JP2017517512A - 第xia因子インヒビター - Google Patents
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Abstract
Description
R2は水素、ヒドロキシまたはCH(R2a)(R2b)である;
R2aはC1−6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3−6シクロアルキルまたはヘテロアルキルであり、ここで、該アルキル基は、ハロ、ヒドロキシおよびシアノからなる群から、独立して選択される1〜3個の置換基で所望により置換されていてもよく、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリル基は、ハロ、ニトロ、シアノ、オキソ、R4およびOR4からなる群から、独立して選択される1〜3個の置換基で所望により置換されていてもよい;
R2bは水素またはC1−6アルキルであり、これは、ハロ、ヒドロキシおよびシアノからなる群から、独立して選択される1〜3個の置換基で所望により置換されていてもよい;
R3はアリール、ヘテロアリール、C3−10シクロアルキルまたはヘテロアルキルであり、ここで、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリル基は、ハロ、ニトロ、シアノ、オキソ、R4、OR4、(C=O)R4、(C=O)OR4、NR4R5、NH(C=O)R4、NH(C=O)OR4、C(NH)NR4R5およびヘテロアリールからなる群から、独立して選択される1〜3個の置換基で所望により置換されていてもよい;
R4は水素またはC1−6アルキルであり、これは、ハロおよびヒドロキシからなる群から、独立して選択される1〜3個の基で所望により置換されていてもよい;
R5は水素またはC1−6アルキルであり、これは、ハロおよびヒドロキシからなる群から、独立して選択される1〜3個の基で所望により置換されていてもよい;
R6は水素、シアノ、ハロ、R4またはOR4である;
R7は水素、シアノ、ハロ、R4またはOR4である]の化合物またはその医薬上許容される塩に関する。
R2aはC1−6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3−6シクロアルキルまたはヘテロアルキルであり、ここで、該アルキル基は、ハロ、ヒドロキシおよびシアノからなる群から、独立して選択される1〜3個の置換基で所望により置換されていてもよく、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリル基は、ハロ、ニトロ、シアノ、オキソ、R4およびOR4からなる群から、独立して選択される1〜3個の置換基で所望により置換されていてもよい;
R2bは水素またはC1−6アルキルであり、これは、ハロ、ヒドロキシおよびシアノからなる群から、独立して選択される1〜3個の置換基で所望により置換されていてもよい;
R3はアリール、ヘテロアリール、C3−10シクロアルキルまたはヘテロアルキルであり、ここで、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリル基は、ハロ、ニトロ、シアノ、オキソ、R4、OR4、(C=O)R4、(C=O)OR4、NR4R5、NH(C=O)R4、NH(C=O)OR4、C(NH)NR4R5およびヘテロアリールからなる群から、独立して選択される1〜3個の置換基で所望により置換されていてもよい;
R4は水素またはC1−6アルキルであり、これは、ハロおよびヒドロキシからなる群から、独立して選択される1〜3個の基で所望により置換されていてもよい;
R5は水素またはC1−6アルキルであり、これは、ハロおよびヒドロキシからなる群から、独立して選択される1〜3個の基で所望により置換されていてもよい;
R6は水素、ハロ、R4またはOR4である;
R7は水素、ハロ、R4またはOR4である]の化合物またはその医薬上許容される塩に関する。
R2は水素またはCH(R2a)(R2b)である;
R2aはC1−6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3−6シクロアルキルまたはヘテロアルキルであり、ここで、該アルキル基は、ハロ、ヒドロキシおよびシアノからなる群から、独立して選択される1〜3個の置換基で所望により置換されていてもよく、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリル基は、ハロ、ニトロ、シアノ、オキソ、R4およびOR4からなる群から、独立して選択される1〜3個の置換基で所望により置換されていてもよい;
R2bは水素またはC1−6アルキルであり、これは、ハロ、ヒドロキシおよびシアノからなる群から、独立して選択される1〜3個の置換基で所望により置換されていてもよい;
R3はアリール、ヘテロアリール、C3−10シクロアルキルまたはヘテロアルキルであり、ここで、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリル基は、ハロ、ニトロ、シアノ、オキソ、R4、OR4、(C=O)R4、(C=O)OR4、NR4R5、NH(C=O)R4、NH(C=O)OR4、C(NH)NR4R5およびヘテロアリールからなる群から、独立して選択される1〜3個の置換基で所望により置換されていてもよい;
R4は水素またはC1−6アルキルであり、これは、ハロおよびヒドロキシからなる群から、独立して選択される1〜3個の基で所望により置換されていてもよい;
R5は水素またはC1−6アルキルであり、これは、ハロおよびヒドロキシからなる群から、独立して選択される1〜3個の基で所望により置換されていてもよい]の化合物またはその医薬上許容される塩である。
ACN = アセトニトリル
DAST = ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド
DMF =ジメチルホルムアミド
DMS = ジメチル硫酸
DCM = ジクロロメタン
dppf = 1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
EtOAc = 酢酸エチル
EtOH = エタノール
RP HPLC = 逆相高圧液体クロマトグラフィー
[Ir(dF−CF3−ppy)2(dtbbpy)]PF6 = [4,4’−ビス(tert−ブチル)−2,2’−ビピリジン]ビス[3,5−ジフルオロ−2−[5−(トリフルオロメチル)−2−ピリジニル]フェニル]イリジウム(III)ヘキサフルオロホスファート
LDA = リチウムジイソプロピルアミド
LHMDS = リチウムヘキサメチルジシラジド
LiOH = 水酸化リチウム
Me = メチル
mCPBA = メタ−クロロペルオキシ安息香酸
PCC = クロロクロム酸ピリジニウム
Ph = フェニル
rtまたはRT = 室温
THF = テトラヒドロフラン
Sat. = 飽和
SFC = 超臨界流体クロマトグラフィー
SM = 出発材料
TFA = トリフルオロ酢酸
VAC = 真空
HATU = 2−(1H−7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート メタンアミニウム
また、TLCは薄層クロマトグラフィーである。Tsはトシルである。UVは紫外線である。Wはワットである。wt%は重量百分率である。xgは重力の倍数である。αDは589nmの偏光の比旋光度である。℃は摂氏度である。% w/vは後者の物質の体積に対する前者の物質の重量の百分率である。
THF(25ml)中の4−クロロ−3−フルオロ安息香酸(2.0g,11.46mmol)の溶液を、−78℃で、THF(50ml)中のLDA(13.18ml,26.4mmol)の溶液にシリンジポンプにより30分にわたって加え、ついで−78℃で3時間撹拌した。ついでTHF(25ml)中の1,2−ジブロモテトラクロロエタン(7.5g,23mmol)の溶液を加えた。反応を−78℃で30分間行い、ついでそれを室温に加温し、一晩攪拌した。該反応混合物を水でクエンチし、Et2Oで抽出した。水相をジオキサン中の4NのHCl(45.8ml,45.8mmol)で中和し、EtOAcで抽出した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して表題化合物を得た。MS(ESI) m/z 276.04(M+H)。
THF(30ml)中の2−ブロモ−4−クロロ−3−フルオロ安息香酸(1.0g,3.95mmol)の溶液に0℃でBH3.DMS(23.67ml,4.73mmol)を加えた。混合物を0℃で1時間攪拌した後、氷浴を除去し、反応を室温で5時間行った。追加的なBH3.DMS(23.67ml,4.73mmol)を0℃で該反応混合物に加え、それを室温にゆっくり加温しながら一晩撹拌し続けた。ついで混合物を1N HCl(10ml)で処理し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合せた有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、0〜30% EtOAc/ヘキサンを使用するシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得た。MS(ESI) m/z 240.25(M+H)。
CH2Cl2(10ml)中の(2−ブロモ−4−クロロ−3−フルオロフェニル)メタノール(0.58g,2.42mmol)の溶液に0℃でPCC(0.57g,2.66mmol)を加えた。ついで氷浴を除去し、反応を室温で2時間行った。溶媒を除去し、残渣を、0〜20% EtOAc/ヘキサンを使用するシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得た。MS(ESI) m/z 238.31(M+H)。
CH2Cl2(15ml)中の2−ブロモ−4−クロロ−3−フルオロベンズアルデヒド(0.45g,1.90mmol)の溶液に0℃でDAST(0.31ml,2.37mmol)を加えた。混合物を1時間撹拌した後、氷浴を除去し、反応を室温で5時間行った。混合物を1N HClでクエンチした。有機相を分離した。水相をEtOAcで抽出した。合せた有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、0〜20% EtOAc/ヘキサンを使用するシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィーにより精製して生成物を得た。MS(ESI) m/z 397.25(M+H)。
氷浴内の酢酸エチル(40mL)および水(5mL)中の4−クロロ−2−ヨードアニリン(5600mg,22mmol)の溶液に濃HCl溶液(12ml,146mmol)を加えた。得られた混合物を10分間撹拌した。この溶液に水(7.5mL)中の亜硝酸ナトリウム(2550mg,37.0mmol)の溶液を3分にわたって加えた。混合物を30分間撹拌した。水(8mL)中のアジ化ナトリウム(2400mg,37mmol)の溶液をゆっくり加えた。ついで混合物を氷水浴中で一晩撹拌した。水(60mL)を反応混合物に加えた。生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水(2×50mL)で洗浄し、炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで希釈した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。それを濃縮した後、粗生成物を、0〜50%の勾配のDCM/ヘキサンで溶出するシリカゲルIsolute Flash Si(100gプレパック)カラムクロマトグラフィーにより精製して生成物を得た。
1−アジド−4−クロロ−2−ヨードベンゼン(1400mg,5mmol)およびプロパ−2−イン−1−オール(280mg,5.00mmol)をDMF(5ml)中で混合した。銅硫酸(1M,1.0ml,1.0mmol)、アスコルビン酸ナトリウム(0.4ml,0.400mmol)を加えた。混合物を50℃で一晩撹拌した。混合物を100mLの水中に注ぎ、ついで室温で一晩攪拌した。沈殿物を濾過により集め、水で洗浄し、ついで真空中で一晩乾燥させた。MS(ESI) m/z 335.9(M+H)。
DCM(7ml)中の(1−(4−クロロ−2−ヨードフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(500mg,1.490mmol)をデス−マーチン(Dess−Martin)ペルヨージナン(758mg,1.79mmol)と混合した。混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、固体をDCMで洗浄した。溶液を濃縮し、残渣を、0〜40%の勾配のEtOAc/イソヘキサンで溶出するシリカゲルIsolute Flash Si(50gプレパック)カラムクロマトグラフィーにより精製して生成物を得た。
DCM(6ml)中の1−(4−クロロ−2−ヨードフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルバルデヒド(300mg,0.9mmol)を氷水浴内で冷却した。DAST(0.47ml,3.6mmol)を加えた。混合物を0℃で1時間、ついで室温で3時間撹拌した。DCM(50mL)を加え、混合物を0℃に冷却した。NaHCO3(1M溶液)をゆっくり加えて過剰のDASTをクエンチした。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。それを濾過し、濃縮した後、粗生成物を、0〜50%の勾配のDCM/ヘキサンで溶出するシリカゲルIsolute Flash Si(50gプレパック)カラムクロマトグラフィーにより精製して生成物を得た。MS(ESI) m/z 355.8(M+H)。
トルエン(30ml)中の2−ブロモ−4−クロロ安息香酸(3000mg,12.7mmol)をSOCl2(1.4ml,19mmol)およびDMF(0.020ml,0.26mmol)と混合した。ついで混合物を80℃で1.5時間加熱した。それを室温に冷却した後、混合物を濃縮乾固した。該塩化アシル中間体をDCM(50ml)に溶解し、予め冷却した水酸化アンモニウム(8.86ml,63.7mmol)溶液に滴下した。混合物室温で4時間撹拌し、ついでロータリー・エバポレーター(rotavapor)により濃縮した。生成物を水で洗浄し、真空オーブン内で50℃で一晩乾燥させた。
THF(40ml)中の2−ブロモ−4−クロロベンズアミド(2g,8.5mmol)をローソン試薬(4.1g,10mmol)と混合した。混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をシリカゲルと混合し、濃縮乾固した。シリカゲルも粗生成物をローディングし、それを80グラムのサイズのシリカゲルカラムに接続し、0〜40%の勾配のEtOAc/イソヘキサンで溶出して生成物を得た。MS(ESI) m/z 251.8(M+H)。
エタノール(4ml)中の2−ブロモ−4−クロロベンゾチオアミド(970mg,3.87mmol)をブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール(839mg,4.26mmol)と混合した。混合物を78℃で一晩撹拌した。これを室温に冷却した後、ヘキサンを加えて生成物を更に沈殿させた。生成物を濾過により集め、ヘキサンで洗浄した。生成物を50℃の真空オーブン内で乾燥させた。MS(ESI) m/z 275.8(M+H)。
DMF(20mL)中の2−ブロモ−4−クロロ−1−フルオロベンゼン(2g,9.6mmol)および4H−1,2,4−トリアゾール(0.79g,11.5mmol)にK2CO3(5.28g,38.2mmol)を加え、混合物を100℃で16時間攪拌した。混合物を水(50mL)で希釈し、EtOAc(50mL×3)で抽出した。合せた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル勾配クロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル=10:1〜1:1)で精製して表題化合物を得た。
トルエン(2mL)中の1−(2−ブロモ−4−クロロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール(100mg,0.39mmol)および1,1,1,2,2,2−ヘキサメチルジスタンナン(380mg,1.2mmol)の混合物にPd(Ph3P)4(89mg,0.077mmol)を加え、得られた混合物を90℃で12時間攪拌した。混合物を水(50mL)で希釈し、EtOAc(10mL×3)で抽出した。合せた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取TLC(SiO2、石油エーテル:EtOAc=10:1)により精製して表題化合物を得た。
DMF(20mL)中の2−ブロモ−4−クロロ−1−ヨードベンゼン(1.26g,4.0mmol)、2−(トリブチルスタンニル)ピラジン(1.32g,3.6mmol)の脱気溶液にPd(Ph3P)4(230mg,0.2mmol)およびCuI(80mg,0.4mmol)を加えた。ついで混合物を、N2保護下、マイクロ波で100℃で4時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ついでKFの飽和水溶液(20mL)で希釈し、DCM(20mL×3)で抽出した。合せた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=100/1〜10/1)で精製して表題化合物を得た。
トルエン(4mL)中の2−(2−ブロモ−4−クロロフェニル)ピラジン(380mg,1.410mmol)および1,1,1,2,2,2−ヘキサメチルジスタンナン(924mg,2.82mmol)の混合物にPd(Ph3P)4(163mg,0.141mmol)を加え、混合物を100℃で12時間攪拌した。混合物を水(50mL)で希釈し、EtOAc(10mL×3)で抽出した。合せた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取TLC(SiO2、石油エーテル:EtOAc=10:1)により精製して表題化合物を得た。MS(ESI) m/z:396.1(M+CH3CN)。
2−プロパノール(5mL)および水(15mL)中の1−(2−ブロモ−4−クロロフェニル)エタノン(1g,4.3mmol)およびエチルヒドラジンカルボキシラート(0.54g,5.1mmol)の混合物に10℃でHOAc(0.012mL,0.21mmol)を加えた。混合物を90℃で3時間攪拌した。混合物を濾過した。フィルターケーキを水(20mL)で洗浄し、真空中で乾燥させて表題化合物を得、これを更に精製することなく次工程で使用した。MS(ESI) m/z 320.8(M+H)。
SOCl2(2880μL,39.4mmol)中の(E)−エチル 2−(1−(2−ブロモ−4−クロロフェニル)エチリデン)ヒドラジンカルボキシラート(600mg,1.3mmol)の混合物を100℃で5時間撹拌した。混合物を濃縮した。残渣を飽和NaHCO3(30mL)で希釈し、EtOAc(30mL×3)で抽出した。合せた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル勾配クロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル=500:1〜100:1)により精製して表題化合物を得た。
トルエン(2mL)中の4−(2−ブロモ−4−クロロフェニル)−1,2,3−チアジアゾール(100mg,0.363mmol)および1,1,1,2,2,2−ヘキサメチルジスタンナン(357mg,1.089mmol)の混合物にPd(Ph3P)4(84mg,0.073mmol)を加え、90℃で12時間撹拌した。混合物を90℃で12時間攪拌した。混合物を水(50mL)で希釈し、EtOAc(10mL×3)で抽出した。合せた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取TLC(SiO2、石油エーテル:EtOAc=10:1)により精製して表題化合物を得た。
DMF(2mL)中の2−ブロモ−4−クロロ−1−フルオロベンゼン(5g,24mmol)および2H−1,2,3−トリアゾール(6.60g,95mmol)の溶液にK2CO3(16.50g,119mmol)を加えた。混合物をN2雰囲気下、100℃13時間撹拌した。混合物を水(10mL)で希釈し、EtOAc(10mL×2)で抽出した。合せた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、PE:酢酸エチル=100:1〜3:1)で精製して表題化合物を得た。MS(ESI) m/z 260.0(M+H)。
トルエン(2mL)中の1−(2−ブロモ−4−クロロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール(300mg,1.16mmol)および1,1,1,2,2,2−ヘキサメチルジスタンナン(0.602mL,2.90mmol)の溶液にPd(Ph3P)4(268mg,0.23mmol)を加えた。反応を3回脱気し、N2を再充填し、ついで100℃で2時間撹拌した。反応を水(20mL)でクエンチし、EtOAc(20mL×3)で抽出した。合せた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、PE:EtOAc=10:1〜5:1)により精製して表題化合物を得た。MS(ESI) m/z 343.8(M+H)。
DMF(5mL)中の2−ブロモ−4−クロロ−1−フルオロベンゼン(1g,4.77mmol)、1H−ピラゾール(0.341g,5.01mmol)の溶液にK2CO3(1.98g,14mmol)を加え、混合物を80℃で16時間撹拌した。混合物を水(30mL)で希釈し、EtOAc(30mL×3)で抽出した。合せた有機層をブライン(50mL×3)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル勾配クロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル=10:1〜3:1)により精製して表題化合物を得た。
トルエン(2mL)中の1−(2−ブロモ−4−クロロフェニル)−1H−ピラゾール(100mg,0.39mmol)および1,1,1,2,2,2−ヘキサメチルジスタンナン(382mg,1.2mmol)の混合物にPd(Ph3P)4(90mg,0.078mmol)を加え、混合物を90℃で12時間撹拌した。混合物を水(50mL)で希釈し、EtOAc(10mL×3)で抽出した。合せた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取TLC(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル=10:1)により精製して表題化合物を得た。
(R)−2−(1−((4−カルボキシフェニル)アミノ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)−5−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)ピリジン 1−オキシド(実施例1)および(S)−2−(1−((4−カルボキシフェニル)アミノ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)−5−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)ピリジン−1−オキシド(実施例2)
THF(20mL)中のメチル 2−(5−ブロモピリジン−2−イル)アセタート(1g,4.35mmol)の溶液に−78℃でLHMDS(4.35mL,4.35mmol,1M)を加えた。混合物を−78℃で2時間撹拌した。(ブロモメチル)ベンゼン(0.743g,4.35mmol)をゆっくりと加えた。ついで冷浴を除去し、混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を真空中で除去した。残渣を、EtOAc/ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して生成物1−Aを得た。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:3.24(1H,dd),3.45(1H,dd),3.66(3H,s),4.09(1H,t),7.12−7.09(4H,m),7.24−7.12(2H,m),7.73(1H,dd),8.65(1H,d)。
MeOH(10mL)中のメチル 2−(5−ブロモピリジン−2−イル)−3−フェニルプロパノアート(1−A)(780mg,2.4mmol)の溶液にLiOH水溶液(2.92mL,2.92mmol,1M)を加えた。混合物を50℃で15分間加熱した。溶媒を真空中で除去した。それをトルエンおよびMeOHにより2回共沸させた。酸中間体をDMF(10mL)に溶解した。tert−ブチル−4−アミノベンゾアート(706mg,3.65mmol)およびHATU(1.85g,4.87mmol)を加えた。それを室温で30分間撹拌した。混合物を水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、溶媒を除去した。残渣を、EtOAc/ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物1−Bを得た。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:1.67(9H,s),3.23(1H,dd),3.51(1H,dd),4.16(1H,m),7.04(3H,t),7.22−7.17(3H,m),7.60(2H,d),7.74(1H,d),7.95(2H,d),8.73(1H,d),9.71(1H,s)。
THF(5mL)中のtert−ブチル 4−ブチル(2−(5−ブロモピリジン−2−イル)−3−フェニルプロパンアミド)ベンゾアート(1−B)(0.475g,0.987mmol)、(5−クロロ−2−ニトロフェニル)ボロン酸(0.397g,1.973mmol)、PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加体(0.16g,0.197mmol)の混合物をマイクロ波チューブ内の第三リン酸カリウム水溶液(2mL,4mmol,2M)に加えた。チューブを密封し、脱気し、N2を再充填した。混合物をマイクロ波により100℃で1時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出し、水で希釈し、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を真空中で除去した。残渣を、EtOAc/ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して生成物1−Cを得た。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:1.66(9H,s),3.32(1H,dd),3.60(1H,dd),4.10(1H,m),7.05(2H,d),7.10−7.24(4H,m),7.42(1H,d),7.58−7.63(4H,m),7.95(2H,d),8.03(1H,d),8.59(1H,s),10.00(1H,s)。
工程5.tert−ブチル 4−(2−(5−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)ピリジン−2−イル)−3−フェニルプロパンアミド)ベンゾアート(1−E)
フラスコ内の酢酸(9mL)中のtert−ブチル 4−ブチル(2−(5−(2−アミノ−5−クロロフェニル)ピリジン−2−イル)−3−フェニルプロパンアミド)ベンゾアート(1−D)(0.48g,0.909mmol)、アジ化ナトリウム(0.177g,2.73mmol)およびトリメトキシメタン(0.289g,2.73mmol)の反応混合物を90℃で3時間加熱した。混合物を冷却し、溶媒を真空中で除去した。残渣を酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を、EtOAc/ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して生成物1−Eを得た。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:1.67(9H,m),3.23(1H,dd),3.53(1H,dd),4.00(1H,dd),7.02−6.96(3H,m),7.25−7.15(4H),7.65−7.56(5H,m),7.95−7.93(2H,m),8.36(2H,s),9.79(1H,s)。
CH2Cl2(3mL)中のtert−ブチル 4−(2−(5−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル−ブチル)ピリジン−2−イル)−3−フェニルプロパンアミド)ベンゾアート(1−E)(0.42g,0.723mmol)の溶液に室温でmCPBA(0.356g,1.446mmol)を加えた。それを2時間撹拌した。溶媒を真空中で除去した。残渣を、EtOAc/ヘキサンで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して生成物1−Fを得た。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:1.71(9H,s),3.15(1H,dd),3.70(1H,dd),4.98(1H,t),6.93(1H,dd),7.3−7.1(5H,m),7.42(1H,d),7.57−7.52(4H,m),7.68(1H,dd),7.90−7.88(2H,m),8.27(1H,d),8.55(1H,s),10.34(1H,s)。
CH2Cl2(0.5mL)中の2−(1−((4−(tert−ブトキシカルボニル)フェニル)アミノ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)−5−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)ピリジン 1−オキシド(1−F)(300mg,0.502mmol)の溶液にTFA(1mL,12.98mmol)を加えた。それを室温で15分間撹拌した。溶媒を真空中で除去した。残渣を1mLのACNおよび0.5mLの水に再溶解した。溶液を凍結乾燥させて生成物1−Gを得た。化合物1−Gを、キラルカラム(AS−H)を使用するSFCにより分離して、(R)−2−(1−((4−カルボキシフェニル)アミノ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)−5−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)ピリジン 1−オキシド(実施例1)および(S)−2−(1−((4−カルボキシフェニル)アミノ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)−5−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)ピリジン−1−オキシド(実施例2)を得た。1H NMR(500MHz,アセトン−d6)δ:3.25(1H,dd),3.57(1H,dd),4.91(1H,t),7.12(1H,d),7.19(1H,t),7.34−7.26(5H,m),7.66(3H,dd),7.84(2H,s),7.88(1H,s),7.97(2H,d),8.39(1H,s),9.33(1H,s),10.63(1H,s)。
(R)−2−(1−((4−カルボキシフェニル)アミノ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)−5−(3−クロロ−2,6−ジフルオロフェニル)ピリジン−1−オキシド(実施例3)および(S)−2−(1−((4−カルボキシフェニル)アミノ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)−5−(3−クロロ−2,6−ジフルオロフェニル)ピリジン−1−オキシド(実施例4)
工程1.tert−ブチル 4−(2−(5−(3−クロロ−2,6−ジフルオロフェニル)ピリジン−2−イル)−3−フェニルプロパンアミド)ベンゾアート(2−A)
THF(12mL)中のtert−ブチル ブチル4−(2−(5−ブロモピリジン−2−イル)−3−フェニルプロパンアミド)ベンゾアート(1−B)(0.65g,1.35mmol)、(3−クロロ−2,6−ジフルオロフェニル)ボロン酸(0.39g,2.0mmol)、酢酸パラジウム(II)/1,1’−ビス(ジ−t−ブチルホスフィノ)フェロセン/リン酸カリウム混合体(0.246g,0.27mmol)の混合物にマイクロ波チューブ内の第三リン酸カリウム水溶液(2.7mL,5.4mmol,2M)を加えた。該反応チューブを密封し、脱気し、N2を再充填した。混合物をマイクロ波により100℃で1時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出し、有機物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を真空中で除去した。残渣を、EtOAc/ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して生成物2−Aを得た。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:1.59(9H,s),3.35(1H,dd),3.61(1H,dd),4.07−4.05(1H,m),7.08−7.04(3H,m),7.22−7.16(4H,m),7.46(1H,td),7.64(2H,d),7.71(1H,d),7.97(2H,d),8.79(1H,s),10.05(1H,s)。
DCM(5mL)中のtert−ブチル 4−(2−(5−(3−クロロ−2,6−ジフルオロフェニル)ピリジン−2−イル)−3−フェニルプロパンアミド)ベンゾアート(2−A)(250mg,0.455mmol)の溶液に室温でmCPBA(225mg,0.911mmol)を加えた。反応混合物を1.5時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を、EtOAc/ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して生成物2−Bを得た。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:1.70(9H,s),3.23(1H,dd),3.81(1H,dd),4.13(1H,q),5.14−5.13(1H,m),7.04(1H,dd),7.20(1H,t),7.34−7.24(4H,m),7.51−7.47(2H,m),7.59(3H,t),7.90(2H,d),8.50(1H,s),10.73(1H,s)。
CH2Cl2(0.5mL)中の2−(1−((4−(tert−ブチルブトキシカルボニル)フェニル)アミノ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)−5−(3−クロロ−2,6−ジフルオロフェニル)ピリジン−1−オキシド(2−B)(0.17グラム,0.25mmol)の溶液にTFA(1mL,12.98mmol)を加えた。それを室温で1時間撹拌した。溶媒を真空中で除去した。残渣を1mLのACNおよび0.5mLの水に再溶解した。溶液を凍結乾燥して生成物2−Cを得た。2−(1−((4−カルボキシフェニル)アミノ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)−5−(3−クロロ−2,6−ジフルオロフェニル)ピリジン−1−オキシドを、キラルカラム(AS−H)を使用するSFCにより分離して、実施例3:(R)−2−(1−((4−カルボキシフェニル)アミノ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)−5−(3−クロロ−2,6−ジフルオロフェニル)ピリジン−1−オキシドおよび実施例4:(S)−2−(1−((4−カルボキシフェニル)アミノ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)−5−(3−クロロ−2,6−ジフルオロフェニル)ピリジン−1−オキシドを得た。1H NMR(500MHz,アセトン−d6)δ:3.33(1H,s),3.36(1H,m),3.64(1H,d),3.91(1H,t),5.06(1H,b),7.19(1H,d),7.28(3H,m),7.42(2H,d),7.65(1H,m),7.70(3H,d),7.87(1H,d),7.96(2H,d),8.64(1H,s),10.71(1H,s)。
2−(1−((4−カルボキシフェニル)アミノ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)−5−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−4−メトキシピリジン 1−オキシド(実施例23および24)
THF(200mL)および水素化ナトリウム(3.42g,85mmol,油中60%)を丸底フラスコに加えた。ついでメタノール(2.490g,78mmol)を0℃で滴下した。反応混合物を0℃で10分間撹拌した。THF(50mL)中の3−A(15g,78mmol)の溶液を滴下した。混合物を0℃で1時間攪拌した。混合物を水(300mL)でクエンチし、EtOAc(150mL×3)で抽出した。合せた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィー(ISCO,SiO2,80gのAgela Flashカラム,0〜20% EtOAc/PE,60分,乾燥ローディング)により精製して表題化合物を得た。1HNMR(CDCl3,400MHz):δ 8.88(s,1H),7.10(s,1H),6.35(s,1H),4.10(s,3H),4.05(s,1H).MS(ESI) m/z 189.2(M+H)。
水素化ナトリウム(2.316g,57.9mmol,油中60%)、DMF(200mL)およびtert−ブチルエチルマロナート(10.90g,57.9mmol)を丸底フラスコに加えた。反応混合物を0℃で20分間撹拌した。ついで3−B(9.1g,38.6mmol)を加えた。混合物を50℃で18時間撹拌した。混合物を水(500mL)でクエンチし、EtOAc(200mL×3)で抽出した。合せた有機層をブライン(200mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、PE:EtOAc=10:1)により精製して表題化合物を得た。1HNMR(CDCl3,400MHz):δ 8.93(s,1H),7.32(s,1H),4.87(s,1H),4.25(dd,J=13.0,6.9Hz,2H),4.04(s,3H),1.47(s,9H),1.28(t,J=7.0Hz,3H).MS(ESI) m/z 341.2(M+H)。
3−C(5.5g,16.16mmol)、DCM(60mL)および2,2,2−トリフルオロ酢酸(7.37g,64.6mmol)を丸底フラスコに加えた。反応混合物を45℃で4時間攪拌した。混合物を濃縮し、水で希釈し、飽和NaHCO3溶液でpH8〜9に調節した。混合物をDCM(100mL×3)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィー(ISCO,SiO2,40gのAgela Flashカラム,0〜20% EtOAc/PE,60分,乾燥ローディング)により精製して表題化合物を得た。1HNMR(CDCl3,400MHz):δ 9.01(s,1H),7.13(s,1H),4.26(q,J=7.1Hz,2H),4.09(s,3H),3.92(s,2H),1.33(t,J=7.0Hz,3H).MS(ESI) m/z 240.9(M+H)。
THF(40mL)中の3−D(3.0g,12.5mmol)の溶液に−78℃でリチウムジイソプロピルアミド(THF中 2M,6.24mL,12.5mmol)を滴下した。混合物を10分間撹拌し、ついで(ブロモメチル)ベンゼン(2.136g,12.49mmol)を加えた。混合物を14℃で更に3時間攪拌した。混合物を飽和NH4Cl溶液(10mL)でクエンチし、水(60mL)で希釈し、EtOAc(40mL×3)で抽出した。合せた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィー(ISCO,SiO2,40gのAgela Flashカラム,0〜20% EtOAc/PE,30分,乾燥ローディング)により精製した。1HNMR(CDCl3,400MHz):δ 8.98(s,1H),7.17−7.30(m,4H),7.10(d,J=6.8Hz,2H),6.82(s,1H),4.13(dd,J=12.7,7.0Hz,3H),3.91(s,3H),3.43(dd,J=13.7,7.5Hz,1H),3.24(dd,J=13.8,8.1Hz,1H),1.16(t,J=7.2Hz,3H).MS(ESI) m/z 331.2(M+H)。
3−E(3.2g,9.69mmol)、NH4Cl(5.18g,97mmol)、EtOH(32mL)、水(8mL)および鉄(5.41g,97mmol)を丸底フラスコに加えた。反応混合物を80℃で3時間撹拌し、ついで濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣を水(50mL)で希釈し、EtOAc(40mL×3)で抽出した。合せた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して表題化合物を得、これを更に精製することなく次工程で使用した。1HNMR(CDCl3,400MHz):δ 7.95(s,1H),7.11−7.24(m,5H),6.64(s,1H),4.05−4.13(m,2H),3.97(t,J=7.8Hz,1H),3.83(s,3H),3.37(dd,J=13.7,8.6Hz,1H),3.15−3.21(m,1H),1.12(t,J=7.1Hz,3H).MS(ESI) m/z 301.2(M+H)。
臭化銅(II)(2.082g,9.32mmol)、臭化リチウム(0.810g,9.32mmol)、アセトニトリル(40mL)および亜硝酸tert−ブチル(1.442g,13.98mmol)を丸底フラスコに加えた。得られた混合物を45℃で10分間撹拌した。ついでアセトニトリル(20mL)中の3−F(4.5g,9.32mmol)の溶液を加えた。反応混合物を45℃で30分間撹拌した。混合物を水(60mL)で希釈し、EtOAc(30mL×3)で抽出した。合せた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィー(ISCO,SiO2,20gのAgela Flashカラム,0〜10% EtOAc/PE,40分,乾燥ローディング)により精製して表題化合物を得た。1HNMR(CDCl3,400MHz):δ 8.51(s,1H),7.09−7.26(m,5H),6.68(s,1H),4.11(dd,J=7.1,5.5Hz,2H),4.02(t,J=7.8Hz,1H),3.83−3.88(m,3H),3.37−3.44(m,1H),3.18−3.25(m,1H),1.14(t,J=7.2Hz,3H).MS(ESI) m/z 364.1(M+H)。
3−G(950mg,2.6mmol)、K3PO4(1660mg,7.8mmol)、3−H(825mg,3.13mmol)、ジオキサン(30mL)およびPd(dppf)Cl2(170mg,0.26mmol)を55℃で丸底フラスコに加えた。反応混合物を55℃で18時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィー(ISCO,SiO2,20gのAgela Flashカラム,0〜10% EtOAc/PE,40分,乾燥ローディング)により精製して表題化合物を得た。1HNMR(CDCl3,400MHz):δ 8.32(s,1H),7.69(d,J=8.4Hz,1H),7.38−7.52(m,2H),7.15−7.27(m,5H),6.83(s,1H),4.14(dd,J=13.6,7.0Hz,3H),3.82(s,3H),3.45(dd,J=13.6,8.5Hz,1H),3.28(d,J=7.1Hz,1H),1.16(t,J=7.1Hz,3H).MS(ESI) m/z 421.1(M+H)。
3−I(420mg,1.0mmol)、MeOH(5mL)、水(1mL)および水酸化リチウム水和物(50.3mg,1.2mmol)を丸底フラスコに加えた。反応混合物を12℃で18時間攪拌した。LCMSは50%の変換を示した。温度を50℃に上げ、反応混合物を更に3.5時間撹拌した。LCMSは、反応が完了したことを示した。混合物を濃縮し、HCl水溶液(1M)でpH5〜6に調節し、DCM(10mL×4)で抽出した。合せた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して粗製溶液を得、これを次工程で直接使用した。MS(ESI) m/z 393.2(M+H)。
3−J(20mL,0.50mmol)(DCM中、約0.025M溶液)、HATU(228mg,0.60mmol)、4−アミノ安息香酸エチル(99mg,0.60mmol)およびEt3N(0.209mL、1.5mmol)を丸底フラスコに加えた。反応混合物を12℃で1.5時間攪拌した。反応混合物を水(50mL)で希釈し、DCM(20mL×3)で抽出した。合せた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィー(ISCO,SiO2,12gのAgela Flashカラム,0〜10% EtOAc/PE,30分,乾燥ローディング)により精製して表題化合物を得た。1HNMR(CDCl3,400MHz):δ 10.35(br.s.,1H),8.42(s,1H),8.01(d,J=8.6Hz,2H),7.61−7.75(m,3H),7.44−7.52(m,2H),7.14−7.31(m,4H),7.04(d,J=7.1Hz,2H),6.53(s,1H),4.36(d,J=7.3Hz,2H),3.95(dd,J=9.3,6.2Hz,1H),3.71(s,3H),3.58(dd,J=13.2,6.0Hz,1H),3.29(dd,J=13.0,9.7Hz,1H),1.39(t,J=7.1Hz,3H).MS(ESI) m/z 540.2(M+H)。
3−K(50mg,0.093mmol)、DCM(3mL)およびmCPBA(25mg,0.11mmol)を14℃で丸底フラスコに加えた。反応混合物を窒素雰囲気下で50℃で18時間撹拌した。飽和Na2SO3溶液(10mL)を加え、混合物を室温で5分間撹拌した。混合物をDCM(10mL×3)で抽出した。合せた有機層を飽和NaHCO3溶液(10mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して表題化合物を得、これを更に精製することなく次工程で使用した。1HNMR(CDCl3,400MHz):δ 8.17(s,1H),7.89(d,J=8.6Hz,2H),7.65(d,J=8.4Hz,1H),7.55(d,J=8.6Hz,2H),7.47(dd,J=8.4,1.8Hz,1H),7.35(d,J=1.5Hz,1H),7.20−7.29(m,4H),7.16(d,J=7.1Hz,2H),6.93(s,1H),4.24−4.30(m,2H),3.86(s,4H),3.75(dd,J=13.9,9.0Hz,1H),3.16(br.s.,1H),1.30(t,J=7.1Hz,3H).MS(ESI) m/z 556.2(M+H)。
3−L(150mg,0.27mmol)、MeOH(3mL)、水(0.3mL)および水酸化リチウム水和物(13.6mg,0.32mmol)を丸底フラスコに加えた。反応混合物を50℃で3時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣を分取HPLC(中性条件)により精製して表題化合物を得た。1HNMR(CDCl3,400MHz):δ 10.29(br.s.,1H),8.33(s,1H),8.00(d,J=8.0Hz,2H),7.78(d,J=8.2Hz,2H),7.71(d,J=8.2Hz,1H),7.53(dd,J=8.3,1.7Hz,1H),7.35−7.48(m,3H),7.24−7.31(m,3H),7.20(d,J=7.3Hz,1H),5.40(d,J=6.8Hz,1H),3.94(s,3H),3.51−3.60(m,1H),3.18(d,J=10.4Hz,1H).MS(ESI) m/z 528.2(M+H)。
3−M(80mg,0.15mmol)をSFC(条件:装置SFC−80−(8)、カラムAD(250mm*30mm,10μm)、塩基−EtOH、流速(mL/分)80)により精製して2−(1−((4−カルボキシフェニル)アミノ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)−5−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−4−メトキシピリジン 1−オキシド(実施例23、第1のピーク)および2−(1−((4−カルボキシフェニル)アミノ)−1−オキソ−3−フェニル−プロパン−2−イル)−5−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−4−メトキシピリジン 1−オキシド(実施例24、第2のピーク)を得た。実施例23 1HNMR(400MHz,CD3OD):δ 8.37(s,1H),7.92(d,J=8.6Hz,2H),7.84(d,J=8.8Hz,1H),7.57−7.66(m,4H),7.47(s,1H),7.35(d,J=7.3Hz,2H),,7.27(t,J=7.4Hz,2H),7.15−7.21(m,1H),4.99(t,J=7.8Hz,1H),3.96(s,3H),3.50−3.58(m,1H),3.38−3.45(m,1H).MS(ESI) m/z 528.1(M+H)。実施例24 1HNMR(400MHz,CD3OD):δ 8.28(s,1H),7.82(d,J=8.4Hz,2H),7.74(d,J=9.0Hz,1H),7.44−7.58(m,4H),7.37(s,1H),7.25(d,J=7.3Hz,2H),7.17(t,J=7.4Hz,2H),7.04−7.11(m,1H),4.89(t,J=7.7Hz,1H),3.86(s,3H),3.44(dd,J=13.5,8.8Hz,1H),3.28−3.35(m,1H).MS(ESI) m/z 528.1(M+H)。
2−(1−((4−カルボキシフェニル)アミノ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)−5−(3−クロロ−2,6−ジフルオロフェニル)−4−メチルピリジン 1−オキシド(実施例25)および6−(1−((4−カルボキシフェニル)アミノ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)−3−(3−クロロ−2,6−ジフルオロフェニル)−2−メチルピリジン 1−オキシド(実施例26)
CH2Cl2(2ml)中のtert−ブチル 4−ブチル(2−(5−(3−クロロ−2,6−ジフルオロフェニル)ピリジン−2−イル)−3−フェニルプロパンアミド)ベンゾアート(.4g,0.73mmol)の溶液にTFA(2ml,26.0mmol)を加えた。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒および過剰のTFAをロータリーエバポレーターにより除去した。粗生成物を凍結乾燥により更に乾燥した。MS(ESI) m/z 493(M+H)。
グローブボックス内で、バイアル内の酢酸(3378μl)およびアセトニトリル(3378μl)中の4−(2−(5−(3−クロロ−2,6−ジフルオロフェニル)ピリジン−2−イル)−3−フェニルプロパンアミド)安息香酸,TFA(410mg,0.676mmol)に[Ir(dF−CF3−ppy)2(dtbbpy)]PF6(37.9mg,0.034mmol)を加え、ついでミネラルスピリット(431μl,1.351mmol)中のtert−ブチルエタンペルオキソアートを加えた。反応バイアルを密封し、LED青色光下、室温で一晩撹拌した。ついで反応混合物を0.3gのシリカDMT樹脂と混合し、1時間撹拌し、ついで濾過した。該溶液を濃縮し、粗生成物を、勾配アセトニトリル/水(0.1% TFAを含有)を溶出するC−18カラムの逆相分取HPLCにより精製して、4−(2−(5−(3−クロロ−2,6−ジフルオロフェニル)−4−メチルピリジン−2−イル)−3−フェニルプロパンアミド)安息香酸および4−(2−(5−(3−クロロ−2,6−ジフルオロフェニル)−6−メチルピリジン−2−イル)−3−フェニルプロパンアミド)安息香酸を得た。MS(ESI) m/z 507(M+H)。
MeOH(1mL)中の4−(2−(5−(3−クロロ−2,6−ジフルオロフェニル)−4−メチルピリジン−2−イル)−3−フェニルプロパンアミド)安息香酸(26mg,0.051mmol)の溶液にH2O2(0.022ml,0.256mmol)およびメチルトリオキソレニウム(VII)(6.39mg,0.026mmol)を加えた。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。反応をNaHSO3(10% 水性)でクエンチした。生成物をEtOAcで抽出し、無水Na2SO4で乾燥させた。それを濃縮した後、残渣を、勾配EtOAc/ヘキサン(0〜60%)で溶出するシリカゲルRedi 12g goldカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物(実施例25)を得た。m/z 523(M+H)。
MeOH(1ml)中の4−(2−(5−(3−クロロ−2,6−ジフルオロフェニル)−6−メチルピリジン−2−イル)−3−フェニルプロパンアミド)安息香酸(18mg,0.036mmol)の溶液に、H2O2(0.16ml,1.8mmol)およびメチルトリオキソレニウム(VII)(4.43mg,0.018mmol)を加えた。得られた混合物を室温で3時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、アセトニトリル/水(0.1%TFA含有)勾配で溶出するC18カラムの逆相分取HPLCにより精製し6−(1−((4−カルボキシフェニル)アミノ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)−3−(3−クロロ−2,6−ジフルオロフェニル)−2−メチルピリジン1−オキシド(実施例26)を得た。MS(ESI)m/z 523(M+H)。
2−(1−((4−カルボキシフェニル)アミノ)−3−シクロプロピル−1−オキソプロパン−2−イル)−5−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)ピリジン 1−オキシド(実施例27および28)
THF(25ml)中のエチル 2−(5−ブロモピリジン−2−イル)アセタート(2.0g,8.2mmol)を−78℃に冷却した。リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(ヘキサン中1M,8.2ml,8.2mmol)を加えた。混合物を1.5時間撹拌した。(ヨードメチル)シクロプロパン(0.795ml,8.19mmol)をゆっくり加えた。混合物を−78℃で1時間、ついで室温で一晩撹拌した。飽和NH4Cl水溶液(7mL)を加えて反応を停止させた。生成物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。それを濾過し、濃縮した後、粗生成物を、0〜30% EtOAc/イソヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルIsolute Flash Si(80gプレパック)カラムクロマトグラフィーにより精製して生成物を得た。MS(ESI) m/z 299.9(M+H)。
MeOH(19ml)中のエチル 2−(5−ブロモピリジン−2−イル)−3−シクロプロピルプロパノアート(1.7g,5.70mmol)をLiOH溶液(1M,8.55ml,8.55mmol)と混合し、50℃で30分間加熱した。混合物を濃縮乾固し、50℃の真空オーブン内で更に一晩乾燥させた。生成物を、更に処理することなく次工程で直接使用した。MS(ESI) m/z 271.9(M+H)。
DMF(10ml)中のリチウム 2−(5−ブロモピリジン−2−イル)−3−シクロプロピルプロパノアート(1570mg,5.7mmol)をtert−ブチル 4−アミノベンゾアート(1300mg,6.84mmol)およびHATU(2600mg,6.84mmol)と混合し、ついで50℃で2時間加熱した。それを室温に冷却した後、混合物を、攪拌しながら200mLの水中にゆっくりと注いだ。沈殿物を濾過により集め、水で洗浄し、ついで50℃の真空オーブン内で一晩乾燥させた。生成物を、更に精製することなく次工程で使用した。
1−(4−クロロ−2−ヨードフェニル)−1H−テトラゾール(690mg,2.250mmol)および[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(165mg,0.225mmol)を工程4からの反応混合物に加えた。バイアルに蓋をし、空気を真空除去し、窒素を再充填した(×3)。K2CO3溶液(1M、6.75ml,6.75mmol)をシリンジで加えた。ついで混合物を85℃に2時間加熱した。それを室温に冷却した後、混合物を酢酸エチルで希釈した。混合物を濾過した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。それを濾過し、濃縮した後、粗生成物を、0〜70% EtOAc/ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィー(100gプレパック)で精製して生成物を得た。MS(ESI) m/z 545(M+H)。
DCM(12ml)中のtert−ブチル 4−(2−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)ピリジン−2−イル)−3−シクロプロピルプロパンアミド)ベンゾアート(1200mg,2.202mmol)の溶液をメチルトリオキソレニウム(165mg,0.661mmol)および過酸化水素(35%,1.012ml,11.01mmol)と混合し、ついで室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、0〜80%勾配のEtOAc/イソヘキサンで溶出するシリカゲルIsolute Flash Si(100gプレパック)カラムクロマトグラフィーにより精製して生成物を得た。MS(ESI) m/z 561(M+H)。
DCM(3ml)中の2−(1−((4−(tert−ブトキシカルボニル)フェニル)アミノ)−3−シクロプロピル−1−オキソプロパン−2−イル)−5−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾールフェニル)ピリジン 1−オキシド(500mg,0.891mmol)の溶液をTFA(3.00ml)と混合し、ついで室温で0.5時間攪拌した。トルエン(20mL)を加えた。混合物をロータリーエバポレーターにより濃縮した。粗生成物を、0〜8%勾配のMeOH/DCMで溶出するシリカゲルIsolute Flash Si(100gプレパック)カラムクロマトグラフィーにより精製して生成物を得た。ラセミ生成物を、2:1のMeOH/MeCN/CO2、70mL/分、100バール、35℃で溶出するAS21×250mmカラムのSFCにより分離して、以下の2つのエナンチオマーを得た:遅く溶出する異性体(実施例27),MS(ESI) m/z 505(M+H)および速く溶出する異性体(実施例28),MS(ESI) m/z 505(M+H)。
2−(1−((4−カルボキシフェニル)アミノ)−3−シクロプロピル−1−オキソプロパン−2−イル)−5−(3−クロロ−6−シアノ−2−フルオロフェニル)ピリジン 1−オキシド(実施例29および30)
メタノール(25ml)および水(5ml)中のメチル 2−(5−ブロモピリジン−2−イル)−3−シクロプロピルプロパノアート(2.50g,8.8mmol)の溶液に安息香酸LiOH H2O(0.44g,10.6mmol)を加え、50℃で1時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、残渣を真空オーブン内で50℃で乾燥させて、更に精製することなく中間体を得た。中間体をDMF(25ml)に溶解し、ついでメチル 4−アミノベンゾアート(1.66g,11.0mmol)、HATU(4.18g,11.0mmol)およびヒューニッヒ塩基(1.92ml,11.0mmol)を加えた。それを室温で4時間撹拌した後、混合物をCH2Cl2および水で希釈した。有機相を分離し、水相をCH2Cl2(2×20ml)で抽出した。合せた有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を、0〜10% EtOAc/CH2Cl2で溶出するシリカゲル(Teledyne Isco Si;120gプレパック)カラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得た。MS(ESI) m/z 404.69(M+H)。
MeOH(4ml)、THF(4ml)および水(2ml)の混合物中のメチル 4−(2−(5−ブロモピリジン−2−イル)−3−シクロプロピルプロパンアミド)ベンゾアート(0.62g,1.54mmol)の溶液にLiOH H2O(0.08g,2.0mmol)を加え、ついで50℃で1.5時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、溶媒を減圧下で除去し、残渣をEtOAc(20ml)中に取った。混合物を1N HCl(2ml,2.0mmol)で中和した。有機相を分離し、水相をEtOAc(2×10ml)で抽出した。合せた有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、0〜30% EtOAc/CH2Cl2で溶出するウィリカゲル(Teledyne Isco Si;40gプレパック)カラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得た。MS(ESI) m/z 390.04(M+H)。
4−(2−(5−ブロモピリジン−2−イル)−3−シクロプロピルプロパンアミド)安息香酸(119mg,0.3mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(84mg,0.33mmol)、酢酸カリウム(58.9mg,0.600mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン錯体(33mg,0.05mmol)をマイクロ波バイアルに入れ、それに蓋をした。空気を真空/N2充填(×2)によりN2と交換した。混合物にジオキサン(3ml)およびDMF(0.5ml)を加え、それを120℃で1時間加熱した。冷却後、2−ブロモ−4−クロロ−3−フルオロベンゾニトリル(63mg,0.27mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン錯体(33mg,0.05mmol)、炭酸カリウム(83mg,0.60mmol)および水(0.4ml)を混合物に加え、それを凍結−真空−解凍およびN2の充填により脱気した。ついで混合物を90℃で2時間加熱した。冷却後、反応混合物をEtOAcおよび水で希釈し、セライトで濾過し、EtOAcで洗浄した。有機相を分離し、水相をEtOAcで抽出した。合せた有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣を、0〜50% EtOAc/ヘキサンで溶出するシリカゲルカラム(Teledyne Isco Si;40gプレパック)カラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得た。MS(ESI) m/z 463.98(M+H)。
CH2Cl2(2ml)中の4−(2−(5−(3−クロロ−6−シアノ−2−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル)−3−シクロプロピルプロパンアミド)安息香酸(6−F,51mg,0.11mmol)の混合物にmCPBA(47mg,0.28mmol)を加え、ついで室温で2時間撹拌した。ついで溶媒を減圧下で除去し、残渣を、0〜10% MeOH/CH2Cl2で溶出するシリカゲル(Teledyne Isco Si;24gプレパック)カラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得た。MS(ESI) m/z 479.95(M+H)。ラセミ体6−Fを以下の条件[カラムIA(30×250mm)、溶離剤80% 2:1 MeOH:MeCN/CO2、70ml/分、100bar、10mg/ml(MeOH/CH2Cl2/NH4OH中)、35℃、254nm]で分離して2−(1−((4−カルボキシフェニル)アミノ)−3−シクロプロピル−1−オキソプロパン−2−イル)−5−(3−クロロ−6−シアノ−2−フルオロフェニル)ピリジン 1−オキシド(実施例29、速く溶出する異性体)および2−(1−((4−カルボキシフェニル)−アミノ)−3−シクロプロピル−1−オキソプロパン−2−イル)−5−(3−クロロ−6−シアノ−2−フルオロフェニル)ピリジン 1−オキシド(実施例30、遅く溶出する異性体)を得た。
2−(1−((4−カルボキシ−2−クロロフェニル)アミノ)−3−シクロプロピル−1−オキソプロパン−2−イル)−5−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)ピリジン 1−オキシド(実施例31および32)
7−A(2.7g,9.06mmol)、K3PO4(5.77g,27.2mmol)、tert−ブチル(4−クロロ−2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)カルバマート(3.52g,9.96mmol)、THF(40mL)、水(8mL)およびPd(dppf)Cl2(0.295g,0.453mmol)を丸底フラスコに加えた。反応混合物を50℃で2時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を水(60mL)で希釈し、EtOAc(20mL×3)で抽出した。合せた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィー(ISCO、SiO2、40g Agelaフラッシュカラム、0〜20% EtOAc/PE、40分、乾燥ローディング)により精製して表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.56(d,J=1.5Hz,1H),8.03(d,J=8.6Hz,1H),7.65(dd,J=8.1,2.1Hz,1H),7.47(d,J=8.2Hz,1H),7.34(dd,J=8.8,2.2Hz,1H),7.17(d,J=2.4Hz,1H),6.25(br.s.,1H),4.21(dd,J=9.8,7.2Hz,2H),4.00(t,J=7.6Hz,1H),2.01−2.09(m,1H),1.85−1.93(m,1H),1.44(s,9H),1.26(t,J=7.1Hz,3H),0.66−0.74(m,1H),0.43(td,J=8.5,4.1Hz,2H),0.10−0.17(m,1H),−0.03−0.07(m,1H).MS(ESI) m/z 445.2(M+H)。
7−B(2g,4.49mmol)、エタノール(40mL)、水(4mL)および水酸化リチウム水和物(0.207g,4.94mmol)を丸底フラスコに加えた。反応混合物を15℃で18時間撹拌した。反応混合物を35℃で24時間撹拌した。LCMSは、反応が完了したことを示した。反応混合物を濃縮し、水(20mL)で希釈し、飽和クエン酸溶液でpH4〜5に調節した。混合物をDCM(15mL×3)で抽出した。合せた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を、更に精製することなく次工程で直接使用した。MS(ESI) m/z 417.2(M+H)。
7−C(15mL,1.440mmol)、7−D(267mg、1.440mmol)、HATU(657mg,1.728mmol)およびEt3N(0.602mL,4.32mmol)の粗溶液を15℃で丸底フラスコに加えた。反応混合物を15℃で48時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を順相クロマトグラフィー(ISCO、SiO2、Agelaフラッシュカラム、0〜20% EtOAc/PE、40分、乾燥ローディング)により精製して表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 10.78(s,1H),8.68(s,1H),8.58(d,J=8.8Hz,1H),8.05(s,1H),7.93(d,J=8.6Hz,2H),7.69−7.75(m,1H),7.44(d,J=7.7Hz,1H),7.37(dd,J=8.9,2.3Hz,1H),7.21(d,J=2.2Hz,1H),6.19(br.s.,1H),3.97(t,J=7.5Hz,1H),3.90(s,3H),2.06−2.15(m,2H),1.43(s,10H),0.70(br.s.,1H),0.34−0.52(m,2H),0.09−0.16(m,1H),−0.08−0.01(m,1H).MS(ESI) m/z 584.2(M+H)。
7−E(500mg,0.855mmol)、DCM(10mL)および3−クロロベンゾペルオキソ酸(227mg,1.027mmol)を15℃で丸底フラスコに加えた。反応混合物を15℃で18時間撹拌した。混合物を飽和Na2SO3溶液(3mL)で洗浄し、DCM(10mL×3)で抽出した。合せた有機層を飽和NaHCO3で洗浄した。NaHCO3(10mL×3)溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィー(ISCO、SiO2、20g Agelaフラッシュカラム、0〜25% EtOAc/PE、40分、乾燥ローディング)により精製して表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 10.74(s,1H),8.49(d,J=8.6Hz,1H),8.40(s,1H),8.05(s,1H),7.90(d,J=8.6Hz,2H),7.48(d,J=8.2Hz,1H),7.34−7.42(m,2H),7.19(d,J=2.2Hz,1H),6.19(s,1H),4.92(dd,J=8.9,5.8Hz,1H),3.89(s,3H),2.39−2.50(m,1H),1.65−1.74(m,1H),1.40(s,9H),0.84(br.s.,1H),0.52(d,J=7.9Hz,2H),0.12−0.29(m,2H).MS(ESI) m/z 600.3(M+H)。
7−F(440mg,0.733mmol)、MeOH(10mL)、DCM(2mL)、水(2mL)および水酸化リチウム水和物(30.7mg,0.733mmol)を15℃で丸底フラスコに加えた。反応混合物を50℃で18時間撹拌した。混合物を濃縮し、飽和クエン酸溶液でpH4〜5に調節し、DCM(10mL×3)で抽出した。合せた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物を得、これを更に精製することなく次工程で直接使用した。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 9.93(br.s.,1H),8.48(s,1H),8.32(d,J=8.6Hz,1H),7.82−7.91(m,2H),7.71(d,J=8.8Hz,1H),7.55−7.60(m,1H),7.48(d,J=8.4Hz,1H),7.38(dd,J=8.8,2.2Hz,1H),7.23(d,J=2.2Hz,1H),6.64(br.s.,1H),4.89(dd,J=8.7,6.1Hz,1H),2.37−2.46(m,1H),1.72−1.81(m,1H),1.39(s,10H),0.83(br.s.,1H),0.53(d,J=7.9Hz,2H),0.21(d,J=19.4Hz,2H).MS(ESI) m/z 586.0(M+H)。
7−G(450mg,0.691mmol)、DCM(6mL)およびTFA(3mL)を15℃で丸底フラスコに加えた。反応混合物を15℃で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮して表題化合物を得、これを更に精製することなく次工程で直接使用した。MS(ESI) m/z 486.2(M+H)。
7−H(180mg,0.370mmol)、酢酸(5mL)、トリメトキシメタン(786mg,7.40mmol)およびアジ化ナトリウム(481mg,7.40mmol)を丸底フラスコに加えた。反応混合物を40℃で18時間撹拌した。反応混合物を0℃で飽和亜硝酸ナトリウム溶液(6mL)でクエンチし、EtOAc(15mL×3)で抽出した。合せた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取HPLC(TFA条件)により精製して表題化合物を得た。MS(ESI) m/z 539.1(M+H)。
7−I(100mg,0.185mmol)をSFC(条件:装置 SFC−80−(8)、AD(250mm*30mm、10μm)、塩基−IPA、開始 B55%、流速(mL/分)80)により精製して2−(1−(4−カルボキシ−2−クロロフェニル)アミノ)−3−シクロプロピル−1−オキソプロパン−2−イル)−5−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)ピリジン 1−オキシド(実施例31、第1のピーク)および2−(1−((4−カルボキシ−2−クロロフェニル)アミノ)−3−シクロプロピル−1−オキソプロパン−2−イル)−5−(5−クロロ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)ピリジン 1−オキシド(実施例32、第2のピーク)を得た。
2−(1−((4−カルボキシフェニル)アミノ)−3−シクロプロピル−1−オキソプロパン−2−イル)−5−(5−クロロ−2−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル)ピリジン 1−オキシド(実施例53および54)
エチル 2−(5−ブロモピリジン−2−イル)−3−シクロプロピルプロパノアート(2g,6.7mmol)、MeOH(20mL)、水(2mL)および水酸化ナトリウム(0.40g,10mmol)を10℃で丸底フラスコに加えた。反応混合物を10℃で18時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水(20mL)で希釈し、混合物を飽和クエン酸溶液でpH4〜5に調節した。混合物をDCM(10mL×3)で抽出した。合せた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を、更に精製することなく次工程で直接使用した。MS(ESI) m/z 270.0(M+H)。
8−B(30ml,6.0mmol)、HATU(7.2g,7.2mmol)、エチル 4−アミノベンゾアート(1.0g,6.0mmol)およびトリエチルアミン(2.5mL,18mmol)を12℃で丸底フラスコに加えた。反応混合物を12℃で18時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を順相クロマトグラフィー(ISCO、SiO2、Agelaフラッシュカラム、0〜25% EtOAc/PE、40分、乾燥ローディング)で精製して表題化合物を得た。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ 9.60(s,1H),8.60(d,J=2.3Hz,1H),7.89(d,J=8.8Hz,2H),7.72(dd,J=8.3,2.26Hz,1H),7.51(d,J=8.5Hz,2H),7.13−7.18(m,1H),4.25(q,J=7.2Hz,2H),3.73(dd,J=8.3,7.0Hz,1H),1.88(dt,J=18.2,7.3Hz,2H),1.28(t,J=7.2Hz,3H),0.45−0.57(m,1H),0.23−0.37(m,2H),−0.05−0.04(m,1H),−0.20−−0.11(m,1H).MS(ESI) m/z 417.1(M+H)。
8−C(300mg,0.719mmol)、DCM(6mL)および3−クロロベンゾペルオキソ酸(207mg,0.935mmol)を12℃で丸底フラスコに加えた。反応混合物を12℃で18時間撹拌した。混合物を飽和Na2SO3溶液(3mL)でクエンチし、水(15mL)で希釈し、混合物をDCM(10mL×3)で抽出した。合せた有機層を飽和NaHCO3(10mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィー(ISCO、SiO2、20g Agelaフラッシュカラム、0〜25% EtOAc/PE、40分、乾燥ローディング)で精製して表題化合物を得た。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ 10.32(br.s.,1H),8.30(d,J=1.8Hz,1H),7.76(d,J=8.8Hz,2H),7.39(d,J=8.5Hz,2H),7.31(dd,J=8.5,1.8Hz,1H),7.06(s,1H),4.52(dd,J=8.8,6.3Hz,1H),4.14(q,J=7.1Hz,2H),2.12−2.22(m,1H),1.43(d,J=6.8Hz,1H),1.17(t,J=7.0Hz,3H),0.57(d,J=7.3Hz,1H),0.24−0.31(m,2H),−0.01(d,J=5.0Hz,1H),−0.10−−0.04(m,1H).MS(ESI) m/z 435.0(M+H)。
8−D(60mg,0.138mmol)、1−(4−クロロ−2−(トリメチルスタンニル)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール(47.4mg,0.138mmol)、トルエン(2mL)およびPd(Ph3P)4(16.00mg,0.014mmol)を15℃で丸底フラスコに加えた。反応混合物を110℃で18時間、140℃で撹拌し、混合物を5時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮した。残渣を分取TLC(SiO2、PE:EtOAc=1:1)で精製して表題化合物を得た。MS(ESI)m/z 532.3(M+H)。
8−F(60mg,0.068mmol)、MeOH(3mL)、水(1mL)および水酸化ナトリウム(5.41mg,0.135mmol)を13℃で丸底フラスコに加えた。反応混合物を13℃で18時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を分取HPLC(TFA緩衝液)により精製して表題化合物を得た。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ 7.96−8.09(m,2H),7.80(d,J=8.4Hz,2H),7.40−7.65(m,7H),7.06(d,J=8.5Hz,1H),4.41−4.51(m,1H),1.68−1.86(m,2H),0.68(br.s.,1H),0.32(d,J=7.5Hz,2H),0.00(d,J=5.1Hz,2H).MS(ESI) m/z 504.2(M+H)。
ラセミ化合物2−(1−(4−カルボキシフェニル)アミノ)−3−シクロプロピル−1−オキソプロパン−2−イル)−5−(5−クロロ−2−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル)ピリジン 1−オキシド(25mg,0.050mmol)を、50mL/分で50:50の超臨界CO2/MeOH(0.1% NH3H2O)で溶出溶出するChiralpak ODカラム上のSFCにより分離して、実施例53(第1のピーク)および実施例54(第2のピーク)を得た。
エチル 4−(2−(5−ブロモピリジン−2−イル)−3−シクロプロピルプロパンアミド)ベンゾアート(100mg,0.240mmol)、酢酸カリウム(70.6mg,0.719mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(91mg,0.359mmol)、ジオキサン(2mL)および[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(35.1mg,0.048mmol)を15℃で丸底フラスコに加えた。反応混合物を50℃で18時間撹拌した。反応混合物を、更に精製することなく次工程で直接使用した。MS(ESI) m/z 383.2(M+H)。
工程1からの9−A、1−ブロモ−4−クロロ−2−ヨードベンゼン(66.0mg,0.208ミリモル)、K2CO3(43.1mg,0.312mmol)および[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(15.22mg,0.208ミリモル)を13℃で丸底フラスコに加えた。反応混合物を50℃で18時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮した。残渣を分取TLC(SiO2、PE:EtOAc=2:1)で精製して表題化合物を得た。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ 10.21(s,1H),8.71(d,J=2.0Hz,1H),8.06(d,J=8.8Hz,2H),7.76−7.88(m,2H),7.71(d,J=8.6Hz,2H),7.43−7.50(m,2H),7.33(d,J=8.2Hz,1H),4.41(q,J=7.1Hz,2H),3.98(t,J=7.5Hz,1H),2.03−2.20(m,2H),1.44(t,J=7.1Hz,2H),0.69−0.81(m,1H),0.42−0.56(m,2H),0.19(dd,J=9.2,4.5Hz,1H),−0.02−0.06(m,1H).MS(ESI) m/z 529.2(M+H)。
9−B(80mg,0.129mmol)、DCM(4mL)および3−クロロベンゾペルオキソ酸(42.8mg,0.193mmol)を15℃で丸底フラスコに加えた。反応混合物を15℃で18時間撹拌した。混合物を飽和Na2SO3溶液(3mL)でクエンチし、水(10mL)で希釈し、DCM(10mL×3)で抽出した。合せた有機層を飽和NaHCO3(10mL×3)溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して表題化合物を得、これを、更に精製することなく次工程で直接使用した。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ 10.86(br.s.,1H),8.33(s,1H),7.91(d,J=8.6Hz,2H),7.66(d,J=1.5Hz,1H),7.58(d,J=8.6Hz,2H),7.35−7.39(m,2H),7.17−7.20(m,2H),4.74−4.83(m,1H),4.27(q,J=7.1Hz,2H),2.36−2.47(m,1H),1.56−1.60(m,1H),1.31(t,J=7.2Hz,3H),0.80(d,J=10.1Hz,1H),0.44(d,J=7.1Hz,2H),0.04−0.23(m,2H).MS(ESI) m/z 545.2(M+H)。
9−C(35mg,0.064mmol)、2−(トリブチルスタンニル)ピリジン(28.4mg、0.077mmol)、トルエン(2mL)およびPd(PPh3)4(14.87mg,0.013mmol)をマイクロ波チューブに加えた。反応混合物をマイクロ波下、140℃で40分間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮した。残渣を分取TLC(SiO2、PE:EtOAc=1:2)で精製して表題化合物を得た。MS(ESI) m/z 542.3(M+H)。
9−D(15mg,0.028mmol)、MeOH(3mL)、水(1mL)および水酸化ナトリウム(2.214mg,0.055mmol)を15℃で丸底フラスコに加えた。反応混合物を15℃で18時間撹拌した。LCMSは、反応が完了したことを示した。混合物を濃縮し、残渣を分取HPLC(TFA緩衝液)により精製して表題化合物を得た。1H NMR(CD3OD,400MHz):δ 8.44(d,J=4.7Hz,1H),8.04(s,1H),7.83(d,J=8.6Hz,3H),7.51−7.63(m,4H),7.35−7.48(m,4H),7.14(d,J=7.4Hz,1H),4.44−4.51(m,1H),1.74−1.86(m,2H),0.70(br.s.,1H),0.33(dt,J=7.2,3.8Hz,2H),−0.03−0.07(m,2H).MS(ESI) m/z 514.1(M+H)。
凝固第XIa因子のインヒビターとしての本発明の化合物の有効性は、関連する精製セリンプロテアーゼおよび適当な合成基質を使用して決定されうる。関連セリンプロテアーゼによる発色基質または蛍光発生基質の加水分解速度を本発明の化合物の非存在下および存在下の両方で測定した。アッセイは室温または37℃で行った。基質の加水分解はアミノトリフルオロメチルクマリン(AFC)の遊離をもたらし、これを、405nmでの励起による510nmでの発光の増加を測定することにより分光蛍光光度法でモニターした。インヒビターの存在下の蛍光変化率の減少は酵素阻害を示す。そのような方法は当業者に公知である。このアッセイの結果は阻害定数Kiとして表される。
このアッセイにより示される活性は、本発明の化合物が、不安定狭心症、急性冠動脈症候群、難治性狭心症、心筋梗塞、一過性虚血発作、心房細動、脳卒中、例えば血栓性脳卒中または塞栓性脳卒中、静脈血栓症、冠動脈および脳動脈血栓症、大脳および肺塞栓症、アテローム性動脈硬化症、深部静脈血栓症、播種性血管内凝固ならびに再開通血管の再閉塞または再狭窄に罹患している患者において種々の心血管および/または脳血管血栓塞栓性状態を治療または予防するのに治療的に有用でありうることを示す。
カリクレインのインヒビターとしての本発明の化合物の有効性は、関連する精製セリンプロテアーゼおよび適切な合成基質を使用して決定されうる。関連セリンプロテアーゼによる発色基質または蛍光発生基質の加水分解速度を本発明の化合物の非存在下および存在下の両方で測定した。アッセイは室温または37℃で行った。基質の加水分解はアミノトリフルオロメチルクマリン(AFC)の遊離をもたらし、これを、405nmでの励起による510nmでの発光の増加を測定することにより分光蛍光光度法でモニターした。インヒビターの存在下の蛍光変化率の減少は酵素阻害を示す。そのような方法は当業者に公知である。このアッセイの結果は阻害定数Kiとして表される。
Claims (16)
- 式:
R2は水素、ヒドロキシまたはCH(R2a)(R2b)である;
R2aはC1−6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3−6シクロアルキルまたはヘテロアルキルであり、ここで、該アルキル基は、ハロ、ヒドロキシおよびシアノからなる群から、独立して選択される1〜3個の置換基で所望により置換されていてもよく、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリル基は、ハロ、ニトロ、シアノ、オキソ、R4およびOR4からなる群から、独立して選択される1〜3個の置換基で所望により置換されていてもよい;
R2bは水素またはC1−6アルキルであり、これは、ハロ、ヒドロキシおよびシアノからなる群から、独立して選択される1〜3個の置換基で所望により置換されていてもよい;
R3はアリール、ヘテロアリール、C3−10シクロアルキルまたはヘテロアルキルであり、ここで、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリル基は、ハロ、ニトロ、シアノ、オキソ、R4、OR4、(C=O)R4、(C=O)OR4、NR4R5、NH(C=O)R4、NH(C=O)OR4、C(NH)NR4R5およびヘテロアリールからなる群から、独立して選択される1〜3個の置換基で所望により置換されていてもよい;
R4は水素またはC1−6アルキルであり、これは、ハロおよびヒドロキシからなる群から、独立して選択される1〜3個の基で所望により置換されていてもよい;
R5は水素またはC1−6アルキルであり、これは、ハロおよびヒドロキシからなる群から、独立して選択される1〜3個の基で所望により置換されていてもよい;
R6は水素、シアノ、ハロ、R4またはOR4である;
R7は水素、シアノ、ハロ、R4またはOR4である]の化合物またはその医薬上許容される塩。 - 式:
R2aはC1−6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3−6シクロアルキルまたはヘテロアルキルであり、ここで、該アルキル基は、ハロ、ヒドロキシおよびシアノからなる群から、独立して選択される1〜3個の置換基で所望により置換されていてもよく、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリル基は、ハロ、ニトロ、シアノ、オキソ、R4およびOR4からなる群から、独立して選択される1〜3個の置換基で所望により置換されていてもよい;
R2bは水素またはC1−6アルキルであり、これは、ハロ、ヒドロキシおよびシアノからなる群から、独立して選択される1〜3個の置換基で所望により置換されていてもよい;
R3はアリール、ヘテロアリール、C3−10シクロアルキルまたはヘテロアルキルであり、ここで、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリル基は、ハロ、ニトロ、シアノ、オキソ、R4、OR4、(C=O)R4、(C=O)OR4、NR4R5、NH(C=O)R4、NH(C=O)OR4、C(NH)NR4R5およびヘテロアリールからなる群から、独立して選択される1〜3個の置換基で所望により置換されていてもよい;
R4は水素またはC1−6アルキルであり、これは、ハロおよびヒドロキシからなる群から、独立して選択される1〜3個の基で所望により置換されていてもよい;
R5は水素またはC1−6アルキルであり、これは、ハロおよびヒドロキシからなる群から、独立して選択される1〜3個の基で所望により置換されていてもよい;
R6は水素、ハロ、R4またはOR4である;
R7は水素、ハロ、R4またはOR4である]の、請求項1記載の化合物またはその医薬上許容される塩。 - R1がアリールであり、これは、クロロ、フルオロ、C3−6シクロアルキルおよびヘテロアリール(これは、所望により、R4で置換されていてもよい)からなる群から、独立して選択される1〜3個の置換基で所望により置換されていてもよい、請求項1または2記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
- R1がフェニルであり、これは、ハロ、C3−6シクロアルキルおよびテトラゾリルからなる群から、独立して選択される1〜3個の置換基で所望により置換されていてもよい、請求項1〜3のいずれか1項記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
- R2aがアリールであり、これは、所望により、1〜3個のハロで置換されていてもよく、R2bが水素である、請求項1〜4のいずれか1項記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
- R2aがシクロプロピルであり、R2bが水素である、請求項1〜5のいずれか1項記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
- R3がアリールまたはヘテロアリールであり、ここで、該アリールおよびヘテロアリール基は、ハロ、R4および(C=O)OR4からなる群から、独立して選択される1〜3個の置換基で所望により置換されていてもよい、請求項1〜6のいずれか1項記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
- 請求項1〜8のいずれか1項記載の化合物またはその医薬上許容される塩と医薬上許容される担体とを含む医薬組成物。
- 血中の血栓形成の抑制または血中の血栓形成の治療のための方法であって、それを要する哺乳動物に請求項9記載の組成物を投与することを含む方法。
- 血中の血栓形成の予防方法であって、それを要する哺乳動物に請求項9記載の組成物を投与することを含む方法。
- 哺乳動物における静脈血栓塞栓症および肺塞栓症の治療方法であって、それを要する哺乳動物に請求項9記載の組成物を投与することを含む方法。
- 哺乳動物における深部静脈血栓症の治療方法であって、それを要する哺乳動物に請求項9記載の組成物を投与することを含む方法。
- ヒトにおける血栓塞栓性脳卒中の治療方法であって、それを要する哺乳動物に請求項9記載の組成物を投与することを含む方法。
- 哺乳動物におけるトロンビンの抑制、血栓形成の抑制、血栓形成の治療または血栓形成の予防のための医薬の製造における、請求項1〜8のいずれか1項記載の化合物またはその医薬上許容される塩の使用。
- 療法における使用のための、請求項1〜8のいずれか1項記載の化合物。
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