UA122672C2 - Похідні боронової кислоти - Google Patents
Похідні боронової кислоти Download PDFInfo
- Publication number
- UA122672C2 UA122672C2 UAA201704168A UAA201704168A UA122672C2 UA 122672 C2 UA122672 C2 UA 122672C2 UA A201704168 A UAA201704168 A UA A201704168A UA A201704168 A UAA201704168 A UA A201704168A UA 122672 C2 UA122672 C2 UA 122672C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- ethyl
- prop
- boronic acid
- amino
- dimethylphenyl
- Prior art date
Links
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 427
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 claims abstract description 8
- -1 monocyclic hydrocarbon Chemical class 0.000 claims description 354
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 183
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 176
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 156
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 118
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 98
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 77
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 72
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 claims description 50
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 46
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 43
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 36
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 33
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 31
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 24
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 23
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 20
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 19
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 18
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 18
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 17
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 17
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 16
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 15
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 14
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 14
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 12
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 11
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 11
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims description 10
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 claims description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 9
- PAVZHTXVORCEHP-UHFFFAOYSA-N ethylboronic acid Chemical compound CCB(O)O PAVZHTXVORCEHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 230000007365 immunoregulation Effects 0.000 claims description 9
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 9
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 8
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 8
- 101150078171 OSH3 gene Proteins 0.000 claims description 7
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000005620 boronic acid group Chemical group 0.000 claims description 7
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 7
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 claims description 6
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 6
- 239000002609 medium Substances 0.000 claims description 6
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000000565 sulfonamide group Chemical group 0.000 claims description 6
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 5
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 5
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 5
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000005777 Lupus Nephritis Diseases 0.000 claims description 4
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 claims description 4
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 claims description 4
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 claims description 4
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 4
- 101100231508 Caenorhabditis elegans ceh-5 gene Proteins 0.000 claims description 3
- 206010066476 Haematological malignancy Diseases 0.000 claims description 3
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 claims description 3
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 3
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 claims description 3
- 208000037979 autoimmune inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 3
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 claims description 3
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 claims description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 3
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010003827 Autoimmune hepatitis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000025205 Mantle-Cell Lymphoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 201000002481 Myositis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 claims description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 claims description 2
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 claims 3
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000003647 acryloyl group Chemical group O=C([*])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims 1
- AFOSIXZFDONLBT-UHFFFAOYSA-N divinyl sulfone Chemical compound C=CS(=O)(=O)C=C AFOSIXZFDONLBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 8
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 abstract description 3
- 101001136986 Homo sapiens Proteasome subunit beta type-8 Proteins 0.000 abstract 1
- 102100035760 Proteasome subunit beta type-8 Human genes 0.000 abstract 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 477
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 206
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 195
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 113
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 102
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 99
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 74
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 72
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 71
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 71
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 38
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 38
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N decane Chemical compound CCCCCCCCCC DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 31
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 30
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 26
- 102000004245 Proteasome Endopeptidase Complex Human genes 0.000 description 24
- 108090000708 Proteasome Endopeptidase Complex Proteins 0.000 description 24
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical group [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 23
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 23
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 22
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 22
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 22
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- QDPKEELEKYHEFO-UHFFFAOYSA-N (7-methyl-1-benzofuran-3-yl)methanol Chemical compound CC1=CC=CC2=C1OC=C2CO QDPKEELEKYHEFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 18
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 18
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 18
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 18
- 239000002585 base Substances 0.000 description 17
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 17
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 16
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 15
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 15
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 14
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 14
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 13
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 13
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 13
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 12
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 12
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 12
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 description 11
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 11
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 11
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 11
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 11
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 11
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 11
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 10
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 9
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 9
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 9
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000001462 1-pyrrolyl group Chemical group [*]N1C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 8
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 8
- 125000000389 2-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 8
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 8
- 125000001397 3-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 8
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 8
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 8
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 8
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 8
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 8
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 8
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 8
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 7
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 7
- KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 4-thiazolyl Chemical compound [C]1=CSC=N1 KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 5-thiazolyl Chemical group [C]1=CN=CS1 CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 7
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 7
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 7
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 7
- HBEDSQVIWPRPAY-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrobenzofuran Chemical compound C1=CC=C2OCCC2=C1 HBEDSQVIWPRPAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000005808 2,4,6-trimethoxyphenyl group Chemical group [H][#6]-1=[#6](-[#8]C([H])([H])[H])-[#6](-*)=[#6](-[#8]C([H])([H])[H])-[#6]([H])=[#6]-1-[#8]C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 125000006276 2-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 6
- 125000004362 3,4,5-trichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 description 6
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 6
- 125000006275 3-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 6
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 6
- 125000006306 4-iodophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1I 0.000 description 6
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 6
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 6
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 5
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 5
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 5
- HFBMWMNUJJDEQZ-UHFFFAOYSA-N acryloyl chloride Chemical compound ClC(=O)C=C HFBMWMNUJJDEQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 5
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 5
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 5
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 5
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 5
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 5
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 5
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 5
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 5
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 5
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 5
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- ZAZPDOYUCVFPOI-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropylboronic acid Chemical compound CC(C)CB(O)O ZAZPDOYUCVFPOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004211 3,5-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C(F)C([H])=C(*)C([H])=C1F 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940079156 Proteasome inhibitor Drugs 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 4
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 4
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 4
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 4
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 4
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N glycine betaine Chemical compound C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 4
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 4
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 4
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 4
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 4
- 229920000307 polymer substrate Polymers 0.000 description 4
- 239000003207 proteasome inhibitor Substances 0.000 description 4
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 4
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 4
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 4
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 4
- 125000005940 1,4-dioxanyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 125000004485 2-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 3
- 125000004575 3-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 3
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 3
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108700018351 Major Histocompatibility Complex Proteins 0.000 description 3
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 3
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 3
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N bis(pinacolato)diboron Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 3
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 3
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 3
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 3
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 3
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 3
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 3
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 125000004312 morpholin-2-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])OC([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 3
- 125000004572 morpholin-3-yl group Chemical group N1C(COCC1)* 0.000 description 3
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 3
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 3
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 3
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 125000004483 piperidin-3-yl group Chemical group N1CC(CCC1)* 0.000 description 3
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 3
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002206 pyridazin-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)N=N1 0.000 description 3
- 125000004940 pyridazin-4-yl group Chemical group N1=NC=C(C=C1)* 0.000 description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 230000020382 suppression by virus of host antigen processing and presentation of peptide antigen via MHC class I Effects 0.000 description 3
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 3
- 125000005919 1,2,2-trimethylpropyl group Chemical group 0.000 description 2
- IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran Chemical compound C1=CC=C2OC=CC2=C1 IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006218 1-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000006219 1-ethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- PAQZWJGSJMLPMG-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-tripropyl-1,3,5,2$l^{5},4$l^{5},6$l^{5}-trioxatriphosphinane 2,4,6-trioxide Chemical compound CCCP1(=O)OP(=O)(CCC)OP(=O)(CCC)O1 PAQZWJGSJMLPMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZVNCBRKXMRSTRI-UHFFFAOYSA-N 2-(1-benzofuran-3-ylmethyl)-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1CC1=COC2=CC=CC=C12 ZVNCBRKXMRSTRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ABFPKTQEQNICFT-UHFFFAOYSA-M 2-chloro-1-methylpyridin-1-ium;iodide Chemical compound [I-].C[N+]1=CC=CC=C1Cl ABFPKTQEQNICFT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 2
- NVHDYYQPGLLKJC-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl n-(2-methylpropoxycarbonylimino)carbamate Chemical compound CC(C)COC(=O)N=NC(=O)OCC(C)C NVHDYYQPGLLKJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XQVHUDUCKCDWPH-UHFFFAOYSA-N 3-(bromomethyl)-7-methyl-1-benzofuran Chemical compound BrCC1=COC2=C1C=CC=C2C XQVHUDUCKCDWPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 2
- IRKUSKILEFQOJQ-UHFFFAOYSA-N 4,4,5,5-tetramethyl-2-[(4-methylphenyl)methyl]-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CB1OC(C)(C)C(C)(C)O1 IRKUSKILEFQOJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHDGJGJBAQDXON-UHFFFAOYSA-N 4,6,6-trimethylbicyclo[3.1.1]heptane-4,5-diol Chemical compound C1C2(O)C(C)(C)C1CCC2(O)C XHDGJGJBAQDXON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OJZFKUVTMWYITA-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-1-benzofuran-3-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC=CC2=C1OC=C2C(O)=O OJZFKUVTMWYITA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N Cladribine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 2
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 2
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 2
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 2
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 2
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000206602 Eukaryota Species 0.000 description 2
- CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N Fe2+ Chemical compound [Fe+2] CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000033962 Fontaine progeroid syndrome Diseases 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000581652 Hagenia abyssinica Species 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003996 Interferon-beta Human genes 0.000 description 2
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 2
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 2
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 2
- 206010023421 Kidney fibrosis Diseases 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- WAEMQWOKJMHJLA-UHFFFAOYSA-N Manganese(2+) Chemical compound [Mn+2] WAEMQWOKJMHJLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N N-benzoylglycine Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC=C1 QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010050207 Skin fibrosis Diseases 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- 102220517054 Transcriptional regulator PINT87aa_I11K_mutation Human genes 0.000 description 2
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 108090000848 Ubiquitin Proteins 0.000 description 2
- 102000044159 Ubiquitin Human genes 0.000 description 2
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 2
- JAZNSOPOXXXZQO-UHFFFAOYSA-N [N].CCO Chemical compound [N].CCO JAZNSOPOXXXZQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 2
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 2
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- LDPIQRWHBLWKPR-UHFFFAOYSA-N aminoboronic acid Chemical class NB(O)O LDPIQRWHBLWKPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 2
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 2
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 2
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 2
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 2
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 2
- 125000002047 benzodioxolyl group Chemical group O1OC(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 2
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 241001233037 catfish Species 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N chloroprocaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1Cl VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002023 chloroprocaine Drugs 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 2
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 2
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 2
- 229960002436 cladribine Drugs 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 2
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000006001 difluoroethyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004852 dihydrofuranyl group Chemical group O1C(CC=C1)* 0.000 description 2
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 2
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 229960000556 fingolimod Drugs 0.000 description 2
- KKGQTZUTZRNORY-UHFFFAOYSA-N fingolimod Chemical compound CCCCCCCCC1=CC=C(CCC(N)(CO)CO)C=C1 KKGQTZUTZRNORY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 238000002290 gas chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 2
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 2
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 2
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 229960001388 interferon-beta Drugs 0.000 description 2
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 2
- RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N mycophenolate mofetil Chemical compound COC1=C(C)C=2COC(=O)C=2C(O)=C1C\C=C(/C)CCC(=O)OCCN1CCOCC1 RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N 0.000 description 2
- 229960004866 mycophenolate mofetil Drugs 0.000 description 2
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 2
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 2
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 2
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 2
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 2
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 235000021092 sugar substitutes Nutrition 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N theobromine Chemical compound CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- 125000004205 trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- 239000013638 trimer Substances 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 2
- 230000001810 trypsinlike Effects 0.000 description 2
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N (+/-)-Camphoric acid Chemical compound CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWUZIQQURGPMPG-UHFFFAOYSA-N (-)-D-erythro-Sphingosine Natural products CCCCCCCCCCCCCC=CC(O)C(N)CO WWUZIQQURGPMPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOILFCKRQFQVFS-BDNRQGISSA-N (1r,3s,4r,5r)-4,6,6-trimethylbicyclo[3.1.1]heptane-3,4-diol Chemical compound C1[C@@H]2C(C)(C)[C@H]1C[C@H](O)[C@@]2(O)C MOILFCKRQFQVFS-BDNRQGISSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- DNISEZBAYYIQFB-PHDIDXHHSA-N (2r,3r)-2,3-diacetyloxybutanedioic acid Chemical compound CC(=O)O[C@@H](C(O)=O)[C@H](C(O)=O)OC(C)=O DNISEZBAYYIQFB-PHDIDXHHSA-N 0.000 description 1
- JUSWZYFYLXTMLJ-JTQLQIEISA-N (2s)-1-(benzenesulfonyl)pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 JUSWZYFYLXTMLJ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- PHDIJLFSKNMCMI-ITGJKDDRSA-N (3R,4S,5R,6R)-6-(hydroxymethyl)-4-(8-quinolin-6-yloxyoctoxy)oxane-2,3,5-triol Chemical compound OC[C@@H]1[C@H]([C@@H]([C@H](C(O1)O)O)OCCCCCCCCOC=1C=C2C=CC=NC2=CC=1)O PHDIJLFSKNMCMI-ITGJKDDRSA-N 0.000 description 1
- UCOQITKXMNKTKF-MXGZYYNMSA-N (3s,6s,9s,12r,15s,18s,21s,24s,30s,33s)-33-[(e,1r,2r)-1-hydroxy-2-methylhex-4-enyl]-1,4,7,10,12,15,19,25,28,30-decamethyl-6,9,18,24-tetrakis(2-methylpropyl)-3,21-di(propan-2-yl)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-undecazacyclotritriacontane-2,5,8,11,14,17,20,23 Chemical compound C\C=C\C[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H]1N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@H](C)NC1=O UCOQITKXMNKTKF-MXGZYYNMSA-N 0.000 description 1
- MWWSFMDVAYGXBV-FGBSZODSSA-N (7s,9s)-7-[(2r,4s,5r,6s)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione;hydron;chloride Chemical compound Cl.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MWWSFMDVAYGXBV-FGBSZODSSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- GETTZEONDQJALK-UHFFFAOYSA-N (trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1 GETTZEONDQJALK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBVIDBNAYOIXOE-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-oxadiazole Chemical compound C=1N=CON=1 BBVIDBNAYOIXOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTFIVUDBNACUBN-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trinitro-1,3,5-triazinane Chemical compound [O-][N+](=O)N1CN([N+]([O-])=O)CN([N+]([O-])=O)C1 XTFIVUDBNACUBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZRKSPFYXUXINF-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-4-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=C(CBr)C=C1 WZRKSPFYXUXINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- XUMWJQJGCFTJOE-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran-3-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=C2C(C=O)=COC2=C1 XUMWJQJGCFTJOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTWWUWHQMMQLSI-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran-3-ylmethanol Chemical compound C1=CC=C2C(CO)=COC2=C1 NTWWUWHQMMQLSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUQPJRPDRDVQMN-UHFFFAOYSA-N 1-chlorooctadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCl VUQPJRPDRDVQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNHWYOLIEJIAMV-UHFFFAOYSA-N 1-chlorotetradecane Chemical group CCCCCCCCCCCCCCCl RNHWYOLIEJIAMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 1-hexadecanoyl-2-octadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 1H-imidazole Chemical class C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dinitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1[N+]([O-])=O HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-isoindole-1,3(2H)-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZYQSNQJLWTICD-UHFFFAOYSA-N 2-(n-benzoylanilino)-2,2-dinitroacetic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(C(=O)O)([N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 UZYQSNQJLWTICD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLONYBFKXHEPCD-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol Chemical compound OCC(N)(CO)CO.OCC(N)(CO)CO MLONYBFKXHEPCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-2-benzoyloxy-3-hydroxybutanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(C(C(O)=O)O)(C(O)=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940013085 2-diethylaminoethanol Drugs 0.000 description 1
- FTZQXOJYPFINKJ-UHFFFAOYSA-N 2-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1F FTZQXOJYPFINKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJRXVEJTAYWCQJ-UHFFFAOYSA-L 2-mercaptosuccinate Chemical compound OC(=O)CC([S-])C([O-])=O NJRXVEJTAYWCQJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- LQIIEHBULBHJKX-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropylalumane Chemical compound CC(C)C[AlH2] LQIIEHBULBHJKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 125000004637 2-oxopiperidinyl group Chemical group O=C1N(CCCC1)* 0.000 description 1
- WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethylbromide Chemical compound BrCCC1=CC=CC=C1 WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004361 3,4,5-trifluorophenyl group Chemical group [H]C1=C(F)C(F)=C(F)C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 description 1
- AEWASAYNGKXLBK-UHFFFAOYSA-N 3-(bromomethyl)-1-benzofuran Chemical compound C1=CC=C2C(CBr)=COC2=C1 AEWASAYNGKXLBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 3-carboxy-2,3-dihydroxypropanoate Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JBQWQBSRIAGTJT-UHFFFAOYSA-N 3-ethylmorpholine Chemical compound CCC1COCCN1 JBQWQBSRIAGTJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLUDSYGJHAQGOD-UHFFFAOYSA-N 3-ethylpiperidine Chemical compound CCC1CCCNC1 YLUDSYGJHAQGOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFWWGMKXCYLZEG-UHFFFAOYSA-N 3-methylmorpholine Chemical compound CC1COCCN1 SFWWGMKXCYLZEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 3-phenylpropionate Chemical compound [O-]C(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFLWPAGYTPJSEY-CODXZCKSSA-N 4-[2-[(8s,9s,10r,11s,13s,14s,17r)-11,17-dihydroxy-10,13-dimethyl-3-oxo-2,6,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-oxoethoxy]-4-oxobutanoic acid;hydrate Chemical compound O.O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)COC(=O)CCC(O)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 AFLWPAGYTPJSEY-CODXZCKSSA-N 0.000 description 1
- MCNQUWLLXZZZAC-UHFFFAOYSA-N 4-cyano-1-(2,4-dichlorophenyl)-5-(4-methoxyphenyl)-n-piperidin-1-ylpyrazole-3-carboxamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C#N)C(C(=O)NN2CCCCC2)=NN1C1=CC=C(Cl)C=C1Cl MCNQUWLLXZZZAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHLRPXXFPYMCAE-UHFFFAOYSA-N 4-isopropylcalix[4]arene Chemical compound C1C(C=2O)=CC(C(C)C)=CC=2CC(C=2O)=CC(C(C)C)=CC=2CC(C=2O)=CC(C(C)C)=CC=2CC2=CC(C(C)C)=CC1=C2O UHLRPXXFPYMCAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- GWKQSBXDFHODNU-UQPSFNCESA-N 6z83r2hm9l Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)COC(=O)CCC(O)=O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O GWKQSBXDFHODNU-UQPSFNCESA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N Acrylamide Chemical compound NC(=O)C=C HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWEWCZSUWOEEFM-WDSKDSINSA-N Ala-Gly-Ala-Gly Chemical compound C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(O)=O VWEWCZSUWOEEFM-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 241000203069 Archaea Species 0.000 description 1
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 1
- 102000015790 Asparaginase Human genes 0.000 description 1
- 108010023546 Aspartylglucosylaminase Proteins 0.000 description 1
- KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N Beclometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N Beta-Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000566113 Branta sandvicensis Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002284 Cellulose triacetate Polymers 0.000 description 1
- 241000283153 Cetacea Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITRJWOMZKQRYTA-RFZYENFJSA-N Cortisone acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2=O ITRJWOMZKQRYTA-RFZYENFJSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010036941 Cyclosporins Proteins 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- PQVDYPCHUGFHAR-PKWREOPISA-N Dexamethasone Tebutate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)CC(C)(C)C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O PQVDYPCHUGFHAR-PKWREOPISA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHJIUUAMYGBVSD-YTFFSALGSA-N Diflucortolone valerate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@H](C(=O)COC(=O)CCCC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O HHJIUUAMYGBVSD-YTFFSALGSA-N 0.000 description 1
- WYQPLTPSGFELIB-JTQPXKBDSA-N Difluprednate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2CC[C@@](C(=O)COC(C)=O)(OC(=O)CCC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WYQPLTPSGFELIB-JTQPXKBDSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWWSFMDVAYGXBV-RUELKSSGSA-N Doxorubicin hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MWWSFMDVAYGXBV-RUELKSSGSA-N 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- WJOHZNCJWYWUJD-IUGZLZTKSA-N Fluocinonide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)COC(=O)C)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WJOHZNCJWYWUJD-IUGZLZTKSA-N 0.000 description 1
- WHZRCUIISKRTJL-YTZKRAOUSA-N Fluocortolone caproate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@H](C(=O)COC(=O)CCCCC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WHZRCUIISKRTJL-YTZKRAOUSA-N 0.000 description 1
- POPFMWWJOGLOIF-XWCQMRHXSA-N Flurandrenolide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O POPFMWWJOGLOIF-XWCQMRHXSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 102000004157 Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090000604 Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000043129 MHC class I family Human genes 0.000 description 1
- 108091054437 MHC class I family Proteins 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 238000006219 Matteson homologation reaction Methods 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M Methacrylate Chemical compound CC(=C)C([O-])=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZQDCMWJEBCWBR-UUOKFMHZSA-N Mizoribine Chemical compound OC1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HZQDCMWJEBCWBR-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- 229920000715 Mucilage Polymers 0.000 description 1
- 101100450563 Mus musculus Serpind1 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010028289 Muscle atrophy Diseases 0.000 description 1
- 102100021003 N(4)-(beta-N-acetylglucosaminyl)-L-asparaginase Human genes 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N Octadecylamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCN REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 description 1
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYRKAAMZBDSJFJ-LFDBJOOHSA-N Paramethasone acetate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)COC(C)=O)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O HYRKAAMZBDSJFJ-LFDBJOOHSA-N 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- LRJOMUJRLNCICJ-JZYPGELDSA-N Prednisolone acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O LRJOMUJRLNCICJ-JZYPGELDSA-N 0.000 description 1
- 208000021068 Pulmonary arterial hypertension associated with portal hypertension Diseases 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011449 Rosa Nutrition 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M Sodium oleate Chemical compound [Na+].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGMPVBXKDAHORN-RBWIMXSLSA-N Triamcinolone diacetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](OC(C)=O)[C@@](C(=O)COC(=O)C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O XGMPVBXKDAHORN-RBWIMXSLSA-N 0.000 description 1
- TZIZWYVVGLXXFV-FLRHRWPCSA-N Triamcinolone hexacetonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)COC(=O)CC(C)(C)C)[C@@]1(C)C[C@@H]2O TZIZWYVVGLXXFV-FLRHRWPCSA-N 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical group ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010005705 Ubiquitinated Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000700647 Variola virus Species 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNLVGZFZQQXQNW-ADJNRHBOSA-N [(2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-diacetyloxy-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-triacetyloxy-6-(acetyloxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6s)-4,5,6-triacetyloxy-2-(acetyloxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound O([C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](OC(C)=O)[C@H]1OC(C)=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](COC(C)=O)O1)OC(C)=O)COC(=O)C)[C@@H]1[C@@H](COC(C)=O)O[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@H]1OC(C)=O NNLVGZFZQQXQNW-ADJNRHBOSA-N 0.000 description 1
- DPHFJXVKASDMBW-RQRKFSSASA-N [2-[(8s,9r,10s,11s,13s,14s,16r,17r)-9-fluoro-11,17-dihydroxy-10,13,16-trimethyl-3-oxo-6,7,8,11,12,14,15,16-octahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-oxoethyl] acetate;hydrate Chemical compound O.C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)COC(C)=O)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O DPHFJXVKASDMBW-RQRKFSSASA-N 0.000 description 1
- DNSAKUGJOSFARZ-FOMYWIRZSA-N [2-[(8s,9s,10r,11s,13s,14s,17r)-11,17-dihydroxy-10,13-dimethyl-3-oxo-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-oxoethyl] hexanoate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)CCCCC)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O DNSAKUGJOSFARZ-FOMYWIRZSA-N 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000004479 aerosol dispenser Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical class 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-BKBMJHBISA-N alpha-D-galacturonic acid Chemical compound O[C@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-BKBMJHBISA-N 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003099 amcinonide Drugs 0.000 description 1
- ILKJAFIWWBXGDU-MOGDOJJUSA-N amcinonide Chemical compound O([C@@]1([C@H](O2)C[C@@H]3[C@@]1(C[C@H](O)[C@]1(F)[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]13)C)C(=O)COC(=O)C)C12CCCC1 ILKJAFIWWBXGDU-MOGDOJJUSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N amsacrine Chemical compound COC1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001220 amsacrine Drugs 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 230000030741 antigen processing and presentation Effects 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960003272 asparaginase Drugs 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M asparaginate Chemical compound [O-]C(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 1
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000022 bacteriostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 229960004669 basiliximab Drugs 0.000 description 1
- 229950000210 beclometasone dipropionate Drugs 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZNCPYWCTDLATQ-UHFFFAOYSA-N benzotriazol-1-yl carbamimidate Chemical compound C1=CC=C2N(OC(=N)N)N=NC2=C1 TZNCPYWCTDLATQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012964 benzotriazole Substances 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 229910052790 beryllium Inorganic materials 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N beta-phenylpropanoic acid Natural products OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002537 betamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N betamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 229960004648 betamethasone acetate Drugs 0.000 description 1
- AKUJBENLRBOFTD-QZIXMDIESA-N betamethasone acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COC(C)=O)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O AKUJBENLRBOFTD-QZIXMDIESA-N 0.000 description 1
- 229960001102 betamethasone dipropionate Drugs 0.000 description 1
- CIWBQSYVNNPZIQ-XYWKZLDCSA-N betamethasone dipropionate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O CIWBQSYVNNPZIQ-XYWKZLDCSA-N 0.000 description 1
- 229960005354 betamethasone sodium phosphate Drugs 0.000 description 1
- PLCQGRYPOISRTQ-LWCNAHDDSA-L betamethasone sodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COP([O-])([O-])=O)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O PLCQGRYPOISRTQ-LWCNAHDDSA-L 0.000 description 1
- 229960004311 betamethasone valerate Drugs 0.000 description 1
- SNHRLVCMMWUAJD-SUYDQAKGSA-N betamethasone valerate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(OC(=O)CCCC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O SNHRLVCMMWUAJD-SUYDQAKGSA-N 0.000 description 1
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N binap Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- XGIUDIMNNMKGDE-UHFFFAOYSA-N bis(trimethylsilyl)azanide Chemical compound C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C XGIUDIMNNMKGDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- LHHCSNFAOIFYRV-DOVBMPENSA-N boceprevir Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]2[C@@H](C2(C)C)CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)NC(C)(C)C)C(C)(C)C)NC(C(=O)C(N)=O)CC1CCC1 LHHCSNFAOIFYRV-DOVBMPENSA-N 0.000 description 1
- 125000004799 bromophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 1
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 description 1
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229950005499 carbon tetrachloride Drugs 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000009787 cardiac fibrosis Effects 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- JQXXHWHPUNPDRT-YOPQJBRCSA-N chembl1332716 Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O\C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)/C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C(O)=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2\C=N\N1CCN(C)CC1 JQXXHWHPUNPDRT-YOPQJBRCSA-N 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N chloro benzoate Chemical compound ClOC(=O)C1=CC=CC=C1 KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 230000037012 chymotrypsin-like activity Effects 0.000 description 1
- 229940114081 cinnamate Drugs 0.000 description 1
- 229960004703 clobetasol propionate Drugs 0.000 description 1
- CBGUOGMQLZIXBE-XGQKBEPLSA-N clobetasol propionate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CCl)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O CBGUOGMQLZIXBE-XGQKBEPLSA-N 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- BMCQMVFGOVHVNG-TUFAYURCSA-N cortisol 17-butyrate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)CO)(OC(=O)CCC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O BMCQMVFGOVHVNG-TUFAYURCSA-N 0.000 description 1
- ALEXXDVDDISNDU-JZYPGELDSA-N cortisol 21-acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O ALEXXDVDDISNDU-JZYPGELDSA-N 0.000 description 1
- 229960003290 cortisone acetate Drugs 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229940109275 cyclamate Drugs 0.000 description 1
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 229960002806 daclizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M decanoate Chemical compound CCCCCCCCCC([O-])=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960003662 desonide Drugs 0.000 description 1
- WBGKWQHBNHJJPZ-LECWWXJVSA-N desonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O WBGKWQHBNHJJPZ-LECWWXJVSA-N 0.000 description 1
- 229960002593 desoximetasone Drugs 0.000 description 1
- VWVSBHGCDBMOOT-IIEHVVJPSA-N desoximetasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H](C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VWVSBHGCDBMOOT-IIEHVVJPSA-N 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- 229960003657 dexamethasone acetate Drugs 0.000 description 1
- 229960000524 dexamethasone isonicotinate Drugs 0.000 description 1
- 229960004833 dexamethasone phosphate Drugs 0.000 description 1
- VQODGRNSFPNSQE-CXSFZGCWSA-N dexamethasone phosphate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)COP(O)(O)=O)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VQODGRNSFPNSQE-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- RPBJOYICBFNIMN-RDWMNNCQSA-M dexamethasone sodium m-sulfobenzoate Chemical compound [Na+].O=C([C@]1(O)[C@@]2(C)C[C@H](O)[C@]3(F)[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]2C[C@H]1C)COC(=O)C1=CC=CC(S([O-])(=O)=O)=C1 RPBJOYICBFNIMN-RDWMNNCQSA-M 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N dibenzylideneacetone Chemical compound C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004188 dichlorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940043237 diethanolamine Drugs 0.000 description 1
- 229960003970 diflucortolone valerate Drugs 0.000 description 1
- 125000004212 difluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004875 difluprednate Drugs 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N dipentyl sulfate Chemical compound CCCCCOS(=O)(=O)OCCCCC GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229960002918 doxorubicin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000001493 electron microscopy Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 125000004050 enoyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 229960003265 epirubicin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- KFOZNPPBKHYHQD-UHFFFAOYSA-N ethenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C=C KFOZNPPBKHYHQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- YVPJCJLMRRTDMQ-UHFFFAOYSA-N ethyl diazoacetate Chemical compound CCOC(=O)C=[N+]=[N-] YVPJCJLMRRTDMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940012017 ethylenediamine Drugs 0.000 description 1
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000000720 eyelash Anatomy 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229960003721 fluclorolone acetonide Drugs 0.000 description 1
- NJNWEGFJCGYWQT-VSXGLTOVSA-N fluclorolone acetonide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(Cl)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1Cl NJNWEGFJCGYWQT-VSXGLTOVSA-N 0.000 description 1
- SYWHXTATXSMDSB-GSLJADNHSA-N fludrocortisone acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O SYWHXTATXSMDSB-GSLJADNHSA-N 0.000 description 1
- 229960004511 fludroxycortide Drugs 0.000 description 1
- JWRMHDSINXPDHB-OJAGFMMFSA-N flumethasone pivalate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)C(C)(C)C)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O JWRMHDSINXPDHB-OJAGFMMFSA-N 0.000 description 1
- 229940042902 flumethasone pivalate Drugs 0.000 description 1
- 229960000676 flunisolide Drugs 0.000 description 1
- 229960001347 fluocinolone acetonide Drugs 0.000 description 1
- FEBLZLNTKCEFIT-VSXGLTOVSA-N fluocinolone acetonide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O FEBLZLNTKCEFIT-VSXGLTOVSA-N 0.000 description 1
- 229960000785 fluocinonide Drugs 0.000 description 1
- 229960003973 fluocortolone Drugs 0.000 description 1
- GAKMQHDJQHZUTJ-ULHLPKEOSA-N fluocortolone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@H](C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O GAKMQHDJQHZUTJ-ULHLPKEOSA-N 0.000 description 1
- 229960005283 fluocortolone pivalate Drugs 0.000 description 1
- XZBJVIQXJHGUBE-HZMVJJPJSA-N fluocortolone pivalate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@H](C(=O)COC(=O)C(C)(C)C)[C@@]2(C)C[C@@H]1O XZBJVIQXJHGUBE-HZMVJJPJSA-N 0.000 description 1
- 229960003336 fluorocortisol acetate Drugs 0.000 description 1
- 229960001048 fluorometholone Drugs 0.000 description 1
- FAOZLTXFLGPHNG-KNAQIMQKSA-N fluorometholone Chemical compound C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@]2(F)[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(C)=O)CC[C@H]21 FAOZLTXFLGPHNG-KNAQIMQKSA-N 0.000 description 1
- 229960000289 fluticasone propionate Drugs 0.000 description 1
- WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N fluticasone propionate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(OC(=O)CC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 229960005144 gemcitabine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- PPGHYTPFGILTSZ-PPJQWWMSSA-M gpe7477yek Chemical compound [Na+].O([C@](C1=O)(C)O/C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C(O)=C4C)C)OC)C4=C1C3=C([O-])C=2\C=N\N1CCN(C)CC1 PPGHYTPFGILTSZ-PPJQWWMSSA-M 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011905 homologation Methods 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical compound C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 229960001067 hydrocortisone acetate Drugs 0.000 description 1
- 229960001524 hydrocortisone butyrate Drugs 0.000 description 1
- 229950006240 hydrocortisone succinate Drugs 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- HQZMRJBVCVYVQA-UHFFFAOYSA-N hydron;methyl 2-(methylamino)acetate;chloride Chemical compound Cl.CNCC(=O)OC HQZMRJBVCVYVQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008309 hydrophilic cream Substances 0.000 description 1
- 125000001165 hydrophobic group Chemical group 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 229940060367 inert ingredients Drugs 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIFYHUACUWQUKT-GTQWGBSQSA-N isopenicillin N Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2[C@H](NC(=O)CCC[C@H](N)C(O)=O)C(=O)N21 MIFYHUACUWQUKT-GTQWGBSQSA-N 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ULYZAYCEDJDHCC-UHFFFAOYSA-N isopropyl chloride Chemical group CC(C)Cl ULYZAYCEDJDHCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940099584 lactobionate Drugs 0.000 description 1
- JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N lactobionic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 150000002605 large molecules Chemical class 0.000 description 1
- 229960000681 leflunomide Drugs 0.000 description 1
- VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N leflunomide Chemical compound O1N=CC(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1C VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000008308 lipophilic cream Substances 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BITPAXWTJXOWKL-UHFFFAOYSA-N lithium;oxolane Chemical compound [Li].C1CCOC1 BITPAXWTJXOWKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 230000001050 lubricating effect Effects 0.000 description 1
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical compound ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000001525 mentha piperita l. herb oil Substances 0.000 description 1
- 229960001810 meprednisone Drugs 0.000 description 1
- PIDANAQULIKBQS-RNUIGHNZSA-N meprednisone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)CC2=O PIDANAQULIKBQS-RNUIGHNZSA-N 0.000 description 1
- 125000005341 metaphosphate group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- MUNRWEUXGOKCEN-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(2-fluoroanilino)acetate Chemical compound COC(=O)CNC1=CC=CC=C1F MUNRWEUXGOKCEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBMDDFSROMFCGA-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(propylamino)acetate Chemical compound CCCNCC(=O)OC QBMDDFSROMFCGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromoacetate Chemical compound COC(=O)CBr YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJLOPKGSLYJEMD-URPKTTJQSA-N methyl 7-[(1r,2r,3r)-3-hydroxy-2-[(1e)-4-hydroxy-4-methyloct-1-en-1-yl]-5-oxocyclopentyl]heptanoate Chemical compound CCCCC(C)(O)C\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1CCCCCCC(=O)OC OJLOPKGSLYJEMD-URPKTTJQSA-N 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 229960005249 misoprostol Drugs 0.000 description 1
- 229950000844 mizoribine Drugs 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 1
- 230000020763 muscle atrophy Effects 0.000 description 1
- 201000000585 muscular atrophy Diseases 0.000 description 1
- 201000006938 muscular dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 229960000951 mycophenolic acid Drugs 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 239000000025 natural resin Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical compound CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000009437 off-target effect Effects 0.000 description 1
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002905 orthoesters Chemical class 0.000 description 1
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical class C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005476 oxopyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003232 p-nitrobenzoyl group Chemical group [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000865 paramethasone acetate Drugs 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 101150074180 pepP gene Proteins 0.000 description 1
- 235000019477 peppermint oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 description 1
- 229920002721 polycyanoacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 description 1
- 229920006324 polyoxymethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 229960002800 prednisolone acetate Drugs 0.000 description 1
- JDOZJEUDSLGTLU-VWUMJDOOSA-N prednisolone phosphate Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)COP(O)(O)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JDOZJEUDSLGTLU-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 229960002943 prednisolone sodium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229950004954 prednisolone sulfobenzoate Drugs 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 238000000039 preparative column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000008741 proinflammatory signaling process Effects 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011241 protective layer Substances 0.000 description 1
- 230000004844 protein turnover Effects 0.000 description 1
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N qk4dys664x Chemical compound O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229960001225 rifampicin Drugs 0.000 description 1
- 239000011435 rock Substances 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- MOODSJOROWROTO-UHFFFAOYSA-N salicylsulfuric acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1OS(O)(=O)=O MOODSJOROWROTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700027361 sarcosine methyl ester Proteins 0.000 description 1
- VXGABWCSZZWXPC-UHFFFAOYSA-N sarcosine methyl ester hydrochloride Natural products CNCC(=O)OC VXGABWCSZZWXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002412 selectin antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- RWFZSORKWFPGNE-VDYYWZOJSA-M sodium;3-[2-[(8s,9s,10r,11s,13s,14s,17r)-11,17-dihydroxy-10,13-dimethyl-3-oxo-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-oxoethoxy]carbonylbenzenesulfonate Chemical compound [Na+].O=C([C@@]1(O)CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)[C@@H](O)C[C@@]21C)COC(=O)C1=CC=CC(S([O-])(=O)=O)=C1 RWFZSORKWFPGNE-VDYYWZOJSA-M 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- WWUZIQQURGPMPG-KRWOKUGFSA-N sphingosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCC\C=C\[C@@H](O)[C@@H](N)CO WWUZIQQURGPMPG-KRWOKUGFSA-N 0.000 description 1
- DUYSYHSSBDVJSM-KRWOKUGFSA-N sphingosine 1-phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCC\C=C\[C@@H](O)[C@@H](N)COP(O)(O)=O DUYSYHSSBDVJSM-KRWOKUGFSA-N 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 229940071103 sulfosalicylate Drugs 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 239000000057 synthetic resin Substances 0.000 description 1
- 229920003002 synthetic resin Polymers 0.000 description 1
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960000331 teriflunomide Drugs 0.000 description 1
- UTNUDOFZCWSZMS-YFHOEESVSA-N teriflunomide Chemical compound C\C(O)=C(/C#N)C(=O)NC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 UTNUDOFZCWSZMS-YFHOEESVSA-N 0.000 description 1
- NBRKLOOSMBRFMH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl chloride Chemical compound CC(C)(C)Cl NBRKLOOSMBRFMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003433 thalidomide Drugs 0.000 description 1
- 229960004559 theobromine Drugs 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 1
- FYOWZTWVYZOZSI-UHFFFAOYSA-N thiourea dioxide Chemical compound NC(=N)S(O)=O FYOWZTWVYZOZSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000341 threoninyl group Chemical group [H]OC([H])(C([H])([H])[H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M trans-cinnamate Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 description 1
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 description 1
- GUYPYYARYIIWJZ-CYEPYHPTSA-N triamcinolone benetonide Chemical compound O=C([C@]12[C@H](OC(C)(C)O1)C[C@@H]1[C@@]2(C[C@H](O)[C@]2(F)[C@@]3(C)C=CC(=O)C=C3CC[C@H]21)C)COC(=O)C(C)CNC(=O)C1=CC=CC=C1 GUYPYYARYIIWJZ-CYEPYHPTSA-N 0.000 description 1
- 229950006782 triamcinolone benetonide Drugs 0.000 description 1
- 229960004320 triamcinolone diacetate Drugs 0.000 description 1
- 229960004221 triamcinolone hexacetonide Drugs 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N trichloroethylene Natural products ClCC(Cl)Cl UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTVXIBRMWGUIMI-UHFFFAOYSA-N trifluoro($l^{1}-oxidanylsulfonyl)methane Chemical group [O]S(=O)(=O)C(F)(F)F WTVXIBRMWGUIMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N undec-4-ene Chemical compound CCCCCCC=CCCC JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007738 vacuum evaporation Methods 0.000 description 1
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004218 vascular function Effects 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229930195724 β-lactose Natural products 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
- C07F5/02—Boron compounds
- C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/69—Boron compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Сполуки формули (І) є інгібіторами LMP7 і можуть застосовуватися, серед іншого, для лікування аутоімунних розладів або гематологічних злоякісних пухлин (І).
Description
Галузь техніки, до якої відноситься винахід
Даний винахід відноситься до похідних а-аміноборонової кислоти. Ці сполуки є корисними для інгібування активності імунопротеасоми (ІМР7) і для лікування і/або попередження медичних станів, викликаних активністю імунопротеасоми, таких як запальні і аутоімунні захворювання, нейродегенеративні захворювання і проліферативні захворювання. Зокрема, сполуки даного винаходу є селективними інгібіторами імунопротеасоми.
Передумови до створення винаходу
Протеасома (також відома як макропейн, мильтикаталітична протеаза і 205 протеаза) являє собою високомолекулярну, мультисубодиничну протеазу, яка була ідентифікована в кожному дослідженому виді від архебактерії до людини. Фермент має природну молекулярну масу приблизно 650,000 і, як виявлено за допомогою електронної мікроскопії, характерну циліндричну морфологію (Кімей, (1989) Агсп. Віоспет. Віорпуб5. 268:1-8; і ОпПом/5Кі, (1990)
Віоспетівігу 29:10289-10297). Субодиниці протеасоми мають молекулярну масу в діапазоні від 20,000 до 35,000, і гомологічні одна з одною, але не з жодною з відомих протеаз. 205 протеасома являє собою циліндричний мультикаталітичний протеазний комплекс з молекулярною масою 700 кДа, що складається з 28 субодиниць, які класифікуються як а- і р- типу, і які розташовані в 4 упакованих гептамерних кільцях. У дріжджів і інших еукаріот 7 різних а субодиниць утворюють зовнішні кільця і 7 різних В субодиниць складають внутрішні кільця. а субодиниці виконують функції зв'язуючих сайтів для 195 (РА7О00) їі 1 ІЗ (РА28) регуляторних комплексів, а також фізичного бар'єру для внутрішньої протеолітичної камери, утвореній двома кільцями В субодиниць. Таким чином, вважають, що іп мімо протеасома існує у вигляді 265 частинки ("265 протеасома"). В експериментах іп мімо було показано, що інгібування 205 форми протеасоми легко може корелювати з інгібуванням 265 протеасоми.
Розщеплення амінокінцевих пропослідовностей В субодиниць при утворенні частинки оголює аміно-кінцеві залишки треоніну, які виконують функції каталітичних нуклеофілів. Таким чином, субодиниці, які відповідають в протеасомі за каталітичну активність, мають амінокінцевий нуклеофільний залишок і ці субодиниці відносяться до сімейства М-кінцевих нуклеофільних (Міп) АТТУ КЕР: 26500-0023УМО01 гідролаз (де нуклеофільний М-кінцевий залишок являє собою, наприклад, Сув, Зег, ТПАг, і інші нуклеофильні фрагменти). Це сімейство
Зо включає, наприклад, пеніцилін б ацилазу (РОСА), пеніцилін М ацилазу (РМА), глутамін РЕРР амідотрансферазу (САТ) і бактеріальну глікозиласпарагіназу. Додатково до повсюдно експресованих В субодиниць, вищі хребетні також мають три інтерферон-у-індуковані В субодиниці (МР7, ГМРАІ2 ї МЕССІ), які замінюють їх нормальні аналоги, В5, ВІ ї В2, відповідно.
Коли представлені всі три ІРМ-у-індуковані субодиниці, протеасому називають "їмунопротеасомою". Таким чином, еукаріотичні клітини можуть мати дві форми протеасом в різних співвідношеннях.
За рахунок використання різних пептидних субстратів, були визначені три основні протеолітині активності для еукаріотичних 205 протеасом: хімотрипсиноподібна активність (СтТ-
Ї), яка забезпечує відщеплення після великих гідрофобних залишків; трипсиноподібна активність (Т-Ї), яка забезпечує відщеплення після основних залишків; і пептидилглутаміл- пептид гідролізуюча активність (РОРН), яка забезпечує відщеплення після кислотних залишків.
Також протеасомі були приписані дві додаткові менш характерні активності: ВгААР активність, яка забезпечує відщеплення після розгалужених амінокислот; і 5МААР активність, яка забезпечує відщеплення після невеликих нейтральних амінокислот. Незважаючи на те, що обидві форми протеасоми мають усі п'ять ферментативні активності, були описані відмінності в ступені прояву активностей між формами на основі специфічних субстратів. Для обох форм протеасоми вважають, що основні протеасомні протеолітичні активності забезпечуються різними каталітичними сайтами в межах 205 ядра.
У еукаріот розпад білків переважно опосередкований за допомогою убіквітинового шляху, в якому білки, націлені для руйнування, лігуються з поліпептидом убіквітином, що складається з 76 амінокислот. Після націлювання, убіквітиновані білки потім виконують функції субстратів для 265 протеасоми, яка розщеплює білки на короткі пептиди шляхом впливу її трьох основних протеолітичних активностей. Крім здійснення основної функції у внутрішньоклітинному обміні білків, опосередкований протеасомою розклад також відіграє ключову роль у багатьох процесах, таких як презентація класу І головного комплексу гістосумісності (МНС), апоптоз і життєздатність клітин, процесування антигену, активація МЕ-кВ і передача прозапальних сигналів.
Активність протеасоми є високою при захворюваннях, пов'язаних з м'язовою атрофією, в які задіяний розпад білків, таких як м'язова дистрофія, злоякісне новоутворення і СНІД. Отримані 60 дані також вказують на можливу роль протеасоми при процесуванні антигенів для молекул класу І МНС (Сопдрего, і ін. (1992) Маїиге 357:375-379).
Протеасоми залучені у нейродегенеративні захворювання і порушення, такі як бічний аміотрофічний склероз (АГ 5), (У Віої Спет 2003, Айеп 5 і ін., Ехр Мешгої 2005, Рийаратнік і ін.), синдром Шегрена (Агіпгій5 5 КПпецитаїйізт, 2006, Едегег Т і ін), системний еритематозний вовчак і вовчаковий нефрит (5І ЕЛ. М), (Агіпгй5 б ппешта 2011, Іспікаума і ін., У Іттипої, 2010, Гапуд МК і ін., Маї Мей, 2008, Мешбенгі К і ін.), гломерулонефрит (У Ат 5ос перпгої! 2011, Вопівбспйо і ін.), ревматоїдний артрит (Сіп Ехр КПештаїйоІЇ, 2009, Мап аег Неїдеп УМ ї ін), запальне захворювання кишечнику (ІВО), неспецифічний виразковий коліт, хвороба Крона, (сш 2010,
Зсптіай М ії ін., У Іттипої 2010, Вазіег М і ін., Сіїп Ехр Іттипої, 2009, Іпоце 5 і ін.), розсіяний склероз (Еиг .) Іттипої 2008, Рібзоїо М і ін., У Мої Меа 2003, ЕПШой Р.) і ін., У Меигоіїттипої 2001,
Ноззеїпі і ін., У Ашоіттип 2000, Мапаегічцді СІ. і ін.), бічний аміотрофічний склероз (А 5), (Ехр
Меигої 2005, Ричарагінйі К і ін., У Віої Спет 2003, Айеп 5 і ін.), остеоартрит (Раїп 2011, Аптеай 5 і ін., Віотей Маїег Еподо 2008, Ебеппе 5 і ін.), атеросклероз (у) Сагаіїомазс Рпагтасої 2010, Репу9вВ і ін., псоріаз (Сепез 8. Іттипку, 2007, Кгтатег Ц і ін.), міастенія гравіс (У Іттипої, 2011, оте АМ і ін), фіброз шкіри (Погах 2011, Мини СМ і ін., ІпЯаттайоп 2011, Коса 55 і ін., Разеб У 2006,
Ріпезопі З і ін.), фіброз нирок (МерпгоЇоду 2011 Закаїгі Т і ін), фіброз серця (Віоспет РНаптасої! 2011, Ма у і ін.,) фіброз печінки (Ат У РПузіої! давігоїпіеві І їмег Рпузіо! 2006, Апап А і ін.), фіброз легень (Разебр .) 2006, Ріпезопі 5 і ін.), ІЧ А-нефропатія (Кіапеу Іпі, 2009, Сорро К і ін.), васкуліт (у
Ат 5ос перпгої 2011, Вопібспо і ін.), відторгнення трансплантата (Мернгої! біаї! (гапзріапі 2011,
Умаїзег У і ін.), гематологічні злоякісні пухлини (Вг У Наетайцй! 2011, віпдп АМ і ін., Си Сапсег
Огид Тагдеї 2011, Спеп О і ін.) і астма.
Проте, слід зазначити, що комерційно доступні інгібітори протеасоми інгібують як конститутивні, так і імуно-форми протеасоми. Навіть бортезоміб, дозволений ЕВА (Управління з санітарного нагляду за якістю харчових продуктів і медикаментів) інгібітор протеасоми для лікування пацієнтів з рецидивуючою множинною мієломою, не розрізняє ці дві форми (Ашп і ін.,
Сапсег Кеб5 65:7896, 2005). Крім того, застосування бортезомібу пов'язане з болісною периферичною нейропатією (РМ), що виявляється під час лікування, причому ця індукована бортезомібом нейродегенерація іп міїго відбувається за допомогою механізмів, незалежних від протеасом, згідно з чим бортезоміб інгібує деякі непротеасомні мішені іп міо і іп мімо (Сіїп.
Сапсег Вев, 17(9), Мау 1, 2011).
Додатково до загальноприйнятих інгібіторів протеасом, новий підхід може бути специфічно націлений на гематологічно-специфічну імунопротеасому, таким чином підвищуючи загальну ефективність і зменшуючи негативні нецільові ефекти. Було показано, що інгібітор, специфічний до імунопротеасоми, може проявляти посилену ефективність на клітинах гематологічного походження (Си Сапсег Огид Тагдеїв5, 11(3), Маг, 2011).
Таким чином, існує потреба в забезпеченні нових інгібіторів протеасоми, які є селективними до однієї специфічної форми протеасоми. Зокрема, існує необхідність в забезпеченні селективних інгібіторів імунопротеасоми, які можна було би застосовувати як терапевтичні засоби для лікування, наприклад, 5 Е або інших імунних або аутоімунних розладів в контексті ревматоїдного артриту. Селективні інгібітори імунопротеасоми корисні для того, щоби мінімізувати небажані побічні ефекти, опосередковані інгібуванням конститутивної протеасоми або інших непротеосомальних мішеней.
В УМО 2013/092979 АТ описані похідні боронової кислоти, які проявляють селективність щодо інгібування активності ГМР7. Однак, ступінь селективності, якої можна досягти з описаними типами сполук, обмежена, зокрема, щодо розщеплення інгібуючої активності конститутивної протеасоми.
Несподівано було виявлено, що похідні аміноборонової кислоти відповідно до даного винаходу також інгібують ГМР7 і мають вигідні властивості з точки зору їх застосування при лікуванні і/або запобіганні медичних станів, викликаних активністю імунопротеасоми, в порівнянні зі сполуками, описаними в УУМО2013/092979 А1. Зокрема, сполуки даного винаходу здатні інгібувати активність імунопротеасоми ((МР7), забезпечуючи значне розщеплення інгібуючої активності конститутивної протеасоми. Завдяки МіспеІ-рецепторному мотиву (наприклад, акриламіду) як невід'ємної частини сполук даного винаходу, який дозволяє специфічну взаємодію з амінокислотою, яка присутня тільки в імунопротеасомі, але не в конститутивній протеасомі, селективність зростає при більш тривалому часі інкубації.
Наприклад, в клітинних аналізах з часом інкубації 2 год. спостерігається значно більш висока селективність. Крім того, структурне складання сполук забезпечує просте і пряме точне регулювання властивостей сполук. Іншими важливими перевагами є їх гарні результати щодо зв'язування з білками плазми, інгібування СУР, профілю РК і біодоступності при пероральному 60 введенні.
Стислий опис винаходу
Сполуки даного винаходу є інгібіторами субодиниці імунопротеасоми І МР7. Вони проявляють значну селективність по відношенню до І МР7 в порівнянні з Веїа5 (сР) і гарні властивості з точки зору розчинності, зв'язування з білками плазми, інгібування СУР, профілю
РК і біодоступності при пероральному введенні.
Даний винахід забезпечує сполуки формули (І) о ж
Ов! кох ви
ІХ Н хх овг (), де
ЇХ означає (СН), де 1-2 атоми Н можуть бути замінені на Наї, КЗа, ОВ", (СНг)-ОВа, С3-С6- циклоалкіл, Аг! і/або Неї?2, і/або де 1 СНо група може бути замінена на С3-С6б-циклоалкільну групу, О, 5, ЗО або 505;
ЇМ означає (СНг)т, де 1-5 атомів Н можуть бути замінені на Наї, за і/або ОМ», і/або де 1 або 2 не розташовані поруч СН» групи можуть бути замінені на 0, 5О і/або 505;
Х означає а,д-ненасичену амідну або сульфонамідну групу формули ха), хб), хс), ха) або хе), де циклічні залишки в формулах хб), хс) і хе), кожний незалежно один від одного, не заміщені або моно- або дизаміщені за допомогою Наї, за, Ва, (СНг)-ОВа, СООНВа, СОВА, СОМНАад,
МАСОВ, МАВ, ДІЇ, СНе-Ап, НеїАг і/або СНе-НеїАг, де А"! і НегАг або сконденсовані з циклічним залишком, або приєднані через одинарний зв'язок, і/або де 1 або 2 циклічні СН» групи можуть бути замінені на С-О, 0, 5, МА"а, 50 або 50»: д7 де В й де В а М за В д -М М Аа саке Зв о дова ке тя до в де (ха) (хр) (хс) до де ве З
Тео Мов Сей о З де а да (хо) (хе) о означає С-О або 505;
У означає ОКЗ: або Сус;
В", В? означають, кожний незалежно один від одного, Н або С1-Сб-алкіл, або ЕК! і Б? разом утворюють залишок відповідно до формули (СЕ) (СЕ);
Вза, ІДзЬ, Дзс означають лінійний або розгалужений С1-Сб-алкіл, де 1-5 атомів Н можуть бути замінені на Наї, ОН і/або ОАЇК;
Вл, В? означають, кожний незалежно один від одного, Н або за;
Зо Ва, А означають, кожний незалежно один від одного, Н, Наї, АЇІ, ОН, (СнНг)-ОВ2, А або
Ненй, або в» ії ЕР» разом утворюють С3-Сб-циклоалкільний залишок;
В? означає Н, Ат, Ней або АЇ;
А", ВВ, ВУ, ВО означають, кожний незалежно один від одного, Н, Наї, (СНе)р-АЇї, (СНг)р-Ат!, (Сна)р-Ней, (СНг)р-СМ, (СНг)р-МО», (СНг)р-МАаВ», (СНг)р-СООВ: або (СНг)р-СОМАВ;
А| означає лінійний або розгалужений С1-С6б-алкіл або СЗ-Сб-циклоалкіл, кожний незалежно один від одного незаміщений або моно-, ди- або тризаміщений за допомогою НаїЇ, АЇК, СМ, 57,
ОВ: і/або (СНг)-ОВ"2, і де 1, 2 або З СНео групи С3-Сб-циклоалкілу можуть бути замінені на 0,
С-О і/або Ма;
АЇК означає лінійний або розгалужений С1-Сб-алкіл, де 1-5 атомів Н можуть бути замінені на
Е або СІ;
АїЇ означає феніл, який не заміщений, моно-, ди- або тризаміщений за допомогою Наї, МО»,
СМ, вза, 5872, ОВ, СОМАВ, МАаСОВ, 502нН3а, ОВ, МАВ», (СНг)-СОМАв, (СНг)-
МмАСОВ, (СНг)-АМАаВе і/або (СНнг)-О Ва;
Нен означає насичений, ненасичений або ароматичний 5- або б-членний гетероцикл, що містить 1-4 атоми М, О і/або 5, де кожний гетероцикл незалежно може бути не заміщений або моно-, ди-, три-, тетра- або пентазаміщений за допомогою Наї, МО», СМ, За, Орла, 5148372,
СОМ? МАСОВ, 5ОгНЗа, 5ОВЗа, МАВ, (СНг)-СОМАв, (СНг)-МАгСОВ, (СНг)- мАг і/або (СНг)-О Ва;
Аг2 означає феніл, біфеніл або нафтил, кожний незалежно один від одного незаміщений або моно-, ди- або тризаміщений за допомогою Наї, СМ, КЗа, ОН, СОМ, МАСОГеЬ,
О»гІНЗа, 5ОВЗа, МНлавеь (Снг)-СОМАаВь, (Снг)-МАСОВ, (СНг)-МАладе» і/або (СНг)-ОВа;
Неї2 означає насичений, ненасичений або ароматичний 5- або б-членний гетероцикл, що містить 1-4 атоми М, О і/або 5, який не заміщений або моно- ди- або тризаміщений за допомогою Наї, СМ, За, ОВ"а, СОМНАЗа, МАЗаСОВЗЬ, 502Н3а, 5083, МАВ, (СНг)-СОМАве, (Снг)-МАСОВ, (СНг)-МАаде» і/або (СНнг)-ОВа;
НеїАг означає ароматичний 5- або б--ленний гетероцикл, що містить 1-4 атоми М, О і/або 5, який не заміщений або моно- ди- або тризаміщений за допомогою Наї, СМ, На, Орда,
СОМ? МАСОВ, 5ОгНЗа, 5ОВЗа, МАВ, (СНг)-СОМАв, (СНг)-МАгСОВ, (СНг)-
Маре» і/або (Снг)-О Ва;
Сус означає моно- або біциклічний 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- або 10-членний вуглеводень або гетероцикл, кожний незалежно один від одного незаміщений або моно-, ди-, три-, тетра- або пентазаміщений за допомогою Наї, СМ, КЗа, ОВЗа, СОМмМнНлань, МАЗаСОвВзЗь, 502НзЗа, 50832,
МАВ, Аг2, Неїд, (СНг)-583а, (СНг)-М(В2)» і/або (СНг)-ОВ2, де моноциклічна вуглеводнева система є ароматичною і принаймні одне кільце біциклічного вуглеводню або гетероциклу є ароматичним, і де гетероциклічна система містить 1, 2 або З атоми М і/або О і/або 5; п означає 0, 1, 2 або 3; т означає 0, 1, 2, З або 4; р означає 0, 1 або 2;
Ко) г означає 1, 2, 3, 4, 5 або 6;
Наї означає ЕК, СІ, Вг або І; і їх похідні, проліки, сольвати, таутомери або стереоізомери, а також фізіологічно прийнятні солі кожного з вищезазначених, включаючи їх суміші у всіх співвідношеннях.
Відповідно до винаходу а,З-ненасичений амід або сульфонамід може включати а,р- алкенільну сполуку (див. формулу ха), хб) або хс)), яка є моно-, ди-, три- або тетразаміщеною.
Особливі важливі варіанти здійснення включають сполуки, де а,В-алкенільна група є моно- або дизаміщеною. У таких випадках, коли а,В-алкенільна група є дизаміщеною і одна з груп КЗ або
В? я Н, замісники при подвійному зв'язку можуть знаходитися в цис- або транс-конфігурації.
Надзвичайно особливі приклади даного винаходу включають сполуки, де: (а) 7, К8 і КУ означають Н; або (5) К7 і К9 означають Н і К8 означає Е або СІ (переважно СІ), СООСНЗ, СООС2Н5, СМ або
ЕЗа (переважно метил, етил, пропіл); або (с) К8 і КУ означають Н і К7 означає КЗа (переважно метил, етил, пропіл).
Відомо, що похідні боронової кислоти, такі як сполуки формули (І), де К' і К2 означають Н, утворюють олігомери (Вогопіс Асій5. Едйей Бу Оеппі5 б. НаїЇ, Соругідне 2005 УЛ ЕХМ-УСН
Мепад, СтЬН 4 Со. КСаА, М/віпнєїт, ІЗВМ 3-527-30991-8). Такі олігомери (зокрема, але не обмежуючись, димери або тримери) сполук формули (І) включені в даний винахід. Відомі циклічні тримери боронових кислот мають, наприклад, наступну структуру:
Хв'свх ж
Слід зазначити, що сполуки даного винаходу несуть стереогенний центр на атомі вуглецю, розташованому поруч із залишком боронової кислоти; він у формулі (І)", що наведена нижче, позначений зірочкою (7):
оо І хо Ж исв іх М. А ов (У
Таким чином, сполуки відповідно до формули (І) демонструють дві різні конфігурації на цьому стереогенному центрі, тобто (К)-конфігурацію і (5)-конфігурацію. Отже, сполуки даного винаходу можуть бути присутніми або в енантіомерно чистій формі, або у вигляді рацемічної (171) суміші двох енантіомерів формул (К)-(Іа) і (5)-(Іа). Це застосовно, відповідним чином, до сполук згідно з формулою (РІ), як описано нижче. ож о ут «НОВ! НОВ! хо Ж лю ж КИТИ
ІХ М в Ух М в
Нн Х Нн Х ов ов
В-(Іа) 5-(Іа)
Сполуки формули (І) також можуть бути присутніми в суміші, в якій один з енантіомерів, (К)- (Іа) або (5)-(Іа), присутній в надлишку по відношенню до іншого, наприклад, у співвідношенні 60:40, 70:30, 80:20, 90:10, 95:5 або т.п. В особливому варіанті здійснення даного винаходу стереоїзомер формули (К)-(Іа;) сполуки формули (Іа) і стереоїзомер формули (5)-(Іа;) сполуки формули (Іа) присутні у співвідношенні (К)-(Іа) до (5)-(Іа), що становить принаймні 90 частин (В)-(Іа) до не більше, ніж 10 частин (5)-(Іа), переважно принаймні 95 (К)-(Іа) до не більше, ніж 5 (5)-(Іа), більш переважно принаймні 99 (К)-(Іа) до не більше, ніж 1 (5)-(Іа), ще більш переважно принаймні 99.5 (К)-(Іа) до не більше, ніж 0.5 (5)-(Іа). В іншому особливому варіанті здійснення даного винаходу стереоіїзомер формули (5)-(Іа) сполуки формули (Іа) і стереоїзомер формули (А)-«а) сполуки формули (Іа) присутні у співвідношенні (5)-(а) до (К)-(Іа), що становить принаймні 90 (5)-(Іа) до не більше, ніж 10 (К)-(Іа), переважно принаймні 95 (5)-(Іа) до не більше, ніж 5 (К)-(Іа), більш переважно принаймні 99 (5)-(Іа) до не більше, ніж 1 (К)-(Іа), ще більш переважно принаймні 99.5 (5)-(Іа) до не більше, ніж 0.5 (К)-(Іа). Це застосовно, відповідно, до сполук відповідно до формули (РІ), як описано нижче.
Збагачені суміші або чисті стереоїзомери формул (К)-(а) і (5)-«а) можна одержати звичайними методами, відомими в даній галузі техніки і описаними нижче. Окремим методом їх одержання є проведення препаративної колонкової хроматографії, такої як ВЕРХ або НКФХ, з використанням хірального середовища для колонки. Це застосовно, відповідно, до сполук відповідно до формули (РІ), як описано нижче.
В особливо кращому варіанті здійснення даного винаходу стереогенний центр на атомі вуглецю, розташованому поруч із залишком боронової кислоти, демонструє (К)-конфігурацію, як показано у формулі К-(Іа). Це застосовно, відповідно, до сполук відповідно до формули (РІ), як
Зо описано нижче.
В варіантах здійснення, де Х означає а,В-ненасичену амідну або сульфонамідну групу формули (ха), (хс) або (ха) і Бра 25 ЕР», атом вуглецю, до якого приєднані за і 25, забезпечує інший стереогенний центр. Сполуки відповідно до формули (І) таким чином також демонструють дві різні конфігурації на цьому стереогенному центрі, тобто (К)-конфігурацію і (5)-конфігурацію.
Сполуки відповідно до формули (І) також можуть нести інші стереогенні центри, які можуть знаходитися в (К)- або (5)-конфігурації.
Вище і нижче, у тих випадках, коли показана хімічна структура зі стереогенним центром ії не зазначена конкретна стереохімія, структури включають всі можливі стереоізомери.
Загалом, всі залишки сполук, описаних в даній заявці, які зустрічаються декілька разів, можуть бути однаковими або різними, тобто є незалежними один від одного. Вище і нижче залишки і параметри мають значення, зазначені для формули (І), якщо тільки явним чином не зазначено інше. Відповідно, винахід відноситься, зокрема, до сполук формули (І), в якій принаймні один із зазначених залишків має одне з кращих значень, зазначених нижче. Крім того, всі особливі варіанти здійснення, описані нижче, включають їх похідні, проліки, сольвати, таутомери або стереоізомери, а також фізіологічно прийнятні солі кожного з вищезазначених, включаючи їх суміші у всіх співвідношеннях.
У випадку, якщо Сус означає біциклічний вуглеводень або гетероцикл, де принаймні одне з двох кілець є ароматичним кільцем, інше кільце може бути насиченим, ненасиченим або ароматичним кільцем. В особливих варіантах здійснення ковалентний зв'язок між Сус і розташованою поруч групою ЇМ відбувається через принаймні одне ароматичне кільце Сус.
Біциклічний вуглеводень або гетероцикл переважно є 8-, 9- або 10-ч-ленним. Крім того, у випадку, якщо Сус означає моноциклічний гетероцикл, він переважно містить 1, 2 або З гетероатоми, що вибрані з М, О і/або 5, найбільш переважно він містить 1 або 2 гетероатоми. У випадку, якщо Сус означає біциклічний гетероцикл, він переважно містить 1, 2, З або 4 гетероатоми, що вибрані з М, О і/або 5, найбільш переважно він містить 1, 2 або З гетероатоми.
У випадку, якщо Сус означає моноциклічну, ароматичну вуглеводневу систему, він переважно означає феніл, який не заміщений або моно-, ди- або тризаміщений за допомогою
Наї, СМ, вза, ОНЗа, СОМІНлаВнзЗа, МА!ЗасОвзь, 502Н3а, 5ОНЗа, МАЛадеЬ, Аг2, Неї? і/або (СНг)-ОВа.
Особливо кращими є варіанти здійснення, де Сус означає ди- або тризаміщений феніл. В тих варіантах здійснення, де Сус означає монозаміщений феніл, два замісники, інші ніж нН, переважно знаходяться в 3-, 4-положеннях. В тих варіантах здійснення, де Сус означає дизаміщений феніл, два замісники переважно знаходяться в 2,3-, 2,4-, 2,5- або 3,4-положеннях (найбільш переважно в 2,4- або 3,4-положеннях). І в тих варіантах здійснення, де Сус означає тризаміщений феніл, три замісники переважно знаходяться в 2,3,4-положеннях ароматичного кільця.
У випадку, якщо Сус означає моноциклічний гетероцикл, цей гетероцикл може бути насиченим, ненасиченим або ароматичним.
В варіантах здійснення, де п означає 0, ЇХ відсутній. В варіантах здійснення, де т означає 0, І М відсутній.
В контексті даного винаходу "С1-Сб-алкіл" означає алкільний фрагмент, що містить 1, 2, 3, 4, 5 або 6 атомів вуглецю і має прямий або розгалужений ланцюг. Термін "С3-Сб-циклоалкіл" відноситься до насичених циклічних вуглеводневих груп, що містять 3, 4, 5 або 6 атомів вуглецю.
Термін "незаміщений" означає, що відповідний радикал, група або фрагмент не має замісників, інших ніж Н; термін "заміщений" означає, що відповідний радикал, група або фрагмент має один або декілька замісників. Коли радикал має множину замісників, тобто принаймні два, і точно визначений вибір різних замісників, замісники вибирають незалежно один від одного і вони не повинні бути однаковими.
Аміно відноситься до групи -МКК", де К і К" кожний незалежно один від одного означає Н або лінійний або розгалужений С1-С6б-алкіл (зокрема, метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, втор-бутил або трет-бутил, пентил, гексил).
Група "СО" як, наприклад, включена до СОК2а, означає групу, де С і О з'єднані подвійним зв'язком (С-0).
Особливо важливий варіант здійснення даного винаходу включає сполуки формули (Ї), де
Ве означає Аї, Ней або АЇ, і їх похідні, проліки, сольвати, таутомери або стереоізомери, а також фізіологічно прийнятні солі кожного з вищезазначених, включаючи їх суміші у всіх співвідношеннях.
Особливі варіанти здійснення включають сполуки, де Р означає А!і, Ней або АЇ.
Інший варіант здійснення включає сполуки відповідно до формули (І), де:
В", В? означають Н або С1-С4-алкіл або В' і К? разом утворюють залишок відповідно до формули (СЕ) (СЕ); і
ЇХ відсутній або означає СН», де 1-2 атоми Н можуть бути замінені на Наї, АЇІ, ОНа;
ЇМ означає СНо або СНоСН», де 1-2 атоми Н можуть бути замінені на Наї, За, ОВУ;
У означає Сус; і їх похідні, проліки, сольвати, таутомери або стереоізомери, а також фізіологічно прийнятні солі кожного з вищезазначених, включаючи їх суміші у всіх співвідношеннях.
Інший особливий варіант здійснення включає сполуки відповідно до формули (І), де
Вт, Ве означають, кожний незалежно один від одного, Н, Е, СІ, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, СНз, СН2СЕз, СН2СНЕ», СНоЕ, СНЕ», СЕз, ОСНз, ОСЕз, ОСеН5, СМ, СН»СМ, С2Н5ОСснН 5,
СнНоОСсН;», ОН; або в: і ЕР» разом утворюють С3-Сб-циклоалкільний залишок;
ВУ означає АЇїї, НеїАг або АЇ;
А", АВ, ВУ, ВО означають, кожний незалежно один від одного, Н, Е, СІ, (СНг)р-СМ, (СНг)р-
МАВ», (СНг)р-СООНВа, (СНг)р-СОМАА? або лінійний або розгалужений С1-С4-алкіл, де 1-5 атомів Н алкільної групи можуть бути замінені на Наї;
А| означає лінійний або розгалужений С1-С6б-алкіл або СЗ-Сб-циклоалкіл, кожний незалежно один від одного незаміщений або моно- або дизаміщений за допомогою Наї, СМ, АЇК, ОК: і/або (СНнг)-ОВУ, і де 1 або 2 СНег групи С3-Сб-циклоалкілу можуть бути замінені на 0, С-О і/або
Ма; р означає 0 або 1; і їх похідні, проліки, сольвати, таутомери або стереоізомери, а також фізіологічно прийнятні солі кожного з вищезазначених, включаючи їх суміші у всіх співвідношеннях.
Додатковий варіант здійснення включає сполуки відповідно до формули (І), де залишки Сус,
АЇ, гі р визначаються наступним чином:
Сус означає феніл, який не заміщений, моно-, ди- або тризаміщений за допомогою Наї, СМ, вза, ОНЗа, СОМНАЛавть, МАЗаСОвВя, 502, БОВЗа, МАВ, Аг2, Неїг, (СНг)-5за, (СНг)-М(Н2)2 іабо (СНг)-ОВа; де у випадку монозаміщення фенільного залишку замісники знаходяться в 3- або 4-положенні, у випадку дизаміщення замісники знаходяться в 2,3-, 2,4-, 2,5- або 3,4- положеннях і у випадку тризаміщення замісники знаходяться в 2,3,4-положеннях; або 1- або 2-нафтил, 4- або 5-інданіл, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- або 7-індоліл, 1-, 2-, 4-, 5- або 6- азуленіл, 1- або 2-тетрагідронафталін-5- або -6-іл, 2- або 3-фурил, 2-, З-тієніл, 4-, 5-, 6- або 7- бензофурил, 2,3-дигідробензофуран-2- або -3-іл, 2- або З3-бензотієніл, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- або 7- бензотіофеніл, метилендіоксифеніл, бензодіоксан-б6- або -7-іл або 3,4-дигідро-1,5- бензодіоксепін-б6- або -7-іл, кожний незалежно один від одного незаміщений, моно-, дизаміщений або тризаміщений за допомогою Наї, СМ, НЗа, ОНЗа, СОМмМАлав", МмАЗасСсорвзе, 5О»гНЗа, 5ОНЗа, МАВ, Агаг, Неїд, (СНг)-5за, (СНег)-М(В2)» і/або (СН2г)-ОВ2;
А| означає лінійний або розгалужений С1-С6б-алкіл або СЗ-Сб-циклоалкіл, який не заміщений або моно-, ди- або тризаміщений за допомогою Наї, АїК, СМ, ОК: і/або (СНг2)-ОВа; гозначають, кожний незалежно один від одного, 0, 1, 2, З або 4; р означає 0 або 1; і їх похідні, проліки, сольвати, таутомери або стереоізомери, а також фізіологічно прийнятні солі кожного з вищезазначених, включаючи їх суміші у всіх співвідношеннях.
Зо Інший особливий варіант здійснення включає сполуки відповідно до формули (І), де:
ЇХ відсутній або означає СН», де 1-2 атоми Н можуть бути замінені на Е, СІ, СНз, СеНб,
Осн», ОСЕз, ОС»Н5;
Сус означає феніл, який не заміщений, моно-, ди- або тризаміщений за допомогою Наї, СМ, вза, ОНЗа, СОМНАЛавть, МАЗаСОвВя, 502, БОВЗа, МАВ, Аг2, Неїг, (СНг)-5за, (СНг)-М(Н2)2 іабо (СНг)-ОВа; де у випадку монозаміщення фенільного залишку замісники знаходяться в 3- або 4-положенні, у випадку дизаміщення замісники знаходяться в 2,3-, 2,4-, 2,5- або 3,4- положеннях і у випадку тризаміщення замісники знаходяться в 2,3,4-положеннях; або 1- або 2-нафтил, 2- або 3-бензофурил, 2,3-дигідробензофуран-2- або -3-іл, 2- або З-тієніл, 2- або 3-бензотієніл, або 2- або З3-індоліл, кожний незалежно один від одного незаміщений, моно-, дизаміщений або тризаміщений за допомогою Наї, СМ, 8За, ОВЗа. СОМ, МмАЗаГсове», 5ОгІнЗа, 5ОВЗа, МАВ, Агг, Неї, (СНг)-583а, (СНг)А-М(В2)» і/або (СНг)-ОВ2;
А| означає лінійний або розгалужений С1-С6б-алкіл або СЗ-Сб-циклоалкіл, який не заміщений або моно-, ди- або тризаміщений за допомогою Наї, АїК, СМ, ОК: і/або (СНг2)-ОВа; гозначають, кожний незалежно один від одного, 0, 1, 2, З або 4; р означає 0 або 1; і їх похідні, проліки, сольвати, таутомери або стереоізомери, а також фізіологічно прийнятні солі кожного з вищезазначених, включаючи їх суміші у всіх співвідношеннях.
Інший особливий варіант здійснення включає сполуки відповідно до формули (І), де:
БО В", В? означають Н або С1-С4-алкіл або В' і К? разом утворюють залишок відповідно до формули (СЕ);
ЇХ відсутній або означає СН», означає Сн», де 1-2 атоми Н можуть бути замінені на Е, СІ,
СН», СеаН5, ОСН»з, ОСЕз, ОС»Н5;
Гм означає СН» або СНеСН», де 1-2 атоми Н можуть бути замінені на Наї, 235, ОВ;
У означає Сус;
ДВза, А означають, кожний незалежно один від одного, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, СНЗз,
СНеСЕ:з, СНгСНЕ», СНоЕ, СНЕ», СЕз, ОСНз, ОСЕз, ОСеН5, СНг2СМ, СНгОСН», ОН; або ва і воь разом утворюють С3-Сб-циклоалкільний залишок;
ВУ означає метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, циклопропіл, н-бутил, ізобутил, трет-бутил, 60 циклобутил, СН»СЕз, СНаСНЕ», СНеЕ, СНЕ», СЕз, ОСНз, ОСЕз, СНСМ, СНгОСснН»; або феніл,
який не заміщений, моно- або дизаміщений за допомогою Е, СІ, Вг, СМ, АК, ОАІК, СОМАладть іабо (СНг)-ОВа;
АВ", АВ, ВУ, В'Є означають, кожний незалежно один від одного, С3-Сб-циклоалкіл, Ат, Нен, (Снг)--МАлав?, СООВя, СМ або МО»; або лінійний або розгалужений С1-С4-алкіл, де 1-5 атомів Н алкільної групи можуть бути замінені на Наї;
Сус означає феніл, який не заміщений, моно-, ди- або тризаміщений за допомогою Наї, СМ, вза, ОВЗа, СОМАав», МАЗабСОвя, 502нза, 5ОВЗа, МАВ», Аг2, Нед, (СНг)-5ВЗа, (СНг)-М(В2)2 або (СНг)-ОВи2; де у випадку монозаміщення фенільного залишку замісники знаходяться в 3- або 4-положенні, у випадку дизаміщення замісники знаходяться в 2,4-, або 3,4-положеннях і у випадку тризаміщення замісники знаходяться в 2,3,4-положеннях; або 1- або 2-нафтил, 2- або 3-бензофурил, 2,3-дигідробензофуран-2- або -3-іл, 2- або З-тієніл, 2- або 3-бензотієніл, або 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- або 7-індоліл, кожний незалежно один від одного незаміщений, моно-, дизаміщений або тризаміщений за допомогою Наї, СМ, за, ОрВЗза,
СсОоМмАаВ, МАЗаСОвВзь, 502НЗа, 50832, МАВ», Аг2, Неїг, (СНг)-583а, (СНг)-М(В2)» і/або (СНг)-
Ов;
АЇ означає за або С3-Сб-циклоалкіл, який не заміщений або моно-, ди- або тризаміщений за допомогою Наї, АїК, СМ, ОК: і/або (СНг)-ОНВ2; гозначають, кожний незалежно один від одного, 0, 1, 2, З або 4; р означає 0 або 1; і їх похідні, проліки, сольвати, таутомери або стереоізомери, а також фізіологічно прийнятні солі кожного з вищезазначених, включаючи їх суміші у всіх співвідношеннях.
Додаткові важливі варіанти здійснення включають сполуки відповідно до формули (І), дек і
В? означають, кожний незалежно один від одного, Н, СеН5, СЕз, ОСНз, ОСеН5, СОС», СІ або ЕК; і
ВАЗ означає Н, РЕ, СІ, (СНг)1-2-СМ, (СНг)-2-МАладть, (СНг):--СООВ8а, (СНг)-СОМАВ або лінійний або розгалужений С1-С4-алкіл, де 1-5 атомів Н алкільної групи можуть бути замінені на
На).
Інші особливі варіанти здійснення включають сполуки відповідно до формули (І), де
Х означає залишок формули ха);
Ко) ВЗ, ВР? кожний означає Н або 22 означає Н і ЕР» означає метил, етил, н-пропіл, ізопропіл,
СНз, СН2СЕз, СН2СНЕ», СНЕ, СНЕ», СЕз, ОСНз, ОСЕз, ОСегН5, СН2СМ, СНгОСН», ОН; і
ЇХ відсутній або означає СНго або СЕ» (переважно відсутній).
В надзвичайно кращому варіанті здійснення К" і КЕ? означають, кожний незалежно один від одного, Н, СІ, Е, і КЗ означає С3-Сб-циклоалкіл, Ат, НенН, СОНЯ, СМ або МО».
В іншому особливому варіанті здійснення ЕК" і РЕ? означають Н і Р8 означає Н, СНз, С3-С6- циклоалкіл, Ап, Ней, (СНг):-2-МАладь, СО, СМ або МО» (СНз, СЕз, ОСНз, ОСЕз, СНгМ(СН З)»,
СООСН» або СООС»ОН»5, СООізопропіл).
В додатковому варіанті сполук відповідно до формули (І) радикали КЕ, ВУ ї Е? означають Н.
В іншому варіанті здійснення ЕК" і Е? означають Н і ЕЗ означає С3-Сб-циклоалкіл, Ат, Ней,
МОН», (СНг)-2-МАлав, СОН, СМ або МО» (переважно СНз, СЕз, ОСНз, ОСЕз, СНгМ(СНЗз)»,
СООСНн»: або СООС»-Н 5).
Особливо важливий варіант здійснення включає сполуки відповідно до формули (І), де Бе означає циклопропіл, А, Ней, кожний незалежно один від одного незаміщений, моно-, дизаміщений або тризаміщений за допомогою НаїЇ, СМ, ОСН»з, метилу, етилу, н-пропілу, ізо- пропілу, циклопропілу, СН»-СЕз, СН»-АСНЕ».
В іншому важливому варіанті здійснення охоплюються сполуки відповідно до формули (1), де:
Х означає залишок формули ха);
ВЗ, ВР? кожний означає Н або 22 означає Н і ЕР» означає метил, етил, н-пропіл, ізопропіл,
БО СНз, СН2СЕз, СН2СНЕ», СНЕ, СНЕ», СЕз, ОСНз, ОСЕз, ОСегН5, СН2СМ, СНгОСН», ОН; і
ЇХ відсутній або означає СНго або СЕ» (переважно відсутній);
Сус означає незаміщений або моно- або дизаміщений 2- або 3-тієніл; незаміщений або 3-, 4- ;2,3-, 2,4-, 2,5-, 3,4- або 2,3,4-заміщений феніл; або незаміщений або моно- або дизаміщений 1- або 2-нафтил, де у кожному випадку замісники, кожний незалежно один від одного, вибирають з групи, що складається з Наї, СМ, НзЗа, ОНЗа, СОМНАЗа, СОМАЗеНЗа, СОМН:, МАЗаСОВЗЬ, 502832, зОНзЗа, МНАЗа, М(НЗа)», (СНг)-5А3а, (СНег)-АМ(Вл2)» і/або (СНег)-А2 (переважно ЕЕ, Сі, СНз, СеНв,
СЕз, ОСНз, ОСЕз, ОС»Н5, СНгОСН»); або
Сус означає залишок відповідно до формули (Ра?) або (ЕБ7)
Ка Ко са со рими й і); і);
М тТ- і (Ра) (РБ7) де (ба означає, РЕ, СІ, Вг, СМ, вза, ОНЗа, СОМНАЗа, СОМАЗевЗа, СОМНг, МАЗаСОвВЗь, 5О»За,
БОНВЗа, Мне, (За) », (СНг)-583а, (СНг)-АМ(В2)» і/або (СНг)-А2г;
Се означає Н, РЕ, СІ, Вг, СМ, вза, ОВЗа, СОМНАЗа, СОМ, СОМН», МАЗаСОВЗЬ, 50282,
БОНВЗа, Мне, (За) », (СНг)-583а, (СНг)-АМ(В2)» і/або (СНг)-А2г;
Ка, КЕ означають, кожний незалежно один від одного, Н, Е, СІ, Вг, СМ, За, ОВЗа, СОМНЗа,
СОМмАЗеАЗа, СОМН»г, МАЗасОв, 50283а, 5ОНЗа, МНАЗа, М(НЗа)», (СНг)-5Н3а, (СНг)-М(В2)» і/або (СНг)-Аг;
Аза, з | ВЗ означають, кожний незалежно один від одного, лінійний або розгалужений С1-
СЗ-алкіл, де 1-5 атомів Н можуть бути замінені на Е, СІ, ОН і/або ОСН»з, ОСеН5; г означає 1 або 2; і їх похідні, проліки, сольвати, таутомери або стереоізомери, а також фізіологічно прийнятні солі кожного з вищезазначених, включаючи їх суміші у всіх співвідношеннях.
Залишок відповідно до формули (Бр7) несе стереогенний центр на атомі вуглецю, наступному за І У; він позначений зірочкою (7) в формулі (ЕБ7)" нижче:
Ко
Ге) й (в) (ББ67
Таким чином, залишки відповідно до формули (РБ7) демонструють дві різні конфігурації на цьому стереогенному центрі, тобто (К)-конфігурацію і (5)-конфігурацію. Отже, сполуки даного винаходу можуть бути присутніми або в енантіомерно чистій формі, або у вигляді рацемічної (171) суміші двох енантіомерів формул (К)-(ЕБ7) і (5)-(ЕБ7).
Ко Ко (Є Те ч о 9)
Є х хх код (5У(Ев7) (АХ(ЕБ7У
Сполуки формули (І), які включають залишки відповідно до формули (РБ7), також можуть бути присутніми в суміші, в якій один з енантіомерів (К)-(ЕБ) або (5)-(ЕБ) присутній в надлишку по відношенню до іншого, наприклад, у співвідношенні 60:40, 70:30, 80:20, 90:10, 95:5 або т.п. В особливому варіанті здійснення даного винаходу стереоїзомер формули (К)-(ББр7) сполуки формули (Іа) і стереоїзомер формули (5)-(ЕБ7) сполуки формули (Іа) присутні у співвідношенні (2В)-(ЕБ7) до (5)-(ББЬ7), що становить принаймні 90 частин (К)-(ЕБ7) до не більше, ніж 10 частин (5)-(Е67), переважно принаймні 95 (К)-(ББ7) до не більше, ніж 5 (5)-(ЕББЬ7), більш переважно
Зо принаймні 99 (К)-(ББ7) до не більше, ніж 1 (5)-(ЕБ7), ще більш переважно принаймні 99.5 (К)-
(ЕБ7) до не більше, ніж 0.5 (5)-(ББ7). В іншому особливому варіанті здійснення даного винаходу стереоїзомер формули (5)-(ББ7) сполуки формули (ББбБ7) і стереоїзомер формули (К)-(ЕБ7) сполуки формули (І) присутні у співвідношенні (5)-(Ер7) до (К)-(ЕБ7), що становить принаймні 90 (5)-(ЕБ7) до не більше, ніж 10 (К)-(ББЬ7), переважно принаймні 95 (5)-(ЕБ7) до не більше, ніж 5 (2В)-(ЕБ7), більш переважно принаймні 99 (5)-(ББ7) до не більше, ніж 1 (К)-(ББ7), ще більш переважно принаймні 99.5 (5)-(БЬ7) до не більше, ніж 0.5 (К)-(ЕБ7).
В кращому варіанті здійснення даного винаходу стереогенний центр на атомі вуглецю в положенні З дигідрофуранільного залишку демонструє (5)-конфігурацію. Таким чином, залишок являє собою (35)-2,3-дигідробензофуран-З3-ільний залишок (5)-(ЕБ7):
Ко
Сеь (Ф)
Я Ж
(5У(Ев7)
Відповідно, інший дуже важливий варіант здійснення даного винаходу включає сполуки відповідно до формули (І), які включають залишок відповідно до формули (ЕБ7), де стереогенний центр на атомі вуглецю в положенні З дигідрофуранільного залишку демонструє (5)-конфігурацію і стереогенний центр на атомі вуглецю, розташованому поруч із залишком боронової кислоти, демонструє (К)-конфігурацію:
Ко се в) о
ОВ! х - ІХ ра в м ви
В надзвичайно кращому варіанті здійснення залишок Сус у сполуках відповідно до формули (І) означає незаміщений або моно- або дизаміщений 2- або 3-тієніл; незаміщений або 3-, 4-, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 3,4- або 2,3,4-заміщений феніл; або незаміщений або моно- або дизаміщений 1- або 2-нафтил, де у кожному випадку замісники, кожний незалежно один від одного, вибирають з групи, що складається з Наї, СМ, НзЗа, ОНЗа, СОМНАЗа, СОМАЗеНЗа, СОМН:, МАЗаСОВЗЬ, 502832, зОНзЗа, МНАЗа, М(НЗа)», (СНг)-5А3а, (СНег)-АМ(Вл2)» і/або (СНег)-А2 (переважно ЕЕ, Сі, СНз, СеНв,
СЕз, ОСНз, ОСЕз, ОСе2Н5, СНгОСН 5); або
Сус означає залишок відповідно до формули (Ра?) або (5)-(ЕБ7) ка Ко са се рин і; ід -о о ід і 5 (Ра) (5)-(Б67) де ба означає РЕ, СІ, Вг, СМ, За, ОВзЗа, СОМНАЗа, СОМАЗьЬНЗа, СОМН»:, МАЗаСОВЗЬ, 5028а, зОНЗа, МНІАЗа, М(НЗа)», (СНг)-5 вза, (СНг)-М(А2)» і/або (СНег)-Аг;
Се означає Н, Е, СІ, Вг, СМ, За, ОНзЗа, СОМНАЗа, СОМАЗеНЗа, СОМН»г, МАЗаСОВ, БО», зОНЗа, МНІАЗа, М(НЗа)», (СНг)-5 вза, (СНг)-М(А2)» і/або (СНег)-Аг;
Ка, КЕ означають, кожний незалежно один від одного, Н, Е, СІ, Вг, СМ, За, ОВЗа, СОМНЗа,
СОМАЗАЗа, СОМН»г, МАЗаСОВЗ», 50»2НЗа, 5ОВНЗа, МНІАЗа, М(ВЗа)2, (СНг)-583а, (СНг)-М(В2)» і/або (СНа)-Аг; за, ДЗ і рес означають, кожний незалежно один від одного, лінійний або розгалужений С1-
СЗ-алкіл, де 1-5 атомів Н можуть бути замінені на РЕ, СІ, ОН і/або ОСН»з, ОСеН5; г означає 1 або 2.
В іншому особливому варіанті здійснення Сус означає незаміщений або 3-, 4-, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 3,4- або 2,3,4-заміщений феніл, де замісники, кожний незалежно один від одного, вибирають з групи, що складається з Наї, СМ, НзЗа, ОНЗа, СОМНАЗа, СОМАЗеНЗа, СОМН:, МАЗаСОВЗЬ, 502832, зОНзЗа, МНАЗа, М(НЗа)», (СНг)-5А3а, (СНег)-АМ(Вл2)» і/або (СНег)-А2 (переважно ЕЕ, Сі, СНз, СеНв,
СЕз, ОСНз, ОСЕз, ОС2Н5, СНгОСН з); або
Сус означає залишок відповідно до формули (Ра?7), (Ер7) або (5)-(ЕБ7), де
Се означає РЕ, СІ, СНз, СеН5, СЕз, ОСНз, ОС»Н5, СОСЕ», ЗСНз, 5С2Н5, СНгОСН», М(СнН)»,
СНМ(СНЗз)» або М(С2 Нв)»;
Се означає Н, Е, СІ, СНз, СеН5, СЕз, ОСНз, ОСеаН5, СОСЕ:з, 5СНз, 5С2Н5, СНгОсСН», М(СнНзі)»2,
СНМ(СНЗз)» або М(С2 Нв)»;
Ка, КЕР означають, кожний незалежно один від одного, Н, Е, СІ, СНз, СеН5, СЕз, ОСНз, ОС»Нв,
СОС», СН», 5С2Н5, СНгОСН», М(СНз)26, СН2М(СНз)» або М(Сег Нв)».
В іншому особливому варіанті винахід включає сполуки формули (І), де стереогенний центр на атомі вуглецю, розташованому поруч із залишком боронової кислоти, демонструє (К)- конфігурацію у
Ї Х
ОВ! м! ове :
Сус означає незаміщений або 3-, 4-, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 3,4- або 2,3,4-заміщений феніл, де замісники, кожний незалежно один від одного, вибирають з групи, що складається з Наї, СМ, вза, ОВЗа, СОМНАЗа, СОМАЗевЗа, СОМНг, МАЗаСОВЗ», 5028, 5ОНЗа, МНІАЗа, М(ВЗа)», (СНг)-583а, (СНг)-М(В82)» і/або (СНг)-А2 (переважно РЕ, СІ, СНз, СеН5, СЕз, ОСНз, ОСЕзЗОС»Н5, СНгОСН 5);
Зо або
Сус означає залишок відповідно до формули (Ра?7), (ББ7) або (5)-(ББ7), де
Се означає РЕ, СІ, СНз, СеН5, СЕз, ОСНз, ОС»Н5, СОСЕ», ЗСНз, 5С2Н5, СНгОСН», М(СнН)»,
СНМ(СНЗз)» або М(С2 Нв)»;
СЬ означає Н, РЕ, СІ, СНз, СеН5, СЕз, ОСНз, ОСеН5, СОСЕ», 5СНз, 5С2Н5, СНгОСН», М(СНЗі)»,
СНаМ(СНз)» або М(Се2Нв5)»;
Ка, КР означають, кожний незалежно один від одного, Н, Е, СІ, СНз, СеаН5, СЕз, ОСНз, ОСеНв,
СОС», СН», 5С2Н5, СНгОСН», М(СНз)26, СН2М(СНз)» або М(Се Нв)»; і їх похідні, проліки, сольвати, таутомери або стереоізомери, а також фізіологічно прийнятні солі кожного з вищезазначених, включаючи їх суміші у всіх співвідношеннях.
Особливо кращий варіант здійснення даного винаходу включає сполуки формули (І), де стереогенний центр на атомі вуглецю, розташованому поруч із залишком боронової кислоти, демонструє (К)-конфігурацію уд
Ї Х
ОВ! м ов. іде:
Сус означає незаміщений або 3-, 4-, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 3,4- або 2,3,4-заміщений феніл, де замісники, кожний незалежно один від одного, вибирають з групи, що складається з Наї, СМ, вза, ОВЗа, СОМНАЗа, СОМАЗЬНЗа, СОМН»г, МАЗасОвзь, 502Н3а, 5ОНЗа, МНАЗа, М(ВЗа)», (СНг)-5183а, (СНг)-М(В82)» і/або (СН2г)-А2 (переважно РЕ, СІ, СНз, СеН5, СЕз, ОСНз, ОСЕз, ОСе2Н5, СНгОСН); або
Сус означає залишок відповідно до формули (Ра?7), (ЕБр7) або (5)-(ЕБ7), де
Се означає РЕ, СІ, СНз, СеН5, СЕз, ОСНз, ОС»Н5, СОСЕ», ЗСНз, 5С2Н5, СНгОСН», М(СнН)»,
СНМ(СНЗз)» або М(С2 Нв)»;
Се означає Н, Е, СІ, СНз, СеН5, СЕз, ОСНз, ОСеаН5, СОСЕ:з, 5СНз, 5С2Н5, СНгОсСН», М(СнНзі)»2,
СНМ(СНЗз)» або М(С2 Нв)»;
Ка, КР означають, кожний незалежно один від одного, Н, Е, СІ, СНз, СеаН5, СЕз, ОСНз, ОСеНв,
СОС», СН», 5С2Н5, СНгОСН», М(СНз)26, СН2М(СНз)» або М(Се Нв)»;
А| означає метил, етил, н-пропіл або ізопропіл, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, трифторметил, трифторетил, дифторетил;
АП означає феніл, о-, м- або п-толіл, о-, м- або п-етилфеніл, 0о-, м- або п-пропілфеніл, о-, м- або п-ізопропілфеніл, о-, м- або п-трет-бутилфеніл, 0о-, м- або п-гідроксифеніл, о-, м- або п- нітрофеніл, 0о-, м- або п-амінофеніл, 0о-, м- або п-(М-метиламіно)феніл, о-, м- або п-(М- метиламінокарбоніл)феніл, о-, м- або п-ацетамідофеніл, о0-, м- або п-метоксифеніл, о-, м- або п- етоксифеніл, о-, м- або п-(М, М-диметиламіно)феніл, о-, м- або п-(М-етиламіно)феніл, о-, м- або п-(М, М-діетиламіно)феніл, 0о-, м- або п-фторфеніл, о-, м- або п-бромфеніл, 0о-, м- або п- хлорфеніл, о0-, м- або п-(метилсульфоніл)феніл, о-, м- або п-метилсульфанілфеніл, о-, м- або п- ціанофеніл, о-, м- або п-трифторметилфеніл або 0о-, м- або п-трихлорметилфеніл, крім того переважно 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- або 3,5-диметилфеніл, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- або 3,5- дифторфеніл, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- або 3,5-дихлорфеніл, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- або 3,5- дибромфеніл, 2,4- або 2,5-динітрофеніл, 2,5- або 3,4-диметоксифеніл, З-нітро-4-хлорфеніл, 3- аміно-4-хлор-, 2-аміно-З-хлор-, 2-аміно-4-хлор-, 2-аміно-5о-хлор- або 2-аміно-б-хлорфеніл, 2-нітро-4-М, М-диметиламіно- або З-нітро-4-М, М-диметиламінофеніл, 2,3-діамінофеніл, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- або 3,4,5-трихлорфеніл, 2,4,6-триметоксифеніл, 2-гідрокси-3,5-дихлорфеніл, п-йодфеніл, З,б-дихлор-4-амінофеніл, 4-фтор-З3-хлорфеніл, 2-фтор-4-бромфеніл, 2,5-дифтор-4- бромфеніл, 3-бром-б-метоксифеніл, З-хлор-б6-метоксифеніл, З-хлор-4-ацетамідофеніл, З-фтор-
Зо 4-метоксифеніл, 3-аміно-б-метилфеніл, З-хлор-4-ацетамідофеніл або 2,5-диметил-4-хлорфеніл;
Аг2 означає феніл, біфеніл або нафтил, о-, м- або п-толіл, о-, м- або п-етилфеніл, о-, м- або п-пропілфеніл, 0-, м- або п-ізопропілфеніл, 0-, м- або п-трет-бутилфеніл, 0-, м- або п- гідроксифеніл, 0-, м- або п-нітрофеніл, 0-, м- або п-амінофеніл, 0-, м- або п-(М- метиламіно)феніл, о-, м- або п-(М-метиламінокарбоніл)феніл, о-, м- або п-ацетамідофеніл, о-, м- або п-метоксифеніл, о-, м- або п-етоксифеніл, о-, м- або п-(М, М-диметиламіно)феніл, о-, м- або п-(М-етиламіно)феніл, о-, м- або п-(М, М-діетиламіно)феніл, о-, м- або п-фторфеніл, о-, м- або п- бромфеніл, о0-, м- або п-хлорфеніл, 0-, м- або п-(метилсульфоніл)уфеніл, о0-, м- або п- метилсульфанілфеніл, о0о-, м- або п-ціанофеніл, 0о-, м- або п-трифторметилфеніл або о-, м- або п-трихлорметилфеніл, крім того переважно 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- або 3,5-диметилфеніл, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- або 3,5-дифторфеніл, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- або 3,5-дихлорфеніл, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- або 3,5-дибромфеніл, 2,4- або 2,5-динітрофеніл, 2,5- або 3,4-диметоксифеніл,
З-нітро-4-хлорфеніл, З-аміно-4-хлор-, 2-аміно-3З-хлор-, 2-аміно-4-хлор-, 2-аміно-5-хлор- або 2-аміно-б-хлорфеніл, 2-нітро-4-М, М-диметиламіно- або З-нітро-4-М, М-диметиламінофеніл, 2,3- діамінофеніл, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- або 3,4,5-трихлорфеніл, 2,4,6-триметоксифеніл, 2-гідрокси-3,5-дихлорфеніл, п-йодфеніл, 3,б-дихлор-4-амінофеніл, 4-фтор-З3-хлорфеніл, 2-фтор- 4-бромфеніл, 2,5-дифтор-4-бромфеніл, 3-бром-6-метоксифеніл, З-хлор-6-метоксифеніл, З-хлор- 4-ацетамідофеніл, З-фтор-4-метоксифеніл, З-аміно-6-метилфеніл, З-хлор-4-ацетамідофеніл або 2,5-диметил-4-хлорфеніл;
Нейн означає 2- або 3-фурил, 2- або 3-тієніл, 1-, 2- або З-піроліл, 1-, 2-, 4- або 5-імідазоліл,
БО 1-, 3-, 4- або 5-піразоліл, 2-, 4- або 5-оксазоліл, 3-, 4- або 5-ізоксазоліл, 2-, 4- або 5-тіазоліл, 3-, 4- або 5-ізотіазоліл, 2-, 3- або 4-піридил, 2-, 4-, 5- або б-піримідиніл, крім того переважно 1,2,3- триазол-1-, -4- або -5-іл, 1,2,4-триазол-1-, -3- або -5-іл, 1- або 5-тетразоліл, 1,2,3-оксадіазол-4- або -5-іл, 1,2,4-оксадіазол-3- або -5-іл, 1,3,4-тіадіазол-2- або -5-іл, 1,2,4-тіадіазол-3- або -5-іл, 1,2,3-тіадіазол-4- або -5-іл, 3- або 4-піридазиніл, піразиніл, 2,3-дигідро-2-, -3-, -4- або -5-фурил, 2,5-дигідро-2-, -3-, -4- або -5-фурил, тетрагідро-2- або -3-фурил, 1,3-діоксолан-4-іл, тетрагідро-2- або -3-тієніл, 2,3-дигідро-1-, -2-, -3-, -4- або -5-піроліл, 2,5-дигідро-1-, -2-, -3-, -4- або -5-піроліл, 1-, 2- або З-піролідиніл, тетрагідро-1-, -2- або -4-імідазоліл, 2,3-дигідро-1-, -2-, -3-, -4- або -5- піразоліл, тетрагідро-1-, -3- або -4-піразоліл, 1,4-дигідро-1-, -2-, -3- або -4-піридил, 1,2,3,4- тетрагідро-1-, -2-, -3-, -4-, -5- або -6-піридил, 1-, 2-, 3- або 4-піперидиніл, 2-, 3- або 4-морфолініл, 60 тетрагідро-2-, -3- або -4-піраніл, 1,4-діоксаніл, 1,3-діоксан-2-, -4- або -5-іл, гексагідро-1-, -3- або
-4-піридазиніл, гексагідро-1-, -2-, -4- або -5-піримідиніл або 1-, 2- або З-піперазиніл, кожний незаміщений або моно-, ди- або тризаміщений (найбільш переважно монозаміщений), за допомогою Е, СІ, Вг, ОСНз, СНгОСН», СнНз і/або СЕз;
Не означає 2- або 3-фурил, 2- або 3-тієніл, 1-, 2- або З-піроліл, 1-, 2-, 4- або 5-імідазоліл, 1-, 3-, 4- або 5-піразоліл, 2-, 4- або 5-оксазоліл, 3-, 4- або 5-ізоксазоліл, 2-, 4- або 5-тіазоліл, 3-, 4- або 5-ізотіазоліл, 2-, 3- або 4-піридил, 2-, 4-, 5- або б-піримідиніл, імідазоліл, морфолініл або піперазиніл;
НеїгАг означає 2- або 3-фурил, 2- або 3-тієніл, 1-, 2- або З-піроліл, 1-, 2-, 4- або 5-імідазоліл, 1-, 3-, 4- або 5-піразоліл, 2-, 4- або 5-оксазоліл, 3-, 4- або 5-ізоксазоліл, 2-, 4- або 5-тіазоліл, 3-, 4- або 5-ізотіазоліл, 2-, 3- або 4-піридил, 2-, 4-, 5- або б-піримідиніл; і їх похідні, проліки, сольвати, таутомери або стереоізомери, а також фізіологічно прийнятні солі кожного з вищезазначених, включаючи їх суміші у всіх співвідношеннях. В рамках цього особливого варіанту здійснення Х переважно означає залишок формули ха); За, В кожний означає Н або Кз5а означає Н і Бе означає метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, СНз, СНеСЕз,
СНеСНЕ», СНоЕ, СНЕ», СЕз, ОСНз, ОСЕз, ОСоН5, СНОМ, СНгОснН», ОН; ії ІХ відсутній або означає СН»о або СЕ»: (переважно відсутній).
Даний винахід додатково забезпечує сполуки формули (РІ): оо
Ов! хх. АД /
Н Х
ОНИ (рі); де
ЇХ означає (СН»г)н, де 1-2 атоми Н можуть бути замінені на Наї, АІ, ОВиа, (СНг)-ОВа, Ап і/або
Неї, і/або де 1 СНе група може бути замінена на С3-Сб-циклоалкільну групу, О, 5, 5О або 505;
ГМ означає (СН?г)т, де 1-5 атомів Н можуть бути замінені на Наї, Ка і/або ОМ, і/або де 1 або 2 не розташовані поруч СН» групи можуть бути замінені на 0, 5О і/або 505;
Х означає а,д-ненасичену амідну або сульфонамідну групу формули ха), хб), хс), ха) або хе), де циклічні залишки в формулах хб), хс) і хе), кожний незалежно один від одного, не заміщені або моно- або дизаміщені за допомогою Наї, За, ОВа, (СНг)-ОВ"а, СООВ":, СОВ, СОМАде»,
МАСОВІ, МАВ, А, СНе-А, НеїАг і/або СНо-НеїАг, де Ап і Не(Аг або сконденсовані з циклічним залишком (як, наприклад, показано в Прикладі 8), або приєднані через одинарний зв'язок, і/або де 1 або 2 циклічні СН? групи в формулах хб), хс) і хе) можуть бути замінені на
Коо) С-О, О, 5, МА", 5О або 50»:
В? де В
Й вв р де М вза в АМ М Ва к- й - ке Зв о за же Више 20) ве во (ха) (хр) (хс)
Во де до з бе І Да Се ;М о дя о Ва (ха) (хе) ! о означає С-О або 505;
У означає ОКЗ: або Сус;
В', В2 означають, кожний незалежно один від одного, Н або С1-Сб-алкіл, або ЕК" і К2 разом утворюють залишок відповідно до формули (СЕ) (СЕ);
за, ДЗь, Дзс означають лінійний або розгалужений С1-Сб-алкіл, де 1-5 атомів Н можуть бути замінені на Наї, ОН і/або ОАЇК;
Вл, В? означають, кожний незалежно один від одного, Н або за;
Ва, ВР означають, кожний незалежно один від одного, Н, Наї, АІ, (СНг)-ОВ2, А або Ней, або вза ії В разом утворюють С3-Сб-циклоалкільний залишок;
В? означає Н, Ат, Ней або АЇ;
В", ВВ, ВУ, В'О означають, кожний незалежно один від одного, Н, Наї, АЇ, Ат, Ней, СМ, МО»,
СоОв або СОМЕАЛаД"В;
А| означає лінійний або розгалужений С1-С6б-алкіл або СЗ-Сб-циклоалкіл, кожний незалежно один від одного незаміщений або моно-, ди- або тризаміщений за допомогою НаїЇ, АЇК, СМ, ОКла іабо (СНг)-ОВ2, і де 1, 2 або З СНо групи СЗ3-Сб-циклоалкілу можуть бути замінені на 0, 0-0 імабо Мела;
АЇК означає лінійний або розгалужений С1-Сб-алкіл;
АїЇ означає феніл, який не заміщений, моно-, ди- або тризаміщений за допомогою Наї, МО»,
СМ, вза, ОД"а, СОМ, МАСОВ, 502нНЗа, БОВЗа, МАлад і/або (СНг)-ОВ2;
Ней означає насичений, ненасичений або ароматичний 5- або б-членний гетероцикл, що містить 1-4 атоми М, О і/або 5, де кожний гетероцикл незалежно може бути не заміщений або моно-, ди-, три-, тетра- або пентазаміщений за допомогою Наї, МО2, СМ, За, ОВ, СОМ»,
МмАСОВ, 502, 5ОНЗа, МАаде» і/або (СНг)-ОВ;
Аг2 означає феніл, біфеніл або нафтил, кожний незалежно один від одного незаміщений або моно-, ди- або тризаміщений за допомогою Наї, СМ, КЗа, ОН, СОМ, МАСОГеЬ, 5О»гНЗа, 5ОНЗа, МАладгь і/або (СНг)-ОВа;
Неї2 означає насичений, ненасичений або ароматичний 5- або б-членний гетероцикл, що містить 1-4 атоми М, О і/або 5, який не заміщений або моно- ди- або тризаміщений за допомогою Наї, СМ, За, ОВла, СОМНІАЗа, МАЗаСОВЗЬ, 502Н3а, 5ОНЗа, МАЛаВе» і/або (СНг)-ОНВа;
НеїАг означає ароматичний 5- або б--ленний гетероцикл, що містить 1-4 атоми М, О і/або 5, який не заміщений або моно- ди- або тризаміщений за допомогою Наї, СМ, За, Орда,
СсОомМАаВ, МАСОВ, 5О2гНЗа, 5ОВ8З3а, МАВ і/або (СНг)-ОВа;
Сус означає моно- або біциклічний 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- або 10-членний вуглеводень або гетероцикл, кожний незалежно один від одного незаміщений або моно-, ди-, три-, тетра- або пентазаміщений за допомогою Наї, СМ, За, ОНЗа,. СОМ, МАЗасСОв, 502нНЗа, БО,
МАВ, Аг, Неї?г і/або (СН2г)-ОВ2, де моноциклічна вуглеводнева система є ароматичною і принаймні одне кільце біциклічного вуглеводню або гетероциклу є ароматичним, і де гетероциклічна система містить 1, 2 або З атоми М і/або О і/або 5; п означає 0, 1, 2 або 3; т означає 0, 1, 2, З або 4; р означає 0, 1 або 2; г означає 1, 2, 3, 4, 5 або 6;
Наї означає ЕК, СІ, Вг або І; і їх похідні, проліки, сольвати, таутомери або стереоізомери, а також фізіологічно прийнятні солі кожного з вищезазначених, включаючи їх суміші у всіх співвідношеннях. Далі описані особливі варіанти здійснення таких особливих сполук:
Один особливий варіант здійснення даного винаходу включає сполуки формули (РІ), де
В', В2 означають, кожний незалежно один від одного, Н або С1-С4-алкіл або Кі К2 разом утворюють залишок відповідно до формули (СЕ) (найбільш переважно КК", В? означають Н, метил або етил) , (СЕ); і
ЇХ відсутній або означає СН», де 1-2 атоми Н можуть бути замінені на Наї, АЇІ, ОНа;
БО ЇМ означає СНо або СНоСН», де 1-2 атоми Н можуть бути замінені на Наї, За, ОВУ;
У означає Сус; і їх похідні, проліки, сольвати, таутомери або стереоізомери, а також фізіологічно прийнятні солі кожного з вищезазначених, включаючи їх суміші у всіх співвідношеннях.
В такому варіанті здійснення Сус, наприклад, може означати феніл, 1- або 2-нафтил, 4- або
Б-інданіл, 1-, 2-, 4-, 5- або б-азуленіл, 1- або 2-тетрагідронафталін-5- або -6-іл, 2- або 3-фурил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- або 7-бензофурил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- або 7-бензотіофеніл, бензодіоксан-б- або 7-іл, або 3,4-дигідро-1,5-бензодіоксепін-б- або -7-іл, кожний незалежно один від одного незаміщений або моно-, ди-, три-, тетра- або пентазаміщений за допомогою Наї, СМ, За, ОНЗа, СОМАад,
МмАЗаСОвВЗ, 502НЗа, 501НЗа, МАВ, Аг2, Неї?г і/або (СНг)-ОВ2. В особливих прикладах такого варіанту здійснення Сус є незаміщеною або моно-, ди- або тризаміщеною. Крім того, у випадку, якщо Сус заміщений, замісники переважно вибирають з групи, що включає Наї, За, ОВЗа, Ага,
Не. Таким чином, в таких варіантах здійснення замісники для Сус, наприклад, можуть бути вибрані з групи, що складається з Е, СІ, Ві, ОСНз, ОС»Н5, СНг2ОСН», СНз, СеН5, СЕз, ОСЕ:, фенілу, фурилу, тієнілу, піролілу, імідазолілу, морфолінілу, піперазинілу, бензофурилу, бензодіоксолілу і/або піридилу, або ще більш переважно вибрані з групи, що включає БЕ, СІ, Вг,
Осн», СНгОСН», СН», СеН5, СЕз, ОСЕ: і/або феніл.
Інший особливий варіант здійснення даного винаходу включає сполуки формули (РІ), де:
Ва, В означають, кожний незалежно один від одного, Н, Наі або лінійний або розгалужений С1-С4-алкіл, де 1-5 атомів Н можуть бути замінені на Наї, або за ї КРь разом утворюють С3-Сб-циклоалкільний залишок;
ВАЄ означає Аг, НеїАг або АЇ;
ВУ, ВВ, ВУ, В'О означають, кожний незалежно один від одного, Н, Е, СІ, СМ, СОС або лінійний або розгалужений С1-С4-алкіл, де 1-5 атомів Н алкільної групи можуть бути замінені на
Наї;
А| означає лінійний або розгалужений С1-С6б-алкіл або СЗ-Сб-циклоалкіл, кожний незалежно один від одного незаміщений або моно- або дизаміщений за допомогою Наї, СМ, АЇК, ОК: і/або (СНнг)-ОВУ, і де 1 або 2 СНег групи С3-Сб-циклоалкілу можуть бути замінені на 0, С-О і/або
Ма; р означає 0 або 1; і їх похідні, проліки, сольвати, таутомери або стереоізомери, а також фізіологічно прийнятні солі кожного з вищезазначених, включаючи їх суміші у всіх співвідношеннях.
Додатковий особливий варіант здійснення даного винаходу включає сполуки формули (РІ), де
Сус означає феніл, який не заміщений, моно-, ди- або тризаміщений за допомогою Наї, СМ, вза, ОВза, СОМАЛаВя», МАЗаСОвВя», 502Н3а, 5О0НЗа, МАВ, Аг2, Неїг і/або (СНг)-ОВ2; де у випадку дизаміщення замісники знаходяться в 2,4-, 2,5- або 3,4-положеннях і у випадку тризаміщення замісники знаходяться в 2,3,4-положеннях; або 1- або 2-нафтипл, 4- або 5-інданіл, 1-, 2-, 4-, 5- або б-азуленіл, 1- або 2-тетрагідронафталін-5- або -6-іл, 2- або 3-фурил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- або 7-бензофурил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- або 7-бензотіофеніл, метилендіоксифеніл, бензодіоксан-б- або -7-іл або 3,4-дигідро-1,5-бензодіоксепін-б- або -7-іл, кожний незалежно один від одного незаміщений, моно-, дизаміщений або тризаміщений за допомогою Наї, СМ, НЗа, ОНЗа. СОМАлад, МАЗаСОвЗЬ, 5О»НЗа, 5ОНЗа, МАВ, Аг2, Неї? і/або (Снг)-Овее;
А| означає лінійний або розгалужений С1-С6б-алкіл або СЗ-Сб-циклоалкіл, який не заміщений або моно-, ди- або тризаміщений за допомогою Наї, АїК, СМ, ОК: і/або (СНг)-О В; гозначають, кожний незалежно один від одного, 0, 1, 2, З або 4; р означає 0 або 1; і їх похідні, проліки, сольвати, таутомери або стереоізомери, а також фізіологічно прийнятні солі кожного з вищезазначених, включаючи їх суміші у всіх співвідношеннях.
Нарешті, особливий і кращий варіант здійснення даного винаходу включає сполуки формули (І), де:
В', В2 означають, кожний незалежно один від одного, Н або С1-С4-алкіл або ЕК" і К2 разом утворюють залишок відповідно до формули (СЕ) (найбільш переважно К', В? означають М, метил або етил);
ЇХ відсутній або означає СН», де 1-2 атоми Н можуть бути замінені на Наї, АЇІ, ОНа; 5О Гм означає СН» або СНеСН», де 1-2 атоми Н можуть бути замінені на Наї, 235, ОВ;
У означає Сус;
Ва, В означають, кожний незалежно один від одного, Н, НаЇ або лінійний або розгалужений С1-С4-алкіл, де 1-5 атомів Н алкільної групи можуть бути замінені на Наї, або ке:
А разом утворюють С3-Сб-циклоалкільний залишок;
ВУ означає метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, циклопропіл, н-бутил, ізобутил, трет-бутил, циклобутил, СН2СЕз, СНСНЕ», СНЕ, СНЕ», СЕз, ОСНз, ОСЕз, СНЕСМ, СНг2ОСН:» або феніл, який не заміщений, моно- або дизаміщений за допомогою Р, СІ, СМ, АЇїК, ОАЇК і/або (СНг)-ОВа;
АВ", ВВ, В, ВО означають, кожний незалежно один від одного, Н, Е, СІ, СМ, СОСОК або лінійний або розгалужений С1-С4-алкіл, де 1-5 атомів Н алкільної групи можуть бути замінені на 60 Наї;
Сус означає феніл, який не заміщений, моно-, ди- або тризаміщений за допомогою Наї, СМ, вза, ОНЗа, СОМАлаВяь, МАЗаСОвЗ», 50283а, 50НЗа, МАВ, Аг2, Неї?2 і/або (СНг)-ОВ2; де у випадку дизаміщення замісники знаходяться в 2,4-, 2,5- або 3,4-положеннях і у випадку тризаміщення замісники знаходяться в 2,3,4- положеннях; або 1- або 2-нафтил 2-, 3-, 4-, 5-, 6- або 7-бензофурил або бензодіоксан-б- або -7-іл, кожний незалежно один від одного незаміщений, моно-, дизаміщений або тризаміщений за допомогою
Наї, СМ, вза, ОВЗа, СОМІАаВе, МАЗаСОВвЗь, 502Н83а, 5ОНЗа, МАВ, Аг2, Неї?г і/або (СНг)-ОВа;
А| означає лінійний або розгалужений С1-С6б-алкіл або СЗ-Сб-циклоалкіл, який не заміщений або моно-, ди- або тризаміщений за допомогою Наї, АїК, СМ, ОК: і/або (СНг2)-ОВа; гозначають, кожний незалежно один від одного, 0, 1, 2, З або 4; р означає 0 або 1; і їх похідні, проліки, сольвати, таутомери або стереоізомери, а також фізіологічно прийнятні солі кожного з вищезазначених, включаючи їх суміші у всіх співвідношеннях. В рамках цього особливого і кращого варіанту здійснення Сус особливо переважно не заміщений або моно-, ди- або тризаміщений за допомогою Наї, Ка або Ор3а. Крім того, надзвичайно особливі приклади цього варіанту здійснення включають сполуки, де: (а) 27, К8 і КУ означають Н; або (є) К7 і К9 означають Н і К8 означає Е або СІ (переважно СІ), СООСНЗ, СООС2Н5, СМ або метил; або () К8 ї КУ означають Н і К7 означає метил.
Особливо кращий варіант здійснення даного винаходу включає сполуки формули (РІ), де:
АВ", В2 означають, кожний незалежно один від одного, Н, метил або етил;
ЇХ відсутній або означає -СНег- або СЕ»;
ЇМ означає СНе;
Х означає а,Д-ненасичену амідну або сульфонамідну групу формули ха), хб), хс) або ха), де циклічні залишки в формулах хб) і хс), кожний незалежно один від одного, не заміщені або моно- або дизаміщені за допомогою Р, СІ, За, Ва, (СНг)-ОВе, Ап і/або НеїАг, де Аг! і НеїАг сконденсовані з циклічним залишком (як, наприклад, показано в Прикладі 8);
У означає Сус;
АЇК означає метил, етил, н-пропіл або ізопропіл;
НЗа, ВЗ», дЗс означають, кожний незалежно один від одного, метил, етил, н-пропіл або ізопропіл, бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил або пентил, де 1-5 атомів Н можуть бути замінені на Е, СІ, ОН їі ОАІК;
Ва, ВА? означають, кожний незалежно один від одного, Н, метил, етил, н-пропіл або ізопропіл, бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил або пентил, де 1-5 атомів Н можуть бути замінені на Е, СІ, ОН їі ОАІК;
Вза, В? означають кожний Н;
Ве означає метил, етил, н-пропіл або ізопропіл, циклопропіл, трифторметил, трифторетил, дифторетил, ціанометил, феніл, 0-, м- або п-толіл, о-, м- або п-етилфеніл, 0-, м- або п- пропілфеніл, о-, м- або п-ізопропілфеніл, о-, м- або п-метоксифеніл, 0о-, м- або п-етоксифеніл, о-, м- або п-трифторметоксифеніл, 0о-, м- або п-трифторметилфеніл, 0-, м- або п-фторфеніл, о-, м- або п-бромфеніл, о-, м- або п-хлорфеніл, о0о-, м- або п-ціанофеніл, піридил, фурил або тієніл;
В", ВВ, ВУ, В!о означають, кожний незалежно один від одного, Н, СІ, СМ, СООСН», СООС»Нв, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил або трет-бутил;
Сус означає феніл, який не заміщений, моно-, ди- або тризаміщений за допомогою Наї, СМ, вза, ОНЗа, СОМАлаВяь, МАЗаСОвЗ», 50283а, 50НЗа, МАВ, Аг2, Неї?2 і/або (СНг)-ОВ2; де у випадку дизаміщення замісники знаходяться в 2,4-, 2,5- або 3,4-положеннях і у випадку тризаміщення замісники знаходяться в 2,3,4-положеннях; або 1- або 2-нафтил 2-, 3-, 4-, 5-, 6- або 7-бензофурил або бензодіоксан-б- або -7-іл, кожний незалежно один від одного незаміщений, моно-, дизаміщений або тризаміщений за допомогою
Наї, СМ, вза, ОВЗа, СОМІАаВе, МАЗаСОВвЗь, 502Н83а, 5ОНЗа, МАВ, Аг2, Неї?г і/або (СНг)-ОВа;
А| означає метил, етил, н-пропіл або ізопропіл, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, трифторметил, трифторетил, дифторетил;
АП означає феніл, о-, м- або п-толіл, о-, м- або п-етилфеніл, 0о-, м- або п-пропілфеніл, о-, м- або п-ізопропілфеніл, о-, м- або п-трет-бутилфеніл, 0о-, м- або п-гідроксифеніл, о-, м- або п- нітрофеніл, 0о-, м- або п-амінофеніл, 0о-, м- або п-(М-метиламіно)феніл, о-, м- або п-(М- метиламінокарбоніл)феніл, о-, м- або п-ацетамідофеніл, о0-, м- або п-метоксифеніл, о-, м- або п- 60 етоксифеніл, о-, м- або п-(М, М-диметиламіно)феніл, о-, м- або п-(М-етиламіно)феніл, о-, м- або п-(М, М-діетиламіно)феніл, 0о-, м- або п-фторфеніл, о-, м- або п-бромфеніл, 0о-, м- або п- хлорфеніл, 0-, м- або п-(метилсульфоніл)феніл, о-, м- або п-метилсульфанілфеніл, о-, м- або п- ціанофеніл, о-, м- або п-трифторметилфеніл або 0о-, м- або п-трихлорметилфеніл, крім того переважно 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- або 3,5-диметилфеніл, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- або 3,5-
Б дифторфеніл, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- або 3,5-дихлорфеніл, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- або 3,5- дибромфеніл, 2,4- або 2,5-динітрофеніл, 2,5- або 3,4-диметоксифеніл, З-нітро-4-хлорфеніл, 3- аміно-4-хлор-, 2-аміно-З-хлор-, 2-аміно-4-хлор-, 2-аміно-5о-хлор- або 2-аміно-б-хлорфеніл, 2-нітро-4-М, М-диметиламіно- або З-нітро-4-М, М-диметиламінофеніл, 2,3-діамінофеніл, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- або 3,4,5-трихлорфеніл, 2,4,6-триметоксифеніл, 2-гідрокси-3,5-дихлорфеніл, п-йодфеніл, 3,б-дихлор-4-амінофеніл, 4-фтор-З3-хлорфеніл, 2-фтор-4-бромфеніл, 2,5-дифтор-4- бромфеніл, 3-бром-б-метоксифеніл, З-хлор-б6-метоксифеніл, З-хлор-4-ацетамідофеніл, З-фтор- 4-метоксифеніл, 3-аміно-б-метилфеніл, З-хлор-4-ацетамідофеніл або 2,5-диметил-4-хлорфеніл;
Аг2 означає феніл, біфеніл або нафтил, о-, м- або п-толіл, о-, м- або п-етилфеніл, о-, м- або п-пропілфеніл, 0-, м- або п-ізопропілфеніл, 0-, м- або п-трет-бутилфеніл, 0-, м- або п- гідроксифеніл, 0-, м- або п-нітрофеніл, 0-, м- або п-амінофеніл, 0-, м- або п-(М- метиламіно)феніл, о-, м- або п-(М-метиламінокарбоніл)феніл, о-, м- або п-ацетамідофеніл, о-, м- або п-метоксифеніл, о-, м- або п-етоксифеніл, о-, м- або п-(М, М-диметиламіно)феніл, о-, м- або п-(М-етиламіно)феніл, о-, м- або п-(М, М-діетиламіно)феніл, о-, м- або п-фторфеніл, о-, м- або п- бромфеніл, о0-, м- або п-хлорфеніл, 0-, м- або п-(метилсульфоніл)уфеніл, о0-, м- або п- метилсульфанілфеніл, о-, м- або п-ціанофеніл, о-, м- або п-трифторметилфеніл або о-, м- або п-трихлорметилфеніл, крім того переважно 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- або 3,5-диметилфеніл, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- або 3,5-дифторфеніл, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- або 3,5-дихлорфеніл, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- або 3,5-дибромфеніл, 2,4- або 2,5-динітрофеніл, 2,5- або 3,4-диметоксифеніл,
З-нітро-4-хлорфеніл, З-аміно-4-хлор-, 2-аміно-3З-хлор-, 2-аміно-4-хлор-, 2-аміно-5-хлор- або 2-аміно-б-хлорфеніл, 2-нітро-4-М, М-диметиламіно- або З-нітро-4-М, М-диметиламінофеніл, 2,3- діамінофеніл, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- або 3,4,5-трихлорфеніл, 2,4,6-триметоксифеніл, 2-гідрокси-3,5-дихлорфеніл, п-йодфеніл, 3,б-дихлор-4-амінофеніл, 4-фтор-З3-хлорфеніл, 2-фтор- 4-бромфеніл, 2,5-дифтор-4-бромфеніл, 3-бром-6-метоксифеніл, З-хлор-6-метоксифеніл, З-хлор- 4-ацетамідофеніл, З-фтор-4-метоксифеніл, З-аміно-6-метилфеніл, З-хлор-4-ацетамідофеніл або 2,5-диметил-4-хлорфеніл;
Нейн означає 2- або 3-фурил, 2- або 3-тієніл, 1-, 2- або З-піроліл, 1-, 2-, 4- або 5-імідазоліл, 1-, 3-, 4- або 5-піразоліл, 2-, 4- або 5-оксазоліл, 3-, 4- або 5-ізоксазоліл, 2-, 4- або 5-тіазоліл, 3-, 4- або 5-ізотіазоліл, 2-, 3- або 4-піридил, 2-, 4-, 5- або б-піримідиніл, крім того переважно 1,2,3- триазол-1-, -4- або -5-іл, 1,2,4-триазол-1-, -3- або -5-іл, 1- або 5-тетразоліл, 1,2,3-оксадіазол-4- або -5-іл, 1,2,4-оксадіазол-3- або -5-іл, 1,3,4-тіадіазол-2- або -5-іл, 1,2,4-тіадіазол-3- або -5-іл, 1,2,3-тіадіазол-4- або -5-іл, 3- або 4-піридазиніл, піразиніл, 2,3-дигідро-2-, -3-, -4- або -5-фурил, 2,5-дигідро-2-, -3-, -4- або -5-фурил, тетрагідро-2- або -3-фурил, 1,3-діоксолан-4-іл, тетрагідро-2- або -3-тієніл, 2,3-дигідро-1-, -2-, -3-, -4- або -5-піроліл, 2,5-дигідро-1-, -2-, -3-, -4- або -5-піроліл, 1-, 2- або З-піролідиніл, тетрагідро-1-, -2- або -4-імідазоліл, 2,3-дигідро-1-, -2-, -3-, -4- або -5- піразоліл, тетрагідро-1-, -3- або -4-піразоліл, 1,4-дигідро-1-, -2-, -3- або -4-піридил, 1,2,3,4- тетрагідро-1-, -2-, -3-, -4-, -5- або -6-піридил, 1-, 2-, 3- або 4-піперидиніл, 2-, 3- або 4-морфолініл, тетрагідро-2-, -3- або -4-піраніл, 1,4-діоксаніл, 1,3-діоксан-2-, -4- або -5-іл, гексагідро-1-, -3- або -4-піридазиніл, гексагідро-1-, -2-, -4- або -5-піримідиніл або 1-, 2- або З-піперазиніл, кожний незаміщений або моно-, ди- або тризаміщений (найбільш переважно монозаміщений), за допомогою Е, СІ, Вг, ОСНз, СНгОСН», СнНз і/або СЕз;
Не означає 2- або 3-фурил, 2- або 3-тієніл, 1-, 2- або З-піроліл, 1-, 2-, 4- або 5-імідазоліл, 1-, 3-, 4- або 5-піразоліл, 2-, 4- або 5-оксазоліл, 3-, 4- або 5-ізоксазоліл, 2-, 4- або 5-тіазоліл, 3-, 4- або 5-ізотіазоліл, 2-, 3- або 4-піридил, 2-, 4-, 5- або б-піримідиніл, імідазоліл, морфолініл або піперазиніл;
БО НеїгАг означає 2- або 3-фурил, 2- або 3-тієніл, 1-, 2- або З-піроліл, 1-, 2-, 4- або 5-імідазоліл, 1-, 3-, 4- або 5-піразоліл, 2-, 4- або 5-оксазоліл, 3-, 4- або 5-ізоксазоліл, 2-, 4- або 5-тіазоліл, 3-, 4- або 5-ізотіазоліл, 2-, 3- або 4-піридил, 2-, 4-, 5- або б-піримідиніл; і їх похідні, проліки, сольвати, таутомери або стереоізомери, а також фізіологічно прийнятні солі кожного з вищезазначених, включаючи їх суміші у всіх співвідношеннях. В рамках цього особливо кращого варіанту здійснення, особливі приклади включають сполуки, де: (94) 7, К8 і КУ означають Н; або (п) К7 і К9 означають Н і К8 означає Е або СІ (переважно СІ), СООСНЗ, СООС2Н5, СМ або метил; або (Ї) К8 ї КУ означають Н і К7 означає метил. бо Загалом, залишки, включені у сполуки відповідно до формули (І) ії формули (РІ), як описано вище, можуть мати наступні значення:
ЇХ переважно відсутній або означає -СНе-, де 1-2 атоми Н можуть бути замінені на Наї, КЗ» мабо ОН». Крім того, групи, які замінюють атоми Н, переважно вибирають з групи, що складається з ОН, метилу, етилу, ізопропілу, СЕз, СЕ2СЕз, ОСНз, ОСНегСНз, ОСН(СНз)», О- (СНег)1-ОН, О-(СН2г)1-ОСНз або О-(СНг)1-6-ОСН(СНЗ) і.
ЇМ переважно означає -СНе-, -СН»-СНе- або -СНо-СНо-СнНе-, де від 1 до 4 Н атомів можуть бути замінені на Наї і/або 1 Н атом може бути замінений на Наї, ЕЗ5 і/або ОБ, і/або де 1 або 2 не розташовані поруч СНе групи можуть бути замінені на 0, 50 і/або 50». Однак, максимальне число Н атомів, які можуть бути замінені в ЇХ, дорівнює 5. Найбільш переважно ІМ означає -
СНне-, -СНе-, -СНо-СнНе-, -СН»-СНо-СНе-, -СНа-СНо-СНе-СіН2-, де 1 - 4 атоми Н можуть бути замінені на Е або СІ і/або 1 або 2 атоми Н можуть бути замінені на ОН, метил, етил, ізопропіл,
СЕз, СЕ2СЕз, ОСНз, ОСНеСНз, О-СНо-СНо-ОН і/або О-СНо-СНо-ОСН», і/або де 1 СНе група Ї У може бути замінена на 0.
В тих випадках, коли Х означає а,В-ненасичену амідну або сульфонамідну групу формули хр), хс) або хе), кращі замісники циклічних залишків вибирають з групи, що складається з СІ, Е, метилу, етилу, ізопропілу, СЕз, СЕР2СЕз, ОСНз, бензилу, аміно, бензилу і фенілу (який або сконденсований з циклічним залишком, або приєднаний до нього через одинарний зв'язок).
АВ", В? переважно означають, кожний незалежно один від одного, Н або метил, етил, н- пропіл або ізопропіл, або БВ'ї БК? разом утворюють залишок відповідно до формули (СЕ), як описано вище. Найбільш переважно К', В? означають Н, метил або етил і особливо переважно
В", В2 означають Н.
ВЗа, ВЗ, ВЗс переважно означають, кожний незалежно один від одного, лінійний або розгалужений метил, етил, н-пропіл або ізопропіл, де 1-5 атомів Н можуть бути замінені на Е, СІ,
ОН їі ОАІК, де АК переважно означає метил або етил. Найбільш переважно КЗа, ВЗЬ, Дзе означають, кожний незалежно один від одного, метил, етил, н-пропіл або ізопропіл, де 1, 2 або З
Н атоми замінені на Е, СІ, ОН, ОСН», ОСг2Н5 або ОСН(СНЗ)».
Де: ї Е?? переважно означають, кожний незалежно один від одного, Н, метил, крім того етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил або пентил, де 1, 2 або З Н атоми замінені на Е, СІ, ОН, ОСН»з, ОС2Н5ь або ОСН(СНЗ)».
Доза ії 2? переважно означають, кожний незалежно один від одного, Н, метил, крім того етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил або циклопропіл, де 1, 2 або З
Н атоми замінені на Е, СІ, ОН, ОСНз, ОС2Н5 або ОСН(СНЗз)», або Ка ії БЕ разом утворюють циклопропільний, циклобутильний, циклопентильний або циклогексильний залишок.
В варіантах здійснення, де АЇ означає лінійний або розгалужений С1-С6 алкіл, він переважно означає метил, крім того етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, 1-, 2- або З-метилбутил, 1,1-, 1,2- або 2,2-диметилпропіл, 1-етилпропіл, гексил, 1-, 2-, 3- або 4-метилпентил, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- або 3,3-диметилбутил, 1- або 2-етилбутил, 1-етил-1- метилпропіл, 1-етил-2-метилпропіл, 1,1,2- або 1,2,2-триметилпропіл, кожний незаміщений або моно-, ди- або тризаміщений за допомогою Наї (переважно Е або СІ), ОН і/або ОАЇК. Найбільш переважно АЇ вибирають з групи, що складається з метилу, крім того етилу, пропілу, ізопропілу, бутилу, ізобутилу, втор-бутилу, трет-бутилу, пентилу, 1-, 2- або 3З-метилбутилу, 1,1-, 1,2- або 2,2-диметилпропілу, 1-етилпропілу, гексилу, 1-, 2-, 3- або 4-метилпентилу, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- або 3,3-диметилбутилу, 1- або 2-етилбутилу, 1-етил-1-метилпропілу, 1-етил-2-метилпропілу і 1,1,2- або 1,2,2-триметилпропілу.
В варіантах здійснення, де АЇ означає циклічну алкільну групу (циклоалкіл), він переважно означає циклопропіл, циклобутил, циклопентил або циклогексил, кожний незаміщений або моно-, ди- або тризаміщений за допомогою Наї (переважно Е або СІ), АК, СМ, ОК-2, Ап, Нен іабо (СНг)-ОВ2, де 1 або 2 СН»е групи циклоалкільного кільця можуть бути замінені на 0, 0-0 або М. Найбільш переважно А! означає циклопропіл, циклопентил або циклогексил, кожний незаміщений або моно- або дизаміщений за допомогою АЇїК або Наї (переважно Е або СІ), де 1 або 2 СН» групи циклоалкільного кільця можуть бути замінені на О, С-О або М. Таким чином, у випадку, якщо АЇ означає циклоалкільну групу, вона може означати, наприклад, циклопропіл, циклопентил, морфолініл, піперидиніл, 2-оксопіролідиніл, 2-оксопіперидиніл або тетрагідропіраніл.
Ат, наприклад, може означати феніл, о-, м- або п-толіл, о-, м- або п-етилфеніл, о-, м- або п- пропілфеніл, 0-, м- або п-ізопропілфеніл, 0о-, м- або п-трет-бутилфеніл, 0о-, м- або п- гідроксифеніл, 0-, м- або п-нітрофеніл, 0-, м- або п-амінофеніл, 0-, м- або п-(М- метиламіно)феніл, о-, м- або п-(М-метиламінокарбоніл)феніл, о-, м- або п-ацетамідофеніл, о-, м- або п-метоксифеніл, о-, м- або п-етоксифеніл, о-, м- або п-(М, М-диметиламіно)феніл, о-, м- або 60 п-(М-етиламіно)феніл, о-, м- або п-(М, М-діетиламіно)феніл, о-, м- або п-фторфеніл, о-, м- або п-
бромфеніл, о0-, м- або п-хлорфеніл, 0-, м- або п-(метилсульфоніл)уфеніл, о0-, м- або п- метилсульфанілфеніл, о0о-, м- або п-ціанофеніл, 0о-, м- або п-трифторметилфеніл або о-, м- або п-трихлорметилфеніл, крім того переважно 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- або 3,5-диметилфеніл, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- або 3,5-дифторфеніл, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- або 3,5-дихлорфеніл, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- або 3,5-дибромфеніл, 2,4- або 2,5-динітрофеніл, 2,5- або 3,4-диметоксифеніл,
З-нітро-4-хлорфеніл, З-аміно-4-хлор-, 2-аміно-3З-хлор-, 2-аміно-4-хлор-, 2-аміно-5-хлор- або 2-аміно-б-хлорфеніл, 2-нітро-4-М, М-диметиламіно- або З-нітро-4-М, М-диметиламінофеніл, 2,3- діамінофеніл, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- або 3,4,5-трихлорфеніл, 2,4,6-триметоксифеніл, 2-гідрокси-3,5-дихлорфеніл, п-йодфеніл, 3,б-дихлор-4-амінофеніл, 4-фтор-З3-хлорфеніл, 2-фтор- 4-бромфеніл, 2,5-дифтор-4-бромфеніл, 3-бром-6-метоксифеніл, З-хлор-6-метоксифеніл, З-хлор- 4-ацетамідофеніл, З-фтор-4-метоксифеніл, З-аміно-6-метилфеніл, З-хлор-4-ацетамідофеніл або 2,5-диметил-4-хлорфеніл.
Найбільш переважно АЇї! означає, феніл, який не заміщений, моно-, ди- або тризаміщений за допомогою РЕ, СІ, Вг, ОСНз, СНг2ОСН», СНз, С2гН5, СЕз, фенілу, бифенілу, нафтилу, фурилу, тієнілу, піролілу, імідазолілу, морфолінілу, піперазинілу, бензофурилу, бензодіоксолілу і/або піридилу.
Ненй, наприклад, може означати 2- або 3-фурил, 2- або 3З-тієніл, 1-, 2- або З-піроліл, 1-, 2-, 4- або 5-імідазоліл, 1-, 3-, 4- або 5-піразоліл, 2-, 4- або 5-оксазоліл, 3-, 4- або 5-ізоксазоліл, 2-, 4- або 5-тіазоліл, 3-, 4- або 5-ізотіазоліл, 2-, 3- або 4-піридил, 2-, 4-, 5- або б-піримідиніл, крім того переважно 1,2,3-триазол-1-, -4- або -5-іл, 1,2,4-триазол-1-, -3- або -5-іл, 1- або 5-тетразоліл, 1,2,3-оксадіазол-4- або -5-іл, 1,2,4-оксадіазол-3- або -5-іл, 1,3,4-тіадіазол-2- або -5-іл, 1,2,4- тіадіазол-3- або -5-іл, 1,2,3-тіадіазол-4- або -5-іл, 3- або 4-піридазиніл або піразиніл, кожний незаміщений або моно-, ди-, три-, тетра- або пентазаміщений (переважно незаміщений або моно-, ди- або тризаміщений) за допомогою Наї, МО», СМ, За, ОВ, СОМ, МмСОВВее, 5ОгнЗа, 5ОНЗа, МАН і/або (СНг)-ОН"а,. В таких варіантах здійснення Ней найбільш переважно не заміщений або моно-, ди- або тризаміщений (найбільш переважно монозаміщений) за допомогою ЕК, СІ, Ві, ОСНз, СНгОСнН», СНз і/ або СЕз.
Однак, Ней також може бути частково або повністю гідрований. Таким чином, Ней також може означати, наприклад, 2,3-дигідро-2-, -3-, -4- або -5-фурил, 2,5-дигідро-2-, -3-, -4- або -5-фурил, тетрагідро-2- або -3-фурил, 1,3-діоксолан-4-іл, тетрагідро-2- або -3-тієніл, 2,3-дигідро- 1-, -2-, -3-, -4- або -5-піроліл, 2,5-дигідро-1-, -2-, -3-, -4- або -5-піроліл, 1-, 2- або З-піролідиніл, тетрагідро-1-, -2- або -4-імідазоліл, 2,3-дигідро-1-, -2-, -3-, -4- або -5-піразоліл, тетрагідро- 1-, -3- або -4-піразоліл, 1,4-дигідро-1-, -2-, -3- або -4-піридил, 1,2,3,4-тетрагідро-1-, -2-, -3-, -4-, -5- або -6-піридил, 1-, 2-, 3- або 4-піперидиніл, 2-, 3- або 4-морфолініл, тетрагідро-2-, -3- або -4-піраніл, 1,4-діоксаніл, 1,3-діоксан-2-, -4- або -5-іл, гексагідро-1-, -3- або -4-піридазиніл, гексагідро-1-, -2-, -4- або -5-піримідиніл або 1-, 2- або З-піперазиніл, кожний незаміщений або моно-, ди-, три-, тетра- або пентазаміщений (переважно незаміщений, моно-, ди- або тризаміщений) за допомогою Наї (переважно Е або СІ), МО», СМ, За, ОН, СОМАЛаВ, МАлгСО мВ», 502Н3а, 5ОНЗа,
МАаде і/або (СНг)-ОВ"2. В цих варіантах здійснення Не переважно не заміщений або моно-, ди- або тризаміщений (найбільш переважно монозаміщений) за допомогою РЕ, СІ, Вг, ОСН»5,
СНгОСсН», СНз і/ або СЕз.
Сус переважно означає феніл, 1- або 2-нафтил, 4- або 5-інданіл, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- або 7- індоліл, 1-, 2-, 4-, 5- або б-азуленіл, 1- або 2-тетрагідронафталін-5- або -6-іл, 2- або 3-фурил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- або 7-бензофурил, 2,3-дигідробензофуран-2- або -3-іл, 2- або З-тієніл, 2- або 3- бензотієніл, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- або 7-бензотіофеніл, метилендіоксифеніл, бензодіоксан-б- або -7-іл або 3,4-дигідро-1,5-бензодіоксепін-6- або -7-іл, кожний незалежно один від одного незаміщений, моно-, дизаміщений або тризаміщений за допомогою Наї (переважно Е або СІ), СМ, КЗа, ОВЗа,
СОоМмАладть, МАЗаСОВЗЬ 502нНЗа, 5ОВЗа, МАВ, Аг2, Неї2 і/або (СН2)-ОВа, Найбільш переважно Сус означає феніл, 1- або 2-нафтил 2-, 3-, 4-, 5-, 6- або 7-бензофурил 2,3-
БО дигідробензофуран-2- або -3-іл, 2- або З-тієніл, 2- або 3-бензотієніл або бензодіоксан-6- або -7- іл, кожний незалежно один від одного незаміщений, моно-, дизаміщений або тризаміщений за допомогою СНз, СгН5, СНг6ОСН», ОСН», Е, СІ або СЕз. У випадку, якщо Сус означає дизаміщений феніл, замісники переважно знаходяться в 2,4-, 2,5- або 3,4-положеннях, найбільш переважно в 2,4- або 3,4-положеннях. У випадку, якщо Сус означає тризаміщений феніл, замісники переважно знаходяться в 2,3,4-положеннях.
Зокрема, Сус може означати о0-, м- або п-толіл, о-, м- або п-етилфеніл, о-, м- або п- пропілфеніл, 0-, м- або п-ізопропілфеніл, 0о-, м- або п-трет-бутилфеніл, 0о-, м- або п- ацетамідофеніл, о-, м- або п-метоксифеніл, 0о-, м- або п-етоксифеніл, о-, м- або п-фторфеніл, о-, м- або п-бромфеніл, о-, м- або п-хлорфеніл, о-, м- або п-трифторметилфеніл, о-, м- або п- 60 трихлорметилфеніл, о0о-, м- або п-(метилсульфоніл)феніл, о-, м- або п-феноксифеніл, о-, м- або п-метоксиметилфеніл, більш переважно 2,4-, 2,5-, 2,6- або 3,4-диметилфеніл, 2,4-, 2,5- або 3,4- дифторфеніл, 2,4-, 2,5- або 3,4-дихлорфеніл, 2,4-, 2,5- або 3,4-дибромфеніл, 2,5- або 3,4- диметоксифеніл, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- або 3,4,5-трихлорфеніл, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- або 3,4,5-трифторфеніл, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- або 3,4,5-триметилфеніл, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- або 3,4,5-тристрифторметилфеніл, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- або 3,4,5- тристрихлорметилфеніл, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- або 3,4,5-триметоксиметилфеніл, 2,4,6- триметоксифеніл, п-йодфеніл, 2-фтор-З-хлорфеніл, 2-фтор-З-бромфеніл, 2,3-дифтор-4- бромфеніл, 3-бром-3-метоксифеніл, 2-хлор-3-метоксифеніл, 2-фтор-3-метоксифеніл, 2-хлор-3- ацетамідофеніл, 2-фтор-3-метоксифеніл, 2-хлор-3-ацетамідофеніл, 2,3-диметил-4-хлорфеніл, 2,3-диметил-4-фторфеніл.
Сус також може означати 1- або 2-нафтил, 4- або 5-інданіл, 1-, 2-, 4-, 5- або б-азуленіл, 1- або 2-тетрагідронафталін-5- або -6-іл, 2- або 3-фурил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- або 7-бензофурил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- або 7-бензотіофеніл, метилендіоксифеніл, бензодіоксан-б- або -7-іл або 3,4-дигідро- 1,5-бензодіоксепін-б6- або -7-іл. Особливо кращі замісники Сус вибирають з групи, що включає
Наї, СМ, вза, ОВ,
Аг2 переважно означає феніл, біфеніл або нафтил, який не заміщений або моно- або дизаміщений за допомогою Наї, СМ, За, ОВЗа, СОМНАЗа, МН», МНІАЗа і/або М(КЗ2)». Таким чином,
Аг2 переважно означає наприклад, феніл, о0-, м- або п-толіл, 0о-, м- або п-етилфеніл, о-, м- або п- пропілфеніл, 0-, м- або п-ізопропілфеніл, 0о-, м- або п-трет-бутилфеніл, 0о-, м- або п- гідроксифеніл, 0-, м- або п-нітрофеніл, 0-, м- або п-амінофеніл, 0-, м- або п-(М- метиламіно)феніл, о-, м- або п-(М-метиламінокарбоніл)феніл, о-, м- або п-ацетамідофеніл, о-, м- або п-метоксифеніл, о-, м- або п-етоксифеніл, о-, м- або п-(М, М-диметиламіно)феніл, о-, м- або п-(М-етиламіно)феніл, о-, м- або п-(М, М-діетиламіно)феніл, о-, м- або п-фторфеніл, о-, м- або п- бромфеніл, о-, м- або п-хлорфеніл, о0о-, м- або п-ціанофеніл.
Неї2 переважно означає насичений, ненасичений або ароматичний 5- або б-членний гетероцикл, що містить 1-4 атоми М, О і/або 5, який не заміщений або моно- або дизаміщений за допомогою Наї, СМ, КЗа, ОНзЗа. СОМНАЗа, МН:, МНАЗа і/або М(За)». Таким чином, Неї, наприклад, може означати 2- або 3-фурил, 2- або 3-тієніл, 1-, 2- або З-піроліл, 1-, 2-, 4- або
Б-імідазоліл, 1-, 3-, 4- або 5-піразоліл, 2-, 4- або 5-оксазоліл, 3-, 4- або 5-ізоксазоліл, 2-, 4- або
Ко) Б-тіазоліл, 3-, 4- або 5-ізотіазоліл, 2-, 3- або 4-піридил, 2-, 4-, 5- або б-піримідиніл, імідазоліл, морфолініл або піперазиніл.
АЇК переважно означає метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, втор-бутил або трет- бутил, пентил або гексил, найбільш переважно метил, етил, пропіл або ізопропіл, найбільш переважно метил, етил, н-пропіл або ізопропіл.
На! переважно означає ЕН, СІ або Вг, найбільш переважно Е або СІ. п переважно означає 0, 1 або 2, більш переважно 0 або 1 і найбільш переважно п означає 0. р переважно означає 0, 1 або 2, більш переважно 0 або 1 і найбільш переважно п означає 0. т переважно означає 0, 1 або 2, більш переважно 1 або 2 і найбільш переважно 1. г переважно означає 0, 1, 2, З або 4 і ще більш переважно 0,1 або 2.
Переважно, сполуки даного винаходу вибирають з групи, що складається з:
Сполука Мо 1: ((18)-2-(2,4-диметилфеніл)-1-((2-(2-фтор-М-проп-2- еноїланіліно)дацетиліаміно|етилІборонова кислота;
Сполука Мо 2: ((18)-2-(2,4-диметилфеніл)-1-((2-(4-фтор-М-проп-2- еноїланіліно)дацетиліаміно|етилІ|боронова кислота;
Сполука Мо З: 1 8)-1-(2-(бут-2-иноїл(пропіл)аміно|ацетиліаміно|-2-(2,4- диметилфеніл)етилІборонова кислота;
Сполука Мо 4: (18)-2-(2,4-диметилфеніл)-1-Ц2-(3-фтор-М-проп-2- еноїланіліно)дацетиліаміно|етилІ|боронова кислота;
Сполука Мо 5: Ї(18)-2-(3,4-диметилфеніл)-1-|(2-(проп-2-еноїл(пропіл)аміно|- ацетиліІаміно|єтил|боронова кислота;
Сполука Мо 6: ((18)-2-(24-диметилфеніл)-1-(2-(проп-2-еноїл(пропіл)аміно|- ацетиліІаміно|етилІборонова кислота;
Сполука Мо 7: ((18)-2-(24-диметилфеніл)-1-Ц(2-(М-проп-2-іноїланіліно)дацетил|- аміно|етилІборонова кислота;
Сполука Мо 8: ((18)-2-(24-диметилфеніл)-1-((1-проп-2-еноїліндолін-2- карбоніл)аміно|ІетилІборонова кислота;
Сполука Мо 9: ((18)-2-(2,4-диметилфеніл)-1-|((2-ІМ-проп-2-еноїл-4- (трифторметоксі)занілінодацетилІаміно|етилІборонова кислота;
Сполука Мо 10: ((18)-2-(3,4-диметилфеніл)-1-Г(2-Іметил(вінілсульфоніл)аміно |- бо ацетиліІаміно|єтил|боронова кислота;
Сполука Мо 11: (18)-2-(24-диметилфеніл)-1-(2-Іметил(проп-2-іноїл)аміно|- ацетиліІаміно|етилІборонова кислота;
Сполука Мо 12: (1Н)-2-(2,4-диметилфеніл)-1-(2-(етил(проп-2-іноїл)аміно|- ацетиліІаміно|етилІборонова кислота;
Сполука Ме 13: (18)-1-Ц2-((Е)-З-хлорпроп-2-еноїл|-метиламіно|ацетилІаміно|-2-(2,4- диметилфеніл)етилІборонова кислота;
Сполука Мо 14: І1К)-2-(3,4-диметилфеніл)-1-((2-(етил(проп-2-еноїл)аміно|- ацетиліІаміно|етилІборонова кислота
Сполука Мо 15: ((18)-2-(24-диметилфеніл)-1-Г(2-Іметил(вінілсульфоніл)аміно |- ацетиліІаміно|єтил|боронова кислота;
Сполука Мо 16: Ї(18)-2-(3,4-диметилфеніл)-1-((2-|Іметил(проп-2-еноїл)аміно |- ацетиліІаміно|етилІборонова кислота;
Сполука Мо 17: М18)-2-(3,4-диметилфеніл)-1-Ц(2-(М-проп-2-еноїланіліно)дацетил)- аміно|етилІборонова кислота;
Сполука Мо 18: 1 8)-1-(2-((2)-бут-2-еноїл|-етиламіно|ацетилі|аміно|-2-(2,4- диметилфеніл)етилІборонова кислота;
Сполука Мо 19: 1 8)-1-(2-(бут-2-иноїл(етил)аміно|ацетиліаміно|-2-(2,4- диметилфеніл)етилІборонова кислота;
Сполука Мо 20: І Р)-1-(2-І(бут-2-иноїл(метил)аміно|ацетиліаміно|-2-(2,4- диметилфеніл)етил|-боронова кислота;
Сполука Мо 21: (18)-2-(2,4-диметилфеніл)-1-(2-(етил-(2)-2-метилбут-2-еноїл|-аміно|ацетилі- аміно|етилІборонова кислота;
Сполука Мо 22: ((18)-2-(2,4-диметилфеніл)-1-(2-(етил-(Е)-2-метилбут-2- еноїліаміно|ІацетиліІаміно|етилІборонова кислота;
Сполука Ме 23: (18)-1-Ц2-(КЕ)-бут-2-еноїл|-етиламіно|Іацетилі|аміно|-2-(2,4-диметилфеніл)- етилІборонова кислота;
Сполука Ме 24: ((18)-2-(2,4-диметилфеніл)-1-(2-(етил(З-метилбут-2-еноїл)-аміно|ацетилі|- аміно|етилІборонова кислота;
Сполука Ме 25: |((18)-2-(4-хлорфеніл)-1-Ц(2-(етил(проп-2-еноїл)аміно|ацетил)-аміно|етилі|-
Ко) боронова кислота;
Сполука Ме 26: ((1Н)-2-(2,4-диметилфеніл)-1-Ц2-(М-проп-2-еноїланіліно)дацетил|-аміно|етилі|- боронова кислота;
Сполука Мо 27: К1Н)-2-(2,4-диметилфеніл)-1-(2-(ізопропіл(проп-2-еноїл)аміно|- ацетиліІаміно|етилІборонова кислота;
Сполука Мо 28: (1А)-1-(2-(етил(2-метилпроп-2-еноїл)аміно|ацетиліаміно |-2- фенілетиліІборонова кислота;
Сполука Мо 29: (1Н)-2-(2,4-диметилфеніл)-1-(2-(етил(вінілсульфоніл)аміно |- ацетиліаміно|єетил|-боронова кислота;
Сполука Ме 30: 1А8)-1-(2-І(етил(проп-2-еноїл)аміно|ацетилі|аміно|-2-(4-фторфеніл)етилі|- боронова кислота;
Сполука Мо 31: (18)-1-(2-(етил(проп-2-еноїл)іаміно|Іацетил|аміно|-2-(п-толіл)етил|роронова кислота;
Сполука Мо 32: І18)-2-(24-диметилфеніл)-1-(2-(етил(2-метилпроп-2- еноїл)аміно|ацетиліІаміно|етилІборонова кислота;
Сполука Мо 33: ((18)-2-(24-диметилфеніл)-1-((2-|Іметил(проп-2-еноїл)аміно |- ацетиліІаміно|етилІборонова кислота;
Сполука Мо 34: ((18)-2-(2,4-диметилфеніл)-1-((2-(етил(проп-2-еноїл)аміно|- ацетиліаміно|єетил|-боронова кислота;
Сполука Мо 35: ((18)-1-(2-(ізопропіл(проп-2-еноїл)аміно)ацетилІаміно|-2-фенілетил|боронова кислота;
Сполука Мо 36: І 18)-2-(бензофуран-3-іл)-1-(2-(етил(проп-2-еноїл)аміно|ацетилі- аміно|етилІборонова кислота;
Сполука Ме 37: (|((18)-1-(2-(етил(проп-2-еноїл)аміно|)ацетилІаміно|-2-фенілетил|роронова кислота;
Сполука Мо 38: І1К)-2-(2,4-диметилфеніл)-1-І(2А)-1-проп-2-еноїлпіперидин-2- карбоніліаміно|етилІборонова кислота;
Сполука Мо 39: І К)-2-(2,4-диметилфеніл)-1-(І(25)-1-проп-2-еноїлпіперидин-2- карбоніліаміно|етилІборонова кислота;
Сполука Мо 40: ІЧ К)-2-(2,4-дихлорфеніл)-1-(2-(етил(проп-2- бо еноїл)аміно|ІацетиліІаміно|етил|боронова кислота;
Сполука Мо 41: І кО-1-(2-(2,3-дифтор-М-проп-2-еноїланіліно)дацетиліаміно|-2-(2,4- диметилфеніл)етилІборонова кислота;
Сполука Мо 42: (1 А)-1-(2-(2,5-дифтор-М-проп-2-еноїланіліно)дацетиліаміно|-2-(2,4- диметилфеніл)етилІборонова кислота;
Сполука Мо 43: І кО-1-(2-(2,6-дифтор-М-проп-2-еноїланіліно)дацетилі|аміно|-2-(2,4- диметилфеніл)етилІборонова кислота;
Сполука Мо 44: І К)-1-(2-(2-фтор-М-проп-2-еноїланіліно)ацетиліаміно|-2- фенілетиліІборонова кислота;
Сполука Мо 45: І1К)-2-(2,4-диметилфеніл)-1-(К2А)-2-(М-проп-2- еноїланіліно)упропаноїліаміно|етил|боронова кислота;
Сполука Мо 46: І РО-2-(2,4-диметилфеніл)-1-((25)-2-(М-проп-2- еноїланіліно)упропаноїліаміно|Іетил|боронова кислота;
Сполука Мо 47: І1К)-2-(3,4-диметилфеніл)-1-(К2А)-2-(М-проп-2- еноїланіліно)упропаноїліаміно|Іетил|боронова кислота;
Сполука Мо 48: І1К)-2-(3,4-диметилфеніл)-1-((25)-2-(М-проп-2- еноїланіліно)упропаноїліаміно|Іетил|боронова кислота;
Сполука Мо 49: І К)-2-(2,4-диметилфеніл)-1-((25)-2-|метил(проп-2- еноїл)аміно|пропаноїліаміно|етилІборонова кислота;
Сполука Мо 50: ІЧ РО-2-(2,4-диметилфеніл)-1-(2-(етил-(Е)-4-метоксі-4-оксобут-2- еноїліаміно|ІацетиліІаміно|етил|боронова кислота;
Сполука Мо 51: І1К)-2-(2,4-дихлорфеніл)-1-((2А)-1-проп-2-еноїлпіперидин-2- карбоніліаміно|етилІборонова кислота;
Сполука Мо 52: ІЧ К)-2-(2,4-диметилфеніл)-1-((2Н)-2-(метил(проп-2- еноїл)аміно|пропаноїліаміно|етилІборонова кислота;
Сполука Мо 53: ІЯК)-2-(2,4-диметилфеніл)-1-((2Н8)-1-проп-2-еноїлпіролідин-2- карбоніліаміно|етилІборонова кислота;
Сполука Мо 54: ІЧ К)-2-(2,4-дихлорфеніл)-1-І(28)-1-проп-2-еноїлпіролідин-2- карбоніліаміно|етилІборонова кислота;
Сполука Мо 55: ІЧ К)-2-(4-хлорфеніл)-1-Ц(2-(2-фтор-М-проп-2-
Зо еноїланілінодацетиліІаміно|етил|боронова кислота;
Сполука Мо 56: І КО-1-(2-(ціанометил(проп-2-еноїл)аміно|ацетиліаміно |-2-(2,4- диметилфеніл)етилІборонова кислота;
Сполука Мо 57: ІЯ1К)-2-(2,4-диметилфеніл)-1-((2-І(Іпроп-2-еноїл(2,2,2- трифторетил)аміно|ацетиліаміно|єетилІ|боронова кислота;
Сполука Мо 58: І К)-2-(2,4-диметилфеніл)-1-((25)-1-проп-2-еноїлпіролідин-2- карбоніліаміно|етилІборонова кислота;
Сполука Мо 59: І1КО)-1-(2-(циклопропіл(проп-2-еноїл)аміно|ацетиліаміно|-2-(2,4- диметилфеніл)етилІборонова кислота;
Сполука Мо 60: І1К)-2-(2,4-дихлорфеніл)-1-(2-Іпроп-2-еноїл(2,2,2- трифторетил)аміно|ацетиліІаміно|етил|боронова кислота;
Сполука Мо 61: І1К)-2-(3,4-диметилфеніл)-1-((2-І(Іпроп-2-еноїл(2,2,2- трифторетил)аміно|ацетиліаміно|єетилІ|боронова кислота;
Сполука Мо 62: (12)-1-(2-((Е)-4-(диметиламіно)-4-оксобут-2-еноїл|-етиламіно|)ацетиліаміно|- 2-(2,4-диметилфеніл)етил|боронова кислота;
Сполука Мо 63: І КО-1-(2-(ціанометил(проп-2-еноїл)аміно|ацетиліаміно |-2-(3,4- диметилфеніл)етилІборонова кислота;
Сполука Мо 64: І1КО)-1-(2-(етил(проп-2-еноїл)іаміно|ацетилі|аміно|-2-(2-метил-4- (трифторметил)феніл|етилІборонова кислота;
Сполука Мо 65: ІЧ К)-2-(3,4-дихлорфеніл)-1-(2-(етил(проп-2- еноїл)аміно|ІацетиліІаміно|етил|боронова кислота;
Сполука Мо 66: ІЧ К)-2-(3,4-дихлорфеніл)-1-(2-І(метил(проп-2- еноїл)аміно|ацетиліІаміно|етилІборонова кислота;
Сполука Мо 67: І КО-1-(2-(метил(проп-2-еноїл)аміно|ацетиліаміно|-2-(2-метил-4- (трифторметил)феніл|ІетилІборонова кислота;
Сполука Мо 68: І К)-2-(3,4-диметилфеніл)-1-((25)-2-|(метил(проп-2- еноїл)аміно|пропаноїліаміно|етилІборонова кислота;
Сполука Мо 69: І1КО)-1-(2-(циклопропіл(проп-2-еноїл)аміно|ацетиліаміно|-2-(3,4- дихлорфеніл)етилІборонова кислота;
Сполука Мо 70: (1А)-1-(2-(Іциклопропіл(проп-2-еноїл)аміно|ацетилі|аміно|-2-(2,4- бо дихлорфеніл)етил|боронова кислота;
Сполука Мо 71: І1КО)-1-(2-(циклопропіл(проп-2-еноїл)аміно|ацетиліаміно|-2-(3,4- диметилфеніл)етилІборонова кислота;
Сполука Мо 72: І кО-1-(2-(етил(проп-2-еноїл)іаміно|ацетилі|аміно|-2-(2,3,4- триметилфеніл)етилІборонова кислота;
Сполука Мо 73: (15)-1-(2-(метил(проп-2-еноїл)аміно|)ацетиліІаміно|-2-(З-тієніл)уетил|роронова кислота;
Сполука Мо 74: І1К)-1-(2-(метил(проп-2-еноїл)аміно|ацетилі|аміно|-2-(2,3,4- триметилфеніл)етилІборонова кислота;
Сполука Мо 75: (1)-1-(2-(метил(проп-2-еноїл)аміно|)ацетиліІаміно|-2-(З-тієніл)уетил|роронова кислота;
Сполука Ме 76: ((15)-1-(2-(етил(проп-2-еноїл)аміно|)ацетиліІаміно|-2-(З-тієніл)уетил|роронова кислота;
Сполука Ме 77: |((1К)-1-(2-(етил(проп-2-еноїл)аміно|)ацетиліІаміно|-2-(З-тієніл)уетил|роронова кислота;
Сполука Мо 78: І КО-1-(2-(2-фтор-М-проп-2-еноїланіліно)дацетиліаміно|-2-(3- тієніллетилІборонова кислота;
Сполука Мо 79: І1К)-1-(2-(етил(проп-2-еноїл)аміно|Іацетилі|аміно|-2-(1- нафтил)етилІборонова кислота;
Сполука Мо 80: І КО-1-(2-(метил(проп-2-еноїл)аміно|ацетиліаміно |-2-(1- нафтил)етилІ|боронова кислота;
Сполука Мо 81: І1К)-1-(2-(етил(проп-2-еноїл)аміно|Іацетилі|аміно|-2-(2- нафтил)етиліІборонова кислота;
Сполука Мо 82: І КО-1-(2-(метил(проп-2-еноїл)аміно|ацетиліаміно |-2-(2- нафтил)етиліІборонова кислота;
Сполука Мо 83: І1К)-1-(2-(2,2-дифторетил(проп-2-еноїл)аміно|ацетил|аміно|-2-(3,4- диметилфеніл)етилІборонова кислота;
Сполука Мо 84: І1К)-1-(2-(2,2-дифторетил(проп-2-еноїл)аміно|ацетилі|аміно|-2-(2,4- диметилфеніл)етилІборонова кислота;
Сполука Мо 85: ІЧ К)-2-(2,4-дихлорфеніл)-1-(2-І(метил(проп-2-
Зо еноїл)аміно|ІацетиліІаміно|етил|боронова кислота;
Сполука Мо 86: ІЧ РО-2-(бензофуран-3-іл)-1-Ц(2-(2-фтор-М-проп-2- еноїланіліно)дацетиліаміно|етилІ|боронова кислота;
Сполука Мо 87: І КО-1-(2-(2-хлор-М-проп-2-еноїланіліно)ацетиліаміно|-2-(2,4- диметилфеніл)етилІборонова кислота;
Сполука Мо 88: І К)-2-(3,4-диметилфеніл)-1-|((2-(проп-2- еноїламіно)дацетилІаміно|Іетил|боронова кислота;
Сполука Мо 89: І К)-1-(2-(2-хлор-М-проп-2-еноїланіліно)дацетиліаміно |-2-(3- тієніллетилІборонова кислота;
Сполука Мо 90: І О-1-(2-(циклопропіл(проп-2-еноїл)аміно|ацетиліаміно |-2-(3- тієніллуетил|боронова кислота;
Сполука Мо 91: ((1К)-1-Ц2-(2-фтор-М-проп-2-еноїланіліно)дацетиліІаміно|-2-(ЗА)-7-метил-2,3- дигідробензофуран-3-іл|Ііетил|боронова кислота;
Сполука Ме 92: |(1К)-1-Д(2-(М-проп-2-еноїланіліно)дацетилІаміно)|-2-(З-тієніл)уетил|роронова кислота;
Сполука Мо 93: (1-(2-(2-етил-М-проп-2-еноїланіліно)дацетиліІаміно|-2-(З-тієніл)уетил|роронова кислота;
Сполука Мо 94: І КО-1-(2-(З-етил-М-проп-2-еноїланіліно)дацетилі|аміно |-2-(3- тієніллетилІборонова кислота;
Сполука Мо 95: І1КО-1-(2-(3,5-дихлор-М-проп-2-еноїланіліно)дацетиліаміно |-2-(3- тієніллуетил|боронова кислота;
Сполука Мо 96: І КО-1-(2-(4-етил-М-проп-2-еноїланіліно)дацетилі|аміно|-2-(3- тієніллетилІборонова кислота;
Сполука Мо 97: І1КО-1-(2-(3,4-дихлор-М-проп-2-еноїланіліно)дацетиліаміно |-2-(3- тієніллетилІборонова кислота;
Сполука Мо 98: І К)-2-(3-фторфеніл)-1-Ц(2-(2-фтор-М-проп-2- еноїланіліно)дацетилІаміно|етилІборонова кислота;
Сполука Мо 99: І11К)-1-(2-(3,4-диметокси-М-проп-2-еноїланіліно)дацетиліаміно |-2-(3- тієніллетилІборонова кислота;
Сполука Мо 100: І к)-2-((35)-2,3-дигідробензофуран-3-іл|-1-(2-(2-фтор-М-проп-2- бо еноїланілінодацетиліаміно|етил|боронова кислота;
Сполука Мо 101: І КО-1-(2-(2-фтор-М-проп-2-еноїланіліно)ацетиліаміно |-3- фенілпропіл|боронова кислота;
Сполука Мо 102: (1К)-1-(2-(З--(диметилкарбамоїл)-М-проп-2-еноїланіліноІацетилі|аміно|-2-(3- тієніллетилІборонова кислота;
Сполука Мо 103: (1 8)-1-(2-(4-(диметилкарбамоїл)-М-проп-2-еноїланіліноІацетилі|аміно|-2-(3- тієніллетилІборонова кислота;
Сполука Мо 104: І О-1-(2-(4-бром-М-проп-2-еноїланіліно)дацетиліаміно|-2-(2- тієніл/етилІборонова кислота; і
Сполука Ме 105: |((1К)-1-(2-((Е)-4-(диметиламіно)бут-2-еноїл|-етиламіно|ацетиліаміно|-2- (2,4-диметилфеніл)етил|боронова кислота, і їх похідних, проліків, сольватів, таутомерів або стереоізомерів, а також фізіологічно прийнятних солей кожного з вищезазначених, включаючи їх суміші у всіх співвідношеннях.
Винахід додатково включає спосіб одержання сполук формули (І), як описано вище, і їх фармацевтично прийнятних солей, таутомерів і стереоізомерів, який відрізняється тим, що сполуку формули (ІП) 6) х. Д тух тон (1) сполучають зі сполукою формули (ІМ)
У
ГУ
Жов нм Во 2 ов (ІМ) де всі залишки формули (І) їі формули (ІМ) приймають значення відповідно до вищенаведеного визначення, і де одержану сполуку формули (ІБ) потім перетворюють на сполуку формули (Іа) шляхом обробки НС, НВг, НІ і/або ТФО за присутності або відсутності надлишку боронової кислоти з низькою молекулярною масою ра ;/ (6) Іщк й о У кох Кислота, кю вооя
Н ов" Н он (ІБ) (а)
Наступні скорочення відносяться до скорочень, що використовуються нижче:
АсСОН (оцтова о кислота), ВІМАР /(2,2'-біс(бісфенілфосфіно)-1,1-бінафталін), аБа (дибензиліденацетон), їВи (трет-бутилу, ЇВиОК (трет-бутилат калію), СО! ((1,1- карбонілдіїмідазол), ОВО (1,8-діазабіцикло/5.4.Ф)ундец-7-ен), ОСС (дициклогексилкарбодіїмід),
ДХМ (дихлорметан), ОІАО (діїзобутилазодикарбоксилат), 0ІС (діїзопропілкарбодіїмід), ЮІЕА (дізопропілетиламін/, ОМА (диметилацетамід), ОМАР (4-диметиламінопіридин), ДМСО
Зо (диметилсульфоксид), ДМФА (М, М-диметилформамід), ЕОС.НСЇІ (гідрохлорид 1-етил-3-(3- диметиламінопропіл)карбодіїміду), ЕТОАс (етилацетат), ЕН (етанол), г (грам), сНех (циклогексан), НАТО (гексафторфосфат диметиламіно-(11,2,3)|)гриазоло|4,5-б|Іпіридин-3-ілокси)- метилен|-диметиламонію), НОВІ (М-гідроксибензотриазол), ВЕРХ (високоефективна рідинна хроматографія), год. (година), МГц (мегагерц), МеонН (метанол), хв. (хвилина), мл (мілілітр), ммоль (мілімоль), мМ (мілімолярний), т.пл. (температура плавлення), МС (мас-спектрометрія),
МУУ (мікрохвильовий), МММ (М-метилморфолін), ЯМР (ядерний магнітний резонанс), МВ5 (М- бромсукцинімід), РВЗ5 (забуферений фосфатом сольовий розчин), РМВ (пара-метоксибензил),
РУВОР (гексафторфосфат бензотриазол-1-іл-оксотрипіролідинофосфонію), КТ (кімнатна температура), ТВАЕ (фторид тетрабутиламонію), ТВТИ (тетрафторборат М, М,М',М'-тетраметил-
О-(бензотриазол-1-іл)ууронію), ТЗ3Р (ангідрид пропанфосфонової кислоти), ТЕА (триєтиламін),
ТФО (трифтороцтова кислота), ТГФ (тетрагідрофуран), РесЕїШег (петролейний ефір), ТВМЕ
(трет-бутилметиловий ефір), ТШХ (тонкошарова хроматографія), ТМ5 (триметилсиліл), ТМ5І (триметилсилілиодид), УФ (ультрафіолет).
Загалом, сполуки формули (І), де всі залишки визначені, як зазначено вище, можна одержати зі сполуки формули (ІІІ), як представлено на схемі 1.
Схема 1 / ГУ є) ГУ твти ож 1 ОІРЕА
Кв Ж особа Ж ЛХ ов
ІХ ОН нм В, б ЗК в ов? 0 Н ов? у вигляді солі з
ТФО або НСІ (1) (ІМ) (І)
Перша стадія полягає у реакції сполуки формули (ІІ), де Х і ЇХ визначені, як зазначено вище, зі сполукою формули (ІМ), де К"', В-, ЇМ ї М визначені, як зазначено вище. Реакцію здійснюють, використовуючи умови і методи, які добре відомі спеціалістам у даній галузі техніки для одержання амідів з карбонової кислоти зі стандартними агентами сполучення, такими як, але не обмежуючись тільки ними, НАТО, ТВТИи, 1-алкіл-2-хлорпіридинієва сіль на полімерній підкладці (реагент Мікайама на полімерній підкладці), йодид 1-метил-2-хлорпіридинію (реагент
Мікайама), карбодіїмід (такий як ОСС, БІС, ЕС) і НОВІ, РУВОРЗ і інші такі реагенти, які добре відомі спеціалістам у даній галузі техніки, переважно ТВТИ, за присутності або відсутності основ, таких як ТЕА, БІЕА, МММ, морфолін на полімерній підкладці, переважно ОІЕА, у придатному розчиннику, такому як ДХМ, ТГФ або ДМФА, при температурі між -10 С ії 50 С, переважно при 0 "С, протягом декількох годин, наприклад, від однієї години до 24 год.
Альтернативно, сполуки формули (Ії) можуть бути перетворені на похідні карбонової кислоти, такі як ацилгалогеніди або ангідриди, за допомогою методів, які добре відомі спеціалістам у даній галузі техніки, таких як, але не обмежуючись тільки ними, обробка ОСІ», РОСІ»в, РОЇ, (СОСІ)», за присутності або відсутності каталітичних кількостей ДМФА, за присутності або відсутності придатного розчинника, такого як толуол, ДХМ, ТГФ, при підвищенні температури від 20 С до 100 "С, переважно при 50 "С, протягом декількох годин, наприклад, від однієї години до 24 год. Перетворення похідних карбонової кислоти на сполуки формули (І), може бути досягнуто, використовуючи умови і методи, які добре відомі спеціалістам у даній галузі техніки для одержання амідів з похідних карбонової кислоти (як, наприклад, ацилхлорид) з алкіламінами, за присутності основ, таких як ТЕА, ОІЕА, МММ, у придатному розчиннику, такому як ДХМ, ТГФ або ДМФА, при підвищенні температури від 20 "С до 100 "С, переважно при 50 "С, протягом декількох годин, наприклад, від однієї години до 24 год.
Зо В описаному вище способі реакцію між сполукою формули (ІІ) і сполукою формули (ІМ) переважно здійснюють за присутності агента сполучення, вибраного з НАТИ, ТВТИ, 1-алкіл-2- хлорпіридинієвої солі на полімерній підкладці (реагент Мікайама на полімерній підкладці), йодиду 1-метил-2-хлорпіридинію (реагент Мікайама), карбодіїміду.
Сполуки формули (Іа), де ЇХ, Х, І М і у визначені, як зазначено вище, і де Е! і В? означають
Н, можна одержати, виходячи зі сполук формули (ІБ), використовуючи способи, які добре відомі спеціалістам у даній галузі техніки для гідролізу складних боронових ефірів, такі як, але не обмежуючись тільки ними, обробка НС, НВг, НІ, ТФО за присутності або відсутності надлишку боронової кислоти з низькою молекулярною масою, такої як, але не обмежуючись тільки нею, і-
ВивВ(ОН)» (схема 2).
Схема 2 ра ;7 (о); що й о ІМ 1
Х Ду ХХ ОВ Кислота Х Ду ХХ ОН тб тВ о, д-- 0 ІКТМТВО й ов івив(он), он (ІБ) (Іа)
Сполуки формули (ІІ) або (ІМ) є або комерційно доступними, або можна одержати за допомогою методів, які добре відомі спеціалістам у даній галузі техніки.
Загалом, сполуки формули (ІМ) доступні, наприклад, за наступною схемою За:
Схема За
Діастерео-
Н Асиметрична - 2 но: у гомологізація селективність о о Ї й І Маттесона У урж-тВ іч Ви В.о но іх у не Й о Діетиловий ефір Мо Я СНО, п-Вийі Шк й
В---- -еНЮНЮ 1 я, нин
К.С, КТ, 2 дні хх від -950 С до КТ, оо 5
РО(РРАз)у і 18 год (г
Складний ефір т ; сеж- ІНМО5 боронової кислоти ра 7/7 від -78"С до КТ
Й у я- бут» "тФоабоНСІ Тео або НСІ Я в оо -Й:Й:):::::.!.::)::!::!:!:::::):):..3- «В /
НЯ від 09 С до КТ, 5 год / (-
Сполуки формули (ІМ-1), де У означає 2,3-дигідробензофуран-зЗ-іл, доступні, наприклад, за наступною схемою Зр:
Схема Зр:
Діастерео- селективність -90
Хіральна хі Хіральна Хіральна іральна но і т, Асиметрична й де о00сбош - 3 й гомологіЗаціЯ но пі Маттесона (в) і й ефі с що СН.СІ,, п-Виці сту ; Діетиловий ефір у. Ра/С Н. В 29 8
В. - - з. В --жо - -14» в 9 : 0557 ГУ . осо о КТ, 2 дні ІМ від -950 С до КТ, и и 18 год А
Складний ефір (що боронової кислоти ,
Хіральна
Хіральна
Р ІгнМО5 о х ТФО або НСІ о п від -78'С до КТ їм МН. вія,
Т ТФО або НСІ мМ сі -В. -Щ-Ш2-82-8-8Ш8ШН88Ш Я6 ШІ ІЬИ Т / їж оо . -В. и від 09 С до КТ, 5 год осо ще / -
ІМ-1
У цьому випадку типово утворюються обидва ізомери в З положенні 2,3- дигідробензофурану.
Аміноборонові кислоти формули ІМ-Та або ІМ-1б, що містять стереохімічно чистий 2,3- дигідробензофуран, доступні за наступною схемою 4а:
Схема 4: хі Хіральна іральна - Хіральна зі п що "і хіральне Ге) чі, о, розділення "в7О о в" -- 3» 9) її ї "В (в) / о75 м
І І за, ОВЗа, СМ, На! за, ОВЗа, СМ, На! вза, ОВЗа, СМ, На! сН.СІ,, п-Виїі Асиметрична від-950 С до КТ, 18 год МО Маттесона ) і нМОо5 від -78"С до КТ
ТФО або НСІ від 09 С до КТ, 5 год ) мн, Хіральна щ Хіральна
Ь Мн,
Ге) явно й о7-, --
І щи - о вх вза, ОДЗа, СМ, На! й вза, ОВЗа, СМ, На! (9) 7 ТФО або НСІ со 7 ТФО або НСІ
ІМ-тїа
ІМ-16
Сполуки формули 1-1а і І-1Б0, де У означає 2,3-дигідробензофуран-з3-їл, доступні, наприклад,
за наступною схемою 5:
Схема 5: в) Хіральна вза, Наї, ОНЗа, СМ... |в) Хіральна рот, « ТФО або НСІ вве, на ОНР», СМ. Ах ц в ІМ их о оо твтиу або НАТИ, ї в -х х р а РІРЕА, 0"С в. о - - 56 -:- 4 Л-3» їм іх он ни /А і (
ЩШ-1 ' о Хіральна о Хіральна хіральне - розділення ва, Наї, ОІВ, СМ... цН ве, на, ОВУ, з до- Н
ІМ Ам их ІМ М их -- - З Тех М ще и: охо 9 я осо
Кислота Кислота івив(он), івив(он), ; Хіральна (о; Хіральна О-- вза, На, ОВ, ан Н вза, На), ОВ», "сх Н
ІМ Му их ІМ М их
Тх пд ще но" бхон? но" Тон
Іа І!ТЬ
Хіральне розділення можна здійснити, наприклад, за допомогою хіральної ВЕРХ.
Сполуки формули (ІІ) доступні, наприклад, за наступними схемами 4-1, 5-1, 6-1, 7-1, 8-1, 9- 1, 10-1 або 11-1:
Для сполук формули (Ша): в ве 5
ВИМ да Формула (Па) де в)
Ве в) он
Схема 4-1:
В" де -йжу 7 6 ше; де о В Н о ПОН, тгФ, й й (в)
НМ й в М вода, 507"С ве М о ТЕА,ДХМ,ОС СЛ -к 07003532 4 он о Вза дь йо О два дДьь Во О Два дьь або
В де СІ в) до ве н нон - - шк са он
КНеО,, тгФ
Да де до ІФ) дз |і) або о 9)
МН, НМ не «ЖД ще «Ж он апкілування тре акрилоїлхлорид т пон ж о ТЕА, ДХМ | І ---х | о - .- - я -ожж в В В в
Для сполук формули (ПІБ):
В де о вини де Формула (ПІБ)
ІЙ до (в) ве (в) он 5 Схема 5-1:
В ве | с де ї 57 7 де В де о (в) в о ПОН, тгФ, (в)
НМ рі І , в 0 і вода, 50"С дв о і 07 тЕА ДХМООс ОП -й 87 007 08535353535Ш232520207н й 87 он дра дев до О да доь Во О два о дБь
Для сполук формули (Пс):
ДІо де
БО м да до Формула (Іс) в) в) он
Схема 6-1:
ВІ в де
І? 000" В о пон,тгФ, А" п о ви п ЩІ вода, 50"С Ж,
ТЕА, ДХМ, 0"С сини он
ДбБа /дБь
О Два де О да де
Для сполук формули (Ша): до до
Ї ж о дза г В» Формула (Ша) в) в) он
Схема 7-1:
Во ев 0 с ві (в) ї ПОН, ТГФ, до (6) д'я п о ІН, ІФ, В п о нм о | вода, 50'С 7 ех 0 о ТЕА, ДХМ, О7С ж Док р ПМ ; ; 5 о 5 он да дь Й ІП
О Ва де О Ва дь
Для сполук формули (Ше): ей М Да т в Формула (Ше) о во о он
Схема 8-1: кое. й ПОН, тгФ її
Ба 5 , , в Мн ши В д М рза вода, 502С в М да й косо, ге а ге . Го) й о ве Ге) Апкілування ве о о Ве в) ОН з Х, що означає, наприклад, І, Вг або СІ.
Для сполук формули (ПІ: д7 й Д діа о шк Формула (ПУ ве о7 он
Схема 9-1: 6) ? со з ПОН, тгФ, з
НА: НОВІ? ВІ7 0 в М.В Вода 50 ду дя й ;5 - - - ч-- нт» й - ---- ду ЯМ (ак у |2і5/8) ;5 р оо косо, оо о75 ве Алкілування Ге Ге) о7 вв о он з Х, що означає, наприклад, І, Вг або СІ.
Для сполук формули (ПІД): д7 а М -й дз Формула (19) до о о он
Схема 10-1: дв' в но о В ПОН, тгФ, В" В
М рН Ви вода, 50 де М о т да /--52 2 52 2 '2 с вза ТЕА, ДХМ, 07С і» о дна -Ж й о То т 9 оон
Для сполук формули (ПІВ):
Д7
Ге) р не д ци Формула (ПІ)
ІД Да 9 й о Тон
Схема 11-1 д7 ве Й с (в) Її д7 д7
М ов З о Й ПОН, тгФ, о В в) ----- ве де ПМ вода, 507С де Й.М вва 0 ТЕА, ДХМ, ОС ? дз З а 5 вза 95 о (в) й й ото ве оон
Якщо представлений вище набір загальних методів синтезу не застосовуваний для одержання сполук відповідно до формули (І) і/або необхідних проміжних сполук для синтезу
Зо сполук формули (І), слід використовувати придатні методи одержання, відомі спеціалісту в даній галузі техніки.
Загалом, шляхи синтезу будь-яких індивідуальних сполук формули (І) будуть залежати від специфічних замісників кожної молекули і від доступності необхідних проміжних сполук; в свою чергу, такі фактори зрозумілі для спеціалістів в даній галузі техніки. Щодо всіх методів захисту і зняття захисту див. Рпйїр 9. Косіеп5кКі, в "Ргоїесііпуд гоирв", беогд Тпіете Мегіад Бішндагі, Мем
УОгК, 1994 і, Тпеодога МУ. сгеепе і Ребег 5. М. МуУші5 в "Ргоїесіїме Сгоирз5 іп Огдапіс зупіпевів",
УМіеу Іпіегзсієепсе, 3-є вид. 1999.
Сполуки даного винаходу можна виділити в асоціації з молекулами розчинника шляхом кристалізації при упарюванні придатного розчинника. Фармацевтично прийнятні солі приєднання кислоти сполук формули (І), які містять основний центр, можна одержати загальноприйнятим способом. Наприклад, розчин вільної основи можна обробити придатною кислотою, або чистою, або в придатному розчині, і одержану в результаті сіль виділити або шляхом фільтрування, або шляхом упарювання у вакуумі розчинника реакції. Фармацевтично прийнятні солі приєднання основи можна одержати аналогічним чином шляхом обробки розчину сполук формули (І), які містять кислотний центр, придатною основою. Обидва типи солей можна утворювати або взаємно перетворювати з використанням методик на основі іонообмінних смол.
Залежно від використовуваних умов, час реакцій загалом знаходиться в інтервалі від декількох хвилин до 14 днів, і температура реакцій знаходиться в діапазоні між приблизно - 30 С і 140 "С, як правило, між -10 "С і 90 "С, зокрема, між приблизно 0 "С і приблизно 70 "С.
Крім того, сполуки формули (І) можна одержати шляхом вивільнення сполук формули (1) з однієї з їх функціональних похідних шляхом обробки сольволізуючим або гідрогенолізуючим агентом.
Кращими вихідними речовинами для сольволізу або гідрогенолізу є ті, які відповідають формулі (І), але містять відповідні захищені аміно і/або гідроксильні групи замість однієї або декількох вільних аміно і/або гідроксильних груп, переважно ті, які несуть аміно-захисну групу замість атома Н, приєднаного до атома М, зокрема, ті, які несуть К'-М групу, в якій К' означає аміно-захисну групу замість НМ групи, і/або ті, які несуть гідроксил-захисну групу замість атома
Зо Н гідроксильної групи, наприклад, ті, які відповідають формулі (І), але несуть -СООК" групу, в якій К" означає гідроксил-захисну групу замість -СООН групи.
Також існує можливість присутності в молекулі вихідної речовини множини - однакових або різних - захищених аміно і/або гідроксильних груп. Якщо присутні захисні групи відрізняються одна від одної, то в багатьох випадках вони можуть бути відщеплені селективно.
Термін "аміно-захисна група" загалом відомий і відноситься до груп, які є придатними для захисту (блокування) аміногрупи від хімічних реакцій, але які легко видаляються після того, як бажана хімічна реакція була проведена в іншій частині молекули. Типовими такими групами є, зокрема, незаміщена або заміщена ацильна, арильна, аралкоксиметильна або аралкільна група. Оскільки аміно-захисні групи видаляють після бажаної реакції (або послідовності реакцій), то їх тип і розмір не є, крім того, критичними; однак, перевага віддається тим, які містять 1-20, зокрема, 1-8, атомів вуглецю. Термін "ацильна група" слід розуміти в найширшому смислі у зв'язку з даним способом. Він включає ацильні групи, похідні аліфатичних, араліфатичних, ароматичних або гетероциклічних карбонових кислот або сульфонових кислот, і, зокрема, алкоксикарбонільні, арилоксикарбонільні і особливо аралкоксикарбонільні групи.
Прикладами таких ацильних груп є алканоїл, такий як ацетил, пропіоніл і бутирил; аралканоїл, такий як фенілацетил; ароїл, такий як бензоїл і толіл; арилоксіалканоїл, такий як РОА; алкоксикарбоніл, такий як метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, 2,2,2-трихлоретоксикарбоніл, ВОС (трет-бутоксикарбоніл)у і 2-йодетоксикарбоніл; аралкоксикарбоніл, такий як СВ7 ("карбобензокси"), 4-метоксибензилоксикарбоніл і ЕМОС; і арилсульфоніл, такий як Міг.
Кращими аміно-захисними групами є ВОС і Міг, крім того СВ, Етос, бензил і ацетил.
Термін "гідроксил-захисна група" також загалом відомий і відноситься до груп, які є придатними для захисту гідроксильної групи від хімічних реакцій, але легко видаляються після того, як бажана хімічна реакція була проведена в іншій частині молекули. Типовими такими групами є вищезгадані незаміщені або заміщені арильна, аралкільна або ацильна групи, крім того, також алкільні групи. Природа і розмір гідроксил-захисних груп не є критичними, оскільки їх знову видаляють після бажаної хімічної реакції або послідовності реакцій; перевага віддається групам, які містять 1-20, зокрема, 1-10, атомів вуглецю. Прикладами гідроксил-захисних груп є, серед іншого, бензил, 4-метоксибензил, п-нітробензоїл, п-толуолсульфоніл, трет-бутил і ацетил, де бензил і трет-бутил є особливо кращими. бо Термін "сольвати сполук" розуміють у значенні аддукцій молекул інертного розчинника на сполуках, які утворюються завдяки силі їх взаємного притягання. Сольватами є, наприклад, моно- або дигідрати або алкоголяти.
Сполуки формули (І) вивільняють з їх функціональних похідних - залежно від використовуваних захисних груп - наприклад, з застосуванням сильних кислот, переважно з застосуванням ТФО або перхлорної кислоти, але також з застосуванням інших сильних неорганічних кислот, таких як хлористоводнева кислота або сірчана кислота, сильних органічних карбонових кислот, таких як трихлороцтова кислота, або сульфонових кислот, таких як бензол- або п-толуолсульфонова кислота. Присутність додаткового інертного розчинника можлива, але не завжди необхідна. Придатними інертними розчинниками переважно є органічні, наприклад, карбонові кислоти, такі як оцтова кислота, прості ефіри, такі як ТГФ або діоксан, аміди, такі як ДМФА, галогеновані вуглеводні, такі як ДХМ, крім того, також спирти, такі як метанол, етанол або ізопропанол, і вода. Крім того, придатними є суміші вищезазначених розчинників. ТФО переважно використовують в надлишку без додавання додаткового розчинника, і перхлорну кислоту переважно використовують в формі суміші оцтової кислоти і 7095 перхлорної кислоти у співвідношенні 9:11. Температура реакцій для здійснення розщеплення переважно знаходиться між приблизно 0 і приблизно 50 "С, переважно між 15 і 30 "С (КТ).
ВОС, ОВиї і Міг групи можна, наприклад, переважно відщеплювати з використанням ТФО в
ДХМ або з використанням приблизно З - 5 н. НСІ в діоксані при 15-30 "С, і ЕМОС групу можна відщеплювати з використанням приблизно 5 - 50 95-вого розчину диметиламіну, діетиламіну або піперидину в ДМФА при 15-30 "С.
Захисні групи, які можна видалити гідрогенолітично (наприклад, СВ, бензил або вивільнення амідино групи з її оксадіазольної похідної), можна відщепити, наприклад, шляхом обробки воднем за присутності каталізатора (наприклад, каталізатора на основі благородного металу, такого як паладій, переважно на підкладці, такій як вугілля). При цьому придатними розчинниками є розчинники, зазначені вище, зокрема, наприклад, спирти, такі як метанол або етанол, або аміди, такі як ДМФА. Гідрогеноліз звичайно проводять при температурах між приблизно 0 і 100 "С і тиску між приблизно 1 і 200 бар, переважно при 20-30 "С ії 1-10 бар.
Гідрогеноліз СВ групи відбувається успішно, наприклад, на 5-10 95 Ра/С в метанолі або з
Зо використанням форміату амонію (замість водню) на Ра/С в суміші метанол/ДМФА при 20-30 "С.
Прикладами придатних інертних розчинників є вуглеводні, такі як гексан, петролейний ефір, бензол, толуол або ксилол; хлоровані вуглеводні, такі як трихлоретилен, 1,2-дихлоретан, тетрахлорметан, трифторметилбензол, хлороформ або ДХМ; спирти, такі як метанол, етанол, ізопропанол, н-пропанол, н-бутанол або трет-бутанол; прості ефіри, такі як діеєтиловий ефір, дізопропіловий ефір, тетрагідрофуран (ТГФ) або діоксан; прості гліколеві ефіри, такі як монометиловий або моноетиловий ефір етиленгліколю або диметиловий ефір етиленгліколю (диглім); кетони, такі як ацетон або бутанон; аміди, такі як ацетамід, диметилацетамід, М- метилпіролідон (ММР) або диметилформамід (ДМФА); нітрили, такі як ацетонітрил; сульфоксиди, такі як диметилсульфоксид (ДМСО); сірковуглець; карбонові кислоти, такі як мурашина кислота або оцтова кислота; нітросполуки, такі як нітрометан або нітробензол; складні ефіри, такі як ЕІОАсС, або суміші зазначених розчинників.
Складні ефіри можна омилити, наприклад, використовуючи ІОН, Маон або КОН у воді, суміші вода/ТГФ, вода/ТГф/етанол або вода/діоксан, при температурах між 0 їі 100 "С. Крім того, складний ефір можна гідролізувати, наприклад, використовуючи оцтову кислоту, ТФО або НСІ.
Крім того, вільні аміногрупи можна ацилювати загальноприйнятим способом, використовуючи ацилхлорид або ангідрид, або алкілувати, використовуючи незаміщений або заміщений галогенід, або піддавати реакції з СНз-С(-МН)-ОЕЇ, переважно в інертному розчиннику, такому як ДХМ або ТГФ, і/або за присутності основи, такої як триетиламін або піридин, при температурах між -60 "С і 430 70.
Для всього опису, термін відхідна група переважно означає СІ, Вг, І або реакційноздатно модифіковану ОН групу, таку як, наприклад, активована складноефірна, імідазолідна група або алкілсоульфонілокси, що містить 1-6 атомів вуглецю (переважно метилсульфонілокси або трифторметилсульфонілокси) або арилсульфонілокси, що містить 6-10 атомів вуглецю (переважно феніл- або п-толілсульфонілокси).
Радикали цього типу для активації карбоксильної групи в типових реакціях ацилювання описані в літературі (наприклад, в стандартних роботах, таких як Ноибеп-МУєу!Ї, Меїйодеп адег огдапізспеп Спетіеє Методи органічної хімії), зеогд- Гпіете-Мепаяд, Бішнаапт).
Активовані складні ефіри переважно утворюють іп 5йи, наприклад, шляхом додавання НОВІ або М-гідроксисукциніміду. бо Термін "фармацевтично придатні похідні" означає, наприклад, солі сполук формули | Її так називані проліки сполук.
Термін "пролікарські похідні" розуміють у значенні сполук формули І, які були модифіковані за допомогою, наприклад, алкільних або ацильних груп, цукрів або олігопептидів і які легко розщеплюються в організмі з утворенням активних сполук.
Це поняття також включає здатні біорозкладатись полімерні похідні сполук відповідно до винаходу, як описано, наприклад, в Іпі. у). Рпагт. 115, 61-67 (1995).
Даний винахід відноситься до способу одержання сполук відповідно до формули (Її) і споріднених формул.
Даний винахід відноситься до фармацевтичних композицій, що містять принаймні одну сполуку формули (І), де всі залишки мають значення відповідно до вищенаведеного визначення, або її похідні, проліки, сольвати, таутомери або стереоізомери, а також фізіологічно прийнятні солі кожного з вищезазначених, включаючи їх суміші у всіх співвідношеннях, як активний компонент, разом з фармацевтично прийнятним носієм.
В рамках даного винаходу термін "фармацевтична композиція" відноситься до композиції або продукту, що містить один або декілька активних компонентів, і один або декілька інертних компонентів, які складають носій, а також будь-якого продукту, який одержують, безпосередньо або опосередковано, шляхом об'єднання, комплексоутворення або поєднання будь-яких двох або більше компонентів, або шляхом розділення одного або декількох компонентів, або за допомогою інших типів реакцій або взаємодій одного або декількох компонентів. Відповідно, фармацевтичні композиції даного винаходу охоплюють будь-яку композицію, одержану шлях змішування принаймні однієї сполуки даного винаходу і фармацевтично прийнятного носія, наповнювача або середовища для лікарського засобу. Фармацевтичні композиції даного винаходу також охоплюють будь-яку композицію, яка додатково містить другий активний компонент або його похідні, проліки, сольвати, таутомери або стереоізомери, а також фізіологічно прийнятні солі кожного з вищезазначених, включаючи їх суміші у всіх співвідношеннях, де другий активний компонент є іншим, ніж сполука формули (І), де всі залишки визначені вище.
Винахід відноситься до сполук відповідно до формули (І) або будь-яких особливих варіантів здійснення, описаних вище, і їх фармацевтично застосовним солей, таутомерів, сольватів і
Зо стереоізомерів, включаючи їх суміші у всіх співвідношеннях, для застосування для лікування і/або профілактики (запобігання) аномалії імунорегуляції або гематологічних злоякісних пухлин.
В рамках даного винаходу аномалія імунорегуляції являє собою аутоїмунне або хронічне запальне захворювання, яке вибране з групи, що складається з системного червоного вовчака, хронічного ревматоїдного артриту, запального захворювання кишечнику, розсіяного склерозу, бічного аміотрофічного склерозу (АГ 5), атеросклерозу, склеродермії, аутоїмунного гепатиту, синдрому Шегрена, вовчакового нефриту, гломерулонефриту, ревматоїдного артриту, псоріазу, міастенії гравіс, Ід А-нефропатії, васкуліту, відторгнення трансплантата, міозиту, хвороби
Шенлейн-Геноха і астми; і гематологічна злоякісна пухлина являє собою захворювання, вибране з групи, що складається з множинної мієломи, хронічної лімфоїдної лейкемії, гострої мієлоїдної лейкемії, мантійноклітинної лімфоми.
Винахід відноситься до сполук відповідно до формули (І) або будь-яких особливих варіантів здійснення, описаних вище, і їх похідних, проліків, сольватів, таутомерів або стереоизомерів, а також фізіологічно прийнятних солей кожного з вищезазначених, включаючи їх суміші у всіх співвідношеннях, для застосування для попередження і/або лікування медичних станів, які викликані інгібуванням І МР7. Також винахід відноситься до сполук відповідно до формули (І) або будь-яких особливих варіантів здійснення, описаних вище, і їх похідних, проліків, сольватів, таутомерів або стереоизомерів, а також фізіологічно прийнятних солей кожного з вищезазначених, включаючи їх суміші у всіх співвідношеннях, для застосування для попередження і/або лікування аномалії імунорегуляції або гематологічних злоякісних пухлин.
Зокрема, у таких випадках, де аномалія імунорегуляції вибрана з бічного аміотрофічного склерозу, синдрому Шегрена, системного еритематозного вовчака, вовчакового нефриту, гломерулонефриту, ревматоїдного артриту, запального захворювання кишечнику, неспецифічного виразкового коліту, хвороби Крона, розсіяного склерозу, бічного аміотрофічного склерозу, остеоартриту, атеросклерозу, псоріазу, міастенії гравіс, фіброзу шкіри, фіброзу нирок, фіброзу серця, фіброзу печінки, фіброзу легень, Ід А-нефропатії, васкуліту, відторгнення трансплантата, гематологічних злоякісних пухлин і астми.
Фармацевтичні препарати можна використовувати як лікарські засоби для лікування людей і в ветеринарії.
Даний винахід додатково відноситься до набору (комплекту), який складається з окремих (516) упаковок
(а) ефективної кількості сполуки формули (І) і/або її фармацевтично прийнятних солей, таутомерів і стереоізомерів, включаючи їх суміші у всіх співвідношеннях, і (б) ефективної кількості додаткового активного компонента лікарського засобу.
Фармацевтичні солі і інші форми
Зазначені сполуки формули (І) можна застосовувати в їх заключній несолевій формі. З іншого боку, даний винахід також відноситься до застосування таких сполук в формі їх фармацевтично прийнятних солей, які можна одержати з різних органічних і неорганічних кислот і основ за допомогою методик, відомих в даній галузі техніки. Фармацевтично прийнятні солеві форми сполук формули І головним чином одержують загальноприйнятими методами.
Якщо сполука формули | містить кислотний центр, такий як карбоксильна група, одну з її придатних солей можна утворити за реакцією сполуки з придатною основою з одержанням відповідної солі приєднання основи. Такими основами є, наприклад, гідроксиди лужних металів, включаючи гідроксид калію і гідроксид натрію; гідроксиди лужноземельних металів, такі як гідроксид магнію і гідроксид кальцію; і різні органічні основи, такі як піперидин, діетаноламін і М- метилглюкамін (меглюмін), бензатин, холін, діетаноламін, етилендіамін, бенетамін, діетиламін, піперазин, лізин, ГІ -аргінін, аміак, триетаноламін, бетаїн, етаноламін, морфолін і трометамін. У випадку певних сполук формули Ї, які містять основний центр, солі приєднання кислоти можна утворити шляхом обробки цих сполук фармацевтично прийнятними органічними (|і неорганічними кислотами, наприклад, галогеноводнями, такими як хлороводень або бромоводень, іншими мінеральними кислотами і їх відповідними солями, такими як сульфат, нітрат або фосфат і т.п., ії алкіл- і моноарилсульфонатами, такими як метансульфонат, етансульфонат, толуолсульфонат і бензолсульфонат, і іншими органічними кислотами і їх відповідними солями, такими як карбонат, ацетат, трифторацетат, тартрат, малеат, сукцинат, цитрат, бензоат, саліцилат, аскорбат і т.п. Відповідно, фармацевтично прийнятні солі приєднання кислоти сполук формули І включають наступні солі, але не обмежуючись тільки ними: ацетат, адипат, альгінат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат (безилат), бісульфат, бісульфіт, бромід, камфорат, камфорсульфонат, капрат, каприлат, хлорид, хлорбензоат, цитрат, цикламат, цинамат, диглюконат, дигідрофосфат, динітробензоат, додецилсульфат,
Зо етансульфонат, форміат, гліколат, фумарат, галактерат (із слизової кислоти), галактуронат, глюкогептаноат, глюконат, глутамат, гліцерофосфат, гемісукцинат, гемісульфат, гептаносат, гексаноат, гіпурат, гідрохлорид, гідробромід, гідройодид, 2-гідроксіетансульфонат, йодид, ізетіонат, ізобутират, лактат, лактобіонат, малат, малеат, малонат, манделат, метафосфат, метансульфонат, метилбензоат, моногідрофосфат, 2-нафталінсульфонат, нікотинат, нітрат, оксалат, олеат, пальмоат, пектинат, персульфат, фенілацетат, 3-фенілпропіонат, фосфат, фосфонат, фталат. Переважно, обидва типи солей можна утворювати або взаємно перетворювати з використанням методик на основі іонообмінних смол.
Крім того, основні солі сполук формули І включають, але не обмежуючись тільки ними, солі алюмінію, амонію, кальцію, міді, заліза (ІІ), заліза (ІІ), літію, магнію, марганцю (ІІ), марганцю (Ії), калію, натрію і цинку. Серед вищезазначених солей перевагу віддають солям амонію; солям лужних металів натрію і калію, і солям лужноземельних металів кальцію і магнію. Солі сполук формули І які одержані з фармацевтично прийнятних органічних нетоксичних основ, включають, але не обмежуючись тільки ними, солі первинних, вторинних і третинних амінів, заміщених амінів, також включаючи природні заміщені аміни, циклічні аміни, і основні іонообмінні смоли, наприклад, аргінін, бетаїн, кофеїн, хлорпрокаїн, холін, М, М'-дибензилетилендіамін (бензатин), дициклогексиламін, діетаноламін, діетиламін, 2-діетиламіноетанол, 2-диметиламіноетанол, етаноламін, етилендіамін, М-етилморфолін, М-етилпіперидин, глюкамін, глюкозамін, гістидин, гідрабамін, ізопропіламін, лідокаїн, лізин, меглюмін (М-метил-О-глюкамін), морфолін, піперазин, піперидин, поліамінні смоли, прокаїн, пурини, теобромін, триетаноламін, триетиламін, триметиламін, трипропіламін і трис(гідроксиметил)метиламін (трометамін).
Сполуки формули І! даного винаходу, які містять основні М2-вмісні групи, можна кватернізувати з використанням агентів, таких як (С1-С4)алкілгалогеніди, наприклад, метила, етил-, ізопропіл- і трет-бутил-хлорид, -бромід і -йодид; ді(С1-С4)алкілсульфати, наприклад, диметил-, дієтил- і діаміл-сульфат; (С10-С18)алкілгалогеніди, наприклад, децил-, додецилае-, лаурил-, міристил- і стеарил-хлорид, -бромід і -йодид; і арил(С1-С4)алкілгалогеніди, наприклад, бензилхлорид і фенетилбромід. З використанням таких солей можна одержати як розчинні у воді, так і розчинні в маслі сполуки формули І.
Кращі фармацевтичні солі, серед згаданих вище, включають, але не обмежуючись тільки ними, ацетат, трифторацетат, безилат, цитрат, фумарат, глюконат, гемісукцинат, гіпурат, 60 гідрохлорид, гідробромід, ізетіонат, манделат, меглюмін, нітрат, олеат, фосфонат, півалат,
фосфат натрію, стеарат, сульфат, сульфосаліцилат, тартрат, тіомалат, тозилат і трометамін.
Солі приєднання кислоти основних сполук формули (І) одержують шляхом приведення в контакт форми вільних основ з достатньою кількістю бажаної кислоти, викликаючи утворення солі загальноприйнятим способом. Вільну основу можна регенерувати шляхом приведення в контакт солевої форми з основою і виділення вільної основи загальноприйнятим способом.
Форми вільної основи в деякій мірі відрізняються від своїх відповідних сольових форм своїми певними фізичними властивостями, такими як розчинність в полярних розчинниках; для цілей винаходу, проте, в усьому іншому солі відповідають своїм відповідним вільним основним формам.
Як вже згадувалося, фармацевтично прийнятні солі приєднання основи сполук формули утворюють з металами або амінами, такими, як лужні метали і лужноземельні метали або органічні аміни. Кращими металами є натрій, калій, магній і кальцій. Кращими органічними амінами є М, М'-дибензилетилендіамін, хлорпрокаїн, холін, діетаноламін, етилендіамін, М- метил-О-глюкамін і прокаїн.
Солі приєднання основи кислих сполук формули І одержують шляхом приведення в контакт вільної кислотної форми з достатньою кількістю бажаної основи, викликаючи утворення солі загальноприйнятим способом. Вільну кислоту можна регенерувати шляхом приведення в контакт солевої форми з кислотою і виділення вільної кислоти загальноприйнятим способом.
Вільні кислотні форми в деякій мірі відрізняються від своїх відповідних сольових форм своїми певними фізичними властивостями, такими як розчинність в полярних розчинниках; для цілей винаходу, проте, в усьому іншому солі відповідають своїм відповідним вільним кислотним формам.
Якщо сполука формули (І) містить більше, ніж одну групу, яка здатна до утворення фармацевтично прийнятних солей цього типу, то формула І також охоплює складені солі.
Наприклад, типові форми складених солей включають, але не обмежуючись тільки ними, бітартрат, діацетат, дифумарат, димеглюмін, дифосфат, динатрій і тригідрохлорид.
У світлі описаного вище можна побачити, що термін "фармацевтично прийнятна сіль" в контексті даної заявки розуміють у значенні активного компонента, який включає сполуку формули І! в формі однієї з її солей, зокрема, якщо зазначена сольова форма надає активного
Зо компоненту покращені фармакокінетичні властивості в порівнянні з вільною формою активного компонента або будь-якою іншою сольовою формою активного компонента, що використовувалася раніше. Фармацевтично прийнятна сольова форма активного компонента може також вперше забезпечувати бажану фармакокінетичну властивість даному активному компоненту, яку він раніше не мав, а також може навіть позитивно впливати на фармакодинаміку даного активного компонента щодо його терапевтичної ефективності в організмі.
Завдяки своїй молекулярній структурі, сполуки формули (І) є хіральними і, відповідно, можуть зустрічатися в різних енантіомерних формах. Тому вони можуть існувати в рацемічний або в оптично активній формі.
Оскільки фармацевтична активність рацематів або стереоізомерів сполук відповідно до винаходу може відрізнятися, то може бути бажаним застосовувати енантіомери. В цих випадках кінцевий продукт або навіть проміжні сполуки можуть бути розділені на енантіомерні сполуки за допомогою хімічних або фізичних способів, відомих спеціалісту в даній галузі техніки, або навіть використовуватися як такі в синтезі.
У випадку рацемічних амінів, діастереомери утворюють із суміші за реакцією з оптично активним розділяючим агентом. Прикладами придатних розділяючих агентів є оптично активні кислоти, такі як (К) ії (5) форми винної кислоти, діацетилвинної кислоти, дибензоїлвинної кислоти, мигдальної кислоти, яблучної кислоти, молочної кислоти, придатних М-захищених амінокислот (наприклад, М-бензоїлпроліну або М-бензолсульфонілпроліну), або різні оптично активні камфорсульфонові кислоти. Також кращим є хроматографічне розділення енантіомерів за допомогою оптично активного розділяючого агента (наприклад, динітробензоїлфенілгліцину, триацетату целюлози або інших похідних вуглеводнів або хірально дериватизованих метакрилатних полімерів, імобілізованих на силікагелі). Придатними для цієї мети елюентами є водні або спиртові суміші розчинників, такі як, наприклад, гексан/ізопропанол/ацетонітрил, наприклад, у співвідношенні 82:15:3.
Крім того, винахід відноситься до застосування сполук формули І і споріднених формул в комбінації з принаймні одним додатковим активним компонентом лікарського засобу, переважно лікарськими засобами, застосовуваними для лікування розсіяного склерозу, такими як кладрибін, або іншим засобом, що вводиться спільно, таким як інтерферон, наприклад, 60 пегільовані або непегільовані інтерферони, переважно інтерферон бета, і/або зі сполуками, які покращують функцію судин, або в комбінації з імуномодулюючими засобами, такими як, наприклад, фінголімод; циклоспорини, рапаміцини або аскоміцини, або їх імуносупресивні аналоги, наприклад, циклоспорин А, циклоспорин б, ЕК-506, АВТ-281, АБМО981, рапаміцин, 40-
О-(2-гідроксі)етил-рапаміцин і т.д.; кортикостероїди; циклофосфамід; азатіопрен; метотрексат; лефлуномід; мізорибін; мікофенолова кислота; мікофенолят мофетил; 15-дезоксиспергуалін; дифлукортолон валерат; дифлупреднат; алклометазон дипропіонат; амцинонід; амсакрин; аспарагіназа; азатіоприн; базиліксимаб; беклометазон дипропіонат; бетаметазон; бетаметазон ацетат; бетаметазон дипропіонат; бетаметазон натрій фосфат; бетаметазон валерат; будесонід; каптоприл; хлорметин хлоргідрат; кладрибін; клобетазол пропіонат; кортизон ацетат; кортивазол; циклофосфамід; цитарабін; даклізумаб; дактиноміцин; дезонід; дезоксиметазон; дексаметазон; дексаметазон ацетат; дексаметазон ізонікотинат; дексаметазон натрій метасульфобензоат; дексаметазон фосфат; дексаметазон тебутат; дихлоризон ацетат; доксорубіцин хлоргідрат; епірубіцин хлоргідрат; флуклоролон ацетонід; флудрокортизон ацетат; флудроксикортид; флуметазон півалат; флунізолід; флуоцинолон ацетонід; флуоцинонід; флуокортолон; флуокортолон гексаноат; флуокортолон півалат; флуорометолон; флупредніден ацетат; флутиказон пропіонат; гемцитабін хлоргідрат; галцинонід; гідрокортизон, гідрокортизон ацетат, гідрокортизон бутират, гідрокортизон гемісукцинат; мельфалан; мепреднізон; меркапопурин; метипреднізолон; метипреднізолон ацетат; метипреднізолон гемісукцинат; мізопростол; муромонаб-саз; мікофенолят мофетил; параметазон ацетат; предназолін, преднізолон; преднізолон ацетат; преднізолон капроат; преднізолон натрій метасульфобензоат; преднізолон фосфат натрій; преднізон; предніліден; рифампіцин; рифампіцин натрій; такролімус; терифлуномід; талідомід; тіотепа; тиксокортол півалат; триамцинолон; триамцинолон ацетонід гемісукцинат; триамцинолон бенетонід; триамцинолон діацетат; триамцинолон гексацетонід; імуносупресивні моноклональні антитіла, наприклад, моноклональні антитела до рецепторів лейкоцитів, наприклад, МНС, 202, СО3, С04, СО7, сОр25, 2028, В7, 26040, С045 або СО58 або їх ліганди; або інші імуномодулюючі сполуки, наприклад, СТІ А419, або інші інгібітори молекул адгезії наприклад, тАБе5 або низькомолекулярні інгібітори, включаючи антагоністи Селектину і МІ А-4 антагоністи. Кращою є композиція з циклоспорином А, ЕК5БОб, рапаміцином або 40-(2-гідроксі)етилрапаміцином і
Зо фінголімодом. Ці додаткові лікарські засоби, такі як інтерферон бета, можуть вводитися спільно або послідовно, наприклад, підшкірним, внутрішньом'язовим або пероральними шляхами.
Ці композиції можна застосовувати як лікарські засоби для лікування людей і в ветеринарії.
Фармацевтичні склади можна вводити в формі дозованих одиниць, які містять заздалегідь встановлену кількість активного компонента на дозовану одиницю. Така одиниця може включати, наприклад, від 0,5 мг до 1 г, переважно від 1 мг до 700 мг, зокрема, переважно від 5 мг до 100 мг, сполуки відповідно до винаходу, залежно від хворобливого стану, що піддається лікуванню, способу введення і віку, маси тіла і стану пацієнта, або фармацевтичні склади можна вводити в формі дозованих одиниць, які містять заздалегідь встановлену кількість активного компонента на дозовану одиницю. Кращими дозованими одиницями лікарських складів є ті, які містять добову дозу або частину добової дози, як вказано вище, або їх відповідну частку, активного компонента. Крім того, фармацевтичні склади цього типу можна одержати з використанням способу, який добре відомий в галузі фармацевтики.
Фармацевтичні склади можна адаптувати для введення за допомогою будь-якого придатного способу, наприклад, за допомогою перорального (включаючи букальний або під'язиковий), ректального, назального, місцевого (включаючи букальний, під'язиковий або трансдермальний), вагінального або парентерального (включаючи підшкірний, внутрішньом'язовий, внутрішньовенний або внутрішньошкірний) способів. Такі препарати можуть бути приготовані з використанням будь-якого способу, відомого в галузі фармацевтики, наприклад, шляхом об'єднання активного компонента з наповнювачем(-ами) або допоміжною(- ими) речовиною(-ами).
Фармацевтичні склади, адаптовані для перорального введення, можна вводити у вигляді окремих одиниць, таких як, наприклад, капсули або таблетки; порошків або гранул; розчинів або суспензій в водних або неводних рідинах; харчових пін або пінистих харчових продуктів; або рідких емульсій масло-у-воді або рідких емульсій вода-в-маслі.
Таким чином, наприклад, у випадку перорального введення в формі таблетки або капсули, активний компонент може бути об'єднаний з пероральним, нетоксичним і фармацевтично прийнятним інертним наповнювачем, таким як, наприклад, етанол, гліцерин, вода і т.п. Порошки одержують шляхом подрібнення сполуки до придатного невеликого розміру і змішування її з фармацевтичним наповнювачем, подрібненим аналогічним чином, таким як, наприклад, бо харчовий вуглевод, такий як, наприклад, крохмаль або маніт. Також можуть бути присутніми ароматизатор, консервант, диспергуюча речовина і барвник.
Капсули виготовляють шляхом приготування порошкової суміші, як описано вище, і заповнення нею желатинових капсул певної форми. Перед операцією заповнення до порошкової суміші можна додавати ковзні і змащувальні речовини, такі як, наприклад, високодисперсна кремнієва кислота, тальк, стеарат магнію, стеарат кальцію або поліетиленгліколь в твердій формі. Для покращання доступності лікарського засобу, введеного в капсулу, також можна додавати дезінтегруючу речовину або солюбілізатор, такий як, наприклад, агар-агар, карбонат кальцію або карбонат натрію.
Крім того, якщо це є бажаним або необхідним, до суміші також можна включати придатні зв'язуючі, змащувальні речовини і дезінтегруючі речовини, а також барвники. Придатні зв'язуючі речовини включають крохмаль, желатин, природні цукри, такі як, наприклад, глюкоза або бета- лактоза, підсолоджувачі, приготовані з кукурудзи, природних і синтетичних смол, такі як, наприклад, аравійська камедь, трагакантова камедь або альгінат натрію, карбоксиметилцелюлоза, полієтиленгліколь, воски, і т.п. Змащувальні речовини, застосовувані в таких дозованих формах, включають олеат натрію, стеарат натрію, стеарат магнію, бензоат натрію, ацетат натрію, хлорид натрію і т.п. Дезінтегруючі речовини включають, але не обмежуючись тільки ними, крохмаль, метилцелюлозу, агар, бентоніт, ксантанову камедь і т.п.
Таблетки одержують, наприклад, шляхом приготування порошкової суміші, гранулювання або сухого пресування суміші, додавання змащувальної речовини і дезінтегруючої речовини і пресування повної суміші з одержанням таблеток. Порошкову суміш готують шляхом змішування сполуки, подрібненої відповідним чином, з розріджувачем або основою, як описано вище, і необов'язково зі зв'язуючою речовиною, такою як, наприклад, карбоксиметилцелюлоза, альгінат, желатин або полівінілпіролідон, сповільнювачем розчинення, таким як, наприклад, парафін, підсилювачем абсорбції, таким як, наприклад, четвертинна сіль, і/або абсорбентом, таким як, наприклад, бентоніт, каолін або дикальційфосфат. Порошкову суміш можна гранулювати шляхом її змочування зв'язуючою речовиною, такою як, наприклад, сироп, крохмальна паста, слиз акації або розчини целюлози або полімерних речовин, і пресування її через сито. Як альтернатива грануляції порошкову суміш можна пропускати через таблетувальну машину, одержуючи шматки неправильної форми, які дроблять з утворенням
Зо гранул. Гранули можна замаслювати шляхом додавання стеаринової кислоти, стеарату, талька або мінерального масла для запобігання прилипання до таблетувальної ливарної форми. Потім змащену суміш спресовують з одержанням таблеток. Активні компоненти також можна об'єднувати з сипучим інертним наповнювачем і потім піддавати прямому пресуванню з одержанням таблеток без здійснення стадій грануляції або сухого пресування. Таблетки можна покривати прозорим або світлонепроникним захисним шаром, що складається з шелакового запечатуючого шару, шару цукру або полімерної речовини і глянцевого шару воску. До цих покриттів можна додавати барвники для забезпечення можливості розрізняти різні дозовані одиниці.
Рідини для перорального введення, такі як, наприклад, розчин, сиропи і еліксири, можна приготувати в формі дозованих одиниць таким чином, щоби даний об'єм містив заздалегідь встановлену кількість сполук. Сиропи можна приготовити шляхом розчинення сполук в водному розчині з придатним ароматизатором, тоді як еліксири приготовляють із застосуванням нетоксичного спиртового середовища для лікарського засобу. Суспензії можна приготовити шляхом диспергування сполук в нетоксичному середовищі для лікарського засобу. Також можна додавати солюбілізатори і емульгатори, такі як, наприклад, етоксиловані ізостеарилові спирти і поліоксіетиленові ефіри сорбіту, консерванти, ароматичні добавки, такі як, наприклад, масло м'яти перцевої або природні замінники цукру або сахарин, або інші штучні замінники цукру і т.п.
Склади дозованих одиниць для перорального введення можна інкапсулювати в мікрокапсули, якщо це є бажаним. Також склад можна приготовити таким чином, щоби пролонгувати або уповільнити вивільнення, наприклад, шляхом застосування покриттів або введення речовини у вигляді частинок в полімери, віск і т.п.
Сполуки формули (І) і їх солі, сольвати їі фізіологічно функціональні похідні та інші активні компоненти також можна вводити в формі ліпосомних систем доставки, таких як, наприклад, невеликі одношарові бульбашки, великі одношарові бульбашки і багатошарові бульбашки.
Ліпосоми можна утворити з різних фосфоліпідів, таких як, наприклад, холестерин, стеариламін або фосфатидилхоліни.
Сполуки формули (І) і їх солі, сольвати і фізіологічно функціональні похідні і інші активні компоненти також можна доставляти з використанням моноклональних антитіл як індивідуальних носіїв, до яких приєднані молекули сполуки. Сполуки також можуть бути бо приєднані до розчинних полімерів як націлюючих носіїв лікарських засобів. Такі полімери можуть включати полівінілпіролідон, співполімер пірану, полігідроксипропіл- метакриламідофенол, полігідроксіетгиласпартамідо-фенол або поліетиленоксид-полілізин, заміщений пальмітоїловими радикалами. Крім того, сполуки можна зв'язувати з полімерами із класу біорозкладних, які є придатними для забезпечення контрольованого вивільнення лікарського засобу, наприклад, полімолочною кислотою, полі-епсилон-капролактоном, полігідроксимасляною кислотою, складними полі-ортоефірами, поліацеталями, полідигідроксипіранами, поліціаноакрилатами і перехресно-зшитими або амфіпатичними блок- співполімерами гідрогелів.
Фармацевтичні склади, адаптовані для трансдермального введення, можна вводити у вигляді незалежних пластирів для тривалого, тісного контакту з епідермісом реципієнта. Таким чином, наприклад, активний компонент може доставлятися з пластиру шляхом іонофорезу, як в загальних рисах описано в Рпаптасеціїйса! Кезеагсі, 3(6), 318 (1986).
Фармацевтичні склади, адаптовані для місцевого введення, можуть бути приготовані у вигляді мазей, кремів, суспензій, лосьйонів, порошків, розчинів, паст, гелів, спреїв, аерозолів або масел.
Для лікування очей або інших зовнішніх тканин, наприклад, роту і шкіри, склади переважно наносять у вигляді місцевої мазі або керма. При приготуванні складу у вигляді мазі, активний компонент можна використовувати або з парафіновим, або зі змішуваною з водою мазевою основою. Альтернативно, активний компонент можна приготувати з основою для крему типу масло-у-воді або основою вода-у-маслі з одержанням крему.
Фармацевтичні склади, адаптовані для місцевого введення в очі, включають краплі для очей, в яких активний компонент розчинений або суспендований в придатному носії, зокрема, водному розчиннику.
Фармацевтичні склади, адаптовані для місцевого введення в порожнину рота, включають коржі, пастилки і рідини для полоскання рота.
Фармацевтичні склади, адаптовані для ректального введення, можна вводити в формі супозиторіїв або клізм.
Фармацевтичні склади, адаптовані для інтраназального введення, в яких речовина-носій являє собою тверду речовину, включають крупний порошок, що має розмір частинок, наприклад, в діапазоні 20-500 мікрон, який вводять шляхом вдихання, тобто шляхом швидкого вдиху через носові ходи з контейнера, що містить порошок, який притримують біля носа.
Придатні склади для введення у вигляді назального спрею або крапель для носу зі рідиною як речовиною-носієм включають розчини активного компонента у воді або в маслі.
Фармацевтичні склади, адаптовані для введення шляхом інгаляції, охоплюють тонкоподрібнені частинки у вигляді пилу або туману, які можна одержати за допомогою різних типів дозуючих пристроїв під тиском з аерозолями, небулайзерів або інсуфляторів.
Фармацевтичні склади, адаптовані для вагінального введення, можна вводити у вигляді песаріїв, тампонів, кремів, гелів, паст, пін або складів для розпилення.
Фармацевтичні склади, адаптовані для парентерального введення, включають водні і неводні стерильні розчини для ін'єкцій, що містять антиоксиданти, буфери, бактеріостатичні речовини і розчинені речовини, за допомогою яких склад підтримується ізотонічним по відношенню до крові реципієнта, що піддається лікуванню; і водні і неводні стерильні суспензії, які можуть містити суспензійне середовище і загусники. Склади можна вводити в ємності для одноразового або багаторазового введення, наприклад, запечатані ампули і флакони, і зберігатися у висушеному сублімацією (ліофілізованому) стані, при цьому безпосередньо перед застосуванням необхідно тільки додати стерильну рідину-носій, наприклад, воду для ін'єкцій.
Розчини і суспензії для ін'єкцій, приготовані відповідно до рецептури, можна приготувати зі стерильних порошків, гранул і таблеток.
Само собою зрозуміло, що на додаток до вищезазначених особливо згаданих складових, склади також можуть містити інші засоби, звичайно використовувані в даній галузі для конкретного типу складу; таким чином, наприклад, склади, які є придатними для перорального введення, можуть містити ароматизатори.
Терапевтично ефективна кількість сполуки формули ! ії іншого активного компонента залежить від багатьох факторів, включаючи, наприклад, вік і масу тварини, точний хворобливий стан, який потребує лікування, і його тяжкість, природу складу і спосіб введення, і в кінцевому рахунку визначається лікуючим лікарем або ветеринаром. Однак, ефективна кількість сполуки звичайно знаходиться в діапазоні від 0.1 до 100 мг/кг маси тіла реципієнта (ссавця) на добу і, зокрема, типово знаходиться в діапазоні від 1 до 10 мг/кг маси тіла на добу. Таким чином, фактична добова кількість для дорослого ссавця масою 70 кг звичайно знаходиться в діапазоні 60 між 70 ї 700 мг, причому цю кількість можна вводити у вигляді індивідуальної дози один раз на день або звичайно у вигляді серій часткових доз (як, наприклад, два, три, чотири, п'ять або шість разів) на день, таким чином, що загальна добова доза є такою ж. Ефективна кількість її солі або сольвату або фізіологічно функціональної похідної може бути визначена у вигляді частки ефективної кількості сполуки рег 5е.
Крім того, даний винахід відноситься до способу лікування суб'єкта, що страждає від порушення, пов'язаного зі сфінгозин 1-фосфатом, який включає введення зазначеного суб'єкту ефективної кількості сполук формули (І). Даний винахід переважно відноситься до способу, де порушення, пов'язане зі сфінгозин 1-фосфатом-1, являє собою аутоімунне порушення або стан, пов'язаний з гіперактивною імунною відповіддю.
Крім того, даний винахід відноситься до способу лікування суб'єкта, що страждає від аномалії імунорегуляції або гематологічних злоякісних пухлин, який включає введення зазначеного суб'єкту сполук формули (І) в кількості, яка ефективна для лікування зазначеної|- их) аномалії імунорегуляції або гематологічних злоякісних пухлин. Даний винахід переважно відноситься до способу, де аномалія імунорегуляції являє собою аутоїмунне або хронічне запальне захворювання.
Приклади
ІН ЯМ:
ВгиКег 400 МГц
ВЕРХ:
Метод: ВЕРХ А19/533 ЕїЇйеі а Спгот 70173815; УУасег5 ХВгідде С8 3.5 мкм 4.6 х 50 мм - 8.1 хв.; 2 мл/хв.; 215 нм; буфер А: 0.05 95 ТФО/НгО; буфер В: 0.04 956 ТФО/АСМ; 0.0-0.2 хв. 5 95 буфер В; 0.2-8.1 хв. 5 956-100 95 буфер В; 8.1-10.0 хв. 100 95-5 95 буфер В
Проміжна сполука Та: сно он
СО мавн, са о меон (в)
Стадія 1 «І- он Діетиловий Ві Тетракис / КСО, ве о са ефір са Біс(пінаколато)дибор о ( ОТ 18,25,38,55 ()пінандіол о в) КТ, 2 дні (в) Діоксан Ге) Діетиловий д
Стадія 2 Стадія З ефір
Стадія 4
СНЬСІ», п-ВШі СнМоЗ тФо у СвСОО пс, (в) Ї СІ від -780 С до КТ, (9) м(тМ5), відб С до КТ, о Її МН, нн со ва сс СУА воу від -1009 С до КТ, 18 год ї х. ; Діетиловий ; о те МО став Кос о соя
Стадія 5 Стадія 7
Стадія 1: бензофуран-З3З-ілметанол
Розчин 1-бензофуран-3-карбальдегіду (5 г, 34.2 ммоль) в метанолі (50 мл) охолоджували льодом і порціями додавали борогідрид натрію (1.9 г, 51.3 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Реакційну суміш концентрували і залишок розподіляли між насиченим розчином хлориду амонію і етилацетатом. Органічний шар
Зо відокремлювали, сушили над сульфатом натрію і концентрували. Сирий продукт (5.0 г, безбарвна рідина, 98 95) переносили як такий на наступну стадію без очистки.
І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б 7.70-7.68 (т, 1Н), 7.62 (в, 1Н), 7.52-7.50 (т, 1Н), 7.36-7.26 (т, 2Н), 4.86 (5, 2Н).
Стадія 2: 3--бромметил)бензофуран
Холодний (0 "С) розчин бензофуран-3-ілметанолу (5.0 г, 33.7 ммоль) в діетиловому ефірі (50 мл) обробляли трибромідом фосфору (1.1 мл, 11.2 ммоль) і реакційну суміш перемішували при 0 С протягом 30 хв. Реакційну суміш потім виливали на лід і екстрагували ефіром. Органічний шар сушили над сульфатом натрію і концентрували. Сирий продукт (7.1 г, жовта рідина, 100 95) переносили як такий на наступну стадію без очистки.
І"Н ЯМР (400 МГц, СОС»): 6 7.74-7.71 (т, 2Н), 7.53 (в, 1Н), 7.39-7.31 (т, 2Н), 4.65 (5, 2Н).
Стадія 3: 2-(бензофуран-З-ілметил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан
Розчин 3-(бромметил)бензофурану (7.1 г, 33.8 ммоль) в дегазованому 1,4-діоксані (70 мл) обробляли біс(пінаколато)дибором (10.3 г, 40.5 ммоль), карбонатом калію (13.9 г, 101.0 ммоль) і тетракис(трифенілфосфін)паладієм(0) (1.9 г, 1.7 ммоль), і суміш нагрівали при 100 "С протягом 12 год. Вміст колби охолоджували до кімнатної температури і фільтрували через набивку целіту. Фільтрат концентрували і сирий продукт очищали за допомогою колонкової флеш- хроматографії на силікагелі, елююючи 2-5 96 етилацетату в петролейному ефірі з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (6.1 г, 69 95) у вигляді жовтого масла. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз») б 7.57-7.52 (т, 2Н), 7.46-7.44 (т, 1Н), 7.30-7.21 (т, 2Н), 2.23 (5, 2Н), 1.29 (5, 12Н).
Стадія 4: складний (-)-пінандіоловий ефір 2-(бензофуран-З-ілметил)боронової кислоти
Розчин 2-(бензофуран-З-ілметил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолану (6.1 г, 23.6 ммоль) в діетиловому ефірі (60 мл) обробляли (15, 25, ЗК, 55)-(-)-пінандіолом (6.0 г, 35.4 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 12 год., потім суміш промивали двічі водою, потім один раз сольовим розчином і сушили над безводним сульфатом натрію, потім концентрували. Сирий продукт очищали за допомогою колонкової флеш- хроматографії на силікагелі, елююючи 5 95 етилацетатаом в петролейному ефірі з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (6.3 г, 82 95).
І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б 7.58-7.56 (т, 1Н), 7.55-7.53 (т, 1Н), 7.46-7.44 (т, 1Н), 7.28-7.23 (т, 2Н), 4.33 (да, 9У-1.88, 8.76 Гц, 1Н), 2.34-2.32 (т, 1Н), 2.28 (5, 2Н), 2.22-2.21 (т, 1Н), 2.08 (ї, 3-5.88 Гц, 1Н), 1.42 (5, ЗН), 1.29 (5, ЗН), 1.13 (й, 9У-10.92 Гц, 1Н), 0.85 (5, ЗН). ГХМС: т/: 310.
Стадія 5: складний (ж)-пінандіоловий ефір (15)-1-хлор-2-(бензофуран-3-ілметил)боронової кислоти
До охолодженої (-100 С) суміші дихлорметану (6.3 мл, 60.9 ммоль) і безводного тетрагідрофурану (36 мл) додавали н-бутиллітій (1.6 М в гексанах, 14.0 мл (22.3 ммоль)) протягом 20 хв. Після перемішування протягом 20 хв. при -100 "С, додавали розчин складного (ї)-пінандіолового ефіру 2-(бензофуран-З-ілметил)боронової кислоти (6.3 г, 20.3 ммоль) в безводному ТГФф (22 мл) протягом 20 хв. Потім протягом 30 хвилин при -100 "С додавали розчин хлориду цинку (0.5 М в ТГФ, 36.5 мл, 18.2 ммоль). Суміші давали досягти кімнатної температури і перемішували протягом 18 год. і концентрували. До одержаного в результаті масла додавали діетиловий ефір і насичений розчин хлориду амонію. Органічний шар сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували у вакуумі. Залишок (7.3 г, 99 956) переносили як такий на наступну стадію. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): б 7.60-7.57 (т, 2Н), 7.49-7.47 (т, 1Н), 7.31-7.25 (т, 2Н), 4.36- 4.34 (т, 1Н), 3.31-3.29 (т, 1Н), 3.24-3.22 (т, 1Н), 2.35-2.31 (т, 1Н), 2.14-2.12 (т, 1Н), 2.06 (ї, 3-5.84 Гц, 1Н), 1.90-1.86 (т, 2Н), 1.42 (5, ЗН), 1.04 (а, 9У-11.04 Гц, 1Н), 0.85 (5, ЗН). ГХМС: т/з: 358.2.
Стадія 6: складний (ж)-пінандіоловий ефір (1К)-1-(біс(триметилсиліл)аміно|-2-(бензофуран-
З-ілметил)боронової кислоти
До охолодженого (-787С) розчину складного (-)-пінандіолового ефіру (15)-1-хлор-2- (бензофуран-З-ілметилуборонової кислоти (7.3 г, 20.3 ммоль) в 40 мл безводного тетрагідрофурану додавали біс(триметилсиліл)амід літію (1М в ТГФ, 25.5 мл, 25.5 ммоль).
Суміші давали досягти кімнатної температури, перемішували протягом 18 год. і концентрували насухо. До одержаного в результаті залишку додавали гексан, і потім тверду речовину, що випала в осад, відфільтрували. Фільтрат концентрували з одержанням цільового сирого продукту (6.7 г, 68 95), який переносили як такий на наступну стадію без очистки. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз»): б 7.60-7.59 (т, 1Н), 7.50-7.45 (т, 2Н), 7.28-7.24 (т, 2Н), 4.31 (аа, 91.56, 8.70 Гц, 1Н), 3.18-3.14 (т, 1Н), 2.92-2.90 (т, 1Н), 2.75-2.72 (т, 1Н), 2.34-2.30 (т, 1Н), 2.15-2.14 (т, 1Н), 2.03 (Її, 9-5.68 Гц, 1Н), 1.88-1.80 (т, 2Н), 1.39 (в, ЗН), 1.30 (5, ЗН), 1.01 (а, 9-10.88 Гц, 1Н), 0.84 (5, ЗН), 0.09 (5, 18Н).
Стадія 7: трифторацетат складного (ж)-пінандіолового ефіру (1К)-1-аміно-2-(бензофуран-3- ілметил)боронової кислоти
Охолоджений (0 с) розчин складного (ї)-пінандіолового ефіру (15К)-1-
Ібіс(триметилсиліл)аміно|-2-(бензофуран-З-ілметил/боронової кислоти (6.7 г, 13.9 ммоль) в діеєтиловому ефірі (30 мл) по краплях обробляли трифтороцтовою кислотою (3.2 мл, 41.7 ммоль). Реакційну суміш потім перемішували при КТ протягом З год. Спостерігали випадання осаду. Реакційну суміш охолоджували до 0 "С і фільтрували. Відфільтровану тверду речовину промивали холодним ефіром і сушили у вакуумі з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (2.3 г, біла тверда речовина, 36 95).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 7.66 (5, 1Н), 7.61-7.60 (т, 1Н), 7.47-7.45 (т, 1Н), 7.29-7.20 (т, 2Н), 4.30-4.28 (т, 1Н), 3.27-3.16 (т, ЗН), 2.25-2.13 (т, ЗН), 1.94 (І, 9У-5.56 Гц, 1Н), 1.86-1.81 (т, 2Н), 1.25 (5, 6Н), 1.01 (а, У-8.00 Гц, 1Н), 0.75 (5, ЗН).
Проміжна сполука 16: гідрохлорид 2-(7-метилбензофуран-З-іл)-1-(15, 25, 68, 85)-2,9,9- триметил-3,5-діокса-4-бора-трицикло!/6б.1.1.02,6|дец-4-ил)-етиламіну бо Стадія 1: складний етиловий ефір 7-метилбензофуран-3-карбонової кислоти
Ге) і)
Ге)
Н Мам, М --
Го -- У он о Її Ге)
До розчину 2-гідрокси-З3-метилбензальдегіду (20.00 г; 139.55 ммоль; 1.00 екв.) в дихлорметані (120 мл) додавали комплекс тетрафторборної кислоти з діетиловим ефіром (1.88 мл; 13.96 ммоль; 0.10 екв.). До одержаної в результаті темно-ч-ервоної суміші по краплях повільно додавали етилдіазоацетат (31.70 мл; 300.04 ммоль; 2.15 екв.) в дихлорметані (80 мл) при 25-30 "С (внутрішня температура) протягом приблизно 50 хв. (примітка: спостерігали виділення Мг). Через 16 год. додавали концентровану Н25Ох4. Реакційну суміш перемішували протягом 30 хв. Реакційну суміш потім нейтралізували твердим Мансоз, фільтрували через целіт і фільтрат концентрували з одержанням сирого залишку. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії, використовуючи 290 етилацетату в петролейному ефірі, з одержанням складного етилового ефіру 7-метилбензофуран-З-карбонової кислоти (19.00 г; 86.83 ммоль; 62.2 95; жовте масло; очищений продукт).
ВЕРХ (метод А): КТ 4.98 хв. (ВЕРХ чистота 93 95)
ІН ЯМР, 400 МГц, СОСІ»: 8.27 (5, 1Н), 7.88-7.90 (т, 1Н), 7.25-7.29 (т, 1Н), 7.17 (й, 9-7.32 Гц, 1Н), 4.39-4.45 (т, 2Н), 2.55 (5, ЗН), 1.44 (І, 9-7.16 Гц, ЗН).
Стадія 2: (7-метилбензофуран-3-іл)-метанол (о)
ЧИ он
З - їх о о
До розчину складного етилового ефіру 7-метилбензофуран-3-карбонової кислоти (19.00 г; 86.83 ммоль; 1.00 екв.) в дихлорметані (190.00 мл; 10.00 об.) при -78 "С під азотом по краплях додавали гідрид діїізобутилалюмінію (1.0 М в толуолі) (191.03 мл; 191.03 ммоль; 2.20 екв.).
Реакційній суміші давали досягти КТ і перемішували протягом 1 год. Реакційну суміш охолоджували на льодяній бані і гасили 1.5 н. водним розчином НС. Одержувану в результаті суміш (яка була липкою твердою масою, суспендованою в розчиннику) розбавляли етилацетатом і фільтрували через целіт. Набивку целіту ретельно промивали етилацетатом і дихлорметаном. Фільтрат упарювали з одержанням сирого залишку. Тверду речовину, яка залишалась в набивці целіту, вилучали і розтирали з етилацетатом і фільтрували. Фільтрат змішували разом з сирим залишком і упарювали. Одержаний таким чином залишок вносили в етилацетат і промивали 1.5 н. водним розчином НСІ і сольовим розчином. Органічний шар сушили над безводним Маг5О» і концентрували. Одержаний залишок очищали за допомогою
Зо колонкової флеш-хроматографії, використовуючи 40-50 9о етилацетату в петролейному ефірі як елюент, з одержанням (7-метилбензофуран-3-іл)-метанолу (8.20 г; 48.40 ммоль; 55.7 95; світло- жовте масло; очищений продукт).
ВЕРХ (метод А): КТ 3.33 хв., (ВЕРХ чистота 95.7 Урв).
І"Н ЯМР, 400 МГц, СОСІ»: 7.64 (5, 1Н), 7.50-7.52 (т, 1Н), 7.17-7.21 (т, 1Н), 7.14 (а, 9-7.20 Гц, 1Н), 4.86-4.86 (т, 2Н), 2.54 (5, ЗН).
Стадія 3: 3-(бромметил)-7-метилбензофуран он ВГ у 8шШН- іх о о
До охолоджуваного льодом розчину (7-метилбензофуран-З3-іл)у-метанолу (8.20 г; 48.40 ммоль; 1.00 екв.) в діетиловому ефірі (82.00 мл; 10.00 об.) в атмосфері азоту по краплях додавали трибромід фосфору (1.53 мл; 16.12 ммоль; 0.33 екв.) і реакційну суміш перемішували за умов охолодження льодом протягом 30 хвилин. Реакційну суміш виливали на лід і екстрагували діетиловим ефіром. Органічний шар сушили над безводним Маг5О4 і концентрували з одержанням 3-бромметил-7-метилбензофурану (10.00 г; 44.43 ммоль; 91.8 9б; безбарвне масло). Сирий продукт переносили на наступну стадію без очистки.
ІН ЯМР, 400 МГц, СОСІіз: 7.71 (5, 1Н), 7.53-7.55 (т, 1Н), 7.21-7.25 (т, 1Н), 7.16 (й, 9У-7.32 Гц, 1Н), 4.65 (5, 2Н), 2.48 (5, ЗН).
Стадія 4: 7-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-|(1,3,2|діоксаборолан-2-ілметил)-бензофуран (о;
Вг в/ "о
М86 0-- їх о о
До розчину 3-бромметил-7/-метилбензофурану (10.00 г; 44.43 ммоль; 1.00 екв.) в дегазованому діоксані-1,4 (100.00 мл; 10.00 об.) додавали біс(пінаколато)дибор (13.68 г; 53.31 ммоль; 1.20 екв, сухий КгбОз (18.61 Г; 133.28 ммоль; 3.00 екв.) і тетракис(трифенілфосфін)паладій(0) (2.57 г; 2.22 ммоль; 0.05 екв.). Реакційну суміш потім нагрівали при 100С в атмосфері азоту протягом 16 год. Реакційну суміш розбавляли дихлорметаном і фільтрували через целіт. Фільтрат концентрували. Залишок розчиняли в етилацетаті і промивали сольовим розчином. Органічний шар сушили над безводним Маг»5Ох і концентрували. Сирий продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії, використовуючи 2 о етилацетату в петролейному ефірі, з одержанням 7-метил-3-(4,4,5,5- тетраметил-|1,3,2|діоксаборолан-2-ілметил)-бензофурану (5.00 г; 18.37 ммоль; 41.4 965; безбарвна рідина; очищений продукт).
І"Н ЯМР, 400 МГц, ДМСО-аб: 7.65 (в, 1Н), 7.33-7.35 (т, 1Н), 7.07-7.13 (т, 2Н), 2.43 (5, ЗН), 202.13 (5, 2Н), 1.16 (5, 12Н).
Стадія 5: триметил-4-(7-метилбензофуран-З3-ілметил)-3,5-діокса-4-бора-трицикло
Іб.1.1.02,6)декан
Е «дні.
Ожьс 2 в ї і) іх і) - - лк З (в)
До охолоджуваного льодом розчину 7-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-І|1,3,2|діоксаборолан-2- ілметил)-бензофурану (5.00 г; 18.37 ммоль; 1.00 екв.) в ЕС2О (50.00 мл; 10.00 об.) в атмосфері азоту додавали 15, 25, ЗЕ, 55-(-)-2,3-пінандіол (4.69 г; 27.56 ммоль; 1.50 екв.) і реакційну суміш перемішували при КТ протягом 14 год. ТШХ аналіз показував завершення реакції. Реакційну суміш промивали сольовим розчином. Органічний шар сушили над безводним Маг»5Ох і концентрували. Сирий продукт очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії,
Зо використовуючи 2 95 етилацетату в петролейному ефірі, з одержанням (15, 25, 6К, 85)-2,9,9- триметил-4-(7-метилбензофуран-3-ілметил)-3,5-діокса-4-бора-трициклої|6.1.1.02 б|декану (5.00 г; 13.00 ммоль; 70.7 95; безбарвна рідина; очищений продукт).
ГХМС: т/:: 324.2
ІН ЯМР, 400 МГц, СОС»: 7.53-7.55 (т, 1Н), 7.39-7.40 (т, 1Н), 7.12-7.27 (т, 1Н), 7.06-7.08 (т, 1Н), 4.31-4.34 (т, 1Н), 2.53 (5, ЗН), 2.30-2.37 (т, 1Н), 2.26 (5, 2Н), 2.18-2.23 (т, 1Н), 2.07 (ї, 95.76 Гу, 1Н), 1.84-1.93 (т, 2Н), 1.42 (в, ЗН), 1.29 (5, ЗН), 1.12-1.15 (т, 1Н), 0.85 (5, ЗН).
Стадія 6: (15, 25, 6К, 85)-4-П1-хлор-2-(7-метилбензофуран-З-іл)-етил|-2,9,9-триметил-3,5- діокса-4-бора-трициклої6.1.1.02,б|декан
СТРА т (в; ! -- - 3-2 5 "о чо
І
) х (в) і)
Дихлорметан (2.96 мл; 46.26 ммоль; 3.00 екв.) в ТГФ (40 мл) вносили в КД-колбу під позитивним тиском азоту і охолоджували до -95 "С, використовуючи суміш рідкий азот-етанол.
До вмісту по краплях додавали н-бутиллітій (1.6 М в гексанах) (10.60 мл; 16.96 ммоль; 1.10 екв.) по бокам КД-колби (при середній швидкості додавання займало приблизно 30 хв.), таким чином, щоби забезпечити підтримку внутрішньої температури між -95 С і -100 "С. Після додавання реакційну суміш перемішували протягом 20 хвилин. Під час реакції утворювався білий осад (внутрішню температуру підтримували між -95 "С і -100 "С). Потім по краплях додавали розчин (15, 25, ба, 85)-2,9,9-триметил-4-(7-метилбензофуран-З-ілметил)-3,5-діокса-4-бора- трициклоїЇ6б.1.1.02,б|декану (5.00 г; 15.42 ммоль; 1.00 екв.) в ТГФ (20 мл) по бокам КД-колби (приблизно 25 хв.), таким чином, щоби забезпечити підтримку внутрішньої температури між - 9570 ї -100 70. Після додавання негайно по краплях додавали хлорид цинку (0.5 М в ТГФ) (27.76 мл; 13.88 ммоль; 0.90 екв.) по бокам КД-колби (при середній швидкості додавання займало приблизно 45 хв.), таким чином, щоби забезпечити підтримку внутрішньої температури між -95 760 і -100 "С. Реакційній суміші потім давали повільно досягти КТ і перемішували при КТ протягом 16 год. Реакційну суміш концентрували (температура бані 30"С). Залишок розподіляли між діетиловим ефіром і насиченим розчином МНаСІ. Органічний шар відокремлювали, сушили над безводним Маг50х і концентрували (температура бані 30 С) з одержанням (15, 25, 6К, 85)-4-(/1-хлор-2-(7-метилбензофуран-3-іл)-етил)-2,9,9-триметил-3,5- діокса-4-бора-трицикло!|6.1.1.02 б|декану (5.90 г; 15.83 ммоль; 102.7 95; коричнева рідина; сирий продукт).
ІН ЯМР, 400 МГц, СОСІ»: 7.57 (в, 1Н), 7.42-7.44 (т, 1Н), 7.27 (5, 1Н), 7.09-7.18 (т, 1Н), 4.34- 4.36 (т, 1Н), 3.74-3.76 (т, 1Н), 3.28-3.30 (т, 1Н), 3.20-3.22 (т, 1Н), 2.52 (5, ЗН), 2.32-2.34 (т, 1Н), 2.07 (1, 9-5.688 Гц, 1Н), 1.85-1.91 (т, 2Н), 1.42 (в, ЗН), 1.29 (5, ЗН), 1.06-1.09 (т, 1Н), 0.85 (5, ЗН).
Стадія т: (15, 25, бе, 85)-4-(1-(1,1,1,3,3,3-гексаметилдисилазан-2-іл)-2-(7- метилбензофуран-3-іл)-етил|-2,9,9-триметил-3,5-діокса-4-бора-трициклої|6.1.1.02,б|декан ще ? о ха -0 - - в ж д9- й в/
СІ М хо іх -ВМ / ві- (в) / М
Розчин (15, 25, 6, 85)-4-(/1-хлор-2-(7-метилбензофуран-3-іл)-етил|-2,9,9-триметил-3,5- діокса-4-бора-трициклої6б.1.1.02,б|декану (5.90 г; 15.83 ммоль; 1.00 екв.) в ТГФф (40.00 мл; 6.78
Зо об.) під позитивним тиском атмосфери азоту охолоджували до -78 "С. До вмісту по краплях додавали розчин (бістриметилсиліл)аміду літію (1.0 М в ТГФ) (17.41 мл; 17.41 ммоль; 1.10 екв.) протягом періоду 30 хвилин. Реакційній суміші давали досягти КТ і перемішували при КТ протягом 18 год. Реакційну суміш упарювали при 30 "С. Залишок розтирали з н-гексаном і тверду речовину, що утворилася, відфільтрували. Фільтрат концентрували при 30" з одержанням (15, 25, бК, 85)-4-(1-(1,1,1,3,3,3-гексаметилдисилазан-2-іл)-2-(7-метилбензофуран-
З-іл)-етил)-2,9,9-триметил-3,5-діокса-4-бора-трициклої|6б.1.1.02,б|декану (6.00 г; 12.06 ммоль; 76.2 90; темно-коричневе масло; сирий продукт).
Сирий продукт переносили на наступну стадію без очистки. Продукт був підтверджений за допомогою "Н-ЯМР і був нестабільним в умовах РХМС.
ІН ЯМР, 400 МГц, СОСІ»: 7.50 (в, 1Н), 7.41-7.43 (т, 1Н), 7.12-7.16 (т, 1Н), 7.06-7.08 (т, 1Н), 4.29-4.32 (т, 1Н), 3.17-3.09 (т, 1Н), 2.70-2.89 (т, 1Н), 2.52-2.70 (т, 1Н), 2.52 (5, ЗН), 2.28-2.31 (т, 1Н), 2.14-2.14 (т, 1Н), 2.03 (І, 9У-5.68 Гц, 1Н), 1.78-1.89 (т, 2Н), 1.39 (5, ЗН), 1.31 (5, ЗН), 1.01- 1.04 (т, 1Н), 0.90-0.92 (т, 2Н), 0.88 (5, ЗН), 0.12 (5, 18Н).
Стадія 8: гідрохлорид 2-(7-метилбензофуран-З3-іл)-1-(15, 25, 68, 85)-2,9,9-триметил-3,5- діокса-4-бора-трицикло!|6.1.1.02,б|дец-4-ил)-етиламіну ? ще - їй о, в) - в- о /
М Ру -608.-60-07- мні
ШШ-8іМ х / 8і- /х о
Перемішуваний розчин (15, 25, 6К, 85)-4-(1-(1,1,1,3,3,3-гексаметилдисилазан-2-іл)-2-(7- метилбензофуран-3-іл)-етил|-2,9,9-триметил-3,5-діокса-4-бора-трициклої/6.1.1.02,б|декану (6.00 г; 12.06 ммоль; 1.00 екв.) в діетиловому ефірі (60.00 мл; 10.00 об.) в атмосфері азоту охолоджували до -10 "С. До вмісту по краплях додавали 2М розчин хлористоводневої кислоти в діетиловому ефірі (15.07 мл; 30.14 ммоль; 2.50 екв.). Реакційну суміш перемішували при КТ протягом 2 год. Реакційну суміш упарювали при 30 "С. До залишку додавали діетиловий ефір (20 мл) і тверду речовину, що утворилася, відфільтрували, промивали холодним діетиловим ефіром і сушили у вакуумі з одержанням гідрохлориду 2-(7-метилбензофуран-З-іл)-1-((15, 25, 68, 85)-2,9,9-триметил-3,5-діокса-4-бора-трициклої6б.1.1.02,6)дец-4-ил)-етиламіну (3.50 г; 8.98 ммоль; 74.5 90; коричнево-жовтогаряча тверда речовина; сирий продукт).
ІН ЯМР, 400 МГц, ДМСО-аб: 8.09 (в, ЗН), 7.83 (5, 1Н), 7.52-7.53 (т, 1Н), 7.12-7.19 (т, 2Н), 4.39 (дай, 9У-1.84, 8.62 Гц, 1Н), 3.07-3.13 (т, 1Н), 3.03-3.07 (т, 2Н), 2.43 (5, 4Н), 2.28-2.30 (т, 1Н), 2.07-2.08 (т, 1Н), 1.92 (І, 9У-5.68 Гц, 1Н), 1.82-1.84 (т, 1Н), 1.71-1.75 (т, 1Н), 1.19-1.25 (т, 8Н), 1.00-1.08 (т, 1Н), 0.78 (5, ЗН).
Проміжна сполука 1с: гідрохлорид (К)-2-(2,3-дигідробензофуран-3-іл)-1-(15, 25, 68, 85)- 2,9,9-триметил-3,5-діокса-4-бора-трициклої|6.1.1.02,6|дец-4-ил)-етиламіну
Стадія 1: (15, 25, 6К, 85)-4-(2,3-дигідробензофуран-3-ілметил)-2,9,9-триметил-3,5-діокса-4- бора-трицикло!6.1.1.02,б|декан 0-5 2 сне "о В, і) і)
Коо) о
До розчину (15, 25, 6К, 85)-4-бензофуран-3-ілметил-2,9,9-триметил-3,5-діокса-4-бора- трицикло!ї|6б.1.1.02,б|декану (5.00 г; 10.72 ммоль; 1.00 екв.) в метанолі (100.00 мл; 20.00 об.) в автоклаві "пу сіаме" додавали паладій на вугіллі (10 мас. 95) (2.28 г; 2.14 ммоль; 0.20 екв.).
Вміст гідрували під тиском Не 5 кг/сме протягом З год. ТШХ аналіз показав повне перетворення.
Реакційну суміш фільтрували через целіт і фільтрат упарювали. Сирий продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії на Віоїаде-ізоЇега (колонка С18; рухома фаза: АСМ/Н2гО; 50:50 ізократичний режим) з одержанням (15, 25, бК, 85)-4-(2,3-дигідробензофуран-З3-ілметил)- 2,9,9-триметил-3,5-діокса-4-бора-трицикло/|б.1.1.02,б|декану (4.10 г; 13.13 ммоль; 122.5 95; блідо-жовта рідина; очищений продукт).
ГХМС: т/: 312.3.
Стадія 2: (15, 25, 6К, 85)-4-П1-хлор-2-(7-метилбензофуран-З-іл)-етил|-2,9,9-триметил-3,5- діокса-4-бора-трицикло!|6.1.1.02 б|декан ще т (в; у -- - --2к
СІ ге) (в) 5 Дихлорметан (2.46 мл; 38.44 ммоль; 3.00 екв.) в ТГФ (40.00 мл; 10.00 об.) вносили у КД- колбу під позитивним тиском азоту і охолоджували до -95 С, використовуючи суміш рідкий азот-етанол. До вмісту по краплях додавали н-бутиллітій (1.6 М в ТГФ) (8.81 мл; 14.09 ммоль; 1.10 екв.) по бокам КД-колби (при середній швидкості додавання займало приблизно 20 хв.), таким чином, щоби забезпечити підтримку внутрішньої температури між -95 "С ії -100 "С. Після додавання реакційну суміш перемішували протягом 25 хвилин. Під час реакції утворювався білий осад (внутрішню температуру підтримували між -957С і -100 С). Потім по краплях додавали розчин (15, 25, 6, 85)-4-(2,3-дигідробензофуран-З3-ілметил)-2,9,9-триметил-3,5- діокса-4-бора-трициклої6б.1.1.02,б|декану (4.00 г; 12.81 ммоль; 1.00 екв.) в ТГФфФ (15.00 мл; 3.75 об.) по бокам КД-колби (приблизно 25 хв.), таким чином, щоби забезпечити підтримку внутрішньої температури між -95 70 ії -100 "С. Після додавання негайно по краплях додавали хлорид цинку (0.5 М в ТГФ) (25.62 мл; 12.81 ммоль; 1.00 екв.) по бокам КД-колби (при середній швидкості додавання займало приблизно 25 хв.), таким чином, щоби забезпечити підтримку внутрішньої температури між -95 "С їі -100 "С. Реакційній суміші потім давали повільно досягти
КТ ї перемішували при КТ протягом 18 год. Реакційну суміш концентрували (температура бані 30 "С). Залишок розподіляли між діетиловим ефіром і насиченим розчином МНАСІ. Органічний шар сушили над безводним Ма»50Ох5 і концентрували (температура бані 30 "С) з одержанням (155 25, 68, 85)-4-((5)-1-хлор-2-(2,3-дигідробензофуран-З-іл)-етил|-2,9,9-триметил-3,5-діокса-4- бора-трициклої6б.1.1.02,б|декану (4.60 г; 12.75 ммоль; 99.5 96; жовте масло; сирий продукт).
Продукт був нестабільним в РХМС 8. ВЕРХ умовах і був підтверджений за допомогою "Н ЯМР.
Хіральні дані для продукту не могли бути отримані. Продукт вважали основним 5-ізомером.
ІН ЯМР, 400 МГц, СОСІз»: 7.29 (й, 9-6.72 Гц, 1Н), 7.21-7.10 (т, 1Н), 6.90-6.77 (т, 2Н), 4.68- 4.65 (т, 1Н), 4.32-4.29 (т, 2Н), 3.65-3.60 (т, 1Н), 2.40-2.08 (т, 4Н), 1.94-1.85 (т, 2Н), 1.42 (5, ЗН), 1.33 (5, ЗН), 1.22 (5, ЗН), 1.17-1.15 (т, 1Н), 0.86 (5, ЗН).
Стадія 3: (15, 25, 6К, 85)-4-І(8)-2-(2,3-дигідробензофуран-З-іл)-1-(1,1,1,3,3,3-
Зо гексаметилдисилазан-2-іл)-етил|-2,9,9-триметил-3,5-діокса-4-бора-трициклої6.1.1.02,6|декан ще ? о, - --к 0-7 я в/
Е-8і- М / ві- (в) / М
Розчин (15, 25, 6К, 85)-4-Ї(5)-1-хлор-2-(2,3-дигідробензофуран-3-іл)-етил|-2,9,9-триметил-
З,5-діокса-4-бора-трициклої6.1.1.02,б|декану (4.60 г; 12.75 ммоль; 1.00 екв.) в ТГФ (45.00 мл; 9.78 об.) під позитивним тиском атмосфери азоту охолоджували до -78 "С. До вмісту по краплях додавали розчин (бістриметилсиліл)аміду літію (1.0 М в ТГФ) (16.58 мл; 16.58 ммоль; 1.30 екв.) протягом періоду 30 хвилин. Реакційній суміші давали досягти КТ і перемішували при КТ протягом 18 год. Реакційну суміш упарювали при 30 "С. Залишок розтирали з гексаном і тверду речовину, що утворилася, відфільтрували. Фільтрату давали постояти протягом деякого часу у вакуумі і будь-яку тверду речовину, якщо вона утворилася, знову відфільтровували. Фільтрат концентрували при 30 "С з одержанням (15, 25, 6К, 85)-4-КВ)-2-(2,3-дигідробензофуран-З-іл)-1- (1,1,1,3,3,3-гексаметилдисилазан-2-іл)-етил|-2,9,9-триметил-3,5-діокса-4-бора- трициклої6.1.1.02,6|декану (3.77 г; 7.76 ммоль; 60.9 96; жовте масло; сирий продукт). Сирий продукт переносили на наступну стадію без очистки. Продукт був підтверджений за допомогою "Н-ЯМР і був нестабільним в умовах РХМС.
Основний продукт, що утворився, являв собою К-ізомер.
ІН ЯМР, 400 МГц, СОС»: 7.22-7.10 (т, 2Н), 6.90-6.79 (т, 2Н), 4.62-4.59 (т, 1Н), 4.33-4.27 (т, 1Н), 2.34-2.20 (т, 2Н), 2.07-2.05 (т, 1Н), 1.94-1.84 (т, 2Н), 1.40 (в, ЗН), 1.30 (5, ЗН), 1.15-1.13 (т, 1Н), 0.86 (5, ЗН), 0.10 (5, 18Н).
Стадія 4: гідрохлорид (К)-2-(2,3-дигідробензофуран-З-іл)-1-((15, 25, 68, 85)-2,9,9-триметил-
З,5-діокса-4-бора-трициклої6.1.1.02,6|дец-4-ил)-етиламіну о ТРА (Ф) - і" "в-о 0-5 / ч я 0520-00 с -5-М / 8і- /х о
Перемішуваний розчин (15, 25, бЕ, 85)-4-((8)-2-(2,3-дигідробензофуран-З-іл)-1-(1,1,1,3,3,3- гексаметилдисилазан-2-іл)-етил|-2,9,9-триметил-3,5-діокса-4-бора-трициклої6.1.1.02,6|декану (3.77 г; 7.76 ммоль; 1.00 екв.) в ЕЄО (35.00 мл; 9.28 об.) в атмосфері азоту охолоджували до - 10 "С. До вмісту по краплях додавали 2М розчин хлористоводневої кислоти в діетиловому ефірі (9.70 мл; 19.41 ммоль; 2.50 екв.). Реакційну суміш перемішували при КТ протягом 2 год.
Реакційну суміш упарювали насухо при зниженому тиску з одержанням твердої речовини.
Тверду речовину, що утворилася, розтирали з діетиловим ефіром, відфільтровували, промивали діетиловим ефіром і сушили у вакуумі з одержанням гідрохлориду (К)-2-(2,3- дигідробензофуран-З-іл)-1-(15, 25, 68, 85)-2,9,9-триметил-3,5-діокса-4-бора- трицикло!|6.1.1.02,6|дец-4-ил)-етиламіну (2.30 г; 5.25 ммоль; 67.7 90; блідо-коричнева тверда речовина; очищений продукт).
Аналіз показав присутність ізомерів (-- 65.50 Уо - 20.75 90) за зазначеним ("7") положенням.
РХМС: 4.73 хв., 86.25 95 (макс.), 80.47 95 (220 нм), 342.20 (М--1).
І"Н ЯМР, 400 МГц, ДМСО-аб: 8.11 (в, ЗН), 7.23-7.19 (т, 1Н), 7.13-7.10 (т, 1Н), 6.85 (І, 9-7.40
Гу, 1Н), 6.77 (а, 9У-8.04 Гу, 1Н), 4.61-4.57 (т, 1Н), 4.48-4.45 (т, 1Н), 4.25-4.22 (т, 1Н), 3.68-3.62 (т, 1Н), 2.90-2.85 (т, 1Н), 2.34-2.32 (т, 1Н), 2.19-2.17 (т, 1Н), 2.02-1.99 (т, 2Н), 1.89-1.77 (т,
Коо) ЗН), 1.39 (5, ЗН), 1.25 (5, ЗН), 1.17-1.14 (т, 1Н), 0.82 (5, ЗН).
Проміжна сполука 2: гетракно ост в) 15,25,38,55 (юпінандіол Го)
Вг Біс(пінаколато)дибор В' оо, в'я
А Діоксан ота Діетиловий роя
Стадія З ефір і
Стадія 4
СНІ, п-Вигі ЕнМО5 . тво ця стзсоо "тс "1 від -787 С до КТ, ТС ут, від о, С до КТ, п нн в'буя 18 год : во Е год в'Є я від -1002 С до КТ, 18 го, ї Е тгФ с з,-7 Діетиловий 6 й то й Кк Стадія 6 ос ефір Б
Стадія 5 Стадія 7
Стадія 1: 4,4,5,5-тетраметил-2-(4-метилбензил)-1,3,2-діоксаборолан
Розчин 4-метилбензилброміду (10.0 г, 53.5 ммоль) в дегазованому 1,4-діоксані (100 мл) обробляли біс(пінаколато)дибором (16.5 г, 64.2 ммоль), карбонатом калію (22.6 г, 160.5 ммоль) і тетракис(трифенілфосфін)паладієм(О) (3.1 г, 2.7 ммоль), і суміш нагрівали при 100 "С протягом 12 год. Вміст колби охолоджували до кімнатної температури і фільтрували через набивку целіту. Фільтрат концентрували і залишок розчиняли в етилацетаті і промивали сольовим розчином. Органічний шар сушили над сульфатом натрію і концентрували. Сирий продукт очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії на силікагелі, елююючи 2 95 етилацетату в петролейному ефірі з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (9.3 г, 70 95) у вигляді безбарвної рідини.
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 7.10-7.04 (т, АН), 2.30 (5, ЗН), 2.26 (5, 2Н), 1.24 (5, 12Н).
Стадія 2: складний (х)-пінандіоловий ефір 2-(4-метилбензил)боронової кислоти
Розчин 4,4,5,5-тетраметил-2-(4-метилбензил)-1,3,2-діоксаборолану (9.3 г, 37.6 ммоль) в діеєтиловому ефірі (90 мл) обробляли (15, 25, ЗЕ, 55)-(-)-пінандіолом (9.7 г, 56.4 ммоль).
Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 12 год., потім суміш промивали двічі водою, потім один раз сольовим розчином і сушили над безводним сульфатом натрію, потім концентрували. Сирий продукт очищали за допомогою колонкової флеш- хроматографії на силікагелі, елююючи З 956 етилацетату в петролейному ефірі з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (11.0 г, безбарвна рідина, 93 95).
І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б 400 МГц, СОСІЗ: б 7.08 (5, 4Н), 4.28 (ай, У-1.88, 8.74 Гц, 1Н), 2.34-2.28 (т, 6Н), 2.21-2.17 (т, 1Н), 2.06 (1, 9У-5.80 Гц, 1Н), 1.91-1.81 (т, 2Н), 1.39 (5, ЗН), 1.29 (в,
ЗН), 1.07-0.91 (т, 1Н), 0.84 (5, ЗН). ГХМС: т/л: 284.3.
Стадія 3: складний (ж)-пінандіоловий ефір (15)-1-хлор-2-(4-метилбензил)боронової кислоти
До охолодженої (-100 С) суміші дихлорметану (4.0 мл, 62.3 ммоль) і безводного тетрагідрофурану (40 мл) протягом 20 хв додавали н-бутиллітій (1.6 М в гексанах, 14.3 мл (22.8 ммоль)). Після перемішування протягом 20 хв. при -100 "С, протягом 20 хв додавали розчин складного (ж)-пінандіолового ефіру 2-(4-метилбензил)боронової кислоти (5.9 г, 20.7 ммоль) в безводному ТГФф (20 мл). Потім при -100 "С протягом 30 хвилин додавали розчин хлориду цинку (0.5 М в ТГФ, 37.3 мл, 20.7 ммоль). Суміші давали досягти кімнатної температури і перемішували протягом 18 год. і концентрували. До одержаного в результаті масла додавали діетиловий ефір і насичений розчин хлориду амонію. Органічний шар сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували у вакуумі. Залишок (6.5 г, блідо-жовте масло, 94 95) переносили як такий на наступну стадію.
ІН ЯМР (400 МГц, СОС»): б 7.18-7.08 (т, 5Н), 4.37 (аа, 9У-1.32, 8.74 Гц, 1Н), 3.77-3.75 (т, 1Н), 3.67-3.63 (т, 1Н), 3.19-3.17 (т, 1Н), 3.10-3.08 (т, 1Н), 2.36-2.31 (т, 5Н), 2.09 (І, 9У-5.84 Гу, 1Н),
Коо) 1.93-1.86 (т, 4Н), 1.39 (5, ЗН), 1.30 (5, ЗН), 1.13-1.10 (т, 1Н), 0.84 (5, ЗН). ГХМС: пт/7: 332.0.
Стадія 4: складний (ж)-пінандіоловий ефір /(1К)-1-Ібіс(триметилсиліл)аміно|-2-(4- метилбензил)боронової кислоти
До охолодженого (-78 С) розчину складного (ж)-пінандіолового ефіру (15)-1-хлор-2-(4- метилбензил)боронової кислоти (6.5 г, 19.5 ммоль) в 40 мл безводного тетрагідрофурану додавали біс(триметилсиліл)амід літію (1М в ТГФ, 24.4 мл, 24.4 ммоль). Суміші давали досягти кімнатної температури, перемішували протягом 18 год. і концентрували насухо. До одержаного в результаті залишку додавали гексан, і потім тверду речовину, що випала в осад, відфільтрували. Фільтрат концентрували з одержанням цільового сирого продукту (7.5 г, коричневе масло, 84 95), який переносили як такий на наступну стадію без очистки. "Н ЯМР (400 МГц, СОС»): б 7.15-7.11 (т, 2Н), 7.08-7.05 (т, 2Н), 4.28 (да, 9У-1.88, 8.72 Гц, 1Н), 3.02-2.99 (т, 1Н), 2.80-2.78 (т, 1Н), 2.64-2.61 (т, 1Н), 2.33-2.30 (т, 5Н), 2.29-2.29 (т, 1Н), 2.01 (ї, 95.60 Гу, 1Н), 2.00-1.81 (т, 2Н), 1.38 (5, ЗН), 1.29 (5, ЗН), 0.98-0.96 (т, 1Н), 0.84 (5, ЗН), 0.09 (5, 18Н).
Стадія 5: трифторацетат складного (ж)-пінандіолового ефіру (1К)-1-аміно-2-(4- метилбензил)боронової кислоти
Охолоджений (0 с) розчин складного (ї)-пінандіолового ефіру (15К)-1-
Ібіс(триметилсиліл)аміно|-2-(4-метилбензил)боронової кислоти (7.5 г, 16.4 ммоль) в діетиловому ефірі (35 мл) по краплях обробляли трифтороцтовою кислотою (3.8 мл, 49.1 ммоль). Реакційну суміш потім перемішували при КТ протягом З год. Спостерігали випадання осаду. Реакційну суміш охолоджували до 0"С і фільтрували. Відфільтровану тверду речовину промивали холодним ефіром і сушили у вакуумі з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (2.8 г, біла тверда речовина, 40 9б).
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз»): б 7.75 (5, ЗН), 7.17-7.11 (т, АН), 4.32-4.30 (т, 1Н), 3.18-3.11 (т, 2Н), 3.09-2.97 (т, 1Н), 2.32 (5, ЗН), 2.27-2.15 (т, ЗН), 1.97 (Її, 9У-5.52 Гц, 1Н), 1.97-1.95 (т, 1Н), 1.89-1.89 (т, 1Н), 1.37 (5, ЗН), 1.28 (5, ЗН), 1.09-1.08 (т, 1Н), 0.84 (5, ЗН).
Проміжні сполуки - кислоти:
Проміжні сполуки - кислоти, де Кб означає незаміщену або заміщену фенільну групу, одержують відповідно до послідовності реакцій, що описана нижче:
«Ж о о М он тн Я ни В. акрилоїтлхлорид «АХ те ПОН й алкілува щ ТЕА, ДХМ ЩІ -- жд з» ЩІ п в В я
Наприклад, наступні проміжні сполуки - кислоти можна одержати з комерційно доступних вихідних речовин: 0) 9) Ге) (9) еАКучу Ач Ач Ач
Е. (о) Е. (е) Е. Ге) Е. (е)
Е Е
Хіральна Хіральна 9) 9) І (9) (9)
АКА у Ач Ач
І в) | Го) с, І о І о «Кл І
Х он
ТІ тр АК АК
Ач й (в) Ге! то о
СІ
СІ
Х он хе он «Ж тр АК тр й М он 9 Ге) 9 щі !
Ї сі сі нед Вг рань (9) «Ж А я
М
У
І о
Приклад 1: ІЯК)-2-(2,4-диметилфеніл)-1-(2-(2-фтор-М-проп-2- еноїланіліно)дацетиліаміно|етилІборонова кислота (сполука Мо 1) 1.1: Складний метиловий ефір (2-фторфеніламіно)-оцтової кислоти
Ци й о
В атмосфері азоту суміш 2-фтораніліну (36.0 ммоль; 3.48 мл) і карбонату калію (54.0 ммоль; 7.46 г) в 40 мл сухого ацетону нагрівали до 60 "С протягом 1 год. По краплях додавали
У. Ц У р р р складний метиловий ефір бромоцтової кислоти (54.0 ммоль; 5.00 мл) і суспензію перемішували протягом ночі при 60 "С. Суспензію фільтрували і розчинник видаляли у вакуумі. Залишок очищали за допомогою хроматографії (силікагель; гептан/етилацетат; градієнт 0-30 95 етилацетату) з одержанням 3.28 г (4595) зазначеної в заголовку сполуки у вигляді жовтогарячого масла.
ВЕРХ (ЕБЕїйеГ а Спгот 70173815; Спготоїйп Регіогітапсе КР 18е 100 х 4.6 мм - 5 хв.; 4 мл/хв.; 220 нм; буфер А: 0.05 95 ТФО/НгО; буфер В: 0.04 95 ТФО/АСМ; 0.0-0.2 хв. 5 95 буфер В; 0.2-5.0 хв. 595-100 95 буфер В; 5.0-5.2 хв. 100 95 буфер В; 5.2-5.9 хв. 100 95-5 95 буфер В; 5.9-6.0 хв. 5 95 буфер В): (відсоток площі) 91.06 95; КІ 3.22 хв.
ВЕРХ МС (Адіепі 70108359-Спготоїйй бреєд Рой АРІВе 50-4.6 мм; поляр. м.; 2.4 мл/хв.; 220 нм; буфер А: 0.05 95 НСООН/НгО, буфер В: 0.04 55 НСООН/АСМ; 0.0-2.8 хв. 4 95-100 95 буфер В; 2.8-3.3 хв. 100 95 буфер В; 3.3-3.4 хв. 100 95-4 95 буфер В): (МН) 184.1; РІ 1.98 хв. 1.2: Складний метиловий ефір (акрилоїл-(2-фторфеніл)-аміно|-оцтової кислоти (в) учи йо о
В атмосфері азоту розчин складного метилового ефіру (2-фторфеніламіно)-оцтової кислоти (16.3 ммоль; 3.28 г) в 200 мл сухого ДХМ і триетиламін (32.6 ммоль; 4.52 мл) охолоджували до 0 С ї по краплях додавали акрилоїлхлорид (17.9 ммоль; 1.45 мл). Розчин перемішували при 5"С протягом 1 год. і додавали додаткову кількість акрилоїлхлориду (12.3 ммоль; 1.00 мл).
Суміш перемішували знову протягом З год. Реакційну суміш охолоджували в льодяній воді, обробляли водою, розбавляли ДХМ і екстрагували. Органічну фазу двічі промивали водною лимонною кислотою (5 95), сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували насухо.
Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії (силікагель, гептан/етилацетат; градієнт 0-50 90 етилацетату) з одержанням 1.86 г (44 95) зазначеної в заголовку сполуки у вигляді жовтого масла.
ВЕРХ (ЕБЕїйеГ а Спгот 70173815; СпготоїЇйп Репоптапсе КР 18е 100 х 4.6 мм - 5 хв.; 4 мл/хв.; 220 нм; буфер А: 0.05 95 ТФО/НгО; буфер В: 0.04 95 ТФО/АСМ; 0.0-0.2 хв. 5 95 буфер В; 0.2-5.0 хв. 5 906-100 95 буфер В; 5.0-5.2 хв. 100 95 буфер В; 5.2-5.9 хв. 100 95-5 95 буфер В; 5.9-6.0 хв. 5 95 буфер В): (відсоток площі) 91.69 95; КІ 3.06 хв.
ВЕРХ МС (Адіепі 70108359-Спготоїйй бреєд Рой АРІВе 50-4.6 мм; поляр. м.; 2.4 мл/хв.; 220 нм; буфер А: 0.05 95 НСООН/НгО, буфер В: 0.04 55 НСООН/АСМ; 0.0-2.8 хв. 4 95-100 95 буфер В; 2.8-3.3 хв. 100 95 буфер В; 3.3-3.4 хв. 100 95-4 95 буфер В): (МАН) 238.1; РІ 1.86 хв. 1.3: (|Акрилоїл-(2-фторфеніл)-аміно|-оцтова кислота в) й о
Коо)
Гідроксид літію (7.89 ммоль; 0.189 г) додавали до розчину складного метилового ефіру
Іакрилоїл-(2-фторфеніл)-аміно|-оцтової кислоти (7.18 ммоль; 1.85 г) в 50 мл ТГФ і 12 мл води.
Світло-жовтий розчин перемішували протягом 4 год. при КТ. ТГФ видаляли і залишок екстрагували за допомогою ДХМ (Зх). Водну фазу підкислювали 1 М НС і знову екстрагували за допомогою ДХМ (4х). Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували насухо з одержанням 2.16 г (2100 95, містить залишковий розчинник) зазначеної в заголовку сполуки у вигляді безбарвного масла, яку використовували без додаткової очистки.
ВЕРХ (БійеГга Спгот 70173815; Спготоїйп Регогітапсе КР 18е 100 х 4.6 мм - 5 хв.; 4 мл/хв.; 220 нм; буфер А: 0.05 95 ТФО/НгО; буфер В: 0.04 95 ТФО/АСМ; 0.0-0.2 хв. 5 95 буфер В; 0.2-5.0 хв. 595-100 95 буфер В; 5.0-5.2 хв. 100 95 буфер В; 5.2-5.9 хв. 100 95-5 95 буфер В; 5.9-6.0 хв. 5 95 буфер В): (відсоток площі) 97.58 95; КІ 2.62 хв.
ВЕРХ МС (Адіепі 70108359-Спготоїйй бреєд Рой АРІВе 50-4.6 мм; поляр. м.; 2.4 мл/хв.; 220 нм; буфер А: 0.05 95 НСООН/НгО, буфер В: 0.04 55 НСООН/АСМ; 0.0-2.8 хв. 4 95-100 95 буфер В; 2.8-3.3 хв. 100 95 буфер В; 3.3-3.4 хв. 100 95-4 95 буфер В): (МН) 224.1; РІ 1.59 хв. 1.41 М-АФВ)-2-(2,4-Диметилфеніл)-1-((15, 25, 68, 85)-2,9,9-триметил-3,5-діокса-4-бора- трицикло!ї6.1.1.02,6|дец-4-ил)-етилкарбамоїл|-метил)-М-(2-фторфеніл)-акриламід
Хіральна 3, 0
Ок
До розчину гідрохлориду (К)-2-(2,4-диметилфеніл)-1-(15, 25, 68, 85)-2,9,9-триметил-3,5- діокса-4-бора-трициклої6б.1.1.02,6|дец-4-ил)-етиламіну (0.87 ммоль; 0.400 г) в 12 мл ДМФА в атмосфері аргону при 0"С додавали (акрилоїл-(2-фторфеніл)-аміно|-оцтову кислоту (1.04 ммоль; 0.237 г). Потім додавали М-етилдіїзопропіламін (2.61 ммоль; 0.443 мл) і тетрафторборат
І(бензотриазол-1-ілокси)-диметиламінометилен|-диметиламонію (ТВТО) (2.87 ммоль; 0.921 г).
Жовтогарячий розчин перемішували протягом 1 год. при 0 "С, потім 1.5 год. при КТ. Суміш охолоджували льодом, розбавляли етилацетатом і сольовим розчином (злегка екзотермічна реакція). Органічну фазу промивали сольовим розчином (2х), водою (2х) і 5 95--вим розчином
Мансо:з (3х), сушили над сульфатом натрію, фільтрували, концентрували у вакуумі і очищали за допомогою флеш-хроматографії (силікагель, гептан/етилацетат; градієнт 0-60 95 етилацетату) з одержанням 0.225 г (44 95) зазначеної в заголовку сполуки у вигляді жовтого масла.
ВЕРХ (ЕБЕїйеГ а Спгот 70173815; СпготоїЇйп Репогтапсе КР 18е 100 х 4.6 мм - 5 хв.; 4 мл/хв.; 220 нм; буфер А: 0.05 95 ТФО/НгО; буфер В: 0.04 95 ТФО/АСМ; 0.0-0.2 хв. 5 95 буфер В; 0.2-5.0 хв. 5 906-100 95 буфер В; 5.0-5.2 хв. 100 95 буфер В; 5.2-5.9 хв. 100 95-5 95 буфер В; 5.9-6.0 хв. 5 95 буфер В): (відсоток площі) 90.72 95; КІ 4.89 хв.
ВЕРХ МС (Адіепі 70108359-Спготоїйй бреєд Рой АРІВе 50-4.6 мм; поляр. м.; 2.4 мл/хв.; 220 нм; буфер А: 0.05 95 НСООН/НгО, буфер В: 0.04 55 НСООН/АСМ; 0.0-2.8 хв. 4 95-100 95 буфер В; 2.8-3.3 хв. 100 95 буфер В; 3.3-3.4 хв. 100 95-4 95 буфер В): (МН) 533.3; РІ 2.93 хв. 1.5: ((18)-2-(2,4-диметилфеніл)-1-((2-(2-фтор-М-проп-2-еноїланіліно)ацетил|- аміно|етилІборонова кислота (сполука Мо 1)
Хіральна
Др о он
М-(А)-2-(2,4-Диметилфеніл)-1-((15, 25, 68, 85)-2,9,9-триметил-3,5-діокса-4-бора- трицикло!ї6.1.1.02,6|дец-4-ил)-етилкарбамоїл|-метил)-М-(2-фторфеніл)-акриламід (0.385 ммоль; 0.225 г) розчиняли в 15 мл н-пентану і 4 мл метанолу і охолоджували до 0 "С. Потім додавали ізобутилборонову кислоту (1.54 ммоль; 0.165 г) і 1 М хлористоводневу кислоту (1.73 ммоль; 1.73 мл) і світло-жовту суміш перемішували протягом 1 год. при 0 "С і потім протягом ночі при КТ.
Реакційну суміш промивали пентаном (Зх). Метанольно-водний шар упарювали (температура
Зо бані 30 "С), залишок підлуговували 1 н. розчином Маон і екстрагували за допомогою ДХМ (Зх).
Водну фазу підкислювали 1 н. НСІ і знову екстрагували за допомогою ДХМ (5х). Об'єднані органічні шари сушили над Маг250»., фільтрували, концентрували насухо і ліофілізували з одержанням 104 мг зазначеної в заголовку сполуки у вигляді не зовсім білого порошку.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб6/020) - 7.44 - 7.36 (т, 1Н), 7.32 - 7.15 (т, ЗН), 6.91 - 6.84 (т, 2Н), 6.80 - 6.74 (т, 1Н), 6.15 (аа, 9У-16.8, 2.0 Гу, 1Н), 6.07 - 5.93 (т, 1Н), 5.60 (аа, 9-10.2, 21 Гу, 1Н), 4.44 - 3.92 (т, 2Н), 3.23 (аа, У-8.7, 6.1 Гу, 1Н), 2.77 (аа, У-14.2, 6.1 Гу, 1Н), 2.63 (да, 9У-14.2, 8.8 Гц, 1Н), 2.16 (5, ЗН), 2.15 (5, ЗН). МС (ЕБІ ж): 381.2 |(МАН-Н2ОЇ. ВЕРХ: КІ. 5.07 хв.
Приклад 2: ІЯК)-2-(2,4-диметилфеніл)-1-(2-(4-фтор-М-проп-2- еноїланіліно)дацетилІаміно|етилІборонова кислота (сполука Мо 2) 2.1: Складний метиловий ефір ((1-оксобут-2-иніл)-пропіламіно|-оцтової кислоти о о. с 5 о 5О0
В атмосфері Мо метил(пропіламіно)ацетат (4.35 ммоль; 0.600 г) і бут-2-инову кислоту (5.21 ммоль; 0.447 г) розчиняли в 35 мл сухого ДМФА, додавали НАТИ (6.52 ммоль; 2.478 г) і 4- метилморфолін (13.04 ммоль; 1.43 мл) і безбарвний розчин перемішували протягом ночі при КТ.
Суміш охолоджували льодом, розбавляли етилацетатом і сольовим розчином (злегка екзотермічна реакція). Органічну фазу промивали 2х сольовим розчином і 2х водою, сушили над сульфатом натрію, фільтрували, концентрували у вакуумі і очищали за допомогою флеш- хроматографії (силікагель, гептан/етилацетат; градієнт 0-80 95 етилацетату) з одержанням 710 мг (66 95) зазначеної в заголовку сполуки у вигляді безбарвного масла.
ВЕРХ (ЕБЕїйеГ а Спгот 70173815; Спготоїйп Регіогітапсе КР 18е 100 х 4.6 мм - 5 хв.; 4 мл/хв.; 220 нм; буфер А: 0.05 95 ТФО/НгО; буфер В: 0.04 95 ТФО/АСМ; 0.0-0.2 хв. 5 95 буфер В; 0.2-5.0 хв. 5 906-100 95 буфер В; 5.0-5.2 хв. 100 95 буфер В; 5.2-5.9 хв. 100 95-5 95 буфер В; 5.9-6.0 хв. 5 95 буфер В): (відсоток площі) 100 95 (два піки) КІ 2.51 хв. і 2.63 хв. 2.2: |(1-Оксобут-2-иніл)-пропіламіно|-оцтова кислота 6) ри 5 о
Гідроксид літію (3.96 ммоль; 0.095 г) додавали до розчину складного метилового ефіру |(1- оксобут-2-иніл)-пропіламіно|-оцтової кислоти (3.60 ммоль; 0.710 г) в 20 мл ТГфі 6 мл води.
Безбарвний розчин перемішували протягом 2.5 год. при КТ. ТГФ видаляли, залишок нейтралізували 1 М НСІ і очищали за допомогою хроматографії (обернена фаза, вода/ацетонітрил; градієнт 0-30 906 АСМ) з одержанням 0.564 г (85 до) зазначеної в заголовку сполуки у вигляді безбарвного масла.
ВЕРХ (ЕБЕїйеГ а Спгот 70173815; Спготоїйп Регіогітапсе КР 18е 100 х 4.6 мм - 5 хв.; 4 мл/хв.; 220 нм; буфер А: 0.05 95 ТФО/НгО; буфер В: 0.04 95 ТФО/АСМ; 0.0-0.2 хв. 5 95 буфер В; 0.2-5.0 хв. 5 906-100 95 буфер В; 5.0-5.2 хв. 100 95 буфер В; 5.2-5.9 хв. 100 95-5 95 буфер В; 5.9-6.0 хв. 5 95 буфер В): (відсоток площі) 100 95 (два піки) КІ 2.14 хв. і 2.34 хв. 2.3: ((В8)-2-(2,4-Диметилфеніл)-1-((15, 25, 68, 85)-2,9,9-триметил-3,5-діокса-4-бора- трицикло!6.1.1.02,6|дец-4-ил)-етилкарбамоїл|-метил)-пропіламід бут-2-инової кислоти
Хіральна 5, ра
М
«Ж шо (в) Н 6. ів) т
До розчину гідрохлориду (К)-2-(2,4-диметилфеніл)-1-(15, 25, 68, 85)-2,9,9-триметил-3,5- діокса-4-бора-трициклої6б.1.1.02,6|дец-4-ил)-етиламіну (0.792 ммоль; 0.400 г) в 12 мл сухого
Зо ДМФА при 0 "С в атмосфері аргону додавали ((1-оксобут-2-иніл)-пропіламіно|-оцтову кислоту (1.029 ммоль; 0.210 г). Потім додавали М-етилдізопропіламін (2.38 ммоль; 0.404 мл) і тетрафторборат Кбензотриазол-1-ілокси)у-диметиламінометиленІі-диметиламонію (ТВТО) (2.61 ммоль; 0.839 г). Жовтий розчин перемішували протягом 2 год. при 5 "С. Суміш охолоджували льодом, розбавляли етилацетатом і сольовим розчином (злегка екзотермічна реакція).
Органічну фазу промивали 2 х сольовим розчином, 2х водою і З х 5 95-вим розчином Мансо»з, сушили над сульфатом натрію, фільтрували, концентрували у вакуумі і очищали за допомогою флеш-хроматографії (силікагель, гептан/етилацетат; градієнт 0-70905 етилацетату) з одержанням 322 мг (60 95) зазначеної в заголовку сполуки у вигляді жовтогарячого масла.
ВЕРХ (ЕБЕїйеГ а Спгот 70173815; Спготоїйп Регіогітапсе КР 18е 100 х 4.6 мм - 5 хв.; 4 мл/хв.; 220 нм; буфер А: 0.05 95 ТФО/НгО; буфер В: 0.04 95 ТФО/АСМ; 0.0-0.2 хв. 5 95 буфер В; 0.2-5.0 хв. 5 906-100 95 буфер В; 5.0-5.2 хв. 100 95 буфер В; 5.2-5.9 хв. 100 95-5 95 буфер В; 5.9-6.0 хв. 5 95 буфер В): (відсоток площі) 73.1 95; РІ 4.73 хв.
ВЕРХ МС (Адіепі 70108359-Спготоїйй бреєд Рой АРІВе 50-4.6 мм; поляр. м.; 2.4 мл/хв.; 220 нм; буфер А: 0.05 95 НСООН/НгО, буфер В: 0.04 55 НСООН/АСМ; 0.0-2.8 хв. 4 95-100 95 буфер В; 2.8-3.3 хв. 100 95 буфер В; 3.3-3.4 хв. 100 95-4 95 буфер В): (МАН) 493.3; РІ 2.83 хв. 2.А;: ((18)-2-(2,4-диметилфеніл)-1-((2-(4-фтор-М-проп-2-еноїланіліно)ацетил|-
аміно|етилІборонова кислота (сполука Мо 2)
Хіральна й ві То
М її в-он (в) ! но (К(В)-2-(2,4-Диметилфеніл)-1-((15, 25, 68, 85)-2,9,9-триметил-3,5-діокса-4-бора- трицикло!6.1.1.02,6|дец-4-ил)-етилкарбамоїл|-метилу-пропіламід бут-2-инової кислоти (0.477 ммоль; 0.322 г) розчиняли в 18 мл н-пентану і 5 мл метанолу і охолоджували до 0 "С. Потім додавали ізобутилборонову кислоту (1.909 ммоль; 0.205 г) і 1М хлористоводневу кислоту (2.15 ммоль; 2.15 мл) і світло-жовту суміш перемішували протягом 1 год. при 0 "С ї потім протягом ночі при КТ. Реакційну суміш промивали пентаном (3х). Метанольно-водний шар упарювали (температура бані 30 С), залишок підлуговували 1 н. розчином МаоОнН і екстрагували за допомогою ДХМ (Зх). Водну фазу підкислювали 1 н. НСІ і знову екстрагували за допомогою ДХМ (5х). Об'єднані органічні шари сушили над Ма»5О»:, фільтрували, концентрували насухо і ліофілізували з одержанням 136 мг (75 95) зазначеної в заголовку сполуки у вигляді не зовсім білого порошку.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб/02О) - 7.24 - 7.14 (т, 4Н), 6.89 - 6.73 (т, ЗН), 6.14 (да, 2-16.8, 2.0 Гц, 1Н), 6.01 - 5.89 (т, 1Н), 5.64 - 5.56 (т, 1Н), 4.25 - 4.12 (т, 2Н), 3.23 - 3.11 (т, 1Н), 2.72 (ад, 9У-14.2, 5.9 Гц, 1Н), 2.57 (ад, 9У-14.1, 9.2 Гц, 1Н), 2.15 (5, ЗН), 2.12 (5, ЗН). МС (ЕБІЖ): 381.2
ІМ-АА-Н-Н2ОЇ. ВЕРХ: РІ. 5.16 хв.
За аналогією з методами, описаними під 1.3 або 2.2, можна одержати наступні сполуки, без обмеження методу цими прикладами (де К може приймати всі значення відповідно до визначення, включеного до пункту 1 формули винаходу, але переважно означає КЕ, СЕз, СМ,
СнНгСМ, ОСНз, СНгОСсН», ОСЕ:», метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, циклопропіл, СН2СНЕ», СНЕ»,
СН(СНЗ)»):
Мер щі бе «А су Му" меш нься: Яру а «Ко Яр «Али зв ши: зни шоу а ану пого тво йо о о о; о он он он рак ре он р ро живш ва: авишеав о С о 5 о А о о (в) он он Гі в; ру Хо ще дк й он рак он
СЕ; А ГФ) - щей
СНЕ; р (в)
І
6) о 6) 6) он он ра он ро он й Її тк : вне ве (в) о (в)
Е
От ОО: От: о: «фе щи ро І он рок і ОН ака ан аа (в) о (в)
Е
6) о 6) 6) он он он дк Ї --О М 8-8 М - М (в) о (в) -- З щ-
Е о (в) о (в) он он ра он он и АКА АКА ЖИ о С о 5 о А о
От О г От 0 дич р І он рак шк й р і он
Я : пи : ние о С о 5 о ра о
Приклад З: ІЧ О-1-Д(2-Ібут-2-иноїл(пропіл)аміно|Іацетиліаміно |-2-(2,4- диметилфеніл)етилІборонова кислота (сполука Мо 3)
Приклад 3.1: складний метиловий ефір (етенсульфонілметиламіно)-оцтової кислоти в) шт ж ІФ) с тр - в)
Триетиламін (1.93 мл; 14.0 ммоль) і 4-(диметиламіно)піридин (0.085 г; 0.70 ммоль) додавали в атмосфері аргону до холодного розчину гідрохлориду складного метилового ефіру саркозину (0.650 г; 4.66 ммоль) в 9 мл ДХМ. Потім протягом 10 хв. по краплях додавали етенсульфонілхлорид (0.456 мл; 5.12 ммоль) при 00-57 (екзотермічна реакція!) при перемішуванні. Жовту реакційну суспензію перемішували при 0 "С протягом 1 год. і потім протягом 1 год. при КТ, після чого при охолодженні льодом додавали воду. Органічну фазу промивали водою (2х) і сольовим розчином (їх), сушили над Маг50О4, фільтрували і упарювали.
Очистка за допомогою флеш-хроматографії (25 г силікагелю, гептан/0-100 95 етилацетату за 25 хв.) давала 183 мг (20 95) зазначеної в заголовку сполуки у вигляді безбарвного масла.
ВЕРХ (Спготоїййп Регогтапсе КР-18е 100-4.6 НРІ С-еїйе; 5 хв. 4 мл, 215 нм; 4 мл/хв., 215 нм, буфер А 0.05 95 ТФО/НгО, буфер В 0.04 95 ТФО/АСМ, 0.0-0.2 хв. 5 95 буфер В; 0.2-5.0 хв.
Б Уо-100 95 буфер В; 5.0-5.5 хв. 99 95-5 95 буфер В): (відсоток площі) 99.6 905; РІ 1.89 хв.
РХ/МС (Спготоїйй Зреей Код КР 18е 50-4.6 мм; поляр. м., 2.4 мл/хв., 220 нм, буфер А 0.05 95 НСООН/НгО, буфер В 0.04 95 НСООН/АСМ, 0.0-2.8 хв. 4 595-100 95 буфер В; 2.8-3.3 хв. 100 95 буфер В 3.3-3.4 хв. 100 95-4 95 буфер В): КІ 1.31 хв.; (МАН) 194.1.
Приклад 3.2: (етенсульфонілметиламіно)-оцтова кислота ) //
Я ОН о й (в)
Гідроксид літію (0.027 г; 1.12 ммоль) в 1.7 мл води додавали до розчину складного метилового ефіру (етенсульфонілметиламіно)-оцтової кислоти (0.180 г; 0.93 ммоль) в 7.5 мл
ТІГФ. Безбарвний розчин перемішували протягом 1 год. при КТ і розчинник упарювали. Суміш, що залишилася, підкислювали 1 н. НСІ і екстрагували Зх ДХМ. Органічну фазу сушили над
Маг5О., фільтрували і концентрували насухо. Водну фазу ліофілізували, розбавляли ацетонітрилом, здійснювали вакуум-фільтрування і концентрували у вакуумі. Залишки, одержані з обох фаз, об'єднували з одержанням 185 мг (кільк.) зазначеної в заголовку сполуки у вигляді безбарвного масла.
ВЕРХ (Спготоїййп Регогтапсе КР-18е 100-4.6 НРІ С-еїйе; 5 хв. 4 мл, 215 нм; 4 мл/хв., 215 нм, буфер А 0.05 95 ТФО/НгО, буфер В 0.04 95 ТФО/АСМ, 0.0-0.2 хв. 5 95 буфер В; 0.2-5.0 хв.
Б Уо-100 95 буфер В; 5.0-5.5 хв. 99 95-5 95 буфер В): (відсоток площі) 94.1 905; РІ 1.04 хв.
РХ/МС (Спготоїйй Зреєа Код КР 1ве 50-4.6 мм; РХМС Аодйепі 70108359; поляр. м., 2.4 мл/хв., 220 нм, буфер А 0.05 95 НСООН/НгО, буфер В 0.04 95 НСООН/АСМ, 0.0-2.8 хв. 4 95- 100 95 буфер В; 2.8-3.3 хв. 100 95 буфер В 3.3-3.4 хв. 100 95-4 95 буфер В): РІ 0.91 хв.; (МАН) 180.1. 3.3: М-КА)-2-(3,4-Диметилфеніл)-1-((15, 25, 68, 85)-2,9,9-триметил-3,5-діокса-4-бора- трицикло!6.1.1.02,6|дец-4-ил)-етил|-2-«-етенсульфонілметиламіно) -ацетамід
Хіральна й о-8-0 о ра
НОВ йо
До розчину гідрохлориду (К)-2-(3,4-диметилфеніл)-1-(15, 25, 6В8, 85)-2,9,9-триметил-3,5- діокса-4-бора-трициклої6б.1.1.02,6|дец-4-ил)-етиламіну (0.325 г; 0.89 ммоль) в 2.2 мл сухого
Зо ДМФА при -15 С ії в атмосфері аргону додавали (етенсульфонілметиламіно)-оцтову кислоту (0.160 г; 0.89 ммоль) в 1 мл сухого ДМФА, етилдіїзопропіламін (0.456 мл; 2.68 ммоль) і ТВТи (344 мг; 1.07 ммоль). Жовтий реакційний розчин перемішували протягом 1 год. при -10 "С і потім 1 год. при КТ. Реакційний розчин охолоджували льодом, розбавляли етилацетатом і сольовим розчином. Органічну фазу промивали 1 х сольовим розчином, 2х водою і їх сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували у вакуумі Очистка залишку за допомогою флеш-хроматографії (24 г силікагелю, гептан/0-100 95 етилацетату за 25 хв.) давала 196 мг зазначеної в заголовку сполуки у вигляді безбарвного масла.
ВЕРХ (Спготоїййп Регогтапсе КР-18е 100-4.6 НРІ С-еєїйе; 5 хв. 4 мл, 215 нм; 4 мл/хв., 215 нм, буфер А 0.05 95 ТФО/НгО, буфер В 0.04 95 ТФО/АСМ, 0.0-0.2 хв. 5 95 буфер В; 0.2-5.0 хв.
Б Уо-100 95 буфер В; 5.0-5.5 хв. 99 95-5 95 буфер В): (відсоток площі) 100 905; РІ 4.40 хв.
РХ/МС (Спготоїйй Зреєа Код КР 1ве 50-4.6 мм; РХМС Адйепі 70108359; поляр. м., 2.4 мл/хв., 220 нм, буфер А 0.05 95 НСООН/НгО, буфер В 0.04 95 НСООН/АСМ, 0.0-2.8 хв. 4 95- 100 95 буфер В; 2.8-3.3 хв. 100 95 буфер В 3.3-3.4 хв. 100 95-4 95 буфер В): РІ 2.79 хв.; (МН) 489.2.
ЗА: ((1Н)-2-(3,4-Диметилфеніл)-1-(2-|метил(вінілсульфоніл)аміно|ацетиліаміно |- етилІборонова кислота
Хіральна й о-3-0 ІФ) «ОН
ОМ, В
Н он
До двофазової системи М-(А)-2-(3,4-диметилфеніл)-1-(15, 25, 68, 85)-2,9,9-триметил-3,5- діокса-4-бора-трициклої6.1.1.02,6|дец-4-ил)-етил|-2-(етенсульфонілметиламіно)-ацетаміду (0.110 г; 0.23 ммоль) в 15 мл н-пентану і 11 мл метанолу при 0 "С додавали ізобутилборонову кислоту (0.092 г; 0.90 ммоль) і 2 М хлористоводневу кислоту (1.013 мл; 2.03 ммоль). Реакційну суміш перемішували при КТ протягом ночі. Пентанову фазу відокремлювали і метанольно- водну фазу промивали 5х пентаном. Метанольну фазу концентрували у вакуумі і очищали за допомогою хроматографії (преп. ВЕРХ Адіїепі 1100 Зегіев; преп. Умаїег5 х-Вгідде С8 5 мкм, 10 х 100 мм; вода 0,1 95 ТФО, 2-50 95 ацетонітрилу ТФО 0,1 95 за 12 хв, потік 20 мл/хв.; 220 нм) з одержанням 57 мг (71 95) зазначеної в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6/020) - 6.96 - 6.90 (т, 1Н), 6.90 - 6.86 (т, 1Н), 6.85 - 6.80 (т, 1Н), 4.09 - 3.73 (т, 2Н), 3.39 - 3.15 (т, 2Н), 3.12 - 2.90 (т, 1Н), 2.83 - 2.71 (т, 1Н), 2.68 - 2.57 (т, 1Н), 2.22 - 2.12 (т, 6Н), 1.99 - 1.87 (т, ЗН), 1.47 - 1.27 (т, 2Н), 0.82 - 0.68 (т, ЗН). МС (ЕБІ.к): 341.2 |МАН-Н2ОЇ. ВЕРХ: КІ. 4.82 хв.
Приклад 4: ІЯК)-2-(2,4-диметилфеніл)-1-((2-(3-фтор-М-проп-2- еноїланіліно)дацетиліаміно|етилІборонова кислота (сполука Мо 4)
Хіральна
Е і, ро, арз
Ге) он
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб/020) - 7.45 - 7.38 (т, 1Н), 7.21 - 7.13 (т, 1Н), 7.08 - 6.99 (т, 2Н), 6.88 - 6.81 (т, 2Н), 6.78 - 6.74 (т, 1Н), 6.21 - 6.11 (т, 1Н), 6.09 - 5.96 (т, 1Н), 5.67 - 5.61 (т, 1Н), 4.28 - 4.14 (т, 2Н), 3.17 (да, 9-9.0, 5.68 Гу, 1Н), 2.73 (да, 9У-14.1, 5.9 Гу, 1Н), 2.58 (аа, 9У-14.1, 9.1 Гц, 1Н), 2.16 (5, ЗН), 2.13 (5, ЗН). МС (ЕБІ ж): 381.1 |МАН-Н2ОЇ. ВЕРХ: РІ. 5.14 хв.
Приклад 5: ІЧ К)-2-(3,4-диметилфеніл)-1-Г(2-(проп-2-еноїл(пропіл)аміно|- ацетиліІаміно|етилІборонова кислота (сполука Мо 5)
Хіральна 7 ду абз, (в) ОН
І"Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-аб/020) - 7.03 - 6.97 (т, 1Н), 6.94 - 6.90 (т, 1Н), 6.89 - 6.84 (т, 1Н), 6.77 - 6.34 (т, 1Н), 6.18 - 6.03 (т, 1Н), 5.78 - 5.56 (т, 1Н), 4.00 - 3.81 (т, 2Н), 3.36 - 3.09 (т, ЗН), 2.82 - 2.74 (т, 1Н), 2.64 (да, 9-13.8, 8.7 Гц, 1Н), 2.21 - 2.12 (т, 6Н), 1.50 - 1.34 (т, 2Н), 0.84 - 0.74 (т, ЗН). МС (ЕБІю): 329.2 |МАН-Н2гОЇ. ВЕРХ: РІ. 4.58 хв.
Приклад 6: ІЧ К)-2-(2,4-диметилфеніл)-1-(2-(проп-2-еноїл(пропіл)аміно|-
Зо ацетиліІаміно|етилІборонова кислота (сполука Мо б)
Хіральна
М арзі греч в) он
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб/020) - 6.97 (а, 9-7.7 Гц, 1Н), 6.94 - 6.91 (т, 1Н), 6.87 (а, 9-7.9
Гу, 1Н), 6.77 - 6.30 (т, 1Н), 6.19 - 6.02 (т, 1Н), 5.78 - 5.57 (т, 1Н), 4.00 - 3.83 (т, 2Н), 3.38 - 3.05 (т, ЗН), 2.87 - 2.75 (т, 1Н), 2.71 - 2.60 (т, 1Н), 2.27 - 2.17 (т, 6Н), 1.51 - 1.33 (т, 2Н), 0.85 - 0.74 (т, ЗН).). МС (ЕБІю): 329.2 |МАН-Н2ОЇ. ВЕРХ: РІ. 4.55 хв.
Приклад 7: І1К)-2-(2,4-диметилфеніл)-1-(2-(М-проп-2-іноїланіліно)ацетилі|- аміно|етилІборонова кислота (сполука Мо 7)
Хіральна 2, ро
С ав у вон
Ге) он
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб/ 020) - 7.42 - 7.23 (т, 5Н), 6.89 - 6.73 (т, ЗН), 4.48 - 3.88 (т,
ЗН), 3.26 - 3.10 (т, 1Н), 2.77 - 2.66 (т, 1Н), 2.63 - 2.53 (т, 1Н), 2.16 (5, ЗН), 2.12 (5, ЗН). МС (ЕБІк): 361.1 |ІМАН-Н2ОІ. ВЕРХ: КІ. 4.97 хв.
Приклад 8: І1К)-2-(2,4-диметилфеніл)-1-((1-проп-2-еноїліндолін-2- карбоніл)аміно|ІетилІборонова кислота (сполука Мо 8)
Хіральна ро (в)
М арв
М
Н в-он (он! "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6/020) м.ч. - 8.14-7.94 (т, 1Н), 7.21-7.07 (т, 2Н), 7.06-6.97 (т, 1Н), 6.94-6.76 (т, ЗН), 6.44-4.87 (т, 4Н), 3.56-3.17 (т, 2Н), 2.93-2.53 (т, ЗН), 2.22-2.08 (т, 6Н).
МС (ЕБІ ж): 375.1 |ІМАН-Н2ОЇ. ВЕРХ: КІ. 5.03 хв.
Приклад 9: І1К)-2-(2,4-диметилфеніл)-1-(2-ІМ-проп-2-еноїл-4- (трифторметоксі)занілінодацетилІаміно|етилІборонова кислота (сполука Мо 9)
Хіральна не (в)
Е М Ж арв ва ЩО в-он
Е /
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-абвб/ 020) - 7.37 - 7.25 (т, АН), 6.87 - 6.84 (т, 1Н), 6.82 (й, 9-7.7 Гц, 1Н), 6.77 - 6.72 (т, 1Н), 6.20 - 6.11 (т, 1Н), 6.06 - 5.89 (т, 1Н), 5.66 - 5.60 (т, 1Н), 4.29 - 4.13 (т, 2Н), 3.21 - 3.12 (т, 1Н), 2.72 (да, 9-14.2, 5.68 Гу, 1Н), 2.57 (да, 9-14.2, 9.2 Гц, 1Н), 2.15 (5, ЗН), 2.11 (5, ЗН). МО (ЕБІ): 447.1 |МАН-Н2ОЇ. ВЕРХ: КІ. 5.78 хв.
Приклад 10: І1К)-2-(3,4-диметилфеніл)-1-Г(2-І|метил(вінілсульфоніл)аміно |- ацетиліІаміно|етилІборонова кислота (сполука Мо 10)
Хіральна й о-8-0 (6) ду арв Н
ОМ, в он
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб6/020) м.ч. - 6.96 (а, 9У-7.7, 1Н), 6.90-6.86 (т, 1Н), 6.86-6.80 (т, 1Н), 6.67 (да, У-16.6, 10.0, 1Н), 6.07 (а, 9-4.3, 1Н), 6.03 (а, 9-2.4, 1Н), 3.68-3.56 (т, 2Н), 3.27 (аа, 9-8.3, 5.4, 1Н), 2.75 (ад, 9-13.6, 5.4, 1Н), 2.66-2.56 (т, 4Н), 2.14-2.09 (т, 6Н). МС (ЕБІж): 337 1
ІМ-АА-Н-Н2ОЇ. ВЕРХ: НІ. 4.53 хв.
Приклад 11: І1К)-2-(2,4-диметилфеніл)-1-Г((2-Іметил(проп-2-іноїл)аміно |- ацетиліІаміно|етилІборонова кислота (сполука Мо 11)
Хіральна ше рої абз) о он "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб6/020) м.ч. - 6.95-6.89 (т, 1Н), 6.89-6.86 (т, 1Н), 6.86-6.80 (т, 1Н), 4.14-3.78 (т, ЗН), 3.28-3.12 (т, 1Н), 3.02-2.56 (т, 5Н), 2.20-2.13 (т, 6Н). МС (Е5Іж): 299.1
ІМ-А-Н-Н2ОЇ. ВЕРХ: КІ. 4.04 хв.
Приклад 12: І1К)-2-(2,4-диметилфеніл)-1-((2-Іетил(проп-2-іноїл)іаміно|ацетил|- аміно|етилІборонова кислота (сполука Мо 12)
Хіральна т о рої
С арві у Я (ФІ й он "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) м.ч. - 6.92 (а, 9У-7.7, 1Н), 6.90-6.86 (т, 1Н), 6.86-6.81 (т, 1Н), 4.15-3.73 (т, ЗН), 3.51-3.31 (т, 1Н), 3.30-2.97 (т, 2Н), 2.82-2.69 (т, 1Н), 2.66-2.55 (т, 1Н), 2.23- 2.2 (т, 6Н), 1.07-0.86 (т, ЗН). МС (ЕБ5Іж): 313.1 |МАН-Н2ОІ. ВЕРХ: КІ. 4.31 хв.
Приклад 13: І11К)-1-(2-(КЕ)-З-хлорпроп-2-еноїл|-метиламіно|ацетиліаміно|-2-(2,4- диметилфеніл)етилІборонова кислота (сполука Мо 13)
Хіральна ще с
СІ М ар он виш о он
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) м.ч. - 7.23-7.13 (т, 1Н), 6.98-6.65 (т, 4Н), 3.95-3.79 (т, 2Н), 3.30-3.12 (т, 1Н), 2.92-2.70 (т, 4Н), 2.65-2.57 (т, 1Н), 2.20-2.15 (т, 6Н). МС (ЕБІж): 335.1 |ІМАН-
НгОЇ. ВЕРХ: КІ. 4.44 хв.
Приклад 14: І1К)-2-(3,4-диметилфеніл)-1-(2-(етил(проп-2-еноїл)аміно|ацетилі-аміно |- етилІборонова кислота (сполука Мо 14)
Хіральна арз
М -оН р
Ге) (Фін!
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) м.ч. - 6.99-6.93 (т, 1Н), 6.90-6.86 (т, 1Н), 6.86-6.81 (т, 1Н), 6.73-6.31 (т, 1Н), 6.15-5.99 (т, 1Н), 5.73-5.53 (т, 1Н), 3.96-3.79 (т, 2Н), 3.33-3.14 (т, ЗН), 2.80- 2.68 (т, 1Н), 2.60 (аа, 9У-13.7, 8.6, 1Н), 2.16-2.07 (т, 6Н), 1.05-0.87 (т, ЗН). МС (ЕБ5Іж): 315.1
ІМ-А-Н-Н2ОЇ. ВЕРХ: КІ. 2.24 хв.
Приклад 15: І1К)-2-(2,4-диметилфеніл)-1-Г(2-І|метил(вінілсульфоніл)аміно |- ацетиліІаміно|етилІборонова кислота (сполука Мо 15)
Хіральна й о-5-0 ІФ) м. Д абз; ОН р М в
Н Ї он "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) м.ч. - 6.93 (а, 9У-7.7, 1Н), 6.90-6.86 (т, 1Н), 6.86-6.80 (т, 1Н), 6.70-6.61 (т, 1Н), 6.06 (а, 9-4.4, 1Н), 6.02 (а, 9-2.3, 1Н), 3.66-3.55 (т, 2Н), 3.24 (да, 9У-9.2, 5.8, 1Н), 2.77 (аа, 9У-14.1, 5.6, 1Н), 2.62 (аа, 9У-14.1, 9.3, 1Н), 2.57 (5, ЗН), 2.18 (5, ЗН), 2.16 (5, ЗН). МС (ЕБІю): 337.1 М-АН-Н2ОЇ. ВЕРХ: КІ. 2.4 хв.
Приклад 16: І1К)-2-(3,4-диметилфеніл)-1-Г((2-Іметил(проп-2-еноїл)аміно |- ацетиліІаміно|етилІборонова кислота (сполука Мо 16)
Хіральна в)
МК абз; ОН
М в" шин о (Фін!
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) м.ч. - 7.00-6.94 (т, 1Н), 6.91-6.87 (т, 1Н), 6.87-6.81 (т, 1Н), 6.77-6.37 (т, 1Н), 6.14-5.99 (т, 1Н), 5.73-5.54 (т, 1Н), 3.95-3.88 (т, 2Н), 3.32-3.17 (т, 1Н), 2.97- 2.56 (т, 5Н), 2.19-2.07 (т, 6Н). МС (ЕБ5І-ж): 301.1 |МАН-Н2ОІ. ВЕРХ: КІ. 3.89 хв.
Приклад 17: І1К)-2-(3,4-диметилфеніл)-1-((2-(М-проп-2-еноїланіліно)ацетилі|- аміно|етилІборонова кислота (сполука Мо 17)
Хіральна
І в,
МЖК ав,
М в-он
Нн
І он
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) м.ч. - 7.44-7.29 (т, ЗН), 7.23-7.16 (т, 2Н), 6.92 (й, У-7.6, 1Н), 6.87-6.81 (т, 1Н), 6.79-6.73 (т, 1Н), 6.15 (ад, 9У-16.8, 2.2, 1Н), 6.06-5.91 (т, 1Н), 5.60 (ас, 9У-10.2, 2.3, 1Н), 4.28-4.17 (т, 2Н), 3.20 (да, 2-8.0, 5.5, 1Н), 2.72 (аа, 2-13.7, 5.6, 1Н), 2.59 (аа, У-13.6, 8.1, 1Н), 2.12 (5, ЗН), 2.09 (5, ЗН). МС (ЕБІж): 363.1 |МАН-Н2гОЇ. ВЕРХ: КІ. 5.05 хв.
Приклад 18: ІЧ О-1-(2-((2)-бут-2-еноїл|-етиламіно|ацетиліаміно|-2-(2,4- диметилфеніл)етилІборонова кислота (сполука Мо 18) речо гою о он
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-4а6) м.ч. - 6.96-6.85 (т, 2Н), 6.85-6.79 (т, 1Н), 6.74-5.67 (т, 2Н), 3.90-3.71 (т, 2Н), 3.31-3.03 (т, ЗН), 2.81-2.69 (т, 1Н), 2.66-2.53 (т, 1Н), 2.21-2.12 (т, 6Н), 1.85-
Коо) 1.65 (т, ЗН), 1.02-0.85 (т, ЗН). МС (ЕІ ж): 329.2 |МАН-Н2гО1І. ВЕРХ: КІ. 4.43 хв. бо
Приклад 19: І КО-1-(2-(бут-2-иноїл(етил)аміно|ацетилі|аміно|-2-(2,4- диметилфеніл)етилІборонова кислота (сполука Мо 19) в) в в
Ге) ОН
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) м.ч. - 6.95-6.90 (т, 1Н), 6.90-6.86 (т, 1Н), 6.86-6.80 (т, 1Н), 4л12-3.72 (т, 2Н), 3.49-2.96 (т, ЗН), 2.81-2.54 (т, 2Н), 2.21-2.12 (т, 6Н), 2.01-1.84 (т, ЗН), 1.04- 0.83 (т, ЗН). МС (ЕБІ ж): 327.2 |МАН-Н2ОЇ. ВЕРХ: КІ. 4.45 хв.
Приклад 20: І КО-1-(2-І(бут-2-иноїл(метил)аміно|ацетиліаміно|-2-(2,4- диметилфеніл)етилІборонова кислота (сполука Мо 20) 8 Н (в) он
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-4а6) м.ч. - 6.95-6.90 (т, 1Н), 6.90-6.86 (т, 1Н), 6.86-6.81 (т, 1Н), 4.12-3.96 (т, 1Н), 3.90-3.76 (т, 1Н), 3.29-3.13 (т, 1Н), 3.00-2.64 (т, АН), 2.64-2.57 (т, 1Н), 2.21- 2.13 (т, 6Н), 2.01-1.87 (т, ЗН). МС (ЕБІж): 313.1 |МАН-Н2гОІ. ВЕРХ: КІ. 4.2 хв.
Приклад 21: Іа К)-2-(2,4-диметилфеніл)-1-(2-(етил-((2)-2-метилбут-2- еноїліаміно|ІацетиліІаміно|ІетилІборонова кислота (сполука Мо 21)
Хіральна ге -ОИ м. ав
М - о Н г; он
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-4а6б) м.ч. - 6.96-6.79 (т, ЗН), 5.42-5.25 (т, 1Н), 3.96-3.71 (т, 2Н), 3.30-2.92 (т, ЗН), 2.80-2.71 (т, 1Н), 2.69-2.53 (т, 1Н), 2.21-2.12 (т, 6Н), 1.73-1.58 (т, ЗН), 1.51- 1.34 (т, ЗН), 0.99-0.88 (т, ЗН). МС (ЕБІж): 343.2 |МАН-Н2ОІ. ВЕРХ: КІ. 4.61 хв.
Приклад 22: І18)-2-(2,4-диметилфеніл)-1-(2-(етил-КЕ)-2-метилбут-2-еноїл|- аміно|Іацетиліаміно|ІетилІборонова кислота (сполука Мо 22)
Хіральна
Ге - мов арв о Н в-он но
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) м.ч. - 6.97 (а, 9У-7.7, 1Н), 6.93 (5, 1Н), 6.88 (а, 9У-8.0, 1Н), 5.57- 5.45 (т, 1Н), 3.93-3.77 (т, 2Н), 3.36-3.00 (т, ЗН), 2.81 (а9, 9-14.2, 5.9, 1Н), 2.66 (ай, 9У-14.1, 9.3, 1Н), 2.26-2.18 (т, 6Н), 1.74-1.54 (т, 6Н), 0.97 (Її, 927.1, ЗН). МС (ЕбБіІж): 343.2 |МАН-НгОЇ. ВЕРХ:
КІ. 4.63 хв.
Приклад 23: І КО-1-(2-ІКЕ)-бут-2-еноїл|-етиламіно|ацетилі|аміно|-2-(2,4- диметилфеніл)етилІборонова кислота (сполука Мо 23)
Хіральна ге аа аве о Н в-оН но
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) м.ч. - 7.01-6.83 (т, ЗН), 6.79-6.59 (т, 1Н), 6.46-6.04 (т, 1Н), 3.93-3.79 (т, 2Н), 3.38-3.10 (т, ЗН), 2.86-2.74 (т, 1Н), 2.70-2.59 (т, 1Н), 2.27-2.17 (т, 6Н), 1.91- 1.76 (т, ЗН), 1.07-0.91 (т, ЗН). МС (ЕБІж): 329.2 |МАН-Н2гОІ. ВЕРХ: КІ. 4.46 хв.
Приклад 24: І К)-2-(2,4-диметилфеніл)-1-(2-(етил(З-метилбут-2-еноїл)аміно|- ацетиліІаміно|етилІборонова кислота (сполука Мо 24)
Хіральна го ша віз о її в-он но
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСОСО-аб) м.ч. - 6.97 (й, 9у-7.7, 1Н), 6.92 (5, 1Н), 6.87 (а, 9У-8.1, 1Н), 5.94- 5.61 (т, 1Н), 3.87-3.75 (т, 2Н), 3.36-3.04 (т, ЗН), 2.80 (аї, 9У-14.0, 5.3, 1Н), 2.65 (аа, У-14.2, 9.0, 1Н), 2.25-2.19 (т, 6Н), 1.86-1.81 (т, ЗН), 1.80-1.72 (т, ЗН), 1.05-0.91 (т, ЗН). МС (Е5Ів): 342.2
ІМ-АА-Н-Н2ОЇ. ВЕРХ: НІ. 4.68 хв.
Приклад 25: ІЧ К)-2-(4-хлорфеніл)-1-(2-(етил(проп-2-еноїл)аміно|ацетилі- аміно|етилІборонова кислота (сполука Мо 25)
Хіральна
СІ ге 0 мМ. КЖ ря -ОоН
М в
Н 1 о (он!
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) м.ч. - 7.27-7.10 (т, 4Н), 6.79-6.34 (т, 1Н), 6.20-5.99 (т, 1Н), 5.74-5.50 (т, 1Н), 4.26-3.83 (т, 2Н), 3.46-3.18 (т, 2Н), 2.87-2.61 (т, 2Н), 2.60-2.47 (т, 1Н), 1.12- 0.90 (т, ЗН). МС (ЕБІ ж): 321.0 |МАН-Н2ОІ. ВЕРХ: КІ. 4.14 хв.
Приклад 26: І1К)-2-(2,4-диметилфеніл)-1-((2-(М-проп-2-еноїланіліно)ацетилі|- аміно|етилІборонова кислота (сполука Мо 26)
Хіральна є
Ів)
М арв
М в-оН но
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-4аб) м.ч. - 7.45-7.27 (т, ЗН), 7.15-7.04 (т, 2Н), 6.92-6.72 (т, ЗН), 6.20-6.09 (т, 1Н), 6.03-5.86 (т, 1Н), 5.65-5.54 (т, 1Н), 3.16-3.05 (т, 1Н), 2.77-2.67 (т, 1Н), 2.63- 2.53 (т, 1Н), 2.20-2.06 (т, 6Н). МС (Е5І-ж): 361.1 |МАН-Н2ОІ. ВЕРХ: КІ. 5.02 хв.
Приклад 2: І1К)-2-(2,4-диметилфеніл)-1-(2-(ізопропіл(проп-2-еноїл)аміно|- ацетиліІаміно|етилІборонова кислота (сполука Мо 27)
Хіральна
Іо
МД ар5 о й в-оН
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) м.ч. - 6.99-6.79 (т, ЗН), 6.78-6.14 (т, 1Н), 6.10-5.96 (т, МН), 5.73-5.48 (т, 1Н), 4.57-4.10 (т, 1Н), 3.82-3.66 (т, 2Н), 3.34-3.09 (т, 1Н), 2.83-2.67 (т, 1Н), 2.67- 2.54 (т, 1Н), 2.24-2.07 (т, 6Н), 1.02-0.80 (т, 6Н). МС (ЕБІЮ): 329.1 |МАН-Н2ОЇ. ВЕРХ: РІ. 4.38 хв.
Приклад 28: І КО-1-(2-(етил(2-метилпроп-2-еноїл)аміно|ацетилі|аміно |-2-
Зо фенілетиліІборонова кислота (сполука Мо 28)
Хіральна и Я
М ав
Н
ІФ) он
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-4аб) м.ч. - 7.25-7.18 (т, 2Н), 7.17-7.09 (т, ЗН), 5.16-4.81 (т, 2Н), 3.90-3.75 (т, 2Н), 3.37-2.98 (т, ЗН), 2.88-2.78 (т, 1Н), 2.74-2.61 (т, 1Н), 1.84-1.67 (т, ЗН), 1.00- 0.86 (т, ЗН). МС (ЕБІ ж): 301.0 |МАН-Н2ОІ. ВЕРХ: КІ. 3.83 хв.
Приклад 29: ІЧ К)-2-(2,4-диметилфеніл)-1-(2-(етил(вінілсульфоніл)аміно|ацетил|- аміно|етилІборонова кислота (сполука Мо 29)
Хіральна й о-3-0 ІФ) абз ОН м. в" г Ні он
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) м.ч. - 6.98 (а, 9У-7.7, 1Н), 6.95-6.91 (т, 1Н), 6.90-6.84 (т, 1Н), 6.71 (аа, 2-16.6, 10.0, 1Н), 6.12-5.99 (т, 2Н), 3.78-3.64 (т, 2Н), 3.30 (ай, 9У-9.2, 5.9, 1Н), 3.09-2.91 (т, 2Н), 2.82 (ад, 9У-14.1, 5.8, 1Н), 2.66 (ад, 9У-14.1, 9.5, 1Н), 2.23 (5, ЗН), 2.21 (в, ЗН), 1.00 (ї, у7.1, ЗН).). МО (Е5І Ж): 351.1 |МАН-Н2ОЇ. ВЕРХ: КІ. 4.71 хв.
Приклад 30: І кО-1-(2-(етил(проп-2-еноїл)аміно|ацетиліаміно |-2-(4- фторфеніл)етил|боронова кислота (сполука Мо 30)
Хіральна
Е
І "бе мМ. абз
М - о Ц г; он но
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) м.ч. - 7.20-7.09 (т, 2Н), 7.05-6.95 (т, 2Н), 6.72-6.20 (т, МН), 6.15-5.97 (т, 1Н), 5.75-5.53 (т, 1Н), 3.99-3.80 (т, 2Н), 3.37-3.13 (т, ЗН), 2.84-2.75 (т, 1Н), 2.69- 2.59 (т, 1Н), 1.04-0.86 (т, ЗН). МС (ЕБІ-): 305.1 |ІМАН-Н2гО1І. ВЕРХ: КІ. 3.73 хв.
Приклад 31: (1К)-1-(2-(етил(проп-2-еноїл)іаміно|Іацетилі|аміно|-2-(п-толіл)уетил|-боронова кислота (сполука Мо 31)
Хіральна
І ге
Ж ар о НоОвотоН но
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-4аб) м.ч. - 7.06-6.97 (т, 4Н), 6.73-6.27 (т, 1Н), 6.15-5.98 (т, 1Н), 5.75-5.52 (т, 1Н), 3.98-3.83 (т, 2Н), 3.34-3.14 (т, ЗН), 2.81-2.72 (т, 1Н), 2.63 (ай, 9-13.8, 8.6, 1Н), 2.21 (5, ЗН), 1.04-0.88 (т, ЗН). МС (ЕБІж): 301.1 |МАН-Н2гОІ. ВЕРХ: КІ. 3.93 хв.
Приклад 32: І1К)-2-(2,4-диметилфеніл)-1-((2-(етил(2-метилпроп-2-еноїл)- аміно|Іацетиліаміно|ІетилІборонова кислота (сполука Мо 32)
Хіральна ще оч ар о Н в-оН он
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) м.ч. - 6.96-6.90 (т, 1Н), 6.90-6.86 (т, 1Н), 6.86-6.81 (т, 1Н), 5.18-4.99 (т, 1Н), 4.99-4.82 (т, 1Н), 3.91-3.77 (т, 2Н), 3.37-2.95 (т, ЗН), 2.76 (ай, 9У-14.1, 5.9, 1Н), 2.69-2.55 (т, 1Н), 2.18 (5, ЗН), 2.17 (в, ЗН), 1.87-1.67 (т, ЗН), 1.03-0.85 (т, ЗН). МС (ЕБІ): 329.1 |ІМАН-Н2гОЇ. ВЕРХ: КІ. 4.43 хв.
Приклад 33: І1К)-2-(2,4-диметилфеніл)-1-((2-Іметил(проп-2-еноїл)аміно |- ацетиліІаміно|етилІборонова кислота (сполука Мо 33)
Хіральна
І ,;,7 ве мМ Ж арв о Новоон но
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) м.ч. - 6.93 (да, 9У-7.6, 3.2, 1Н), 6.90-6.86 (т, 1Н), 6.86-6.80 (т, 1Н), 6.75-6.30 (т, 1Н), 6.12-5.98 (т, 1Н), 5.73-5.54 (т, 1Н), 3.96-3.85 (т, 2Н), 3.30-3.13 (т, 1Н), 2.95-2.70 (т, 4Н), 2.66-2.56 (т, 1Н), 2.19-2.15 (т, 6Н). МС (ЕБІю): 301.1 |МАН-НгОЇ. ВЕРХ: КІ. 3.93 хв.
Приклад 34: І1К)-2-(2,4-диметилфеніл)-1-(2-(етил(проп-2-еноїл)аміно|ацетилі|- аміно|етилІборонова кислота (сполука Мо 34)
Хіральна
З 9) р М" св"
Н
Ф) он
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) м.ч. - 6.97 (а, 9У-7.7, 1Н), 6.95-6.91 (т, 1Н), 6.91-6.85 (т, 1Н), 6.77-6.28 (т, 1Н), 6.20-6.02 (т, 1Н), 5.79-5.56 (т, 1Н), 3.99-3.82 (т, 2Н), 3.39-3.15 (т, ЗН), 2.87- 2.75 (т, 1Н), 2.65 (ад, 9У-14.1, 9.4, 1Н), 2.28-2.17 (т, 6Н), 1.09-0.92 (т, ЗН). МС (ЕБ5І-): 315.1
ІМ-АА-Н-Н2ОЇ. ВЕРХ: КІ. 4.21 хв.
Приклад 35: |((1К)-1-(2-(зопропіл(проп-2-еноїл)аміно|ацетиліІаміно|-2-фенілетил|боронова кислота (сполука Мо 35)
Хіральна що аре «он
Нн 1 в) он
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-4аб) м.ч. - 7.29-7.21 (т, 2Н), 7.21-7.14 (т, ЗН), 6.85-6.22 (т, 1Н), 6б.13-6.02 (т, 1Н), 5.76-5.53 (т, 1Н), 4.60-4.17 (т, 1Н), 3.91-3.76 (т, 2Н), 3.44-3.24 (т, 1Н), 2.86 (9, 9-13.0, 12.4, 5.3, 1Н), 2.72 (да, 9-13.68, 8.7, 1Н), 1.09-1.00 (т, ЗН), 1.00-0.88 (т, ЗН). МО (ЕБІк): 301.2 |МАН-Н2ОЇ. ВЕРХ: КІ. 3.76 хв.
Приклад 36: І К)-2-(бензофуран-3-іл)-1-(2-(етил(проп-2-еноїл)аміно|ацетилі- аміно|етилІборонова кислота (сполука Мо 36)
Хіральна - в) гі
Ж р он
М в'
Н в) ОН "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) м.ч. - 7.69-7.63 (т, 2Н), 7.51 (й, 9-7.9, 1Н), 7.34-7.23 (т, 2Н),
Зо 6.77-6.30 (т, 1Н), 6.18-6.00 (т, 1Н), 5.76-5.52 (т, 1Н), 3.98-3.86 (т, 2Н), 3.45-3.17 (т, ЗН), 2.99- 2.18 (т, 2Н), 1.08-0.90 (т, ЗН). МС (ЕБІю): 327 1 |МАН-Н2ОІ. ВЕРХ: КІ. 4.04 хв.
Приклад 37: І О-1-(2-І(етил(проп-2-еноїл)іаміно|Іацетил|Іаміно|-2-фенілетил|боронова кислота (сполука Мо 37)
Хіральна
СТ
Ж ра,
М в
Нн 1 о он
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-4аб) м.ч. - 7.25-7.17 (т, 2Н), 7.17-7.09 (т, ЗН), 6.72-6.25 (т, 1Н), 6.14-5.97 (т, 1Н), 5.74-5.54 (т, 1Н), 3.92-3.81 (т, 2Н), 3.35-3.12 (т, ЗН), 2.88-2.75 (т, 1Н), 2.66 (да, 2-13.8, 8.9, 1Н), 1.03-0.86 (т, ЗН). МС (ЕБІжю): 287.1 |МАН-Н2гО1І. ВЕРХ: КІ. 3.52 хв.
Приклад 38: ((18)-2-(24-диметилфеніл)-1-((28)-1-проп-2-еноїлпіперидин-2- карбоніліаміно|ІетилІборонова кислота (сполука Мо 38)
Хіральна сю рої (6)
М М в
ОН
38.1: Складний етиловий ефір (К)-1-акрилоїлпіперидин-2-карбонової кислоти
Хіральна
Х о о "/ у. ві й
В атмосфері азоту гідрохлорид (К)-етилпіперидин-2-карбоксилату (3.61 ммоль; 0.700 г) розчиняли в 25 мл сухого ДХМ, потім додавали триєтиламін (14.46 ммоль; 2004 мкл). Розчин охолоджували до 0 "С і по краплях додавали акрилоїлхлорид (3.98 ммоль; 321 мкл) при 0 "с.
Жовтий розчин перемішували при КТ протягом 2.5 год. Реакційну суміш охолоджували в льодяній воді, обробляли водою, розбавляли ДХМ і екстрагували. Органічну фазу двічі промивали лимонною кислотою (5595), сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували насухо.
Залишок очищали за допомогою хроматографії (силікагель, гептан/етилацетат; градієнт 0- 7095 етилацетату) з одержанням 911 мг (45 90) зазначеної в заголовку сполуки у вигляді безбарвного масла.
ВЕРХ (ЕБЕїйеГ а Спгот 70173815; Спготоїйп Регіогітапсе КР 18е 100 х 4.6 мм - 5 хв.; 4 мл/хв.; 220 нм; буфер А: 0.05 95 ТФО/НгО; буфер В: 0.04 95 ТФО/АСМ; 0.0-0.2 хв. 5 95 буфер В; 0.2-5.0 хв. 5 906-100 95 буфер В; 5.0-5.2 хв. 100 95 буфер В; 5.2-5.9 хв. 100 95-5 95 буфер В; 5.9-6.0 хв. 5 95 буфер В): (відсоток площі) 99.9 95; РІ 2.82 хв.
ВЕРХ МС (Адіепі 70108359-Спготоїйй бреєд Рой АРІВе 50-4.6 мм; поляр. м.; 2.4 мл/хв.; 220 нм; буфер А: 0.05 95 НСООН/НгО, буфер В: 0.04 55 НСООН/АСМ; 0.0-2.8 хв. 4 95-100 95 буфер В; 2.8-3.3 хв. 100 95 буфер В; 3.3-3.4 хв. 100 95-4 95 буфер В): (МАН) 112.2; 11.77 хв. 38.2: (8)-1-Акрилоїлпіперидин-2-карбонова кислота
Хіральна
Х о о "гу. ві
Зо Гідроксид літію (4.27 ммоль; 0.040 мл) додавали до розчину складного етилового ефіру (К)- 1-акрилоїлпіперидин-2-карбонової кислоти (4.27 ммоль; 0.911 г) в 20 мл ТГф і 8 мл води.
Жовтий розчин перемішували протягом 4 год. при КТ. ТГФ видаляли і залишок екстрагували за допомогою ДХМ (Зх). Водн. фазу підкислювали 1 М НСЇІ ї знову екстрагували за допомогою ДХМ (Б5х). Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували насухо з одержанням 329 мг (40 95) зазначеної в заголовку сполуки у вигляді твердої речовини, яку використовували без додаткової очистки.
ВЕРХ (ЕБЕїйеГ а Спгот 70173815; СпготоїЇйп Репогтапсе КР 18е 100 х 4.6 мм - 5 хв.; 4 мл/хв.; 220 нм; буфер А: 0.05 95 ТФО/НгО; буфер В: 0.04 95 ТФО/АСМ; 0.0-0.2 хв. 5 95 буфер В; 0.2-5.0 хв. 595-100 95 буфер В; 5.0-5.2 хв. 100 95 буфер В; 5.2-5.9 хв. 100 95-5 95 буфер В; 5.9-6.0 хв. 5 95 буфер В): (відсоток площі) 95.8 95; Р 2 06 хв.
ВЕРХ МС (Адіепі 70108359-Спготоїйй бреєд Рой АРІВе 50-4.6 мм; поляр. м.; 2.4 мл/хв.; 220 нм; буфер А: 0.05 95 НСООН/НгО, буфер В: 0.04 55 НСООН/АСМ; 0.0-2.8 хв. 4 95-100 95 буфер В; 2.8-3.3 хв. 100 95 буфер В; 3.3-3.4 хв. 100 95-4 95 буфер В): (МАН) 184.1; РІ 1.29 хв. 38.3: ((В)-2-(2,4-диметилфеніл)-1-((15, 25, 68, 85)-2,9,9-триметил-3,5-діокса-4-бора- трицикло!6.1.1.02,6|дец-4-ил)-етилі|-амід (К)-1-акрилоїлпіперидин-2-карбонової кислоти
Хіральна ща ро (9)
Ще о К
До розчину гідрохлориду (К)-2-(2,4-диметилфеніл)-1-(15, 25, 6В8, 85)-2,9,9-триметил-3,5- діокса-4-бора-трициклої6б.1.1.02,6|дец-4-ил)-етиламіну (0.804 ммоль; 0.370 г) в 10 мл ДМФА в атмосфері аргону при 0"С додавали (К)-1-акрилоїлпіперидин-2-карбонову кислоту (0.964 ммоль; 0.192 г). Потім додавали М-етилдіїзопропіламін (2.41 ммоль; 0.410 мл) і тетрафторборат
І(бензотриазол-1-ілокси)-диметиламінометилен|-диметиламонію (ТВТО) (2.41 ммоль; 0.774 г).
Жовтогарячий розчин перемішували протягом 1 год. при 0 "С, потім 2 год. при КТ. Суміш охолоджували льодом, розбавляли етилацетатом і сольовим розчином (обережно: екзотермічна реакція). Органічну фазу промивали 2х сольовим розчином, 2х водою і З х 5 95- вим розчином Мансо», сушили над сульфатом натрію, фільтрували, концентрували у вакуумі і очищали за допомогою флеш-хроматографії (силікагель, гептан/етилацетат; градієнт 0-70 95 етилацетату) з одержанням 0.136 г (34 95) зазначеної в заголовку сполуки у вигляді жовтого масла.
ВЕРХ (ЕБЕїйеГ а Спгот 70173815; Спготоїйп Регіогітапсе КР 18е 100 х 4.6 мм - 5 хв.; 4 мл/хв.; 220 нм; буфер А: 0.05 95 ТФО/НгО; буфер В: 0.04 95 ТФО/АСМ; 0.0-0.2 хв. 5 95 буфер В; 0.2-5.0 хв. 5 906-100 95 буфер В; 5.0-5.2 хв. 100 95 буфер В; 5.2-5.9 хв. 100 95-5 95 буфер В; 5.9-6.0 хв. 5 95 буфер В): (відсоток площі) 99.2 95; РІ 4.65 хв.
ВЕРХ МС (Адіепі 70108359-Спготоїйй бреєд Рой АРІВе 50-4.6 мм; поляр. м.; 2.4 мл/хв.;
Зо 220 нм; буфер А: 0.05 95 НСООН/НгО, буфер В: 0.04 55 НСООН/АСМ; 0.0-2.8 хв. 4 95-100 95 буфер В; 2.8-3.3 хв. 100 95 буфер В; 3.3-3.4 хв. 100 95-4 95 буфер В): (М'-Н) 493.3; РІ 2.84 хв. 8.4: (18)-2-(2,4-диметилфеніл)-1-І(2А)-1-проп-2-еноїлпіперидин-2- карбоніліаміно|ІетилІборонова кислота
Хіральна (9; он
КА)-2-(2,4-диметилфеніл)-1-(15, 25, 68, 85)-2,9,9-триметил-3,5-діокса-4-бора- трицикло!6.1.1.02,6|дец-4-ил)-етил|-амід (К)-1-акрилоїлпіперидин-2-карбонової кислоти (0.273 ммоль; 0.136 г) розчиняли в 12 мл н-пентану і 4 мл метанолу і охолоджували до 0 "С. Потім додавали ізобутилборонову кислоту (1.09 ммоль; 0.117 г) і 1 М хлористоводневу кислоту (1.23 ммоль; 1.23 мл) і світло-жовту суміш перемішували протягом 1 год. при 0 "С, потім протягом ночі при КТ. Реакційну суміш промивали пентаном (3х). Метанольно-водний шар упарювали (температура бані 30 С), залишок підлуговували 1 н. розчином МаоОнН і екстрагували за допомогою ДХМ (Зх). Водн. фазу підкислювали 1 н. НСІ ї знову екстрагували за допомогою ДХМ (5х). Об'єднані органічні шари сушили над Ма»5О»:, фільтрували, концентрували насухо і ліофілізували з одержанням 54.3 мг (68 95) зазначеної в заголовку сполуки у вигляді не зовсім білого порошку.
"Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-аб/020) м.ч. - 6.93-6.89 (т, 1Н), 6.89-6.85 (т, 1Н), 6.85-6.79 (т, 1Н), 6.77-6.42 (т, 1Н), 6.10-5.93 (т, 1Н), 5.73-5.56 (т, 1Н), 4.97-4.44 (т, 1Н), 4.22-3.76 (т, 1Н), 3.34-3.17 (т, 1Н), 3.12-2.53 (т, ЗН), 2.22-2.12 (т, 6Н), 2.07-1.92 (т, 1Н), 1.55-1.06 (т, 5Н).
Ротамери. МС (ЕБІж): 341.2 |МАН-НгОЇ. ВЕРХ: ЕІйеГ а Спгот 70173815; Ууаїег5 ХВгідде С8 3.5 мкм 4.6 х 50 мм - 8.1 хв.; 2 мл/хв.; 215 нм; буфер А: 0.05 95 ТФО/НгО; буфер В: 0.04 95
ТФО/АСМ; 0.0-0.2 хв. 5 95 буфер В; 0.2-8.1 хв. 5 956-100 95 буфер В; 8.1-10.0 хв. 100 95-5 95 буфер
В. М. 4.50 хв.
Приклад 39: (18)-2-(2,4-диметилфеніл)-1-((25)-1-проп-2-еноїлпіперидин-2- карбоніліаміно|ІетилІборонова кислота (сполука Мо 39)
Хіральна ще рої о
М ак в он "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб/ 020)? 7.47 - 7.34 (т, 1Н), 7.24 - 7.06 (т, 1Н), 6.89 - 6.78 (т,
ЗН), 6.77 - 6.70 (т, 1Н), 6.24 - 6.13 (т, 1Н), 6.07 - 5.92 (т, 1Н), 5.72 - 5.63 (т, 1Н), 4.56 - 3.02 (т, ЗН), 2.77 - 2.66 (т, 1Н), 2.59 - 2.50 (т, 1Н), 2.14 (5, ЗН), 2.11 (5, ЗН). Ротамери. МС (Е5БІЖ): 341.2 |ІМАН-Н2ОЇ. ВЕРХ: Еїйеї а Спгот 70173815; Умаїег5 ХВгідде С8 3.5 мкм 4.6 х 50 мм - 8.1 хв.; 2 мл/хв.; 215 нм; буфер А: 0.05 95 ТФО/НгО; буфер В: 0.04 95 ТФО/АСМ; 0.0-0.2 хв. 5 95 буфер В; 0.2-8.1 хв. 5 555-100 95 буфер В; 8.1-10.0 хв. 100 95-5 95 буфер В. КІ. 4.50 хв.
Приклад 40: ((18)-2-(2,4-дихлорфеніл)-1-(2-(етил(проп-2- еноїл)аміно|ацетиліІаміно|етилІборонова кислота (сполука Мо 40)
Хіральна
СІ СІ
З о ам
Н в-он 6) ! но "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб6/020)7? 7.48 - 7.44 (т, 1Н), 7.29 - 7.21 (т, 2Н), 6.74 - 6.25 (т, 1Н), 6.14 - 5.98 (т, 1Н), 5.73 - 5.53 (т, 1Н), 3.94 - 3.63 (т, 2Н), 3.39 - 3.13 (т, ЗН), 2.98 - 2.90 (т, 1Н), 2.74 (ай, 9У-14.0, 10.4 Гц, 1Н), 1.04 - 0.88 (т, ЗН). МС (ЕБІю): 355.0 МАН-НгОЇ. ВЕРХ:
ЕїІйеГга Спгот 70173815; Уазег5 ХВгідде С8 3.5 мкм 4.6 х 50 мм - 8.1 хв.; 2 мл/хв.; 215 нм; буфер
А: 0.05 95 ТФО/НгО; буфер В: 0.04 95 ТФО/АСМ; 0.0-0.2 хв. 5 95 буфер В; 0.2-8.1 хв. 5 95-100 95 буфер В; 8.1-10.0 хв. 100 95-5 95 буфер В. КІ. 4.46 хв.
Приклад 41: (1 8)-1-(2-(2,3-дифтор-М-проп-2-еноїланіліно)дацетилі|аміно|-2-(2,4- диметилфеніл)етил|боронова кислота (сполука Мо 41)
Е. х Ж он в7 г Вк о он
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб/ 020) 7.47 - 7.34 (т, 1Н), 7.24 - 7.06 (т, 1Н), 6.89 - 6.78 (т, ЗН),
Зо 6.77 - 6.70 (т, 1Н), 6.24 - 6.13 (т, 1Н), 6.07 - 5.92 (т, 1Н), 5.72 - 5.63 (т, 1Н), 4.56 - 3.02 (т,
ЗН), 2.77 - 2.66 (т, 1Н), 2.59 - 2.50 (т, 1Н), 2.14 (5, ЗН), 2.11 (5, ЗН). Ротамери. МС (Е5Іж): 399.1
ІЇМ-АН-НгОЇ. ВЕРХ: Еїйеі а Спгот 70173815; УМаїег5 ХВгідде С8 3.5 мкм 4.6 х 50 мм - 8.1 хв.; 2 мл/хв.; 215 нм; буфер А: 0.05 95 ТФО/НгО; буфер В: 0.04 95 ТФО/АСМ; 0.0-0.2 хв. 5 95 буфер В; 0.2-8.1 хв. 5 555-100 95 буфер В; 8.1-10.0 хв. 100 95-5 95 буфер В. КІ. 5.24 хв.
Приклад 42: ((18)-1-(2-(2,5-дифтор-М-проп-2-еноїланіліно)дацетилі|аміно|-2-(2,4- диметилфеніл)етил|боронова кислота (сполука Мо 42:)
Хіральна
Е
Е | (в); рої м. ЖК рок о) он "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб6/ 020) 7.40 - 6.59 (т, 6Н), 6.23 - 5.93 (т, 2Н), 5.72 - 5.62 (т, 1Н), 4.74 - 2.95 (т, ЗН), 2.78 - 2.44 (т, 2Н), 2.22 - 2.06 (т, 6Н). Ротамери. МС (Еб5іІж): 399.1 |МАН-
НгОЇ. ВЕРХ: ЕїйеГа Спгот 70173815; УМаїег5 ХВгідде С8 3.5 мкм 4.6 х 50 мм - 8.1 хв.; 2 мл/хв.; 215 нм; буфер А: 0.05 95 ТФО/НгО; буфер В: 0.04 95 ТФО/АСМ; 0.0-0.2 хв. 5 95 буфер В; 0.2-8.1 хв. 5 У5-100 95 буфер В; 8.1-10.0 хв. 100 95-5 95 буфер В КІ. 5.24 хв.
Приклад 43: ((18)-1-(2-(2,6-дифтор-М-проп-2-еноїланіліно)дацетилі|аміно|-2-(2,4- диметилфеніл)етилІборонова кислота (сполука Мо 43)
Хіральна
Е
(в) о он
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб/ 020) 7.54 - 7.37 (т, 1Н), 7.23 - 7.02 (т, 2Н), 6.91 - 6.64 (т, ЗН), 6.29 - 5.96 (т, 2Н), 5.76 - 5.65 (т, 1Н), 4.22 - 4.06 (т, 2Н), 3.14 - 2.51 (т, ЗН), 2.18 - 2.05 (т, 6Н). МС (Е5Іж): 399.2 |МАН-Н2гОЇ. ВЕРХ: ЕїйеЇ а Спгот 70173815; Умаїег5 ХВгідде С8 3.5 мкм 4.6 х 50 мм - 8.1 хв.; 2 мл/хв.; 215 нм; буфер А: 0.05 95 ТФО/НгО; буфер В: 0.04 95 ТФО/АСМ; 0.0-0.2 хв. 5 95 буфер В; 0.2-8.1 хв. 5 95-100 95 буфер В; 8.1-10.0 хв. 100 95-5 95 буфер В. РІ.5.05 хв.
Приклад 44: ((18)-1-Ц(2-(2-фтор-М-проп-2-еноїланіліно)дацетил|аміно|-2-фенілетил|боронова кислота (сполука Мо 44)
Хіральна о о Г. м
Н
(в) ОН
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб6/020) 7.47 - 6.97 (т, 9Н), 6.24 - 6.13 (т, 1Н), 5.95 (да, 9-16.8, 10.3 Гц, 1Н), 5.69 - 5.59 (т, 1Н), 4.70 - 4.52 (т, 1Н), 3.80 - 3.67 (т, 1Н), 3.32 - 3.11 (т, 1Н), 2.78 (ад, 9У-13.8, 5.4 Гц, 1Н), 2.71 - 2.58 (т, 1Н). МС (ЕБІЮ: 353.1 |МАН-НгОЇ. ВЕРХ: ЕїЇйеіІ а Спгот 70173815; Умаїег5 ХВгідде С8 3.5 мкм 4.6 х 50 мм - 8.1 хв.; 2 мл/хв.; 215 нм; буфер А: 0.05 95
ТФО/Н2гО; буфер В: 0.04 956 ТФО/АСМ; 0.0-0.2 хв. 5 95 буфер В; 0.2-8.1 хв. 5 555-100 95 буфер В; 8.1-10.0 хв. 100 95-5 95 буфер В. РІ. 4.46 хв.
Приклад 45: (1Н)-2-(24-диметилфеніл)-1-(К2А)-2-(М-проп-2- еноїланіліно)упропаноїліаміно|етилІборонова кислота (сполука Мо 45)
Хіральна і в) ро
М
Н в) он "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб/ 020)? 7.46 - 7.16 (т, 5Н), 7.01 - 6.69 (т, ЗН), 6.18 - 6.05 (т,
1Н), 5.84 - 5.65 (т, 1Н), 5.57 - 5.48 (т, 1Н), 5.05 - 4.83 (т, 1Н), 3.29 - 3.14 (т, 1Н), 2.78 (аа, 914.3, 5.4 Гу, 1Н), 2.65 - 2.52 (т, 1Н), 2.24 - 2.05 (т, 6Н), 1.05 - 0.69 (т, ЗН). Ротамери. МС (ЕБІ): 377.2 |ІМАН-Н2ОЇ. ВЕРХ: ЕїЇйеі а Спгот 70173815; Умаїег5 ХВгідде С8 3.5 мкм 4.6 х 50 мм - 8.1 хв.; 2 мл/хв.; 215 нм; буфер А: 0.05 95 ТФО/НгО; буфер В: 0.04 95 ТФО/АСМ; 0.0-0.2 хв. 5 95 буфер В; 0.2-8.1 хв. 5 555-100 95 буфер В; 8.1-10.0 хв. 100 95-5 95 буфер В. КІ. 5.26 хв.
Приклад 46: (18)-2-(2,4-диметилфеніл)-1-((25)-2-(М-проп-2- еноїланіліно)упропаноїліаміно|Іетил|Іборонова кислота (сполука Мо 46)
Хіральна
Ї р
І Н !
ІФ) 7 он "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб6/ 020) 7.46 - 7.16 (т, 5Н), 7.01 - 6.69 (т, ЗН), 6.18 - 6.05 (т, 1Н), 5.84 - 5.65 (т, 1Н), 5.57 - 5.48 (т, 1Н), 5.05 - 4.83 (т, 1Н), 3.29 - 3.14 (т, 1Н), 2.78 (аа, 9-14.3, 5.4 Гц, 1Н), 2.65 - 2.52 (т, 1Н), 2.24 - 2.05 (т, 6Н), 1.05 - 0.69 (т, ЗН). Ротамери. МС (Е5Ік): 377.2 |МАН-Н2гОЇ. ВЕРХ: Еїйеї а Спгот 70173815; Умаїег5 ХВгідде С8 3.5 мкм 4.6 х 50 мм - 8.1 хв.; 2 мл/хв.; 215 нм; буфер А: 0.05 95 ТФО/НгО; буфер В: 0.04 95 ТФО/АСМ; 0.0-0.2 хв. 5 95 буфер В; 0.2-8.1 хв. 5 595-100 95 буфер В; 8.1-10.0 хв. 100 95-5 95 буфер КІ. 5.26 хв.
Приклад 47. М18)-2-(3,4-диметилфеніл)-1-((28)-2-(М-проп-2- еноїланіліно)упропаноїліаміно|Іетил|Іборонова кислота (сполука Мо 47)
Хіральна
Н в) он "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6/020О) 7.47 - 7.15 (т, 4Н), 7.00 - 6.67 (т, 4Н), 6.19 - 6.06 (т, 1Н), 5.74 - 5.49 (т, 2Н), 5.09 - 4.84 (т, 1Н), 3.22 - 3.12 (т, 1Н), 2.78 (аа, 9У-14.3, 4.8 Гц, 1Н), 2.62 - 202.50 (т, 1Н), 2.23 - 2.04 (т, 6Н), 1.04 - 0.72 (т, ЗН). Ротамери. МС (ЕБІж): 377.3 |МАН-НгО1.
ВЕРХ: ЕїЇйеї а Спгот 70173815; Умаїег5 ХВгідде С8 3.5 мкм 4.6 х 50 мм - 8.1 хв.; 2 мл/хв.; 215 нм; буфер А: 0.05 95 ТФО/Н2гО; буфер В: 0.04 95 ТФО/АСМ; 0.0-0.2 хв. 5 95 буфер В; 0.2-8.1 хв. 5 95- 100 95 буфер В; 8.1-10.0 хв. 100 95-5 95 буфер В. КІ. 5.32 хв.
Приклад 48: (18)-2-(3,4-диметилфеніл)-1-((25)-2-(М-проп-2- еноїланіліно)упропаноїліаміно|Іетил|Іборонова кислота (сполука Мо 48)
Хіральна хи щу : Н в) - он
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 7.45 - 7.20 (т, 5Н), 6.96 - 6.79 (т, ЗН), 6.10 (да, 9-16.8, 2.2 Гц, 1Н), 5.83 - 5.70 (т, 1Н), 5.55 - 5.49 (т, 1Н), 4.95 - 4.85 (т, 1Н), 3.31 - 3.18 (т, 1Н), 2.75 (аа, 913.8, 5.1 Гц, 1Н), 2.67 - 2.55 (т, 1Н), 2.13 - 2.03 (т, 6Н), 0.92 (а, 97.4 Гц, ЗН). Ротамери. МС
Коо) (ЕБІ: 377.3 |ІМАН-Н2ОЇ. ВЕРХ: ЕїЇйеі а Спгот 70173815; Умаїег5 ХВгідде С8 3.5 мкм 4.6 х 50 мм - 8.1 хв.; 2 мл/хв.; 215 нм; буфер А: 0.05 95 ТФО/НгО; буфер В: 0.04 95 ТФО/АСМ; 0.0-0.2 хв. 5 95 буфер В; 0.2-8.1 хв. 5 956-100 95 буфер В; 8.1-10.0 хв. 100 95-5 95 буфер В. КІ. 5.29 хв.
Приклад 49: (18)-2-(2,4-диметилфеніл)-1-((25)-2-|метил(проп-2- еноїл)аміно|Іпропаноїліаміно|етилІборонова кислота (сполука Мо 49)
Хіральна ще рої (в)
А он : ОН "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб6/ 020) 6.93 - 6.74 (т, ЗН), 6.67 - 6.48 (т, 1Н), 6.14 - 5.95 (т, 1Н), 5.76 - 5.55 (т, 1Н), 4.94 - 4.42 (т, 1Н), 3.22 - 3.08 (т, 1Н), 2.80 - 2.53 (т, 5Н), 2.15 (5, 6Н), 1.22 - 1.04 (т, ЗН). Ротамери. МС (ЕБІж): 315.3 |МАН-Н2ОЇ. ВЕРХ: ЕЇІйеГа Спгот 70173815; Умаїегв
ХВгідде С8 3.5 мкм 4.6 х 50 мм - 8.1 хв.; 2 мл/хв.; 215 нм; буфер А: 0.05 95 ТФО/Н2гО; буфер В: 0.04 95 ТФО/АСМ; 0.0-0.2 хв. 5 95 буфер В; 0.2-8.1 хв. 5 555-100 95 буфер В; 8.1-10.0 хв. 100 95-5 95 буфер В. РІ. 4.16 хв.
Приклад 50: ((18)-2-(2,4-диметилфеніл)-1-(2-(етил-КЕ)-4-метоксі-4-оксобут-2- еноїліаміно|ІацетиліІіаміно|ІетилІборонова кислота (сполука Мо 50)
Хіральна шо рої чо АКА угон
Н 1 о он "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб/ 020) 7.39 - 6.45 (т, 5Н), 4.03 - 3.79 (т, 2Н), 3.75 - 3.34 (т, ЗН), 3.34 - 2.99 (т, ЗН), 2.82 - 2.70 (т, 1Н), 2.67 - 2.56 (т, 1Н), 2.23 - 2.07 (т, 6Н), 1.05 - 0.77 (т,
ЗН). МС (ЕБІЮ): 373.2 |МАН-Н2ОЇ. ВЕРХ: Еїйеі а Спгот 70173815; Ууаїег5 ХВгідде С8 3.5 мкм 4.6 х 50 мм - 8.1 хв.; 2 мл/хв.; 215 нм; буфер А: 0.05 95 ТФО/НгО; буфер В: 0.04 95 ТФО/АСМ; 0.0-0.2 хв. 5 95 буфер В; 0.2-8.1 хв. 5 555-100 95 буфер В; 8.1-10.0 хв. 100 95-5 95 буфер В. КІ. 4.43 хв.
Приклад 51: ((18)-2-(24-дихлорфеніл)-1-((28)-1-проп-2-еноїлпіперидин-2- карбоніліаміно|ІетилІборонова кислота (сполука Мо 51)
Хіральна
СІ СІ
(6) (6)
М
М - й В (Фін!
ОН
"Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-а6/020) м.ч. - 7.51-7.03 (т, ЗН), 6.78-6.34 (т, 1Н), 6.09-5.83 (т, 1Н), 5.73-5.39 (т, 1Н), 4.96-4.40 (т, 1Н), 4.23-3.70 (т, 1Н), 3.37-2.51 (т, АН), 2.08-1.89 (т, 1Н), 1.54-1.00 (т, 5Н). МС (ЕБІю: 381.1 |МАН-Н2гОЇ. ВЕРХ: ЕїІйеГ а Спгот 70173815; Ууаїтег5 ХВгідде
С8 3.5 мкм 4.6 х 50 мм - 8.1 хв.; 2 мл/хв.; 215 нм; буфер А: 0.05 965 ТФО/НгО; буфер В: 0.04 95
ТФО/АСМ; 0.0-0.2 хв. 5 95 буфер В; 0.2-8.1 хв. 5 956-100 95 буфер В; 8.1-10.0 хв. 100 95-5 95 буфер
В. КІ. 4.77 хв.
Приклад 52: ((18)-2-(24-диметилфеніл)-1-(І(28)-2-(метил(проп-2- еноїл)аміно|Іпропаноїліаміно|етилІборонова кислота (сполука Мо 52)
Хіральна 5: рої (в) он "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб6/020) м.ч. - 6.99-6.83 (т, ЗН), 6.76-6.55 (т, 1Н), 6.16-6.01 (т,
1Н), 5.79-5.63 (т, 1Н), 4.95-4.49 (т, 1Н), 3.28-3.15 (т, 1Н), 2.87-2.62 (т, 5Н), 2.26-2.17 (т, 6Н), 1.27-1.14 (т, ЗН). МС (ЕБІЮ: 315.1 |МАН-Н2ОЇ. ВЕРХ: ЕїІйеГ а Спгот 70173815; УМаїтег5 ХВгідде
С8 3.5 мкм 4.6 х 50 мм - 8.1 хв.; 2 мл/хв.; 215 нм; буфер А: 0.05 965 ТФО/НгО; буфер В: 0.04 95
ТФО/АСМ; 0.0-0.2 хв. 5 95 буфер В; 0.2-8.1 хв. 5 956-100 95 буфер В; 8.1-10.0 хв. 100 95-5 95 буфер
В. КІ. 4.15 хв.
Приклад 53: ((18)-2-(24-диметилфеніл)-1-(І(2НА)-1-проп-2-еноїлпіролідин-2- карбоніліаміно|ІетилІборонова кислота (сполука Мо 53)
Хіральна
Ще рої (в) й он "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6/020) м.ч. - 7.00-6.83 (т, ЗН), 6.65-6.12 (т, 1Н), 6.10-6.04 (т, 1Н), 5.79-5.49 (т, 1Н), 4.40-4.23 (т, 1Н), 3.65-3.36 (т, 2Н), 3.32-3.07 (т, 1Н), 2.85-2.65 (т, 2Н), 2.265-2.18 (т, 6Н), 2.18-1.63 (т, 4Н). МС (ЕБІюЮ): 327.1 |МАН-Н2ОЇ. ВЕРХ: ЕїЇйеі а Спгот 70173815;
УмМаїег5 ХВгідде С8 3.5 мкм 4.6 х 50 мм - 8.1 хв.; 2 мл/хв.; 215 нм; буфер А: 0.05 95 ТФО/НгО; буфер В: 0.04 95 ТФО/АСМ; 0.0-0.2 хв. 5 95 буфер В; 0.2-8.1 хв. 5 956-100 95 буфер В; 8.1-10.0 хв. 100 95-5 95 буфер В. КІ. 4.09 хв.
Приклад 54: К18)-2-(2,4-дихлорфеніл)-1-((2А)-1-проп-2-еноїлпіролідин-2- карбоніліаміно|ІетилІборонова кислота (сполука Мо 54)
Хіральна
СІ СІ
Ї о чи о
М її в-он он
ІН ЯМР (500 МГц, ДМСО-а6/020О) м.ч. - 7.45 (да, 9У-9.8, 2.1 Гц, 1Н), 7.28 - 7.17 (т, 2Н), 6.58 - 5.95 (т, 2Н), 5.73 - 5.48 (т, 1Н), 4.33 - 4.18 (т, 1Н), 3.62 - 3.32 (т, 2Н), 3.30 - 3.06 (т, 1Н), 2.93 20. - 2.86 (т, 1Н), 2.82 - 2.73 (т, 1Н), 2.13 - 1.88 (т, 1Н), 1.84 - 1.62 (т, ЗН). МС (ЕБІю): 369.1
ІЇМ-АН-НгОЇ. ВЕРХ: Еїйеі а Спгот 70173815; УМаїег5 ХВгідде С8 3.5 мкм 4.6 х 50 мм - 8.1 хв.; 2 мл/хв.; 215 нм; буфер А: 0.05 95 ТФО/НгО; буфер В: 0.04 95 ТФО/АСМ; 0.0-0.2 хв. 5 95 буфер В; 0.2-8.1 хв. 5 595-100 95 буфер В; 8.1-10.0 хв. 100 95-5 95 буфер В. КІ.4.40 хв.
Приклад 55: Ї(18)-2-(4-хлорфеніл)-1-(2-(2-фтор-М-проп-2- еноїланіліно)дацетиліаміно|етилІборонова кислота (сполука Мо 55)
Хіральна
СІ ре он (6) со
Н он
Е
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб6/020) м.ч. - 7.48 - 7.39 (т, 1Н), 7.37 - 7.28 (т, 2Н), 7.27 - 7.13 (т, ЗН), 7.11 - 7.00 (т, 2Н), 6.18 (а, 9У-16.2 Гц, 1Н), 5.96 (да, 9У-16.8, 10.3 Гу, 1Н), 5.64 (а, 9У-10.7
Гц, 1Н), 4.68 - 4.51 (т, 1Н), 3.78 - 3.68 (т, 1Н), 3.28 - 3.14 (т, 1Н), 2.77 (ад, 9У-13.7, 5.4 Гц, 1Н), 2.69 - 2.57 (т, 1Н). МС (ЕБІ ж): 387 1 |МАН-Н2гОЇ. ВЕРХ: Еїйеі а Спгот 70173815; М/аїег5 ХВгідде
С8 3.5 мкм 4.6 х 50 мм - 8.1 хв.; 2 мл/хв.; 215 нм; буфер А: 0.05 965 ТФО/НгО; буфер В: 0.04 95
ТФО/АСМ; 0.0-0.2 хв. 5 95 буфер В; 0.2-8.1 хв. 5 956-100 95 буфер В; 8.1-10.0 хв. 100 95-5 95 буфер
В. КІ. 5.07 хв.
Приклад 56: ((1А)-1-(2-(Іціанометил(проп-2-еноїл)аміно|ацетилі|-аміно|-2-(2,4- диметилфеніл)етилІборонова кислота (сполука Мо 56)
Хіральна ще рої (6)
М. ЖК -
М В он щі
М
"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6/020) м.ч. - 6.93 (й, 9У-7.7 Гц, 1Н), 6.88 (5, 1Н), 6.87 - 6.81 (т, 1Н), 6.29 (аа, У-16.7, 10.3 Гц, 1Н), 6.13 (да, У-16.7, 2.0 Гц, 1Н), 5.69 (ай, 9У-10.3, 2.1 Гу, 1Н), 4.26 - 4.10 (т, 2Н), 4.09 - 3.96 (т, 2Н), 3.27 (да, 9-96, 5.6 Гц, 1Н), 2.78 (аа, 9У-14.1, 5.7 Гц, 1Н), 2.60 (ад, 9У-14.1, 9.9 Гу, 1Н), 2.18 (5, ЗН), 2.17 (5, ЗН). МС (ЕБІЮ: 326.2 |МАН-Н2ОЇ. ВЕРХ: ЕЇїйнеї а
Спгот 70173815; Умаїегє ХВіідде С8 3.5 мкм 4.6 х 50 мм - 8.1 хв.; 2 мл/хв.; 215 нм; буфер А: 0.05 95 ТФО/НгО; буфер В: 0.04 95 ТФО/АСМ; 0.0-0.2 хв. 5 95 буфер В; 0.2-8.1 хв. 5 955-100 95 буфер В; 8.1-10.0 хв. 100 95-5 95 буфер В. КІ. 4.21 хв.
Приклад 57: (1Н)-2-(2,4-диметилфеніл)-1-Ц2-(проп-2-еноїл(2,2,2- трифторетил)аміно|ацетиліаміно|етилІборонова кислота (сполука Мо 57)
Хіральна ще рої
Е (в)
А,
ОН
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-авб/нго, 90 С) 6.95 (й, 9-7.7 Гц, 1Н), 6.88 (5, 1Н), 6.84 - 6.80 (т, 1Н), 6.60 - 6.27 (т, 1Н), 6.10 (а, 9У-16.6 Гу, 1Н), 5.72 - 5.63 (т, 1Н), 4.15 - 3.86 (т, 4Н), 3.36 - 3.26 (т, 1Н), 2.81 (ад, 9У-14.2, 5.9 Гц, 1Н), 2.64 (да, 9У-14.1, 9.4 Гу, 1Н), 2.19 (5, ЗН), 2.17 (5, ЗН).
МС (ЕБІЮ: 369.2 |МАН-Н2гОЇ. ВЕРХ: Еїйеі а Спгот 70173815; УМаїег5 ХВгідде С8 3.5 мкм 4.6 х 50 мм - 8.1 хв.; 2 мл/хв.; 215 нм; буфер А: 0.05 95 ТФО/НгО; буфер В: 0.04 95 ТФО/АСМ; 0.0-0.2 хв. 5 95 буфер В; 0.2-8.1 хв. 5 956-100 95 буфер В; 8.1-10.0 хв. 100 95-5 95 буфер В. КІ. 4.82 хв.
Приклад 58: (18)-2-(2,4-диметилфеніл)-1-((25)-1-проп-2-еноїлпіролідин-2- карбоніліаміно|ІетилІборонова кислота (сполука Мо 58)
Хіральна
Ко
Ї сг в'он он "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6/020) 6.95 - 6.86 (т, 2Н), 6.85 - 6.80 (т, 1Н), 6.58 - 5.94 (т, 2Н), 5.74 - 5.46 (т, 1Н), 4.35 - 4.21 (т, 1Н), 3.60 - 3.32 (т, 2Н), 3.24 - 3.01 (т, 1Н), 2.79 - 2.69 (т, 1Н), 2.69 - 2.58 (т, 1Н), 2.20 - 2.13 (т, 6Н), 2.12 - 1.88 (т, 1Н), 1.84 - 1.66 (т, ЗН). МС (ЕБІк): 327.2 |МАН-Н2гОЇ. ВЕРХ: Еїйеї а Спгот 70173815; Умаїег5 ХВгідде С8 3.5 мкм 4.6 х 50 мм - 8.1 хв.; 2 мл/хв.; 215 нм; буфер А: 0.05 95 ТФО/НгО; буфер В: 0.04 95 ТФО/АСМ; 0.0-0.2 хв. 5 95 буфер В; 0.2-8.1 хв. 5 555-100 95 буфер В; 8.1-10.0 хв. 100 95-5 95 буфер В. КІ. 4.13 хв.
Приклад 59: (1 А)-1-(2-(циклопропіл(проп-2-еноїл)аміно|ацетиліаміно|-2-(2,4- диметилфеніл)етилІборонова кислота (сполука Мо 59)
Хіральна (в; он
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб/020) 7.02 - 6.91 (т, 2Н), 6.89 - 6.87 (т, 1Н), 6.85 - 6.82 (т, 1Н), 6.11 (аа, 9-16.9, 2.3 Гц, 1Н), 5.71 (аа, 9У-10.4, 2.2 Гу, 1Н), 3.93 - 3.79 (т, 2Н), 3.16 (ас, У-8.8, 6.0
Гу, 1Н), 2.78 - 2.70 (т, 2Н), 2.61 (да, 9-14.0, 9.0 Гу, 1Н), 2.18 (5, ЗН), 2.17 (5, ЗН), 0.79 - 0.73 (т, 2Н), 0.62 - 0.56 (т, 2Н). МС (ЕБІЮ): 327.1 |МАН-Н2ОЇ. ВЕРХ: ЕІШега Спгот 70173815; Умаїег5
ХВгідде С8 3.5 мкм 4.6 х 50 мм - 8.1 хв.; 2 мл/хв.; 215 нм; буфер А: 0.05 95 ТФО/Н2гО; буфер В: 0.04 95 ТФО/АСМ; 0.0-0.2 хв. 5 95 буфер В; 0.2-8.1 хв. 5 555-100 95 буфер В; 8.1-10.0 хв. 100 95-5 95 буфер В. РІ. 4.44 хв.
Приклад 60: (1Н)-2-(2,4-дихлорфеніл)-1-(2-(проп-2-еноїл(2,2,2- трифторетил)аміно|ацетиліІаміно|етилІборонова кислота (сполука Мо 60)
Хіральна
СІ СІ
(в) (6) мМ. МД
С НОВ
Ко он "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб6/020) 7.46 - 7.43 (т, 1Н), 7.28 - 7.20 (т, 2Н), 6.80 - 6.24 (т, 1Н), 6.23 - 6.07 (т, 1Н), 5.82 - 5.65 (т, 1Н), 4.06 - 3.85 (т, 4Н), 3.38 - 3.13 (т, 1Н), 2.98 - 2.89 (т, 1Н), 2.77 - 2.66 (т, 1Н). МС (ЕБІж): 409.0 |МАН-Н2ОЇ. ВЕРХ: ЕІшеса Спгот 70173815; Умаїег5
ХВгідде С8 3.5 мкм 4.6 х 50 мм - 8.1 хв.; 2 мл/хв.; 215 нм; буфер А: 0.05 95 ТФО/Н2гО; буфер В: 0.04 95 ТФО/АСМ; 0.0-0.2 хв. 5 95 буфер В; 0.2-8.1 хв. 5 555-100 95 буфер В; 8.1-10.0 хв. 100 95-5 95 буфер В. РІ. 5.04 хв.
Приклад 61: І18)-2-(3,4-диметилфеніл)-1-(2-І(Іпроп-2-еноїл(2,2,2- трифторетил)аміно|ацетиліаміно|етилІборонова кислота (сполука Мо 61)
Хіральна о
Е он
Е Е
"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб6/020О) 6.99 - 6.94 (т, 1Н), 6.91 - 6.87 (т, 1Н), 6.86 - 6.82 (т, 1Н), 6.81 - 6.32 (т, 1Н), 6.22 - 6.08 (т, 1Н), 5.82 - 5.62 (т, 1Н), 4.13 - 3.92 (т, 4Н), 3.31 - 3.15 (т, 1Н), 2.79 - 2.68 (т, 1Н), 2.63 - 2.54 (т, 1Н), 2.12 (5, ЗН), 2.11 (5, ЗН). МС (ЕБ5Іж): 369.1 |МАН-
НгОЇ. ВЕРХ: ЕїЇйе а Спгот 70173815; Ууаїег5 ХВгідде С8 3.5 мкм 4.6 х 50 мм - 8.1 хв.; 2 мл/хв.; 215 нм; буфер А: 0.05 95 ТФО/НгО; буфер В: 0.04 95 ТФО/АСМ; 0.0-0.2 хв. 5 95 буфер В; 0.2-8.1 хв. 595-100 95 буфер В; 8.1-10.0 хв. 100 95-5 95 буфер В. РІ. 4.82 хв.
Приклад 62: ((18)-1-(2-(К(Е)-4-(диметиламіно)-4-оксобут-2-еноїл|-етиламіно|ацетиліаміно|-2- (2,4-диметилфеніл)етил|боронова кислота (сполука Мо 62)
Хіральна шо рої нан у в-оя о он
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6/020) м.ч. - 7.22 - 6.79 (т, 5Н), 4.02 - 3.82 (т, 2Н), 3.36 - 3.06
Коо) (т, ЗН), 3.06 - 2.98 (т, ЗН), 2.92 - 2.84 (т, ЗН), 2.80 - 2.70 (т, 1Н), 2.59 (ад, 9У-14.1, 9.6 Гц, 1Н), 2.15 (в, ЗН), 2.13 (5, ЗН), 1.04 - 0.87 (т, ЗН). МС (ЕБІюЮ): 386.2 |МАН-Н2гОЇ. ВЕРХ: ЕїЇйеІ а Спгот 70173815; Умаїег5 ХВгідде С8 3.5 мкм 4.6 х 50 мм - 8.1 хв.; 2 мл/хв.; 215 нм; буфер А: 0.05 95
ТФО/Н2гО; буфер В: 0.04 95 ТФО/АСМ; 0.0-0.2 хв. 5 95 буфер В; 0.2-8.1 хв. 5 555-100 95 буфер В; 8.1-10.0 хв. 100 95-5 95 буфер В. РІ. 4.00 хв.
Приклад 63: (1 А)-1-(2-(ціанометил(проп-2-еноїл)аміно|ацетиліаміно|-2-(3,4-
диметилфеніл)етилІборонова кислота (сполука Мо 63)
Хіральна ще ду (в)
АК оон
Й он у
М
І"Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-аб/020) м.ч. - 6.97 (а, 9-7.7 Гц, 1Н), 6.91 - 6.87 (т, 1Н), 6.86 - 6.81 (т, 1Н), 6.79 - 6.28 (т, 1Н), 6.24 - 6.10 (т, 1Н), 5.88 - 5.66 (т, 1Н), 4.58 - 4.15 (т, 2Н), 4.10 - 3.61 (т, 2Н), 3.91 - 3.17 (т, 1Н), 2.79 - 2.69 (т, 1Н), 2.64 - 2.56 (т, 1Н), 2.13 (5, ЗН), 2.12 (5, ЗН).
МС (ЕБІЮ): 326.1 |МАН-Н2гОЇ. ВЕРХ: ЕїІйеГа Спгот 70173815; Умаїег5 ХВгідде С8 3.5 мкм 4.6 х 50 мм - 8.1 хв.; 2 мл/хв.; 215 нм; буфер А: 0.05 95 ТФО/НгО; буфер В: 0.04 95 ТФО/АСМ; 0.0-0.2 хв. 5 95 буфер В; 0.2-8.1 хв. 5 956-100 95 буфер В; 8.1-10.0 хв. 100 95-5 95 буфер В. КІ. 3.96 хв.
Приклад 64: (1 А)-1-(2-(етил(проп-2-еноїл)аміно|ацетиліаміно|-2-(2-метил-4- (трифторметил)феніл|ІетилІборонова кислота (сполука Мо 64)
Хіральна Е
Е
Е
(7 о м Ж «он
М в ша ще
Ф) он
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб6/020) 7.39 (в, 1Н), 7.35 (а, 9-8.1 Гу, 1Н), 7.24 (а, 9У-8.0 Гц, 1Н), 6.68 - 6.17 (т, 1Н), 6.12 - 5.95 (т, 1Н), 5.73 - 5.50 (т, 1Н), 3.95 - 3.74 (т, 2Н), 3.39 - 3.02 (т,
ЗН), 2.93 - 2.82 (т, 1Н), 2.71 (аа, 9У-14.1, 10.3 Гц, 1Н), 2.31 - 2.27 (т, ЗН), 0.99 - 0.83 (т, ЗН). МС (ЕБІ-): 369.2 |МАН-Н2гОЇ. ВЕРХ: Еїйеі а Спгот 70173815; Умаїег5 ХВгідде С8 3.5 мкм 4.6 х 50 мм - 8.1 хв.; 2 мл/хв.; 215 нм; буфер А: 0.05 95 ТФО/НгО; буфер В: 0.04 95 ТФО/АСМ; 0.0-0.2 хв. 5 95 буфер В; 0.2-8.1 хв. 5 956-100 95 буфер В; 8.1-10.0 хв. 100 95-5 95 буфер В. КІ. 4.50 хв.
Приклад 65: (1 8)-2-(3,4-дихлорфеніл)-1-((2-(етил(проп-2- еноїл)аміно|ацетиліІаміно|етилІборонова кислота (сполука Мо 65)
Хіральна СІ
СІ т о)
Ф) ОН
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб/020) 7.46 - 7.40 (т, 1Н), 7.36 - 7.32 (т, 1Н), 7.14 - 7.08 (т, 1Н), 6.71 - 6.20 (т, 1Н), 6.14 - 5.97 (т, 1Н), 5.74 - 5.53 (т, 1Н), 3.94 - 3.77 (т, 2Н), 3.36 - 3.11 (т,
ЗН), 2.87 - 2.76 (т, 1Н), 2.68 - 2.59 (т, 1Н), 1.03 - 0.86 (т, ЗН). МС (ЕБІЮ): 355.1 |МАН-Н2гО1.
ВЕРХ: ЕїЇйе а Спгот 70173815; Умаїег5 ХВгідде С8 3.5 мкм 4.6 х 50 мм - 8.1 хв.; 2 мл/хв.; 215 нм; буфер А: 0.05 95 ТФО/Н2гО; буфер В: 0.04 95 ТФО/АСМ; 0.0-0.2 хв. 5 95 буфер В; 0.2-8.1 хв. 5 95- 100 95 буфер В; 8.1-10.0 хв. 100 95-5 95 буфер В. КІ.4.30 хв.
Приклад 66: Ї(18)-2-(3,4-дихлорфеніл)-1-(2-(метил(проп-2- еноїл)аміно|ацетиліІаміно|етилІборонова кислота (сполука Мо 66)
Хіральна й СІ
СІ
(6)
МЖК А он
М в р
Ф) он
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб6/020)7? 7.46 - 7.42 (т, 1Н), 7.36 - 7.33 (т, 1Н), 7.14 - 7.09 (т, 1Н), 6.74 - 6.28 (т, 1Н), 6.12 - 5.98 (т, 1Н), 5.73 - 5.55 (т, 1Н), 3.97 - 3.82 (т, 2Н), 3.34 - 3.17 (т, 1), 2.95 - 2.72 (т, 4Н), 2.69 - 2.60 (т, 1Н). МС (Е5Іж): 341.1 |МАН-НгОЇ. ВЕРХ: Еїйеї а
Спгот 70173815; Умаїегє ХВіідде С8 3.5 мкм 4.6 х 50 мм - 8.1 хв.; 2 мл/хв.; 215 нм; буфер А: 0.05 95 ТФО/НгО; буфер В: 0.04 95 ТФО/АСМ; 0.0-0.2 хв. 5 95 буфер В; 0.2-8.1 хв. 5 955-100 95 буфер В; 8.1-10.0 хв. 100 95-5 95 буфер В. КІ. 4.00 хв.
Приклад 67: (1 А)-1-(2-(метил(проп-2-еноїл)аміно|ацетиліаміно|-2-(2-метил-4- (трифторметил)феніл|ІетилІборонова кислота (сполука Мо 67)
Хіральна Е
Е
Е
(6) м. Ж «ОН
М в тр о он
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб6/020) 7.43 - 7.38 (т, 1Н), 7.36 (й, 9-8.1 Гц, 1Н), 7.24 (а, 9-8.0 Гц, 1Н), 6.71 - 6.22 (т, 1Н), 6.13 - 5.93 (т, 1Н), 5.74 - 5.50 (т, 1Н), 3.98 - 3.78 (т, 2Н), 3.37 - 3.15 (т, 1Н), 2.94 - 2.64 (т, 5Н), 2.34 - 2.26 (т, ЗН). МС (ЕБІжЮ): 355.2 Ма-Н-Н2гОЇ. ВЕРХ: ЕЇйеї! а Спгот 70173815; Умаїег5 ХВгідде С8 3.5 мкм 4.6 х 50 мм - 8.1 хв.; 2 мл/хв.; 215 нм; буфер А: 0.05 95
ТФО/Н2гО; буфер В: 0.04 956 ТФО/АСМ; 0.0-0.2 хв. 5 95 буфер В; 0.2-8.1 хв. 5 555-100 95 буфер В; 8.1-10.0 хв. 100 95-5 95 буфер В. РІ. 4.20 хв.
Приклад 68: (18)-2-(3,4-диметилфеніл)-1-((25)-2-|метил(проп-2- еноїл)аміно|Іпропаноїліаміно|етилІборонова кислота (сполука Мо 68)
Хіральна в)
АЖ сон : Н : он "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 7.34 (Її, 9-7.0 Гц, 1), 7.26 - 7.21 (т, 1Н), 7.21 - 7.14 (т, 1Н), 7.06 - 6.88 (т, 1Н), 6.52 - 6.34 (т, 1Н), 6.15 - 5.95 (т, 1Н), 5.35 - 4.84 (т, 1Н), 3.69 - 3.52 (т, 1Н), 3.23 - 2.85 (т, 8Н), 2.57 - 2.49 (т, ЗН), 1.63 - 1.47 (т, ЗН). МС (ЕБІюЮ): 315.3 |МАН-Н2гО1.
ВЕРХ: ЕїЇйе а Спгот 70173815; Умаїег5 ХВгідде С8 3.5 мкм 4.6 х 50 мм - 8.1 хв.; 2 мл/хв.; 215 нм; буфер А: 0.05 95 ТФО/Н2гО; буфер В: 0.04 95 ТФО/АСМ; 0.0-0.2 хв. 5 95 буфер В; 0.2-8.1 хв. 5 95- 100 95 буфер В; 8.1-10.0 хв. 100 95-5 95 буфер В. КІ. 3.79 хв.
Приклад 69: (1 А)-1-(2-(циклопропіл(проп-2-еноїл)аміно|ацетиліаміно|-2-(3,4- дихлорфеніл)етилІборонова кислота (сполука Мо 69)
Хіральна
СІ
СІ ще (6) ша вн
Нн Ї он
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-авб/02о) а 7.44 (а, 9-8.2 Гц, 1Н), 7.35 (й, 9-2.0 Гц, 1Н), 7.12 (аа, у-8.3, 2.1 Гц, 1Н), 6.97 (да, 9У-16.9, 10.4 Гц, 1Н), 6.11 (аа, 9У-17.0, 2.2 Гц, 1Н), 5.71 (аа, 9У-10.2, 2.2
Гу, 1Н), 3.97 - 3.77 (т, 2Н), 3.21 (да, У-9.0, 5.3 Гу, 1Н), 2.80 (да, 9-13.8, 5.3 Гу, 1Н), 2.77 - 2.70 (т, 1Н), 2.65 (аа, 9У-13.8, 9.0 Гц, 1Н), 0.81 - 0.70 (т, 2Н), 0.63 - 0.52 (т, 2Н). МС (Е5Ік): 367.1
ІМ-АН-Н2ОЇ. ВЕРХ: Еїйега Спгот 70173815; Умаїег5 ХВгідде С8 3.5 мкм 4.6 х 50 мм - 8.1 хв.; 2 мл/хв.; 215 нм; буфер А: 0.05 95 ТФО/НгО; буфер В: 0.04 95 ТФО/АСМ; 0.0-0.2 хв. 5 95 буфер В; 0.2-8.1 хв. 5 555-100 95 буфер В; 8.1-10.0 хв. 100 95-5 95 буфер В. КІ. 4.42 хв.
Приклад 70: (1 А)-1-(2-(циклопропіл(проп-2-еноїл)аміно|ацетиліаміно|-2-(2,4- дихлорфеніл)етилІборонова кислота (сполука Мо 70)
Хіральна
СІ СІ и (6) у її в-оН он "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб/020о) а 7.44 (а, 9У-2.0 Гц, 1Н), 7.26 (да, 9-8.2, 2.0 Гц, 1Н), 7.22 (а, 3-8.3 Гц, 1Н), 6.97 (да, 9У-17.0, 10.4 Гц, 1Н), 6.10 (ай, 9У-17.0, 2.3 Гц, 1Н), 5.71 (да, 9У-10.3, 2.3 Гц, 1Н), 3.95 - 3.74 (т, 2Н), 3.19 (аа, 9У-10.0, 5.0 Гу, 1Н), 2.91 (ад, 9У-14.0, 5.1 Гц, 1Н), 2.78 - 2.69 (т, 2Н), 0.81 - 0.72 (т, 2Н), 0.65 - 0.55 (т, 2Н). МС (Е5іІж): 367.0 |МАН-Н2гОЇ. ВЕРХ: ЕїІШеГа Спгот 70173815; Маїєег5 ХВіідде С8 3.5 мкм 4.6 х 50 мм - 8.1 хв.; 2 мл/хв.; 215 нм; буфер А: 0.05 95
ТФО/Н2гО; буфер В: 0.04 956 ТФО/АСМ; 0.0-0.2 хв. 5 95 буфер В; 0.2-8.1 хв. 5 555-100 95 буфер В; 8.1-10.0 хв. 100 95-5 95 буфер В. РІ. 4.32 хв.
Приклад 71: (1 А)-1-(2-(циклопропіл(проп-2-еноїл)аміно|ацетиліаміно|-2-(3,4- диметилфеніл)етил|боронова кислота (сполука Мо 71)
Хіральна шана щої
Н
Он
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб/02О) а 7.02 - 6.92 (т, 2Н), 6.87 (5, 1Н), 6.82 (й, 9-7.7 Гц, 1), 6.11 (а, 2-16.4 Гу, 1Н), 5.72 (а, 9-10.4 Гу, 1Н), 3.91 - 3.80 (т, 2Н), 3.18 (І, 9У-7.0 Гу, 1Н), 2.78 - 2.67 (т, 2Н), 2.59 (ад, У-13.7, 8.3 Гц, 1Н), 2.12 (5, ЗН), 2.11 (5, ЗН), 0.80 - 0.70 (т, 2Н), 0.62 - 0.51 (т, 2Н). МС (ЕБІЖ): 327.2 |МАН-НгОЇ. ВЕРХ: ЕїІйеГа Спгот 70173815; УМаїег5 ХВгідде С8 3.5 мкм 4.6 х 50 мм - 8.1 хв.; 2 мл/хв.; 215 нм; буфер А: 0.05 95 ТФО/НгО; буфер В: 0.04 95 ТФО/АСМ; 0.0- 0.2 хв. 5 95 буфер В; 0.2-8.1 хв. 5 955-100 95 буфер В; 8.1-10.0 хв. 100 95-5 95 буфер В. КІ. 4.09 хв.
Приклад 72: ((1А)-1-(2-(етил(проп-2-еноїл)аміно|)ацетилі|аміно|-2-(2,3,4- триметилфеніл)етилІборонова кислота (сполука Мо 72)
Хіральна г ) ре;
МЖК АК сон
М в тр о он "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб6/020) м.ч. - 6.88-6.73 (т, 2Н), 6.72-6.26 (т, 1Н), 6.15-5.97 (т, 1Н), 5.73-5.52 (т, 1Н), 3.94-3.81 (т, 2Н), 3.35-3.08 (т, ЗН), 2.86-2.72 (т, 1Н), 2.69-2.59 (т, 1Н), 2.19-2.10 (т, 6Н), 2.10-2.01 (т, ЗН), 1.05-0.88 (т, ЗН). МС (ЕБІж): 329.2 |МАН-Н2гОІ. ВЕРХ: ЕїШеї а
Спгот 70173815; Умаїегє ХВіідде С8 3.5 мкм 4.6 х 50 мм - 8.1 хв.; 2 мл/хв.; 215 нм; буфер А: 0.05 95 ТФО/НгО; буфер В: 0.04 95 ТФО/АСМ; 0.0-0.2 хв. 5 95 буфер В; 0.2-8.1 хв. 5 955-100 95 буфер В; 8.1-10.0 хв. 100 95-5 95 буфер В. КІ. 3.90 хв.
Приклад 73: (((15)-1-(2-Іметил(проп-2-еноїл)аміно)ацетиліаміно|-2-(3-тієніл)етил|Іброронова кислота (сполука Мо 73)
Хіральна р; : 7
М. ; 4
Яр М в- ОН
Н
(в) ! но
МС (ЕБІЮ: 279.1 |МАН-Н2гО1І. ВЕРХ: ЕїЇйеіІ а Спгот 70173815; Умаїег5 ХВгідде С8 3.5 мкм 4.6 х 50 мм - 8.1 хв.; 2 мл/хв.; 215 нм; буфер А: 0.05 95 ТФО/Н2гО; буфер В: 0.04 95 ТФО/АСМ; 0.0-0.2 хв. 5 95 буфер В; 0.2-8.1 хв. 5 95-100 95 буфер В; 8.1-10.0 хв. 100 95-5 95 буфер В. РІ. 2.12 хв.
Приклад 14: (1 А)-1-(2-(метил(проп-2-еноїл)аміно|ацетиліаміно|-2-(2,3,4- триметилфеніл)етил|боронова кислота (сполука Мо 74)
Хіральна (в) рої
Нн о) он
І"Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-аб/020) а 6.81, 6.79 - 6.74, 6.74 - 6.64, 6.34 (їх а, 9У-7.68 Гц, 2х т, їх аа, У-16.7, 10.5 Гц, ЗН, суміш ротамерів, співвідношення 1:1), 6.08, 6.01 (2х аа, У-16.7, 1.8 Гц, у-16.7, 1.9 Гц, 1Н, суміш ротамерів, співвідношення 11), 5.71, 5.58 (2х да, 9У-10.5, 1.68 Гц, У-10.5, 1.6 Гц, 1Н, суміш ротамерів, співвідношення 1:1), 3.93 - 3.75 (т, 2Н), 3.19, 3.09 (2х аа, 9У-9.5, 5.8
Гу, уУ-8.7, 6.3 Гу, 1Н, суміш ротамерів, співвідношення 1:1), 2.96 - 2.57 (т, 5Н), 2.14 (5, ЗН), 2.11 (5, ЗН), 2.06 (5, ЗН). МС (ЕБІж): 315.2 |МАН-НгОЇ. ВЕРХ: ЕїІйеГа Спгот 70173815; Умаїег5 ХВгідде
С8 3.5 мкм 4.6 х 50 мм - 8.1 хв.; 2 мл/хв.; 215 нм; буфер А: 0.05 965 ТФО/НгО; буфер В: 0.04 95
ТФО/АСМ; 0.0-0.2 хв. 5 95 буфер В; 0.2-8.1 хв. 5 956-100 95 буфер В; 8.1-10.0 хв. 100 95-5 95 буфер
В. КІ. 3.58 хв.
Приклад 75: (((18)-1-(2-Іметил(проп-2-еноїл)аміно)ацетиліаміно|-2-(3-тієніл)етил|Іброронова кислота (сполука Мо 75)
Хіральна ! З м. А дк
Яр Її ЩО (в) І но
"Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-а6/020) а 7.38 - 7.33 (т, 1Н), 7.07 - 7.04 (т, 1Н), 6.94 - 6.91 (т, 1Н), 6.76 - 6.41 (т, 1Н), 6.13 - 6.00 (т, 1Н), 5.72 - 5.57 (т, 1Н), 4.00 - 3.88 (т, 2Н), 3.33 - 3.20 (т, 1Н), 2.97 - 2.70 (т, 5Н). МС (ЕБІ ж): 279.2 |МАН-НгОЇ. ВЕРХ: ЕїйеГ а Спгот 70173815; Умаїег5
ХВгідде С8 3.5 мкм 4.6 х 50 мм - 8.1 хв.; 2 мл/хв.; 215 нм; буфер А: 0.05 95 ТФО/Н2гО; буфер В: 0.04 95 ТФО/АСМ; 0.0-0.2 хв. 5 95 буфер В; 0.2-8.1 хв. 5 555-100 95 буфер В; 8.1-10.0 хв. 100 95-5 95 буфер В. РІ. 2.17 хв.
Приклад 76: (15)-1-(2-(етил(проп-2-еноїл)аміно)ацетиліаміно|-2-(3-тієніл)етил|Іброронова кислота (сполука Мо 76)
Хіральна 5 зе р; мо ДЗ р М в-он (в) І но
І"Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-аб/020) а 7.37 - 7.32 (т, 1Н), 7.07 - 7.03 (т, 1Н), 6.92 (аа, 9-49, 1.3 Гц, 1Нн), 6.73 - 6.33 (т, 1Н), 6.15 - 6.00 (т, 1Н), 5.73 - 5.56 (т, 1Н), 3.98 - 3.87 (т, 2Н), 3.35 - 3.17 (т, ЗН), 2.86 - 2.79 (т, 1Н), 2.76 - 2.69 (т, 1Н), 1.04 - 0.90 (т, ЗН). МС (ЕБІ ж): 293.1 |МАН-
НгОЇ. ВЕРХ: ЕїЇйе а Спгот 70173815; Ууаїег5 ХВгідде С8 3.5 мкм 4.6 х 50 мм - 8.1 хв.; 2 мл/хв.; 215 нм; буфер А: 0.05 95 ТФО/НгО; буфер В: 0.04 95 ТФО/АСМ; 0.0-0.2 хв. 5 95 буфер В; 0.2-8.1 хв. 595-100 95 буфер В; 8.1-10.0 хв. 100 95-5 95 буфер В. РІ.1.41 хв.
Приклад (77: ((18)-1-(2-(етил(проп-2-еноїл)аміно)ацетиліаміно|-2-(3-тієніл)етил|Іброронова кислота (сполука Мо 77)
Хіральна
З
Зоо г
МЖК й МИ в-он (в) ! но
І"Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-аб) б 7.35 (ааа, 9У-6.5, 4.9, 2.9 Гц, ОН), 7.08 - 7.04 (т, ОН), 6.93 (аа, 9-5.0, 1.2 Гц, ОН), 6.70 (ад, 9У-16.6, 10.5 Гц, ОН), 6.37 (да, 9-16.7, 10.5 Гц, ОН), 6.13 (да, 9У-16.7, 2.2 Гц, ОН), 6.04 (да, 9-16.7, 2.2 Гц, ОН), 5.72 (да, 9У-10.5, 2.2 Гц, ОН), 5.59 (да, У-10.4, 2.2 Гц, ОН), 3.94 (а, 9-8.7 Гц, ОН), 3.32 (ад, У-9.4, 6.1, 5.4 Гц, ОН), 3.27 - 3.18 (т, ОН), 3.21 (5, ОН), 3.06 (9, 9-7.3 Гу, 1Н), 2.84 (дай, 9У-14.5, 9.0, 5.4 Гц, ОН), 2.78 - 2.66 (т, ОН), 2.19 (5, ОН), 1.16 (ї, 9-7.3 Гц, 1Н), 1.03 (0, 9У-7.1 Гу, ОН), 0.94 (1, 9-7.1 Гц, ОН). МС (ЕБІ ж): 293.2 |МАН-Н2гОЇ. ВЕРХ: ЕїйеЇ а Спгот 70173815; Умаїег5 ХВгідде С8 3.5 мкм 4.6 х 50 мм - 8.1 хв.; 2 мл/хв.; 215 нм; буфер А: 0.05 95
ТФО/Н2гО; буфер В: 0.04 956 ТФО/АСМ; 0.0-0.2 хв. 5 95 буфер В; 0.2-8.1 хв. 5 555-100 95 буфер В; 8.1-10.0 хв. 100 95-5 95 буфер В. РІ. 2.78 хв.
Приклад 78: (1 А)-1-(2-(2-фтор-М-проп-2-еноїланіліно)дацетилі|аміно|-2-(3- тієніл/уетил|боронова кислота (сполука Мо 78)
Хіральна
З
/ т ко,
М М о - вон зо Е о но
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб/020) а 7.48 - 7.35 (т, 2Н), 7.34 - 7.27 (т, 2Н), 7.24 (І, 9-7.7 Гц, 1Н), 7.01 - 6.81 (т, 2Н), 6.18 (да, 9-16.8, 2.0 Гц, 1Н), 5.97 (да, 9-16.7, 10.4 Гц, 1Н), 5.64 (а, 910.6 Гц, 1Н), 4.71 - 4.51 (т, 1Н), 3.87 - 3.78 (т, 1Н), 3.27 - 3.15 (т, 1Н), 2.80 (аа, 9У-14.7, 5.2
Гц, 1Н), 2.70 (да, 9У-14.4, 8.3 Гц, 1Н). МС (ЕІ): 337.1 |МАН-Н2гО1І. ВЕРХ: Еїйеі а Спгот 70173815;
УмМаїег5 ХВгідде С8 3.5 мкм 4.6 х 50 мм - 8.1 хв.; 2 мл/хв.; 215 нм; буфер А: 0.05 95 ТФО/НгО; буфер В: 0.04 956 ТФО/АСМ; 0.0-0.2 хв. 5 95 буфер В; 0.2-8.1 хв. 5 956-100 95 буфер В; 8.1-10.0 хв.
100 95-5 95 буфер В. КІ. 4.10 хв.
Приклад 79: ((18)-1-(2-(етил(проп-2-еноїл)аміно|ацетилІаміно|-2-(1-нафтил)етил|боронова кислота (сполука Мо 79)
Хіральна щі ду вон о) он
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб6/02О) а 8.09 (а, 9У-8.2 Гу, 1Н), 7.86 (а, У-8.0 Гц, 1Н), 7.72 (а, 9-8.1
Гц, 1Н), 7.54 - 7.45 (т, 2Н), 7.37 (І, 9-7.6 Гц, 1Н), 7.29 (а, 9У-6.9 Гц, 1Н), 6.71 - 6.17 (т, 1Н), 6.14 - 5.95 (т, 1Н), 5.73 - 5.50 (т, 1Н), 3.91 - 3.80 (т, 2Н), 3.46 - 3.27 (т, 2Н), 3.27 - 3.04 (т, ЗН), 1.00 - 0.84 (т, ЗН). МС (ЕБІю): 337.1 |МАН-Н2гОЇ. ВЕРХ: ЕїІйеГ а Спгот 70173815; УМаїег5 ХВгпдде С8 3.5 мкм 4.6 х 50 мм - 8.1 хв.; 2 мл/хв.; 215 нм; буфер А: 0.05 95 ТФО/НгО; буфер В: 0.04 95
ТФО/АСМ; 0.0-0.2 хв. 5 95 буфер В; 0.2-8.1 хв. 5 956-100 95 буфер В; 8.1-10.0 хв. 100 95-5 95 буфер
В. КІ. 4.10 хв.
Приклад 80: (18)-1-(2-(метил(проп-2-еноїл)аміно|ацетилІаміно|-2-(1-нафтил)етил|боронова кислота (сполука Мо 80)
Хіральна
Ї м. ЖК он
М в" ша (Ф) он "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб6/020О) а 8.09 (а, 9-8.3 Гц, 1Н), 7.86 (а, 9-7.8 Гц, 1Н), 7.72 (й, 9-8.2
Гц, 1Н), 7.54 - 7.44 (т, 2Н), 7.37 (І, 9-7.6 Гц, 1Н), 7.29 (й, 9-7.0 Гу, 1Н), 6.72 - 6.22 (т, 1Н), 6.12 - 5.94 (т, 1Н), 5.72 - 5.53 (т, 1Н), 3.95 - 3.80 (т, 2Н), 3.46 - 3.27 (т, 2Н), 3.14 - 3.04 (т, 1Н), 2.89 - 2.64 (т, ЗН). МС (ЕБІю): 323.1 |МАН-Н2ОЇ. ВЕРХ: ЕїІйеГ а Спгот 70173815; УМаїег5 ХВгпдде С8 3.5 мкм 4.6 х 50 мм - 8.1 хв.; 2 мл/хв.; 215 нм; буфер А: 0.05 95 ТФО/НгО; буфер В: 0.04 95
ТФО/АСМ; 0.0-0.2 хв. 5 95 буфер В; 0.2-8.1 хв. 5 956-100 95 буфер В; 8.1-10.0 хв. 100 95-5 95 буфер
В. М. 4.30 хв.
Приклад 81: ((18)-1-(2-(етил(проп-2-еноїл)аміно|ацетилІаміно|-2-(2-нафтил)етил|боронова кислота (сполука Мо 81)
Хіральна 7 о) ре,
Н
І) он
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб/020) а 7.84 - 7.73 (т, ЗН), 7.59 (в, 1Н), 7.47 - 7.36 (т, 2Н), 7.36 - 7.23 (т, 1Н), 6.65 - 6.11 (т, 1Н), 6.11 - 5.88 (т, 1Н), 5.70 - 5.31 (т, 1Н), 3.88 - 3.79 (т, 2Н), 3.49 - 3.29 (т, 1Н), 3.27 - 3.14 (т, 1Н), 3.14 - 2.94 (т, 2Н), 2.89 - 2.79 (т, 1Н), 0.96 - 0.77 (т,
ЗН). МС (ЕБІЮ): 337.2 |МАН-Н2ОЇ. ВЕРХ: Еїйеі а Спгот 70173815; Ууаїег5 ХВгідде С8 3.5 мкм 4.6 х 50 мм - 8.1 хв.; 2 мл/хв.; 215 нм; буфер А: 0.05 95 ТФО/НгО; буфер В: 0.04 95 ТФО/АСМ; 0.0-0.2 хв. 5 95 буфер В; 0.2-8.1 хв. 5 555-100 95 буфер В; 8.1-10.0 хв. 100 95-5 95 буфер В. КІ. 4.10 хв.
Приклад 82: ((18)-1-(2-(метил(проп-2-еноїл)аміно|ацетилІаміно|-2-(2-нафтил)етил|боронова кислота (сполука Мо 82)
Хіральна
ШІ 2 аа вн
Н о ОН
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб/020) а 7.84 - 7.74 (т, ЗН), 7.62 - 7.58 (т, 1Н), 7.48 - 7.38 (т, 2Н), 7.33 (а, 9-8.5 Гц, 1Н), 6.71 - 6.18 (т, 1Н), 6.11 - 5.88 (т, 1Н), 5.71 - 5.34 (т, 1Н), 4.00 - 3.75 (т, 2Н), 3.49 - 3.29 (т, 1Н), 3.05 - 2.94 (т, 1Н), 2.91 - 2.65 (т, 4Н). МС (ЕБІю): 323.2 |МАН-Н2ОЇ.
ВЕРХ: ЕїЇйе а Спгот 70173815; Умаїег5 ХВгідде С8 3.5 мкм 4.6 х 50 мм - 8.1 хв.; 2 мл/хв.; 215 нм; буфер А: 0.05 95 ТФО/Н2гО; буфер В: 0.04 95 ТФО/АСМ; 0.0-0.2 хв. 5 95 буфер В; 0.2-8.1 хв. 5 95- 100 95 буфер В; 8.1-10.0 хв. 100 95-5 95 буфер В. КІ. 3.90 хв.
Приклад 83: (1 А)-1-(2-(2,2-дифторетил(проп-2-еноїл)аміно|ацетилі|-аміно|-2-(3,4- диметилфеніл)етил|боронова кислота (сполука Мо 83)
Хіральна ре С (в) уо- в-он
Н он
Е Е
ІН ЯМР (500 МГц, ДМСО-абв /020) а 6.96 (а, 9-7.8 Гц, 1Н), 6.88 (5, 1Н), 6.83, (а, 9-7.6 Гц, 1Н), 6.68, 6.32 (2х ай, 9-16.6, 10.4 Гу, 9У-16.7, 10.5 Гц, 1Н, співвідношення 1:1, суміш ротамерів), 6.20 - 5.81 (т, 2Н), 5.75, 5.63 (2х аа, 9У-10.5, 1.9 Гц, 1Н, співвідношення 1:1, суміш ротамерів), 3.88 - 3.37 (т, 4Н), 3.26, 3.16 (2х аа, 9У-9.3, 5.3 Гу, 9У-8.4, 5.8 Гц, 1Н, співвідношення 1:11, суміш ротамерів), 2.82 - 2.67 (т, 1Н), 2.67 - 2.53 (т, 1Н), 2.11 (5, ЗН), 2.11 (5, ЗН). МС (Е5Іж): 351.1
ІЇМ-АН-НгОЇ. ВЕРХ: Еїйеі а Спгот 70173815; УМаїег5 ХВгідде С8 3.5 мкм 4.6 х 50 мм - 8.1 хв.; 2 мл/хв.; 215 нм; буфер А: 0.05 95 ТФО/НгО; буфер В: 0.04 95 ТФО/АСМ; 0.0-0.2 хв. 5 95 буфер В; 0.2-8.1 хв. 5 555-100 95 буфер В; 8.1-10.0 хв. 100 95-5 95 буфер В. КІ. 4.42 хв.
Приклад 84: (1 А)-1-(2-(2,2-дифторетил(проп-2-еноїл)аміно|ацетилі|-аміно|-2-(2,4- диметилфеніл)етилІборонова кислота (сполука Мо 84)
Хіральна я о
М
С М в-он
Ц осв он
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб6 / 020) а 6.92 (да, 9У-7.6, 3.3 Гу, 1Н), 6.88 (5, 1Н), 6.83 (а, 9-7.6
Гц, 1), 6.69, 6.30 (2х аа, 9У-16.6, 10.5 Гц, У-16.8, 10.5 Гц, 1Н, співвідношення 2:3, суміш ротамерів), 6.23 - 5.79 (т, 2Н), 5.74, 5.63 (2х ай, 9У-10.4, 1.9 Гц, 1Н, співвідношення 2:3, суміш ротамерів), 4.09 - 3.39 (т, 4Н-НОО), 3.28, 3.15 (2х ай, 9-10.1, 5.5 Гу, 9У-9.1, 5.9 Гц, 1Н, співвідношення 3:2, суміш ротамерів), 2.86 - 2.70 (т, 1Н), 2.67 - 2.54 (т, 1Н), 2.17 (5, ЗН), 2.16 (5, ЗН). МС (ЕБІЮ): 351.2 |МАН-Н2гОЇ. ВЕРХ: Еїйе а Спгот 70173815; Ууаїтег5 ХВгідде С8 3.5 мкм 4.6 х 50 мм - 8.1 хв.; 2 мл/хв.; 215 нм; буфер А: 0.05 95 ТФО/НгО; буфер В: 0.04 95 ТФО/АСМ; 0.0- 0.2 хв. 5 95 буфер В; 0.2-8.1 хв. 5 955-100 95 буфер В; 8.1-10.0 хв. 100 95-5 95 буфер В. КІ. 4.08 хв.
Зо Приклад 85: ((18)-2-(24-дихлорфеніл)-1-(2-(метил(проп-2- еноїл)аміно)ацетиліІаміно|етилІборонова кислота (сполука Мо 85)
Хіральна
СІ СІ
Ж ! й М в-он (в) І но
І"Н ЯМР (500 МГц, ДМСОО-аб) б 7.44 (а, 9-2.1 Гц, 2Н), 7.29 - 7.18 (т, 4Н), 6.69 (аа, 9-16.8, 10.5 Гц, 1Н), 6.31 (да, 9У-16.8, 10.5 Гц, 1Н), 6.05 (даад, У-38.7, 16.8, 2.1 Гц, 2Н), 5.72 (да, 9-10.5, 2.1 Гу, 1Нн), 5.60 (аа, 9У-10.5, 2.0 Гц, 1Н), 3.98 - 3.88 (т, ЗН), 3.83 (й, 9-16.1 Гц, 1Н), 3.33 (аа, 910.7, 4.7 Гц, 1Н), 3.15 (аа, 9У-10.1, 5.0 Гц, 1Н), 2.93 (5, 4Н), 2.98 - 2.88 (т, 1Н), 2.78 - 2.69 (т, 2Н), 2.73 (5, ЗН). МС (ЕБІЮ): 341.1 |МАН-Н2ОЇ. ВЕРХ: ЕїЇйеі а Спгот 70173815; М/аїегв ХВгідде С8 3.5 мкм 4.6 х 50 мм - 8.1 хв.; 2 мл/хв.; 215 нм; буфер А: 0.05 95 ТФО/НгО; буфер В: 0.04 95
ТФО/АСМ; 0.0-0.2 хв. 5 95 буфер В; 0.2-8.1 хв. 5 956-100 95 буфер В; 8.1-10.0 хв. 100 95-5 95 буфер
В. К.4.12 хв.
Приклад 86: І18)-2-(бензофуран-3-іл)-1-Ц(2-(2-фтор-М-проп-2- еноїланіліно)дацетиліаміно|етилІборонова кислота (сполука Мо 86)
Хіральна
Е (в)
Н
(в) он
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб/020) а 7.65 - 7.54 (т, 2Н), 7.54 - 7.49 (т, 1Н), 7.49 - 7.27 (т, 4Н), 7.27 - 7.16 (т, 2Н), 6.28 - 6.18 (т, 1Н), 6.00 (аа, 9У-16.8, 10.3 Гц, 1Н), 5.68 (аа, У-10.3, 2.0
Гу, 1Н), 4.75 - 4.55 (т, 1Н), 3.93 - 3.75 (т, 1Н), 3.39 - 3.30 (т, 1Н), 2.93 (аа, 9У-14.9, 5.4 Гц, 1Н), 2.81 (да, 9У-15.0, 8.2 Гц, 1Н). МС (ЕБІжю): 393.1 |МАН-Н2гОІ. ВЕРХ: ЕїйеГа Спгот 70173815; Умаїетв
ХВгідде С8 3.5 мкм 4.6 х 50 мм - 8.1 хв.; 2 мл/хв.; 215 нм; буфер А: 0.05 95 ТФО/Н2гО; буфер В: 0.04 95 ТФО/АСМ; 0.0-0.2 хв. 5 95 буфер В; 0.2-8.1 хв. 5 555-100 95 буфер В; 8.1-10.0 хв. 100 95-5 95 буфер В. РІ. 4.84 хв.
Приклад 87: (18)-1-(2-(2-хлор-М-проп-2-еноїланіліно)дацетил|аміно|-2-(2,4- диметилфеніл)етил|боронова кислота (сполука Мо 87)
Хіральна у в о он
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб6)--020) а 7.61 - 7.52 (т, 1Н), 7.46 - 7.29, 7.29 - 7.19 (2х т, ЗН, суміш ротамерів), 6.92 - 6.67 (т, ЗН), 6.24 -6.10 (т, 1Н), 5.85 - 5.72 (т, 1Н), 5.66 - 5.56 (т, 1Н), 4.82 - 4.64 (т, 1Н), 3.58 - 3.43 (т, 1Н), 3.23 - 3.13, 3.13 - 3.03 (2х т, 1Н, співвідношення 1.1, суміш ротамерів), 2.82 - 2.65 (т, 1Н), 2.65 - 2.52 (т, 1Н), 2.15, 2.14, 2.13, 2.10 (4х 5, бН, співвідношення 1:1, суміш ротамерів). МС (ЕбІж): 397.2 |МАН-Нг2О|Ї. ВЕРХ: ЕїІйе а Спгот 70173815; Умаїег5 ХВгідде С8 3.5 мкм 4.6 х 50 мм - 8.1 хв.; 2 мл/хв.; 215 нм; буфер А: 0.05 95
ТФО/Н2гО; буфер В: 0.04 956 ТФО/АСМ; 0.0-0.2 хв. 5 95 буфер В; 0.2-8.1 хв. 5 555-100 95 буфер В;
Коо) 8.1-10.0 хв. 100 95-5 95 буфер В. РІ. 5.17 хв.
Приклад 88: (18)-2-(3,4-диметилфеніл)-1-(2-(проп-2- еноїламіно)дацетиліІаміно|ІетилІборонова кислота (сполука Мо 88)
Хіральна во ! рак ї М вон но "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб/02О) а 6.95 (а, 9-7.6 Гц, 1Н), 6.88 - 6.86 (т, 1Н), 6.83 - 6.80 (т, 1Н), 6.23 (аа, 9У-17.1, 10.1 Гу, 1Н), 6.09 (да, 9У-17.1, 1.9 Гц, 1Н), 5.64 (да, 9У-10.1, 2.0 Гц, 1Н), 3.76 - 3.64 (т, 2Н), 3.18 (да, 9У-7.8, 5.6 Гц, 1Н), 2.71 (ай, 9У-13.7, 5.7 Гц, 1Н), 2.60 (да, 9У-13.7, 7.9 Гц, 1Н), 2.12 (5, ЗН), 2.11 (5, ЗН). МС (Е5БІж): 287.2 |МАН-Н2гО|. ВЕРХ: ЕІшеа Спгот 70173815;
УмМаїег5 ХВгідде С8 3.5 мкм 4.6 х 50 мм - 8.1 хв.; 2 мл/хв.; 215 нм; буфер А: 0.05 95 ТФО/НгО; буфер В: 0.04 95 ТФО/АСМ; 0.0-0.2 хв. 5 95 буфер В; 0.2-8.1 хв. 5 956-100 95 буфер В; 8.1-10.0 хв. 100 95-5 95 буфер В. КІ. 3.70 хв.
Приклад 89: (1 )-1-(2-(2-хлор-М-проп-2-еноїланіліно)дацетилІаміно |-2-(3- тієніл/уетил|боронова кислота (сполука Мо 89)
Хіральна
З
Що
СІ о
Хр о он
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) а 7.59 (а, 9-7.7 Гц, 1Н), 7.49 - 7.36 (т, ЗН), 7.33, 7.28 (2х аа, у-4.8, 2.9 Гц, 1Н, співвідношення 1:1, суміш ротамерів), 7.02 - 6.96, 6.96 - 6.90 (2х т, 1Н, співвідношення 1:1, суміш ротамерів), 6.90, 6.83 (2х а, 9У-4.8 Гу, 9У-4.2 Гу, 1Н, співвідношення 17, суміш ротамерів), 6.19 (ай, 9У-16.8, 1.6 Гц, 1Н), 5.88 - 5.75 (т, 1Н), 5.62 (аа, 9У-10.4, 1.6 Гу, 1Н), 4.79 - 4.68 (т, 1Н), 3.64 - 3.52 (т, 1Н), 3.26 - 3.14 (т, 1Н), 2.88 - 2.63 (т, 2Н). МС (ЕБІк): 375.0 |ІМАН-НгОЇ. ВЕРХ: НРІ С А19/533 ЕїйеїЇ а Спгот 70173815; Умаїег5 ХВгідде С8 3.5 мкм 4.6 х 50 мм - 8.1 хв.; 2 мл/хв.; 215 нм; буфер А: 0.05 95 ТФО/Н2гО; буфер В: 0.04 95 ТФО/АСМ; 0.0-0.2 хв. 5 95 буфер В; 0.2-8.1 хв. 5 95-100 95 буфер В; 8.1-10.0 хв. 100 95-5 95 буфер В. РІ.4.59 хв.
Приклад 90: (1А)-1-(2-(циклопропіл(проп-2-еноїл)аміно|Іацетиліаміно|-2-(3- тієніл/етилІборонова кислота (сполука Мо 90)
Хіральна
З
ЩЕ
(6)
АКА, в) он "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6--4-5 крапель Ого) б 7.35 (да, 9У-4.9, 2.9 Гц, 1Н), 7.11 - 7.05 (т, 1Н), 7.00 (ай, 9У-16.9, 10.4 Гц, 1Н), 6.93 (аа, 9У-4.9, 1.2 Гц, 1Н), 6.13 (аа, 9У-16.8, 1.8 Гц, 1Н), 5.73 (ад, 9У-10.4, 1.9 Гц, 1Н), 3.95 (й, 9У-16.1 Гу, 1Нн), 3.88 (а, У-9.1 Гц, 1Н), 3.22 (да, У-7.9, 5.8 Гц, 1Н), 2.92 - 2.67 (т, ЗН), 0.85 - 0.71 (т, 2Н), 0.71 - 0.58 (т, 2Н). МС (ЕБІЮ): 305.2 |МАН-Н2гОЇ. ВЕРХ:
ЕїІйеГга Спгот 70173815; Уазег5 ХВгідде С8 3.5 мкм 4.6 х 50 мм - 8.1 хв.; 2 мл/хв.; 215 нм; буфер
А: 0.05 95 ТФО/НгО; буфер В: 0.04 95 ТФО/АСМ; 0.0-0.2 хв. 5 95 буфер В; 0.2-8.1 хв. 5 95-100 95 буфер В; 8.1-10.0 хв. 100 95-5 95 буфер В. КІ. 3.59 хв.
Зо Приклад 91: ((18)-1-Ц2-(2-фтор-М-проп-2-еноїланіліно)дацетилІаміно|-2-(ЗА)-7-метил-2,3- дигідробензофуран-3-іл|Іістил|боронова кислота (сполука Мо 91)
Хіральна є) і,
Е щ о) и
Н он
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМОСО-аб6 /020) а 7.60 - 7.44 (т, 1Н), 7.44 - 7.33 (т, 1Н), 7.32 - 7.13 (т, 2Н), 7.12 - 7.04 (т, 1Н), 7.02 - 6.51 (т, ЗН), 6.26 - 5.31 (т, 2Н), 4.74 - 3.65 (т, ЗН), 3.62 - 3.48 (т, 1Н), 3.24 - 3.06 (т, 1Н), 2.86 - 2.74 (т, 1Н), 2.02 (5, ЗН), 1.89 - 1.73 (т, 1Н), 1.41 - 1.23 (т, 1Н). МС (ЕБ5Іж): 409.2 |МАН-Н2гОЇ. ВЕРХ: ЕїйеЇ а Спгот 70173815; Умаїег5 ХВгідде С8 3.5 мкм 4.6 х 50 мм - 8.1 хв.; 2 мл/хв.; 215 нм; буфер А: 0.05 95 ТФО/НгО; буфер В: 0.04 95 ТФО/АСМ; 0.0-0.2 хв. 5 95 буфер В; 0.2-8.1 хв. 5 95-100 95 буфер В; 8.1-10.0 хв. 100 95-5 95 буфер В. РІ. 4.90 хв.
Приклад 92: І А)-1-(2-(М-проп-2-еноїланіліно)дацетилі|аміно|-2-(З-тієніллетил|боронова кислота (сполука Мо 92)
Хіральна
З
Що (в)
Ж. ак ї В он (6) ОН "ІН ЯМР (500 МГц, ДМОО-ав) а 7.45 (ї, 9-7.5 Гц, 2Н), 7.40 (І, 9-7.2 Гц, 1Н), 7.35 (ай, 9У-4.9, 2.9
Гц, 1), 7.27 - 7.21 (т, 2Н), 7.02 - 6.97 (т, 1Н), 6.90 (да, У-4.9, 1.2 Гц, 1Н), 6.21 (да, 9у-16.9, 1.68
Гу, 1Н), 6.11 - 5.96 (т, 1Н), 5.69 - 5.63 (т, 1Н), 4.33 (й, 9-16.2 Гу, 1Н), 4.26 (а, 9У-16.2 Гу, 1), 3.26 (да, у-7.68, 5.6 Гц, 1Н), 2.86 (да, 9У-14.5, 5.4 Гц, 1Н), 2.75 (да, 9-14.5, 8.2 Гц, 1Н). МС (ЕІ): 15. 341.1 |ІМАН-Н2ОЇ. ВЕРХ: Еїйе а Спгот 70173815; Умаїег5 ХВгідде С8 3.5 мкм 4.6 х 50 мм - 8.1 хв.; 2 мл/хв.; 215 нм; буфер А: 0.05 95 ТФО/НгО; буфер В: 0.04 95 ТФО/АСМ; 0.0-0.2 хв. 5 95 буфер В; 0.2-8.1 хв. 5 555-100 95 буфер В; 8.1-10.0 хв. 100 95-5 95 буфер В. КІ. 4.32 хв.
Приклад 93: |1-(2-(2-етил-М-проп-2-еноїланіліно)дацетиліаміно|-2-(З-тієніллуетил|Іроронова кислота (сполука Мо 93)
З
І о г о он
І"Н ЯМР (400 МГц, т-363кК, ДМСОО-аб) а 7.38 - 7.09 (т, 5Н), 7.02 - 6.93 (т, 1Н), 6.93 - 6.83 (т, 1Н), 6.14 (да, 9-16.9, 1.7 Гц, 1Н), 5.89 - 5.73 (т, 1Н), 5.53 (а, 9У-10.5 Гц, 1Н), 4.62 (ай, 9У-15.5, 3.6 Гу, 1Н), 3.64 (а, 9-15.4 Гц, 1Н), 3.30 - 3.22 (т, 1Н), 2.90 - 2.80 (т, 1Н), 2.80 - 2.69 (т, 1Н), 2.49 - 2.34 (т, 2Н), 1.09 (ї, 9У-7.5 Гц, ЗН). МС (ЕбБіІж): 369.1 |Ма-Н-Н2ОЇ. ВЕРХ: ЕїІйеі а Спгот 70173815; Умаїег5 ХВгідде С8 3.5 мкм 4.6 х 50 мм - 8.1 хв.; 2 мл/хв.; 215 нм; буфер А: 0.05 95
ТФО/Н2гО; буфер В: 0.04 956 ТФО/АСМ; 0.0-0.2 хв. 5 95 буфер В; 0.2-8.1 хв. 5 555-100 95 буфер В; 8.1-10.0 хв. 100 95-5 95 буфер В. РІ. 4.87 хв.
Приклад 94: (1 )-1-(2-(З-етил-М-проп-2-еноїланіліно)дацетилі|аміно|-2-(3- тієніл/етилІіборонова кислота (сполука Мо 94)
Хіральна / лі
У є
М М
- в-он
Ц о но
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб/02О) а 7.35 - 7.28 (т, 2Н), 7.20 (й, 9-7.7 Гц, 1Н), 7.08 (5, 1Н), 7.05 - 7.00 (т, 1Н), 6.95 - 6.91 (т, 1Н), 6.86 (ай, 9У-4.9, 1.2 Гу, 1Н), 6.17 (ад, 9У-16.9, 2.0 Гц, 1Н), 6.08 - 5.93 (т, 1Н), 5.64 - 5.58 (т, 1Н), 4.29 (а, 9-16.1 Гц, 1Н), 4.20 (а, 9-16.1 Гу, 1Н), 3.23 (аа, 5 097.7, 5.4 Гу, 1Н), 2.82 (ай, 9У-14.5, 5.3 Гу, 1Н), 2.72 (ад, 9У-14.4, 7.8 Гц, 1Н), 2.58 (д, 9У-7.6 Гц, 2Н), 1.14 (56 2-7.6 Гу, ЗН). МС (ЕбБІж): 369.1 |МАН-Н2гО|Ї. ВЕРХ: ЕІйе а Спгот 70173815; УУаїегв
ХВгідде С8 3.5 мкм 4.6 х 50 мм - 8.1 хв.; 2 мл/хв.; 215 нм; буфер А: 0.05 95 ТФО/Н2гО; буфер В: 0.04 95 ТФО/АСМ; 0.0-0.2 хв. 5 95 буфер В; 0.2-8.1 хв. 5 555-100 95 буфер В; 8.1-10.0 хв. 100 95-5 95 буфер В. РІ. 4.96 хв.
Приклад 95 І1А)-1-(2-(3,5-дихлор-М-проп-2-еноїланіліно)дацетиліІаміно|-2-(3- тієніл/етилІіборонова кислота (сполука Мо 95)
Хіральна
З сі ій М й ло
М М в-о9н
І
СІ о но
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб6--4-5 крапель О2О) а 7.56 (Її, 9-1.8 Гц, 1Н), 7.33 (а, 9-1.9 Гц, 2Н), 7.30 (ай, 9У-4.9, 2.9 Гц, 1Н), 6.95 (ай, ю-2.7, 1.0 Гу, 1Н), 6.86 (аа, 9У-4.9, 1.2 Гу, 1Н), 6.29 - 6.16 (т, 1Н), 6.15 - 6.01 (т, 1Н), 5.75 - 5.63 (т, 1Н), 4.39 - 4.15 (т, 2Н), 3.23 (аа, 9У-8.3, 5.3 Гу, 1Н), 2.81 (ад, 9У-14.4, 5.3 Гц, 1Н), 2.70 (да, 9У-14.6, 8.5 Гц, 1Н). МС (ЕБІж): 409.0 |МАН-Н2гОЇ. ВЕРХ: Еїйеї а
Спгот 70173815; Умаїегє ХВіідде С8 3.5 мкм 4.6 х 50 мм - 8.1 хв.; 2 мл/хв.; 215 нм; буфер А: 0.05 95 ТФО/НгО; буфер В: 0.04 95 ТФО/АСМ; 0.0-0.2 хв. 5 95 буфер В; 0.2-8.1 хв. 5 955-100 95 буфер В; 8.1-10.0 хв. 100 95-5 95 буфер В. КІ. 5.15 хв.
Приклад 96: (1 )-1-(2-(4-етил-М-проп-2-еноїланіліно)дацетилі|аміно|-2-(3- тієніл/етилІіборонова кислота (сполука Мо 96)
Хіральна
З
/ 7
М / ) ув
М М
Х в-он о но
І"Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-авб/о2о) а 7.32 (да, 9-49, 2.9 Гц, 1Н), 7.24 (й, 9-8.1 Гц, 2Н), 7.12 (й, 3-8.2 Гц, 2Н), 6.91 (й, 9-2.0 Гц, 1Н), 6.85 (аа, 9У-4.9, 1.1 Гц, 1Н), 6.15 (да, У-16.9, 1.9 Гц, 1Н), 6.06 (- 5.93 (т, 1Н), 5.60 (а, 9-11.5 Гу, 1Н), 4.27 (а, 9-16.1 Гц, 1Н), 4.19 (а, 9У-16.1 Гу, 1Н), 3.25 - 3.16 (т, 1Н), 2.81 (аа, 9-14.5, 5.4 Гц, 1Н), 2.71 (ай, 9У-14.5, 8.1 Гц, 1Н), 2.60 (д, 9-7.6 Гц, 2Н), 1.16 (ї, 97.6 Гц, ЗН). МО (ЕБІж): 369.1 |МАН-Н2ОЇ. ВЕРХ: ЕїйеГ а Спгот 70173815; УМаїег5 ХВгідде С8 3.5 мкм 4.6 х 50 мм - 8.1 хв.; 2 мл/хв.; 215 нм; буфер А: 0.05 95 ТФО/НгО; буфер В: 0.04 95
ТФО/АСМ; 0.0-0.2 хв. 5 95 буфер В; 0.2-8.1 хв. 5 956-100 95 буфер В; 8.1-10.0 хв. 100 95-5 95 буфер
Зо В. КІ. 4.98 хв.
Приклад 97: (1 )-1-(2-(3,4-дихлор-М-проп-2-еноїланіліно)дацетилі|аміно|-2-(3- тієніл/етилІіборонова кислота (сполука Мо 97)
Хіральна с с й (в)
Н
Х « в-он
Ц о но
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб6--4-5 крапель О2О) а 7.67 (а, 9У-8.6 Гц, 1Н), 7.59 (а, 9У-2.4 Гц, 1Н), 7.34 (ай, 9-4.9, 2.9 Гц, 1Н), 7.27 (да, 2-8.6, 2.4 Гц, 1Н), 7.02 - 6.95 (т, 1Н), 6.89 (ай, 9У-4.9, 1.1 Гц, 1Н), 6.27 - 5.99 (т, 2Н), 5.75 - 5.63 (т, 1Н), 4.41 - 4.19 (т, 2Н), 3.26 (аа, 9У-8.2, 5.2 Гц, 1Н), 2.84 5 (ад, 9У-14.6, 5.6 Гц, 1Н), 2.73 (ай, У-14.4, 8.5 Гц, 1Н). МС (ЕБІж): 409.0 |МАН-Н2гОЇ. ВЕРХ: Еїйеї а
Спгот 70173815; Умаїегє ХВіідде С8 3.5 мкм 4.6 х 50 мм - 8.1 хв.; 2 мл/хв.; 215 нм; буфер А: 0.05 95 ТФО/НгО; буфер В: 0.04 95 ТФО/АСМ; 0.0-0.2 хв. 5 95 буфер В; 0.2-8.1 хв. 5 955-100 95 буфер В; 8.1-10.0 хв. 100 95-5 95 буфер В. КІ. 5.10 хв.
Приклад 98: (1 8)-2-(3-фторфеніл)-1-(2-(2-фтор-М-проп-2- еноїланіліно)дацетиліаміно|етилІборонова кислота (сполука Мо 98)
Хіральна Е
С ю с ) (в) м в'
Нн он
Е
"Н ЯМР (400 МГц, СОЗОБ, м.ч.)7.520-7.506(й, 9У-5.6, 2Н), 7.346-7.301(ї, ЗН), 7.197-7.141(а, у-22.4, 2Н), 7.039-6.923(т, ЗН), 6.382-6.340(1, 1Н), 6.153-6.085(т, 1Н), 5.717-4.163(т, 1Н), 3.337- 3.321(т, 1Н), 3.096-2.824(т, 2Н), 2.727-2.526(т, 1Н). МС (ЕБІ ж): 371.2 |МАН-Н2ОЇ. ВЕРХ: ЕЇїйнеї а
Спгот 70173815; М/аїег5 ХВгідде С8 3.5 мкм 4.6 х 50 мм - 8.1 хв.; 2 мл/хв.; 215 нм; буфер А: 0.05 95 ТФО/НгО; буфер В: 0.04 95 ТФО/АСМ; 0.0-0.2 хв. 5 95 буфер В; 0.2-8.1 хв. 5 955-100 95 буфер В; 8.1-10.0 хв. 100 95-5 95 буфер В. КІ. 4.62 хв.
Приклад 99: (1 8)-1-(2-(3,4-диметокси-М-проп-2-еноїланіліно)ацетил|-аміно|-2-(3- тієніл/етилІіборонова кислота (сполука Мо 99)
Хіральна -2еИх 8 о - "Он
Н ОН ве 5щЩ2о
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6--4-5 крапель Ого) а 7.33 (да, 9У-4.9, 3.0 Гц, 1Н), 7.02 - 6.93 (т, 2Н), 6.93 - 6.85 (т, 2Н), 6.79 (аа, У-8.5, 2.2 Гу, 1Н), 6.20 (ай, 9у-16.9, 2.0 Гу, 1Н), 6.07 (аа, 9У-16.8, 10.4 Гу, 1Н), 5.65 (да, 9У-10.4, 1.4 Гц, 1Н), 4.33 (а, 9У-16.0 Гц, 1Н), 4.22 (а, 9У-16.0 Гц, 1Н), 3.79 (5,
ЗН), 3.72 (5, ЗН), 3.34 - 3.17 (т, 1Н), 2.86 (аа, 9У-14.4, 5.3 Гц, 1Н), 2.76 (аа, 9У-14.5, 8.0 Гц, 1Н).
МС (ЕБІЮ): 401.1 (МАН-Н2гОЇ. ВЕРХ: Еїйеі а Спгот 70173815; УМаїег5 ХВгідде С8 3.5 мкм 4.6 х 50 мм - 8.1 хв.; 2 мл/хв.; 215 нм; буфер А: 0.05 95 ТФО/НгО; буфер В: 0.04 95 ТФО/АСМ; 0.0-0.2 хв. 5 95 буфер В; 0.2-8.1 хв. 5 956-100 95 буфер В; 8.1-10.0 хв. 100 95-5 95 буфер В. КІ.4.03 хв.
Приклад 100: К18)-2-((35)-2,3-дигідробензофуран-3-іл|-1-(2-(2-фтор-М-проп-2- еноїланіліно)дацетиліаміно|етилІборонова кислота (сполука Мо 100)
Хіральна о о
Е (в) м. Ж он
М7 в"
Н он "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб6/020) а 7.48 - 7.40 (т, 1Н), 7.40 - 7.31 (т, 1Н), 7.30 - 7.17 (т, 2Н), 7.14 - 7.01 (т, 2Н), 6.85 - 6.76 (т, 1Н), 6.72 - 6.65 (т, 1Н), 6.24 - 6.12 (т, 1Н), 6.03 - 5.92 (т, 1Н), 5.68 - 5.58 (т, 1Н), 4.69 - 4.49 (т, 1Н), 4.45 - 4.34 (т, 1Н), 4.14 - 4.05 (т, 1Н), 4.05 - 3.88 (т, 1Н), 3.30 - 3.10 (т, 1Н), 3.10 - 3.00 (т, 1Н), 1.86 - 1.75 (т, 1Н), 1.59 - 1.48 (т, 1Н). МС (ЕБІ-): 395.2 |МАН-Н2гОЇ. ВЕРХ: Еїйеі а Спгот 70173815; Умаїег5 ХВгідде С8 3.5 мкм 4.6 х 50 мм - 8.1 хв.; 2 мл/хв.; 215 нм; буфер А: 0.05 95 ТФО/НгО; буфер В: 0.04 95 ТФО/АСМ; 0.0-0.2 хв. 5 95 буфер В; 0.2-8.1 хв. 5 956-100 95 буфер В; 8.1-10.0 хв. 100 95-5 95 буфер В. КІ. 4.70 хв.
Приклад 101: Сполука Ме 101: (1К)-1-(2-(2-фтор-М-проп-2-еноїланіліно)дацетилі|аміно |-3- фенілпропіл|боронова кислота
Хіральна й
Вон ща є
Е о7 "Н ЯМР 400 МГц, ДМСО-аб: 7.45-7.41 (т, 2Н), 7.39-7.19 (т, 4Н), 7.13-7.06 (т, ЗН), 6.22-6.17 (т, 1Н), 6.03-5.97 (т, 1Н), 5.65 (І, 9У-10.4 Гу, 1Н), 4.57-4.49 (т, 1Н), 3.97-3.91 (т, 1Н), 2.91-2.85 (т, 1Н), 2.38-2.28 (т, 2Н), 1.73-1.61 (т, 2Н). МС (ЕБІЮ): 367.2 |МАН-Н2ОЇ. ВЕРХ: ХВгідде С8(50 х 4.6)мм, 3.5 мкм; А:0.1 967ФО в НгО, В:0.1 957ФО в АСМ, швидкість потоку: 2.0 мл/хв. КІ. 3.69 хв.
Приклад 102: (18)-1-(2-І(З--(диметилкарбамоїл)-М-проп-2-еноїланіліно)ацетил|аміно|-2-(3- тієніл/етилІіборонова кислота (сполука Мо 102)
Хіральна йИх 8 о - щ й он п щ у
Н ОН ом
І"Н ЯМР (500 МГц, ДМОО-аб /02О) а 7.49 (І, 9-7.68 Гц, 1Н), 7.36 (а, 9У-7.6 Гц, 1Н), 7.33 - 7.27 (т, 2Н), 7.25 (1, 9-1.7 Гц, 1Н), 6.98 (й, 9У-2.0 Гц, 1Н), 6.87 (да, У-4.9, 1.1 Гц, 1Н), 6.17 (да, 9У-16.8, 1.9 Гц, 1Н), 6.11 - 5.96 (т, 1Н), 5.64 (й, 9У-12.0 Гу, 1Н), 4.30 (а, 9У-16.2 Гц, 1Н), 4.25 (а, 9-16.3 Гу, 1Н), 3.26 - 3.18 (т, 1Н), 2.97 (5, Ьг, ЗН), 2.86 (5, Ьг, ЗН), 2.81 (да, 9У-14.5, 5.4 Гц, 1Н), 2.71 (да, 914.4, 8.1 Гу, 1). МС (ЕБІ ж): 412.1 |МАН-Н2гОЇ. ВЕРХ: ЕїйеГга Спгот 70173815; УмМаїег5 ХВгідде
С8 3.5 мкм 4.6 х 50 мм - 8.1 хв.; 2 мл/хв.; 215 нм; буфер А: 0.05 965 ТФО/НгО; буфер В: 0.04 95
ТФО/АСМ; 0.0-0.2 хв. 5 95 буфер В; 0.2-8.1 хв. 5 956-100 95 буфер В; 8.1-10.0 хв. 100 95-5 95 буфер
В. КІ. 3.25 хв.
Приклад 103: (18)-1-(2-(4-(диметилкарбамоїл)-М-проп-2-еноїланіліно)ацетил|аміно|-2-(3- тієніл/етилІіборонова кислота (сполука Мо 103)
Хіральна тн
ГФ) по- і ою, Ге м. АЖ он мВ о Н ОН раї
ІН ЯМР (500 МГц, ДМСО-аб6 /020) а 7.42 (й, 9-8.4 Гц, 2Н), 7.33 (ад, У-4.9, 2.9 Гц, 1Н), 7.28 (а, у-8.4 Гц, 2Н), 7.00 (й, 9-1.9 Гц, 1Н), 6.88 (ай, 9-4.9, 1.2 Гц, 1Н), 6.19 (да, У-16.8, 2.0 Гц, 1Н), 6.14 - 6.01 (т, 1Н), 5.68 - 5.61 (т, 1Н), 4.31 (а, 9У-16.3 Гц, 1Н), 4.24 (а, 2-16.3 Гц, 1Н), 3.24 (да, 9-8.0, 5 5.6 Гц, 1Н), 2.97 (5, Бг, ЗН), 2.90 (5, Ьг, ЗН), 2.82 (да, 9У-14.5, 5.4 Гц, 1Н), 2.72 (да, У-14.4, 8.2 Гу, 1Н). МС (ЕБІ ж): 412.1 |МАН-Н2ОЇ. ВЕРХ: ЕїйеГа Спгот 70173815; УМаїег5 ХВгідде С8 3.5 мкм 4.6 х 50 мм - 8.1 хв.; 2 мл/хв.; 215 нм; буфер А: 0.05 95 ТФО/НгО; буфер В: 0.04 95 ТФО/АСМ; 0.0-0.2 хв. 5 95 буфер В; 0.2-8.1 хв. 5 95-100 95 буфер В; 8.1-10.0 хв. 100 95-5 95 буфер В. РІ. 3.06 хв.
Приклад 104: І Р)-1-(2-(4-бром-М-проп-2-еноїланіліно)дацетиліаміно|-2-(2- тієніл/етилІіборонова кислота (сполука Мо 104)
Хіральна о З
Го) З
Н
ОН
Ве
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-4аб-4 крапель 020) а 7.68 - 7.49 (т, 2Н), 7.27 - 7.11 (т, ЗН), 6.85 (ад, 9У-5.1, 3.4 Гц, 1Н), 6.72 - 6.63 (т, 1Н), 6.17 (да, 9У-16.8, 1.9 Гц, 1Н), 6.12 - 5.87 (т, 1Н), 5.72 - 5.57 (т, 1Н), 4.32 (а, 9У-16.3 Гц, 1Н), 4.23 (й, 9-16.3 Гц, 1Н), 3.20 (ад, 9У-7.8, 5.3 Гц, 1Н), 3.01 (аа, 15. 9-15.0, 5.1 Гу, 1Н), 2.89 (да, 9-15.0, 7.9 Гц, 1Н). МС (ЕБІЮ: 421.1 |МАН-Н2ОЇ. ВЕРХ: Еїнеї а
Спгот 70173815; Умаїегє ХВіідде С8 3.5 мкм 4.6 х 50 мм - 8.1 хв.; 2 мл/хв.; 215 нм; буфер А: 0.05 95 ТФО/НгО; буфер В: 0.04 95 ТФО/АСМ; 0.0-0.2 хв. 5 95 буфер В; 0.2-8.1 хв. 5 955-100 95 буфер В; 8.1-10.0 хв. 100 95-5 95 буфер В. КІ. 4.85 хв.
Приклад 105: (18)-1-(2-(КЕ)-4-(диметиламіно)бут-2-еноїл|-етиламіно|-ацетиліаміно|-2-(2,4- диметилфеніл)етилІборонова кислота (сполука Мо 105)
Хіральна в р М м вон п я "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б 8.31 (5, 1Н), 6.98 - 6.80 (т, ЗН), 6.64 - 6.45 (т, 1Н), 3.98 - 3.78 (т, 2Н), 3.65 (а, У-6.9 Гц, 1Н), 3.24 (5, 1Н), 3.36 - 3.06 (т, 2Н), 2.77 (аї, 9У-12.8, 6.1 Гц, 1Н), 2.57 (0, 9-17.2 Гц, 7Н), 2.23 - 2.15 (т, 6Н), 1.01 (її, 9-7.1 Гц, 2Н), 0.92 (ї, 9У-7.1 Гц, 1Н). МС (ЕБІ ж): 25. 372.3 ІМАН-Н2ОЇ. ВЕРХ: ЕїйеїІ а Спгот 70173815; Умаїег5 ХВгідде С8 3.5 мкм 4.6 х 50 мм - 8.1 хв.; 2 мл/хв.; 215 нм; буфер А: 0.05 95 ТФО/НгО; буфер В: 0.04 95 ТФО/АСМ; 0.0-0.2 хв. 5 95 буфер В; 0.2-8.1 хв. 5 555-100 95 буфер В; 8.1-10.0 хв. 100 95-5 95 буфер В. КІ. 3.75 хв.
Приклад 106: Біологічна активність
Визначення активності І. МР 7:
Зо Вимірювання інгібування І МР7 здійснюють в 384 лунковому форматі на основі аналізу інтенсивності флуоресценції.
Очищену імунопротеасому людини (0.25 нМ) і серійно розведені сполуки в ДМСО (діапазон концентрацій від 30 мкМ до 15 пМ) або контролі інкубували протягом 20 хвилин або 120 хвилин (тривала інкубація) при 25 "С в буфері для аналізу, що містить 50 мМ Трис рН 7.4, 0.03 95 505, 1 мМ ЕОТА і 1 95 ДМСО. Реакцію ініціювали додаванням флуорогенного пептидного субстрату,
ЗМис-П МУ-АМС (Васнет 1-1395), при концентрації 40 мкМ. Після інкубування протягом 60 хвилин при 37 "С, вимірювали інтенсивність флуоресценції на Лех-350 нм і Лет-450 нм за допомогою ридера флуоресценції (ридер РегкКкіп ЕІтег Епмізіоп або еквівалент).
І МР7 активність сполук узагальнена в таблиці 1. Якщо не зазначено інакше, результати отримували після інкубації протягом 20 хвилин.
Визначення активності Веїаб:
Вимірювання інгібування Вейаб5 здійснюють в 384 лунковому форматі на основі аналізу інтенсивності флуоресценції.
Очищену конститутивну протеасому людини (1.25 нМ) і серійно розведені сполуки в ДМСО (діапазон концентрацій від ЗО мкМ до 15 пМ) або контролі інкубували протягом 20 хвилин або 120 хвилин (тривала інкубація) при 25 "С в буфері для аналізу, що містить 50 мМ Трис рН 7.4, 0.039565 505, 1 мМ ЕОТА і 195 ДМСО. Реакцію ініціювали додаванням флуорогенного пептидного субстрату, Зи!ис--Ї ММ-АМОС (Васпєт 1-1395), при концентрації 40 мкМ. Після інкубування протягом 60 хвилин при 37 "С, вимірювали інтенсивність флуоресценції на Лех-350 нм ої Лет-450 нм за допомогою ридера флуоресценції (ридер РегКкіп ЕІтег Епмізіоп або еквівалент).
Таблиця 1 демонструє Веїа5 активність сполук відповідно до винаходу і їх селективність щодо ГМР7 у порівнянні з Вейа5. Якщо не зазначено інакше, результати отримували після інкубації протягом 20 хвилин.
Таблиця 1
Селективність
ПОН ЗИ Б БОНН НО
ПОН ЗИМИ Бі БОНН НО 81111222 2 2 0 1 27 ллл л л 650 о
Таблиця 1 (продовження)
Селективність
ГМРИ ОБО (М) Веїа5!С50(М) ОЇ Мр у порівнянні з Веїа5 з8 ЖЖ ж яз (тривала інкубація) (тривала інкубація) (тривала інкубація) жк ж ги (тривала інкубація) (тривала інкубація) (тривала інкубація) й х вв (тривала інкубація) (тривала інкубація) (тривала інкубація) ді жк ж яз (тривала інкубація) тривала інкубація) (тривала інкубація) до жк ж яз (тривала інкубація) (тривала інкубація) (тривала інкубація) тривала інкубація тривала інкубація тривала інкубація 44 жк ж яз (тривала інкубація) (тривала інкубація) (тривала інкубація) й х вв (тривала інкубація) (тривала інкубація) (тривала інкубація) 47 й х вв (тривала інкубація) (тривала інкубація) (тривала інкубація) 49 ЖЖ ж яз (тривала інкубація) (тривала інкубація) (тривала інкубація)
БО жк ж яз (тривала інкубація) (тривала інкубація) (тривала інкубація) ві ЖЖ ж яз (тривала інкубація) (тривала інкубація) (тривала інкубація) жк ж ги (тривала інкубація) (тривала інкубація) (тривала інкубація) жк ж ги тривала інкубація тривала інкубація тривала інкубація 53 ( інкубація) ( інкубація) ( інкубація) жк ж ги тривала інкубація тривала інкубація тривала інкубація 54 ( інкубація) ( інкубація) ( інкубація)
ББ жк жк яз тривала інкубація тривала інкубація тривала інкубація ( інкубація) ( інкубація) ( інкубація) тривала інкубація тривала інкубація тривала інкубація 57 й х вв (тривала інкубація) (тривала інкубація) (тривала інкубація)
Ба жк ж яз (тривала інкубація) (тривала інкубація) (тривала інкубація) жк ж яз (тривала інкубація) (тривала інкубація) (тривала інкубація) ві жк ж яз (тривала інкубація) (тривала інкубація) (тривала інкубація) во й х вв (тривала інкубація) (тривала інкубація) (тривала інкубація) 63 жк ж яз (тривала інкубація) (тривала інкубація) (тривала інкубація) ва й х вв (тривала інкубація) (тривала інкубація) (тривала інкубація)
Таблиця 1 (продовження)
Селективність
ГМРИ ОБО (М) Веїа5!С50(М) ОЇ Мр у порівнянні з Веїа5 65 жк ж яз (тривала інкубація) (тривала інкубація (тривала інкубація) жк ж яз (тривала інкубація) (тривала інкубація) (тривала інкубація) 67 жк ж яз (тривала інкубація) (тривала інкубація) (тривала інкубація) й х вв (тривала інкубація) (тривала інкубація) (тривала інкубація жк жк яз (тривала інкубація) (тривала інкубація) (тривала інкубація) тривала інкубація тривала інкубація тривала інкубація 74 жк ж яз (тривала інкубація) (тривала інкубація) (тривала інкубація) 79 й х вв (тривала інкубація) (тривала інкубація) (тривала інкубація) жк ж ги (тривала інкубація) (тривала інкубація) (тривала інкубація) 74 жк ж яз (тривала інкубація) (тривала інкубація) (тривала інкубація) 75 й х вв (тривала інкубація) (тривала інкубація) (тривала інкубація) жк ж щ (тривала інкубація) (тривала інкубація) (тривала інкубація) 77 жк ж яз (тривала інкубація) (тривала інкубація) (тривала інкубація) 78 жк ж яз (тривала інкубація) (тривала інкубація) (тривала інкубація) 79 й х вв (тривала інкубація) (тривала інкубація) (тривала інкубація) й х вв (тривала інкубація) тривала інкубація) (тривала інкубація) тривала інкубація тривала інкубація тривала інкубація во жк жк яз (тривала інкубація) (тривала інкубація) (тривала інкубація) 83 й х вв (тривала інкубація) (тривала інкубація) (тривала інкубація) ва й х вв (тривала інкубація) тривала інкубація) (тривала інкубація) 85 жк ж яз (тривала інкубація) (тривала інкубація) (тривала інкубація) жк ЖЖ яз (тривала інкубація) (тривала інкубація) (тривала інкубація) 88 жк жк яз (тривала інкубація) (тривала інкубація) (тривала інкубація) й х вв (тривала інкубація) (тривала інкубація) (тривала інкубація) жк ж яз (тривала інкубація) (тривала інкубація) (тривала інкубація) 92 жк ж яз тривала інкубація тривала інкубація тривала інкубація ( інкубація). | інкубація) ( інкубація)
Таблиця 1 (продовження) (тривала інкубація) (тривала інкубація) (тривала інкубація) (тривала інкубація) (тривала інкубація) (тривала інкубація) (тривала інкубація) (тривала інкубація) (тривала інкубація) 96 Привалануюацьу приваляннубацю | ривалануєацю (тривала інкубація) (тривала інкубація) (тривала інкубація) (тривала інкубація) (тривала інкубація) (тривала інкубація) 900 | риваламувацюу сривалявнуєаци) | (ривалаінувеці тривала інкубація тривала інкубація тривала інкубація 99 Приваланюєацью приалямнубацю | Привалауєацю (тривала інкубація) (тривала інкубація) (тривала інкубація) (тривала інкубація) (тривала інкубація) (тривала інкубація) (тривала інкубація) (тривала інкубація) (тривала інкубація) жк жк ги (тривала інкубація) (тривала інкубація) (тривала інкубація) (тривала інкубація) (тривала інкубація) (тривала інкубація) (тривала інкубація) (тривала інкубація) (тривала інкубація) х:ІС5о» 5 МКМ, "7 0.5 мкМ « ІСво « 5 МКМ, 7: 0.05 мкМ « ІСво « 0.5 мкМ, и ІСво « 0.05 мкМ, ж: селективність « 50, ї-- 50 «х селективність « 70, -н--к: 70 х селективність « 100, --я- 100 х селективність « 150, їж--к: селективність 2 150, н.в.: не визначено; відповідно до методу, описаного вище, "тривала інкубація" означає, що зразок інкубували протягом 120 хв.
Наступні приклади відносяться до лікарських засобів:
Приклад А: Ін'єкційні флакони
Розчин 100 г активного компонента формули ! ії 5 г гідрофосфату динатрію в З л бідистильованої води доводять до рН 6.5, використовуючи 2 н. хлористоводневу кислоту, стерильно фільтрують, переносять в ін'єкційні флакони, ліофілізують в стерильних умовах і запечатують в стерильних умовах. Кожний ін'єкційний флакон містить 5 мг активного компонента.
Приклад В: Супозиторії
Суміш 20 г активного компонента формули І з 100 г соєвого лецитину і 1400 г масла какао розплавляють, виливають у форми і дають охолонути. Кожний супозиторій містить 20 мг активного компонента.
Приклад С: Розчин
Розчин одержують з 1 г активного компонента формули І, 9.38 г МаНеРО»- :- 2Н20О, 28.48 г
МагНРО» - 12Н20 і 0.1 г хлориду бензалконію в 940 мл бідистильованої води. Значення рн встановлюють на 6.8, об'єм розчину доводять до 1 л і стерилізують опроміненням. Цей розчин можна застосовувати у формі крапель для очей.
Приклад 0: Мазь 500 мг активного компонента формули І змішують з 99.5 г вазеліну в асептичних умовах.
Приклад Е: Таблетки
Суміш 1 кг активного компонента формули І, 4 кг лактози, 1.2 кг картопляного крохмалю, 0.2 кг тальку і 0.1 кг стеарату магнію пресують загальноприйнятим способом з одержанням таблеток таким чином, щоби кожна таблетка містила 10 мг активного компонента.
Приклад Е: Драже
Таблетки пресують аналогічно прикладу Е і потім покривають загальноприйнятим способом покриттям з сахарози, картопляного крохмалю, тальку, трагакантової камеді і барвника.
Приклад 0: Капсули 2 кг активного компонента формули !/ вводять в тверді желатинові капсули загальноприйнятим способом таким чином, щоби кожна капсула містила 20 мг активного компонента.
Приклад Н: Ампули
Розчин 1 кг активного компонента формули І в 60 л бідистильованої води стерильно фільтрують, переносять в ампули, ліофілізують в стерильних умовах і запечатують в стерильних умовах. Кожна ампула містить 10 мг активного компонента.
Claims (25)
1. Сполука формули (1): ож Щі и й У Ко е- ; же 33 й - ее ШИ ОК) де ЇХ означає (СНе»); ЇМ означає (СН»); Х означає о рД-ненасичену амідну або сульфонамідну групу формули ха), хб) або ха): я т ре вто її ші Ве их а : й "в штат н ' з ЕЕ у Ве ре во (ха) (їх з з р ко ОК, г «Ва Шо украй І а тре ді (ху) о означає С-О або 50»; У означає Сус; В', В2 означають, кожний незалежно один від одного, Н або ЕК" і К2 разом утворюють залишок відповідно до формули (СЕ): чі ші Ве зай я кофунннкняя КО АЦШШя щі ; (СЕ) дз означають лінійний або розгалужений С1-Сб-алкіл, де 1-5 атомів Н можуть бути замінені на Наї; Ва, В? означають, кожний незалежно один від одного, За; Ко) ВЗ, В означають, кожний незалежно один від одного, Н або АЇ; ВАЄ означає Н, Аг! або АЇ; В", АВ, ВУ, ВО означають, кожний незалежно один від одного, Н, Наї, (СНг)р-Аї, (СНг)р-МАаВе», (СНг)--СООВ: або (СНг)р-СОМАаВЬ; АЇ означає лінійний або розгалужений С1-Сб-алкіл або С3-Сб-циклоалкіл, кожний незалежно один від одного незаміщений або моно-, ди- або тризаміщений за допомогою Наї або СМ; Аг означає феніл, який не заміщений, моно-, ди- або тризаміщений за допомогою Наї, 232, ОД або СОМ;
Сус означає моно- або біциклічний 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- або 10--ленний вуглеводень або гетероцикл, кожний незалежно один від одного незаміщений або моно-, ди- або тризаміщений за допомогою Наї і/або Ка, де моноциклічна вуглеводнева система є ароматичною і принаймні одне кільце біциклічного вуглеводню або гетероциклу є ароматичним, і де гетероциклічна система містить 1 атом О або 5; п означає 0; т означає 0, 1, 2, З або 4; р означає 0, 1 або 2; Наї означає ЕК, СІ, Вг або І; і її стереоїзомери, включаючи їх суміші у всіх співвідношеннях.
2. Сполука за п. 1, де КЄ означає Аг! або АЇ.
3. Сполука за п. 1 або п. 2, де: В', В2 означають Н або К" і 22 разом утворюють залишок відповідно до формули (СЕ): щі а ; (СЕ) і ЇХ відсутній; ЇМ означає СНо або СНеСН»; У означає Сус; і її стереоізомери, включаючи їх суміші у всіх співвідношеннях.
4. Сполука за будь-яким з пп. 1-3, де В»а, ВРь означають, кожний незалежно один від одного, Н, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, СНЗз, СНоСЕ:, СНгСНЕ», СНеЕ, СНЕ», СЕз, СНгСМ; Ве означає Аг! або АЇ; В", ВУ, ВУ, Во означають, кожний незалежно один від одного, Н, Е, СІ, (СНг)р-МАаВ», (СНг)р- СОовВи, (СНг)-СОМАТВ"? або лінійний або розгалужений С1-С4-алкіл, де 1-3 атомів Н алкільної групи можуть бути замінені на Наї; АЇ означає лінійний або розгалужений С1-Сб-алкіл або С3-Сб-циклоалкіл, кожний незалежно один від одного незаміщений або моно- або дизаміщений за допомогою Наї або СМ; р означає 0 або 1; Зо і її стереоїзомери, включаючи їх суміші у всіх співвідношеннях.
5. Сполука за будь-яким з пп. 1-4, де: Сус означає феніл, який не заміщений, моно-, ди- або тризаміщений за допомогою Наї і/або за; де у випадку монозаміщення фенільного залишку замісники знаходяться в 3- або 4-положенні, у випадку дизаміщення замісники знаходяться в 2,3-, 2,4-, 2,5- або 3,4-положеннях і у випадку тризаміщення замісники знаходяться в 2,3,4-положеннях; або 1- або 2-нафтил, 4- або 5-інданіл, 1-, 2-, 4-, 5- або б-азуленіл, 1- або 2-тетрагідронафталін-5- або -6-іл, 2- або 3-фурипл, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- або 7-бензофурил, 2,3-дигідробензофуран-2- або -3-іл, 2- або 3-тієніл, 2- або З-бензотієніл, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- або 7-бензотіофеніл, кожний незалежно один від одного незаміщений, моно-, дизаміщений або тризаміщений за допомогою Наї і/або вза; АЇ означає лінійний або розгалужений С1-Сб-алкіл або С3-Сб-циклоалкіл, який не заміщений або моно-, ди- або тризаміщений за допомогою Наї або СМ; р означає 0 або 1; і її стереоізомери, включаючи їх суміші у всіх співвідношеннях.
6. Сполука за будь-яким з пп. 1-5, де: ЇХ відсутній; Сус означає феніл, який не заміщений, моно-, ди- або тризаміщений за допомогою Наї і/або Ка; де у випадку монозаміщення фенільного залишку замісники знаходяться в 3- або 4-положенні, у випадку дизаміщення замісники знаходяться в 2,3-, 2,4-, 2,5- або 3,4-положеннях і у випадку тризаміщення замісники знаходяться в 2,3,4-положеннях; або 1- або 2-нафтил, 2- або 3-бензофурил, 2,3-дигідробензофуран-2- або -З3-іл, 2- або З-тієніл, 2- або З3-бензотієніл, кожний незалежно один від одного незаміщений, моно-, дизаміщений або тризаміщений за допомогою Наї і/або Ка; АЇ означає лінійний або розгалужений С1-Сб-алкіл або С3-Сб-циклоалкіл, який не заміщений або моно-, ди- або тризаміщений за допомогою Наї або СМ; р означає 0 або 1;
і її стереоізомери, включаючи їх суміші у всіх співвідношеннях.
7. Сполука за будь-яким з пп. 1-6, де: В", В? означають Н або В" і В? разом утворюють залишок відповідно до формули (СЕ); ЇХ відсутній; ЇМ означає СНо або СНеСН»; У означає Сус; Вза, ВР? означають, кожний незалежно один від одного, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, СНЗз, СНоСЕ:, СНгСНЕ», СНеЕ, СНЕ», СЕз, СНгСМ; ВУ означає метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, циклопропіл, н-бутил, ізобутил, трет-бутил, циклобутил, СНаСЕз, СН»2СНЕ», СНоЕ, СНЕ», СЕз, СН»СМ; або феніл, який не заміщений, моно- або дизаміщений за допомогою РЕ, СІ, Вг, АІК, ОАІК, СОМАЛаВиЄ; А" АВ, ВЯ, Во означають, кожний незалежно один від одного, С3-Сб-циклоалкіл, (СНг):1-2- МмАладь, СООВаг; або лінійний або розгалужений С1-С4-алкіл, де 1-3 атомів Н алкільної групи можуть бути замінені на Наї; Сус означає феніл, який не заміщений, моно-, ди- або тризаміщений за допомогою Наї і/або Ка; де у випадку монозаміщення фенільного залишку замісники знаходяться в 3- або 4-положенні, у випадку дизаміщення замісники знаходяться в 2,4-, або 3,4-положеннях і у випадку тризаміщення замісники знаходяться в 2,3,4-положеннях; або 1- або 2-нафтил, 2- або 3-бензофурил, 2,3-дигідробензофуран-2- або -З3-іл, 2- або З-тієніл, 2- або З-бензотієніл кожний незалежно один від одного незаміщений, моно-, дизаміщений або тризаміщений за допомогою Наї і/або Ка; АЇ означає КЗа або С3-Сб-циклоалкіл, який не заміщений або моно-, ди- або тризаміщений за допомогою Наї або СМ; р означає 0 або 1; і її стереоізомери, включаючи їх суміші у всіх співвідношеннях.
8. Сполука за будь-яким з пп. 1-7, де К" і ЕР означають, кожний незалежно один від одного, Н, Сон», СЕ», СІ або Е; і ВЗ означає Н, Е, СІ, (СНг)1-2-СМ, (СНг)-2-МАав», (СНг)ї-2-СООВ82, (СНе)р- СОМАВ або лінійний або розгалужений С1-С4-алкіл, де 1-3 атомів Н алкільної групи можуть Зо бути замінені на На.
9. Сполука за будь-яким з пп. 1-8, де Х означає залишок формули ха); Вза, ВРЬ кожний означає Н або 52 означає Н і ЕЕ? означає метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, СНЗз, СНоСЕ:, СН2СНЕ», СНеЕ, СНЕ», СЕз, СНгСМ; і ЇХ відсутній.
10. Сполука за будь-яким з пп. 1-9, де КК" і Е? означають, кожний незалежно один від одного, Н, СІ, Е; і К8 означає С3-Сб-циклоалкіл, СОКУ,
11. Сполука за будь-яким з пп. 1-10, де К/ і Б? означають Н; і КЗ означає Н, СНз, С3-С6- циклоалкіл, (СНг)1-2-МАавВ?, Сов (краще СНз, СЕз, СНАМ(СНз)», СООСН:з або СООС»Н5, СО -ізопропіл).
12. Сполука за будь-яким з пп. 1-11, де В", В8 ії Е? означають Н.
13. Сполука за будь-яким з пп. 1-11, де В" і 2? означають Н; і 28 означає С3-Сб-циклоалкіл, (СНг)--МмАлавь, ОО (переважно СНз, СЕз, СН2М(СНз)г», СООСН»: або СООС»Н5).
14. Сполука за будь-яким з пп. 1-13, де КУ означає циклопропіл, Агі, кожний незалежно один від одного незаміщений, моно-, дизаміщений або тризаміщений за допомогою Наї, СМ, ОСНз, метилу, етилу, н-пропілу, ізопропілу, СН»-АСЕз, СН»АСНЕ».
15. Сполука за будь-яким з пп. 1-14, де Х означає залишок формули ха); Вза, ВРЬ кожний означає Н або 22 означає Н і ЕР» означає метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, СНЗз, БО СНоСЕ:, СН2СНЕ», СНеЕ, СНЕ», СЕз, СНгСМ; і ЇХ відсутній; Сус означає незаміщений або моно- або дизаміщений 2- або 3-тієніл; незаміщений або 3-, 4-, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 3,4- або 2,3,4-заміщений феніл; або незаміщений або моно- або дизаміщений 1- або 2-нафтил, де у кожному випадку замісники, кожний незалежно один від одного, вибирають з групи, що складається з Наї і/або Ка; або Сус означає залишок відповідно до формули (Ра?) або (ЕБ7):
ке ке Їх Б що їх у н-но а о і в ве ху ох рей й Ки (Ба?) ТО, де Са означає Е, СІ, Вг і/або За; С означає Н, Е, СІ, Вг і/або 32; Ка, Ке означають, кожний незалежно один від одного, Н, Е, СІ, Вг і/або За; за означає лінійний або розгалужений С1-С3-алкіл, де 1-5 атомів Н можуть бути замінені на Е, СІ; і її стереоізомери, включаючи їх суміші у всіх співвідношеннях.
16. Сполука за п. 15, де: Сус означає незаміщений або моно- або дизаміщений 2- або 3-тієніл; незаміщений або 3-, 4-, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 3,4- або 2,3,4-заміщений феніл; або незаміщений або моно- або дизаміщений 1- або 2-нафтил, де у кожному випадку замісники, кожний незалежно один від одного, вибирають з групи, що складається з Наї і/або Ка; або Сус означає залишок відповідно до формули (Ра?) або (5)-(ЕБ7): Ка Ка р - з Ж шн СА і т у І а М пат) зни то шИ де Са означає Е, СІ, Вг і/або За; С означає Н, Е, СІ, Вг і/або За; Ка, К» означають, кожний незалежно один від одного, Н, Е, СІ, Вг і/або За; Вза означає лінійний або розгалужений С1-С3-алкіл, де 1-5 атомів Н можуть бути замінені на Е, СІ; і її стереоізомери, включаючи їх суміші у всіх співвідношеннях.
17. Сполука за п. 15 або 16, де Сус означає незаміщений або 3-, 4-, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 3,4- або 2,3,4-заміщений феніл, де замісники, кожний незалежно один від одного, вибирають з групи, що складається з Наї і/або За; або Сус означає залишок відповідно до формули (Ра), (ЕБ7) або (5)-(ЕБ7), де Се означає Е, СІ, СНз, СеН5, СЕз; С означає Н, Е, СІ, СНз, СеН5, СЕз; Ка, Ко означають, кожний незалежно один від одного, Н, Е, СІ, СНз, СеН5, СЕз; і її стереоізомери, включаючи їх суміші у всіх співвідношеннях.
18. Сполука за будь-яким з пп. 1-17, де залишок боронової кислоти демонструє (К)- конфігурацію; Сус означає незаміщений або 3-, 4-, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 3,4- або 2,3,4-заміщений феніл, де замісники, кожний незалежно один від одного, вибирають з групи, що складається з Наї і/або Вза; або Сус означає залишок відповідно до формули (ГРа?7), (ББ7) або (5)-(ЕБ7), де
Се означає РЕ, СІ, СН», СеН5, СЕз; СЬ означає Н, Е, СІ, СНз, СеН5, СЕз; Ка, К? означають, кожний незалежно один від одного, Н, Е, СІ, СНз, СеНб5, СЕз; і її стереоізомери, включаючи їх суміші у всіх співвідношеннях.
19. Сполуки за пунктом 1, які вибрані з групи, що складається з: К18)-2-(2,4-диметилфеніл)-1-(2-(2-фтор-М-проп-2-еноїланіліно)дацетилІаміно|етил|боронової кислоти; К18)-2-(2,4-диметилфеніл)-1-(2-(4-фтор-М-проп-2-еноїланіліно)дацетилІаміно|еєтил|боронової кислоти; 1 8)-1-(2-(бут-2-иноїл(пропіл)яаміно|Іацетиліаміно|-2-(2,4-диметилфеніл)етил|боронової кислоти; К18)-2-(2,4-диметилфеніл)-1-Ц(2-(3-фтор-М-проп-2-еноїланіліно)дацетилІаміно|етил|боронової кислоти; І18)-2-(3,4-диметилфеніл)-1-(2-(проп-2-еноїл(пропіл)аміно)ацетилІаміно|етил|боронової кислоти; І18)-2-(2,4-диметилфеніл)-1-(2-(проп-2-еноїл(пропіл)аміно)ацетилІаміно|етил|боронової кислоти; І18)-2-(2,4-диметилфеніл)-1-(2-(М-проп-2-іноїланіліно)дацетилІіаміно|єтил|боронової кислоти; І(18)-2-(2,4-диметилфеніл)-1-(1-проп-2-еноїліндолін-2-карбоніл)аміно|етил|боронової кислоти; (1Н)-2-(2,4-диметилфеніл)-1-(Ц2-(М-проп-2-еноїл-4- (трифторметоксі)анілінодІацетилІаміно|Іетил|боронової кислоти; І18)-2-(3,4-диметилфеніл)-1-(2-|метил(вінілсульфоніл)аміно)ацетилІаміно|етил|боронової кислоти; І(18)-2-(2,4-диметилфеніл)-1-(2-|метил(проп-2-іноїл)аміно|ІацетилІаміно|Іетил|боронової кислоти; І18)-2-(2,4-диметилфеніл)-1-(2-(етил(проп-2-іноїл)аміно)ацетилІаміно|етил|боронової кислоти; (1А)-1-Ф2-ІСКЕ)-З3-хлорпроп-2-еноїл|метиламіно|ацетиліаміно|-2-(2,4- диметилфеніл)етилІборонової кислоти; І18)-2-(3,4-диметилфеніл)-1-(2-(етил(проп-2-еноїл)аміно|ацетиліІаміно|етил|боронової кислоти І(18)-2-(2,4-диметилфеніл)-1-(2-|метил(вінілсульфоніл)аміно)ацетилІаміно|етил|боронової кислоти; І18)-2-(3,4-диметилфеніл)-1-(2-метил(проп-2-еноїл)іаміно|)ацетиліІаміно|єтил|боронової кислоти; І18)-2-(3,4-диметилфеніл)-1-(2-(М-проп-2-еноїланілінодацетиліаміно|етил|боронової кислоти; І А)-І-(2-((2)-бут-2-еноїл|етиламіно|ацетиліаміно|-2-(2,4-диметилфеніл)етил|боронової кислоти; 1 8)-1-(2-(бут-2-иноїл(етил)аміно|ацетиліаміно|-2-(2,4-диметилфеніл)етил|боронової кислоти; 1 8)-1-(2-(бут-2-иноїл(метил)аміно|ацетиліаміно|-2-(2,4-диметилфеніл)етилі|боронової кислоти; (18)-2-(2,4-диметилфеніл)-1-(2-(етил-К(2)-2-метилбут-2- еноїліаміно|ІацетиліІаміно|ІетилІборонової кислоти; І(18)-2-(2,4-диметилфеніл)-1-(2-(етил-КЕ)-2-метилбут-2- еноїліаміно|ІацетиліІаміно|ІетилІборонової кислоти; 1 8)-1-(2-(КЕ)-бут-2-еноїл|єтиламіно|ацетиліаміно|-2-(2,4-диметилфеніл)етил|боронової кислоти; І18)-2-(2,4-диметилфеніл)-1-(2-(етил(З-метилбут-2-еноїл)іаміно|)ацетиліІаміно|етил|боронової кислоти; І18)-2-(4-хлорфеніл)-1-(2-(етил(проп-2-еноїл)аміно|ацетилІаміно|етил|боронової кислоти; І18)-2-(2,4-диметилфеніл)-1-(2-(М-проп-2-еноїланілінодацетилІаміно|етилІ|боронової кислоти; І18)-2-(2,4-диметилфеніл)-1-(2-(ізопропіл(проп-2-еноїл)аміно|ацетиліІаміно|Іетил|боронової кислоти; 1 8)-1-(2-(етил(2-метилпроп-2-еноїл)аміно|Іацетиліаміно|-2-фенілетил|боронової кислоти; І18)-2-(2,4-диметилфеніл)-1-(2-(етил(вінілсульфоніл)аміно|ацетилІаміно|Іетил|боронової кислоти; 1 8)-1-(2-(етил(проп-2-еноїл)аміно|)ацетилІаміно|-2-(4-фторфеніл)етилі|боронової кислоти; 1 8)-1-(2-(етил(проп-2-еноїл)аміно|)ацетиліаміно|-2-(п-толіл)етил|боронової кислоти; І18)-2-(2,4-диметилфеніл)-1-(2-(етил(2-метилпроп-2-еноїл)іаміно|ацетилІаміно|етил|боронової кислоти; І(18)-2-(2,4-диметилфеніл)-1-(2-(метил(проп-2-еноїл)іаміно|)ацетиліІаміно|єтил|боронової кислоти; І(18)-2-(2,4-диметилфеніл)-1-(2-(етил(проп-2-еноїл)аміно|ацетиліІаміно|етил|боронової кислоти; бо 1 А)-1-(2-(ізопропіл(проп-2-еноїл)аміно)ацетилІаміно|-2-фенілетилі|боронової кислоти;
І18)-2-(бензофуран-3-іл)-1-(2-(етил(проп-2-еноїл)іаміно|ІацетилІаміно|етил|боронової кислоти; 1 8)-1-(2-(етил(проп-2-еноїл)аміно)ацетилІаміно|-2-фенілетил|боронової кислоти; І(18)-2-(2,4-диметилфеніл)-1-((2А)-1-проп-2-еноїлпіперидин-2-карбоніл|Іаміно|етил|боронової кислоти;
І18)-2-(2,4-диметилфеніл)-1-((25)-1-проп-2-еноїлпіперидин-2-карбоніл|Іаміно|Іетил|боронової кислоти; І18)-2-(2,4-дихлорфеніл)-1-(2-(етил(проп-2-еноїл)аміно|ацетиліІаміно|етил|боронової кислоти; І1А)-1-Ц(2-(2,3-дифтор-М-проп-2-еноїланіліно)дацетил|аміно |-2-(2,4- диметилфеніл)етилІборонової кислоти;
І1А)-1-(2-(2,5-дифтор-М-проп-2-еноїланіліно)дацетил|аміно |-2-(2,4- диметилфеніл)етил|боронової кислоти; І1А)-1-Ц(2-(2,6-дифтор-М-проп-2-еноїланіліно)дацетил|аміно |-2-(2,4- диметилфеніл)етилІборонової кислоти;
1 8)-1-(2-(2-фтор-М-проп-2-еноїланіліно)дацетил|Іаміно|-2-фенілетил|боронової кислоти;
(1 8)-2-(2,4-диметилфеніл)-1-((2А)-2-(М-проп-2-еноїланіліно)пропаноїламіно|етил|боронової кислоти;
(1 8)-2-(2,4-диметилфеніл)-1-((25)-2-(М-проп-2-еноїланіліно)упропаноїліаміно|Іетил|боронової кислоти; 1 2)-2-(3,4-диметилфеніл)-1-((2А)-2-(М-проп-2-еноїланіліно)пропаноїламіно|етил|боронової кислоти;
1 2)-2-(3,4-диметилфеніл)-1-((25)-2-(М-проп-2-еноїланіліно)упропаноїліаміно|Іетил|боронової кислоти; І(18)-2-(2,4-диметилфеніл)-1-((25)-2-(метил(проп-2-еноїл)аміно|Іпропаноїліаміно|етил|боронової кислоти;
І18)-2-(2,4-диметилфеніл)-1-(2-(етил-КЕ)-4-метоксі-4-оксобут-2- еноїліаміно|ІацетиліІаміно|ІетилІборонової кислоти; І18)-2-(2,4-дихлорфеніл)-1-((2А)-1-проп-2-еноїлпіперидин-2-карбоніл|іаміно|етил|боронової кислоти; І18)-2-(2,4-диметилфеніл)-1-((2А)-2-І(метил(проп-2-еноїл)аміно|пропаноїліаміно|)етил|боронової кислоти; І18)-2-(2,4-диметилфеніл)-1-((2А)-1-проп-2-еноїлпіролідин-2-карбоніл|іаміно|етил|боронової кислоти; І(18)-2-(2,4-дихлорфеніл)-1-((2А)-1-проп-2-еноїлпіролідин-2-карбоніл|іаміно|етил|боронової кислоти;
І18)-2-(4-хлорфеніл)-1-Ц2-(2-фтор-М-проп-2-еноїланіліно)дацетилІіаміно|Іетил|боронової кислоти; 1 8)-1-(2-(ціанометил(проп-2-еноїл)аміно|ацетиліаміно|-2-(2,4-диметилфеніл)етил|боронової кислоти;
(1Н)-2-(2,4-диметилфеніл)-1-|((2-Іпроп-2-еноїл(2,2,2- трифторетил)аміно|ацетиліаміно|етилІборонової кислоти;
К18)-2-(2,4-диметилфеніл)-1-((25)-1-проп-2-еноїлпіролідин-2-карбоніл|аміно|етил|боронової кислоти;
1 8)-1-(2-(циклопропіл(проп-2-еноїл)іаміно|ІацетиліІаміно|-2-(2,4-диметилфеніл)етил|боронової кислоти; (1Н)-2-(2,4-дихлорфеніл)-1-Ц(2-(проп-2-еноїл(2,2,2-
трифторетил)аміно|ацетиліІаміно|етил|боронової кислоти; (18)-2-(3,4-диметилфеніл)-1-Ц(2-І(проп-2-еноїл(2,2,2- трифторетил)аміно|ацетиліаміно|етилІ|боронової кислоти;
1 8)-1-(2-І(КЕ)-4-(диметиламіно)-4-оксобут-2-еноїл|єстиламіно|ацетиліаміно|-2-(2,4- диметилфеніл)етилІборонової кислоти;
1 8)-1-(2-(ціанометил(проп-2-еноїл)аміно|ацетиліаміно|-2-(3,4-диметилфеніл)етил|боронової кислоти;
МК1А)-1-(2-(етил(проп-2-еноїл)аміно|ацетиліІаміно|-2-(2-метил-4- (трифторметил)феніл|етилІборонової кислоти; І18)-2-(3,4-дихлорфеніл)-1-(2-(етил(проп-2-еноїл)аміно|ацетиліІаміно|етил|боронової кислоти;
І18)-2-(3,4-дихлорфеніл)-1-(2-(метил(проп-2-еноїл)аміно)ацетилІаміно|етил|боронової кислоти; (1 А)-1-(2-Іметил(проп-2-еноїл)аміно|ацетиліаміно|-2-(2-метил-4- (трифторметил)феніл|етилІборонової кислоти; І(18)-2-(3,4-диметилфеніл)-1-((25)-2-(метил(проп-2-еноїл)аміно|Іпропаноїліаміно|етил|боронової кислоти;
І 8)-1-(2-(циклопропіл(проп-2-еноїл)іаміно|Іацетилі|аміно|-2-(3,4-дихлорфеніл)етил|боронової кислоти; І 8)-1-(2-(циклопропіл(проп-2-еноїл)іаміно|ІацетиліІаміно|-2-(2,4-дихлорфеніл)етил|боронової кислоти; 1 8)-1-(2-(циклопропіл(проп-2-еноїл)іаміно|Іацетиліаміно|-2-(3,4-диметилфеніл)етил|боронової кислоти; 1 8)-1-(2-(етил(проп-2-еноїл)аміно|)ацетиліаміно|-2-(2,3,4-триметилфеніл)етил|боронової кислоти; 1 8)-1-(2-(метил(проп-2-еноїл)аміно|ацетиліаміно|-2-(З-тієніллуетил|боронової кислоти; 1 8)-1-(2-(метил(проп-2-еноїл)аміно|Іацетиліаміно|-2-(2,3,4-триметилфеніл)етил|боронової кислоти; 1 8)-1-(2-(метил(проп-2-еноїл)аміно|ацетиліаміно|-2-(З-тієніллуетил|боронової кислоти; 1 8)-1-(2-(етил(проп-2-еноїл)аміно|)ацетиліаміно|-2-(З-тієніл)етил|боронової кислоти; 1 8)-1-(2-(етил(проп-2-еноїл)аміно|)ацетиліаміно|-2-(З-тієніл)етил|боронової кислоти; 1 8)-1-(2-(2-фтор-Н-проп-2-еноїланіліно)дацетиліаміно|-2-(З-тієніллетил|боронової кислоти; 1 8)-1-(2-(етил(проп-2-еноїл)аміно|)ацетиліаміно|-2-(1-нафтил)етиліІборонової кислоти; 1 8)-1-(2-(метил(проп-2-еноїл)аміно|ацетиліаміно|-2-(1-нафтил)етил|боронової кислоти; 1 8)-1-(2-(етил(проп-2-еноїл)аміно|)ацетиліІаміно|-2-(2-нафтил)етиліІборонової кислоти; 1 8)-1-(2-(метил(проп-2-еноїл)аміно|Іацетиліаміно|-2-(2-нафтил)етил|боронової кислоти; М1А)-1-(2-(2,2-дифторетил(проп-2-еноїл)аміно|ацетилі|аміно|-2-(3,4- диметилфеніл)етилІборонової кислоти; М1А)-1-(2-(2,2-дифторетил(проп-2-еноїл)аміно|ацетиліаміно|-2-(2,4- диметилфеніл)етилІборонової кислоти; І(18)-2-(2,4-дихлорфеніл)-1-(2-(метил(проп-2-еноїл)аміно)ацетилІаміно|етил|боронової кислоти; І18)-2-(бензофуран-3-іл)-1-Ц(2-(2-фтор-М-проп-2-еноїланіліно)дацетиліаміно|етил|боронової кислоти; 1 8)-1-(2-(2-хлор-М-проп-2-еноїланіліно)дацетиліаміно|-2-(2,4-диметилфеніл)етил|боронової кислоти; І18)-2-(3,4-диметилфеніл)-1-(2-(проп-2-еноїламіно)дацетилІаміно|етил|боронової кислоти; Зо 1 8)-1-(2-(2-хлор-М-проп-2-еноїланіліно)дацетиліаміно|-2-(З-тієніл)етил|боронової кислоти; 1 8)-1-(2-(циклопропіл(проп-2-еноїл)іаміно|Іацетилі|аміно|-2-(З-тієніллетил|боронової кислоти; 1 8)-1-(2-(2-фтор-М-проп-2-еноїланіліно)дацетиліІаміно|-2-(ЗА)-7-метил-2,3-дигідробензофуран- З-іл|істил|боронової кислоти; 1 8)-1-(2-(М-проп-2-еноїланіліно)дацетиліІаміно|-2-(З-тієніллетил|боронової кислоти; П1-Ц2-(2-етил-М-проп-2-еноїланіліно)дацетиліаміно|-2-(З-тієніллуетил|боронової кислоти; І 8)-1-(2-(3З-етил-М-проп-2-еноїланіліно)дацетиліІаміно|-2-(З-тієніл)летил|боронової кислоти; 1 8)-1-(2-(3,5-дихлор-М-проп-2-еноїланіліно)дацетилі|аміно|-2-(З-тієнілуетил|боронової кислоти; І 8)-1-(2-(4-етил-М-проп-2-еноїланіліно)дацетиліІаміно|-2-(З-тієніл)летил|боронової кислоти; 1 8)-1-(2-(3,4-дихлор-М-проп-2-еноїланіліно)дацетилі|аміно|-2-(З-тієнілуетил|боронової кислоти; І18)-2-(3-фторфеніл)-1-(2-(2-фтор-М-проп-2-еноїланіліно)дацетилІаміно|етил|боронової кислоти; 1 8)-1-(2-(3,4-диметокси-М-проп-2-еноїланіліно)дацетилі|аміно|-2-(З-тієніл)уетил|боронової кислоти; 1 2)-2-((35)-2,3-дигідробензофуран-3-ілІ-1-(2-(2-фтор-М-проп-2- еноїланіліно)дацетиліаміно|етилІ|боронової кислоти; 1 8)-1-(2-(2-фтор-М-проп-2-еноїланіліно)дацетил|Іаміно|-3-фенілпропіл|боронової кислоти; 1 8)-1-(2-(З-(диметилкарбамоїл)-Н-проп-2-еноїланіліно)ацетилі|аміно|-2-(3- тієніл/етилІіборонової кислоти; 1 8)-1-(2-(4-(диметилкарбамоїл)-Н-проп-2-еноїланіліно)ацетиліаміно|-2-(3- тієніл/етилІіборонової кислоти; 1 8)-1-(2-(4-бром-М-проп-2-еноїланіліно)дацетилі|аміно|-2-(2-тієніллетил|боронової кислоти; 1 8)-1-(2-(КЕ)-4-(диметиламіно)бут-2-еноїл|-етиламіно|ацетиліаміно|-2-(2,4- диметилфеніл)етилІборонової кислоти; і її стереоізомери, включаючи їх суміші у всіх співвідношеннях.
20. Спосіб одержання сполук формули (І) за будь-яким з пп. 1-7 і їх стереоізомерів, який відрізняється тим, що сполуку формули (ІП)
Ко. оч я сполучають зі сполукою формули (МІ)
й НМ В Ка ж а В (М де всі залишки формули (ІІ) і формули (ІМ) є такими, як визначено у будь-якому з пунктів 1-12, і де одержану сполуку формули (ІБ) потім перетворюють на сполуку формули (Іа) шляхом обробки НОСІ, НВГ, НІ і/або ТФО за присутності або відсутності надлишку боронової кислоти з низькою молекулярною масою: о Її їх Хо ож ше ША Киспота и: меш ше: снення ши шия М ок й он ЦЕ й
21. Фармацевтична композиція, яка інгібує активність імунопротеасоми (ГМР7), яка містить ефективну кількість принаймні однієї сполуки формули (І) і її стереоїзомери, включаючи їх суміші у всіх співвідношеннях, за будь-яким з пп. 1-19, як активний компонент, разом з фармацевтично прийнятним носієм.
22. Лікарські засоби, які інгібують активність імунопротеасоми (ІМР?7), які містять принаймні одну сполуку формули (І) і/або її стереоїзомери, включаючи їх суміші у всіх співвідношеннях, за будь-яким з пп. 1-19, і необов'язково фармацевтично прийнятний носій, наповнювач або середовище для лікарського засобу.
23. Сполуки формули (І) і їх стереоіїзомери, включаючи їх суміші у всіх співвідношеннях, за будь- яким 3 пп. 1-19, для застосування для попередження і/або лікування медичних станів, які викликані інгібуванням І МР7.
24. Сполуки за п. 23 для застосування для лікування і/або попередження аномалії імунорегуляції або гематологічних злоякісних пухлин.
25. Сполуки за п. 24, де аномалія імунорегуляції являє собою аутоїмунне або хронічне запальне захворювання, яке вибране з групи, що складається з системного червоного вовчака, хронічного ревматоїдного артриту, запального захворювання кишечнику, розсіяного склерозу, бічного аміотрофічного склерозу (А 5), атеросклерозу, склеродермії, аутоїмунного гепатиту, синдрому Шегрена, вовчакового нефриту, гломерулонефриту, ревматоїдного артриту, псоріазу, міастенії гравіс, ІдА-нефропатії, васкуліту, відторгнення трансплантата, міозиту, хвороби Шенлейн- Геноха і астми; і де гематологічна злоякісна пухлина являє собою захворювання, вибране з групи, що складається з множинної мієломи, хронічної лімфоїдної лейкемії, гострої мієлоїдної лейкемії, мантійноклітинної лімфоми. Зо
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP14003389 | 2014-10-01 | ||
| PCT/EP2015/001973 WO2016050358A1 (en) | 2014-10-01 | 2015-10-01 | Boronic acid derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA122672C2 true UA122672C2 (uk) | 2020-12-28 |
Family
ID=51751859
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA201704168A UA122672C2 (uk) | 2014-10-01 | 2015-10-01 | Похідні боронової кислоти |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US10669289B2 (uk) |
| EP (1) | EP3201206B1 (uk) |
| JP (1) | JP6662865B2 (uk) |
| KR (1) | KR102457840B1 (uk) |
| CN (1) | CN107001391B (uk) |
| AU (1) | AU2015327345B9 (uk) |
| BR (1) | BR112017006622A2 (uk) |
| CA (1) | CA2963203A1 (uk) |
| CL (1) | CL2017000792A1 (uk) |
| DK (1) | DK3201206T3 (uk) |
| ES (1) | ES2761774T3 (uk) |
| IL (1) | IL251302B (uk) |
| MX (1) | MX2017003999A (uk) |
| MY (1) | MY186911A (uk) |
| NZ (1) | NZ730981A (uk) |
| PH (1) | PH12017500293A1 (uk) |
| RU (1) | RU2717558C2 (uk) |
| SG (1) | SG11201702628XA (uk) |
| UA (1) | UA122672C2 (uk) |
| WO (1) | WO2016050358A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA201703007B (uk) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US10253049B2 (en) | 2014-10-01 | 2019-04-09 | Merck Patent Gmbh | Boronic acid derivatives |
| WO2016050355A1 (en) | 2014-10-01 | 2016-04-07 | Merck Patent Gmbh | Boronic acid derivatives |
| US9453018B2 (en) | 2014-10-01 | 2016-09-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrimidinones as factor XIa inhibitors |
| US10294246B2 (en) | 2014-10-01 | 2019-05-21 | Merck Patent Gmbh | Substituted boronic acids and boronate esters as immunoproteasome inhibitors |
| EP3571208B1 (en) * | 2017-01-18 | 2021-03-10 | Principia Biopharma Inc. | Immunoproteasome inhibitors |
| ES2927283T3 (es) * | 2017-08-24 | 2022-11-03 | Merck Patent Gmbh | Derivados del ácido borónico |
| WO2019042301A1 (zh) * | 2017-08-29 | 2019-03-07 | 浙江海正药业股份有限公司 | (E)-α,β-不饱和酰胺化合物及其制备方法和用途 |
| WO2019075386A1 (en) * | 2017-10-13 | 2019-04-18 | The Regents Of The University Of California | MODULATORS OF MTORC1 |
| CN111491938B (zh) | 2017-11-16 | 2024-05-24 | 普林斯匹亚生物制药公司 | 免疫蛋白酶体抑制剂 |
| DK3710457T3 (da) | 2017-11-16 | 2022-10-24 | Principia Biopharma Inc | Immunproteasomhæmmere |
| CA3107377A1 (en) * | 2018-07-26 | 2020-01-30 | Merck Patent Gmbh | Boronic acid derivatives |
| CN113135944A (zh) * | 2020-01-19 | 2021-07-20 | 首药控股(北京)有限公司 | 硼酸衍生物 |
| CN113135943A (zh) * | 2020-01-19 | 2021-07-20 | 首药控股(北京)有限公司 | 硼酸衍生物 |
| EP4377324A1 (en) | 2021-07-29 | 2024-06-05 | Merck Patent GmbH | Novel crystalline forms of [(1r)-2-(1-benzofuran-3-yl)-1-{[(1s,2r,4r)-7- oxabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl]formamido}ethyl]boronic acid, adducts thereof, and processes to obtain |
| WO2023061445A1 (zh) * | 2021-10-14 | 2023-04-20 | 首药控股(北京)股份有限公司 | 硼酸衍生物 |
| WO2023232830A1 (en) | 2022-06-02 | 2023-12-07 | Merck Patent Gmbh | Boronic acid adducts |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5658885A (en) * | 1993-04-27 | 1997-08-19 | The Dupont Merck Pharmaceutical Company | Amidino and guanidino substituted boronic acid inhibitors of trypsin-like enzymes |
| US5462964A (en) * | 1993-10-20 | 1995-10-31 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Dipeptide boronic acid inhibitors of trypsin-like enzymes |
| IL111175A0 (en) | 1993-10-07 | 1994-12-29 | Du Pont Merck Pharma | Electrophilic peptide analogs as inhibitors of trypsin-like serine proteases and pharmaceutical compositions containing them |
| EP1196436A2 (en) * | 1999-07-07 | 2002-04-17 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Peptide boronic acid inhibitors of hepatitis c virus protease |
| BR0314450A (pt) * | 2002-09-09 | 2005-07-26 | Trigen Ltd | Sais de ácido borÈnico com adição de uma base farmaceuticamente aceitável, formulação farmacêutica, e uso dos referidos sais para preparar uma formulação farmacêutica |
| US7576206B2 (en) * | 2003-08-14 | 2009-08-18 | Cephalon, Inc. | Proteasome inhibitors and methods of using the same |
| CN1867572B (zh) * | 2003-08-14 | 2012-03-28 | 赛福伦公司 | 蛋白酶体抑制剂及其使用方法 |
| AR075090A1 (es) * | 2008-09-29 | 2011-03-09 | Millennium Pharm Inc | Derivados de acido 1-amino-2-ciclobutiletilboronico inhibidores de proteosoma,utiles como agentes anticancerigenos, y composiciones farmaceuticas que los comprenden. |
| MX338114B (es) * | 2010-04-22 | 2016-04-01 | Mars Inc | Inhibidores de arginasa y sus aplicaciones terapeuticas. |
| BR112014015363A2 (pt) * | 2011-12-22 | 2017-06-13 | Ares Trading Sa | derivados de ácido alfa-amino borônico, inibidores de imunoproteassoma seletivos |
| MX2016009230A (es) | 2014-01-31 | 2016-10-03 | Bristol Myers Squibb Co | Macrociclicos con grupos p2'heterociclicos como inhibidores del factor xia. |
| US10294246B2 (en) | 2014-10-01 | 2019-05-21 | Merck Patent Gmbh | Substituted boronic acids and boronate esters as immunoproteasome inhibitors |
| NO2721243T3 (uk) | 2014-10-01 | 2018-10-20 | ||
| US10253049B2 (en) | 2014-10-01 | 2019-04-09 | Merck Patent Gmbh | Boronic acid derivatives |
| KR102478309B1 (ko) | 2014-10-01 | 2022-12-15 | 얀센 파마슈티칼즈, 인코포레이티드 | 뎅기 바이러스 복제 억제제로서의 １치환 또는 ２치환 인돌 |
| PT3201176T (pt) | 2014-10-01 | 2019-03-04 | Janssen Pharmaceuticals Inc | Derivados indol mono- ou dissubstituídos como inibidores da replicação viral do dengue |
| WO2016050355A1 (en) | 2014-10-01 | 2016-04-07 | Merck Patent Gmbh | Boronic acid derivatives |
-
2015
- 2015-10-01 MY MYPI2017701058A patent/MY186911A/en unknown
- 2015-10-01 CA CA2963203A patent/CA2963203A1/en active Pending
- 2015-10-01 KR KR1020177011562A patent/KR102457840B1/ko active IP Right Grant
- 2015-10-01 WO PCT/EP2015/001973 patent/WO2016050358A1/en active Application Filing
- 2015-10-01 BR BR112017006622-0A patent/BR112017006622A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2015-10-01 CN CN201580053501.9A patent/CN107001391B/zh active Active
- 2015-10-01 UA UAA201704168A patent/UA122672C2/uk unknown
- 2015-10-01 ES ES15778613T patent/ES2761774T3/es active Active
- 2015-10-01 AU AU2015327345A patent/AU2015327345B9/en active Active
- 2015-10-01 MX MX2017003999A patent/MX2017003999A/es active IP Right Grant
- 2015-10-01 NZ NZ730981A patent/NZ730981A/en unknown
- 2015-10-01 RU RU2017115192A patent/RU2717558C2/ru active
- 2015-10-01 EP EP15778613.8A patent/EP3201206B1/en active Active
- 2015-10-01 US US15/516,427 patent/US10669289B2/en active Active
- 2015-10-01 JP JP2017518070A patent/JP6662865B2/ja active Active
- 2015-10-01 SG SG11201702628XA patent/SG11201702628XA/en unknown
- 2015-10-01 DK DK15778613.8T patent/DK3201206T3/da active
-
2017
- 2017-02-16 PH PH12017500293A patent/PH12017500293A1/en unknown
- 2017-03-21 IL IL251302A patent/IL251302B/en active IP Right Grant
- 2017-03-31 CL CL2017000792A patent/CL2017000792A1/es unknown
- 2017-04-28 ZA ZA2017/03007A patent/ZA201703007B/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA201703007B (en) | 2022-05-25 |
| JP2017531646A (ja) | 2017-10-26 |
| KR102457840B1 (ko) | 2022-10-21 |
| AU2015327345B2 (en) | 2019-12-05 |
| US10669289B2 (en) | 2020-06-02 |
| WO2016050358A1 (en) | 2016-04-07 |
| MY186911A (en) | 2021-08-26 |
| EP3201206A1 (en) | 2017-08-09 |
| CN107001391B (zh) | 2020-11-27 |
| US20180179232A1 (en) | 2018-06-28 |
| RU2017115192A3 (uk) | 2019-03-26 |
| DK3201206T3 (da) | 2019-12-16 |
| RU2017115192A (ru) | 2018-11-06 |
| ES2761774T3 (es) | 2020-05-21 |
| BR112017006622A2 (pt) | 2018-07-03 |
| JP6662865B2 (ja) | 2020-03-11 |
| AU2015327345A1 (en) | 2017-05-18 |
| MX2017003999A (es) | 2018-02-09 |
| NZ730981A (en) | 2024-01-26 |
| IL251302B (en) | 2020-03-31 |
| CL2017000792A1 (es) | 2017-11-10 |
| IL251302A0 (en) | 2017-05-29 |
| PH12017500293A1 (en) | 2017-06-28 |
| RU2717558C2 (ru) | 2020-03-24 |
| EP3201206B1 (en) | 2019-09-18 |
| CA2963203A1 (en) | 2016-04-07 |
| AU2015327345B9 (en) | 2020-06-18 |
| KR20170067802A (ko) | 2017-06-16 |
| SG11201702628XA (en) | 2017-04-27 |
| CN107001391A (zh) | 2017-08-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA122672C2 (uk) | Похідні боронової кислоти | |
| CN107108660B (zh) | 硼酸衍生物 | |
| EP3201208B1 (en) | Boronic acid derivatives | |
| EP2793900B1 (en) | Alpha-amino boronic acid derivatives, selective immunoproteasome inhibitors | |
| EP3201207B1 (en) | Boronic acid derivatives |