ES2463689T3 - Tetraciclodipiranil cumarinas y los usos anti VIH y anti-tuberculosis de las mismas - Google Patents

Tetraciclodipiranil cumarinas y los usos anti VIH y anti-tuberculosis de las mismas Download PDF

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Abstract

Un compuesto de fórmula general (I) : o un isómero óptico, sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, donde: en el anillo C es un enlace sencillo carbono-carbono; ---en el anillo C es un enlace sencillo carbonooxígeno; en el anillo D es un enlace sencillo carbono-carbono o un doble enlace carbono-carbono; X es O o S; R1 es alquilo C1-6; R2 es H o halógeno R3 es un metileno sustituido con uno o más átomos de halógeno; R4 es H, R5y R6 son ambos grupos metilo; R7 es H o alquilo C1-6; R8 es H o alcoxilo C1-6; con la condición de que cuando en el anillo D es un enlace sencillo carbono-carbono, R8 sea alcoxilo; cuando R7 y R8 son H, en el anillo D sea un doble enlace carbono-carbono.

Description

Tetraciclodipiranil cumarinas y los usos anti VIH y anti-tuberculosis de las mismas
5 Campo de la invención
La presente invención se refiere a compuestos que inhiben la infección por el virus de inmunodeficiencia humano tipo 1 (VIH-1) y que poseen actividades anti-Mycobacterium tuberculosis (TB). La presente invención también se refiere a la síntesis de los compuestos y al uso de tales compuestos como fármacos candidatos eficaces para el
10 tratamiento de las infecciones por VIH-1 y/o TB en pacientes. Más específicamente, esta invención se refiere a ciertos derivados tetracíclicos de la dipirano cumarina que poseen actividades tanto anti-VIH-1 como anti-TB.
Antecedente de la invención
15 El síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) causada por la infección por VIH es una enfermedad infecciosa maligna que afecta la salud humana, y una de las principales causas de morbilidad y mortalidad en seres humanos. Desde que se informó del primer caso de SIDA en EE. UU. en 1981, la FDA ha aprobado un total de 22 fármacos diferentes para el tratamiento de pacientes de SIDA en clínicas. Aunque se ha utilizado un tratamiento de combinación con éxito de terapia anti-retroviral altamente activa (HAART), la mayoría de los pacientes con SIDA no
20 se pueden curar hasta ahora. Debido a que los fármacos anti-VIH que se lanzan actualmente son caros y tóxicos, la administración de una terapia a largo plazo a pacientes infectados por el VIH es difícil. Además, la aparición de resistencias a los fármacos ocurre frecuentemente dando lugar a que se tenga que parar la terapia. Por lo tanto una meta que han buscado durante mucho tiempo países y farmacólogos es el desarrollo de fármacos altamente eficaces contra no solo las cepas silvestres sino también contra las cepas resistentes de VIH, que tengan
25 propiedades de baja toxicidad y que no sean caros.
En 1992, los investigadores del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) de EE. UU. informaron de 8 nuevos derivados de la dipirano-cumarina que contenían anillos tricíclicos y tetracíclicos con actividades anti-VIH-1 (J. MED. CHEM. 1992, 35, 2735), que se habían aislado por primera vez a partir de una planta de la selva tropical (Callophylum 30 lanigerum) en Malasia. Entre ellos, el más activo (+)-calanolida A (2) mostraba un valor de la CE50 de 0,1 !M y un valor de CT50 de 20 !M, respectivamente. El índice terapéutico (IT) se sitúa en 16-279 (J. MED. CHEM. 1996, 39, 1303). Cuando se alcanza la concentración de 0,1 !M, la (+)-calanolida A no solo inhibía la replicación del VIH-1 sino que también protegía las células CEM-SS (células linfoblásticas T humanas) del ataque del VIH-1. La (+)calanolida A es activa contra las cepas resistentes al AZT (G-9106) del VIH-1 así como el TIBO de las cepas
35 resistentes A17 a la piridona. Los estudios experimentales han demostrado además que la (+)-calanolida A es sinérgica con los inhibidores de los nucleósidos de la transcriptasa inversa (NRTI) de primera línea contra el VIH-1 tales como el AZT y otro NNRTI contra el VIH en la práctica clínica actual. En consecuencia. se ha confirmado que la (+)-calanolida A es un nuevo inhibidor de no nucleósidos de la transcriptasa inversa del VIH-1.
40 La investigación reciente in vitro también demostró que los compuestos del fármaco anti-HIV-1 que se producen naturalmente de la Calophyilum son activos contra TB (Bioorg. Med. Chem., 2004, 1199-1207). La (+)-calanolida A inhibía el crecimiento de la cepa H37Rv con una CIM90 de 3,13 !g/ml. Muchos pacientes con SIDA morían como resultado de una variedad de infecciones, algunas de las cuales a menudo eran causadas por Mycobacterium
45 tuberculosis. Encontrar un nuevo compuesto activo que pueda inhibir directamente el virus VIH y sea anti-TB tiene una significación importante en los estudios de prolongación de la vida de los pacientes con SIDA y la reducción de la tasa de mortalidad de los pacientes producida por la infección TB.
En el tratamiento de pacientes con infecciones por VIH y TB, las estrategias actuales, tales como las estrategias
50 HAART y los fármacos antituberculosis, siempre pueden dar lugar a efectos secundarios relacionados que incluyen náuseas, vómitos, prurito, función hepática anormal y similares, la terapia para el VIH se tiene que parar. Los tratamientos intermitentes producen una alta probabilidad de infecciones víricas. Por tanto, tiene un importante significado encontrar un agente farmacéutico que se pueda utilizar para el tratamiento de infecciones por VIH y TB
en los pacientes.
Debido al bajo contenido de los compuestos producidos naturalmente en las plantas de Callophyilum, la cantidad de esos compuestos que se puede extraer de las plantas es muy limitada. Esto supone un riesgo de destruir el medio 5 ambiente para obtener una gran cantidad de los compuestos. Chenera y Kucherenko y col. informan de rutas de síntesis de la calanolida A racémica, respectivamente (J Org Chem, 1993, 58, 5605; Tetrahedron Lett, 1995, 36, 5475). Los presentes inventores también informaron de la síntesis total de la calanolida A racémica y la 11-dimetil calanolida A (Acta Pharmaceutica Sinica, 1999, 34 (9): 673; Chinese Chem. Lett. 1997, 8: 859 , Chinese Chem. Lett. 1998, 9: 433). En 2003, los presentes inventores solicitaron la Patente china (Número de solicitud: 03123628, 6,
10 CN154849A) en la que se describía un nuevo método de síntesis utilizando PPA como reactivo de la reacción para proporcionar selectivamente un intermediario clave de la cumarina tricíclica a gran escala. De hecho, es importante identificar compuestos con actividad potenciada al modificar la estructura del compuesto 2, y al reducir el centro quiral de la estructura basada en los resultados de la investigación actual.
15 En una investigación posterior, los presentes inventores descubrieron que el compuesto 3 tenía un nivel de actividad similar in vitro contra VIH al compararse con el compuesto parental nativo la (+)-calanolida A; de forma que el compuesto 3 tiene dos carbonos menos en el centro quiral, y es más simple y más conveniente para sintetizar. El compuesto 3 se puede obtener a partir del floroglucinol como material de partida por medio de una reacción en tres etapas. Por medio del desarrollo estructural del compuesto 3 se conseguirá la invención.
La solicitud de patente de EE. UU número 5.859.050 A se refiere a métodos de preparación de calanolida A y sus 25 análogos que comprenden un número significativo de etapas de síntesis. Estos análogos han dado actividades contra el VIH de aproximadamente 1 uM.
La Patente de EE. UU número 6.670.383 B2 se refiere a compuestos y composiciones útiles en el tratamiento o la prevención de afecciones y enfermedades relacionadas con la infección por Mycobacterium.
30 La Patente de EE. UU número 6.277.879 B1 se refiere a análogos de calanolida que han dado actividades contra VIH-1 de aproximadamente 1 uM.
El artículo de XUE H. y col. titulado "Highly suppressing wild-type HIV-1 and Y181C mutant HIV-1 strains by 1035 chloromethy-11-demethyl-12-oxo-calanolide A with druggable profile", publicado en el Journal of Medicinal Chemistry, vol.53, nº 3, 2010, pp 1397-1401, se refiere a derivados de la calanolida A útiles contra el VIH-1.
Divulgación de la invención
40 En un aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula general de (I), (H) o (III), o una forma ópticamente activa, sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, que se usa como fármaco.
En otro aspecto, la presente invención también se refiere a un proceso para preparar el compuesto de fórmula general (I), (II) o (III), o una forma ópticamente activa, sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, que se 45 usa como fármaco.
En otro aspecto más, la presente invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende el compuesto de fórmula general (I), (II) o (III), una forma ópticamente activa, sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
50 En otro aspecto más, la presente invención se refiere también al uso del compuesto de fórmula general (I), (II) o (III) para la fabricación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de la enfermedad resultante de la infección por VIH-1 incluyendo el SIDA y la enfermedad resultante de la infección por Mycobacterium tuberculosis (TB).
Además, la presente invención también se refiere a los compuestos de la fórmula I para su uso en un método para tratar la infección de VIH y TB.
Específicamente, en el primer aspecto, la invención se refiere a un compuesto de fórmula general (I):
o un isómero óptico, sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en las reivindicaciones adjuntas.
10 Los compuestos preferibles de fórmula general I y diversos intermedios relacionados y subproductos en su procedimiento de síntesis son aquellos donde X es O, R5 y R6 son metilo, en el anillo C es un enlace sencillo carbono-carbono, y en el anillo D es un doble enlace carbono-carbono.
15 Entre los compuestos que se han mencionado anteriormente, más preferiblemente, R1 es alquilo C1-6, R2 es H o halógeno, R4 es H; donde R3 puede ser dimetilo.
Como se desvela en este documento, R1 y R2, junto con el átomo de carbono al que están unidos, pueden formar un anillo de 5 miembros o de 6 miembros adicional.
20 Como se desvela en este documento, R1 es alquilo C1-6, R2 es H, R3 y R4, juntos entre sí o junto con el átomo de carbono al que están unidos, pueden formar un anillo de 3 miembros o de 6 miembros adicional.
Como se desvela en este documento, los compuestos también pueden ser los compuestos de fórmula general (I),
25 donde X es O, cada uno de R5 y R6 es metilo, en el anillo C es un doble enlace carbono-carbono. Preferiblemente, en otro aspecto, los compuestos de fórmula general (I) son aquellos en los que X es S, R4 es H, cada uno de R5 y R6 es metilo, en el anillo C es un enlace sencillo carbono-carbono.
Además, como se desvela en este documento, el compuesto de fórmula general (I) también puede ser aquellos en 30 los que R1 es alquilo C1-6, R2 es H o halógeno, R3 es metilo, R4 es H, uno de R5 y R6 es H y el otro es alquilo, alquenilo, alcoxilo o arilo C1-6, en el anillo C es un enlace sencillo carbono-carbono.
Además, cuando el compuesto de cumarina tetracíclica de la reivindicación 1 en el que R3 es un grupo CH2Br se hace reaccionar con aminas primarias, se produce una reacción de transposición que conduce a que el anillo C se 35 abra mientras que la estructura del anillo tricíclico A, B y D permanece inalterada. Por lo tanto, entonces los compuestos giran en la estructura de fórmula general 1'
donde Y se selecciona entre el grupo que consiste en grupos de amina primaria y grupos sustituidos, tales como una cadena alquilo C1-10, un anillo aromático o no aromático diferente, así como un anillo heterocíclico, tal como isopropil-, 2-metileno piridina y 2-metileno furano.
La presente divulgación también se refiere a un compuesto de fórmula general (II):
o un isómero óptico, sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, 10 donde:
R1 es ciano, alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con uno o más halógeno, cicloalquilo C3-6, alquilo C1-6 sustituido con fenilo, o alquilo C1-6 sustituido con heterociclilo, donde dicho grupo fenilo o grupo heterocíclico pueden estar cada uno sin sustituir o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en
15 alquilo C1-6, alcoxilo C1-6, nitro, amino, ciano, halógeno; R2 es H, halógeno, ciano, alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con uno o más halógeno, alquilo C1-6 sustituido con fenilo, o alquilo C1-6 sustituido con heterociclilo, donde dicho grupo fenilo o grupo heterocíclico pueden estar cada uno sin sustituir o sustituidos selectivamente con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C1-6, alcoxilo C1-6, nitro, amino, ciano, halógeno; o R1 y R2 junto con el anillo B pueden formar
20 un anillo alicíclico saturado de 5 ó 6 miembros; R3 es H, alquilo C1-6, arilo, o un metileno sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en grupos halógeno, ciano, azido, amino, amino sustituido, y aminoamida sustituida, sulfonilamida sustituida, ureido sustituido, tioureido sustituido, guanidino sustituido y grupos sustituidos seleccionados entre arilo o alquilo;
25 R4 es H, metilo o etilo, con la condición de que cuando R1 es fenilo y R2 es H, R3 y R4 sean grupos metilo donde R3 y R4 sean trans o cis; cuando R4 es H y
en el anillo C es un enlace sencillo carbono-carbono, R3 pueda ser un grupo dimetilo; además, R3 y R4, junto con el átomo de carbono C10 y C11 al que cada uno está unido, pueden formar un anillo de carbono saturado de 3 miembros y/o 6 miembros adicional; M es H, alquilacilo C1-4 (alcanoílo), grupo p-toluenosulfonilo o alquilo C1-4.
La presente divulgación también se refiere a un compuesto de fórmula general (III):
o un isómero óptico, sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, 5 donde:
R1 es ciano, alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con uno o más halógeno, cicloalquilo C3-6, alquilo C1-6 sustituido con heterociclilo, o alquilo C1-6 sustituido con fenilo, donde dicho grupo fenilo o grupo pueden estar cada uno sin sustituir o sustituidos selectivamente con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en
10 alquilo C1-6, alcoxilo C1-6, nitro, amino, ciano, halógeno; R2 es H, halógeno, ciano, alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con uno o más halógeno, alquilo C1-6 sustituido con fenilo, o alquilo C1-6 sustituido con heterociclilo, donde dicho grupo fenilo o grupo heterociclilo pueden estar cada uno sin sustituir o sustituidos selectivamente con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C1-6, alcoxilo C1-6, nitro, amino, ciano, halógeno; o R1 y R2 junto con el anillo B pueden formar
15 un anillo alicíclico saturado de 5 ó 6 miembros; R3 es H, alquilo C1-6, arilo, o un grupo metileno sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en grupos halógeno, ciano, azido, amino, amino sustituido, y aminoamida sustituida, sulfonilamida sustituida, ureido sustituido, tioureido sustituido, guanidino sustituido y grupos sustituidos seleccionados entre arilo o alquilo;
20 R4 es H, metilo o etilo, con la condición de que cuando R1 es fenilo y R2 es H, R3 y R4 sean grupos metilo donde R3 y R4 sean trans o cis; cuando R4 es H y
en el anillo C es un enlace sencillo carbono-carbono, R3 pueda ser un grupo dimetilo; además, R3 y R4, junto con el átomo de carbono C10 y C11 al que cada uno está unido, pueden formar un anillo de carbono saturado de 3 miembros y/o 6 miembros adicional; M es H, alquilacilo C1-4, grupo p-toluenosulfonilo o alquilo C1-4.
Definiciones
Como se usa en este documento, la expresión "isómeros ópticos" pretende incluir, cuando existe un centro de carbono asimétrico en la molécula, cualquier mezcla de enantiómeros, diastereómeros, de enantiómeros y 30 diastereómeros en cualquier proporción, y una mezcla racémica de los mismos y similares.
Como se usa en este documento, la expresión "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a cualquier sal de base adicional de un compuesto, que puede formarse por un grupo carboxi presente en el compuesto en un complejo con un metal alcalino o un metal alcalinotérreo, tal como sodio, potasio, litio, calcio, magnesio, aluminio, 35 etc.; o con un grupo de amoniaco y/o de amina orgánica; o cualquier sal de ácido adiciona, que puede formarse por un grupo amino presente en el compuesto con ácidos inorgánicos o ácidos orgánicos, los ácidos inorgánicos incluyen ácido sulfúrico, ácido fosfónico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico y así sucesivamente; los ácidos orgánicos incluyen ácido oxálico, ácido cítrico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido málico, ácido tartárico, ácido sulfónico y así sucesivamente. Las sales farmacéuticamente aceptables no se limitan a cualquier sal particular.
40 Como se usa en este documento, el término "solvato" describe un complejo molecular que comprende un compuesto de una fórmula general que se ha descrito anteriormente y un disolvente orgánico o agua, donde el complejo contiene en el mismo el disolvente orgánico o una molécula o moléculas de agua; o que tiene agua o una molécula o moléculas de disolvente incrustadas en las estructuras cristalinas del compuesto que pueden detectarse por la
45 tecnología analítica en la técnica. Los disolventes farmacéuticamente aceptables adecuados para los fines de la presente invención incluyen aquellos que no afectan a la actividad biológica de los compuestos (tal como agua, etanol, ácido acético, N,N-dimetilformamida (DMF), dimetilsulfóxido (DMSO), o cualquier otro disolvente conocido muy bien o fácilmente confirmado por los expertos en la técnica. El compuesto de la presente invención puede formar un hidrato u otro solvato. Se sabe que el hidrato se forma durante la liofilización del compuesto y agua juntos,
50 y el solvato se forma mediante condensación de una solución del compuesto en un disolvente orgánico adecuado. En consecuencia, tanto el hidrato como el solvato también se incluyen en la presente invención.
En la presente invención, el término "alquilo" se refiere a grupos hidrocarburo alifáticos saturados tanto de cadena ramificada como lineal que tienen el número especificado de átomos de carbono.
55 El término "alcoxilo" se refiere a un grupo alquilo del número indicado de átomos de carbono unidos a través de un puente de oxígeno.
El término "halógeno" o "halo" indica flúor, cloro, bromo o yodo como grupo de sustituyentes; cuando el halógeno sirve como un grupo de sustituyentes, el número de sustituyentes puede ser uno, dos o tres.
El término "arilo" incluye fenilo, fenilo sustituido (donde el grupo sustituido comprende uno, dos o tres sustituyentes 5 seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C1-6, alcoxilo C1-6, ciano, nitro o halógeno).
El término "heterocíclico", como se usa en la presente invención, representa un anillo monocíclico estable de 5 a 7 miembros, que está saturado o insaturado, y consiste en átomos de carbono y de uno a cuatro heteroátomos seleccionados entre N, O y S; donde los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden oxidarse opcionalmente y los
10 heteroátomos de nitrógeno pueden cuaternizarse opcionalmente. Preferiblemente, el anillo heterocíclico se indica como un anillo de seis miembros, tal como piridina, piperidina, piperazina, morfolina y tiomorfolina, etc.
En la presente invención, cuando la fórmula estructural contiene " " o " " o en presencia de un símbolo similar, se indica que el enlace covalente se sitúa por encima el papel o por debajo del papel, respectivamente; ha
15 de apreciarse que, a menos que se especifique otra cosa, este tipo de configuración pretende ser relativa. De forma análoga, cuando se hace referencia a "cis" o "trans", únicamente representan la orientación relativa entre los grupos, a menos que se especifique.
En la presente invención, los compuestos que tienen el símbolo de " " en el anillo C representa compuestos 20 que no se han resuelto de forma quiral y son una mezcla de dos (o más de dos) isómeros quirales.
Los compuestos de fórmula (I) también pueden aparecer como sus formas protegidas o derivados que incluyen aquellos que no se especifican en este documento. Estas formas o derivados son fácilmente evidentes para los expertos en la técnica.
25 En otro aspecto más, la presente invención también se refiere a un proceso para preparar el compuesto de fórmula general (I).
Además, la presente invención se refiere a un proceso para preparar un compuesto de cumarina tetracíclica de
30 fórmula general que se indica a continuación (4 y 4'), que se caracteriza por que el compuesto con el anillo D se obtiene a partir de un compuesto de cumarina tricíclica con los anillos A, B y C con radiación por microondas como la reacción química que se muestra a continuación:
35 donde R1-R8 son como se definen con respecto a la fórmula general (I).
La presente invención también se refiere a un proceso para preparar el compuesto de tetraciclocumarina 4, que está caracterizado por que compuesto de cumarina tricíclico 14 con los anillos A, B y D se hace reaccionar con haluro de acilo de ácido ∀, #-insaturado para formar el anillo C:
donde R1-R7 son como se definen con respecto a la fórmula general (I).
La presente invención también se refiere a un proceso para preparar el compuesto de fórmula general (I) en la que X 10 es S, que está caracterizado por que el compuesto se sintetiza a través de la construcción del anillo D del compuesto de cumarina tricíclico con los anillos A, B y C de acuerdo con el proceso anterior:
15 donde cada uno de R1-R8 es igual que se ha definido en la descripción anterior.
Particularmente, la presente invención proporciona un procedimiento para la síntesis de los compuestos de cumarina tetracíclica a través de los siguientes esquemas de reacción 1-6.
20 El fin de la presente invención es proporcionar un procedimiento (esquema 1) para la síntesis del compuesto 4 a través de una reacción de Pechman mejorada para ofrecer la cumarina (6) de floroglucinol como material de partida, caracterizado por que se usa metanol saturado con HCl gaseoso seco para reemplazar el catalizador de ácido sulfúrico habitual. Se consiguen buenos rendimientos a la temperatura ambiente durante la reacción de condensación de floroglucinol con acetatos de ∀-sustituido-∀-alquilacil (alcanoílo) etilo, tales como propionilacetato de etilo, butirilacetato de etilo, benzoilacetato de etilo en el metanol que contiene HCl gaseoso. De acuerdo con un método anterior (documento CN1548439A), la reacción del compuesto obtenido 6 con ácido crotónico en PPA, que
5 actúa tanto como un disolvente como un catalizador para la ciclación, proporciona cromenos (5a) con alto rendimiento y un subproducto secundario (5b). La característica adicional es construir el anillo D a partir del compuesto 5a para sintetizar el compuesto tetracíclico (4) con la ayuda de catálisis por microondas, un nuevo medio sintético, como se muestra en el siguiente esquema de reacción 1:
10 Esquema de reacción (1):
Todos los compuestos que se han mencionado anteriormente son racematos. R1-R8 son los mismos que se han 15 definido en la descripción anterior.
Por tanto, los acetatos de ∀-sustituido-∀-alcanoil etilo usados en la reacción de Pechman se obtienen con los métodos de:
20 (1) Se introduce un átomo de cloro en la posición R2 de la cumarina (6) mediante la reacción (Cabon O., Buisson
D. Larcheveque M., y col. Tetrahedron Asymmetry, 1995, 6 (9): 2199-2210). El reemplazo adicional del átomo de cloro con los reactivos relacionados puede introducir más diversidad en la posición R2, tal como el reemplazo del átomo de cloro a través de los reactivos nucleófilos.
(2)
La reacción de ácido malónico con acetona dio como resultado el ácido de Meldrum (Lermer L., Neeland E.
G.
Ounsworth J. P, y col. Can J Chem, 1992, 70 (5): 1427-1445). La condensación del ácido de Meldrum con
cualquier ácido orgánico ofreció diversidad en la posición ∀ del ácido de Meldrum. Además, se introduce 30 diversidad en la posición R1 por la reacción del floroglucinol.
(3) Otra característica de la presente invención es proporcionar un grupo cloroetilo en la posición R1 mediante la reacción mejorada de Pechman con éster ∀-cloro-∀-sustituido-∀-alcanoil acético, tal como
El átomo de cloro del grupo cloroetilo en la posición R1 puede reemplazarse por diversas reacciones para introducir más diversidad, tal como una reacción nucleófila sustituida (como se muestra en el esquema a continuación), reacción de reactivo de Grignard, reacción de Wittig, y así sucesivamente.
La presente invención usa los componentes básicos mostrados a continuación para introducir diversidad en la 15 posición R1 y/o R2 y ha investigado las relaciones de la actividad estructural (SAR) para anti-HIV-1 y anti-TB de los mismos.
2.
El método sintético del compuesto de fórmula general I en la que X es S se describe como el esquema de reacción 2. Después de obtener el compuesto (6) como se ha descrito anteriormente, ambos grupos hidroxilo de 6 se protegen por grupos, tales como el grupo p-metilfenilsulfonilo para dar el compuesto 8. 8 reacciona con un reactivo de tionación para dar el compuesto 9 en el que el grupo C=O se reemplaza por el grupo C=S en la posición C2. La eliminación de los dos grupos protectores dio el compuesto 10. Por consiguiente, la construcción del anillo C (11) y el anillo D (4) se completa posteriormente. La reacción se muestra en el siguiente esquema de reacción 2:
Esquema de reacción 2
3.
Otro fin de la presente invención es proporcionar una estrategia sintética novedosa para el compuesto de 4 (esquema de reacción 3), caracterizada por que los dos grupos protectores del compuesto 8 se eliminan selectivamente en diferentes condiciones de reacción. El 5-OH se libera selectivamente en primer lugar para dar el compuesto 12, posteriormente se construye el anillo D para ofrecer el compuesto 13. La eliminación del grupo protector restante obtiene el compuesto 7-OH de 14, que permite construir el anillo C en la última etapa. Para abordar esta estrategia sintética novedosa, es valiosa con su regioselectividad de la reacción para una síntesis a gran escala de una biblioteca química en una síntesis de manera paralela.
Esquema de reacción 3
donde, R1-R7 son como se han definido anteriormente. El método de síntesis de la presente invención se detalla como se indica a continuación.
4. Las condiciones de reacción específicas del primer método de síntesis de la presente invención se indican en el esquema de reacción 4. El compuesto 6 se sintetiza a partir de floroglucinol como material de partida reaccionado con #-ceto-acetato de etilo en metanol saturado con HCl gaseoso seco. El compuesto de anillo tricíclico 5 puede obtenerse a través del procedimiento descrito anterior. El anillo D se construye finalmente para dar el compuesto 4 por catálisis por microondas. En comparación con el método convencional, este método tiene las ventajas de un tiempo de reacción significativamente más corto, un aumento de rendimiento, una operación experimental simplificada, y que es adecuado para una reacción paralela extensa. La reacción se muestra en el siguiente esquema de reacción 4:
Esquema de reacción 4:
5 Donde R1-R8 son como se han definido anteriormente.
En la reacción a, el compuesto 6 se obtiene a partir de floroglucinol de acuerdo con el método de la bibliografía (J. Med. Chem. 1996, 39: 1303-1313). Por ejemplo, el compuesto 6 se produce por reacción de Pechmann de 10 floroglucinol con ésteres ∀-sustituido-∀-alcanoil acéticos, tal como éster acetoacético en presencia de ácido fosfórico, ácido clorhídrico o ácido sulfúrico como catalizador. Los presentes inventores descubrieron que el compuesto 6 puede obtenerse usando metanol saturado con HCl gaseoso seco como sistema de reacción. La reacción puede completarse a temperatura ambiente, sin calentamiento. Todo el compuesto 6 producido se cristalizó directamente del sistema de reacción. Por lo tanto, el compuesto diana puede obtenerse por filtración, y no es 15 necesaria ninguna etapa de purificación más. En consecuencia, es un método preferible. Los reactivos adecuados para esta primera etapa de reacción (a) reactivos de éster acetoacético que llevan los sustituyentes R1, R2 correspondientes, por ejemplo, acetilacetato de etilo, propionilacetato de etilo, butirilacetato de etilo, butirilacetato de ∃-trifloro-etilo, pentanoilacetato de etilo, 4-sustituido-acetilacetato de etilo, 2-sustituido-acetilacetato de etilo, 2sustituido-butirilacetato de etilo, sustituido-benzoilacetato de etilo que contiene bencilacetato de etilo, 2-oxo
20 ciclopentanoico éster etílico del ácido, éster etílico del ácido 2-oxo-ciclohexanoico, y así sucesivamente. La proporción molar entre los reactivos y los intervalos de floroglucinol de 1:1 a 1:2, siendo una relación preferible 1:1; la cantidad del disolvente usado en el medio puede ser una cantidad suficiente para disolver por completo el sólido de partida.
25 Los reactivos usados en la segunda etapa de reacción b consisten en diversos ácidos orgánicos sustituidos ∀, #insaturados correspondientes, tales como ácido crotónico, ácido 3,3-dimetil acroleico, y similares, que se hacen reaccionar con el compuesto de cumarina 6 para dar el compuesto tricíclico 5 con el anillo A, B y C. La proporción molar entre el ácido orgánico ∀, #-insaturado y el compuesto 6 es 1~1,5: 1, con un intervalo preferible de 1~1,2: 1 y un intervalo más preferible de 1,05: 1. Usando PPA como catalizador, la temperatura de reacción se mantiene a 50 ºC~100 ºC, preferiblemente 90 ºC. El tiempo de reacción es de 0,5-24 h, preferiblemente 1-10 h, y más preferiblemente 3-5 h. Las condiciones de reacción de b se ejemplifican en el documento CN1548439A, pero la invención no se limita a las condiciones específicas.
5 Los reactivos usados en la tercera etapa de reacción c consisten en propenal acetales sustituidos con los grupos R5 y R6 correspondientes, tales como 1,1-dietoxil-3-metil-2-buteno, 1,1-dietoxil-2-buteno, 1,1-dietoxil-2-propeno, etc. Los acetales se hacen reaccionar con el compuesto tricíclico (5a) para obtener el producto final de los compuestos de cumarina tetracíclicos 4. La proporción molar entre el intermedio tricíclico (5a) y 1,1-dietoxil-3-metil-2-buteno es 2~6:1, preferiblemente 3~5:1, y más preferiblemente 4:1. La presente invención observó que la reacción se acelera
10 significativamente por irradiación con microondas, por lo tanto, el tiempo de reacción se acorta aparentemente. La potencia del microondas se ajusta a 50-300 watt, preferiblemente 100-200 watt, y más preferiblemente 150 watt. La temperatura de reacción es de 80-200 ºC, preferiblemente 100-150 ºC, y más preferiblemente 120 ºC. El tiempo de irradiación es entre 10-40 minutos, preferiblemente 20 minutos.
15 5. La presente invención también se refiere a un nuevo método de síntesis del compuesto (7). La característica de este método es que dos grupos hidroxilo del compuesto (6) se protegen por grupos tal como el grupo pmetilfenilsulfonilo para dar el compuesto (8), y después el reemplazo del grupo C=O con un grupo C=S usando un reactivo de tionación para obtener el compuesto (9) como se indica en el esquema de reacción 5.
20 Esquema de reacción 5
El fin de la primera etapa de reacción (d) es proteger ambos grupos hidroxilo del compuesto (6) con algunos cloruros de sulfonilo. Los reactivos de protección preferidos son cloruro de metilsulfonilo y cloruro de parametilfenilsulfonilo;
25 más preferiblemente, cloruro de parametilfenilsulfonilo. La proporción molar de la reacción entre cloruro de sulfonilo y el compuesto (6) es 4~10:1, preferiblemente 5~8:1, y más preferiblemente 6:1.
La segunda etapa de reacción e se realiza empleando un reactivo de tionación, tal como P2S5 o reactivo de Lawesson. Un reactivo preferido es P2S5. La proporción molar de la reacción entre P2S5 y el compuesto (6) es 5
30 20:1, preferiblemente 8~15:1, y más preferiblemente 10:1. Se usan tolueno y dimetil benceno u otros disolventes aromáticos como un disolvente de reacción. Un disolvente preferido es dimetil benceno. La temperatura de reacción es 60 ºC a la temperatura de reflujo del disolvente usado. Se prefiere la temperatura de reflujo del disolvente. El tiempo de reacción depende de la reacción específica; generalmente, es 9-21 horas, y preferiblemente 12 horas.
35 El fin de la tercera etapa de reacción f es desproteger los grupos protectores 5,7-ditosilo (grupo hidroxilo fenólico) del compuesto 9 usando sales de tetrabutil amonio, tales como fluoruro de tetrabutil amonio (TBAF), cloruro de tetrabutil amonio (TBAC), bromuro de tetrabutil amonio (TBAB). Se prefiere TBAF. La proporción molar de la reacción entre TBAF y el compuesto 9 puede seleccionarse dependiendo del caso específico de la reacción. Una relación molar de la reacción preferida es aproximadamente 2:1 y el disolvente de reacción es un disolvente aprótico con THF como
40 un disolvente preferido. La temperatura de reacción es de la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo del disolvente usado. Se prefiere la temperatura de reflujo del disolvente de reflujo usado. El tiempo de reacción es de 320 horas, preferiblemente 6~15, y más preferiblemente aproximadamente 10 horas.
Ambas etapas de reacción de b y c son iguales que en la descripción anterior.
45 En el esquema de reacción anterior 5, se usa un compuesto específico como ejemplo. Aparentemente, cuando los grupos correspondientes de R1-R6 son iguales a como se han definido anteriormente, los objetos sintéticos anteriores también pueden realizarse.
6, La presente invención proporciona adicionalmente una nueva estrategia sintética de los compuestos de fórmula general (4). El primer grupo protector en la posición 7 del compuesto (8) se desprotege selectivamente para dar 5-OH del compuesto (12). Después, se construye el anillo D. El segundo grupo protector se elimina posteriormente para dar 9-OH del compuesto (14). Por último, el anillo C se construye como se indica en el esquema de reacción 6.
Esquema de reacción 6
10 donde R1-R8 son como se han definido anteriormente.
La etapa de reacción g es para desproteger un grupo protector del compuesto 8. Los dos grupos pueden eliminarse de forma selectiva con diferentes condiciones de reacción. A la temperatura ambiente, el grupo protector en la posición 5 se desprotege con prioridad usando el reactivo, el disolvente y el tiempo de reacción en referencia a la
15 etapa de reacción f del esquema sintético 5.
La segunda etapa de reacción c es igual que en la descripción anterior.
La tercera etapa de reacción f es igual que en la descripción anterior y su temperatura de reacción es la temperatura 20 de reflujo del disolvente usado.
La cuarta etapa de reacción h utiliza haluro de acilo de ácido ∀-#-insaturado, tal como cloruro de acilo del ácido ∀-#insaturado. La proporción molar entre el cloruro de acilo y el compuesto (14) es 1~6:1, y preferiblemente 4:1. Se usa ácido de Lewis como catalizador y se prefiere una solución de BF3/éter etílico. La temperatura de reacción es la
25 temperatura ambiente a la temperatura de reflujo del disolvente usado, y es preferiblemente la temperatura de reflujo del disolvente usado. El tiempo de reacción es de 1-4 horas, preferiblemente 2 horas.
Además, cuando R3 es un grupo bromometilo, puede hacerse reaccionar aminas primarias o secundarias en THF a temperatura ambiente. La proporción molar de la reacción entre la amina y el bromuro correspondiente es 2:1. El 30 tiempo de reacción es aproximadamente 12 horas. Como se muestra en el siguiente esquema de reacción, ilustra que, cuando el reactivo es una amina secundaria, por consiguiente, la reacción proporciona el compuesto 15. Cuando el reactivo es una amina primaria, la estructura del anillo tricíclico A, B, D permanece inalterada y sucede que el anillo C se abre por una reacción de transposición para dar el compuesto 16 y un subproducto 17, que tiene un anillo cíclico saturado de 3 miembros formado por R3 en la posición C10 y R4 en la posición C11, junto con el
35 átomo de carbono al que están unidos.
5 Y procede de diversas aminas primarias que tienen grupos sustituidos, tales como cadenas alifáticas C1-10, diversos anillos aromáticos o no aromáticos, así como anillos heterocíclicos. Cada uno de Z1 y Z2 es un grupo halógeno, ciano, hidroxilo, azido, benceno sustituido con amino, cadena alifática C1-10 o alquilo C1-6, amida sustituida con arilo, sulfonil amida, ureido, tioureido y guanidino y así sucesivamente.
10 Debido a que todas las reacciones que se han mencionado anteriormente poseen la característica de condiciones de reacción bastante moderadas, el tiempo de reacción más corto y el rendimiento estable, el procedimiento de síntesis en esta invención es compatible con la síntesis de la biblioteca química empleando un método combinatorio. Por lo tanto, el procedimiento para sintetizar una biblioteca química también se incluye en el alcance de la presente invención.
15 Se cree que un experto en la técnica puede modificar el procedimiento anterior con el fin mejorar el rendimiento. También pueden usar el conocimiento convencional en la técnica para confirmar una ruta sintética, esquema o procedimiento, por ejemplo, selección de los reactantes, disolventes y temperaturas de la reacción. Estas modificaciones o variaciones se incluyen en el alcance de la presente invención. También puede usar un
5 procedimiento convencional diferente para evitar cualquier reacción secundaria y/o mejorar el rendimiento del producto. Este método de grupos protectores convencionales puede observarse, por ejemplo, en "T. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis" (Cuarta Edición, John Wiley & Sons, Inc.).
La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos con una dosificación eficaz, no tóxica.
La presente invención proporciona productos farmacéuticos que contienen una cantidad terapéuticamente eficaz de los compuestos y uno o más vehículos y/o excipientes aceptables farmacéuticamente. Los vehículos incluyen solución salina, solución salina tamponada, glucosa, agua, glicerina, etanol y mezclas de los mismos, que se
15 ilustrarán con más detalle en el próximo texto. Cuando es necesario, la composición farmacéutica también incluye una pequeña cantidad de un agente humectante o agente emulsionante, o solución de pH tamponado. La composición puede ser una solución líquida, una suspensión, emulsión, comprimido, píldora, cápsula, formulación de liberación sostenida o un polvo. La composición puede utilizar un aglutinante convencional y un vehículo tal como el tricarboxilato de glicerina para preparar supositorios. La formulación para administración oral incluye un vehículo estándar tal como manitol de calidad farmacéutica, lactosa, almidón, estearato magnésico, sacarina sódica, celulosa y carbonato magnésico y otros. La preparación del producto farmacéutico implica el mezclado, granulación y compresión o componentes de disolución, según las necesidades. En una vía adicional, la composición farmacéutica se puede preparar en forma de nanopartículas.
25 El vehículo farmacéutico que se utiliza puede ser sólido o líquido.
Los vehículos o excipientes pueden incluir una sustancia de absorción retardada conocida en la técnica, tal como el gliceril monoestearato o el gliceril diestearato, y pueden también incluir cera, etil celulosa, hidroxipropil metil celulosa, y éster metil isobuténico y otros. Cuando la formulación se utiliza para administración vía oral, 0,01% Tween 80 en PHOSALPG-50 (condensado de fosfolípido y un propilén glicol (1,2-propanodiol), A Nattermann & Cie. GmbH), en la forma que se utiliza para la preparación de formulaciones orales aceptables de otros compuestos. Las formulaciones para administración vía oral son adecuadas para todos los compuestos de la presente invención.
La presente divulgación también se refiere a un método para el tratamiento de la infección por VIH y/o la infección 35 por TB.
La presente invención se refiere a los compuestos y el uso de dichos compuestos en la fabricación de un medicamento para tratar infecciones víricas producidas por un amplio espectro de virus en mamíferos. En particular, la presente invención es adecuada para tratar la infección vírica producida por retrovirus. Más específicamente, la presente invención se refiere a compuestos que inhiben selectivamente la replicación del VIH.
La presente invención se refiere a compuestos y el uso de dichos compuestos en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una infección por micobacterias producida por TB en mamíferos. En particular, la presente invención también es adecuada para el tratamiento de la enfermedad tuberculosa causada por TB.
45 Los compuestos de la presente invención se pueden utilizar en una variedad de formas farmacéuticas. Si se utiliza un vehículo sólido, el producto farmacéutico en la formulación puede ser en forma de comprimido, forma en polvo metido en una cápsula dura, en forma de píldora, forma de pastilla o forma de gragea (azucarada). La cantidad de vehículo sólido puede ser variable, y preferentemente se seleccionará desde aproximadamente 25 mg a aproximadamente 1,0 g por dosificación. Si se utiliza un vehículo líquido, la formulación será en forma de jarabe, emulsión, cápsula blanda o solución inyectable estéril o suspensión, en suspensión no acuosa en la ampolla o el vial.
Se conocen varios sistemas de liberación y pueden utilizarse para la administración del compuesto o cualquier
55 formulación del mismo. Estas formulaciones incluyen comprimidos, cápsulas, solución inyectable, cápsulas en liposomas, micropartículas o microcápsulas y otros.
El método de administración incluye pero sin limitarse a estos, por vía subcutánea, intracutánea, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, hipodérmica, intranasal, intrapulmonar, epidural, vía intraocular, pero preferentemente por administración vía oral. El compuesto se puede administrar por cualquier vía conveniente u otra adecuada, tal como por inyección, o bolo, para absorberse por vía epitelial o vía mucosa (por ejemplo, por la mucosa oral, mucosa rectal y mucosa intestinal y otras) o a través de un vehículo o medicamento de matriz cargada, o administrado junto con otros agentes biológicos activos. La administración de fármacos puede ser completa o administración tópica. Cuando se utiliza para el tratamiento o prevención de enfermedades nasales, bronquiales o de pulmón, la
65 administración preferida es la oral, nasal, o bronquial, por aerosol, o por pulverización.
Ejemplos:
Los siguientes ejemplos son ilustrativos de la invención pero no pretenden limitar su alcance.
5 Experimental
Los puntos de fusión no se corrigieron y se determinaron con un aparato de punto de microfusión Yanaco. La reacción por microondas se realizó en un CEM Discover Explorer Microwave Reaction Synthesizer. Los espectros de MS se registraron con un espectrómetro Finnigan LCQ-Advantage. Los espectros de infrarrojos se registraron con
10 un espectrómetro Impaco 400FI-IR (KBr). Los espectros de 1H RMN se registraron con espectrómetros ARX-300, 400 RMN. Los análisis elementales se registraron con un analizador elemental Carlo-Erba 1106. Los espectros de MS de alta resolución se registraron con un espectrómetro de masas Agilent LC-MSD/TOF.
Únicamente los Ejemplos marcados "de la invención" son parte de la presente invención. 15
Ejemplo 1
4,6,6,10-tetrametil-2H,6H,12H-benzo[1,2-b:3,4-b':5,6-b"]-tripiranil-2,12-diona (4-1, R1=R3=R5=R6=CH3, R2=R4=H) 20 (1) 4-metil-5,7-dihidroxi-cumarina (6-1, R1=CH3, R2=H)
A una mezcla de 7,5 g (0,046 mol) de floroglucinol y 6,0 g (0,046 mol) de éster acetoacético se le añadieron 50 ml de
25 metanol saturado con gas clorhidrato seco. La mezcla de reacción se agitó hasta que el floroglucinol se disolvió por debajo de la temperatura ambiente, la solución de reacción se mantuvo tres días a temperatura ambiente. El producto sólido se recogió por filtración para obtener 8,5 g del compuesto del título en forma de un polvo de color blanco. Rendimiento, 96%; p.f. 282-284 ºC.1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm): 10,497 (s, 1H, OH), 10,275 (s, 1H, OH), 6,241 (d, 1H, J = 2,4 Hz, 8-H), 6,147 (d,
30 1H, J = 2,4 Hz, 6-H), 5,822 (s, 1H, 3-H), 2,468 (s, 3H, 4-CH3); ESI-MS (m/z): 193,1 [M+H]+ (PM = 192,17);
(2) benzo[1,2-b:3,4-b']-dipiranil-5-hidroxil-4,8-dimetil-2,10-diona (5a-1, R1=R3=CH3,R2=R4=H) o benzo[1,2-b:3,4-b']
dipiranil-5-hidroxil-4,8-dimetil-2,6-diona (5b-4, R1=R3=CH3, R2=R4=H). 35
A una mezcla fina de 1,92 g (10 mmol) de 4-metil-5,7-dihidroxil-cumarina y 0,92 g (10,7 mmol) de ácido crotónico se le añadieron 50 ml de polifosfato (PPA) con agitación a 90 ºC durante 3 horas. La mezcla de reacción se vertió en
40 hielo-agua con agitación vigorosa. Se obtuvo un polvo sólido de color amarillo, se filtró, se lavó con agua y se secó. El sólido obtenido se separó con cromatografía en columna sobre gel de sílice con éter de petróleo/acetato de etilo como eluyente para dar 1,6 g del compuesto del título 5a-1 (rendimiento, 62%, p.f. 264-266 ºC) en forma de un polvo de color blanco y 5b-1 (rendimiento, 10%, p.f. 210-211 ºC) en forma de un polvo de color blanco.
45 Compuesto 5a-1 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm): 11,687 (s, 1H, OH), 6,277 (s, 1H, 6-H), 6,056 (s, 1H, 3-H), 4,637 (m, 1H, 8-H), 2,680 (dd, 1H, J = 5,4 Hz, 16,2 Hz, 9-He), 2,592 (dd, 1H, J = 2,4 Hz, 16,2 Hz, 9-Ha), 2,478 (s, 3H, 4-CH3), 1,388 (d, 3H, J = 6,3 Hz, 8-CH3); ESI-MS (m/z): 261,1 [M+H]+ (PM = 260,25);
Compuesto 5b-1 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm): 13,724 (s, 1H, OH), 6,450 (s, 1H, 10-H), 5,971 (s, 1H, 3-H),
50 4,620 (m, 1H, 8-H), 2,780 (m, 2H, 7-CH2), 2,620 (s, 3H, 4-CH3), 1,550 (d, 3H, J = 6,3 Hz, 8-CH3); ESI-MS (m/z): 261,1 [M+H]+ (PM = 260,25);
(3) 4,6,6,10-tetrametil-2H,6H,12H-benzo[1,2-b:3,4-b':5,6-b"]-tripiranil-2,12-diona (4-1, R1=R3=R5=R6=CH3, R2=R4=H)
A una solución de benzo[1,2-b:3,4-b']-dipiranil-5-hidroxil-4,8-dimetil-2,10-diona (5a-1) (26 mg, 0,1 mmol) en 5 ml de tolueno se le añadió 1,1-dietoxil-3-metil-2-buteno (63 mg, 0,4 mmol) en 1 ml de piridina. La solución de reacción se 5 irradió con microondas a 150 watt, 120 ºC durante 20 min. La reacción resultante se diluyó con diclorometano (DCM) y después se lavó secuencialmente con HCl al 5% (3 x 20 ml), NaHCO3 saturado (3 x 20 ml) y NaCl (3 x 20 ml). La solución de DCM anterior se secó sobre MgSO4 seco y se concentró al vacío para dar un sólido viscoso, que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con éter de petróleo/acetato de etilo como eluyente para proporcionar 27 mg del compuesto del título con un rendimiento del 83% en forma de un polvo de color blanquecino,
10 p.f. 213-215 ºC. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm): 6,640 (d, 1H, J = 9,9 Hz, 8-H), 6,030 (s, 1H, 3-H), 5,600 (d, 1H, J = 9,9 Hz, 7-H), 4,640 (m, 1H, 10-H), 2,690 (m, 2H, 11-CH2), 2,560 (s, 3H, 4-CH3), 1,550, 1,540 (2s, 6H, CH3), 1,520 (d, 3H, J = 6,3 Hz, 10-CH3); ESI-MS (m/z): 327,1 [M+H]+ (PM = 326,35);
15 R (KBr, cm-1): 1726, 1685, 1608, 1558, 1336, 1245, 1118, 1082, 885; Análisis elemental: Calculado para C19H18O5 (%): C, 69,93; H, 5,56. Observado (%): C, 69,63; H, 5,53.
Ejemplo 2
20 3,4,6,6,10-pentametil-2H,6H,12H-benzo[1,2-b:3,4-b':5,6-b"]-tripiranil-2,12-diona (4-2, R1=R2=R3-R5=R6=CH3, R4=H)
(1) 3,4-dimetil-5,7-dihidroxi-cumarina (6-2, R1=R2=CH3)
25 Usando el mismo procedimiento que se describe en el método preparativo del compuesto (6-1), excepto que se usan 7,5 g (0,046 mol) de floroglucinol y 6,63 g (0,046 mol) de éster 2-metil-acetoacético como material de partida para obtener 9,2 g del compuesto del título con un rendimiento del 97% en forma de un polvo cristalino de color blanco. Rendimiento, 97%, p.f. 235-237 ºC.
30 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, ppm): 10,377 (s, 1H, 7-OH), 10,105 (s, 1H, 5-OH), 6,249 (d, 1H, J = 2,4 Hz, 8-H), 6,127 (d, 1H, J = 2,4 Hz, 6-H), 2,503 (s, 3H, 4-CH3), 1,982 (s, 3H, 3-CH3); ESI-MS (m/z): 207,1 [M+H]+ (PM = 206,20);
(2) benzo[1,2-b:3,4-b']-dipiranil-5-hidroxil-3,4,8-trimetil-2,10-diona (5a-2, R1=R2=R3=CH3, R4=H) 35
Usando el mismo procedimiento que se describe en el método preparativo del compuesto 5a-1, excepto que se usan 2,06 g (10 mmol) de 3,4-dimetil-5,7-dihidroxil-cumarina (6-2) y 0,92 g (10,7 mmol) de ácido crotónico como material
40 de partida para obtener 2,25 g del compuesto del título con un rendimiento del 82% en forma de un polvo de color amarillento. p.f. 168-170 ºC.1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm): 11,570 (s, 1H, OH), 6,263 (s, 1H, 6-H), 4,617 (m, 1H, J = 6,3 Hz, 3,9 Hz, 11,1 Hz, 8-H), 2,636 (dd, 1H, J = 11,1 Hz, 16,2 Hz, 9-He), 2,543 (dd, 1H, J = 3,9 Hz, 16,2 Hz, 9-Ha), 2,489 (s, 3H, 4-CH3), 2,010 (s, 3H, 3-CH3), 1,380 (d, 3H, J = 6,3 Hz, 8-CH3);
45 ESI-MS (m/z): 275,1 [M+H]+ (PM = 274,27);
CHO % HO
Análisis elemental: Calculado para 15 14 5 2 (%): C, 60,39; H, 5,63. Observado (%): C, 60,21; H, 5,59.
(3) 3,4,6,6,10-pentametil-2H,6H,12H-benzo[1,2-b:3,4-b':5,6-b"]-tripiranil-2,12-diona (4-2, R1=R2=R3=R5=R6=CH3, R4=H)
5 Se usa el mismo procedimiento que se ha descrito en el método preparativo del compuesto 4-1, excepto que se usan 27 mg (0,1 mmol) de benzo[1,2-b:3,4-b']-dipiranil-5-hidroxil-3,4,8-trimetil-2,10-diona (5a-2) y 63 mg (0,4 mmol) de 1,1-dietoxil-3-metil-2-buteno como material de partida para obtener 27 mg del compuesto del título con un rendimiento del 79% en forma de un sólido de color blanquecino, p.f. 142-144 ºC.1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 6,557 (d, 1H, J = 10,0 Hz, 8-H), 5,762 (d, 1H, J = 10,0 Hz, 7-H), 4,717 (m, 1H, 10-H),
10 2,696 (dd, 1H, J = 12,4 Hz, 16,4 Hz, 11-He), 2,594 (dd, 1H, J = 2,8 Hz, 16,4 Hz, 11-Ha), 2,515 (s, 3H, CH3). 2,029 (s, 3H, CH3), 1,433 (s, 6H, 6-CH3), 1,478 (d, 3H, J = 6,0 Hz, 10-CH3); ESI-MS (m/z): 341,1 [M+H]+ (PM = 340,38);
CHO % HO
20205 2
Análisis elemental: Calculado para (%): C, 67,59; H, 6,14. Observado (%): C, 67,37; H, 6,04.
15 Ejemplo 3
4,6,6,10-tetrametil-3-cloro-2H,6H,12H-benzo[1,2-b:3,4-b':5,6-b"]-tripiranil-2,12-diona (4-3, R1=R3=R5=R6=CH3, R2=Cl, R4=H)
20 (1) 3-cloro-4-metil-5,7-dihidroxi-cumarina (6-3, R1=CH3, R2=Cl)
Se usa el mismo procedimiento que se ha descrito en el método preparativo del compuesto (6-1), excepto que se
25 usan 7,5 g (0,046 mol) de floroglucinol y 5,57 g (0,046 mol) de éster 2-cloro acetoacético como material de partida para obtener 9,8 g del compuesto del título con un rendimiento del 94% en forma de un polvo cristalino de color blanco. p.f. >300 ºC.1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, ppm): 10,762 (s, 1H, 7-OH), 10,433 (s, 1H, 5-OH), 6,312 (d, 1H, J = 2,8 Hz, 8-H), 6,195 (d, 1H, J = 2,8 Hz, 6-H), 2,682 (s, 3H, 4-CH3);
30 ESI-MS (m/z): 227,1 [M+H]+ (PM = 226,62)
(2) benzo[1,2-b:3,4-b']-dipiranil-5-hidroxil-4,8-dimetil-3-cloro-2,10-diona (5a-3, R1=R3=CH3, R2=Cl, R4=H) y benzol[1,2-b:3,4-b']-dipiranil-5-hidroxil-4,8-dimetil-3-cloro-2,6-diona (5b-3, R1=R3=CH3, R2=Cl, R4=H).
Se usa el mismo procedimiento que se ha descrito en el método preparativo del compuesto 5a-1, excepto que se usan 2,26 g (10 mmol) de 3-cloro-4-metil-5,7-dihidroxi-cumarina (6-3) y 0,92 g (10,7 mmol) de ácido crotónico como material de partida para obtener 2,3 g del compuesto del título 5a-3 con un rendimiento del 78% en forma de un
40 polvo de color blanco p.f. 151-153 ºC así como 0,28 g del compuesto del título 5b-3 con un rendimiento del 100% en forma de un polvo de color blanco p.f. 179-180 ºC.
Compuesto 5a-3: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm): 11,931 (s, 1H, OH), 6,329 (s, 1H, 6-H), 4,655 (m, 1H, 8-H), 2,713 (s, 3H, 4-CH3), 2,658 (dd, 1H, J = 11,4 Hz, 16,5 Hz, 9-He), 2,599 (dd, 1H, J = 3,9 Hz, 16,5 Hz, 9-Ha), 1,394 (d, 45 3H, J = 6,3 Hz, 8-CH3); ESI-MS (m/z): 295,1 [M+H]+ (PM = 294,69);
Análisis elemental: Calculado para C14H11ClO5 (%): C, 57,06; H, 3,76. Observado (%): C, 56,88; H, 3,80. Compuesto 5b-3: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, ppm): 13,986 (s, 1H, OH), 6,527 (s, 1H, 10-H), 4,765 (m, 1H, 8-H), 2,999 (dd, 1H, J = 12,4 Hz, 17,2 Hz, 7-He), 2,821 (dd, 1H, J = 3,2 Hz, 17,2 Hz, 7-Ha), 2,720 (s, 3H, 4-CH3), 1,443 (d, 3H, J = 6,4 Hz, 8-CH3). ESI-MS (m/z): 295,1 [M+H]+ (PM = 294,69);
(3) 4,6,6,10-tetrametil-3-cloro-2H,6H,12H-benzo[1,2-b:3,4-b':5,6-b"]-tripiranil-2,12-diona (4-3, R1=R3=R5=R6=CH3, R2=Cl, R4=H)
Se usa el mismo procedimiento que se ha descrito en el método preparativo del compuesto 4-1, excepto que se usan 29 mg (0,1 mmol) de benzo[1,2-b:3,4-b']-dipiranil-5-hidroxil-4,8-dimetil-3-cloro-2,10-diona (5a-3) y 63 mg (0,4 mmol) de 1,1-dietoxil-3-metil-2-buteno como material de partida para obtener 31 mg del compuesto del título con un
15 rendimiento del 86% en forma de un polvo de color blanquecino, p.f. 141-143 ºC. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 6,585 (d, 1H, J = 10,0 Hz, 8-H), 5,815 (d, 1H, J = 10,0 Hz, 7-H), 4,733 (m, 1H, 10-H), 2,775 (dd, 1H, J = 12,0 Hz, 16,4 Hz, 11-He), 2,706 (s, 3H, 4-CH3), 2,641 (dd, 1H, J = 3,2 Hz, 16,4 Hz, 11-Ha), 1,510, 1,474 (2s, 6H, 6-CH3), 1,452 (d, 3H, J = 6,4 Hz, 10-CH3); ESI-MS (m/z): 361,1 [M+H]+ (PM = 360,80);
2 20 Análisis elemental: Calculado para C19H17ClO5 % 3 H2O (%): C, 61,21; H, 4,96. Observado (%): C, 61,36; H, 5,12.
Ejemplo 4
4,6,6,10-tetrametil-3-bencil-2H,6H,12H-benzo[1,2-b:3,4-b':5,6-b"]-tripiranil-2,12-diona (4-4, R1=R3=R5=R6=CH3, 25 R2=CH2C6H5, R4=H)
(1) 3-bencil-4-metil-5,7-dihidroxi-cumarina (6-4, R1=CH3, R2=CH2C6H5)
30 Se usa el mismo procedimiento que se ha descrito en el método preparativo del compuesto (6-1), excepto que se usan 7,5 g (0,046 mol) de floroglucinol y 10,2 g (0,046 mol) de éster 2-bencil acetoacético como material de partida para obtener 12,1 g del compuesto del título con un rendimiento del 92% en forma de un polvo cristalino de color blanco. p.f. 256-257 ºC.
35 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, ppm): 10,469 (s, 1H, 7-OH), 10,202 (s, 1H, 5-OH), 7,228 (m, 5H, Ph), 6,271 (d, 1H, J = 2,4 Hz, 8-H), 6,165 (d, 1H, J = 2,4 Hz, 6-H), 3,874 (s, 2H, 3-CH2), 2,513 (s, 3H, 4-CH3); ESI-MS (m/z): 283,0 [M+H]+ (PM = 282,30);
(2) benzo[1,2-b:3,4-b']-dipiranil-5-hidroxil-3-bencil-4,8-dimetil-2,10-diona (5a-4, R1=R3=CH3, R2=CH2C6H5, R4=H) y 40 benzo[1,2-b:3,4-b']-dipiranil-5-hidroxil-4,8-diimetil-3-bencil-2,6-diona (5b-4, R1=R3=CH3, R2=CH2C6H5, R4=H).
Se usa el mismo procedimiento que se ha descrito en el método preparativo del compuesto 5a-1 en el ejemplo 1, 45 excepto que se usan 2,82 g (10 mmol) de 2-bencil-4-metil-5,7-dihidroxil-cumarina (6-4) y 0,92 g (10,7 mmol) de ácido crotónico como material de partida para obtener 2,3 g del compuesto del título 5a-4 con un rendimiento del 66% en
forma de un polvo de color blanco p.f. 172-174 ºC, así como 0,6 g del compuesto del título 5b-4 con un rendimiento del 17% en forma de un polvo de color blanco p.f. 198-199 ºC.
Compuesto 5a-4: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm): 7,230 (m, 5H, 3-CH2-Ph), 6,304 (s, 1H, 6-H), 4,645 (m, 1H, 8- H), 3,913 (s, 2H, 3-CH2-Ph), 2,587 (m, 2H, 9-CH2), 2,517 (s, 3H, 4-CH3), 1,387 (d, 3H, J = 6,6 Hz, 8-CH3); ESI-MS (m/z): 351,1 [M+H]+ (PM = 350,37);
CHO %
2118 5
HO
Análisis elemental: Calculado para (%): C, 70,19; H, 5,32. Observado (%): C, 70,32; H, 5,02.
Compuesto 5b-4: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm): 13,958 (s, 1H, 5-OH), 7,239 (m, 5H, 3-CH2-Ph), 6,468 (s, 1H,
10 10-H), 4,739 (ddc, 1H, J = 6,3 Hz, 3,3 Hz, 12,3 Hz, 8-H), 3,916 (s, 2H, 3-CH2-Ph), 2,982 (dd, 1H, J = 17,4 Hz, 12,3 Hz, 7-He), 2,799 (dd, 1H, J = 17,4 Hz, 3,3 Hz, 7-Ha), 2,565 (s, 3H, 4-CH3), 1,437 (d, 3H, J = 6,3 Hz, 8-CH3); ESI-MS (m/z): 351,1 [M+H]+ (PM = 350,37); Análisis elemental: Calculado para C21H18O5 (%): C, 71,99; H, 5,18. Observado (%): C, 71,87; H, 5,15.
15 (3) 4,6,6,10-tetrametil-3-bencil-2H,6H,12H-benzo[1,2-b:3,4-b':5,6-b"]-tripiranil-2,12-diona (4-4, R1=R3=R5=R6=CH3, R2=CH2C6H5, R4=H)
20 Se usa el mismo procedimiento que se ha descrito en el método preparativo del compuesto 4-1, excepto que se usan 35 mg (0,1 mmol) de benzo[1,2-b:3,4-b']-dipiranil-5-hidroxil-3-bencil-4,8-dimetil-2,10-diona (5a-4) y 63 mg (0,4 mmol) de 1,1-dietoxil-3-metil-2-buteno como material de partida para obtener 34 mg del compuesto del título con un rendimiento del 82% en forma de un polvo de color blanquecino, p.f. 158-159 ºC.1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7,199 (m, 5H, 3-CH2-Ph), 6,587 (d, 1H, J = 10,0 Hz, 8-H), 5,776 (d, 1H, J = 10,0 Hz,
25 7-H), 4,708 (m, 1H, 10-H), 3,951 (s, 2H, 3-CH2), 2,726 (dd, 1H, J = 12,0 Hz, 16,8 Hz, 11-He), 2,631 (dd, 1H, J = 3,2 Hz, 16,8 Hz, 11-Ha), 2,550 (s, 3H, 4-CH3), 1,486, 1,455 (2s, 6H, 6-CH3), 1,448 (d, 3H, J = 5,6 Hz, 10-CH3); ESI-MS (m/z): 417,1 [M+H]+ (PM = 416,48);
Análisis elemental: Calculado para CHO %
2624 5
HO
(%): C, 72,88; H, 5,96. Observado (%): C, 72,57; H, 5,86.
30 Ejemplo 5 6,6,10-trimetil-4-clorometileno-2H,6H,12H-benzo[1,2-b:3,4-b':5,6-b"]-tripiranil-2,12-diona (4-5, R1=ClCH2, R2=R4=H, R3=R5=R6=CH3) 35 (1) 4-clorometileno-5,7-dihidroxi-cumarina (6-5, R1=ClCH2, R2=H)
Se usa el mismo procedimiento que se ha descrito en el método preparativo del compuesto (6-1), excepto que se 40 usan 7,5 g (0,046 mol) de floroglucinol y 7,6 g (0,046 ml) de éster 4-cloro acetoacético como material de partida para obtener 10 g del compuesto del título con un rendimiento del 96% en forma de un polvo cristalino de color blanco.
p.f. 228-230 ºC. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, ppm): 10,881 (s, 1H, 7-OH), 10,414 (s, 1H, 5-OH), 6,273 (d, 1H, J = 2,4 Hz, 8-H), 6,211 (d, 1H, J = 2,4 Hz, 6-H), 5,023 (s, 2H, 4-CH2);
45 ESI-MS (m/z): 227,1 [M+H]+ (PM = 226,62);
(2) benzo[1,2-b:3,4-b']-dipiranil-5-hidroxil-8-metil-4-clorometileno-2,10-diona (5a-5, R1=ClCH2, R2=R4=H, R3=CH3)
Se usa el mismo procedimiento que se ha descrito en el método preparativo del compuesto 5a-1, excepto que se 50 usan 2,26 g (10 mmol) de 4-clorometileno-5,7-dihidroxi-cumarina (6-5) y 0,92 g (10,7 mmol) de ácido crotónico como material de partida para obtener 2,5 g del compuesto del título 5a-5 con un rendimiento del 85% en forma de un
polvo de color amarillento, p.f. 230-233 ºC. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm): 6,496 (s, 1H, 6-H), 6,124 (s, 1H, 3-H), 5,724 (s, 2H, 4-CH2-Cl), 4,707 (m, 1H, 8- H), 2,664 (m, 2H, 9-CH2), 1,425 (d, 3H, J = 6,3 Hz, 8-CH3); ESI-MS (m/z): 295,0 [M+H]+ (PM = 294,69);
(3) 6,6,10-trimetil-4-clorometileno-2H,6H,12H-benzo[1,2-b:3,4-b':5,6-b"]-tripiranil-2,12-diona (4-5, R1=ClCH2, R2=R4=H, R3=R5=R6=CH3)
10 Se usa el mismo procedimiento que se ha descrito en el método preparativo del compuesto 4-1, excepto que se usan 29 mg (0,1 mmol) de benzo[1,2-b:3,4-b']-dipiranil-5-hidroxil-8-metil-4-clorometileno-2,10-diona (5a-5) y 63 mg (0,4 mmol) de 1,1-dietoxil-3-metil-2-buteno para obtener 29 mg del compuesto del título con un rendimiento del 80% en forma de un polvo de color blanquecino, p.f. 132-134 ºC.
15 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm): 6,587 (d, 1H, J = 10,2 Hz, 8-H), 6,507 (s, 1H, 3-H), 5,820 (d, 1H, J = 10,2 Hz, 7-H), 4,998 (s 2H, 4-CH2Cl), 4,720 (m, 1H, 10-H), 2,668 (m, 2H, 11-CH2), 1,527, 1,492 (2s, 6H, 6-CH3), 1,450 (d, 3H, J = 6,3 Hz, 10-CH3); ESI-MS (m/z): 361,1 [M+H]+ (PM = 360,79); Análisis elemental: Calculado para C19H17ClO5 (%): C, 63,25; H, 4,75. Observado (%): C, 63,23; H, 4,87.
Ejemplo 6
6,6,10-trimetil-4-piperazidinilmetileno-10,11-dihidro-6H-benzo[2,3-f:2',3'-h]-tripiranil-2,12-diona (4-6, R1=piperazidinilmetileno, R2=R4=H, R3=R5=R6=CH3) 25
Se hicieron reaccionar 36 mg (0,1 mmol) de 6,6,10-trimetil-4-clorometileno-2H,6H,12H-benzo[1,2-b:3,4-b':5,6-b"]tripiranil-2,12-diona con 17 mg (0,2 mmol) de piperazidina durante 10 horas a temperatura ambiente, después de la
30 purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice, se obtuvo el compuesto del título 4-6 con un rendimiento del 64% en forma de un polvo de color blanquecino, p.f. 156-158 ºC.1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, ppm): 6,857 (s, 1H, NH), 6,576 (d, 1H, J = 10,0 Hz, 8-H), 6,467 (s, 1H, 3-H), 5,786 (d, 1H, J = 10,0 Hz, 7-H), 4,712 (m, 1H, 10-H), 4,309 (m, 4H, CH2), 3,754 (s, 2H, 4-CH2), 3,430 (m, 4H, CH2), 2,754 (dd, 1H, J = 11,6 Hz, 16,4 Hz, 11-He), 2,642 (dd, 1H, J = 3,6 Hz, 16,4 Hz, 11-Ha), 1,502, 1,468 (2s, 6H, 6-CH3), 1,444 (d,
35 3H, J = 6,4 Hz, 10-CH3); ESI-MS (m/z): 411,2 [M+H]+ (PM = 410,47); Espectrometría de masas de ionización por electronebulización de alta resolución (HRESIMS): Calculado para C23H27N2O5+ (m/z): 411,19199. Observado (m/z): 411,1921.
40 Ejemplo 7
6,6,10-trimetil-4-p-metilpiperazidinilmetileno-10,11-dihidro-6H-[2,3-f:2',3'-h]-tripiranil-2,12-diona (4-7, R1= pmetilpiperazidinilmetileno, R2=R4=H, R3=R5=R6=CH3)
Se usa el mismo procedimiento que se ha descrito en el método preparativo del compuesto 4-6, excepto que se usan 36 mg (0,1 mmol) de 6,6,10-trimetil-clorometileno-2H,6H,12H-benzo[1,2-b:3,4-b':5,6-b"]-tripiranil-2,12-diona (45 5, R1=ClCH2, R2=R4=H, R3=R5=R6=CH3) y 20 mg (0,2 mmol) de p-metilpiperazidina como material de partida para obtener 32 mg del compuesto del título 4-7 con un rendimiento del 75% en forma de un polvo de color blanquecino,
p.f. 238-239 ºC.1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, ppm): 6,633 (d, 1H, J = 10,0 Hz, 8-H), 6,597 (s, 1H, 3-H), 5,605 (d, 1H, J = 10,0 Hz, 7-H), 4,644 (m, 1H, 10-H), 3,974 (s, 2H, 4-CH2), 3,653 (m, 4H, CH2), 2,977 (m, 4H, CH2), 2,891 (s, 3H, N-CH3), 2,698
10 (m, 2H, 11-CH2), 1,546, 1,523 (2s, 6H, 6-CH3), 1,254 (d, 3H, J = 6,4 Hz, 10-CH3); ESI-MS (m/z): 425,2 [M+H]+ (PM = 424,50); HRESIMS: Calculado para C24H29N2O5+ (m/z): 425,20764. Observado (m/z): 425,2077.
Ejemplo 8
15 6,6,10-trimetil-4-trifluorometil-2H,6H,12H-benzo[1,2-b:3,4-b':5,6-b"]-tripiranil-2,1 2-diona (4-8, R1=CF3, R2=R4=H, R3=R5=R6=CH3)
(1) 4-trifluorometil-5,7-dihidroxi-cumarina (6-8, R1= CF3, R2=H) 20
Se usa el mismo procedimiento que se ha descrito en el método preparativo del compuesto (6-1), excepto que se usan 7,5 g (0,046 mol) de floroglucinol y 8,47 g (0,046 mol) éster 4,4,4-trifluoro acetoacético como material de
25 partida para obtener 10,4 g del compuesto del título con un rendimiento del 92% en forma de un cristalino polvo de color amarillo. p.f. 212-214 ºC;1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm): 10,901 (s, 1H, 7-OH), 10,654 (s, 1H, 5-OH), 6,523 (s, 1H, 3-H), 6,313 (d, 1H, J = 2,4 Hz, 6-H), 6,276 (d, 1H, J = 2,4 Hz, 8-H); ESI-MS (m/z): 247,1 [M+H]+ (PM=246,14);
(2) benzo[1,2-b:3,4-b']-dipiranil-5-hidroxil-4-trifluorometil-8-metil-2,10-diona (5a-8, R1= CF3, R2=R4=H, R3=CH3) y benzo[1,2-b:3,4-b']-dipiranil-5-hidroxil-4-trifluorometil-8-metil-2,6-diona (5b-8, R1= CF3, R2=R4=H, R3=CH3)
35 Se usa el mismo procedimiento que se ha descrito en el método preparativo del compuesto 5a-1, excepto que se usan 2,47 g (10 mmol) de 4-trifluorometil-5,7-dihidroxi-cumarina (6-8) y 0,92 g (10,7 mmol) de ácido crotónico como material de partida para obtener 1,8 g del compuesto del título 5a-8 con un rendimiento del 58% en forma de un polvo de color amarillento (p.f. 121-123 ºC) y 0,38 g del compuesto del título 5b-8 con un rendimiento del 12% en
40 forma de un polvo de color amarillento(p.f. 159-160 ºC). Compuesto 5a-8: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm): 12,108 (s, 1H, OH), 6,774 (s, 1H, 3-H), 6,340 (s, 1H, 6-H), 4,687 (ct, 1H, J = 6,3 Hz, 4,2 Hz, 10,5 Hz, 8-H), 2,694 (dd, 1H, J = 10,5 Hz, 16,2 Hz, 9-He), 2,623 (dd, 1H, J = 4,2 Hz, 16,5 Hz, 9-Ha), 1,405 (d, 3H, J = 6,3 Hz, 8-CH3); ESI-MS (m/z): 315,1 [M+H]+ (PM = 314,22)
45 Análisis elemental: Calculado para C14H9F3O5 (%): C, 53,51; H, 2,89. Observado (%): C, 53,41; H, 3,04.
Compuesto 5b-8: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm): 13,975 (s, 1H, OH), 6,799 (d, 1H, J = 0,9 Hz, 3-H), 6,600 (d, 1H, J = 1,8 Hz, 10-H), 4,806 (ct, 1H, J = 6,3 Hz, 3,3 Hz, 12,3 Hz, 8-H), 3,017 (dd, 1H, J = 12,3 Hz, 17,7 Hz, 7-He), 2,828 (dd, 1H, J = 3,3 Hz, 17,7 Hz, 7-Ha), 1,451 (d, 3H, J = 6,3 Hz, 8-CH3); ESI-MS (m/z): 315,1 [M+H]+ (PM = 314,22)
(3) 6,6,10-trimetil-4-trifluorometil-2H,6H,12H-benzo[1,2-b:3,4-b':5,6-b"]-tripiranil-2,12-diona (4-8, R1=CF3, R2=R4=H, R3=R5=R6=CH3)
10 Se usa el mismo procedimiento que se ha descrito en el método preparativo del compuesto 4-1, excepto que se usan 31 mg (0,1 mmol) de benzo[1,2-b:3,4-b']-dipiranil-5-hidroxil-4-trifluorometil-8-metil-2,10-diona (5a-8) y 63 mg (0,4 mmol) de 1,1-dietoxil-3-metil-2-buteno como material de partida para obtener 33 mg del compuesto del título con un rendimiento del 87% en forma de un polvo de color blanquecino, p.f. 152-153 ºC.
15 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm): 6,841 (s, 1H, 3-H), 6,591 (d, 1H, J = 10,2 Hz, 8-H), 5,838 (d, 1H, J = 10,2 Hz, 7-H), 4,763 (m, 1H, 10-H), 2,755 (dd, 1H, J = 11,7 Hz, 16,5 Hz, 11-He), 2,657 (dd, 1H, J = 3,9 Hz, 16,5 Hz, 11-Ha), 1,462 (d, 3H, J = 6,0 Hz, 10-CH3), 1,441,1,408 (2s, 6H, CH3); ESI-MS (m/z): 381,1 [M+H]+ (PM = 380,32) Análisis elemental: Calculado para C19H15F3O5 (%): C, 60,00; H, 3,98. Observado (%): C, 59,99; H, 4,18.
Ejemplo 9
6,6,10-trimetil-4-etil-2H,6H,12H-benzo[1,2-b:3,4-b':5,6-b"]-tripiranil-2,12-diona (4-9, R1=CH2CH3, R2=R4=H, R3=R5=R6=CH3) 25
(1) 4-etil-5,7-dihidroxi-cumarina (6-9, R1= CH2CH3, R2=H)
30 Se usa el mismo procedimiento que se ha descrito en el método preparativo del compuesto (6-1), excepto que se usan 7,5 g (0,046 mol) de floroglucinol y 6,63 g (0,046 mol) propionilacetato de etilo como material de partida para obtener 9,2 g del compuesto del título con un rendimiento del 97% en forma de un polvo cristalino de color amarillento. p.f. 241-243 ºC.1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, ppm): 10,556 (s, 1H, 7-OH), 10,266 (s, 1H, 5-OH), 6,264 (d, 1H, J = 2,4 Hz, 8-H),
35 6,169 (d, 1H, J = 2,4 Hz, 6-H), 5,822 (s, 1H, 3-H), 2,899 (c, 2H, J = 7,2 Hz, 4-CH2-CH3), 1,152 (t, 3H, J = 7,2 Hz, 4-CH2-CH3):
[0131] ESI-MS (m/z): 207,1 [M+H]+ (PM = 206,20);
40 (2) benzo[1,2-b:3,4-b']-dipiranil-5-hidroxil-4-etil-8-metil-2,10-diona (5a-9, R1= CH2CH3, R2=R4=H, R3=CH3) y benzo[1,2-b:5,4-b']-dipiranil-5-hidroxil-4-etil-8-metil-2,6-diona (5b-9, R1= CH2CH3, R2=R4=H, R3=CH3)
45 Se usa el mismo procedimiento que se ha descrito en el método preparativo del compuesto 5a-1, excepto que se usan 2,06 g (10 mmol) de 4-etil-5,7-dihidroxi-cumarina (6-9) y 0,92 g (10,7 mmol) de ácido crotónico como material de partida para obtener 2,1 g del compuesto del título 5a-9 con un rendimiento del 77% en forma de un polvo de color blanco (p.f. 165-166 ºC) y 0,52 g del compuesto del título 5b-9 con un rendimiento del 19% en forma de un polvo de color blanco(p.f. 192-193 ºC).
Compuesto 5a-9: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm): 6,291 (s, 1H, 6-H), 6,036 (s, 1H, 3-H), 4,637 (m, 1H, 8-H),
5 2,932 (c, 2H, J = 7,2 Hz, 4-CH2CH3), 2,651 (dd, 1H, J = 11,4 Hz, 16,5 Hz, 9-He), 2,564 (dd, 1H, J = 3,9 Hz, 16,5 Hz, 9-Ha), 1,386 (d, 3H, J = 6,0 Hz, 8-CH3), 1,150 (t, 3H, J = 7,2 Hz, 4-CH2CH3); ESI-MS (m/z): 275,1 [M+H]+ (PM = 274,27); Análisis elemental: Calculado para C15H14O5·2H2O (%): C, 58,06; H, 5,84. Observado (%): C, 58,33; H, 5,74.
10 Compuesto 5b-9: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, ppm): 13,904 (s, 1H, 5-OH). 6,462 (s, 1H, 10-H), 6,051 (s, 1H, 3-H), 4,743 (m, 1H, 8-H), 2,933 (m, 2H, 7-CH2), 2,816 (c, 2H, J = 6,2 Hz, 4-CH2CH3), 1,434 (d, 3H, J = 4,8 Hz, 8-CH3), 1,176 (t, 3H, J = 6,2 Hz, 4-CH2CH3); ESI-MS (m/z): 275,1 [M+H]+ (PM = 274,27); Análisis elemental: Calculado para C15H14O5 (%): C, 6,69; H, 5,15. Observado (%): C, 65,60; H, 5,17.
(3) 6,6,10-trimetil-4-etil-2H,6H,12H-benzo[1,2-b:3,4-b':5,6-b"]-tripiranil-2,12-diona (4-9, R1=CH2CH3, R2=R4=H, R3=R5=R6=CH3)
20 Se usa el mismo procedimiento que se ha descrito en el método preparativo del compuesto 4-1, excepto que se usan 27 mg (0,1 mmol) de benzo[1,2-b:5,4-b']-dipiranil-5-hidroxil-8-metil-4-etil-2,10-diona (5a-9) y 63 mg (0,4 mmol) de 1,1-dietoxil-3-metil-2-buteno como material de partida para obtener 28 mg del compuesto del título con un rendimiento del 84% en forma de un polvo de color blanquecino, p.f. 133-135 ºC.
25 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 6,593 (d, 1H, J = 10,0 Hz, 8-H), 6,116 (s, 1H, 3-H), 5,796 (d, 1H, J = 10,0 Hz, 7-H), 4,716 (m, 1H, 10-H), 2,935 (c, 2H, J = 7,2 Hz, 4-CH2CH3), 2,723 (dd, 1H, J = 11,6 Hz, 16,4 Hz, 11-He), 2,627 (dd, 1H, J = 3,6 Hz, 16,4 Hz, 11-Ha), 1,504, 1,468 (2s, 6H, 6-CH3), 1,447 (d, 3H, J = 6,0 Hz, 10-CH3), 1,182 (t, 3H, J = 7,2 Hz, 4-CH2CH3); ESI-MS (m/z): 341,1 [M+H]+ (PM = 340,38);
CHO % HO
30 Análisis elemental: Calculado para 20 20 5 2 (%): C, 68,75; H, 6,05. Observado (%): C, 68,67; H, 5,78.
Ejemplo 10
6,6,10-trimetil-4-etil-3-fluoro-2H,6H,12H-benzo[1,2-b:3,4-b':5,6-b"]-tripiranil-2,1 2-diona (4-10, R1=CH2CH3, R2=F, 35 R4=H, R3=R5=R6=CH3)
(1) 4-etil-3-fluoro-5,7-dihidroxi-cumarina (6-10, R1= CH2CH3, R2=F)
40 Se usa el mismo procedimiento que se ha descrito en el método preparativo del compuesto (6-1), excepto que se usan 7,5 g (0,046 mol) de floroglucinol y 7,5 g (0,046 mol) de 2-fluoro propionilacetato de etilo como material de partida para obtener 9,5 g del compuesto del título con un rendimiento del 92% en forma de un polvo cristalino de color amarillento, p.f. 227-229 ºC.
45 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, ppm): 10,643 (s, 1H, OH), 10,286 (s, 1H, OH), 6,330 (d, 1H, J = 2,4 Hz, 8-H), 6,219 (d, 1H, J = 2,4 Hz, 6-H), 2,981 (dc, 2H, J = 3,3 Hz, 7,2 Hz, 4-CH2CH3), 1,177 (t, 3H, J = 7,2 Hz, 4-CH2CH3); ESI-MS (m/z): 225,1 [M+H]+ (PM=224,18);
(2) benzo[1,2-b:3,4-b']-dipiranil-5-hidroxil-4-etil-3-fluoro-8-metil-2,10-diona (5a-10, R1= CH2CH3, R2=F, R4=H,
50 R3=CH3) y benzo[1,2-b:5,4-b']-dipiranil-5-hidroxil-4-etil-3-fluoro-8-metil-2,6-diona (5b-10, R1= CH2CH3, R2=F, R4=H, R3=CH3) Se usa el mismo procedimiento que se ha descrito en el método preparativo del compuesto 5a-1, excepto que se usan 2,24 g (10 mmol) de 4-etil-3-fluoro-5,7-dihidroxi-cumarina (6-10) y 0,92 g (10,7 mmol) de ácido crotónico como
5 material de partida para obtener 1,9 g del compuesto del título 5a-10 con un rendimiento del 65% en forma de un polvo de color amarillento (p.f. 138-141 ºC) y 0,23 g del compuesto del título 5b-10 con un rendimiento del 8% en forma de un polvo de color amarillento(p.f. 151-152 ºC).
Compuesto 5a-10: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm): 11,872 (s, 1H, OH), 6,349 (s, 1H, 6-H), 4,637 (m, 1H, 8-H),
10 2,982 (c, 2H, J = 7,5 Hz, 4-CH2CH3), 2,664 (dd, 1H, J = 11,1 Hz, 16,5 Hz, 9-He), 2,596 (dd, 1H, J = 3,3 Hz, 16,5 Hz, 9-Ha), 1,390 (d, 3H, J = 6,3 Hz, 8-CH3), 1,168 (t, 3H, J = 7,5 Hz, 4-CH2CH3); ESI-MS (m/z): 293,1 [M+H]+ (PM = 292,27);
Análisis elemental: Calculado para C H FO %
1513 5
HO
(%): C, 60,71; H, 4,58. Observado (%): C, 60,66; H, 4,44.
15 Compuesto 5b-10: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm): 13,819 (s, 1H, OH), 6,537 (s, 1H, 10-H), 4,750 (m, 1H, 8-H), 2,990 (c, 2H, J = 7,5 Hz, 4-CH2CH3), 2,965 (dd, 1H, J = 12,0 Hz, 17,7 Hz, 7-He), 2,808 (dd, 1H, J = 3,3 Hz, 17,7 Hz, 7-Ha), 1,440 (d, 3H, J = 6,3 Hz, 8-CH3), 1,201 (t, 3H, J = 7,5 Hz, 4-CH2CH3); ESI-MS (m/z): 293,1 [M+H]+ (PM = 292,27)
20 (3) 6,6,10-trimetil-4-etil-3-fluoro-2H,6H,12H-benzo[1,2-b:3,4-b':5,6-b"]-tripiranil-2,12-diona (4-10, R1=CH2CH3, R2=F, R4=H, R3=R5=R6=CH3)
25 Se usa el mismo procedimiento que se ha descrito en el método preparativo del compuesto 4-1, excepto que se usan 29 mg (0,1 mmol) de benzo[1,2-b:3,4-b']-dipiranil-5-hidroxil-4-etil-3-fluoro-8-metil-2,10-diona (5a-10) y 63 mg (0,4 mmol) de 1,1-dietoxil-3-metil-2-buteno como material de partida para obtener 30 mg del compuesto del título con un rendimiento del 85% en forma de un polvo de color blanquecino, p.f. 142-144 ºC.1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm): 6,588 (d, 1H, J = 10,2 Hz, 8-H), 5,821 (d, 1H, J = 10,2 Hz, 7-H), 4,712 (n, 1H,
30 10-H), 2,972 (dc, 2H, J = 7,2 Hz, 3,6 Hz, 4-CH2CH3), 2,725 (dd, 1H, J = 11,7 Hz, 16,8 Hz, 11-He), 2,629 (dd, 1H, J = 3,6 Hz, 16,8 Hz, 11-Ha), 1,505,1,470 (2s, 6H, CH3), 1,448 (d, 3H, J = 6,3 Hz, 10-CH3), 1,200 (t, 3H, J = 7,2 Hz, 4-CH2CH3); ESI-MS (m/z): 359,2 [M+H]+ (PM = 358,37);
Análisis elemental: Calculado para C HFO %
2019 5
HO
C, 66,36; H, 5,40. Observado (%): C, 66,40; H, 5,44. 10
35
Ejemplo 11
40
6,6,10-trimetil-4-n-propil-2H,6H,12H-benzo[1,2-b:3,4-b':5,6-b"]-tripiranil-2,12-diona (4-11, R3=R5=R6=CH3) (1) 4-n-propil-5,7-dihidroxi-cumarina (6-11, R1=n-C3H7) R1=n-C3H7, R2= R4=H,
Se usa el mismo procedimiento que se ha descrito en el método preparativo del compuesto (6-1), excepto que se usan 7,5 g (0,046 ml) de floroglucinol y 7,3 g (0,046 mol) de butirilacetato de etilo como material de partida para obtener 9,4 g del compuesto del título con un rendimiento del 93% en forma de un polvo cristalino de color amarillento. p.f. 229-231 ºC. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm): 10,558 (s, 1H, OH), 10,270 (s, 1H, OH), 6,256 (d, 1H, J = 2,4 Hz, 8-H), 6,166 (d, 1H, J = 2,4 Hz, 6-H), 5,798 (s, 1H, 3-H), 2,824 (t, 2H, J = 7,5 Hz, 4-CH2CH2CH3), 1,557 (sex, 2H, J = 7,5 Hz, 7,2 Hz, 4-CH2CH2CH3), 0,917 (t, 3H, J = 7,2 Hz, 4-CH2CH2CH3); ESI-MS (m/z): 221,1 [M+H]+ (PM = 220,23)
(2) benzo[1,2-b:3,4-b']-dipiranil-5-hidroxil-4-n-propil-8-metil-2,10-diona (5a-11, R1=n-C3H7, R2=R4=H, R3=R5=R6=CH3) y benzo[1,2-b:3,4-b']-dipiranil -5-hidroxil-4-n-propil-8-metil-2,6-diona (5b-11, R1=n-C3H7, R2=R4=H, R3=R5=R6=CH3)
Se usa el mismo procedimiento que se ha descrito en el método preparativo del compuesto 5a-1, excepto que se usan 2,24 g (10 mmol) de 4-n-propil-5,7-dihidroxi-cumarina (6-11) y 0,92 g (10,7 mmol) de ácido crotónico como material de partida para obtener 2,0 g del compuesto del título 5a-11 con un rendimiento del 70% en forma de un polvo de color blanco (p.f. 137-138 ºC) y 0,26 g del compuesto del título 5b-11 con un rendimiento del 9% en forma de un polvo de color blanco (p.f. 161-162 ºC).
Compuesto 5a-11: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm): 11,760 (s, 1H, OH), 6,282 (s, 1H, 6-H), 6,025 (s, 1H, 3-H), 4,635 (m, 1H, 8-H), 2,863 (t, 2H, J = 7,5 Hz, 4-CH2CH2CH3), 2,648 (dd, 1H, J = 11,1 Hz, 16,5 Hz, 9-He), 2,562 (dd, 1H, J = 4,2 Hz, 16,5 Hz, 9-Ha), 1,552 (sex, 2H, J = 7,5 Hz, 7,2 Hz, 4-CH2CH2CH3), 1,385 (d, 3H, J = 6,0 Hz, 8-CH3), 0,924 (t, 3H, J = 7,2 Hz, 4-CH2CH2CH3); ESI-MS (m/z): 289,1 [M+H]+ (PM = 288,30)
Compuesto 5b-11: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm): 13,900 (s, 1H, OH), 6,450 (s, 1H, 10-H), 6,042 (s, 1H, 3-H), 4,753 (m, 1H, 8-H), 2,971 (dd, 1H, J = 12,3 Hz, 17,4 Hz, 7-He), 2,875 (t, 2H, J = 7,5 Hz, 4-CH2CH2CH3), 2,793 (dd, 1H, J = 3,0 Hz, 17,4 Hz, 7-Ha), 1,584 (sex, 2H, J = 7,Hz, 7,2 Hz, 4-CH2CH2CH3), 1,437 (d, 3H, J = 6,3 Hz, 8-CH3), 0,948 (t, 3H, J = 7,2 Hz, 4-CH2CH2CH3); ESI-MS (m/z): 289,1 [M+H]+ (PM = 288,30)
(3) 6,6,10-trimetil-4-n-propil-2H,6H,12H-benzo[1,2-b:3,4-b':5,6-b"]-tripiranil-2,12-diona (4-11, R1=n-C3H7, R2= R4=H, R3=R5=R6=CH3)
Se usa el mismo procedimiento que se ha descrito en el método preparativo del compuesto 4-1, excepto que se usan 29 mg (0,1 mmol) de benzo[1,2-b:3,4-b']-dipiranil-5-hidroxil-8-metil-4-n-propil-2,10-diona (5a-11) y 63 mg (0,4 mmol) de 1,1-dietoxil-3-metil-2-buteno como material de partida para obtener 31 mg del compuesto del título con un rendimiento del 88% en forma de un polvo de color blanco, p.f. 133-134 ºC. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm): 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm): 6,566 (d, 1H, J = 9,9 Hz, 8-H), 6,086 (s, 1H, 3-H), 5,774 (d, 1H, J = 9,9 Hz, 7-H), 4,707 (m, 1H, 10-H), 2,837 (t, 2H, J = 7,5 Hz, 4-CH2CH2CH3), 2,708 (dd, 1H, J = 12,0 Hz, 16,5 Hz, 11-He), 2,606 (dd, 1H, J = 3,9 Hz, 16,5 Hz, 11-Ha), 1,537 (sex, 2H, J = 7,5 Hz, 7,2 Hz, 4- CH2CH2CH3), 1,488, 1,450 (2s, 6H, CH3), 1,439 (d, 3H, J = 6,3 Hz, 10-CH3), 0,963 (t, 3H, J = 7,2 Hz, 4-CH2CH2CH3); ESI-MS (m/z): 355,1 [M+H]+ (PM = 354,41);
CHO % HO
21225 2
Análisis elemental: Calculado para (%): C, 69,41; H, 6,37. Observado (%): C, 69,29; H, 6,03.
Ejemplo 12
6,6,10,10-trimetil-4-n-propil-2H,6H,12H-benzo[1,2-b:3,4-b':5,6-b"]-tripiranil-2,12-diona (4-12, R1=n-C3H7, R2=R4=H, R3=di-CH3, R5=R6=CH3)
(1) benzo[1,2-b:3,4-b']-dipiranil-5-hidroxil-8,8-dimetil-2,10-diona (5a-12, R1=n-C3H7, R3=di-CH3, R2=R4=H)
10 Se usa el mismo procedimiento que se ha descrito en el método preparativo del compuesto 5a-1, excepto que se usan 2,20 g (10 mmol) de 4-n-propil-5,7-dihidroxil-cumarina (6-11) y 1,07 g (10,7 mmol) de ácido 3,3-dimetilpropenoico como material de partida para obtener 2,62 g del compuesto del título 5a-12 con un rendimiento del 87% en forma de un polvo de color blanco p.f. 162-164 ºC.1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, ppm): 11,755 (s, 1H, 5-OH), 6,257 (s, 1H, 6-H), 6,026 (s, 1H, 3-H), 2,861 (t, 2H, J =
15 7,4 Hz, 4-CH2CH2CH3), 2,688 (s, 2H, 9-CH2), 1,560 (m, 2H, J = 7,4 Hz, 4-CH2CH2CH3), 1,375 (s, 6H, 8-CH3), 0,927 (t, 3H, J = 7,4 Hz, 4-CH2CH2CH3); ESI-MS (m/z): 303,1 [M+H]+ (PM = 302,33);
CHO % HO
Análisis elemental: Calculado para 17 18 5 2 (%): C, 65,58; H, 6,15. Observado: C, 65,69; H, 5,73.
20 (2) 6,6,10,10-tetrametil-4-n-propil-2H,6H,12H-benzo[1,2-b:3,4-b':5,6-b"]-tripiranil-2,12-diona (4-12, R1=n-C3H7, R2=R4=H, R3=di-CH3, R5=R6=CH3)
25 Se usa el mismo procedimiento que se ha descrito en el método preparativo del compuesto 4-1, excepto que se usan 30 mg (0,1 mmol) de benzo[1,2-b:3,4-b']-dipiranil-5-hidroxil-8,8-dimetil-2,10-diona (5a-12) y 63 mg (0,4 mmol) de 1,1-dietoxil-3-metil-2-buteno como material de partida para obtener 29 mg del compuesto del título con un rendimiento del 80% en forma de un polvo de color blanquecino, p.f. 110-112 ºC.1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, ppm): 6,585 (d, 1H, J = 10,4 Hz, 8-H), 6,100 (s, 1H, 3-H), 5,783 (d, 1H, J = 10,4 Hz, 7
30 H), 2,849 (t, 2H, J = 7,6 Hz, 4-CH2CH2CH3), 2,754 (s, 2H, 11-CH2), 1,566 (m, 2H, J = 7,6 Hz, 7,4 Hz, 4-CH2CH2CH3), 1,481 (s, 6H, 6-CH3), 1,417 (s, 6H, 10-CH3), 0,970 (t, 3H, J = 7,4 Hz, 4-CH2CH2CH3); ESI-MS (m/z): 369,2 [M+H]+ (PM = 368,43); Análisis elemental: Calculado para C22H24O5 (%): C, 71,72; H, 6,57. Observado (%): C, 71,65; H, 6,55.
35 Ejemplo 13.
6,6-dimetil-4-n-propil-2H,6H,12H-benzo[1,2-b:3,4-b':5,6-b"]-tripiranil-2,12-diona (4-13, R1=n-C3H7, R2=R3=R4=H, R5=R6=CH3,)
40 (1) 5-hidroxil-4-n-propil-benzo[2,3-f]-piranil-2,10-diona (5a-13, R1=n-C3H7, R2=R3=R4=H)
Se usa el mismo procedimiento que se ha descrito en el método preparativo del compuesto 5a-1, excepto que se usan 2,20 g (10 mmol) de 4-n-propil-5,7-dihidroxil-cumarina (6-11) y 1,14 g (10,7 mmol) ácido trans-3-cloropropenoico como material de partida para obtener 1,03 g del compuesto del título 5a-13 con un rendimiento del 28% en forma de un polvo de color blanco, p.f. 116-118 ºC. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 11,861 (s, 1H, 5-OH), 8,134 (d, 1H, J = 9,9 Hz, 8-H), 6,841 (s, 1H, 6-H), 6,292 (d, 1H, J = 9,9 Hz, 9-H), 6,174 (s, 1H, 3-H), 2,924 (t, 2H, J = 7,5 Hz, 10-CH2), 1,597 (sex, 2H, J = 7,5 Hz, 7,2 Hz, 11-CH2), 0,952 (t, 3H, J = 7,2 Hz, 12-CH3): ESI-MS (m/z): 273,1 [M+H]+ (PM = 272,26);
(2) 6,6-dimetil-4-n-propil-2H,6H,12H-benzo[2,3-f:2',3'-h]-tripiranil-2,12-diona (4-13, R1=n-C3H7, R2=R3=R4=H, R5=R6=CH3,)
Se usa el mismo procedimiento que se ha descrito en el método preparativo del compuesto 4-1, excepto que se usan 27 mg (0,1 mmol) de 5-hidroxil-4-n-propil-benzo[2,3-f]-piranil-2,10-diona (5a-13) y 63 mg (0,4 mmol) de 1,1dietoxil-3-metil-2-buteno como material de partida para obtener 24 mg del compuesto del título con un rendimiento del 71% en forma de un polvo de color blanquecino, p.f. 102-104 ºC. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 8,142 (d, 1H, J = 9,9 Hz, 10-H), 6,692 (d, 1H, J = 10,5 Hz, 8-H), 6,374 (d, 1H, J = 9,9 Hz, 11-H), 6,238 (s, 1H, 3-H), 5,923 (d, 1H, J = 9,9 Hz, 7-H), 2,885 (t, 2H, J = 7,5 Hz, 13-CH2), 1,591 (sex, 2H, J = 7,5 Hz, 7,2 Hz, 14-CH2), 1,505 (s, 6H, 6-CH3), 0,993 (t, 3H, J = 7,2 Hz, 15-CH3); ESI-MS (m/z): 339,2 [M+H]+ (PM = 338,36);
Ejemplo 14
6,6-dimetil-4,10-di-n-propil-2H,6H,12H-benzo[1,2-b:3,4-b':5,6-b"]-tripiranil-2,12-diona
(1) benzo[1,2-b:3,4-b']-dipiranil-5-hidroxil-4,8-di-n-propil-2,10-diona (5a-14, R1=R3=n-C3H7, R2=R4=H) y benzo[1,2b:3,4-b']-dipiranil-5-hidroxil-4,8-di-n-propil-2,6-diona (5b-14, R1=R3=n-C3H7, R2=R4=H)
Se usa el mismo procedimiento que se ha descrito en el método preparativo del compuesto 5a-1, excepto que se usan 2,24 g (10 mmol) de 4-n-propil-5,7-dihidroxil-cumarina (6-11) y 1,22 g (10,7 mmol) de ácido trans-2hidrosórbico como material de partida para obtener 2,5 g del compuesto del título 5a-14 con un rendimiento del 79% en forma de un polvo de color blanco (p.f. 121-123 ºC) y 0,32 g del compuesto del título 5b-14 con un rendimiento del 10% en forma de un polvo de color blanco(p.f. 136-138 ºC).
Compuesto 5a-14: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 11,768 (s, 1H, 5-OH), 6,284 (s, 1H, 6-H), 6,031 (s, 1H, 3-H), 4,514 (m, 1H, 8-H), 2,864 (t, 2H, J = 7,5 Hz, 11-CH2), 2,653 (dd, 1H, J = 11,4 Hz, 16,5 Hz, 9-He), 2,562 (dd, 1H, J = 3,9 Hz, 16,5 Hz, 9-Ha), 1,714 (m, 2H, 14-CH2), 1,556 (sex, 2H, J = 7,5 Hz, 7,2 Hz, 12-CH2), 1,432 (m, 2H, 15-CH2), 0,925 (t, 3H, J = 7,2 Hz, 13-CH3), 0,900 (t, 3H, J = 7,2 Hz, 16-CH3); ESI-MS (m/z): 317,0 [M+H]+ (PM = 316,36);
CHO % HO
Análisis elemental: Calculado para 18 20 5 2 C, 66,45; H, 6,50. Observado (%): C, 66,44; H, 6,29.
Compuesto 5b-14: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 13,876 (s, 1H, 5-OH), 6,427 (s, 1H, 10-H), 6,030 (s, 1H, 3-H), 4,626 (m, 1H, 8-H), 2,953 (dd, 1H, J = 12,3 Hz, 17,4 Hz, 7-He), 2,862 (m, 2H, 11-CH2), 2,782 (dd, 1H, J = 3,3 Hz, 17,4 Hz, 7-Ha), 1,712 (m, 2H, 14-CH2), 1,576 (sex, 2H, J = 7,2 Hz, 7,5 Hz, 12-CH2), 1,442 (m, 2H, 15-CH2), 0,945 (t, 3H, J = 7,2 Hz, 13-CH3), 0,922 (t, 3H, J = 7,2 Hz, 16-CH3); Se usa el mismo procedimiento que se ha descrito en el método preparativo del compuesto 4-1, excepto que se usan 32 mg (0,1 mmol) de benzo[1,2-b:3,4-b']-dipiranil-5-hidroxil-4,8-di-n-propil-2,10-diona (5a-14) y 63 mg (0,4
10 mmol) de 1,1-dietoxil-3-metil-2-buteno como material de partida para obtener 31 mg del compuesto del título con un rendimiento del 81% en forma de un polvo de color blanquecino, p.f. 141-143 ºC.1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 6,549 (d, 1H, J = 10,2 Hz, 8-H), 6,082 (s, 1H, 3-H), 5,782 (d, 1H, J = 10,2 Hz, 7-H), 4,577 (o, 1H, J = 3,6 Hz, 11,7 Hz, 4,2 Hz, 10-H), 2,830 (t, 2H, J = 7,8 Hz, 12-CH2), 2,704 (dd, 1H, J = 11,7 Hz, 16,5 Hz, 11-He), 2,596 (dd, 1H, J = 3,6 Hz, 16,2 Hz, 11-Ha), 1,766 (m, 2H, 15-CH2), 1,673 (m, 2H, 13-CH2), 1,561 (m, 2H,
15 16-CH2), 1,490, 1,450 (2s, 6H, 6-CH3), 0,962 (t, 3H, J = 6,9 Hz, 14-CH3), 0,934 (t, 3H, J = 7,2 Hz, 17-CH3); ESI-MS (m/z): 383,1 [M+H]+ (PM = 382,46);
CHO % HO
Análisis elemental: Calculado para 23 26 5 2 C, 71,80; H, 6,87. Observado (%): C, 71,75; H, 6,73.
Ejemplo 15
20 6,6-dimetil-4-n-propil-10-n-pentil-2H,6H,12H-benzo[1,2-b:3,4-b':5,6-b"]-tripiranil-2,12-diona (4-15, R1=n-C3H7, R2=R4=H, R3=n-C5H11, R5=R6= CH3)
(1) benzo[1,2-b:3,4-b']-dipiranil-5-hidroxil-4-n-propil-8-n-pentil-2,10-diona (5a-15, R1=n-C3H7, R2=R4=H, R3=n-C5H11) 25
Se usa el mismo procedimiento que se ha descrito en el método preparativo del compuesto 5a-1, excepto que se usan 2,20 g (10 mmol) de 2,24 g (10 mmol) de 4-n-propil-5,7-dihidroxil-cumarina (6-11) y 1,52 g (10,7 mmol) de
30 ácido trans-2-n-octenoico como material de partida para obtener 2,2 g del compuesto del título 5a-15 con un rendimiento del 64% en forma de un polvo de color amarillento, p.f. 146-148 ºC.1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 11,765 (s, 1H, 5-OH), 6,288 (s, 1H, 6-H), 6,036 (s, 1H, 3-H), 4,510 (m, 1H, 8-H), 2,868 (t, 2H, J = 7,5 Hz, 11-CH2), 2,657 (dd, 1H, J = 11,1 Hz, 16,5 Hz, 9-He), 2,566 (dd, 1H, J = 3,9 Hz, 16,5 Hz, 9-Ha), 1,707 (m, 2H, 14-CH2), 1,558 (sex, 2H, J = 7,5 Hz, 7,2 Hz, 12-CH2), 1,416 (m, 2H, 15-CH2), 1,283 (m, 4H,
35 16,17-CH2), 0,926 (t, 3H, J = 7,2 Hz, 13-CH3), 0,868 (t, 3H, J = 6,9 Hz, 18-CH3); ESI-MS (m/z): 345,1 [M+H]+ (PM = 344,41); Análisis elemental: Calculado para C20H24O5 (%): C, 69,75; H, 7,02. Observado (%): C, 69,52; H, 6,90.
(2) 6,6-dimetil-4-n-propil-10-n-pentil-2H,6H,12H-benzo[1,2-b:3,4-b':5,6-b"]-tripiranil-2,12-diona (4-15, R1=n-C3H7, 40 R2=R4=H, R3=n-C5H11, R5=R6= CH3) Se usa el mismo procedimiento que se ha descrito en el método preparativo del compuesto 4-1, excepto que se usan 34 mg (0,1 mmol) de benzo[1,2-b:3,4-b']-dipiranil-5-hidroxil-4-n-propil-8-n-pentil-2,10-diona (5a-15) y 63 mg (0,4 mmol) de 1,1-dietoxil-3-metil-2-buteno como material de partida para obtener 33 mg del compuesto del título con un rendimiento del 80% en forma de un polvo de color blanquecino, p.f. 128-131 ºC.
ESI-MS (m/z): 317,0 [M+H]+ (PM = 316,36);
(2)
6,6-dimetil-4,10-n-propil-2H,6H,12H-benzo[1,2-b:3,4-b':5,6-b"]-tripiranil-2,12-diona (4-14, R1=R3=n-C3H7,
R2=R4=H, R5=R6=CH3)
5
5 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 6,558 (d, 1H, J = 9,9 Hz, 8-H), 6,099 (s, 1H, 3-H), 5,800 (d, 1H, J = 10,2 Hz, 7-H), 4,569 (o, 1H, J = 3,9 Hz, 12,0 Hz, 4,2 Hz, 10-H), 2,845 (dt, 2H, J = 3,6 Hz, 8,4 Hz, 13-CH2), 2,717 (dd, 1H, J = 12,0 Hz, 16,5 Hz, 11-He), 2,609 (dd, 1H, J = 3,9 Hz, 16,5 Hz, 11-Ha), 1,746 (m, 2H, 16-CH2), 1,546 (sex, 2H, J = 8,4 Hz, 7,2 Hz, 14-CH2), 1,499, 1,458 (2s, 6H, 6-CH3), 1,310 (m, 6H, 17,18,19-CH2), 0,967 (t, 3H, J = 7,2 Hz, 15-CH3), 0,871 (t, 3H, J = 7,2 Hz, 20-CH3);
10 ESI-MS (m/z): 411,1 [M+H]+ (PM = 410,51);
Análisis elemental: Calculado para CHO %
2530 5
HO
(%): C, 72,62; H, 7,39. Observado (%): C, 72,56; H, 7,49.
Ejemplo 16
15 6,6-dimetil--4-n-propil-10-fenil-2H,6H,12H-benzo[1,2-b:3,4-b':5,6-b"]-tripiranil-2,12-diona(4-16, R1=n-C3H7, R2=R4=H, R3=C6H5, R5=R6=CH3)
(1) benzo[1,2-b:3,4-b']-dipiranil-5-hidroxil-8-fenil-2,10-diona (5a-16, R1=n-C3H7, R2=R4=H, R3=C6H5) y benzo[1,2
b:3,4-b']-dipiranil-5-hidroxil-8-fenil-2,6-diona (5a-16, R1=n-C3H7, R2=R4=H, R3=C6H5) 20
Se usa el mismo procedimiento que se ha descrito en el método preparativo del compuesto 5a-1, excepto que se usan 2,20 g (10 mmol) de 4-n-propil-5,7-dihidroxil-cumarina (6-11) y 1,59 g (10,7 mmol) de ácido trans-cinnámico
25 como material de partida para obtener 2,32 g del compuesto del título 5a-16 con un rendimiento del 66% en forma de un polvo de color blanco p.f. 171-173 ºC, y 0,52 g del compuesto del título 5b-16 con un rendimiento del 15% en forma de un polvo de color blanco p.f. 182-183 ºC.
Compuesto 5a-16: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 11,878 (s, 1H, 5-OH), 7,445 (m, 5H, 8-Ph), 6,373 (s, 1H, 6-H),
30 6,066 (s, 1H, 3-H), 5,668 (dd, 1H, J = 3,3 Hz, 12,6 Hz, 8-H), 3,156 (dd, 1H, J = 12,3 Hz, 16,5 Hz, 9-He), 2,886 (t, 2H, J = 7,2 Hz, 11-CH2), 2,756 (dd, 1H, J = 3,3 Hz, 16,5 Hz, 9-Ha), 1,572 (sex, 2H, J = 7,2 Hz, 7,5 Hz, 12-CH2), 0,936 (t, 3H, J = 7,5 Hz, 13-CH3); ESI-MS (m/z): 351,0 [M+H]+ (PM = 350,37);
Análisis elemental: Calculado para CHO %
2118 5
HO
C, 70,77; H, 5,27. Observado (%): C, 70,69; H, 4,96.
35 Compuesto 5b-16: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 13,871 (s, 1H, 5-OH), 7,445 (m, 5H, 8-Ph), 6,556 (s, 1H, 10-H), 6,072 (s, 1H, 3-H), 5,768 (dd, 1H, J = 3,0 Hz, 12,9 Hz, 8-H), 3,498 (dd, 1H, J = 12,9 Hz, 17,4 Hz, 7-He), 2,986 (dd, 1H, J = 3,0 Hz, 17,4 Hz, 7-Ha), 2,883 (dt, 2H, J = 7,5 Hz, 3,3 Hz, 11-CH2), 1,601 (sex, 2H, J = 7,2 Hz, 7,5 Hz, 12-CH2), 0,961 (t, 3H, J = 7,2 Hz, 13-CH3);
40 ESI-MS (m/z): 351,0 [M+H]+ (PM = 350,37);
(2) 6,6-dimetil-4-n-propil-10-fenil-2H,6H,12H-benzo[1,2-b:3,4-b':5,6-b"]-tripiranil-2,12-diona (4-16, R1=n-C3H7, R2=R4=H, R3=C6H5, R5=R6=CH3) Se usa el mismo procedimiento que se ha descrito en el método preparativo del compuesto 4-1, excepto que se usan 35 mg (0,1 mmol) de benzo[1,2-b:3,4-b']-dipiranil-5-hidroxil-8-fenil-2,10-diona (5a-16) y 63 mg (0,4 mmol) de
5 1,1-dietoxil-3-metil-2-buteno como material de partida para obtener 34 mg del compuesto del título con un rendimiento del 82% en forma de un polvo de color blanquecino, p.f. 151-153 ºC.1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 7,456 (m, 5H, 10-Ph), 6,559 (d, 1H, J = 9,9 Hz, 8-H), 6,113 (s, 1H, 3-H), 5,776 (d, 1H, J = 9,9 Hz, 7-H), 5,750 (dd, 1H, J = 3,0 Hz, 12,3 Hz, 10-H), 3,175 (dd, 1H, J = 12,3 Hz, 16,2 Hz, 11-He), 2,858 (m, 2H, 13-CH2), 2,815 (dd, 1H, J = 3,0 Hz, 16,2 Hz, 11-Ha), 1,564 (sex, 2H, J = 7,2 Hz, 7,5 Hz, 14-CH2), 1,493, 1,466
10 (2s, 6H, 6-CH3), 0,970 (t, 3H, J = 7,2 Hz, 15-CH3); ESI-MS (m/z): 417,1 [M+H]+ (PM = 416,48);
CHO % HO
Análisis elemental: Calculado para 26 24 5 2 C, 73,39; H, 5,92. Observado (%): C, 73,47; H, 5,61.
Ejemplo 17
15 6,6-dimetil-4-n-propil-10-p-metil-fenil-2H,6H,12H-benzo[1,2-b:3,4-b':5,6-b"]-tripiranil-2,12-diona (4-17, R1=n-C3H7, R2=R4=H, R3=p-CH3C6H4, R5=R6=CH3,)
(1) benzo[1,2-b:3,4-b']-dipiranil-5-hidroxil-8-p-metil-fenil-2,10-diona (5a-17, R1=n-C3H7, R2=R4=H, R3=p-CH3C6H4) 20
Se usa el mismo procedimiento que se ha descrito en el método preparativo del compuesto 5a-1, excepto que se usan 2,20 g (10 mmol) de 4-n-propil-5,7-dihidroxil-cumarina (6-11) y 1,74 g (10,7 mmol) de ácido trans-p-metilfenilo
25 propenoico como material de partida para obtener 2,48 g del compuesto del título 5a-17 con un rendimiento del 68% en forma de un polvo de color blanco, p.f. 169-171 ºC.1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 11,176 (s, 1H, 5-OH), 7,094 (d, 2H, J = 8,1 Hz, 8-Ar-H), 6,968 (d, 2H, J = 8,1 Hz, 8Ar-H), 6,578 (s, 1H, 6-H), 6,037 (s, 1H, 3-H), 4,665 (d, 1H, J = 6,0 Hz, 8-H), 3,336 (c, 2H, J = 7,2 Hz, 16,2 Hz, 9-CH2), 2,906 (m, 2H, 11-CH2), 2,219 (s, 3H, 14-CH3), 1,598 (sex, 2H, J = 7,2 Hz, 7,5 Hz, 12-CH2), 0,938 (t, 3H, J = 7,2
30 Hz, 13-CH3); ESI-MS (m/z): 365,1 [M+H]+ (PM = 364,40); Análisis elemental: Calculado para C22H20O5 (%): C, 72,52; H, 5,53. Observado (%): C, 72,47; H, 5,43.
(2) 6,6-dimetil-4-n-propil-10-p-metil-fenil-2H,6H,12H-benzo[1,2-b:3,4-b':5,6-b"]-tripiranoil-2,12-diona (4-17, R1=n35 C3H7, R2=R4=H, R3=p-CH3C6H4, R5=R6=CH3)
Se usa el mismo procedimiento que se ha descrito en el método preparativo del compuesto 4-1, excepto que se 40 usan 36 mg (0,1 mmol) de benzo[1,2-b:3,4-b']-dipiranil-5-hidroxil-8-p-metil-fenil-2,10-diona (5a-17) y 63 mg (0,4
mmol) de 1,1-dietoxil-3-metil-2-buteno como material de partida para obtener 36 mg del compuesto del título con un rendimiento del 85% en forma de un polvo de color blanquecino, p.f. 174-176 ºC. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 7,105 (d, 2H, J = 7,8 Hz, 10-Ar-H), 6,991 (d, 2H, J = 8,1 Hz, 10-Ar-H), 6,123 (s, 1H, 3- H), 6,622 (d, 1H, J = 9,9 Hz, 8-H), 5,889 (d, 1H, J = 9,9 Hz, 7-H), 4,703 (d, 1H, J = 6,0 Hz, 10-H), 3,377 (dd, 2H, J = 7,2 Hz, 16,2 Hz, 11-CH2), 2,886 (m, 2H, 13-CH2), 2,226 (s, 3H, 16-CH3), 1,596 (sex, 2H, J = 7,2 Hz, 7,5 Hz, 14-CH2), 1,513, 1,489 (2s, 6H, 6-CH3), 0,986 (t, 3H, J = 7,2 Hz, 15-CH3); ESI-MS (m/z): 431,1 [M+H]+ (PM = 430,51);
Análisis elemental: Calculado para CHO %
2726 5
HO
C, 74,94; H, 6,11. Observado (%): C, 75,02; H, 6,14.
10 Ejemplo 18
6,6-dimetil-4-n-propil-10,11-trans-ciclohexil-2H,6H,12H-benzo[1,2-b:3,4-b':5,6-b"]-tripiranil-2,12-diona (4-18, R1=n-C3H7, R2=H, R3,R4=trans-ciclohexilo, R5=R6=CH3)
15 (1) benzo[1,2-b:3,4-b']-dipiranil-5-hidroxil-4-n-propil-8,9-trans-ciclohexil-2,10-diona (5a-18, R1=n-C3H7, R3, R4= transciclohexilo, R2=H)
20 Se usa el mismo procedimiento que se ha descrito en el método preparativo del compuesto 5a-1, excepto que se usan 2,20 g (10 mmol) de 4-n-propil-5,7-dihidroxil-cumarina (6-11) y 1,35 g (10,7 mmol) de ácido transciclohexenoico como material de partida para obtener 1,38 g del compuesto del título 5a-18 con un rendimiento del 42% en forma de un polvo de color blanco, p.f. 160-163 ºC.1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 11,781 (s, 1H, 5-OH), 6,283 (s, 1H, 6-H), 6,032 (s, 1H, 3-H), 4,162 (dt, 1H, J = 4,5 Hz,
25 11,4 Hz, 8-H), 2,865 (t, 2H, J = 7,5 Hz, 11-CH2), 2,485 (m, 1H, 9-H), 2,114 (m, 2H, 14-CH2), 1,721 (m, 2H, 17-CH2), 1,544 (m, 6H, 12,15,16-CH2), 0,924 (t, 3H, J = 7,2 Hz, 13-CH3); ESI-MS (m/z): 329,1 [M+H]+ (PM = 328,37);
(2) 6,6-dimetil-4-n-propil-10,11-trans-ciclohexil-2H,6H,12H-benzo[1,2-b:3,4-b':5,6-b"]-tripiranil-2,12-diona (4-18, R1=n30 C3H7, R2=H, R3,R4= trans-ciclohexilo, R5=R6=CH3)
Se usa el mismo procedimiento que se ha descrito en el método preparativo del compuesto 4-1, excepto que se
35 usan 33 mg (0,1 mmol) de benzo[1,2-b:3,4-b']-dipiranil-5-hidroxil-4-n-propil-8,9-trans-ciclohexil-2,10-diona (5a-18) y 63 mg (0,4 mmol) de 1,1-dietoxil-3-metil-2-buteno como material de partida para obtener 32 mg del compuesto del título con un rendimiento del 80% en forma de un polvo de color blanco, p.f. 151-153 ºC.1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 6,577 (d, 1H, J = 10,2 Hz, 8-H), 6,104 (s, 1H, 3-H), 5,592 (d, 1H, J = 9,9 Hz, 7-H), 4,238 (dt, 1H, J = 4,5 Hz, 11,4 Hz, 10-H), 2,853 (dt, 2H, J = 3,6 Hz, 8,4 Hz, 13-CH2), 2,561 (m, 1H, 11-H), 2,169 (m,
40 2H, 16-CH2), 1,710 (m, 2H, 19-CH2), 1,580 (m, 6H, 14,17,18-CH2), 1,503,1,458 (2s, 6H, 6-CH3), 0,972 (t, 3H, J = 7,2 Hz, 15-CH3); ESI-MS (m/z): 395,1 [M+H]+ (PM = 394,47);
Análisis elemental: Calculado para CHO %
2426 5
HO
(%): C, 70,92; H, 6,78. Observado (%): C, 71,10; H, 6,79.
Ejemplo 19
6,6-dimetil-4-n-propil-10,11-cis-ciclohexil-2H,6H,12H-benzo[1,2-b:3,4-b':5,6-b"]-tripiranil-2,12-diona (4-19, R1=n-C3H7, R2=H, R3,R4= cis-ciclohexilo, R5=R6=CH3)
(1) benzo[1,2-b:3,4-b']-dipiranil-5-hidroxil-8,9-cis-ciclohexil-2,10-diona (5a-19, R1=n-C3H7, R3, R4= cis-ciclohexilo, R2=H)
10 Se usa el mismo procedimiento que se ha descrito en el método preparativo del compuesto 5a-1, excepto que se usan 2,20 g (10 mmol) de 4-n-propil-5,7-dihidroxil-cumarina (6-11) y 1,35 g (10,7 mmol) de ácido ciclohexenoico como material de partida para obtener 1,42 g del compuesto del título 5a-19 con un rendimiento del 43% en forma de un polvo de color blanco, p.f. 159-161 ºC;
15 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 11,818 (s, 1H, 5-OH), 6,307 (s, 1H, 6-H), 6,021 (s, 1H, 3-H), 4,642 (m, 1H, 8-H), 2,860 (t, 2H, J = 7,5 Hz, 11-CH2), 2,502 (m, 2H, 14-CH2), 1,922 (m, 1H, 9-H), 1,566 (m, 8H, 12,15,16,17-CH2), 0,923 (t, 3H, J = 7,2 Hz, 13-CH3); ESI-MS (m/z): 329,1 [M+H]+ (PM = 328,37); Análisis elemental: Calculado para C19H20O5 (%): C, 69,50; H, 6,14. Observado (%): C, 69,44; H, 5,88.
(2) 6,6-dimetil-4-n-propil-10,11-cis-ciclohexil-2H,6H,12H-benzo[1,2-b:3,4-b':5,6-b"]-tripiranil-2,12-diona (4-19, R1=n-C3H7, R2=H, R3,R4=cis-ciclohexilo, R5=R6=CH3)
25 Se usa el mismo procedimiento que se ha descrito en el método preparativo del compuesto 4-1, excepto que se usan 33 mg (0,1 mmol) de benzo[1,2-b:3,4-b']-dipiranil-5-hidroxil-8,9-cis-ciclohexil-2,10-diona (5a-19) y 63 mg (0,4 mmol) de 1,1-dietoxil-3-metil-2-buteno como material de partida para obtener 33 mg del compuesto del título con un rendimiento del 84% en forma de un polvo de color blanquecino, p.f. 156-159 ºC. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6):
30 6,622 (d, 1H, J = 9,9 Hz, 8-H), 6,095 (s, 1H, 3-H), 5,785 (d, 1H, J = 10,2 Hz, 7-H), 4,727 (m, 1H, 10-H), 2,843 (t, 2H, J = 7,5 Hz, 13-CH2), 2,544 (m, 1H, 11-H), 2,166 (m, 2H, 16-CH2), 1,573 (m, 6H, 14,17,18-CH2), 1,722 (m, 2H, 19-CH2), 1,488,1,479 (2s, 6H, 6-CH3), 0,965 (t, 3H, J = 7,2 Hz, 15-CH3): ESI-MS (m/z): 395,1 [M+H]+ (PM = 394,47);
CHO % HO
Análisis elemental: Calculado para 24 26 5 2 (%): C, 72,52; H, 6,68. Observado (%): C, 72,46; H, 6,80
Ejemplo 20
6,6,10-trimetil-3-cloro-4-n-propil-2H,6H,12H-benzo[1,2-b:3,4-b':5,6-b"]-tripiranil-2,12-diona (4-20, R1=n-C3H7, R2=Cl, R3=R5=R6=CH3, R4=H) 40
(1) 3-cloro-4-n-propil-5,7-dihidroxi-cumarina (6-20, R1=n-C3H7, R2=Cl)
Se usa el mismo procedimiento que se ha descrito en el método preparativo del compuesto (6-1), excepto que se usan 7,5 g (0,046 mol) de floroglucinol y 8,86 g (0,046 mol) de acetato de 2-cloroetil butirilo como material de partida para obtener 10,6 g del compuesto del título con un rendimiento del 90% en forma de un cristalino polvo de color amarillo. p.f. 242-245 ºC. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, ppm): 10,811 (s, 1H, 7-OH), 10,434 (s, 1H, 5-OH), 6,307 (d, 1H, J = 2,4 Hz, 8-H), 6,197 (d, 1H, J = 2,4 Hz, 6-H), 3,135 (m, 2H, 4-CH2-C2H5), 1,559 (m, 2H, 4-CH2-CH2-CH3), 0,976 (t, 3H, J = 7,2 Hz, 4-CH2-CH2-CH3); ESI-MS (m/z): 255,1 [M+H]+ (PM = 254,67);
(2) benzo[1,2-b:3,4-b']-dipiranil-5-hidroxil-8-metil-3-cloro-4-n-propil-2,10-diona (5a-20, R1=n-C3H7, R2=Cl, R3=CH3, R4=H) y benzo[1,2-b:5,4-b']-dipiranil-5-hidroxil-8-metil-3-cloro-4-n-propil-2,6-diona (5b-20, R1=n-C3H7, R2=Cl, R3=CH3, R4=H)
Se usa el mismo procedimiento que se ha descrito en el método preparativo del compuesto 5a-1, excepto que se usan 2,55 g (10 mmol) de 3-cloro-4-n-propil-5,7-dihidroxi-cumarina (6-20) y 0,92 g (10,7 mmol) de ácido crotónico como material de partida para obtener 2,4 g del compuesto del título 5a-20 con un rendimiento del 75% en forma de un polvo de color blanco, p.f. 164-165 ºC, y 0,30 g del compuesto del título 5b-20 con un rendimiento del 9,3% en forma de un polvo de color blanco p.f. 188-189 ºC. Compuesto 5a-20: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm): 12,016 (s, 1H, OH), 6,345 (s, 1H, 6-H), 4,657 (m, 1H, 8-H), 3,155 (t, 2H, J = 7,5 Hz, 4-CH2CH2CH3), 2,658 (dt, 2H, J = 3,3 Hz, 11,1 Hz, 9-CH2), 1,558 (sex, 2H, J = 7,5 Hz, 7,2 Hz, 4-CH2CH2CH3), 1,392 (d, 3H, J = 6,0 Hz, 8-CH3), 0,985 (t, 3H, J = 7,2 Hz, 4-CH2CH2CH3); ESI-MS (m/z): 323,1 [M]+ (PM = 322,75); Análisis elemental: Calculado para C16H15ClO5 (%): C, 59,54; H, 4,68. Observado (%): C, 59,44; H, 4,69. Compuesto 5b-20: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, ppm): 14,134 (s, 1H, 5-OH), 6,531 (s, 1H, 10-H), 4,774 (dc, 1H, J = 6,4 Hz, 3,2 Hz, 12,4 Hz, 8-H), 3,154 (m, 2H, 4-CH2CH2CH3), 3,002 (dd, 1H, J = 12,4 Hz, 17,6 Hz, 7-He), 2,822 (dd, 1H, J = 3,2 Hz, 17,2He, 7-Ha), 1,595 (dt, 1H, J = 7,2 Hz, 8,0 Hz, 4-CH2CH2CH3), 1,442 (d, 3H, J = 6,4 Hz, 8-CH3), 1,016 (t, 3H, J = 7,2 Hz, 4-CH2CH2CH3); ESI-MS (m/z): 323,1 [M]+ (PM = 322,75);
(3) 6,6,10-trimetil-3-cloro-4-n-propil-2H,6H,12H-benzo[1,2-b:3,4-b':5,6-b"]-tripiranil-2,12-diona (4-20, R1=n-C3H7, R2=Cl, R3=R5=R6=CH3, R4=H)
Se usa el mismo procedimiento que se ha descrito en el método preparativo del compuesto 4-1, excepto que se usan 32 mg (0,1 mmol) de benzo[1,2-b:3,4-b']-dipiranil-5-hidroxil-8-metil-3-cloro-4-n-propil-2,10-diona (5a-20) y 63 mg (0,4 mmol) de 1,1-dietoxil-3-metil-2-buteno como material de partida para obtener 33 mg del compuesto del título con un rendimiento del 85% en forma de un polvo de color blanquecino, p.f. 112-114 ºC. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 6,607 (d, 1H, J = 10,0 Hz, 8-H), 5,833 (d, 1H, J = 10,0 Hz, 7-H), 4,734 (m, 1H, 10-H), 3,122 (t, 2H, J = 8,0 Hz, 4-CH2CH2CH3), 2,737 (dd, 1H, J = 12,0 Hz, 16,4 Hz, 11-He), 2,645 (dd, 1H, J = 3,6 Hz, 16,4 Hz, 11-Ha), 1,581 (m, 2H, 4-CH2CH2CH3), 1,520, 1,480 (2s, 6H, 6-CH3), 1,452 (d, 3H, J = 6,0 Hz, 10-CH3), 1,045 (t, 3H, J = 7,2 Hz, 4-CH2CH2CH3): ESI-MS (m/z): 389,1 [M+H]+ (PM = 388,85);
C H ClO % HO
Análisis elemental: Calculado para 21 21 5 2 (%): C, 64,12; H, 5,64. Observado (%): C, 64,09; H, 5,82.
Ejemplo 21
6,6, 10-trimetil-4-fenil-2H,6H,12H-benzo[1,2-b:3,4-b':5,6-b"]-tripiranil-2,12-diona (4-21, R1=C6H5, R2=R4=H, R3=R5=R6=CH3)
(1) 4-fenil-5,7-dihidroxi-cumarina (6-21, R1=C6H5, R2=H)
10 Se usa el mismo procedimiento que se ha descrito en el método preparativo del compuesto (6-1), excepto que se usan 7,5 g (0,046 mol) de floroglucinol y 8,84 g (0,046 mol) de acetato de etil bencilo como material de partida para obtener 11,5 g del compuesto del título con un rendimiento del 98% en forma de un cristalino polvo de color amarillo.
p.f. 226-228 ºC. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm): 10,371 (s, 1H, 7-OH,), 10,085 (s, 1H, 5-OH,), 7,334 (m, 5H, 4-Ph), 6,253 (d, 1H,
15 J = 2,1 Hz, 8-H), 6,147 (d, 1H, J = 2,1 Hz, 6-H), 5,729 (s, 1H, 3-H); ESI-MS (m/z): 255,2 [M+H]+ (PM = 254,24)
(2) benzo[1,2-b:3,4-b']-dipiranil-5-hidroxil-8-metil-4-fenil-2,10-diona (5a-21, R1=C6H5, R2=R4=H, R3=CH3) y benzo[1,2
b:5,4-b']-dipiranil-5-hidroxil-8-metil-4-fenil-2,6-diona (5b-21, R1=C6H5, R2=R4=H, R3=CH3) 20
Se usa el mismo procedimiento que se ha descrito en el método preparativo del compuesto 5a-1, excepto que se usan 2,55 g (10 mmol) de 4-fenil-5,7-dihidroxi-cumarina (6-21) y 0,92 g (10,7 mmol) de ácido crotónico como
25 material de partida para obtener 1,74 g del compuesto del título 5a-21 con un rendimiento del 54% en forma de un polvo de color blanco p.f. 126-129 ºC, y 0,39 g del compuesto del título 5b-21 con un rendimiento del 12% en forma de un polvo de color blanco p.f. 151-154 ºC.
Compuesto 5a-21: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm): 11,327 (s, 1H, 5-OH,), 7,319 (m, 5H, 4-Ph), 6,161 (s, 1H, 6
30 H), 5,960 (s, 1H, 3-H), 4,666 (m, 1H, 8-H), 2,630 (m, 2H, 9-CH2), 1,396 (d, 3H, J = 6,3 Hz, 8-CH3); ESI-MS (m/z): 323,1 [M+H]+ (PM = 322,32); IR (KBr, cm-1): 3059, 2970, 2725, 1745, 1610, 1550, 1367, 1242, 1147, 854,825; Análisis elemental: Calculado para C19H14O5 (%): C, 70,80; H, 4,38. Observado (%): C, 70,98; H, 4,66.
35 Compuesto 5b-21: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm): 13,273 (s, 1H, 5-OH,), 7,400 (m, 5H, 4-Ph), 6,536 (s, 1H, 10-H), 5,967 (s, 1H, 3-H), 4,738 (m, 1H, 8-H), 2,921 (dd, 1H, J = 17,4 Hz, 12,2 Hz, 7-He), 2,748 (dd, 1H, J = 17,4 Hz, 3,3 Hz, 7-Ha), 1,429 (d, 3H, J = 6,3 Hz, 8-CH3); ESI-MS (m/z): 323,1 [M+H]+ (PM = 322,32);
CHO % HO
Análisis elemental: Calculado para 19 14 5 2 C, 68,87; H, 4,56. Observado (%): C, 68,73; H, 4,66
(3) 6,6,10-trimetil-4-fenil2H,6H,12H-benzo[1,2-b:3,4-b':5,6-b"]-tripiranil-2,12-diona (4-21, R1=C6H5, R2=R4=H, R3=R5=R6=CH3) Se usa el mismo procedimiento que se ha descrito en el método preparativo del compuesto 4-1, excepto que se usan 32 mg (0,1 mmol) de benzo[1,2-b:3,4-b']-dipiranil-5-hidroxil-8-metil-4-fenil-2,10-diona (5a-21) y 63 mg (0,4
5 mmol) de 1,1-dietoxil-3-metil-2-buteno como material de partida para obtener 32 mg del compuesto del título con un rendimiento del 83% en forma de un polvo de color blanco, p.f. 141-144 ºC.1H RMN (300 MHz, CDCl3, ppm): 7,270 (m, 5H, 4-Ph), 6,556 (d, 1H, J = 9,9 Hz, 8-H), 6,063 (s, 1H, 3-H), 5,429 (d, 1H, J = 9,9 Hz, 7-H), 4,667 (m, 1H, 10-H), 2,717 (m, 2H, 11-CH2), 1,549 (d, 3H, J = 6,0 Hz, 10-CH3), 0,987, 0,944 (2s, 6H, 6-CH3);
10 ESI-MS (m/z): 389,4 [M+H]+ (PM = 388,42); Elemental: Calculado para C24H20O5 (%): C, 74,21; H, 5,19. Observado (%): C, 74,40; H, 5,22.
Ejemplo 22
15 6,6,10-trimetil-4-p-nitrofenill-2H,6H,12H-benzo[1,2-b:3,4-b':5,6-b"]-tripiranil-2,1 2-diona (4-22, R1=p-NO2C6H4, R2=R4=H, R3=R5=R6=CH3)
(1) 4-p-nitrofenil-5,7-dihidroxi-cumarina (6-22, R1=p-NO2C6H4, R2=H)
Se usa el mismo procedimiento que se ha descrito en el método preparativo del compuesto (6-1), excepto que se usan 7,5 g (0,046 mol) de floroglucinol y 10,91 g (0,046 mol) de éster p-nitrobenzoil acético como material de partida para obtener 10,5 g del compuesto del título con un rendimiento del 76% en forma de un cristalino polvo de color
25 amarillo. p.f. 268-270 ºC. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 10,494 (s, 1H, OH), 10,289 (s, 1H, OH), 8,222 (d, 2H, J = 9,0 Hz, Ar-H), 7,615 (d, 2H, J = 9,0 Hz, Ar-H), 6,279 (d, 2H, J = 2,1 Hz, 8-H), 6,151 (d, 2H, J = 2,1 Hz, 6-H), 5,844 (s, 1H, 3-H); ESI-MS (m/z): 298,1 [M-H]-(PM = 299,24)
30 (2) benzo[1,2-b:3,4-b']-dipiranil-5-hidroxil-8-metil-4-p-nitrofenil-2,10-diona (5a-22, R1=p-NO2C6H4, R3=CH3, R2=R4=H)
o benzo[1,2-b:5,4-b']-dipiranil-5-hidroxil-8-metil-4-p-nitrofenil-2,6-diona (5b-22, R1=p-NO2C6H4, R3=CH3, R2=R4=H)
35 Se usa el mismo procedimiento que se ha descrito en el método preparativo del compuesto 5a-1, excepto que se usan 2,99 g (10 mmol) de 4-p-nitrofenil-5,7-dihidroxi-cumarina (6-22) y 0,92 g (10,7 mmol) de ácido crotónico como material de partida para obtener 2,1 g del compuesto del título 5a-22 con un rendimiento del 57% en forma de un polvo de color blanco p.f. 207-209 ºC, y 0,68 g del compuesto del título 5b-22 con un rendimiento del 18% en forma de un polvo de color blanco p.f. 196-198 ºC.
Compuesto 5a-22: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm): 11,489 (s, 1H, OH), 8,238 (d. 2H, J = 8,7 Hz, Ar-H), 7,616 (dd, 2H, J = 2,1 Hz, 8,7 Hz, Ar-H), 6,117 (s, 1H, 6-H), 6,090 (s, 1H, 3-H), 4,667 (m, 1H, 8-H), 2,691 (dt, 2H, J = 4,2 Hz, 10,5 Hz, 9-CH2), 1,406 (d, 3H, J = 6,3 Hz, 8-CH3); ESI-MS (m/z): 366,2 [M-H]-(PM = 367,32);
5 Análisis elemental: Calculado para C19H13NO7 (%): C, 62,13; H, 3,57; N, 3,81. Observado (%): C, 61,98; H, 3,75; N, 3,93.
Compuesto 5b-22: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 13,267 (s, 1H, OH), 8,273 (m, 2H, 4-Ar-H), 7,652 (m, 2H, 4-Ar-H), 6,608 (s, 1H, 10-H), 6,126 (s, 1H, 3-H), 4,769 (m, 1H, 8-H), 2,953 (dd, 1H, J = 12,3 Hz, 17,7H, 7-He), 2,771 (dd, 1H, 10 J = 3,3 Hz, 17,4 Hz, 7-Ha), 1,444 (d, 3H, J = 6,3 Hz, 8-CH3); ESI-MS (m/z): 366,2 [M-H]-(PM = 367,32);
(3) 6,6,10-trimetil-4-p-nitrofenil-2H,6H,12H-benzo[1,2-b:3,4-b':5,6-b"]-tripiranil-2,12-diona (4-22, R1=p-NO2C6H4,
R2=R4=H, R3=R5=R6=CH3) 15
Se usa el mismo procedimiento que se ha descrito en el método preparativo del compuesto 4-1, excepto que se usan 37 mg (0,1 mmol) de benzo[1,2-b:3,4-b']-dipiranil-5-hidroxil-8-metil-4-p-nitrofenil-2,10-diona (5a-22) y 63 mg
20 (0,4 mmol) de 1,1-dietoxil-3-metil-2-buteno como material de partida para obtener 32 mg del compuesto del título con un rendimiento del 75% en forma de un polvo de color blanco, p.f. 165-167 ºC.1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 8,284 (m, 2H, 4-Ar-H), 7,621 (m, 2H, 4-Ar-H), 6,509 (d, 1H, J = 9,9 Hz, 8-H), 6,123 (s, 1H, 3-H), 5,613 (d, 1H, J = 9,9 Hz, 7-H), 4,743 (m, 1H, 10-H), 2,754 (dd, 1H, J = 11,4 Hz, 16,5 Hz, 11-He), 2,691 (dd, 1H, J = 3,6 Hz, 16,5 Hz, 11-Ha), 1,458 (d, 3H, J = 6,0 Hz, 10-CH3), 0,926, 0,875 (2s, 6H, 6-CH3);
25 ESI-MS (m/z): 434,2 [M+H]+ (PM = 433,42); Análisis elemental: Calculado para C24H19NO7 (%): C, 66,51; H, 4,42; N, 3,23. Observado (%): C, 66,35; H, 4,28; N, 3,26.
Ejemplo 23
30 6,6,10-trimetil-4-p-aminofenil-2H,6H,12H-benzo[1,2-b:3,4-b':5,6-b"]-tripiranil-2,12-diona (4-23, R1=p-NH2C6H4, R2=R4=H, R3=R5=R6=CH3)
35 Se añadieron 10 ml de ácido clorhídrico concentrado y 0,19 g de SnCl2 (1 mmol) en la solución de 22 mg (0,05 mmol) de 6,6,10-trimetil-4-p-nitrofenil-2H,6H,12H-benzo[1,2-b:3,4-b':5,6-b"]-tripiranil-2,12-diona (4-22) en 10 ml de EtOH. La mezcla de reacción se agitó en un baño de aceite durante 2 horas a 60 ºC y después se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en una porción en la solución de NaOH al 40% con agitación. Después de la
40 extracción con diclorometano (DCM), se concentró a presión reducida, se secó con NaSO4 seco y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice. Se obtuvieron 13 mg del compuesto del título 4-23 en forma de un polvo de color blanquecino con un rendimiento del 63%, p.f. 149-151 ºC.1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7,089 (m, 2H, 4-Ar-H), 6,492 (m, 2H, 4-Ar-H), 6,477 (d, 1H, J = 10,0 Hz, 8-H), 6,275 (d, 1H, J = 8,4 Hz, 3-H), 5,577 (d, 1H, J = 10,0 Hz, 7-H), 5,495 (d, 2H, J = 6,0 Hz, NH2), 4,647 (m, 1H, 10-H), 2,840
45 (dd, 1H, J = 12,4 Hz, 15,6 Hz, 11-He), 2,677 (dd, 1H, J = 3,2 Hz, 15,6 Hz, 11-Ha), 1,453 (d, 3H, J = 6,0 Hz, 10-CH3), 1,273, 1,224 (2s, 6H, 6-CH3); ESI-MS (m/z): 404,1 [M+H]+ (PM = 403,44); HRESIMS: Calculado para C24H22NO5+ (m/z): 404,14979. Observado (m/z): 404,1495.
Ejemplo 24
6,6,10-trimetil-4-(3,4,5-trimetoxil)-fenil-2H,6H,12H-benzo[1,2-b:3,4-b':5,6-b"]-tripiranil-2,12-diona (4-24, R1=(3,4,5trimetoxil)-fenilo, R2=R4=H, R3=R5=R6=CH3)
(1) 4-(3,4,5-trimetoxil)-fenil-5,7-dihidroxi-cumarina (6-24, R1=(3,4,5-trimetoxil)-fenilo, R2=H)
10 Se usa el mismo procedimiento que se ha descrito en el método preparativo del compuesto (6-1), excepto que se usan 7,5 g (0,046 mol) de floroglucinol y 12,98 g (0,046 mol) de éster 3,4,5-trimetoxi-benzoil acético como material de partida para obtener 14,9 g del compuesto del título con un rendimiento del 97% en forma de un polvo cristalino de color blanco. p.f. 218-220 ºC.1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, ppm): 10,368 (s, 1H, 7-OH), 10,127 (s, 1H, 5-OH), 6,624 (s, 2H, 4-Ph), 6,248 (d, 1H, J
15 = 2,4 Hz, 8-H), 6,159 (d, 1H, J = 2,4 Hz, 6-H), 5,827 (s, 1H, 3-H), 3,756 (s, 6H, -OCH3), 3,692 (s, 3H, -OCH3); ESI-MS (m/z): 345,1 [M+H]+ (PM = 344,32);
(2) benzo[1,2-b:3,4-b']-dipiranil-5-hidroxil-8-metil-4-(3,4,5-trimetoxil)-fenil--2,10-diona (5a-24, R1=(3,4,5-trimetoxil)
fenilo, R3=CH3, R2=R4=H) 20
Se usa el mismo procedimiento que se ha descrito en el método preparativo del compuesto 5a-1, excepto que se usan 3,44 g (10 mmol) de 4-(3,4,5-trimetoxil)-fenil-5,7-dihidroxi-cumarina (6-24) y 0,92 g (10,7 mmol) de ácido
25 crotónico como material de partida para obtener 1,9 g del compuesto del título 5a-24 con un rendimiento del 46% en forma de un polvo de color blanco p.f. 178-180 ºC.1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, ppm): 11,363 (s, 1H, 5-OH), 6,624 (s, 2H, 4-Ar-H), 6,181 (s, 1H, 6-H), 6,061 (s, 1H, 3-H), 4,641 (m, 1H, 8-H), 3,753 (s, 6H, OCH3), 3,679 (s, 3H, OCH3), 2,641 (m, 2H, 9-CH2), 1,404 (d, 3H, J = 6,0 Hz, 8-CH3);
30 ESI-MS (m/z): 413,1[M+H]+ (PM = 412,40); Análisis elemental: Calculado para C22H20O5 (%): C, 64,07; H, 4,89. Observado (%): C, 64,23; H, 4,47.
(3) 6,6,10-trimetil-4-(3,4,5-trimetoxil)-fenil-2H,6H,12H-benzo[1,2-b:3,4-b':5,6-b"]-tripiranil-2,12-diona (4-24, R1=(3,4,5
trimetoxil)-fenilo, R2=R4=H, R3=R5=R6=CH3) 35
Se usa el mismo procedimiento que se ha descrito en el método preparativo del compuesto 4-1, excepto que se usan 41 mg (0,1 mmol) de benzo[1,2-b:3,4-b']-dipiranil-5-hidroxil-8-metil-4-(3,4,5-trimetoxil)-fenil--2,10-diona (5a-24) 40 y 63 mg (0,4 mmol) de 1,1-dietoxil-3-metil-2-buteno como material de partida para obtener 37 mg del compuesto del título con un rendimiento del 77% en forma de un polvo de color blanco, p.f. 129-131 ºC.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 6,622 (s, 2H, 4-Ar-H), 6,512 (d, 1H, J = 10,0 Hz, 8-H), 6,072 (s, 1H, 3-H), 5,625 (d, 1H, J = 10,0 Hz, 7-H), 4,729 (m, 1H, 10-H), 3,741 (s, 6H, OCH3), 3,689 (s, 3H, OCH3), 2,691 (m, 2H, 11-CH2), 1,493, 1,459 (2s, 6H, 6-CH3), 1,453 (d, 3H, J = 5,2 Hz, 10-CH3); ESI-MS (m/z): 479,1 [M+H]+ (PM = 478,50);
5 Análisis elemental: Calculado para C27H26O8·H2O (%): C, 65,31; H, 5,68. Observado (%): C, 65,09; H, 5,92.
Ejemplo 25
6,6,10-trimetil-4-(3-(2,6-dicloro-5-fluoro)piridinil)-2H,6H,12H-benzo[1,2-b:3,4-b':5,6-b'']-tripiranil-2,12-diona (4-25, 10 R1=3-(2,6-dicloro-5-fluoro)piridinilo, R2=R4=H, R3=R5=R6=CH3)
(1) 4-(3-(2,6-dicloro-5-fluoro)piridinil)-5,7-dihidroxi-cumarina (6-25, R1=3-(2,6-dicloro-5-fluoro)piridinilo, R2=H)
15 Se usa el mismo procedimiento que se ha descrito en el método preparativo del compuesto (6-1), excepto que se usan 7,5 g (0,046 mol) de floroglucinol y 12,88 g (0,046 mol) de éster 3-(2,6-dicloro-5-fluoro)piridinil acético como material de partida para obtener 15,1 g del compuesto del título con un rendimiento del 96% en forma de un polvo cristalino de color amarillento. p.f. >300 ºC.
20 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, ppm): 10,535 (s, 1H, 7-OH), 10,473 (s, 1H, 5-OH), 8,215 (d, 1H, J = 8,0 Hz, 4-Ar-H), 6,284 (d, 1H, J = 1,6 Hz, 8-H), 6,142 (d, 1H, J = 1,6 Hz, 6-H), 6,041 (s, 1H, 3-H); ESI-MS (m/z): 342,1 M+ (PM = 342,11);
(2) benzo[1,2-b:3,4-b']-dipiranil-5-hidroxil-8-metil-4-(3-(2,6-dicloro-5-fluoro)piridinil)-2,10-diona (5a-25, R1=3-(2,625 dicloro-5-fluoro)piridinilo, R3=CH3, R2=R4=H)
Se usa el mismo procedimiento que se ha descrito en el método preparativo del compuesto 5a-1, excepto que se
30 usan 3,42 g (10 mmol) de 4-(3-(2,6-dicloro-5-fluoro)piridinil)-5,7-dihidroxi-cumarina (6-25) y 0,76 g (10,7 mmol) de ácido crotónico como material de partida para obtener 3,2 g del compuesto del título 5a-25 con un rendimiento del 78% en forma de un polvo de color blanco, p.f. 197-199 ºC.1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, ppm): 11,727 (s, 1H, 5-OH), 8,219 (dd, 1H, J = 1,2 Hz, 8,0 Hz, CH), 6,301 (s, 1H, 6-H), 6,181 (d, 1H, J = 1,2 Hz, 3-H), 4,697 (m, 1H, 8-H), 2,685 (m, 2H, 9-CH2), 1,395 (d, 3H, J = 6,0 Hz, 8-CH3);
35 ESI-MS (m/z): 410,2[M]+ (PM = 410,18);
(3) 6,6,10-trimetil-4-(3-(2,6-dicloro-5-fluoro)piridinil)-2H,6H,12H-benzo[1,2-b:3,4-b':5,6-b'']-tripiranil-2,12-diona (4-25, R1=3-(2,6-dicloro-5-fluoro)piridinilo, R2=R4=H, R3=R5=R6=CH3) Se usa el mismo procedimiento que se ha descrito en el método preparativo del compuesto 4-1, excepto que se usan 41 mg (0,1 mmol) de benzo[1,2-b:3,4-b']-dipiranil-5-hidroxil-8-metil-4-(3-(2,6-dicloro-5-fluoro)piridinil) -2,10diona (5a-25) y 63 mg (0,4 mmol) de 1,1-dietoxil-3-metil-2-buteno como material de partida para obtener 38 mg del compuesto del título con un rendimiento del 81% en forma de un polvo de color blanco, p.f. 158-160 ºC.
5 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8,256 (dd, 1H, J = 2,8 Hz, 8,4 Hz, 4-Ar-H), 6,525 (d, 1H, J = 10,4 Hz, 8-H), 6,386 (s, 1H, 3-H), 5,680 (d, 1H, J = 10,4 Hz, 7-H), 4,793 (m, 1H, 10-H), 2,719 (m, 2H, 11-CH2), 1,464, 1,449 (2s, 6H, 6-CH3), 1,451 (d, 3H, J = 6,4 Hz, 10-CH3); ESI-MS (m/z): 476,1 (478,1) M+(PM = 476,29); Análisis elemental: Calculado para C23H16Cl2FNO5 (%): C, 58,00; H, 3,39; N, 2,94. Observado (%): C, 57,98; H, 3,66;
10 N, 3,16.
Ejemplo 26
6,6,10-trimetil-3,4-ciclopentil-2H,6H,12H-benzo[1,2-b:3,4-b':5,6-b"]-tripiranil-2,12 -diona (4-26, R1,R2=3,4-ciclopentilo, 15 R3=R5=R6=CH3, R4=H)
(1) 3,4-ciclopentil-5,7-dihidroxi-cumarina (6-26, R1,R2=3,4-ciclopentilo)
20 Se usa el mismo procedimiento que se ha descrito en el método preparativo del compuesto (6-1), excepto que se usan 7,5 g (0,046 mol) de floroglucinol y 7,18 g (0,046 mol) de 2-oxo-ciclopentonato de etilo como material de partida para obtener 9,7 g del compuesto del título con un rendimiento del 96% en forma de un polvo cristalino de color blanco. p.f. 216-218 ºC.
25 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, ppm): 10,394 (s, 1H, OH), 6,250 (d, 1H, J = 2,4 Hz, 8-H), 6,180 (d, 1 H, J = 2,4 Hz, 6-H), 3,198 (t, 2H, J = 7,8 Hz, 4-CH2), 2,582 (t, 2H, J = 7,5 Hz, 3-CH2), 1,972 (m, 2H, J = 7,5 Hz, 7,8 Hz, CH2); ESI-MS (m/z): 219,1 [M+H]+ (PM = 218,21);
(2) benzo[1,2-b:3,4-b']-dipiranil-5-hidroxil-8-metil-3,4-ciclopentil-2,10-diona (5a-26, R1,R2=3,4-ciclopentilo, R3=CH3, 30 R4=H)
Se usa el mismo procedimiento que se ha descrito en el método preparativo del compuesto 5a-1, excepto que se
35 usan 2,18 g (10 mmol) de 3,4-ciclopentil-5,7-dihidroxi-cumarina (6-26) y 0,92 g (10,7 mmol) de ácido crotónico como material de partida para obtener 2,1 g del compuesto del título 5a-26 con un rendimiento del 73% en forma de un polvo de color amarillento, p.f. 154-155 ºC.1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm): 11,547 (s, 1H, OH), 6,236 (s, 1H. 6-H), 4,629 (m, 1H, 8-H), 3,228 (t, 2H, J = 7,5 Hz, CH2), 2,650 (m, 2H, 9-CH2), 2,584 (m, 2H, CH2), 1,989 (m, 2H, CH2), 1,387 (d, 3H, J = 6,0 Hz, 8-CH3);
40 ESI-MS (m/z): 287,1 [M+H]+ (PM = 286,28);
CHO % HO
Análisis elemental: Calculado para 16 14 5 2 (%): C, 64,42; H, 5,18. Observado (%): C, 64,20; H, 5,39.
(3) 6,6,10-trimetil-3,4-ciclopentil-2H,6H,12H-benzo[1,2-b:3,4-b':5,6-b"]-tripiranil-2,12-diona (4-26, R1,R2=3,4
ciclopentilo, R3=R5=R6=CH3, R4=H) 45
Se usa el mismo procedimiento que se ha descrito en el método preparativo del compuesto 4 en el ejemplo 1, excepto que se usan 28 mg (0,1 mmol) de benzo[1,2-b:3,4-b']-dipiranil-5-hidroxil-8-metil-3,4-ciclopentil-2,10-diona (5a-26) y 63 mg (0,4 mmol) de 1,1-dietoxil-3-metil-2-buteno como material de partida para obtener 25 mg del compuesto del título con un rendimiento del 71% en forma de un polvo de color blanco, p.f. 108-109 ºC. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 6,559 (d, 1H, J = 10,0 Hz, 8-H), 5,768 (d, 1H, J = 10,0 Hz, 7-H), 4,713 (m, 1H, 10-H), 3,258 (m, 2H, CH2), 2,633 (m, 2H, CH2), 2,025 (m, 2H, CH2), 1,472 (m, 2H, CH2), 1,450, 1,439 (2s, 6H, 6-CH3), 1,388 (d, 3H, J = 6,4 Hz, 10-CH3); ESI-MS (m/z): 353,1 [M+H]+ (PM = 352,39);
Análisis elemental: Calculado para CH O %
2120 5
HO
(%): C, 67,01; H, 6,06. Observado (%): C, 66,99; H, 5,67.
10
Ejemplo 27
15
6,6,10-trimetil-3,4-ciclohexil-2H,6H,12H-benzo[1,2-b:3,4-b':5,6-b"]-tripiranil-2,12-diona R3=R5=R6=CH3, R4=H) (1) 3,4-ciclahexil-5,7-dihidroxi-cumarina (6-27, R1,R2=3,4-ciclohexilo) (4-27, 3,4-ciclohexilo,
20 Se usa el mismo procedimiento que se ha descrito en el método preparativo del compuesto (6-1), excepto que se usan 7,5 g (0,046 mol) de floroglucinol y 7,83 g (0,046 mol) de 2-oxo-ciclohexanoato de etilo como material de partida para obtener 9,6 g del compuesto del título con un rendimiento del 90% en forma de un polvo cristalino de color blanco. p.f. 224-226 ºC.1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, ppm): 10,336 (s, 1H, 7-OH), 10,082 (s, 1H, 5-OH), 6,239 (d, 1H, J = 2,4 Hz, 8-H),
25 6,125 (d, 1H, J = 2,4 Hz, 6-H), 3,017 (m, 2H, 4-CH2), 2,326 (m, 2H, 3-CH2), 1,632 (m, 4H, CH2); ESI-MS (m/z): 233,2 [M+H]+ (PM = 232,23);
(2) benzo[1,2-b:3,4-b']-dipiranil-5-hidroxil-8-metil-3,4-ciclohexil-2,10-diona (5a-27, R1, R2=3,4-ciclobexilo, R3=CH3,
R4=H) 30
Se usa el mismo procedimiento que se ha descrito en el método preparativo del compuesto 5a-1, excepto que se usan 2,32 g (10 mmol) de 3,4-ciclohexil-5,7-dihidroxi-cumarina (6-27) y 0,92 g (10,7 mmol) de ácido crotónico como
35 material de partida para obtener 2,28 g del compuesto del título 5a-27 con un rendimiento del 76% en forma de un polvo de color amarillento, p.f. 149-151 ºC.1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm): 11,493 (s, 1H, OH), 6,238 (s, 1H, 6-H), 4,611 (m, 1H, 8-H), 2,985 (a, 2H, CH2), 2,638 (dd, 1H, J = 11,4 Hz, 16,2 Hz, 9-He), 2,568 (dd, 1H, J = 3,9 Hz, 16,2 Hz, 9-Ha), 2,344 (a, 2H, CH2), 1,632 (a, 4H, CH2), 1,378 (d, 3H, J = 6,6 Hz, 8-CH3);
40 ESI-MS (m/z): 301,1 [M+H]+ (PM = 300,31);
Análisis elemental: Calculado para CHO %
1716 5
HO
(%): C, 66,99: H, 5,46. Observado: C, 67,08; H, 5,60.
(3) 6,6,10-trimetil-3,4-ciclohexil-2H,6H,12H-benzo[1,2-b:3,4-b':5,6-b"]-tripiranil-2,12-diona (4-27, R1, R2=ciclohexilo, R3=R5=R6=CH3, R4=H)
Se usa el mismo procedimiento que se ha descrito en el método preparativo del compuesto 4-1, excepto que se usan 30 mg (0,1 mmol) de benzo[1,2-b:3,4-b']-dipiranil-5-hidroxil-8-metil-3,4-ciclohexil-2,10-diona (5a-27) y 63 mg (0,4 mmol) de 1,1-dietoxil-3-metil-2-buteno como material de partida para obtener 29 mg del compuesto del título con un rendimiento del 79% en forma de un polvo de color blanco, p.f. 121-123 ºC.
5 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 6,564 (d, 1H, J = 10,0 Hz, 8-H), 5,758 (d, 1H, J = 10,0 Hz, 7-H), 4,684 (m, 1H, 10-H), 3,006 (m, 2H, CH2), 2,701 (m, 2H, 11-CH2), 2,371 (m, 2H, CH2), 1,653 (m, 4H, CH2), 1,483, 1,464 (2s, 6H, 6-CH3), 1,437 (d, 3H, J = 6,8 Hz, 10-CH3); ESI-MS (m/z): 367,1 [M+H]+ (PM=366,41); Análisis elemental: Calculado para C22H22O5·H2O (%): C, 68,73; H, 6,29. Observado (%): C, 68,70; H, 6,07.
Ejemplo 28
2,10,10-trimetil-8-n-propil-6-tio-2,3-dihidro-6H,10H-benzo[2,3-f:2',3'-h]-tripiranil-4-ona (7, R1=n-C3H7, R2=R4=H, R3=R5=R6=CH3)
(1) 4-n-propil-5,7-di(p-metilfenilsulfonil)-cumarina (8, R1=n-C3H7, R2=H)
Se disolvieron 2,20 g (10 mmol) de 4-n-propil-5,7-dihidroxi-cumarina (6-11) en 20 ml de piridina y se enfrió en un baño de hielo-agua y después se añadieron 11,44 g (60 mmol) cloruro del ácido p-metilfenilsulfónico. La solución de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche y después se vertió en HCl
25 concentrado/hielo picado con agitación vigorosa. El producto sólido se filtró, se lavó con agua y después se secó para obtener 4,9 g del compuesto del título con un rendimiento del 93% en forma de un polvo de color blanco, p.f. 239-241 ºC. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 7,762 (m, 4H, 12,15-Ar-H), 7,499 (m, 4H, 13,16-Ar-H), 7,150 (d, 1H, J = 2,4 Hz, 8-H), 6,781 (d, 1H, J = 2,4 Hz, 6-H), 6,322 (s, 1H, 3-H), 2,691 (t, 2H, J = 7,5 Hz, 9-CH2), 2,429,2,408 (2s, 6H, 14,17-CH3),
30 1,413 (sex, 2H, J = 7,5 Hz, 7,2 Hz, 10-CH2), 0,792 (t, 3H, J = 7,2 Hz, 11-CH3); ESI-MS (m/z): 529,0 [M+H]+ (PM = 528,60); IR (KBr) cm-1: 3087, 2962, 2877, 1743, 1612, 1421, 1379, 1194;
(2) 4-n-propil-5,7-di(p-metilfenil-sulfonil)-2-tio-cumarina (9, R1=n-C3H7, R2=H) 35
Se disolvieron 2,64 g (5 mmol) de 4-n-propil-5,7-di(p-metilfenilsulfonil)-cumarina (8) en xileno y se añadieron 11 g (50 mmol) de P2S5. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 12 horas y después se enfrió a temperatura
40 ambiente. El exceso de P2S5 se retiró por filtración y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para proporcionar 1,9 g del compuesto del título con un rendimiento del 70% en forma de un polvo de color amarillo, p.f. 198-201 ºC.1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 7,768 (dd, 4H, J = 8,4 Hz, 6,9 Hz, Ar-H), 7,496 (dd, 4H, J = 8,1 Hz, 6,6 Hz, Ar-H), 7,345 (d, 1H, J = 2,7 Hz, 8-H), 7,082 (s, 1H, 3-H), 6,859 (d, 1H, J = 2,4 Hz, 6-H), 2,637 (t, 2H, J = 7,5 Hz, 9-CH2),
2,426, 2,403 (2s, 6H, 14,17-CH3), 1,403 (sex, 2H, J = 7,5 Hz, 7,2 Hz, 10-CH2), 0,785 (t, 3H, J = 7,2 Hz, 11-CH3); ESI-MS (m/z): 545,0 [M+H]+ (PM = 544,67); IR (KBr) cm-1: 3087, 2974, 2881, 1614, 1597, 1385, 1144.
(3) 4-n-propil-5,7-dihidroxi-2-tio-cumarina (10, R1=n-C3H7, R2=H)
Se disolvieron 1,36 g (2,5 mmol) de 4-n-propil-5,7-di(p-metilfenilsulfonil)-2-tio-cumarina (9) en 20 ml de THF, se
10 añadieron 1,18 g (3,75 mmol) de TBAF y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 10 horas y después se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para proporcionar 0,44 g del compuesto del título con un rendimiento del 75% en forma de un polvo de color amarillo, p.f. 204-206 ºC.1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 10,901 (s, 1H, 7-OH), 10,634 (s, 1H, 5-OH), 6,766 (s, 1H, 3-H), 6,358 (d, 1H, J = 2,4 Hz, 8-H), 6,344 (d, 1H, J = 2,4 Hz, 6-H), 2,826 (t, 2H, J = 7,5 Hz, 9-CH2), 1,578 (sex, 2H, J = 7,5 Hz, 7,2 Hz, 10-CH2),
15 0,932 (t, 3H, J = 7,2 Hz, 11-CH3); ESI-MS (m/z): 237,1 [M+H]+ (PM = 236,29); Análisis elemental: Calculado para C12H12O3S (%): C, 61,00; H, 5,12. Observado (%): C, 60,84; H, 5,14.
(4) 5-hidroxil-8-metil-4-n-propil-2-tio-2H-benzo[2,3-f]-dipiranil-10-ona (11, R1=n-C3H7, R2=R4=H, R3=CH3) 20
Se usa el mismo procedimiento que se ha descrito en el método preparativo del compuesto 5a-1. Se usan 118 mg (0,5 mmol) de 4-n-propil-5,7-dihidroxi-2-tio-cumarina (10) y 43 mg (0,5 mmol) de ácido crotónico como material de
25 partida para obtener 95 mg del compuesto del título con un rendimiento del 63% en forma de un polvo de color pardo-amarillo, p.f. 161-163 ºC.1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm): 6,957 (s, 1H, 3-H), 6,365(s, 1H, 6-H), 4,693 (m, 1H, 8-H), 2,848 (t, 2H, J = 7,5 Hz, 11-CH2), 2,696 (dd, 1H, J = 11,4 Hz, 16,5 Hz, 9-He), 2,608 (dd, 1H, J = 3,9 Hz, 16,5 Hz, 9-Ha), 1,564 (sex, 2H, J = 7,5 Hz, 7,2 Hz, 12-CH2), 1,406 (d, 3H, J = 6,3 Hz, 8-CH3), 0,928 (t, 3H, J = 7,2 Hz, 13-CH3);
30 ESI-MS (m/z): 305,1 [M+H]+ (PM = 304,37); HRESIMS: Calculado para C16H17O4S+ (m/z): 305,08475. Observado (m/z): 305,0845.
(5) 2,10,10-trimetil-8-n-propil-6-tio-2,3-dihidro-6H,10H-benzo[2,3-f:2',3'-h]-tripiranil-4-ona (7, R1=n-C3H7, R2=R4=H,
R3=R5=R6=CH3) 35
Se usa el mismo procedimiento que se ha descrito en el método preparativo del compuesto 4-1, excepto que se usan 76 mg (0,25 mmol) de 5-hidroxil-8-metil-4-n-propil-2-tio-2H-benzo[2,3-f]-dipiranil-10-ona (11) y 158 mg (1 mmol)
40 de 1,1-dietoxil-3-metil-2-buteno como material de partida para obtener 58 mg del compuesto del título con un rendimiento del 63% en forma de un polvo de color pardo-amarillo, p.f. 139-141 ºC.1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm): 7,003 (s, 1H, CH), 6,606 (d, 1H, J = 9,9 Hz, CH), 5,839 (d, 1H, J = 10,2 Hz, CH), 5,311 (m, 1H, CH), 2,825 (m, 2H, CH2), 2,716 (m, 2H, CH2), 1,580 (m, 2H, CH2), 1,516, 1,478 (2s, 6H, CH3), 1,462 (d, 3H, J = 6,3 Hz, CH3), 0,974 (t, 3H, J = 7,2 Hz, CH3);
45 ESI-MS (m/z): 371,1 [M+H]+ (PM = 370,47); Análisis elemental: Calculado para C21H22O4S·3H2O (%): C, 59,42; H, 6,64. Observado (%): C, 59,50; H, 6,32.
Ejemplo 29
6,6,10-trimetil-4-n-propil-2H,6H,12H-benzo[1,2-b:3,4-b':5,6-b"]-tripiranil-2,12-diona (4-29, R1=n-C3H7, R2= R4=H, R3=R5=R6=CH3)
(1) 5-hidroxi-4-n-propil-7-p-metilfenilsulfonil-cumarina (12, R1=n-C3H7, R2=H)
10 Se disolvieron 2,64 g (5 mmol) de 4-n-propil-5,7-di(p-metilsulfonil)-cumarina (8) en 20 ml de THF y se añadieron 1,58 g (5 mmol) de TBAF para desproteger el grupo protector 5-hidroxi. La mezcla de reacción se agitó durante 10 horas a temperatura ambiente y después se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para proporcionar 1,65 g del compuesto del título con un rendimiento del 88% en forma de un polvo de color blanco, p.f. 155-157 ºC.
15 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm): 11,261 (s, 1H, OH), 7,790 (m, 2H, Ar-H), 7,499 (m, 2H, Ar-H), 6,521 (d, 1H, J = 2,4 Hz, 8-H), 6,472 (d, 1H, J = 2,4 Hz, 6-H), 6,104 (s, 1H, 3-H), 2,859 (t, 2H, J = 7,5 Hz, CH2), 2,422 (s, 3H, CH3), 1,547 (sex, 2H, J = 7,5 Hz, 7,2 Hz, CH2), 0,921 (t, 3H, J = 7,2 Hz, CH3); ESI-MS (m/z): 375,1 [M+H]+ (PM = 374,42);
20 (2) 2,2-dimetil-8-oxo-10-n-propil-2H,8H-benzo[2,3-f]dipiranil-5-p-metilfenilsulfato (13, R1=n-C3H7, R2=H, R5=R6=CH3)
Se usa el mismo procedimiento que se ha descrito en el método preparativo del compuesto 4-1, excepto que se
25 usan 374 mg (1 mmol) de 5-hidroxi-4-n-propil-7-p-metilfenilsulfonil-cumarina (12) y 633 mg (4 mmol) de 1,1-dietoxil3-metil-2-buteno como material de partida para obtener 385 mg del compuesto del título con un rendimiento del 87% en forma de un polvo de color blanco, p.f. 141-143 ºC.1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm): 7,778 (m, 2H, Ar-H), 7,465 (m, 2H, Ar-H), 6,643 (s, 1H, 10-H), 6,179 (s, 1H, 3-H), 6,170 (d, 1H, J = 9,9 Hz, 8-H), 5,645 (d, 1H, J = 9,9 Hz, 7-H), 2,810 (t, 2H, J = 7,5 Hz, CH2), 2,399 (s, 3H, CH3),
30 1,534 (sex, 2H, J = 7,5 Hz, 7,2 Hz, CH2), 1,319 (s, 6H, CH3), 0,952 (t, 3H, J = 7,2 Hz, CH3); ESI-MS (m/z): 441,1 [M+H]+ (PM = 4440,52); Análisis elemental: Calculado para C24H24O6S (%): C, 65,44; H, 5,49. Observado (%): C, 65,43; H, 5,42.
(3) 5-hidroxi-2,2-dimetil-10-n-propil-2H-benzo[2,3-f]dipiranil-8-ona (14, R1=n-C3H7, R2=H, R5=R6=CH3) 35
Se usa el mismo procedimiento que se ha descrito en el método preparativo del compuesto 10 en el ejemplo 28, excepto que se usan 220 mg (0,5 mmol) de 2,2-dimetil-8-oxo-10-n-propil-2H,8H-benzo[2,3-f]dipiranil-5-p
40 metilfenilsulfato (13) y 236 mg (0,75 mmol) de TBAF como material de partida para obtener 95 mg del compuesto del título con un rendimiento del 66% en forma de un polvo de color amarillo, p.f. 128-131 ºC.1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm): 10,771 (s, 1H, OH), 6,554 (d, 1H, J = 9,9 Hz, 8-H), 6,338 (s, 1H, 10-H), 5,907 (s, 1H, 3-H), 5,652 (d, 1H, J = 9,9 Hz, 7-H), 2,826 (t, 2H, J = 7,5 Hz, CH2), 1,579 (sex, 2H, J = 7,5 Hz, 7,2 Hz, CH2), 1,433 (s, 6H, CH3), 0,976 (t, 3H, J = 7,2 Hz, CH3);
45 ESI-MS (m/z): 287,2 [M+H]+ (PM = 286,33);
CHO % HO
Análisis elemental: Calculado para 17 18 4 2 (%): C, 70,21; H, 6,41. Observado (%): C, 70,31; H 6,39.
(4) 6,6,10-trimetil-4-n-propil-2H,6H,12H-benzo[1,2-b:3,4-b':5,6-b"]-tripiranil-2,12-diona (4-29, R1=n-C3H7, R2= R4=H, R3=R5=R6=CH3)
5 Se disolvieron 14,3 mg (0,05 mmol) 5-hidroxi-2,2-dimetil-10-n-propil-2H-benzo[2,3-f]dipiranil-8-ona en 10 ml de una solución de BF3·Et2O. Se añadieron en porciones 10 mg (0,1 mmol) de cloruro de crotonilo. La solución de reacción resultante se dejó a 60 ºC durante dos horas, después se enfrió a temperatura ambiente, tras lo cual se vertió en hielo picado-agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20). La capa orgánica se concentró y el residuo se purificó
10 por cromatografía en columna sobre gel de sílice para proporcionar 18 mg del compuesto del título con un rendimiento del 51% en forma de un polvo de color blanco, p.f. 112-115 ºC.1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm): 6,566 (d, 1H, J = 9,9 Hz, 8-H), 6,086 (s, 1H, 3-H), 5,774 (d, 1H, J = 9,9 Hz, 7-H), 4,707 (m, 1H, J = 6,3 Hz, 12,0 Hz, 3,9 Hz, 10-H), 2,837 (t, 2H, J = 7,5 Hz, 4-CH2CH2CH3), 2,708 (dd, 1H, J = 12,0 Hz, 16,5 Hz, 11-He), 2,606 (dd, 1H, J = 3,9 Hz, 16,5 Hz, 11-Ha), 1,537 (sex, 2H, J = 7,5 Hz, 7,2 Hz, 4-CH2CH2CH3),
15 1,488, 1,450 (2s, 6H, CH3), 1,439 (d, 3H, J = 6,3 Hz, 10-CH3), 0,963 (t, 3H, J = 7,2 Hz, 4-CH2CH2CH3); ESI-MS (m/z): 355,1 [M+H]+ (PM = 354,41);
Ejemplo 30
20 6,6,11-trimetil-4-n-propil-2H,6H,12H-benzo[1,2-b:3,4-b':5,6-b"]-tripiranil-2,12-diona (4-30, R1=n-C3H7, R2=R3=H, R4=R5=R6=CH3)
25 Se disolvieron 14,3 mg (0,05 mmol) de 5-hidroxi-2,2-dimetil-10-n-propil-2H-benzo[2,3-f]dipiranil-8-ona (14) en 10 ml de una solución de BF3·Et2O. Se añadieron en porciones 10 ml (0,1 mol) de cloruro de 2-metil acriloílo. La solución de reacción resultante se dejó a 60 ºC durante dos horas, después se enfrió a temperatura ambiente, tras lo cual se vertió en hielo picado-agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20). La capa orgánica se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para proporcionar 19 mg del compuesto del título con un
30 rendimiento del 54% en forma de un polvo de color blanco, p.f. 133-134 ºC. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm): 6,565 (d, 1H, J = 9,9 Hz, 8-H), 6,105 (s, 1H, 3-H), 5,789 (d, 1H, J = 9,9 Hz, 7-H), 4,630 (dd, 1H, J = 5,1 Hz, 11,1 Hz, 10-He), 4,256 (t, 1H, J = 11,1 Hz, 10-Ha), 2,846 (m, 3H, 11-CH, 4-CH2CH2CH3), 1,562 (sex, 2H, J = 7,5 Hz, 7,2 Hz, 4-CH2CH2CH3), 1,492, 1,469 (2s, 6H, CH3), 1,052 (d, 3H, J = 6,9 Hz, 11-CH3), 0,968 (t, 3H, J = 7,2 Hz, 4-CH2CH2CH3);
35 ESI-MS (m/z): 355,1 [M+H]+ (PM = 354,41); HRESIMS: Calculado para C21H23O5+ (m/z): 355,15455. Observado (m/z): 355,15497.
Ejemplo 31
40 6,6,10-trimetil-3-fluoro-4-n-propil-2H,6H,12H-benzo[1,2-b:3,4-b':5,6-b"]-tripiranil-2,12-diona (4-31, R1=n-C3H7, R2=F, R3=R5=R6=CH3, R4=H)
(1) 3-fluoro-4-n-propil-5,7-dihidroxi-cumarina (6-31, R1=n-C3H7, R2=F)
Se usa el mismo procedimiento que se ha descrito en el método preparativo del compuesto (6-1), excepto que se usan 7,5 g (0,046 mol) de floroglucinol y 8,1 g (0,046 mol) de 2-fluoro butirilacetato de etilo como material de partida
para obtener 10,6 g del compuesto del título con un rendimiento del 97% en forma de un cristalino polvo de color amarillo. p.f. 228-229 ºC. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm): 10,632 (s, 1H, OH), 10,270 (s, 1H, OH), 6,313 (d, 1H, J = 2,4 Hz, 8-H), 6,213 (d, 1H, J = 2,4 Hz, 6-H), 2,935 (dt, 2H, J = 3,3 Hz, 8,1 Hz, 4-CH2CH2CH3), 1,596 (sex, 2H, J = 8,1 Hz, 7,2 Hz, 4
5 CH2CH2CH3), 0,936 (t, 3H, J = 7,2 Hz, 4-CH2CH2CH3); ESI-MS (m/z): 239,1 [M+H]+ (PM = 238,22);
(2) benzo[1,2-b:3,4-b']-dipiranil-5-hidroxil-8-metil-3-fluoro-4-n-propil-2,10-diona (5a-31, R1=n-C3H7, R2=F, R3=CH3,
R4=H) y benzo[1,2-b:5,4-b']-dipiranil-5-hidroxil-8-metil-3-fluoro-4-n-propil-2,6-diona (5b-31, R1=n-C3H7, R2=F, 10 R3=CH3, R4=H)
Se usa el mismo procedimiento que se ha descrito en el método preparativo del compuesto 5a-1, excepto que se
15 usan 2,38 g (10 mmol) de 3-fluoro-4-n-propil-5,7-dihidroxi-cumarina (6-31) y 0,92 g (10,7 mmol) de ácido crotónico como material de partida para obtener 2,1 g del compuesto del título 5a-31 con un rendimiento del 68% en forma de un polvo de color amarillento (p.f. 169-171 ºC) y 0,34 g del compuesto del título 5b-31 con un rendimiento del 11% en forma de un polvo de color amarillento(p.f. 188-189 ºC).
20 Compuesto 5a-31: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm): 11,882 (s, 1H, OH), 6,351 (s, 1H, 6-H), 4,638 (dt, 1H, J = 6,6 Hz, 4,5 Hz, 10,8 Hz, 8-H), 2,960 (dt, 2H, J = 3,0 Hz, 7,5 Hz, 4-CH2CH2CH3), 2,660 (dd, 1H, J = 10,8 Hz, 16,2 Hz, 9-He), 2,580 (dd, 1H, J = 4,5 Hz, 16,5 Hz, 9-Ha), 1,583 (sex, 2H, J = 7,5 Hz, 7,2 Hz, 4-CH2CH2CH3), 1,389 (d, 3H, J = 6,6 Hz, 8-CH3), 0,938 (t, 3H, J = 7,2 Hz, 4-CH2CH2CH3); ESI-MS (m/z): 307,1 [M+H]+ (PM = 306,29);
25 Análisis elemental: Calculado para C16H15FO5 (%): C, 62,74; H, 4,94. Observado (%): C, 62,89; H, 5,02.
Compuesto 5b-31: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm): 13,814 (s, 1H, OH), 6,530 (s, 1H, 10-H), 4,750 (dc, 1H, J = 3,0 Hz, 12,3 Hz, 6,3 Hz, 8-H), 2,990 (dd, 1H, J = 12,3 Hz, 17,4 Hz, 7-He), 2,931 (t, 2H, J = 7,5 Hz, 4-CH2CH2CH3), 2,802 (dd, 1H, J = 3,0 Hz, 17,4 Hz, 7-Ha), 1,612 (sex, 2H, J = 7,5 Hz, 7,2 Hz, 4-CH2CH2CH3), 1,436 (d, 3H, J = 6,3
30 Hz, 8-CH3), 0,959 (t, 3H, J = 7,2 Hz, 4-CH2CH2CH3); ESI-MS (m/z): 307,1 [M+H]+ (PM = 306,29);
(3) 6,6,10-trimetil-3-fluoro-4-n-propil-2H,6H,12H-benzo[1,2-b:3,4-b':5,6-b"]-tripiranil-2,12-diona (4-31, R1=n-C3H7,
R2=F, R3=R5=R6=CH3, R4=H) 35
Se usa el mismo procedimiento que se ha descrito en el método preparativo del compuesto 4-1, excepto que se usan 31 mg (0,1 mmol) de benzo[1,2-b:3,4-b']-dipiranil-5-hidroxil-8-metil-3-fluoro-4-n-propil-2,10-diona (5a-31) y 63
40 mg (0,4 mmol) de 1,1-dietoxil-3-metil-2-buteno como material de partida para obtener 32 mg del compuesto del título con un rendimiento del 86% en forma de un polvo de color blanquecino, p.f. 114-116 ºC.1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 6,587 (d, 1H, J = 9,9 Hz, 8-H), 5,819 (d, 1H, J = 9,9 Hz, 7-H), 4,711 (m, 1H, 10-H), 2,917 (dt, 2H, J = 3,6 Hz, 7,5 Hz, 4-CH2CH2CH3), 2,724 (dd, 1H, J = 11,4 Hz, 16,5 Hz, 11-He), 2,629 (dd, 1H, J = 3,9 Hz, 16,5 Hz, 11-Ha), 1,587 (sex, 2H, J = 7,5 Hz, 7,2 Hz, 4-CH2CH2CH3), 1,501,1,464 (2s, 6H, CH3), 1,446 (d, 3H, J =
45 6,3 Hz, 10-CH3), 0,990 (t, 3H, J = 7,2 Hz, 4-CH2CH2CH3); ESI-MS (m/z): 373,2 [M+H]+ (PM = 372,40); Análisis elemental: Calculado para C21H21FO5 (%): C, 67,73; H, 5,68. Observado (%): C, 67,53; H, 5,89.
Ejemplo 32
10-metil-3-fluoro-4,6-di(-n-propil)-2H,6H,12H-benzo[1,2-b:3,4-b':5,6-b"]-tripiranil-2,12-diona (4-32, R1=R5=n-C3H7, R2=F, R3=CH3, R4=R6=H)
Se usa el mismo procedimiento que se ha descrito en el método preparativo del compuesto 4-1, excepto que se usan 31 mg (0,1 mmol) de benzo[1,2-b:3,4-b']-dipiranil-5-hidroxil-8-metil-3-fluoro-4-n-propil-2,10-diona (5a-31) y 69
10 mg (0,4 mmol) de 1,1-dietoxil-3-metil-2-hexeno como material de partida para obtener 24 mg del compuesto del título con un rendimiento del 62% en forma de un polvo de color blanquecino, p.f. 123-124 ºC.1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm): 6,665 (dt, 1H, J = 9,9 Hz, 3,0 Hz, 8-H), 5,866 (dt, 1H, J = 9,9 Hz, 3,6 Hz, 7-H), 5,181 (m, 1H, 6-H), 4,712 (m, 1H, 10-H), 2,926 (m, 2H, CH2), 2,729 (dd, 1H, J = 11,1 Hz, 16,5 Hz, 11-He), 2,639 (dd, 1H, J = 3,9 Hz, 16,5 Hz, 11-Ha), 1,761 (m, 2H, CH2), 1,562 (m, 2H, CH2), 1,441 (d, 3H, J = 6,3 Hz, 10-CH3), 1,410
15 (m, 2H, CH2), 0,955 (t, 3H, J = 7,2 Hz, CH3), 0,917 (t, 3H, J = 7,2 Hz, CH3); ESI-MS (m/z): 387,0 [M+H]+ (PM = 386,42);
Análisis elemental: Calculado para C H FO %
2223 5
HO
(%): C, 66,82; H, 6,11. Observado (%): C, 66,58; H, 5,94.
Ejemplo 33
[0289] 10-metil-3-fluoro-4-n-propil-6-n-butil-2H,6H,12H-benzo[1,2-b:3,4-b':5,6-b"]-tripiranil-2,12-diona (4-33, R1=n-C3H7, R2=F, R3=CH3, R4=R6=H, R5=n-C4H9)
25 Se usa el mismo procedimiento que se ha descrito en el método preparativo del compuesto 4-1, excepto que se usan 31 mg (0,1 mmol) de benzo[1,2-b:3,4-b']-dipiranil-5-hidroxil-8-metil-3-fluoro-4-n-propil-2,10-diona (5a-31) y 74 mg (0,4 mmol) de 1,1-dietoxil-2-hepteno como material de partida para obtener 23 mg del compuesto del título con un rendimiento del 58% en forma de un polvo de color blanquecino, p.f. 119-121 ºC.
30 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm): 6,679 (d, 1H, J = 10,2 Hz, 8-H), 5,841 (m, 1H, 7-H), 5,128 (m, 1H, 6-H), 4,694 (m, 1H, 10-H), 2,926 (m, 2H, CH2), 2,705 (m, 2H, CH2), 2,664 (m, 2H, 11-CH2), 1,788 (m, 2H, CH2), 1,559 (m, 2H, CH2), 1,438 (d, 3H, J = 5,4 Hz, 10-CH3), 1,213 (m, 2H, CH2), 0,923 (t, 3H, J = 7,5 Hz, CH3), 0,886 (t, 3H, J = 7,2 Hz, CH3); ESI-MS (m/z): 401,1 [M+H]+ (PM = 400,45);
35 Análisis elemental: Calculado para C HFO %
2325 5
HO
(%): C, 67,96; H, 6,80. Observado (%): C, 67,91; H, 7,02. 10
Ejemplo 34
10-metil-4,6-di(-n-propil)-2H,6H,12H-benzo[1,2-b:3,4-b':5,6-b"]-tripiranil-2,12-diona (4-34, R1=R5=n-C3H7, R3=CH3, R2=R4=R6=H)
Se usa el mismo procedimiento que se ha descrito en el método preparativo del compuesto 4-1, excepto que se usan 29 mg (0,1 mmol) de benzo[1,2-b:3,4-b']-dipiranil-5-hidroxil-8-metil-4-n-propil-2,10-diona (5a-11) y 69 mg (0,4 mmol) de 1,1-dietoxil-2-hexeno como material de partida para obtener 20 mg del compuesto del título con un rendimiento del 55% en forma de un polvo de color blanquecino, p.f. 158-160 ºC. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm): 6,659 (dt, 1H, J = 10,2 Hz, 2,4 Hz, 8-H, 6,112 (s, 1H, 3-H), 5,835 (dt, 1H, J = 10,2 Hz, 3,3 Hz, 7-H), 5,120 (m, 1H, 6-H), 4,727 (m, 1H, 10-H), 2,859 (dt, 2H, J = 7,5 Hz, 3,9 Hz, 4-CH2CH2CH3), 2,723 (m, 2H, 6-CH2CH2CH3), 2,676 (dd, 1H, J = 12,0 Hz, 16,5 Hz, 11-He), 2,623 (dd, 1H, J = 3,9 Hz, 16,5 Hz, 11- Ha), 1,788 (m, 2H, 4-CH2CH2CH3), 1,537 (m, 2H, 6-CH2CH2CH3), 1,440 (d, 3H, J = 6,3 Hz, 10-CH3), 0,961 (t, 3H, J = 7,2 Hz, 4-CH2CH2CH3), 0,903 (t, 3H, J = 6,9 Hz, 6-CH2CH2CH3); ESI-MS (m/z): 369,1 [M+H]+ (PM = 368,43);
C H FO % HO
Análisis elemental: Calculado para 22 24 5 2 (%): C, 70,57; H, 6,64. Observado (%): C, 70,51; H, 6,92.
Ejemplo 35
10-metil-4-n-propil-6-n-butil-2H,6H,12H-benzo[1,2-b:3,4-b':5,6-b"]-tripiranil-2,12 -diona (4-35, R1=n-C3H7, R3=CH3, R2=R4=R6=H, R5=n-C4H9)
Se usa el mismo procedimiento que se ha descrito en el método preparativo del compuesto 4-1, excepto que se usan 29 mg (0,1 mmol) de benzo[1,2-b:3,4-b']-dipiranil-5-hidroxil-8-metil-4-n-propil-2,10-diona (5a-11) y 74 mg (0,4 mmol) de 1,1-dietoxil-2-hepteno como material de partida para obtener 21 mg del compuesto del título con un rendimiento del 56% en forma de un polvo de color blanquecino, p.f. 138-139 ºC. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm): 6,630 (dt, 1H, J = 10,2 Hz, 5,4 Hz, 8-H), 6,083 (s, 1H, 3-H), 5,807 (dt, 1H, J = 10,2 Hz, 3,3 Hz, 7-H), 5,095 (m, 1H, 6-H), 4,676 (m, 1H, 10-H), 2,895 (m, 2H, CH2), 2,797 (m, 2H, CH2), 2,627 (m, 2H, 11-CH2), 1,769 (m, 2H, CH2), 1,547 (m, 2H, CH2), 1,435 (d, 3H, J = 6,3 Hz, 10-CH3), 1,299 (m, 2H, CH2), 0,945 (t, 3H, J = 7,5 Hz, CH3), 0,882 (t, 3H, J = 7,2 Hz, CH3); ESI-MS (m/z): 383,1 [M+H]+ (PM = 382,46); Análisis elemental: Calculado para C23H26O5·2H2O (%): C, 66,01; H, 7,47. Observado (%): C, 65,97; H, 7,69.
Ejemplo 36
6,6,10-trimetil-4-n-butil-2H,6H,12H-benzo[1,2-b:3,4-b':5,6-b"]-tripiranil-2,12-diona (4-36, R1=n-C4H9, R2=R4=H, R3=R5=R6=CH3)
(1) 4-n-butil-5,7-dihidroxi-cumarina (6-36, R1=n-C4H9, R2=H)
Se usa el mismo procedimiento que se ha descrito en el método preparativo del compuesto (6-1), excepto que se usan 7,5 g (0,046 mol) de floroglucinol y 7,92 g (0,046 mol) de pentanoil acetato de etilo como material de partida para obtener 9,37 g del compuesto del título con un rendimiento del 87% en forma de un polvo cristalino de color amarillento. p.f. 236-237 ºC.1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm): 10,569 (s, 1H, OH), 10,271 (s, 1H, OH), 6,251 (d, 1H, J = 2,4 Hz, 8-H), 6,163 (d,
1H, J = 2,4 Hz, 6-H), 5,811 (s, 1H, 3-H), 2,854 (t, 2H, J = 7,5 Hz, 4-CH2CH2CH2CH3), 1,528 (m, 2H, 4- CH2CH2CH2CH3), 1,350 (sex, 2H, J = 7,2 Hz, 7,5 Hz, 4-CH2CH2CH2CH3), 0,891 (t, 3H, J = 7,2 Hz, 4- CH2CH2CH2CH3); ESI-MS (m/z): 235,1 [M+H]+ (PM = 234,25);
(2) benzo[1,2-b:3,4-b']-dipiranil-5-hidroxil-8-metil-4-n-butil-2,10-diona (5a-36, R1=n-C4H9, R2=R4=H, R3=CH3) y benzo[1,2-b:3,4-b']-dipiranil-5-hidroxil-4-n-butil-8-metil-2,6-diona (5b-36, R1=n-C4H9, R2=R4=H, R3=CH3)
10 Se usa el mismo procedimiento que se ha descrito en el método preparativo del compuesto 5a-1, excepto que se usan 2,34 g (10 mmol) de 4-n-butil-5,7-dihidroxi-cumarina (6-36) y 0,92 g (10,7 mmol) de ácido crotónico como material de partida para obtener 1,96 g del compuesto del título 5a-36 con un rendimiento del 65% en forma de un polvo de color blanco (p.f. 145-147 ºC) y 0,45 g del compuesto del título 5b-36 con un rendimiento del 15% en forma
15 de un polvo de color blanco(p.f. 178-179 ºC). Compuesto 5a-36: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm): 11,765 (s, 1H, OH), 6,281 (s, 1H, 6-H), 6,024 (s, 1H, 3-H), 4,634 (m, 1H, 8-H), 2,878 (t, 2H, J = 7,5 Hz, 4-CH2CH2CH2CH3), 2,646 (dd, 1H, J = 11,4 Hz, 16,5 Hz, 9-He), 2,561 (dd, 1H, J = 3,9 Hz, 16,5 Hz, 9-Ha), 1,507 (m, 2H, 4-CH2CH2CH2CH3), 1,385 (d, 3H, J = 6,3 Hz, 8-CH3), 1,335 (m, 2H, 4-CH2CH2CH2CH3), 0,890 (t, 3H, J = 7,2 Hz, 4-CH2CH2CH2CH3);
20 ESI-MS (m/z): 303,2 [M+H]+ (PM = 302,33); Análisis elemental: Calculado para C17H18O5 (%): C, 67,54; H, 6,00. Observado (%): C, 67,64; H, 6,07.
Compuesto 5b-36: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm): 13,913 (s, 1H, OH), 6,466 (s, 1H, 10-H), 6,054 (s, 1H, 3-H), 4,755 (dc, 1H, J = 6,3 Hz, 3,0 Hz, 12,3 Hz, 8-H), 2,981 (dd, 1H, J = 12,3 Hz, 17,4 Hz, 7-He), 2,887 (t, 2H, J = 7,5 Hz,
25 4-CH2CH2CH2CH3), 2,795 (dd, 1H, J = 3,0 Hz, 17,4 Hz, 7-Ha), 1,546 (m, 2H, 4-CH2CH2CH2CH3), 1,438 (d, 3H, J = 6,3 Hz, 8-CH3), 1,361 (sex, 2H, J = 7,5 Hz, 7,2 Hz, 4-CH2CH2CH2CH3), 0,901 (t, 3H, J = 7,2 Hz, 4-CH2CH2CH2CH3); ESI-MS (m/z): 303,2 [M+H]+ (PM = 302,33);
(3) 6,6,10-trimetil-4-n-butil-2H,6H,12H-benzo[1,2-b:3,4-b':5,6-b"]-tripiranil-2,12-diona (4-36, R1=n-C4H9, R2=R4=H, 30 R3=R5=R6=CH3)
Se usa el mismo procedimiento que se ha descrito en el método preparativo del compuesto 4-1, excepto que se
35 usan 30 mg (0,1 mmol) de benzo[1,2-b:3,4-b']-dipiranil-5-hidroxil-8-metil-4-n-butil-2,10-diona (5a-36) y 63 mg (0,4 mmol) de 1,1-dietoxil-3-metil-2-buteno como material de partida para obtener 33 mg del compuesto del título con un rendimiento del 89% en forma de un polvo de color blanquecino, p.f. 121-122 ºC.1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm): 6,574 (d, 1H, J = 10,2 Hz, 8-H), 6,088 (s, 1H, 3-H), 5,779 (d, 1H, J = 10,2 Hz, 7-H), 4,709 (m, 1H, 10-H), 2,864 (t, 2H, J = 7,5 Hz, CH2), 2,712 (dd, 1H, J = 11,4 Hz, 16,5 Hz, 11-He), 2,611 (dd, 1H, J
40 = 3,9 Hz, 16,5 Hz, 11-Ha), 1,541 (m, 2H, CH2), 1,489, 1,452 (2s, 6H, CH3), 1,376 (m, 2H, CH2), 1,441 (d, 3H, J = 6,6 Hz, 10-CH3), 0,903 (t, 3H, J = 7,2 Hz, CH3); ESI-MS (m/z): 369,1 [M+H]+ (PM = 368,43); Análisis elemental: Calculado para C22H24O5 (%): C, 71,72; H, 6,57. Observado (%): C, 71,59; H, 6,70.
Ejemplo 37
10-metil-6-n-propil-4-n-butil-2H,6H,12H-benzo[1,2-b:3,4-b':5,6-b"]-tripiranil-2,12 -diona (4-37, R1=n-C4H9, R2=R4=R6=H, R3=CH3, R5=n-C3H7)
Se usa el mismo procedimiento que se ha descrito en el método preparativo del compuesto 4-1, excepto que se usan 30 mg (0,1 mmol) de benzo[1,2-b:3,4-b']-dipiranil-5-hidroxil-8-metil-4-n-butil-2,10-diona (5a-36) y 69 mg (0,4
10 mmol) de 1,1-dietoxil-2-hexeno como material de partida para obtener 29 mg del compuesto del título con un rendimiento del 76% en forma de un polvo de color blanquecino, p.f. 135-138 ºC.1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm): 6,635 (d, 1H, J = 9,9 Hz, 8-H), 6,083 (s, 1H, 3-H), 5,817 (dt, 1H, J = 9,9 Hz, 3,0 Hz, 7-H), 5,108 (m, 2H, CH2), 4,702 (m, 1H, 10-H), 2,855 (m, 2H, CH2), 2,645 (m, 2H, 11-CH2), 1,762 (m, 2H, CH2), 1,436 (d, 3H, J = 6,3 Hz, 10-CH3), 1,358 (m, 2H, CH2), 1,087 (m, 2H, CH2), 0,922 (t, 3H, J = 7,2 Hz, CH3), 0,873 (t,
15 3H, J = 7,2 Hz, CH3); ESI-MS (m/z): 383,1 [M+H]+ (PM = 382,46); Análisis elemental: Calculado para C23H26O5 (%): C, 72,23; H, 6,85. Observado (%): C, 72,16; H, 7,15.
Ejemplo 38
20 10-metil-4,6-di(n-butil)-2H,6H,12H-benzo[1,2-b:3,4-b':5,6-b"]-tripiranil-2,12-diona (4-38, R1=R5=n-C4H9, R2=R4=R6=H, R3=CH3)
25 Se usa el mismo procedimiento que se ha descrito en el método preparativo del compuesto 4-1, excepto que se usan 30 mg (0,1 mmol) de benzo[1,2-b:3,4-b']-dipiranil-5-hidroxil-8-metil-4-n-butil-2,10-diona (5a-36) y 74 mg (0,4 mmol) de 1,1-dietoxil-2-hepteno como material de partida para obtener 31 mg del compuesto del título con un rendimiento del 79% en forma de un polvo de color blanquecino, p.f. 146-148 ºC.
30 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm): 6,643 (dd, 1H, J = 2,1 Hz, 9,9 Hz, 8-H), 6,089 (s, I H, 3-H), 5,820 (dt, 1H, J = 3,0 Hz, 9,9 Hz, 7-H), 5,108 (m, 2H, CH2), 4,706 (m, 2H, CH2), 2,879 (m, 4H, CH2), 2,665 (m, 2H, 11-CH2), 1,768 (m, 2H, CH2), 1,496 (m, 2H, CH2), 1,436 (m, 2H, CH2), 0,921 (t, 3H, J = 7,2 Hz, CH3), 0,874 (t, 3H, J = 7,2 Hz, CH3); ESI-MS (m/z): 397,1 [M+H]+ (PM = 396,49); Análisis elemental: Calculado para C24H28O5 (%): 72,70; H, 7,12. Observado (%): C, 72,47; H, 7,14.
Ejemplo 39
10-metil-4-etil-6-n-propil-3-fluoro-2H,6H,12H-benzo[1,2-b:3,4-b':5,6-b"]-tripiranoil-2,12-diona (4-39, R1=C2H5, R2=F, R3=CH3, R5=n-C3H7, R4=R6=H) 40
Se usa el mismo procedimiento que se ha descrito en el método preparativo del compuesto 4-1, excepto que se usan 29 mg (0,1 mmol) de benzo[1,2-b:3,4-b']-dipiranil-5-hidroxil-8-metil-4-etil-3-fluoro-2,10-diona (5a-10) y 69 mg 10
(0,4 mmol) de 1,1-dietoxil-2-hexeno como material de partida para obtener 25 mg del compuesto del título con un rendimiento del 68% en forma de un polvo de color blanquecino, p.f. 151-1,53 ºC. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm): 6,641 (dd, 1H, J = 2,8 Hz, 10,2 Hz, 8-H), 5,842 (dt, 1H, J = 3,3 Hz, 10,2 Hz, 7- H), 5,148 (m, 1H, 6-H), 4,700 (m, 1H, 10-H), 2,955 (m, 2H, 4-CH2CH3), 2,694 (m, 2H, 11-CH2), 1,783 (m, 2H, CH2), 1,440 (d, 3H, J = 6,3 Hz, 10-CH3), 1,768 (m, 2H, CH2), 0,937 (t, 3H, J = 7,2 Hz, CH3), 0,891 (t, 3H, J = 7,2 Hz, CH3); ESI-MS (m/z): 373,1 [M+H]+ (PM = 372,40); Análisis elemental: Calculado para C21H21FO5 (%): C, 67,73; H, 5,68. Observado (%): C, 67,76; H, 5,61.
Ejemplo 40
10-metil-4-etil-3-fluoro-6-n-butil-2H,6H,12H-benzo[1,2-b:3,4-b':5,6-b"]-tripiranil-2,12-diona (4-40, R1=C2H5, R2=F, R3=CH3, R5=n-C4H9, R4=R6=H)
Se usa el mismo procedimiento que se ha descrito en el método preparativo del compuesto 4-1, excepto que se usan 29 mg (0,1 mmol) de benzo[1,2-b:3,4-b']-dipiranil-5-hidroxil-8-metil-4-etil-3-fluoro-2,10-diona (5a-10) y 74 mg (0,4 mmol) de 1,1-dietoxil-2-hepteno como material de partida para obtener 22 mg del compuesto del título con un rendimiento del 56% en forma de un polvo de color blanquecino, p.f. 142-143 ºC.1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm): 6,660 (dt, 1H, J = 1,8 Hz, 10,2 Hz, 8-H), 5,849 (dt, 1H, J = 3,3 Hz, 10,2 Hz, 7-H), 5,155 (m, 1H, 6-H), 4,707 (m, 1H, 10-H), 2,965 (m, 2H, CH2), 1,791 (m, 2H, CH2), 1,442 (d, 3H, J = 6,0 Hz, 10-CH3), 1,331 (m, 2H, CH2), 1,144 (m, 2H, CH2), 0,894 (t, 3H, J = 7,2 Hz, CH3), 0,872 (t, 3H, J = 7,2 Hz, CH3); ESI-MS (m/z): 373,1 [M+H]+ (PM = 372,40);
C H FO % HO
Análisis elemental: Calculado para 22 23 5 2 (%): C, 67,34; H, 6,08. Observado (%): C, 67,41; H, 6,09.
Ejemplo 41.
10-metil-4-n-propil-6-fenil-2H,6H,12H-benzo[1,2-b:3,4-b':5,6-b"]-tripiranil-2,12-diona (4-41, R1=n-C3H7, R3=CH3, R5=C6H5, R2=R4=R6=H)
Se usa el mismo procedimiento que se ha descrito en el método preparativo del compuesto 4-1, excepto que se usan 31 mg (0,1 mmol) de benzo[1,2-b:3,4-b']-dipiranil-5-hidroxil-8-metil-4-n-propil-2,10-diona (5a-11) y 82 mg (0,4 mmol) de 1,1-dietoxil-3-fenil-2-propeno como material de partida para obtener 27 mg del compuesto del título con un rendimiento del 66% en forma de un polvo de color blanquecino, p.f. 96-99 ºC. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm): 7,451 (m, 5H, 6-Ph), 6,862 (dd, 1H, J = 1,8 Hz, 9,9 Hz, 8-H), 6,257 (dd, 1H, J = 1,8 Hz, 3,9 Hz, 6-H), 6,052 (s, 1H, 3-H), 5,952 (dd, 1H, J = 3,9 Hz, 9,9 Hz, 7-H), 4,783 (m, 1H, 10-H), 2,947 (t, 2H, J = 7,5 Hz, CH2), 2,669 (m, 2H, 11-CH2), 1,647 (sex, 2H, J = 7,5 Hz, 7,2 Hz, CH2), 1,474 (d, 3H, J = 6,3 Hz, 10-CH3), 0,973 (t, 3H, J = 7,2 Hz, CH3); ESI-MS (m/z): 403,1 [M+H]+ (PM = 402,45); Análisis elemental: Calculado para C22H22O5·H2O (%): C, 71,41; H, 5,75. Observado (%): C, 71,25; H, 5,97.
Ejemplo 42
10-metil-4-etil-6-fenil-3-fluoro-2H,6H,12H-benzo[1,2-b:3,4-b':5,6-b"]-tripiranil-2,12-diona (4-42, R1=C2H5, R2=F, R3=CH3, R5=C6H5, R4=R6=H)
Se usa el mismo procedimiento que se ha descrito en el método preparativo del compuesto 4-1, excepto que se usan 29 mg (0,1 mmol) de benzo[1,2-b:3,4-b']-dipiranil-5-hidroxil-8-metil-4-etil-3-fluoro-2,10-diona (5a-10) y 82 mg
10 (0,4 mmol) de 1,1-dietoxil-3-fenil-2-propeno como material de partida para obtener 30 mg del compuesto del título con un rendimiento del 75% en forma de un polvo de color blanquecino, p.f. 109-111 ºC.1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm): 7,445 (m, 5H, 6-Ph), 6,890 (dd, 1H, J = 1,8 Hz, 9,9 Hz, 8-H), 6,289 (dd, 1H, J = 1,8 Hz, 3,9 Hz, 6-H), 6,015 (dd, 1H, J = 3,9 Hz, 9,9 Hz, 7-H), 4,756 (m, 1H, 10-H), 3,060 (m, 2H, CH2), 2,703 (m, 2H, 11-CH2), 1,481 (d, 3H, J = 6,3 Hz, 10-CH3), 1,040 (t, 3H, J = 7,2 Hz, CH3);
15 ESI-MS (m/z): 407,1 [M+H]+ (PM = 406,41);
C HFO %
2419 5
HO
Análisis elemental: Calculado para C, 69,39; H, 4,85. Observado (%): C, 69,62; H, 4,97.
Ejemplo 43
20 10-metil-4-n-propil-6-fenil-3-fluoro-2H,6H,12H-benzo[1,2-b:3,4-b':5,6-b"]-tripiranil-2,12-diona (4-43, R1=n-C3H7, R2=F, R3=CH3, R5=C6H5, R4=R6=H)
25 Se usa el mismo procedimiento que se ha descrito en el método preparativo del compuesto 4-1, excepto que se usan 31 mg (0,1 mmol) de benzo[1,2-b:3,4-b']-dipiranil-5-hidroxil-8-n-propil-3-fluoro-2,10-diona (5a-31) y 82 mg (0,4 mmol) de 1,1-dietoxil-3-fenil-2-propeno como material de partida para obtener 28 mg del compuesto del título con un rendimiento del 68% en forma de un polvo de color blanquecino, p.f. 128-129 ºC.1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm): 7,457 (m, 5H, 6-Ph), 6,867 (dd, 1H, J = 1,8 Hz, 9,9 Hz, 8-H), 6,267 (dd, 1H, J =
30 1,8 Hz, 3,3 Hz, 6-H), 5,958 (dd, 1H, J = 3,3 Hz, 9,9 Hz, 7-H), 4,770 (m, 1H, 10-H), 2,801 (m, 2H, CH2), 2,688 (m, 2H, 11-CH2), 1,747 (m, 2H, CH2), 1,485 (d, 3H, J = 6,3 Hz, 10-CH3), 0,674 (t, 3H, J = 7,2 Hz, CH3); ESI-MS (m/z): 421,1 [M+H]+ (PM = 420,44);
Análisis elemental: Calculado para C HFO %
2521 5
HO
(%): C, 69,44; H, 5,21. Observado (%): C, 69,60; H, 5,41.
Ejemplo 44
10-metil-4-n-butil-6-fenil-2H,6H,12H-benzo[1,2-b:3,4-b':5,6-b"]-tripiranil-2,12-diona (4-44, R1=n-C4H9, R3=CH3, R5=C6H5, R2=R4=R6=H)
Se usa el mismo procedimiento que se ha descrito en el método preparativo del compuesto 4-1, excepto que se usan 30 mg (0,1 mmol) de benzo[1,2-b:3,4-b']-dipiranil-5-hidroxil-8-metil-4-n-butil-2,10-diona (5a-36) y 82 mg (0,4
10 mmol) de 1,1-dietoxil-3-fenil-2-propeno como material de partida para obtener 26 mg del compuesto del título con un rendimiento del 62% en forma de un polvo de color blanquecino, p.f. 137-139 ºC.1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm): 7,534 (m, 5H, 6-Ph), 6,857 (dd, 1H, J = 1,8 Hz, 9,9 Hz, 8-H), 6,243 (dd, 1H, J = 1,8 Hz, 3,3 Hz, 6-H), 6,043 (s, 1H, 3-H), 5,925 (dd, 1H, J = 3,3 Hz, 9,9 Hz, 7-H), 4,746 (m, 1H, 10-H), 2,748 (m, 2H, CH2), 2,684 (m, 2H, CH2), 1,470 (dd, 3H, J = 1,2 Hz, 6,3 Hz, 10-CH3), 1,401 (m, 2H, CH2), 1,224 (m, 2H, CH2), 0,658
15 (t, 3H, J = 7,2 Hz, CH3); ESI-MS (m/z): 417,1 [M+H]+ (PM = 416,48);
Análisis elemental: Calculado para CHO %
2624 5
HO
(%): C, 73,92; H, 5,88. Observado (%): C, 73,93; H, 6,02.
Ejemplo 45
10-metil-4-etil-6-fenil-2H,6H,12H-benzo[1,2-b:3,4-b':5,6-b"]-tripiranil-2,12-diona (4-45, R1=C2H5, R3=CH3, R5=C6H5, R2=R4=R6=H)
25 Se usa el mismo procedimiento que se ha descrito en el método preparativo del compuesto 4-1, excepto que se usan 27 mg (0,1 mmol) de benzo[1,2-b:3,4-b']-dipiranil-5-hidroxil-8-metil-4-etil-2,10-diona (5a-9) y 82 mg (0,4 mmol) de 1,1-dietoxil-3-fenil-2-propeno como material de partida para obtener 25 mg del compuesto del título con un rendimiento del 64% en forma de un polvo de color blanquecino, p.f. 126-128 ºC.
30 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm): 7,437 (m, 5H, 6-Ph), 6,862 (dd, 1H, J = 1,8 Hz, 9,9 Hz, 8-H), 6,286 (dd, 1H, J = 1,8 Hz, 3,3 Hz, 6-H), 6,060 (s, 1H, 3-H), 5,979 (dd, 1H, J = 3,3 Hz, 9,9 Hz, 7-H), 4,753 (m, 1H, 10-H), 3,040 (m, 2H, CH2), 2,690 (m, 2H, CH2), 1,471 (dd, 3H, J = 2,1 Hz, 6,3 Hz, 10-CH3), 1,221 (t, 3H, J = 7,2 Hz, CH3): ESI-MS (m/z): 389,1 [M+H]+ (PM = 388,42);
Análisis elemental: Calculado para CHO %
2420 5
HO
(%): C, 72,53; H, 5,33. Observado (%): C, 72,60; H, 5,83.
Ejemplo 46
10-metil-4-etil-6-n-butil-2H,6H,12H-benzo[1,2-b:3,4-b':5,6-b"]-tripiranil-2,12-diona (4-46, R1=C2H5, R3=CH3, R5=n-C4H9, R2=R4=R6=H)
Se usa el mismo procedimiento que se ha descrito en el método preparativo del compuesto 4-1, excepto que se usan 27 mg (0,1 mmol) de benzo[1,2-b:3,4-b']-dipiranil-5-hidroxil-8-metil-4-etil-2,10-diona (5a-9) y 74 mg (0,4 mmol)
10 de 1,1-dietoxil-2-hepteno como material de partida para obtener 29 mg del compuesto del título con un rendimiento del 78% en forma de un polvo de color blanquecino, p.f. 119-121 ºC.1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm): 6,632 (dt, 1H, J = 1,8 Hz, 9,9 Hz, 8-H), 6,096 (s, 1H, 3-H), 5,809 (dt, 1H, J = 3,3 Hz, 9,9 Hz, 7-H), 5,467 (m, 1H, 6-H), 4,688 (m, 1H, 10-H), 2,915 (m, 2H, CH2), 2,654 (m, 2H, 11-CH2), 1,790 (m, 2H, CH2), 1,435 (dd, 3H, J = 3,6 Hz, 6,0 Hz, 10-CH3), 1,340 (m, 4H, CH2), 1,168 (t, 3H, J = 7,2 Hz, CH3), 0,881 (t, 3H, J =
15 7,2 Hz, CH3); ESI-MS (m/z): 369,1 [M+H]+ (PM = 368,43);
Análisis elemental: Calculado para CHO %
2224 5
HO
(%): C, 70,01; H, 6,68. Observado (%): C, 69,98; H, 6,89.
Ejemplo 47
10-metil-4-etil-6-n-propil-2H,6H,12H-benzo[1,2-b:3,4-b':5,6-b"]-tripiranil-2,12-diona (4-47, R1=C2H5, R3=CH3, R5=n-C3H7, R2=R4=R6=H)
25 Se usa el mismo procedimiento que se ha descrito en el método preparativo del compuesto 4-1, excepto que se usan 27 mg (0,1 mmol) de benzo[1,2-b:3,4-b']-dipiranil-5-hidroxil-8-metil-4-etil-2,10-diona (5a-9) y 69 mg (0,4 mmol) de 1,1-dietoxil-2-hexeno como material de partida para obtener 29 mg del compuesto del título con un rendimiento del 78% en forma de un polvo de color blanquecino, p.f. 119-121 ºC.
30 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm): 6,637 (dt, 1H, J = 1,8 Hz, 9,9 Hz, 8-H), 6,098 (s, 1H, 3-H), 5,819 (dt, 1H, J = 3,3 Hz, 9,9 Hz, 7-H), 5,477 (m, 1H, 6-H), 4,701 (m, 1H, 10-H), 2,949 (m, 2H, CH2), 2,665 (m, 2H, 11-CH2), 1,764 (m, 2H, CH2), 1,438 (dd, 3H, J = 3,0 Hz, 6,3 Hz, 10-CH3), 1,170 (t, 3H, J = 7,2 Hz, CH3), 1,116 (m, 4H, CH2), 0,899 (t, 3H, J = 7,2 Hz, CH3); ESI-MS (m/z): 355,1 [M+H]+ (PM = 354,41);
35 Análisis elemental: Calculado para CHO %
2122 5
HO
(%): C, 69,41; H, 6,38. Observado (%): C, 69,62; H, 6,75.
Ejemplo 48
10-metil-4,6-di(-n-propil)-3,-cloro-2H,6H,12H-benzo[1,2-b:3,4-b':5,6-b"]-tripiranil-2,12-diona (4-48, R1=R5=n-C3H7, R2=Cl, R3=CH3, R4=R6=H)
Se usa el mismo procedimiento que se ha descrito en el método preparativo del compuesto 4-1, excepto que se usan 32 mg (0,1 mmol) de benzo[1,2-b:3,4-b']-dipiranil-5-hidroxil-8-metil-4-n-propil-3-cloro-2,10-diona (5a-20) y 69
10 mg (0,4 mmol) de 1,1-dietoxil-2-hexeno como material de partida para obtener 29 mg del compuesto del título con un rendimiento del 73% en forma de un polvo de color blanquecino, p.f. 140-142 ºC.1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm): 6,671 (dt, 1H, J = 1,8 Hz, 9,9 Hz, 8-H), 5,878 (dt, 1H, J = 2,7 Hz, 9,9 Hz, 7-H), 5,177 (m, 1H, 6-H), 4,734 (m, 1H, 10-H), 3,118 (t, 2H, J = 7,2 Hz, CH2), 2,662 (m, 2H, 11-CH2), 1,785 (m, 2H, CH2), 1,551 (m, 2H, CH2), 1,447 (d, 3H, J = 6,3 Hz, 10-CH3), 1,002 (t, 3H, J = 7,2 Hz, CH3), 0,939 (t, 3H, J = 7,2 Hz, CH3);
15 ESI-MS (m/z): 403,1 M+ (PM = 402,88); Análisis elemental: Calculado para C22H23ClO5 (%): C, 65,59; H, 5,75. Observado (%): C, 65,36; H, 5,74.
Ejemplo 49
20 10-metil-4-n-propil-3-cloro-6-n-butil-2H,6H,12H-benzo[1,2-b:3,4-b':5,6-b"]-tripiranil-2,12-diona (4-49, R1=n-C3H7, R2=Cl, R3=CH3, R5=n-C4H9, R4=R6=H)
25 Se usa el mismo procedimiento que se ha descrito en el método preparativo del compuesto 4-1, excepto que se usan 32 mg (0,1 mmol) de benzo[1,2-b:3,4-b']-dipiranil-5-hidroxil-8-metil-4-n-propil-3-cloro-2,10-diona (5a-20) y 74 mg (0,4 mmol) de 1,1-dietoxil-2-hepteno como material de partida para obtener 30 mg del compuesto del título con un rendimiento del 71% en forma de un polvo de color blanquecino, p.f. 146-149 ºC.1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm): 6,664 (dt, 1H, J = 1,8 Hz, 10,2 Hz, 8-H), 5,871 (dt, 1H, J = 3,3 Hz, 10,2 Hz, 7
30 H), 5,175 (m, 1H, 6-H), 4,730 (m, 1H, 10-H), 3,110 (t, 2H, J = 7,8 Hz, CH2), 2,673 (m, 2H, 11-CH2), 1,803 (m, 2H, CH2), 1,550 (m, 2H, CH2), 1,446 (d, 3H, J = 6,3 Hz, 10-CH3), 1,343 (m, 4H, CH2), 1,003 (t, 3H, J = 7,2 Hz, CH3), 0,890 (t, 3H, J = 6,6 Hz, CH3); ESI-MS (m/z): 417,1 M+ (PM = 446,91);
C H ClO % HO
Análisis elemental: Calculado para 23 25 5 2 (%): C, 65,91; H, 6,07. Observado (%): C, 65,90; H, 6,23.
Ejemplo 50
10-metil-4-n-propil-3-cloro-6-fenil-2H,6H,12H-benzo[1,2-b:3,4-b':5,6-b"]-tripiranil-2,12-diona (4-50, R1=n-C3H7, R2=Cl, R3=CH3, R5=C6H5, R4=R6=H) 40
Se usa el mismo procedimiento que se ha descrito en el método preparativo del compuesto 4-1, excepto que se usan 32 mg (0,1 mmol) de benzo[1,2-b:3,4-b']-dipiranil-5-hidroxil-8-metil-4-n-propil-3-cloro-2,10-diona (5a-20) y 82 mg (0,4 mmol) de 1,1-dietoxil-3-fenil-2-propeno como material de partida para obtener 30 mg del compuesto del título con un rendimiento del 71% en forma de un polvo de color blanquecino, p.f. 152-154 ºC.
5 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm): 7,449 (m, 5H, 6-Ph), 6,852 (dc, 1H, J = 1,8 Hz, 10,2 Hz, 8-H), 6,275 (dc, 1H, J = 3,0 Hz, 1,8 Hz, 6-H), 5,952 (dc, 1H, J = 3,0 Hz, 10,2 Hz, 7-H), 4,771 (m, 1H, 10-H), 2,967 (m, 2H, CH2), 2,715 (m, 2H, 11-CH2), 1,480 (dd, 3H, J = 0,9 Hz, 6,3 Hz, 10-CH3), 1,318 (m, 2H, CH2), 0,675 (t, 3H, J = 7,2 Hz, CH3); ESI-MS (m/z): 437,1 M+ (PM = 436,90); Análisis elemental: Calculado para C25H21ClO5 (%): C, 68,73; H, 4,84. Observado (%): C, 68,53; H, 5,14.
Ejemplo 51
11-metil-4,6-di(-n-propil)-2H,6H,12H-benzo[1,2-b:3,4-b':5,6-b"]-tripiranil-2,12-diona (4-51, R1=R5=n-C3H7, R2=R3=R6=H, R4=CH3)
(1) benzo[1,2-b:3,4-b']-dipiranil-5-hidroxil-9-metil-4-n-propil-2,10-diona (5a-51, R1=n-C3H7, R2=R3=H, R4=CH3)
20 Se usa el mismo procedimiento que se ha descrito en el método preparativo del compuesto 5a-1, excepto que se usan 2,20 g (10 mmol) de 4-n-propil-5,7-dihidroxi-cumarina (6-11) y 0,92 g (10,7 mmol) de ácido 2-metilpropenoico como material de partida para obtener 1,93 g del compuesto del título 5a-11 con un rendimiento del 67% en forma de un polvo de color blanquecino, p.f. 164-166 ºC.1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm): 10,961 (s, 1H, OH), 6,450 (s, 1H, 6-H), 6,052 (s, 1H, 3-H), 3,154 (dd, 1H, J =
25 6,6 Hz, 15,6 Hz, 10-He), 2,907 (m, 3H, 4-CH2, 11-CH), 2,642 (dd, 1H, J = 12,3 Hz, 15,6 Hz, 10-Ha), 1,588 (sex, 2H, J = 7,5 Hz, 7,2 Hz, 4-CH2CH2CH3), 1,250 (d, 3H, J = 6,6 Hz, 11-CH3), 0,939 (t, 3H, J = 7,2 Hz, 4-CH2CH2CH3); ESI-MS (m/z): 289,1 [M+H]+ (PM = 288,30); Análisis elemental: Calculado para C16H16O5 (%): C, 66,66; H, 5,59. Observado (%): C, 66,55; H, 6,10.
30 (2) 11-metil-4,6-di(-n-propil)-2H,6H,12H-benzo[1,2-b:3,4-b':5,6-b"]-tripiranil-2,12-diona (4-51, R1=R5=n-C3H7, R2=R3=R6=H, R4=CH3)
35 Se usa el mismo procedimiento que se ha descrito en el método preparativo del compuesto 4-1, excepto que se usan 28 mg (0,1 mmol) de benzo[1,2-b:3,4-b']-dipiranil-5-hidroxil-9-metil-4-n-propil-2,10-diona (5a-51) y 69 mg (0,4 mmol) de 1,1-dietoxil-2-hexeno como material de partida para obtener 25 mg del compuesto del título con un rendimiento del 69% en forma de un polvo de color blanquecino, p.f. 148-150 ºC.1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm): 6,633 (d, 1H, J = 10,2 Hz, 8-H), 6,101 (s, 1H, 3-H), 5,840 (d, 1H, J = 10,2 Hz, 7
40 H), 5,124 (m, 1H, 6-H), 4,613 (m, 1H, 10-He), 4,258 (m, 1H, 10-Ha), 2,857 (m, 3H, 11-CH, 4-CH2CH2CH3), 1,765 (m, 2H, 6-CH2CH2CH3), 1,535 (m, 4H, CH2), 1,059 (d, 3H, J = 6,9 Hz, 11-CH3), 0,933 (m, 6H, CH3); ESI-MS (m/z): 369,1 [M+H]+ (PM = 368,43);
CHO % HO
Análisis elemental: Calculado para 22 24 5 2 (%): C, 67,33; H, 6,85. Observado (%): C, 67,42; H, 6,58.
Ejemplo 52
10-metil-4-n-propil-6-etil-2H,6H,12H-benzo[1,2-b:3,4-b':5,6-b"]-tripiranil-2,12-diona (4-52, R1=n-C3H7, R3=CH3, R5=C2H5, R2=R4=R6=H)
Se usa el mismo procedimiento que se ha descrito en el método preparativo del compuesto 4-1, excepto que se usan 28 mg (0,1 mmol) de benzo[1,2-b:3,4-b']-dipiranil-5-hidroxil-8-metil-4-n-propil-2,10-diona (5a-11) y 63 mg (0,4
10 mmol) de 1,1-dietoxil-2-penteno como material de partida para obtener 24 mg del compuesto del título con un rendimiento del 68% en forma de un polvo de color blanquecino, p.f. 139-141 ºC.1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm): 6,669 (dt, 1H, J = 2,4 Hz, 9,9 Hz, 8-H), 6,098 (s, 1H, 3-H), 5,821 (dt, 1H, J = 3,3 Hz, 9,9 Hz, 7-H), 5,478 (m, 1H, 6-H), 4,695 (m, 1H, 10-H), 2,959 (m, 2H, CH2), 2,661 (m, 2H, 11-CH2), 1,823 (m, 2H, CH2), 1,562 (m, 2H, CH2), 1,433 (d, 3H, J = 6,3 Hz, 10-CH3), 0,973 (t, 3H, J = 7,2 Hz, CH3), 0,925 (t, 3H, J = 7,2 Hz,
15 CH3); ESI-MS (m/z): 355,1, [M+H]+ (PM = 354,41);
CHO % HO
Análisis elemental: Calculado para 21 22 5 2 (%): C, 69,41; H, 6,38. Observado (%): C, 69,27; H, 6,81.
Ejemplo 53
20 10-metil-4,6-dietil-2H,6H,12H-benzo[1,2-b:3,4-b':5,6-b"]-tripiranil-2,12-diona (4-53, R1=R5=C2H5, R3=CH3, R2=R4=R6=H)
25 Se usa el mismo procedimiento que se ha descrito en el método preparativo del compuesto 4-1, excepto que se usan 27 mg (0,1 mmol) de benzo[1,2-b:3,4-b']-dipiranil-5-hidroxil-8-metil-4-etil-2,10-diona (5a-9) y 63 mg (0,4 mmol) de 1,1-dietoxil-2-penteno como material de partida para obtener 22 mg del compuesto del título con un rendimiento del 64% en forma de un polvo de color blanquecino, p.f. 129-131 ºC.
30 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm): 6,664 (d, 1H, J = 9,9 Hz, 8-H), 6,107 (s, 1H, 3-H), 5,819 (m, 1H, 7-H), 5,480 (m, 1H, 6-H), 4,780 (m, 1H, 10-H), 2,932 (m, 2H, CH2), 2,663 (m, 2H, 11-CH2), 1,771 (m, 2H, CH2), 1,434 (d, 3H, J = 6,3 Hz, 10-CH3), 1,151 (m, 6H, CH3); ESI-MS (m/z): 341,1 [M+H]+ (PM = 340,38);
CHO % HO
Análisis elemental: Calculado para 20 20 5 2 (%): C, 69,05; H, 6,04. Observado (%): C, 69,16; H, 6,42.
Ejemplo 54
10-metil-4-n-propil-6-etil-3-cloro-2H,6H,12H-benzo[1,2-b:3,4-b':5,6-b"]-tripiranoil-2,12-diona (4-54, R1=n-C3H7, R2=Cl, R3=CH3, R5=C2H5, R4=R6=H) 40
Se usa el mismo procedimiento que se ha descrito en el método preparativo del compuesto 4-1, excepto que se usan 32 mg (0,1 mmol) de benzo[1,2-b:3,4-b']-dipiranil-5-hidroxil-8-metil-4-n-propil-3-cloro-2,10-diona (5a-20) y 63
mg (0,4 mmol) de 1,1-dietoxil-2-penteno como material de partida para obtener 27 mg del compuesto del título con un rendimiento del 71% en forma de un polvo de color blanquecino, p.f. 145-147 ºC. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm): 6,670 (d, 1H, J = 10,2 Hz, 8-H), 5,853 (m, 1H, 7-H), 5,128 (m, 1H, 6-H), 4,724 (m, 1H, 10-H), 3,097 (t, 2H, J = 7,8 Hz, CH2), 2,715(m, 2H, 11-CH2), 1,818 (m, 2H, CH2), 1,545 (m, 2H, CH2), 1,446 (d, 3H, J = 6,3 Hz, 10-CH3), 0,987 (t, 3H, J = 7,2 Hz, CH3), 0,937 (t, 3H, J = 7,5 Hz, CH3); ESI-MS (m/z): 389,1 M+ (PM = 388,85);
Análisis elemental: Calculado para C H ClO %
2125 5
HO
, calculado (%): C, 64,12; H, 5,51. Observado (%): C, 64,11;
H, 5,43. 10 Ejemplo 55 10-metil-4,6-dietil-3-fluoro-2H,6H,12H-benzo[1,2-b:3,4-b':5,6-b"]-tripiranil-2,12-diona (4-55, R1=R5=C2H5, R2=F, R3-CH3, R4=R6=H)
Se usa el mismo procedimiento que se ha descrito en el método preparativo del compuesto 4-1, excepto que se usan 29 mg (0,1 mmol) de benzo[1,2-b:3,4-b']-dipiranil-5-hidroxil-8-metil-4-etil-3-fluoro-2,10-diona (5a-10) y 63 mg (0,4 mmol) de 1,1-dietoxil-2-penteno como material de partida para obtener 25 mg del compuesto del título con un
20 rendimiento del 70% en forma de un polvo de color blanquecino, p.f. 144-146 ºC. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm): 6,662 (dt, 1H, J = 2,4 Hz, 10,2 Hz, 8-H), 5,840 (dt, 1H, J = 2,7 Hz, 10,2 Hz, 7-H), 5,114 (m, 1H, 6-H), 4,712 (m, 1H, 10-H), 2,965 (m, 2H, CH2), 2,669 (m, 2H, 11-CH2), 1,817 (m, 2H, CH2), 1,441 (d, 3H, J = 6,0 Hz, 10-CH3), 1,193 (t, 3H, J = 7,2 Hz, CH3), 1,138 (t, 3H, J = 7,2 Hz, CH3); ESI-MS (m/z): 359,1 [M+H]+ (PM = 358,37);
25 Análisis elemental: Calculado para C HFO %
2019 5
HO
(%): C, 65,93; H, 5,44. Observado (%): C, 65,88; H, 5,60.
Ejemplo 56
10-metil-4-n-propil-6-etil-3-fluoro-2H,6H,12H-benzo[1,2-b:3,4-b':5,6-b"]-tripiranil-2,12-diona (4-56, R1=n-C3H7, R2=F, 30 R3=CH3, R5=C2H5, R4=R6=H)
Se usa el mismo procedimiento que se ha descrito en el método preparativo del compuesto 4-1, excepto que se
35 usan 31 mg (0,1 mmol) de benzo[1,2-b:3,4-b']-dipiranil-5-hidroxil-8-metil-4-n-propil-3-fluoro-2,10-diona (5a-31) y 63 mg (0,4 mmol) de 1,1-dietoxil-2-penteno como material de partida para obtener 24 mg del compuesto del título con un rendimiento del 65% en forma de un polvo de color blanquecino, p.f. 147-149 ºC.1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm): 6,675 (dt, 1H, J = 1,8 Hz, 10,2 Hz, 8-H), 5,850 (dt, 1H, J = 3,3 Hz, 10,2 Hz, 7-H), 5,122 (m, 1H, 6-H), 4,706 (m, 1H, 10-H), 2,922 (m, 2H, CH2), 2,658 (m, 2H, 11-CH2), 1,831 (m, 2H, CH2), 1,577
40 (m, 2H, CH2), 1,441 (d, 3H, J = 6,0 Hz, 10-CH3), 0,989 (t, 3H, J = 7,2 Hz, CH3), 0,926 (t, 3H, J = 7,2 Hz, CH3); ESI-MS (m/z): 373,1 [M+H]+ (PM = 372,40); Elemental: C21H21FO5, calculado (%): C, 67,73; H, 5,68. Observado (%): C, 67,54; H, 5,72.
Ejemplo 57 de la invención
45 6,6,10-trimetil-4-n-propil-10-bromometil-2H,6H,12H-benzo[1,2-b:3,4-b':5,6-b"]-tri piranil-2,12-diona (4-57, R1=n-C3H7, R3=BrCH2, R5=R6=CH3, R2=R4=H)
(1) benzo[1,2-b:3,4-b']-dipiranil-5-hidroxil-8-bromometil-4-n-propil-2,10-diona (5a-57, R1=n-C3H7, R2=H, R3=BrCH2, 50 R4=H) y benzo[1,2-b:5,4-b']-dipiranil-5-hidroxil-8-bromometil-4-n-propil-2,6-diona (5b-57, R1=n-C3H7, R2=H,
R3=BrCH2, R4=H)
5 Se usa el mismo procedimiento que se ha descrito en el método preparativo del compuesto 5a-1, excepto que se usan 0,44 g (2 mmol) de 4-n-propil-5,7-dihidroxil-cumarina (6-11) y 0,445 g (3 mmol) de ácido 4-bromo-crotónico como material de partida para obtener 0,157 g del compuesto del título 5a-57 con un rendimiento del 43% en forma de un polvo de color amarillento. p.f. 201-203 ºC, y 0,136 g del compuesto del título 5b-57 con un rendimiento del 37% en forma de un polvo de color blanco p.f. 228-229 ºC.
10 Compuesto 5a-57: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm): 11,892 (s, 1H, OH), 6,337 (s, 1H, 6-H), 6,062 (s, 1H, 3-H), 4,787 (m, 1H, 8-H), 3,893 (dd, 1H, J = 3,3 Hz, 11,4 Hz, BrCH2), 3,795 (dd, 1H, J = 6,3 Hz, 11,4 Hz, BrCH2), 2,881 (t, 2H, J = 6,3 Hz, 4-CH2CH2CH3), 2,823 (dd, 1H, 12,3 Hz, 16,5 Hz, 9-CH), 2,629 (dd, 1H, J = 3,3 Hz, 16,5 Hz. 9-CH), 1,562 (sex, 2H, J = 7,2 Hz, 7,5 Hz, 4-CH2CH2CH3), 0,931 (t, 3H, J = 7,2 Hz, 4-CH2CH2CH3);
15 ESI-MS (m/z): 366,8/368,8 M+ (PM = 367,20); Anál. calc. para C16H15BrO5: C, 52,34; H, 4,12. Observado: C, 52,23; H, 4,04.
Compuesto 5b-57: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm): 13,806 (s, 1H, 5-OH), 6,527 (s, 1H, 10-H), 6,081 (s, 1H, 3-H), 4,943 (m, 1H, 8-H), 3,949 (dd, 1H, J = 3,3 Hz, 11,4 Hz, BrCH2), 3,851 (dd, 1H, J = 5,4 Hz, 11,4 Hz, BrCH2), 3,148
20 (dd, 1H, J = 12,3 Hz, 17,1 Hz, 7-CH), 2,890 (m, 2H, 4-CH2CH2CH3), 2,856 (dd, 1H, J = 3,3 Hz, 17,1 Hz, 7-CH), 1,594 (sex, 2H, J = 7,2 Hz, 7,5 Hz, 4-CH2CH2CH3), 0,953 (t, 3H, J = 7,2 Hz, 4-CH2CH2CH3); ESI-MS (m/z): 366,8/368,8 M+ (PM = 367,20); HRESIMS obsd. m/z: 367,02119, calc. para C16H16BrO5+: 367,01811.
25 (2) 6,6,10-trimetil-4-n-propil-10-bromometil-2H,6H,12H-benzo[1,2-b:3,4-b':5,6-b"]-tripiranoil-2,12-diona (4-57, R1=n-C3H7, R3=BrCH2, R5=R6=CH3, R2=R4=H)
30 A una solución de 0,37 g (1 mmol) del compuesto 5a-57 en un tubo de reacción para microondas se le añadieron 2 ml de disolvente de tolueno y 1 ml de acetal (13) y dos gotas de piridina. La solución de reacción se irradió con microondas a 150 watt, 140 ºC durante 20 min. Después de la purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice, el compuesto del título 4-57 se obtuvo con un rendimiento del 87% en forma de un polvo de color blanquecino, p.f. 136-138 ºC; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm): 6,617 (d, 1H, J = 9,9 Hz, 8-H), 6,126 (s, 1H, 3-H),
35 5,836 (d, 1H, J = 9,9 Hz, 7-H), 4,840 (m, 1H, 10-H), 3,940 (dd, 1H, J = 3,3 Hz, 11,4 Hz, BrCH2), 3,838 (dd, 1H, J = 6,6 Hz, 11,4 Hz, BrCH2), 2,858 (t, 2H, J = 7,2 Hz, 4-CH2CH2CH3), 2,825 (m, 1H, 11-CH2), 2,687 (dd, 1H; J=3,0 Hz, 16,2 Hz, 11-CH2), 1,575 (m, 2H, 4-CH2CH2CH3), 1,512, 1,469 (2s, 6H, 6-CH3), 0,969 (t, 3H, J = 7,2 Hz, 4-CH2CH2CH3); ESI-MS (m/z): 433,1/435,1 M+ (PM=433,30);
40 HRESIMS obsd. m/z 433,0627, calc. para C21H22BrO5+ 433,0650.
Ejemplo 58
6,6,10-trimetil-4-n-propil-10-azidometil-2H,6H,12H-benzo[1,2-b:3,4-b':5,6-b"]-tripiranoil-2,12-diona (4-58, R1=n-C3H7, R3= N3CH2, R5=R6=CH3, R2=R4=H)
(1) benzo[1,2-b:3,4-b']-dipiranil-5-hidroxil-8-azidometil-4-n-propil-2,10-diona (5a-58, R1=n-C3H7, R2=H, R3=N3CH2, R4=H)
10 El compuesto 5a-57 (0,37 g, 1 mmol) se disolvió en 6 ml de DMF y después se añadieron 0,13 g (2 mmol) NaN3. La mezcla de reacción resultante se calentó a 70 ºC, se agitó durante 1 hora y después se concentró para dar un aceite viscoso que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para proporcionar 0,28 g del compuesto del título con un rendimiento del 85% en forma de un polvo de color blanco, p.f. 208-209,5 ºC.
15 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm): 11,867 (a, 1H, OH), 6,322 (S, 1H, Ph-H), 6,051 (s, 1H, 3-H), 4,768 (m, 1H, 10-H), 3,666 (d, 2H, J = 8,4 Hz, NCH2), 2,859 (m, 2H, 4-CH2CH2CH3), 2,792 (d, 1H, J = 3 Hz, 11-CH2), 2,596 (d, 1H, J = 3 Hz, 11-CH2), 1,560 (m, 2H, 4-CH2CH2CH3), 0,928 (t, 3H, J = 7,5 Hz, 4-CH2CH2CH3); ESI-MS (m/z): 330,01 [M+H+] (PM = 329,31).
20 (2) 6,6,10-trimetil-4-n-propil-10-azidometil-2H,6H,12H-benzo[1,2-b:3,4-b':5,6-b"]-tripiranoil-2,12-diona (4-58,R1=n-C3H7, R3= N3CH2, R5=R6=CH3, R2=R4=H)
25 Se usa el mismo procedimiento que se ha descrito en el método preparativo del compuesto 4-57, excepto que se usan 165 mg (0,5 mmol) del Compuesto 5a-58 y 1 ml de acetal como material de partida para obtener 150 mg del compuesto del título con un rendimiento del 68% en forma de un polvo de color amarillento, p.f. 116-117 ºC; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm):6,608 (d, 1H, J = 10 Hz, 8-H), 6,133 (s, 1H, 3-H), 5,840 (d, 1H, J = 10 Hz, 7-H), 4,629 (m, 1H, 10-H), 3,716 (m, 2H, NCH2), 2,859 (m, 2H, 4-CH2CH2CH3), 2,822 (1H, 11-CH2), 2,628 (d, 1H, J = 3 Hz, 11-CH2),
30 1,580 (m, 2H, 4-CH2CH2CH3), 1,510; 1,471 (2s, 6H, 6-CH3), 0,973 (t, 3H, J = 7,5 Hz, 4-CH2CH2CH3); ESI-MS (m/z): 396,14 [M+H+] (PM = 395,41).
Ejemplo 59
6,6,10-trimetil--4-n-propil-10-aminometil-2H,6H,12H-benzo[1,2-b:3,4-b':5,6-b"]-tripiranil-2,12-diona (4-59, R1=n-C3H7, R3= NH2CH2, R5=R6=CH3, R2=R4=H)
Se disolvieron 0,2 g del compuesto 4-58 (0,5 mmol) en 20 ml de THF y después se añadieron 0,45 g de SnCl2·2H2O (2 mmol) y 1 ml de ácido clorhídrico concentrado. La mezcla resultante se calentó a reflujo con agitación durante 3 10 horas, después se añadieron 10 ml de agua para interrumpir la reacción y después se concentró. Se añadieron gota a gota amoniaco y agua para ajustar el pH de la solución de reacción a 8-9. El sólido de color blanco pálido se retiró por filtración y el filtrado se extrajo 3 veces con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se secó y se concentró para dar un aceite de color pardo que se purificó por cromatografía en columna C-18 anti-fase para proporcionar 0,11 g del compuesto del título 4-59 con un rendimiento del 59,5% en forma de un polvo de color amarillento, p.f. >
15 220 ºC, descomposición.1H RMN (500 MHz, DMSO-d6, ppm): 6,841 (d, 1H, J = 10 Hz, 8-H), 6,535 (a, 1H, NH), 6,131 (s, 1H, 3-H), 5,806 (d, 1H, J = 10 Hz, 7-H), 4,634 (m, 1H, 10-H), 3,086 (m, 2H, NCH2), 2,854 (m, 2H, 4-CH2CH2CH3), 2,820 (1H, 11-CH2,), 2,618 (d, 1H, J = 6 Hz, 11-CH2), 1,561 (m, 2H, 4-CH2CH2CH3), 1,514, 1,478 (2s, 6H, 6-CH3), 0,974 (t, 3H, J = 7,5 Hz, 4-CH2CH2CH3);
20 ESI-MS (m/z): 370,26 [M+H+] (PM = 369,41).
Ejemplo 60
6,6-dimetil-4-n-propil-10-(p-fluorofenilureido)metileno--2H,6H,12H-benzo[1,2-b:3,4-b':5,6-b"]-tripiranil-2,12-diona (425 60,R1=n-C3H7, R5=R6=CH3, R2=R4=H)
Se disolvieron 18,5 mg del compuesto 4-59 (0,05 mmol) en 10 ml de THF, después se añadieron 14 mg (0,1 mmol)
30 de 4-fluorofenilisocianato y se calentó a reflujo con agitación durante 3 horas. Después, la mezcla de reacción se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para proporcionar 11,8 mg del compuesto del título 4-60 con un rendimiento del 60,8% en forma de un polvo de color blanco, p.f. 119-120,5 ºC; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm): 8,623 (s, 1H, NH), 7,392 (pent, 2H, Ar-H, J = 4,8 Hz, J = 2,1 Hz), 7,056 (t, 2H, J = 9 Hz, Ar-H), 6,696 (d, 1H, J = 10,2 Hz, 8-H), 6,468(t, 1H, J = 5,7 Hz, NH), 6,119 (s, 1H, 3-H), 5,794 (d, 1H, J = 10,2 Hz, 7-H), 4,643 (m, 1H, 10
35 H), 3,506 (m, 2H, NCH2), 2,856 (m, 2H, 4-CH2CH2CH3), 2,760 (dd, 1H, J = 14,4 Hz, J = 3,6 Hz, 11-CH2), 2,580 (dd, 1H, J = 14,4 Hz, J = 3 Hz, 11-CH2), 1,564 (m, 2H, 4-CH2CH2CH3), 1,504, 1,467 (2s, 6H, 6-CH3), 0,970 (t, 3H, J = 7,2 Hz, 4-CH2CH2CH3); ESI-MS (m/z): 507,18 [M+H+] (PM = 506,52); HRESIMS obsd. m/z 507,1925, calc. para C28H28N2O6F+ 507,1920.
Ejemplo 61
6,6-dimetil-4-n-propil-10-(p-acetilaminofenilsulfonamido)metileno-2H,6H,12H-benzo[1,2-b:3,4-b':5,6-b"]-tripiranil-2,12diona (4-61, R1=n-C3H7, R5=R6=CH3, R2=R4=H)
Se usa el mismo procedimiento que se ha descrito en el método preparativo del compuesto 4-60, excepto que se
usa el compuesto 4-59 (18,5 mg, 0,05 mmol), cloruro de 4-acetilaminofenilsulfonilo 0,1 mmol y piridina 0,1 mmol 10 como material de partida para obtener el compuesto del título con un rendimiento del 61% en forma de un polvo de
color blanco, p.f. 127-128,5 ºC; 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6, ppm):10,343 (s, 1H, NH), 8,01 (s, 1H, NH), 7,95 (s,
2H, Ph-H), 7,93 (s, 2H, Ph-H), 6,661 (d, 1H, J = 10 Hz, 8-H), 6,105 (s, 1H, 3-H), 5,796 (d, 1H, J = 10 Hz, 7-H), 4,541
(m, 1H, 10-H), 3,226 (d, 1H, J = 14,4 Hz, NCH), 3,157 (m, 1H, NCH), 2,848 (m, 2H, J = 6 Hz, 4-CH2CH2CH3), 2,752
(d, 1H, J = 3 Hz, 11-CH2), 2,543 (d, 1H, J = 3 Hz, 11-CH2), 2,066 (s, 3H, CH3), 1,560 (m, 2H, 4-CH2CH2CH3), 1,500, 15 1,464 (2s, 6H, 6-CH3), 0,969 (t, 3H, J = 7,2 Hz, 4-CH2CH2CH3);
ESI-MS (m/z): 567,74 [M+H+] (PM = 566,62).
Ejemplo 62
20 6,6-dimetil-4-n-propil-10-(p-fluorofenilsulfonamido)metileno-2H,6H,12H-benzo[1,2-b:3,4-b':5,6-b"]-tripiranil-2,12-diona (4-62, R1=n-C3H7, R5=R6=CH3, R2=R4=H)
25 Se usa el mismo procedimiento que se ha descrito en el método preparativo del compuesto 4-60, excepto que se usan 18,5 mg (0,05 mmol) del compuesto 4-59 y cloruro de 4-fluorofenilsulfonilo 0,1 mmol como material de partida para obtener el compuesto del título con un rendimiento del 46,6% en forma de un polvo de color blanco, p.f. 129131 ºC; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm): 8,191 (t, 1H, NH), 7,904 (dd, 2H, J = 8,7 Hz, J = 5,1 Hz, Ar-H), 7,427 (t, 2H, J = 9 Hz, Ar-H), 6,657 (d, 1H, J = 10,2 Hz, 8-H), 6,118 (s, 1H, 3-H), 5,792 (d, 1H, J = 9,9 Hz, 7-H), 4,576 (m, 1H,
30 10-H), 3,179 (m, 2H, NCH2), 2,840 (t, 2H, 4-CH2CH2CH3), 2,742 (d, 1H, J = 14,5 Hz, 11-CH2), 2,564 (1H, 11-CH2), 1,562 (m, 2H, 4-CH2CH2CH3), 1,503, 1,469 (2s, 6H, 6-CH3), 0,969 (t, 3H, J = 7,2 Hz, 4-CH2CH2CH3); ESI-MS (m/z): 528,28[M+H+] (PM = 527,56); HRESIMS obsd. m/z 528,1490, calc. para C27H27NO7FS+ 528,1492.
Ejemplo 63
6,6-dimetil-4-n-propil-10-(p-metoxilfenilsulfonamido)metileno-2H,6H,12H-benzo][1,2-b:3,4-b':5,6-b"]-tripiranil-2,12diona (4-63, R1=n-C3H7, R5=R6=CH3, R2=R4=H)
Se usa el mismo procedimiento que se ha descrito en el método preparativo del compuesto 4-60, excepto que se
usan 18,5 mg (0,05 mmol) del compuesto 4-59 y cloruro de 4-metoxilfenilsulfonilo 0,1 mmol como material de partida 10 para obtener el compuesto del título con un rendimiento del 54,8% en forma de un polvo de color blanquecino, p.f.
108-109 ºC; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm): 7,981 (t, 1H, J = 6,3 Hz, NH), 7,747(dd, 2H, J = 9 Hz, Ph-H), 7,082
(dd, 2H, J = 9 Hz, Ph-H), 6,672 (d, 1H, J = 10 Hz, 8-H), 6,116 (s, 1H, 3-H), 5,774 (d, 1H, J = 10 Hz, 7-H), 4,559 (m,
1H, 10-H), 3,814 (s, 3H, OCH3), 3,142 (m, 2H, NCH2), 2,860 (t, 2H, J = 7,2 Hz, 4-CH2CH2CH3), 2,758 (d, 1H, J = 3,9
Hz, 11-CH2), 2,562 (d, 1H, J = 3,3 Hz, 11-CH2), 1,551 (m, 2H, 4-CH2CH2CH3), 1,505, 1,470 (2s, 6H, 6-CH3), 0,971 (t, 15 3H, J = 7,2 Hz, 4-CH2CH2CH3);
ESI-MS (m/z): 540,23 [M+H+] (PM = 539,6);
HRESIMS obsd m/z 540,1705, calc. para C28H30NO4S+ 540,1692
Ejemplo 64 20
6,6-dimetil-4-n-propil-10-(o-metoxil-feniltioureido)metileno-2H,6H,12H-benzo[1,2-b:3,4-b':5,6-b"]-tripiranil-2,12-diona
(4-64, R1=n-C3H7, R5=R6=CH3, R2=R4=H)
25 Se usa el mismo procedimiento que se ha descrito en el método preparativo del compuesto 4-60, excepto que se usan 18,5 mg (0,05 mmol) del compuesto 4-59 y 2-metoxilfenilisocianato 0,1 mmol como material de partida para obtener el compuesto del título con un rendimiento del 55,8% en forma de un polvo de color blanco, p.f. 193-194 ºC; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm): 9,148 (s, 1H, NH), 8,076(s, 1H, NH), 7,758 (s, 1H, Ar-H), 7,153 (t, 1H, J = 8 Hz,
30 Ar-H), 7,045 (d, 1H, J = 8,5 Hz, Ar-H), 6,910(t, 1H, J = 7,5 Hz, Ar-H), 6,687 (d, 1H, J = 10 Hz, 8-H), 6,124 (s, 1H, 3-H), 5,819 (d, 1H, J = 10 Hz, 7-H), 4,799 (m, 1H, 10-H), 3,952 (m, 2H, NCH2), 3,785 (s, 3H, OCH3), 2,857 (t, 2H, J = 6 Hz, 4-CH2CH2CH3), 2,815 (dd, 1H, J = 14,4 Hz, J = 4 Hz, 11-CH2), 2,659 (dd, 1H, J = 14,4 Hz, J = 4 Hz, 11-CH), 1,747 (m, 2H, 4-CH2CH2CH3), 1,514, 1,477 (2s, 6H, 6-CH3), 0,974 (t, 3H, J = 7,5 Hz, 4-CH2CH2CH3); ESI-MS (m/z): 535,41 [M+H+] (PM=534,62);
35 HRESIMS obsd. m/z 535,1906, calc. para C29H31N2O6S+ 535,1897
Ejemplo 65
6,6-dimetil-4-n-propil-10-tetrahidropirrolilmetileno-2H,6H,12H-benzo[1,2-b:3,4-b':5,6-b"]-tripiranil-2,12-diona (4-65, R1=n-C3H7, R5=R6=CH3, R2=R4=H)
Se añadieron 2 equivalentes de ciclopentilamina a la solución del compuesto 4-57 (0,02 mmol) en THF y la mezcla
se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Después de la concentración y la purificación por cromatografía 10 en columna sobre gel de sílice con éter de petróleo/acetato de etilo como eluyente, se obtuvieron 6,1 mg del
compuesto 4-65 en forma de un polvo de color pardo-amarillo con un rendimiento del 72%, p.f. 148-149 ºC. 1H RMN
(500 MHz, DMSO-d6, ppm): 6,442 (dd, 1H, J = 2,0 Hz, 10,0 Hz, 8-H), 6,172 (s, 1H, 3-H), 5,579 (dd, 1H, J = 2,5 Hz,
10,0 Hz, 7-H), 4,776 (m, 1H, 10-H), 3,457 (m, 2H, CH2), 3,114 (m, 2H, 4-CH2CH2CH3), 2,355 (m, 4H, CH2), 2,221 (m,
2H, 11-CH2), 1,846 (m, 4H, CH2), 1,723 (m, 2H, 4-CH2CH2CH3), 1,263, 1,250 (2s, 6H, 6-CH3), 0,873 (t, 3H, J = 7,0 15 Hz, 4-CH2CH2CH3);
ESI-MS (m/z): 424,1 [M+H]+ (PM = 423,51);
HRESIMS obsd. m/z 424,2125, calc. para C25H30NO5+ 424,21239
Ejemplo 66 20
6,6-dimetil-4-n-propil-10-piperidinilmetileno-2H,6H,12H-benzo[1,2-b:3,4-b':5,6-b"]-tripiranil-2,12-diona (4-66, R1=n-
C3H7, R5=R6=CH3, R2=R4=H)
25 Se usa el mismo procedimiento que se ha descrito en el método preparativo del compuesto 4-65, excepto que se usan 4-57 y 2 equivalentes de ciclohexilamina como material de partida para obtener 6 mg del compuesto del título 4-66 con un rendimiento del 69% en forma de un polvo de color blanquecino, p.f. 154-155 ºC. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6, ppm): 6,448 (d, 1H, J = 10,0 Hz, 8-H), 6,149 (d, 1H, J = 9,5 Hz, 3-H), 5,696 (d, 1H, J = 10,0 Hz, 7-H),
30 4,786 (m, 1H, 10-H), 3,418 (m, 2H, CH2), 3,067 (m, 2H, 4-CH2CH2CH3), 2,286 (m, 2H, 11-CH2), 2,083 (m, 4H, 2CH2), 1,471 (m, 2H, 4-CH2CH2CH3), 1,344, 1,310 (2s, 6H, 6-CH3), 1,296 (m, 6H, 3CH2), 0,864 (t, 3H, J = 7,5 Hz, 4-CH2CH2CH3); ESI-MS (m/z): 438,1 [M+H]+ (PM = 437,54); HRESIMS obsd. m/z 438,2282, calc. para C26H32NO5+ 438,22804.
Ejemplo 67
5-hidroxi-6-(1'-isopropil-1'H-pirrolil-2'-eno)-2,2-dimetil-10-n-propil-2H-benzol 2,3-f]-piranil-8-ona (4-67, R1=n-C3H7, R5=R6=CH3, R2=H, Y= i-C3H7)
Se usa el mismo procedimiento que se ha descrito en el método preparativo del compuesto 4-65, excepto que se usan 4-57 y 2 equivalentes de isopropilamina como material de partida para obtener 4,4 mg del compuesto del título 10 4-67 con un rendimiento del 56% en forma de un polvo de color amarillo, p.f. 161-162 ºC. 1H RMN (500 MHz, DMSOd6, ppm): 7,014 (t, 1H, J = 3,0 Hz, 1,5 Hz, 5-Hpirrol), 6,659 (d, 1H, J = 10,0 Hz, 8-H), 6,156 (t, 1H, J = 3,0 Hz, 3,5 Hz, 4-Hpirrol), 5,920 (s, 1H, 3-H), 5,884 (dd, 1H, J = 2,0 Hz, 3,5 Hz, 3-Hpirrol), 5,703 (d, 1H, J = 10,0 Hz, 7-H), 3,784 (sept, 1H, J = 7,0 Hz, CH), 2,869 (m, 2H, 4-CH2CH2CH3), 1,605 (m, 2H, 4-CH2CH2CH3), 1,477, 1,453 (2s, 6H, 6-CH3), 1,278 (d, 3H, J = 7,0 Hz, CH3), 1,228 (d, 3H, J = 7,0 Hz, CH3), 0,988 (t, 3H, J = 7,5 Hz, 4-CH2CH2CH3); 13C RMN
15 (125 MHz, DMSO-d6, ppm): 159, 157, 155, 154, 151, 127, 120, 117, 116, 110, 109, 107, 105, 102, 102, 77, 47, 37, 27, 27, 23, 23, 23, 13. ESI-MS (m/z): 394,2 [M+H]+ (PM = 393,49); HRESIMS obsd. m/z 394,2021, calc. para C27H28NO4+ 394,2018
20 Ejemplo 68
5-hidroxi-6-(1'-(2-piridil)metileno-1'H-pirrolil-2'-eno)-2,2-dimetil-10-n-propil-2 H-benzo-[2,3-f]-piranil-8-ona (4-68, R1=n-C3H7, R5=R6=CH3, R2=R4=H)
Se usa el mismo procedimiento que se ha descrito en el método preparativo del compuesto 4-65, excepto que se usan 4-57 y 2 equivalentes de 2-aminometilpiridina como material de partida para obtener 4,3 mg del compuesto del título 4-68 con un rendimiento del 49% en forma de un polvo de color amarillento, p.f. 171-173 ºC. 1H RMN (300
30 MHz, DMSO-d6, ppm): 8,308 (m, 1H, Ar-H), 7,573 (dt, 1H, J = 1,8 Hz, 7,8 Hz, Ar-H), 7,140 (m, 1H, Ar-H), 6,940 (t, 1H, J = 2,4 Hz, 5-Hpirrol), 6,892 (m, 1H, Ar-H), 6,629 (d, 1H, J = 9,9 Hz, 8-H), 6,177 (t, 1H, J = 3,0 Hz, 4-Hpirrol), 6,022 (dd, 1H, J = 1,8 Hz, 3,6 Hz, 3-Hpirrol), 5,832 (s, 1H, 3-H), 5,671 (d, 1H, J = 9,9 Hz, 7-H), 4,941 (s, 2H, CH2), 2,806 (m, 2H, 4-CH2CH2CH3), 1,552 (m, 2H, 4-CH2CH2CH3), 1,438 (s, 6H, 6-CH3), 0,967 (t, 3H, J = 7,2 Hz, 4-CH2CH2CH3); ESI-MS (m/z): 443,1 [M+H]+ (PM = 442,52);
35 HRESIMS obsd. m/z 443,1973, calc. para C27H27N2O4+ 443,19708.
Ejemplo 69
5-hidroxi-6-[1'-(2-furanil)metileno-1'H-pirrolil-2'-eno]-2,2-dimetil-10-n-propil-2 H-benzo[2,3-f]-piranil-8-ona (4-69, R1=n-C3H7, R5=R6=CH3, R2=R4=H)
Se usa el mismo procedimiento que se ha descrito en el método preparativo del compuesto 4-65, excepto que se
usan 0,02 mmol del compuesto 4-57 y 2 equivalentes de 2-aminometilfurano como material de partida para obtener 10 5,2 mg del compuesto del título 4-69 con un rendimiento del 61% en forma de un polvo de color blanquecino, p.f.
157-159 ºC. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6, ppm): 7,397 (d, 1H, J = 1,0 Hz, CH), 6,884 (dd, 1H, J = 1,5 Hz, 2,5 Hz,
CH), 6,673 (d, 1H, J = 10,0 Hz, 8-H), 6,219 (dd, 1H, J = 1,5 Hz, 3,5 Hz, CH), 6,120 (t, 1H, J = 3,5 Hz, CH), 5,984 (dd,
1H, J = 1,5 Hz, 3,5 Hz, CH), 5,945 (d, 1H, J = 3,5 Hz, CH), 5,900 (s, 1H, 3-H), 5,721 (d, 1H, J = 10,0 Hz, 7-H), 4,789
(c, 2H, J = 16,0 Hz, 18,5 Hz, CH2), 2,871 (m, 2H, 4-CH2CH2CH3), 1,614 (m, 2H, 4-CH2CH2CH3), 1,483, 1,464 (2s, 15 6H, 6-CH3), 0,992 (t, 3H, J = 7,5 Hz, 4-CH2CH2CH3);
ESI-MS (m/z): 432,1 [M+H]+ (PM = 431,49);
HRESIMS obsd. m/z 432,1810, calc. para C26H26NO5+ 432,18109.
Ejemplo 70 de la Invención 20
6,6,-dimetil-4-propil-10,11-cis-ciclopropil-2H,6H,12H-benzo[1,2-b:3,4-b':5,6-b"] tripiranil-2,12-diona (4-70, R1=n-C3H7,
R5=R6=CH3, R2=R4=CH2)
25 El compuesto del título 4-70 puede sintetizarse en dos métodos:
Método 1:
30 (1) benzo[1,2-b:3,4-b']dipiranil-5-hidroxil-8,9-cis-ciclopropil-4-n-propil-2,10-diona (5a-70, R1=n-C3H7, R2H, R3=R4=CH2)
Se añadieron 20 mg (exceso) de NaH en la solución de 38 mg del compuesto 5a-57 en 10 ml de THF absoluto anhidro y la mezcla de reacción se agitó durante 48 horas a temperatura ambiente. Después de la filtración, el polvo 35 de color amarillento resultante se disolvió en 2 ml de metanol y después se acidificó con ácido clorhídrico 1 M. Se extrajo 3 veces con EtOAc. La fase orgánica combinada se secó, se filtró y se purificó a través de cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con petróleo-EtOAC (2:1) para proporcionar el compuesto 5a-70 con un rendimiento del 69% en forma de un polvo de color blanco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm): 11,708 (s, 1H, OH), 6,283 (S, 1H, Ph-H), 6,050 (s, 1H, 3-H), 4,731 (m, 1H, 8-H), 2,860 (t, 2H, J = 7,8 Hz, 4-CH2CH2CH3), 2,118 (m, 1H, 9-H), 1,615
40 1,443(m, 4H, 11-CH2, 4-CH2CH2CH3), 0,923 (t, 3H, J = 7,5 Hz, 4-CH2CH2CH3); ESI-MS (m/z): 287,24 [M+H]+ (PM = 286,28); HRESIMS obsd. m/z 287,0914, calc. para C16H15O5+ 287,0914.
(2) 6,6,-dimetil-4-n-propil-10,11-cis-ciclopropil-2H,6H,12H-benzo[1,2-b:3,4-b':5,6-b"]tripiranil-2,12-diona (4-70, R1=n-
C3H7, R5=R6=CH3, R2=R4=CH2) 45 Se usa el mismo procedimiento que se ha descrito en el método preparativo del compuesto 4-1, excepto que se usan 19 mg (0,05 mmol) del compuesto 5a-70 y 1,1-dietoxil-3-metil-2-buteno como material de partida para obtener 11 mg del compuesto del título 4-70 con un rendimiento del 48% en forma de un polvo de color blanquecino, p.f. 113-115 ºC. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm): 6,554 (d, 1H, J = 9,9 Hz, 8-H), 6,123 (s, 1H, 3-H), 5,800 (d, 1H, J =
5 9,9 Hz, 7-H), 4,862 (m, 1H, 10-H), 2,844 (t, 2H, J = 7,5 Hz, 4-CH2CH2CH3), 2,181 (m, 1H, 11-C), 1,568 (m, 4H, 13-CH2, 4-CH2CH2CH3), 1,490,1,456 (2s, 6H, 6-CH3), 0,967 (t, 3H, J = 7,5 Hz, 4-CH2CH2CH3); ESI-MS (m/z): 353,1 [M+H]+ (PM = 352,39); HRESIMS obsd. m/z 353,1392, calc. para C21H21O5+ 353,1389.
Método 2:
10 Usando el método para sintetizar el compuesto 4-67 (o 4-68, 4-69), puede obtenerse simultáneamente el compuesto 4-70 con un rendimiento del 15-20% en forma de un polvo de color amarillo, p.f. 113-115 ºC. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6, ppm): 6,557 (d, 1H, J = 10,0 Hz, 8-H), 6,125 (s, 1H, 3-H), 5,801 (d, 1H, J = 10,0 Hz, 7-H), 4,866 (m, 1H, 10-H), 2,847 (t, 2H, J = 7,5 Hz, 4-CH2CH2CH3), 2,182 (dt, 1H, J = 6,5 Hz, 9,0 Hz, 11-CH), 1,570 (m, 4H, 13-CH2, 4
15 CH2CH2CH3). 1,492, 1,458 (2s, 6H, 6-CH3), 0,969 (t, 3H, J = 7,5 Hz, 4-CH2CH2CH3); ESI-MS (m/z): 353,1 [M+H]+ (PM=352,39); HRESIMS obsd. m/z 353,1392, calc. para C21H21O5+ 353,1389
Ejemplo 71
20 6,6,10-trimetil-4-(3,3',3"-trifluorometil)-2H,6H,12H-benzo[1,2-b:3,4-b':5,6-b"]-tripiranil-2,12-diona (4-71)
(1) 4-(3,3',3"-trifluoro)-n-propil-5,'7-dihidroxi-cumarina (6-71)
25 Se usa el mismo procedimiento que se ha descrito en el método preparativo del compuesto (6-1), excepto que se usan floroglucinol y 4-trifluorobutiril acetato de etilo como material de partida para obtener el compuesto del título con un rendimiento del 78% en forma de un polvo de color pardo-amarillo. p.f. 205-207 ºC; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm): 10,821 (s, 1H, OH), 10,366 (s, 1H, OH), 6,277 (d, 1H, J = 2,4 Hz, 8-H), 6,193 (d, 1H, J = 2,4 Hz, 6-H), 5,970 (s,
30 1H, 3-H), 3,096 (t, 2H, J = 7,8 Hz, 4-CH2CH2CF3), 2,572 (m, 2H, 4-CH2CH2CF3);19F-RMN (400 MHz, DMSO-d6, ppm): -65,129 (t, J = 11,2 Hz); ESI-MS (m/z): 273,5 [M-H]-(PM = 274,20); HRESIMS obsd. m/z 273,0400, calc. para C12H8F3O4-273,03746.
35 (2) benzo[1,2-b:3,4-b']-dipiranil-5-hidroxil-80metil-4-((3,3',3"-trifluoro)-n-propil)-2,10-diona (5a-71)
Se usa el mismo procedimiento que se ha descrito en el método preparativo del compuesto 5a-1, excepto que se
40 usa el compuesto 4-(∃-trifluoropropil)-5,7-dihidroxi-cumarina (6-71) y ácido crotónico como material de partida para obtener del compuesto del título 5a-71 con un rendimiento del 77% en forma de un polvo de color pardo-amarillo, p.f. 127-129 ºC. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm): 12,676 (s, 1H, OH, 6,269 (s, 1H, 6-H), 5,987 (s, 1H, 3-H), 4,63 (m, 1H, 8-H), 3,135 (t, 2H, J = 7,5 Hz, 4-CH2CH2CF3), 2,637 (m, 2H, 9-CH2), 2,584 (m, 2H, 4-CH2CH2CF3), 1,385 (d, 3H, J = 6,0 Hz, 8-CH3);
45 19F-RMN (400 MHz, DMSO-d6, ppm): -64,971 (t, J = 11,2 Hz);
ESI-MS (m/z): 341,2 [M-H]-(PM = 342,27); HRESIMS obsd. m/z 341,0643, calc. para C16H12F3O5-341,06368.
(3) 6,6,10-trimetil-4-(3,3',3"-trifluorometil)-2H,6H,12H-benzo[1,2-b:3,4-b':5,6-b"]-tripiranoil-2,12-diona (4-71, R1=n-C2H4CF3, R2=H, R3=R5=R6=CH3, R4=H )
Se usa el mismo procedimiento que se ha descrito en el método preparativo del compuesto 4-1, excepto que se usa
10 el compuesto 5a-71 y 1,1-dietoxil-3-metil-2-buteno como material de partida para obtener el compuesto del título con un rendimiento del 72% en forma de un polvo de color pardo-amarillo, p.f. 133-134 ºC. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6, ppm): 6,602 (d, 1H, J = 10,0 Hz, 8-H), 6,266 (s, 1H, 3-H), 5,810 (d, 1H, J = 10,0 Hz, 7-H), 4,723 (m, 1H, 10-H), 3,164 (m, 2H, 4-CH2CH2CF3), 2,661 (m, 2H, 11-CH2), 2,568 (m, 2H, 4-CH2CH2CF3), 1,497, 1,464 (2s, 6H, 6-CH3), 1,449 (d, 3H, J = 6,0 Hz, 10-CH3);
15 19F-RMN (400 MHz, DMSO-d6, ppm): -64,764 (t, J = 11,2 Hz); ESI-MS (m/z): 409,1 [M+H]+ (PM = 408,38); HRESIMS obsd. m/z 409,1271, calc. para C21H20F3O5+ 409,12628.
Ejemplo 72
20 4-(3,3',3"-trifluoro-n-propil)-6-propenil-10-metil-2H,6H,12H-benzo[1,2-b:3,4-b':5,6-b"]-tripiranil-2,12-diona (4-72, R1=n-C2H4CF3, R2=H, R3=CH3, R5=C3H5, R4=R6=H)
25 Se usa el mismo procedimiento que se ha descrito en el método preparativo del compuesto 4-1, excepto que se usa el compuesto 5a-71 y 1,1-dietoxil-2,4-hexadieno como material de partida para obtener el compuesto del título 4-72 con un rendimiento del 56% en forma de un polvo de color pardo-amarillo, p.f. 147-149 ºC.1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, ppm): 6,744 (d, 1H, J = 12,3 Hz, CH), 6,511 (m, 1H, CH), 6,207 (s, 1H, 3-H), 6,027 (m,
30 1H, CH), 5,845 (m, 1H, CH), 5,596 (m, 1H, CH), 4,710 (m, 1H, 10-H), 3,100 (t, 2H, J = 7,6 Hz, 4-CH2CH2CF3), 2,655 (m, 2H, 11-CH2), 2,015 (m, 2H, 4-CH2CH2CF3), 1,681 (d, 3H, J = 6,4 Hz, CH3), 1,388 (dd, 3H, J = 4,4 Hz, 6,0 Hz, 10-CH3); ESI-MS (m/z): 421,1 [M+H]+ (PM = 420,39); HRESIMS obsd. m/z 421,1263, calc. para C22H20F3O5+ 421,12628.
Ejemplo 73
4-(3,3',3"-trifluoro-n-propil)-6-n-butil-10-metil-2H,6H,12H-benzo[1,2-b:3,4-b':5, 6-b"]-tripiranil-2,12-diona (4-73, R1=n-C2H4CF3, R2=H, R3= CH3, R5=C4H9, R4=R6=H) 40
Se usa el mismo procedimiento que se ha descrito en el método preparativo del compuesto 4-1, excepto que se usa el compuesto 5a-71 y 1,1-dietoxil-2-hepteno como material de partida para obtener el compuesto del título 4-73 con un rendimiento del 74% en forma de un polvo de color amarillo, p.f. 129-130 ºC.1H RMN (500 MHz, DMSO-d6, ppm): 6,658 (dt, 1H, J = 2,0 Hz, 10,0 Hz, 8-H), 6,241 (d, 1H, J = 3,0 Hz, 3-H), 5,847
5 (dc, 1H, J = 3,5 Hz, 10,0 Hz, 7-H), 5,155 (m, 1H, 6-H), 4,717 (m, 1H, 10-H), 3,189 (m, 2H, CH2), 3,091 (m, 2H, 4-CH2CH2CF3), 2,657 (m, 2H, 11-CH2), 1,997 (m, 2H, 4-CH2CH2CF3), 1,791 (m, 2H, CH2), 1,446 (d, 3H, J = 6,5 Hz, 10-CH3), 1,370 (m, 2H, CH2), 0,870 (t, 3H, J = 7,5 Hz, CH3); ESI-MS (m/z): 437,1 [M+H]+ (PM = 436,43); HRESIMS obsd. m/z 437,1577, calc. para C23H24F3O5+ 437,15758.
Ejemplo 74
4-(3,3',3"-trifluoro-n-propil)-6-fenil-10-metil-2H,6H,12H-benzo[1,2-b:3,4-b':5,6-b"]-tripiranil-2,12-diona (4-74, R1=n-C2H4CF3, R2=H, R3=CH3, R5=Ph, R4=R6=H) 15
Se usa el mismo procedimiento que se ha descrito en el método preparativo del compuesto 4-1, excepto que se usa el compuesto 5a-71 y 1,1-dietoxil-3-fenil-propeno como material de partida para obtener el compuesto del título 4-74
20 con un rendimiento del 58% en forma de un polvo de color amarillento, p.f. 171-173 ºC. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, ppm): 7,411 (m, 5H, 6-Ph), 6,861 (dt, 1H, J = 2,0 Hz, 10,0 Hz, 8-H), 6,283 (m, 1H, 6-H), 6,186 (d, 1H, J = 2,0 Hz, 3-H), 5,970 (dc, 1H, J = 4,5 Hz, 10,0 Hz, 7-H), 4,766 (m, 1H, 10-H), 2,931 (m, 2H, 4-CH2CH2CF3), 2,703 (m, 2H, 11-CH2), 1,978 (m, 2H, 4-CH2CH2CF3), 1,479 (dd, 3H, J = 5,5 Hz, 7,5 Hz, 10-CH3); ESI-MS (m/z): 457,1 [M+H]+ (PM = 456,42);
25 HRESIMS obsd. m/z 457,1264, calc. para C25H20F3O5+ 457,12628.
Ejemplo 75
6,11-dimetil-4-n-propil-2H,6H,12H-benzo[1,2-b:3,4-b':5,6-b"]-tripiranil-2,12-diona (4-75, R1=n-C3H7, R2=H, 30 R4=R5=CH3, R3=R6=H)
Se usa el mismo procedimiento que se ha descrito en el método preparativo del compuesto 4-1, excepto que se usa
35 el compuesto 5a-51 y 1,1-dietoxil-2-buteno como material de partida para obtener el compuesto del título 4-75 con un rendimiento del 79% en forma de un polvo de color blanquecino, p.f. 135,137 ºC.1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm): 6,611 (dd, 1H, J = 1,8 Hz, 9,9 Hz, 8-H), 6,107 (s, 1H, 3-H), 5,812 (dc, 1H, J = 3,3 Hz, 9,9 Hz, 7-H), 5,204 (m, 1H, 6-H), 4,640 (dt, 1H, J = 2,1 Hz, 12,3 Hz, CH), 4,252 (dc, 1H, J = 3,0 Hz, 12,3 Hz, CH), 2,829 (m, 3H, 4-CH2, 11-CH), 1,559 (m, 2H, 4-CH2CH2CH3), 1,460 (t, 3H, J = 6,6 Hz, CH3), 1,331 (d, 3H, J = 6,3
40 Hz, CH3), 0,950 (t, 3H, J = 7,2 Hz, 4-CH2CH2CH3); ESI-MS (m/z): 340,9 [M+H]+ (PM = 340,38); HRESIMS obsd m/z 341,1386, calc. para C20H21O5+ 341,1389.
Ejemplo 76
4-n-propil-6-propenil-11-metil-2H,6H,12H-benzo[1,2-b:3,4-b':5,6-b"]-tripiranil-2,1 2-diona (4-76, R1=n-C3H7, R2=H, R4=CH3, R3=R6=H)
Se usa el mismo procedimiento que se ha descrito en el método preparativo del compuesto 4-1, excepto que se usa el compuesto 5a-51 y 1,1-dietoxil-2,4-hexadieno como material de partida para obtener el compuesto del título 4-76
10 con un rendimiento del 65% en forma de un polvo de color naranja, p.f. 165-166 ºC. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm): 6,764 (dd, 1H, J = 4,8 Hz, 12,3 Hz, CH), 6,305 (m, 1H, CH), 6,078 (s, 1H, 3-H), 5,979 (m, 1H, CH), 5,568 (m, 2H, 2CH), 4,589 (m, 2H, 10-CH2), 2,782 (m, 3H, 4-CH2CH2CH3, 11-CH), 1,676 (m, 3H, CH3), 1,497 (m, 2H, 4-CH2CH2CH3), 1,043 (m, 3H, CH3), 0,874 (t, 3H, J = 7,2 Hz, 4-CH2CH2CH3); ESI-MS (m/z): 366,9 [M+H]+ (PM = 366,42);
15 HRESIMS obsd. m/z 367,15399, calc. para C22H23O5+ 367,15455.
Ejemplo 77
4-n-propil-6-n-butil-11-metil-2H,6H,12H-benzo[1,2-b:3,4-b':5,6-b"]-tripiranil-2,12 -diona (4-77, R1=n-C3H7, R2=H, 20 R4=CH3,R5=n-C4H9, R3=R6=H)
Se usa el mismo procedimiento que se ha descrito en el método preparativo del compuesto 4-1, excepto que se usa
25 el compuesto 5a-51 y 1,1-dietoxil-2-hepteno como material de partida para obtener el compuesto del título 4-77 con un rendimiento del 71% en forma de un polvo de color blanquecino, p.f. 144-145 ºC.1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm): 6,630 (dd, 1H, J = 1,8 Hz, 9,9 Hz, 8-H), 6,098 (s, 1H, 3-H), 5,814 (dc, 1H, J = 3,0 Hz, 9,9 Hz, 7-H), 5,114 (m, 1H, 6-H), 4,625 (dd, 1H, J = 5,1 Hz, 11,1 Hz, CH), 4,246 (dc, 1H, J = 3,0 Hz, 11,1 Hz, CH), 2,853 (m, 3H, 4-CH2, 11-CH), 1,790 (m, 2H, 6-CH2), 1,556 (m, 2H, 4-CH2CH2CH3), 1,341 (d, 3H, J = 6,3 Hz,
30 CH3), 1,085 (m, 4H, CH2), 0,947 (m, 6H, CH3); ESI-MS (m/z): 382,9 [M+H]+ (PM = 382,46); HRESIMS obsd. m/z 383,18972, calc. para C23H27O5+ 383,18585.
Ejemplo 78
35 4-n-propil-6-fenil-11-metil-2H,6H,12H-benzo[1,2-b:3,4-b':5,6-b"]-tripiranil-2,12-diona (4-78, R1=n-C3H7, R2=H, R4=CH3,R5=Ph, R3=R6=H)
40 Se usa el mismo procedimiento que se ha descrito en el método preparativo del compuesto 4-1, excepto que se usa el compuesto 5a-51 y 1,1-dietoxil-3-fenil-propeno como material de partida para obtener el compuesto del título 4-78 con un rendimiento del 70% en forma de un polvo de color blanquecino, p.f. 187-189 ºC.1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm): 7,426 (m, 5H, 6-Ph), 6,816 (dc, 1H, J = 1,8 Hz, 9,9 Hz, 8-H), 6,223 (dc, 1H, J =
45 1,8 Hz, 8,7 Hz, 6-H), 6,038 (s, 1H, 3-H), 5,923 (dc, 1H, J = 1,8 Hz, 9,9 Hz, 7-H), 4,668 (dc, 1H, J = 5,1 Hz, 11,1 Hz, CH), 4,294 (dt, 1H, J = 1,2 Hz, 11,1 Hz, CH), 2,894 (m, 1H, 11-CH), 2,640 (m, 2H, 4-CH2), 1,312 (m, 2H,
4,CH2CH2CH3), 1,066 (d, 3H, J = 6,9 Hz, 11-CH3), 0,621 (t, 3H, J = 7,2 Hz, 4-CH2CH2CH3); ESI-MS (m/z): 402,9 [M+H]+ (PM = 402,45); HRESIMS obsd. m/z 403,1541, calc. para C25H23O5+ 403,15455.
Ejemplo 79
6,10-dimetil-4-etil-2H,6H,12H-benzo[1,2-b:3,4-b':5,6-b"]-tripiranil-2,12-diona (4-79, R1=C2H5, R2=H, R3= R5=CH3, R4=R6=H)
Se usa el mismo procedimiento que se ha descrito en el método preparativo del compuesto 4-1, excepto que se usa el compuesto 5a-9 y 1,1-dietoxil-2-buteno como material de partida para obtener el compuesto del título 4-79 con un rendimiento del 59% en forma de un polvo de color blanquecino, p.f. 133-134 ºC.
15 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm): 6,625 (dt, 1H, J = 1,8 Hz, 9,9 Hz, 8-H), 6,101 (s, 1H, 3-H), 5,818 (dt, 1H, J = 3,3 Hz, 9,9 Hz, 7-H), 5,514 (m, 1H, 6-H), 4,716 (m, 1H, 10-H), 2,997 (m, 2H, 4-CH2CH3), 2,667 (m, 2H, 11-CH2), 1,441 (d, 3H, J = 6,0 Hz, 6-CH3), 1,435 (d, 3H, J = 6,3 Hz, 10-CH3), 1,174 (t, 3H, J = 7,2 Hz, 4-CH2CH3); ESI-MS (m/z): 326,9 [M+H]+ (PM = 326,35);
Anál. calc. para CHO %
1918 5
HO
: C, 67,44; H, 5,76. Observado: C, 67,45; H, 6,24.
20
Ejemplo 80
25
6,10-dimetil-4-n-propil-2H,6H,12H-benzo[1,2-b:3,4-b':5,6-b"]-tripiranil-2,12-diona R3=R5=CH3, R4=R6=H) (4-80, R1=n-C3H7, R2=H,
Se usa el mismo procedimiento que se ha descrito en el método preparativo del compuesto 4-1, excepto que se usa el compuesto 5a-11 y 1,1-dietoxil-2-buteno como material de partida para obtener el compuesto del título 4-80 con
30 un rendimiento del 62% en forma de un polvo de color blanquecino, p.f. 125-127 ºC. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm): 6,628 (dt, 1H, J = 1,8 Hz, 9,9 Hz, 8-H), 6,107 (s, 1H, 3-H), 5,813 (dt, 1H, J = 3,3 Hz, 9,9 Hz, 7-H), 5,217 (m, 1H, 6-H), 4,726 (m, 1H, 10-H), 2,820 (t, 2H, J = 7,5 Hz, 4-CH2CH2CH3), 2,659 (m, 2H, 11-CH2), 1,558 (m, 2H, 4-CH2CH2CH3), 1,478 (d, 3H, J = 6,6 Hz, 6-CH3), 1,440 (d, 3H, J = 6,3 Hz, 10-CH3), 0,951 (t, 3H, J = 7,2 Hz, 4-CH2CH2CH3);
35 ESI-MS (m/z): 340,9 [M+H]+ (PM = 340,38);
CHO %
2020 5
HO
Anál. calc. para : C, 68,75; H, 6,06. Observado: C, 68,93; H, 6,50.
Ejemplo 81
40 6,10-dimetil-4-n-propil-3-cloro-2H,6H,12H-benzo[1,2-b:3,4-b':5,6-b"]-tripiranil-2, 12-diona (4-81, R1=n-C3H7, R2=Cl, R3=R5=CH3, R4=R6=H)
Se usa el mismo procedimiento que se ha descrito en el método preparativo del compuesto 4-1, excepto que se usa el compuesto 5a-20 y 1,1-dietoxil-2-buteno como material de partida para obtener el compuesto del título 4-81 con un rendimiento del 64% en forma de un polvo de color blanquecino, p.f. 129-131 ºC. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm): 6,646 (dt, 1H, J = 1,8 Hz, 9,9 Hz, 8-H), 5,856 (dt, 1H, J = 3,0 Hz, 9,9 Hz, 7-H),
5 5,240 (m, 1H, 6-H), 4,738 (m, 1H, 10-H), 3,097 (t, 2H, J = 7,5 Hz, 4-CH2CH2CH3), 2,693 (m, 2H, 11-CH2), 1,573 (m, 2H, 4-CH2CH2CH3), 1,516 (d, 3H, J = 6,6 Hz, 6-CH3), 1,448 (d, 3H, J = 6,3 Hz, 10-CH3), 1,023 (t, 3H, J = 7,2 Hz, 4-CH2CH2CH3); ESI-MS (m/z): 374,9 M+ (PM = 374,82); Anál. calc. para C20H19ClO5: C, 64,09; H, 5,11. Observado: C, 63,82; H, 5,25.
Ejemplo 82
6,10-dimetil-4-n-butil-2H,6H,12H-benzo[1,2-b:3,4-b':5,6-b"]-tripiranil-2,12-diona (4-82, R1=n-C4H9, R2=H, R3=R5=CH3, R4=R6=H) 15
Se usa el mismo procedimiento que se ha descrito en el método preparativo del compuesto 4-1, excepto que se usa el compuesto 5a-36 y 1,1-dietoxil-2-buteno como material de partida para obtener el compuesto del título 4-82 con
20 un rendimiento del 61% en forma de un polvo de color amarillento, p.f. 128-129 ºC. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm): 6,634 (dt, 1H, J = 1,8 Hz, 9,9 Hz, 8-H), 6,109 (s, 1H, 3-H), 5,818 (dt, 1H, J = 3,0 Hz, 9,9 Hz, 7-H), 5,198 (m, 1H, 6-H), 4,716 (m, 1H, 10-H), 2,843 (m, 2H, 4-CH2CH2CH2CH3), 2,657 (m, 2H, 11-CH2), 1,530 (m, 2H, 4-CH2CH2CH2CH3), 1,470 (d, 3H, J = 6,6 Hz, 6-CH3), 1,440 (d, 3H, J = 6,3 Hz, 10-CH3), 1,384 (m, 2H, 4-CH2CH2CH2CH3), 0,904 (t, 3H, J = 7,2 Hz, 4-CH2CH2CH2CH3);
25 ESI-MS (m/z): 354,9 [M+H]+ (PM=354,41);
Anál. calc. para CH O %
2125 5
HO
C, 70,28; H, 6,32. Observado: C, 70,33; H, 6,29.
Ejemplo 83
30 6,10-dimetil-4-etil-3-fluoro-2H,6H,12H-benzo[1,2-b:3,4-b':5,6-b"]-tripiranil-2,12-diona (4-83, R1=C2H5, R2=F, R3=R5=CH3, R4=R6=H)
35 Se usa el mismo procedimiento que se ha descrito en el método preparativo del compuesto 4-1, excepto que se usa el compuesto 5a-10 y 1,1-dietoxil-2-buteno como material de partida para obtener el compuesto del título 4-83 con un rendimiento del 65% en forma de un polvo de color blanquecino, p.f. 141-142 ºC.1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm): 6,639 (dt, 1H, J = 1,8 Hz, 9,9 Hz, 8-H), 5,852 (dt, 1H, J = 3,3 Hz, 9,9 Hz, 7-H), 5,547 (m, 1H, 6-H), 4,715 (m, 1H, 10-H), 2,968 (m, 2H, 4-CH2CH3), 2,677 (m, 2H, 11-CH2), 1,483 (d, 3H, J = 6,6 Hz,
40 6-CH3), 1,444 (d, 3H, J = 6,3 Hz, 10-CH3), 1,198 (t, 3H, J = 7,2 Hz, 4-CH2CH3); ESI-MS (m/z): 344,9 [M+H]+ (PM = 344,34);
Anál. calc. para C H FO %
1917 5
HO
C, 64,58; H, 5,13. Observado: C, 64,51; H, 5,39.
Ejemplo 84
6,10-dimetil-4-n-propil-3-fluoro-2H,6H,12H-benzo[1,2-b:3,4-b':5,6-b"]-tripiranil-2, 12-diona (4-84, R1=n-C3H7, R2=F, R3=R5=CH3, R4=R6=H)
Se usa el mismo procedimiento que se ha descrito en el método preparativo del compuesto 4-1, excepto que se usa el compuesto 5a-31 y 1,1-dietoxil-2-buteno como material de partida para obtener el compuesto del título 4-84 con
10 un rendimiento del 66% en forma de un polvo de color blanquecino, p.f. 150-153 ºC. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm): 6,636 (dt, 1H, J = 2,1 Hz, 9,9 Hz, 8-H), 5,844 (dt, 1H, J = 3,3 Hz, 7-H), 5,190 (m, 1H, 6-H), 4,713 (m, 1H, 10-H), 2,902 (m, 2H, 4-CH2CH2CH3), 2,676 (m. 2H, 11-CH2), 1,586 (m, 2H, 4-CH2CH2CH3), 1,483 (d, 3H, J = 6,6 Hz, 6-CH3), 1,442 (d, 3H, J = 6,3 Hz, 10-CH3), 0,970 (t, 3H, J = 7,2 Hz, 4-CH2CH2CH3);
15 ESI-MS (m/z): 358,9 [M+H]+ (PM = 358,37); HRESIMS obsd. m/z 359,1291, calc. para C20H20FO5+ 359,12947.
Ejemplo 85
20 4-n-propil-6-propenil-10-metil-2H,6H,12H-benzo[1,2-b:3,4-b':5,6-b"]-tripiranil-2,1 2-diona (4-85, R1=n-C3H7, R3=CH3, R4=R6=H)
25 Se usa el mismo procedimiento que se ha descrito en el método preparativo del compuesto 4-1, excepto que se usa el compuesto 5a-11 y 1,1-dietoxil-2,4-hexadieno como material de partida para obtener el compuesto del título 4-85 con un rendimiento del 63% en forma de un polvo de color naranja, p.f. 136-138 ºC.1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm): 6,652 (dc, 1H, J = 1,5 Hz, 9,9 Hz, 8-H), 6,074 (s, 1H, 3-H), 5,904 (m, 1H, CH), 5,805 (dd, 1H, J = 3,9 Hz, 9,9 Hz, 7-H), 5,702 (dc, 1H, J = 6,0 Hz, 13,5 Hz, CH), 5,506 (m, 1H, 6-H), 4,715 (m, 1H,
30 10-H), 2,761 (m, 2H, 4-CH2CH2CH3), 2,650 (m, 2H, 11-CH2), 1,682 (dt, 3H, J = 1,2 Hz, 6,0 Hz, CH3), 1,505 (m, 2H, 4-CH2CH2CH3), 1,440 (dd, 3H, J = 2,7 Hz, 6,3 Hz, 10-CH3), 0,901 (t, 3H, J = 7,2 Hz, 4-CH2CH2CH3); ESI-MS (m/z): 366,9 [M+H]+ (PM = 366,42); Anál. calc. para C22H22O5·H2O: C, 68,74; H, 6,29. Observado: C, 68,53; H, 6,22.
35 Ejemplo 86
4-n-propil-6-propenil-3-cloro-10-metil-2H,6H,12H-benzo[1,2-b:3,4-b':5,6-b"]-tripiranil-2,12-diona (4-86, R1=n-C3H7, R2=Cl, R3=CH3, R4=R6=H)
40 Se usa el mismo procedimiento que se ha descrito en el método preparativo del compuesto 4-1, excepto que se usa el compuesto 5a-20 y 1,1-dietoxil-2,4-hexadieno como material de partida para obtener el compuesto del título 4-86 con un rendimiento del 58% en forma de un polvo de color blanquecino, p.f. 142-144 ºC.
45 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm): 6,690 (dc, 1H, J = 1,2 Hz, 9,9 Hz, CH), 5,931 (m, 1H, CH), 5,854 (m, 1H, CH), 5,738 (m, 1H, CH), 5,580 (m, 1H, CH), 4,750 (m, 1H, 10-H), 3,063 (m, 2H, 4-CH2CH2CH3), 2,671 (m, 2H, 11-CH2), 1,690 (dt, 3H, J = 1,5 Hz, 6,6 Hz, CH3), 1,528 (m, 2H, 4-CH2CH2CH3), 1,452 (dd, 3H, J = 3,0 Hz, 6,3 Hz, 10-CH3),
0,984 (dt, 3H, J = 3,6 Hz, 7,2 Hz, 4-CH2CH2CH3); ESI-MS (m/z): 400,9 M+ (PM = 400,86); HRESIMS obsd. m/z 401,1163, calc. para C22H22ClO5+ 401,11557.
Ejemplo 87
4-etil-6-propenil-10-metil-2H,6H,12H-benzo[1,2-b:3,4-b':5,6-b"]-tripiranil-2,12-diona (4-87, R1=C2H5, R2=H R3=CH3, R4=R6=H)
10 Se usa el mismo procedimiento que se ha descrito en el método preparativo del compuesto 4-1, excepto que se usa el compuesto 5a-9 y 1,1-dietoxil-2,4-hexdieno como material de partida para obtener el compuesto del título 4-87 con un rendimiento del 67% en forma de un polvo de color naranja, p.f. 153-155 ºC.
15 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm): 6,762 (dd, 1H, J = 3,9 Hz, 12,6 Hz, CH), 6,340 (m, 1H, CH), 6,069 (s, 1H, 3-H), 5,823 (m, 1H, CH), 5,596 (m, 2H, 2CH), 4,601 (m, 1H, 10-H), 2,858 (m, 2H, 4-CH2CH3), 2,606 (m, 2H, 11-CH2), 1,677 (m, 3H, CH3), 1,340 (m, 3H, CH3), 1,198 (t, 3H, J = 7,2 Hz, 4-CH2CH3); ESI-MS (m/z): 352,9 [M+H]+ (PM = 352,39); Anál. calc. para C21H20O5·2H2O: C, 64,94; H, 6,23. Observado: C, 65,15; H, 6,18.
20 HRESIMS obsd. m/z 353,1398, calc. para C21H21O5+ 353,1389.
Ejemplo 88
4-etil-6-propenil-3-fluoro-10-metil-2H,6H,12H-benzo[1,2-b:3,4-b':5,6-b"]-tripiranoil-2,12-diona (4-88, R1=C2H5, R2=F, 25 R3=CH3, R4=R6=H)
Se usa el mismo procedimiento que se ha descrito en el método preparativo del compuesto 4-1, excepto que se usa
30 el compuesto 5a-10 y 1,1-dietoxil-2,4-hexdieno como material de partida para obtener el compuesto del título 4-88 con un rendimiento del 66% en forma de un polvo de color amarillo, p.f. 158-161 ºC.1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm): 6,773 (dd, 1H, 3,3 Hz, 12,3 Hz, CH), 6,361 (m, 1H, CH), 6,044 (m, 1H, CH), 5,598 (m, 2H, 2CH), 4,648 (m, 1H, 10-H), 2,940 (m, 2H, 4-CH2CH3), 2,620 (m, 2H, 11-CH2), 1,701 (m, 3H, CH3), 1,375 (d, 3H, J = 6,3 Hz, 10-CH3), 1,129 (t, 3H, J = 7,2 Hz, 4-CH2CH3);
35 ESI-MS (m/z): 370,9 [M+H]+ (PM = 370,38);
C H FO % HO
Anál. calc. para 21 19 5 2 C, 62,99; H, 5,62. Observado: C, 62,83; H, 5,78.
Ejemplo 89
40 4-etil-7,10-dimetil-2H,6H,12H-benzo[1,2-b:3,4-b':5,6-b"]-tripiranil-2,12-diona (4-89, R1=C2H5, R2=H, R3=CH3, R4=R5=R6=H, R7=CH3, R8=H)
45 Se usa el mismo procedimiento que se ha descrito en el método preparativo del compuesto 4-1, excepto que se usa el compuesto 5a-9 y 1,1-dietoxil-2-metilpropeno como material de partida para obtener el compuesto del título 4-89 con un rendimiento del 49% en forma de un polvo de color blanco, p.f. 121-123 ºC.
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm): 6,400 (c, 1H, J = 1,8 Hz, 8-H), 6,107 (s, 1H, 3-H), 4,852 (s, 2H, 6-CH2), 4,697 (m, 1H, 10-H), 2,875 (c, 2H, J = 7,2 Hz, 4-CH2CH3), 2,697 (m, 2H, 11-CH2), 1,827 (d, 3H, J = 1,8 Hz, 7-CH3), 1,442 (d, 3H, J = 6,3 Hz, 10-CH3), 1,145 (d, 3H, J = 7,2 Hz, 4-CH2CH3); ESI-MS (m/z): 326,9 [M+H]+ (PM = 326,35);
Anál. calc. para
CHO %
1918 5
HO
C, 67,15; H, 5,78. Observado: C, 67,21; H, 5,58.
Ejemplo 90
4-n-propil-7,10-dimetil-2H,6H,12H-benzo[1,2-b:3,4-b':5,6-b"]-tripiranil-2,2-diona (4-90, R1=n-C3H7, R2=H, R3=CH3, 10 R4=R5=R6=H, R7=CH3, R8=H)
Se usa el mismo procedimiento que se ha descrito en el método preparativo del compuesto 4-1, excepto que se usa
15 el compuesto 5a-11 y 1,1-dietoxil-2-metilpropeno como material de partida para obtener el compuesto del título 4-90 con un rendimiento del 53% en forma de un polvo de color blanco, p.f. 127-128 ºC.1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm): 6,401 (m, 1H, 8-H), 6,104 (s, 1H, 3-H), 4,851 (s, 2H, 6-CH2), 4,697 (m, 1H, 10-H), 2,799 (t, 2H, J = 7,5 Hz, 4-CH2CH2CH3), 2,659 (m, 2H, 11-CH2), 1,828 (s, 3H, 7-CH3), 1,546 (m, 2H, 4-CH2CH2CH3), 1,441 (d, 3H, J = 6,3 Hz, 10-CH3), 0,941 (t, 3H, J = 7,2 Hz, 4-CH2CH2CH3);
20 ESI-MS (m/z): 340,9 [M+H]+ (PM = 340,38);
Anál. calc. para CHO %
2020 5
HO
C, 67,88; H, 6,12. Observado: C, 67,96; H, 6,44.
Ejemplo 91
25 4-n-propil-3-cloro-7,10-dimetil-2H,6H,12H-benzo[1,2-b:3,4-b':5,6-b"]-tripiranil-2,12-diona (4-91, R1=n-C3H7, R2=Cl, R3=CH3, R4=R5=R6=H, R7=CH3, R8=H)
30 Se usa el mismo procedimiento que se ha descrito en el método preparativo del compuesto 4-1, excepto que se usa el compuesto 5a-20 y 1,1-dietoxil-2-metilpropeno como material de partida para obtener el compuesto del título 4-91 con un rendimiento del 51% en forma de un polvo de color blanco, p.f. 129-131 ºC.1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm): 6,415 (c, 1H, J = 1,5 Hz, 8-H), 4,882 (s, 2H, 6-CH2), 4,719 (m, 1H, 10-H), 3,075 (t, 2H, J = 7,5 Hz, 4-CH2CH2CH3), 2,678 (m, 2H, 11-CH2), 1,844 (d, 3H, J = 1,5 Hz, 7-CH3), 1,556 (m, 2H, 4
35 CH2CH2CH3), 1,448 (d, 3H, J = 6,3 Hz, 10-CH3), 1,009 (t, 3H, J = 7,2 Hz, 4-CH2CH2CH3); ESI-MS (m/z): 374,9 M+ (PM = 374,82);
Anál. Calc. para C H ClO %
2019 5
HO
C, 62,58; H, 5,25. Observado: C, 62,56; H, 5,72.
Ejemplo 92
4-n-propil-3-fluoro-7,10-dimetil-2H,6H,12H-benzo[1,2-b:3,4-b':5,6-b"]-tripiranil-2, 12-diona (4-92, R1=C2H5, R2=F, R3=CH3, R4=R5=R6=H, R7=CH3, R8=H)
Se usa el mismo procedimiento que se ha descrito en el método preparativo del compuesto 4-1, excepto que se usa el compuesto 5a-31 y 1,1-dietoxil-2-metilpropeno como material de partida para obtener el compuesto del título 4-92 con un rendimiento del 47% en forma de un polvo de color pardo, p.f. 122-124 ºC. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm): 6,408 (s, 1H, 8-H), 4,863 (s, 2H, 6-CH2), 4,697 (m, 1H, 10-H), 2,897 (m, 2H, 4- CH2CH2CH3), 2,671 (m, 2H, 11-CH2), 1,836 (s, 3H, 7-CH3), 1,570 (m, 2H, 4-CH2CH2CH3), 1,443 (d, 3H, J = 6,0 Hz, 10-CH3), 0,958 (t, 3H, J = 7,2 Hz, 4-CH2CH2CH3); ESI-MS (m/z): 358,9 [M+H]+ (PM = 358,37);
Anál. calc. para C HFO %
2019 5
HO
C, 64,86; H, 5,53. Observado: C, 64,72; H, 5,96.
10 Ejemplo 93
4-etil-3-fluoro-7,10-dimetil-2H,6H,12H-benzo[1,2-b:3,4-b':5,6-b"]-tripiranil-2,12-diona (4-93, R1=C2H5, R2=F, R3=CH3, R4=R5=R6=H, R7=CH3, R8=H)
Se usa el mismo procedimiento que se ha descrito en el método preparativo del compuesto 4-1, excepto que se usa el compuesto 5a-10 y 1,1-dietoxil-2-metilpropeno como material de partida para obtener el compuesto del título 4-93 con un rendimiento del 49% en forma de un polvo de color amarillento, p.f. 118-120 ºC.
20 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm): 6,382 (d, 1H, J = 1,5 Hz, 8-H), 4,857 (s, 2H, 6-CH2), 4,668 (m, 1H, 10-H), 2,899 (c, 2H, J = 7,2 Hz, 4-CH2CH3), 2,687 (m, 2H, 11-CH2), 1,828 (s, 3H, 7-CH3), 1,442 (d, 3H, J = 6,0 Hz, 10-CH3), 1,149 (t, 3H, J = 7,2 Hz, 4-CH2CH3); ESI-MS (m/z): 344,9 [M+H]+ (PM = 344,34); Y los compuestos del título 4-94, 4-95, 4-96 se obtuvieron simultáneamente respectivamente cuando los compuestos
25 4-89, 4-90 y 4-91 se produjeron en este método.
Ejemplo 94
8-Etoxil-7,10-dimetil-4-etil-7,8,10,11-tetrahidro-6H-benzo[2,3-f;2',3'-h]-tripiranoil-2,12-diona (4-94, R1=C2H5, R2=H, 30 R3=CH3, R4=R5=R6=H, R7=CH3, R8=OC2H5)
Es polvo de color blanco, rendimiento del 19%, p.f. 174-176 ºC.
35 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm): 6,106 (s, 1H, 3-H), 5,169 (dd, 1H, J = 5,4 Hz, 4,8 Hz, 8-H), 4,703 (m, 1H, 10-H), 3,850 (dc, 1H, J = 7,2 Hz, 14,1 Hz, 6-CH), 3,701 (dc, 1H, J = 2,7 Hz, 14,1 Hz, 6-CH), 3,013 (sex, 1H, J = 7,2 Hz, 14,7 Hz, OCH2CH3), 2,898 (c, 2H, J = 7,2 Hz, 4-CH2CH3), 2,691 (m, 2H, 11-CH2), 2,324 (dt, 1H, J = 6,9 Hz, 14,7 Hz, OCH2CH3), 2,047 (m, 1H, 7-H), 1,434 (d, 3H, J = 6,3 Hz, 10-CH3), 1,173 (dd, 3H, J = 6,9 Hz, 7,2 Hz, OCH2CH3), 1,148 (t, 3H, J = 7,2 Hz, 4-CH2CH3), 0,982 (d, 3H, J = 6,9 Hz, 7-CH3);
40 ESI-MS (m/z): 372,9 [M+H]+ (PM = 372,42);
Anál. calc. para CH O %
2124 6
HO
C, 66,65; H, 6,56. Observado: C, 66,43; H, 6,33.
Ejemplo 95
8-Etoxil-7,10-dimetil-4-n-propil-7,8,10,11-tetrahidro-6H-benzo[2,3-f;2',3'-h']-tripiranil-2,12-diona (4-95, R1=n-C3H7, R2=H, R3=CH3, R4=R5=R6=H, R7=CH3, R8=OC2H5)
Es polvo de color blanco, rendimiento del 26%, p.f. 198-201 ºC. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm): 6,097 (s, 1H, 3-H), 5,154 (dd, 1H, J = 5,4 Hz, 8-H), 4,703 (m, 1H, 10-H), 3,864
10 (dc, 1H, J = 7,2 Hz, 14,1 Hz, 6-CH), 3,709 (dc, 1H, J = 2,7 Hz, 14,1 Hz, 6-CH), 2,956 (dd, 1H, J = 7,2 Hz, 13,8 Hz, OCH2CH3), 2,866 (t, 2H, J = 7,5 Hz, 4-CH2CH2CH3), 2,783 (dd, 1H, J = 8,1 Hz, 14,1 Hz, 11-CH), 2,646 (dd, 1H, J = 3,9 Hz, 14,1 Hz, 11-CH), 2,301 (dd, 1H, J = 6,9 Hz, 13,8 Hz, OCH2CH3), 2,035 (cu, 1H, J = 5,7 Hz, 6,3 Hz, 7-H), 1,568 (sex, 2H, J = 7,5 Hz, 7,2 Hz, 4-CH2CH2CH3), 1,433 (d, 3H, J = 6,3 Hz, 10-CH3), 1,162 (t, 3H, J = 7,2 Hz, OCH2CH3), 0,954 (d, 3H, J = 5,7 Hz, 7-CH3), 0,944 (t, 3H, J = 7,2 Hz, 4-CH2CH2CH3);
15 ESI-MS (m/z): 386,9 [M+H]+ (PM = 386,45);
CHO % HO
Anál. calc. para 22 26 6 2 C, 67,59; H, 6,83. Observado: C, 67,48; H, 6,68.
Ejemplo 96
20 8-etoxil-7,10-dimetil-4-n-propil-3-cloro-7,8,10,11-tetrahidro-6H-benzo[2,3-f;2',3' -h]-tripiranil-2,12-diona (4-96, R1=n-C3H7, R2=Cl, R3=CH3, R4=R5=R6=H, R7=CH3, R8=OC2H5)
25 Es polvo de color amarillo, rendimiento del 21%, p.f. 187-189 ºC. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm): 5,223 (dd, 1H, J = 8,1 Hz, 4,8 Hz, 8-H), 4,724 (m, 1H, 10-H), 3,846 (dc, 1H, J = 2,7 Hz, 7,2 Hz, 6-CH), 3,732 (dc, 1H, J = 3,3 Hz, 7,2 Hz, 6-CH), 3,176 (m, 2H, 4-CH2CH2CH3), 2,777 (m, 1H, OCH2CH3), 2,680 (m, 2H, 11-CH2), 2,354 (dt, 1H, J = 6,0 Hz, 16,8 Hz, OCH2CH3), 2,090 (m, 1H, 7-H), 1,576 (m, 2H, 4-CH2CH2CH3), 1,440 (d, 3H, J = 6,3 Hz, 10-CH3), 1,153 (c, 3H, J = 7,2 Hz, OCH2CH3), 1,007 (t, 3H, J = 7,5 Hz, 4
30 CH2CH2CH3), 0,957 (t, 3H, J = 6,6 Hz, 7-CH3); ESI-MS (m/z): 420,9 M+ (PM = 420,89); Anál. calc. para C22H25ClO6: C, 62,78; H, 5,99. Observado: C, 62,90; H, 5,96.
Ejemplo 97
35 4-n-propil-6-(o-nitrofenil)-10-metil-2H,6H,12H-benzo[1,2-b:3,4-b':5,6-b"]-tripiranil-2,12-diona (4-97, R1=n-C3H7, R2=H, R3=CH3, R4=R6=H, R5=Ph-NO2)
40 Se usa el mismo procedimiento que se ha descrito en el método preparativo del compuesto 4-1, excepto que se usa el compuesto 5a-11 y o-nitrofenil(etil)acetal como material de partida para obtener el compuesto del título 4-97 con un rendimiento del 44% en forma de un polvo de color naranja, p.f. 216-218 ºC.1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm): 8,125 (m, 1H, Ar-H), 7,819 (m, 2H, Ar-H), 7,689 (m, 1H, Ar-H), 6,877 (m, 1H,
45 CH), 6,620 (m, 1H, CH), 6,081 (d, 1H, J = 1,5 Hz, 3-H), 5,926 (dc, 1H, J = 3,3 Hz, 9,0 Hz, CH), 4,774 (m, 1H, 10-H), 2,695 (m, 2H, 4-CH2CH2CH3), 1,996 (m, 2H, 11-CH2), 1,476 (d, 3H, J = 6,3 Hz, 10-CH3), 1,301 (m, 2H, 4-CH2CH2CH3), 0,551 (m, 3H, 4-CH2CH2CH3);
ESI-MS (m/z): 448,2 [M+H]+ (PM = 447,45); Anál. calc. para C25H21NO7·5H2O: C, 55,86; H, 5,81. Observado: C, 56,05; H, 5,89. Y el compuesto del título 4-98 se obtuvo simultáneamente en este método.
Ejemplo 98
8-etoxil-4-n-propil-6-(o-nitrofenil)-10-metil-4-n-propil-7,8,10,11-tetrahidro-6H-benzo[2,3-f;2',3'-h]-tripiranil-2,12-diona (4-98, R1=C2H5, R2=H, R3=CH3, R4=R6=H, R5=Ph-NO2, R7=H, R8=OC2H5)
Es un polvo de color blanco, rendimiento del 25%, p.f. 237-240 ºC. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm): 7,874 (m, 1H, Ar-H), 7,469 (m, 2H, Ar-H), 7,204 (m, 1H, Ar-H), 6,165 (d, 1H, J = 4,2 Hz, 3-H), 5,513 (m, 1H, CH), 4,584 (m, 1H, CH), 4,484 (m, 1H, 10-H), 3,895 (m, 1H, CH), 3,685 (m, 1H, CH),
15 2,957 (m, 2H, 4-CH2CH2CH3), 2,541 (m, 2H, 11-CH2), 2,198 (m, 2H, CH2), 1,657 (m, 2H, 4-CH2CH2CH3), 1,138 (m, 3H, CH3), 0,983 (t, 3H, J = 7,2 Hz, CH3), 0,814 (d, 3H, J = 6,3 Hz, CH3); ESI-MS (m/z): 494,1 [M+H]+ (PM = 493,52);
Ejemplo 99
20 4-n-propil-6-(o-aminofenil)-10-metil-2H,6H,12H-benzo[1,2-b:3,4-b':5,6-b"]-tripiranil-2,12-diona (4-99, R1=n-C3H7, R2=H, R3=CH3, R4=R6=H, R5=Ph-NH2)
25 Se usa el mismo procedimiento que se ha descrito en el método preparativo del compuesto 4-23. El compuesto 4-97 se trató con 15 equivalentes de SnCl2. El compuesto del título 4-99 puede producirse en forma de un polvo de color amarillo con un rendimiento del 81%, p.f. 175-177 ºC.1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm): 7,762 (m, 1H, Ar-H), 7,258 (m, 1H, Ar-H), 6,944 (m, 1H, Ar-H), 6,594 (m, 2H,
30 Ar-H), 6,055 (s, 1H, 3-H), 5,936 (a, NH2), 4,800 (m, 1H, CH), 4,358 (m, 1H, CH), 2,893 (t, 2H, J = 7,5 Hz, 4-CH2CH2CH3), 2,633 (m, 2H, 11-CH2), 2,108 (m, 2H, CH2), 1,569 (dd, 3H, J = 6,3 Hz, 13,2 Hz, CH3), 0,973 (t, 3H, J = 7,2 Hz, 4-CH2CH2CH3); ESI-MS (m/z): 418,1 [M+H]+ (PM = 417,47); HRESIMS obsd. m/z 418,1652, calc. para C25H24NO5+ 418,16544.
Ejemplo 100
10,10-dimetil-8-n-propil-3,4-dihidro-10H-benzo[2,3-f;2',3'-h]-dipiranil-2,6-diona (4-100, R1=n-C3H7, R2=H, R5=R6=CH3) 40
(1) 5-hidroxi-4-n-propil]-9,10-dihidro-benzo[2,3-f]-piranil-2,8-diona (5a-100)
5 El compuesto 6-11 se mezcló con 1 equivalente de ácido acrílico y CF3SO3H, la mezcla se agitó durante 4 horas a 60 ºC en un baño de aceite. Después la refrigeración, la solución de reacción se vertió en hielo-agua, se agitó, se extrajo con acetato de etilo, se concentró, se secó y después se purificó a través de cromatografía sobre gel de sílice para obtener 5-hidroxi-4-n-propil-9,10-dihidro-benzo[2,3-f]-piranil-2,8-diona (5a-100) en forma de un polvo de color blanquecino con un rendimiento del 65%, p.f. 166-167 ºC.
10 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, ppm): 11,034 (s, 1H, 5-OH), 6,600 (s, 1H, 6-H), 6,053 (s, 1H, 3-H), 2,852 (m, 6H, 4,9,10-CH2), 1,571 (m, 2H, 4-CH2CH2CH3), 0,969 (t, 3H, J = 7,2 Hz, 4-CH2CH2CH3); ESI-MS (m/z): 275,1 [M+H]+ (PM = 274,27); Anál. calc. para C15H14O5: C, 65,69; H, 5,15. Observado: C, 65,45; H, 5,20. HRESIMS obsd. m/z 275,0918, calc. para C15H15O5+ 275,09195.
(2) 10,10-dimetil-8-n-propil-3,4-dihidro-10H-benzo[2,3-f;2',3'-h]-dipiranil-2,6-diona (4-100, R1=n-C3H7, R2=H, R5=R6=CH3)
20 Se usa el mismo procedimiento que se ha descrito en el método preparativo del compuesto 4-1, excepto que se usa el compuesto 5a-100 y o-nitrofenil(etil)acetal como material de partida para obtener el compuesto del título 4-100 con un rendimiento del 72% en forma de un polvo de color blanquecino, p.f. 132-135 ºC.1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, ppm): 6,841 (d, 1H, J = 10,0 Hz, 8-H), 6,104 (s, 1H, 3-H), 5,684 (d, 1H, J = 10,0 Hz, 7
25 H), 2,968 (m, 4H, CH2), 2,786 (m, 2H, 11-CH2), 1,623 (m, 2H, 4-CH2CH2CH3), 1,508, 1,480 (2s, 6H, CH3), 1,047 (t, 3H, J = 6,4 Hz, 4-CH2CH2CH3); ESI-MS (m/z): 341,1 [M+H]+ (PM = 340,37); HRESIMS obsd. m/z 341,1370, calc. para C20H21O5+ 341,1389.
30 5a-101 5-(p-tolil)sulfoniloxi-8-metil-4-n-propil-2H-benzo[2,3-f]dipiranil-2,10-diona (R1=R1=n-C3H7, R3=CH3)
El compuesto 5a-11 (1 mmol) se hizo reaccionar con 3 equivalentes de cloruro de p-tolil-sulfonilo, y el compuesto del
35 título 5a-101 se obtuvo con un rendimiento del 84% en forma de un polvo cristalino de color blanco, p.f. 258-260 ºC. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm): 7,897 (dd, 2H, J = 1,8 Hz, 7,8 Hz, 14-Ar-H), 7,550 (d, 2H, J = 7,8 Hz, 15-Ar-H), 6,696 (s, 1H, 6-H), 6,230(s, 1H, 3-H), 4,797 (m, 1H, J = 3,6 Hz, 6,3 Hz, 11,7 Hz, 8-H), 2,805 (dd, 1H, J = 11,7 Hz, 16,5 Hz, 9-He), 2,688 (dd, 1H, J = 3,6 Hz, 16,5 Hz, 9-Ha), 2,661 (dt, 2H, J = 3,3 Hz, 8,1 Hz, 11-CH2), 2,441 (s, 3H, 16-CH3), 1,418 (d, 3H, J = 6,3 Hz, 8-CH3), 1,390 (m, 2H, 12-CH2), 0,758 (t, 3H, J = 7,2 Hz, 13-CH3);
40 ESI-MS (m/z): 443,1 [M+H]+ (PM = 442,49);
5a-102 5-(p-tolil)sulfoniloxi-8-metil-4-n-propil-2-tio-2H-benzo[2,3-f]dipiranil-2,10-diona
5 El compuesto 5a-101 (0,5 mmol) se hizo reaccionar con 5 equivalentes de P2S5, y el compuesto del título 5a-102 se obtuvo con un rendimiento del 74% en forma de un polvo de color pardo-amarillo, p.f. 224-226 ºC.1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm): 7,910 (dd, 2H, J = 1,8 Hz, 6,6 Hz, 14-Ar-H), 7,551 (dd, 2H, J = 0,6 Hz, 8,4 Hz, 15-Ar-H), 7,054 (s, 1H, 3-H), 6,785 (s, 1H, 6-H), 4,840 (m, 1H, J = 11,7 Hz, 3,6 Hz, 6,3 Hz, 8-H), 2,836 (dd, 1H, J = 11,7 Hz, 16,2 Hz, 9-He), 2,718 (dd, 1H, J = 3,6 Hz, 16,2 Hz, 9-Ha), 2,619 (dt, 2H, J = 2,4 Hz, 7,2 Hz, 11-CH2), 2,440
10 (s, 3H, 16-CH3), 1,434 (d, 3H, J = 6,3 Hz, 8-CH3), 1,384 (m, 2H, 12-CH2), 0,754 (t, 3H, J = 7,2 Hz, 13-CH3); ESI-MS (m/z): 458,9 [M+H]+ (PM = 458,56).
Experimento farmacológico
15 Experimento 1
Actividad inhibidora de los derivados de la cumarina de la presente invención contra VIH-1
La actividad inhibidora de los compuestos contra el VIH-1 se ensayó utilizando el método de la literatura. Las
20 condiciones experimentales, condiciones, procedimientos, reactivos y otros del experimentos se basan en la referencia "ZHIWEI CHEN, PEI ZHOU, DAVID D. HO, y col. Genetically divergent strains of simian immuno deficiency virus use CCR5 as a coreceptor for entry. Journal of Virology, 1997, 71(4): 2705-2714".
Los resultados de la actividad anti-VIH-1 de algunos compuestos descritos en la presente invención se muestran en
25 la tabla 1. Se señala que algunos compuestos tienen una potencia in vitro similar contra VIH-1 que el compuesto parental natural (+)-calanolida A. Es especialmente interesante que tres compuestos (los ejemplos 14, 57 y 70) muestran una actividad mucho más alta al compararse con el producto natural de (+)-calanolida A y también tienen un alto índice terapéutico.
Tabla 1, actividad inhibidora de los compuestos contra VIH-1. Toxicidad celular (10
Compuesto Anti-VIH (%, 1,0 !M) CE50 (IT)
!M) (+)-11-demetil Calanolida A 75% 54 (++)
(+)-Calanolida A 86% 6 (+) 100-200* Ejemplo 7 48,3 --Ejemplo 9 73,2 -0,27 !M (> 1000)
Ejemplo 11 73,1 -0,11 !M (818) Ejemplo 12 68,3 0,64 !M (47-140) Ejemplo 13 64,9 --Ejemplo 14 61,9 + 32,5 nM (102-308) Ejemplo 15 46,4 + -Ejemplo 16 62,7 + -Ejemplo 17 57 --Ejemplo 18 40 + -Ejemplo 19 59,3 + -Ejemplo 20 68,1 -0,37 !M (243-730) Ejemplo 22 51,9 --Ejemplo 24 58 --Ejemplo 27 67 --Ejemplo 29 73,1 -0,11 !M (818) Ejemplo 30 38,9 ++ -Ejemplo 31 45,3 ++ -Ejemplo 34 54, --Ejemplo 44 96,4 ++ Toxicidad celular (10
Compuesto Anti-VIH (%, 1,0 !M) CE50 (IT)
!M)
Ejemplo 45 96,4 ++ -
Ejemplo 46 96,7 ++ -
Ejemplo 47 97 ++ -
Ejemplo 50 96,3 +++ -Ejemplo 57 de la invención 93,5 -2,85 nM (> 10526) Ejemplo 70 de la invención 68,6 -14,1 nM (709-2127)
Ejemplo 73 53,6 - -
Ejemplo 74 47,6 - -
Ejemplo 75 62,4 ++ -
Ejemplo 76 37,8 - -
Ejemplo 77 35,2 + -
Ejemplo 79 57,4 - -
Ejemplo 81 55,7 - -
Ejemplo 82 75,4 - -
Ejemplo 83 39,5 - -
Ejemplo 86 57,3 - -
Ejemplo 87 56,4 - -
Ejemplo 88 46,2 - -
Ejemplo 91 49,1 - -
Ejemplo 92 47,1 - -
Ejemplo 96 51,7 - -
Ejemplo 97 52,6 - -
Ejemplo 98 61 + -
Índice terapéutico (IT) = 50% dosis de citotoxicidad / 50% dosis eficaz "+", "++'',"+++" indica que < 10%, 10-80%, > 80% de las células huésped del virus mueren a la concentración de 10 !mol de los compuestos ensayados, respectivamente; * J. Med. Chem., 1996, 39 (6): 303-13.
Experimento 2
Actividad de los compuestos de la presente invención contra Mycobacterium tuberculosis
5 Los resultados de la actividad anti Mycobacterium tuberculosis de los nuevos compuestos sintéticos de dipiranil cumarina y algunos de sus intermediarios sintéticos descritos en la presente invención se muestran en la tabla 2 (“los datos antimicobacterianos se proporcionaron por la Antimicrobial Acquisition and Coordinating Facility (TAACF) por medio de un contrato de investigación y desarrollo con el Instituto Nacional de Alergia y Enfermedades
10 Infecciosas”. El ensayo se llevó a cabo contra Mycobacterium tuberculosis H37Rv (ATCC 27294) en medio BACTEC 12B utilizando el ensayo en microplaca azul alamar (MABA), compuesto de control (Amikacina); Actividad: Media de CIM50 = 0,09 !g/ml – Media CIM90 = 0,12 !g/ml).
Se define que el compuesto con un valor CIM90 menor de 10 !g/ml indica que es un compuesto activo anti-TB. De 15 forma que los ejemplos 57, 70, son nuevos compuestos anti-TB.
Tabla 2, Actividad de los compuestos contra TB. Ejemplos Ensayo CIM90(!g/ml) CI50(!g/ml) Ejemplo 1 MABA 59,459 39,192
Ejemplo 2 MABA 35,17 20,319 Ejemplo 3 MABA >100 33,37 Ejemplo 4 MABA >100 7,517 Ejemplo 6 MABA >100 52,447 Ejemplo 14 MABA 6,437 5,723 Ejemplo 16 MABA >100 2,912 Ejemplo 18 MABA >100 46,75 Ejemplo 19 MABA 11,246 7,946 Ejemplo 21 MABA >100 16,626
Ejemplos Ensayo CIM90(!g/ml) CI50(!g/ml)
Ejemplo 23 MABA 27,6 24,193
Ejemplo 25 MABA 3,898 2,858
Ejemplo 26 MABA 43,608 23,88
Ejemplo 32 MABA >100 78,299
Ejemplo 34 MABA 3,183 2,875
Ejemplo 36 MABA 36,586 24,248
Ejemplo 37 MABA 8,36 5,332
Ejemplo 38 MABA 14,419 10,417
Ejemplo 39 MABA 9,936 5,089
Ejemplo 40 MABA 2,47 1,584
Ejemplo 41 MABA 3,268 2,918
Ejemplo 42 MABA 6,807 5,561
Ejemplo 43 MABA 10,791 6,42
Ejemplo 45 BABA 2,726 2,012
Ejemplo 46 MABA 0,716 0,276
Ejemplo 47 MABA 1,729 1,493
Ejemplo 49 MABA 6,396 4,619
Ejemplo 50 MABA 6,695 6,072
Ejemplo 51 MABA 0,496 <0,2
Ejemplo 52 MABA 13,402 11,778
Ejemplo 53 MABA 6,847 6,096
Ejemplo 54 MABA 61,792 36,518
Ejemplo 55 MABA 1,07 <0,2
Ejemplo 56 MABA >100 62,338
Ejemplo 57 de la invención MABA 1,754 0,825 Ejemplo 58 MABA 54,902 34,498 Ejemplo 60 MABA >100 32,547 Ejemplo 61 MABA >100 17,198 Ejemplo 68 MABA 44,884 32,994
Ejemplo 70 de la invención MABA 5,543 3,307 Ejemplo 74 MABA 6,379 5,701 Ejemplo 75 MABA 1,891 1,005 Ejemplo 78 MABA >100 98,967 Ejemplo 79 MABA 6,837 6,067 Ejemplo 80 MABA 5,458 3,42 Ejemplo 82 MABA 56,155 36,254 Ejemplo 83 MABA 27,67 24,407 Ejemplo 84 MABA 27,688 17,292 Ejemplo 85 MABA 4,861 2,08 Ejemplo 87 MABA >100 51,239 Ejemplo 88 MABA >100 70,653 Ejemplo 93 MABA >100 76,155 Ejemplo 94 MABA 16,67 10,005 Ejemplo 95 MABA 34,469 20,105 Ejemplo 96 MABA 22,233 11,104 Ejemplo 99 MABA 15,494 7,486 6-71 MABA 4,06 2,526 5b-16 MABA 5,406 4,312 6-36 MABA 14,434 11,348 5b-21 MABA 21,303 14,865 5a-31 MABA 23,472 16,991 6-26 MABA 24,358 9,97 5a-16 MABA 25,136 22,507
Ejemplos
Ensayo CIM90(!g/ml) CI50(!g/ml)
5a-71
MABA 29,922 15,447
5a-20
MABA 41,962 26,946
5a-13
MABA 53,43 46,748
5a-14
MABA 85,832 60,245
5a-7
MABA 94,977 59,798
5b-14
MABA >100 6,586
5a-15
MABA >100 66,008
5a-19
MABA >100 83,08
5b-11
MABA >100 95,261
5b-1
MABA >100 43,07
5a-27
MABA >100 94,349
5b-3
MABA >100 90,516
5a-101
MABA 6,663 4,2
5a-102
MABA 6,241 5,48

Claims (6)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de fórmula general (I):
    5 o un isómero óptico, sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, donde:
    en el anillo C es un enlace sencillo carbono-carbono; ---en el anillo C es un enlace sencillo carbonooxígeno;
    en el anillo D es un enlace sencillo carbono-carbono o un doble enlace carbono-carbono;
    10 X es O o S; R1 es alquilo C1-6; R2 es H o halógeno R3 es un metileno sustituido con uno o más átomos de halógeno; R4 es H,
    15 R5y R6son ambos grupos metilo; R7 es H o alquilo C1-6; R8 es H o alcoxilo C1-6; con la condición de que cuando
    en el anillo D es un enlace sencillo carbono-carbono, R8 sea alcoxilo; cuando R7 y R8 son H,
    en el anillo D sea un doble enlace carbono-carbono.
    20 2. El compuesto de la reivindicación 1, o un isómero óptico, sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, donde X es S, tanto R5 como R6 son grupos metilo, y el enlace en el anillo C entre el carbono conectado con R3 y el carbono conectado con R4 es un enlace sencillo carbono-carbono.
  2. 3. El compuesto, o un isómero óptico, sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionado entre el 25 grupo que consiste en:
    6,6-dimetil-4-n-propil-10-bromometil-2H,6H,12H-benzo[1,2-b:3,4-b':5,6-b']-tripiranil-2,12-diona, 6,6-dimetil-4-npropil-10,11-cis-ciclopropil-2H,6H,12H-benzo[1,2-b:3,4-b':5,6-b'] tripiranil-2,12-diona.
    30 4. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o una sustancia ópticamente activa, sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
  3. 5. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para su uso en un método de tratamiento o 35 prevención de una enfermedad relacionada con la infección por VIH-1.
  4. 6. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para su uso en un método de tratamiento o prevención de una enfermedad relacionada con la infección por TB.
    40 7. Un proceso para preparar un compuesto de cumarina tetracíclica de fórmula general que se indica a continuación, que está caracterizado por que el compuesto con el anillo D se obtiene a partir de un compuesto de cumarina tricíclica con los anillos A, B y C en irradiación por microondas de acuerdo con la reacción química que se indica a continuación: donde R)-R8 son como se han definido en la reivindicación 1.
  5. 8. Un proceso para preparar un compuesto de tetraciclocumarina (4), que está caracterizado por que el compuesto de cumarina tricíclica 14 con los anillos A, B y D se hace reaccionar con un haluro de acilo de un ácido ∀,#insaturado para formar el anillo C:
    donde R1-R7 son como se han definido en la reivindicación 1.
  6. 9. Un proceso para preparar el compuesto de la reivindicación 1, en el que X es S, que está caracterizado por que el compuesto se sintetiza a través de la construcción del anillo D de un compuesto de cumarina tricíclica con los anillos A, B y C de acuerdo con el proceso de la reivindicación 8:
    donde R1-R8 son como se han definido en la reivindicación 1.
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