TW202430154A - 組織蛋白酶l抑制劑 - Google Patents

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TW202430154A
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方李超
王亞一
天偉 馬
宋凌
政 黄
楊金奎
顧碩
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大陸商百放英庫醫藥科技（北京）有限公司
大陸商仁奎醫藥科技（北京）有限公司
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Abstract

本發明公開了多種化合物。該多種化合物能夠抑制組織蛋白酶L（CatL）。本發明還公開了提供了包含至少一種這些化合物的組合物。本發明還提供了一種或多種CatL相關疾病的治療或預防方法。該方法可包括將組合物施用於個體。

Description

組織蛋白酶L抑制劑
本發明一般涉及蛋白酶抑制劑，特別地，涉及組織蛋白酶L（CatL）抑制劑及其在治療或預防與CatL相關的疾病方面的藥學用途。
本發明主張於2022年12月29日提交之申請號為202211702259.1的中國專利申請案的優先權、於2023年4月21日提交之申請號為202310440959.6的中國專利申請案的優先權、於2023年1月5日提交之申請號為63/478,502的美國臨時申請案的優先權以及於2023年3月31日提交之申請號為18/194,609的美國專利申請案的優先權，其全部內容通過引用的方式併入本文。
組織蛋白酶是一種以絲胺酸、半胱胺酸或天冬胺酸殘基為親核試劑的蛋白酶，對消化、凝血、免疫反應、肽合成等過程至關重要。組織蛋白酶一般分為三個家族：絲胺酸蛋白酶（組織蛋白酶A和G）、天冬胺酸蛋白酶（組織蛋白酶D和E）和十一種半胱胺酸蛋白酶（組織蛋白酶B、C、F、H、K、L、O、S、V、X和W）。作為組織蛋白酶中半胱胺酸蛋白酶家族的成員，CatL參與多種生理過程，包括細胞凋亡、抗原加工和細胞外基質建模。它還與病理狀態有關，例如腫瘤侵襲和轉移、慢性炎症、糖尿病、心血管疾病、腎臟疾病、骨骼疾病、神經退行性疾病以及病毒感染。因此，需要開發新的CatL抑制劑用於與CatL相關疾病的治療或預防。
根據本發明的一個方面，提供了一種化合物。化合物可由化學式（I-a）表示： （I-a）， 其中，R 1和R 2獨立地選自H、-CH 2-基團和烷基；R 1和R 2未連接或通過單鍵連接；W是CO或SO 2；R 3為烷基、氟烷基、環烷基、烷氧基、芳基、雜芳基或雜環基，R 3可選地被選自鹵素、羥基、烷基、氟代烷基、環烷基、芳基、雜環基和烷氧基中的一個或多個基團取代；X 1為CH基團或N；X 2為O、S或N-R 4，其中R 4選自H、烷基、芳基和雜環基；X 3為H、烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基，X 3可選地被選自鹵素、羥基、烷基、氟代烷基、環烷基和烷氧基中的一個或多個基團取代；Z 1為CH基團、C-R 5或N；Z 2為CH基團、C-R 6或N；Z 3為CH基團、C-R 7或N；以及Z 4為CH基團、C-R 8或N，其中，R 5-R 8獨立地選自H、鹵素、羥基、烷基、氟烷基、-CN、環烷基、烷氧基、芳基、雜芳基和雜環基，並且R 5-R 8中的每一個可選地被選自鹵素、羥基、烷基、氟代烷基、環烷基、雜環基、環烷基、芳基和烷氧基中的一個或多個基團取代。
根據本發明的另一方面，提供了選自表1的化合物。表1在『具體實施方式』部分顯示。
根據本發明的一個方面，提供了一種治療個體疾病的方法，包括：向患有疾病的個體施用組合物，該組合物包含藥學有效量的由式（I-a）表示的化合物、其異構體、其對映異構體、其非對映異構體、其外消旋體、其溶劑化物或其藥學上可接受的鹽， （I-a）， 其中，R 1和R 2獨立地選自H、-CH 2-基團和烷基；R 1和R 2未連接或通過單鍵連接；W是CO或SO 2；R 3為烷基、氟烷基、環烷基、烷氧基、芳基、雜芳基或雜環基，R 3可選地被選自鹵素、羥基、烷基、氟代烷基、環烷基、芳基、雜環基和烷氧基中的一個或多個基團取代；X 1為CH基團或N；X 2為O、S或N-R 4，其中R 4選自H、烷基、芳基和雜環基；X 3為H、烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基，X 3可選地被選自鹵素、羥基、烷基、氟代烷基、環烷基和烷氧基中的一個或多個基團取代；Z 1為CH基團、C-R 5或N；Z 2為CH基團、C-R 6或N；Z 3為CH基團、C-R 7或N；以及Z 4為CH基團、C-R 8或N，其中，R 5-R 8獨立地選自H、鹵素、羥基、烷基、氟烷基、-CN、環烷基、烷氧基、芳基、雜芳基和雜環基，並且R 5-R 8中的每一個可選地被選自鹵素、羥基、烷基、氟代烷基、環烷基、雜環基、環烷基、芳基和烷氧基中的一個或多個基團取代，其中，該疾病包括嚴重急性呼吸系統綜合症（SARS）、冠狀病毒病19（COVID-19）、冠狀病毒的長期影響（long COVID）、COVID-19的急性後遺症（PASC）、伊波拉病毒感染、中東呼吸道綜合症（MERS）、單純皰疹病毒感染、呼吸道合胞病毒（RSV）感染、急性呼吸窘迫綜合症（ARDS）、ARDS誘發的多器官衰竭、急性腎損傷（AKI）、肝損傷、肝纖維化、癌症、骨質疏鬆症、炎症、動脈粥樣硬化、腎臟疾病、骨骼疾病或糖尿病中的至少一種。
附加特徵將部分地在隨後的描述中闡述，並且部分地對於所屬技術領域中具有通常知識者在檢閱以下內容和附圖時將變得顯而易見，或者可以通過實施例的產生或操作而獲知。本發明的特徵可以通過實踐或使用在下面討論的詳細示例中闡述的方法、手段和組合的各個方面來實現和獲得。
提供以下描述以使所屬技術領域中任何具有通常知識者能夠製作和使用本發明並且在特定應用及其要求的上下文中提供。對所公開的實施例的各種修改對於所屬技術領域中具有通常知識者而言將是顯而易見的，並且在不脫離本發明的精神和範圍的情況下，本文定義的一般原理可以應用於其他實施例和應用。因此，本發明不限於所示的實施例，而是符合與申請專利範圍一致的最廣泛範圍。
此處使用的術語僅用於描述特定的示例實施例並且不旨在限制。如本文所用，單數形式「一」、「一個」和「該」同樣可以包括複數形式，除非上下文另有明確指示。還應當理解，如在本發明說明書中使用的術語「包括」、「包含」僅提示存在所述特徵、整數、步驟、操作、元件和/或部件，但並不排除存在或添加一個或以上其它特徵、整數、步驟、操作、元件、部件和/或其組合的情況。
根據以下對附圖的描述，本發明的這些和其它的特徵、特點以及相關結構元件的功能和操作方法，以及部件組合和製造經濟性，可以變得更加顯而易見，這些附圖都構成本發明說明書的一部分。然而，應當理解的是，附圖僅僅是為了說明和描述的目的，並不旨在限制本發明的範圍。應當理解的是，附圖並不是按比例繪製的。
根據本發明的一個方面，提供了多種化合物。這些化合物能夠抑制CatL並可用於治療或預防個體的CatL相關疾病。如本文所用，術語「抑制CatL」是指在局部（例如，體外和/或體內）降低CatL的活性和/或CatL的含量。為方便起見，本發明提供的這些化合物在本文中稱為「化合物」。在一些實施例中，化合物可由式（I-a）表示： （I-a）。
在一些實施例中，在式（I-a）中，W可以是CO或SO 2。當W為CO時，化合物可由式（I-b）表示： （I-b）。 當W為SO 2時，化合物可以由式（I-c）表示： （I-c）。
在一些實施例中，R 1和R 2可獨立地選自H、-CH 2-基團和烷基。在一些實施例中，R 1和R 2可以不連接或通過單鍵連接。
在一些實施例中，R 3可以是烷基、氟代烷基、環烷基、烷氧基、芳基、雜芳基或雜環基，且R 3可視需要地被選自鹵素、羥基、烷基、氟代烷基、環烷基、芳基、雜環基和烷氧基中的一個或多個基團取代。
在一些實施例中，X 1可以是CH基團或N。在一些實施例中，X 2可以是O、S或N-R 4，且R 4可選自H、烷基、芳基及雜環基。
在一些實施例中，X 3可以是H、烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基，且X 3可視需要地被選自鹵素、羥基、烷基、氟代烷基、環烷基和烷氧基中的一個或多個基團取代。
在一些實施例中，Z 1可以是CH基團、C-R 5或N。在一些實施例中，Z 2可以是CH基團、C-R 6或N。在一些實施例中，Z 3可以是CH基團、C-R 7或N。在一些實施例中，Z 4可以是CH基團、C-R 8或N。在一些實施例中，R 5-R 8可獨立地選自H、鹵素、羥基、烷基、氟代烷基、-CN、環烷基、烷氧基、芳基、雜芳基，和雜環基，並且R 5-R 8中的每一個可以視需要地被選自鹵素、羥基、烷基、氟代烷基、環烷基、雜環基團、環烷基、和芳基和烷氧基中的一個或多個基團取代。
在一些實施例中，化合物可由式（II）表示： （II）。
在一些實施例中，化合物可由式（III）表示： （III）。
在一些實施例中，化合物可由式（IV）表示： （IV）。
在一些實施例中，R 0可以是H、烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基，且R 0可視需要地被選自鹵素、羥基、烷基、氟代烷基、環烷基和烷氧基中的一個或多個基團取代。
在一些實施例中，化合物可由式（V）表示： （V）。
在一些實施例中，R 5-R 8中的至少一個為H。例如，R 5-R 8均為H。
在一些實施例中，R 5-R 8中的至少一個為鹵素或者-CN，其餘為H。
在一些實施例中，R 5-R 8中的至少一個為吡唑基團，且視需要被選自鹵素、羥基、烷基、氟代烷基、環烷基、烷氧基、芳基、雜芳基和雜環基中的一個或多個基團取代。例如，R 5-R 8中的一個為由式（VI-a）表示的基團： （VI-a）。
在一些實施例中，R 9可以為H、烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基。在一些實施例中，R 10和R 11可獨立地選自H、鹵素、羥基、烷基、氟烷基、環烷基、烷氧基、芳基、雜芳基和雜環基。式（VI-a）可以與式（II）、式（III）、式（IV）或式（V）所示的苯並㗁唑基團在甲基處相連。此時，化合物可由式（II-a）、式（II-b）、式（II-c）或式（II-d）表示： （II-a）， （II-b）， （II-c）， （II-d）。
在一些實施例中，R 9-R 10可以是H，且化合物可以由式（II-a1）表示： （II-a1）。
在一些實施例中，R 5-R 8中的至少一個是環烷基或雜環基，其視需要地被選自鹵素、羥基、烷基、氟代烷基、環烷基、烷氧基、芳基、雜芳基和雜環基中的一個或多個基團取代，R 5-R 8中的其他基團是氫。例如，R 5-R 8中一個可以是由式（VI-b）表示的基團： （VI-b）。
在一些實施例中，X 4可以是S、O、SO 2、N、C或C-L 1。L 1可以選自H、鹵素、羥基、烷基、氟烷基、環烷基、烷氧基、芳基、雜芳基和雜環基，並且L 1可以視需要地被選自鹵素、羥基、烷基、氟代烷基、環烷基、芳基、雜環基和烷氧基中的一個或多個基團取代。在一些實施例中，X 5可以是N或C。在一些實施例中，R 12不存在，或可選自H、鹵素、羥基、烷基、氟烷基、環烷基、烷氧基、芳基、雜芳基和雜環基，並且可以視需要被選自鹵素、羥基、烷基、氟代烷基、環烷基、芳基、雜環基和烷氧基中的一個或多個基團取代。在一些實施例中，R 13-R 16可獨立地選自H、鹵素、羥基、烷基、氟烷基、環烷基、烷氧基、芳基、雜芳基和雜環基，並且R 13-R 16中的每一個可以視需要地被選自鹵素、羥基、烷基、氟代烷基、環烷基、芳基、雜環基和烷氧基中的一個或多個基團取代。
式（VI-b）可以與式（II）、式（III）、式（IV）或式（V）所示的苯並㗁唑基在X 5處連接。在一些實施方式中，式（VI-b）中的X 4和X 5可以均為N，化合物可以由式（II-e）、式（II-f）、式（II-g）或式（II-h）表示： （II-e）， （II-f）， （II-g）， （II-h）。
在一些實施例中，在式（VI-b）中，X 4和X 5均為氮，R 12為甲基，且R 13-R 16為H，在此情況下，化合物可以由式（II-g1）表示： （II-g1）。
作為另一個例子，R 5-R 8中的一個可以是由式（VI-c）表示的基團： （VI-c）。
在一些實施例中，X 6可以是S、O、SO 2、N、C或C-L 2。L 2可選自H、鹵素、羥基、烷基、氟烷基、環烷基、烷氧基基團、芳基、雜芳基和雜環基。L 2可以視需要地被選自鹵素、羥基、烷基、氟代烷基、環烷基、芳基、雜環基和烷氧基中的一個或多個基團取代。在一些實施例中，R 17不存在，或可選自H、鹵素、羥基、烷基、氟代烷基、環烷基、烷氧基、芳基、雜芳基和雜環基基團，並且可以視需要地被選自鹵素、羥基、烷基、氟代烷基、環烷基、芳基、雜環基和烷氧基中的一個或多個基團取代。在一些實施例中，R 18-R 21可獨立地選自H、鹵素、羥基、烷基、氟烷基、環烷基、烷氧基、芳基、雜芳基和雜環基，並且R 18-R 21中的每一個可以視需要地被選自鹵素、羥基、烷基、氟代烷基、環烷基、芳基、雜環基和烷氧基中的一個或多個基團取代。
式（VI-c）可以與式（II）、式（III）、式（IV）或式（V）所示的苯並㗁唑基團在甲基處相連。在一些實施例中，式（VI-c）中的X 6可以是N，且化合物可以由式（II-i）、式（II-j）、式（II-k）或式（II-l）表示： （II-i）， （II-j）， （II-k）， （II-l）。
在一些實施例中，在式（VI-c）中，X 6為N，R 18-R 21為H，且R 17為甲基、-CH 2-CHF 2或-C 2H 4-OCH 3，在這種情況下，化合物可以由式（II-k1）、式（II-k2）和式（II-k2）表示： （II-k1）， （II-k2）， （II-k3）。
作為又一示例，R 5-R 8之一可以是由式（VI-d）表示的基團： （VI-d）。
在一些實施例中，R 22可以為H、烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基，且R 22可視需要地被選自鹵素、羥基、烷基、氟代烷基、環烷基和烷氧基中的一個或多個基團取代。在一些實施例中，R 23-R 25可獨立地選自H、鹵素、羥基、烷基、氟烷基、環烷基、烷氧基、芳基、雜芳基和雜環基。
在此情況下，化合物可由式（II-m）、式（II-n）、式（II-o）或式（II-p）表示： （II-m）， （II-n）， （II-o）， （II-p）。
在一些實施例中，在式（VI-d）中，R 22為甲基，且R 23-R 25為H，在此情況下，化合物可由式（II-o1）表示： （II-o1）。
在一些實施例中，R 5-R 8中的至少一個為雜芳基，其視需要地被選自鹵素、羥基、烷基、氟代烷基、環烷基、烷氧基、芳基、雜芳基和雜環基中的一個或多個基團取代，R 5-R 8中其餘部分為H。例如，R 5-R 8中的一個可以為式（VI-e）表示的基團： （VI-e）。
在一些實施例中，R 26-R 29可獨立地選自H、鹵素、羥基、烷基、氟烷基、環烷基、烷氧基、芳基、雜芳基、雜環基，以及N-R 38，其中R 38可以選自H、烷基、芳基、雜環基和酮基。
式（VI-e）可以與式（II）、式（III）、式（IV）或式（V）所示的苯並㗁唑基團在甲基處相連。在此情況下，化合物可由式（II-q）、式（II-r）、式（II-s）或式（II-t）表示： （II-q）， （II-r）， （II-s）， （II-r）。
在一些實施例中，在式（VI-e）中，R 27-R 29為H，且R 26為甲基、-CHF 2或環丙基，因此，該化合物可由式（II-r1）、式（II-r2）、式（II-r3）表示： （II-r1）， （II-r2）， （II-r3）。
又例如，R 5-R 8中的一個可以是式（VI-f）表示的基團： （VI-f）。
在一些實施例中，R 30-R 33可獨立地選自H、鹵素、羥基、烷基、氟烷基、環烷基、烷氧基、芳基、雜芳基、雜環基，N-R 38，其中R 38可以選自H、烷基、芳基、雜環基和酮基。
式（VI-f）可以與式（II）、式（III）、式（IV）或式（V）所示的苯並㗁唑基團在甲基處相連。在此情況下，化合物可由式（II-u）、式（II-v）、式（II-w）或式（II-x）表示： （II-u）， （II-v）， （II-w）， （II-x）。
在一些實施例中，在式（VI-f）中，R 31-R 33為H，且R 30為甲基、-NH 2、-NC 2H 6、-NHCOCH 3或-NHCH 3，因此，化合物可由式（II-v1）、式（II-v2）、式（II-v3）、式（II-v4）和式（II-v5）表示： （II-v1）， （II-v2）， （II-v3）， （II-v4）， （II-v5）。
又例如，R 5-R 8中的一個可以是由式（VI-g）表示的基團： （VI-g）。
在一些實施例中，R 34-R 37可獨立地選自H、鹵素、羥基、烷基、氟烷基、環烷基、烷氧基、芳基、雜芳基、雜環基，和N-R 38，其中R 38可以選自H、烷基、芳基、雜環基和酮基。
式（VI-g）可以與式（II）、式（III）、式（IV）或式（V）所示的苯並㗁唑基團在甲基處相連。在這種情況下，化合物可以由式（II-y）表示： （II-y）。
在一些實施例中，在式（VI-g）中，R 35-R 37為H，且R 34為甲基，因此，化合物可由式（II-y1）表示： （II-y）。
在一些實施方式中，R 3可以是芳基，並且R 3可以視需要地被選自鹵素、環烷基、氟代烷基、甲基、乙基、丙基和丁基中的一個或多個基團取代。例如，R 3可以是苯鹵化基團。
在一些實施例中，R 3可以是雜環基團，並且R 3可以視需要地被選自鹵素、環烷基、氟代烷基、甲基、乙基、丙基和丁基中的一個或多個基團取代。例如，R 3為式（VII-a）所示的基團： （VII-a）。
在一些實施例中，R 39-R 42可獨立地選自H、鹵素、羥基、烷基、氟代烷基、環烷基、烷氧基、芳基、雜芳基、雜環基，和N-R 49，其中R 49選自H、烷基、芳基、雜環基和酮基。式（VII-a）可與式（II）、式（III）、式（IV）或式（V）所示的-CO-或-SO 2-在甲基處連接。在這種情況下，化合物可以由式（II-aa）表示： （II-aa）。
在一些實施例中，R 40-R 42為H，且R 39為甲基，因此，化合物可由式（II-aa1）表示： （II-aa1）。
在一些實施例中，R 3可選自咪唑基、吡咯基、吡唑基、三唑基、哌啶基、吡啶基、嘧啶基和嗒𠯤基，且R 3可視需要地被選自環烷基、氟烷基、甲基和叔丁基中的一個或多個基團取代。例如，R 3為式（VII-b）所示的基團： （VII-b）。
在一些實施例中，R 43可為H、烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基。在一些實施例中，R 44和R 45可獨立地選自H、鹵素、羥基、烷基、氟烷基、環烷基、烷氧基、芳基、雜芳基和雜環基，並且R 44和R 45中的每一個可以視需要地被選自鹵素、羥基、烷基、氟代烷基、環烷基、芳基、雜環基和烷氧基中的一個或多個基團取代。式（VII-b）可與式（II）、式（III）、式（IV）或式（V）所示的-CO-或-SO 2-在甲基處連接。在此情況下，化合物可以由式（II-bb）表示： （II-bb）。
在一些實施例中，R 45是H，R 43是甲基、環丙基或 ，並且R 44是叔丁基、環丙基或 。
又例如，R 3為式（VII-c）所示的基團： （VII-c）。
在一些實施例中，R 46可以是H、烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基。在一些實施例中，R 47和R 48可獨立地選自H、鹵素、羥基、烷基、氟烷基、環烷基、烷氧基、芳基、雜芳基和雜環基，並且R 47和R 48中的每一個視需要被選自鹵素、羥基、烷基、氟代烷基、環烷基、芳基、雜環基和烷氧基中的一個或多個基團取代。式（VII-c）可與式（II）、式（III）、式（IV）或式（V）所示的-CO-或-SO 2-在甲基處連接。在此情況下，化合物可以由式（II-cc）表示： （II-cc）。
在一些實施例中，R 48是H，R 46是甲基、-CHF 2或-CF 3，並且R 47是環丙基。
在一些實施例中，R 1和R 2可以是H。在一些實施例中，R 1和R 2可以是通過單鍵連接的-CH 2-基團。
表1中示出了一些CatL抑制劑的示例性化合物。 表1：CatL抑制劑的示例性化合物
化合物1 化合物2
化合物3 化合物4
化合物5 化合物6
化合物7 化合物8
化合物9 化合物10
化合物11 化合物12
化合物13 化合物14
化合物15 化合物16
化合物17 化合物18
化合物19 化合物20
化合物21 化合物22
化合物23 化合物24
化合物25 化合物26
化合物27 化合物28
化合物29 化合物30
化合物31 化合物32
化合物33 化合物34
化合物35 化合物36
化合物37 化合物38
化合物39 化合物40
化合物41 化合物42
化合物43 化合物44
化合物45 化合物46
化合物47 化合物48
應該注意的是，上面表1中列出的化合物僅用於說明目的。由本發明中呈現的式（例如，式（I-a）、式（I-b）、式（I-c）、式（II）、式（III）、式（IV）、和式（V））表示的其他化合物也在本發明的範圍內。
根據本發明的另一個方面，提供了一種組合物。該組合物可以包括藥學有效量的前述化合物、其異構體、其對映異構體、其非對映異構體、其外消旋體、其溶劑化物或其藥學上可接受的鹽的至少一種。
在一些實施例中，組合物可進一步包含藥學上可接受的載體。例如，載體可包括塗層、膠囊、微膠囊、奈米膠囊等，或其任何組合。應當注意，載體可能需要是無毒的並且可能對藥物組合物中的關鍵成分（例如，上述化合物）的活性沒有顯著影響。在一些實施例中，載體可以保護關鍵成分免受一些不期望的條件，例如，關鍵成分的氧化、分解或失活的影響。例如，胃中的酶或相對較低的pH值可能導致關鍵成分分解或失活。載體可以通過保護藥物組合物中的關鍵成分來説明維持或增加藥物組合物的功效。在一些實施例中，載體可用於關鍵成分的控制釋放。控釋可以包括但不限於緩釋、緩釋、靶向釋放等。例如，載體可以包括由膠原蛋白、明膠、殼聚醣、海藻酸鹽、聚乙烯醇、聚環氧乙烷、澱粉、交聯澱粉等或其任意組合製成的水凝膠膠囊、微膠囊或奈米膠囊。在一些實施例中，載體可以促進藥物組合物中關鍵成分（例如，至少一種前述化合物）的控制釋放。
在一些實施例中，可以通過口服給藥、注射給藥、吸入給藥或局部給藥將組合物給藥至個體。在一些實施例中，注射給藥可包括皮下注射、肌內注射、靜脈內注射等。在一些實施例中，注射施用可以包括將組合物注射到腫瘤或靠近腫瘤的區域中。在一些實施例中，注射給藥可以包括將組合物注射到腎臟、肝臟、心臟、甲狀腺或關節中。在一些實施例中，吸入給藥可以包括施用經氣溶膠噴霧劑、霧劑或粉末分散的組合物。在一些實施例中，局部給藥可以包括將組合物施用到皮膚上以減輕癌症如皮膚癌或淋巴瘤。在一些實施例中，局部給藥可包括陰道給藥、直腸給藥、鼻腔給藥、耳道給藥、髓內給藥、關節內給藥、胸膜內給藥等，或其任何組合。在一些實施例中，可以通過不同給藥方式的組合將組合物給藥至個體。在一些實施例中，該方法可包括按照每天三次、每天兩次、每天一次、每兩天一次等向個體施用組合物。
在一些實施例中，提供了治療個體疾病的方法。該方法可包括將前述的組合物施用給個體。
在一些實施例中，個體是人。在一些實施例中，個體是非人類動物。在一些實施例中，個體是雄性。在一些實施例中，個體是雌性。在一些實施例中，個體患有疾病或出現病理狀況。
在一些實施例中，該疾病可能由病毒感染引起。本發明提供的化合物顯示出了顯著的抗病毒作用。因此，所述化合物可用於治療與病毒感染相關的疾病。
例如，疾病可包括嚴重急性呼吸系統綜合症（SARS）、嚴重急性呼吸綜合症冠狀病毒1（SARS-CoV-1）感染、嚴重急性呼吸綜合症冠狀病毒2（SARS-CoV-2）感染或冠狀病毒病19（COVID-19）。僅作為示例，上述化合物可用於治療冠狀病毒的長期影響(long COVID)或COVID-19的急性後遺症(PASC)。嚴重急性呼吸系統綜合症冠狀病毒2（SARS-CoV-2）是一種冠狀病毒，在過去三年中引起了2019年冠狀病毒病（COVID-19）大流行。它對全世界的公共衛生和社會經濟系統構成巨大威脅。迄今為止，大多數COVID-19治療都集中在靶向病毒刺突蛋白（S蛋白）和病毒蛋白酶（主要是3C型蛋白酶和木瓜蛋白酶型蛋白酶）上。這些治療可有效預防SARS-CoV-2感染和COVID-19的嚴重症狀。然而，具有免疫逃逸性的和高度傳染性的SARS-CoV-2變種繼續出現並在世界範圍內傳播。這就需要創新策略來開發新的抗病毒藥物來對抗COVID-19。
又例如，疾病可以包括單純皰疹病毒（HSV）感染。被稱為皰疹的單純皰疹病毒感染在全球很常見。有些藥物可以減輕症狀的嚴重程度和患病頻率，但它們可能無法被治癒。胱抑素C是一種存在於細胞外液中的人半胱胺酸蛋白酶抑制劑。測試了胱抑素C和一種模擬其蛋白酶結合中心的三肽衍生物（Z-LVG-CHN2）對單純皰疹病毒1型和脊髓灰質炎病毒1型的可能的抗病毒活性（J Virol，1990年2月；64（2）：941-943）。因此，本發明提供的化合物可用於治療HSV感染。
又例如，該疾病可以包括呼吸道合胞病毒（RSV）感染。人類RSV是所有年齡段中引起下呼吸道感染的全球性的常見病因。RSV感染經常出現在嬰兒、老年人和免疫功能低的患者中。RSV具有高度傳染性，可能致命。目前沒有可用於預防RSV感染的疫苗。目前用於治療RSV感染的抗病毒藥物具有明顯的局限性。迫切需要尋找能夠滿足臨床需求的新型藥物。RSV感染增加了多種宿主蛋白酶的表達和活性，包括蛋白酶中MMP和組織蛋白酶家族。誘導表達的宿主蛋白酶反應可促進RSV感染，並可能在病情發展中起主要作用。選擇性組織蛋白酶L抑制劑單用或與其他宿主蛋白酶抑制劑的聯用，有可能增強RSV清除率，並防止RSV誘導的氣道高反應性和過敏反應。有研究表明，組織蛋白酶抑制劑E64或利巴韋林可抑制RSV感染的小鼠的氣道高反應性，增強病毒清除。（Mucosal Immunol，2015年1月；8（1）：161-175）。因此，本發明提供的化合物可用於治療RSV感染。
又例如，疾病可以包括伊波拉病毒感染或中東呼吸綜合症（MERS）。
在一些實施例中，疾病可以是急性呼吸窘迫綜合症（ARDS），或ARDS誘導的多器官（例如，肺、腎、肝）的衰竭。
在一些實施例中，該疾病可以是急性腎損傷（AKI）。例如，AKI可能由抗癌藥物、微生物感染、寄生蟲等引起。
在一些實施例中，疾病可以是肝損傷或肝纖維化。
在一些實施例中，疾病可以是癌症。
在一些實施例中，疾病可以是骨質疏鬆症。
在一些實施例中，疾病可以是炎症。
在一些實施例中，疾病可以是動脈粥樣硬化。
在一些實施例中，疾病可以是腎臟疾病或骨骼疾病。
在一些實施例中，疾病可以是糖尿病。
在一些實施例中，該方法可包括個體口服組合物、向個體注射組合物或通過局部給藥向個體施用組合物。
根據本發明的另一個方面，提供了一種在個體中抑制組織蛋白酶L的方法。該方法可包括將先前描述的組合物施用給個體。
在一些實施例中，向個體施用組合物可包括：使個體口服組合物、使個體吸入該組合物、將組合物注射給個體或通過局部給藥向個體施用組合物。
根據本發明的另一個方面，提供了前述化合物在個體體內抑制組織蛋白酶L的用途。化合物的用途可以包括在抑制組織蛋白酶L的方法中提及的步驟。
根據本發明的另一個方面，提供了至少一種前述化合物在製備用於治療個體疾病的組合物中的用途。
下面通過實施例對本發明作進一步說明，但不應理解為對本發明保護範圍的限制。 實施例 縮略語Å 埃 Ac 乙醯基 Ac 2O 乙酸酐 Boc 2O 二碳酸二叔丁酯 DCM 二氯甲烷 DIPEA N,N-二異丙基乙胺或N-乙基-N-異丙基-丙-2-胺 DMAP 二甲基胺基吡啶 DMA 二甲基乙醯胺 DME 二甲氧基乙烷 DMF 二甲基甲醯胺 DMSO 二甲基亞碸 EtOAc/EA 乙酸乙酯 EtOH 乙醇 FA 甲酸 HATU 1-[雙（二甲基胺基）亞甲基]-1H-1,2,3-三唑並[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽 HOAc 醋酸 KOAc 醋酸鉀 LiHMDS 雙（三甲基甲矽烷基）胺基鋰 MeMgBr 甲基溴化鎂 MeOH 甲醇 NaOAc 乙酸鈉 NBS N-溴代琥珀醯亞胺 Pd(dppf) 2Cl 2 [1,1'-雙（二苯基膦）二茂鐵]二氯鈀（II） PE 石油醚 PTSA 對甲苯磺酸一水合物 rt 室溫（環境溫度） T3P 2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三膦烷-2,4,6-三氧化物 TEA 三乙胺 TFA 三氟乙酸 THF 四氫呋喃 TsCl 對甲苯磺醯氯 UV 紫外線 X-Phos 2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯 實施例 1- 化合物對 CatL 的抑制 體外生物學資料 人組織蛋白酶 L （ CatL ）酶活試驗
在檢測緩衝液（50mM MES，pH=5.5，2.5mM DTT，0.5mM EDTA）中進行人組織蛋白酶L酶活試驗，以評估受試化合物對人類CatL蛋白酶活性的抑制作用。將60μL化合物添加到384孔稀釋板中。化合物溶液按照1：3用DMSO依次稀釋，每列10 pts。使用Echo（LABCYTE 655）將0.05μL稀釋的化合物溶液添加到384孔檢測板（Corning4514）的每行中，每列包含2個重複孔。將5μL人類CatL酶（Abcam#ab81780）的工作液加入到384孔檢測板中，1000rpm在離心1分鐘。將混合物在25℃下孵育15分鐘，然後添加5μL CatL受質（GensC-Ript #C7360HB140_5）工作液以啟動反應（CatL：0.05nM，受質：500nM）。在25℃下孵育30分鐘。使用BMG CLARIO Star Plusaucu讀取Ex370 nm和Em460 nm的螢光信號。計算每種化合物的抑制百分比，並通過XLfit5.5.0進行非線性回歸擬合得到IC50（半抑制濃度）。CatL酶活試驗的結果顯示在下表2中。 表 2 ：用於抑制 CatL 的化合物 1-48 的 IC50
化合物 酶活抑制 IC50（nM） 化合物 酶活抑制 IC50（nM）
1 14.1 25 36.7
2 7.5 26 1.4
3 5.9 27 8.5
4 34.9 28 12.3
5 122 29 1.3
6 7.0 30 124
7 21.1 31 11.7
8 17.4 32 ＞1000
9 30.5 33 2.9
10 51.5 34 0.6
11 94.6 35 1.1
12 235 36 79.3
13 3.9 37 125
14 534 38 1.7
15 19.4 39 1.6
16 139 40 1.5
17 201 41 5.3
18 50.7 42 4.5
19 44.6 43 0.8
20 4.2 44 16.5
21 8.2 45 2.5
22 5.3 46 1.0
23 361 47 6.6
24 9.7 48 3.5
該實施例表明本發明提供的化合物可以有效地用作CatL抑制劑。根據試驗結果，化合物1-48中的許多化合物對CatL表現出顯著的抑制能力。具體而言，用於抑制CatL的化合物1-4、6-9、13、15、19-22、24-29、31和44的IC50小於50nM。此外，用於抑制CatL的化合物2、3、6、13、20-22、24、26、27、29、33-35、38-43和45-48的IC50小於10nM。 實施例 2- 假病毒感染試驗
為了感染宿主，SARS-CoV-2需要進入宿主細胞進行病毒複製。這取決於宿主細胞蛋白酶（主要是弗林蛋白酶、TMPRSS2和組織蛋白酶L（也稱為CatL或CTSL））對病毒S蛋白的正確切割和啟動。TMPRSS2和弗林蛋白酶在不同位元元點切割病毒S蛋白，啟動病毒進入宿主細胞。然後CatL將S蛋白切割成更小的片段，促進病毒和內吞體膜之間的融合，從而允許病毒基因組釋放到宿主細胞中進行病毒複製。CatL切割位點在所有已知的SARS-CoV-2變體中高度保守。因此，單獨抑制CatL或協同抑制其他宿主蛋白酶可能會阻止S蛋白的正確加工，以及SARS-CoV-2及其變體的感染。
使用已報告的方法構建與SARS-CoV-2的S蛋白結合的假病毒（PsVs）或突變體。對於基於VSV的PsV系統，主幹由VSV-G假型病毒（G*ΔG-VSV）提供，其中VSV基因組中的VSV-G被螢火蟲螢光素酶替代。為了實現對PsV的定量，使用QIAamp病毒RNA迷你試劑盒（目錄號52906，QIAGEN）萃取病毒RNA，並按照製造商要求使用RevertAidTM First Strand cDNA合成試劑盒（Fermentas K1622）進行逆轉錄。然後使用SYBR Green I Master Mix試劑（Roche）在LightCycler® 96即時螢光定量PCR系統（Roche）上進行即時qPCR。對VSV病毒的P蛋白基因進行定量，並據此計算病毒複製數目。正向引子是：TCTCGTCTGGATCAGGCGG（SEQ ID NO：1）；反向引子是：TGCTCCTTCCACTCCATCCTCTTGG（SEQ ID NO：2）。所有PsV的用量都標準化為前述相同的量。（參見Zhao，MM等。在SARS-CoV-2刺突蛋白中發現了新的切割位元點，揭示了組織蛋白酶L促進病毒感染的機制和治療策略。細胞發現。8：53-70（2022））
將Vero E6細胞放置在Dulbecco改良Eagle的高葡萄糖細胞培養基（DMEM）（Sigma–Aldrich,St.Louis,MO,USA）中，該培養基補充有10%胎牛血清（FBS,Gibco,Carlsbad,CA）、100單位/mL青黴素-鏈黴素（Gibco）。所有細胞都保持在37°C的包含有95%的空氣和5%的CO2潮濕氣氛中。
為評估受測化合物的抗病毒作用，將Vero E6細胞接種在96孔細胞培養板中，然後與不同濃度的受測化合物和SARS-CoV-2 PsV（在每孔中加入100μL標準化PsV）共同被處理。在37°C下孵育24小時後，按照製造商的說明，使用螢光素酶受質（PerkinElmer,BRITELITE PLUS 100ml KIT,目錄號6066761）測量細胞裂解物中螢火蟲螢光素酶的活性。使用光度計（Promega）量化螢光素酶活性。感染率是參照僅包含溶媒的對照反應計算的。假病毒感染試驗的結果如下表3所示。 表 3 ：化合物 1-48 在假病毒感染試驗中的結果
化合物 500nM時的感染率（%） 5uM時的感染率（%） 化合物 500nM時的感染率（%） 5uM時的感染率（%）
1 69 39 27 40 13
2 55 12 28 70 38
3 65 10 29 7.3 8.8
4 81 51 30 99 101
5 91 81 31 67 10
6 75 20 32 101 95
7 96 48 33 39 5.9
8 92 69 34 41 0.9
9 97 73 35 40 3.1
10 97 96 36 110 125
11 86 81 37 96 104
13 55 10 38 34 1.0
14 103 97 39 32 4.0
15 79 20 40 57 12
18 92 72.6 41 90 57.7
19 101 77.3 42 34 5.6
20 40 6.3 43 18 0.8
21 60 12 44 82 55.5
22 33 13 45 7.0 0.02
23 93 98 46 7.0 0.08
24 34 2 47 56 15.9
25 54 15 48 63 22.4
26 25 2.2
該實施例表明本發明提供的化合物可有效保護細胞免受病毒感染，可用於治療或預防與病毒（如SARS-CoV-2）感染相關的疾病。根據表3中的結果，化合物1-48中的許多化合物在500nM至5uM時能夠以劑量依賴性方式保護細胞免受假病毒感染，並且一些化合物（例如，化合物29、45、46）在500nM時表現出幾乎完全的保護作用。 實施例 3- 化合物 1-48 的製備 常規步驟 A
圖1說明製備化合物A-7的常規步驟A。如圖1所示，常規步驟A可以包括步驟A-D。 步驟 A 苯並㗁唑成環的製備
將（叔丁氧基羰基）-L-天冬醯胺酸乙酯（A-1，1當量）溶於1,2-二氯乙烷（0.2M）中，在氮氣中分次加入Et3O+BF4-（1.2當量）。將所得混合物在RT（室溫）下攪拌24小時。將溶於2mL乙醇（2M）中的（取代後的）胺基苯酚（A-2，1當量）的溶液通過注射器轉移到溶液中。將混合物加熱至90℃並攪拌24小時。將反應混合物冷卻至室溫，加入飽和NaHCO 3（溶液），然後將水層用二氯甲烷萃取。複合有機層用鹽水洗滌並經無水Na 2SO 4乾燥。過濾和濃縮後，粗產物通過層析法純化（PE中的EtOAc，25%至50%），得到所需產物A-3。 步驟 B 酯水解
將酯A-3（1當量）加入THF（0.1M）和1N LiOH（水溶液，3當量）中，在室溫下攪拌3小時。用HCl（1M）將反應溶液調節至pH=7，然後用DCM/MeOH（v/v，10：1）萃取。複合有機層經分離、乾燥（MgSO 4）並濃縮以獲得所需產物A-4。 步驟 C 醯胺偶聯（ C 端）
向酸A-4（1當量），在1-胺基環丙烷-1-腈鹽酸鹽A-5（1.2當量）和T 3P（50wt% EA溶液，1.1當量）的DCM（0.2 M）攪拌溶液中添加DIPEA（4當量）。將反應混合物在N 2下室溫中攪拌3小時。將反應混合物濃縮並通過層析法純化（EtOAc的PE溶液，40%至100%），得到所需產物A-6。 步驟 D N-Boc 脫保護
將受保護的胺A-6的HCOOH（0.4M）溶液在25℃下攪拌5小時。在20℃下將混合物用氮氣吹乾，用飽和NaHCO 3（溶液）鹼化並用EA萃取。將複合有機層濃縮，得到所需產物A-7。 常規步驟 B-1
圖2示出了基於化合物A-7製備化合物A-8的常規步驟B-1。
將胺A-7（1當量）、醯氯（1.1當量）和DIPEA（3當量）的DCM（0.5M）溶液在25℃下攪拌2小時。反應混合物經濃縮後，殘餘物通過 製備型高效液相層析法（HPLC）[（Gemini-C18，150 21.2mm，5um；ACN-H2O（0.1%FA）；15%-80%）]純化得到所需的產物A-8。 常規步驟 B-2
圖3示出了基於化合物A-7製備化合物A-8的常規步驟B-2。
向胺A-7、酸（1.2當量）和DIPEA（4當量）的DCM（0.1M）攪拌溶液逐滴添加T 3P（50wt％DMF溶液，1.2當量）。將反應在25℃下攪拌3小時。將反應混合物用水淬滅並用DCM萃取。複合有機層經Na 2SO 4乾燥並真空濃縮得到粗產物，其通過製備型HPLC[（Gemini-C18，150 21.2mm，5um；ACN-H 2O（0.1%FA）；15%-80%）]純化得到所需的產物A-8。 常規步驟 B-3
圖4示出了基於化合物A-7製備化合物A-8的常規步驟B-3。
向胺A-7（70mg，0.2mmol）的DMF（0.2M）攪拌溶液中加入酸（1當量）、DIPEA（5當量）和HATU（3當量）。將反應混合物在N2下室溫中攪拌2小時。反應完成後，將H 2O加入到反應混合物中，並用EA萃取。將複合有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，溶液在真空中濃縮，殘餘物通過製備型HPLC純化，得到所需的產物A-8。 中間體的製備 中間體 I-1 ： 3- （叔丁基） -1- 環丙基 -1H- 吡唑 -5- 羧酸的製備
圖5是根據本發明的一些實施例的製備中間體I-1的示例性步驟的示意圖。
步驟 13-（叔丁基）-1-環丙基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯的製備
在環丙基肼鹽酸鹽（1.5g，0.0138mol）的EtOH（40mL）溶液中加入5N NaOH溶液（3mL）並在0℃攪拌10分鐘。然後將混合物添加到5，5-二甲基-2,4-二氧己酸乙酯（4.14g，0.02mol）的乙醇溶液中。將所得混合物在60℃下攪拌16小時。將混合物濃縮並將殘餘物通過快速管柱（PE/EA＝50：1）純化以得到呈無色油狀的產物（1.79g，50.3％）。對所得化合物進行質譜分析，測試結果如下：Mass（m/z）：237.1[M+H] +。
步驟 23-（叔丁基）-1-環丙基-1H-吡唑-5-甲酸的製備
在3-（叔丁基）-1-環丙基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯（1.79g，7.6mmol）的THF（18mL）溶液中加入H 2O（6mL）、MeOH（6mL）以及LiOH（3.19g，76mmol），並在室溫下攪拌5小時。降壓除去溶劑。將殘餘物溶解在H 2O（20mL）中並使用1N鹽酸溶液調節pH至7。然後將混合物用DCM（100mL×2）萃取。複合有機層用鹽水（50mL）洗滌，然後用無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，溶液在真空下濃縮，得到淺粉色固體產物（1.45g，86％）。對所得化合物進行質譜分析，測試結果如下：Mass（m/z）：209.1[M+H] +。1H NMR（400MHz，DMSO-d 6）δ 13.16（s，1H），6.67（s，1H），4.27（d，J=3.8Hz，1H），1.21（s，9H），1.11-1.04（m，2H），0.95（dd，J=7.2，2.4Hz，2H）。 中間體 I-2 的製備： 1- 環丙基 -3- （三氟甲基） -1H- 吡唑 -4- 甲酸
圖6是根據本發明的一些實施例的製備中間體I-2的示例性步驟的示意圖。
步驟 11-環丙基-3-（三氟甲基）-1H-吡唑-4-甲酸乙酯的製備
在0°C下向（Z）-2-（乙氧基亞甲基）-4,4,4-三氟-3-氧代丁酸乙酯（2g，8.3mmol）的甲苯（20mL）溶液中加入環丙基肼鹽酸鹽（0.54g，4.9mmol）。將混合物在N2下於50℃攪拌16小時。攪拌完成後，將混合物經真空濃縮。通過製備型TLC（PE：EA=4：1）純化殘餘物，得到呈白色固體狀的產物（500mg，22%）。對所得化合物進行質譜分析，測試結果如下：Mass（m/z）：249.2[M+H] +。
步驟 21-環丙基-3-（三氟甲基）-1H-吡唑-4-甲酸的製備
將1-環丙基-3-（三氟甲基）-1H-吡唑-4-甲酸乙酯（620mg，2.48mmol）的1N LiOH（5mL）溶液和THF（5mL）在室溫下攪拌16小時。將混合物用5N氯化氫水溶液酸化至pH為3-4並用EA（20mL×3）萃取。複合有機層用鹽水（20mL×2）洗滌，並經Na 2SO 4乾燥。然後過濾，濃縮濾液得到白色固體產物（447mg，70％）。對所得化合物進行質譜分析，測試結果如下：Mass（m/z）：221.0[M+H] +。 中間體 I-3 的製備： 1- 環丙基 -3- （二氟甲基） -1H- 吡唑 -4- 甲酸
圖7是根據本發明的一些實施例的製備中間體I-3的示例性步驟的示意圖。
步驟 1乙基（Z）-2-（乙氧基亞甲基）-4,4-二氟-3-氧代丁酸乙酯的製備
將4,4-二氟-3-氧代丁酸乙酯（5g，30mmol）和（二乙氧基甲氧基）乙烷（10mL，58mmol）的乙酸酐（30mL）溶液在N 2下於140℃攪拌6小時。完成後，將混合物在真空下濃縮，得到呈淡黃色油狀的產物（5g，74％）。對所得化合物進行質譜分析，測試結果如下：Mass（m/z）：222.0[M+H] +。
步驟 21-環丙基-3-（二氟甲基）-1H-吡唑-4-甲酸乙酯的製備
在乙基（Z）-2-（乙氧基亞甲基）-4,4-二氟-3-氧代丁酸乙酯（1.55g，0.45mmol）的甲苯（10mL）溶液加入環丙基肼鹽酸鹽（0.46g，4.2mmol）。將混合物在N 2下於50℃攪拌16小時。完成後，將混合物真空濃縮。通過製備型TLC（PE：EA=5：1）純化殘餘物，得到呈淡黃色固體狀的產物（210mg，11%）。對所得化合物進行質譜分析，測試結果如下：Mass（m/z）：231.0[M+H] +。
步驟 31-環丙基-3-（二氟甲基）-1H-吡唑-4-甲酸的製備
將1-環丙基-3-（三氟甲基）-1H-吡唑-4-甲酸乙酯（210mg，0.9mmol）的1N LiOH（2mL）溶液和THF（2mL）在室溫下攪拌16小時。將混合物用5N氯化氫水溶液酸化至pH為3-4並用EA（20mL×3）萃取。複合有機層用鹽水（20mL×2）洗滌，並經Na 2SO 4乾燥。然後過濾，濃縮濾液得到白色固體產物（150mg，77％）。對所得化合物進行質譜分析，測試結果如下：Mass（m/z）：203.1[M+H] +。 中間體 I-4 的製備： 3- （叔丁基） -1- （氧雜環丁烷 -3- 基） -1H- 吡唑 -5- 甲酸
圖8是根據本發明的一些實施例製備中間體I-4的示例性步驟的示意圖。
步驟 13-（叔丁基）-1-（氧雜環丁烷-3-基）-吡唑-5-甲酸乙酯的製備
向3-（叔丁基）-1H-吡唑-5-甲酸乙酯（1.6g，8mmol）和K 2CO 3（2.24g，16mmol）的DMF（8mL）溶液中加入3-碘氧雜環丁烷（1.3mL，12mmol）。將反應在75℃下攪拌24小時。將反應混合物用冰水淬滅，並用EtOAc（30mL×3）萃取。用水（30mL×3）和鹽水（30mL）洗滌複合有機層，用無水Na 2SO 4乾燥，過濾，並在負壓下濃縮。殘餘物通過急速層析法（PE/EtOAc=4：1）純化以得到呈白色固體的產物（1.9g，94％）。對所得化合物進行質譜分析，測試結果如下：Mass（m/z）：253.2[M+H] +。
步驟 23-（叔丁基）-1-（氧雜環丁烷-3-基）-吡唑-5-甲酸的製備
向3-（叔丁基）-1-（氧雜環丁烷-3-基）-吡唑-5-甲酸乙酯（500mg，2mmol）的THF/H 2O（5：1，10mL）溶液中加入LiOH·H 2O（420mg，1mmol）。將反應混合物在室溫攪拌3小時。使用1N氯化氫溶液將反應溶液的pH調節至5-6。然後用EtOAc（30mL×2）萃取混合物。複合有機層用鹽水（30mL）洗滌，然後用無水Na 2SO 4乾燥。過濾混合物，真空濃縮濾液，得到所需產物（400mg，89%），為白色固體。對所得化合物進行質譜分析，測試結果如下：Mass（m/z）：225.1[M+H] +。 中間體 I-5 的製備： 1,3- 二環丙基 -1H- 吡唑 -5- 碳醯氯
圖9是根據本發明的一些實施例的製備中間體I-5的示例性步驟的示意圖。
步驟 11,3-二環丙基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯的製備
在環丙基肼二鹽酸鹽（2813mg，19.4mmol）的EtOH（50mL）溶液中加入5N NaOH（3mL）。在0°C下攪拌10分鐘後，加入4-環丙基-2,4-二氧代丁酸甲酯（2200mg，12.9mmol）的EtOH（50mL）溶液，並將所得混合物在60°C下攪拌14小時。在負壓下移除溶劑並通過組合急速層析法（PE/EA＝0～50％）純化殘餘物以產生呈無色油狀物的產物（800mg，27％）。對所得化合物進行質譜分析，測試結果如下：Mass（m/z）：206.9[M+H] +。
第 2 步1,3-二環丙基-1H-吡唑-5-甲酸的製備
向1,3-二環丙基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯（170mg，0.82mmol）的THF/H 2O（5：1，6mL）溶液中加入LiOH·H 2O（346mg，8.2mmol）。將反應混合物在室溫攪拌4小時。使用1N氯化氫溶液將反應溶液的pH調節至5～6。然後用EA（20mL×2）萃取混合物。複合有機層用鹽水（30mL）洗滌，然後用無水Na 2SO 4乾燥。過濾混合物，真空濃縮濾液得到白色固體化合物產物（140mg，79.5％）。對所得化合物進行質譜分析，測試結果如下：Mass（m/z）：193.1[M+H] +。
步驟 31,3-二環丙基-1H-吡唑-5-碳醯氯的製備
向1,3-二環丙基-1H-吡唑-5-甲酸（140mg，0.73mmol）的DCM（10mL）溶液中加入草醯氯（140mg，1.1mmol）和DMF（0.05mL）。將反應混合物在0℃下攪拌1小時。負壓除去溶劑得到粗產物。對所得化合物進行質譜分析，測試結果如下：Mass（m/z）：207.1[M-Cl+MeOH] +。 中間體 I-6 的製備： 1- 環丙基 -3- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 碳醯氯
圖10是根據本發明的一些實施例的製備中間體I-6的示例性步驟的示意圖。
步驟 11-環丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯的製備
將乙基（Z）-2-（乙氧基亞甲基）-3-氧代丁酸乙酯（5g，0.02mol）和環丙基肼（1.94g，0.02mol）的EA（50mL）溶液在回流下攪拌3小時。在負壓下濃縮混合物並通過快速管柱（PE/EA＝5：1）純化殘餘物以產生呈橙色油狀物的產物（0.53g，9.6％）。對所得化合物進行質譜分析，測試結果如下：Mass（m/z）：195.1[M+H] +。
步驟 21-環丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的製備
將乙基1-環丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯（0.53g，0.7mmol）的1N氫氧化鋰（10mL）水溶液和THF（10mL）混合。將反應混合物在25℃下攪拌24小時。完成後，將混合物真空濃縮。將殘餘物溶解於水（10mL）中，用1N氯化氫水溶液將pH調節至7，並用乙酸乙酯（10mL×2）萃取。複合有機層用鹽水（10mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空下濃縮以得到呈黃色固體的產物（380mg，85.7％）。對所得化合物進行質譜分析，測試結果如下：Mass（m/z）：167.2[M+H] +。
步驟 31-環丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-碳醯氯的製備
向1-環丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-甲酸（150mg，0.9mmol）的DCM（2mL）溶液中加入草醯二氯（103mg，0.8mmol）和一滴DMF。將反應混合物在25℃下攪拌16小時。將混合物在真空下濃縮以產生黃色油狀產物（150mg，81％）。對所得化合物進行質譜分析，測試結果如下：Mass（m/z）：181.0 [M-Cl+MeOH] +。 中間體 I-7 的製備： 2- 環丙基 -5- （ 1- 甲基環丙基）吡唑 -3- 甲酸
圖11是根據本發明的一些實施例的製備中間體I-7的示例性步驟的示意圖。
步驟 14-（1-甲基環丙基）-2,4-二氧丁酸乙酯的製備
在1-（1-甲基環丙基）乙烯酮（3.00g，30.6mmol）和草酸二乙酯（4.47g，30.6mmol）的THF（30.0mL）溶液中加入LiHMDS（30.6mL，30.6mmol）。將反應在-70℃下攪拌16小時。在0℃下用NH 4Cl溶液（100mL）淬滅反應混合物，然後用EA（100mL×3）萃取。複合有機層用鹽水（100mL×3）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，並在負壓下濃縮。將殘餘物通過快速管柱（PE：EA=0～50％）純化以得到為棕色油狀物的所需產物4-（1-甲基環丙基）-2,4-二氧丁酸乙酯（2.80g，42％）。對所得化合物進行質譜分析，測試結果如下：Mass（m/z）：199.1[M+H] +。
步驟 22-環丙基-5-（1-甲基環丙基）吡唑-3-甲酸乙酯的製備
在0℃下用氫氧化鈉水溶液（5N）將4-（1-甲基環丙基）-2,4-二氧代丁酸乙酯（2.80g，14.1mmol）的EtOH（20.0mL）溶液的pH值調節至10。將反應溶液在60℃下攪拌16小時。負壓濃縮反應混合物。通過快速管柱（PE：EA=0-5％）純化殘餘物以得到呈無色油狀的產物2-環丙基-5-（1-甲基環丙基）吡唑-3-甲酸乙酯（2.20g，60％）。對所得化合物進行質譜分析，測試結果如下：Mass（m/z）：235.1[M+H] +。
步驟 32-環丙基-5-（1-甲基環丙基）吡唑-3-甲酸的製備
在2-環丙基-5-（1-甲基環丙基）吡唑-3-甲酸乙酯(2.20 g，9.40mmol)的THF/H 2O（3：1，24.0mL）溶液中加入LiOH（80mg，28.2mmol）。將反應在室溫下攪拌16小時。負壓濃縮反應混合物。殘餘物用水（50mL）稀釋，然後用HCl（2M）水溶液將pH調節至4。將混合物用EA（100mL×3）萃取，用鹽水（100mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，並負壓濃縮，得到白色固體產物2-環丙基-5-（1-甲基環丙基）吡唑-3-羧酸（1.20g，55%）。對所得化合物進行質譜分析，測試結果如下：Mass（m/z）：207.1[M+H] +。 中間體 I-8 的製備：（ S ） -3- （ 6- 溴苯並 [d] 㗁唑 -2- 基） -2- （（叔丁氧羰基）胺基）丙酸
圖12是根據本發明的一些實施例的製備中間體I-8的示例性步驟的示意圖。
步驟 1（S）-3-（6-溴苯並[d]㗁唑-2-基）-2-（（叔丁氧羰基）胺基）丙酸乙酯的製備
在（叔丁氧基羰基）-L-天冬醯胺酸乙酯（20.7g，79.78mmol）的DCE（300mL）溶液中加入三乙基氧鎓四氟硼酸鹽（15.1g，79.78mmol）。將反應混合物在N2下於25℃攪拌16小時。向所得混合物中加入2-胺基-5-溴苯酚（15g，79.78mmol）。將反應混合物在N2下於85℃下攪拌16小時。混合物用水（500mL）稀釋，並用DCM（300mL×2）萃取。將有機相蒸發，並將殘餘物通過矽膠管柱層析法（PE：EA=5：1）純化以得到呈黑色油狀的產物（19g，46％）。對所得化合物進行質譜分析，測試結果如下：Mass（m/z）：413.0 415.0[M+H] +。
步驟 2（S）-3-（6-溴苯並[d]㗁唑-2-基）-2-（（叔丁氧羰基）胺基）丙酸的製備
在（S）-3-（6-溴苯並[d]㗁唑-2-基）-2-（（叔丁氧基羰基）胺基）丙酸乙酯（6g，14.52mmol）的THF（45mL）溶液和H 2O（15mL）中加入LiOH·H 2O（914mg，21.78mmol）。將反應混合物在N 2下於25℃攪拌2小時。用2N氯化氫溶液將混合物的pH調節至6～7。用水（50mL）洗滌混合物，並用EA（50mL×3）萃取混合物。有機相用鹽水（50mL×2）洗滌，用Na 2SO 4乾燥，蒸發得到黑色油狀產物（5.2g，74％）。對所得化合物進行質譜分析，測試結果如下：Mass（m/z）：385.0 387.0[M+H] +。 中間體 I-9 的製備：（ 2S ） -3- （ 6- 溴基 -1,3- 苯並㗁唑 -2- 基） -2-[ （ 3- 氯苯基）甲醯胺 ]-N- （ 1- 氰基環丙基）丙醯胺
圖13是根據本發明的一些實施例的製備中間體I-9的示例性步驟的示意圖。
步驟 1N-[（1S）-2-（6-溴-1,3-苯並㗁唑-2-基）-1-[（1-氰基環丙基）胺基甲醯基]乙基]胺基甲酸叔丁酯的製備
將（2S）-3-（6-溴-1,3-苯並㗁唑-2-基）-2-{[（叔丁氧基）羰基]胺基}丙酸（3.3g，0.0086mol）的DMF（30mL）溶液中添加DIEA（3.33g，0.0258mol）、HATU（4.10g，0.0129mol）和1-胺基環丙烷-1-腈（1.06g，0.0129mol）。將該溶液在N2下於25℃攪拌2小時。加入水（50mL），並用EA（40mL×3）萃取混合物。複合有機層用鹽水（30mL×3）洗滌，然後用無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，溶液在真空下濃縮，粗產物通過組合急速層析法（EA/PE=20%-25%）純化，得到黃色固體叔的丁基N-[（1S）-2-（6-溴-1,3-苯並㗁唑-2-基）-1-[（1-氰基環丙基）胺基甲醯基]乙基]胺基甲酸酯。對所得化合物進行質譜分析，測試結果如下：Mass（m/z）：449.3[M+H] +。
步驟 2（2S）-2-胺基-3-（6-溴-1,3-苯並㗁唑-2-基）-N-（1-氰基環丙基）丙醯胺的製備
將N-[（1S）-2-（6-溴-1,3-苯並㗁唑-2-基）-1-[（1-氰基環丙基）胺基甲醯基]乙基]胺基甲酸酯（1.6g，0.0036mmol）的FA（10mL）溶液在25℃下攪拌1小時。真空濃縮所得物，得到黃色固體的（2S）-2-胺基-3-（6-溴-1,3-苯並㗁唑-2-基）-N-（1-氰基環丙基）丙醯胺（900毫克，69%）。對所得化合物進行質譜分析，測試結果如下：Mass（m/z）：349.1[M+H] +。
步驟 3（2S）-3-（6-溴-1,3-苯並㗁唑-2-基）-2-[（3-氯苯基）甲醯胺基]-N-（1-氰基環丙基）丙醯胺的製備
在（2S）-2-胺基-3-（6-溴基-1,3-苯並㗁唑-2-基）-N-（1-氰基環丙基）丙醯胺（600mg，1.71mmol）的DMF（6mL）溶液中添加3-氯苯甲酸（349mg，2.23mmol）、HATU（820mg，2.23mmol）和DIEA（666mg，5.15mmol）。將溶液在N 2下於25℃攪拌2小時。加入水（50mL），並用EA（40mL×3）萃取混合物。複合有機層用鹽水（30mL×3）洗滌，然後用無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，溶液在真空下濃縮，粗產物通過組合急速層析法（EA/PE=25%-30%）純化，得到黃色固體的（2S）-3-（6-溴基-1,3-苯並㗁唑-2）-基）-2-[（3-氯苯基）甲醯胺基]-N-（1-氰基環丙基）丙醯胺（450mg，51%）。對所得化合物進行質譜分析，測試結果如下：Mass（m/z）：487.2[M+H] +。 實施例 3.1 ：製備化合物 1 （（ S ） -N- （ 3- （苯並 [d] 㗁唑 -2- 基） -1- （（ 1- 氰基環丙基）胺基） -1- 氧丙 -2- 基） -3- 氯苯甲醯胺）
圖14是根據本發明的一些實施例的製備化合物1的示例性步驟的示意圖。
按照常規步驟A，基於2-胺基苯酚得到黃色固體（S）-2-胺基-3-（苯並[d]㗁唑-2-基）-N-（1-氰基環丙基）丙醯胺。對所得化合物進行質譜分析，測試結果如下：Mass（m/z）：271.0[M+H] +。
按照常規步驟B-1，基於（S）-2-胺基-3-（苯丙[d]㗁唑-2-基）-N-（1-氰基環丙基）丙醯胺（50mg）得到白色固體化合物1（25mg，33%）。對所得化合物進行質譜分析，測試結果如下：Mass（m/z）：409.0[M+H] +。1HNMR（400MHz，CDCl 3）δ 8.34（d，J=7.1Hz，1H），8.17（s，1H），7.87（t，J=1.7Hz，1H），7.74（d，J=7.8HZ，1H），7.68（m，1H），7.54（m，2H），7.42（t，J=7.9Hz，1H），7.36（m，2H），5.16（td，J=7.0，4.4Hz，1H），3.69（dd，J=16.6，4.3Hz，1H），3.37（dd，J=16.6，6.9Hz，1H），1.51（m，2H），1.24（m，2H）。 實施例 3.2 ：製備化合物 2 （（ S ） -N- （ 3- （ 4- 溴苯並 [d] 㗁唑 -2- 基） -1- （（ 1- 氰基環丙基）胺基） -1- 氧代丙烷 -2- 基） -3- 氯苯甲醯胺）
圖15是根據本發明的一些實施例的製備中間體I-2的示例性步驟的示意圖。
按照常規步驟A，基於2-胺基-3-溴苯酚得到黃色固體（S）-2-胺基-3-（4-溴苯並[d]㗁唑-2-基）-N-（1-氰基環丙基）丙醯胺。對所得化合物進行質譜分析，測試結果如下：Mass（m/z）：349.02，351.02[M+H] +。
按照常規步驟B-1，基於（S）-2-胺基-3-（4-溴苯並[d]㗁唑-2-基）-N-（1-氰基環丙基）丙醯胺（40mg）得到白色固體化合物2（4mg，7%）。對所得化合物進行質譜分析，測試結果如下：Mass（m/z）：487.01，489.01[M+H] +。1H NMR（400MHz，DMSO-d 6）δ 9.09（s，1H），9.03（d，J=7.9Hz，1H），7.85（t，J=1.8Hz，1H），7.76–7.71（m，1H），7.64（dd，J=7.9，0.9Hz，1H），7.60–7.52（m，2H），7.47（t，J=7.9Hz，1H），7.25（t，J=8.0Hz，1H），4.96–4.89（m，1H），3.49（dd，J=15.6，5.6Hz，1H），3.36（d，J=8.9Hz，1H），1.44（m，2H），1.08（m，2H）。 實施例 3.3 ：製備化合物 3 （（ S ） -N- （ 3- （ 7- 溴苯並 [d] 㗁唑 -2- 基） -1- （（ 1- 氰基環丙基）胺基） -1- 氧代丙烷 -2- 基） -3- 氯苯甲醯胺）
圖16是根據本發明的一些實施例的製備中間體I-3的示例性步驟的示意圖。
按照常規步驟A，基於2-胺基-3-溴苯酚得到黃色固體（S）-2-胺基-3-（7-溴苯並[d]㗁唑-2-基）-N-（1-氰基環丙基）丙醯胺。對所得化合物進行質譜分析，測試結果如下：Mass（m/z）：349.1[M+H] +。
按照常規步驟B-1，基於2-胺基-6-溴苯酚和（S）-2-胺基-3-（7-溴苯並[d]㗁唑-2-基）-N-（1-氰基環丙基）丙醯胺（35mg），得到白色固體化合物3（17.2mg，35%）。對所得化合物進行質譜分析，測試結果如下：Mass（m/z）：486.8[M+H] +。1H NMR（400MHz，DMSO-d 6）δ 9.11（s，1H），9.05（d，J=7.9Hz，1H），7.90（t，J=1.8Hz，1H），7.79（d，J=7.8Hz，1H），7.67（m，1H），7.61（m，2H），7.51（t，J=7.9Hz，1H），7.29（t，J=8.0Hz，1H），4.97（td，J=8.5、5.6Hz、1H），3.54（dd、J=15.6、5.5Hz、1H），3.39（dd、J=12.5、5.7Hz、1H），1.48（m、2H），1.13（m、2H）。 實施例 3.4 ：製備化合物 4 （（ S ） -3- 氯 -N- （ 1- （（ 1- 氰基環丙基）胺基） -3- （ 6- 氟苯並 [d] 㗁唑 -2- 基） -1- 氧代丙烷 -2- 基）苯甲醯胺）
圖17是根據本發明的一些實施例的製備化合物4的示例性步驟的示意圖。
按照常規步驟A，基於2-胺基-5-氟苯酚製備得到黃色固體（S）-2-胺基-N-（1-氰基環丙基）-3-（6-氟苯並[d]㗁唑-2-基）丙醯胺。對所得化合物進行質譜分析，測試結果如下：Mass（m/z）：289.0[M+H] +。
按照常規步驟B-1，基於（S）-2-胺基-N-（1-氰基環丙基）-3-（6-氟苯並[d]㗁唑-2-基）丙醯胺（60mg）得到化合物4為白色固體（20.2mg，23%）。對所得化合物進行質譜分析，測試結果如下：Mass（m/z）：427.0[M+H] +。1H NMR（400MHz，DMSO-d 6）δ 9.10（s，1H，9.04（d，J=7.9Hz，1H），7.89（s，1H），7.78（d，J=7.8Hz，1H），7.66（m，3H），7.50（d，J=7.9Hz，1H），7.24-7.18（m，1H），4.95（dd，J=14.0，8.3Hz，1H），3.48（dd，J=15.6，5.9Hz，2H），1.46（t，J=6.0Hz，2H），1.13-1.03（m，2H）。 實施例 3.5 ：製備化合物 5 （（ S ） -3- 氯 -N- （ 3- （ 7- 氰基苯並 [d] 㗁唑 -2- 基） -1- （（ 1- 氰基環丙基）胺基） -1- 氧代丙烷 -2- 基）苯丙醯胺）
圖18是根據本發明的一些實施例的製備化合物5的示例性步驟的示意圖。
按照常規步驟A，基於3-胺基-2-羥基苯甲腈得到淺黃色固體（S）-2-胺基-3-（7-氰基苯並[d]㗁唑-2-基）-N-（1-氰基環丙基）丙醯胺。對所得化合物進行質譜分析，測試結果如下：Mass（m/z）：296.0[M+H] +。
按照常規步驟B-1，基於（S）-2-胺基-3-（7-氰基苯並[d]㗁唑-2-基）-N-（1-氰基環丙基）丙醯胺（52mg）得到白色固體化合物5（12.5mg，16%）。對所得化合物進行質譜分析，測試結果如下：Mass（m/z）：434.1[M+H] +。1H NMR（400MHz，DMSO-d 6）δ 9.09（s，1H），9.04（d，J=8.0Hz，1H），8.02（dd，J=8.0，1.0Hz，1H），7.87-7.80（m，2H），7.74（m，1H），7.62-7.56（m，1H），7.48（m，2H），4.95（td，J=8.4，5.8Hz，1H），3.54（dd，J=15.5，5.8Hz，1H），3.39（dd，J=15.5，8.7Hz，1H），1.48-1.36（m，2H），1.15-0.98（m，2H）。 實施例 3.6 ：製備化合物 6 （（ S ） -3- 氯 -N- （ 3- （ 7- 氯基苯並 [d] 㗁唑 -2- 基） -1- （（ 1- 氰基環丙基）胺基） -1- 氧代丙烷 -2- 基）苯丙醯胺）
圖19是根據本發明的一些實施例的製備化合物6的示例性步驟的示意圖。
按照常規步驟A，基於2-胺基-6-氯酚得到淺黃色固體（S）-2-胺基-3-（7-氯基苯並[d]㗁唑-2-基）-N-（1-氰基環丙基）丙醯胺。對所得化合物進行質譜分析，測試結果如下：Mass（m/z）：305.0[M+H] +。
按照常規步驟B-1，基於（S）-2-胺基-3-（7-氯基苯並[d]㗁唑-2-基）-N-（1-氰基環丙基）丙醯胺（58mg），得到白色固體化合物6（68.9mg，82%）。對所得化合物進行質譜分析，測試結果如下：Mass（m/z）：443.0[M+H] +。1H NMR（400MHz，DMSO-d 6）δ 9.11（s，1H），9.06（d，J=7.9Hz，1H），7.89（t，J=1.9Hz，1H），7.79-7.77（m，1H），7.67-7.64（m，1H），7.64-7.61（m，1H），7.51（t，J=7.9Hz，1H），7.48-7.46（m，1H），7.35（t，J=8.0Hz，1H），5.01-4.90（m，1H），3.58-3.49（m，1H），3.45-3.36（m，1H），1.52-1.41（m，2H），1.20-1.05（m，2H）。 實施例 3.7 ：製備化合物 7 （（ S ） -3- 氯 -N- （ 3- （ 4- 氯基苯並 [d] 㗁唑 -2- 基） -1- （（ 1- 氰基環丙基）胺基） -1- 氧代丙烷 -2- 基）苯丙醯胺）
圖20是根據本發明的一些實施例的製備化合物7的示例性步驟的示意圖。
按照常規步驟A，基於2-胺基-3-氯酚得到淺黃色固體（S）-2-胺基-3-（4-氯基苯並[d]㗁唑-2-基）-N-（1-氰基環丙基）丙醯胺。對所得化合物進行質譜分析，測試結果如下：Mass（m/z）：305.0[M+H] +。
按照常規步驟B-1，基於（S）-2-胺基-3-（4-氯基苯並[d]㗁唑-2-基）-N-（1-氰基環丙基）丙醯胺（5mg），得到白色固體化合物7（29mg，40%）。對所得化合物進行質譜分析，測試結果如下：Mass（m/z）：443.0[M+H] +。1H NMR（400MHz，DMSO-d 6）δ 9.11（s，1H），9.06（d，J=8.0Hz，1H），7.89（t，J=1.7Hz，1H），7.78（d，J=7.8Hz，1H），7.64（m，2H），7.51（t，J=7.9Hz，1H），7.44（dd，J=8.0，0.9Hz，1H），7.38（t，J=8.0Hz，1H），4.97（dd，J=14.2，8.1Hz，1H），3.57-3.50（m，1H），3.42-3.36（m，1H），1.46（m，2H），1.17-1.04（m，2H）。 實施例 3.8 ：製備化合物 8 （（ S ） -3- 氯 -N- （ 3- （ 5- 氯基苯並 [d] 㗁唑 -2- 基） -1- （（ 1- 氰基環丙基）胺基） -1- 氧代丙烷 -2- 基）苯丙醯胺）
圖21是根據本發明的一些實施例的製備化合物8的示例性步驟的示意圖。
按照常規步驟A，基於2-胺基-4-氯-苯酚得到淺黃色固體（S）-2-胺基-3-（5-氯基苯並[d]㗁唑-2-基）-N-（1-氰基環丙基）丙醯胺。對所得化合物進行質譜分析，測試結果如下：Mass（m/z）：305.0[M+H] +。
按照常規步驟B-1，基於（S）-2-胺基-3-（5-氯基苯並[d]㗁唑-2-基）-N-（1-氰基環丙基）丙醯胺（60mg），得到白色固體化合物8（28.9mg，33%）。對所得化合物進行質譜分析，測試結果如下：Mass（m/z）：442.9[M+H] +。1H NMR（400MHz，DMSO-d 6）δ 9.14（s，1H），9.08（d，J=7.9Hz，1H），7.92-7.86（m，1H），7.79（dd，J=4.9，2.7Hz，2H），7.71（d，J=8.7Hz，1H），7.62（dd，J=8.0，1.1Hz，1H），7.52（q，J=7.5Hz，1H），7.41（dd，J=8.7，2.1Hz，1H），5.04-4.89（m，1H），3.50（m，1H），3.39（d，J=8.7Hz，1H），1.53-1.41（m，2H），1.17-1.02（m，2H）。 實施例 3.9 ：製備化合物 9 （（ S ） -3- 氯 -N- （ 3- （ 5- 氯基苯並 [d] 㗁唑 -2- 基） -1- （（ 1- 氰基環丙基）胺基） -1- 氧代丙烷 -2- 基）丙醯胺）
圖22是根據本發明的一些實施例的製備化合物9的示例性步驟的示意圖。
按照常規步驟A，基於2-胺基-5-氯-苯酚得到淺黃色固體（S）-2-胺基-3-（6-氯基苯並[d]㗁唑-2-基）-N-（1-氰基環丙基）丙醯胺。對所得化合物進行質譜分析，測試結果如下：Mass（m/z）：305.0[M+H] +。
按照常規步驟B-1，基於（S）-2-胺基-3-（6-氯基苯並[d]㗁唑-2-基）-N-（1-氰基環丙基）丙醯胺（55mg），得到白色固體化合物9（30.1mg，42%）。對所得化合物進行質譜分析，測試結果如下：Mass（m/z）：442.9[M+H] +。1H NMR（400MHz，DMSO-d 6）δ 9.10（s，1H），9.04（d，J=7.9Hz，1H），7.88（m，2H），7.78（d，J=7.8Hz，1H），7.68（d，J=8.5Hz，1H），7.62（m，1H），7.51（t，J=7.9Hz，1H），7.39（dd，J=8.5，1.9Hz，1H），4.96（dd，J=14.0，8.2Hz、1H）、3.50（dd，J=15.6，5.9Hz，1H）、3.37（d，J=8.7Hz，1H）、1.46（m，2H）、1.09（m，2H）。 實施例 3.10 ：製備化合物 10 （（ S ） -3- 氯 -N- （ 1- （（ 1- 氰基環丙基）胺基） -1- 氧代 -3- （ 5- （三氟甲基）苯並 [d] 㗁唑 -2- 基）丙烷基 -2- 基）苯丙醯胺）
圖23是根據本發明的一些實施例的製備化合物10的示例性步驟的示意圖。
按照常規步驟A，基於2-胺基-4-三氟甲基-苯酚得到淡黃色固體（S）-2-胺基-N-（1-氰基環丙基）-3-（5-（三氟甲基）苯並[d]㗁唑-2-基）丙醯胺。對所得化合物進行質譜分析，測試結果如下：Mass（m/z）：339.0[M+H] +。
按照常規步驟B-1，從（S）-2-胺基-N-（1-氰基環丙基）-3-（5-（三氟甲基）苯並[d]㗁唑-2-基）丙基醯胺（60mg），得到白色固體化合物10（30.8mg，36%）。對所得化合物進行質譜分析，測試結果如下：Mass（m/z）：477.0[M+H] +。1H NMR（400MHz，DMSO-d 6）δ 9.07（s，1H），9.02（d，J=7.8Hz，1H），8.08-8.04（m，1H），7.89-7.83（m，2H），7.73（dd，J=6.8，5.4Hz，2H），7.62-7.56（m，1H），7.47（t，J=7.9Hz，1H），4.96（td，J=8.3，5.9Hz，1H），3.55-3.32（m，2H），1.43（m，2H），1.06（m，2H）。 實施例 3.11 ：製備化合物 11 （（ S ） -3- 氯 -N- （ 1- （（ 1- 氰基環丙基）胺基） -1- 氧代 -3- （ 6- （三氟甲基）苯並 [d] 㗁唑 -2- 基）丙烷基 -2- 基）苯丙醯胺）
圖24是根據本發明的一些實施例的製備化合物11的示例性步驟的示意圖。
按照常規步驟A，基於2-胺基-5-三氟甲基-苯酚得到淺黃色固體（S）-2-胺基-N-（1-氰基環丙基）-3-（6-（三氟甲基）苯並[d]㗁唑-2-基）丙基醯胺。對所得化合物進行質譜分析，測試結果如下：Mass（m/z）：339.0[M+H] +。
按照常規步驟B-1，基於（S）-2-胺基-N-（1-氰基環丙基）-3-（6-（三氟甲基）苯並[d]㗁唑-2-基）丙醯胺（35mg）得到白色固體化合物11（25mg，51%）。對所得化合物進行質譜分析，測試結果如下：Mass（m/z）：477.0[M+H] +。1H NMR（400MHz，DMSO-d 6）δ 9.08（s，1H），9.03（d，J=7.9Hz，1H），8.16-8.10（m，1H），7.84（m，2H），7.76-7.71（m，1H），7.67（m，1H），7.58（m，1H），7.47（t，J=7.9Hz，1H），4.96（td，J=8.3，6.0Hz，1H），3.52（m，1H），3.41-3.32（m，1H），1.47-1.34（m，2H），1.13-1.05（m，2H）。 實施例 3.12 ：製備化合物 12 （（ S ） -3- 氯 -N- （ 1- （（ 1- 氰基環丙基）胺基） -1- 氧代 -3- （ 7- （三氟甲基）苯並 [d] 㗁唑 -2- 基）丙烷基 -2- 基）苯丙醯胺）
圖25是根據本發明的一些實施例的製備化合物12的示例性步驟的示意圖。
按照常規步驟A，基於2-胺基-6-三氟甲基-苯酚得到淺黃色固體（S）-2-胺基-N-（1-氰基環丙基）-3-（7-（三氟甲基）苯並[d]㗁唑-2-基）丙醯胺。對所得化合物進行質譜分析，測試結果如下：Mass（m/z）：339.0[M+H] +。
按照常規步驟B-1，基於（S）-2-胺基-N-（1-氰基環丙基）-3-（7-（三氟甲基）苯並[d]㗁唑-2-基）丙醯胺（60mg），得到白色固體化合物12（35.4mg，42%）。對所得化合物進行質譜分析，測試結果如下：Mass（m/z）：476.9[M+H] +。1H NMR（400MHz，DMSO-d 6）δ 9.11（s，1H），9.05（d，J=8.0Hz，1H），8.01（d，J=7.8Hz，1H），7.87（d，J=1.8Hz，1H），7.74（m，2H），7.65-7.59（m，1H），7.52（m，2H），4.99（dd，J=13.5，8.7Hz，1H），3.58（dd，J=15.7，5.4Hz，1H），3.41（dd，J=15.7，9.0Hz，1H），1.48（m，2H），1.14（m，2H）。 實施例 3.13 ：製備化合物 13 （（ S ） -N- （ 3- （苯並 [d] 㗁唑 -2- 基） -1- （（ 1- 氰基環丙基）胺基） -1- 氧代丙烷 -2- 基） -3- （叔丁基） -1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 甲基醯胺）
圖26是根據本發明的一些實施例的製備化合物13的示例性步驟的示意圖。
按照常規步驟B-2，基於（S）-2-胺基-3-（苯並[d]㗁唑-2-基）-N-（1-氰基環丙基）丙基醯胺（50mg），通過製備型HPLC[（Gemini-C18，150 21.2mm，5um；ACN-H 2O（0.1% FA）；15%-80%）]純化化合物13，得到白色固體（15mg，19%）。對所得化合物進行質譜分析，測試結果如下：Mass（m/z）：435.1[M+H] +。1H NMR（400MHz，CDC-L 3）δ 8.19（s，1H），7.99（d，J=6.9Hz，1H），7.67（m，1H），7.54（s，1H），7.38（m，2H），6.55（s，1H），5.06（td，J=7.2，4.0Hz，1H），4.13（s，3H），3.68（dd，J=16.9，3.9Hz，1H），3.32（dd，J=16.9，7.4Hz，1H），1.55（s，2H），1.34（d，J=7.1Hz，9H），1.22（m，2H）。 實施例 3.14 ：製備化合物 14 （（ S ） -N- （ 3- （苯並 [d] 㗁唑 -2- 基） -1- （（ 1- 氰基環丙基）胺基） -1- 氧代丙烷 -2- 基） -6- 甲基吡啶甲醯胺）
圖27是根據本發明的一些實施例的製備化合物14的示例性步驟的示意圖。
按照常規步驟B-2，基於（S）-2-胺基-3-（苯並[d]㗁唑-2-基）-N-（1-氰基環丙基）丙醯胺（50mg），通過製備型HPLC純化化合物14 [（Gemini-C18，150 21.2mm，5um；ACN-H 2O（0.1%FA）；15%-80%）]得到白色固體（6.1mg，9%）。對所得化合物進行質譜分析，測試結果如下：Mass（m/z）：390.1[M+H] +。1H NMR（400MHz，DMSO-d 6）δ 9.18（s，1H），8.97（d，J=8.3Hz，1H），7.84（t，J=7.6Hz，1H），7.78（d，J=7.3Hz，1H），7.62（m，2H），7.45（d，J=7.5Hz，1H），7.35-7.26（m，2H），4.95（dd，J=14.5，6.4Hz，1H），3.52-3.39（m，2H），2.52（m，3H），1.47-1.38（m，2H），1.11-0.99（m，2H）。 實施例 3.15 ：製備化合物 15 （（ S ） -N- （ 3- （苯並 [d] 㗁唑 -2- 基） -1- （（氰甲基）胺基） -1- 氧丙 -2- 基） -1,3- 二環丙基 -1H- 吡唑 -5- 甲醯胺）
圖28是根據本發明的一些實施例的製備化合物15的示例性步驟的示意圖。
步驟 1（S）-3-（苯並[d]㗁唑-2-基）-2-（1,3-二環丙基-1H-吡唑-5-甲醯胺基）丙酸乙酯的製備
在1,3-二環丙基-1H-吡唑-5-碳醯氯（150mg，0.73mmol）和（2S）-2-胺基-3-（1,3-苯並㗁唑-2-基）丙酸乙酯（170mg，0.73mmol）的DCM（30mL）溶液中添加DIPEA（282mg，2.2mmol）。將反應混合物在0℃下攪拌1小時。在負壓下移除溶劑且通過製備薄層層析法（TLC）（PE/EA＝3/1）純化殘餘物以產生呈白色固體的產物（170mg，56％）。對所得化合物進行質譜分析，測試結果如下：Mass（m/z）：408.9[M+H] +。
步驟 2（S）-3-（苯並[d]㗁唑-2-基）-2-（1,3-二環丙基-1H-吡唑-5-甲醯胺基）丙烯酸的製備
將（S）-3-（苯並[d]㗁唑-2-基）-2-（1,3-二環丙基-1H-吡唑-5-甲醯胺基）丙酸乙酯（170mg，0.42mmol）的THF/H2O（5：1，12mL）溶液中加入LiOH·H 2O（175mg，4.2mmol）。將反應混合物在室溫攪拌1小時。通過使用1N氯化氫溶液將反應溶液的pH調節至5-6。然後用EA（20mL 2）萃取混合物。複合有機層用鹽水（10mL）洗滌，然後用無水Na 2SO 4乾燥。過濾混合物，真空濃縮濾液，得到黃色油狀物所需產物（150mg，90%）。對所得化合物進行質譜分析，測試結果如下：Mass（m/z）：381.2[M+H] +。
步驟 3（S）-N-（3-（苯並[d]㗁唑-2-基）-1-（（氰基甲基）胺基）-1-氧代丙-2-基）-1,3-二環丙基-1H-吡唑-5-甲基醯胺的製備
在（S）-3-（苯並[d]㗁唑-2-基）-2-（1,3-二環丙基-1H-吡唑-5-甲醯胺基）丙烯酸（150mg，0.39mmol）和2-胺基乙腈鹽酸鹽（40mg，0.44mmol）的DCM（15mL）溶液中添加DIPEA（255mg，2.0mmol）。在0℃攪拌10分鐘後，加入T 3P（50%在EA中，753mg，1.2mmol）並將混合物在室溫攪拌4小時。在負壓下移除溶劑且殘餘物通過Combi-flash（PE/EA＝0～50％）純化以得到呈白色固體的化合物15（35.7mg，22％）。對所得化合物進行質譜分析，測試結果如下：Mass（m/z）：419.2[M+H] +。1H NMR（400MHz，DMSO-d 6）δ 8.89-8.75（m，2H），7.73-7.62（m，2H），7.43-7.28（m，2H），6.47（s，1H），5.10-5.01（m，1H），4.28-4.13（m，3H），3.54（dd，J=15.6，5.2Hz，1H），3.37（s，1H），3.30（s，1H），1.86-1.77（m，1H）），1.03-0.76（m，6H），0.59-0.50（m，2H）。 實施例 3.16 ：製備化合物 16 （（ S ） -N- （ 3- （苯並 [d] 㗁唑 -2- 基） -1- （（ 1- 氰基環丙基）胺基） -1- 氧代丙烷 -2- 基） -1- 環丙基 -3- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 甲基醯胺）
圖29是根據本發明的一些實施例的製備化合物16的示例性步驟的示意圖。
步驟 1（S）-3-（苯並[d]㗁唑-2-基）-2-（1-環丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺基）丙酸乙酯的製備
在（S）-2-胺基-3-（苯並[d]㗁唑-2-基）丙酸乙酯（190mg，0.81mmol）和DIPEA（410mg，4.06mmol）的DCM（5mL）溶液中加入1-環丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-碳醯氯（150mg，0.81mmol）。將反應混合物在25℃下攪拌16小時。在負壓下濃縮混合物以製備呈黃色油狀的粗產物（210mg，54％）。對所得化合物進行質譜分析，測試結果如下：Mass（m/z）：383.1[M+H] +。
步驟 2（S）-3-（苯並[d]㗁唑-2-基）-2-（1-環丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺基）丙酸的製備
將（S）-3-（苯並[d]㗁唑-2-基）-2-（1-環丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺基）丙酸乙酯（230mg，0.6mmol）的THF（2mL）溶液和1N LiOH（2mL）溶液在25℃下處理2小時。完成後，將混合物真空濃縮。將殘餘物在水（10mL）中溶解並用1N氯化氫溶液將pH調節至7並用乙酸乙酯（10mL 2）萃取。複合有機層用鹽水（10mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空下濃縮以得到呈黃色油狀的產物（140mg，52.56％）。對所得化合物進行質譜分析，測試結果如下：Mass（m/z）：355.1[M+H] +。
步驟 3（S）-N-（3-（苯並[d]㗁唑-2-基）-1-（（1-氰基環丙基）胺基）-1-氧丙基-2-基）-1-環丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺的製備
將（S）-3-（苯並[d]㗁唑-2-基）-2-（1-環丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺基）丙酸溶液（140mg，0.39mmol）、1-胺基環丙烷-1-腈（70mg，0.59mmol）、T 3P（EA中的50%，754mg，2.379mmol）和DIPEA（255mg，1.97mmol）的DCM（5mL）溶液在25℃下攪拌16小時。殘餘物用NaHCO 3（10mL）稀釋並用DCM（10mL 2）萃取。將複合有機層用鹽水（10mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並真空濃縮，殘餘物通過製備型HPLC[Gemini-C18，150×21.2mm，5um；ACN-H 2O（0.1% TFA），30-50]，得到白色固體化合物16（38.4mg，22%）。對所得化合物進行質譜分析，測試結果如下：Mass（m/z）：419.1[M+H] +。1H NMR（400MHz，DMSO-d 6）δ 8.05（s，1H），7.67-7.46（m，2H），7.45-7.30（m，2H），4.98（dd，J=7.8，6.2Hz，1H），3.62-3.46（m，2H），3.37（dd，J=15.4，7.8Hz，1H），3.28（dt，J=3.2，1.6Hz，3H），1.44（dd，J=6.2，3.4Hz，2H），1.15（dd，J=18.2，1.6Hz，2H），1.02-0.99（m，4H）。 實施例 3.17 ：製備化合物 17 （（ S ） -N- （ 1- （（ 1- 氰基環丙基）胺基） -3- （ 5 ， 6- 二氟苯並 [d] 㗁唑 -2- 基） -1- 氧代丙烷 -2- 基）） -1- 環丙基 -3- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 甲醯胺）
圖30是根據本發明的一些實施例的製備化合物17的示例性步驟的示意圖。
按照常規步驟A，基於2-胺基-4，5-二氟苯酚得到淺黃色固體（S）-2-胺基-N-（1-氰基環丙基）-3-（5，6-二氟苯並[d]㗁唑-2-基）丙醯胺。對所得化合物進行質譜分析，測試結果如下：Mass（m/z）：306.8[M+H] +。
按照常規步驟B-1，從（S）-2-胺基-N-（1-氰基環丙基）-3-（5，6-二氟苯並[d]㗁唑-2-基）丙醯胺（83mg）獲得白色固體（10mg，8%）的化合物17。對所得化合物進行質譜分析，測試結果如下：Mass（m/z）：454.8[M+H] +。1H NMR（400MHz，MeOD）δ 8.10（s，1H），7.61（ddd，J=17.4，9.6，7.2Hz，2H），5.02（d，J=6.2Hz，1H），3.61（d，J=5.4Hz，1H），3.55（dd，J=15.4，6.2Hz，1H），3.40（dd，J=15.6，7.8Hz，1H），2.33（s，3H），1.50（d，J=2.2Hz），2H），1.23（dd，J=8.2，2.2Hz，2H），1.06（d，J=5.6Hz，4H）。 實施例 3.18 ：製備化合物 18 （（ S ） -N- （ 3- （苯並 [d] 㗁唑 -2- 基） -1- （（ 1- 氰基環丙基）胺基） -1- 氧代丙烷 -2- 基） -1- 環丙基 -3- （三氟甲基） -1H- 吡唑 -4- 甲醯胺）
圖31是根據本發明的一些實施例的製備化合物18的示例性步驟的示意圖。
按照常規步驟B-2，基於（S）-2-胺基-3-（苯並[d]㗁唑-2-基）-N-（1-氰基環丙基）丙醯胺（81mg），得到白色固體化合物18（38mg，22%）。對所得化合物進行質譜分析，測試結果如下：Mass（m/z）：473.1[M+H] +。1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δ 8.24（s，1H），7.60（s，1H），7.54（d，J=0.8Hz，1H），7.39-7.27（m，2H），4.97（d，J=1.0Hz，1H），3.80-3.67（m，1H），3.49（d，J=6.4Hz，1H），3.40（d，J=7.8Hz，1H），1.44（d，J=3.0Hz），2H），1.18-1.04（m，6H）。 實施例 3.19 ：製備化合物 19 （（ S ） -N- （ 3- （苯並 [d] 㗁唑 -2- 基） -1- （（ 1- 氰基環丙基）胺基） -1- 氧代丙烷 -2- 基） -1- 環丙基 -3- （二氟甲基） -1H- 吡唑 -4- 甲醯胺）
圖32是根據本發明的一些實施例的製備化合物19的示例性步驟的示意圖。
按照常規步驟B-2，基於（S）-2-胺基-3-（苯並[d]㗁唑-2-基）-N-（1-氰基環丙基）丙醯胺（50mg），得到白色固體化合物19（14.5mg，17%）。對所得化合物進行質譜分析，測試結果如下：Mass（m/z）：4 55.1[M+H] +。1H NMR（400MHz，DMSO-d 6）δ 8.22（s，1H），7.62-7.51（m，2H），7.38-7.29（m，2H），7.02（t，J=54.0Hz，1H），4.99（s，1H），3.76-3.68（m，1H），3.50（d，J=6.2Hz，1H），3.40（d，J=7.8Hz，1H），1.44（s，2H），1.19-1.02（m，6H）。 實施例 3.20 ：製備化合物 20 （（ S ） -3- （叔丁基） -N- （ 3- （ 7- 氯基苯並 [d] 㗁唑 -2- 基） -1- （（ 1- 氰基環丙基）胺基） -1- 氧代丙烷 -2- 基） -1- 環丙基 -1H- 吡唑 -5- 甲醯胺）
圖33是根據本發明的一些實施例的製備化合物20的示例性步驟的示意圖。
按照常規步驟B-3，基於（2S）-2-胺基-3-（7-氯-5-氟-1,3-苯並㗁唑-2-基）-N-（1-氰基環丙基）丙醯胺（200mg），得到白色固體化合物20（37mg，19%）。對所得化合物進行質譜分析，測試結果如下：Mass（m/z）：495.2[M+H] +。1H NMR（400MHz，MeOD）δ 7.58（dd，J=7.8，1.2Hz，1H），7.39（dd，J=8.0，1.2Hz，1H），7.33（t，J=7.8Hz，1H），6.62（s，1H），5.05（dd，J=8.6，5.6Hz，1H），3.98-3.91（m，1H），3.62（dd，J=15.6，5.8Hz，1H），3.45（dd，J=15.4，8.6Hz，1H），1.49（t，J=5.6Hz，2H），1.28（s，1H），1.25（s，9H），1.23（d，J=2.6Hz，1H），1.06（dd，J=6.4，3.8Hz，1H），1.00-0.95（m，1H），0.92-0.82（m，2H）。 實施例 3.21 ：製備化合物 3.21 （（ S ） -3- （叔丁基） -N- （ 3- （ 7- 氯 -5- 氟苯並 [d] 㗁唑 -2- 基） -1- （（ 1- 氰基環丙基）胺基） -1- 氧代丙烷 -2- 基） -1- 環丙基 -1H- 吡唑 -5- 甲醯胺）
圖34是根據本發明的一些實施例的製備化合物21的示例性步驟的示意圖。
按照常規步驟A，基於2-胺基-6-氯-4-氟苯酚得到黃色油狀物（2S）-2-胺基-3-（7-氯-5-氟-1,3-苯並㗁唑-2-基）-N-（1-氰基環丙基）丙醯胺。對所得化合物進行質譜分析，測試結果如下：Mass（m/z）：323.2[M+H] +。
按照常規步驟B-3，基於（2S）-2-胺基-3-（7-氯-5-氟-1,3-苯並㗁唑-2-基）-N-（1-氰基環丙基）丙醯胺（49mg）得到白色固體化合物21（4.7mg，3%）。對所得化合物進行質譜分析，測試結果如下：Mass（m/z）：513.0[M+H] +。1H NMR（400MHz，DMSO-d 6）δ 9.12（s，1H），8.80（d，J=8.0Hz，1H），7.64（dd，J=8.4，2.2Hz，1H），7.55（dd，J=9.4，2.0Hz，1H），6.69（s，1H），4.92（d，J=5.8Hz，1H），4.19（dd，J=7.4，3.8Hz，1H），3.53（dd，J=15.4，5.4Hz，1H），1.48（t，J=4.1Hz，2H），1.37-1.08（m，12H），1.04（dd，J=10.0，6.2Hz，1H），0.94（dd，J=9.8，5.8Hz，1H），0.90-0.75（m，2H）。 實施例 3.22 ：製備化合物 22 （（ S ） -3- （叔丁基） -N- （ 3- （ 7- 氯 -5- 氟苯並 [d] 㗁唑 -2- 基） -1- （（ 1- 氰基環丙基）胺基） -1- 氧代丙烷 -2- 基） -1- （氧雜環丁烷 -3- 基） -1H- 吡唑 -5- 甲醯胺）
圖35是根據本發明的一些實施例的製備化合物22的示例性步驟的示意圖。
按照常規步驟B-3，基於（2S）-2-胺基-3-（7-氯-5-氟-1,3-苯並㗁唑-2-基）-N-（1-氰基環丙基）丙醯胺（100mg），得到白色固體化合物22（6mg，4%）。對所得化合物進行質譜分析，測試結果如下：Mass（m/z）：529.2[M+H] +。1H NMR（400MHz，DMSO-d 6）δ 9.15（s，1H），8.96（d，J=4.8Hz，1H），7.65-7.55（m，2H），6.85（s，1H），5.88-5.79（m，1H），4.75-4.95（m，5H），3.55-3.48（m，1H），1.55-1.42（m，2H），1.38-1.55（m，10H），1.19-1.05（m，2H）。 實施例 3.23 ：製備化合物 23 （（ S ） -N- （ 3- （ 4- （ 1H- 吡唑 -4- 基）苯並 [d] 㗁唑 -2- 基） -1- （（ 1- 氰基環丙基）胺基） -1- 氧代丙烷 -2- 基） -3- 氯苯甲醯胺）
圖36是根據本發明的一些實施例的製備化合物23的示例性步驟的示意圖。
步驟 1叔丁基（S）-4-（2-（2-（（叔丁氧基羰基）胺基）-3-乙氧基-3-氧丙基）苯並[d]㗁唑-4-基）-1H-吡唑-1羧酸鹽的製備
將（S）-3-（4-溴苯並[d]㗁唑-2-基）-2-（（叔丁氧基羰基）胺基）丙酸乙酯溶液（450mg，1.09mmol）、叔丁基4-（4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基）-1H-吡唑-1-羧酸鹽（384mg，1.31mmol）、Pd（dppf）Cl 2（70.65mg，0.10mmol）、Na 2CO 3（231mg，2.18mmol）的1,4-二㗁烷/H2O（12mL/2mL）溶液的混合物在90℃下攪拌1小時。將反應混合物用水淬滅並用EA（60mL 3）萃取。複合有機層經Na 2SO 4乾燥並真空濃縮得到粗產物，其通過急速層析法純化（DCM中的MeOH，2%至10%）以獲得白色固體產物（200mg，74%）。對所得化合物進行質譜分析，測試結果如下：Mass（m/z）：501.1[M+H] +。
步驟 2（S）-3-（4-（1-（叔丁氧基羰基）-1H-吡唑-4-基）苯並[d]㗁唑-2-基）-2-（（叔丁氧基羰基）胺基）丙酸的製備
將叔丁基（S）-4-（2-（2-（（叔丁氧基羰基）胺基）-3-乙氧基-3-氧丙基）苯並[d]㗁唑-4-基）-1H-吡唑-1-羧酸鹽（350mg，0.7mmol）、LiOH（19.06mg，0.80mmol）的THF/H 2O（15mL/4mL）溶液在25℃下攪拌1小時。用水淬滅反應混合物並用EA（60mL 3）萃取。複合有機層經Na 2SO 4乾燥並在真空下濃縮以得到淡黃色固體產物（280mg，85％）。對所得化合物進行質譜分析，測試結果如下：Mass（m/z）：473.1[M+H] +。
步驟 3叔丁基（S）-4-（2-（2-（（叔丁氧基羰基）胺基）-3-（（1-氰基環丙基）胺基）-3-氧丙基）苯並[d]㗁唑-4-基）-1H-吡唑-1-甲酸酯的製備
將（S）-3-（4-（1-（叔丁氧基羰基）-1H-吡唑-4-基）苯並[d]㗁唑-2-基）-2-（（叔丁氧基羰基）胺基）丙酸（280mg，0.59mmol）、A-5（84mg，0.71mmol）、DIPEA（228mg，1.77mmol）和T3P（EA中50%，402mg，0.63mmol）的DCM（5mL）溶液在N 2下於25℃攪拌3小時。用水淬滅反應混合物並用DCM（30mL 3）萃取。複合有機層經Na 2SO 4乾燥並在真空下濃縮以得到粗產物，其通過急速層析法純化（DCM中的MeOH，2%至10%）以獲得白色固體產物（130mg，41%）。對所得化合物進行質譜分析，測試結果如下：Mass（m/z）：537.1[M+H] +。
步驟 4（S）-3-（4-（1H-吡唑-4-基）苯並[d]㗁唑-2-基）-2-胺基-N-（1-氰基環丙基）丙醯胺的製備
將叔丁基（S）-4-（2-（2-（（叔丁氧基羰基）胺基）-3-（（1-氰基環丙基）胺基）-3-氧丙基）苯並[d]㗁唑-4-基）-1H-吡唑-1-甲酸酯（130mg，0.24mmol）加入FA（2mL）中，在25℃下攪拌3小時。負壓濃縮混合物，得到殘餘物。殘餘物用飽和NaHCO 3溶液淬滅並用EtOAc（60mL 3）萃取。複合有機層經Na 2SO 4乾燥並在真空下濃縮以得到呈淡黃色固體狀的粗產物（30mg，37％）。對所得化合物進行質譜分析，測試結果如下：Mass（m/z）：437.1[M+H] +。
步驟 5（S）-N-（3-（4-（1H-吡唑-4-基）苯並[d]㗁唑-2-基）-1-（（1-氰基環丙基）胺基）-1-氧代丙烷-2-基）-3-氯苯甲醯胺的製備
將（S）-3-（4-（1H-吡唑-4-基）苯並[d]㗁唑-2-基）-2-胺基-N-（1-氰基環丙基）丙醯胺（30mg，0.09mmol）和K 2CO 3（24.66mg，0.18mmol）的EA（2mL）和H 2O（3mL）溶液中逐滴添加3-氯苯甲醯氯（18.73mg，0.11mmol）的EA（0.5mL）溶液。添加後，將反應混合物在25℃下攪拌0.5小時。然後將反應混合物用水淬滅並用EA（20mL 3）萃取。複合有機層經Na 2SO 4乾燥並真空濃縮得到粗產物，其通過製備型HPLC[（Gemini-C18，150 21.2mm，5um；ACN-H 2O（0.1%FA））；15%-95%）]純化粗產物得到白色固體化合物23（4.1mg，10%）。對所得化合物進行質譜分析，測試結果如下：Mass（m/z）：475.1[M+H] +。1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δ 13.18（s，1H），9.15（s，1H），9.10（d，J=7.8Hz，1H），8.43（s，2H），8.19-8.12（m，1H），7.86（s，1H），7.76（d，J=8.0Hz，1H），7.64（d，J=6.7Hz，1H），7.58（d，J=9.1Hz，1H），7.45（s，1H），7.31（t，J=7.8Hz，1H），5.06（d，J=4.1Hz，1H），3.55（d，J=4.2Hz，1H），3.45（s，1H），1.47（m，2H），1.17-1.06（m，2H）。 實施例 3.24 ：製備化合物 24 （（ S ） -3- 氯 -N- （ 1- （（ 1- 氰基環丙基）胺基） -3- （ 6- （ 4- 甲基哌 𠯤 -1- 基）苯並 [d] 㗁唑 -2- 基） -1- 氧代丙烷 -2- 基）丙醯胺）
圖37是根據本發明的一些實施例的製備化合物24的示例性步驟的示意圖。
步驟 1（S）-2-（（叔丁氧基羰基）胺基）-3-（6-（4-甲基哌𠯤-1-基）苯並[d]㗁唑-2-基）丙酸乙酯的製備
將（S）-3-（6-溴苯並[d]㗁唑-2-基）-2-（（叔丁氧羰基）胺基）丙酸乙酯（50mg，0.73mmol）、1-甲基哌𠯤（73mg，0.73mmol）、Cs 2CO 3（474.5mg，1.46mmol）和RuPhos-Pd-G2（57mg，0.073mmol）的甲苯（5mL）溶液在氮氣下於110℃攪拌18小時。將反應混合物冷卻至室溫，合併，真空濃縮得到粗產物。然後在矽膠上純化粗產物，用DCM中的MeOH（5％至10％）溶液洗脫，得到淺棕色油狀的所需產物（180mg，57％）。對所得化合物進行質譜分析，測試結果如下：Mass（m/z）：433.1[M+H] +。
步驟 2（S）-2-（（叔丁氧基羰基）胺基）-3-（6-（4-甲基哌𠯤-1-基）苯並[d]㗁唑-2-基）丙酸的製備
將（S）-2-（（叔丁氧基羰基）胺基）-3-（6-（4-甲基哌𠯤-1-基）苯並[d]㗁唑-2-基）丙酸乙酯溶液（160mg，0.37mmol）和Me 3SnOH（134mg，0.74mmol）的DCE（6mL）溶液在氮氣下被加熱至80℃並攪拌3小時。濃縮後，然後在矽膠上純化粗產物，用DCM中的MeOH（5％至10％）洗脫，得到淺棕色固體化合物（80mg，53.3％）。對所得化合物進行質譜分析，測試結果如下：Mass（m/z）：405.1[M+H] +。
步驟 3叔丁基（S）-（1-（（1-氰基環丙基）胺基）-3-（6-（4-甲基哌𠯤-1-基）苯並[d]㗁唑-2-基）-1-氧代丙烷-2-基）胺基甲酸酯的製備
將（S）-2-（（叔丁氧基羰基）胺基）-3-（6-（4-甲基哌𠯤-1-基）苯並[d]㗁唑-2-基）丙酸溶液（70mg，0.17mmol）、A-5（25mg，0.21mmol）、HATU（97mg，0.26mmol）和DIPEA（66mg，0.51mmol）的DMF（3毫升）溶液在氮氣下於25℃攪拌3小時。將反應混合物用水（10mL）淬滅並用EA（35mL 3）萃取。複合有機層經Na2SO4乾燥並濃縮至乾，然後在矽膠上純化，用在DCM中的MeOH（5%至10%）洗脫以獲得呈白色固體的所需產物（60mg，75%）。對所得化合物進行質譜分析，測試結果如下：Mass（m/z）：469.1[M+H] +。
步驟 4（S）-2-胺基-N-（1-氰基環丙基）-3-（6-（4-甲基哌𠯤-1-基）苯並[d]㗁唑-2-基）丙醯胺的製備
將叔丁基（S）-（1-（（1-氰基環丙基）胺基）-3-（6-（4-甲基哌𠯤-1-基）苯並[d]㗁唑-2-基）-1-氧代丙烷-2-基）胺基甲酸酯（60mg，0.13mmol）的FA（2mL）溶液在氮氣下於25℃攪拌5小時。在20℃下用氮氣將混合物吹乾。然後將殘餘物用飽和碳酸氫鈉鹼化並用EA（20mL 3）萃取。將複合有機層濃縮至乾，得到淺白色固體的所需產物（30mg，63.8％）。對所得化合物進行質譜分析，測試結果如下：Mass（m/z）：369.1[M+H] +。
步驟 5（S）-3-氯-N-（1-（（1-氰基環丙基）胺基）-3-（6-（4-甲基哌𠯤-1-基）苯並[d]㗁唑-2-基）-1-氧代丙烷-2-基）丙醯胺的製備
將（S）-2-胺基-N-（1-氰基環丙基）-3-（6-（4-甲基哌𠯤-1-基）苯並[d]㗁唑-2-基）丙醯胺（30mg，0.08mmol）的EA（3mL）溶液中加入K 2CO 3（22mg，0.16mmol）的水（0.5mL）溶液，然後逐滴滴加3-氯苯甲醯氯（14mg，0.08mmol）的EA（1mL）溶液，加完後，將反應混合物在25℃下攪拌1小時。反應混合物用水（5mL）淬滅並用EA（15mL 3）萃取。將複合有機層濃縮至乾，並將殘餘物通過製備型HPLC[（Gemini-C18，150 21.2mm，5um；ACN-H 2O（0.1%FA）；15%-95%）]純化至得到白色固體化合物24（4.9mg，12%）。對所得化合物進行質譜分析，測試結果如下：Mass（m/z）：507.1[M+H] +。1H NMR（400MHz，DMSO-d 6）δ 9.08（s，1H），9.00（d，J=7.9Hz，1H），7.89（t，J=1.8Hz，1H），7.78（d，J=7.8Hz，1H），7.64-7.59（m，1H），7.51（t，J=7.9Hz，1H），7.44（d，J=8.8Hz，1H），7.14（d，J=2.2Hz，1H），6.97（dd，J=8.8，2.3Hz，1H），4.94-4.88（m，1H），3.43（d，J=5.7Hz，1H），3.26（d，J=8.8Hz，1H），3.17-3.11（m，4H），2.48-2.43（m，4H），2.22（m，3H），1.46-1.47（m，2H），1.13-1.02（m，2H）。 實施例 3.25 ：製備化合物 25 （（ S ） -N- （ 1- （（氰甲基）胺基） -3- （ 6- （ 4- 甲基哌 𠯤 -1- 基）苯並 [d] 㗁唑 -2- 基） -1- 氧代丙烷 -2- 基） -1,3- 二環丙基 -1H- 吡唑 -5- 甲基醯胺）
圖38是根據本發明的一些實施例的製備化合物25的示例性步驟的示意圖。
步驟 1叔丁基（S）-（1-（（氰甲基）胺基）-3-（6-（4-甲基哌𠯤-1-基）苯並[d]㗁唑-2-基）-1-氧代丙烷-2-基）胺基甲酸酯的製備
在（S）-2-（（叔丁氧基羰基）胺基）-3-（6-（4-甲基哌𠯤-1-基）苯並[d]㗁唑-2-基）丙酸溶液（500mg，1.24mmol）的DMF（20mL）溶液中加入DIPEA（798mg，6.2mmol）、HATU（1410mg，3.72mmol）和2-胺基乙腈（114mg，1.86mmol），在室溫下攪拌2小時。反應完成後，將H 2O（30mL）加入到反應混合物中，然後用EA（30mL 3）萃取。複合有機層用鹽水（50mL 3）洗滌，然後用無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，溶液在真空下濃縮，殘餘物通過組合急速層析法（DCM/MeOH=0~10%）純化，得到黃色油狀產物叔丁基（S）-（1-（（氰甲基）胺基）-3-（6-（4-甲基哌𠯤-1-基）苯並[d]㗁唑-2-基）-1-氧代丙-2-基）胺基甲酸酯（310mg，56%）。對所得化合物進行質譜分析，測試結果如下：Mass（m/z）：442.9[M+H] +。
步驟 2（S）-2-胺基-N-（氰甲基）-3-（6-（4-甲基哌𠯤-1-基）苯並[d]㗁唑-2-基）丙醯胺的製備
將叔丁基（S）-（1-（（氰甲基）胺基）-3-（6-（4-甲基哌𠯤-1-基）苯並[d]㗁唑-2-基）-1-氧代丙烷-2-基）胺基甲酸酯（310mg，0.7mmol）的FA（5mL）溶液在室溫下攪拌3小時。將所得混合物用壓縮空氣吹乾，得到棕色油狀產物（S）-2-胺基-N-（氰甲基）-3-（6-（4-甲基哌𠯤-1-基）苯並[d]㗁唑-2-基）丙醯胺（160mg，66%）。對所得化合物進行質譜分析，測試結果如下：Mass（m/z）：343.1[M+H] +。
步驟 3（S）-N-（1-（（氰甲基）胺基）-3-（6-（4-甲基哌𠯤-1-基）苯並[d]㗁唑-2-基）-1-氧代丙烷-2-基）-1,3-二環丙基-1H-吡唑-5-甲醯胺的製備
按照常規步驟B-3，基於（S）-2-胺基-N-（氰甲基）-3-（6-（4-甲基哌𠯤-1-基）苯並[d]㗁唑-2-基）丙醯胺（70mg），得到白色固體化合物25（5mg，4%）。對所得化合物進行質譜分析，測試結果如下：Mass（m/z）：517.3[M+H] +。1H NMR（400MHz，MeOD）δ 7.55（d，J=8.8Hz，1H），7.26（d，J=2.2Hz，1H），7.12（dd，J=8.8，2.4Hz，1H），6.39（s，1H），5.16（dd，J=8.8，5.6Hz，1H），4.21（s，2H），3.93（ddd，J=11.2，7.4，4.0Hz，2H），3.62（dd，J=15.6，5.6Hz，2H），3.39（dd，J=15.4，8.8Hz，2H），3.00（s，3H），1.87（ddd，J=13.4，8.6，5.0Hz，1H），1.05（dd，J=9.0，4.8Hz，1H），0.98-0.78（m，6H），0.65（dt，J=6.2，4.2Hz，2H）。 實施例 3.26 ：製備化合物 26 （（ S ） -3- （叔丁基） -N- （ 1- （（ 1- 氰基環丙基）胺基） -3- （ 6- （ 4- 甲基哌 𠯤 -1- 基）苯並 [d] 㗁唑 -2- 基） -1- 氧代丙烷 -2- 基） -1- 環丙基 -1H- 吡唑 -5- 甲醯胺）
圖39是根據本發明的一些實施例的製備化合物26的示例性步驟的示意圖。
按照常規步驟B-3，基於（S）-2-胺基-N-（1-氰基環丙基）-3-（6-（4-甲基哌𠯤-1-基）苯並[d]㗁唑-2-基）丙醯胺（80mg），得到白色固體化合物26（14mg，11%）。對所得化合物進行質譜分析，測試結果如下：Mass（m/z）：559.3[M+H] +。1H NMR（400MHz，MeOD）δ 7.43（d，J=8.8Hz，1H），7.14（d，J=2.2Hz，1H），7.01（dd，J=8.8，2.4Hz，1H），6.50（s，1H），4.91（dd，J=8.2，6.0Hz，1H），3.88-3.79（m，1H），3.45（dd，J=15.4，6.2Hz，2H），3.29（d，J=8.2Hz，4H），2.83（s，3H），1.39（d，J=2.6Hz，2H），1.19（d，J=1.6Hz，2H），1.15（s，9H），1.14-1.09（m，2H），1.02-0.69（m，6H）。 實施例 3.27 ：製備化合物 27 （（ S ） -3- 氯 -N- （ 1- （（ 1- 氰基環丙基）胺基） -3- （ 6- （ 1- 甲基 -1,2,3,6- 四氫吡啶 -4- 基）苯並 [d] 㗁唑 -2- 基） -1- 氧代丙烷 -2- 基）丙醯胺）
圖40是根據本發明的一些實施例的製備化合物27的示例性步驟的示意圖。
在（S）-N-（3-（6-溴苯並[d]㗁唑-2-基）-1-（（1-氰基環丙基）胺基）-1-氧代丙烷-2-基）-3-氯苯甲醯胺（100mg，0.20mmol）的二㗁烷/H 2O（10：1，5mL）溶液中添加1-甲基-4-（4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基）-3,6-二氫-2H-吡啶（91mg，0.41mmol）、K 3PO 4（87mg，0.411mmol）和Pd（dppf）Cl2（15mg，0.02mmol）。將該溶液在N 2下於80℃攪拌2小時。過濾後，將溶液負壓濃縮，粗品經急速層析純化，得到白色固體目標產物27（18.6mg，17.27％）。 對所得化合物進行質譜分析，測試結果如下：Mass（m/z）：504.2[M+H] +。1H NMR（400MHz，DMSO-d 6）δ 9.09（s，1H），9.03（d，J=7.8Hz，1H），7.89（t，J=1.8Hz，1H），7.78（d，J=7.9Hz，1H），7.67（d，J=1.3Hz，1H），7.64-7.60（m，1H），7.58（d，J=8.3Hz，1H），7.52（d，J=7.9Hz，1H），7.43（dd，J=8.4，1.6Hz，1H），6.21（s，1H），4.96（dd，J=14.0，8.3Hz，1H），3.51-3.35（m，4H），3.02（d，J=3.0Hz，2H），2.57（d，J=4.8Hz，2H），2.28（s，3H），1.47（d，J=2.8Hz，2H），1.12-1.06（m，2H）。 實施例 3.28 ：製備化合物 28 （（ S ） -3- 氯 -N- （ 1- （（ 1- 氰基環丙基）胺基） -3- （ 6- （ 1- （ 2,2- 二氟乙基） -1,2,3,6- 四氫吡啶 -4- 基）苯並 [d] 㗁唑 -2- 基） -1- 氧代丙烷 -2- 基）丙醯胺）
圖41是根據本發明的一些實施例的製備化合物28的示例性步驟的示意圖。
在（S）-N-（3-（6-溴苯並[d]㗁唑-2-基））-1-（（1-氰基環丙基）胺基）-1-氧代丙烷-2-基）-3-氯苯甲醯胺（130mg，0.47mmol）的二㗁烷/H 2O（10/1，10mL）溶液中加入1-（2,2-二氟乙基）-4-（4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基）-1,2,3,6-四氫吡啶（84mg，0.57mmol）、K 3PO 4（113mg，0.94mmol）和Pd（dppf）Cl 2（20mg，0.05mmol）。將反應混合物在N 2下於100℃攪拌16小時。在負壓下除去溶劑並且通過組合急速層析法（DCM/MeOH＝0～10％）純化殘餘物以得到呈黃色固體產物28（35mg，13％）。對所得化合物進行質譜分析，測試結果如下：Mass（m/z）：554.2[M+H] +。1H NMR（400MHz，MeOD）δ 7.83（t，J=1.8Hz，1H），7.75-7.71（m，1H），7.62（d，J=1.4Hz，1H），7.58-7.53（m，2H）），7.49-7.43（m，2H），6.18（d，J=5.6Hz，1H），6.04（s，1H），5.05（dd，J=8.2，6.4Hz，1H），4.91（d，J=1.8Hz，1H），4.85（s，1H），3.59（dd，J=15.4，6.4Hz，1H），3.44（dd，J=15.4，8.2Hz，1H），3.33（d，J=3.4Hz，2H），2.95-2.86（m，4H），1.48（dd，J=5.2，2.2Hz，2H），1.19（dd，J=17.0，2.4Hz，2H）。 實施例 3.29 ：製備化合物 29 （（ S ） -3- （叔丁基） -N- （ 1- （（ 1- 氰基環丙基）胺基） -3- （ 6- （ 1- （ 2,2- 二氟乙基） -1,2,3,6- 四氫吡啶 -4- 基）苯並 [d] 㗁唑 -2- 基） -1- 氧代丙烷 -2- 基） -1- 環丙基 -1H- 吡唑 -5- 甲醯胺）
圖42是根據本發明的一些實施例的製備化合物29的示例性步驟的示意圖。
步驟 1（S）-N-（3-（6-溴苯並[d]㗁唑-2-基）-1-（（1-氰基環丙基）胺基）-1-氧代丙烷-2-基）-3-（叔丁基）-1-環丙基-1H-吡唑-5-甲醯胺的製備
在（2S）-2-胺基-3-（6-溴基-1,3-苯並㗁唑-2-基）-N-（1-氰基環丙基）丙醯胺（1.6g，4.58mmol）和5-叔丁基-2-環丙基吡唑-3-甲酸（954mg，4.58mmol）的DCM（20mL）溶液中加入T 3P（50%的EA溶液，5.83g，9.16mmol）和DIPEA（1.18g，9.16mmol）。將反應混合物在N2下於25℃攪拌3小時。將反應混合物濃縮並將殘餘物通過矽膠管柱層析法（PE：EA=1：1）純化以得到呈黃色固體的產物（1.3g，47％）。對所得化合物進行質譜分析，測試結果如下：Mass（m/z）：539.1 541.1[M+H] +。
步驟 2（S）-3-（叔丁基）-N-（1-（（1-氰基環丙基）胺基）-3-（6-（1-（2,2-二氟乙基）-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基）苯並[d]㗁唑-2-基）-1-氧代丙烷-2-基）-1-環丙基-1H-吡唑-5-甲醯胺的製備
在（2S）-3-（6-溴-1,3-苯並㗁唑-2-基）-2-[（5-叔丁基-2-環丙基吡唑-3-基）甲醯胺]-N-（1-氰基環丙基）丙醯胺（150mg，0.28mmol）、1-（2,2-二氟乙基）-4-（4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基）-3,6-二氫-2H-吡啶（114mg，0.42mmol）的二㗁烷（3mL）和H 2O（0.3mL）溶液中添加K 3PO 4（118mg，0.56mmol）和Pd（dppf）Cl 2（20mg，0.028mmol）。將反應混合物在N2下於90℃攪拌16小時。將反應混合物濃縮，殘餘物通過製備型HPLC[Gemini-C18 150 21.2mm，5um，流動相：ACN-H 2O（0.1% FA），梯度：20-40]純化，得到白色固體產物29（30mg，19%）。對所得化合物進行質譜分析，測試結果如下：Mass（m/z）：606.3[M+H] +。1H NMR（400MHz，DMSO-d 6）δ 9.13（s，1H），8.79（d，J=8.0Hz，1H），7.73（s，1H），7.62（d，J=8.2Hz，1H），7.47（d，J=8.4Hz，1H），6.69（s，1H），6.23（s，1H），4.99-4.88（m，1H），4.23-4.15（m，1H），3.49（dd，J=15.4，5.8Hz，1H），3.39-3.29（m，6H），3.09-2.56（m，4H），1.53-1.40（m，2H），1.24-1.17（m，9H），1.16-1.07（m，2H），1.06-1.01（m，1H），0.97-0.91（m，1H），0.87-0.78（m，2H）。 實施例 3.30 ：製備化合物 30 （（ S ） -3- 氯 -N- （ 1- （（ 1- 氰基環丙基）胺基） -3- （ 6- （ 4- 甲基 -2- 氧代哌 𠯤 -1- 基）苯並 [d] 㗁唑 -2- 基） -1- 氧代丙烷 -2- 基）丙醯胺）
圖43是根據本發明的一些實施例的製備化合物30的示例性步驟的示意圖。
在（S）-N-（3-（6-溴苯並[d]㗁唑-2-基）-1-（（1-氰基環丙基）胺基）-1-氧代丙烷-2-基）-3-氯苯甲醯胺（200mg，0.4mmol）的二㗁烷（10.0mL）混合物中加入K 2CO 3（113mg，0.8mmol）、4-甲基哌𠯤-2-酮（93mg，0.8mmol）、CuI（15mg，0.08mmol）和DMEDA（7mg，0.08mmol）。將反應混合物用N2脫氣並在110℃下攪拌16小時。負壓濃縮反應混合物，殘餘物通過製備型HPLC[Gemini-C18 150×21.2mm，5um；流動相：MeCN/H 2O（0.1%FA）；比例：10-25]純化得到所需產物化合物30（12mg，6％）。對所得化合物進行質譜分析，測試結果如下：Mass（m/z）：521.1[M+H] +。1H NMR（400MHz，MeOD）δ 7.84（t，J=1.8Hz，1H），7.75-7.72（m，1H），7.68（d，J=8.5Hz，1H），7.59（d，J=1.6Hz，1H），7.57-7.54（m，1H），7.45（t，J=7.8Hz，1H），7.29（dd，J=8.4，1.8Hz，1H），5.06（dd，J=8.2，6.2Hz），1H），3.79-3.76（m，2H），3.61（dd，J=15.4，6.2Hz，1H），3.47（dd，J=15.4，8.2Hz，1H），3.29（s，2H），2.89（t，J=5.4Hz，2H），2.44（s，3H），1.52-1.44（m，2H），1.26-1.16（m，2H）。 實施例 3.31 ：製備化合物 31 （（ S ） -N- （ 3- （苯並 [d] 噻唑 -2- 基） -1- （（ 1- 氰基環丙基）胺基） -1- 氧代丙烷 -2- 基） -3- 氯苯甲醯胺
圖44是根據本發明的一些實施例的製備化合物31的示例性步驟的示意圖。
步驟 1烯丙基（S）-2-（（（（9H-茀-9-基）甲氧基）羰基）胺基）-3-（苯並[d]噻唑-2-基）丙酸酯的製備
在（S）-3-（（（（9H-茀-9-基）甲氧基）羰基）胺基）-4-（烯丙氧基）-4-氧代丁酸（1g，2.53mmol）、（COCl）2（0.38g，3.0mmol）的DCM（25mL）溶液中添加1滴DMF，然後將反應混合物在N 2下於25℃攪拌2小時。然後在真空下除去溶劑以得到殘餘物，將殘餘物溶解在無水甲苯（15mL）中。然後，加入2-胺基苯硫酚（0.33g，2.6mmoL）和DIPEA（0.97g，7.5mmol）並將反應混合物加熱至40℃攪拌2小時。冷卻至室溫後，將反應混合物中的溶劑除去，然後用水（30mL）淬滅並用DCM（120mL 3）萃取。複合有機層經Na 2SO 4乾燥並在真空下濃縮以得到所需的粗產物，其通過急速層析法純化（PE中的EA，30%至50%）以得到白色固體產物（0.47g，32%）。對所得化合物進行質譜分析，測試結果如下：Mass（m/z）：485.1[M+H] +。
步驟 2（S）-2-（（（（（9H-茀-9-基）甲氧基）羰基）胺基）-3-（苯並[d]噻唑-2-基）丙烯酸的製備
在烯丙基（S）-2-（（（（9H-茀-9-基）甲氧基）羰基）胺基）-3-（苯並[d]噻唑-2-基）丙酸酯（470mg，0.96mmol）的DCM（12mL）溶液中加入苯基矽烷（215.43mg，2.9mmol），然後在氮氣保護下加入四（三苯基膦）鈀（559.23mg，0.48mmol）。添加後，將反應混合物在25℃下攪拌3小時。真空除去溶劑得到粗產物，通過急速層析法（DCM中的MeOH，2%～10%）純化得到淺色固體的所需產物（350mg，64.93%）。對所得化合物進行質譜分析，測試結果如下：Mass（m/z）：445.1[M+H] +。
步驟 3（9H-茀-9-基）甲基（S）-（3-（苯並[d]噻唑-2-基）-1-（（1-氰基環丙基）胺基）-1-氧代丙烷-2-基）胺基甲酸酯的製備
將（S）-2-（（（（9H-茀-9-基）甲氧基）羰基）胺基）-3-（苯並[d]噻唑-2-基）丙烯酸（350mg，0.78mmol）、1-胺基環丙烷-1-腈氯化氫（67.73mg，0.82mmol）、DIPEA（203.06mg，0.57mmol）和HATU（358.45mg，0.45mmol）的DMF（5mL）溶液在N 2下於25℃攪拌3小時。反應混合物用水淬滅並用EA（30mL 3）萃取。複合有機層經Na 2SO 4乾燥並真空濃縮得到粗產物，其通過急速層析法純化（DCM中的MeOH，2%至10%）以獲得白色固體產物（90mg，20%）。對所得化合物進行質譜分析，測試結果如下：Mass（m/z）：509.1[M+H] +。
步驟 4（S）-2-胺基-3-（苯並[d]噻唑-2-基）-N-（1-1-氰基環丙基）丙醯胺的製備
在（9H-茀-9-基）甲基（S）-（3-（苯並[d]噻唑-2-基）-1-（（1-氰基環丙基）胺基）-1-氧代丙烷-2-基）胺基甲酸酯（90mg，0.17mmol）的MeCN（5mL）的溶液中加入Et 2NH（1mL）。將反應混合物在N 2下於25℃攪拌3小時。負壓濃縮混合物得到殘餘物。殘餘物通過製備型HPLC[（Gemini-C18，150×21.2mm，5um；ACN-H 2O（0.1% FA）；15-90）]純化，得到白色固體的所需產物（95mg，54%）。對所得化合物進行質譜分析，測試結果如下：Mass（m/z）：287[M+H] +。
步驟 5（S）-N-（3-（苯並[d]噻唑-2-基）-1-（（1-氰基環丙基）胺基）-1-氧代丙烷-2-基）-3-氯苯甲醯胺的製備
在（S）-2-胺基-3-（苯並[d]噻唑-2-基）-N-（1-氰基環丙基）丙醯胺和DIPEA（16.25mg，0.12mmol）的DCM（1mL）溶液中加入滴加3-氯苯甲醯氯（7.7mg，0.04mmol）的DCM（0.5毫升）溶液。將反應混合物在25℃下攪拌0.5小時。然後將反應混合物用水淬滅並用DCM（20mL 3）萃取。複合有機層經Na 2SO 4乾燥並真空濃縮得到粗產物，其通過製備型HPLC[（Gemini-C18，150 21.2mm，5um；ACN-H 2O（0.1%FA））；15%-90%）]純化得到白色固體產物31（11.2mg，31%）。對所得化合物進行質譜分析，測試結果如下：Mass（m/z）：425.0[M+H] +。1H NMR（400MHz，DMSO-d 6）δ 8.63（d，J=6.4Hz，1H），8.24（s，1H），8.01-7.97（m，1H），7.92（t，J=1.8Hz，1H），7.88（d，J=7.8Hz，1H），7.80-7.77（m，1H），7.55-7.49（m，2H），7.41（m，2H），5.03（m，1H），3.83（m，1H），3.49-3.43（m，1H），1.53-1.47（m，2H），1.23-1.13（m，2H）。 實施例 3.32 ：製備化合物 32 （（ S ） -3- 氯 -N- （ 1- （（ 1- 氰基環丙基）胺基） -3- （ 1- 甲基 -1H- 苯並 [d] 咪唑 -2- 基） -1- 氧代丙烷 -2- 基）丙醯胺）
圖45是根據本發明的一些實施例的製備化合物32的示例性步驟的示意圖。
步驟 1（S）-2-（（叔丁氧基羰基）胺基）-3-（1-甲基-1H-苯並[d]咪唑-2-基）丙酸甲酯的製備
將（S）-3-（（叔丁氧基羰基）胺基）-4-甲氧基-4-氧代丁酸（1.3g，5.26mmol）、N 1-甲基苯-1,2-二胺（284mg，5.26mmol）、HOBt（858mg，6.31mmol）、EDCl（1.21g，6.31mmol）和Et 3N（1.59g，15.78mmol）的DCM（20mL）混合溶液在氮氣下於25℃攪拌18小時。反應混合物用15mL水淬滅並用DCM（30mL 3）萃取。複合有機層經Na 2SO 4乾燥並在真空下濃縮，在矽膠上純化（PE的EtOAc溶液，50%至100%）以得到淺棕色油狀的NH和NMe-醯胺的混合物。將該混合物（1.18mg，3.4mmol）加入AcOH（10mL）中在氮氣下加熱至60℃並攪拌18小時。將反應冷卻至室溫並除去溶劑得到殘餘物，將殘餘物用EtOAc（30mL）溶解並用飽和NaHCO 3（20mL）鹼化，分離有機層，水層用EtOAc（30mL 3）萃取。複合有機層用鹽水洗滌並經無水Na 2SO 4乾燥。過濾和濃縮後，然後在矽膠上純化粗產物，用EtOAc的石油醚（35％至100％）溶液洗脫，得到淺黃色油狀產物（700mg，62.5％）。對所得化合物進行質譜分析，測試結果如下：Mass（m/z）：334.1[M+H] +。
步驟 2（S）-2-（（叔丁氧基羰基）胺基）-3-（1-甲基-1H-苯並[d]咪唑-2-基）丙酸的製備
在（S）-2-（（叔丁氧基羰基）胺基）-3-（1-甲基-1H-苯並[d]咪唑-2-基）丙酸甲酯（500mg，1.50mmol）的THF（8mL）溶液中緩慢加入LiOH（72mg，3.0mmol）的水（1.5mL）溶液。添加後，將反應混合物攪拌5小時。然後將反應混合物用HCl（1M）酸化至pH=3並用EtOAc（30mL×3）萃取。複合有機層用鹽水洗滌並經無水Na 2SO 4乾燥。真空除去溶劑，得到淺棕色固體粗產物（330mg，69％）。對所得化合物進行質譜分析，測試結果如下：Mass（m/z）：320.1[M+H] +。
步驟 3（S）-（1-（（1-氰基環丙基）胺基）-3-（1-甲基-1H-苯並[d]咪唑-2-基）-1-氧代丙烷-2-基）胺基甲酸叔丁酯的製備
將（S）-2-（（叔丁氧基羰基）胺基）-3-（1-甲基-1H-苯並[d]咪唑-2-基）丙酸（330mg，1.03mmol）、A-5（147mg，1.24mmol）、HATU（471mg，1.24mmol）和DIPEA（401.7mg，3.09mmol）的DMF（5mL）溶液在氮氣下於25℃攪拌3小時。將反應混合物用水（10mL）淬滅並用EA（35mL 3）萃取。複合有機層經Na2SO4乾燥並濃縮至乾，然後在矽膠上純化，用（PE的EA溶液，30%至100%）洗脫以獲得白色堅硬的產物（250mg，63.4%）。對所得化合物進行質譜分析，測試結果如下：Mass（m/z）：384.1[M+H] +。
步驟 4（S）-2-胺基-N-（1-氰基環丙基）-3-（1-甲基-1H-苯並[d]咪唑-2-基）丙醯胺的製備
將叔丁基（S）-（1-（（1-氰基環丙基）胺基）-3-（1-甲基-1H-苯並[d]咪唑-2-基）-1-氧代丙烷-2-基）胺基甲酸酯（70mg，0.18mmol）的FA（2mL）溶液在氮氣下於25℃下攪拌5小時。在20℃下用氮氣將混合物吹乾。然後將殘餘物用飽和碳酸氫鈉鹼化並用EA（20mL 3）萃取。然後將複合有機層濃縮至乾，得到淺色固體產物（22mg，43％）。對所得化合物進行質譜分析，測試結果如下：Mass（m/z）：284.1[M+H] +。
步驟 5（S）-3-氯-N-（1-（（1-氰基環丙基）胺基）-3-（1-甲基-1H-苯並[d]咪唑-2-基）-1-氧代丙烷-2-基）丙醯胺的製備
在（S）-2-胺基-N-（1-氰基環丙基）-3-（1-甲基-1H-苯並[d]咪唑-2-基）丙醯胺（22mg，0.08mmol）和DIPEA（將20.64mg，0.16mmol）的DCM（2mL）溶液中逐滴加入3-氯苯甲醯氯（14mg，0.08mmol）的DCM（0.5mL）溶液，加入後，將反應混合物在25℃下攪拌1小時。將反應混合物用水（5mL）淬滅並用DCM（15mL 3）萃取。將複合有機層濃縮至乾，並將殘餘物通過製備型HPLC[（Gemini-C18，150 21.2mm，5um；ACN-H 2O（0.1%FA）；15%-95%）]純化得到白色固體狀產物化合物32（4.2mg，12.4%）。對所得化合物進行質譜分析，測試結果如下：Mass（m/z）：422.0[M+H] +。1H NMR（400MHz，DMSO-d 6）δ 9.01（s，1H），8.98（d，J=7.6Hz，1H），7.91（s，1H），7.79（d，J=7.9Hz，1H），7.61（d，J=9.0Hz，1H），7.51（t，J=7.8Hz，2H），7.17（m，2H），4.96（dd，J=14.3，7.6Hz，1H），3.78（s，3H），3.37（dd，J=16.5，6.6Hz，2H），1.47-1.36（m，2H），1.02（m，2H）。 實施例 3.33 ：製備化合物 33 （ S ） -N- （ 3- （ 6- 溴苯並 [d] 㗁唑 -2- 基） -1- （（ 1- 氰基環丙基）胺基） -1- 氧代丙烷 -2- 基） -3- （叔丁基） -1- 環丙基 -1H- 吡唑 -5- 甲醯胺
圖46是根據本發明的一些實施例的製備化合物33的示例性步驟的示意圖。
在（2S）-2-胺基-3-（6-溴基-1,3-苯並㗁唑-2-基）-N-（1-氰基環丙基）丙醯胺（1.6g，4.58mmol）和5-叔丁基-2-環丙基吡唑-3-甲酸（954mg，4.58mmol）的DCM（20mL）溶液中加入T3P（50%EA溶液，5.83g，9.16mmol）和DIEA（1.18g，9.16mmol）。將反應混合物在N2下於25℃攪拌3小時。將反應混合物濃縮並將殘餘物通過矽膠管柱層析法（PE：EA=1：1）純化以得到呈黃色固體狀的所需產物化合物33（1.3g，47％）。對所得化合物進行質譜分析，測試結果如下：Mass（m/z）：539.1 541.1[M+H] +。1H NMR（400MHz，DMSO-d 6）δ 9.17（s，1H），8.84（d，J=8.0Hz，1H），8.00（d，J=1.7Hz，1H），7.64（d，J=8.4Hz，1H），7.52（dd，J=8.4，1.8Hz，1H），6.68（s，1H），4.99-4.88（m，1H），4.26-4.13（m，1H），3.49（dd，J=15.4，5.8Hz，1H），3.34-3.29（m，1H），1.55-1.39（m，2H），1.20（s，9H），1.13-0.80（m，6H）。 實施例 3.34 ：製備化合物 34 （ S ） -N- （（ 3- （ 6- （ 6- 胺基吡啶 -3- 基）苯並 [d] 㗁唑 -2- 基） -1- （（ 1- 氰基環丙基）胺基） -1- 氧代丙烷 -2- 基） -3- （叔丁基） -1- 環丙基 -1H- 吡唑 -5- 甲醯胺
圖47是根據本發明的一些實施例的製備化合物34的示例性步驟的示意圖。
在（S）-N-（3-（6-溴苯並[d]㗁唑-2-基））-1-（（1-氰基環丙基）胺基）-1-氧代丙烷-2-基）-3-（叔丁基）-1-環丙基-1H-吡唑-5-甲醯胺（150mg，0.28mmol）\（6-胺基吡啶-3-基）硼酸（58mg，0.42mmol）的二㗁烷（3mL）和H 2O（0.3mL）溶液中加入K3PO4（118mg，0.56mmol）和Pd（dppf）Cl 2（20mg，0.028mmol）。將反應混合物在N2下於90℃攪拌10小時。將反應混合物濃縮並將殘餘物通過製備型TLC（DCM：MeOH＝20：1）純化，得到棕色固體狀所需產物化合物34（120mg，72％）。對所得化合物進行質譜分析，測試結果如下：Mass（m/z）：553.3[M+H] +。1H NMR（400MHz，DMSO-d 6）δ 9.08（s，1H），8.75（d，J=8.0Hz，1H），8.25（d，J=2.2Hz，1H），7.80（d，J=1.2Hz，1H），7.71（dd，J=8.6，2.4Hz，1H），7.62（d，J=8.2Hz，1H），7.50（dd，J=8.2，1.6Hz，1H），6.65（s，1H），6.49（d，J=8.6Hz，1H），6.07（s，2H），4.96-4.85（m，1H），4.21-4.13（m，1H），3.45（dd，J=15.6，5.8Hz），1H），3.30-3.24（m，1H），1.49-1.38（m，2H），1.16（s，9H），1.12-1.05（m，2H），1.01-0.96（m，1H），0.93-0.88（m，1H），0.83-0.76（m，2H）。 實施例 3.35 ：製備化合物 35 （ S ） -N- （ 1- （（氰甲基）胺基） -3- （ 6- （ 2- 甲基吡啶 -4- 基）苯並 [d] 㗁唑 -2- 基） -1- 氧代丙烷 -2- 基） -1- 環丙基 -3- （ 1- 甲基環丙基） -1H- 吡唑 -5- 甲醯胺
圖48是根據本發明的一些實施例的製備化合物35的示例性步驟的示意圖。
步驟 1N-[（1S）-2-（6-溴-1,3-苯並㗁唑-2-基）-1-[（氰甲基）胺基甲醯基]乙基]胺基甲酸叔丁酯的製備
在（2S）-3-（6-溴-1,3-苯並㗁唑-2-基）-2-{[（叔丁氧基）羰基]胺基}丙酸（（2.90g，7.5mmol）的DMF（30.0mL）溶液中加入2-胺基乙腈（0.69g，7.5mmol）、DIEA（（2.91g，22.5mmol）和HATU（5.70g，15mmol）。將反應在室溫下攪拌2小時。添加水（100mL）並用EA（100mL×3）萃取反應混合物。複合有機層用鹽水（100mL×3）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，並在負壓下濃縮。通過快速管柱（PE：EA=0-50%）純化殘餘物，得到白色固體狀的所需產物叔丁基N-[（1S）-2-（6-溴-1,3-苯並㗁唑-2-基）-1-[（氰基甲基）胺基甲醯基]乙基]胺基甲酸酯（2.7g，76%）。對所得化合物進行質譜分析，測試結果如下：Mass（m/z）：423.0[M+H] +。
步驟 2叔丁基（S）-（1-（（氰甲基）胺基）-3-（6-（2-甲基吡啶-4-基）苯並[d]㗁唑-2-基）-1-氧代丙烷-2-基）胺基甲酸酯的製備
在叔丁基（S）-（3-（6-溴苯並[d]㗁唑-2-基）-1-（（氰甲基）胺基）-1-氧代丙烷-2-基）胺基甲酸叔丁酯（1400mg，3.31mmol）的二㗁烷/H 2O（10/1，30mL）溶液中加入（2-甲基吡啶-4-基）硼酸（679mg，4.96mmol）、K 3PO 4（2103mg，9.92mmol），和1,1-雙（二苯基膦基）二茂鐵二氯化鈀（242mg，0.33mmol）。將反應混合物在N 2下於90℃攪拌16小時。在負壓下除去溶劑並通過組合急速層析法（PE/EA=0~80%）純化殘餘物以產生呈棕色固體狀的產物（840mg，58%）。對所得化合物進行質譜分析，測試結果如下：Mass（m/z）：436.1[M+H] +。
步驟 3（S）-2-胺基-N-（氰甲基）-3-（6-（2-甲基吡啶-4-基）苯並[d]㗁唑-2-基）丙醯胺的製備
在叔丁基（S）-（1-（（氰甲基）胺基）-3-（6-（2-甲基吡啶-4-基）苯並[d]㗁唑-2-基）-1-氧代丙烷-2-基）胺基甲酸酯（790mg，1.81mmol）的MeCN（15mL）溶液中添加TMSI（907mg，4.54mmol）。將反應混合物在N 2下於室溫攪拌0.5小時。將H 2O（50mL）加入到反應混合物中，然後通過使用飽和NaHCO 3調節至pH為8。並用EA（50mL×3）萃取。複合有機層用鹽水（30mL×2）洗滌，然後用無水Na 2SO 4乾燥以得到呈黃色固體的產物（550mg，58％）。對所得化合物進行質譜分析，測試結果如下：Mass（m/z）：336.2[M+H] +。
步驟 4（S）-N-（1-（（氰甲基）胺基）-3-（6-（2-甲基吡啶-4-基）苯並[d]㗁唑-2-基）-1-氧代丙烷-2-基）-1-環丙基-3-（1-甲基環丙基）-1H-吡唑-5-甲醯胺的製備
在（S）-2-胺基-N-（氰甲基）-3-（6-（2-甲基吡啶-4-基）苯丙[d]㗁唑-2-基）丙醯胺（130mg，0.39mmol）的DMF（10mL）溶液中添加2-環丙基-5-（1-甲基環丙基）吡唑-3-甲酸（80mg，0.39mmol），DIEA（250mg，1.94mmol）和HATU（370mg，1.16mmol）。將反應混合物在N 2下於室溫下攪拌2小時。反應完成後，將H 2O（30mL）加入到反應混合物中，然後用EA（30mL×3）萃取。複合有機層用鹽水（50mL×2）洗滌，然後用無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將溶液在真空下濃縮，並將殘餘物通過組合急速層析法（DCM/MeOH＝0～10％）純化，得到白色固體狀所需產物化合物35（140mg，68％）。對所得化合物進行質譜分析，測試結果如下：Mass（m/z）：523.9[M+H] +。1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δ 8.86（t，J=6.8Hz，2H），8.51（d，J=5.4Hz，1H），8.14（s，1H），7.78（s，2H），7.67（s，1H），7.58（d，J=5.2Hz，1H），6.61（s，1H），5.09（d，J=5.4Hz，1H），4.21（dd，J=7.6，3.8Hz，1H），4.17（dd，J=5.6，2.0Hz，2H），3.59（dd，J=15.6，5.4Hz，1H），3.42-3.36（m，1H），2.54（s，3H），1.33（s，3H），1.01（dd，J=6.3，3.8Hz，1H），0.91（dd，J=10.0，6.2Hz，1H），0.85-0.74（m，4H），0.68（dd，J=6.2，3.8Hz，2H）。 實施例 3.36 ：製備化合物 36 （ S ） -2- （（ 3- 溴苯基）磺醯胺基） -N- （氰甲基） -3- （ 6- （ 2- 甲基吡啶 -4- 基）苯並 [d] 㗁唑的製備 -2- 基）丙醯胺
圖49是根據本發明的一些實施例的製備化合物36的示例性步驟的示意圖。
在0℃下在（S）-2-胺基-N-（氰甲基）-3-（6-（2-甲基吡啶-4-基）苯並[d]㗁唑-2-基）丙醯胺（80mg，0.24mmol）的DCM（5mL）溶液中加入3-溴苯磺醯氯（60mg，0.24mmol）和TEA（73mg，0.72mmol）。將反應混合物在N 2下於室溫下攪拌3小時。濃縮所得混合物。通過製備型TLC（DCM/MeOH=20/1）純化殘餘物，得到白色固體狀所需產物化合物36（S）-2-（（3-溴苯基）磺醯胺基）-N-（氰甲基）-3-（6-（2-甲基吡啶-4-基）苯並[d]㗁唑-2-基）丙醯胺（20mg，15%）。對所得化合物進行質譜分析，測試結果如下：Mass（m/z）：554.0[M+H] +。1H NMR（400MHz，MeOD）δ 8.48（d，J=5.4Hz，1H），7.88-7.83（m，2H），7.74（dd，J=8.2，1.6Hz，1H），7.69-7.62（m，3H），7.59（d，J=5.4Hz，1H），7.42-7.38（m，1H），7.16（t，J=7.8Hz，1H），4.49（dd，J=9.6，5.0Hz，1H），4.14（s，2H），3.41（dd，J=15.4，5.0Hz，1H），3.21（dd，J=15.4，9.6Hz，1H），2.63（s，3H）。 實施例 3.37 ：製備化合物 37 （ S ） -2- （（ 3- 氯苯基）磺醯胺基） -N- （氰甲基） -3- （ 6- （ 2- 甲基吡啶 -4- 基）苯並 [d] 㗁唑 -2- 基）丙醯胺
圖50是根據本發明的一些實施例的製備化合物37的示例性步驟的示意圖。
在0℃下在（S）-2-胺基-N-（氰甲基）-3-（6-（2-甲基吡啶-4-基）苯並[d]㗁唑-2-基）丙醯胺（80mg，0.24mmol）的DCM（5mL）溶液中加入3-氯苯磺醯氯（50mg，0.24mmol）和TEA（73mg，0.72mmol）。將反應混合物在N 2下於室溫下攪拌3小時。濃縮所得混合物。通過製備型TLC（DCM/MeOH=20/1）純化殘餘物，得到白色固體狀所需產物化合物37（S）-2-（（3-氯苯基）磺醯胺基）-N-（氰甲基）-3-（6-（2-甲基吡啶-4-基）苯並[d]㗁唑-2-基）丙醯胺（30mg，20%）。對所得化合物進行質譜分析，測試結果如下：Mass（m/z）：510.0[M+H] +。1H NMR（400MHz，MeOD）δ 8.48（d，J=5.4Hz，1H），7.86（d，J=1.2Hz，1H），7.75-7.69（m，2H），7.66（d，J=8.4Hz，2H），7.60（dt，J=10.6，2.8Hz，2H），7.25（t，J=4.6Hz，2H），4.49（dd，J=9.4，5.0Hz，1H），4.13（s，2H），3.41（dd，J=15.4，5.0Hz，1H），3.21（dd，J=15.4，9.4Hz，2H），2.63（s，3H）。 實施例 3.38 ：製備化合物 38 （ S ） -N- （ 1- （（ 1- 氰基環丙基）胺基） -3- （ 6- （ 2- 甲基吡啶 -4- 基）苯並 [d] 㗁唑 -2- 基） -1- 氧代丙烷 -2- 基） -1- 環丙基 -3- （ 1- 甲基環丙基） -1H- 吡唑 -5- 甲醯胺
圖51是根據本發明的一些實施例的製備化合物38的示例性步驟的示意圖。
步驟 1（2S）-3-（6-溴-1,3-苯並㗁唑-2-基）-N-（1-氰基環丙基）-2-{[2-環丙基-5-（1-甲基環丙基）吡唑-3-基]甲醯胺}丙烯醯胺
在（2S）-2-胺基-3-（6-溴基-1,3-苯並㗁唑-2-基）-N-（1-氰基環丙基（454mg，1.30mmol）和2-環丙基-5-（1-甲基環丙基）吡唑-3-甲酸（295mg，1.43mmol）的DCM（10.0mL）溶液中加入DIEA（504mg，3.90mmol）和T 3P（50%在EA中，1.65g，2.60mmol）。將反應在室溫下攪拌16小時。用水（100mL）稀釋反應混合物並用EA（100mL×3）萃取。複合有機層用NaHCO 3（100mL×3）、鹽水（100mL）洗滌，用Na 2SO 4乾燥，並在負壓下濃縮。通過快速管柱（PE：EA=0-60%）純化殘餘物以得到白色固體的產物（2S）-3-（6-溴-1,3-苯並㗁唑-2-基）-N-（1-氰基環丙基））-2-{[2-環丙基-5-（1-甲基環丙基）吡唑-3-基]甲醯胺}丙醯胺（360mg，49%）。對所得化合物進行質譜分析，測試結果如下：Mass（m/z）：537.1[M+H] +。1H NMR（400MHz，MeOD）δ 7.83（d，J=1.6Hz，1H），7.54（dt，J=8.4，5.2Hz，2H），6.51（s，1H），5.04（dd，J=8.2，6.2Hz，1H），4.01-3.89（m，1H），3.59（dd，J=15.4，6.2Hz，1H），3.43（dd，J=15.4，8.2Hz，1H），1.57-1.46（m，2H），1.40（s，3H），1.23（td，J=12.6，4.6Hz，2H），1.11-1.05（m，1H），1.02-0.80（m，5H），0.70（q，J=4.0Hz，2H）.
步驟 2（S）-N-（1-（（1-氰基環丙基）胺基）-3-（6-（2-甲基吡啶-4-基）苯並[d]㗁唑-2-基）-1-氧代丙烷-2-基）-1-環丙基-3-（1-甲基環丙基）-1H-吡唑-5-甲醯胺的製備
在（S）-N-（3-（6-溴苯並[d]㗁唑-2-基）-1-（（1-氰基環丙基）胺基）-1-氧代丙烷-2-基）-1-環丙基-3-（1-甲基環丙基）-1H-吡唑-5-甲醯胺（300mg，0.56mmol）的二㗁烷/H 2O（10/1，15mL）溶液中添加（2-甲基吡啶-4-基）硼酸（77mg，0.56mmol）、K 3PO 4（237mg，1.12mmol）和1,1'-雙（二苯基膦基）二茂鐵二氯化鈀（45mg，0.06mmol）。將反應混合物在N2下於90°C攪拌16小時。濃縮所得混合物。通過製備型TLC（DCM/MeOH=20/1）純化殘餘物，得到白色固體狀所需產物化合物38（S）-N-（1-（（1-氰基環丙基）胺基）-3-（6-（2-甲基吡啶-4-基）苯並[d]㗁唑-2-基）-1-氧代丙烷-2-基）-1-環丙基-3-（1-甲基環丙基）-1H-吡唑-5-甲醯胺（208mg，68%）。對所得化合物進行質譜分析，測試結果如下：Mass（m/z）：550.2[M+H] +。1H NMR（400MHz，MeOD）δ 8.46（d，J=5.2Hz，1H），8.00（s，1H），7.76（d，J=0.9Hz，2H），7.65（s，1H），7.56（d，J=5.2Hz，1H），6.51（s，1H），5.15-5.01（m，1H），3.97-3.94（m，1H），3.65 3.60（m，1H），3.49-3.43（m，1H）），2.61（s，3H），1.50（d，J=3.0Hz，2H），1.38（s，3H），1.26-1.19（m，2H），1.09-1.02（m，1H），0.96-0.93（m，1H），0.90-0.79（m，4H），0.68（q，J=4.0Hz，2H）。 實施例 3.39 ：製備化合物 39 （ 2S ） -N- （ 1- 氰基環丙基） -2-{[2- 環丙基 -5- （ 1- 甲基環丙基）吡唑 -3- 基 ] 甲醯胺 }-3-{6-[6- （二甲胺基）吡啶 -3- 基 ]-1,3- 苯並㗁唑 -2- 基 } 丙醯胺
圖52是根據本發明的一些實施例的製備化合物39的示例性步驟的示意圖。
在（S）-N-（3-（6-溴苯並[d]㗁唑-2-基）-1-（（1-氰基環丙基）胺基）-1-氧代丙烷-2-基）-1-環丙基-3-（1-甲基環丙基）-1H-吡唑-5-甲醯胺（80mg，0.1489mmol）的二㗁烷/H 2O（10/1，2mL）溶液中添加（6-（二甲基胺基）吡啶-3-基）硼酸（37mg，0.223mmol）、K 3PO 4（63mg，0.297mmol）和1,1'-雙（二苯基膦基）二茂鐵二氯化鈀（7mg，0.089mmol）。將反應混合物在N 2下於90°C攪拌16小時。負壓除去溶劑，殘留物通過製備型HPLC [Gemini-C18，150×21.2mm，5um；ACN-H 2O（0.1%FA），25-50]純化得到白色固體狀所需產物化合物39（25mg，27%）。對所得化合物進行質譜分析，測試結果如下：Mass（m/z）：579.0 [M+H] +。1H NMR（400MHz，DMSO-d 6）δ 9.12（s，1H），8.77（d，J=7. 8Hz，1H），8.48（d，J=2. 2Hz，1H），7.90（s，1H），7.68（d，J=8. 2Hz，1H），7.59（d，J=8.2Hz，1H），6.75（d，J=8.6Hz，1H），6.61（s，1H），4.94（dd，J=14. 0，8.2Hz，1H），4.24-4.12（m，1H），3.48（dd，J=15.4，5. 6Hz，1H），3.07（d，J=9.8Hz，6H），1.48（d，J=2. 4Hz，2H），1.34（s，3H），1.23（s，1H），1.11（q，J=10. 6Hz，2H），1.04-0.97（m，1H），0.97-0.89（m，1H），0.8 5-0.77（m，4H），0.68（dd，J=6.0，3.8Hz，2H）。 實施例 3.40 ：製備化合物 40 （ S ） -N- （ 1- （（ 1- 氰基環丙基）胺基） -3- （ 6- （ 1- （ 2,2- 二氟乙基） -1,2,3,6- 四氫吡啶 -4- 基）苯並 [d] 㗁唑 -2- 基） -1- 氧代丙烷 -2- 基） -1- 環丙基 -3- （ 1- 甲基環丙基） -1H- 吡唑 -5- 甲醯胺
圖53是根據本發明的一些實施例的製備化合物40的示例性步驟的示意圖。
在（S）-N-（3-（6-溴苯並[d]㗁唑-2-基）-1-（（1-氰基環丙基）胺基）-1-氧代丙烷-2-基）-1-環丙基-3-（1-甲基環丙基）-1H-吡唑-5-甲醯胺（100mg，0.18mmol）的二㗁烷/H 2O（10/1，10mL）溶液中添加1-（2,2-二氟乙基）-4-（4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基）-1,2,3,6-四氫吡啶（51mg，0.18mmol），K 3PO 4（76毫克，0.36mmol）和1,1’-雙（二苯基膦基）二茂鐵二氯化鈀（16mg，0.02mmol）。將反應混合物在N 2下於90°C下攪拌16小時。濃縮所得混合物。通過製備型TLC（DCM/MeOH=10/1）純化殘餘物，得到白色固體狀所需產物化合物40（S）-N-（1-（（1-氰基環丙基）胺基）-3-（6-（1-（2,2-二氟乙基）-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基）苯並[d]㗁唑-2-基）-1-氧代丙烷-2-基）-1-環丙基-3-（1-甲基環丙基）-1H-吡唑-5-甲醯胺（8mg，7%）。對所得化合物進行質譜分析，測試結果如下：Mass（m/z）：604.1[M+H] +。1H NMR（400MHz，MeOD）δ 7.64（s，1H），7.59（d，J=8.4Hz，1H），7.49（d，J=8.4Hz，1H），6.51（s，1H），6.20（d，J=4.2Hz，1H），5.99（dt，J=55.8，4.2Hz，1H），5.04（dd，J=8.2，6.2Hz，1H），3.94（td，J=7.4，3.8Hz，1H），3.59（dd，J=15.2，6.2Hz，1H），3.43（dd，J=15.2，8.4Hz，1H），3.37-3.34（m，2H），2.99-2.87（m，3H），2.65（s，2H），1.49（t，J=8.2Hz，2H），1.40（s，3H），1.31（s，1H），1.30-1.15（m，2H），1.06（dt，J=8.2，5.2Hz），1H），1.00-0.77（m，5H），0.70（q，J=3.8Hz，2H）。 實施例 3.41 ：製備化合物 41 （ 2S ） -N- （ 1- 氰基環丙基） -2-{[2- 環丙基 -5- （ 1- 甲基環丙基）吡唑 -3- 基 ] 甲醯胺 }-3-[6- （ 6- 乙醯胺基吡啶 -3- 基） -1,3- 苯並㗁唑 -2- 基 ] 丙醯胺
圖54是根據本發明的一些實施例的製備化合物41的示例性步驟的示意圖。
步驟 1（S）-N-（3-（6-（6-胺基吡啶-3-基）苯並[d]㗁唑-2-基）-1-（（1-氰基環丙基）胺基）-1-氧代丙烷-2-基）-1-環丙基-3-（1-甲基環丙基）-1H-吡唑-5-甲醯胺
在（S）-N-（3-（6-溴苯並[d]㗁唑-2-基）-1-（（1-氰基環丙基）胺基）-1-氧代丙烷-2-基）-1-環丙基-3-（1-甲基環丙基）-1H-吡唑-5-甲醯胺（300mg，0.56mmol）的二㗁烷/H 2O（10/1，15mL）的溶液中添加（6-胺基吡啶-3-基）硼酸（77mg，0.56mmol）、K 3PO 4（237mg，1.12mmol）和1,1’-雙（二苯基膦基）二茂鐵二氯化鈀（45mg，0.06mmol）。將反應混合物在N 2下於90°C下攪拌16小時。濃縮所得混合物。殘餘物通過製備型TLC（DCM：MeOH＝10：1）純化以得到呈白色固體的產物（140mg，45％）。對所得化合物進行質譜分析，測試結果如下：Mass（m/z）：551.0 [M+H] +。1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δ 9.12（s，1H），8.76（d，J=8.0Hz，1H），8.29（d，J=2.4Hz，1H），7.85（s，1H），7.77（dd，J=8.6，2.4Hz，1H），7.66（d，J=8.2Hz，1H），7.54（dd，J=8.4，1.4Hz，1H），6.61（s，1H），6.55（d，J=8.6Hz，1H），6.17（s，2H），4.93（dd，J=14.2，8.4Hz，1H），4.26-4.12（m，1H），3.48（dd，J=15.6，5.8Hz），1H），3.29（s，1H），1.51-1.44（m，2H），1.34（s，3H），1.12-1.07（m，2H），1.04-0.98（m，1H），0.95-0.89（m，1H），0.88-0.75（m，4H）。
步驟 2（2S）-N-（1-氰基環丙基）-2-{[2-環丙基-5-（1-甲基環丙基）吡唑-3-基]甲醯胺}-3-[6-（6-乙醯胺基吡啶-3-基）-1,3-苯並㗁唑-2-基]丙醯胺的製備
在（2S）-3-[6-（6-胺基吡啶-3-基）-1,3-苯並㗁唑-2-基]-N-（1-氰基環丙基）-2-{[2-環丙基]-5-（1-甲基環丙基）吡唑-3-基]甲醯胺基}丙烯醯胺（45mg，0.081mmol）的吡啶（1mL）溶液中加入乙醯乙酸脂（16mg，0.163mmol）。將反應在N 2下於室溫攪拌18小時。負壓除去溶劑，殘留物通過製備型HPLC[Gemini-C18，150×21.2mm，5um；ACN-H 2O（0.1%FA），15-40]得到白色固體狀所需產物化合物41（15mg，29%）。對所得化合物進行質譜分析，測試結果如下：Mass（m/z）：593.0 [M+H] +。1H NMR（400MHz，DMSO-d 6）δ 10.58（s，1H），9.08（s，1H），8.73（d，J=8.0Hz，1H），8.65（d，J=1.8Hz，1H），8.11（d，J=2.4Hz，2H），8.00（d，J=1.4Hz，1H），7.67（dt，J=8.4，5.0Hz，2H），6.57（s，1H），4.91（td，J=8.2，5.8Hz，1H），4.26-4.04（m，1H），3.51-3.42（m，1H），3.30（dd，J=15.6，8.8Hz，1H），2.08（s，3H），1.47-1.41（m，2H），1.30（m，3H），1.23-1.19（m，3H），1.14-1.02（m，2H），0.99-0.94（m，1H），0.91-0.86（m，1H），0.84-0.72（m，5H），0.64（dd，J=6.2，3.8Hz，2H）。 實施例 3.42 ：製備化合物 42 （ S ） -N- （ 1- （（ 1- 氰基環丙基）胺基） -3- （ 6- （ 6- 甲基吡啶 -3- 基）苯並 [d] 㗁唑 -2- 基） -1- 氧代丙烷 -2- 基） -1- 環丙基 -3- （ 1- 甲基環丙基） -1H- 吡唑 -5- 甲醯胺
圖55是根據本發明的一些實施例的製備化合物42的示例性步驟的示意圖。
在（S）-N-（3-（6-溴苯並[d]㗁唑-2-基）-1-（（1-氰基環丙基）胺基）-1-氧代丙烷-2-基）-1-環丙基-3-（1-甲基環丙基）-1H-吡唑-5-甲醯胺（150mg，0.28mmol）的二㗁烷/H 2O（10：1，10mL）溶液中添加（6-甲基吡啶-3-基）硼酸（57mg，0.42mmol）、K 3PO 4（118mg，0.56mmol）和1,1’-雙（二苯基膦基）二茂鐵二氯化鈀（20mg，0.03mmol）。將反應混合物在N 2下於90°C下攪拌16小時。濃縮所得混合物得到粗產物。通過製備型TLC（DCM/MeOH=20/1）純化殘餘物，得到白色固體狀所需產物化合物42（S）-N-（1-（（1-氰基環丙基）胺基）-3-（6-（6-甲基吡啶3-基）苯並[d]㗁唑-2-基）-1-氧代丙烷-2-基）-1-環丙基-3-（1-甲基環丙基）-1H-吡唑-5-甲醯胺（70mg，45%）。對所得化合物進行質譜分析，測試結果如下：Mass（m/z）：550.2[M+H] +。1H NMR（400MHz，DMSO-d 6）δ 9.12（s，1H），8.80（dd，J=14.0，5.2Hz，2H），8.06-8.00（m，2H），7.76（d，J=8.4Hz，1H），7.68（dd，J=8.4，1.6Hz，1H），7.36（d，J=8.2Hz，1H），6.61（s，1H），4.95（d，J=5.8Hz，1H），4.19（d，J=3.8Hz，1H），3.49（d，J=5.8Hz，1H），3.37（d，J=8.8Hz，1H），1.48（d，J=2.4Hz，2H），1.34（s，3H），1.12（d，J=10.8Hz，2H），1.00（s，1H），0.93（s，1H），0.80（dd，J=5.6，3.8Hz，4H），0.68（dd，J=6.2、3.8Hz、2H）。 實施例 3.43 ：製備化合物 43 （ S ） -N- （ 1- （（ 1- 氰基環丙基）胺基） -3- （ 6- （ 6- （乙基胺基）吡啶 -3- 基）苯並 [d] 㗁唑 -2- 基） -1- 氧代丙烷 - 2- 基） -1- 環丙基 -3- （ 1- 甲基環丙基） -1H- 吡唑 -5- 甲醯胺
圖56是根據本發明的一些實施例的製備化合物43的示例性步驟的示意圖。
步驟 1（6-（乙基胺基）吡啶-3-基）硼酸的製備
在5-溴-N-乙基吡啶-2-胺（100mg，0.5mmol）的二㗁烷（10mL）溶液中加入4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙（1,3,2-二氧硼烷）（190mg，0.75mmol）、KOAc（98mg，1mmol）和Pd（dppf）Cl 2（40mg，0.05mmol）。將反應混合物在N 2下於90℃攪拌16小時。負壓除去溶劑，得到黃色油狀的（6-（乙基胺基）吡啶-3-基）硼酸的粗產物（90mg，純度：60％）。對所得化合物進行質譜分析，測試結果如下：Mass（m/z）：167.3[M+H] +。
步驟 2（S）-N-（1-（（1-氰基環丙基）胺基）-3-（6-（6-（乙基胺基）吡啶-3-基）苯並[d]㗁唑-2-基）的製備-1-氧代丙烷-2-基）-1-環丙基-3-（1-甲基環丙基）-1H-吡唑-5-甲醯胺
在S）-N-（3-（6-溴苯並[d]㗁唑-2-基）-1-（（1-氰基環丙基）胺基）-1-氧代丙烷-2-基）-1-的溶液中添加環丙基-3-（1-甲基環丙基）-1H-吡唑-5-甲醯胺（100mg，0.19mmol）的二㗁烷/H 2O（10：1，10mL）溶液中加入（6-（乙基胺基）吡啶-3-基）硼酸（46mg，0.28mmol）、K 3PO 4（79mg，0.38mmol）和Pd（dppf）Cl 2（14mg，0.02mmol）。將反應混合物在N 2下於90℃攪拌16小時。在負壓下除去溶劑並將殘餘物通過組合急速層析法（DCM/MeOH=0~10%）純化，得到白色固體狀所需產物化合物43（S）-N-（1-（（1-氰基環丙基）胺基）-3-（6-（6-（乙胺基）吡啶-3-基）苯並[d]㗁唑-2-基）-1-氧代丙烷-2-基）-1-環丙基-3-（1-甲基環丙基）-1H-吡唑-5-甲醯胺（43mg，39%）。對所得化合物進行質譜分析，測試結果如下：Mass（m/z）：579.2[M+H] +。1H（400MHz，MeOD）δ 8.23（d，J=2.2Hz，1H），7.78-7.72（m，2H），7.67（d，J=8.4Hz，1H），7.54（dd，J=8.2，1.6Hz，1H），6.63（d，J=8.8Hz，1H），6.52（s，1H），5.06（dd，J=8.4，6.0Hz，1H），4.00-3.92（m，1H），3.61（dd，J=15.2，6.2Hz，1H），3.45（dd，J=15.4，8.4Hz，1H），3.40-3.35（m，2H），1.51（d，J=2.8Hz，2H），1.39（s，3H），1.28（d，J=7.2Hz，3H），1.25-1.16（m，2H），1.10-1.03（m，1H），0.97（dd，J=10.0，6.0Hz，1H），0.88（ddd，J=13.6，8.6，4.0Hz，4H），0.69（q，J=4.0Hz，2H）。 實施例 3.44 ：製備化合物 44 （ S ） -N- （ 1- （（ 1- 氰基環丙基）胺基） -3- （ 6- （ 6- 甲基吡啶 -2- 基）苯並 [d] 㗁唑 -2- 基） -1- 氧代丙烷 -2- 基） -1- 環丙基 -3- （ 1- 甲基環丙基） -1H- 吡唑 -5- 甲醯胺
圖57是根據本發明的一些實施例的製備化合物44的示例性步驟的示意圖。
步驟 1（S）-N-（1-（（1-氰基環丙基）胺基）-1-氧代-3-（6-（4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基）苯並[d]㗁唑-2-基）丙基-2-基）-1-環丙基-3-（1-甲基環丙基）-1H-吡唑-5-甲醯胺的製備
在（S）-N-（3-（6-溴苯並[d]㗁唑-2-基）-1-（（1-氰基環丙基）胺基）-1-氧代丙烷-2-基）-1-環丙基-3-（1-甲基環丙基）-1H-吡唑-5-甲醯胺（500mg，0.93mmol）的二㗁烷（15mL）溶液中加入4,4,5,5-四甲基-2-（4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基）-1,3,2-二氧硼烷（354mg，1.39mmol）、KOAc（183mg，1.86mmol）和Pd（dppf）Cl2（68mg，0.09mmol）。將反應混合物在N 2下於90°C攪拌16小時。負壓除去溶劑，殘餘物通過組合急速層析法（DCM/MeOH=0~5%）純化，得到產物（S）-N-（1-（（1-氰基環丙基）胺基）-1-氧代-3-（6-（4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基）苯並[d]㗁唑-2-基）丙基-2-基）-1-環丙基-3-（1-甲基環丙基）-1H-吡唑-5-甲醯胺（400mg，73%），為棕色油狀物。對所得化合物進行質譜分析，測試結果如下：Mass（m/z）：585.3[M+H] +。
步驟 2（S）-N-（1-（（1-氰基環丙基）胺基）-3-（6-（6-甲基吡啶-2-基）苯並[d]㗁唑-2-基）-1-氧代丙烷-2-基）-1-環丙基-3-（1-甲基環丙基）-1H-吡唑-5-甲醯胺的製備
在（S）-N-（1-（（1-氰基環丙基）胺基）-1-氧代-3-（6-（4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-）2-基）苯並[d]㗁唑-2-基）丙基-2-基）-1-環丙基-3-（1-甲基環丙基）-1H-吡唑-5-甲醯胺（40mg，0.07mmol）在二㗁烷/H 2O（10：1，5mL）溶液中加入2-溴-6-甲基吡啶（13mg，0.07mmol）、K 3PO 4（33mg，0.14mmol）和Pd（dppf）Cl 2（6mg，0.01mmol）。將反應混合物在N 2下於90℃攪拌16小時。負壓除去溶劑，殘餘物通過組合急速層析法（DCM/MeOH=0~10%）純化，得到黃色固體狀所需產物化合物44（S）-N-（1-（（1-氰基環丙基）胺基）-3-（6-（6-甲基吡啶-2-基）苯並[d]㗁唑-2-基）-1-氧丙基-2-基）-1-環丙基-3-（1-甲基環丙基）-1H-吡唑-5-甲醯胺（4mg，10%）。對所得化合物進行質譜分析，測試結果如下：Mass（m/z）：550.2[M+H] +。1H NMR（400MHz，MeOD）δ 8.18（d，J=1.2Hz，1H），7.97（dd，J=8.4，1.6Hz，1H），7.77（d，J=7.6Hz，1H），7.70（dd，J=17.6，8.2Hz，2H），7.24（d，J=7.6Hz，1H），6.51（s，1H），5.06（dd，J=8.4，6.2Hz，1H），3.98-3.92（m，1H），3.60（s，1H），3.48（d，J=8.4Hz，1H），2.61（s，3H），1.49（d，J=2.8Hz，2H），1.38（s，3H），1.24-1.18（m，2H），1.07-1.01（m，1H），0.96（dd，J=10.0，6.0Hz，1H），0.88（dt，J=9.8，5.2Hz，4H），0.68（q，J =4.0Hz，2H）。 實施例 3.45 ：製備化合物 45 （ 2S ） -2-[ （ 5- 叔丁基 -2- 環丙基吡唑 -3- 基）甲醯胺基 ]-N- （氰甲基） -3-{6-[1- （ 2- 甲氧基乙基） -3,6- 二氫 -2H- 吡啶 -4- 基 ]-1,3- 苯並㗁唑 -2- 基 } 丙醯胺
圖58是根據本發明的一些實施例的製備化合物45的示例性步驟的示意圖。
步驟 11-（2-甲氧基乙基）-4-（4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基）-3,6-二氫-2H-吡啶的製備
在4-（4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基）-1,2,3,6-四氫吡啶（1.0g，4.07mmol）的DMF（15.0mL）溶液中加入DIEA（1.58g，12.2mmol）和1-溴-2-甲氧基乙烷（623mg，4.48mmol）。將反應在60°C下攪拌16小時。將反應混合物用水（50mL）稀釋，然後用EA（50mL×3）萃取。複合有機層用鹽水（100mL×3）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，並在負壓下濃縮。通過快速管柱（DCM：MeOH=15：1）純化殘餘物，得到無色油狀的所需產物1-（2-甲氧基乙基）-4-（4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基）-3,6-二氫-2H-吡啶（1.5g，96.5%）。對所得化合物進行質譜分析，測試結果如下：Mass（m/z）：268.2[M+H] +。
步驟 2叔丁基N-[（1S）-1-[（氰甲基）胺基甲醯基]-2-{6-[1-（2-甲氧基乙基）-3,6-二氫-2H-吡啶-4-基]-1,3-苯並㗁唑-2-基}乙基]胺基甲酸酯的製備
在1-（2-甲氧基乙基）-4-（4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基）-3,6-二氫-2H-吡啶（196mg，0.732mmol）的1,4-二㗁烷/H 2O（10：1，11.0mL）溶液中添加叔丁基N-[（1S）-2-（6-溴基-1,3-苯並㗁唑-2-基）-1-[（氰甲基）胺基甲醯基]乙基]胺基甲酸酯（310mg，0.732mmol）、K 2CO 3（304mg，2.20mmol）和Pd（dppf）Cl 2（59.8mg，0.0732mmol）。將反應混合物在N 2下於90℃攪拌6小時。過濾反應混合物並負壓濃縮濾液。殘留物用水（20mL）稀釋，然後用EA（20mL×3）萃取。複合有機層用鹽水（50mL×2）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，並在負壓下濃縮。通過快速管柱（DCM：MeOH=20：1）純化殘餘物，得到白色固體狀產物叔丁基N-[（1S）-1-[（氰甲基）胺基甲醯基]-2-{6-[1-（2-甲氧基乙基）-3,6-二氫-2H-吡啶-4-基]-1,3-苯並㗁唑-2-基}乙基]胺基甲酸酯（150mg，42%）。對所得化合物進行質譜分析，測試結果如下：Mass（m/z）：484.2[M+H] +。
步驟 3（2S）-2-胺基-N-（氰甲基）-3-{6-[1-（2-甲氧基乙基）-3,6-二氫-2H-吡啶-4-基]-1,3-苯並㗁唑-2-基}丙醯胺的製備
在叔丁基N-[（1S）-1-[（氰甲基）胺基甲醯基]-2-{6-[1-（2-甲氧基乙基）-3,6-二氫-2H-吡啶-4 [-基]-1,3-苯並㗁唑-2-基}乙基]胺基甲酸酯（150mg，0.310mmol）的MeCN（5.0mL）溶液加入TMSI（155mg，0.776mmol）。將反應溶液在室溫下攪拌0.5小時。負壓濃縮反應混合物得到棕色固體狀產物（2S）-2-胺基-N-（氰甲基）-3-{6-[1-（2-甲氧基乙基）-3,6-二氫-2H-吡啶-4-基]-1,3-苯並㗁唑-2-基}丙醯胺（100mg，75.7%）。對所得化合物進行質譜分析，測試結果如下：Mass（m/z）：384.2[M+H] +。
步驟 4（2S）-2-[（5-叔丁基-2-環丙基吡唑-3-基）甲醯胺]-N-（氰甲基）-3-{6-[1-（2-甲氧基乙基）-3,6-二氫-2H-吡啶-4-基]-1,3-苯並㗁唑-2-基}丙醯胺的製備
在上述混合物（120mg，0.248mmol）的DMF（5.0mL）溶液中加入5-叔丁基-2-環丙基吡唑-3-甲酸（62mg，0.298mmol）、DIEA（96mg，0.745mmol），和HATU（189mg，0.496mmol）。將反應溶液在室溫下攪拌2小時。將反應混合物用水（20mL）稀釋，然後用EA（20mL×3）萃取。複合有機層用鹽水（50mL×3）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，並在負壓下濃縮。通過製備型TLC（DCM：MeOH=15：1）純化殘餘物，得到白色固體狀所需產物化合物45（2S）-2-[（5-叔丁基-2-環丙基吡唑-3-基）甲醯胺]-N-（氰甲基）-3-{6-[1-（2-甲氧基乙基）-3,6-二氫-2H-吡啶-4-基]-1,3-苯並㗁唑-2-基}丙醯胺（15mg，10%）。對所得化合物進行質譜分析，測試結果如下：Mass（m/z）：547.8[M+H] +。1H NMR（400MHz，CDCl 3）δ 8.12（d，J=6.8Hz，1H），8.01（t，J=5.6Hz，1H），7.57（d，J=8.2Hz，1H），7.51（s，1H），7.39（d，J=8.4Hz，1H），6.55（s，1H），6.08（s，1H），5.19（dd，J=11.0，6.8Hz，1H），4.18（t，J=4.6Hz，2H），3.75-3.67（m，2H），3.68（d，J=4.0Hz，1H），3.53（s，2H），3.39（s，3H），3.33（dd，J=16.8，6.8）Hz，1H），3.07（s，2H），2.97（s，2H），2.77（s，2H），1.43-1.39（m，1H），1.27（d，J=12.2Hz，9H），1.01（d，J=8.0Hz，2H），0.88（t，J=6.8Hz，2H）。 實施例 3.46 ：製備化合物 46 （ 2S ） -N- （ 1- 氰基環丙基） -2-{[2- 環丙基 -5- （ 1- 甲基環丙基）吡唑 -3- 基 ] 甲醯胺 }-3-{6-[1- （ 2- 甲氧基乙基） -3,6- 二氫 -2H- 吡啶 -4- 基 ]-1,3- 苯並㗁唑 -2- 基 } 丙醯胺
圖59是根據本發明的一些實施例的製備化合物46的示例性步驟的示意圖。
在（2S）-3-（6-溴-1,3-苯並㗁唑-2-基）-N-（1-氰基環丙基）-2-{[2-環丙基-5-（1-甲基環丙基）的混合物吡唑-3-基]甲醯胺}丙醯胺（200mg，0.372mmol）和1-（2-甲氧基乙基）-4-（4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基）-3,6-二氫-2H-吡啶（249mg，0.931mmol）的二㗁烷/H 2O（10：1，11mL）溶液中添加K 3PO 4（158mg，0.744mmol）和Pd（dppf）Cl 2（30毫克，0.037mmol）。反應溶液攪拌在N 2下於90℃下攪拌16小時。過濾反應混合物並用H2O（100mL）和EtOAc（50×3mL）萃取濾液。複合有機層用鹽水（100mL）洗滌，用Na 2SO 4乾燥，並在負壓下濃縮。粗產物通過SFC[管柱：手性管柱；流動相：CO 2-IPA（DEA）]純化得到白色固體狀目標化合物46（2S）-N-（1-氰基環丙基）-2-{[2-環丙基-5-（1-甲基環丙基）吡唑-3-基]甲醯胺}-3-{6-[1-（2-甲氧基乙基）-3,6-二氫-2H-吡啶-4-基]-1,3-苯並㗁唑-2-基}丙醯胺（25mg，11%）。對所得化合物進行質譜分析，測試結果如下：Mass（m/z）：598.2[M+H] +。1H NMR（400MHz，DMSO-d 6）δ 9.10（s，1H），8.75（d，J=8.0Hz，1H），7.70（s，1H），7.61（d，J=8.4Hz，1H），7.45（d，J=8.4Hz，1H），6.59（s，1H），6.22（s，1H），4.92（dd，J=14.0，8.2Hz，1H），4.20-4.16（m，1H），3.54（s，2H），3.47（dd，J=15.6，5.8Hz，1H），3.28（s，3H），3.33（s，3H），2.79（s，3H），2.59（s，2H），1.49-1.45（m，2H），1.34（s，3H），1.14-0.98（m，3H），0.94-0.89（m，1H），0.86-0.77（m，4H），0.68（dd，J=6.2，3.8Hz，2H）。 實施例 3.47 ：製備化合物 47 （ S ） -N- （ 1- （（ 1- 氰基環丙基）胺基） -3- （ 6- （ 2- （二氟甲基）吡啶 -4- 基）苯並 [d] 㗁唑 -2- 基） -1- 氧代丙烷 -2- 基） -1- 環丙基 -3- （ 1- 甲基環丙基） -1H- 吡唑 -5- 甲醯胺
圖60是根據本發明的一些實施例的製備化合物47的示例性步驟的示意圖。
在（S）-N-（1-（（1-氰基環丙基）胺基）-1-氧代-3-（6-（4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷）2-基）苯並[d]㗁唑-2-基）丙基-2-基）-1-環丙基-3-（1-甲基環丙基）-1H-吡唑-5-甲醯胺（100mg，0.17mmol）的二㗁烷/H 2O（10：1，10mL）溶液中加入4-溴-2-（二氟甲基）吡啶（43mg，0.17mmol）、K 3PO 4（73mg，0.34mmol）和Pd（dppf）Cl 2（14mg，0.02mmol）。將反應混合物在N 2下於90℃攪拌16小時。負壓除去溶劑，殘餘物通過組合急速層析法（DCM/MeOH=0~10%）純化，得到白色固體狀所需化合物47（S）-N-（1-（（1-氰基環丙基）胺基）-3-（6-（2-（二氟甲基）吡啶-4-基）苯並[d]㗁唑-2-基）-1-氧丙基-2-基）-1-環丙基-3-（1-甲基環丙基）-1H-吡唑-5-甲醯胺為（7mg，7%）。對所得化合物進行質譜分析，測試結果如下：Mass（m/z）：586.1 [M+H] +。1H NMR（400MHz，DMSO-d 6）δ 9.15（s，1H），8.79（dd，J=19.8，6.6Hz，2H），8.26（s，1H），8.06（s，1H），7.98（d，J=4.8Hz，1H），7.90-7.80（m，2H），7.02（t，J=54.8Hz，1H），6.61（s，1H），4.97（d，J=6.0Hz，1H），4.23-4.15（m，1H），3.52（d，J=5.6Hz，1H），3.41-3.35（m，1H），1.48（s，2H），1.33（s，3H），1.12（d，J=10.4Hz，2H），1.04-0.89（m，2H），0.86-0.74（m，4H），0.68（dd，J=6.2，3.8Hz，2H）。 實施例 3.48 ：製備化合物 48 （ S ） -N- （ 1- （（ 1- 氰基環丙基）胺基） -3- （ 6- （ 2- 環丙基吡啶 -4- 基）苯並 [d] 㗁唑 -2- 基） -1- 氧代丙烷 -2- 基） -1- 環丙基 -3- （ 1- 甲基環丙基） -1H- 吡唑 -5- 甲醯胺
圖61是根據本發明的一些實施例的製備化合物48的示例性步驟的示意圖。
在（S）-N-（1-（（1-氰基環丙基）胺基）-3-（6-（2-環丙基吡啶-4-基）苯並[d]㗁唑-2-基）-1-氧代丙烷-2-基）-1-環丙基-3-（1-甲基環丙基）-1H-吡唑-5-甲醯胺（150mg，0.26mmol）的二㗁烷/H 2O（10：1，10mL）溶液中添加4-溴-2-環丙基吡啶（51mg，0.26mmol）、K 3PO 4（109mg，0.51mmol）和Pd（dppf）Cl 2（19mg，0.03mmol）。將反應混合物在N 2下於90℃和攪拌16小時。負壓除去溶劑，殘餘物通過組合急速層析法（DCM/MeOH=0~10%）純化，得到白色固體狀所需化合物48（S）-N-（1-（（1-氰基環丙基）胺基）-3-（6-（2-環丙基吡啶-4-基）苯並[d]㗁唑-2-基）-1-氧代丙烷-2-基）-1-環丙基-3-（1-甲基環丙基）-1H-吡唑-5-甲醯胺（32mg，21%）。對所得化合物進行質譜分析，測試結果如下：Mass（m/z）：576.3[M+H] +。1H（400MHz，MeOD）δ 8.40（d，J=5.2Hz，1H），7.99（s，1H），7.76（d，J=1.0Hz，2H），7.54（d，J=1.2Hz，1H），7.47（dd，J=5.2，1.8Hz，1H），6.51（s，1H），5.06（dd，J=8.4，6.2Hz，1H），3.98-3.92（m，1H），3.63（dd，J=15.4，6.2Hz，1H），3.46（dd，J=15.4，8.4Hz，1H），2.21-2.16（m，1H），1.49（t，J=6.2Hz，2H），1.38（s，3H），1.24-1.18（m，2H），1.09-1.05（m，2H），1.03（dd，J=4.6，2.8Hz，2H），0.98-0.78（m，6H），0.68（q，J=4.0Hz，2H）。
已經如此描述了基本概念，在閱讀了本詳細公開內容之後，對於所屬技術領域中具有通常知識者來說可能相當明顯的是，前述詳細揭露內容旨在僅以示例的方式呈現而不是限制性的。可以發生各種改變、改進和修改，並且這些改變、改進和修改對於所屬技術領域中具有通常知識者是意在的，儘管這裡沒有明確說明。這些變更、改進和修改旨在由本發明建議，並且在本發明的示例性實施例的精神和範圍內。
同時，本發明使用了特定詞語來描述本發明的實施例。例如「一個實施例」、「一實施例」、和/或「一些實施例」意指與本發明至少一個實施例相關的某一特徵、結構或特性。因此，應當強調並注意的是，本說明書中在不同位置兩次或以上提及的「一實施例」或「一個實施例」或「一替代性實施例」並不一定是指同一實施例。此外，本發明的一個或以上實施例中的某些特徵、結構或特點可以進行適當的組合。
此外，處理元素或序列的敘述順序，或數位元、字母或其他名稱的使用，因此，並非旨在將要求保護的過程和方法限制為任何順序，除非在申請專利範圍中可能指定。儘管以上公開內容通過各種示例討論了什麼是當前被認為是本發明內容的各種有用的實施例，但是應當理解這樣的細節僅用於該目的並且所附申請專利範圍不限於所公開的實施例，而是相反，旨在涵蓋在所公開的實施例的精神和範圍內的修改和等同佈置。例如，雖然上述各種元件的實現可以體現在硬體設備中，但是它也可以實現為純軟體的解決方案，例如安裝在現有的伺服器或移動設備上。
類似地，應當理解，在本發明的實施例的前述描述中，有時將各種特徵組合在單個實施例、附圖或其描述中以簡化本發明，從而有助於理解一個或多個各種實施例。然而，這種公開方法不應被解釋為反映要求保護的主題需要比每項申請專利範圍中明確敘述的更多的特徵的意圖。相反，申請專利範圍的主題不在於單個前述公開實施例的所有特徵。
無
本發明將通過示例性實施例進行進一步描述。這些示例性實施例將通過附圖進行詳細描述。附圖未按比例繪製。這些實施例是非限制性的示例性實施例，在這些實施例中，各圖中相同的編號表示相似的結構，其中：
[圖1]係根據本發明一些實施例的製備化合物A-7的示例性常規步驟A的示意圖；
[圖2]係根據本發明一些實施例的基於化合物A-7製備化合物A-8的示例性步驟B-1的示意圖；
[圖3]係根據本發明一些實施例的基於化合物A-7製備化合物A-8的示例性步驟B-2的示意圖；
[圖4]係根據本發明一些實施例的基於化合物A-7製備化合物A-8的示例性步驟B-3的示意圖；
[圖5]係根據本發明一些實施例的製備中間體I-1的示例性步驟的示意圖；
[圖6]係根據本發明一些實施例的製備中間體I-2的示例性步驟的示意圖；
[圖7]係根據本發明一些實施例的製備中間體I-3的示例性步驟的示意圖；
[圖8]係根據本發明一些實施例的製備中間體I-4的示例性步驟的示意圖；
[圖9]係根據本發明一些實施例的製備中間體I-5的示例性步驟的示意圖；
[圖10]係根據本發明一些實施例的製備中間體I-6的示例性步驟的示意圖；
[圖11]係根據本發明一些實施例的製備中間體I-7的示例性步驟的示意圖；
[圖12]係根據本發明一些實施例的製備中間體I-8的示例性步驟的示意圖；
[圖13]係根據本發明一些實施例的製備中間體I-9的示例性步驟的示意圖；
[圖14]係根據本發明一些實施例的製備化合物1的示例性步驟的示意圖；
[圖15]係根據本發明一些實施例的製備化合物2的示例性步驟的示意圖；
[圖16]係根據本發明一些實施例的製備化合物3的示例性步驟的示意圖；
[圖17]係根據本發明一些實施例的製備化合物4的示例性步驟的示意圖；
[圖18]係根據本發明一些實施例的製備化合物5的示例性步驟的示意圖；
[圖19]係根據本發明一些實施例的製備化合物6的示例性步驟的示意圖；
[圖20]係根據本發明一些實施例的製備化合物7的示例性步驟的示意圖；
[圖21]係根據本發明一些實施例的製備化合物8的示例性步驟的示意圖；
[圖22]係根據本發明一些實施例的製備化合物9的示例性步驟的示意圖；
[圖23]係根據本發明一些實施例的製備化合物10的示例性步驟的示意圖；
[圖24]係根據本發明一些實施例的製備化合物11的示例性步驟的示意圖；
[圖25]係根據本發明一些實施例的製備化合物12的示例性步驟的示意圖；
[圖26]係根據本發明一些實施例的製備化合物13的示例性步驟的示意圖；
[圖27]係根據本發明一些實施例的製備化合物14的示例性步驟的示意圖；
[圖28]係根據本發明一些實施例的製備化合物15的示例性步驟的示意圖；
[圖29]係根據本發明一些實施例的製備化合物16的示例性步驟的示意圖；
[圖30]係根據本發明一些實施例的製備化合物17的示例性步驟的示意圖；
[圖31]係根據本發明一些實施例的製備化合物18的示例性步驟的示意圖；
[圖32]係根據本發明一些實施例的製備化合物19的示例性步驟的示意圖；
[圖33]係根據本發明一些實施例的製備化合物20的示例性步驟的示意圖；
[圖34]係根據本發明一些實施例的製備化合物21的示例性步驟的示意圖；
[圖35]係根據本發明一些實施例的製備化合物22的示例性步驟的示意圖；
[圖36]係根據本發明一些實施例的製備化合物23的示例性步驟的示意圖；
[圖37]係根據本發明一些實施例的製備化合物24的示例性步驟的示意圖；
[圖38]係根據本發明一些實施例的製備化合物25的示例性步驟的示意圖；
[圖39]係根據本發明一些實施例的製備化合物26的示例性步驟的示意圖；
[圖40]係根據本發明一些實施例的製備化合物27的示例性步驟的示意圖；
[圖41]係根據本發明一些實施例的製備化合物28的示例性步驟的示意圖；
[圖42]係根據本發明一些實施例的製備化合物29的示例性步驟的示意圖；
[圖43]係根據本發明一些實施例的製備化合物30的示例性步驟的示意圖；
[圖44]係根據本發明一些實施例的製備化合物31的示例性步驟的示意圖；
[圖45]係根據本發明一些實施例的製備化合物32的示例性步驟的示意圖；
[圖46]係根據本發明一些實施例的製備化合物33的示例性步驟的示意圖；
[圖47]係根據本發明一些實施例的製備化合物34的示例性步驟的示意圖；
[圖48]係根據本發明一些實施例的製備化合物35的示例性步驟的示意圖；
[圖49]係根據本發明一些實施例的製備化合物36的示例性步驟的示意圖；
[圖50]係根據本發明一些實施例的製備化合物37的示例性步驟的示意圖；
[圖51]係根據本發明一些實施例的製備化合物38的示例性步驟的示意圖；
[圖52]係根據本發明一些實施例的製備化合物39的示例性步驟的示意圖；
[圖53]係根據本發明一些實施例的製備化合物40的示例性步驟的示意圖；
[圖54]係根據本發明一些實施例的製備化合物41的示例性步驟的示意圖；
[圖55]係根據本發明一些實施例的製備化合物42的示例性步驟的示意圖；
[圖56]係根據本發明一些實施例的製備化合物43的示例性步驟的示意圖；
[圖57]係根據本發明一些實施例的製備化合物44的示例性步驟的示意圖；
[圖58]係根據本發明一些實施例的製備化合物45的示例性步驟的示意圖；
[圖59]係根據本發明一些實施例的製備化合物46的示例性步驟的示意圖；
[圖60]係根據本發明一些實施例的製備化合物47的示例性步驟的示意圖；
[圖61]係根據本發明一些實施例的製備化合物48的示例性步驟的示意圖。
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Claims (20)

  1. 一種由式（I-a）表示的化合物， （I-a）， 其中， R 1和R 2獨立地選自H、-CH 2-基團和烷基； R 1和R 2未連接或通過單鍵連接； W是CO或SO 2； R 3為烷基、氟烷基、環烷基、烷氧基、芳基、雜芳基或雜環基，R 3可選地被選自鹵素、羥基、烷基、氟代烷基、環烷基、芳基、雜環基和烷氧基中的一個或多個基團取代； X 1為CH基團或N； X 2為O、S或N-R 4，其中R 4選自H、烷基、芳基和雜環基； X 3為H、烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基，X 3可選地被選自鹵素、羥基、烷基、氟代烷基、環烷基和烷氧基中的一個或多個基團取代； Z 1為CH基團、C-R 5或N； Z 2為CH基團、C-R 6或N； Z 3為CH基團、C-R 7或N；以及 Z 4為CH基團、C-R 8或N，其中， R 5-R 8獨立地選自H、鹵素、羥基、烷基、氟烷基、-CN、環烷基、烷氧基、芳基、雜芳基和雜環基，並且 R 5-R 8中的每一個可選地被選自鹵素、羥基、烷基、氟代烷基、環烷基、雜環基、環烷基、芳基和烷氧基中的一個或多個基團取代。
  2. 如請求項1之化合物，其中，所述化合物由式（II）、式（III）、式（IV）或式（V）表示： （II）； （III）； （IV）； 其中，R 0是H、烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基，並且R 0可選地被選自鹵素、羥基、烷基，氟代烷基、環烷基和烷氧基中的一個或多個基團取代；或 （V）。
  3. 如請求項2之化合物，其中，R 5-R 8均為H。
  4. 如請求項2之化合物，其中， R 5-R 8中的至少一個是鹵素或-CN，並且 R 5-R 8中的其他基團為H。
  5. 如請求項2之化合物，其中，R 5-R 8中任一個基團由下式（VI-a）、式（VI-b）、式（VI-c）、式（VI-d）、式（VI-e）、式（VI-f）或式（VI-g）表示， （VI-a）， 其中， R 9為H、烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基，並且 R 10和R 11獨立地選自H、鹵素、羥基、烷基、氟烷基、環烷基、烷氧基、芳基、雜芳基和雜環基； （VI-b）， 其中 X 4為S、O、SO 2、N、C或C-L 1，其中L 1選自H、鹵素、羥基、烷基、氟烷基、環烷基、烷氧基、芳基基團、雜芳基和雜環基，並且L 1可選地被選自鹵素、羥基、烷基、氟代烷基、環烷基、芳基、雜環基和烷氧基中的一個或多個基團取代， X 5是N或C， R 12不存在，或選自H、鹵素、羥基、烷基、氟烷基、環烷基、烷氧基、芳基、雜芳基和雜環基，並且可選地被選自鹵素、羥基、烷基、氟代烷基、環烷基、芳基、雜環基和烷氧基中的一個或多個基團取代，以及 R 13-R 16獨立地選自H、鹵素、羥基、烷基、氟代烷基、環烷基、烷氧基、芳基、雜芳基和雜環基，並且R 13-R 16中的每一個可選地被選自鹵素、羥基、烷基、氟代烷基、環烷基、芳基、雜環基和烷氧基中的一個或多個基團取代； （VI-c）， 其中， X 6為S、O、SO 2、N、C或C-L 2，其中L 2選自H、鹵素、羥基、烷基、氟烷基、環烷基、烷氧基、芳基基團、雜芳基和雜環基，並且L 2可選地被選自鹵素、羥基、烷基、氟代烷基、環烷基、芳基、雜環基和烷氧基中的一個或多個基團取代， R 17不存在，或選自H、鹵素、羥基、烷基、氟烷基、環烷基、烷氧基、芳基、雜芳基和雜環基，並且可選地被選自鹵素、羥基、烷基、氟代烷基、環烷基、芳基、雜環基和烷氧基中的一個或多個基團取代，以及 R 18-R 21獨立地選自H、鹵素、羥基、烷基、氟烷基、環烷基、烷氧基、芳基、雜芳基和雜環基，並且R 18-R 21中的每一個可選地被選自鹵素、羥基、烷基、氟代烷基、環烷基、芳基、雜環基和烷氧基中的一個或多個基團取代； （VI-d）， 其中 R 22為H、烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基，R 22可選地被選自鹵素、羥基、烷基、氟烷基、環烷基和烷氧基中的一個或多個基團取代，以及 R 23-R 25獨立地選自H、鹵素、羥基、烷基、氟烷基、環烷基、烷氧基、芳基、雜芳基和雜環基； （VI-e）； （VI-f）；或 （VI-g）， 其中，R 26-R 37獨立地選自H、鹵素、羥基、烷基、氟烷基、環烷基、烷氧基、芳基、雜芳基、雜環基和N-R 38，其中，R 38選自H、烷基、芳基、雜環基和酮基。
  6. 如請求項5之化合物，其中，R 9-R 10是H。
  7. 如請求項5之化合物，其中， X 4和X 5均為N， R 12是甲基，並且 R 13-R 16為H。
  8. 如請求項5之化合物，其中， X 6為N， R 18-R 21為H，並且 R 17為甲基、-CH 2-CHF 2或-C 2H 4-OCH 3。
  9. 如請求項5之化合物，其中， R 22為甲基，並且 R 23-R 25均為H。
  10. 如請求項5之化合物，其中， R 27-R 29均為H，並且 R 26為甲基、-CHF 2或環丙基。
  11. 如請求項5之化合物，其中， R 31-R 33均為H，並且 R 30為甲基、-NH 2、-NC 2H 6、-NHCOCH 3或-NHCH 3。
  12. 如請求項5之化合物，其中， R 35-R 37均為H，並且 R 34為甲基。
  13. 如請求項2之化合物，其中，R 3為苯鹵化基團。
  14. 如請求項2之化合物，其中，R 3是由式（VII-a）、式（VII-b）或式（VII-c）表示的基團， （VII-a）， 其中，R 39-R 42獨立地選自H、鹵素、羥基、烷基、氟烷基、環烷基、烷氧基、芳基、雜芳基、雜環基和N-R 49，其中R 49選自H、烷基、芳基、雜環基和酮基； （VII-b）， 其中， R 43為H、烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基，並且 R 44和R 45獨立地選自H、鹵素、羥基、烷基、氟代烷基、環烷基、烷氧基、芳基、雜芳基和雜環基，並且R 44和R 45中的每一個可選地被選自鹵素、羥基、烷基、氟代烷基、環烷基、芳基、雜環基和烷氧基中的一個或多個基團取代；或者 （VII-c）， 其中， R 46為H、烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基，並且 R 47和R 48獨立地選自H、鹵素、羥基、烷基、氟代烷基、環烷基、烷氧基、芳基、雜芳基和雜環基，並且R 47和R 48中的每一個可選地被選自鹵素、羥基、烷基、氟代烷基、環烷基、芳基、雜環基和烷氧基中的一個或多個基團取代。
  15. 如請求項14之化合物，其中， R 40-R 42均為H，並且 R 39為甲基。
  16. 如請求項14之化合物，其中， R 45為H， R 43為甲基、環丙基或 ，以及 R 44為叔丁基、環丙基或 。
  17. 如請求項14之化合物，其中， R 48為H， R 46為甲基、-CHF 2或-CF 3，並且 R 47為環丙基。
  18. 如請求項2之化合物，其中，R 1和R 2為H或通過單鍵連接的-CH 2-基團。
  19. 一種選自表1的化合物， 表1 化合物 1 化合物 2 化合物 3 化合物 4 化合物 5 化合物 6 化合物 7 化合物 8 化合物 9 化合物 10 化合物 11 化合物 12 化合物 13 化合物 14 化合物 15 化合物 16 化合物 17 化合物 18 化合物 19 化合物 20 化合物 21 化合物 22 化合物 23 化合物 24 化合物 25 化合物 26 化合物 27 化合物 28 化合物 29 化合物 30 化合物 31 化合物 32 化合物 33 化合物 34 化合物 35 化合物 36 化合物 37 化合物 38 化合物 39 化合物 40 化合物 41 化合物 42 化合物 43 化合物 44 化合物 45 化合物 46 化合物 47 化合物 48
    。
  20. 一種治療個體疾病的方法，包括： 向患有疾病的個體施用組合物，該組合物包含藥學有效量的由式（I-a）表示的化合物、其異構體、其對映異構體、其非對映異構體、其外消旋體、其溶劑化物或其藥學上可接受的鹽， （I-a）， 其中 R 1和R 2獨立地選自H、-CH 2-基團和烷基； R 1和R 2未連接或通過單鍵連接； W是CO或SO 2； R 3為烷基、氟烷基、環烷基、烷氧基、芳基、雜芳基或雜環基，R 3可選地被選自鹵素、羥基、烷基、氟代烷基、環烷基、芳基、雜環基和烷氧基中的一個或多個基團取代； X 1為CH基團或N； X 2為O、S或N-R 4，其中R 4選自H、烷基、芳基和雜環基； X 3為H、烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基，X 3可選地被選自鹵素、羥基、烷基、氟代烷基、環烷基和烷氧基中的一個或多個基團取代； Z 1為CH基團、C-R 5或N； Z 2為CH基團、C-R 6或N； Z 3為CH基團、C-R 7或N；以及 Z 4為CH基團、C-R 8或N，其中， R 5-R 8獨立地選自H、鹵素、羥基、烷基、氟烷基、-CN、環烷基、烷氧基、芳基、雜芳基和雜環基，並且 R 5-R 8中的每一個可選地被選自鹵素、羥基、烷基、氟代烷基、環烷基、雜環基、環烷基、芳基和烷氧基中的一個或多個基團取代， 其中，該疾病包括嚴重急性呼吸系統綜合症（SARS）、冠狀病毒病19（COVID-19）、冠狀病毒的長期影響（long COVID）、COVID-19的急性後遺症（PASC）、呼吸道合胞病毒（RSV）感染、伊波拉病毒感染、中東呼吸道綜合症（MERS）、單純皰疹病毒感染、急性呼吸窘迫綜合症（ARDS）、ARDS誘發的多器官衰竭、急性腎損傷（AKI）、肝損傷、肝纖維化、癌症、骨質疏鬆症、炎症、動脈粥樣硬化、腎臟疾病、骨骼疾病或糖尿病中的至少一種。
TW112151266A 2022-12-29 2023-12-28 組織蛋白酶l抑制劑 TW202430154A (zh)

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