя 0-70% EtOAc в гептанах, обеспечивала получение указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (5,2 мг, 13%).
1H ЯМР (500 МГц, ДМСОЩ6) δ м.ч. 2,73 (т, J=7,1 Гц, 2H), 3,28-3,32 (м, 2H), 4,99 (с, 2H), 7,24-7,29 (м, 2H), 7,33-7,37 (м, 2H), 7,93-8,00 (м, 1H), 8,12 (тд, J=7,6, 1,5 Гц, 1H), 8,23-8,29 (м, 2H), 8,39 (т, J=5,6 Гц, 1H);
ЭСИ-МС m/z [M, M+2]+ 342,9, 344,9.
Пример 75. N-(3-хлорфенетил)-2-(4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)ацетамид
Указанное в заголовке соединение получали по способу аналогичному примеру 74, используя 2-(4оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)уксусную кислоту и 2-(3-хлорфенил)этанамин, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (8,4 мг, 20%).
1H ЯМР (500 МГц, ДМСОЩ6) δ м.ч. 2,75 (т, J=7,1 Гц, 2H), 3,32-3,36 (м, 2H), 4,99 (с, 2H), 7,18-7,35 (м, 4H), 7,96 (тд, J=7,6, 1,5 Гц, 1H), 8,12 (тд, J=7,6, 1,5 Гц, 1H), 8,23-8,29 (м, 2H), 8,41 (т, J=5,6 Гц, 1H);
ЭСИ-МС m/z [M, M+2]+ 342,9, 344,9.
Пример 76. N-(4-метилфенетил)-2-(4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)ацетамид
- 26 033728
Указанное в заголовке соединение получали по способу аналогичному примеру 73, используя 2-(4оксобензо[0][1,2,3]триазин-3(4Н)-ил)уксусную кислоту и 2-(п-толил)этанамин, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (5,5 мг, 14%).
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-06) δ м.ч. 2,26 (с, 3H), 2,68 (т, J=7,6 Гц, 2H), 3,25-3,31 (м, 2H), 4,99 (с, 2H), 7,10 (с, 4H), 7,92-8,00 (м, 1H), 8,12 (ддд, J=8,4, 7,2, 1,5 Гц, 1H), 8,23-8,29 (м, 2H), 8,37-8,42 (м, 1H);
ЭСИ-МС m/z [M+H]+ 323,0.
Пример 77. N-(4-гидроксифенетил)-2-(4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)ацетамид
Указанное в заголовке соединение получали по способу аналогичному примеру 1, используя 2-(4оксобензо^][1,2,3]триазин-3(4Ц)-ил)уксусную кислоту и 4-(2-аминоэтил)фенол, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (26,7 мг, 68%).
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d^ δ м.ч. 2,59-2,64 (м, 2H), 3,22-3,25 (м, 2H), 4,99 (с, 2H), 6,65-6,71 (м, 2H), 7,00 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,93-7,99 (м, 1H), 8,12 (тд, J=7,8, 1,5 Гц, 1H), 8,22-8,29 (м, 2H), 8,37 (т, J=5,6 Гц, 1H), 9,15-9,19 (м, 1H);
ЭСИ-МС m/z [M+H]+ 325,0.
Пример 78. N-(4-метоксифенетил)-N-метил-2-(4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)ацетамид
Указанное в заголовке соединение получали по способу аналогичному примеру 4, используя 2-(4оксобензо^][1,2,3]триазин-3(4Ц)-ил)уксусную кислоту и 2-(4-метоксифенил)-К-метилэтанамин, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (15,2 мг, 59%).
Смесь ротамеров: 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО^6) δ м.ч. 2,66-2,73 (м, 1H), 2,83-3,10 (м, 4H), 2,90 (т, J=7,6 Гц, 1H), 3,41-3,46 (м, 1H), 3,63 (т, J=7,3 Гц, 1H), 3,70-3,76 (м, 3H), 5,11-5,34 (м, 2H), 6,82-6,88 (м, 1H), 6,89-6,94 (м, 1H), 7,12-7,16 (м, 1H), 7,24-7,28 (м, 1H), 7,92-8,01 (м, 1H), 8,09-8,17 (м, 1H), 8,21-8,30 (м, 2H);
ЭСИ-МС m/z [M+H]+ 353,9.
Пример 79. (8)-2-(4-оксобензо [d] [1,2,3 ]триазин-3 ^ЦГилфК-^-фенилпропил^цетамид
Указанное в заголовке соединение получали по способу аналогичному примеру 2, используя 2-(4оксобензо^][1,2,3]триазин-3(4Ц)-ил)уксусную кислоту и (8)-2-фенилпропан-1-амин, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (12,5 мг, 53%).
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d^ δ м.ч. 1,20 (д, J=6,8 Гц, 3H), 2,89 (секст, J=7,1 Гц, 1H), 3,24 (дд, J=7,1, 6,1 Гц, 2H), 4,99 (с, 2 H), 7,17-7,34 (м, 5H), 7,92-7,99 (м, 1H), 8,12 (ддд, J=8,4, 7,2, 1,5 Гц, 1H), 8,22-8,29 (м, 2H), 8,36 (т, J=5,9 Гц, 1H);
ЭСИ-МС m/z [M+H]+ 323,0.
Пример 80. (R)-2-(4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)-N-(2-фенилпропил)ацетамид
Указанное в заголовке соединение получали по способу аналогичному примеру 2, используя 2-(4оксобензо^][1,2,3]триазин-3(4Ц)-ил)уксусную кислоту и Щ)-2-фенилпропан-1-амин, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (13,1 мг, 56%).
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d^ δ м.ч. 1,20 (д, J=6,8 Гц, 3H), 2,86-2,93 (м, 1H), 3,22-3,26 (м, 2H), 4,99 (с, 2H), 7,17-7,34 (м, 5H), 7,96 (тд, J=7,6, 1,5 Гц, 1H), 8,12 (ддд, J=8,4, 7,2, 1,5 Гц, 1H), 8,22-8,29 (м, 2H), 8,36 (т, J=5,9 Гц, 1H);
- 27 033728
ЭСИ-МС m/z [M+H]+ 323,0.
Пример 81. К-(2-хлор-4-метоксифенетил)-2-(4-оксобензо[0][1,2,3]триазин-3(4Н)-ил)ацетамид
О
Указанное в заголовке соединение получали по способу аналогичному примеру 2, используя 2-(4оксобензо[0][1,2,3]триазин-3(4И)-ил)уксусную кислоту и 2-(2-хлор-4-метоксифенил)этанамин, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (16,6 мг, 61%).
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-06) δ м.ч. 2,78 (т, J=7,3 Гц, 2H), 3,25-3,30 (м, 2H), 3,31 (с, 2H), 3,75 (с, 3H), 4,99 (с, 2H), 6,87 (дд, J=8,5, 2,7 Гц, 1H), 7,01 (д, J=2,9 Гц, 1H), 7,21-7,27 (м, 1H), 7,93-8,00 (м, 1H), 8,098,16 (м, 1H), 8,22-8,30 (м, 2H), 8,42 (т, J=5,6 Гц, 1H);
ЭСИ-МС m/z [M, M+2]+ 373,0, 374,9.
Пример 82. (R)-N-( 1 -(4-метоксифенил)пропан-2-ил)-2-(4-оксобензо [d] [ 1,2,3]триазин-3 (4H)ил)ацетамид
Указанное в заголовке соединение получали по способу аналогичному примеру 2, используя 2-(4оксобензо^][1,2,3]триазин-3(4И)-ил)уксусную кислоту и ^)-1-(4-метоксифенил)пропан-2-амин, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (17,9 мг, 70%).
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d^ δ м.ч. 1,03 (д, J=6,8 Гц, 3H), 2,53-2,72 (м, 2H), 3,70-3,74 (м, 3H), 3,91 (септ, J=6,8 Гц, 1H), 4,92-5,02 (м, 2H), 4,97 (д, J=4,9 Гц, 2H), 6,79-6,88 (м, 2H), 7,09-7,15 (м, 2H), 7,92-8,00 (м, 1H), 8,12 (ддд, J=8,4, 7,2, 1,5 Гц, 1H), 8,22-8,30 (м, 3H);
ЭСИ-МС m/z [M+H]+ 354,0.
Пример 83. (S)-N-( 1 -(4-метоксифенил)пропан-2-ил)-2-(4-оксобензо [d] [ 1,2,3]триазин-3 (4H)ил)ацетамид
Указанное в заголовке соединение получали по способу аналогичному примеру 2, используя 2-(4оксобензо^][1,2,3]триазин-3(4И)-ил)уксусную кислоту и ^)-1-(4-метоксифенил)пропан-2-амин, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (14,1 мг, 55%).
1H ЯМР (500 МГц, ДМСОЩ6) δ м.ч. 1,03 (д, J=6,8 Гц, 3H), 2,53-2,74 (м, 2H), 3,70-3,74 (м, 3H), 3,88-
3,96 (м, 1H), 4,92-5,02 (м, 2H), 6,81-6,88 (м, 2H), 7,08-7,16 (м, 2H), 7,96 (ддд, J=8,1, 7,1, 1,5 Гц, 1H), 8,12 (тд, J=7,6, 1,5 Гц, 1H), 8,22-8,30 (м, 3H);
ЭСИ-МС m/z [M+H]+ 353,9.
Пример 84. (S)-N-(1-(4-хлор-2-метоксифенил)пропан-2-ил)-2-(4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)ил)ацетамид
СН3
CI
Указанное в заголовке соединение получали по способу аналогичному примеру 2, используя 2-(4оксобензо^][1,2,3]триазин-3(4И)-ил)уксусную кислоту и (Я)-1-(4-хлор-2-метоксифенил)пропан-2-амин, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (19,7 мг, 70%).
1H ЯМР (500 МГц, ДМСОЩ6) δ м.ч. 1,03 (д, J=6,8 Гц, 3H), 2,67 (д, J=6,8 Гц, 2H), 3,78-3,82 (м, 3H), 3,97-4,07 (м, 1H), 4,89-4,99 (м, 2H), 6,92 (дд, J=7,8, 2,0 Гц, 1H), 7,01 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,14 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,93-7,99 (м, 1H), 8,12 (тд, J=7,6, 1,5 Гц, 1H), 8,20 (д, J=7,8 Гц, 1H), 8,22-8,28 (м, 2H);
ЭСИ-МС m/z [M, M+2]+ 386,9, 389,0.
Пример 85. (S)-N-(1-(2-хлор-4-метоксифенил)пропан-2-ил)-2-(4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)ил)ацетамид
- 28 033728
Указанное в заголовке соединение получали по способу аналогичному примеру 2, используя 2-(4оксобензо[0][1,2,3]триазин-3(4Н)-ил)уксусную кислоту и (8)-1-(2-хлор-4-метоксифенил)пропан-2-амин, HCl, с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества (32,5 мг, 36%).
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-06) δ м.ч. 1,07 (д, J=6,8 Гц, 3H), 2,75-2,78 (м, 2H), 3,75 (с, 3H), 3,99-4,09 (м, 1H), 4,89-5,02 (м, 2H), 6,86 (дд, J=8,5, 2,7 Гц, 1H), 6,99 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,22-7,27 (м, 1H), 7,96-7,99 (м, 1H), 8,12 (ддд, J=8,4, 7,2, 1,5 Гц, 1H), 8,21-8,31 (м, 3H);
ЭСИ-МС m/z [M, M+2]+ 386,9, 388,9.
Пример 86. (S)-2-(4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)-N-(1-(4-(трифторметокси)фенил)пропил) ацетамид
Смесь 2-(4-оксобензо^][1,2,3]триазин-3(4И)-ил)уксусной кислоты (23 мг, 0,11 ммоль), гидрохлорида (8)-1-(4-(трифторметокси)фенил)пропан-1-амина (31,5 мг, 0,12 ммоль), К-этил-К-изопропилпропан-2амина (0,059 мл, 0,336 ммоль), гидрохлорида К1-((этилимино)метилен)-К3,К3-диметилпропан-1,3диамина (26 мг, 0,135 ммоль) и Ш-бензо^][1,2,3]триазол-1-ола (18 мг, 0,135 ммоль) в ДМФА (1 мл) перемешивали при комнатной температуре на протяжении 3 ч. Остаток разводили МеОН и затем очищали с помощью ВЭЖХ, способ А, с получением указанного в заголовке соединения в виде практически белого твердого вещества (16 мг, 35%).
1H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ м.ч. 0,86-0,97 (м, 3H), 1,79-1,91 (м, 2H), 4,87-4,96 (м, 1H), 5,13 (с, 2H), 6,20-6,28 (м, 1H), 7,14-7,20 (м, 2H), 7,30-7,34 (м, 2H), 7,80-7,89 (м, 1H), 7,96-8,02 (м, 1H), 8,17-8,26 (м, 1H), 8,36-8,40 (м, 1H);
ЭСИ-МС m/z [M+H]+ 407.
Пример 87. (S)-2-(4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)-N-(1-(4-(трифторметил)фенил)пропил) ацетамид
Указанное в заголовке соединение получали по способу аналогичному примеру 87, используя гидрохлорид (8)-1-(4-(трифторметил)фенил)пропан-1-амина, с получением указанного в заголовке соединения в виде практически белого твердого вещества (19 мг, 56%).
1H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ м.ч. 0,92 (т, J=7,1 Гц, 3H), 1,86 (т, J=7,3 Гц, 2H), 4,95 (д, J=7,3 Гц, 1H), 5,13 (с, 2H), 6,31 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,40 (д, J=7,8 Гц, 2H), 7,59 (д, J=7,8 Гц, 2H), 7,86 (д, J=8,3 Гц, 1H), 8,00 (с, 1H), 8,21 (д, J=8,3 Гц, 1H), 8,38 (д, J=7,8 Гц, 1H);
ЭСИ-МС m/z [M+H]+ 391.
Соединения настоящего изобретения могут быть введены отдельно или в виде фармацевтической композиции. На практике, соединения настоящего изобретения обычно вводят в виде фармацевтических композиций в смеси по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым наполнителем. Удельный вес и природа любого фармацевтически приемлемого наполнителя(ей) определяются свойствами выбранного соединения изобретения, выбранным способом введения и стандартной фармацевтической практикой.
В другом варианте реализации настоящее изобретение предлагает фармацевтические композиции, содержащие соединение изобретения и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель.
При осуществлении лечения пациента в случае необходимости такого лечения соединение изобретения можно вводить в любой форме и путем, который делает соединение биологически доступным. Соединения настоящего изобретения могут быть введены различными путями, в том числе перорально, в частности в виде таблеток и капсул. Соединения настоящего изобретения могут быть введены парентеральными путями, особенно путем ингаляции, подкожно, внутримышечно, внутривенно, внутриартериально, трансдермально, интраназально, ректально, вагинально, в глаз, местно, сублингвально и букально,
- 29 033728 внутрибрюшинно, в жировую ткань, интратекально и с помощью локальной доставки, например с помощью катетера или стента.
Специалист в данной области может легко выбрать нужную форму и путь введения в зависимости от конкретных характеристик выбранного соединения, расстройства или состояния, подлежащего лечению, стадии заболевания или состояния и других соответствующих обстоятельств. Фармацевтические композиции настоящего изобретения могут быть введены пациенту, например, в виде таблеток, капсул, саше, листов, пастилок, облаток, эликсиров, мазей, трасдермальных пластырей, аэрозолей, ингаляций, суппозиториев, растворов и суспензий.
Фармацевтические композиции настоящего изобретения готовят с помощью способов хорошо известных в фармацевтической области и содержат по меньшей мере одно из соединений изобретения в качестве активного ингредиента. Количество соединения настоящего изобретения может варьироваться в зависимости от его конкретной формы и может составлять от 1 до около 50 мас.% единичной дозированной формы. Термин фармацевтически приемлемый наполнитель касается материалов обычно используемых при получении фармацевтических композиций, и они должны быть фармацевтически чистыми и не токсичными в используемых количествах. Как правило, они представляют собой твердое вещество, полутвердое вещество или жидкий материал, который в совокупности может служить в качестве носителя или среды для активного ингредиента. Некоторые примеры фармацевтически приемлемых наполнителей можно найти в Remington's Pharmaceutical Sciences и Handbook of Pharmaceutical Excipients и включают разбавители, разжижители, носители, мазевые основы, связующие вещества, дезинтеграторы, смазывающие вещества, вещества, способствующие скольжению, подсластители, ароматизаторы, гелевые основы, матрицы с замедленным высвобождением, стабилизаторы, консерванты, растворители, суспендирующие агенты, буферы, эмульгаторы, красители, пропелленты, покрывающие агенты и другие.
Данные фармацевтические композиции предпочтительно формулируют в виде единичной дозированной формы, где каждая доза, как правило, содержит от около 0,5 до около 100 мг соединений настоящего изобретения. Термин единичная дозированная форма касается физически дискретной единицы, содержащей заданное количество активного ингредиента, в сочетании с подходящим фармацевтическим наполнителем, которая вводится один или более раз на протяжении всего режима дозирования для получения желаемого терапевтического эффекта. Могут быть приняты одна или более единичных дозированных форм, обычно согласно ежедневному графику.
В одном конкретном варианте реализации композиция представляет собой фармацевтическую композицию, адаптированную для перорального введения, такую как таблетка или капсула, или жидкая рецептура, например раствор или суспензия, адаптированная для перорального введения. В еще одном конкретном варианте фармацевтическая композиция представляет собой жидкую композицию, адаптированную для парентерального введения.
В другом варианте реализации изобретение предлагает применение соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли для лечения заболевания, расстройства или состояния, связанного с GPR139. В другом варианте реализации соединение настоящего изобретения предназначено для применения в качестве лекарственного средства для лечения заболевания, расстройства или состояния, связанного с GPR139. Изобретение также предлагает применение соединения изобретения, включая применение для изготовления лекарственного средства для лечения заболевания, расстройства или состояния, связанного с GPR139, описанного в данном документе. Соединения настоящего изобретения являются агонистами GPR139 для лечения различных субъектов (например, людей, млекопитающих, не относящихся к человеку, и немлекопитающих).
Как используется в данном документе, термины состояние, расстройство и заболевание относятся к любому нездоровому или ненормальному состоянию. Соединения настоящего изобретению являются агонистами GPR139 и могут быть полезны для лечения различных состояний. Термин заболевание, расстройство или состояние, связанное с GPR139 включает заболевание, расстройство или состояние, при которых агонист GPR139 может обеспечить терапевтическое преимущество, такое как расстройства ЦНС, расстройства поджелудочной железы, такие как панкреатит, фенилкетонурия и расстройства гипофиза.
Термин заболевание, расстройство или состояние, связанное с GPR139 включает специфично, но не ограничивается ими, расстройства ЦНС, такие как шизофрения, расстройство аутистического спектра, расстройства сна, депрессия, биполярное расстройство, когнитивные нарушения, в том числе умеренные когнитивные нарушения, болезнь Альцгеймера, нарушения, влияющие на краткосрочную память, нарушения, влияющие на долговременную память, синдром дефицита внимания с гиперактивностью, посттравматический стресс, злоупотребление алкаголем или наркотиками, наркомания, расстройства питания, обсессивно-компульсивное расстройство, тревожные расстройства, включая генерализованное тревожное расстройство и социальное тревожное расстройство, боль, фибромиалгию и другие расстройства, упомянутые в данном документе, среди прочих.
Шизофрения - это хроническое, тяжелое и инвалидизирующее расстройство, характеризующееся отчасти негативными симптомами, такими как притупленный аффект, дефицит в социальном функционировании, анэхония, отторжение и бедность речи, а также когнитивные нарушения, связанные с шизоф
- 30 033728 ренией (CIAS), такие как ухудшение внимания, работоспособности, исполнительной функции и социального познания. Расстройство аутистического спектра - это группа нарушений развития, которые могут вызвать значительные социальные, коммуникационные и поведенческие проблемы (повторяющееся и стереотипное поведение). Из-за просоциальных эффектов, ожидаемых от агонистов GPR139, настоящие соединения могут лечить шизофрению и расстройство аутистического спектра.
В частности, термин заболевание, расстройство или состояние, связанное с GPR139 включает шизофрению.
В частности, термин заболевание, расстройство или состояние, связанное с GPR139 включает расстройство аутистического спектра.
В частности, термин заболевание, расстройство или состояние, связанное с GPR139 включает зависимость. Примеры включают зависимость от никотина, алкоголя и/или кокаина.
В частности, термин заболевание, расстройство или состояние, связанное с GPR139, включает синдром дефицита внимания с гиперактивностью.
В частности, термин заболевание, расстройство или состояние, связанное с GPR139, включает биполярное расстройство.
В частности, термин заболевание, расстройство или состояние, связанное с GPR139, включает депрессию, такую как большое депрессивное расстройство.
Термины лечить, лечение и терапия включают улучшение состояний, описанных в данном документе. Термины лечить, лечение и терапия включают все процессы, обеспечивающие замедление, прерывание, задержку, контролирование или прекращение состояния или развитие состояний, описанных в данном документе, но не обязательно указывает на полное устранение всех симптомов или излечение от состояния. Термины лечить, лечение и терапия предназначены для включения терапевтического лечения таких расстройств. Термины лечить, лечение и терапия предназначены для включения профилактического лечения таких расстройств.
Как используется в данном документе, термины пациент и субъект включают людей и млекопитающих, не относящихся к человеку, например млекопитающих, таких как мыши, крысы, морские свинки, собаки, кошки, кролики, коровы, лошади, овцы, козы и свиньи. Термин также включает птиц, рыб, рептилий, амфибий и тому подобное. Понятно, что более конкретным пациентом является человек. Кроме того, более конкретными пациентами и субъектами являются млекопитающие, не относящиеся к человеку, такие как мыши, крысы и собаки.
Как используется в данном документе, термин эффективное количество касается количества соединения изобретения, которое лечит, при введении одной или нескольких доз, пациента, страдающего от указанного состояния. Эффективное количество может быть легко определено практикующим диагностом, как и специалистом в данной области, при использовании известных методов и путем оценки результатов, полученных в аналогичных условиях. При определении эффективного количества, дозы, практикующим диагностом рассматривается ряд факторов, в том числе, но без ограничений: вид больного; его размер, возраст и общее состояние здоровья; конкретное состояние, расстройство или заболевание; степень или поражение или тяжесть состояния, расстройства или заболевания, реакция отдельного пациента; конкретное вводимое соединение; способ введения; характеристики биодоступности вводимого медикамента; выбранная схема приема; применение сопутствующих медикаментов; а также другие обстоятельства, имеющие значение. Эффективное количество настоящего изобретения, дозировка лечения, как ожидается, находится в диапазоне от 1 до 100 мг. Конкретные количества могут быть определены специалистом в данной области. Несмотря на то, что эти дозы основаны на среднем человеческим субъекте, имеющем массу от около 60 до около 70 кг, врач сможет определить соответствующую дозу для пациента, имеющего массу, которая выходит за пределы этого диапазона веса.
Активность соединений в качестве модуляторов GPR139 может быть определена с помощью разных способов, включая in vitro и in vivo способы.
Пример А. Конкурентное связывание GPR139.
Этот мембранный анализ измеряет способность соединений к конкурентному связыванию GPR139 в стабильно трансфицированных мембранах CHO-TRex. CHO-TRex (Life Technologies) клетки стабильно экспрессировали человеческий рецептор GPR139, чья экспрессия контролируется тетрациклининдуцибельным элементом. Клетки выращивали в среде. содержащей F12K, 10% FBS свободного от тетрациклина, 1% Penn/Strep, 200 мкг/мл гигромицина. Экспрессию рецептора GPR139 индуцировали на протяжении 18 ч с помощью 1 мкг/мл доксициклина (Sigma D9891) в культуральной среде. После добавления доксициклина клетки собирали в PBS и осаждали центрифугированием в течение 5 мин при 200xG. Жидкость отсасывали, а клетки ресуспендировали в охлажденном льдом буфере для лизиса (20 мМ HEPES/5 мМ EDTA, pH 7,4/1Х ингибитор протеазы Роше). Образцы перемешивали до гомогенного состояния и затем помещали на лед и гомогенизировали с использованием гомогенизатора Дунса на 50% мощности 3 раза по 10 импульсов каждый раз. Лизат центрифугировали при 4°C на протяжении 10 мин на столе Сорвалла при 2000xG и надосадочную жидкость извлекали и центрифугировали в ультрацентрифуге Сорвалла при 35000 об/мин в течение 30 мин при 4°C. Надосадочную жидкость отбрасывали, а
- 31 033728 оставшийся осадок ресуспендировали в буфере для лизиса (20 мМ HEPES/0,1 мМ EGTA/ингибитор протеазы Роше). Концентрацию мембранного белка определяли с помощью набора для количественного определения ThermoFisher BCA и аликвоты в микропробирках. Пробирки замораживали в жидком N2 и хранили при -80°C.
Мембраны удаляли из -80°C, оттаивали и разбавляли холодным буфером для анализа радиолиганда (20 мМ HEPES pH 7,4/5 мМ MgCl2/1 мМ CaCl2/ингибитор протеазы Роше). Соединения, суспендированные в ДМСО, разводили в 1 нМ (S)-N-(1-(2-[3H]-4-метоксифенил)пропан-2-ил)-2-(2,3-диметил-7оксотиено[2,3-d]пиридазин-6(7H)-ил)ацетамиде, легко полученном из ^)-№(1-(2-хлор-4-гидроксифенил)пропан-2-ил)-2-(2,3-диметил-7-оксотиено[2,3-d]пиридазин-6(7H)-ил)ацетамида (20 мМ HEPES pH 7,4/5 мМ MgCl2/1 мМ CaCl2/свежий ингибитор протеазы Роше/^)^-(1-(2-хлор-4-метоксифенил)пропан2-ил)-2-(2,3-диметил-7-оксотиено[2,3-d]пиридазин-6(7H)-ил)ацетамид) в 0,3 мл 96 луночных полипропиленовых планшетах для исследований (Fisher Scientific). Мембраны (10 мкг) добавляли к планшетам для исследований, центрифугировали в течение 30 с при 300 об/мин на настольной центрифуге Эппендорфа и затем инкубировали при комнатной температуре в течение 20 мин. Фильтр A (Perkin Elmer No. 1450421) предварительно пропитывали 0,5% PEI (Sigma Р3143) в течение 3 ч и сушили при комнатной температуре в течение ночи. Содержимое планшетов для исследований переносили на фильтр A (Perkin Elmer No. 1450-421), используя собиратель Томтек, и промывали 5 раз холодным буфером для промывания (Tris-HCl pH 7,5). Фильтры высушивали с использованием микроволновой печи и помещали в пакетики для образцов (Perkin Elmer No. 1450-432) со сцинтилляционными пластинами (Perkin Elmer No. 1450411). Сцинтилляционные пластины расплавляли на фильтрах с использованием теплового блока при температуре 65°C, помещали в картриджи MicroBeta и считывали сцинтилляционным счетчиком MicroBeta. Получали Ki кривые, используя логистическое уравнение с четырьмя параметрами, используя GraphPad Prism 6. В табл. А приведены результаты для примеров соединений из примера А.
Таблица А
Ингибирование GPR139 (Ki (нМ)) для соединений примера (Пр)
Пр К1 Пр Ki Пр Ki Пр Ki Пр Ki
1 1621 21 173 41 10 61 26 81 117
2 119 22 110 42 179 62 240 82 NT
3 48 23 842 43 435 63 352 83 802
4 NT 24 72 44 2531 64 106 84 NT
5 467 25 526 45 85 65 152 85 NT
6 NT 26 26 46 1562 66 677 86 183
7 1362 27 190 47 NT 67 11 87 214
8 228 28 179 48 NT 68 282
9 63 29 915 49 NT 69 120
10 1148 30 791 50 NT 70 120
11 953 31 4188 51 NT 71 93
12 2644 32 459 52 39 72 33
13 148 33 4850 53 171 73 NT
14 182 34 347 54 77 74 1236
15 909 35 1517 55 42 75 1688
16 708 36 437 56 218 76 5553
17 3601 37 1466 57 128 77 NT
18 58 38 619 58 33 78 NT
19 189 39 92 59 375 79 NT
20 551 40 533 60 115 80 4448
Пример B. Активация кальциевой сигнализации GPR139 в in vitro исследовании.
Это клеточное исследование измеряет способность соединений активировать GPR139 в стабильно трансфицированных мембранах CHO-TRex. CHO-TRex (Life Technologies) клетки стабильно экспрессировали человеческий рецептор GPR139, чья экспрессия контролируется тетрациклининдуцибельным элементом. Клетки выращивали в среде, содержащей F12K, 10% FBS свободного от тетрациклина, 1% Penn/Strep, 200 мкг/мл гигромицина. Экспрессию рецептора GPR139 индуцировали на протяжении 18 ч с помощью 1 мкг/мл доксициклина (Sigma D9891) в культуральной среде. После добавления доксициклина клетки наносили на планшеты с плотностью 30000 клеток на лунку в черные планшеты с прозрачным дном (Costar) и помещали в инкубатор (37°, 5% CO2) на 18 ч до исследования кальция.
- 32 033728
Культуральную среду удаляли из клеток и к клеткам добавляли 200 мкл красителя Calcium 5 (30 мл 1X HBSS/20 мМ Hepes pH 7,4, 1 мМ пробенецида/колбу красителя Molecular Devices Calcium 5) и инкубировали в течение 40 мин при 37°C и 5% CO2.
Соединения, суспендированые в ДМСО, разводили в 1X HBSS 20 мМ буфере Hepes pH 7,4. После инкубации клетки инкубировали 15 мин при комнатной температуре. Соединения добавляли к клеткам, используя FLIPR Tetra (Molecular Devices) и непрерывно измеряли флуоресценцию в течение 1 мин. Получали EC50 кривые, используя логистическое уравнение с четырьмя параметрами, используя GraphPad Prism 6. Конкретные соединения данного изобретения имели значение EC50 меньше чем около 100 мкмоль. В табл. В приведены результаты для примеров соединений примера В.
Пример С. Balb/c тест на социальное взаимодействие.
У молодых мышей Balb/c проявляется естественный дефицит в общинных поведенческих реакциях, когда их помещают в лабораторную ситуацию, подвергая их воздействию незнакомой или стимулирующей мыши другого штамма. Социальное изъятие или сглаживание социального поведения - это признак некоторых расстройств, включая шизофрению и аутизм. Поэтому этот естественный дефицит, наблюдаемый у мышей BalbC, может быть использован (как доклиническая, нефармакологически индуцированная модель) для проверки потенциальных просоциальных эффектов соединений, предназначенных для лечения социальных аспектов расстройств.
Способы. Самцов мышей Balb/c (возраст 4-5 недель) акклиматизируют в кабинете до начала сеанса (1 ч). Животным (и=15/группу) затем вводят растворитель (10 мл/мг) или испытываемое соединение. После введения мышей возвращают в свою домашнюю клетку для соответствующего периода предварительной обработки. После этого мышей помещают индивидуально в центральную область ящика социального взаимодействия (СВ) и дают возможность свободно исследовать в течение 5 мин, чтобы привыкнуть. Их затем удаляют и помещают возрастной стимул в виде C57BL/6 мыши в замкнутый стимул Perspex-цилиндра либо в крайнем левом, либо в крайнем правом участке блока СВ. Как только стимулирующая мышь C57BL/6 помещается в блок СВ, испытуемая мышь помещается обратно в центральную камеру и ей позволяют свободно перемещаться в течение еще 5 мин. Активность испытуемой мыши автоматически контролируется с помощью программного обеспечения отслеживания SMART от Panlab. Вручную регистрируют скоринг (ослепление от лечения) обнюхивающих взаимодействий с цилиндром стимула или с пустым цилиндром. В качестве ключевой меры коммуникативного поведения используется индекс обнюхивания (время, затрачиваемое на обнюхивание пустого цилиндра стимула/время, затрачиваемое на обнюхивание цилиндра стимула+пустого цилиндра). В табл. С приведены результаты для примеров соединений примера С.
Таблица B GPR139 активация сигнализации кальция (EC50 (нМ)) для соединений примеров (Пр)
Пр ес50 Пр ес50 Пр ЕС50 Пр ес50 Пр ЕС5о
1 54 21 17 41 7 61 15 81 117
2 22 22 7 42 37 62 25 82 NT
3 24 23 13 43 45 63 50 83 802
4 24 24 9 44 15 64 13 84 NT
5 9 25 8 45 36 65 21 85 NT
6 7 26 16 46 11 66 18 86 50
7 NT 27 7 47 14 67 20 87 31
8 33 28 10 48 1514 68 10
9 15 29 19 49 22 69 17
10 27 30 30 50 52 70 29
11 24 31 39 51 16 71 49
12 67 32 16 52 24 72 49
13 91 33 41 53 33 73 1303
14 11 34 7 54 74 21
15 16 35 42 55 38 75 65
16 9 36 19 56 37 76 30
17 27 37 70 57 43 77 NT
18 10 38 26 58 22 78 80
19 13 39 6 59 51 79 NT
20 16 40 9 60 18 80 288
- 33 033728
Таблица С
Индекс обнюхивания для Balb/c теста на социальное взаимодействие
Исследуемое соединение Доза Индекс обнюхивания СОС
10 мл/мг 0,3449 0,08677
Растворитель 0,03 мг/кг 0,5363 0,07839
Пример 2 0,3 мг/кг 0,6023 0,06546
3,0 мг/кг 0,6116 0,05989
10 мл/мг 0,1299 0,06292
Растворитель 0,01 мг/кг 0,2790 0,08543
Пример 3 0,03 мг/кг 0,5185 0,07124
0,1 мг/кг 0,4957 0,05945
10 мл/мг 0,1817 0,1041
Растворитель 0,3 мг/кг 0,4715 0,05589
Пример 5 3 мг/кг 0,5756 0,1085
30 мг/кг 0,6701 0,04847
10 мл/мг 0,2595 0,1788
Растворитель 0,03 мг/кг 0,6017 0,05771
Пример 13 0,3 мг/кг 0,7280 0,04914
3 мг/кг 0,2621 0,1557
10 мл/мг 0,3016 0,1127
Растворитель 0,03 мг/кг 0,4742 0,06643
Пример 18 0,1 мг/кг 0,5100 0,1090
0,3 мг/кг 0,6531 0,05789
30 мг/кг 0,6481 0,07488
Пример D. Poly(I:C) тест на социальное взаимодействие.
Мыши являются социальными животными. Нарушение социального подхода и избегание - это отключение симптомов социальной фобии, социальной тревоги, аутизма, шизофрении и депрессии, которые могут быть смоделированы у мышей. Poly(I:C) тест на социальное взаимодействие основан на свободном выборе субъектом-мышью времени, чтобы взаимодействовать с незнакомой мышью или пустым цилиндром. Потомство от матерей, получавших GD17 Poly (I:C), проявляет дефицит в социальном взаимодействии в этом тесте по сравнению с потомством от матерей, которым вводили инъекционно растворитель. Отмена этого дефицита может быть использована для проверки потенциальных просоциальных эффектов соединений, предназначенных для лечения социальных аспектов расстройств.
Способы. C57BL/6 мыши (возраст ~14-16 недель) Poly(I:C) или матери, прошедшие курс лечения растворителем, акклиматизируются в кабинете до начала сеанса (1 ч). Затем животным вводят растворитель (10 мл/кг) или тестируемое соединение (п=12/группа). После введения мышей возвращают в их домашнюю клетку на соответствующее время для предварительной обработки соединением (проводили острую или предварительную обработку в течение 13 дней до проведения стандартного острого теста). После этого мышей помещают индивидуально в центральную область ящика социального взаимодействия (СВ) и дают возможность свободно исследовать в течение 2 мин, чтобы привыкнуть. Их затем удаляют и помещают возрастной стимул в виде C57BL/6 мыши в замкнутый стимул Perspex-цилиндра либо в крайнем левом, либо в крайнем правом участке блока СВ. Затем тестируемую мышь можно свободно исследовать еще 5 мин. Активность испытуемой мыши автоматически контролируется с помощью программного обеспечения отслеживания SMART от Panlab. Вручную регистрируют скоринг (ослепление от лечения) обнюхивающих взаимодействий с цилиндром стимула или с пустым цилиндром. В качестве ключевой меры коммуникативного поведения используется индекс обнюхивания (время, затрачиваемое на обнюхивание пустого цилиндра стимула/время, затрачиваемое на обнюхивание цилиндра стимула+пустого цилиндра).
- 34 033728
Таблица D
Индекс обнюхивания для Poly(I:C) теста на социальное взаимодействие
Исследуемое соединение Тестированные потомки Доза Индекс обнюхивания СОС
Растворитель Растворитель 10 мл/кг 0,6940 0,03800
Растворитель Poly(I:С) 10 мл/кг 0,3347 0,09289
Пример 2 Poly(I:С) 0,01 мг/кг 0,3906 0,07594
Пример 2 Poly(I:С) 0,1 мг/кг 0,6183 0,04157
Пример 2 Poly(I:С) 1,0 мг/кг 0,5794 0,04119
Растворитель*
Растворитель* Растворитель 10 мл/кг 0,7085 0,03369
Растворитель*/ Poly(I:С) 10 мл/кг 0,3321 0,08627
Пример 2 Poly(I:С) 0,01 мг/кг 0,6308 0,04213
Пример 2*/ Poly(I:С) 0,1 мг/кг 0,5910 0,06561
Пример 2
Растворитель Растворитель 10 мл/кг 0,6002 0,05238
Пример 5 Растворитель 30 мг/кг 0,6104 0,04409
Растворитель Poly (I:С) 10 мл/кг 0,4103 0,06206
Пример 5 Poly(Т:С) 0,3 мг/кг 0,5410 0,02821
Пример 5 Poly (I:С) 3 мг/кг 0,5897 0,05552
Пример 5 Poly(Т:С) 30 мг/кг 0,6232 0,06749
Растворитель Растворитель 10 мл/кг 0,6873 0,04139
Растворитель Poly(Т:С) 10 мл/кг 0,3263 0,05871
Пример 18 Poly(Т:С) 0,3 мг/кг 0,5200 0,03283
Пример 18 Poly(Т:С) 3 мг/кг 0,5276 0,04350
Пример 18 Poly(Т:С) 30 мг/кг 0,5586 0,04619
^проводили обработку в течение 13 дней перед исследованием
Пример E. cFos окрашивание.
Чтобы продемонстрировать целевое участие in vivo, измеряли cFos иммунореактивность в дорсальном медиальном поводке после перорального введения. Поскольку GPR139 является Gq-связанным, введение представленных соединений индуцирует экспрессию c-Fos, общий сигнальный механизм в активированных нейронах (Cohen & Greenberg, Ann. Rev. Cell Dev. Biol. (2008)).
Способы. После введения мышам С57/В16, используя разные временные курсы, их мозг готовили для иммуногистохимии. Через час после введения мышам С57/В16 последней пероральной дозы их перфузируют 100 мл 4% параформальдегида в PBS. Мозги экстрагируют и помещают в 4% параформальдегид на 3 ч, заменяют на 20% раствор сахарозы/PBS, чтобы избежать замораживания артефактов, и замораживают сухим льдом. Замороженные секции мозга получают с помощью скользящего микротома при 20 мкм и промывают в PBS (2 раза по 10 мин каждый). Эндогенный фермент пероксидазу блокируют 0,3% раствором Н2О2 в воде в течение 10 мин. Секции промывают в PBS (3 раза по 10 мин каждый) и инкубируют в первичных антителах против cFos (Santa Cruz SC-42) при разведении 1:10000 при 4°C в течение ночи в PBS+0,3% тритона и 1% бычьего сывороточного альбумина. Секции последовательно промывают PBS (3 раза по 10 мин каждый) и инкубируют во втором антителе: козье против кроличьих биотинилированных антител при разведении 1:200 в течение 1 ч при комнатной температуре в PBS+0,3% тритона и 1% бычьего сывороточного альбумина. Секции промывают в PBS (3 раза по 10 мин каждый) и инкубируют в смеси ABC в PBS: набор ABC Elite от Vector (PK-1000) на протяжении 1 ч при комнатной температуре. Затем секции промывают в PBS (3 раза по 10 мин каждый), а затем в 0,1М ацетате натрия (3 раза по 10 мин каждый). Реакцию визуализируют с помощью стандартных диаминобензидиновых процедур: 50 мл 0,1М ацетата натрия, содержащего 20 мг хлорида аммония, 20 мг диаминобензидина, 80 мг глюкозы и 10 мл глюкозооксидазы. Проводят реакцию в течение 10 мин, после чего реакцию останавливают промыванием PBS (3 раза по 10 мин каждый). Затем подсчитываются cFos клетки. Количество клеток cFos приведено в табл. E.1, E.2, E.3 и E.4.
- 35 033728
Таблица E.1
Количество cFos клеток в эксперименте по десенсибилизации примера 2
растворитель 1 Д растворитель Ю д 0,1 мг/кг 1 Д 0,1 мг/кг 5 д 0,1 мг/кг Ю д
Количество мышей 5 5 5 5 5
Среднее 352 450 1486 1928 1684
Станд. отклонение 218, 6 192,2 789, 7 833, 6 457,4
сос 97,74 85,97 353,2 372,8 204,5
Таблица E.2
Количество cFos клеток на кривой доза ответ примера 2
растворитель 0, 01 мг/кг 0,03 мг/кг 0, 1 мг/ кг 0,3 мг/ кг 1 мг/кг
Количество мышей 5 5 4 4 4 5
Среднее 267 1376 986, 3 1381 1408 1368
Станд. отклонение 169,8 566, 3 224,3 297,7 229,1 507,8
сос 75, 94 253,3 112,2 148,8 114,6 227,1
Сумма 1335 6880 3945 5525 5630 6840
Таблица E.3
Количество cFos клеток в эксперименте по зависимости от времени примера 2
растворитель 0,1 мг/ кг 1 ч 0, 3 мг/ кг 1 ч 3 мг/ кг 1 ч 0, 3 мг/ кг 2 ч 0,3 мг/ кг 4 ч
Количество мышей 3 3 3 3 3 3
Среднее 413,7 787,7 1343 2365 1400 2170
Станд. отклонение 82,1 71,14 509,7 450,1 151 333,9
СОС 47,4 41,07 294,3 259, 9 87, 18 192,8
Таблица E.4
Количество cFos клеток в эксперименте доза-ответ и зависимость от времени примера 3
растворитель 0,03 мг/ кг 1 ч 0,1 мг/кг 1 ч 0,3 мг/ кг 1 ч 3 мг/ кг 1 ч 0,3 мг/ кг 2 ч 0, 3 мг/ кг 4 ч
Количество мышей 3 3 3 3 3 3 2
Среднее 470 1628 2243 2458 2023 2777 865
Станд. отклонение 78,58 272,8 712,9 167,7 383,7 1249 134,4
сос 45,37 157,5 411, 6 96,8 221,5 720,9 95

Claims (35)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы 2
    или его фармацевтически приемлемая соль, где m выбран из 0, 1 и 2;
    n выбран из 0, 1 и 2;
    каждый R1 независимо выбран из группы, состоящей из циано, галогена, гидрокси, амино, C1.4 алкила, C1-4 алкокси, трифторметила и трифторметокси;
    каждый R4 независимо выбран из группы, состоящей из циано, галогена, гидрокси, амино, C1-4 алкила, C1-4 алкокси, трифторметила, фторметокси, дифторметокси и трифторметокси; и
    R5 выбран из группы, состоящей из водорода, трифторметила и C1-4 алкила, при условии, что (a) если R5 представляет собой водород, метил, н-пропил, i-пропил или i-бутил, тогда m и n, оба, не представляют собой 0;
    (b) если R5 представляет собой водород, m равно 0 и n равно 1, тогда R4 не представляет собой хлор, метокси, 3-трифторметил, 4-трифторметил, 4-метил, 4-фтор, 2-дифторметокси, 3-дифторметокси, 2трифторметокси, 4-трифторметокси или 2-(|-бутокси);
    (c) если R5 представляет собой метил, m равно 0 и n равно 1, тогда R4 не представляет собой хлор,
  2. 2- фтор, 4-фтор, 2-бром, 4-этил, 2-метил, 4-(Епропил), 4-(Ебутил) или 3-трифторметил;
    (d) если R5 представляет собой этил, m равно 0 и n равно 1, тогда R4 не представляет собой 3-хлор, 4-хлор, 4-бром, 4-метил, 4-метокси или 2-дифторметокси;
    (e) если R5 представляет собой н-пропил, m равно 0 и n равно 1, тогда R4 не представляет собой 3трифторметил;
    (f) если R5 представляет собой i-пропил, m равно 0 и n равно 1, тогда R4 не представляет собой 4фтор или 4-метокси;
    (g) если R5 представляет собой i-бутил, m равно 0 и n равно 1, тогда R4 не представляет собой 3трифторметил;
    (h) если R5 представляет собой водород, m равно 0 и n равно 2, тогда R4 не представляет собой 2,6дифтор, 2,4-дихлор, 3,5-диметокси, 3,4-диметокси, 4-метокси-3-дифторметокси, 4-фтор-2-трифторметил или 5-бром-2-дифторметокси; и (i) если R5 представляет собой метил, m равно 0 и n равно 2, тогда R4 не представляет собой 3,4диметил, 3,4-дихлор, 2,4-дихлор, 3-фтор-4-метокси, 3-бром-4-метокси, 3-метокси-4-изопропилокси или
  3. 3- метокси-4-изобутилокси.
    2. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п.1, которое является, по существу, энантиомерно чистым и имеет структуру, представленную формулой 2А
    2А где R5 выбран из группы, состоящей из трифторметила и C1-4 алкила, и R1, R4, m и n такие, как определено в п.1.
    3. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1, 2, где m равно 0.
  4. 4. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-3, где R5 представляет собой C1-4 алкил.
  5. 5. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-3, где R5 выбран из группы, состоящей из метила, этила и изопропила.
  6. 6. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-3, где R5 представляет собой метил.
  7. 7. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-6, где n равно 1 и R4 представляет собой трифторметокси.
  8. 8. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1, 2, где m равно 1.
  9. 9. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1, 2, где m равно 2.
  10. 10. Соединение по п.1, выбранное из группы соединений, включающей
    2-(5-метокси-4-оксобензо^][1,2,3]триазин-3(4И)-ил)-К-(1-п-толилэтил)ацетамид;
    - 37 033728
    N-(1 -(4-бромфенил)этил)-2-(4-оксобензо [d] [ 1,2,3]триазин-3 (4Н)-ил)ацетамид; 2-(4-оксобензо [d] [ 1,2,3]триазин-3 (4H)-na)-N-( 1 -п-толилэтил)ацетамид; N-(1-(4-метоксифенил)этил)-2-(4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)ацетамид; №(1-(2,4-диметилфенил)этил)-2-(4-оксобензоЩ[1,2,3]триазин-3(4И)-ил)ацетамид; N-(1-(4-этоксифенил)этил)-2-(4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)ацетамид;
    N-(1 -(2,4-диметоксифенил)этил)-2-(4-оксобензо [d] [ 1,2,3]триазин-3 (ЧШ-илКщетамид; 2-(4-оксобензо [d] [ 1,2,3]триазин-3 (4H)-na)-N-( 1 -(4-(трифторметил)фенил)этил)ацетамид; 2-(6-фтор-4-оксобензо[d][1,2,3]Ίриазин-3(4H)-ил)-N-(1-п-толилэтил)ацетамид; 2-(6-фтор-4-оксобензо[d][1,2,3]Ίриазин-3(4H)-ил)-N-(1-(4-метоксифенил)этил)ацетамид; 2-(8-фтор-4-оксобензо[d][1,2,3]Ίриазин-3(4H)-ил)-N-(1-п-толилэтил)ацетамид; 2-(8-фтор-4-оксобензо[d][1,2,3]Ίриазин-3(4H)-ил)-N-(1-(4-метоксифенил)этил)ацетамид; 2-(6-метокси-4-оксобензо [d] [ 1,2,3]триазин-3 (4H)-ил)-N-( 1 -п-толилэтил)ацетамид; 2-(6-хлор-4-оксобензо [d] [ 1,2,3]триазин-3 (4H)-na)-N-( 1 -п-толилэтил)ацетамид; 2-(6-хлор-4-оксобензо [d] [ 1,2,3]триазин-3 (4H)-na)-N-( 1 -(4-метоксифенил)этил)ацетамид; 2-(7-хлор-4-оксобензо [d] [ 1,2,3]триазин-3 (4H)-na)-N-( 1 -п-толилэтил)ацетамид; 2-(8-хлор-4-оксобензо [d] [ 1,2,3]триазин-3 (4H)-na)-N-( 1 -п-толилэтил)ацетамид; 2-(8-хлор-4-оксобензо [d] [ 1,2,3]триазин-3 (4H)-na)-N-( 1 -(4-метоксифенил)этил)ацетамид; 2-(8-метил-4-оксобензо [d] [ 1,2,3]триазин-3 (4Ц)-ил)-Н-( 1 -п-толилэтил)ацетамид;
    N-(1 -(4-метоксифенил)этил)-2-(8-метил-4-оксобензо [d] [ 1,2,3]триазин-3 (ЧШ-илКщетамид; 2-(6,8-дихлор-4-оксобензо [d] [ 1,2,3]триазин-3 (4H)-nn)-N-( 1 -п-толилэтил)ацетамид; 2-(6,8-дихлор-4-оксобензо [d] [ 1,2,3]триазин-3 (4H)-nn)-N-( 1 -(4-метоксифенил)этил)ацетамид; 2-(6-метил-4-оксобензо [d] [ 1,2,3]триазин-3 (4Ц)-ил)-Н-( 1 -п-толилэтил)ацетамид;
    N-(1 -(4-метоксифенил)этил)-2-(6-метил-4-оксобензо [d] [ 1,2,3]триазин-3 (ЧШ-илКщетамид; 2-(8-метокси-4-оксобензо [d] [ 1,2,3]триазин-3 (4H)-na)-N-( 1 -п-толилэтил)ацетамид; 2-(8-метокси-4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)-N-(1-(4-метоксифенил)этил)ацетамид; 2-(5-фтор-4 -оксобензо [d] [ 1,2,3]триазин-3 (4H)-nn) -N-(1 -п-толилэтил)ацетамид; 2-(5-фтор-4-оксобензо[d][1,2,3]Ίриазин-3(4H)-ил)-N-(1-(4-метоксифенил)этил)ацетамид; 2-(7-метил-4-оксобензо [d] [ 1,2,3]триазин-3 (4Ц)-ил)-Н-( 1 -п-толилэтил)ацетамид;
    N-(1 -(4-метоксифенил)этил)-2-(7-метил-4-оксобензо [d] [ 1,2,3]триазин-3 (ЧШ-илКщетамид; 2-(7-метокси-4-оксобензо [d] [ 1,2,3]триазин-3 (4H)-ил)-N-( 1 -п-толилэтил)ацетамид; 2-(7-метокси-4-оксобензо [d] [ 1,2,3]триазин-3 (4H)-na)-N-( 1 -(4-метоксифенил)этил)ацетамид; 2-(5-метокси-4-оксобензо [d] [ 1,2,3]триазин-3 (4H)-na)-N-( 1 -(4-метоксифенил)этил)ацетамид; N-(1 -(4-метоксифенил)этил)-2-(5-метил-4-оксобензо [d] [ 1,2,3]триазин-3 (ЧШ-илКщетамид; 2-(6,8-диметил-4-оксобензо [d] [ 1,2,3]триазин-3 (4H)-na)-N-( 1 -(4-метоксифенил)этил)ацетамид; 2-(4-оксо-6-(трифторметил)бензо [d] [ 1,2,3]триазин-3 (4H)-na)-N-( 1 -п-толилэтил)ацетамид;
    N-(1 -(4-метоксифенил)этил)-2-(4-оксо-6-(трифторметил)бензо [d] [ 1,2,3]триазин-3 (4Щ-ил)ацетамид; 2-(8-фтор-6-метил-4-оксобензо [d] [ 1,2,3]триазин-3 (4H)-na)-N-( 1 -(п-толил)этил)ацетамид; N-(1-(2-метокси-4-метилфенил)этил)-2-(4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)ацетамид; N-(1-(2-бром-4-фторфенил)этил)-2-(4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)ацетамид; N-(1-(2-метокси-4-метилфенил)этил)-2-(4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)пропанамид; N-(1-(2,4-диметилфенил)этил)-2-(6-фтор-4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)ацетамид;
    N-(1 -(2-фтор-4-метилфенил)этил)-2-(4-оксобензо [d] [ 1,2,3]триазин-3 (ЧШ-илКщетамид; N-(1-(2-фтор-4-метилфенил)этил)-2-(6-фтор-4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)ацетамид; 2-(6-фтор-4-оксобензо[d][1,2,3]Ίриазин-3(4H)-ил)-N-(1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)ацетамид; 2-(7-метокси-4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)-N-(1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)ацетамид;
    2-(6-метокси-4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)-N-(1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)ацетамид;
    2-(5-метокси-4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)-N-(1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)ацетамид;
    2-(7-метокси-4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)-N-(1-(4-(трифторметил)фенил)этил)ацетамид; 2-(6-метокси-4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)-N-(1-(4-(трифторметил)фенил)этил)ацетамид; 2-(5-метокси-4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)-N-(1-(4-(трифторметил)фенил)этил)ацетамид; 2-(8-метокси-4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)-N-(1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)ацетамид;
    2-(8-метокси-4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)-N-(1-(4-(трифторметил)фенил)этил)ацетамид; 2-(6-фтор-4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)-N-(1-(4-(трифторметил)фенил)этил)ацетамид; N-(1 -(2-фтор-4-(трифторметил)фенил)этил)-2-(4-оксобензо [d] [ 1,2,3]триазин-3 (ЧШ-илКщетамид; N-(1-(4-(дифторметокси)фенил)этил)-2-(4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)ацетамид;
    N-(1 -(2-фтор-4-(трифторметил)фенил)этил)-2-(5-метокси-4-оксобензо [d] [ 1,2,3]триазин-3 (4H)ил)ацетамид;
    N-(1-(4-(дифторметокси)фенил)этил)-2-(6-фтор-4-оксобензо[d][1,2,3]Ίриазин-3(4H)-ил)ацетамид;
    - 38 033728
    Ы-(1-(4-(дифторметокси)фенил)этил)-2-(5-метокси-4-оксобензо[0][1,2,3]1риазин-3(4Н)-ил)ацетамид;
    N-(1 -(2-фтор-4-(трифторметокси)фенил)этил)-2-(4-оксобензо [d] [ 1,2,3]триазин-3 (4Щ-ил)ацетамид;
    N-(1 -(2-фтор-4-(трифторметокси)фенил)этил)-2-(6-фтор-4-оксобензо [d] [ 1,2,3]триазин-3 (4H)ил)ацетамид;
    N-(1 -(2-фтор-4-(трифторметокси)фенил)этил)-2-(5 -метокси-4-оксобензо [d] [ 1,2,3]триазин-3 (4H)ил)ацетамид и фармацевтически приемлемую соль любого из вышеуказанных соединений.
  11. 11. Соединение по п.1, выбранное из группы соединений, включающей (S)-2-(5-метокси-4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)-N-(1-п-толилэтил)ацетамид; (S)-N-(1-(4-бромфенил)этил)-2-(4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)ацетамид; (S)-2-(4-оксобензо[d][1,2,3]Ίриазин-3(4H)-ил)-N-(1-п-толилэтил)ацетамид;
    (R) -2-(4-оксобензо[d][1,2,3]Ίриазин-3(4H)-ил)-N-(1-п-толилэтил)ацетамид;
    (S) -N-( 1 -(4-метоксифенил)этил)-2-(4-оксобензо [d] [ 1,2,3]триазин-3 (4Ю-ил)ацетамид;
    (S)-N-(1-(2,4-диметилфенил)этил)-2-(4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)ацетамид;
    (S)-N-(1-(4-этоксифенил)этил)-2-(4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)ацетамид;
    (S)-N-(1-(2,4-диметоксифенил)этил)-2-(4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)ацетамид;
    (S)-2-(6-фтор-4-оксобензо[d][1,2,3]Ίриазин-3(4H)-ил)-N-(1-п-толилэтил)ацетамид;
    (S)-2-(6-фтор-4-оксобензо[d][1,2,3]Ίриазин-3(4H)-ил)-N-(1-(4-метоксифенил)этил)ацетамид;
    (S)-2-(8-фтор-4-оксобензо[d][1,2,3]Ίриазин-3(4H)-ил)-N-(1-п-толилэтил)ацетамид;
    (S)-2-(8-фтор-4-оксобензо[d][1,2,3]Ίриазин-3(4H)-ил)-N-(1-(4-метоксифенил)этил)ацетамид;
    (S)-2-(6-метокси-4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)-N-(1-п-толилэтил)ацетамид; (S)-2-(6-хлор-4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)-N-(1-п-толилэтил)ацетамид;
    (S)-2-(6-хлор-4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)-N-(1-(4-метоксифенил)этил)ацетамид; ^)-2-(7-хлор-4-оксобензо [d] [ 1,2,3]триазин-3 (4H)-na)-N-( 1 -п-толилэтил)ацетамид; (S)-2-(8-хлор-4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)-N-(1-п-толилэтил)ацетамид;
    (S)-2-(8-хлор-4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)-N-(1-(4-метоксифенил)этил)ацетамид; ^)-2-(8-метил-4-оксобензо [d] [ 1,2,3]триазин-3 (4H)-na)-N-( 1 -п-толилэтил)ацетамид;
    (S)-N-(1-(4-метоксифенил)этил)-2-(8-метил-4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)ацетамид; (S)-2-(6,8-дихлор-4-оксобензо[d][1,2,3]Ίриазин-3(4H)-ил)-N-(1-п-толилэтил)ацетамид;
    (S)-2-(6,8-дихлор-4-оксобензо[d][1,2,3]Ίриазин-3(4H)-ил)-N-(1-(4-метоксифенил)этил)ацетамид; ^)-2-(6-метил-4-оксобензо [d] [ 1,2,3]триазин-3 (4H)-na)-N-( 1 -п-толилэтил)ацетамид;
    (S)-N-(1-(4-метоксифенил)этил)-2-(6-метил-4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)ацетамид; (S)-2-(8-метокси-4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)-N-(1-п-толилэтил)ацетамид;
    (S)-2-(8-метокси-4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)-N-(1-(4-метоксифенил)этил)ацетамид; (S)-2-(5-фтор-4-оксобензо[d][1,2,3]Ίриазин-3(4H)-ил)-N-(1-(4-метоксифенил)этил)ацетамид; ^)-2-(7-метил-4-оксобензо [d] [ 1,2,3]триазин-3 (4H)-na)-N-( 1 -п-толилэтил)ацетамид;
    (S)-N-( 1 -(4-метоксифенил)этил)-2-(7-метил-4-оксобензо [d] [ 1,2,3]триазин-3 (4Щ-ил)ацетамид;
    (S)-2-(7-метокси-4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)-N-(1-п-толилэтил)ацетамид;
    (S)-2-(7-метокси-4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)-N-(1-(4-метоксифенил)этил)ацетамид;
    (S)-2-(5-метокси-4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)-N-(1-(4-метоксифенил)этил)ацетамид;
    (S)-N-( 1 -(4-метоксифенил)этил)-2-(5-метил-4-оксобензо [d] [ 1,2,3]триазин-3 (4Щ-ил)ацетамид;
    (S)-2-(6,8-диметил-4-оксобензо[d][1,2,3]Ίриазин-3(4H)-ил)-N-(1-(4-метоксифенил)этил)ацетамид; ^)-2-(4-оксо-6-(трифторметил)бензо [d] [ 1,2,3]триазин-3 (4H)-na)-N-( 1 -п-толилэтил)ацетамид;
    ^)-Н-(1-(4-метоксифенил)этил)-2-(4-оксо-6-(трифторметил)бензоН][1,2,3]триазин-3 (4Щ-ил)ацетамид;
    (S)-2-(8-фтор-6-метил-4-оксобензо[d][1,2,3]Ίриазин-3(4H)-ил)-N-(1-(п-толил)этил)ацетамид;
    (S)-N-( 1 -(2-метокси-4-метилфенил)этил)-2-(4-оксобензо [d] [ 1,2,3]триазин-3 (4Ю-ил)ацетамид;
    (S)-N-( 1 -(2-хлор-4-фторфенил)этил)-2-(4-оксобензо [d] [ 1,2,3]триазин-3 (4Щ-ил)ацетамид;
    (S)-N-( 1 -(2-бром-4-фторфенил)этил)-2-(4-оксобензо [d] [ 1,2,3]триазин-3 (4Щ-ил)ацетамид;
    (S)-N-((S)-1-(2-метокси-4-метилфенил)этил)-2-(4-оксобензо[d][1,2,3]Ίриазин-3(4H)-ил)пропанамид;
    (R) -N-((S)-1-(2-метокси-4-метилфенил)этил)-2-(4-оксобензо[d][1,2,3]Ίриазин-3(4H)-ил)пропанамид;
    (S) -N-(1-(2,4-диметилфенил)этил)-2-(6-фтор-4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)ацетамид; (S)-N-(1-(2-фтор-4-метилфенил)этил)-2-(4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)ацетамид;
    (S)-N-( 1 -(2-фтор-4-метилфенил)этил)-2-(6-фтор-4-оксобензо [d] [ 1,2,3]триазин-3 (4Щ-ил)ацетамид;
    (S)-2-(6-фтор-4-оксобензо[d][1,2,3]Ίриазин-3(4H)-ил)-N-(1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)ацетамид;
    (S)-2-(7-метокси-4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)-N-(1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)ацетамид;
    (S)-2-(6-метокси-4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)-N-(1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)ацетамид;
    (S)-2-(5-метокси-4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)-N-(1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)ацетамид;
    - 39 033728 (8)-2-(7-метокси-4-оксобензо[0][1,2,3]триазин-3(4Н)-ил)-Ы-(1-(4-(трифторметил)фенил)этил)ацетамид;
    (S)-2-(6-метокси-4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)-N-(1-(4-(трифторметил)фенил)этил)ацетамид;
    (S)-2-(8-метокси-4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)-N-(1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)ацетамид;
    (S)-2-(8-метокси-4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)-N-(1-(4-(трифторметил)фенил)этил)ацетамид;
    (S)-2-(6-фтор-4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)-N-(1-(4-(трифторметил)фенил)этил)ацетамид; (S)-N-(1-(2-фтор-4-(трифторметил)фенил)этил)-2-(4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)ацетамид; (S)-N-(1-(4-(дифторметокси)фенил)этил)-2-(4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)ацетамид;
    (S)-N-(1-(2-фтор-4-(трифторметил)фенил)этил)-2-(5-метокси-4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)ил)ацетамид;
    (S)-N-(1-(4-(дифторметокси)фенил)этил)-2-(6-фтор-4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)ацетамид;
    (S)-N-(1-(4-(дифторметокси)фенил)этил)-2-(5-метокси-4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)ацетамид;
    (S)-N-(1-(2-фтор-4-(трифторметокси)фенил)этил)-2-(4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)ацетамид;
    (S)-N-(1-(2-фтор-4-(трифторметокси)фенил)этил)-2-(6-фтор-4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)ил)ацетамид;
    (S)-N-( 1 -(2-фтор-4-(трифторметокси)фенил)этил)-2-(5 -метокси-4-оксобензо^] [1,2,3 ]триазин-3 (4H)ил)ацетамид и фармацевтически приемлемую соль любого из вышеуказанных соединений.
  12. 12. Соединение по п.1, выбранное из группы соединений, включающей (S)-2-(4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)-N-(1-(4-(трифторметокси)фенил)пропил)ацетамид; (S)-2-(4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)-N-(1-(4-(трифторметил)фенил)пропил)ацетамид и фармацевтически приемлемую соль любого из вышеуказанных соединений.
  13. 13. Соединение, которое представляет собой (S)-2-(4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)-N-(1-(4(трифторметокси)фенил)этил)ацетамид, или его фармацевтически приемлемая соль.
  14. 14. Соединение, которое представляет собой (S)-2-(4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)-N-(1-(4(трифторметил)фенил)этил)ацетамид, или его фармацевтически приемлемая соль.
  15. 15. Соединение, которое представляет собой (S)-2-(5-фтор-4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)№(1-п-толилэтил)ацетамид, или его фармацевтически приемлемая соль.
  16. 16. Соединение, которое представляет собой (S)-2-(5-метокси-4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)ил)-№(1-(4-(трифторметил)фенил)этил)ацетамид, или его фармацевтически приемлемая соль.
  17. 17. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение или фармацевтически приемлемую соль по любому из пп.1-16 и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
  18. 18. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-16 в качестве лекарственного средства для лечения заболевания, расстройства или состояния, выбранного из группы, состоящей из шизофрении, расстройства аутистического спектра, расстройств сна, депрессии, биполярного расстройства, когнитивного нарушения, синдрома дефицита внимания с гиперактивностью, посттравматического стресса, злоупотребления психоактивными веществами, наркозависимости, расстройства питания, обсессивно-компульсивного расстройства, тревожных расстройств, боли и фибромиалгии.
  19. 19. Применение соединения формулы 1
    или его фармацевтически приемлемой соли для лечения заболевания, расстройства или состояния, связанного с GPR139, где m выбран из 0, 1 и 2;
    n выбран из 0, 1 и 2;
    каждый R1 независимо выбран из группы, состоящей из циано, галогена, гидрокси, амино, C1-4 алкила, C1-4 алкокси, трифторметила и трифторметокси;
    R2 выбран из группы, состоящей из водорода и C1-4 алкила;
    R3 выбран из группы, состоящей из водорода и метила;
    каждый R4 независимо выбран из группы, состоящей из циано, галогена, гидрокси, амино, C1-4 алкила, C1-4 алкокси, трифторметила, фторметокси, дифторметокси и трифторметокси;
    - 40 033728
    G представляет собой -CHR5-;
    R5 выбран из группы, состоящей из водорода, трифторметила и C1-4 алкила.
  20. 20. Применение по п.19, где соединение является, по существу, энантиомерно чистым и имеет структуру, представленную формулой 1А
    где R5 выбирают из группы, состоящей из трифторметила и C1-4 алкила, и R1, R2, R3, R4, m и n такие, как определено в п.19.
  21. 21. Применение по п.20, где R5 выбран из группы, состоящей из метила, этила и изопропила.
  22. 22. Применение по п.20, где R5 представляет собой метил.
  23. 23. Применение по любому из пп.19-22, где R2 представляет собой водород.
  24. 24. Применение по любому из пп.19-23, где R3 представляет собой водород.
  25. 25. Применение по любому из пп.19-24, где m равно 0.
  26. 26. Применение по любому из пп.19-24, где m равно 1.
  27. 27. Применение по п.26, где R1 выбран из группы, состоящей из галогена, C1-4 алкила, C1-4 алкокси, трифторметила и трифторметокси.
  28. 28. Применение по п.26, где R1 представляет собой C1-4 алкокси.
  29. 29. Применение по любому из пп.19-24, где m равно 2.
  30. 30. Применение по любому из пп.19-29, где n равно 1 и R4 выбран из группы, состоящей из галогена, C1-4 алкила, C1-4 алкокси, трифторметила, фторметокси, дифторметокси и трифторметокси.
  31. 31. Применение по любому из пп.19-29, где n равно 1 и R4 выбран из группы, состоящей из C1-4 алкила и трифторметокси.
  32. 32. Применение по п.19, где соединение выбрано из группы соединений, включающей 2-(4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)-N-(1-фенилэтил)ацетамид; 2-(5-метокси-4-оксобензо^] [ 1,2,3]триазин-3 (4П)-ил)-№-(1 -п-толилэтил)ацетамид; N-(1 -(4-бромфенил)этил)-2-(4-оксобензоИ [ 1,2,3]триазин-3 (4П)-ил)ацетамид; 2-(4-оксобензо^][1,2,3]триазин-3(4П)-ил)-Х-(1-п-толилэтил)ацетамид;
    N-(1 -(4-метоксифенил)этил)-2-(4-оксобензо^] [ 1,2,3]триазин-3 (4П)-ил)ацетамид; N-(1 -(4-хлорфенил)этил)-2-(4-оксобензо^] [ 1,2,3]триазин-3 (4П)-ил)ацетамид; №(1-(2,4-диметилфенил)этил)-2-(4-оксобензо^][1,2,3]триазин-3(4П)-ил)ацетамид; 2-(4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)-N-(1-o-толилэтил)ацетамид; N-(1-(4-этоксифенил)этил)-2-(4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)ацетамид; N-(1-(2,4-диметоксифенил)этил)-2-(4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)ацетамид; 2-(4-оксобензо^][1,2,3]триазин-3(4П)-ил)-Х-(1-(4-(трифторметил)фенил)этил)ацетамид; 2-(6-фтор-4-оксобензо^][1,2,3]триазин-3(4П)-ил)-Х-(1-п-толилэтил)ацетамид; 2-(6-фтор-4-оксобензо^][1,2,3]триазин-3(4П)-ил)-Х-(1-(4-метоксифенил)этил)ацетамид; 2-(8-фтор-4-оксобензо^][1,2,3]триазин-3(4П)-ил)-Х-(1-п-толилэтил)ацетамид; 2-(8-фтор-4-оксобензо^][1,2,3]триазин-3(4П)-ил)-Х-(1-(4-метоксифенил)этил)ацетамид; 2-(6-метокси-4-оксобензо^] [ 1,2,3]триазин-3 (4П)-ил)-№-(1 -п-толилэтил)ацетамид; 2-(6-хлор-4-оксобензо^][1,2,3]триазин-3(4П)-ил)-Х-(1-п-толилэтил)ацетамид; 2-(6-хлор-4-оксобензо^][1,2,3]триазин-3(4П)-ил)-Х-(1-(4-метоксифенил)этил)ацетамид; 2-(7-хлор-4-оксобензо^][1,2,3]триазин-3(4П)-ил)-Х-(1-п-толилэтил)ацетамид; 2-(8-хлор-4-оксобензо^][1,2,3]триазин-3(4П)-ил)-Х-(1-п-толилэтил)ацетамид; 2-(8-хлор-4-оксобензо^][1,2,3]триазин-3(4П)-ил)-Х-(1-(4-метоксифенил)этил)ацетамид; 2-(8-метил-4-оксобензо^][1,2,3]триазин-3(4П)-ил)-Х-(1-п-толилэтил)ацетамид; N-(1-(4-метоксифенил)этил)-2-(8-метил-4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)ацетамид; 2-(6,8-дихлор-4-оксобензо^][1,2,3]триазин-3(4П)-ил)-Х-(1-п-толилэтил)ацетамид; 2-(6,8-дихлор-4-оксобензо^][1,2,3]триазин-3(4П)-ил)-Х-(1-(4-метоксифенил)этил)ацетамид; 2-(6-метил-4-оксобензо^][1,2,3]триазин-3(4П)-ил)-№-(1-п-толилэтил)ацетамид; N-(1-(4-метоксифенил)этил)-2-(6-метил-4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)ацетамид; 2-(8-метокси-4-оксобензо^][1,2,3]триазин-3(4П)-ил)-Х-(1-п-толилэтил)ацетамид; 2-(8-метокси-4-оксобензо^][1,2,3]триазин-3(4П)-ил)-Х-(1-(4-метоксифенил)этил)ацетамид; 2-(5-фтор-4-оксобензо^][1,2,3]триазин-3(4П)-ил)-Х-(1-п-толилэтил)ацетамид; 2-(5-фтор-4-оксобензо^][1,2,3]триазин-3(4П)-ил)-Х-(1-(4-метоксифенил)этил)ацетамид; 2-(7-метил-4-оксобензо^][1,2,3]триазин-3(4П)-ил)-№-(1-п-толилэтил)ацетамид; N-(1-(4-метоксифенил)этил)-2-(7-метил-4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)ацетамид; 2-(7-метокси-4-оксобензо^] [ 1,2,3]триазин-3 (4П)-ил)-№-(1 -п-толилэтил)ацетамид; 2-(7-метокси-4-оксобензо^] [ 1,2,3]триазин-3 (4П)-ил)-Х-(1 -(4-метоксифенил)этил)ацетамид;
    - 41 033728
    2-(5-метокси-4-оксобензо [d] [ 1,2,3]триазин-3 (4H)-na)-N-( 1 -(4-метоксифенил)этил)ацетамид;
    N-(1 -(4-метоксифенил)этил)-2-(5-метил-4-оксобензо [d] [ 1,2,3]триазин-3 (ЙЩ-илИцетамид; 2-(6,8-диметил-4-оксобензо [d] [ 1,2,3]триазин-3 (4H)-na)-N-( 1 -(4-метоксифенил)этил)ацетамид; 2-(4-оксо-6-(трифторметил)бензо [d] [ 1,2,3]триазин-3 (4H)-na)-N-( 1 -п-толилэтил)ацетамид;
    N-(1 -(4-метоксифенил)этил)-2-(4-оксо-6-(трифторметил)бензо [d] [ 1,2,3]триазин-3 (4Щ-ил)ацетамид; 2-(8-фтор-6-метил-4-оксобензо [d] [ 1,2,3]триазин-3 (4H)-na)-N-( 1 -(п-толил)этил)ацетамид; N-(1-(2-метокси-4-метилфенил)этил)-2-(4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)ацетамид;
    N-(1 -(2-хлор-4-фторфенил)этил)-2-(4-оксобензо [d] [ 1,2,3]триазин-3 ЦЩ-ил^етамид; N-(1-(2-бром-4-фторфенил)этил)-2-(4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)ацетамид; N-(1 -(4-фторфенил)этил)-2-(4-оксобензо [d] [ 1,2,3]триазин-3 (4Ш-ил)ацетамид; N-(1-(2-метокси-4-метилфенил)этил)-2-(4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)пропанамид; N-(1-(2,4-диметилфенил)этил)-2-(6-фтор-4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)ацетамид; N-(1 -(2-фтор-4-метилфенил)этил)-2-(4-оксобензо [d] [ 1,2,3]триазин-3 (4Щ-ил)ацетамид; N-(1-(2-фтор-4-метилфенил)этил)-2-(6-фтор-4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)ацетамид; 2-(6-фтор-4-оксобензо[d][1,2,3]Ίриазин-3(4H)-ил)-N-(1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)ацетамид; 2-(7-метокси-4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)-N-(1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)ацетамид;
    2-(6-метокси-4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)-N-(1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)ацетамид;
    2-(5-метокси-4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)-N-(1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)ацетамид;
    2-(7-метокси-4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)-N-(1-(4-(трифторметил)фенил)этил)ацетамид; 2-(6-метокси-4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)-N-(1-(4-(трифторметил)фенил)этил)ацетамид; 2-(5-метокси-4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)-N-(1-(4-(трифторметил)фенил)этил)ацетамид; 2-(8-метокси-4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)-N-(1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)ацетамид;
    2-(8-метокси-4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)-N-(1-(4-(трифторметил)фенил)этил)ацетамид; 2-(6-фтор-4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)-N-(1-(4-(трифторметил)фенил)этил)ацетамид; N-(1 -(2-фтор-4-(трифторметил)фенил)этил)-2-(4-оксобензо [d] [ 1,2,3]триазин-3 ЦЩ-ил^етамид; N-(1-(4-(дифторметокси)фенил)этил)-2-(4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)ацетамид;
    N-(1 -(2-фтор-4-(трифторметил)фенил)этил)-2-(5-метокси-4-оксобензо [d] [ 1,2,3]триазин-3 (4H)ил)ацетамид;
    N-(1-(4-(дифторметокси)фенил)этил)-2-(6-фтор-4-оксобензо[d][1,2,3]Ίриазин-3(4H)-ил)ацетамид;
    N-(1 -(4-(дифторметокси)фенил)этил)-2-(5-метокси-4-оксобензо [d] [ 1,2,3]триазин-3 ЦЩ-ил^цетамид; N-(1 -(2-фтор-4-(трифторметокси)фенил)этил)-2-(4-оксобензо [d] [ 1,2,3]триазин-3 ЦЩ-ил^етамид; N-(1 -(2-фтор-4-(трифторметокси)фенил)этил)-2-(6-фтор-4-оксобензо [d] [ 1,2,3]триазин-3 (4H)ил)ацетамид;
    N-(1 -(2-фтор-4-(трифторметокси)фенил)этил)-2-(5 -метокси-4-оксобензо [d] [ 1,2,3]триазин-3 (4H)ил)ацетамид и фармацевтически приемлемую соль любого из вышеуказанных соединений.
  33. 33. Применение по п.19, где соединение выбрано из группы соединений, включающей (S)-2-(4-оксобензо[d][1,2,3]Ίриазин-3(4H)-ил)-N-(1-фенилэтил)ацетамид; (S)-2-(5-метокси-4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)-N-(1-п-толилэтил)ацетамид; (S)-N-(1-(4-бромфенил)этил)-2-(4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)ацетамид; (S)-2-(4-оксобензо[d][1,2,3]Ίриазин-3(4H)-ил)-N-(1-п-толилэтил)ацетамид;
    (R) -2-(4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)-N-(1-п-толилэтил)ацетамид;
    (S) -N-(1-(4-метоксифенил)этил)-2-(4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)ацетамид; (S)-N-(1-(4-хлорфенил)этил)-2-(4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)ацетамид; (S)-N-(1-(2,4-диметилфенил)этил)-2-(4-оксобензо[d][1,2,3]Ίриазин-3(4H)-ил)ацетамид; (S)-2-(4-оксобензо[d][1,2,3]Ίриазин-3(4H)-ил)-N-(1-o-толилэтил)ацетамид; (S)-N-(1-(4-этоксифенил)этил)-2-(4-оксобензо[d][1,2,3]Ίриазин-3(4H)-ил)ацетамид; (S)-N-(1-(2,4-диметоксифенил)этил)-2-(4-оксобензо[d][1,2,3]Ίриазин-3(4H)-ил)ацетамид; (S)-2-(6-фтор-4-оксобензо[d][1,2,3]Ίриазин-3(4H)-ил)-N-(1-п-толилэтил)ацетамид; (S)-2-(6-фтор-4-оксобензо[d][1,2,3]Ίриазин-3(4H)-ил)-N-(1-(4-метоксифенил)этил)ацетамид; (S)-2-(8-фтор-4-оксобензо[d][1,2,3]Ίриазин-3(4H)-ил)-N-(1-п-толилэтил)ацетамид; (S)-2-(8-фтор-4-оксобензо[d][1,2,3]Ίриазин-3(4H)-ил)-N-(1-(4-метоксифенил)этил)ацетамид; (S)-2-(6-метокси-4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)-N-(1-п-толилэтил)ацетамид; (S)-2-(6-хлор-4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)-N-(1-п-толилэтил)ацетамид; (S)-2-(6-хлор-4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)-N-(1-(4-метоксифенил)этил)ацетамид; (8)-2-(7-хлор-4-оксобензо [d] [ 1,2,3]триазин-3 (4H)-na)-N-( 1 -п-толилэтил)ацетамид; (S)-2-(8-хлор-4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)-N-(1-п-толилэтил)ацетамид; (S)-2-(8-хлор-4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)-N-(1-(4-метоксифенил)этил)ацетамид;
    - 42 033728 (Б)-2-(8-метил-4-оксобензо [d] [ 1,2,3]триазин-3 (4Н)-ил)-Ы-( 1 -п-толилэтил)ацетамид;
    (8)-Ы-(1-(4-метоксифенил)этил)-2-(8-метил-4-оксобензо[4][1,2,3]триазин-3(4Н)-ил)ацетамид; (S)-2-(6,8-дихлор-4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)-N-(1-п-толилэтил)ацетамид; (S)-2-(6,8-дихлор-4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)-N-(1-(4-метоксифенил)этил)ацетамид;
    (Б)-2-(6-метил-4-оксобензо [d] [ 1,2,3]триазин-3 (4H)-n.i)-N-( 1 -п-толилэтил)ацетамид;
    (S)-N-(1-(4-метоксифенил)этил)-2-(6-метил-4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)ацетамид;
    (S)-2-(8-метокси-4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)-N-(1-п-толилэтил)ацетамид;
    (S)-2-(8-метокси-4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)-N-(1-(4-метоксифенил)этил)ацетамид;
    (S)-2-(5-фтор-4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)-N-(1-(4-метоксифенил)этил)ацетамид;
    (Б)-2-(7-метил-4-оксобензо [d] [ 1,2,3]триазин-3 (4H)-nn)-N-( 1 -п-толилэтил)ацетамид;
    (S)-N-( 1 -(4-метоксифенил)этил)-2-(7-метил-4-оксобензо [d] [ 1,2,3]триазин-3 (4Щ-ил)ацетамид;
    (S)-2-(7-метокси-4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)-N-(1-п-толилэтил)ацетамид;
    (S)-2-(7-метокси-4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)-N-(1-(4-метоксифенил)этил)ацетамид;
    (S)-2-(5-метокси-4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)-N-(1-(4-метоксифенил)этил)ацетамид;
    (S)-N-( 1 -(4-метоксифенил)этил)-2-(5-метил-4-оксобензо [d] [ 1,2,3]триазин-3 (4Щ-ил)ацетамид;
    (S)-2-(6,8-диметил-4-оксобензо[d][1,2,3]Ίриазин-3(4H)-ил)-N-(1-(4-метоксифенил)этил)ацетамид; ^)-2-(4-оксо-6-(трифторметил)бензо [d] [ 1,2,3]триазин-3 (4H)-na)-N-( 1 -п-толилэтил)ацетамид;
    ^)-№(1-(4-метоксифенил)этил)-2-(4-оксо-6-(трифторметил)бензоЩ[1,2,3]триазин-3 (4Щ-ил)ацетамид;
    (S)-2-(8-фтор-6-метил-4-оксобензо[d][1,2,3]Ίриазин-3(4H)-ил)-N-(1-(п-толил)этил)ацетамид;
    (S)-N-( 1 -(2-метокси-4-метилфенил)этил)-2-(4-оксобензо [d] [ 1,2,3]триазин-3 ^Щ-ил^цетамид;
    (S)-N-(1-(2-хлор-4-фторфенил)этил)-2-(4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)ацетамид;
    (S)-N-(1-(2-бром-4-фторфенил)этил)-2-(4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)ацетамид; (S)-N-(1-(4-фторфенил)этил)-2-(4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)ацетамид;
    (S)-N-((S)-1-(2-метокси-4-метилфенил)этил)-2-(4-оксобензо[d][1,2,3]Ίриазин-3(4H)-ил)пропанамид;
    (R) -N-((S)-1-(2-метокси-4-метилфенил)этил)-2-(4-оксобензо[d][1,2,3]Ίриазин-3(4H)-ил)пропанамид;
    (S) -N-(1-(2,4-диметилфенил)этил)-2-(6-фтор-4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)ацетамид;
    (S)-N-(1-(2-фтор-4-метилфенил)этил)-2-(4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)ацетамид;
    (S)-N-( 1 -(2-фтор-4-метилфенил)этил)-2-(6-фтор-4-оксобензо [d] [ 1,2,3]триазин-3 (4Щ-ил)ацетамид;
    (S)-2-(6-фтор-4-оксобензо[d][1,2,3]Ίриазин-3(4H)-ил)-N-(1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)ацетамид;
    (S)-2-(7-метокси-4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)-N-(1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)ацетамид;
    (S)-2-(6-метокси-4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)-N-(1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)ацетамид;
    (S)-2-(5-метокси-4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)-N-(1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)ацетамид;
    (S)-2-(7-метокси-4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)-N-(1-(4-(трифторметил)фенил)этил)ацетамид;
    (S)-2-(6-метокси-4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)-N-(1-(4-(трифторметил)фенил)этил)ацетамид;
    (S)-2-(8-метокси-4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)-N-(1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)ацетамид;
    (S)-2-(8-метокси-4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)-N-(1-(4-(трифторметил)фенил)этил)ацетамид;
    (S)-2-(6-фтор-4-оксобензо[d][1,2,3]Ίриазин-3(4H)-ил)-N-(1-(4-(трифторметил)фенил)этил)ацетамид;
    (S)-N-(1-(2-фтор-4-(трифторметил)фенил)этил)-2-(4-оксобензо[d][1,2,3]Ίриазин-3(4H)-ил)ацетамид;
    (S)-N-(1-(4-(дифторметокси)фенил)этил)-2-(4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)ацетамид;
    (S)-N-(1-(2-фтор-4-(трифторметил)фенил)этил)-2-(5-метокси-4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)ил)ацетамид;
    (S)-N-(1-(4-(дифторметокси)фенил)этил)-2-(6-фтор-4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)ацетамид;
    (S)-N-(1-(4-(дифторметокси)фенил)этил)-2-(5-метокси-4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)ацетамид;
    (S)-N-(1-(2-фтор-4-(трифторметокси)фенил)этил)-2-(4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)ацетамид;
    (S)-N-(1-(2-фтор-4-(трифторметокси)фенил)этил)-2-(6-фтор-4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)ил)ацетамид;
    (S)-N-(1-(2-фтор-4-(трифторметокси)фенил)этил)-2-(5-метокси-4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)ил)ацетамид;
    (S)-2-(4-оксобензо[d][1,2,3]Ίриазин-3(4H)-ил)-N-(2-фенилпропил)ацетамид;
    (R)-2-(4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)-N-(2-фенилпропил)ацетамид;
    - 43 033728 (К)-Ы-(1-(4-метоксифенил)ирои-2-ил)-2-(4-оксобензо[0][1,2,3]триазин-3(4Н)-ил)ацетамид;
    (8)-Ы-(1-(4-метоксифенил)ирои-2-ил)-2-(4-оксобензо[0][1,2,3]триазин-3(4Н)-ил)ацетамид;
    (S)-N-(1-(4-хлор-2-метоксифенил)ирои-2-ил)-2-(4-оксобензо[d][1,2,3]триазин-3(4H)-ил)ацетамид; (8)-Ы-(1-(2-хлор-4-метоксифенил)ирои-2-ил)-2-(4-оксобензоЩ[1,2,3]триазин-3(4Н)-ил)ацетамид; 2-(4-оксобензоЩ[1,2,3]триазин-3(4Н)-ил)-Ы-фенетилацетамид;
    Ы-(4-хлорфенетил)-2-(4-оксобензоЩ[1,2,3]триазин-3(4Н)-ил)ацетамид;
    N-(3 -хлорфенетил)-2-(4-оксобензо [d] [ 1,2,3]триазин-3 (4Н)-ил)ацетамид;
    М-(4-метилфенетил)-2-(4-оксобензоЩ[1,2,3]триазин-3(4Н)-ил)ацетамид;
    №(4-гидроксифенетил)-2-(4-оксобензоЩ[1,2,3]триазин-3(4Н)-ил)ацетамид; №(4-метоксифенетил)-№метил-2-(4-оксобензоЩ[1,2,3]триазин-3(4Н)-ил)ацетамид;
    (Б)-2-(4-оксобензоЩ[1,2,3]триазин-3(4Н)-ил)-№(2-фенилироиил)ацетамид; (К)-2-(4-оксобензоЩ[1,2,3]триазин-3(4Н)-ил)-№(2-фенилироиил)ацетамид;
    №(2-хлор-4-метоксифенетил)-2-(4-оксобензоЩ[1,2,3]триазин-3(4Н)-ил)ацетамид; (К)-№(1-(4-метоксифенил)ирои-2-ил)-2-(4-оксобензоЩ[1,2,3]триазин-3(4Н)-ил)ацетамид; (Б)-№(1-(4-метоксифенил)ирои-2-ил)-2-(4-оксобензоЩ[1,2,3]триазин-3(4Н)-ил)ацетамид; (Б)-№(1-(4-хлор-2-метоксифенил)ирои-2-ил)-2-(4-оксобензоЩ[1,2,3]триазин-3(4Н)-ил)ацетамид;
    (Б)-№(1-(2-хлор-4-метоксифенил)ирои-2-ил)-2-(4-оксобензоЩ[1,2,3]триазин-3(4Н)-ил)ацетамид и фармацевтически ириемлемую соль любого из вышеуказанных соединений.
  34. 34. Применение соединения или фармацевтически ириемлемой соли ио любому из ии.1-16 и 19-33 для лечения заболевания, расстройства или состояния, выбранного из груииы, состоящей из шизофрении, расстройства аутистического сиектра, расстройств сна, деирессии, бииолярного расстройства, когнитивного нарушения, синдрома дефицита внимания с гииерактивностью, иосттравматического стресса, злоуиотребления исихоактивными веществами, наркозависимости, расстройства иитания, обсессивнокомиульсивного расстройства, тревожных расстройств, боли и фибромиалгии.
  35. 35. Применение ио и.34, где заболевание, расстройство или состояние выбрано из груииы, состоящей из шизофрении, расстройства аутистического сиектра, деирессии, бииолярного расстройства, синдрома дефицита внимания с гииерактивностью и наркозависимости.
    Евразийская патентная организация, ЕАПВ
    Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
EA201791096A 2014-11-20 2015-11-19 4-оксо-3,4-дигидро-1,2,3-бензотриазины в качестве модуляторов gpr139 EA033728B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201462082539P 2014-11-20 2014-11-20
US201562184729P 2015-06-25 2015-06-25
PCT/US2015/061607 WO2016081736A1 (en) 2014-11-20 2015-11-19 4-oxo-3,4-dihydro-1,2,3-benzotriazines as modulators of gpr139

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201791096A1 EA201791096A1 (ru) 2017-11-30
EA033728B1 true EA033728B1 (ru) 2019-11-20

Family

ID=55022667

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201791096A EA033728B1 (ru) 2014-11-20 2015-11-19 4-оксо-3,4-дигидро-1,2,3-бензотриазины в качестве модуляторов gpr139

Country Status (40)

Country Link
US (5) US9556130B2 (ru)
EP (2) EP3221298B1 (ru)
JP (2) JP6637501B2 (ru)
KR (1) KR102582021B1 (ru)
CN (2) CN107108531B (ru)
AU (1) AU2015349866B2 (ru)
BR (1) BR112017010311A2 (ru)
CA (1) CA2968242C (ru)
CL (1) CL2017001292A1 (ru)
CO (1) CO2017005959A2 (ru)
CR (1) CR20170275A (ru)
CY (2) CY1122613T1 (ru)
DK (2) DK3221298T3 (ru)
DO (1) DOP2017000120A (ru)
EA (1) EA033728B1 (ru)
EC (1) ECSP17038999A (ru)
ES (2) ES2734735T3 (ru)
GE (1) GEP20196961B (ru)
HR (2) HRP20212009T1 (ru)
HU (2) HUE057451T2 (ru)
IL (1) IL252311B (ru)
JO (1) JO3719B1 (ru)
LT (2) LT3221298T (ru)
MA (1) MA40993B1 (ru)
MD (1) MD3221298T2 (ru)
MX (1) MX2017006448A (ru)
MY (1) MY187423A (ru)
NZ (1) NZ732208A (ru)
PE (1) PE20170899A1 (ru)
PH (1) PH12017500920B1 (ru)
PL (2) PL3536324T3 (ru)
PT (2) PT3536324T (ru)
RS (2) RS62563B1 (ru)
SG (1) SG11201704002UA (ru)
SI (2) SI3221298T1 (ru)
TN (1) TN2017000196A1 (ru)
TW (1) TWI684590B (ru)
UA (1) UA120375C2 (ru)
UY (1) UY36406A (ru)
WO (1) WO2016081736A1 (ru)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JO3719B1 (ar) * 2014-11-20 2021-01-31 Takeda Pharmaceuticals Co 4- أوكسو-4،3- داي هيدرو-3،2،1- بنزوترايازينات كمواد ضابطة لأجل gpr139
CA3121108A1 (en) * 2018-10-16 2020-04-23 The Scripps Research Institute Methods related to opioid therapeutics
WO2020097609A1 (en) * 2018-11-09 2020-05-14 Blackthorn Therapeutics, Inc. Gpr139 receptor modulators
AR119971A1 (es) 2019-09-16 2022-01-26 Takeda Pharmaceuticals Co Derivados de piridazin-3(2h)-ona fusionados con azol
WO2021127459A1 (en) * 2019-12-20 2021-06-24 Blackthorn Therapeutics, Inc. Gpr139 receptor modulators
US20230227416A1 (en) * 2020-05-08 2023-07-20 Takeda Pharmaceutical Company Limited Substituted benzotriazinone metabolites of a gpr139 agonist
WO2022058791A1 (en) 2020-09-21 2022-03-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited Treatment for schizophrenia
US11760788B2 (en) 2021-03-02 2023-09-19 Pathways Neuro Pharma, Inc. Neuroreceptor compositions and methods of use
WO2023165263A1 (zh) * 2022-03-01 2023-09-07 上海科技大学 吡咯并三嗪酮类化合物、含其的药物组合物、其制备方法及其应用
WO2023165262A1 (zh) * 2022-03-01 2023-09-07 上海科技大学 噻吩并含氮杂环类化合物、含其的药物组合物、其制备方法及其应用
CN117986183A (zh) * 2022-10-28 2024-05-07 浙江友宁生物医药科技有限公司 一种gpr139受体激动剂、其制备方法及其应用
WO2024102802A1 (en) * 2022-11-11 2024-05-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Zelatriazin for the treatment of depression

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3794726A (en) * 1972-08-21 1974-02-26 Uniroyal Inc Inhibiting aggressive behavior with 1,2,3-benzotriazin-(3h)-one
US4959367A (en) * 1987-11-04 1990-09-25 Beecham Group P.L.C. 4-oxo-1,2,3-benzotriazines

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3752141T2 (de) 1986-02-24 1998-03-26 Mitsui Petrochemical Ind Mittel zur behandlung von neuropathie
US7582766B2 (en) 2003-06-09 2009-09-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibitors of papilloma virus
MXPA06001081A (es) 2003-07-31 2006-04-24 Irm Llc Compuestos biciclicos y composiciones como inhibidores de pdf.
FR2875805B1 (fr) 2004-09-27 2006-12-29 Genfit S A Composes derives de n-(benzyl) phenylacetamide substitues, preparation et utilisations
UY30048A1 (es) 2005-12-23 2007-07-31 Astrazeneca Ab Derivados sustituidos de la n,2-(1h-benzimidazol-1-il) acetamida, composiciones farmacéuticas conteniéndolos, procesos de preparación y aplicaciones
TWI433839B (zh) 2006-08-11 2014-04-11 Neomed Inst 新穎的苯并咪唑衍生物290
MX2009010218A (es) * 2007-03-23 2009-10-19 Hoffmann La Roche Derivados de aza-piridopirimidinona.
AU2008345225A1 (en) * 2007-12-21 2009-07-09 University Of Rochester Method for altering the lifespan of eukaryotic organisms
WO2011138265A2 (en) 2010-05-03 2011-11-10 Evotec Ag Indole and indazole derivatives as orexin receptor antagonists
JP2016515138A (ja) * 2013-03-14 2016-05-26 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． Ｇｐｒ１３９の生理的リガンド
JO3719B1 (ar) * 2014-11-20 2021-01-31 Takeda Pharmaceuticals Co 4- أوكسو-4،3- داي هيدرو-3،2،1- بنزوترايازينات كمواد ضابطة لأجل gpr139

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3794726A (en) * 1972-08-21 1974-02-26 Uniroyal Inc Inhibiting aggressive behavior with 1,2,3-benzotriazin-(3h)-one
US4959367A (en) * 1987-11-04 1990-09-25 Beecham Group P.L.C. 4-oxo-1,2,3-benzotriazines

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHEMICAL ABSTRACTS, 25 June 2009, Columbus, Ohio, US; GOLDFARB DAVID SCOTT: "Method using lifespan-altering compounds for altering the lifespan of eukaryotic organisms, and screening for such compounds" XP002754170 *
DATABASE REGISTRY [online] CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; 24 August 2008 (2008-08-24), XP002754167, retrieved from STN *
DATABASE REGISTRY [online] CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; 26 March 2014 (2014-03-26), XP002754168, retrieved from STN *
DATABASE REGISTRY [online] CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; 4 August 2010 (2010-08-04), XP002754169, retrieved from STN *
FENG SHI, JING KANG SHEN, DANQI CHEN, KARINA FOG, KENNETH THIRSTRUP, MORTEN HENTZER, JENS-JAKOB KARLSSON, VEENA MENON, KENNETH A. : "Discovery and SAR of a Series of Agonists at Orphan G Protein-Coupled Receptor 139", ACS MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, vol. 2, no. 4, 14 April 2011 (2011-04-14), pages 303 - 306, XP055124814, ISSN: 19485875, DOI: 10.1021/ml100293q *

Also Published As

Publication number Publication date
AU2015349866A1 (en) 2017-06-15
EP3536324B1 (en) 2021-10-06
CO2017005959A2 (es) 2017-10-20
KR20170084324A (ko) 2017-07-19
WO2016081736A1 (en) 2016-05-26
US20190070187A1 (en) 2019-03-07
PT3536324T (pt) 2021-11-10
MA40993B1 (fr) 2019-07-31
TN2017000196A1 (en) 2018-10-19
UA120375C2 (uk) 2019-11-25
JO3719B1 (ar) 2021-01-31
PE20170899A1 (es) 2017-07-12
JP6918088B2 (ja) 2021-08-11
BR112017010311A2 (pt) 2017-12-26
CN112062730B (zh) 2023-09-29
US20160145218A1 (en) 2016-05-26
CA2968242C (en) 2022-11-08
EP3221298A1 (en) 2017-09-27
MY187423A (en) 2021-09-22
JP2017535559A (ja) 2017-11-30
US11173161B2 (en) 2021-11-16
US9770450B2 (en) 2017-09-26
LT3536324T (lt) 2021-12-10
US20170348319A1 (en) 2017-12-07
IL252311A0 (en) 2017-07-31
HUE057451T2 (hu) 2022-05-28
PH12017500920A1 (en) 2017-11-20
ECSP17038999A (es) 2017-10-31
US10561662B2 (en) 2020-02-18
NZ732208A (en) 2023-02-24
SG11201704002UA (en) 2017-06-29
LT3221298T (lt) 2019-08-12
CN112062730A (zh) 2020-12-11
CY1124929T1 (el) 2023-01-05
US9556130B2 (en) 2017-01-31
HUE044145T2 (hu) 2019-09-30
US20200129518A1 (en) 2020-04-30
CY1122613T1 (el) 2021-05-05
HRP20212009T1 (hr) 2022-04-01
AU2015349866B2 (en) 2020-12-03
TWI684590B (zh) 2020-02-11
DK3221298T3 (da) 2019-06-24
SI3536324T1 (sl) 2021-12-31
GEP20196961B (en) 2019-03-25
MX2017006448A (es) 2017-09-12
CL2017001292A1 (es) 2018-02-16
TW201625566A (zh) 2016-07-16
DK3536324T3 (da) 2021-10-25
CA2968242A1 (en) 2016-05-26
JP6637501B2 (ja) 2020-01-29
CR20170275A (es) 2017-10-30
SI3221298T1 (sl) 2019-10-30
JP2020063285A (ja) 2020-04-23
PT3221298T (pt) 2019-06-28
MD3221298T2 (ro) 2019-10-31
IL252311B (en) 2020-07-30
EP3221298B1 (en) 2019-04-03
RS62563B1 (sr) 2021-12-31
DOP2017000120A (es) 2017-06-15
ES2897545T3 (es) 2022-03-01
EP3536324A1 (en) 2019-09-11
RS59078B1 (sr) 2019-09-30
UY36406A (es) 2016-06-30
ES2734735T3 (es) 2019-12-11
MA40993A (fr) 2017-09-27
PL3221298T3 (pl) 2019-10-31
EA201791096A1 (ru) 2017-11-30
CN107108531A (zh) 2017-08-29
PL3536324T3 (pl) 2022-02-07
US10159677B2 (en) 2018-12-25
US20170095480A1 (en) 2017-04-06
PH12017500920B1 (en) 2017-11-20
KR102582021B1 (ko) 2023-09-22
CN107108531B (zh) 2020-10-20
HRP20191003T1 (hr) 2019-08-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA033728B1 (ru) 4-оксо-3,4-дигидро-1,2,3-бензотриазины в качестве модуляторов gpr139
TWI417100B (zh) 二唑衍生物及其作為代謝型麩胺酸受體增效劑-８４２之用途
TW200817393A (en) Compounds and compositions as hedgehog pathway modulators
JP2011526295A (ja) ５員および６員複素環化合物
JP2009544625A (ja) Ｒｈｏキナーゼのベンゾチオフェン阻害剤
WO2019101086A1 (zh) 卤代烯丙基胺类ssao/vap-1抑制剂及其应用
JP2010536719A (ja) ６−チオキソピリダジン誘導体
JP6402115B2 (ja) 神経学的疾患および状態の処置に有用なスピロ−キナゾリノン誘導体
AU2008255815A1 (en) Tetrahydroisoquinolin-1-one derivative or salt thereof
JP2021528454A (ja) 化合物
CN105517549B (zh) CaMKII抑制剂和其用途
EA035406B1 (ru) Соединения пиридиния
CN101611005B (zh) 用作pde4抑制剂的取代的苯乙酮类
CA3202033A1 (en) Selective inhibitors of rock1 and rock2 protein kinases and uses thereof
CA3176531A1 (en) 2-heteroarylaminoquinazolinone derivative