CN106413710A

CN106413710A - 因子XIa抑制剂

Info

Publication number: CN106413710A
Application number: CN201580028124.3A
Authority: CN
Inventors: 刘卫国; S.D.埃蒙森; 郭竹艳; E.默茨; A.K.奥加瓦; 苏崇修; 孙万莺; L.L.布罗库尼尔; A.阿利; 邝荣泽; H.吴
Original assignee: Schering Corp
Current assignee: Merck Sharp and Dohme LLC
Priority date: 2014-05-28
Filing date: 2015-05-22
Publication date: 2017-02-15
Also published as: EP3148542A1; AU2015267305A1; EP3148542A4; KR20170005871A; EP3148542B1; WO2015183709A1; CA2947987A1; JP2017517512A; US20170197953A1; MX2016015484A; US9783530B2; RU2016150410A; RU2016150410A3

Abstract

本发明提供式I化合物(化学式应在此处插入)

Description

因子XIa抑制剂

发明背景

因子XIa是参与血液凝固调节的血浆丝氨酸蛋白酶。虽然血液凝固是调节有机体内稳态的必要和重要的部分，但异常凝血也可能具有有害作用。例如，血栓形成是在血管或心腔内形成或存在血块。这种血块可以滞留在血管中，从而阻断循环并诱导心脏病发作或中风。血栓栓塞病症是工业化世界中死亡和残疾的最大原因。

血液凝固是控制哺乳动物生存所必需的血流的过程。在血管损伤后开始凝固过程及随后的伤口愈合发生后的凝块溶解，并且可以分为四个阶段。第一阶段，血管收缩或血管紧缩，可导致损伤区域的失血量减少。在下一阶段，凝血酶导致血小板活化，血小板粘附到血管壁损伤部位并形成血小板聚集体。在第三阶段，凝块复合物的形成导致凝血酶大量形成，其通过裂解两个小肽将可溶性纤维蛋白原转化为纤维蛋白。在第四阶段，伤口愈合后，通过内源性纤维蛋白溶解系统的关键酶纤维蛋白溶酶的作用溶解血栓。

两种可替换的途径可以导致纤维蛋白凝块的形成，即内在途径和外在途径。这些途径由不同的机制启动，但在后期阶段，它们汇聚得到共同的最终的凝血级联路径。在这个最终的凝血路径中，凝血因子X被活化。活化的因子X负责从在血液中循环的无活性前体凝血酶原形成凝血酶。在没有伤口的血管壁异常的底部上形成血栓是内在途径的结果。作为对组织损伤或伤害作出反应的纤维蛋白凝块形成是外在途径的结果。两种途径都包含相对大量的蛋白质，其被称为凝血因子。内在途径需要凝血因子V、VIII、IX、X、XI和XII以及前激肽释放酶、高分子量激肽原、钙离子和来自血小板的磷脂。因子XIa的活化是凝固活化的两个途径之间的中心交叉点。因子XIa在血液凝固中具有重要作用。

当血液暴露于人工表面(例如，在血液透析期间、“体外循环”心血管手术、血管移植物、细菌性败血症)、细胞表面上、细胞受体、细胞碎片、DNA、RNA和细胞外基质时，凝血开始。该过程也被称为接触活化。因子XII的表面吸收导致因子XII分子的构象变化，从而促进对蛋白水解活性因子XII分子(因子25 XIIa和因子XIIf)的活化。因子XIIa(或XIIf)具有许多靶蛋白，包括血浆前激肽释放酶和因子XI。活性血浆激肽释放酶进一步活化因子XII，导致接触活化的扩大。或者，丝氨酸蛋白酶脯氨酰羧肽酶可以活化在细胞和基质表面上形成的多蛋白复合物中与高分子量激肽原复合的血浆激肽释放酶(Shariat-Madar等人，Blood，108:192-199 (2006))。接触活化是部分地负责调节血栓形成和炎症的表面介导的过程，并且至少部分地由纤维蛋白溶解、补体、激肽原/激肽和其他体液和细胞途径介导(综述，Coleman，R.，“Contact ActivationPathway”，Hemostasis and Thrombosis，pp. 103-122，Lippincott Williams & Wilkins(2001)；Schmaier，A.H.，“Contact Activation”，Thrombosis and Hemorrhage，pp. 105-128 (1998))。接触活化系统对5种血栓栓塞性疾病的生物相关性由因子XII缺陷小鼠的表型支持。更具体地，在几种血栓形成模型以及中风模型中保护因子XII缺陷小鼠免于血栓性血管闭塞，并且XII缺陷小鼠的表型与XI缺陷小鼠相同(Renne等人，J Exp. Med.，202:271-281 (2005)；Kleinschmitz等人，J Exp. Med.，203:513-518 (2006))。因子XI是因子XIIa的下游，与XII和XI缺陷小鼠的相同表型相结合的事实表明接触活化系统可在体内XI因子活化中起主要作用。

血浆激肽释放酶是胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶的酶原并且存在于血浆中。基因结构类似于因子XI的基因结构。总的来说，血浆激肽释放酶的氨基酸序列与因子XI具有58%的同源性。通过因子XIIa在内部I 389-R390键处的蛋白水解活化产生重链(371个氨基酸)和轻链(248个氨基酸)。血浆激肽释放酶的活性位点包含在轻链中。血浆激肽释放酶的轻链与15种蛋白酶抑制剂反应，包括α2巨球蛋白和Cl抑制剂。有趣的是，在高分子量激肽原(HMWK)存在下，肝素显著加速抗凝血酶III对血浆激肽释放酶的抑制。在血液中，大多数血浆激肽释放酶与HMWK复合循环。血浆激肽释放酶裂解HMWK以释放缓激肽。缓激肽释放导致血管通透性和血管扩张的增加(综述，Coleman，R.，“Contact Activation Pathway”，Hemostasisand Thrombosis，pp. 103-122，Lippincott Williams & Wilkins (2001)；SchmaierA.H.，“Contact Activation”，Thrombosis and Hemorrhage，pp. 105-128 (1998))。

在C1酯酶抑制剂上呈现遗传缺陷的患者患有遗传性血管水肿(HAE)，其是导致在包括手、脚、脸、咽喉、生殖器和胃肠道在内的整个身体内间歇性肿胀的终身疾病。由急性发作引起的水疱的分析已经显示含有高水平的血浆激肽释放酶，并且用基于蛋白质的可逆血浆激肽释放酶抑制剂Ecallantide(Kalbitor)治疗，其已被FDA批准用于治疗HAE的急性发作(Schneider，L等人，J.Allergy Clin.Immunol.，120：p.416 (2007))。

此外，血浆激肽释放酶-激肽系统在诊断为晚期糖尿病性黄斑水肿(DME)的患者中异常丰富。最近的出版物已经显示血浆激肽释放酶有助于糖尿病啮齿动物模型中观察到的视网膜血管渗漏和功能障碍(A. Clermont等人，Diabetes，60:1590 (2011))，并且用小分子血浆激肽释放酶抑制剂治疗改善了观察到的视网膜血管通透性和其他与视网膜血流量相关的异常。

因子XIa抑制剂化合物描述于WO2014160592、WO2013022814、WO 2013022814、WO2013022818、WO 2013055984、WO2013056034、WO2013056060、WO2013118805、WO2013093484、WO2002042273、WO2002037937、WO2002060894、WO2003015715、WO2004002405、US20040180855、WO2004080971、WO2004094372、US20050228000、US20050282805、WO2005123680、US20090036438、US20120088758、US20060074103、WO2006062972、WO2006076246、US20060154915、US20090062287、US20060183771、WO2007070818、WO2007070816、WO2007070826、WO2008076805、WO2008157162、WO2009114677、WO2011100402和WO2011100401中

发明概述

本发明涉及式I化合物：

或其药学上可接受的盐。式I化合物是选择性因子XIa抑制剂或因子XIa和血浆激肽释放酶的双重抑制剂，因此可用于治疗、抑制或改善可受益于因子XIa或血浆激肽释放酶抑制的一种或多种疾病状态，包括血栓形成、栓塞、高凝状态或纤维化变化。本发明化合物可以进一步与其它治疗有效的试剂组合使用，包括但不限于可用于治疗血栓形成、栓塞、高凝状态或纤维化变化的其它药物。本发明还涉及制备式I化合物的方法和包含式I化合物的药物组合物。

发明详述

本发明涉及式I化合物：

其中R¹为芳基、杂芳基、C_3-6环烷基或杂烷基，其中所述芳基、杂芳基、环烷基和杂环基任选被1至3个独立地选自卤素、硝基、氰基、氧代、R⁴、OR⁴、(C=O)R⁴、(C=O)OR⁴、NR⁴R⁵、(C_1-3烷基)NR⁴R⁵、NH(C=O)R⁴、NH(C=O)OR⁴、C(NH)NR⁴R⁵、C_3-6环烷基和杂芳基(其任选被卤素、氰基、(C=O)NR⁴R⁵或R⁴取代)的取代基取代；

R²为氢、羟基或CH(R^2a)(R^2b)；

R^2a为C_1-6烷基、芳基、杂芳基、C_3-6环烷基或杂烷基，其中所述烷基任选被1至3个独立地选自卤素、羟基和氰基的取代基取代，并且其中所述芳基、杂芳基、环烷基和杂环基任选被1至3个独立地选自卤素、硝基、氰基、氧代、R⁴和OR⁴的取代基取代；

R^2b为氢或C_1-6烷基，其任选被1至3个独立地选自卤素、羟基和氰基的取代基取代；

R³为芳基、杂芳基、C_3-10环烷基或杂烷基，其中所述芳基、杂芳基、环烷基和杂环基任选被1至3个独立地选自卤素、硝基、氰基、氧代、R⁴、OR⁴、(C=O)R⁴、(C=O)OR⁴、NR⁴R⁵、NH(C=O)R⁴、NH(C=O)OR⁴、C(NH)NR⁴R⁵和杂芳基的取代基取代；

R⁴为氢或C_1-6烷基，其任选被1至3个独立地选自卤素和羟基的基团取代；

R⁵为氢或C_1-6烷基，其任选被1至3个独立地选自卤素和羟基的基团取代；

R⁶为氢、氰基、卤素、R⁴或OR⁴；

R⁷为氢、氰基、卤素、R⁴或OR⁴；

或其药学上可接受的盐。

本发明的一个实施方案涉及式Ia化合物：

其中R¹为芳基、杂芳基、C_3-6环烷基或杂烷基，其中所述芳基、杂芳基、环烷基和杂环基任选被1至3个独立地选自卤素、硝基、氰基、氧代、R⁴、OR⁴、(C=O)R⁴、(C=O)OR⁴、NR⁴R⁵、(C_1-3烷基)NR⁴R⁵、NH(C=O)R⁴、NH(C=O)OR⁴、C(NH)NR⁴R⁵、C_3-6环烷基和杂芳基(其任选被R⁴取代)的取代基取代；

R⁶为氢、卤素、R⁴或OR⁴；

R⁷为氢、卤素、R⁴或OR⁴；

或其药学上可接受的盐。

在本发明的一个实施方案中，R¹为芳基，其任选被1至3个独立地选自卤素、C_3-6环烷基和杂芳基(其任选被R⁴取代)的取代基取代。在一类实施方案中，R¹为苯基，其任选被1至3个独立地选自卤素、C_3-6环烷基、四唑基、噁唑基、三唑基、噻唑基、吡啶基、噻二唑基、吡嗪基和吡唑基的取代基取代。在实施方案的一个子类中，R¹为苯基，其任选被1至3个独立地选自氯、氟、C_3-6环烷基和四唑基的取代基取代。

在本发明的一个实施方案中，R²为氢。在本发明的另一个实施方案中，R²为CH(R^2a)(R^2b)。

在本发明的一个实施方案中，R^2a为芳基，其任选被1至3个卤素取代。在一类实施方案中，R^2a为苯基。在另一类实施方案中，R^2a为被卤素取代的苯基。在该实施方案的另一实施方案中，R^2a为环丙基。

在本发明的一个实施方案中，R^2b为氢。

在本发明的一个实施方案中，R³为芳基或杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选被1至3个独立地选自卤素、R⁴和(C=O)OR⁴的取代基取代。在一类实施方案中，R³为任选被(C=O)OR⁴取代的芳基。在另一类实施方案中，R³为杂芳基。

本发明还涉及下式化合物：

其中R¹为芳基、杂芳基、C_3-6环烷基或杂烷基，其中所述芳基、杂芳基、环烷基和杂环基任选被1至3个独立地选自卤素、硝基、氰基、氧代、R⁴、OR⁴、(C=O)R⁴、(C=O)OR⁴、NR⁴R⁵、NH(C=O)R⁴、NH(C=O)OR⁴、C(NH)NR⁴R⁵、C_3-6环烷基和杂芳基的取代基取代，其所述取代基任选被R⁴取代；

R²为氢或CH(R^2a)(R^2b)；

R⁴为氢或C_1-6烷基，其任选被1至3个独立地选自卤素和羟基的基团取代，

R⁵为氢或C_1-6烷基，其任选被1至3个独立地选自卤素和羟基的基团取代，

或其药学上可接受的盐。

除非另有说明，否则提及上述优选类别和子类意味着包括特定和优选基团的所有组合。

本发明的具体实施方案包括但不限于本文中鉴定为实施例1至59的化合物或其药学上可接受的盐。

本发明范围内还包括包含上述式I或式Ia化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。本发明还意图涵盖包含药学上可接受的载体和本申请中具体公开的任何化合物的药物组合物。本发明的这些和其它方面将从本文包含的教导中显而易见。

本发明还包括在哺乳动物中抑制血小板损失、抑制血小板聚集体形成、抑制纤维蛋白形成、抑制血栓形成、抑制栓子形成和治疗炎性病症的组合物，其包含在药学上可接受的载体中的本发明化合物。这些组合物可任选包括抗凝剂、抗血小板剂和溶栓剂。可以将组合物加入到血液、血液制品或哺乳动物器官中，以便实现所需的抑制。

本发明还包括用于预防或治疗哺乳动物的不稳定型心绞痛、难治性心绞痛、心肌梗死、短暂性脑缺血发作、心房颤动、血栓性中风、栓塞性中风、深静脉血栓形成、弥散性血管内凝血、纤维蛋白的眼部积聚、以及再通血管的再闭塞或再狭窄的组合物，其包含在药学上可接受的载体中的本发明化合物。这些组合物可任选包括抗凝剂、抗血小板剂和溶栓剂。

本发明还包括通过将本发明化合物共价或非共价连接到表面来降低哺乳动物表面的血栓形成的方法。

本发明化合物为因子XIa抑制剂，并且可具有例如预防冠状动脉疾病的治疗价值。所述化合物为选择性因子XIa抑制剂或因子XIa和血浆激肽释放酶的双重抑制剂。

本发明化合物可以以药学上可接受的盐的形式施用。术语“药学上可接受的盐”是指由药学上可接受的无毒碱或酸制备的盐，包括无机或有机碱和无机或有机酸。包括在术语“药学上可接受的盐”中的碱性化合物的盐是指本发明化合物的无毒盐，其通常通过游离碱与合适的有机或无机酸反应制备。本发明的碱性化合物的代表性盐包括但不限于以下：乙酸盐、抗坏血酸盐、己二酸盐、藻酸盐、aspirate、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、右旋樟脑磺酸盐(camsylate)、碳酸盐、氯化物、克拉维酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二乙基乙酸盐、二葡萄糖酸盐、二盐酸盐、十二烷基硫酸盐、乙二胺四乙酸盐、乙二磺酸盐、丙酸酯月桂硫酸盐(estolate)、乙磺酸盐(esylate)、乙烷磺酸盐(ethanesulfonate)、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐(gluceptate)、葡庚糖酸盐(glucoheptanoate)、葡糖酸盐、谷氨酸盐、甘油磷酸盐、对羟乙酰氨基苯胂酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、己基间苯二酚盐、海巴明盐(hydrabamine)、氢溴酸盐、盐酸盐、2-羟基乙磺酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、异烟酸盐、异硫代硫酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、甲磺酸盐、粘酸盐、2-萘磺酸盐、萘磺酸盐(napsylate)、烟酸盐、硝酸盐、N-甲基葡糖胺铵盐、油酸盐、草酸盐、扑酸盐(双羟萘酸盐)、棕榈酸盐、泛酸盐、果胶酸盐(pectinate)、过硫酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、庚二酸盐、苯丙酸盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、硫酸盐、次乙酸盐、琥珀酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、三乙基碘化物、三氟乙酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。此外，当本发明化合物携带酸性部分时，其合适的药学上可接受的盐包括但不限于衍生自无机碱的盐，包括铝、铵、钙、铜、铁、亚铁、锂、镁、锰、亚锰、钾、钠、锌等。特别优选的是铵盐、钙盐、镁盐、钾盐和钠盐。衍生自药学上可接受的有机无毒碱的盐包括伯胺、仲胺和叔胺、环胺、二环己基胺和碱性离子交换树脂，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N,N-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺(glucamine)、葡萄糖胺(glucosamine)、组氨酸、海巴明、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、多胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等。还包括碱性含氮基团，其可被诸如以下的试剂季铵化：低级烷基卤化物如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二烷基酯如二甲酯、二乙酯、二丁酯；和硫酸二戊基酯；长链卤化物如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物；芳烷基卤化物如苄基和苯乙基溴化物等。

这些盐可以通过已知的方法获得，例如，通过将本发明化合物与等量的含有所需的酸、碱等的溶液混合，然后通过过滤盐或蒸馏出溶剂来收集所需的盐。本发明化合物及其盐可以与溶剂如水、乙醇或甘油形成溶剂合物。本发明化合物可以形成酸加成盐并根据侧链的取代基的类型同时与碱形成盐。

本发明包括式I和式Ia化合物的所有立体异构体形式。除非另有说明，存在于式I和式Ia化合物中的不对称中心均可以彼此独立地具有(R)构型或(S)构型。当与手性碳的键在本发明的结构式中表示为直线时，应理解手性碳的(R)和(S)构型以及因此两种对映异构体及其混合物都包含在该式中。类似地，当记载化合物名称而没有手性碳的手性命名时，应理解，手性碳的(R)和(S)构型以及因此单个对映异构体及其混合物都被该名称包括。在获得这些立体异构体或混合物的实施例中可以鉴定特定立体异构体或其混合物的制备，但这决不限制所有立体异构体及其混合物包括在本发明的范围内。

本发明包括所有可能的对映异构体和非对映异构体以及两种或更多种立体异构体的混合物，例如所有比例的对映异构体和/或非对映异构体的混合物。因此，本发明的主题是左旋和右旋对映体形式的对映异构体纯形式、外消旋体形式和所有比例的两种对映异构体混合物的形式的对映异构体。在顺式/反式异构的情况下，本发明包括顺式和反式两种形式以及这些形式的所有比例的混合物。如果需要的话，可以通过常规方法，例如通过色谱或结晶分离混合物，通过使用立体化学均匀的原料用于合成或通过立体选择性合成来进行单独的立体异构体的制备。任选地，可以在分离立体异构体之前进行衍生化。立体异构体混合物的分离可以在合成式I或式Ia化合物期间的中间步骤中进行，或者可以在最终的外消旋产物上进行。绝对立体化学可以通过结晶产物或结晶中间体的X射线晶体学确定，如果需要的话，其用含有已知构型的立体中心的试剂衍生化。当本发明化合物能够互变异构时，所有单独的互变异构体及其混合物都包括在本发明的范围内。本发明包括所有这些异构体，以及这些外消旋体、对映异构体、非对映异构体和互变异构体及其混合物的盐、溶剂合物(包括水合物)和溶剂化盐。

在本发明化合物中，原子可以显示出它们的天然同位素丰度，或者可以将一个或多个原子人工富集在具有相同原子序数，但原子量或质量数不同于自然界中主要发现的原子量或质量数的特定同位素中。本发明意在包括具体和一般描述的化合物的所有合适的同位素变体。例如，氢(H)的不同同位素形式包括氕(¹H)和氘(²H)。氕是自然界中发现的主要的氢同位素。氘的富集可提供某些治疗优点，例如增加体内半衰期或降低剂量需要，或可提供可用作表征生物样品的标准的化合物。可以不用过度实验，通过本领域技术人员熟知的常规技术，或通过与本文的一般方法方案和实施例中描述的方法类似的方法，使用合适的同位素富集的试剂和/或中间体来制备同位素富集的化合物。

当任何变量(例如R⁴等)在任何成分中出现多于一次时，其在每次出现时的定义独立于其它每次出现时的定义。此外，取代基和变量的组合是允许的，只要这种组合产生稳定的化合物。从取代基画到环系中的线表示所示的键可以连接到任何可取代的环原子。如果环系统是双环的，则意味着该键连接至双环部分的任一环上的任何合适的原子。

应理解，本领域普通技术人员可以将一个或多个硅(Si)原子掺入本发明化合物中以代替一个或多个碳原子，以提供化学稳定的化合物，并且其可以容易地通过本领域已知的技术由容易获得的原料合成。当比较类似的C元素和Si元素键时，碳和硅的共价半径不同导致键距离和空间排列的差异。当与碳相比时，这些差异导致含硅化合物的尺寸和形状的微小变化。本领域普通技术人员将理解，大小和形状差异可导致效力、溶解性、脱靶活性缺乏、包装性质等的微小或显著变化。(Diass，J. O.等人，Organometallics (2006) 5:1188-1198；Showell，G.A.等人，Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2006) 16:2555-2558)。

应理解，本领域普通技术人员可以选择本发明化合物上的取代基和取代模式，以提供化学稳定的并且可以容易地通过本领域已知的技术以及下述那些方法由容易获得的原料合成的化合物。如果取代基本身被多于一个基团取代，应理解这些多个基团可以在相同的碳或不同的碳上，只要得到稳定的结构。短语(被一个或多个取代基)“任选取代的”应理解为是指所述基团未被取代或可以被一个或多个取代基取代。

此外，本发明化合物可以以无定形形式和/或一种或多种结晶形式存在，并且因此式I和式Ia化合物的所有无定形和结晶形式及其混合物旨在包括在本发明的范围内。此外，本发明的一些化合物可与水形成溶剂合物(即水合物)或与普通有机溶剂形成溶剂合物。本发明化合物的这种溶剂合物和水合物，特别是药学上可接受的溶剂合物和水合物，以及未溶剂化和无水形式，同样包括在本发明的范围内。

提及本发明化合物作为具体式或实施方案(例如式I或式Ia)或本文描述或要求保护的任何其它通用结构式或具体化合物的那些化合物，旨在涵盖落入所述式或实施方案范围内的具体的一个或多个化合物，包括其盐，特别是药学上可接受的盐，这些化合物的溶剂合物及其溶剂化盐形式，其中这些形式是可能的，除非另有说明。

此外，在本发明化合物中存在羧酸(-COOH)或醇基的情况下，可以使用羧酸衍生物的药学上可接受的酯，例如甲基、乙基或新戊酰氧基甲基酯，或醇的酰基衍生物，例如O-乙酰基、O-新戊酰基、O-苯甲酰基和O-氨基酰基。包括本领域已知的用于改变用作缓释或前药制剂的溶解性或水解特性的那些酯和酰基。

如果式I或式Ia化合物在分子中同时含有酸性和碱性基团，除了所提及的盐形式外，本发明还包括内盐或内铵盐(两性离子)。可以通过本领域技术人员已知的常规方法由式I和式Ia化合物获得盐，例如通过在溶剂或分散剂中与有机或无机酸或碱组合，或通过与其它盐进行阴离子交换或阳离子交换。本发明还包括式I和式Ia化合物的所有盐，由于低的生理相容性，它们不直接适用于药物，而是可例如用作化学反应或制备药学上可接受的盐的中间体。

导致体内转化为本发明范围内的化合物的本发明化合物的任何药学上可接受的前药修饰也在本发明的范围内。例如，酯可以任选通过可用的羧酸基团的酯化或通过在化合物中可用的羟基上形成酯来制备。类似地，可以制备不稳定的酰胺。可以制备本发明化合物的药学上可接受的酯或酰胺以作为前药起作用，其可以水解回到酸(或-COO-，取决于发生转化时的流体或组织的pH)或羟基形式，特别是在体内，并因此包括在本发明的范围内。药学上可接受的前药修饰的实例包括但不限于-C_1-6烷基酯和用苯基酯取代的-C_1-6烷基。

因此，本文描述和要求保护的通用结构式、实施方案和具体化合物内的化合物包括其盐、所有可能的立体异构体和互变异构体、物理形式(例如，无定形和结晶形式)、溶剂合物和水合物形式以及这些形式的任何组合，以及其盐、其前药形式和其前药形式的盐，其中这些形式是可能的，除非另有指出。

除非本文另有指出，否则术语“烷基”旨在包括具有指定数目碳原子的支链和直链饱和脂族烃基。在整个说明书中使用烷基的常用缩写，例如，甲基可以由包括“Me”或CH₃的常规缩写或作为末端基团的延伸键的符号例如表示，乙基可以由“Et”或CH₂CH₃表示，丙基可以由“Pr”或CH₂CH₂CH₃表示，丁基可以由“Bu”或CH₂CH₂CH₂CH₃表示等。“C_1-4烷基”(或“C₁-C₄烷基”)例如是指具有指定数目碳原子的直链或支链烷基，包括所有异构体。例如，结构

和

具有等同含义。C_1-4烷基包括正、异、仲和叔丁基，正和异丙基，乙基和甲基。如果没有指定数目，1-4个碳原子意图用于直链或支链烷基。

除非本文另有指出，“烷醇”旨在包括具有指定数目碳原子的脂肪醇，例如甲醇、乙醇、丙醇等，其中-OH基团连接在任何脂族碳上，例如，丙-1-醇、丙-2-醇等。

除非另有指出，术语“环烷基”是指具有指定数目碳原子的单环或双环饱和脂族烃基，并且可包括桥连和稠合体系。例如，“环烷基”包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、双环[2.2.2]辛基等。

除非另有指出，术语“卤素(halogen或halo)”是指氟、氯、溴或碘。

除非另有指出，本文所用的术语“杂芳基”表示在每个环中至多10个原子的稳定的单环、双环或三环，其中至少一个环是芳族的，并且至少一个环含有1至4个选自O、N和S的杂原子。杂芳基可以包括双环稠环体系，其中至少一个环含有1至4个选自O、N和S的杂原子，并且其中一个环是芳族的并且一个是饱和的。在该定义范围内的杂芳基包括但不限于：苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、咔唑基、咔啉基、噌啉基、呋喃基、吲哚啉基(indolinyl)、吲哚基、吲哚嗪基、吲唑基、异苯并呋喃基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、萘啶基、噁二唑基、噁唑基、噁唑啉、异噁唑啉、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、四唑基、四唑并吡啶基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、二氢苯并咪唑基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并噁唑基、二氢吲哚基(dihydroindolyl)、二氢喹啉基、亚甲二氧基苯、苯并噻唑基、苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基、噁唑基、四氢喹啉和3-氧代-3,4二氢-2N苯并[b][1,4]噻嗪。如果杂芳基含有氮原子，应理解其相应的N-氧化物也包括在该定义中。

除非另有指出，否则本文所用的术语“杂环”或“杂环基”旨在表示5至10元非芳族环，除非另有说明，含有1至4个选自O、N、S、SO或SO₂的杂原子并包括双环基团。因此，“杂环基”包括但不限于以下：哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢吡喃基、二氢哌啶基、四氢噻吩基等。如果杂环含有氮，应理解其相应的N-氧化物也包括在该定义中。

除非另有指出，术语“芳基”旨在表示在每个环中至多12个原子的任何稳定的单环或双环碳环，其中至少一个环是芳族的。这种芳基元素的实例包括苯基、萘基、四氢萘基和茚满基。

“Celite®”(Fluka)硅藻土(diatomite)是硅藻土(diatomaceous earth)，并且可以被称为“硅藻土(celite)”。

除非本文另有指出，否则含有取代基变量如下面的变量“R”的结构：

其被描绘为不连接至任何一个特定双环碳原子，表示其中变量可任选连接至任何双环碳原子的结构。例如，上述结构中所示的变量R可以连接至6个双环碳原子i、ii、iii、iv、v或vi中的任一个。

除非本文另有指出，双环系统包括稠环系统，其中两个环共享两个原子，以及螺环系统，其中两个环共享一个原子。

本发明还包括充当前药和溶剂合物的式I和式Ia化合物的衍生物。在施用于患者之后，前药通过正常代谢或化学过程，例如通过在血液中水解，在体内转化为式1或式Ia化合物。这样的前药包括显示增强的生物利用度、组织特异性和/或细胞递送的那些，以改善式I或式Ia化合物的药物吸收。这种前药的作用可以由物理化学性质如亲脂性、分子量、电荷和确定药物渗透性质的其它物理化学性质的改变引起。

由能够形成盐的式I和式Ia化合物(包括其立体异构形式)制备药学上可接受的盐以本身已知的方式进行。使用碱性试剂如氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐、醇盐和氨或有机碱，例如三甲胺或三乙胺、乙醇胺、二乙醇胺或三乙醇胺、氨丁三醇或碱性氨基酸，例如赖氨酸、鸟氨酸或精氨酸，式I和式Ia化合物形成稳定的碱金属、碱土金属或任选取代的铵盐。如果式I和式Ia化合物具有碱性基团，也可以使用强酸制备稳定的酸加成盐。为此，无机和有机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、半硫酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、4-溴苯磺酸、环己基氨基磺酸、三氟甲磺酸、2-羟基乙磺酸、乙酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、甘油磷酸、乳酸、苹果酸、己二酸、柠檬酸、富马酸、马来酸、葡糖酸、葡萄糖醛酸、棕榈酸或三氟乙酸是合适的。

本发明还涉及含有至少一种式I或式Ia化合物和/或式I或式Ia化合物的药学上可接受的盐和/或任选的式I或式Ia化合物的立体异构形式或式I或式Ia化合物的立体异构形式的药学上可接受的盐以及药学上合适的和药学上可接受的媒介物、添加剂和/或其它活性物质和助剂的药物。

抗凝治疗指示用于治疗和预防多种血栓形成病状，特别是冠状动脉和脑血管疾病。在这一领域有经验的人很容易知道需要抗凝治疗的情况。本文使用的术语“患者”是指哺乳动物，例如灵长类动物、人、羊、马、牛、猪、狗、猫、大鼠和小鼠。

因子XIa或双重因子XIa/血浆激肽释放酶抑制不仅可用于具有血栓形成病状的个体的抗凝治疗，而且每当需要抑制血液凝固时是有用的，例如防止储存的全血凝固和防止在用于测试或储存的其它生物样品中凝固。因此，因子XIa或双重因子XIa/血浆激肽释放酶抑制剂可以加入到或接触含有或疑似含有凝血酶的任何培养基，并且其中希望抑制血液凝固，例如当哺乳动物的血液与选自血管移植物、支架、矫形假体、心脏修复物和体外循环系统的材料接触时。

本发明化合物可用于治疗或预防哺乳动物的静脉血栓栓塞(例如，由分离的血栓阻塞或闭塞静脉；由分离的血栓阻塞或闭塞肺动脉)、心源性血栓栓塞(例如，由分离的血栓阻塞或闭塞心脏)、动脉血栓形成(例如，在动脉内形成血栓，其可能导致由动脉供应的组织梗塞)、动脉粥样硬化(例如，以不规则分布的脂质沉积为特征的动脉硬化)，以及用于降低与血液接触的装置凝结血液的倾向。

可以用本发明化合物治疗或预防的静脉血栓栓塞的实例包括静脉阻塞、肺动脉阻塞(肺栓塞)、深静脉血栓形成、与癌症和癌症化疗相关的血栓形成、血栓形成性疾病遗传的血栓形成如蛋白C缺乏、蛋白S缺乏、抗凝血酶III缺乏和因子V莱顿，以及由获得性血栓形成性病症例如系统性红斑狼疮(炎性结缔组织病)引起的血栓形成。同样关于静脉血栓栓塞，本发明化合物可用于保持留置导管的通畅。

可以用本发明化合物治疗或预防的心源性血栓栓塞的实例包括血栓栓塞性中风(导致与脑血液供应受损有关的神经性痛苦的分离性血栓)、与心房颤动相关的心源性血栓栓塞(上心室肌原纤维的快速、不规律抽搐)、与假体心脏瓣膜例如机械心脏瓣膜相关的心源性血栓栓塞以及与心脏病相关的心源性血栓栓塞。

动脉血栓形成的实例包括不稳定型心绞痛(冠状动脉起源的胸部严重的收缩性疼痛)、心肌梗死(由供血不足引起的心肌细胞死亡)、缺血性心脏病(由于供血阻塞(例如通过动脉狭窄)引起的局部贫血)、经皮冠状动脉腔内成形术期间或之后的再闭塞、经皮冠状动脉腔内成形术后的再狭窄、冠状动脉旁路移植的闭塞和闭塞性脑血管疾病。同样关于动脉血栓形成，本发明化合物可用于保持动静脉插管的通畅。

动脉粥样硬化的实例包括动脉硬化。

本发明化合物还可以是激肽释放酶抑制剂，并且特别可用于治疗遗传性血管水肿。

与血液接触的装置的实例包括血管移植物、支架、矫形假体、心脏修复物和体外循环系统。

根据本发明的药物可以通过口服、吸入、直肠或经皮施用或通过皮下、关节内、腹膜内或静脉内注射施用。优选口服施用。用式(I)化合物和与体内血液接触的其它表面涂覆支架是可能的。

本发明还涉及制备药物的方法，其包括使用药学上合适的和药学上可接受的载体和任选的其它合适的活性物质、添加剂或助剂将至少一种式(I)化合物引入合适的施用形式。

合适的固体或盖仑制剂形式是例如颗粒、粉末、包衣片剂、片剂、(微)胶囊、栓剂、糖浆、果汁、悬浮液、乳剂、滴剂或可注射溶液和具有活性物质的延长释放的制剂，在所述制剂中使用常规赋形剂，例如媒介物、崩解剂、粘合剂、包衣剂、溶胀剂、助流剂或润滑剂、调味剂、甜味剂和增溶剂。可以提及的常用助剂是碳酸镁、二氧化钛、乳糖、甘露醇和其它糖、滑石、乳糖、明胶、淀粉、纤维素及其衍生物、动物和植物油如鱼肝油、向日葵、花生或芝麻油、聚乙二醇和溶剂，例如无菌水和一元醇或多元醇如甘油。

根据多种因素选择利用因子XIa抑制剂或双因子XIa/血浆激肽释放酶抑制剂的剂量方案，包括患者的类型、物种、年龄、体重、性别和医学状况；待治疗病状的严重程度；施用途径；患者的肾和肝功能；和所用的具体化合物或其盐。普通技术的医师或兽医可以容易地确定和开出预防、对抗或阻止病状进展所需的药物的有效量。

当用于指示效应时，因子XIa抑制剂或双重因子XIa/血浆激肽释放酶抑制剂的口服剂量范围为约0.01mg/kg体重/天(mg/kg/天)至约30mg/kg/天，优选0.025-7.5mg/kg/天，更优选0.1-2.5mg/kg/天，最优选0.1-0.5mg/kg/天(除非另有指出，活性成分的量以游离碱计)。例如，80kg患者将接受约0.8mg/天至2.4g/天，优选2-600mg/天，更优选8-200mg/天，最优选8-40mg/kg/天。因此，适当制备的用于每天一次施用的药物将含有0.8mg至2.4g，优选2mg至600mg，更优选8mg至200mg，最优选8mg至40mg，例如，8mg、10mg、20mg和40mg。有利地，因子XIa抑制剂可以每天两次、三次或四次的分剂量施用。对于每天两次施用，适当制备的药物将含有0.4mg至4g，优选1mg至300mg，更优选4mg至100mg，最优选4mg至20mg，例如4mg、5mg、10mg和20mg。

静脉内，患者将接受足以递送0.025-7.5mg/kg/天，优选0.1-2.5mg/kg/天，更优选0.1-0.5mg/kg/天的量的活性成分。这样的量可以以许多合适的方式施用，例如，在一个延长的时间段内或每天几次施用大体积的低浓度的活性成分，在短时间段内例如每天一次施用低体积的高浓度的活性成分。通常，可以制备常规静脉内制剂，其含有约0.01-1.0mg/mL，例如0.1mg/mL、0.3mg/mL和0.6mg/mL浓度的活性成分，并以每天0.01mL/kg患者体重至10.0mL/kg患者体重，例如0.1mL/kg、0.2mL/kg、0.5mL/kg的量施用。在一个实例中，每天两次接受8mL的活性成分浓度为0.5mg/mL的静脉内制剂的80kg患者，每天接受8mg活性成分。葡萄糖醛酸、L-乳酸、乙酸、柠檬酸或在静脉内施用可接受的pH范围内具有合理缓冲能力的任何药学上可接受的酸/共轭碱可用作缓冲剂。取决于待施用的药物的溶解度，适当的缓冲液和制剂pH的选择容易由本领域普通技术人员进行。

式I和式Ia化合物可以作为单一疗法和与其它治疗剂组合施用，包括抗血栓形成剂(抗凝剂和血小板聚集抑制剂)、溶栓剂(纤溶酶原激活剂)、其它纤溶酶原活性物质、降压药、血糖调节剂、降脂剂和抗心律失常药。

因子XIa抑制剂或双重因子XIa/血浆激肽释放酶抑制剂也可以与合适的抗凝剂共同施用，所述抗凝剂包括但不限于其它因子XIa抑制剂、凝血酶抑制剂、凝血酶受体拮抗剂、因子VIIa抑制剂、因子Xa抑制剂、因子IXa抑制剂、因子XIIa抑制剂、二磷酸腺苷抗血小板剂(例如，P2Y12拮抗剂)、纤维蛋白原受体拮抗剂(例如，用于治疗或预防不稳定型心绞痛或预防血管成形术后的再闭塞和再狭窄)、其它抗凝剂例如阿司匹林和溶栓剂例如纤溶酶原激活剂或链激酶以在治疗各种血管病变中实现协同作用。这样的抗凝剂包括例如阿哌沙班、达比加群、坎格雷洛、替卡格雷、沃拉帕沙、氯吡格雷、依度沙班、米泊美生、普拉格雷、利伐沙班和semuloparin。例如，患有冠状动脉疾病的患者和经受血管成形术程序的患者将受益于纤维蛋白原受体拮抗剂和凝血酶抑制剂的共同施用。因子XIa抑制剂可以在血栓形成之后首先施用，并且此后施用组织纤溶酶原激活剂或其它纤溶酶原激活剂。

或者或另外，一种或多种另外的药理活性剂可以与本发明化合物组合施用。另外的一种活性剂(或多种活性剂)旨在表示在体内有活性的一种药物活性剂(或多种活性剂)，包括施用后转化为药学活性形式的前药，其不同于本发明化合物，并且还包括所述另外的活性剂的游离酸、游离碱和药学上可接受的盐，当这些形式以商业销售或另外化学上可能时。通常，任何合适的另外的一种或多种活性剂，包括但不限于抗高血压剂、另外的利尿剂、抗动脉粥样硬化剂例如脂质修饰化合物、抗糖尿病剂和/或抗肥胖剂，可以在单一剂量制剂中与本发明化合物以任何组合使用(固定剂量药物组合)，或可以以一个或多个分开的剂量制剂施用于患者，其允许同时或顺序施用活性剂(共同施用单独的活性剂)。可以使用的另外的活性剂的实例包括但不限于血管紧张素转化酶抑制剂(例如，阿拉普利、贝那普利、卡托普利、西洛普利、西拉普利、地拉普利、依那普利、依那普利拉、福辛普利、咪达普利、赖诺普利、莫维普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利、螺普利、替莫普利或群多普利)；血管紧张素II受体拮抗剂，也称为血管紧张素受体阻断剂或ARB，其可以是游离碱、游离酸、盐或前药形式，如阿齐沙坦例如阿齐沙坦酯钾(EDARBI®)、坎地沙坦例如坎地沙坦西酯(ATACAND®)、依普沙坦例如甲磺酸依普沙坦(TEVETAN®)、依贝沙坦(AVAPRO®)、氯沙坦例如氯沙坦钾(COZAAR®)、奥美沙坦例如奥美沙坦酯(BENICAR®)、替米沙坦(MICARDIS®)、缬沙坦(DIOVAN®)和与噻嗪类利尿剂如氢氯噻嗪(例如，HYZAAR®、DIOVAN HCT®、ATACAND HCT®等)组合使用的这些药物中的任一种；保钾利尿剂如盐酸阿米洛利、螺内酯、依普利酮、氨苯蝶啶，各自具有或不具有HCTZ；中性肽链内切酶抑制剂(例如，塞奥芬和磷酸阿米酮)；醛固酮拮抗剂；醛固酮合酶抑制剂；肾素抑制剂；enalkrein；RO 42-5892；A 65317；CP 80794；ES1005；ES 8891；SQ 34017；阿利吉仑(2(S),4(S),5(S),7(S)-N-(2-氨基甲酰基-2-甲基丙基)-5-氨基-4-羟基-2,7-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺半富马酸盐) SPP600、SPP630和SPP635)；内皮素受体拮抗剂；血管扩张剂(例如硝普盐)；钙通道阻滞剂(例如，氨氯地平、硝苯地平、维拉帕米、地尔硫卓、非洛地平、戈洛帕米、尼鲁地平、尼莫地平、尼卡地平)；钾通道激活剂(例如，尼可地尔、吡那地尔、克罗卡林、米诺地尔、aprilkalim、氯普唑仑)；交感神经阻滞药(sympatholitics)、β-肾上腺素能阻滞药(例如，醋丁洛尔、阿替洛尔、倍他洛尔、比索洛尔、卡维地洛、美托洛尔、酒石酸美托洛尔、纳多洛尔、普萘洛尔、索他洛尔、噻吗洛尔)；α肾上腺素能阻断药(例如，多沙唑嗪、哌唑嗪或α甲基多巴)；中枢α肾上腺素能激动剂；外周血管扩张剂(例如肼屈嗪)；降脂剂，例如HMG-CoA还原酶抑制剂，例如辛伐他汀和洛伐他汀，其以内酯前药形式作为ZOCOR®和MEVACOR®销售和在施用后起抑制剂作用，以及二羟基开环酸HMG-CoA还原酶抑制剂的药学上可接受的盐，如阿托伐他汀(特别是以LIPITOR®销售的钙盐)、罗苏伐他汀(特别是以CRESTOR®销售的钙盐)、普伐他汀(特别是以PRAVACHOL®销售的钠盐)和氟伐他汀(特别是以LESCOL®销售的钠盐)；胆固醇吸收抑制剂例如依泽替米贝(ZETIA®)，和与任何其它降脂剂例如上述HMG-CoA还原酶抑制剂，特别是与辛伐他汀(VYTORIN®)或与阿托伐他汀钙组合的依泽替米贝；立即释放或控释形式的烟酸，特别是与DP拮抗剂如拉罗皮兰和/或与HMG-CoA还原酶抑制剂组合的烟酸；烟酸受体激动剂如阿昔莫司和阿昔呋喃，以及烟酸受体部分激动剂；代谢改变剂，包括胰岛素敏化剂和相关化合物，其用于治疗糖尿病，例如双胍类(例如，二甲双胍)、氯茴苯酸类(例如，瑞格列奈、那格列奈)、磺脲类(例如，氯磺丙脲、格列美脲、格列吡嗪、格列本脲、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲)、噻唑烷二酮类也称为格列酮类(例如，吡格列酮、罗格列酮)、α葡糖苷酶抑制剂(例如，阿卡波糖、米格列醇)、二肽基肽酶抑制剂(例如，西他列汀(JANUVIA®)、阿格列汀、维格列汀、沙格列汀、利格列汀、度格列汀(dutogliptin)、吉格列汀)、麦角生物碱(例如，溴麦角环肽)、组合药物如JANUMET®(西他列汀与二甲双胍)和可注射的糖尿病药物如艾塞那肽和醋酸普兰林肽；或与有益于预防或治疗上述疾病的其它药物，包括但不限于二氮嗪；并且包括化学上可能的游离酸、游离碱和药学上可接受的盐形式、前药形式例如酯，和上述药剂的前药的盐。提供上面提及的药物的商标名称是为了举例说明市售形式的活性剂；这样的药物可以用于单独剂型中，其用于与本发明化合物同时或顺序施用，或其中的活性剂可以用于包括本发明化合物的固定剂量药物组合中。

与其它合适的抗血小板剂、抗凝剂或溶栓剂组合的本发明的因子XIa抑制剂或因子XIa/血浆激肽释放酶抑制剂的典型剂量可以与不共同施用另外的抗血小板剂、抗凝剂或溶栓剂的情况下施用的因子XIa抑制剂的那些剂量相同，或者可以基本上少于不共同施用另外的抗血小板剂、抗凝剂或溶栓剂的情况下施用的凝血酶抑制剂的那些剂量，这取决于患者的治疗需要。

所述化合物以治疗有效量施用于哺乳动物。“治疗有效量”是指本发明化合物的量，当单独或与另外的治疗剂组合施用于哺乳动物时，其有效治疗(即预防、抑制或改善)血栓栓塞性和/或炎性疾病状况或治疗宿主中疾病的进展。

本发明化合物优选以治疗有效量单独施用于哺乳动物。然而，本发明化合物还可以以治疗有效量与如下定义的另外的治疗剂组合施用于哺乳动物。当以组合施用时，化合物的组合优选但不一定是协同组合。例如由Chou and Talalay，Adv. Enzyme Regul.1984，22，27-55所述，当组合施用时化合物的作用(在该情况下，为抑制期望靶标)大于当作为单一试剂单独施用时每种化合物的加和作用时，发生协同作用。通常，在化合物非最佳浓度下最明显地显示协同作用。协同作用可以是与单独的组分相比具有较低的细胞毒性、增加的抗凝作用或组合的一些其他有益作用。

“组合施用”或“联合治疗”是指将本发明化合物和一种或多种另外的治疗剂同时施用于正在治疗的哺乳动物。当组合施用时，每种组分可以同时施用或在不同时间点以任何顺序依次施用。因此，每种组分可以分开施用，但在时间上足够接近，以提供所需的治疗效果。

本发明的范围不限于实施例中公开的具体实施方案，其旨在作为本发明的几个方面的说明，并且功能上等同的任何实施方案在本发明的范围内。实际上，除了本文所示和所述的那些之外，本发明的各种修改对于相关领域的技术人员将是显而易见的，并且旨在落入所附权利要求的范围内。

为了本说明书的目的，以下缩写具有所示的含义：

缩写列表：

ACN = 乙腈

DAST = 二乙基氨基三氟化硫

DMF = 二甲基甲酰胺

DMS = 硫酸二甲酯

DCM = 二氯甲烷

dppf = 1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁

EtOAc = 乙酸乙酯

EtOH = 乙醇

RP HPLC = 反相高压液相色谱

[Ir(dF-CF3-ppy)2(dtbbpy)]PF6 = [4,4'-双(叔丁基)-2,2'-联吡啶]双[3,5-二氟-2-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]苯基]铱(III)六氟磷酸盐

LDA = 二异丙基氨基锂

LHMDS = 六甲基二硅基胺基锂

LiOH = 氢氧化锂

Me = 甲基

mCPBA = 间氯过氧苯甲酸

PCC = 氯铬酸吡啶鎓

Ph = 苯基

rt或RT = 室温

THF = 四氢呋喃

Sat. = 饱和的

SFC = 超临界流体色谱

SM = 原料

TFA = 三氟乙酸

Vac = 真空

HATU = 2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐甲铵盐。

此外，TLC为薄层色谱；Ts为甲苯磺酰基；UV为紫外线；W为瓦特；wt.%为重量百分比；x g为重力加速度倍数；αD为偏振光在589nm的比旋光度；℃为摄氏度；%w/v为前一种试剂的重量相对于后一种试剂的体积的百分比。

LCMS条件：柱：SUPELCO Ascentis Express C18 3x100mm，2.7um。溶剂系统：A-0.05% TFA的水溶液和B-0.05% TFA的乙腈溶液。

梯度条件：在3.5分钟内10%B至99%B。

一般方案

<步骤1-1> 由式(i-b)表示的化合物可以在碱如双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(LHMDS)、二异丙基氨基锂(LDA)或氢化钠存在下，在对反应无活性的溶剂如四氢呋喃或甲苯中，在-78℃至室温的温度下，通过熟知的方法或类似于公开的文献(例如，Hajri，Majdi；Blondelle，Clement；Martinez，Agathe；Vasse，Jean-Luc；Szymoniak，Jan TetrahedronLetters (2013)，54(8)，1029-1031)中描述的方法，使市售的(i-a)与适当取代的烷基化试剂如烷基卤、甲烷磺酸烷基酯或对甲苯磺酸烷基酯反应来制备。

<步骤1-2> 由式(i-c)表示的化合物可以在含水和有机共溶剂如甲醇、乙腈和四氢呋喃的水性溶剂中，通过熟知的方法或类似于公开的文献(例如，Huang，Hanmin；Xia，Chungu；Xie，Pan，Ger. Offen. (2013)，DE 102012224021 A1 Nov 14，2013)中描述的方法，使适当取代的(i-b)与无机或有机碱如氢氧化锂、氢氧化钠或叔丁醇钠反应来制备。

<步骤1-3> 由式(i-e)表示的化合物可以在缩合剂如1,3-二环己基碳二亚胺(DCC)、1-乙基-3-(3'-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(WSC·HCl或EDC HCl)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)、苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻鎓六氟磷酸盐(BOP试剂)或双(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(BOP-Cl)存在下，在对反应无活性的溶剂如卤化溶剂，例如二氯甲烷或氯仿；醚溶剂，例如乙醚或四氢呋喃；芳烃溶剂，例如甲苯或苯；极性溶剂，例如N,N-二甲基甲酰胺；或醇溶剂，例如甲醇、乙醇或2-丙醇中；在碱，例如三乙胺或N,N-二异丙基乙胺存在或不存在下；在0℃至溶剂回流温度的温度下，通过熟知的方法或类似于公开的文献(例如，Organic synthesis IV，Acids，amino acids，and peptides，pp. 191-309，1992，Maruzen Co.，Ltd.)中描述的方法，通过使酸(i-c)与胺(R³-NH₂)反应来制备。

<步骤1-4> 由式(i-f)表示的化合物可以通过通常称为Suzuki偶联反应的方法制备。(i-f)型化合物可以在合适的钯催化剂如[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]-二氯化钯(II)或四(三苯基膦)钯(0)等，和弱碱如碳酸钠、磷酸钠等存在下，用R¹-B(OH)₂型的芳基-或杂芳基-硼酸，或者可选地，R¹-B(OR)₂型的芳基-或杂芳基硼酸酯处理(Pure Appl. Chem. 1991，63，419-422)。该反应通常在惰性有机溶剂如甲苯、乙醇或二噁烷的适当脱气水性混合物中，在升高的温度下，通常在70℃至溶剂混合物的沸腾温度进行3-24h。或者，本领域技术人员可以在合适的容器中进行上述Suzuki反应，所述容器能够在微波反应器中加热至过热的反应温度，其可以将反应时间减少至1min至1h。适合于在室温下进行Suzuki反应的条件已经公开(例如，参见J. Am. Chem. Soc. 2000，122，4020-4028及其中的参考文献)。

<步骤1-5> 由式(i-g)表示的化合物可以通过使适当取代的吡啶酰胺(i-f)与通常被称为过氧化物的氧化剂如过氧化氢、间氯过氧苯甲酸、过硫酸氢钾复合盐、二甲基二氧杂环丙烷和过乙酸，在适当的溶剂包括水、二氯甲烷和乙酸中反应来制备。反应通常在0至70℃的温度下进行几分钟至几天的时间段。这样的一种或多种方法类似于公开的文献(例如，参见Deng，Lisheng；Sundriyal，Sandeep；Rubio，Valentina；Shi，Zheng-zheng；Song，Yongcheng，Journal of Medicinal Chemistry (2009)，52(21)，6539-6542)中描述的方法。

中间体

1-(4-氯-2-碘苯基)-1H-四唑

将4-氯-2-碘苯胺(3000mg，11.84mmol)与三甲氧基甲烷(3800mg，35.5mmol)和叠氮化钠(2300mg，35.5mmol)混合。将混合物冷却至5℃。缓慢加入乙酸(10ml)。将混合物在5℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌过夜。加入另外的三甲氧基甲烷(2mL)、叠氮化钠(1000mg)和乙酸(15mL)。然后将混合物在室温下再搅拌一天。将混合物浓缩，并加入水。产物用乙酸乙酯溶解，并用水和盐水洗涤。经无水硫酸钠干燥后，浓缩溶液。粗产物通过硅胶柱色谱，Isolute Flash Si；预填充100g，用梯度0~30% EtOAc/异己烷洗脱纯化，得到产物。

5-(2-溴-4-氯苯基)噁唑

将2-溴-4-氯苯甲醛(3g，14mmol)与甲苯磺酰基甲基异氰化物(3.20g，16mmol)和碳酸钾(2.3g，16mmol)在MeOH(24ml)中混合。将所得混合物加热至70℃达7小时。将混合物浓缩，并加入水。产物用乙酸乙酯溶解，并用水和盐水洗涤。经无水硫酸钠干燥后，浓缩溶液。粗产物通过硅胶柱色谱Isolute Flash Si；预填充100g，用梯度0~30% EtOAc/异己烷洗脱纯化，得到产物。

2-溴-4-氯-1-(二氟甲基)-3-氟苯

步骤1. 2-溴-4-氯-3-氟苯甲酸在-78℃下通过注射泵经30min将4-氯-3-氟苯甲酸(2.0g，11.46mmol)的THF(25ml)溶液加入到LDA(13.18ml，26.4mmol)的THF(50ml)溶液中。随后在-78℃下搅拌3h。然后，加入1,2-二溴四氯乙烷(7.5g，23mmol)的THF(25ml)溶液。反应在-78℃下进行30min，然后缓慢升温至室温并搅拌过夜。反应混合物用水淬灭，并用Et₂O萃取。水相用4N HCl的二噁烷溶液(45.8ml，45.8mmol)中和，并用EtOAc萃取。有机相经MgSO₄干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物。MS (ESI) m/z 276.04 (M+H)。

步骤2. (2-溴-4-氯-3-氟苯基)甲醇在0℃下将BH₃.DMS(2.367ml，4.73mmol)加入到2-溴-4-氯-3-氟苯甲酸(1.0g，3.95mmol)的THF(30ml)溶液中。将混合物在0℃下搅拌1h后，除去冰浴，并将反应在室温下进行5h。在0℃下向反应混合物中加入另外的BH₃.DMS(2.367ml，4.73mmol)，并继续搅拌过夜，同时缓慢温热至室温。然后，将混合物用1N HCl(10ml)处理，并用EtOAc(2×50ml)萃取。合并的有机相经MgSO₄干燥，过滤，浓缩，并通过硅胶柱快速色谱，用0-30% EtOAc/己烷纯化，得到标题化合物。MS (ESI) m/z 240.25 (M+H)。

步骤3. 2-溴-4-氯-3-氟苯甲醛. 在0℃下将PCC(0.57g，2.66mmol)加入到(2-溴-4-氯-3-氟苯基)甲醇(0.58g，2.42mmol)的CH₂Cl₂(10ml)溶液中。然后，除去冰浴，并将反应在室温下进行2h。除去溶剂，残余物通过硅胶柱快速色谱，用0-20% EtOAc/己烷纯化，得到标题化合物。MS (ESI) m/z 238.31 (M+H)。

步骤4. 2-溴-4-氯-1-(二氟甲基)-3-氟苯. 在0℃下将DAST(0.31ml，2.37mmol)加入到2-溴-4-氯-3-氟苯甲醛(0.45g，1.90mmol)的CH₂Cl₂(15ml)溶液中。将混合物搅拌1h后，除去冰浴，并将反应在室温下进行5h。混合物用1N HCl淬灭。分离有机相。水相用EtOAc萃取。合并的有机相经MgSO₄干燥，过滤，浓缩，并通过硅胶柱快速色谱，用0-20% EtOAc/己烷纯化，得到产物。MS (ESI) m/z 397.25 (M+H)。

(1-(4-氯-2-碘苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇

步骤1. 1-叠氮基-4-氯-2-碘苯向在冰水浴中的4-氯-2-碘苯胺(5600mg，22mmol)的乙酸乙酯(40ml)和水(5mL)溶液中加入浓HCl溶液(12ml，146mmol)。将所得混合物搅拌10分钟。经3分钟向该溶液中加入亚硝酸钠(2550mg，37.0mmol)的水(7.5mL)溶液。将混合物搅拌30分钟。缓慢加入叠氮化钠(2400mg，37mmol)的水(8mL)溶液。然后将混合物在冰水浴中搅拌过夜。将水(60mL)加入到反应混合物中。产物用乙酸乙酯萃取。有机层用水(2×50mL)、碳酸氢钠稀溶液和盐水洗涤。分离有机层，并经无水硫酸钠干燥。浓缩后，粗产物通过硅胶柱色谱Isolute Flash Si；预填充100g，用0~50%梯度DCM/己烷洗脱纯化，得到产物。

步骤2. (1-(4-氯-2-碘苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇将1-叠氮基-4-氯-2-碘苯(1400mg，5mmol)和丙-2-炔-1-醇(280mg，5.00mmol)在DMF(5ml)中混合。加入硫酸铜(1M，1.0ml，1.0mmol)，然后加入抗坏血酸钠(0.4ml，0.400mmol)。将混合物在50℃下搅拌过夜。将混合物倒入100mL水中，然后在室温下搅拌过夜。通过过滤收集沉淀，并用水洗涤，然后在真空中干燥过夜。MS (ESI) m/z 335.9 (M+H)。

1-(4-氯-2-碘苯基)-4-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑

步骤1. 1-(4-氯-2-碘苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醛将(1-(4-氯-2-碘苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(500mg，1.490mmol)的DCM(7ml)溶液与Dess-Martin高碘烷(758mg，1.79mmol)混合。将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物过滤，并用DCM洗涤固体。浓缩溶液，并将残余物通过硅胶柱色谱Isolute Flash Si；预填充50g，用梯度0~40% EtOAc/异己烷洗脱纯化，得到产物。

步骤2. 1-(4-氯-2-碘苯基)-4-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑将1-(4-氯-2-碘苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醛(300mg，0.9mmol)的DCM(6ml)溶液在冰水浴中冷却。加入DAST(0.47ml，3.6mmol)。将混合物在0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌3小时。加入DCM(50mL)，并将混合物冷却至0℃。缓慢加入NaHCO₃(1M溶液)以猝灭过量的DAST。分离有机层，并经无水硫酸钠干燥。将其过滤并浓缩后，粗产物通过硅胶柱色谱Isolute Flash Si；预填充50g，用梯度0~50% DCM/己烷洗脱纯化，得到产物。MS (ESI) m/z 355.8 (M+H)。

2-(2-溴-4-氯苯基)噻唑

步骤1. 2-溴-4-氯苯甲酰胺将2-溴-4-氯苯甲酸(3000mg，12.7mmol)的甲苯(30ml)溶液与SOCl₂(1.4ml，19mmol)和DMF(0.020ml，0.26mmol)混合。然后将混合物加热至80℃保持1.5小时。冷却至室温后，将混合物浓缩至干。将酰氯中间体溶于DCM(50ml)中并在0℃下滴加到预冷却的氢氧化铵(8.86ml，63.7mmol)溶液中。将混合物在室温下搅拌4小时，然后通过旋转蒸发仪浓缩。产物用水洗涤并在真空烘箱中在50℃下干燥过夜。

步骤2. 2-溴-4-氯硫代苯甲酰胺将2-溴-4-氯苯甲酰胺(2g，8.5mmol)的THF(40ml)溶液与Lawesson试剂(4.1g，10mmol)混合。将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物与硅胶混合，并浓缩至干。用粗产物装载硅胶，并连接到80克大小的硅胶柱上，用梯度0~40% EtOAc/异己烷洗脱，得到产物。MS (ESI) m/z 251.8 (M+H)。

步骤3. 2-(2-溴-4-氯苯基)噻唑将2-溴-4-氯硫代苯甲酰胺(970mg，3.87mmol)的乙醇(4ml)溶液与溴乙醛缩二乙醇(839mg，4.26mmol)混合。将混合物在78℃下搅拌过夜。冷却至室温后，加入己烷以进一步沉淀产物。通过过滤收集产物，并用己烷洗涤。将产物在真空烘箱中在50℃下干燥过夜。MS (ESI) m/z 275.8 (M+H)。

1-(4-氯-2-(三甲基甲锡烷基)苯基)-1H-1,2,4-三唑

步骤1. 1-(2-溴-4-氯苯基)-1H-1,2,4-三唑. 向2-溴-4-氯-1-氟苯(2g，9.6mmol)和4H-1,2,4-三唑(0.79g，11.5mmol)在DMF(20mL)中的混合物中加入K₂CO₃(5.28g，38.2mmol)，并将混合物在100℃下搅拌16h。混合物用水(50mL)稀释，并用EtOAc(50mL×3)萃取。合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残余物通过硅胶梯度色谱(SiO₂，石油醚:EtOAc = 10:1-1:1)纯化，得到标题化合物。

¹H NMR (CDCl₃，400MHz)：δ 8.48 (s，1H)，8.14 (s，1H)，7.77 (s，1H)，7.46 (d，J=1.1 Hz，2H)。

步骤2. 1-(4-氯-2-(三甲基甲锡烷基)苯基)-1H-1,2,4-三唑. 向1-(2-溴-4-氯苯基)-1H-1,2,4-三唑(100mg，0.39mmol)和1,1,1,2,2,2-六甲基二锡烷(380mg，1.2mmol)在甲苯(2mL)中的混合物中加入Pd(Ph₃P)₄(89mg，0.077mmol)，并将所得混合物在90℃下搅拌12h。混合物用水(50mL)稀释，并用EtOAc(10mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过制备型TLC(SiO₂，石油醚:EtOAc = 10:1)纯化，得到标题化合物。

¹H NMR (CDCl₃，400MHz)：δ 8.25 (s，1H)，7.88 (s，1H)，7.42 (d，J=2.2 Hz，1H)，7.20-7.25 (m，1H)，7.13-7.18 (m，1H)，0.00 (s，9H)。 MS (ESI) m/z 343.9 (M+H)。

氯-2-(三甲基甲锡烷基)苯基)吡嗪

步骤1. 2-(2-溴-4-氯苯基)吡嗪. 向2-溴-4-氯-1-碘苯(1.26g，4.0mmol)、2-(三丁基甲锡烷基)吡嗪(1.32g，3.6mmol)的DMF(20mL)脱气溶液中加入Pd(Ph₃P)₄(230mg，0.2mmol)和CuI(80mg，0.4mmol)。然后将混合物用微波在100℃在N₂保护下加热4h。将反应混合物冷却至室温，然后用饱和KF水溶液(20mL)稀释，并用DCM(20mL×3)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥并浓缩。然后将残余物通过硅胶柱色谱(PE/EtOAc = 100/1至10/1)纯化，得到标题化合物。

¹H NMR (CDCl₃，400MHz)：δ 8.94 (br. s，1H)，8.52 - 8.77 (m，2H)，7.75 (br.s，1H)，7.39 - 7.61 (m，2H)。MS (ESI) m/z 270.8 (M+H)。

步骤2. 2-(4-氯-2-(三甲基甲锡烷基)苯基)吡嗪. 向2-(2-溴-4-氯苯基)吡嗪(380mg，1.410mmol)和1,1,1,2,2,2-六甲基二锡烷(924mg，2.82mmol)在甲苯(4mL)中的混合物中加入Pd(Ph₃P)₄(163mg，0.141mmol)，并将混合物在100℃下搅拌12h。混合物用水(50mL)稀释，并用EtOAc(10mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过制备型TLC(SiO₂，石油醚:EtOAc = 10:1)纯化，得到标题化合物。

MS (ESI) m/z：396.1 (M+ CH₃CN)

4-(4-氯-2-(三甲基甲锡烷基)苯基)-1,2,3-噻二唑

步骤1. (E)-2-(1-(2-溴-4-氯苯基)亚乙基)肼甲酸乙酯. 在10℃下向1-(2-溴-4-氯苯基)乙酮(1g，4.3mmol)和肼甲酸乙酯(0.54g，5.1mmol)在2-丙醇(5mL)和水(15mL)中的混合物中加入HOAc (0.012mL，0.21mmol)。将混合物在90℃下搅拌3h。将混合物过滤。滤饼用水(20mL)洗涤并真空干燥，得到标题化合物，其不经进一步纯化而用于下一步骤。MS (ESI)m/z 320.8 (M+H)。

步骤2. 4-(2-溴-4-氯苯基)-1,2,3-噻二唑. 将(E)-2-(1-(2-溴-4-氯苯基)亚乙基)肼甲酸乙酯(600mg，1.3mmol)在SOCl₂(2880μL，39.4mmol)中的混合物在100℃下搅拌5h。将混合物浓缩。残余物用饱和NaHCO₃(30mL)稀释，并用EtOAc(30mL×3)萃取。合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过硅胶梯度色谱(SiO₂，石油醚:EtOAc =500:1-100:1)纯化，得到标题化合物。

¹H NMR (CDCl₃，400MHz)：δ 9.01 (s，1H)，7.94 (d，J=8.4 Hz，1H)，7.76 (d，J=1.8Hz，1H)，7.46 (dd，J=8.4，1.5 Hz，1H)。

步骤3. 4-(4-氯-2-(三甲基甲锡烷基)苯基)-1,2,3-噻二唑. 向4-(2-溴-4-氯苯基)-1,2,3-噻二唑(100mg，0.363mmol)和1,1,1,2,2,2-六甲基二锡烷(357mg，1.089mmol)在甲苯(2mL)中的混合物中加入Pd(Ph₃P)₄(84mg，0.073mmol)，并将混合物在90℃下搅拌12h。混合物用水(50mL)稀释，并用EtOAc(10mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过制备型TLC(SiO₂，石油醚:EtOAc = 10:1)纯化，得到标题化合物。

¹H NMR (CDCl₃，400MHz)：δ = 8.41 (s，1H)，7.48 (d，J=2.2 Hz，1H)，7.42 (d，J=7.9 Hz，1H)，7.21 (dd，J=8.4，2.2 Hz，1H)，0.00 (s，9H)。

1-(4-氯-2-(三甲基甲锡烷基)苯基)-1H-1,2,3-三唑

步骤1. 1-(2-溴-4-氯苯基)-1H-1,2,3-三唑. 向2-溴-4-氯-1-氟苯(5g，24mmol)和2H-1,2,3-三唑(6.60g，95mmol)的DMF(2mL)溶液中加入K₂CO₃(16.50 g，119mmol)。将混合物在100℃在N₂气氛下搅拌13h。混合物用水(10mL)稀释，并用EtOAc(10mL×2)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥并浓缩。残余物通过柱色谱(SiO₂，PE:EtOAc = 100:1至3:1)纯化，得到标题化合物。

MS (ESI) m/z 260.0 (M+H)。

步骤2. 1-(4-氯-2-(三甲基甲锡烷基)苯基)-1H-1,2,3-三唑. 向1-(2-溴-4-氯苯基)-1H-1,2,3-三唑(300mg，1.16mmol)和1,1,1,2,2,2-六甲基二锡烷(0.602mL，2.90mmol)的甲苯(2mL)溶液中加入Pd(Ph₃P)₄(268mg，0.23mmol)。将反应脱气三次，并用N₂再填充，然后在100℃下搅拌2h。反应用水(20mL)淬灭，并用EtOAc(20mL×3)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥并浓缩。残余物通过柱色谱(SiO₂，PE:EtOAc = 10:1至5:1)纯化，得到标题化合物。

MS (ESI) m/z 343.8 (M+H)。

1-(4-氯-2-(三甲基甲锡烷基)苯基)-1H-吡唑

步骤1. 1-(2-溴-4-氯苯基)-1H-吡唑.

向2-溴-4-氯-1-氟苯(1g，4.77mmol)、1H-吡唑(0.341g，5.01mmol)的DMF(5mL)溶液中加入K₂CO₃ (1.98g，14mmol)，并将混合物在80℃下搅拌16h。混合物用水(30mL)稀释，并用EtOAc(30mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(50mL×3)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残余物通过硅胶梯度色谱(SiO₂，石油醚:EtOAc = 10:1-3:1)纯化，得到标题化合物。

¹H NMR (CDCl₃，400MHz)：δ 7.80 (d，J=2.4 Hz，1H)，7.73 (d，J=1.5 Hz，1H)，7.70(d，J=2.2 Hz，1H)，7.42-7.49 (m，1H)，7.35-7.41 (m，1H)，6.46 (t，J=2.1 Hz，1H)。MS(ESI) m/z 258.8 (M+H)。

步骤2. 1-(4-氯-2-(三甲基甲锡烷基)苯基)-1H-吡唑. 向1-(2-溴-4-氯苯基)-1H-吡唑(100mg，0.39mmol)和1,1,1,2,2,2-六甲基二锡烷(382mg，1.2mmol)在甲苯(2mL)中的混合物中加入Pd(Ph₃P)₄ (90mg，0.078mmol)，并将混合物在90℃下搅拌12h。混合物用水(50mL)稀释，并用EtOAc(10mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过制备型TLC(SiO₂，石油醚:EtOAc = 10:1)纯化，得到标题化合物。

¹H NMR (CDCl₃，400MHz)：δ 7.66 (d，J=2.2 Hz，1H)，7.38-7.49 (m，2H)，7.12-7.24 (m，2H)，6.29 (d，J=2.2 Hz，1H)，0.00 (s，9H)。

实施例1 & 2

(R)-2-(1-((4-羧基苯基)氨基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基)-5-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)吡啶1-氧化物(实施例1)和(S)-2-(1-((4-羧基苯基)氨基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基)-5-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)吡啶-1-氧化物(实施例2)

步骤1. 2-(5-溴吡啶-2-基)-3-苯基丙酸甲酯(1-A)：在-78℃下向2-(5-溴吡啶-2-基)乙酸甲酯(1g，4.35mmol)的THF (20mL)溶液中加入LHMDS(4.35mL，4.35mmol，1M)。将混合物在-78℃下搅拌2hrs。缓慢加入(溴甲基)苯(0.743g，4.35mmol)。接着，除去冷浴，并将混合物在室温下搅拌2小时。反应混合物用EtOAc稀释，用水、盐水洗涤，并经Na₂SO₄干燥。真空除去溶剂。残余物通过硅胶柱色谱，用EtOAc/己烷洗脱纯化，得到产物1-A。¹H NMR (500 MHz，CDCl₃)δ：3.24 (1 H，dd)，3.45 (1 H，dd)，3.66 (3 H，s)，4.09 (1 H，t)，7.12-7.09 (4 H，m)，7.24-7.12 (2H，m)，7.73 (1 H，dd)，8.65 (1 H，d)。

步骤2. 4-(2-(5-溴吡啶-2-基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸叔丁酯(1-B)：向2-(5-溴吡啶-2-基)-3-苯基丙酸甲酯(1-A)(780mg，2.4mmol)的MeOH(10mL)溶液中加入LiOH水溶液(2.92mL，2.92mmol，1M)。将混合物在50℃下加热15min。真空除去溶剂。将其通过甲苯和MeOH共沸两次。将酸中间体溶于DMF(10mL)中。加入4-氨基苯甲酸叔丁酯(706mg，3.65mmol)和HATU(1.85g，4.87mmol)。将其在室温下搅拌30min。混合物用水淬灭，并用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，并除去溶剂。残余物通过硅胶柱色谱，用EtOAc/己烷洗脱纯化，得到标题化合物1-B。¹H NMR (500 MHz，CDCl₃) δ：1.67 (9 H，s)，3.23 (1 H，dd)，3.51(1 H，dd)，4.16 (1 H，m)，7.04 (3 H，t)，7.22-7.17 (3 H，m)，7.60 (2H，d)，7.74 (1 H，d)，7.95 (2H，d)，8.73 (1 H，d)，9.71 (1 H，s)。

步骤3. 4-(2-(5-(5-氯-2-硝基苯基)吡啶-2-基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸叔丁酯(1-C) 在微波管中向4-(2-(5-溴吡啶-2-基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸叔丁酯(1-B)(0.475g，0.987mmol)、(5-氯-2-硝基苯基)硼酸(0.397g，1.973mmol)、PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂加合物(0.16g，0.197mmol)在THF(5mL)中的混合物中加入磷酸钾水溶液(2mL，4mmol，2M)。将管密封，脱气并用N₂再填充。将混合物在100℃下通过微波加热1小时。反应混合物用水稀释，用EtOAc萃取，合并有机层，用盐水洗涤，并经Na₂SO₄干燥。真空除去溶剂。残余物通过硅胶柱色谱，用EtOAc/己烷洗脱纯化，得到产物1-C。¹H NMR (500 MHz，CDCl₃) δ：1.66 (9H，s)，3.32 (1 H，dd)，3.60 (1 H，dd)，4.10 (1 H，m)，7.05 (2 H，d)，7.10-7.24 (4H,m)，7.42 (1 H，d)，7.58-7.63 (4H，m)，7.95 (2 H，d)，8.03 (1 H，d)，8.59 (1 H，s)，10.00 (1H，s)。

步骤4. 4-(2-(5-(2-氨基-5-氯苯基)吡啶-2-基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸叔丁酯(1-D) 向4-(2-(5-(5-氯-2-硝基苯基)吡啶-2-基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸叔丁酯(1-C)(0.61g，1.093mmol)的EtOH(2mL)和EtOAc(1mL)悬浮液中加入二氯化锡(II)二水合物(0.987g，4.37mmol)。将反应混合物在油浴中在50℃下加热3小时，并冷却至室温。然后用EtOAc稀释，用1N NaOH水溶液、盐水洗涤，并经Na₂SO₄干燥。真空除去溶剂。残余物通过硅胶柱色谱，用EtOAc/己烷洗脱纯化，得到产物1-D。¹H NMR (500 MHz，CDCl₃)δ：1.69 (9 H，s)，3.34 (1 H，dd)，3.63 (1 H，dd)，4.23 (1 H，m)，6.75 (1 H，d)，7.30-7.01 (9 H，m)，7.65(2H，d)，7.78 (1 H，d)，7.96 (3 H，d)，8.72 (1 H，s)，10.05 (1 H，s)。

步骤5. 4-(2-(5-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)吡啶-2-基)-3-苯基丙酰胺基) 苯甲酸叔丁酯(1-E)将在烧瓶中的4-(2-(5-(2-氨基-5-氯苯基)吡啶-2-基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸叔丁酯(1-D)(0.48g，0.909mmol)、叠氮化钠(0.177g，2.73mmol)和三甲氧基甲烷(0.289g，2.73mmol)在乙酸(9mL)中的反应混合物在90℃下加热3小时。将混合物冷却，并真空除去溶剂。残余物用乙酸乙酯稀释，用水、盐水洗涤，并经Na₂SO₄干燥。减压蒸发溶剂。残余物通过硅胶柱色谱，用EtOAc/己烷洗脱纯化，得到产物1-E。¹H NMR (500 MHz，CDCl₃)δ：1.67(9H，m)，3.23 (1 H，dd)，3.53 (1 H，dd)，4.00 (1 H，dd)，7.02-6.96 (3 H，m)，7.25-7.15(4 H)，7.65-7.56 (5 H，m)，7.95-7.93 (2 H，m)，8.36 (2 H，s)，9.79 (1 H，s)。

步骤6. 2-(1-((4-(叔丁氧基羰基)苯基)氨基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基)-5-(5- 氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)吡啶1-氧化物(1-F) 在室温下向4-(2-(5-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)吡啶-2-基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸叔丁酯(1-E)(0.42g，0.723mmol)的CH₂Cl₂(3mL)溶液中加入mCPBA(0.356g，1.446mmol)。将其搅拌2小时。真空除去溶剂。残余物通过二氧化硅柱色谱，用EtOAc/己烷洗脱纯化，得到产物1-F。¹H NMR (500 MHz，CDCl₃)δ：1.71(9H，s)，3.15 (1 H，dd)，3.70 (1 H，dd)，4.98 (1 H，t)，6.93 (1 H，dd)，7.3-7.1 (5H,m)，7.42 (1 H，d)，7.57-7.52 (4 H，m)，7.68 (1 H，dd)，7.90-7.88 (2 H，m)，8.27 (1 H，d)，8.55 (1 H，s)，10.34 (1 H，s)。

步骤7. 2-(1-((4-羧基苯基)氨基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基)-5-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)吡啶-1-氧化物 (1-G) 向2-(1-((4-(叔丁氧基羰基)苯基)氨基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基)-5-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)吡啶1-氧化物 (1-F)(300mg，0.502mmol)的CH₂Cl₂(0.5mL)溶液中加入TFA(1mL，12.98mmol)。将其在室温下搅拌15分钟。真空除去溶剂。将残余物再溶于1mL ACN和0.5mL水中。将溶液冷冻干燥，得到产物1-G。通过SFC用手性柱(AS-H)拆分化合物1-G，得到(R)-2-(1-((4-羧基苯基)氨基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基)-5-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)吡啶1-氧化物(实施例1)和(S)-2-(1-((4-羧基苯基)氨基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基)-5-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)吡啶-1-氧化物(实施例2)。¹H NMR (500 MHz，丙酮-d6)δ：3.25 (1 H，dd)，3.57 (1 H，dd)，4.91 (1 H，t)，7.12 (1 H，d)，7.19 (1 H，t)，7.34-7.26 (5 H，m)，7.66 (3 H，dd)，7.84 (2 H，s)，7.88(1 H，s)，7.97 (2 H，d)，8.39 (1 H，s)，9.33 (1 H，s)，10.63 (1 H，s)。

实施例3和4

(R)-2-(1-((4-羧基苯基)氨基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基)-5-(3-氯-2,6-二氟苯基)吡啶-1-氧化物 (实施例3) & (S)-2-(1-((4-羧基苯基)氨基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基)-5-(3-氯-2,6-二氟苯基)吡啶-1-氧化物(实施例4)

步骤1. 4-(2-(5-(3-氯-2,6-二氟苯基)吡啶-2-基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸叔丁酯 (2-A) 在微波管中向4-(2-(5-溴吡啶-2-基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸叔丁酯(1-B)(0.65g，1.35mmol)、(3-氯-2,6-二氟苯基)硼酸(0.39g，2.0mmol)、乙酸钯(II)/1,1'-双(二叔丁基膦基)二茂铁/磷酸钾混合物(0.246g，0.27mmol)在THF(12mL)中的混合物中加入磷酸钾水溶液(2.7mL，5.4mmol，2M)。将反应管密封，脱气并用N₂再填充。将混合物在100℃下通过微波加热1hr。反应混合物用水稀释，用EtOAc萃取，有机相用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥。真空除去溶剂。残余物通过硅胶柱色谱，用EtOAc/己烷洗脱纯化，得到产物2-A。¹H NMR(500 MHz，CDCl₃)δ：1.59 (9H，s)，3.35 (1 H，dd)，3.61 (1 H，dd)，4.07-4.05 (1H，m)，7.08-7.04 (3H，m)，7.22-7.16 (4 H，m)，7.46 (1 H，td)，7.64 (2 H，d)，7.71 (1 H，d)，7.97 (2 H，d)，8.79 (1 H，s)，10.05 (1 H，s)。

步骤2. 2-(1-((4-(叔丁氧基羰基)苯基)氨基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基)-5-(3- 氯-2,6-二氟苯基)吡啶-1-氧化物 (2-B) 在室温下向4-(2-(5-(3-氯-2,6-二氟苯基)吡啶-2-基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸叔丁酯(2-A)(250mg，0.455mmol)的DCM(5mL)溶液中加入mCPBA(225mg，0.911mmol)。将反应混合物搅拌1.5小时。减压除去溶剂。残余物通过硅胶柱色谱，用EtOAc/己烷洗脱纯化，得到产物2-B。¹H NMR (500 MHz，CDCl₃)δ：1.70 (9H，s)，3.23 (1H，dd)，3.81 (1 H，dd)，4.13 (1 H，q)，5.14-5.13 (1 H，m)，7.04 (1 H，dd)，7.20(1 H，t)，7.34-7.24 (4H，m)，7.51-7.47 (2 H，m)，7.59 (3 H，t)，7.90 (2 H，d)，8.50 (1H，s)，10.73 (1 H，s)。

步骤3. 2-(1-((4-羧基苯基)氨基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基)-5-(3-氯-2,6-二氟苯基)吡啶-1-氧化物 (2-C) 向2-(1-((4-(叔丁氧基羰基)苯基)氨基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基)-5-(3-氯-2,6-二氟苯基)吡啶-1-氧化物(2-B)(0.17g，0.25mmol)的CH₂Cl₂(0.5mL)溶液中加入TFA(1mL，12.98mmol)。将其在室温下搅拌1小时。真空除去溶剂。将残余物再溶于1mL ACN和0.5mL水中。将溶液冷冻干燥，得到产物2-C。

将2-(1-((4-羧基苯基)氨基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基)-5-(3-氯-2,6-二氟苯基)吡啶-1-氧化物通过SFC用手性柱(AS-H)拆分，得到实施例3 (R)-2-(1-((4-羧基苯基)氨基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基)-5-(3-氯-2,6-二氟苯基)吡啶-1-氧化物和实施例4 (S)-2-(1-((4-羧基苯基)氨基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基)-5-(3-氯-2,6-二氟苯基)吡啶-1-氧化物。¹H NMR (500 MHz，丙酮-d6) δ：3.33 (1 H，s)，3.36 (1 H，m)，3.64 (1 H，d)，3.91 (1H，t)，5.06 (1 H，b)，7.19 (1 H，d)，7.28 (3H，m)，7.42 (2 H，d)，7.65 (1 H，m)，7.70 (3H，d)，7.87 (1 H，d)，7.96 (2 H，d)，8.64 (1 H，s)，10.71 (1 H，s)。

通过使用上述方法和合适的原料，合成以下化合物。这些化合物通过LC/MS表征。

实施例23 & 24

2-(1-((4-羧基苯基)氨基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基)-5-(5-氯-2-氰基苯基)-4-甲氧基吡啶1-氧化物(实施例23和24)

步骤1. 2-氯-4-甲氧基-5-硝基吡啶 (3-B) 向圆底烧瓶中加入THF(200mL)和氢化钠(3.42g，85mmol，60%在油中)。然后，在0℃下滴加甲醇(2.490g，78mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌10min。滴加3-A(15g，78mmol)的THF(50mL)溶液。将混合物在0℃下搅拌1h。混合物用水(300mL)淬灭并用EtOAc(150mL×3)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过正相色谱(ISCO，SiO₂，80g Agela flash柱，0-20% EtOAc/PE，60min，干载)纯化，得到标题化合物。

¹HNMR (CDCl₃，400MHz)：δ 8.88 (s，1H)，7.10 (s，1H)，6.35 (s，1 H)，4.10 (s，3H)，4.05 (s，1H)。MS (ESI) m/z 189.2 (M+H)。

步骤2. 2-(4-甲氧基-5-硝基吡啶-2-基)丙二酸1-叔丁基3-乙基酯(3-C) 向圆底烧瓶中加入氢化钠(2.316g，57.9mmol，60%在油中)、DMF(200mL)和丙二酸叔丁基乙基酯(10.90g，57.9mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌20min。然后，加入3-B(9.1g，38.6mmol)。将混合物在50℃下搅拌18h。混合物用水(500mL)淬灭，并用EtOAc(200mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(200mL×3)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过柱色谱(SiO₂，PE:EtOAc=10:1)纯化，得到标题化合物。

¹HNMR (CDCl₃，400MHz)：δ 8.93 (s，1H)，7.32 (s，1H)，4.87 (s，1 H)，4.25 (dd，J = 13.0，6.9 Hz，2H)，4.04 (s，3H)，1.47 (s，9H)，1.28 (t，J = 7.0 Hz，3H)。MS (ESI) m/z 341.2 (M+H)。

步骤3. 2-(4-甲氧基-5-硝基吡啶-2-基)乙酸乙酯(3-D) 向圆底烧瓶中加入3-C(5.5g，16.16mmol)、DCM(60mL)和2,2,2-三氟乙酸(7.37g，64.6mmol)。将反应混合物在45℃下搅拌4h。将混合物浓缩，用水稀释并用饱和NaHCO₃溶液调节至pH 8-9。混合物用DCM(100mL×3)萃取，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过正相色谱(ISCO，SiO₂，40gAgela flash柱，0-20% EtOAc/PE，60min，干载)纯化，得到标题化合物。

¹HNMR (CDCl₃，400MHz)：δ 9.01 (s，1 H)，7.13 (s，1 H)，4.26 (q，J=7.1 Hz，2H)，4.09 (s，3 H)，3.92 (s，2 H)，1.33 (t，J=7.0 Hz，3 H)。MS (ESI) m/z 240.9 (M+H)。

步骤4. 2-(4-甲氧基-5-硝基- -吡啶-2-基)-3-苯基丙酸乙酯(3-E) 在-78℃下向3-D(3.0g，12.5mmol)的THF(40mL)溶液中滴加二异丙基氨基锂(2M的THF溶液，6.24mL，12.5mmol)。将混合物搅拌10min，然后加入(溴甲基)苯(2.136g，12.49mmol)。将混合物在14℃下进一步搅拌3h。混合物用饱和NH₄Cl溶液(10mL)淬灭，用水(60mL)稀释，并用EtOAc(40mL×3)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过正相色谱(ISCO，SiO₂，40g Agela flash柱，0-20% EtOAc/PE，30min，干载)纯化，得到标题化合物。

¹HNMR (CDCl₃，400MHz)：δ 8.98 (s，1 H)，7.17 - 7.30 (m，4 H)，7.10 (d，J=6.8Hz，2 H)，6.82 (s，1 H)，4.13 (dd，J=12.7，7.0 Hz，3 H)，3.91 (s，3 H)，3.43 (dd，J=13.7，7.5 Hz，1 H)，3.24 (dd，J=13.8，8.1 Hz，1 H)，1.16 (t，J=7.2 Hz，3 H)。MS (ESI)m/z 331.2 (M+H)。

步骤5. 2-(5-氨基-4-甲氧基吡啶-2-基)-3-苯基丙酸乙酯(3-F) 向圆底烧瓶中加入3-E(3.2g，9.69mmol)、NH₄Cl(5.18g，97mmol)、EtOH(32mL)、水(8mL)和铁(5.41g，97mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌3h，然后过滤并真空浓缩滤液。残余物用水(50mL)稀释，并用EtOAc(40mL×3)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。

¹HNMR (CDCl₃，400MHz)：δ 7.95 (s，1 H)，7.11 - 7.24 (m，5 H)，6.64 (s，1 H)，4.05 - 4.13 (m，2 H)，3.97 (t，J=7.8 Hz，1 H)，3.83 (s，3 H)，3.37 (dd，J=13.7，8.6Hz，1 H)，3.15 - 3.21 (m，1 H)，1.12 (t，J=7.1 Hz，3 H)。MS (ESI) m/z 301.2 (M+H)。

步骤6. 2-(5-溴-4-甲氧基吡啶-2-基)-3-苯基丙酸乙酯(3-G) 向圆底烧瓶中加入二溴化铜(II)(2.082g，9.32mmol)、溴化锂(0.810g，9.32mmol)、乙腈(40mL)和亚硝酸叔丁酯(1.442g，13.98mmol)。将所得混合物在45℃下搅拌10min。然后加入3-F(2.8g，9.32mmol)的乙腈(20mL)溶液。将反应混合物在45℃下搅拌30min。混合物用水(60mL)稀释，并用EtOAc(30mL×3)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过正相色谱(ISCO，SiO₂，20g Agela flash柱，0-10% EtOAc/PE，40min，干载)纯化，得到标题化合物。

¹HNMR (CDCl₃，400MHz)：δ 8.51 (s，1 H)，7.09 - 7.26 (m，5 H)，6.68 (s，1 H)，4.11 (dd，J=7.1，5.5 Hz，2 H)，4.02 (t，J=7.8 Hz，1 H)，3.83 - 3.88 (m，3 H)，3.37 -3.44 (m，1 H)，3.18 - 3.25 (m，1 H)，1.14 (t，J=7.2 Hz，3 H)。MS (ESI) m/z 364.1 (M+H)。

步骤7. 2-(5-(5-氯-2-氰基苯基)-4-甲氧基吡啶-2-基)-3-苯基丙酸乙酯(3-I)在55℃下向圆底烧瓶中加入3-G(950mg，2.6mmol)、K₃PO₄ (1660mg，7.8mmol)、3-H(825mg，3.13mmol)、二噁烷(30mL)和Pd(dppf)Cl₂ (170mg，0.26mmol)。将反应混合物在55℃下搅拌18h。过滤混合物，并浓缩滤液。残余物通过正相色谱(ISCO，SiO₂，20g Agela flash柱，0-10% EtOAc/PE，40min，干载)纯化，得到标题化合物。

¹HNMR (CDCl₃，400MHz)：δ 8.32 (s，1 H)，7.69 (d，J=8.4 Hz，1 H)，7.38 - 7.52(m，2 H)，7.15 - 7.27 (m，5 H)，6.83 (s，1 H)，4.14 (dd，J=13.6，7.0 Hz，3 H)，3.82 (s，3 H)，3.45 (dd，J=13.6，8.5 Hz，1 H)，3.28 (d，J=7.1 Hz，1 H)，1.16 (t，J=7.1 Hz，3 H)。MS (ESI) m/z 421.1 (M+H)。

步骤8. 2-(5-(5-氯-2-氰基苯基)-4-甲氧基吡啶-2-基)-3-苯基丙酸(3-J) 向圆底烧瓶中加入3-I(420mg，1.0mmol)、MeOH(5mL)、水(1mL)和氢氧化锂水合物(50.3mg，1.2mmol)。将反应混合物在12℃下搅拌18h。LCMS显示50%转化。将温度升至50℃，并将反应混合物进一步搅拌3.5h。LCMS显示反应完成。将混合物浓缩，用HCl溶液(1M)调节至pH 5-6，并用DCM(10mL×4)萃取。合并的有机萃取物经无水硫酸钠干燥并过滤，得到粗溶液，将其直接用于下一步骤。MS (ESI) m/z 393.2 (M+H)。

步骤9. 4-(2-(5-(5-氯-2-氰基苯基)-4-甲氧基吡啶-2-基)-3-苯基丙- -酰胺基)苯甲酸乙酯 (3-K) 向圆底烧瓶中加入3-J(20mL，0.50mmol)(约0.025M DCM溶液)、HATU(228mg，0.60mmol)、4-氨基苯甲酸乙酯(99mg，0.60mmol)和Et₃N(0.209mL，1.5mmol)。将反应混合物在12℃下搅拌1.5h。反应混合物用水(50mL)稀释，并用DCM(20mL×3)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过正相色谱(ISCO，SiO₂，12g Agelaflash柱，0-10% EtOAc/PE，30min，干载)纯化，得到标题化合物。

¹HNMR (CDCl₃，400MHz)：δ 10.35 (br. s.，1 H)，8.42 (s，1 H)，8.01 (d，J=8.6Hz，2 H)，7.61 - 7.75 (m，3 H)，7.44 - 7.52 (m，2 H)，7.14 - 7.31 (m，4 H)，7.04 (d，J=7.1 Hz，2 H)，6.53 (s，1 H)，4.36 (d，J=7.3 Hz，2 H)，3.95 (dd，J=9.3，6.2 Hz，1 H)，3.71 (s，3 H)，3.58 (dd，J=13.2，6.0 Hz，1 H)，3.29 (dd，J=13.0，9.7 Hz，1 H)，1.39 (t，J=7.1 Hz，3 H)。MS (ESI) m/z 540.2 (M+H)。

步骤10. 5-(5-氯-2-氰基苯基)-2-(1-((4-(乙氧基羰基)-苯基)氨基)-1-氧代- 3-苯基丙-2-基)-4-甲氧基吡啶1-氧化物(3-L) 在14℃下向圆底烧瓶中加入3-K(50mg，0.093mmol)、DCM(3mL)和mCPBA(25mg，0.11mmol)。将反应混合物在氮气氛下在50℃搅拌18h。加入饱和Na₂SO₃溶液(10mL)，并将混合物在室温下搅拌5min。混合物用DCM(10mL×3)萃取。合并的有机层用饱和NaHCO₃溶液(10mL×3)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。

¹HNMR (CDCl₃，400MHz)：δ 8.17 (s，1 H)，7.89 (d，J=8.6 Hz，2 H)，7.65 (d，J=8.4 Hz，1 H)，7.55 (d，J=8.6 Hz，2 H)，7.47 (dd，J=8.4，1.8 Hz，1 H)，7.35 (d，J=1.5Hz，1 H)，7.20 - 7.29 (m，4 H)，7.16 (d，J=7.1 Hz，2 H)，6.93 (s，1 H)，4.24 - 4.30(m，2 H)，3.86 (s，4 H)，3.75 (dd，J=13.9，9.0 Hz，1 H)，3.16 (br. s.，1 H)，1.30 (t，J=7.1 Hz，3 H)。MS (ESI) m/z 556.2 (M+H)。

步骤11. 2-(1-((4-羧基苯基)氨基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基)-5-(5-氯-2-氰基苯基)-4-甲氧基吡啶1-氧化物(3-M) 向圆底烧瓶中加入3-L(150mg，0.27mmol)、MeOH(3mL)、水(0.3mL)和氢氧化锂水合物(13.6mg，0.32mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌3h。将混合物真空浓缩，并将残余物通过制备型HPLC(中性条件)纯化，得到标题化合物。

¹HNMR (CDCl₃，400MHz)：δ 10.29 (br. s.，1 H)，8.33 (s，1 H)，8.00 (d，J=8.0Hz，2 H)，7.78 (d，J=8.2 Hz，2 H)，7.71 (d，J=8.2 Hz，1 H)，7.53 (dd，J=8.3，1.7 Hz，1H)，7.35 - 7.48 (m，3 H)，7.24 - 7.31 (m，3 H)，7.20 (d，J=7.3 Hz，1 H)，5.40 (d，J=6.8 Hz，1 H)，3.94 (s，3 H)，3.51 - 3.60 (m，1 H)，3.18 (d，J=10.4 Hz，1 H)。MS (ESI)m/z 528.2 (M+H)。

步骤12. 2-(1-((4-羧基苯基)氨基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基)-5-(5-氯-2-氰基苯基)-4-甲氧基吡啶1-氧化物(实施例23和24) 通过SFC(条件：仪器 SFC-80-(8)，柱AD(250mm*30mm，10um)，碱-EtOH，流速(mL/min) 80)纯化3-M(80mg，0.15mmol)，得到2-(1-((4-羧基苯基) 氨基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基)-5-(5-氯-2-氰基苯基)-4-甲氧基吡啶1-氧化物(实施例23，第一个峰)和2-(1-((4-羧基苯基)氨基)-1-氧代-3-苯基-丙-2-基)-5-(5-氯-2-氰基苯基)-4-甲氧基吡啶1-氧化物(实施例24，第二个峰)。

实施例23 ¹HNMR (400MHz，CD₃OD)：δ 8.37 (s，1 H)，7.92 (d，J=8.6 Hz，2 H)，7.84 (d，J=8.8 Hz，1 H)，7.57 - 7.66 (m，4 H)，7.47 (s，1 H)，7.35 (d，J=7.3 Hz，2H),,7.27 (t，J=7.4 Hz，2 H)，7.15 - 7.21 (m，1 H)，4.99 (t，J=7.8 Hz，1 H)，3.96 (s，3H)，3.50 - 3.58 (m，1 H)，3.38 - 3.45 (m，1 H)。MS (ESI) m/z 528.1 (M+H)。

实施例24¹HNMR (400MHz，CD₃OD)：δ 8.28 (s，1 H)，7.82 (d，J=8.4 Hz，2 H)，7.74(d，J=9.0 Hz，1 H)，7.44 - 7.58 (m，4 H)，7.37 (s，1 H)，7.25 (d，J=7.3 Hz，2 H)，7.17(t，J=7.4 Hz，2 H)，7.04 - 7.11 (m，1 H)，4.89 (t，J=7.7 Hz，1 H)，3.86 (s，3 H)，3.44(dd，J=13.5，8.8 Hz，1 H)，3.28 - 3.35 (m，1 H)。MS (ESI) m/z 528.1 (M+H)。

实施例25 & 26

2-(1-((4-羧基苯基)氨基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基)-5-(3-氯-2,6-二氟苯基)-4-甲基吡啶1-氧化物(实施例25)和6-(1-((4-羧基苯基)氨基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基)-3-(3-氯-2,6-二氟苯基)-2-甲基吡啶1-氧化物 (实施例26)

步骤1. 4-(2-(5-(3-氯-2,6-二氟苯基)吡啶-2-基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸，TFA 向4-(2-(5-(3-氯-2,6-二氟苯基)吡啶-2-基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸叔丁酯(0.4g，0.73mmol)的CH₂Cl₂(2ml)溶液中加入TFA(2ml，26.0mmol)。将所得混合物在室温下搅拌1小时。通过旋转蒸发仪除去溶剂和过量的TFA。粗产物通过冻干进一步干燥。MS (ESI) m/z 493 (M+H)。

步骤2. 4-(2-(5-(3-氯-2,6-二氟苯基)-4-甲基吡啶-2-基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸和4-(2-(5-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-甲基吡啶-2-基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸在手套箱中，向小瓶中的4-(2-(5-(3-氯-2,6-二氟苯基)吡啶-2-基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸，TFA(410mg，0.676mmol)的乙酸(3378μl)和乙腈(3378μl)溶液中加入[Ir(dF-CF₃-ppy)2(dtbbpy)]PF₆(37.9mg，0.034mmol)，然后加入于溶剂油中的过氧化乙酸叔丁酯(431μl，1.351mmol)。将反应小瓶密封，并在LED蓝光下在室温下搅拌过夜。然后将反应混合物与0.3g二氧化硅-DMT树脂混合并搅拌1小时，然后过滤。浓缩溶液，并将粗产物通过反相制备型HPLC在C-18柱上并用梯度乙腈/水(含有0.1%TFA)洗脱纯化，得到4-(2-(5-(3-氯-2,6-二氟苯基)-4-甲基吡啶-2-基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸和4-(2-(5-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-甲基吡啶-2-基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸。MS (ESI) m/z 507 (M+H)。

步骤3. 2-(1-((4-羧基苯基)氨基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基)-5-(3-氯-2,6-二氟苯基)-4-甲基吡啶1-氧化物(实施例25) 向4-(2-(5-(3-氯-2,6-二氟苯基)-4-甲基吡啶-2-基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸(26mg，0.051mmol)的MeOH(1ml)溶液中加入H₂O₂(0.022ml，0.256mmol)和甲基三氧化铼(VII)(6.39mg，0.026mmol)。将所得混合物在室温下搅拌1小时。用NaHSO₃(10%水溶液)淬灭反应。产物用EtOAc萃取，并经无水Na₂SO₄干燥。浓缩后，残余物通过硅胶柱色谱Redi 12g金，用梯度EtOAc/己烷(0-60%)洗脱纯化，得到所需产物(实施例25)。MS (ESI) m/z 523 (M+H)。

步骤4. 6-(1-((4-羧基苯基)氨基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基)-3-(3-氯-2,6-二氟苯基)-2-甲基吡啶1-氧化物(实施例26) 向4-(2-(5-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-甲基吡啶-2-基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸(18mg，0.036mmol)的MeOH(1ml)溶液中加入H₂O₂(0.16ml，1.8mmol)和甲基三氧化铼(VII)(4.43mg，0.018mmol)。将所得混合物在室温下搅拌3小时。减压除去溶剂，残余物通过反相制备型HPLC在C-18柱上并用梯度乙腈/水(含0.1%TFA)洗脱纯化，得到6-(1-((4-羧基苯基)氨基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基)-3-(3-氯-2,6-二氟苯基)-2-甲基吡啶1-氧化物 (实施例26)。MS (ESI) m/z 523 (M+H)。

实施例27 & 28

2-(1-((4-羧基苯基)氨基)-3-环丙基-1-氧代丙-2-基)-5-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)吡啶1-氧化物(实施例27和28)

步骤1. 2-(5-溴吡啶-2-基)-3-环丙基丙酸乙酯将THF(25ml)中的2-(5-溴吡啶-2-基)乙酸乙酯(2.0g，8.2mmol)冷却至-78℃。加入双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(1M，在己烷中，8.2ml，8.2mmol)。将混合物搅拌1.5小时。缓慢加入(碘甲基)环丙烷(0.795ml，8.19mmol)。将混合物在-78℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌过夜。通过加入饱和NH₄Cl水溶液(7mL)猝灭反应。产物用乙酸乙酯萃取，并用盐水洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥。过滤并浓缩后，粗产物通过硅胶柱色谱Isolute Flash Si；预填充80g，用梯度0-30% EtOAc/异己烷洗脱纯化，得到产物。MS (ESI) m/z 299.9 (M+H)。

步骤2. 2-(5-溴吡啶-2-基)-3-环丙基丙酸锂将MeOH(19ml)中的2-(5-溴吡啶-2-基)-3-环丙基丙酸乙酯(1.7g，5.70mmol)与LiOH溶液(1M，8.55ml，8.55mmol)混合，并加热至50℃达30分钟。将混合物浓缩至干，然后在真空烘箱中在50℃下进一步干燥过夜。产物不经进一步处理直接用于下一步骤。MS (ESI) m/z 271.9 (M+H)。

步骤3. 4-(2-(5-溴吡啶-2-基)-3-环丙基丙酰胺基)苯甲酸叔丁酯将DMF(10ml)中的2-(5-溴吡啶-2-基)-3-环丙基丙酸锂(1570mg，5.7mmol)与4-氨基苯甲酸叔丁酯(1300mg，6.84mmol)和HATU(2600mg，6.84mmol)混合，然后加热至50℃达2小时。冷却至室温后，在搅拌下将混合物缓慢倒入200mL水中。通过过滤收集沉淀，并用水洗涤，然后在真空烘箱中在50℃下干燥过夜。产物不经进一步纯化而用于下一步骤。

步骤4. 将4-(2-(5-溴吡啶-2-基)-3-环丙基丙酰胺基)苯甲酸叔丁酯(1000mg，2.245mmol)与4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-联(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(570mg，2.245mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II) (329mg，0.449mmol)和乙酸钾(661mg，6.74mmol)在微波反应小管中混合。然后将小瓶盖上。通过真空除去空气并用氮气回填(X3)。加入1,4-二噁烷(9ml)。将混合物在微波反应器中加热至120℃达2小时。将反应混合物直接用于下一步骤。

步骤5. 4-(2-(5-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)吡啶-2-基)-3-环丙基丙酰胺基)苯甲酸叔丁酯将1-(4-氯-2-碘苯基)-1H-四唑(690mg，2.250mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(165mg，0.225mmol)加入到步骤4的反应混合物中。将小瓶盖上，真空除去空气，并用氮气回填(X3)。通过注射器加入K₂CO₃溶液(1M，6.75ml，6.75mmol)。然后将混合物加热至85℃达2小时。冷却至室温后，混合物用乙酸乙酯稀释。将混合物过滤。分离有机层，并经无水硫酸钠干燥。过滤并浓缩后，粗产物通过硅胶柱色谱(预填充100g)，用梯度0~70% EtOAc/己烷洗脱纯化，得到产物。MS (ESI) m/z 545 (M+H)。

步骤6. 2-(1-((4-(叔丁氧基羰基)苯基)氨基)-3-环丙基-1-氧代丙-2-基)-5- (5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)吡啶1-氧化物将DCM(12ml)中的4-(2-(5-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)吡啶-2-基)-3-环丙基丙酰胺基)苯甲酸叔丁酯(1200mg，2.202mmol)与甲基三氧化铼(165mg，0.661mmol)和过氧化氢(35%，1.012ml，11.01mmol)混合，然后在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩，并通过硅胶柱色谱Isolute Flash Si；预填充100g，用0~80%梯度EtOAc/异己烷洗脱纯化，得到产物。MS (ESI) m/z 561 (M+H)。

步骤7和8. 将DCM(3ml)中的2-(1-((4-(叔丁氧基羰基)苯基)氨基)-3-环丙基-1-氧代丙-2-基)-5-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)吡啶1-氧化物(500mg，0.891mmol)与TFA(3.00ml)混合，然后在室温下搅拌0.5小时。加入甲苯(20mL)。通过旋转蒸发仪浓缩混合物。粗产物通过硅胶柱色谱Isolute Flash Si；预填充100g，用0~8%梯度的MeOH/DCM洗脱纯化，得到产物。外消旋产物通过SFC在AS 21x250mm柱上，用2:1 MeOH/MeCN/CO₂，70mL/min，100bar，35℃洗脱分离，得到两种对映异构体：缓慢洗脱的异构体(实施例27)，MS (ESI) m/ z 505 (M+H))和快速洗脱的异构体(实施例28)，MS (ESI) m/z 505 (M+H)。

实施例29 & 30

2-(1-((4-羧基苯基)氨基)-3-环丙基-1-氧代丙-2-基)-5-(3-氯-6-氰基-2-氟苯基)吡啶1-氧化物(实施例29和30)

步骤1. 4-(2-(5-溴吡啶-2-基)-3-环丙基丙酰胺基)苯甲酸甲酯(6-B) 将LiOH H₂O(0.44g，10.6mmol)加入到2-(5-溴吡啶-2-基)-3-环丙基丙酸甲酯(2.50g，8.8mmol)的甲醇(25ml)和水(5ml)溶液中，然后在50℃下搅拌1h。将混合物冷却至室温，减压浓缩，并将残余物在50℃下在真空烘箱中干燥，得到中间体，无需进一步纯化。

将中间体溶于DMF(25ml)中，然后加入4-氨基苯甲酸甲酯(1.66g，11.0mmol)、HATU(4.18g，11.0mmol)和Hunig's碱(1.92ml，11.0mmol)。在室温下搅拌4h后，混合物用CH₂Cl₂和水稀释。分离有机相，水相用CH₂Cl₂(2×20ml)萃取。合并的有机相用盐水洗涤，用MgSO₄干燥，过滤并在减压下蒸发溶剂。残余物通过硅胶柱色谱(Teledyne Isco Si；预填充120g)，用0-10% EtOAc/CH₂Cl₂洗脱纯化，得到标题化合物。MS (ESI) m/z 404.69 (M+H)。

步骤2. 4-(2-(5-溴吡啶-2-基)-3-环丙基丙酰胺基)苯甲酸 (6-C) 将LiOH H₂O(0.08g，2.0mmol)加入到4-(2-(5-溴吡啶-2-基)-3-环丙基丙酰胺基)苯甲酸甲酯(0.62g，1.54mmol)在MeOH(4ml)、THF(4ml)和水(2ml)的混合物中的溶液中，然后在50℃下搅拌1.5h。将反应混合物冷却至室温后，减压除去溶剂，并将残余物溶于EtOAc(20ml)中。混合物用1N HCl(2ml，2.0mmol)中和。分离有机相，水相用EtOAc(2×10ml)萃取。合并的有机相经MgSO₄干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱(Teledyne Isco Si；预填充40g)，用0-30% EtOAc/CH₂Cl₂洗脱纯化，得到标题化合物。MS (ESI) m/z 390.04 (M+H)。

步骤3和4. 4-(2-(5-(3-氯-6-氰基-2-氟苯基)吡啶-2-基)-3-环丙基丙酰胺基)- 苯甲酸 (6-F) 向微波小瓶中装入4-(2-(5-溴吡啶-2-基)-3-环丙基丙酰胺基)苯甲酸(119mg，0.3mmol)、双(频哪醇合)二硼(84mg，0.33mmol)、乙酸钾(58.9mg，0.600mmol)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(33mg，0.05mmol)并加盖。通过真空/回填N₂(X2)将空气与N₂交换。向混合物中加入二噁烷(3ml)和DMF(0.5ml)，并将其在120℃下加热1h。冷却后，将2-溴-4-氯-3-氟苄腈(63mg，0.27mmol)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(33mg，0.05mmol)、碳酸钾(83mg，0.60mmol)和水(0.4ml)加入到混合物中，并通过冷冻-真空-解冻和回填N₂将其脱气。然后，将混合物在90℃下加热2h。冷却后，反应混合物用EtOAc和水稀释，通过硅藻土过滤并用EtOAc洗涤。分离有机相，水相用EtOAc萃取。合并的有机相经MgSO₄干燥，过滤，减压浓缩，残余物通过硅胶柱柱色谱(Teledyne Isco Si；预填充40g)，用0-50% EtOAc/己烷洗脱纯化，得到标题化合物。MS(ESI) m/z 463.98 (M+H)。

步骤5. 2-(1-((4-羧基苯基)氨基)-3-环丙基-1-氧代丙-2-基)-5-(3-氯-6-氰基-2-氟苯基)吡啶1-氧化物(实施例29和30) 将mCPBA(47mg，0.28mmol)加入到4-(2-(5-(3-氯-6-氰基-2-氟苯基)吡啶-2-基)-3-环丙基丙酰胺基)苯甲酸(6-F，51mg，0.11mmol)在CH₂Cl₂(2ml)中的混合物中，然后在室温下搅拌2h。然后，减压除去溶剂，残余物通过硅胶柱色谱(Teledyne Isco Si；预填充24g)，用0-10% MeOH/CH₂Cl₂洗脱纯化，得到标题化合物。MS(ESI) m/z 479.95 (M+H)。

外消旋体6-F用以下条件分离：柱IA(30X250mm)，洗脱剂80% 2:1 MeOH:MeCN/CO2，70ml/min，100bar，MeOH/CH2Cl2/NH4OH中10mg/ml，35℃，254nm，得到2-(1-((4-羧基苯基)氨基)-3-环丙基-1-氧代丙-2-基)-5-(3-氯-6-氰基-2-氟苯基)吡啶1-氧化物(实施例29，快速洗脱的异构体)和2-(1-((4-羧基苯基)-氨基)-3-环丙基-1-氧代丙-2-基)-5-(3-氯-6-氰基-2-氟苯基)吡啶1-氧化物(实施例30，缓慢洗脱的异构体)。

实施例31 & 32

2-(1-((4-羧基-2-氯苯基)氨基)-3-环丙基-1-氧代丙-2-基)-5-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)吡啶1-氧化物(实施例31和32)

步骤1. 2-(5-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-氯苯基)吡啶-2-基)-3-环丙基丙酸乙酯 (7-B) 在13℃下向圆底烧瓶中加入7-A(2.7g，9.06mmol)、K₃PO₄(5.77g，27.2mmol)、(4-氯-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(3.52g，9.96mmol)、THF(40mL)、水(8mL)和Pd(dppf)Cl₂(0.295g，0.453mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌2h。过滤混合物，并浓缩滤液。残余物用水(60mL)稀释，并用EtOAc(20mL×3)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过正相色谱(ISCO，SiO₂，40g Agelaflash柱，0-20% EtOAc/PE，40min，干载)纯化，得到标题化合物。

¹H NMR (400 MHz，CDCl₃)：δ8.56 (d，J=1.5 Hz，1 H)，8.03 (d，J=8.6 Hz，1 H)，7.65 (dd，J=8.1，2.1 Hz，1 H)，7.47 (d，J=8.2 Hz，1 H)，7.34 (dd，J=8.8，2.2 Hz，1 H)，7.17 (d，J=2.4 Hz，1 H)，6.25 (br. s.，1 H)，4.21 (dd，J=9.8，7.2 Hz，2 H)，4.00 (t，J=7.6 Hz，1 H)，2.01 - 2.09 (m，1 H)，1.85 - 1.93 (m，1 H)，1.44 (s，9 H)，1.26 (t，J=7.1 Hz，3 H)，0.66 - 0.74 (m，1 H)，0.43 (td，J=8.5，4.1 Hz，2 H)，0.10 - 0.17 (m，1H)，-0.03 - 0.07 (m，1 H)。MS (ESI) m/z 445.2 (M+H)。

步骤2. 2-(5-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-氯苯基)吡啶-2-基)-3-环丙基丙酸 (7-C) 向圆底烧瓶中加入7-B(2g，4.49mmol)、乙醇(40mL)、水(4mL)和氢氧化锂水合物(0.207g，4.94mmol)。将反应混合物在15℃下搅拌18h。将反应混合物在35℃下搅拌24h。LCMS显示反应完成。将反应混合物浓缩，用水(20mL)稀释并用饱和柠檬酸溶液调节至pH 4-5。混合物用DCM(15mL×3)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液不经进一步纯化直接用于下一步骤。MS (ESI) m/z 417.2 (M+H)。

步骤3. 4-(2-(5-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-氯苯基)吡啶-2-基)-3-环丙基丙酰胺基)-3-氯苯甲酸甲酯(7-E) 在15℃下向圆底烧瓶中加入7-C(15mL，1.440mmol)的粗溶液、7-D(267mg，1.440mmol)、HATU(657mg，1.728mmol)和Et₃N(0.602mL，4.32mmol)。将反应混合物在15℃下搅拌48h。将混合物浓缩，残余物通过正相色谱(ISCO，SiO₂，20g Agelaflash柱，0-20% EtOAc/PE，40min，干载)纯化，得到标题化合物。

¹H NMR (400 MHz，CDCl₃)：δ10.78 (s，1 H)，8.68 (s，1 H)，8.58 (d，J=8.8 Hz，1H)，8.05 (s，1 H)，7.93 (d，J=8.6 Hz，2 H)，7.69 - 7.75 (m，1 H)，7.44 (d，J=7.7 Hz，1H)，7.37 (dd，J=8.9，2.3 Hz，1 H)，7.21 (d，J=2.2 Hz，1 H)，6.19 (br. s.，1 H)，3.97(t，J=7.5 Hz，1 H)，3.90 (s，3 H)，2.06 - 2.15 (m，2 H)，1.43 (s，10 H)，0.70 (br. s.，1 H)，0.34 - 0.52 (m，2 H)，0.09 - 0.16 (m，1 H)，-0.08 - 0.01 (m，1 H)。MS (ESI) m/ z 584.2 (M+H)。

步骤4. 5-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-氯苯基)-2-(1-((2-氯-4-(甲氧基羰基) 苯基)氨基)-3-环丙基-1-氧代丙-2-基)吡啶1-氧化物(7-F) 在15℃下向圆底烧瓶中加入7-E(500mg，0.855mmol)、DCM(10mL)和3-氯过氧苯甲酸(227mg，1.027mmol)。将反应混合物在15℃下搅拌18h。混合物用饱和Na₂SO₃溶液(3mL)淬灭，并用DCM(10mL×3)萃取。合并的有机层用饱和NaHCO₃(10mL×3)溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过正相色谱(ISCO，SiO₂，20g Agela flash柱，0-25% EtOAc/PE，40min，干载)纯化，得到标题化合物。

¹H NMR (400 MHz，CDCl₃)：δ10.74 (s，1 H)，8.49 (d，J=8.6 Hz，1 H)，8.40 (s，1H)，8.05 (s，1 H)，7.90 (d，J=8.6 Hz，2 H)，7.48 (d，J=8.2 Hz，1 H)，7.34 - 7.42 (m，2H)，7.19 (d，J=2.2 Hz，1 H)，6.19 (s，1 H)，4.92 (dd，J=8.9，5.8 Hz，1 H)，3.89 (s，3H)，2.39 - 2.50 (m，1 H)，1.65 - 1.74 (m，1 H)，1.40 (s，9 H)，0.84 (br. s.，1 H)，0.52 (d，J=7.9 Hz，2 H)，0.12 - 0.29 (m，2 H)。MS (ESI) m/z 600.3 (M+H)。

步骤5. 5-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-氯苯基)-2-(1-((4-羧基-2-氯苯基)氨基)-3-环丙基-1-氧代丙-2-基)吡啶1-氧化物(7-G) 在15℃下向圆底烧瓶中加入7-F(440mg，0.733mmol)、MeOH(10mL)、DCM(2mL)、水(2mL)和氢氧化锂水合物(30.7mg，0.733mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌18h。将混合物浓缩，用饱和柠檬酸溶液调节至pH4-5，并用DCM(10mL×3)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。

¹H NMR (400 MHz，CDCl₃)：δ 9.93 (br. s.，1 H)，8.48 (s，1 H)，8.32 (d，J=8.6Hz，1 H)，7.82 - 7.91 (m，2 H)，7.71 (d，J=8.8 Hz，1 H)，7.55 - 7.60 (m，1 H)，7.48(d，J=8.4 Hz，1 H)，7.38 (dd，J=8.8，2.2 Hz，1 H)，7.23 (d，J=2.2 Hz，1 H)，6.64 (br.s.，1 H)，4.89 (dd，J=8.7，6.1 Hz，1 H)，2.37 - 2.46 (m，1 H)，1.72 - 1.81 (m，1 H)，1.39 (s，10 H)，0.83 (br. s.，1 H)，0.53 (d，J=7.9 Hz，2 H)，0.21 (d，J=19.4 Hz，2 H)。MS (ESI) m/z 586.0 (M+H)。

步骤6. 5-(2-氨基-5-氯苯基)-2-(1-((4-羧基-2-氯苯基)氨基)-3-环丙基-1-氧代丙-2-基)吡啶1-氧化物(7-H) 在15℃下向圆底烧瓶中加入7-G(450mg，0.691mmol)、DCM(6mL)和TFA(3mL)。将反应混合物在15℃下搅拌2h。将反应混合物浓缩，得到标题化合物，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。MS (ESI) m/z 486.2 (M+H)。

步骤7. 2-(1-((4-羧基-2-氯苯基)氨基)-3-环丙基-1-氧代丙-2-基)-5-(5-氯- 2-(1H-四唑-1-基)苯基)吡啶1-氧化物(7-I) 向圆底烧瓶中加入7-H(180mg，0.370mmol)、乙酸(5mL)、三甲氧基甲烷(786mg，7.40mmol)和叠氮化钠(481mg，7.40mmol)。将反应混合物在40℃下搅拌18h。在0℃下将反应混合物用饱和亚硝酸钠溶液(6mL)淬灭，并用EtOAc(15mL×3)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过制备型HPLC(TFA条件)纯化，得到标题化合物。MS (ESI) m/z 539.1 (M+H)。

步骤8. 2-(1-((4-羧基-2-氯苯基)氨基)-3-环丙基-1-氧代丙-2-基)-5-(5-氯- 2-(1H-四唑-1-基)苯基)吡啶1-氧化物(实施例31和32) 7-I(100mg，0.185mmol)通过SFC(条件：仪器SFC-80-(8)，AD(250mm*30mm，10um)，碱-IPA，开始B 55%，流速(mL/min) 80)纯化，得到2-(1-((4-羧基-2-氯苯基)氨基)-3-环丙基-1-氧代丙-2-基)-5-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)吡啶1-氧化物(实施例31，第一个峰)和2-(1-((4-羧基-2-氯苯基)氨基)-3-环丙基-1-氧代丙-2-基)-5-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)吡啶1-氧化物 (实施例32，第二个峰)。

实施例31：(400 MHz，CD₃OD)：δ 9.24 (s，1 H)，8.20 (d，J=1.3 Hz，1 H)，8.04(d，J=8.6 Hz，1 H)，7.88 (s，1 H)，7.75 (dd，J=8.6，1.5 Hz，1 H)，7.60 - 7.70 (m，2 H)，7.54 - 7.59 (m，1 H)，7.43 (d，J=8.4 Hz，1 H)，7.08 (dd，J=8.3，1.4 Hz，1 H)，4.61(dd，J=8.6，6.6 Hz，1 H)，1.98 - 2.07 (m，1 H)，1.64 - 1.73 (m，1 H)，0.64 - 0.73 (m，1 H)，0.34 (d，J=8.16 Hz，2 H)，-0.04 - 0.07 (m，2 H)。MS (ESI) m/z 539.0 (M+H)。

实施例32：(400 MHz，CD₃OD)：δ 9.38 (s，1 H)，8.34 (d，J=1.5 Hz，1 H)，8.18(d，J=8.6 Hz，1 H)，8.02 (d，J=1.8 Hz，1 H)，7.89 (dd，J=8.6，2.0 Hz，1 H)，7.75 - 7.84(m，2 H)，7.68 - 7.74 (m，1 H)，7.57 (d，J=8.4 Hz，1 H)，7.23 (dd，J=8.2，1.5 Hz，1 H)，4.75 (dd，J=8.6，6.4 Hz，1 H)，2.16 (dd，J=14.7，7.6 Hz，1 H)，1.79 - 1.87 (m，1 H)，0.77 - 0.87 (m，1 H)，0.44 - 0.54 (m，2 H)，0.11 - 0.24 (m，2 H)。MS (ESI) m/z 539.1 (M+H)。

通过使用与上述那些类似的程序和合适的原料，合成以下化合物并通过LCMS表征。

实施例53 & 54

2-(1-((4-羧基苯基)氨基)-3-环丙基-1-氧代丙-2-基)-5-(5-氯-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)吡啶1-氧化物(实施例53和54)

步骤1. 2-(5-溴吡啶-2-基)-3-环丙基丙酸(8-B) 在10℃下向圆底烧瓶中加入2-(5-溴吡啶-2-基)-3-环丙基丙酸乙酯(2g ，6.7mmol)、MeOH(20mL)、水(2mL)和氢氧化钠(0.40g，10mmol)。将反应混合物在10℃下搅拌18h。将反应混合物浓缩，用水(20mL)稀释，并将混合物用饱和柠檬酸溶液调节至pH 4-5。混合物用DCM(10mL×3)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并将滤液不经进一步纯化直接用于下一步骤。MS (ESI) m/z 270.0(M+H)。

步骤2. 4-(2-(5-溴吡啶-2-基)-3-环丙基丙酰胺基)苯甲酸乙酯(8-C) 在12℃下向圆底烧瓶中加入8-B(30ml，6.0mmol)、HATU(2.75g，7.2mmol)、4-氨基苯甲酸乙酯(1.0g，6.0mmol)和三乙胺(2.5mL，18mmol)。将反应混合物在12℃下搅拌18h。将混合物浓缩，残余物通过正相色谱(ISCO，SiO₂，40g Agela flash柱，0-25% EtOAc/PE，40min，干载)纯化，得到标题化合物。

¹H NMR (CDCl₃，400MHz)：δ 9.60 (s，1 H)，8.60 (d，J=2.3 Hz，1 H)，7.89 (d，J=8.8 Hz，2 H)，7.72 (dd，J=8.3，2.26 Hz，1 H)，7.51 (d，J=8.5 Hz，2 H)，7.13 - 7.18 (m，1 H)，4.25 (q，J=7.2 Hz，2 H)，3.73 (dd，J=8.3，7.0 Hz，1 H)，1.88 (dt，J=18.2，7.3 Hz，2 H)，1.28 (t，J=7.2 Hz，3 H)，0.45 - 0.57 (m，1 H)，0.23 - 0.37 (m，2 H)，-0.05 -0.04 (m，1 H)，-0.20 - -0.11 (m，1 H)。MS (ESI) m/z 417.1 (M+H)。

步骤3. 5-溴-2-(3-环丙基-1-((4-(乙氧基羰基)苯基)氨基)-1-氧代丙-2-基)吡啶1-氧化物(8-D) 在12℃下向圆底烧瓶中加入8-C(300mg，0.719mmol)、DCM(6mL)和3-氯过氧苯甲酸(207mg，0.935mmol)。将反应混合物在12℃下搅拌18h。混合物用饱和Na₂SO₃溶液(3mL)淬灭，用水(15mL)稀释，并用DCM(10mL×3)萃取混合物。合并的有机层用饱和NaHCO₃(10 mL×3)溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过正相色谱(ISCO，SiO₂，20g Agela flash柱，0-25% EtOAc/PE，40min，干载)纯化，得到标题化合物。

¹H NMR (CDCl₃，400MHz)：δ 10.32 (br. s.，1 H)，8.30 (d，J=1.8 Hz，1 H)，7.76(d，J=8.8 Hz，2 H)，7.39 (d，J=8.5 Hz，2 H)，7.31 (dd，J=8.5，1.8 Hz，1 H)，7.06 (s，1H)，4.52 (dd，J=8.8，6.3 Hz，1 H)，4.14 (q，J=7.1 Hz，2 H)，2.12 - 2.22 (m，1 H)，1.43(d，J=6.8 Hz，1 H)，1.17 (t，J=7.0 Hz，3 H)，0.57 (d，J=7.3 Hz，1 H)，0.24 - 0.31 (m，2H)，-0.01 (d，J=5.0 Hz，1 H)，-0.10 - -0.04 (m，1 H)。MS (ESI) m/z 435.0 (M+H)。

步骤4. 5-(5-氯-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2-(3-环丙基-1-((4-(乙氧基羰基)苯基)氨基)-1-氧代丙-2-基)吡啶1-氧化物(8-F) 在15℃下向圆底烧瓶中加入8-D(60mg，0.138mmol)、1-(4-氯-2-(三甲基甲锡烷基)苯基)-1H-1,2,3-三唑(47.4mg，0.138mmol)、甲苯(2mL)和Pd(Ph₃P)₄(16.00mg，0.014mmol)。将反应混合物在110℃下搅拌18h，并将混合物在140℃下搅拌5h。将混合物过滤并浓缩。残余物通过制备型TLC(SiO₂，PE:EtOAc=1:1)纯化，得到标题化合物。MS (ESI) m/z 532.3 (M+H)。

步骤5. 2-(1-((4-羧基苯基)氨基)-3-环丙基-1-氧代丙-2-基)-5-(5-氯-2-(1H- 1,2,3-三唑-1-基)苯基)吡啶1-氧化物(8-G)

在13℃下向圆底烧瓶中加入8-F(60mg，0.068mmol)、MeOH(3mL)、水(1mL)和氢氧化钠(5.41mg，0.135mmol)。将反应混合物在13℃下搅拌18h。将混合物浓缩，并将残余物通过制备型HPLC(TFA缓冲液)纯化，得到标题化合物。

¹H NMR (CDCl₃，400MHz)：δ 7.96 - 8.09 (m，2 H)，7.80 (d，J=8.4 Hz，2 H)，7.40- 7.65 (m，7 H)，7.06 (d，J=8.5 Hz，1 H)，4.41 - 4.51 (m，1 H)，1.68 - 1.86 (m，2 H)，0.68 (br. s.，1 H)，0.32 (d，J=7.5 Hz，2 H)，0.00 (d，J=5.1 Hz，2 H)。MS (ESI) m/z504.2 (M+H)。

步骤6. 2-(1-((4-羧基苯基)氨基)-3-环丙基-1-氧代丙-2-基)-5-(5-氯-2-(1H- 1,2,3-三唑-1-基)苯基)吡啶1-氧化物(实施例53和54) 外消旋化合物2-(1-((4-羧基苯基)氨基)-3-环丙基-1-氧代丙-2-基)-5-(5-氯-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)吡啶1-氧化物(25mg，0.050mmol)通过SFC在Chiralpak OD柱上，用50:50的超临界CO₂/MeOH(0.1%NH₃H₂O)以50mL/min洗脱分离，得到实施例53(第一个峰)和实施例54(第二个峰)。

实施例53：¹H NMR (CD₃OD，400MHz)：δ 8.11 - 8.23 (m，2 H)，7.96 (d，J=8.6 Hz，2 H)，7.63 - 7.82 (m，6 H)，7.58 (d，J=8.4 Hz，1 H)，7.22 (d，J=8.2 Hz，1 H)，4.58 -4.65 (m，1 H)，1.87 - 2.01 (m，2 H)，0.83 (br. s.，1 H)，0.48 (d，J=7.7 Hz，2 H)，0.16(d，J=5.1 Hz，2 H)。MS (ESI) m/z 504.1 (M+H)。

实施例54：¹H NMR (CD₃OD，400MHz)：δ 8.15 (d，J=19.6 Hz，2 H)，7.94 (d，J=8.2Hz，2 H)，7.61 - 7.79 (m，6 H)，7.57 (d，J=8.6 Hz，1 H)，7.20 (d，J=7.4 Hz，1 H)，4.60(dd，J=8.6，6.3 Hz，1 H)，1.85 - 1.98 (m，2 H)，0.82 (d，J=7.0 Hz，1 H)，0.46 (d，J=7.4Hz，2 H)，0.10 - 0.19 (m，2 H)。MS (ESI) m/z 504.1 (M+H)。

实施例55

2-(1-((4-羧基苯基)氨基)-3-环丙基-1-氧代丙-2-基)-5-(5-氯-2-(吡啶-2-基)苯基)吡啶1-氧化物

步骤1. 4-(3-环丙基-2-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶- 2-基)丙酰胺基)苯甲酸乙酯在15℃下向圆底烧瓶中加入4-(2-(5-溴吡啶-2-基)-3-环丙基丙酰胺基)苯甲酸乙酯(100mg，0.240mmol)、乙酸钾(70.6mg，0.719mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-联(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(91mg，0.359mmol)、二噁烷(2mL)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(35.1mg，0.048mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌18h。反应混合物不经进一步纯化直接用于下一步骤。MS (ESI) m/z 383.2 (M+H)。

步骤2. 4-(2-(5-(2-溴-5-氯苯基)吡啶-2-基)-3-环丙基丙酰胺基)苯甲酸乙酯 (9-B) 在13℃下向圆底烧瓶中加入来自步骤1的9-A、1-溴-4-氯-2-碘苯(66.0mg，0.208mmol)、K₂CO₃ (43.1mg，0.312mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(15.22mg，0.021mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌18h。将混合物过滤并浓缩。残余物通过制备型TLC(SiO₂，PE:EtOAc=2:1)纯化，得到标题化合物。

¹H NMR (CDCl₃，400MHz)：δ10.21 (s，1 H)，8.71 (d，J=2.0 Hz，1 H)，8.06 (d，J=8.8 Hz，2 H)，7.76 - 7.88 (m，2 H)，7.71 (d，J=8.6 Hz，2 H)，7.43 - 7.50 (m，2 H)，7.33 (d，J=8.2 Hz，1 H)，4.41 (q，J=7.1 Hz，2 H)，3.98 (t，J=7.5 Hz，1 H)，2.03 - 2.20(m，2 H)，1.44 (t，J=7.1 Hz，2 H)，0.69 - 0.81 (m，1 H)，0.42 - 0.56 (m，2 H)，0.19(dd，J=9.2，4.5 Hz，1 H)，-0.02 - 0.06 (m，1 H)。MS (ESI) m/z 529.2 (M+H)。

步骤3. 5-(2-溴-5-氯苯基)-2-(3-环丙基-1-((4-(乙氧基羰基)苯基)氨基)-1- 氧代丙-2-基)吡啶1-氧化物(9-C) 在15℃下向圆底烧瓶中加入9-B(80mg，0.129mmol)、DCM(4mL)和3-氯过氧苯甲酸(42.8mg，0.193mmol)。将反应混合物在15℃下搅拌18h。混合物用饱和Na₂SO₃溶液(3mL)淬灭，用水(10mL)稀释，并用DCM(10mL×3)萃取。合并的有机层用饱和NaHCO₃ (10mL×3)溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。

¹H NMR (CDCl₃，400MHz)：δ10.86 (br. s.，1 H)，8.33 (s，1 H)，7.91 (d，J=8.6Hz，2 H)，7.66 (d，J=1.5 Hz，1 H)，7.58 (d，J=8.6 Hz，2 H)，7.35 - 7.39 (m，2 H)，7.17- 7.20 (m，2 H)，4.74 - 4.83 (m，1 H)，4.27 (q，J=7.1 Hz，2 H)，2.36 - 2.47 (m，1 H)，1.56 - 1.60 (m，1 H)，1.31 (t，J=7.2 Hz，3 H)，0.80 (d，J=10.1 Hz，1 H)，0.44 (d，J=7.1 Hz，2 H)，0.04 - 0.23 (m，2 H)。MS (ESI) m/z 545.2 (M+H)。

步骤4. 5-(5-氯-2-(吡啶-2-基)苯基)-2-(3-环丙基-1-((4-(乙氧基羰基)苯基) 氨基)-1-氧代丙-2-基)吡啶1-氧化物(9-D) 向微波管中加入9-C(35mg，0.064mmol)、2-(三丁基甲锡烷基)吡啶(28.4mg，0.077mmol)、甲苯(2mL)和Pd(PPh₃)₄(14.87mg，0.013mmol)。将反应混合物在微波下在140℃搅拌40min。将混合物过滤并浓缩。残余物通过制备型TLC(SiO₂，PE:EtOAc=1:2)纯化，得到标题化合物。MS (ESI) m/z 542.3 (M+H)。

步骤5. 2-(1-((4-羧基苯基)氨基)-3-环丙基-1-氧代丙-2-基)-5-(5-氯-2-(吡啶-2-基)苯基)吡啶1-氧化物(实施例55) 在15℃下向圆底烧瓶中加入9-D(15mg，0.028mmol)、MeOH(3mL)、水(1mL)和氢氧化钠(2.214mg，0.055mmol)。将反应混合物在15℃下搅拌18h。LCMS显示反应完成。将混合物浓缩，并将残余物通过制备型HPLC(TFA缓冲液)纯化，得到标题化合物。

¹H NMR (CD₃OD，400MHz)：δ 8.44 (d，J=4.7 Hz，1 H)，8.04 (s，1 H)，7.83 (d，J=8.6 Hz，3 H)，7.51 - 7.63 (m，4 H)，7.35 - 7.48 (m，4 H)，7.14 (d，J=7.4 Hz，1 H)，4.44 - 4.51 (m，1 H)，1.74 - 1.86 (m，2 H)，0.70 (br. s.，1 H)，0.33 (dt，J=7.2，3.8Hz，2 H)，-0.03 - 0.07 (m，2 H)。MS (ESI) m/z 514.1 (M+H)。

因子XIa测定

本发明化合物作为凝血因子XIa抑制剂的有效性可以使用相关的纯化丝氨酸蛋白酶和合适的合成底物来测定。在不存在和存在本发明化合物的两种情况下测量相关丝氨酸蛋白酶对发色或荧光底物的水解速率。测定在室温或37℃下进行。底物的水解导致氨基三氟甲基香豆素(AFC)的释放，通过在405nm激发下测量在510nm处的发射增加，通过荧光分光光度法监测。在抑制剂存在下荧光变化速率的降低指示酶抑制。这样的方法是本领域技术人员已知的。该测定的结果表示为抑制常数K_i。

在pH 7.4的含有150mM NaCl、5mM CaCl₂和0.1% PEG 8000(聚乙二醇；JT Baker或Fisher Scientific)的50mM HEPES缓冲液中进行因子XIa测定。使用终浓度为40pM的纯化人因子XIa(Sekisui Diagnostics)和浓度为100μM的合成底物Z-Gly-Pro-Arg-AFC，TFA盐(Sigma #C0980)进行测定。

通过将底物储液稀释至含有酶或用抑制剂平衡的酶的溶液中至少十倍至终浓度≤0.1 Km进行活性测定。在对照实验中测定在酶和抑制剂之间实现平衡所需的时间。测量在不存在抑制剂(Vo)或存在抑制剂(Vi)时产物形成的初速度。假定为竞争性抑制，并且相比Km/[S]、[I]/e和[I]/e (其中[S]、[I]和e分别代表底物、抑制剂和酶的总浓度)，个体可忽略不计，抑制剂从酶解离的平衡常数(Ki)可以从Vo/Vi对[I]的依赖性获得，如下式所示。

Vo/Vi = 1 + [I]/Ki

该测定显示的活性表明本发明化合物可以治疗上用于治疗或预防患有不稳定型心绞痛、急性冠状动脉综合征、难治性心绞痛、心肌梗死、短暂性脑缺血发作、心房颤动、中风例如血栓性中风或栓塞性中风、静脉血栓形成、冠状动脉和脑动脉血栓形成、脑和肺栓塞、动脉粥样硬化、深静脉血栓形成、弥散性血管内凝血、以及再通血管的再闭塞或再狭窄的患者的各种心血管和/或脑血管血栓栓塞性病状。

激肽释放酶测定

本发明化合物作为激肽释放酶抑制剂的有效性可以使用相关的纯化丝氨酸蛋白酶和合适的合成底物来测定。在不存在和存在本发明化合物的两种情况下测量相关丝氨酸蛋白酶对发色或荧光底物的水解速率。测定在室温或37℃下进行。底物的水解导致氨基三氟甲基香豆素(AFC)的释放，通过在405nm激发下测量在510nm处的发射增加，通过荧光分光光度法监测。在抑制剂存在下荧光变化速率的降低指示酶抑制。这样的方法是本领域技术人员已知的。该测定的结果表示为抑制常数K_i。

在pH 7.4的含有150mM NaCl、5mM CaCl₂和0.1% PEG 8000(聚乙二醇；FisherScientific)的50mM HEPES缓冲液中进行激肽释放酶测定。使用终浓度为0.5nM的纯化人血浆激肽释放酶(Enzyme Research Laboratories)和浓度为100mM的合成底物乙酰基-K-P-R-AFC(Sigma # C6608)进行测定。

通过将底物储液稀释至含有酶或用抑制剂平衡的酶的溶液中至少十倍至终浓度≤0.2 Km进行活性测定。在对照实验中测定在酶和抑制剂之间实现平衡所需的时间。在线性进展曲线条件下进行反应，并在405 Ex/510 Em nm下测量荧光增加。将值转化为对照反应的抑制百分比(减去100%抑制值后)。IC₅₀通过来自四参数对数曲线拟合的拐点确定。使用Cheng Prusoff方程，Ki = IC₅₀/(1+([S]/Km))计算Ki。

所选化合物的因子XIa(FXIa)和血浆激肽释放酶(P. KLK)数据如下：

。

Claims

1.下式的化合物

其中R¹为芳基、杂芳基、C_3-6环烷基或杂烷基，其中所述芳基、杂芳基、环烷基和杂环基任选被1至3个独立地选自卤素、硝基、氰基、氧代、R⁴，OR⁴、(C=O)R⁴、(C=O)OR⁴、NR⁴R⁵、(C_1-3烷基)NR⁴R⁵、NH(C=O)R⁴、NH(C=O)OR⁴、C(NH)NR⁴R⁵、C_3-6环烷基和杂芳基(其任选被卤素、氰基、(C=O)NR⁴R⁵或R⁴取代)的取代基取代；

R²为氢、羟基或CH(R^2a)(R^2b)；

R⁶为氢、氰基、卤素、R⁴或OR⁴；

R⁷为氢、氰基、卤素、R⁴或OR⁴；

或其药学上可接受的盐。

2.下式的权利要求1的化合物：

R⁶为氢、卤素、R⁴或OR⁴；

R⁷为氢、卤素、R⁴或OR⁴；

或其药学上可接受的盐。

3.权利要求1或2的化合物，其中R¹为芳基，其任选被1至3个独立地选自氯、氟、C_3-6环烷基和杂芳基(其任选被R⁴取代)的取代基取代；或其药学上可接受的盐。

4.权利要求1至3中任一项的化合物，其中R¹为苯基，其任选被1至3个独立地选自卤素、C_3-6环烷基和四唑基的取代基取代；或其药学上可接受的盐。

5.权利要求1至4中任一项的化合物，其中R^2a为芳基，其任选被1至3个卤素取代，和R^2b为氢；或其药学上可接受的盐。

6.权利要求1至5中任一项的化合物，其中R^2a为环丙基和R^2b为氢；或其药学上可接受的盐。

7.权利要求1至6中任一项的化合物，其中R³为芳基或杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选被1至3个独立地选自卤素、R⁴和(C=O)OR⁴的取代基取代；或其药学上可接受的盐。

8.权利要求1的化合物，其选自：

或其药学上可接受的盐。

9.一种药物组合物，其包含权利要求1至8中任一项的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。

10.一种用于抑制血液中血栓形成或治疗血液中血栓形成的方法，其包括向需要其的哺乳动物施用权利要求9的组合物。

11.一种用于预防血液中血栓形成的方法，其包括向需要其的哺乳动物施用权利要求9的组合物。

12.一种治疗哺乳动物的静脉血栓栓塞和肺栓塞的方法，其包括向需要其的哺乳动物施用权利要求9的组合物。

13.一种治疗哺乳动物的深静脉血栓形成的方法，其包括向需要其的哺乳动物施用权利要求9的组合物。

14.一种治疗人的血栓栓塞性中风的方法，其包括向需要其的哺乳动物施用权利要求9的组合物。

15.权利要求1至8中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于在哺乳动物中抑制凝血酶、抑制血栓形成、治疗血栓形成或预防血栓形成的药物中的用途。

16.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其用于治疗。