CN1938306A - 5,11－二氢－11－乙基－5－甲基－8－{2－{(1－氧－4－喹啉基)氧基}乙基}－6H－二吡啶并[3,2－b:2′,3′－e][1,4]二氮杂䓬－6－酮的晶形 - Google Patents
5,11－二氢－11－乙基－5－甲基－8－{2－{(1－氧－4－喹啉基)氧基}乙基}－6H－二吡啶并[3,2－b:2′,3′－e][1,4]二氮杂䓬－6－酮的晶形 Download PDFInfo
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Abstract
本发明是关于5，11－二氢－11－乙基－5－甲基－8－{2－{(1－氧－4－喹啉基)氧基}乙基}－6H－二吡啶并[3，2－b∶2′，3′－e][1，4]二氮杂䓬－6－酮的二水合物及无水晶形。
Description
相关申请的交叉参考
本申请要求2004年4月2日提交的临时申请60/559,354的优先权。
发明的背景技术
技术领域
本发明是关于5，11-二氢-11-乙基-5-甲基-8-{2-{(1-氧-4-喹啉基)氧基}乙基}-6H-二吡啶并[3，2-b：2′，3′-e][1，4]二氮杂-6-酮的二水合物及无水晶形。
背景技术
5，1 1-二氢-11-乙基-5-甲基-8-{2-{(1-氧-4-喹啉基)氧基}乙基}-6H-二吡啶并[3，2-b：2′，3′-e][1，4]二氮杂-6-酮是非核苷HIV-I反转录酶抑制剂。其化学结构如下所示。
5，11-二氢-11-乙基-5-甲基-8-{2-{(1-氧-4-喹啉基)氧基}乙基}-6H-二吡啶并[3，2-b：2′，3′-e][1，4]二氮杂-6-酮的合成、用于治疗HIV感染的用途、包含该物质并适用于此用途的医药组合物记载于美国专利6,420,359及对应的WO 0196338之中。
发明概要
我们发现，当5，11-二氢-11-乙基-5-甲基-8-{2-{(1-氧-4-喹啉基)氧基}乙基}-6H-二吡啶并[3，2-b：2′，3′-e][1，4]二氮杂-6-酮是以于美国专利6,420,359和相应的WO 0196338中所述方法制备时，所获得的物质为结晶性不佳的三水合物。我们进一步发现，该三水合物并非药物产品开发中所用最合乎需要的药物形式。
本发明的第一方面包括发现5，11-二氢-11-乙基-5-甲基-8-{2-{(1-氧-4-喹啉基)氧基}乙基}-6H-二吡啶并[3，2-b：2′，3′-e][1，4]二氮杂-6-酮的二水合物晶形。在药学物质或药物产品储存时最常遇到的温度及湿度下，在热力学上及动力学上是以该二水合物晶形为佳，因此在药学上比现有技术所提供的三水合物优选。本发明亦包括制备该二水合物晶形的方法。
我们还发现，在适当条件下，可形成若干5，11-二氢-11-乙基-5-甲基-8-{2-{(1-氧-4-喹啉基)氧基}乙基}-6H-二吡啶并[3，2-b：2′，3′-e][1，4]二氮杂-6-酮的无水多晶形体。其中一种，我们称之为无水形III(AF III)，其已被证明在某些测试环境条件下，具有相稳定性，表示其在药学上是可接受的，此外，生物学测试亦显示较利用该药物的其他结晶类型所获得的具有更高血浆含量。因此，本发明另外包括5，11-二氢-11-乙基-5-甲基-8-{2-{(1-氧-4-喹啉基)氧基}乙基}-6H-二吡啶并[3，2-b：2′，3′-e][1，4]二氮杂-6-酮的无水形III及其制备方法。
附图简单说明
图1为5，11-二氢-11-乙基-5-甲基-8-{2-{(1-氧-4-喹啉基)氧基}乙基}-6H-二吡啶并[3，2-b：2′，3′-e][1，4]二氮杂-6-酮二水合物的XRPD图。
图2为5，11-二氢-11-乙基-5-甲基-8-{2-{(1-氧-4-喹啉基)氧基}乙基}-6H-二吡啶并[3，2-b：2′，3′-e][1，4]二氮杂-6-酮二水合物的DSC热曲线。
图3为5，11-二氢-11-乙基-5-甲基-8-{2-{(1-氧-4-喹啉基)氧基}乙基}-6H-二吡啶并[3，2-b：2′，3′-e][1，4]二氮杂-6-酮无水形III的XRPD图。
图4为5，11-二氢-11-乙基-5-甲基-8-{2-{(1-氧-4-喹啉基)氧基}乙基}-6H-二吡啶并[3，2-b：2′，3′-e][1，4]二氮杂-6-酮无水形III的DSC热曲线。
图5为5，11-二氢-11-乙基-5-甲基-8-{2-{(1-氧-4-喹啉基)氧基}乙基}-6H-二吡啶并[3，2-b：2′，3′-e][1，4]二氮杂-6-酮的相图。
发明的详细说明
1.特征X-射线粉末衍射图的识别
如前所述，本发明包括5，11-二氢-11-乙基-5-甲基-8-{2-{(1-氧-4-喹啉基)氧基}乙基}-6H-二吡啶并[3，2-b：2′，3′-e][1，4]二氮杂-6-酮的两种新颖晶形、其二水合物及无水形III。这些可通过其特征性X-射线粉末衍射(XPRD)图确认并彼此及与不属于本发明部分的其他晶形区别。
根据本发明的5，11-二氢-1 1-乙基-5-甲基-8-{2-{(1-氧-4-喹啉基)氧基}乙基}-6H-二吡啶并[3，2-b：2′，3′-e][1，4]二氮杂-6-酮的二水合物晶形，可通过于23.4°2θ(±0.2°2θ)有峰的X-射线粉末衍射图表征，其中该X-射线粉末衍射图是利用CuKα辐射所形成。
优选，根据本发明的二水合物通过于23.4及24.9°2θ(±0.2°2θ)有峰的X-射线粉末衍射图表征，该X-射线粉末衍射图是利用CuKα辐射所形成。
更优选，根据本发明的二水合物通过于23.4、24.9及17.3°2θ(±0.2°2θ)有峰的X-射线粉末衍射图表征，该X-射线粉末衍射图是利用CuKα辐射所形成。
还更优选，根据本发明的二水合物通过于23.4、24.9、17.3、24.3、12.1、18.5及17.6°2θ(±0.2°2θ)有峰的X-射线粉末衍射图表征，该X-射线粉末衍射图是利用CuKα辐射所形成。
更具体而言，根据本发明的二水合物通过X-射线粉末衍射图表征，其中该X-射线粉末衍射图是利用CuKα辐射所形成且其基本上与图1所示的相同。
根据本发明的5，11-二氢-11-乙基-5-甲基-8-{2-{(1-氧-4-喹啉基)氧基}乙基}-6H-二吡啶并[3，2-b：2′，3′-e][1，4]二氮杂-6-酮的无水形III晶形通过于11.6°2θ(±0.2°2θ)有峰的X-射线粉末衍射图表征，其中该X-射线粉末衍射图是利用CuKα辐射所形成。
优选，根据本发明的无水形III晶形通过于11.6、22.5及8.3°2θ(±0.2°2θ)有峰的X-射线粉末衍射图表征，其中该X-射线粉末衍射图是利用CuKα辐射所形成。
更优选，根据本发明的无水形III晶形通过于11.6、22.5、8.3、12.0、12.4及5.8°2θ(±0.2°2θ)有峰的X-射线粉末衍射图表征，其中该X-射线粉末衍射图是利用CuKα辐射所形成。
还更优选，根据本发明的无水形III晶形通过于11.6、22.5、8.3、12.0、12.4、5.8及20.8°2θ(±0.2°2θ)有峰的X-射线粉末衍射图表征，其中该X-射线粉末衍射图是利用CuKα辐射所形成。
更具体而言，根据本发明的无水形III晶形通过X-射线粉末衍射图表征，其中该X-射线粉末衍射图是利用CuKα辐射所形成且其基本上与图3所示的相同。
为了估计实验误差，上述2θ值应考虑精确至±0.2°2θ。亦即，当欲评估5，11-二氢-11-乙基-5-甲基-8-{2-{(1-氧-4-喹啉基)氧基}乙基}-6H-二吡啶并[3，2-b：2′，3′-e][1，4]二氮杂-6-酮的给定样本是否为根据本发明的二水合物或无水形III晶形时，在实验上所观察到样本的2θ值，若其特征值落入该特征值±0.2°2θ内时，应认为与上述特性值相同。
根据本发明的晶形，优选以基本上纯形式用作为药学活性物质，亦即，本质上不含5，11-二氢-11-乙基-5-甲基-8-{2-{(1-氧-4-喹啉基)氧基}乙基}-6H-二吡啶并[3，2-b：2′，3′-e][1，4]二氮杂-6-酮的其他晶形。虽然如此，本发明亦包括与其他一种或多种晶形混合的二水合物晶形或无水形III晶形。如果药物活性物质为多种晶形的混合物，优选该物质包含至少50％此处所述的二水合物或无水形III的晶形。
2.合成
本发明进一步提供合成5，11-二氢-11-乙基-5-甲基-8-{2-{(1-氧-4-喹啉基)氧基}乙基}-6H-二吡啶并[3，2-b：2′，3′-e][1，4]二氮杂-6-酮的二水合物及无水形III的方法。
(A)根据本发明的一般合成方法
(i)制备5，11-二氢-11-乙基-5-甲基-8-{2-{(1-氧-4-喹啉基)氧基}乙基}-6H-二吡啶并[3，2-b：2′，3′-e][1，4]二氮杂-6-酮的二水合物晶形的一般合成法。
最一般性的方法中，二水合物晶形通过将由任何合成法(包含但不限于美国专利6,420,359或相应的WO 0196338中所述的)制备的5，11-二氢-11-乙基-5-甲基-8-{2-{(1-氧-4-喹啉基)氧基}乙基}-6H-二吡啶并[3，2-b：2′，3′-e][1，4]二氮杂-6-酮自水中重结晶而制得。其通过将5，11-二氢-11-乙基-5-甲基-8-{2-{(1-氧-4-喹啉基)氧基}乙基}-6H-二吡啶并[3，2-b：2′，3′-e][1，4]二氮杂-6-酮悬浮于水与可与水混溶且在接近室温下为液体的溶剂的混合物中而完成。适当的溶剂包括低级烷基腈(例如乙腈及丙腈)，低级烷醇(C1-C7，例如甲醇、乙醇及异丙醇)，包含聚醚类的环状及非环状醚(例如四氢呋喃、二烷及二甘醇二甲醚)，酰胺(例如二甲基甲酰胺、N-甲基吡啶烷酮及二甲基乙酰胺)，亚砜(例如DMSO)，砜(例如环丁砜)，低级烷基酮(例如丙酮)，及低级烷基硝基烷(例如硝基甲烷)。该悬浮液经加热直至获得饱和或近乎饱和的透明溶液。水量必须至少为以所用5，11-二氢-11-乙基-5-甲基-8-{2-{(1-氧-4-喹啉基)氧基}乙基}-6H-二吡啶并[3，2-b：2′，3′-e][1，4]二氮杂-6-酮形成化学计算量二水合物所需的量，且少于所有溶剂混合物的约90％。若未获得溶液，然后再于升高的温度下添加额外体积的溶剂，直至形成透明溶液为止。该溶液而后缓慢地冷却至较低的温度，直至结晶沉淀先被观察到为止。然后，该浆液被保持于该温度，直至沉淀基本上停止为止。而后，沉淀物例如经过滤自溶液移出。该固体被干燥，直至所有表面溶剂已被除去为止。获得5，11-二氢-11-乙基-5-甲基-8-{2-{(1-氧-4-喹啉基)氧基}乙基}-6H-二吡啶并[3，2-b：2′，3′-e][1，4]二氮杂-6-酮二水合物。
(ii)制备5，11-二氢-11-乙基-5-甲基-8-{2-{(1-氧-4-喹啉基)氧基}乙基}-6H-二吡啶并[3，2-b：2′，3′-e][1，4]二氮杂-6-酮无水形III的一般合成法
5，11-二氢-11-乙基-5-甲基-8-{2-{(1-氧-4-喹啉基)氧基}乙基}-6H-二吡啶并[3，2-b：2′，3′-e][1，4]二氮杂-6-酮的二水合物或三水合物(由任何方法制备)被干燥以除去水。该干燥可通过任何方法进行，诸如于烘箱中，在23℃或更高的温度，在大气压下或真空下干燥。也可通过使干的惰性气体强烈地通过该固体上一段时间，或可以化学方式，例如通过蒸馏除去水及任何可与水形成共沸混合物的溶剂的方式干燥。溶剂的实例包括低级烷基腈(例如乙腈)，低级烷醇(例如乙醇及异丙醇)和醚(例如二烷及THF)。进行干燥至分析显示＜1％的水残留。该干燥固体而后溶于5，11-二氢-11-乙基-5-甲基-8-{2-{(1-氧-4-喹啉基)氧基}乙基}-6H-二吡啶并[3，2-b：2′，3′-e][1，4]二氮杂-6-酮在高温下可溶解的无水溶剂(如，例如乙醇)中，而获得5，11-二氢-11-乙基-5-甲基-8-{2-{(1-氧-4-喹啉基)氧基}乙基}-6H-二吡啶并[3，2-b：2′，3′-e][1，4]二氮杂-6-酮饱和或近乎饱和的溶液。该溶液而后缓慢冷却至较低温度，直至结晶沉淀先被观察到，或任选地将5，11-二氢-11-乙基-5-甲基-8-{2-{(1-氧-4-喹啉基)氧基}乙基}-6H-二吡啶并[3，2-b：2′，3′-e][1，4]二氮杂-6-酮的无水形III(如果得到)的种晶添加至原始溶液中。该浆液而后被保持于该温度下，直至沉淀显著，而后再过滤或进一步冷却后再过滤。该固体之后被干燥，直至所有表面溶剂已被除去为止，获得5，11-二氢-11-乙基-5-甲基-8-{2-{(1-氧-4-喹啉基)氧基}乙基}-6H-二吡啶并[3，2-b：2′，3′-e][1，4]二氮杂-6-酮的无水形III。
(B)根据本发明的具体合成实例
依据本发明的5，11-二氢-11-乙基-5-甲基-8-{2-{(1-氧-4-喹啉基)氧基}乙基}-6H-二吡啶并[3，2-b：2′，3′-e][1，4]二氮杂-6-酮的两种晶形的具体合成于以下的实施例中说明。
实施例1
5，11-二氢-11-乙基-5-甲基-8-{2-{(1-氧-4-喹啉基)氧基}乙基}-6H-二吡啶并[3，2-b：2′，3′-e][1，4]二氮杂-6-酮二水合物的制备
将29.1Kg的湿块状粗制5，11-二氢-11-乙基-5-甲基-8-{2-{(1-氧-4-喹啉基)氧基}乙基}-6H-二吡啶并[3，2-b：2′，3′-e][1，4]二氮杂-6-酮加入已惰性化的400L反应器中。将该反应器再次惰性化，然后再加入105Kg的MeCN及8.3Kg的0.002 M HCl，将混合物在黑暗中加热至70℃，并于该温度保持30分钟。而后以1小时的时间将溶液冷却至22℃，保持1小时，将所得的浆液离心，并以35Kg的8∶1MeCN∶H2O洗涤滤饼。然后，将该重结晶的5，11-二氢-11-乙基-5-甲基-8-{2-{(1-氧-4-喹啉基)氧基}乙基}-6H-二吡啶并[3，2-b：2′，3′-e][1，4]二氮杂-6-酮湿滤饼(18.55Kg)取出并再次返回至反应器。将反应器惰性化，而后再加入12.6Kg的H2O及77.7Kg的EtOH(SDA-2B)，再将混合物于黑暗中加热至70℃。一旦形成溶液，将混合物经由管线内的抛光过滤介质热传送至第二反应器中，利用22.1Kg的8∶1EtOH∶H2O以帮助传送并洗涤第一反应器，利用大气压下蒸馏除去约22升的溶剂。而后向所获得的溶液中添加300g的6 N HCl以质子化醚5，11-二氢-11-乙基-5-甲基-8-{2-{(4-喹啉基)氧基}乙基}-6H-二吡啶并[3，2-b：2′，3′-e][1，4]二氮杂-6-酮的杂质(～2％)。而后将溶液以1小时的时间冷却至50℃并以100g的5，11-二氢-11-乙基-5-甲基-8-{2-{(1-氧-4-喹啉基)氧基}乙基}-6H-二吡啶并[3，2-b：2′，3′-e][1，4]二氮杂-6-酮二水合物引晶。然后，混合物以8小时线性冷却至22℃。将所获得的浆液离心，并将所获得的滤饼以15Kg的8∶1EtOH∶H2O洗涤。将固体用离心机干燥，直至KF水分析到达7.5％，获得14.45Kg的5，11-二氢-11-乙基-5-甲基-8-{2-{(1-氧-4-喹啉基)氧基}乙基}-6H-二吡啶并[3，2-b：2′，3′-e][1，4]二氮杂-6-酮二水合物(由中间体醚5，11-二氢-11-乙基-5-甲基-8-{2-{(4-喹啉基)氧基}乙基}-6H-二吡啶并[3，2-b：2′，3′-e][1，4]二氮杂-6-酮Cl的总收率为67％)，其为无色固体，HPLC纯度为99.1％，熔点为199℃；1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ：8.69(d，J＝7.0Hz，1H)，8.62(d，J＝8.7Hz，1H)，8.39(d，J＝2.4Hz，1H)，8.21(d，J＝8.4Hz，1H)，8.18(dd，J＝4.7，1.6Hz，1H)，7.8(dd，J＝5.4，5.4Hz，1H)，7.70(dd，J＝7.2，7.2Hz，1H)，7.47(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.07(dd，J＝7.9，4.7Hz，1H)，6.78(d，J＝7.0Hz，1H)，4.42(dd，J＝6.2，6.2Hz，2H)，4.18(q，J＝6.9Hz，2H)，3.50(s，3H)，3.22(dd，J＝6.2，6.2Hz，2H)，1.24(t，J＝7.0Hz，3H)。13C NMR(125MHz，d6-MDSO)δ：166.25(C6)，157.68(C15)，153.95(C12)，151.31(C21)，151.13(C9)，144.02(C2)，141.21(C7)，140.47(C30)，135.36(C23)，131.70(C4)，131.11(C13)，130.58(C26)，128.86(C8)，128.02(C27)，122.28(C28)，122.07(C29)，120.24(C3+C14)，119.24(C25)，101.92(C22)，68.87(C20)，40.36(C17)，36.71(C16)，30.59(C19)，13.40(C18)；元素分析，C25H27N5O5的计算值：C，62.88；H，5.70；N，14.67；实验值：C，62.86；H，5.72；N，14.54。
实施例2
5，11-二氢-11-乙基-5-甲基-8-{2-{(1-氧-4-喹啉基)氧基}乙基}-6H-二吡啶并[3，2-b：2′，3′-e][1，4]二氮杂-6-酮无水形III的制备
将22.5Kg的5，11-二氢-11-乙基-5-甲基-8-{2-{(1-氧-4-喹啉基)氧基}乙基}-6H-二吡啶并[3，2-b：2′，3′-e][1，4]二氮杂-6-酮二水合物在真空烘箱(40℃/44mm)中干燥至恒重，约需60小时，获得20.4Kg(收率98％)的无水5，11-二氢-11-乙基-5-甲基-8-{2-{(1-氧-4-喹啉基)氧基}乙基}-6H-二吡啶并[3，2-b：2′，3′-e][1，4]二氮杂-6-酮。然后，将所得固体加入已惰性化的防光200L反应器中。然后再加入82升的无水乙醇并将所得的浆液加热至回流。而后，再加入额外的无水乙醇(10L)以获得透明溶液。然后，将所得的混合物以1小时线性冷却至67℃，然后以2升无水乙醇中的浆液形式表面下加入的205g 5，11-二氢-11-乙基-5-甲基-8-{2-{(1-氧-4-喹啉基)氧基}乙基}-6H-二吡啶并[3，2-b：2′，3′-e][1，4]二氮杂-6-酮无水形III引晶。将所得的整批物料以4小时线性冷却至35℃，再以12小时线性冷却至30℃。然后再以1小时将整批物料冷却至10℃，获得浆液。然后将该混合物真空蒸馏(30℃/400mm)，收集32升乙醇。而后将所得的浆液以1小时冷却至10℃，过滤，并以6升乙醇清洗滤饼。将所获得的固体干燥(42℃/51mm)20小时，获得19.2Kg(94％)灰白色固体5，11-二氢-11-乙基-5-甲基-8-{2-{(1-氧-4-喹啉基)氧基}乙基}-6H-二吡啶并[3，2-b：2′，3′-e][1，4]二氮杂-6-酮无水形III。
实施例3
5，11-二氢-11-乙基-5-甲基-8-{2-{(1-氧-4-喹啉基)氧基}乙基}-6H-二吡啶并[3，2-b：2′，3′-e][1，4]二氮杂-6-酮二水合物的制备
将11.2Kg的5，11-二氢-11-乙基-5-甲基-8-{2-{(4-喹啉基)氧基}乙基}-6H-二吡啶并[3，2-b：2′，3′-e][1，4]二氮杂-6-酮HCl(24.0mol，1eq)及9.9Kg的Na3PO4(60.0mol，2.5eq)加入已惰性化的400L反应器中。将该反应器再次惰性化。然后加入3.75Kg的MeOH及53.7Kg的CH2Cl2，接着加入125Kg的水。将混合物在22℃下以100rpm搅拌15分钟，以10分钟加入34.5Kg的32％过醋酸/HOAc(146mol，6.1eq)。将所得混合物于22℃下于黑暗中充分搅拌2.5小时，然后再冷却至5℃。向此冷混合物中以45分钟缓慢加入91.9Kg的2M Na2S2O3，并保持其内温度低于15℃。而后以1小时的时间将混合物在22℃下搅拌1小时，将有机溶剂在45℃/50mm下的蒸馏除去，收集31升的馏出物。将内容物在22℃下搅拌4小时，将所得的浆液离心，并以75Kg的H2O洗涤所得的滤饼。将该获得的湿滤饼(15.5Kg)取出并返回送至反应器。而后再加入额外来自其他不同批次的13.6Kg的5，11-二氢-11-乙基-5-甲基-8-{2-{(1-氧-4-喹啉基)氧基}乙基}-6H-二吡啶并[3，2-b：2′，3′-e][1，4]二氮杂-6-酮湿滤饼于反应器中，总计29.1Kg的湿滤饼。
使该反应器惰性化，然后加入105Kg的MeCN及8.3Kg的0.002M HCl于反应器中，将混合物在黑暗中加热至70℃，并保持30分钟。而后以1小时的时间将溶液冷却至22℃，在该温度下保持1小时，将所得的浆液离心，并以35Kg的8∶1 MeCN∶H2O洗涤所得的滤饼。将该重结晶的5，11-二氢-11-乙基-5-甲基-8-{2-{(1-氧-4-喹啉基)氧基}乙基}-6H-二吡啶并[3，2-b：2′，3′-e][1，4]二氮杂-6-酮湿滤饼(18.55Kg)取出并再次返回反应器。将反应器惰性化，而后再力加入12.6Kg的H2O及77.7Kg的EtOH(SDA-2B)，将混合物于黑暗中加热至70℃。一旦呈溶液状，将混合物经由管线内的抛光过滤介质热传送至第二反应器，利用22.1Kg的8∶1 EtOH∶H2O以帮助传送并洗涤第一反应器。之后，利用大气压下蒸馏除去约22L的溶剂。向所获得的溶液加入300g的6N HCl以质子化醚5，11-二氢-11-乙基-5-甲基-8-{2-{(4-喹啉基)氧基}乙基}-6H-二吡啶并[3，2-b：2′，3′-e][1，4]二氮杂-6-酮的杂质(～2％)。而后将溶液以1小时的时间冷却至50℃并以100g的5，11-二氢-11-乙基-5-甲基-8-{2-{(1-氧-4-喹啉基)氧基}乙基}-6H-二吡啶并[3，2-b：2′，3′-e][1，4]二氮杂-6-酮二水合物引晶。然后，混合物以8小时线性冷却至22℃。将所获得的浆液离心，并将滤饼以15Kg的8∶1 EtOH∶H2O洗涤。将固体离心干燥，直至KF水分析到达7.5％，获得14.45Kg的5，11-二氢-11-乙基-5-甲基-8-{2-{(1-氧-4-喹啉基)氧基}乙基}-6H-二吡啶并[3，2-b：2′，3′-e][1，4]二氮杂-6-酮二水合物(由5，11-二氢-11-乙基-5-甲基-8-{2-{(4-喹啉基)氧基}乙基}-6H-二吡啶并[3，2-b：2′，3′-e][1，4]二氮杂-6-酮Cl计算，总收率为67％)，其为无色固体，HPLC纯度为99.1％，熔点为199℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.69(d，J＝7.0Hz，1H)，8.62(d，J＝8.7Hz，1H)，8.39(d，J＝2.4Hz，1H)，8.21(d，J＝8.4 Hz，1H)，8.18(dd，J＝4.7，1.6Hz，1H)，7.8(dd，J＝5.4，5.4Hz，1H)，7.70(dd，J＝7.2，7.2Hz，1H)，7.47(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.07(dd，J＝7.9，4.7Hz，1H)，6.78(d，J＝7.0Hz，1H)，4.42(dd，J＝6.2，6.2Hz，2H)，4.18(q，J＝6.9Hz，2H)，3.50(s，3H)，3.22(dd，J＝6.2，6.2 Hz，2H)，1.24(t，J＝7.0Hz，3H)。13C NMR(125MHz，d6-MDSO)δ：166.25(C6)，157.68(C15)，153.95(C12)，151.31(C21)，151.13(C9)，144.02(C2)，141.21(C7)，140.47(C30)，135.36(C23)，131.70(C4)，131.11(C13)，130.58(C26)，128.86(C8)，128.02(C27)，122.28(C28)，122.07(C29)，120.24(C3+C14)，119.24(C25)，101.92(C22)，68.87(C20)，40.36(C17)，36.71(C16)，30.59(C19)，13.40(C18)；元素分析，C25H27N5O5的计算值：C，62.88；H，5.70；N，14.67；实验值：C，62.86；H，5.72；N，14.54。
实施例4
5，11-二氢-11-乙基-5-甲基-8-{2-{(1-氧-4-喹啉基)氧基}乙基}-6H-二吡啶并[3，2-b：2′，3′-e][1，4]二氮杂-6-酮无水形III的实验室合成
将2.05g的5，11-二氢-11-乙基-5-甲基-8-{2-{(1-氧-4-喹啉基)氧基}乙基}-6H-二吡啶并[3，2-b：2′，3′-e][1，4]二氮杂-6-酮二水合物在真空烘箱中在85℃下干燥至恒重。将所得的固体自8毫升的无水乙醇中于70℃下重结晶，并以18小时缓慢冷却至室温。将所得的浆液过滤并以少量无水乙醇洗涤、短暂空气干燥、而后再以氮气吹拂干燥至恒重1.67g(88％)。XRPD显示该样本为5，11-二氢-11-乙基-5-甲基-8-{2-{(1-氧-4-喹啉基)氧基}乙基}-6H-二吡啶并[3，2-b：2′，3 ′-e][1，4]二氮杂-6-酮无水形III。
实施例5
5，11-二氢-11-乙基-5-甲基-8-{2-{(1-氧-4-喹啉基)氧基}乙基}-6H-二吡啶并[3，2-b：2′，3′-e][1，4]二氮杂-6-酮无水形III的制备
将22Kg的5，11-二氢-11-乙基-5-甲基-8-{2-{(1-氧-4-喹啉基)氧基}乙基}-6H-二吡啶并[3，2-b：2′，3′-e][1，4]二氮杂-6-酮二水合物(46.1mol，1eq)置于盘式干燥器中，并于40mm真空及60℃下干燥直至KF水分析显示H2O含量为＜0.2％为止(48小时)。而后将固体(19.5Kg)加入已惰性化的200L反应器中，将该反应器再次惰性化，然后加入80升的无水乙醇(SDA-2B)，将混合物在升温至82℃下以100 rpm搅拌。取出反应器中的等分试样显示获得透明溶液。将混合物冷却至72℃，于其表面下用200g的5，11-二氢-11-乙基-5-甲基-8-{2-{(1-氧-4-喹啉基)氧基}乙基}-6H-二吡啶并[3，2-b：2′，3′-e][1，4]二氮杂-6-酮无水形III以乙醇浆液的形式引晶。将反应器内容物以18小时线性冷却至室温，再冷却至14℃，保持此温度1小时，然后过滤。将所获得的滤饼于真空烘箱中及60℃下干燥24小时至恒重，获得19.2Kg(95％)的灰白色5，11-二氢-11-乙基-5-甲基-8-{2-{(1-氧-4-喹啉基)氧基}乙基}-6H-二吡啶并[3，2-b：2′，3′-e][1，4]二氮杂-6-酮无水形III固体。该物质XRPD的分析及与真实标准的比较显示该样本为5，11-二氢-11-乙基-5-甲基-8-{2-{(1-氧-4-喹啉基)氧基}乙基}-6H-二吡啶并[3，2-b：2′，3′-e][1，4]二氮杂-6-酮无水形III多晶形体。其HPLC纯度为99.2％，熔点为198.2℃；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：8.69(d，J＝7.0Hz，1H)，8.62(d，J＝8.7Hz，1H)，8.39(d，J＝2.4Hz，1H)，8.21(d，J＝8.4Hz，1H)，8.18(dd，J＝4.7，1.6Hz，1H)，7.8(dd，J＝5.4，5.4Hz，1H)，7.70(dd，J＝7.2，7.2Hz，1H)，7.47(dd，J＝8.0，1.6 Hz，1H)，7.07(dd，J＝7.9，4.7Hz，1H)，6.78(d，J＝7.0Hz，1H)，4.42(dd，J＝6.2，6.2Hz，2H)，4.18(q，J＝6.9Hz，2H)，3.50(s，3H)，3.22(dd，J＝6.2，6.2 Hz，2H)，1.24(t，J＝7.0Hz，3H)；13C NMR(125 MHz，d6-MDSO)δ：166.25(C6)，157.68(C15)，153.95(C12)，151.31(C21)，151.13(C9)，144.02(C2)，141.21(C7)，140.47(C30)，135.36(C23)，131.70(C4)，131.11(C13)，130.58(C26)，128.86(C8)，128.02(C27)，122.28(C28)，122.07(C29)，120.24(C3+C14)，119.24(C25)，101.92(C22)，68.87(C20)，40.36(C17)，36.71(C16)，30.59(C19)，13.40(C18)；元素分析，C25H23N5O3的计算值：C，62.92；H，5.30；N，15.77；实验值：C，62.76；H，4.97；N，15.72。
3.X-射线粉末衍射方法
任何高质量的X-射线粉末衍射仪均可被用于区别5，11-二氢-11-乙基-5-甲基-8-{2-{(1-氧-4-喹啉基)氧基}乙基}-6H-二吡啶并[3，2-b：2′，3′-e][1，4]二氮杂-6-酮的各种晶形。
根据本发明二水合物及无水形III晶形的示例XRPD图利用BrukerAXSX-射线粉末衍射仪D8 Advance型获得。该仪器装有长细聚焦x-射线管。该管的电源设定为40kV及40mA。该仪器利用1.0mm的发散狭缝、1.0mm的抗散射狭缝、0.2mm的检测器狭缝、0.6mm的单色器狭缝、石墨单色器及NaI闪烁检测器的对聚焦模式操作。步进扫描自2到35°2θ，以每步0.05°，每步4秒钟的方式进行。利用参比石英标准检查仪器的对准度。通过装填零背景硅容器制备用于分析的样本。所获得的XRPD图在图1及图3中复制。
4.表征的其他方法
根据本发明的晶形任选地由示差扫描量热法(DSC)进一步表征。根据本发明二水合物及无水形III的晶形的DSC热曲线分别示于图2及图4中。
另一表征的方法是热显微法。当通过热显微法(加热速率＝10℃/min)利用偏光显微镜观察时，二水合物显示以下热现象：
1.结晶云及挥发物的释放表示脱水是在～75-112°，形成脱水相。
2.脱水相的熔化范围为～155-162℃。
3.重结晶的范围为～162-188℃。
4.最终熔化范围为～195-203℃。
此外，也可通过热重力分析法/傅立叶变换红外光谱分析(TGA/FTIR)或类似方法证明该二水合物为化学计算量二水合物。
5.二水合物及无水形III的热力学优选
利用溶解度实验测定图5所示的各种类型的5，11-二氢-11-乙基-5-甲基-8-{2-{(1-氧-4-喹啉基)氧基}乙基}-6H-二吡啶并[3，2-b：2′，3′-e][1，4]二氮杂-6-酮的独特相图。该相图表明在25℃下无水形III在热力学上优于无水形I。而且，当与含有＜～2.7±0.5wt％水的乙醇溶液接触时，25℃下无水形III在热动力学上优于二水合物及无水形I。相反，当与含有＞～2.7wt％水且以5，11-二氢-11-乙基-5-甲基-8-{2-{(1-氧-4-喹啉基)氧基}乙基}-6H-二吡啶并[3，2-b：2′，3′-e][1，4]二氮杂-6-酮饱和的乙醇溶液接触时，二水合物在热力学上优于无水形I及III。
6.实用性
根据本发明的5，11-二氢-11-乙基-5-甲基-8-{2-{(1-氧-4-喹啉基)氧基}乙基}-6H-二吡啶并[3，2-b：2′，3′-e][1，4]二氮杂-6-酮的二水合物及无水形III可以于美国专利6,420,359和相应的WO 0196338中描述的方法用于治疗人类HIV感染。该化合物，不管是两种晶形中的任一种，均可加入药物制剂中并根据美国专利6,420,359和相应的WO 0196338中描述的给药方案给药。
Claims (16)
1.5，11-二氢-11-乙基-5-甲基-8-{2-{(1-氧-4-喹啉基)氧基}乙基}-6H-二吡啶并[3，2-b：2′，3′-e][1，4]二氮杂-6-酮二水合物的晶形，其具有于23.4度2θ(±0.2度2θ)有峰的X-射线粉末衍射图，其中该X-射线粉末衍射图是利用CuKα辐射所形成。
2.权利要求1的结晶物质，其中该物质的X-射线粉末衍射图还在24.9度2θ(±0.2度2θ)有峰，其中该X-射线粉末衍射图是利用CuKα辐射所形成。
3.权利要求1或2的结晶物质，其中该物质的X-射线粉末衍射图还在17.3度2θ(±0.2度2θ)有峰，其中该X-射线粉末衍射图是利用CuKα辐射所形成。
4.权利要求1，2或3的结晶物质，其中该物质的X-射线粉末衍射图于24.3、12.1、18.5及17.6度2θ(±0.2度2θ)有峰，其中该X-射线粉末衍射图是利用CuKα辐射所形成。
5.5，11-二氢-11-乙基-5-甲基-8-{2-{(1-氧-4-喹啉基)氧基}乙基}-6H-二吡啶并[3，2-b：2′，3′-e][1，4]二氮杂-6-酮二水合物的晶形，其具有利用CuKα辐射所形成的X-射线粉末衍射图，该图基本上是与图1中所示的相同。
6.5，11-二氢-11-乙基-5-甲基-8-{2-{(1-氧-4-喹啉基)氧基}乙基}-6H-二吡啶并[3，2-b：2′，3′-e][1，4]二氮杂-6-酮，其中该物质的至少50％是以权利要求1、2、3、4或5的结晶二水合物的形式存在。
7.药物制剂，其含有权利要求1、2、3、4或5的结晶物质及药学上可被接受的载体或稀释剂。
8.无水5，11-二氢-11-乙基-5-甲基-8-{2-{(1-氧-4-喹啉基)氧基}乙基}-6H-二吡啶并[3，2-b：2′，3′-e][1，4]二氮杂-6-酮的晶形III，其具有于11.6度2θ(±0.2度2θ)有峰的X-射线粉末衍射图，其中该X-射线粉末衍射图是利用CuKα辐射所形成。
9.权利要求8的结晶物质，其中该物质的X-射线粉末衍射图还在22.5及8.3度2θ(±0.2度2θ)有峰，其中该X-射线粉末衍射图是利用CuKα辐射所形成。
10.权利要求8或9的结晶物质，其中该物质的X-射线粉末衍射图还在12.0、12.4及5.8度2θ(±0.2度2θ)有峰，其中该X-射线粉末衍射图是利用CuKα辐射所形成。
11.权利要求8、9或10的物质，其中该物质的X-射线粉末衍射图在20.8度2θ(±0.2度2θ)有峰，其中该X-射线粉末衍射图是利用CuKα辐射所形成。
12.无水5，11-二氢-11-乙基-5-甲基-8-{2-{(1-氧-4-喹啉基)氧基}乙基}-6H-二吡啶并[3，2-b：2′，3′-e][1，4]二氮杂-6-酮的晶形III，其具有利用CuKα辐射所形成的X-射线粉末衍射图，该图基本上是与图3中所示的相同。
13.5，11-二氢-11-乙基-5-甲基-8-{2-{(1-氧-4-喹啉基)氧基}乙基}-6H-二吡啶并[3，2-b：2′，3′-e][1，4]二氮杂-6-酮，其中该物质的至少50％是以权利要求8、9、10、11或12的结晶无水形III的形式存在。
14.药物制剂，其含有权利要求8、9、10、11或12的结晶物质及药学上可被接受的载体或稀释剂。
15.制备权利要求1、2、3、4、5或6的5，11-二氢-11-乙基-5-甲基-8-{2-{(1-氧-4-喹啉基)氧基}乙基}-6H-二吡啶并[3，2-b：2′，3′-e][1，4]二氮杂-6-酮二水合物的晶形的方法，该方法包含以下步骤：
(a)将5，11-二氢-11-乙基-5-甲基-8-{2-{(1-氧-4-喹啉基)氧基}乙基}-6H-二吡啶并[3，2-b：2′，3′-e][1，4]二氮杂-6-酮溶解于H2O及水混溶性溶剂的混合物中，形成饱和或近乎饱和的溶液，其条件为H2O的量必须至少为形成化学计算量二水合物所需的量；
(b)冷却该溶液以自该溶液中沉淀出5，11-二氢-11-乙基-5-甲基-8-{2-{(1-氧-4-喹啉基)氧基}乙基}-6H-二吡啶并[3，2-b：2′，3′-e][1，4]二氮杂-6-酮二水合物；
(c)自该溶液中除去该沉淀物；及
(d)干燥该固体直至所有表面溶剂被除去为止。
16.制备权利要求8、9、10、11或12的5，11-二氢-11-乙基-5-甲基-8-{2-{(1-氧-4-喹啉基)氧基}乙基}-6H-二吡啶并[3，2-b：2′，3′-e][1，4]二氮杂-6-酮的无水形III晶形的方法，该方法包含以下步骤：
(a)将5，11-二氢-11-乙基-5-甲基-8-{2-{(1-氧-4-喹啉基)氧基}乙基}-6H-二吡啶并[3，2-b：2′，3′-e][1，4]二氮杂-6-酮二水合物或三水合物干燥，以除去水而形成无水物质；
(b)将该无水固体溶解于无水溶剂中，而形成饱和或近乎饱和的溶液；
(c)冷却该溶液以沉淀出5，11-二氢-11-乙基-5-甲基-8-{2-{(1-氧-4-喹啉基)氧基}乙基}-6H-二吡啶并[3，2-b：2′，3′-e][1，4]二氮杂-6-酮的无水形III晶形；
(d)自该溶液中分离出该沉淀物；及
(e)干燥该固体直至所有表面溶剂被除去为止。
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