CN111763171B - 一种FXIa凝血因子抑制剂及其药物组合物、制备方法和医药用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种式I所示化合物或其互变异构体、光学异构体、氮氧化物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，以及包含其的药物组合物，其制备方法，及其医药用途，所述化合物均具有很好的抗凝血活性，所述式I结构如下：
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种FXIa凝血因子抑制剂及其药物组合物、制备方法和医药用途。
背景技术
血液凝固是各种血浆蛋白、共因子和血小板协调激活的结果。这一级联反应被分成内源性(接触激活)途径、外源性(组织因子激活)途径和共同(凝血酶原和凝血酶的产生)途径。血液凝固过程中最重要的生理过程是激活组织因子。组织因子与因子VIIa形成复合物，催化激活因子十(FX)，活化的FXa进而裂解凝血酶原产生活化的凝血酶(FIIa)。活化的凝血酶(FIIa)作为凝血过程的中心催化酶，催化纤维蛋白原裂解为纤维蛋白，起到凝血作用。该外源性途径参与的酶数量少，见效快。内源性途径是机体固有的凝血途径，通过级联反应激活十二因子(FXIIa)、十一因子(FXIa)、九因子(FIXa)和八因子(FVIIIa)，进而激活十因子(FXa)和下游的中心凝血酶(FIIa)。凝血酶反过来又激活十一因子(FXIa)，产生放大效应，加速凝血。内源性途径参与凝血的酶较多，且全部来自血液，一般见效比较慢。因此，整个凝血过程中，FXa起到非常关键的作用。作为外源性和内源性凝血途径的下游共同调节因子，其拮抗剂被广泛用于各种血栓的预防和治疗。
目前的心血管药物市场上，已有多种FXa的拮抗剂上市。尽管其具有一定疗效，但副作用的发生概率也是比较大的，最突出的就是出血风险。为解决出血问题，内源性途径上的十一因子(FXIa)就成为了各大公司和机构的研究热点。
FXIa作为更安全的抗凝靶点的潜力在C型血友病人身上得以体现。FXIa缺乏的C型血友病患者没有主动出血的现象，这与八因子缺乏的A型血友病及九因子缺乏的B型血友病患者容易出血对比明显。虽然有限的样本数(115名患者)研究表明FXIa因子缺陷不能保护患者免受急性心肌缺血，但却发现这类患者具有较低的缺血性脑卒中和深静脉血栓发病率。
基因敲除小鼠实验发现，小鼠选择性基因敲除共同通路因子(因子X、V及II)和外源性因子(组织因子和因子VII)会导致产前或围产期致死。因子VIII和因子IX基因敲除小鼠虽然能够存活，但是经常会伴随严重出血，这与人类体内缺乏因子VIII和IX会造成严重出血风险的血友病A和B类似。而选择性敲除因子XI的小鼠则能正常繁殖。并且，XI因子缺失能够保护小鼠抵抗氯化铁诱导的动脉血栓的形成。同时，XI因子的缺失并不影响小鼠的出血及止血功能。因此，该实验表明，抑制XI因子不仅可以阻止血栓形成，而且是安全耐受的。
许多针对FXIa的抗体、小分子及反义核苷酸也在动物或者是临床上证实了抑制FXIa可以有效地预防血栓形成。但是与现有的抗血栓药物(例如依诺肝素)相比，出血的风险大大降低。以上表明，FXIa与人类血栓性疾病密切联系，抑制FXIa具有显著的抗凝效果，但无明显的出血倾向，可以大大降低临床抗凝过程的出血风险。
因此，开发具有抗凝血效果好，且副作用小的化合物具有重要的研究意义。
发明内容
本发明提供了一种式I所示的化合物或其互变异构体、光学异构体、氮氧化物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药：
其中，R1、R5相同或不同，彼此独立地选自-C(＝O)R7；
每一个R2、R3、R6相同或不同，彼此独立地选自H、卤素、羟基、氰基、硝基、无取代或任选被一个、两个或更多个取代基取代的下列基团：C1-12脂肪烃基、-O-C1-12脂肪烃基、无取代或任选被一个或两个C1-12脂肪烃基取代的氨基；
R4选自-L-R8；
L选自无取代或任选被一个、两个或更多个取代基取代的C1-12脂肪烃基；
R8选自无取代或任选被一个、两个或更多个取代基取代的下列基团：C6-20芳基、5至20元杂芳基、C3-20环烷基或3-20元杂环基；
R7选自H、OH、无取代或任选被一个、两个或更多个取代基取代的下列基团：C1-12脂肪烃基、-O-C1-12脂肪烃基；
n、t相同或不同，彼此独立地选自0、1、2、3、4、5；m选自0、1、2、3；
每一个所述取代基相同或不同，彼此独立地选自卤素、羟基、氰基、硝基、无取代或任选被一个或两个C1-12脂肪烃基取代的氨基。
在一些实施方案中，所述脂肪烃基选自C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基，优选地，选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基，例如选自C1-4烷基；
在一些实施方案中，所述C6-20芳基选自C6-14芳基，优选为苯基。
在一些实施方案中，所述C3-20环烷基选自C3-8环烷基，优选为环丙基。
在一些实施方案中，所述R1选自-(C＝O)CH3。
在一些实施方案中，所述R5选自-COOH。
在一些实施方案中，所述式I结构具有下式Ia或式Ib所示的结构：
所述式Ia、式Ib中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、m、n、t如式I中所定义。
在一些实施方案中，所述式I结构具有如下式II、式III、式IV、式V、式VI结构：
所述式II、III、IV、V、VI中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、m、n、t如式I中所定义。
优选地，所述式I所示的化合物或其互变异构体、光学异构体、氮氧化物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药选自如下化合物：
作为实例，所述式I所示的化合物或其互变异构体、光学异构体、氮氧化物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药选自如下化合物：
本发明还提供了一种式I化合物的制备方法，包括如下步骤中的一步或多步：
步骤a：
步骤b：
步骤c：
步骤d：
在一些实施方案中，所述式I化合物的制备方法进一步包括下述步骤e，以拆分立体异构体：
在一些实施方案中，当R5选自-COOH时，所述式I化合物的制备进一步包括如下步骤f：
上述步骤a、b、c、d、e、f中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、m、n、t如式I中所定义；X1，X2相同或不同，独立地选自卤素；G选自羧基保护基团。
根据本发明的实施方案，所述步骤(a)中，M-1与甲基丙二酸叔丁酯反应得到M-2，所述M-1与甲基丙二酸叔丁酯的摩尔比可以为1:0.5-1.5，优选为1:0.9-1.1，例如可以为1:1；所述步骤具体可以为：先将M-1溶于溶剂1中，于-5～5℃加入催化剂1，再加入甲基丙二酸叔丁酯；其中，所述甲基丙二酸叔丁酯可溶于溶剂1形成溶液后再加入反应；所述溶剂1可以选自N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，THF，催化剂可以选自NaH；所述步骤(a)中M-2与三氟乙酸制备得到M-3，所述M-2与三氟乙酸的投料比为：1mmol：3～8mL，优选为1mmol：4～6mL，例如为1mmol：5mL，所述反应中，采用溶剂2，其可以选自二氯甲烷，THF。
根据本发明的实施方案，所述步骤(b)中，M-3与R4L反应得到M-4，所述L为卤素，选自F、Cl、Br、I，具体的，所述反应先将LHMDS加入M-3，再加入R4L，所述M-3、LHMDS、R4L的摩尔比为1:1～1.5:1～1.5,例如为1:1.1:1.2，所述反应中采用溶剂3，其可以选自THF；所述步骤(b)中，M-4在LIOH和溶剂4存在下反应得到M-5，所述M-4与LiOH的摩尔比为1:1.2～1.8，例如为1：1.5，所述溶剂4可以选自醇与水的混合溶剂，优选为甲醇和水的混合溶剂，其中，醇与水的体积比为4～6:1，例如为5:1；所述步骤(b)中，M-5和M-6反应得到M-7，反应在HATU、DIEA、溶剂5存在下进行，所述溶剂5可以选自DMF，THF。
根据本发明的实施方案，所述步骤(c)中，M-7与M-8反应得到M-9，具体的，包括步骤(c1)将M-7、联硼酸频哪醇酯、醋酸钾溶于溶剂6中，加入Pd(dppf)Cl2得到反应混合液，反应温度可选自70～110℃，例如90℃，所述溶剂6可选自1,4-二氧六环；步骤(c2)将步骤c1所得到的产品与M-8反应，所述反应中，可以加入碱性试剂和Pd(dppf)Cl2，所述碱性试剂可以选自碳酸钾，碳酸钠。
根据本发明的实施方案，所述步骤(d)中，M-9在m-CPBA，溶剂7存在下反应得到式I产品，所述M-9与m-CPBA的摩尔比为1：1.5-3，例如为1:2，所述溶剂7可以选自二氯甲烷，DMF，THF中的一种或多种。
根据本发明的实施方案，所述步骤(e)中，式I经手性拆分得到式Ia和式Ib。
根据本发明的实施方案，所述步骤(f)中，M-10在三氟乙酸，溶剂8存在下得到R5选自-COOH的式I化合物，所述M-10与三氟乙酸的摩尔体积比为0.12～0.2：1，例如为0.16，所述溶剂8可以选自二氯甲烷；所述G基团通过将羧基酯化引入，例如G为叔丁基。
本发明进一步提供一种药物组合物，其包含本发明所述的式I化合物或其互变异构体、光学异构体、氮氧化物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药。
在一些实施方案中，本发明所述的药物组合物进一步包含治疗有效量的本发明所述式I化合物或其互变异构体、光学异构体、氮氧化物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药和药学上可接受的载体。
所述药物组合物中的载体为“可接受的”，其可与组合物的活性成分相容(并且优选地，能够稳定活性成分)并且对被治疗的受试者不是有害的。可以使用一种或多种增溶剂作为药物赋形剂用于递送活性化合物。
本发明进一步提供所述式I化合物或其互变异构体、光学异构体、氮氧化物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药或所述药物组合物在制备预防和/或治疗FXIa介导的疾病的药物中的用途。
本发明进一步提供所述式I化合物或其互变异构体、光学异构体、氮氧化物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药或所述药物组合物在制备预防和/或治疗心脑血管疾病中的用途，其中所述的心血管疾病，优选为血栓栓塞性疾病，更优选为心肌梗塞、心绞痛、血管成型术或主动脉冠状动脉分流术后的再阻塞和再狭窄、弥散性血管内凝血、中风、短暂的局部缺血发作、周围动脉闭塞性疾病、肺栓塞或深部静脉血栓形成。
本发明还提供一种预防和/或治疗FXIa介导的疾病的方法，其包括向患者施用治疗有效剂量的所述式I化合物或其互变异构体、光学异构体、氮氧化物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药或所述药物组合物。
本发明还提供一种治疗预防和/或治疗心脑血管疾病的方法，其包括向患者施用治疗有效剂量的所述式I化合物或其互变异构体、光学异构体、氮氧化物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药或所述药物组合物，其中所述的心脑血管疾病选自心肌梗塞、心绞痛、血管成型术或主动脉冠状动脉分流术后的再阻塞和再狭窄、中风、短暂的局部缺血发作、周围动脉闭塞性疾病、肺栓塞或深部静脉血栓形成。
本发明还提供用于抑制FXIa的制剂，其包括所述式I化合物或其互变异构体、光学异构体、氮氧化物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药或所述药物组合物。
在一些实施方案中，本发明的药物组合物可以是适用于口服的形式，例如片剂、糖锭剂、锭剂、水或油混悬液、可分散粉末或颗粒、乳液、硬或软胶囊，或糖浆剂或酏剂。可按照本领域任何已知制备药用组合物的方法制备口服组合物，此类组合物可含有一种或多种选自以下的成分：甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂，以提供悦目和可口的药用制剂。片剂含有活性成分和用于混合的适宜制备片剂的无毒的可药用的赋形剂。这些赋形剂可以是惰性赋形剂，造粒剂、崩解剂，粘合剂，和润滑剂。这些片剂可以不包衣或可通过掩盖药物的味道或在胃肠道中延迟崩解和吸收，因而在较长时间内提供缓释作用的已知技术将其包衣。
在一些实施方案中，本发明药物组合物中，活性成分与惰性固体稀释剂或其中活性成分与水溶性载体或油溶媒混合的软明胶胶囊提供口服制剂；水悬浮液含有活性物质和用于混合的适宜制备水悬浮液的赋形剂。此类赋形剂是悬浮剂，分散剂或湿润剂。水混悬液也可以含有一种或多种防腐剂、一种或多种着色剂、一种或多种矫味剂和一种或多种甜味剂；油混悬液可通过使活性成分悬浮于植物油，或矿物油配制而成。油悬浮液可含有增稠剂。可加入上述的甜味剂和矫味剂，以提供可口的制剂。可通过加入抗氧化剂保存这些组合物；通过加入水可使适用于制备水混悬的可分散粉末和颗粒提供活性成分和用于混合的分散剂或湿润剂、悬浮剂或一种或多种防腐剂。适宜的分散剂或湿润剂和悬浮剂可说明上述的例子。也可加入其他赋形剂例如甜味剂、矫味剂和着色剂。通过加入抗氧化剂例如抗坏血酸保存这些组合物。
在一些实施方案中，本发明的药物组合物也可以是水包油乳剂的形式。油相可以是植物油，或矿物油或其混合物。适宜的乳化剂可以是天然产生的磷脂，乳剂也可以含有甜味剂、矫味剂、防腐剂和抗氧剂。此类制剂也可含有缓和剂、防腐剂、着色剂和抗氧剂。
在一些实施方案中，本发明的药物组合物可以是无菌注射水溶液形式。可以使用的可接受的溶媒或溶剂有水、林格氏液和等渗氯化钠溶液。无菌注射制剂可以是其中活性成分溶于油相的无菌注射水包油微乳可通过局部大量注射，将注射液或微乳注入患者的血流中。或者，最好按可保持本发明化合物恒定循环浓度的方式给予溶液和微乳。为保持这种恒定浓度，可使用连续静脉内递药装置。这种装置的实例是Deltec CADD-PLUS.TM.5400型静脉注射泵。
在一些实施方案中，本发明的药物组合物可以是用于肌内和皮下给药的无菌注射水或油混悬液的形式。可按已知技术，用上述那些适宜的分散剂或湿润剂和悬浮剂配制该混悬液。无菌注射制剂也可以是在肠胃外可接受的无毒稀释剂或溶剂中制备的无菌注射溶液或混悬液。此外，可方便地用无菌固定油作为溶剂或悬浮介质。为此目的，可使用任何调和固定油。此外，脂肪酸也可以制备注射剂。
在一些实施方案中，可按用于直肠给药的栓剂形式给予本发明化合物。可通过将药物与在普通温度下为固体但在直肠中为液体，因而在直肠中会溶化而释放药物的适宜的无刺激性赋形剂混合来制备这些药物组合物。
如本领域技术人员所熟知的，药物的给药剂量依赖于多种因素，包括但并非限定于以下因素：所用具体化合物的活性、患者的年龄、患者的体重、患者的健康状况、患者的行为、患者的饮食、给药时间、给药方式、排泄的速率、药物的组合等；另外，最佳的治疗方式如治疗的模式、通式化合物(I)的日用量或可药用的盐的种类可以根据传统的治疗方案来验证。术语解释
除非另有定义，否则本文所有科技术语具有的含义与权利要求主题所属领域技术人员通常理解的含义相同。
“更多个”表示三个以上。如果合适，例如可以表示3、4或5个。
术语“脂肪烃基”包括饱和或不饱和，直链或具有支链的链状烃基，所述脂肪烃基的类型可选自烷基、烯基、炔基等，所述脂肪烃基的碳原子数优选为1-12，进一步的优选范围为1-6，具体可包括但不限于如下基团：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基乙烯基、1-丁烯基、1-乙基乙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-1-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-戊烯基、1-己烯基、乙炔基，1-丙炔基，2-丙炔基，1-丁炔基，1-甲基-2-丙炔基，3-丁炔基，1-戊炔基和1-己炔基；其他基团中所含“脂肪烃基”部分同上述解释。
术语“C3-20环烷基”应理解为表示饱和或不饱和的一价单环或双环烃环，其具有3-20个碳原子，优选“C3-10环烷基”。术语“C3-10环烷基”应理解为表示饱和的一价单环或双环烃环，其具有3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子。所述C3-10环烷基可以是单环烃基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基或环癸基，或者是双环烃基如十氢化萘环。
术语“3-20元杂环基”意指饱和或不饱和的一价单环或双环烃环，其包含1-5个独立选自N、O和S的杂原子，优选“3-10元杂环基”。术语“3-10元杂环基”意指饱和的一价单环或双环烃环，其包含1-5个，优选1-3个选自N、O和S的杂原子。所述杂环基可以通过所述碳原子中的任一个或氮原子(如果存在的话)与分子的其余部分连接。特别地，所述杂环基可以包括但不限于：4元环，如氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基；5元环，如四氢呋喃基、二氧杂环戊烯基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡咯啉基；或6元环，如四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、二噻烷基、硫代吗啉基、哌嗪基或三噻烷基；或7元环，如二氮杂环庚烷基。任选地，所述杂环基可以是苯并稠合的。所述杂环基可以是双环的，例如但不限于5,5元环，如六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基环，或者5,6元双环，如六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基环。含氮原子的环可以是部分不饱和的，即它可以包含一个或多个双键，例如但不限于2,5-二氢-1H-吡咯基、4H-[1,3,4]噻二嗪基、4,5-二氢噁唑基或4H-[1,4]噻嗪基，或者，它可以是苯并稠合的，例如但不限于二氢异喹啉基。根据本发明，所述杂环基是无芳香性的。
术语“C6-20芳基”应理解为优选表示具有6-20个碳原子的一价芳香性或部分芳香性的单环、双环或三环烃环，优选“C6-14芳基”。术语“C6-14芳基”应理解为优选表示具有6、7、8、9、10、11、12、13或14个碳原子的一价芳香性或部分芳香性的单环、双环或三环烃环(“C6-14芳基”)，特别是具有6个碳原子的环(“C6芳基”)，例如苯基；或联苯基，或者是具有9个碳原子的环(“C9芳基”)，例如茚满基或茚基，或者是具有10个碳原子的环(“C10芳基”)，例如四氢化萘基、二氢萘基或萘基，或者是具有13个碳原子的环(“C13芳基”)，例如芴基，或者是具有14个碳原子的环(“C14芳基”)，例如蒽基。
术语“5-20元杂芳基”应理解为包括这样的一价单环、双环或三环芳族环系：其具有5～20个环原子且包含1-5个独立选自N、O和S的杂原子，例如“5-14元杂芳基”。术语“5-14元杂芳基”应理解为包括这样的一价单环、双环或三环芳族环系：其具有5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个环原子，特别是5或6或9或10个碳原子，且其包含1-5个，优选1-3各独立选自N、O和S的杂原子并且，另外在每一种情况下可为苯并稠合的。特别地，杂芳基选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、噻-4H-吡唑基等以及它们的苯并衍生物，例如苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基等；或吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等，以及它们的苯并衍生物，例如喹啉基、喹唑啉基、异喹啉基等；或吖辛因基、吲嗪基、嘌呤基等以及它们的苯并衍生物；或噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基等。
除非另有说明，杂环基、杂芳基或亚杂芳基包括其所有可能的异构形式，例如其位置异构体。因此，对于一些说明性的非限制性实例，吡啶基或亚吡啶基包括吡啶-2-基、亚吡啶-2-基、吡啶-3-基、亚吡啶-3-基、吡啶-4-基和亚吡啶-4-基；噻吩基或亚噻吩基包括噻吩-2-基、亚噻吩-2-基、噻吩-3-基和亚噻吩-3-基。
术语“卤素”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。
除非另有说明，否则本说明书中定义的基团同样适用于含有该基团的其他术语。例如，术语“脂肪烃基”的定义同样适用于“-O-C1-12脂肪烃基”、“任选被一个或两个C1-12脂肪烃基取代的氨基”等。
本发明所述式I化合物进一步包括落入其范围的结构，例如式II、式III、式IV、式V、式VI和更进一步下位的结构。
本发明所述化合物包含化合物或其互变异构体、光学异构体、氮氧化物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药。
本发明中化合物的药学上可接受的盐，可以通过文献提供的任何合适的方法制备得到，可选自酸加成盐，包括但不限于盐酸盐、氢氟酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、焦硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、氨基磺酸盐、2-萘磺酸盐、甲酸盐、乙酰乙酸、丙酮酸、月硅酸酯、肉桂酸酯、苯甲酸盐、醋酸盐、二羟乙酸盐、三氟乙酸盐、三甲基乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、十一酸盐、硬脂酸盐、抗坏血酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、羟基马来酸盐、草酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、葡萄糖酸盐、奎尼酸盐、双羟萘酸盐、甘醇酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、2-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、3-羟基-2-萘甲酸盐、烟酸盐、扑酸盐、果胶酯酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、衣康酸盐、三氟甲磺酸盐、十二烷基硫酸盐、对甲苯磺酸盐、萘二磺酸盐、丙二酸盐、己二酸盐、藻酸盐、扁桃酸盐、葡庚酸盐、甘油磷酸盐、磺基水杨酸盐、半硫酸或硫氰酸盐、天冬氨酸盐等；碱加成盐例如碱金属盐、碱土金属盐和铵盐等，具体包括但不限于：钠盐、锂盐、钾盐、铵盐(包括与NH3和有机胺形成的盐)、铝盐、镁盐、钙盐、钡盐、铁盐、亚铁盐、锰盐、亚锰盐、锌盐、NH4盐、甲胺盐、三甲胺盐、二乙胺盐、三乙胺盐、丙胺盐、三丙胺盐、异丙胺盐、叔丁胺盐、N,N'-二苄基乙二胺盐、二环己胺盐、1,6-己二胺盐、苄胺盐、乙醇胺盐、N,N-二甲基乙醇胺盐、N,N-二乙基乙醇胺盐、三乙醇胺盐、氨丁三醇盐、赖氨酸盐、精氨酸盐、组氨酸盐、葡糖胺盐、N-甲基葡糖胺盐、二甲基葡糖胺盐、乙基葡糖胺盐、葡甲胺盐、甜菜碱盐、咖啡因盐、氯普鲁卡因盐、普鲁卡因盐、利多卡因盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、哌啶盐、吗啉盐、哌嗪盐、嘌呤盐、可可碱盐、胆碱盐等。
术语“溶剂化物”是本发明的化合物的那些形式，其以固体或液体的状态通过与溶剂分子的配位作用形成配合物。水合物是溶剂化物的特定形式，其中配位作用是与水进行。在本发明中，优选的溶剂化物是水合物。
术语“前药”或称为“药物前体”，代表化合物在体内转化为前述通式或具体化合物所示的化合物。这样的转化受前体药物在血液中水解或在血液或组织中经酶转化为母体结构的影响。本发明前药可以是酯，在本发明中酯可以作为前药的有苯酯类，脂肪族(C1-24)酯类，酰氧基甲基酯类，碳酸酯，氨基甲酸酯类和氨基酸酯类。例如本发明里的一个化合物包含羟基/羧基，即可以将其酰化得到前体药物形式的化合物。其他的前药形式包括磷酸酯，如这些磷酸酯类化合物是经母体上的羟基磷酸化得到的。
根据不同取代基的位置和性质，本发明的化合物还可以包含一个或多个不对称中心。不对称碳原子可以(R)或(S)构型存在，仅有一个不对称中心时，产生外消旋混合物，含有多个不对称中心时，得到非对映异构体混合物。在某些情况下，由于围绕特定键的旋转受阻还可能存在不对称性，例如该中心键连接特定化合物的两个被取代的芳族环。并且，取代基还可以顺式或反式异构的形式存在。
本发明化合物还包括其各自所有可能的立体异构体，其是单一立体异构体或所述立体异构体(例如R-异构体或S-异构体，或者E-异构体或Z-异构体)的任意比例的任意混合物的形式。可通过任意适合的现有技术方法(例如色谱法，特别是例如手性色谱法)实现本发明的化合物的单一立体异构体(例如单一对映异构体或单一非对映异构体)的分离。
另外，所述化合物还可以互变异构体的形式存在。本发明化合物包括式(I)化合物所有可能的互变异构体，其是单一互变异构体或所述互变异构体的任意比例的任意混合物的形式。所有这些异构体及它们的混合物都包括在本发明中。
在本发明中，所涉及的化合物亦包括经同位素标记的化合物，所述经同位素标记的化合物与式I中所示的那些相同，但是其中一或多个原子被原子质量或质量数不同于通常天然存在的原子质量或质量数的原子替代。可掺入本发明的化合物的同位素的实例包括H、C、N、O、S、F及Cl的同位素，分别诸如2H、3H、13C、11C、14C、15N、18O、17O、32P、35S、18F及36Cl。含有上述同位素和/或其他原子的其他同位素的本发明的化合物、其前药、或者所述化合物或所述前药的药学上可接受的盐在本发明的范围内。本发明的某些经同位素标记的化合物，例如掺入放射性同位素(诸如3H和14C)的化合物可用于药物和/或底物组织分布测定。氚(即3H)和碳14(即14C)同位素因易于制备和可检测性而成为特别优选的。再者，以较重的同位素(诸如氘(即2H))替代可提供源自更高的代谢稳定性的某些治疗优势(例如增加的体内半衰期或减少的剂量需求)，并因此可在某些情况下是优选的。如权利要求所请求保护的本发明化合物可特别地限定以氘或氚替代。此外，取代基中出现的氢未单独列明术语氘或氚并不表示排除氘或氚，而是同样也可以包含氘或氚。
术语“氮氧化物”包括通式化合物除吡啶环N氧化以外其他含氮位置得到的氮氧化结构。
术语“治疗”是指为了治愈、缓和、缓解、改变、补救、改善或影响疾病、病症或倾向的目的而将化合物应用或施用至受试者。“有效量”是指将所需效果赋予受试者所需要的化合物的量。如本领域技术人员所认识到的，有效量根据施用途径、赋形剂使用及与其它治疗性治疗(如使用其它活性剂)共同使用的可能性而改变。
术语“FXIa”意为XIa因子、FXIa凝血因子或十一因子。
本发明的有益效果：
本发明提供了一类结构新颖的FIXa抑制剂，具有很好的抗凝血活性，经体外酶活性实验验证，本发明的化合物或其盐对于FIXa的IC50基本上均在50.00nM的范围内，本发明更优选的化合物的IC50在10.00nM以内。
具体实施方式
下文将结合具体实施例对本发明的制备方法做更进一步的详细说明。应当理解，下列实施例仅为示例性地说明和解释本发明，而不应被解释为对本发明保护范围的限制。凡基于本发明上述内容所实现的技术均涵盖在本发明旨在保护的范围内。下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法；下述实施例中所用的试剂、材料等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
英文缩写对应的试剂名称
实施例1化合物001，002和003的合成
化合物001-003合成路线如下所示：
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中间体化合物2的合成
氮气保护下，将1N的LiHMDS的THF溶液(24毫升)，在-78摄氏度下，加入到化合物1(4.6克)的四氢呋喃溶液(50毫升)中。此温度下搅拌1小时后，在-78摄氏度下加入苄溴(2.62毫升，24毫摩尔)。反应液缓慢升至室温后，继续搅拌2小时。加入氯化铵饱和水溶液淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取。有机相分离后，经无水硫酸钠干燥并浓缩得粗产品。经硅胶柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝1：20)纯化，得2.1克黄色油状物，收率：30％。
中间体化合物3的合成
氮气保护下，将化合物2(1.92克)与一水合氢氧化锂(378毫克)溶解在甲醇(20毫升)和水(4毫升)的混合溶剂中，在50摄氏度下搅拌过夜。反应液浓缩后，经水稀释，用2N的盐酸调节pH至3-4。水溶液以乙酸乙酯萃取并分离。有机相经饱和食盐水洗涤、水硫酸钠干燥后浓缩得粗产品(1.42克)。粗产品未经纯化直接投下一步反应。
中间体化合物5的合成
氮气保护下，将化合物3(1.42克)溶于DMF(15毫升)中，在0摄氏度下，加入DIEA(2.29毫升)和HATU(3.5克)。反应液于0摄氏度搅拌10分钟，加入化合物4(1.34克)后，室温搅拌4小时。反应液经C-18反相硅胶柱(乙腈：水＝5-95％)纯化。收集所需组分，浓缩除掉乙腈。水溶液用乙酸乙酯萃取并浓缩，得白色固体1.74克,收率78％。
中间体化合物7的合成
氮气保护下，将化合物5(400毫克)、化合物6(177毫克)、碳酸钾(315毫克)的混合物溶于1,4-二氧六环(10毫升)，加入Pd(dppf)Cl2(56毫克)。反应液在90摄氏度下搅拌过夜，冷却至室温后加水稀释，以乙酸乙酯萃取。有机相经无水硫酸钠干燥后浓缩，得粗产品。经硅胶柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝1：4)纯化，得315毫克黄色油状物，收率：67％。
中间体化合物8的合成
氮气保护下，将化合物7(315毫克)溶于二氯甲烷(5毫升)中，在0摄氏度下，加入三氟醋酸(3毫升)，室温搅拌2小时。反应液浓缩，所得粗产品以C-18反相硅胶柱(乙腈：水＝5-95％)纯化。收集所需组分并冻干，得黄色固体220毫克,收率79％。
化合物001的合成
将化合物9(220毫克，0.44毫摩尔)溶于二氯甲烷(5毫升)中，加入m-CPBA(208毫克，纯度85％)。在氮气保护下，室温下搅拌过夜。反应液溶于2毫升DMF，浓缩除掉二氯甲烷。经C-18反相硅胶柱(乙腈：水＝5-95％)纯化，收集所需组分后冻干，得产品140毫克，收率62％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.71(s,1H),8.38(s,1H),7.85-7.90(m,3H),7.62-7.67(m,4H),7.57(s,1H),7.24-7.34(m,5H),7.15-7.19(m,1H),4.88(t,J＝7.6Hz,1H),3.24-3.39(m,3H),2.43(s,3H).LCMS:Rt＝3.142min,[M+H]+＝515.1.
化合物002和003的合成
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化合物001(134毫克)经手性分离(色谱柱型号：IC-H,色谱柱尺寸：0.46厘米×15厘米；流动相：正庚烷：异丙醇＝60：40；流速：0.5毫升；检测波长：紫外254纳米；柱温：25摄氏度)分别得002(36.5毫克，保留时间：4.382分钟)、003(35.3毫克，保留时间：5.802分钟)。
化合物002 1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.73(s,1H),8.39(s,1H),7.85-7.90(m,3H),7.62-7.67(m,4H),7.57(s,1H),7.24-7.34(m,5H),7.15-7.19(m,1H),4.88(t,J＝7.6Hz,1H),3.24-3.39(m,3H),2.43(s,3H).LCMS:Rt＝2.936min,[M+H]+＝515.2.
化合物003 1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.71(s,1H),8.38(s,1H),7.85-7.90(m,3H),7.62-7.67(m,4H),7.57(s,1H),7.24-7.34(m,5H),7.15-7.19(m,1H),4.88(t,J＝7.6Hz,1H),3.24-3.39(m,3H),2.43(s,3H).LCMS:Rt＝2.916min,[M+H]+＝515.2.
实施例2化合物004、005和006的合成
化合物004-006合成路线如下所示：
中间体化合物2的合成
氮气保护下，将化合物1(15.0克)溶于无水四氢呋喃(250毫升)中，于-78摄氏度下，缓慢滴加2.5M的正丁基锂正己烷溶液(86毫升)。反应液在-78摄氏度下搅拌1.5小时后，滴加碘(54.2克)的无水四氢呋喃(100毫升)溶液。反应液缓慢升温到室温，继续搅拌2小时，加饱和氯化铵水溶液淬灭反应，浓缩除去大部分四氢呋喃后，以乙酸乙酯萃取。有机相分离，经无水硫酸钠干燥，浓缩得粗产品30克。粗产品不经纯化直接用于下一步反应。
中间体化合物3的合成
氮气保护下，在室温下将二氯亚砜(10.8毫升)加入到化合物2(30克，粗品)的二氯甲烷(300毫升)溶液中，反应液回流搅拌3小时。浓缩反应液后，经高真空干燥后得粗产品35克。粗产品不经纯化后直接用于下一步反应。
中间体化合物4的合成
氮气保护下，将NaH(113毫克)溶于THF(1毫升)后，在0摄氏度下加入丙二酸二乙酯(451毫克)的THF(1毫升)溶液。10分钟后,在0摄氏度下加入化合物3(600毫克)的THF(4毫升)溶液。反应液在20摄氏度下搅拌45分钟，加入NH4Cl(0.5毫升)淬灭反应，经EA萃取，收集有机相。有机相用饱和食盐水洗涤，并用干燥的硫酸钠干燥，浓缩后直接应用于下一步反应。
中间体化合物5的合成
氮气保护下，将化合物4(800毫克)溶于乙酸(6毫升)中，然后加入水(4.5毫升)和硫酸(15滴)。反应液在110摄氏度下搅拌4小时。反应液加入EA(10毫升)，然后依次用水(3毫升)，饱和NaHCO3(2毫升)溶液，1N NaOH(1毫升)溶液和饱和食盐水(2毫升)洗涤。有机相浓缩，所得粗产品经C-18反相硅胶柱(乙腈：水＝20-95％)纯化，收集所需组分后冻干，得棕色油状物200毫克,两步收率36％。
中间体化合物7的合成
氮气保护下，将化合物6(1.42克)溶于DMF(15毫升)中，在0摄氏度下，加入DIEA(2.29毫升)和HATU(3.5克)。反应液于0摄氏度搅拌10分钟，加入对氨基苯甲酸叔丁酯(1.34克)后，室温搅拌4小时。反应液经C-18反相硅胶柱(乙腈：水＝5-95％)纯化。收集所需组分，浓缩除掉乙腈。水溶液用乙酸乙酯萃取并浓缩，得白色固体1.74克,收率78％。
中间体化合物8的合成
氮气保护下，将化合物7(300毫克)、联频哪醇硼酸酯(191毫克)、醋酸钾(154毫克)溶于1,4-二氧六环(6毫升)后，加入Pd(dppf)Cl2(46毫克)。反应液在90摄氏度下搅拌16小时，反应液经过滤后直接应用于下一步反应。
中间体化合物9的合成
氮气保护下，在上一步反应所得滤液中，于室温下，依次加入磷酸钾(362毫克)、化合物5(170毫克)、Pd(dppf)Cl2(44毫克)和水(1.5毫升)。反应液在90摄氏度下搅拌2.5小时。反应液过滤，浓缩，所得粗产品以硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝3.5：1)，得棕色固体182毫克,两步收率51％。
中间体化合物10的合成
氮气保护下，将化合物9(182毫克)溶于二氯甲烷(2.5毫升)中，在0摄氏度下，加入三氟乙酸(2毫升)，20摄氏度下搅拌2小时。反应液浓缩,所得粗产品经C-18反相硅胶柱(乙腈：水＝5-95％)纯化，收集所需组分后冻干，得淡黄色固体150毫克,收率91％。
化合物004的合成
氮气保护下，将化合物10(30毫克)溶于二氯甲烷(2毫升)中，于0摄氏度下加入m-CPBA(20毫克)，缓慢升温至20摄氏度并搅拌16小时。反应液溶于2毫升DMF，浓缩除掉二氯甲烷。经C-18反相硅胶柱(乙腈：水＝5-95％)纯化，收集所需组分后冻干，得13毫克白色固体。收率：42％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.55(s,1H),8.44(s,1H),7.99-7.84(m,3H),7.81-7.78(m,1H),7.67(d,J＝8.4Hz,1H),7.56(d,J＝8.0Hz,2H),7.36-7.32(m,3H),7.27(t,2H),7.19-7.16(m,1H),4.89(t,1H),3.29-3.26(m,2H),2.13(s,3H).LC-MS:Rt＝2.912min,[M+H]+＝533.1.
中间体化合物10a和10b的合成
化合物10(120毫克)经手性分离(色谱柱型号：IC-H,色谱柱尺寸：0.46厘米×15厘米；流动相：正庚烷：异丙醇＝60：40；流速：0.5毫升；检测波长：紫外254纳米；柱温：25摄氏度)分别得10a(45毫克，保留时间：1.856分钟)和10b(55毫克，保留时间：2.332分钟)。
化合物005的合成
氮气保护下，将化合物10a(45毫克)溶于二氯甲烷(3毫升)中，于0摄氏度下加入m-CPBA(30毫克)，缓慢升温至20摄氏度并搅拌16小时。再补加m-CPBA(15毫克)和二氯甲烷(7毫升)，继续搅拌16小时。反应液溶于2毫升DMF，浓缩除掉二氯甲烷。经C-18反相硅胶柱(乙腈：水＝5-95％)纯化，收集所需组分后冻干，得25毫克黄色固体。收率：54％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.38(s,1H),8.43(s,1H),7.87-7.83(m,1H),7.79-7.74(m,3H),7.67(d,J＝8.0Hz,1H),7.43(d,J＝8.4Hz,2H),7.35-7.31(m,3H),7.29-7.25(m,2H),7.17(t,1H),4.89(t,1H),3.27-3.22(m,2H),2.42(s,3H).LC-MS:Rt＝3.134min,[M+H]+＝533.2.
化合物006的合成
氮气保护下，将化合物10b(55毫克)溶于二氯甲烷(10毫升)中，于0摄氏度下加入m-CPBA(56毫克)，缓慢升温至20摄氏度并搅拌16小时。反应液溶于2毫升DMF，浓缩除掉二氯甲烷。经C-18反相硅胶柱(乙腈：水＝5-95％)纯化，收集所需组分后冻干，得24毫克黄色固体。收率：42％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.49(s,1H),8.43(s,1H),7.87-7.77(m,4H),7.67(d,J＝8.4Hz,1H),7.52(d,J＝8.4Hz,2H),7.35-7.31(m,3H),7.27(t,2H),7.17(t,1H),4.89(t,1H),3.29-3.23(m,2H),2.42(s 3H).LCMS:Rt＝3.478min,[M+H]+＝533.2.
实施例3化合物007，008和009的合成
化合物007-009合成路线如下所示：
中间体化合物3的合成
氮气保护下，将化合物1(2.7克)溶于无水四氢呋喃(30毫升)中，于0摄氏度下，缓慢加入氢化钠(688毫克)。反应液在0摄氏度下搅拌0.5小时后，滴加化合物2(2.4克)的无水四氢呋喃(30毫升)溶液。反应液缓慢升温到室温，继续搅拌20小时，加饱和氯化铵水溶液淬灭反应，浓缩除去大部分四氢呋喃后，以乙酸乙酯萃取。有机相分离，经无水硫酸钠干燥，经硅胶柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝1：20)纯化，得3.5克黄色油状物，收率：65％。
中间体化合物4的合成
氮气保护下，在室温下将三氟乙酸(5毫升)加入到化合物3(3.5克，10.3毫摩尔)的二氯甲烷(20毫升)溶液中，反应液室温搅拌1小时。浓缩反应液后，经硅胶柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝1：20)纯化，得1.9克黄色油状物，收率：76％。
中间体化合物5的合成
氮气保护下，将1N的LiHMDS四氢呋喃溶液(3.1毫升)，在-78摄氏度下，加入到化合物4(700毫克)的四氢呋喃(7毫升)溶液中。此温度下搅拌30分钟后，在-78摄氏度下加入苄溴(0.4mL)。反应液缓慢升至室温后，继续搅拌1小时。加入氯化铵饱和水溶液淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取。有机相分离后，经无水硫酸钠干燥并浓缩得粗产品。经硅胶柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝1：50)纯化，得520毫克黄色油状物，收率：55％。
中间体化合物6的合成
氮气保护下，将化合物5(520毫克)与一水合氢氧化锂(97毫克)溶解在甲醇(5毫升)和水(1毫升)的混合溶剂中，于50摄氏度下搅拌2小时。反应液浓缩后，经水稀释，用2N的盐酸调节pH至3-4。水溶液以乙酸乙酯萃取并分离。有机相经水硫酸钠干燥后浓缩，得浅黄色油状粗产品490毫克。粗产品未经纯化直接应用于下一步反应。
中间体化合物8的合成
氮气保护下，将上一步所得粗产品490毫克溶于DMF(10毫升)中。在0摄氏度下加入N,N-二异丙基乙基胺(0.5毫升)和HATU(680毫克，1.8毫摩尔)。反应液在0摄氏度下搅拌5分钟，加入化合物7(290毫克)后，室温继续搅拌2小时。反应液经C-18反相硅胶柱(乙腈：水＝20-95％)纯化。收集所需组分，浓缩除掉乙腈。水溶液用乙酸乙酯萃取并浓缩，得无色油状物570毫克,两步总收率76％。
中间体化合物9的合成
氮气保护下，将化合物8(570毫克)、联硼酸频那醇酯(363毫克)和醋酸钾(320毫克)溶于1,4-二氧六环(10毫升)中，加入Pd(dppf)Cl2(80毫克)。反应液在90摄氏度下搅拌16小时过夜。冷却至室温后过滤，滤饼用少量1,4-二氧六环洗涤。滤液合并后直接应用于下一步反应。
中间体化合物11的合成
氮气保护下，取一半上一步所得滤液含化合物9(大约300毫克)，依次加入化合物10(120毫克)，碳酸钾(215毫克)，水(1毫升)和Pd(dppf)Cl2(39毫克)。反应液，于90摄氏度下搅拌过夜。反应液加水(10毫升)稀释，用乙酸乙酯萃取。有机相经饱和食盐水洗涤、水硫酸钠干燥后浓缩得粗产品。经硅胶柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝1：3)纯化，得188毫克黄色固体，两步总收率：65％。
中间体化合物12的合成
在化合物11(188毫克)的二氯甲烷(3毫升)溶液中加入三氟醋酸(2毫升)。氮气保护下，于室温搅拌2小时。反应液浓缩，所得粗产品经C-18反相硅胶柱(乙腈：水＝5-95％)纯化，收集所需组分，经冷冻干燥，得白色固体165毫克。收率：97％。
化合物007的合成
将化合物12(165毫克)溶于二氯甲烷(5毫升)中，加入m-CPBA(110毫克)。在氮气保护下，室温下搅拌过夜。反应液溶于2毫升DMF，浓缩除掉二氯甲烷。经C-18反相硅胶柱(乙腈：水＝20-95％)纯化，收集所需组分后冻干，得白色固体68.8毫克。收率：40％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.69(brs,1H),10.28(s,1H),8.29(s,1H)，7.86-7.91(m,3H),7.66-7.70(m,3H),7.53(d,J＝2.0Hz,1H),7.32(dd,J＝0.8Hz,9.2Hz,1H),7.14-7.26(m,5H),4.76-4.80(m,1H),3.47-3.52(m,1H),3.27-3.33(m,1H),2.43(s,3H).LCMS:Rt＝3.079min,[M+H]+＝533.1.
化合物008和009的合成
将化合物007(70毫克)手性拆分(色谱柱型号：OJ-H,色谱柱尺寸：0.46厘米×15厘米；流动相：正庚烷：异丙醇＝60：40(0.1％氨水)；流速：0.5毫升；检测波长：紫外254纳米；柱温：25摄氏度)得化合物008(17.9毫克，保留时间：4.869分钟)和009(18.1毫克，保留时间：5.390分钟)。
化合物008
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.69(brs,1H),10.26(s,1H),8.29(s,1H)，7.86-7.91(m,3H),7.66-7.70(m,3H),7.53(d,J＝2.0Hz,1H),7.32(dd,J＝0.8Hz,9.2Hz,1H),7.14-7.26(m,5H),4.76-4.80(m,1H),3.47-3.52(m,1H),3.27-3.33(m,1H),2.43(s,3H).LCMS:Rt＝3.383min,[M+H]+＝533.2.
化合物009
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.69(brs,1H),10.26(s,1H),8.29(s,1H)，7.86-7.91(m,3H),7.66-7.70(m,3H),7.53(d,J＝2.0Hz,1H),7.32(dd,J＝0.8Hz,9.2Hz,1H),7.14-7.26(m,5H),4.76-4.80(m,1H),3.47-3.52(m,1H),3.27-3.33(m,1H),2.43(s,3H).LCMS:Rt＝3.256min,[M+H]+＝533.2.
实施例4化合物010的合成
化合物010合成路线如下所示：
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中间体化合物2的合成
氮气保护下，将1N的LiHMDS的THF溶液(24毫升)，在-78摄氏度下，加入到化合物1(4.6克)的四氢呋喃溶液(50毫升)中。此温度下搅拌1小时后，在-78摄氏度下加入苄溴(2.62毫升)。反应液缓慢升至室温后，继续搅拌2小时。加入氯化铵饱和水溶液淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取。有机相分离后，经无水硫酸钠干燥并浓缩得粗产品。经硅胶柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝1：20)纯化，得2.1克黄色油状物，收率：30％。
中间体化合物3的合成
氮气保护下，将化合物2(1.92克)与一水合氢氧化锂(378毫克)溶解在甲醇(20毫升)和水(4毫升)的混合溶剂中，在50摄氏度下搅拌过夜。反应液浓缩后，经水稀释，用2N的盐酸调节pH至3-4。水溶液以乙酸乙酯萃取并分离。有机相经饱和食盐水洗涤、水硫酸钠干燥后浓缩得粗产品(1.42克)。粗产品未经纯化直接投下一步反应。
中间体化合物5的合成
氮气保护下，在化合物3(386毫克)的DMF溶液(6毫升)中，加入N,N-二异丙基乙基胺(491毫克)和HATU(570毫克)。室温下搅拌10分钟后，加入化合物4(253毫克)，并于室温下继续搅拌16小时。反应液经C-18反相硅胶柱(乙腈：水＝20-95％)纯化。收集所需组分，浓缩除掉乙腈。水溶液用乙酸乙酯萃取并浓缩，得无色油状物158毫克,收率27％。中间体化合物6的合成
氮气保护下，将化合物5(158毫克)、联硼酸频那醇酯(103毫克)和醋酸钾(59毫克)溶于1,4-二氧六环(4毫升)，加入Pd(dppf)Cl2(24毫克)。反应液在90摄氏度下搅拌过夜，冷却至室温后过滤。滤饼用少量1,4-二氧六环洗涤。滤液合并后直接应用于下一步反应。
中间体化合物8的合成
在上一步所得滤液中，依次加入化合物7(94毫克)，碳酸钾(113毫克)，水(0.4毫升)和Pd(dppf)Cl2(24毫克)。反应液在氮气保护下，于100摄氏度下搅拌过夜。反应液加水(10毫升)稀释，用乙酸乙酯(15毫升)萃取三次。有机相合并，经饱和食盐水洗涤、水硫酸钠干燥后浓缩得粗产品。经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯：石油醚＝1：10～1：3)后，得38毫克黄色固体，两步收率：23％。
中间体化合物9的合成
将化合物6(38毫克)和水合氢氧化锂(6毫克)溶于甲醇和水的混合溶液(10/1,1.1毫升)中。氮气保护下，于室温搅拌18小时。反应液经C-18反相硅胶柱(乙腈：水＝20-95％)纯化，收集所需组分后冻干，得黄色固体10.1毫克。收率：27.2％。
化合物010的合成
将化合物9(10.1毫克)溶于二氯甲烷(0.5毫升)中，加入m-CPBA(7毫克)。在氮气保护下，室温下搅拌4小时。反应液溶于1毫升DMF，浓缩除掉二氯甲烷。经C-18反相硅胶柱(乙腈：水＝20-95％)纯化，收集所需组分后冻干，得黄色固体5.5毫克。收率：52.9％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.62(s,1H),8.45(s,1H),7.94-7.88(m,2H),7.68-7.65(m,4H),7.57(s,1H),7.38-7.31(m,3H),7.27-7.25(m,1H),7.22-7.16(m,2H),5.07-5.03(m,1H),3.46-3.41(m,2H),2.42(s,3H).LCMS:Rt＝3.399min,[M+H]+＝533.1
实施例5化合物011，012和013的合成
化合物011-013合成路线如下所示：
中间体化合物2的合成
氮气保护下，将化合物1(15.0克)溶于无水四氢呋喃(250毫升)中，于-78摄氏度下，缓慢滴加2.5M的正丁基锂正己烷溶液(86毫升)。反应液在-78摄氏度下搅拌1.5小时后，滴加碘(54.2克)的无水四氢呋喃(100毫升)溶液。反应液缓慢升温到室温，继续搅拌2小时，加饱和氯化铵水溶液淬灭反应，浓缩除去大部分送去大部分四氢呋喃后，以乙酸乙酯萃取。有机相分离，经无水硫酸钠干燥，浓缩得粗产品30克。粗产品不经纯化直接用于下一步反应。
中间体化合物3的合成
氮气保护下，在室温下将二氯亚砜(10.8毫升)加入到化合物2(30克，粗品)的二氯甲烷(300毫升)溶液中，反应液回流搅拌3小时。浓缩反应液后，经高真空干燥后得粗产品35克。粗产品不经纯化后直接用于下一步反应。
中间体化合物4的合成
氮气保护下，将氢化钠(5.6克)加入到无水四氢呋喃(20毫升)中，在0摄氏度下，逐滴加入丙二酸二乙酯(22.57克)，反应液在此温度下搅拌15分钟。将化合物3(30克，粗品)的无水四氢呋喃(300毫升)溶液，于0摄氏度下，滴加到上述反应液中。混合液缓慢升至室温后，继续搅拌30分钟。加水淬灭反应，浓缩除去四氢呋喃除后，以乙酸乙酯萃取。有机相分离，经无水硫酸钠干燥，浓缩得约50克粗产品，直接应用于下一步反应。
中间体化合物5的合成
氮气保护下，在化合物4(约50克，粗产品)的乙酸(300毫升)溶液中加入水(150毫升)和浓硫酸(3毫升)。混合溶液在110摄氏度下搅拌4小时。浓缩反应液，以除掉大部分乙酸后，加水稀释，以乙酸乙酯萃取。有机相分离，经无水硫酸钠干燥并浓缩，得粗产品。粗品经硅胶柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝1：40)纯化，得4.5克淡黄色油状液体，四步总收率：18％。
中间体化合物8的合成
氮气保护下，将钠氢(764毫克)于0摄氏度下缓慢加入到化合物6(4克)的四氢呋喃(50毫升)溶液中。此温度下搅拌40分钟后，在0摄氏度下加入化合物7(2.58克)。反应液缓慢升至室温，继续搅拌18小时。加入氯化铵饱和水溶液淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取。有机相分离后，经无水硫酸钠干燥并浓缩得粗产品。经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯：石油醚＝5：95)后，得1.52克浅黄色液体，收率：25％。
中间体化合物9的合成
将化合物8(1.52克)与水合氢氧化锂(449毫克)溶解在甲醇(15毫升)和水(1.5毫升)的混合溶剂中，50摄氏度下搅拌2小时。反应液浓缩后，经水稀释，用2N的盐酸调节pH至3-4。水溶液以乙酸乙酯萃取并分离。有机相经水硫酸钠干燥后浓缩，得浅黄色油状粗产品。粗产品未经纯化直接应用于下一步反应。
中间体化合物11的合成
氮气保护下，在化合物9(1.1克)的DMF溶液(12毫升)中，加入N,N-二异丙基乙基胺(1.58克)和HATU(2.32克)。室温下搅拌10分钟后，加入化合物10(943毫克)，并于室温下继续搅拌18小时。反应液经C-18反相硅胶柱(乙腈：水＝20-95％)纯化。收集所需组分，浓缩除掉乙腈。水溶液用乙酸乙酯萃取并浓缩，得无色油状物1.11克,收率58％。
中间体化合物12的合成
氮气保护下，将化合物11(416毫克)、联硼酸频那醇酯(285毫克)和醋酸钾(227毫克)溶于1,4-二氧六环(5毫升)，加入Pd(dppf)Cl2(68毫克)。反应液在90摄氏度下搅拌过夜，冷却至室温后过滤。滤饼用少量1,4-二氧六环洗涤。滤液合并后直接应用于下一步反应。
中间体化合物13的合成
在上一步所得滤液中，依次加入化合物5(305毫克)，碳酸钾(385毫克)，水(1毫升)和Pd(dppf)Cl2(68毫克)。反应液在氮气保护下，于90摄氏度下微波反应2小时。反应液加水(10毫升)稀释，用乙酸乙酯(15毫升)萃取三次。有机相合并，经饱和食盐水洗涤、水硫酸钠干燥后浓缩得粗产品。经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯：石油醚＝1：10～1：3)后，得225毫克黄色固体，两步收率：45％。
中间体化合物14的合成
将化合物13(225毫克)溶于二氯甲烷(5毫升)，氮气保护下，缓慢滴加三氟乙酸(2毫升)，于室温下搅拌2小时。反应液经C-18反相硅胶柱(乙腈：水＝20-95％)纯化，收集所需组分后冻干，得白色固体93毫克。收率：41％。
化合物011的合成
将化合物14(93毫克)溶于二氯甲烷(2毫升)中，加入m-CPBA(52毫克)。在氮气保护下，室温下搅拌过夜。反应液溶于1毫升DMF，浓缩除掉二氯甲烷。经C-18反相硅胶柱(乙腈：水＝20-95％)纯化，收集所需组分后冻干，得黄色固体95毫克。收率：99％。
化合物012和013的合成
化合物011(955毫克)经手性分离(色谱柱型号：AD-H,色谱柱尺寸：0.46厘米×15厘米；流动相：正庚烷：乙醇＝60：40；流速：0.5毫升；检测波长：紫外254纳米；柱温：25摄氏度)，分别得012(37.5毫克，保留时间：3.657分钟)、013(31.7毫克，保留时间：15.166分钟)。
化合物012
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.8(s,1H),8.44(s,1H),7.80-7.92(m,6H),7.75(m,2H),7.46-7.68(m,2H),7.35-7.37(m,1H),4.56-4.60(m,1H),2.44(s,3H),1.75-2.00(2H),0.82-0.87(m,1H),0.32-0.48(m,2H)0.15(m,2H)；LCMS:Rt＝2.285min,[M+H]+＝497.1
化合物013
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.63(s,1H),8.28(s,1H),7.68-7.74(m,4H),7.56-7.59(m,2H),7.45-7.48(m,1H),7.19-7.21(m,1H),4.41-4.44(m,1H),2.33(s,3H),1.64-1.94(m,2H),0.66-0.68(m,1H),0.23-0.30(m,2H)0.01(m,2H)；LCMS:Rt＝2.869min,[M+H]+＝497.1
实施例6化合物014的合成
化合物014的合成路线如下所示：
中间体化合物2的合成
氮气保护下，将化合物1(15.0克)溶于无水四氢呋喃(250毫升)中，于-78摄氏度下，缓慢滴加2.5M的正丁基锂正己烷溶液(86毫升)。反应液在-78摄氏度下搅拌1.5小时后，滴加碘(54.2克)的无水四氢呋喃(100毫升)溶液。反应液缓慢升温到室温，继续搅拌2小时，加饱和氯化铵水溶液淬灭反应，浓缩除去大部分送去大部分四氢呋喃后，以乙酸乙酯萃取。有机相分离，经无水硫酸钠干燥，浓缩得粗产品30克。粗产品不经纯化直接用于下一步反应。
中间体化合物3的合成
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氮气保护下，在室温下将二氯亚砜(10.8毫升)加入到化合物2(30克，粗品)的二氯甲烷(300毫升)溶液中，反应液回流搅拌3小时。浓缩反应液后，经高真空干燥后得粗产品35克。粗产品不经纯化后直接用于下一步反应。
中间体化合物4的合成
氮气保护下，将氢化钠(5.6克)加入到无水四氢呋喃(20毫升)中，在0摄氏度下，逐滴加入丙二酸二乙酯(22.57克)，反应液在此温度下搅拌15分钟。将化合物3(30克，粗品)的无水四氢呋喃(300毫升)溶液，于0摄氏度下，滴加到上述反应液中。混合液缓慢升至室温后，继续搅拌30分钟。加水淬灭反应，浓缩除去四氢呋喃除后，以乙酸乙酯萃取。有机相分离，经无水硫酸钠干燥，浓缩得约50克粗产品，直接应用于下一步反应。
中间体化合物5的合成
氮气保护下，在化合物4(约50克，粗产品)的乙酸(300毫升)溶液中加入水(150毫升)和浓硫酸(3毫升)。混合溶液在110摄氏度下搅拌4小时。浓缩反应液，以除掉大部分乙酸后，加水稀释，以乙酸乙酯萃取。有机相分离，经无水硫酸钠干燥并浓缩，得粗产品。粗品经硅胶柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝1：40)纯化，得4.5克淡黄色油状液体，四步总收率：18％。
中间体化合物7的合成
氮气保护下，将1N的LiHMDS四氢呋喃溶液(6.25毫升)，在-78摄氏度下，加入到化合物6(1.2克)的四氢呋喃(12毫升)溶液中。此温度下搅拌30分钟后，在-78摄氏度下加入4-氟苄溴(0.72毫升)。反应液缓慢升至室温，继续搅拌2小时。加入氯化铵饱和水溶液淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取。有机相分离后，经无水硫酸钠干燥并浓缩得粗产品。经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯：石油醚＝5：95)后，得800毫克浅黄色油状物，收率：45％。
中间体化合物8的合成
将化合物7(400毫克)与水合氢氧化锂(99毫克)溶解在甲醇(4毫升)和水(1毫升)的混合溶剂中，50摄氏度下搅拌2小时。反应液浓缩后，经水稀释，用2N的盐酸调节pH至3-4。水溶液以乙酸乙酯萃取并分离。有机相经水硫酸钠干燥后浓缩，得浅黄色油状粗产品。粗产品未经纯化直接应用于下一步反应。
中间体化合物10的合成
上一步所得粗产品溶于DMF(4毫升)中，在0摄氏度下，加入DIEA(0.6毫升)和HATU(1.14克)。反应液在氮气保护下，于0摄氏度搅拌40分钟，加入化合物9(347毫克)后，室温搅拌4小时。反应液经C-18反相硅胶柱(乙腈：水＝20-95％)纯化。收集所需组分，浓缩除掉乙腈。水溶液用乙酸乙酯萃取并浓缩，得无色油状物550毫克,两步收率92％。
中间体化合物11的合成
氮气保护下，将化合物10(285毫克)、联硼酸频那醇酯(158毫克)和醋酸钾(164毫克)溶于1,4-二氧六环(5毫升)后，加入Pd(dppf)Cl2(41毫克)。反应液在90摄氏度下搅拌过夜，冷却至室温后过滤。滤饼用少量1,4-二氧六环洗涤。滤液合并后直接应用于下一步反应。
中间体化合物12的合成
上一步所得滤液置于微波管中，依次加入化合物5(170毫克)，磷酸钾(276毫克)，水(1毫升)和Pd(dppf)Cl2(38毫克)。反应液在氮气保护下，于95摄氏度下微波反应2小时。反应液过滤后，经C-18反相硅胶柱(乙腈：水＝20-95％)纯化。收集所需组分并冻干，得黄色固体51毫克,两步收率15％。
中间体化合物13的合成
在化合物12(51毫克)的二氯甲烷(1.5毫升)溶液中加入三氟醋酸(0.7毫升)。氮气保护下，于室温搅拌2小时。反应液浓缩，所得粗产品经C-18反相硅胶柱(乙腈：水＝20-95％)纯化，收集所需组分，经冷冻干燥，得白色固体31毫克。收率：67％。
化合物014的合成
将化合物13(31毫克)溶于二氯甲烷(2毫升)中，加入m-CPBA(20毫克)。在氮气保护下，室温下搅拌过夜。反应液溶于1毫升DMF，浓缩除掉二氯甲烷。经C-18反相硅胶柱(乙腈：水＝20-95％)纯化，收集所需组分，经冷冻干燥后，得白色固体17.8毫克,收率：56％。
化合物014
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.58(s,1H),8.42(s,1H),7.82-7.79(m,3H),7.78-7.82(d,1H),7.62-7.7(m,3H),7.3-7.4(3H),7.08-7.12(m,2H),4.84(m,1H),3.28(d,2H),2.44(s,3H).LCMS:Rt＝2.153min,[M+H]+＝551.1.
实施例7化合物015的合成
化合物015的合成路线如下所示：
中间体化合物2的合成
氮气保护下，将1N的LiHMDS的THF溶液(24毫升)，在-78摄氏度下，加入到化合物1(4.6克)的四氢呋喃溶液(50毫升)中。此温度下搅拌1小时后，在-78摄氏度下加入苄溴(2.62毫升)。反应液缓慢升至室温后，继续搅拌2小时。加入氯化铵饱和水溶液淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取。有机相分离后，经无水硫酸钠干燥并浓缩得粗产品。经硅胶柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝1：20)纯化，得2.1克黄色油状物，收率：30％。
中间体化合物3的合成
氮气保护下，将化合物2(1.92克)与一水合氢氧化锂(378毫克)溶解在甲醇(20毫升)和水(4毫升)的混合溶剂中，在50摄氏度下搅拌过夜。反应液浓缩后，经水稀释，用2N的盐酸调节pH至3-4。水溶液以乙酸乙酯萃取并分离。有机相经饱和食盐水洗涤、水硫酸钠干燥后浓缩得粗产品(1.42克)。粗产品未经纯化直接投下一步反应。
中间体化合物5的合成
氮气保护下，在化合物3(356毫克)的DMF溶液(6毫升)中，加入N,N-二异丙基乙基胺(452毫克)和HATU(661毫克)。室温下搅拌20分钟后，加入化合物4(236毫克)，并于室温下继续搅拌2小时。反应液经C-18反相硅胶柱(乙腈：水＝20-95％)纯化。收集所需组分，浓缩除掉乙腈。水溶液用乙酸乙酯萃取并浓缩，得无色油状物249毫克,收率47％。
中间体化合物6的合成
氮气保护下，将化合物5(292毫克)、联硼酸频那醇酯(178毫克)和醋酸钾(188毫克)溶于1,4-二氧六环(4毫升)，加入Pd(dppf)Cl2(47毫克)。反应液在90摄氏度下搅拌过夜，冷却至室温后过滤。滤饼用少量1,4-二氧六环洗涤。滤液合并后直接应用于下一步反应。
中间体化合物8的合成
在上一步所得滤液中，依次加入化合物7(184毫克)，磷酸钾(381毫克)，水(1毫升)和Pd(dppf)Cl2(44毫克)。反应液在氮气保护下，于90摄氏度下搅拌过夜。反应液加水(10毫升)稀释，用乙酸乙酯(15毫升)萃取三次。有机相合并，经饱和食盐水洗涤、水硫酸钠干燥后浓缩得粗产品。经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯：石油醚＝1：10～1：3)后，得32毫克黄色固体，两步收率：9％。
中间体化合物9的合成
将化合物8(32毫克)和水合氢氧化锂(5毫克)溶于甲醇和水的混合溶液(10/1,1毫升)中。氮气保护下，于50摄氏度搅拌2小时。反应液经C-18反相硅胶柱(乙腈：水＝20-95％)纯化，收集所需组分后冻干，得黄色固体14毫克。收率：45％。
化合物015的合成
将化合物9(14毫克)溶于二氯甲烷(1毫升)中，加入m-CPBA(9.3毫克)。在氮气保护下，室温下搅拌过夜。反应液溶于1毫升DMF，浓缩除掉二氯甲烷。经C-18反相硅胶柱(乙腈：水＝20-95％)纯化，收集所需组分后冻干，得黄色固体2.7毫克。收率：19％。
化合物015
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.8(s,1H),8.38(d,1H),7.90(d,1H),7.81(d,1H),7.56-7.68(m,4H),7.12-7.24(m,7H),7.18(m,1H),4.85(m,1H),3.31(s,2H),2.44(s,3H).LCMS:Rt＝2.520min,[M+H]+＝533.1
实施例8化合物016的合成
化合物016的合成路线如下所示：
中间体化合物2的合成
氮气保护下，将化合物1(15.0克)溶于无水四氢呋喃(250毫升)中，于-78摄氏度下，缓慢滴加2.5M的正丁基锂正己烷溶液(86毫升)。反应液在-78摄氏度下搅拌1.5小时后，滴加碘(54.2克)的无水四氢呋喃(100毫升)溶液。反应液缓慢升温到室温，继续搅拌2小时，加饱和氯化铵水溶液淬灭反应，浓缩除去大部分送去大部分四氢呋喃后，以乙酸乙酯萃取。有机相分离，经无水硫酸钠干燥，浓缩得粗产品30克。粗产品不经纯化直接用于下一步反应。
中间体化合物3的合成
氮气保护下，在室温下将二氯亚砜(10.8毫升)加入到化合物2(30克，粗品)的二氯甲烷(300毫升)溶液中，反应液回流搅拌3小时。浓缩反应液后，经高真空干燥后得粗产品35克。粗产品不经纯化后直接用于下一步反应。
中间体化合物4的合成
氮气保护下，将氢化钠(5.6克)加入到无水四氢呋喃(20毫升)中，在0摄氏度下，逐滴加入丙二酸二乙酯(22.57克)，反应液在此温度下搅拌15分钟。将化合物3(30克，粗品)的无水四氢呋喃(300毫升)溶液，于0摄氏度下，滴加到上述反应液中。混合液缓慢升至室温后，继续搅拌30分钟。加水淬灭反应，浓缩除去四氢呋喃后，以乙酸乙酯萃取。有机相分离，经无水硫酸钠干燥，浓缩得约50克粗产品，直接应用于下一步反应。
中间体化合物5的合成
氮气保护下，在化合物4(约50克，粗产品)的乙酸(300毫升)溶液中加入水(150毫升)和浓硫酸(3毫升)。混合溶液在110摄氏度下搅拌4小时。浓缩反应液，以除掉大部分乙酸，加水稀释，以乙酸乙酯萃取。有机相分离，经无水硫酸钠干燥并浓缩，得粗产品。粗品经硅胶柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝1：40)纯化，得4.5克淡黄色油状液体，四步总收率：18％。
中间体化合物7的合成
氮气保护下，将1N的LiHMDS四氢呋喃溶液(3.3毫升)，在-78摄氏度下，加入到化合物6(690毫克)的四氢呋喃(7毫升)溶液中。此温度下搅拌30分钟后，在-78摄氏度下加入3-氟苄溴(0.4mL)。反应液缓慢升至室温后，继续搅拌1小时。加入氯化铵饱和水溶液淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取。有机相分离后，经无水硫酸钠干燥并浓缩得粗产品。经硅胶柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝1：50)纯化，得470毫克黄色油状物，收率：46％。
中间体化合物8的合成
氮气保护下，将化合物7(470毫克)与一水合氢氧化锂(116毫克)溶解在甲醇(4毫升)和水(0.8毫升)的混合溶剂中，于50摄氏度下搅拌2小时。反应液浓缩后，经水稀释，用2N的盐酸调节pH至3-4。水溶液以乙酸乙酯萃取并分离。有机相经水硫酸钠干燥后浓缩，得浅黄色油状粗产品。粗产品未经纯化直接应用于下一步反应。
中间体化合物10的合成
氮气保护下，将上一步所得粗产品溶于DMF(4毫升)中。在0摄氏度下加入N,N-二异丙基乙基胺(0.7毫升)和HATU(1.06毫克)。反应液在0摄氏度下搅拌5分钟，加入化合物9(405毫克)后，室温继续搅拌2小时。反应液经C-18反相硅胶柱(乙腈：水＝20-95％)纯化。收集所需组分，浓缩除掉乙腈。水溶液用乙酸乙酯萃取并浓缩，得无色油状物450毫克,两步总收率64％。
中间体化合物11的合成
氮气保护下，将化合物10(450毫克)、联硼酸频那醇酯(251毫克)和醋酸钾(220毫克)溶于1,4-二氧六环(5毫升)中，加入Pd(dppf)Cl2(66毫克)。反应液在90摄氏度下搅拌16过夜。冷却至室温后过滤，滤饼用少量1,4-二氧六环洗涤。滤液合并后直接应用于下一步反应。
中间体化合物13的合成
氮气保护下，在上一步所得滤液中，依次加入化合物5(321毫克)，磷酸钾(572毫克)，水(1毫升)和Pd(dppf)Cl2(65毫克)。反应液于90摄氏度下搅拌过夜。反应液加水(10毫升)稀释，用乙酸乙酯萃取。有机相经饱和食盐水洗涤、水硫酸钠干燥后浓缩得粗产品。经硅胶柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝1：3)纯化，得360毫克褐色半固体，两步总收率：68％。
中间体化合物14的合成
在化合物13(360毫克)的二氯甲烷(6毫升)溶液中加入三氟醋酸(2毫升)。氮气保护下，于室温搅拌2小时。反应液浓缩，所得粗产品经C-18反相硅胶柱(乙腈：水＝5-95％)纯化，收集所需组分，经冷冻干燥，得白色固体167毫克。收率：51％。
化合物016的合成
将化合物14(167毫克)溶于二氯甲烷(17毫升)中，加入m-CPBA(162毫克)。在氮气保护下，室温下搅拌过夜。反应液溶于2毫升DMF，浓缩除掉二氯甲烷。经C-18反相硅胶柱(乙腈：水＝20-95％)纯化，收集所需组分后冻干，得白色固体38.1毫克。收率：22％。化合物016
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.69(s,1H),8.44(s,1H),7.88-7.84(m,3H)，7.80-7.78(d,1H),7.69-7.65(m,3H),7.35-7.28(m,2H),7.20-7.15(t,2H),7.03-6.98(m,1H),4.87-4.85(t,1H),3.28(m,2H),2.43(s,3H).LCMS:Rt＝3.256min,[M+H]+＝551.1.
实施例9化合物017的合成
化合物017的合成路线如下所示：
中间体化合物2的合成
氮气保护下，将化合物1(15.0克)溶于无水四氢呋喃(250毫升)中，于-78摄氏度下，缓慢滴加2.5M的正丁基锂正己烷溶液(86毫升)。反应液在-78摄氏度下搅拌1.5小时后，滴加碘(54.2克)的无水四氢呋喃(100毫升)溶液。反应液缓慢升温到室温，继续搅拌2小时，加饱和氯化铵水溶液淬灭反应，浓缩除去大部分送去大部分四氢呋喃后，以乙酸乙酯萃取。有机相分离，经无水硫酸钠干燥，浓缩得粗产品30克。粗产品不经纯化直接用于下一步反应。
中间体化合物3的合成
氮气保护下，在室温下将二氯亚砜(10.8毫升)加入到化合物2(30克，粗品)的二氯甲烷(300毫升)溶液中，反应液回流搅拌3小时。浓缩反应液后，经高真空干燥后得粗产品35克。粗产品不经纯化后直接用于下一步反应。
中间体化合物4的合成
氮气保护下，将氢化钠(5.6克)加入到无水四氢呋喃(20毫升)中，在0摄氏度下，逐滴加入丙二酸二乙酯(22.57克)，反应液在此温度下搅拌15分钟。将化合物3(30克，粗品)的无水四氢呋喃(300毫升)溶液，于0摄氏度下，滴加到上述反应液中。混合液缓慢升至室温后，继续搅拌30分钟。加水淬灭反应，浓缩除去四氢呋喃除后，以乙酸乙酯萃取。有机相分离，经无水硫酸钠干燥，浓缩得约50克粗产品，直接应用于下一步反应。
中间体化合物5的合成
氮气保护下，在化合物4(约50克，粗产品)的乙酸(300毫升)溶液中加入水(150毫升)和浓硫酸(3毫升)。混合溶液在110摄氏度下搅拌4小时。浓缩反应液，以除掉大部分乙酸后，加水稀释，以乙酸乙酯萃取。有机相分离，经无水硫酸钠干燥并浓缩，得粗产品。粗品经硅胶柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝1：40)纯化，得4.5克淡黄色油状液体，四步总收率：18％。
中间体化合物7的合成
氮气保护下，将1N的LiHMDS的四氢呋喃溶液(3.3毫升)，在-78摄氏度下，加入到化合物6(690毫克)的四氢呋喃溶液(7毫升)中。此温度下搅拌30分钟后，在-78摄氏度下加入2-氟苄溴(0.4mL)。反应液缓慢升至室温后，继续搅拌1小时。加入氯化铵饱和水溶液摧灭反应，并用乙酸乙酯萃取。有机相分离后，经无水硫酸钠干燥并浓缩得粗产品。经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯：石油醚＝5：95)后，得510毫克黄色油状物，收率：50％。
中间体化合物8的合成
将化合物7(510毫克)与水合氢氧化锂(127毫克)溶解在甲醇(5毫升)和水(1毫升)的混合溶剂中，50摄氏度下搅拌2小时。反应液浓缩后，经水稀释，用2N的盐酸调节pH至3-4。水溶液以乙酸乙酯萃取并分离。有机相经水硫酸钠干燥后浓缩，得浅黄色油状粗产品。粗产品未经纯化直接应用于下一步反应。
中间化合物10的合成
上一步所得粗产品溶于DMF(4毫升)中，在0摄氏度下，加入DIEA(0.74毫升)和HATU(1.14毫克)。反应液在氮气保护下，于0摄氏度搅拌5分钟，加入化合物9(434毫克)后，室温搅拌2小时。反应液经C-18反相硅胶柱(乙腈：水＝20-95％)纯化。收集所需组分，浓缩除掉乙腈。水溶液用乙酸乙酯萃取并浓缩，得无色油状物489毫克,两步收率65％。
中间体化合物11的合成
氮气保护下，将化合物10(489毫克)、联硼酸频那醇酯(268毫克)和醋酸钾(98毫克)溶于1,4-二氧六环(5毫升)后，加入Pd(dppf)Cl2(70毫克)。反应液在90摄氏度下搅拌过夜，冷却至室温后过滤。滤饼用少量1,4-二氧六环洗涤。滤液合并后直接应用于下一步反应。
中间体化合物12的合成
在上一步所得滤液中，依次加入化合物5(342毫克)，磷酸钾(610毫克)，水(1毫升)和Pd(dppf)Cl2(70毫克)。反应液在氮气保护下，于90摄氏度下搅拌过夜。反应液加水(10毫升)稀释，用乙酸乙酯萃取，有机相经饱和食盐水洗涤、水硫酸钠干燥后浓缩得粗产品。经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯：石油醚＝1：8)后，得400毫克褐色半固体，两步收率：70％。
中间体化合物13的合成
在化合物12(400毫克)的二氯甲烷(6毫升)溶液中加入三氟醋酸(2毫升)。氮气保护下，于室温搅拌2小时。反应液浓缩，所得粗产品经C-18反相硅胶柱(乙腈：水＝20-95％)纯化，收集所需组分后冻干，得白色固体235毫克。收率：64％。
化合物017的合成
将化合物13(235毫克)溶于二氯甲烷(24毫升)中，加入m-CPBA(228毫克)。在氮气保护下，室温下搅拌过夜。反应液溶于2毫升DMF，浓缩除掉二氯甲烷。经C-18反相硅胶柱(乙腈：水＝20-95％)纯化，收集所需组分后冻干，得白色固体68.2毫克。收率：28％。
化合物017 1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.63(s,1H),8.44(s,1H),7.88-7.85(m,4H),7.68-7.62(m,3H),7.36-7.30(m,2H),7.26-7.22(m,1H),7.15-7.07(m,2H),4.87(t,1H),3.26(m,2H),2.45(s,3H).LCMS:Rt＝3.713min,[M+H]+＝551.1.
实施例10本发明化合物体外酶活性检测试验
检测方法：用DMSO溶解受试化合物至10mM母液，-80℃保存待用，用时取母液冻存，再用DMSO稀释至2mM作为起始反应浓度，用DMSO 4倍梯度稀释9个浓度作为工作液，1μl/孔；2×缓冲液配制：200mM tris-HCI，400mM NaCI，0.04％TWEEN 20，pH＝7.4；2×人FXIa蛋白(hFXIa)，反应液为2×缓冲液稀释FXIa蛋白(Cat#ab62411)至反应所需浓度0.25ng/μl，10μl/孔；2×S-2366反应液，用去离子水将S-2366反应液配成2mM，10μl/孔；先把酶反应液加入384孔板中，再将稀释好的受试化合物反应液依次加入对应孔；阴性对照为DMSO溶剂；空白用缓冲液替代；1000rpm室温下离心1min，避光反应30min后，最后每孔加入S-2366反应液，震荡混匀30s，37℃反应20min，OD405nm测其吸光值，prism曲线分析，计算IC50值，结果见下表
1。表1化合物体外酶活性
| 化合物编号 | FXIa IC50(nM) |
| 002 | 0.64 |
| 005 | 0.58 |
| 006 | 2.6 |
| 008 | 2.5 |
| 011 | 6.37 |
| 014 | 1.01 |
| 015 | 1.24 |
| 016 | 0.85 |
| 017 | 0.72 |
按照上述相同的方法测试本发明的其它示例化合物的酶活性，结果发现，本发明的其它示例化合物或其盐的IC50基本上均在50.00nM以下的范围内。
Claims (11)
1.一种式V化合物或其互变异构体、光学异构体或药学上可接受的盐：
，
其中，R1选自-C(=O)CH3；
R5选自-C(=O)OH；
每一个R2、R3、R6相同或不同，彼此独立地选自H、卤素；
R4选自-L-R8；
L选自无取代或任选被一个、两个或更多个卤素取代的C1-6亚烷基；
R8选自无取代或任选被一个、两个或更多个取代基取代的下列基团：环丙基或苯基，所述取代基选自卤素；
n、t相同或不同，彼此独立地选自0、1、2、3；m选自0、1、2、3。
2.根据权利要求1所述式V化合物或其互变异构体、光学异构体或药学上可接受的盐或前药，其特征在于，选自如下化合物：
，
。
3.根据权利要求1或2所述式V化合物或其互变异构体、光学异构体或药学上可接受的盐的制备方法，包括如下步骤：
步骤a：
，
步骤b：
，
步骤c：
，
步骤d：
，
所述步骤a、b、c、d中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、m、n、t如权利要求1或2所述式V化合物中所定义；X1，X2相同或不同，独立地选自卤素。
4.根据权利要求3所述制备方法，其特征在于，包括下述步骤e，以拆分立体异构体：
。
5.根据权利要求1或2所述式V化合物或其互变异构体、光学异构体或药学上可接受的盐的制备方法，包括如下步骤f：
，
所述步骤f中，G选自保护基团；R1、R2、R3、R4、m、n如权利要求1或2所述式V化合物中所定义。
6.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含权利要求1或2所述化合物或其互变异构体、光学异构体或药学上可接受的盐。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含治疗有效量的权利要求1或2所述化合物或其互变异构体、光学异构体或药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
8.根据权利要求1或2所述化合物或其互变异构体、光学异构体或药学上可接受的盐或权利要求6或7所述的药物组合物在制备预防和/或治疗FXIa介导的疾病的药物中的用途。
9.根据权利要求1或2所述化合物或其互变异构体、光学异构体或药学上可接受的盐或权利要求6或7所述的药物组合物在制备预防和/或治疗心脑血管疾病中的用途。
10.根据权利要求9所述的用途，其特征在于，其中所述的心脑血管疾病为血栓栓塞性疾病。
11.根据权利要求9所述的用途，其特征在于，其中所述的心脑血管疾病为心肌梗塞、心绞痛、血管成型术或主动脉冠状动脉分流术后的再阻塞和再狭窄、弥散性血管内凝血、中风、短暂的局部缺血发作、周围动脉闭塞性疾病、肺栓塞或深部静脉血栓形成。
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