MX2010004992A - Compuestos de dipirano-cumarina tetraciclicos con actividades anti-virus de la inmunodeficiencia humana y anti-mycobacterium tuberculosis. - Google Patents
Compuestos de dipirano-cumarina tetraciclicos con actividades anti-virus de la inmunodeficiencia humana y anti-mycobacterium tuberculosis.Info
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Abstract
La presente invención se relaciona con compuestos de tetraciclodipirano-cumarina de fórmula general (I), en donde los sustituyentes se definen en la presente. Estos compuestos exhiben actividades biológicas dobles de la infección con virus de la anti-inmunodeficiencia humana del tipo 1 (VIH-1) e infección anti-Mycobacterium Tuberculosis (TB).
Description
tratamiento de los pacientes con SIDA en la clínica. Aunque se utilizó el tratamiento en combinación exitoso de la terapia antirretroviral altamente activa (HAART) , la mayoría de los pacientes con SIDA todavía no pueden curarse hasta ahora. Debido a que los fármacos anti-VIH lanzados actualmente son caros y tóxicos, es difícil para la administración de los pacientes infectados con VIH durante una terapia a largo plazo. Además, el surgimiento de
i resistencia a los fármacos ocurre frecuentemente,
i conduciendo a que la terapia tenga que detenerse. Así, s i un objetivo buscado largamente de los países j y farmacólogos, desarrollar fármacos altamente efectivos contra no sólo las cepas silvestres, sino también las cepas resistentes del VIH, con propiedades de baja toxicidad ¡ y baratos.
En 1992, los investigadores del instituto nacional del cáncer (NCI) de los Estados Unidos, reportaron 8 derivados de dipirano-cumarina novedosos que contienen anillos tricíclicos y tetracíclicos con actividades anti-VIH-1 (J. MED. CHEM. 1992, 35, 2735), que se aislaron primero de una planta de la selva tropical {calophllum lanigeru ) en Malasia. Entre ellos, el más activo ( + ) -calanolida A (2) , exhibió un valor de EC50 de 0.1 µ? y un valor de TC50 de 20 µ?, respectivamente. El índice
i terapéutico (TI) está dentro de 16-279 (J. MED. CHEM. 199fe, 39, 1303). Cuando la concentración alcanzó 0.1 µ?, la
(+) -calanolida A no sólo inhibió una replicación del VIH-1, sino también protegió las células CEM-SS (células linfoblásticas T humanas) del ataqué del VIH-1. La
(+) -Calanolida A es activa contra las cepas resistentes
AZT (G-9106) del VIH-1, así como TIBO de las cepas Ai7
i I resistentes a la piridinona. Los estudios experimentales demostraron además que la (+) -calanolida A se sinergizaba bien con la primera linea de inhibidores de la transcriptasa inversa de los nucleósidos (NRTI) contra el
' j VIH-1, tales como AZT u otros N RTI contra el VIH-1 en la
I
práctica clínica presente. En consecuencia, la
(+) -calanolida A está confirmada como uri inhibidor novedoso de la transcriptasa inversa de los no nucleósidos del VIH-1.
Una reciente investigación in vitro también demostró que los compuestos de calophyllu del fármaco anti-VIH-1 naturales son activos contra la TB (Bioorg. Med. Chem. , 2004, 1199-1207). La (+) -calanolida A inhibió la cepa H37Rv cultivada con MIC90 de 3.13 µg/mL. Muchos pacientes con SIDA murieron como resultado de una variedad de infecciones, en las cuales las infecciones causadas por Mycobacterium Tuberculosis ocurrieron con frecuencia. El encontrar un nuevo compuesto activo que pueda inhibir directamente el virus del VIH y anti-TB tiene un i i significado importante en el estudio de prolongar la vida de los pacientes con SIDA y reducir la proporción de muerte de los pacientes causada por la infección con TB. !
En el tratamiento de los pacientes de VIH y TB, las estrategias actuales, tales como las terapias de HAART y los fármacos antituberculosis, siempre pueden resultar en efectos colaterales relacionados, incluyendo náusea, vómito, sarpullido, función anormal del hígado y lo similar, la terapia para el VIH tiene que detenerse. La interrupción del tratamiento resulta en una probabilidad más alta de infecciones con el virus. Así, el encontrar un agente farmacéutico que pueda utilizarse para el tratamiento de las infecciones con VIH y TB en los pacientes, tiene un significado importante.
Debido al bajo contenido de: los compuestos de calophyllum naturales en las plantas, la cantidad de estos compuestos que puede extraerse de las plantas es muy limitada. Plantearía el riesgo de destruir el medio ambiente para obtener una gran cantidad de los compuestos.
I
Chenera y Kucherenko et al . , reportaron las rutas sintéticas de la calanolida A racémica, respectivamente (J Org Chem, 1993, 58, ¦ 5605; Tetrahedron Lett, 1995, 36,
solicitado la patente China (Número de Solicitud: 03123628, 6, CN154849A) , que describe un nuevo método de síntesis utilizando PPA como un reactivo de reacción para proporcionar de manera selectiva un intermediario clave de
i la cumarina tricíclica a gran escala. De hecho, es importante identificar los compuestos con una actividad mejorada, modificando la estructura del compuesto 2, !y reduciendo el centro quiral de la estructura basándose en
i los resultados de la investigación actual.
En una investigación adicional, los presentes inventores encontraron que el compuesto 3 tienen un nivel de actividad similar contra el VIH-1 en comparación con el compuesto nativo original (+) -calanolida A in vitro; aunque el compuesto 3 tiene dos carbonos del centro quiral menos, y es más simple y más conveniente de sintetizar. El compuesto 3 puede obtenerse del floroglucinol como materia prima a través de tres pasos de reacción. A través del desarrollo estructural adicional al compuesto 3, se ha logrado la invención.
DESCRIPCION DE LA INVENCION ,
En un aspecto, la presente invención se relaciona con un compuesto de la fórmula general (I), (II) o (III) , o una forma ópticamente activa, una sal o solva^o farmacéuticamente aceptable del mismo, que se utiliza como un fármaco .
En otro aspecto, la presente invención también se relaciona con un proceso para preparar el compuesto de fórmula general (I) , (II) o (III) , o una forma ópticamente activa, una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, que se utiliza como un fármaco. j
En aún otro aspecto, la presente invención también se relaciona con una composición farmacéutica que comprende el compuesto de fórmula general (I) , (II) (III) , una forma ópticamente activa, una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo y un portador excipiente farmacéuticamente.
i
En aún otro aspecto, la presente invención también se relaciona con el uso del compuesto de fórmula general (I) , (II) o (III) para la fabricación de µ? medicamento para la prevención o tratamiento de una enfermedad que resulta de la infección con VIH-i, incluyendo el SIDA y una enfermedad que resulta de la i infección con Mycobacterium Tuberculosis (TB) . j
I
Además, la presente invención también se relaciona con un método para tratar la infección con VIH ¡y la infección con TB. j
I
De manera específica, en el primer aspecto, la invención se relaciona con un compuesto1 de fórmula general (I): i
o un isómero óptico, sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo,
en donde :
en el anillo C es un enlace sencillo carbono- carbono o un enlace doble carbono- carbono, en el anillo C es un enlace sencillo carbono-carbono o ningún enlace ;
en el anillo D es un enlace sencillo
i
¡ nitro, amino, ciano, halógeno; o Ri y R2 junto con el anillo
B, pueden formar un anillo alicíclico saturado de 5 ó | 6 miembros ; !
R3 es H, alquilo de Ci-6, arilo, o metileno sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de grupos halógeno, ciano, azido, amino, amino sustituido y aminoamida sustituida, sulfonilamida sustituida, ureido sustituido, tioureido sustituidó, guanidino sustituido y grupos sustituidos seleccionados de arilo o alquilo;
R4 es H, metilo o etilo, con la condición de que cuando Ri es fenilo y R2 es H, R3 y R4 son grupos metilo, en donde R3 y R4 son trans o cis; cuando R4 es H y en él
i anillo C es un enlace sencillo carbono-carbono, R3 puecle ser un grupo dimetilo; además, R3 y R4 pueden, junto con él átomo de carbono Ci0 y Cu al cual están unidos cada uno, formar un anillo de carbono saturado de 3 miembros y/o: 6 miembros adicional; '
R5 y R6 se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de H, alquilo de Ci-6, alquenilo, y ün grupo fenilo sustituido con nitro, amino, ciano o halógeno;
R7 es H o alquilo de Ci-6; R8 es H o alcoxilo de Ci-6; con la condición de que cuando en el anillo D s un enlace sencillo carbono-carbono, R8 es alcoxilo; cuando R7 y R8 son H, en el anillo D es un enlace doble carbono-carbono . j Los compuestos preferidos de fórmula general I ! y los varios intermediarios relacionados y subproductos en su
i procedimiento de síntesis, son aquéllos en donde X es O, R5 y R6 son metilo, :=== en el anillo C es un enlace sencillo carbono-carbono, y en el anillo D es un enlace doble carbono-carbono .
Entre aquellos compuestos mencionados anteriormente, de manera más preferida, Ri es alquilo de Ci-6, 2 es H o halógeno, R4 es H en donde R3 puede ser dimetilo .
En los compuestos preferidos mencionados anteriormente, Ri y R2 pueden, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, formar un anillo de 5 miembros o, 6 miembros adicional.
De manera alterna, Ri es alquilo de Ci-6, 2 es H, R3 y R4 pueden juntos unos con otros o junto con el átomo de carbono al cual están unidos, formar un anillo de 3 miembros o 6 miembros adicional.
En otro aspecto, los compuestos también pueden ser los compuestos de fórmula general (I) , en donde X es 0, ambos de R5 y R6 son metilo, en el anillo C es un enlace doble carbono-carbono .
De manera alterna y preferida, los compuestos de fórmula general (I) son aquéllos en los cuales X es S, R4 es H, ambos de R5 y Rs son metilo, en el anillo C es un enlace sencillo carbono-carbono .
Además, el compuesto de fórmula general (I) también puede ser aquéllos en los cuales Ri es alquilo de
Ci R2 es H o halógeno, R3 es metilo, R4 es H, uno de R5 y R6 es H y el otro es alquilo de Ci-6, alquenilo, alcoxilo o arilo, en el anillo es un enlace sencillo carbono- carbono .
Además, cuando el compuesto de cumariha i j tetracíclica de la reivindicación 1, en el cual R3 es ün grupo CH2Br se hace reaccionar con aminas primarias, ocurre i una reacción de rearreglo conduciendo a' que el anillo C se abre con la estructura del anillo A tricíclico, B y D no l ¡ cambian. Por lo tanto, los compuestos se vuelven entonces de la estructura de la fórmula general 1'
en donde Y se selecciona del grupo que consiste grupos amina primaria y grupos sustituidos, tales como cadena de alquilo de Ci-i0, diferentes anillos aromáticos no aromáticos, asi como un anillo heterocíclico, tal como isopropilo, 2-metilen piridina 2-metilen furano.
La presente invención también se relaciona con compuesto de fórmula general (II) :
(ID
o un isómero óptico, sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo,
en donde :
Ri es ciano, alquilo de Ci-6, alquilo de Ci-6 sustituido con uno o más de halógeno, cicloalquilo de C3-6, alquilo de Ci-6 sustituido con fenilo o alquilo de Ci-6 sustituido con un heterociclilo, en donde el grupo fenilo o el grupo heterocíclico puede cada uno estar no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo de Ci-6, alcoxilo de C1-6, nitro, amino, ciano, halógeno; ¡
í
R2 es H, halógeno, ciano, alquilo de Ci-6, alquilo de Ci-6 sustituido con uno o más de halógeno, alquilo de Ci-6 sustituido con fenilo o alquilo de Ci-6 sustituido con un heterociclilo, en donde el grupo fenilo o el grupo heterocíclico puede cada uno estar no sustituido o sustituido de manera selectiva con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo de CiJ6, alcoxilo de C1-6, nitro, amino, ciano, halógeno; o Ri y junto con el anillo B pueden formar un anillo alicíclico saturado de 5 ó 6 miembros ; !
R3 es H, alquilo de Ci-6, arilo, o un metileno sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de grupos halógeno, ciano, azido, amino,
i amino sustituido y aminoamida sustituda, sulfonilamida sustituida, ureido sustituido, tioureido sustituido, guanidino sustituido y grupos sustituidos seleccionados cié arilo o alquilo; 1
R4 es H, metilo o etilo, con la condición de que cuando Ri es fenilo y R2 es H, R3 y R4 son grupos metilo, en donde R3 y R4 son trans o cis; cuando R4 es H y =^ en él anillo C es un enlace sencillo carbono- carbono, R3 puecle ser un grupo dimetilo; además, R3 y R4 pueden, junto con el átomo de carbono C10 y Cu al cual están unidos cada uñó, formar un anillo de carbono saturado de 3 miembros y/o miembros adicional;
M es H, alquiladlo de Ci-4 (alcanoilo) , un grupo p-toluensulfonilo o alquilo de Ci-4.
La presente invención también se relaciona con ün compuesto de la fórmula general (III) : <
o un isómero óptico, sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo,
en donde:
Ri es ciano, alquilo de Ci-6, alquilo de Ci-6 sustituido con uno o más de halógeno, cicloalquilo de C3-|6, alquilo de Ci-S sustituido con un heterbciclilo, o alquilo de Ci sustituido con fenilo, en donde el grupo fenilo o él grupo heterociclilo puede cada uno estar no sustituido o sustituido de manera selectiva con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo de C1-6, alcoxilo de Ci-6, nitro, amino, ciano, halógeno; j
R2 es H, halógeno, ciano, alquilo de Ci-6, alquilo de Ci sustituido con uno o más de halógeno, alquilo de CÍ-6 sustituido con fenilo o alquilo de Ci-6 sustituido con un heterociclilo, en donde el grupo fenilo o el grupo heterociclilo puede cada uno estar no sustituido o sustituido de manera selectiva con uno o más sustituyentés
I
seleccionados del grupo que consiste de alquilo de CIJ6, alcoxilo de Ci-6, nitro, amino, ciano, halógeno; o Ri y ¡R2 junto con el anillo B pueden formar u anillo alicíclico
I
saturado de 5 ó 6 miembros; ¡
R3 es H, alquilo de Ci-6, arilo, o un grupo metileno sustituido con uno o más sustituyentés seleccionados del grupo que consiste de grupos halógeno, ciano, azido, amino, amino sustituido y aminoamicla sustituda, sulfonilamida sustituida, ureido sustituido, tioureido sustituido, guanidino sustituido y grupos sustituidos seleccionados de arilo o alquilo;
R4 es H, metilo o etilo; con la condición de que, cuando Rj. es fenilo y R2 es H, R3 y R4 son grupos metilo, en donde R3 y R4 son trans o cis; cuando R4 es H y en él anillo C es un enlace sencillo carbono-carbono, R3 puede ser un grupo dimetilo; además, R3 y R4 pueden, junto con el átomo de carbono Cío y Cu al cual está unido cada unjo, formar un anillo de carbono saturado de 3 miembros y/o! 6 i miembros adicional; ¡
I
M es H, alquiladlo de Ci-4, un grupo p-toluensulfonilo o alquilo de Ci_4. ¦
i Definiciones
Como se utiliza en la présente, el término "isómeros ópticos" pretende incluir, cuando existe jan centro de carbono no simétrico en la molécula, cualesquiér enantiómeros , diastereómeros, mezcla de enantiómeros diastereómeros en cualesquiér relaciones, y una mezcla racémica de los mismos y lo similar.
Como se utiliza en la presente, el término "sales farmacéuticamente aceptables", significa cualesquiér sales de adición de base de un compuesto, que pueden formarse por un grupo carboxi presente en el compuesto en complejo con el metal alcalino o el metal alcalinotérreo tal como sodio, potasio, litio, calcio, magnesio, aluminio, etc.; o con amoniaco y/o un grupo amina orgánico; o cualesquiér sales adicionales acidas que pueden formarse por un grupo amiho presente en el compuesto con ácidos inorgánicos o ácidos
compuesto de una fórmula general descrita anteriormente un solvente orgánico o agua, en donde el complejo contiene el solvente orgánico o la molécula de gua o tiene agua moléculas de solvente incluidas en las redes cristalinas del compuesto, que son detectables mediante la tecnología analítica en el campo. Los solventes farmacéuticamente aceptables adecuados para los propósitos de la presente i ! invención, incluyen aquéllos que no afectan la actividad biológica de los compuestos (tales como agua, etanol, ácicJo acético, N, N-dimetilformamida (DMF) , sulfóxido de dimetilo (DMSO) , o cualesquier otros solventes conocidos muy bien | o confirmados fácilmente por aquellos cori experiencia en ia técnica. El compuesto de la presente invención puede formar un hidrato u otro solvato. Se sabe que el hidrato se forma durante el secado por congeladion del compue el agua juntos, y el solvato se forma mediante la condensación de una solución del compuesto en un solvente orgánico adecuado. En consecuencia, tanto el hidrato como el solvato también están incluidos en la presente invención. j
En la presente invención, el término "alquilo" , significa grupos hidrocarburo alifáticos saturados de cadena ramificada y lineal, que tienen el número especificado de átomos de carbono. j
El termino "alcoxilo" significa un grupo alquilo del número indicado de átomos de carbono unidos a través de un puente de oxígeno. j
El término "halógeno" o "halo" indica flúor, cloro, bromo o yodo como un grupo ; cuando halógeno es un grupo sustituyenté, el número de sustituyentes puede ser uno, dos o tres., ¡
El término "arilo" incluye fenilo, fenilo sustituido (en donde el grupo sustituido comprende uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo de Ci-6, alcoxilo de Ci-6, ciano, nitro j o
I
halógeno) . '
El termino "heterociclico" como se utiliza en la presente invención, representa un anillo monocíclico de 5¡a
7 miembros estable, que está saturado o no saturado, y que consiste de átomos de carbono y uno a cuatro heteroátomps seleccionados de N, O y S; en donde íos heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden opcionalmente oxidarse y los
! i heteroátomos de nitrógeno pueden opcionalmente cuaternizarse . De manera preferida, el anillo heterocíclico se indica como un anillo de seis miembros, tal como piridina, piperidina, piperácina, morfolina i y tiomorfolina, etc. 1
En la presente invención, cuando las fórmulas í estructurales contienen ^^·< o o en la presencia ele un signo similar, esto indica que el enlace covalente se
i
i I localiza por encima del papel o por debajo del papel, respectivamente; nótese que a menos que se especifique, este tipo de configuración pretende ser relativa. De manera similar, cuando se hace referencia a "cis" "trans", sólo representan la orientación relativa entre los grupos, a menos que se especifique. j
En la presente invención, los compuestos que tienen el signo de « \??G>» en ei anillo C, representan compuestos que no se han resuelto qui'ralmente y son una mezcla de dos (o más de dos) isómeros quirales. I
: i
Los compuestos de fórmula (I) también pueden aparecer en sus formas o derivados protegidos, incluyendo aquéllos que no están especificados en la presente. Estas
í formas o derivados son fácilmente evidentes para aquellos con experiencia en esta técnica, todos deben estar contenidos en el alcance de la invención. |
I
En aún otro aspecto, la presente invención se relaciona también con un proceso para preparar el compuesto de fórmula general (I) , (II) o (III) . j i Además, la presente invención se relaciona con ün i proceso para preparar un compuesto de cumarina tetracíclica
I
de la fórmula general siguiente (4 y 4'), que está
I
caracterizado en que el compuesto con el anillo D se obtiene de un compuesto de cumarina tricíclica con los
i anillos A, B y C bajo irradiación con microondas como la reacción química siguiente:
en donde Ri-R8 son como se definió con relación i a la fórmula general (I) .
La presente invención también se relaciona con ün proceso para preparar un compuesto de tetraciclocumarina 4, que está caracterizado en que el compuesto de cumariria tricíclica 14 con los anillos A, B y D, se hace reaccionar con un haluro de acilo del ácido a, ß insaturado para formar el anillo C:
en donde R1-R7 son como se definió con relación; a la fórmula general (I) .
La presente invención se relaciona además con un proceso para preparar el compuesto de fórmula general (I) , en el cual X es S, que está caracterizado en que él compuesto se sintetiza a través de la construcción el anillo D del compuesto de cumarina tricíclica con los anillos A, B y C de acuerdo con el proceso anterior:
I
en donde Ri-Re son cada uno como se definieron en la descripción anterior.
Particularmente, la presente invención proporciona un procedimiento para la síntesis de los compuestos de cumarina tetracíclicos a través de los siguientes esquemas de reacción 1-6.
El propósito de la presente invención, es proporcionar un procedimiento (esquema de reacción 1) para la síntesis del compuesto 4 a través de una reacción de
de catálisis con microondas, un nuevo medio sintético, como se muestra en el siguiente esquema de reacción 1:
Esquema de reacción (1) :
I
I
Todos los compuestos mencionados anteriormente
i son racematos. Ri-Rs son como se definieron en la
i descripción anterior. j i
En donde los acetatos de cc-súistituido-oc-alcanoiil etilo utilizados en la reacción de Pechman se obtienen cpn
i los métodos de : ¡
(1) Un átomo de cloro se introduce en la posición R2 de la cumarina (6) mediante la reacción (Cabon 0., Buisson D., Larcheveque M. , et al. Tetrahedron Asymmetry, 1995, 6 (9) : 2199-2210) . El reemplazo adicionkl del átomo de cloro con los reactivos relacionados puede introducir más diversidad en la posición R2, tal como el reemplazo del átomo de cloro a través de reactivos nucleofílieos .
ci ? , , ^
0 El átomo de cloro del grupo cloroetilo en la posición Ri puede reemplazarse por varias reacciones para introducir más diversidad, tal 1 como la reacción nucleofílica sustituida (como se muestra en el esquema de reacción siguiente) , la reacción con el reactivo lie
Grignard, la reacción de wittig y así sucesivamente.
La presente invención utiliza los bloques de construcción mostrados a continuación para introducir diversidad en la posición Ri y/o R2 y ha investigado las relaciones de actividad con la estructura (SAR) para anti-VIH-1 y anti-TB de los mismos. ;
2. El método sintético del compuesto de fórmula general I, en el cual X es S, se describe en el esquema <ke reacción 2. Después de que el compuesto (6) se obtiene como se describió anteriormente, ambos grupos hidroxilo de 6 se protegen con grupos tales como el grupo p-metilfenilsulfonilo para proporcionar el compuesto 8. |8 reacciona con un agente de tionación para proporcionar el compuesto 9, en el cual el grupo C=0 es reemplazado por él grupo C=S en la posición C2. La eliminación de dos grupos protectores proporciona el compuesto 10,. En consecuencia, i ¡ la construcción del anillo C (11) y él anillo D (4) se
¡ termina posteriormente. La reacción se muestra en el si
3. Otro propósito de la présente invención es proporcionar una estrategia sintética novedosa para el compuesto de 4 (esquema de reacción 3) , caracterizado en que los dos grupos protectores del compuesto 8 se eliminan
j de manera selectiva bajo condiciones de reacción diferentes. El 5-OH está libre de manera selectiva
¡ j primero, para proporcionar el compuesto 12, posteriormente
í el anillo D se construye para ofrecer el compuesto 13. La eliminación del grupo protector restante da el 7-OH compuesto de 14, lo que permite construir el anillo C en el último paso. El tratar esta estrategia sintética novedosa, es valioso con su regioselectividad de la reacción para síntesis a gran escala de una biblioteca química en una síntesis de manera paralela.
Esquema de reacción 3
En donde, R1-R7 son como se definió anteriormente El método de síntesis de la presente invención se detalla como sigue.
4. Las condiciones de reacción específicas del primer método de síntesis de presente invención se indican en el esquema de reacción 4. El compuesto 6 se sintetiza del floroglucinol como la materia prima que se hace reaccionar con acetato de ß-ceto-etilo en metanol saturado
1 I con gas HC1 seco. El anillo tricíclico del compuesto 5
¡ I puede obtenerse vía el procedimiento descrito anteriormente. El anillo D se construye finalmente para proporcionar el compuesto 4 mediante catálisis con microondas . Cuando se compara con el método convencional, este método tiene las ventajas de un tiempo de reacción acortado de manera significativa, \ un rendimiento
? incrementado, operación experimental simplificada y es adecuado para una reacción en paralelo extensa. La reacción se muestra en el siguiente esquema de reacción 4 :i
! Esquema de reacción 4: !
En donde, Ri-Rs son como se definió anteriormente. En la reacción a, el compuesto 6 se obtiene del floroglucinol de acuerdo con el método de la literatura (J. Med. Che . 1996, 39: 1303-1313) . Por ejemplo, el compuesto
6 se produce mediante la reacción de Pechmann del floroglucinol con los ésteres a-sustituido-a-alcanoil acéticos, tales como el éster acetoacético en la presencia ? de ácido fosfórico, ácido clorhídrico o ácido sulfúrico
t como el catalizador. Los presentes inventores encontraron que el compuesto 6 puede obtenerse utilizando metanbl saturado con gas HC1 seco como el sistema de reacción. La reacción puede completarse a temperatura ambiente, sin calentamiento. Todo el compuesto 6 producido se cristaliza directamente del sistema de reacción. Así, el compuesto
i objetivo puede obtenerse mediante filtración, y no es necesario un paso de purificación adicional. En consecuencia, es un método preferido. Los reactivos adecuados para este primer paso de reacción (a) son reactivos de éster acetoacético que portan los sustituyentes Ri, R2 correspondientes, por ejemplo, acetilacetato de etilo, propionilacetato de etilio, butirilacetato de etilo, butirilacetato de ?-trifluoro-etilo, pentanoilacetato de etilo, 4 -sustituido-acetilacetato de etilo, 2-sustituido-acetilacetato de etilo, 2-sustituido-butirilacetato de etilo, benzoilaceta^to sustituido con etilo que contiene bencilacetato de etil¡o, éster etílico del ácido 2-oxo-ciclopentanoico, éster etílico del ácido 2-oxo-ciclohexanoico y así sucesivamente. La relación molar entre los reactivos y el floroglucinpl varía de 1:1 a 1:2, con una relación preferible siendo de
i
1:1; la cantidad de solvente utilizado en el medio puede ser la cantidad justa suficiente para disolver
i i (5a) y el 1 , l-dietoxil-3 -metil-2-buteno es de 2-6:1, de
I
manera preferida 3-5:1, y de manera más, preferida 4:1. La presente invención encontró que la reacción se acelera de manera significativa por irradiación con microondas, asi, el tiempo de reacción se acorta aparentemente. La potencia de las microondas se ajusta a 50-300 watts, de manera preferida 100-200 watts, y de manera más preferida 150 watts. La temperatura de reacción és de 80-200 °C, cié manera preferida 100-150 °C, y de manera más preferida 120 °C. El tiempo de irradiación es de entre 10-40 minutos, i de manera preferida 20 minutos. ¡
5. La presente invención también se relaciona con un método de síntesis novedoso del compuesto (7) . La i característica de este método es que dos grupos hidroxilo del compuesto (6) se protegen por grupos tales como el grupo p-metilfenilsulfonilo para proporcionar el compues¡to (8) , y a continuación el reemplazo del grupo C=0 con ¡un grupo C=S utilizando un reactivo de tionación para obtener el compuesto (9) como se indica en el esquema de reacción i 5.
Esquema de reacción 5
El propósito del primer paso de reacción (d) s proteger ambos grupos hidroxilo del compuesto (6) con algunos cloruros de sulfonilo. Los reactivos de protección preferidos son cloruro de metilsulfonilo y cloruro de parametilfenilsulfonilo; de manera más preferida, cloruro de parametilfenilsulfonilo . La relación molar de la reacción entre el cloruro de sulfonilo y el compuesto (fe) es de 4-10:1, de manera preferida 5~8:1, y de manera mas preferida 6:1. ¡
El segundo paso de reacción e se lleva a cabo
i empleando un reactivo de tionación tal como P2S5 o reactivo de Lawesson. Un reactivo preferido es el P2S5. La relación molar de la reacción entre el P2S5 y el compuesto (6) es jde 5-20:1, de manera preferida 8-15:1, y de manera más preferida 10:1. El tolueno y el dimetilbenceno u otros solventes aromáticos se utilizan como el solvente de reacción. Un solvente preferido es el dimetilbenceno. La temperatura de reacción es de 60 °C a la temperatura de reflujo del solvente utilizado. Se prefiere la temperatura de reflujo del solvente. El tiempo de reacción depende de la reacción específica, generalmente, es de 9-21 horas, de manera preferida 12 horas.
El propósito del tercer paso de reacción f* es desproteger los grupos protectores de 5,7-ditosilo (grupo hidroxilo fenólico) del compuesto 9 utilizando sales de tetrabutil amonio, tales como fluoruro de tetrabutil amonio
(TBAF) , cloruro de tetrabutil amonio (TBAC) , bromuro de
i tetrabutil amonio (TBAB) . Se prefiere el TBAF. La relación molar de la reacción entre el TBAF y el compuesto 9 puede seleccionarse dependiendo del caso especificado de la reacción. Una relación molar de la reacción preferida es de aproximadamente 2:1, y el solvente de reacción es ?a?
i solvente aprótico con el THF siendo un solvente preferidlo. La temperatura de reacción es de temperatura ambiente a la temperatura de reflujo del solvente utilizado. Se prefiere la temperatura de reflujo del solvente de reflujo utilizado. El tiempo de reacción es de 3-20 horas, de manera preferida 6-15, y de manera más preferida aproximadamente 10 horas.
Ambos pasos de reacción de b y c son los mismos que la descripción anterior.
En el esquema de reacción 5 anterior, un compuesto específico se utiliza como ejemplo. Aparentemente, cuando los grupos correspondientes de Ri-Re son como se definieron como se mencionó anteriormente, los objetos sintéticos anteriores también pueden llevarse ;a cabo . !
6. La presente invención proporciona además una estrategia sintética novedosa de los compuestos de fórmula general (4). El primer grupo protector en la posición j 7
' i del compuesto (8) se desprotege de manera selectiva para
I
proporcionar 5-OH del compuesto (12) . A continuación se construye el anillo D. El segundo grupo protector se elimina posteriormente para proporcionar 9-OH del compuesto (14) . El anillo C se construye finalmente como se indica en el esquema de reacción 6.
en donde Ri-Re son como se definió anteriormente;
El paso de reacción g es desproteger un grupo protector de compuesto 8. Los dos grupos pueden eliminarse de manera selectiva con diferentes condiciones de reacción. A temperatura ambiente, el grupo protector en la posición 5 se desprotege con prioridad utilizando el reactivó, solvente y tiempo de reacción referido en el paso de reacción f del esquema de reacción sintético 5.
El segundo paso de reacción c es el mismo que en la descripción previa.
El tercer paso de reacción f es el mismo que la descripción previa, y su temperatura de reacción es la temperatura de reflujo del solvente utilizado.
El cuarto paso de reacción h utiliza haluro de I acilo de un acido -ß no saturado, tal como cloruro de acilo de un ácido a-ß no saturado. La relación molar entre el cloruro de acilo y el compuesto (14) es de 1~6:1, y de manera preferida 4:1. El ácido de Lewis se utiliza como un catalizador y es preferible una solución de BF3/étér etílico. La temperatura de reacción es de temperatura ambiente a la temperatura de reflujo del solvente utilizado, y es de manera preferida la temperatura de reflujo del solvente utilizado. El tiempo de reacción es de 1-4 horas, de manera preferida 2 horas. j
Además, cuando R3 es un grupo bromometilo, puede hacerse reaccionar con aminas primarias o secundarias én
THF a temperatura ambiente . La relación molar de lia reacción entre la amina y el bromuro correspondiente es 2:1. El tiempo de reacción es de aproximadamente 12 horas. Como se muestra en el siguiente esquema de reacción, se ilustra que cuando el reactivo es una amina secundaria, la reacción proporciona el compuesto 15 en consecuencia. Cuando el reactivo es una amina primaria, la estructura del anillo tricíclico A, B, D no cambia y el anillo C se abre mediante una reacción de rearreglo para proporcionar el compuesto 16 y un subproducto 17, que tiene un anillo i cíclico saturado de 3 miembros- formado por R3 en la posición CIO y R4 en la posición Cll, junto con el átomo de carbono al cual están unidos. ¡ ??
grupos sustituidos, tales como cadenas alifáticas de Ci-i0, varios anillos aromáticos o no aromáticos, así como anillos heterocíclicos . Cada uno de Zl y Z2 es halógeno, cianó, hidroxilo, azido, benceno sustituido con amino, una cadena
I
alifática de Ci-i0 o alquilo de Ci-6, amida sustituida con arilo, sulfonil amida, ureido, tioureido y un grupo guanidino y así sucesivamente.
Debido a que todas las reacciones mencionadas poseen la característica de ser condiciones de reacción i bastante leves, el tiempo de reacción más corto y él rendimiento estable, el procedimiento de síntesis en esta invención, es compatible con la síntesis de la biblioteca química empleando el método combinatorio. Por lo tanto, el procedimiento para sintetizar la biblioteca química también se incluye en el alcance de la presente invención.
Se cree que alguien con experiencia en la técnica puede modificar el procedimiento anterior con el fin de mejorar el rendimiento. También puede utilizar el conocimiento convencional en la técnica para confirmar ÍLa ruta sintética o el esquema o procedimiento, por ejemplo, selección de los reactivos, solventes y temperaturas de la reacción. Estas modificaciones o variaciones se incluyen j en el alcance de la presente invención. También puede i utilizar un procedimiento convencional diferente con el fin de evitar alguna reacción colateral y/o mejorar él I rendimiento del producto. Este método de grupos protectores convencionales puede verse, por ejemplo, en W . Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis" (la Cuarta Edición, John iley & Sons, Inc) .
La presente invención se relaciona con composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos una dosificación efectiva, no tóxica.
La presente invención proporciona compuestos farmacéuticos que contienen una cantidad terapéuticamente efectiva de los compuestos y uno o más portadores y/o excipientes farmacéuticamente aceptables. Los portadores incluyen solución salina, solución salina amortiguada, glucosa, agua, glicerina, etanol y mezclas de los mismos, que se ilustrarán con más detalle en él siguiente texto. Cuando es necesario, la composición farmacéutica también incluye una pequeña cantidad de agente humectante o agente emulsificante, o una solución amortiguadora del pH. La composición puede ser una solución, suspensión, emulsión líquida, tableta, pildora, cápsula, formulación ele liberación sostenida o polvo. La composición puede utilizar un aglutinante y un portador tradicionales, tales como tricarboxilato de glicerilo para preparar supositorios. La formulación para la administración oral
, j incluye un portador estándar, tal como manitol, lactosá, almidón, estearato de magnesio, sacarina sódica, celulosa! y carbonato de magnesio grado farmacéutico y así sucesivamente. La preparación del compuesto farmacéutico involucra mezclar, granular y comprimir o solubilizar los í componentes de acuerdo a lo que se necesite. En la ruta adicional, la composición farmacéutica puede prepararse en nanopartículas .
El portador farmacéutico utilizado puede ser sólido o líquido.
Los portadores o excipientes pueden incluir una sustancia retardada conocida en la técnica, tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo, y también puede incluir cera, etilcelulosa, hidroxipropil metil celulosa y éster metílico isobuténico y así sucesivamente. Cuando la formulación se utiliza para la administración oral, se utiliza Tween 80 al 0.01% en
PHOSALPG-50 (condensado de fosfolípido y a-propilenglicól (1, 2-propandiol) , A Nattermann & Cié. GmbH) , para la preparación de una formulación oral aceptable de otros compuestos. Las formulaciones para la administración oral son adecuadas para todos los compuestos en la presente invención.
La presente invención también se relaciona con un método para el tratamiento de la infección con VIH y/o una infección con TB. |
La presente invención se relaciona con los compuestos y el uso de los compuestos para tratar infecciones virales causadas por un amplio espectro de viruses en mamíferos. En particular, la presente invención es capaz de tratar una infección viral causada por un retrovirus . De manera más específica, la presente invención se relaciona con los compuestos que inhiben de manera selectiva la replicación del VIH. !
La presente invención se relaciona con los compuestos y el uso de los compuestos para el tratamiento de la infección por microbacterias causadas por TB en mamíferos. En particular, la presente invención también es adecuada para el tratamiento de la enfermedad ié tuberculosis causada por TB .
Los compuestos de la presente invención pueden utilizarse en una variedad de formas farmacéuticas. Si se utiliza un portador sólido, el compuesto farmacéutico en la i formulación puede estar en forma de tableta, forma de polvo colocado en una cápsula dura, forma de pildora, forma de pastilla o forma de gragea (azúcar) . La cantidad del portador sólido puede ser variable, y de manera preferida se seleccionará de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 1.0 g por dosificación. Si se utiliza un portador líquido, la formulación estará en la forma de un jarabe, emulsión, cápsula suave o solución o suspensión inyectable estéril en una suspensión no acuosa en la ampolla o el vial.
I
i i
I Ejemplos :
Los siguientes ejemplos son ilustrativos de la invención, pero no se considera que limiten su alcance.
Experimental
Los puntos de fusión no se corrigieron y se determinaron con un aparato Yanaco de punto de microfusión. La reacción con microondas se condujo con un CEM Discover Explorer Microwave Reaction Synthesizer. El espectro de MS se registró con un espectrómetro Finnigan LCQ-Advantage .
El espectro infrarrojo se registró con un espectrómetro
I
Impaco 400FI-IR (KBr) . El espectro ? RMN se registró cón espectrómetros ARX-300, -400 RMN. Los análisis elementales se realizaron con un analizador elemental Carlo-Erba 1106.
I
El espectro MS de alta resolución se registró con un espectrómetro de masas Agilent LC-MSD/TOF. j
Ejemplo 1
i
4, 6, 6, 10-tetrametil-2H, 6H, 12H-benzo [1, 2-b:3, 4- j b' : 5, 6-b"] -tripiranil-2, 12-diona (4-1, Ri=R3=R5=R6=CH3 , R2=R4=H)
(1) 4-metil-5, 7-dihidroxi-cumarina (6-1, Ri=CH3, R2=H) i
A una mezcla de 7.5 g (0.046 moles) de floroglucinol y 6.0 g (0.046 moles) de éster acetoacéticp, se le agregaron 50 mi de metanol saturado con gas de clorhidrato seco. La mezcla de reacción se agitó basta que el floroglucinol se disolvió bajo temperatura ambiente, la i solución de la reacción se mantuvo tres días a temperatura
i ambiente. El producto solido se recolecto mediante filtración para obtener 8.5 g del compuesto del título como un polvo blanco. Rendimiento, 96%; p. f. 282-284°C.
Hí-R N (300 MHz, DMS0-de, ppm) : 10.497 (s, 1H, OH), 10.275 (s, 1H, OH), 6.241 (d, 1H, J = 2.4 Hz, 8-H) , 6.147 (d, 1H, J = 2.4 Hz, 6-H) , 5.822 (s, 1H, 3-H), 2.468 (s, 3H, 4-CH3) ;
ESI-MS (m/z) : 193.1 [M+H] + (PM = 192.17) ; (2) benzo [1, 2-b : 3 , 4-b' ] -dipiranil-5-hidroxil- j 4 , 8-dimetil-2 , 10-diona (5a-l, Ri=R3=CH3 , R2=R4=H) o benzo[l,2-b:3,4-b' ] -dipiranil-5-hidroxil-4 , 8-dimetil-2, 6-diona (5b- i, .
5a-l 5b-l
A una mezcla fina de 1.92 g (10 mmoles) de 4-metil-5, 7-dihidroxil-cumarina y 0.92 g (10.7 mmoles) ¡de ácido crotónico, se le agregaron 50 mi de polifosfato (PPA) con agitación a 90 °C durante 3 horas. La mezcla ¡de
I
reacción se vertió en hielo-agua con agitación vigorosa. Se obtuvo un polvo amarillo sólido y se filtró, se lavó con agua y se secó. El sólido obtenido se separó con cromatografía en columna sobre gel de sílice con éter de
i petróleo/acetato de etilo como el eluyente, para proporcionar 1.6 g del compuesto del título 5a- 1
i
(rendimiento, 62%, p. f . 264-266°C) como un polvo blancoj y 5b-l (rendimiento, 10%, p. f. 210-21Í°C) como un polvo blanco.
Compuesto 5a-l XH RMN (300 MHz , DMSO-d6, ppm) : 11.687 (s, 1H, OH), 6.277 (s, 1H, 6-H) , 6.056 (s, 1H, 3-H) , 4.637 (m, 1H, 8-H) , 2.680 (dd, 1H, J = 5.4 Hz, 16.2 Hz, 9-He) , 2.592 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, 16.2 Hz, 9-Ha) , 2.478 (¡s,
I
3H, 4-CH3), 1.388 (d, 3H, J = 6.3 Hz, 8-CH3); ESI-MS (m/z) : 261.1 [M+H]+ (PM = 260.25) ; j
Compuesto 5b- 1 XH RMN (300 MHz, DMSO-de, ppm) : 13.724 (s, 1H, OH), 6.450 (s, 1H, 10-H) , 5.971 (s, 1H, 3-H), 4.620 (m, 1H, 8-H), 2.780 (m, 2H, 7-CH2) , 2.620 (|s, 3H, 4-CH3), 1.550 (d, 3H, J = 6.3 Hz, 8-CH3) ; ESI-MS { /z : 261.1 [M+H]+ (PM = 260.25); <
(3) 4,6,6,10-tetrametil-2H,6H,12H-benzo[l,2-b:3,4-b' :5, 6-b"] -tripiranil-2 , 12-diona (4-1,
Ri=R3=Rs=R6=CH3 , R2 =R =H)
A una solución de benzo [1, 2-b: 3 , 4-b' ] -dipiranil-5-hidroxil-4 , 8-dimetil-2 , 10-diona (5a-l) (26 mg, 0,.l mmoles) en 5 mi de tolueno, se le agregó 1, l-dietoxil-3-metil-2-buteno (63 mg, 0.4 mmoles) en 1 mi de piridina. ¡La
1 solución de reacción se irradió con microondas a 150 watt, 120 °C durante 20 minutos. La reacción resultante se diluyó con diclorometano (DCM) y a continuación se lavó con HC1 'al 5% (3 x 20 mi) , NaHC03 saturado (3 x 20 mi) y NaCl (3 x 20 mi), de manera secuencial. La solución de DCM anterior se secó sobre MgS04 seco y se concentró in vacuo pa|ra
i proporcionar un sólido viscoso, que sé purificó mediante
I
cromatografía en columna sobre gel de sílice con éter |de petróleo/acetato de etilo como . el eluyente, para
proporcionar 27 mg del compuesto del título en un 83% de rendimiento como un polvo blanco mate, p. f. 213 -215 °C.
XH RMN (300 MHz, DMSO-de, ppm) : 6.640 (d, 1H, J; = 9.9 Hz, 8-H) , 6.030 (s, 1H, 3-H) , 5.600 (d, 1H, J = 9.9 Hz, 7-H), 4.640 (m, 1H, 10-H) , 2.690 (m, 2H, 11-CH2) , 2.560 (s, 3H, 4-CH3) , 1.550, 1.540 (2s, 6H, CH3) , 1.520 (d, 3H, J¡ = 6.3 Hz, IO-CH3) ;
ESI-MS {m/z) : 327.1 [M+H] + (PM = 326.35); IR (KBr, cm"1) : 1726, 1685, 1608, 1558, 1336, 1245, 1118, 1082, 885; ¡
Análisis elemental: Calculado para Ci9Hi805 (%) : C, 69.93; H, 5.56. Encontrado (%) : C, 69.63; H, 5.53.
Ej emplo 2 j 3,4, 6, 6, 10-pentametil-2H, 6H, 12H-benzo [1, 2-b: 3,4-b' : 5, 6-b"] -tripiranil-2, 12-diona (4-2 ,
Ri=R2=R3=R5=R6=CH3 , R4=H)
(1) 3 , 4 -dimetil-5 , 7-dihidroxi-cumarina (6-2, i
R1=R2=CH3) ¡
Utilizando el mismo procedimiento como se describió en el método preparativo del compuesto (6-1) , excepto que se utilizan 7.5 g (0.046 moles) de floroglucinol y 6.63 g (0.046 moles) de éster 2-metijl-acetoacético como la materia prima para obtener 9.2 g d'el compuesto del título en un 97% de rendimiento como un poljvo blanco cristalino. Rendimiento, 97%, p. f. 235-237°C. j
XH-RMN (400 MHz , DMSO-de, ppm) : 10.377 (s, 1H,
7-OH) , 10.105 (s, 1H, 5-OH) , 6.249 (d, 1H, J = 2.4 Hz ,
8-H) , 6.127 (d, 1H, J = 2.4 Hz , 6-H), 2.503 (s, 3H, 4-CH3) , 1.982 (s, 3H, 3-CH3); ESI-MS [ /z) : 207.1 [M+H] + (PM | = 206.20) ; i
(2 ) benzo [l,2-b:3,4-b'] -dipiranil-5 -hidroxil- 1
3 , 4 , 8-trimetil-2 , 10-diona (5a-2, Ri=R2=R3=CH3 , R4=H)
Utilizando el mismo procedimiento como 'se describió en el método preparativo del compuesto 5a-!l, excepto que se utilizan 2.06 g (10 mmoles) de 3,4-dimetil-5 , 7-dihidroxil-cumarina (6-2) y 0.92 g (10.7 mmoles) de ácido crotónico como la materia prima para obtener 2.251 g del compuesto del título en un 82% de rendimiento como un polvo amarillento. p. f. 168-170°C.
H RMN (300 MHz, DMSO-d^, ppm) : 11.570 (s, ÍH, OH) , 6.263 (s, 1H, 6-H) , 4.617 (m, 1H, J = 6.3 Hz , 3.9 Hz, i 11.1 Hz, 8-H) , 2.636 (dd, 1H, J = 11.1 Hz, 16.2 Hz, 9-He) , 2.543 (dd, 1H, J = 3.9 Hz, 16.2 Hz, 9-Ha) , 2.489 (s, 3H, 4-CH3) , 2.010 (s, 3H, 3-CH3), 1.380 (d, 3H, J = 6.3 Hz, 8-CH3) ;
ESI-MS (m/z) : 275.1 [M+H] + (PM: = 274.27);
Análisis elemental: Calculado para Ci5Hi405 ·— H20
3 i
(%) : C, 60.39; H, 5.63. Encontrado (%) : C, 60.21; H, 5.59.
(3) 3,4, 6, 6, 10-pentametil-2H( 6H, 12H-benzo [1 , 2-b:3,4-b' :5,6-b"] -tripiranil-2 , 12-diona (4-2, Ri=R2=R3=R5= 6=CH3, R4=H) ¡
Utilizando el mismo procedimiento que se describió en el método preparativo del compuesto 4"j-' excepto que se utilizan 27 mg (0.1 mmoles) de benzo[l,2-b : 3 , 4 -b' ] -dipiranil-5-hidroxil-3 , 4 , 8-trimetil-2 , 10-diona j (5a-2) y 63 mg (0.4 mmoles) de 1, l-dietoxil-3-metil-2-buteno como la materia prima para obtener 27 mg del compuesto del título en un 79% de rendimiento como un polvo blanco mate, p. f . 142-144°C. ,
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d5) : 6.557 (d, 1H, J = ÍO'.O
j
Hz, 8-H) , 5.762 (d, 1H, J = 10.0 Hz , 7-H) , 4.717 (m, 1H, 10-H) , 2.696 (dd, 1H, J = 12.4 Hz, 16.4 Hz , 11-He) , 2.594
(dd, 1H, J = 2.8 Hz, 16.4 Hz, 11-Ha) , 2.515 (s, 3H, CH3) , 2.029 (s, 3H, CH3) , 1.433 (s, 6H, 6-CH3) , 1.478 (d, 3H, J; = 6.0 Hz, 10-CH3) ;
ESI-MS (m/z) : 341.1 [M+H] + (PM = 340.38); I
5 ! Análisis elemental: Calculado para C20H20O5 ·— H20
6 j
(%) : C, 67.59; H, 6.14. Encontrado (%) : C, 67.37; H, 6.04.
Ejemplo 3 ' 4,6,6, 10-tetrametil-3-cloro-2H, 6H, 12H-benzo [1, 2t b:3,4-b' :5, 6-b"] -tripiranil-2, 12-diona (4-3, R1=R3=R5=R6=CH3 ,
R2=C1, R4=H) ;
(1) 3-cloro-4-metil-5, 7-dihidroxi-cumarina (6-3,
Ri=CH3, R2=C1)
Utilizando el mismo procedimiento que !se describió en el método preparativo del compuesto (6-?') , excepto que se utilizan 7.5 g (0.046 moles) de floroglucinol y 5.57 g (0.046 moles) de éster 2-cloro acetoacético como la materia prima para obtener 9.8 g del compuesto del título en un 94% de rendimiento como un polvo blanco cristalino. p. f. >300°C. ¡
1H-RMN (400 MHz, DMS0-d5, ppm) : 10.762 (s, 1H, 7-OH) , 10.433 (s, 1H, 5-OH) , 6.312 (d, 1H, J = 2.8 Hz , 8-H) , 6.195 (d, 1H, J = 2.8 Hz, 6-H) , 2.682 (s, 3H, 4-CH3)¡; ESI-MS (m/z) : 227.1 [M+H] + (PM = 226.62) i
(2) benzo [1, 2-b:3,4-b' ] -dipiranil-5-hidroxil- I 4, 8-dimetil-3-cloro-2, 10-diona (5a-3, Ri=R3=CH3, R2=C1, R4=H) y benzo [1, 2-b: 3 , 4-b' ] -dipiranil-5-hidroxil-4 , 8-dimetil-Í3-cloro-2 , 6-diona (5b-3, Ri=R3=CH3, R2=C1, R4=H) .
5a-3 5b-3
Utilizando el mismo procedimiento que se describió en el método preparativo del compuesto 5a- 1, excepto que se utilizan 2.26 g (10 mmoles) de 3-cloro-4-metil-5 , 7-dihidroxi-cumarina (6-3) y 0.92 g (10.7 mmoles) de ácido crotónico como la materia prima para obtener 2.3' g del compuesto del título 5a-3 en un 78% de rendimiento como un polvo blanco, p. f. 151-153 °C, así como 0.28 g del compuesto del título 5b-3 en un 10% de rendimiento como ün polvo blanco, p. f . 179-180°C. !
Compuesto 5a-3: XH RMN (300 MHz, DMSO-d5, ppm) : 11.931 (s, 1H, OH) , 6.329 (s, 1H, 6-H), 4.655 (m, 1H, 8-H) ,
2.713 (S, 3H, 4-CH3), 2.658 (dd, 1H, J = 11.4 Hz , 16.5 Hz ,
I
9-He) , 2.599 (dd, 1H, J = 3.9 Hz, 16.5 Hz, 9-Ha) , 1.394 (¿, 3H, J = 6.3 Hz, 8-CH3);
ESI-MS (m/z) : 295.1 [M+H] + (PM = 294.69);
Análisis elemental: Calculado para C14HnC105 (%) :
i
C, 57.06; H, 3.76. Encontrado (%) : C, 56.88; H, 3.80.
Compuesto 5b-3: 1H-R N (400 MHz, DMSO-d5/ ppm) : 13.986 (s, 1H, OH), 6.527 (s, 1H, 10-H) , 4.765 (m, 1H, 8-H), 2.999 (dd, 1H, J = 12.4 Hz, 17.2 Hz, 7-He) , 2.8j21 (dd, 1H, J = 3.2 Hz, 17.2 Hz , 7-Ha) , 2.720 (s, 3H, 4-CH3) ,
1.443 (d, 3H, J = 6.4 Hz, 8-CH3) ; ! i
ESI-MS (m/z) : 295.1 [M+H] + (PM = 294.69); j (3) 4, 6, 6, 10-tetrametil-3-cloro-2H, 6H, 12H- ' benzo [1, 2-b: 3 , 4-b' : 5, 6-b"] -tripiranil-2 , 12-diona (4-3 ,
R =R3=Rs=R6=CH3 , R2=C1, R4=H) 1
Utilizando el mismo procedimiento que se describió en el método preparativo del compuesto 4-í, excepto que se utilizan 29 mg (0.1 mmoles) de benzo [1,2-b:3,4-b' ] -dipiranil-5-hidroxil-4 , 8-dimetil-3-cloro-2, 10- i diona (5a-3) y 63 mg (0.4 mmoles) de 1, l-dietoxil-3-metü-2-buteno como la materia prima para obtener 31 mg del compuesto del título en un 86% de rendimiento como un polvo blanco mate, p. f. 141-143°C. i
Hí-RMN (400 MHz, DMSO-de) : 6.585 (d, 1H, J = 10.0
Hz, 8-H) , 5.815 (d, 1H, J = 10.0 Hz, 7-H) , 4.733 (m, 1H, i
10-H) , 2.775 (dd, 1H, J = 12.0 Hz, 16.4 Hz, 11-He) , 2.706 (s, 3H, 4-CH3) , 2.641 (dd, 1H, J = 3.2 Hz, 16.4 Hz , 11-Ha) , 1.510, 1.474 (2s, 6H, 6-CH3) , 1.452 (d, 3H, J = 6.4 Hz, IO-CH3) ;
ESI-MS (m/z) : 361.1 [M+H] + (PM = 360.80);
2 :
Análisis elemental: Calculado para Ci9Hi7C105 ·— H20
(%) :C, 61.21; H, 4.96. Encontrado (%) : C, 61.36; H, 5.12.|
Ejemplo 4
4,6,6, 10-tetrametil-3-bencil-2H, 6H, 12H-benzo [1,2-b:3,4-b' :5,6-b"] -tripiranil-2 , 12-diona (4-4,
Ri=R3=Rs=R6=CH3 , R2=CH2CgH5 , R4=H)
(1) 3-bencil-4-metil-5, 7-dihidroxi-cumarina
(6-4, R1=CH3,R2=CH2C6H5)
Utilizando el mismo procedimiento que se describió en el método preparativo del compuesto (6-1) , excepto que se utilizan 7.5 g (0.046 moles) de t i floroglucinol y 10.2 g (0.046 moles) de éster 2-bencil acetoacético como la materia prima para obtener 12.1 g del compuesto del título en un 92% de rendimiento como un polvo blanco cristalino. p. f. 256-257°C.
^-RMN (400 Hz, D SO-de, ppm) : 10.469 (s, 1H, í
7-OH) , 10.202 (s, 1H, 5-OH), 7.228 (m, 5H, Ph) , 6.271 (d,
1H, J = 2.4 Hz, 8-H) , 6.165 (d, 1H, J = 2.4 Hz, 6-H) , 3.8 4
1 (S, 2Hf 3-CH2), 2.513 (s, 3H, 4-CH3) ; !
ESI-MS (m/z) : 283.0 [M+H] + (PM = 282.30);
i
(2) benzo [l,2-b:3,4-b#] -dipiranil-5-hidroxil-3-bencil-4 , 8-dimetil-2 , 10-diona (5a-4, R!=R3=CH3, R2=CH2C6H5, R =H) y benzo [1, 2-b: 3 , 4-b' ] -dipiranil-5 -hidroxil-4 , 8-diimetil-3-bencil-2, 6-diona (5b-4, Ri=R3=CH3, R2=CH2C6H5, R4=H) . I
5a-4 5b-4
I
Utilizando el mismo procedimiento que se
I
describió en el método preparativo del compuesto 5a- 1 en él ejemplo 1, excepto que se utilizan 2.82 g (10 mmoles) de 2-bencil-4-metil-5, 7-dihidroxil-cumarina (6-4) y 0.92 ;g (10.7 mmoles) de ácido crotónico como la materia prima para obtener 2.3 g del compuesto del título 5a-4 en un 66% de rendimiento como un polvo blanco, p. f . 172-174°C, así como
0.6 g del compuesto del título 5b-4 en un 17% de i rendimiento como un polvo blanco, p. f . 198-199°C.
, I Compuesto 5a-4: H-RMN (300 MHz, DMSO-de, ppm) :
7.230 (m, 5H, 3-CH2-Ph), 6.304 (s, 1H, 6-H) , 4.645 (m, 1H,
8-H), 3.913 (s, 2H, 3-CH2-Ph) , 2.587 (m, 2H, 9-CH2) , 2.517
(s, 3H, 4-CH3), 1.387 (d, 3H, J = 6.6 Hz , 8-CH3);
ESI-MS {m/z) : 351.1 [M+H] + (PM = 350.37);
Análisis elemental: Calculado para C2iHi805 ·— H20
2 j
(%) : C, 70.19; H, 5.32. Encontrado (%) : C, 70.32; H, 5.02.
Compuesto 5b-4: """H-RMN (300 MHz, DMSO-ds, ppm) : 13.958 (s, 1H, 5-OH), 7.239 (m, 5H# 3-CH2-Ph) , 6.468 (s,
1H, 10-H) , 4.739 (ddc, 1H, J = 6.3 Hz, 3.3 Hz , 12.3 Hz,
i
8-H), 3.916 (s, 2H, 3-CH2-Ph) , 2.982 (dd, 1H, J = 17.4 Hz, 12.3 Hz, 7-He) , 2.799 (dd, 1H, J = 17.4 Hz, 3.3 Hz, 7-Ha) , 2.565 (S, 3H, 4-CH3), 1.437 (d, 3H, J = 6.3 Hz, 8-CH3) ;
ESI-MS (m/z) : 351.1 [M+H] + (PM = 350.37); j Análisis elemental: Calculado para C2iHi805 (%) :C, 71.99; H, 5.18. Encontrado (%) : C, 71.87; H, 5.15.
(3) 4,6,6,10-tetrametil-3-bencil-2H,6H,12H- ,
Utilizando el mismo procedimiento que se describió en el método preparativo del compuesto 4-1, excepto que se utilizan 35 mg (0.1 mmoles) de benzo[l,2-b:3,4-b' ] -dipiranil-5-hidroxil-3-bencil-4 , 8-dimetil-2, 10-diona (5a-4) y 63 mg (0.4 mmoles) de 1, l-dietoxil-3 -metil- I
2-buteno como la materia prima para obtener 34 mg d l compuesto del título en un 82% de rendimiento como un polvo blanco mate, p. f. 158-159°C.
1H-RMN (400 MHz, DMS0-dff) : 7.199 (m, 5H, 3-CH2- I
Ph) , 6.587 (d, 1H, J = 10.0 Hz, 8-H), 5.776 (d, 1H, J| = 10.0 Hz, 7-H) , 4.708 (m, 1H, 10-H) , 3.951 (s, 2H, 3-CH2) ,
2.726 (dd, 1H, J = 12.0 Hz, 16.8 Hz, 11-He) , 2.631 (dd, 1H,
J = 3.2 Hz, 16.8 Hz, 11-Ha) , 2.550 (s, 3H, 4-CH3) , 1.486,
1.455 (2s, 6H, 6-CH3) , 1.448 (d, 3H, J = 5.6 Hz, 10-CH3) ; j
ESI-MS {m/z) : 417.1 [M+H] + (PM = 416.48);
2 ' Análisis elemental: Calculado para C26H24O5 ·— H20
3
(%) :C, 72.88; H, 5.96. Encontrado (%) :C, 72.57; H, 5.86. ¡
Ejemplo 5
6,6, 10-trimetil-4-clorometilen-2H, 6H, 12H-benzo[l,2-b:3,4-b' :5,6-b"] -tripiranil-2 , 12-diona (4-5,
(1) 4-clorometilen-5, 7-dihidroxi-cumarina (6-5, R^ClCHs, R2=H)
I
Utilizando el mismo procedimiento que se describió en el método preparativo del compuesto (6-1) , excepto que se utilizan 7.5 g (0.046 moles) de floroglucinol y 7.6 g (0.046 moles) de éster 4 -cloro acetoacético como la materia prima para obtener 10 g del compuesto del título en un 96% de rendimiento como un polvo blanco cristalino. p. f. 228-230°C. !
XH-RMN (400 MHz , DMS0-de, ppm) : 10.881 (s, 1H,
7-OH), 10.414 (s, 1H, 5-OH) , 6.273 (d, 1H, J = 2.4 Hz,
8-H), 6.211 (d, 1H, J = 2.4 Hz, 6-H) , 5.023 (s, 2H, 4-CH2)¡;
; I ESI-MS (m/z) : 227.1 [M+H] + (PM = 226.62); ¡
(2) benzo [1, 2-b:3,4-b' ] -dipiranil-5-hidroxil-8J metil-4-clorometilen-2, 10-diona (5a-5, Ri=ClCH2, R2=R4=H, R3=CH3)
i
Utilizando el mismo procedimiento que se describió en el método preparativo del compuesto 5a- i., excepto que se utilizan 2.26 g (10 mmoles) de 4 -clorometilen-5 , 7-dihidroxi-cumarina (6-5) y 0.92 g (10.7 mmoles) de ácido crotónico como la materia prima para obtener 2.5 g del compuesto del título 5a-5 en un 85% de rendimiento como un polvo amarillento, p. f . 230-233°C.
Hi-RMN (300 MHz, DMSO-d^, ppm) : 6.496 (s, 1H, 6-H), 6.124 (s, 1H, 3-H) , 5.724 (s, 2H, 4-CH2-Cl), 4.707
(m, 1H, 8-H) , 2.664 (m, 2H, 9-CH2) , 1.425 (d, 3H, J = 6|.3
I
Hz, 8-CH3) ; !
ESI-MS ( /z) : 295.0 [M+H] + (P = 294.69);
(3) 6, 6, 10-trimetil-4-clorometilen-2H, 6H, 12H- j benzo [l,2-b:3,4-b' :5, 6-b" ] -tripiranil-2 , 12-diona (4 -5 ,
Utilizando el mismo procedimiento que se describió en el método preparativo del compuesto 4 -i, excepto que se utilizan 29 mg (0.1 mmoles) de benzo [1,2-b : 3 , 4 -b' ] -dipiranil-5 -hidroxil-8 -metil -4 -clorometilen-2 ,10-diona (5a-5) y 63 mg (0.4 mmoles) de 1, l-dietoxil-3 -metil-2-buteno para obtener 29 mg del compuesto del título en ün 80% de rendimiento como un polvo blanco mate, p. f. 132-134°C.
Hí-RM (300 MHz, DMSO-de, ppm) : 6.587 (d, 1H, J 10.2 Hz, 8-H) , 6.507 (s, 1H, 3-H), 5.820 (d, 1H, J = 10.2
Hz, 7-H) , 4.998 (s, 2H, 4-CH2Cl) , 4.720 (m, 1H, 10-H) ,
1
2.668 (m, 2H, 11-CH2) , 1.527, 1.492 (2s, 6H, 6-CH3), 1.450 (d, 3H, J = 6.3 Hz, 10-CH3) ;
ESI-MS (m/z) : 361.1 [M+H] + (PM = 360.79) ; ? Análisis elemental: Calculado para Ci9Hi7C105 (%¡) : C, 63.25; H, 4.75. Encontrado
Ejemplo 6
6,6, 10-trimetil-4-piperacidinilmetilen-10 , 11-dihidro-6H-benzo [2,3-f:2',3'-h] -tripiranil-2 , 12-diona
(4-6, Ri=piperacidinilmetileno, R2=R4=H, R3=R5=R6=CH3)
36 mg (0.1 mmoles) de 6 , 6 , 10-trimetil-'4 -clorometilen-2H, 6H, 12H-benzo [1, 2-b:3,4-b' :5, 6-b"] -tripiranil-2 , 12-diona se hicieron reaccionar con 17 mg (0.2 mmoles) de piperacidina durante 10 horas a temperatura ambiente, después de la purificación mediante cromatografía
i en columna sobre gel de sílice, se obtuvo el compuesto del título 4-6 en un 64% de rendimiento como un polvo blanco mate, p. f. 156-158°C.
1H-RMN (400 MHz , DMSO-de, ppm) : 6.857 (s, 1H, H) ,
6.576 (d, 1H, J = 10.0 Hz , 8-H), 6.467 (s, 1H, 3-H), 5.786
(d, 1H, J = 10.0 Hz, 7-H), 4.712 (m, 1H, 10-H) , 4.309 (ta, 4H, CH2) , 3.754 (s, 2H, 4-CH2) , 3.430 (m, 4H, CH2) , 2.754 (dd, 1H, J = 11.6 Hz, 16.4 Hz , 11-He) , 2.642 (dd, 1H, jj = 3.6 Hz, 16.4 Hz, 11-Ha) , 1.502, 1.468 (2s, 6H, 6-CH3!) ,
excepto que se utilizan 36 mg (0.1 mmoles) de 6,6, 1·0 -trimetil-clorometilen-2H, 6H, 12H-benzo [1 , 2-b : 3 , 4-b' : 5 , 6-b" ] -tripiranil-2 , 12-diona (4-5, R!=C1CH2, R2=R4=H, R3=R5= 6=CH3) ¡ y
20 mg (0.2 mmoles) de p-metilpiperacidina como la materia prima para obtener 32 mg del compuesto del título 4-7 en |un 75% de rendimiento como un polvo blanco mate, p. ¡f .
238-239°C.
1H-RMN (400 MHz , DMSO-ds, ppm) : 6.633 (d, 1H, J = 10.0 Hz, 8-H) , 6.597 (s, 1H, 3-H), 5.605 (d, 1H, J = 10;.0 Hz, 7-H) , 4.644 (ta, 1H, 10-H) , 3.974 (s, 2H, 4-CH2), 3.653 (m, 4H, CH2) , 2.977 (m, 4H, CH2) , 2.891 (s, 3H, N-CH3) , 2.698 (m, 2H, 11-CH2) , 1.546, 1.523 (2s, 6H, 6-CH3), 1.254 (d, 3H, J = 6.4 Hz, 10-CH3) ;
1
ESI-MS (m/z) : 425.2 [M+H] + (PM = 424.50) ; HRESI S: Calculado para C24H29N205+ (m/z) : 425.20764, encontrado {m/z) : 425.2077. !
Ejemplo 8 !
6, 6, 10-trimetil-4-trifluorometil-2H, 6H, 12H-benzo [1, 2-b: 3 , 4 -b' : 5 , 6-b" ] -tripiranil-2 , 12-diona (4-8 ,
(1) 4-trifluorometil-5 , 7 -dihidroxi-cumarina
i
(6-8, R1= CF3, R2=H)
Utilizando el mismo procedimiento que se describió en el método preparativo del compuesto (6-1) ,
1 excepto que se utilizan 7.5 g (0.046 moles) de floroglucinol y 8.47 g (0.046 moles) de éster 4,4,4- i
trifluoro acetoacético como materia prima para obtener 10'.4
i g del compuesto del título en un 92% de rendimiento como un polvo cristalino amarillo. p. f. 212-214 °C;
1H-RMN (300 MHz, DMS0-de, ppm) : 10.901 (s, 1H,
í
7-OH) , 10.654 (s, 1H, 5-OH) , 6.523 (s, 1H, 3-H) , 6.313 ( , 1H, J = 2.4 Hz, 6-H) , 6.276 (d, 1H, J = 12.4 Hz, 8-H) ; j
ESI- S (m/z) : 247.1 [M+H] + (PM = 246.14);
(2) benzo [l,2-b:3,4-b'] -dipiranil-5-hidroxil-4- i trifluorometil-8-metil-2 , 10-diona (5a-8, Ri= CF3, R2=R4=H, R3=CH3) y benzo[l,2-b:3,4-b'] -dipiranil-5-hidroxil-k- : I trifluorometil-8-metil-2 , 6-diona (5b-8, Ri=CF3, R2=R4=H,
i
R3=CH3) !
Utilizando el mismo procedimiento que se
i describió en el método preparativo del compuesto 5a-l, excepto que se utilizan 2.47 (10 mmoles) de
4-trifluorometil-5 , 7-dihidroxi-cumarina (6-8) y 0.92 , g (10.7 mmoles) de ácido crotónico como la materia prima para obtener 1.8 g del compuesto del título 5a-8 en un 58% de i rendimiento como un polvo amarillento (p. f. 121-123°C) ! y 0.38 g del compuesto del título 5b-8 en un 12% de rendimiento como un polvo amarillento (p. f. 159-160°C) .
Compuesto 5a-8: ^-RM (300 MHz , DMSO-d6, ppm) :
12.108 (s, 1H, OH), 6.774 (s, 1H, 3-H) , 6.340 (s, 1H, 6-H¡) ,
i
4.687 (ct, 1H, J = 6.3 Hz, 4.2 Hz , 10.5 Hz , 8-H), 2.694 (dd, 1H, J = 10.5 Hz, 16.2 Hz, 9-He) , 2.623 (dd, 1H, J' = 4.2 Hz, 16.5 Hz, 9-Ha) , 1.405 (d, 3H, J = 6.3 Hz, 8-CH3) ; .
ESI-MS (m/z) : 315.1 [ +H] + (PM = 314.22) Análisis elemental: Calculado para Ci4H9F305 (%,) : C, 53.51; H, 2.89. Encontrado (%) : C, 53.41; H, 3.04. j
Compuesto 5b-8: 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de, ppm') : 13.975 (S, 1H, OH) , 6.799 (d, 1H, J = 0.9 Hz, 3-H), 6.600 (d, 1H, J = 1.8 Hz, 10-H) , 4.806 (ct, 1H( J = 6.3 Hz, 3.3 Hz, 12.3 Hz, 8-H) , 3.017 (dd, 1H, J = 12.3 Hz, 17.7 Hz, 7-He) , 2.828 (dd, 1H, J = 3.3 Hz, 17.7 Hz, 7-Ha) , 1.451 (d, 3H, J = 6.3 Hz, 8-CH3) ; !
ESI-MS ( /z) 315.1 [M+H] + (PM = 314.22) ¡
I
(3) 6, 6, 10-trimetil-4-trifluorometil-2H, 6H, 12H÷ benzo [1, 2 -b: 3, 4-b' : 5, 6-b"] -tripiranil-2 , 12-diona (4-8,
Utilizando el mismo procedimiento que se describió en el método preparativo del compuesto 4-1, excepto que se utilizan 31 mg (0.1 mmoles) de benzo[l,2-b: 3 , -b' ] -dipiranil-5-hidroxil-4-trifluorometil-8-metil-2,10-diona (5a-8) y 63 mg (0.4 mmoles) de 1 , l-dietoxil-3 -metil-2-buteno como la materia prima para obtener 33 mg del compuesto del título en un 87% de rendimiento como un polyo blanco mate, p. f . 152-153°C.
1H- RM (300 MHZ , DMSO-de, ppm) : 6.841 (s, 1H, 3-H), 6.591 (d, 1H, J = 10.2 Hz, 8-H), 5.838 (d, 1H, J¡ = 10.2 Hz, 7-H) , 4.763 (m, 1H, 10-H) , 2.755 (dd, 1H, J = 11.7 Hz, 16.5 Hz, 11-He) , 2.657 (dd, 1H, J = 3.9 Hz, 16.5 Hz, 11-Ha) , 1.462 (d, 3H, J = 6.0 Hz, 10-CH3) , 1.441, 1.408 (2s, 6H, CH3) ; ?
ESI-MS (m/z) : 381.1 [M+H] + (PM = 380.32) Análisis elemental: Calculado para C19H15F3O5 ( % ) : C, 60.00; H, 3.98. Encontrado (%) : C, 59.99; H, 4.18.
Ejemplo 9
6,6, 10-trimetil-4-etil-2H, 6H, 12H-benzo [1, 2-b: 3 , 4-b' : 5, 6-b"] -tripiranil-2, 12-diona (4-9, R^CHzCHa, R2 =R4 =Ü , R3=R5=R6=CH3) '
(1) 4-etil-5, 7-dihidroxi-cumarina (6-9, i=CH2CH3 , R2=H)
Utilizando el mismo procedimiento que se describió en el método preparativo del compuesto (6-l!) , excepto que se utilizan 7.5 g (0.046 moles) ¡de floroglucinol y 6.63 g (0.046 moles) de propionilacetato etilo como la materia prima para obtener 9.2 g d'el compuesto del título en un 97% de rendimiento como un poljvo
I
cristalino amarillento. p. f. 241-243°G.
, 1 l
H-RMN (400 MHz , DMS0-d5, ppm) : 10.556 (s, 1H,
7-OH) , 10.266 (S, 1H, 5-OH) , 6.264 (d, 1H, J = 2.4 Hz ,
i
8-H), 6.169 (d, 1H, J = 2.4 Hz, 6-H) , 5.822 (s, 1H, 3-H¡) ,
2.899 (c, 2H, J = 7.2 Hz, 4-CH2-CH3), 1.152 (t, 3H, J = 7.2 Hz, 4-CH2-CH3) ;
ESI-MS (m/z) : 207.1 [M+H] + (PM = 206.20) ; j
(2) benzo [l,2-b:3,4-b'] -dipiranil-5-hidroxil-4† etil-8-metil-2, 10-diona (5a-9, R3=CH3) ¦ y benzo [l,2-b:5,4-b'] -dipiranil-5-hidroxil-4-etil-8-metil- !
2,6-diona (5b-9, R1=CH2CH3, R2=R4=H, R3=CH3) !
Utilizando el mismo procedimiento que |se describió en el método preparativo del compuesto 5a-¡l, excepto que se utilizan 2.06 g (10 mmoles) de 4-etil-5,'7-dihidroxi-cumarina (6-9) y 0.92 g (10.7 mmoles) de ácido crotónico como la materia prima para obtener 2.1 g del compuesto del título 5a-9 en un 77% de rendimiento como un polvo blanco (p. f. 165-166 °C) y 0.52 g del compuesto dpl título 5b- 9 en un 19% de rendimiento como un polvo blanco (p. f . 192-193°C) .
Compuesto 5a- 9: 1H RM (300 MHz , DMSO-de, ppm) : 6.291 (s, 1H, 6-H) , 6.036 (s, 1H, 3-H), 4.637 (m, 1H, 8-H) ,
2.932 (c, 2H, J = 7.2 Hz, 4-CH2CH3), 2.651 (dd, 1H, J = 11.4 i
Hz, 16.5 Hz, 9-He), 2.564 (dd, 1H, J = 3.9 Hz, 16.5 Hz, 9-Ha) , 1.386 (d, 3H, J = 6.0 Hz, 8-CH3) , 1.150 (t, 3H, J = 7.2 Hz, 4-CH2CH3) ;
ESI-MS (m/z) : 275.1 [M+H] + (PM = 274.27); \ i
Análisis elemental: Calculado para ??5?1405¦ 2H20 (%) : C, 58.06; H, 5.84. Encontrado (%) : C, 58.33; H, 5.74.
Compuesto 5b- 9: XH-RMN (400 MHz, DMS0-d5, ppm) : 13.904 (s, 1H, 5-OH) , 6.462 (s, 1H, 1Ó-H) , 6.051 (s, 1H,
3-H), 4.743 (m, 1H, 8-H) , 2.933 (m, 2H, 7-CH2) , 2.816 (c, 2H, J = 6.2 Hz, 4-CH2CH3), 1.434 (d, 3H, J = 4.8 Hz , 8-CH3) , 1.176 (t, 3H, J = 6.2 Hz, 4-CH2CH3) ; j
ESI-MS (m/z) : 275.1 [M+H] + (PM = 274.27) ;
Análisis elemental: Calculado para Ci5H1405 (%) : C,
6.69; H, 5.15. Encontrado (%) : C, 65.60; H, 5.17. j i
(3) 6, 6, 10-trimetil-4-etil-2H, 6H, 12H-benzo [1, 2-j b:3,4-b' :5, 6-b"] - tripiranil-2 , 12-diona (4-9, , R-2—R —H, R3—R5—Rg=CH3 )
Utilizando el mismo procedimiento que se describió en el método preparativo del compuesto 4-1, excepto que se utilizan 27 mg (0.1 mmóles) de benzo[l,2-b:5,4-b' ] -dipiranil-5-hidroxil-8-metil-4-etil-2, 10-diona ! (5a-9) y 63 mg (0.4 mmoles) de 1, l-dietoxil-3-metil-2-buteno como la materia prima para obtener 28 mg del compuesto del título en un 84% de rendimiento como un polyo blanco mate, p. f . 133-135°C.
1
1H-RM (400 MHz, DMS0-de) : 6.593 (d, 1H, J = 10.0 Hz, 8-H) , 6.116 (s, 1H, 3-H), 5.796 (d, 1H, J = 10.0 Hz, 7-H) , 4.716 (m, 1H, 10-H) , 2.935 (c, 2H, J = 7.2 Hz, 4- CH2CH3 ) , 2.723 (dd, 1H, J = 11.6 Hz, 16.4 Hz, 11-He) , 2.627 (dd, 1H, J = 3.6 Hz, 16.4 Hz, ll-Ha) , 1.504, 1.468 (2s, 6H, 6- CH3 ) , 1.447 (d, 3H, J = 6.0 Hz, 10-CH3) , 1.182 (t, 3H, J = 7.2 Hz, 4- CH2CH3 ) ; '
ESI-MS (m/z) : 341.1 [M+H] + (PM = 340.38);
Análisis elemental: Calculado para C2oH2o05 ·— H20
2 ¡
(%) : C, 68.75; H, 6.05. Encontrado (%) : C, 68.67; H, 5.78.
Ejemplo 10
6, 6, 10-trimetil-4-etil-3-fluoro-2H, 6H, 12H- j benzo [1, 2 -b: 3,4 -b' :5,6-b"] - tripiranil-2, 12-diona (4-l|o ,
i
Ri=CH2CH3 , R2=F , R =H , R3=Rs=R6—CH3 ) '
(1) 4-etil-3-fluoro-5, 7-dihidroxi-cumarina
(6-10, R^CHzCHa , R2 = F )
Utilizando el mismo procedimiento que se describió en el método preparativo del compuesto (6-1) , excepto que se utilizan 7.5 g (0.046 moles) de floroglucinol y 7.5 g (0.046 moles) de 2-fluoro propionilacetato de etilo como la materia prima para obtener 9.5 g del compuesto del título en un 92% de rendimiento como un polvo cristalino amarillento. p. f. 227-229°C.
Hi- RMN (400 MHz, DMS0-d5, ppm) : 10.643 (s, 1H, OH) , 10.286 (s, 1H, OH), 6.330 (d, 1H, J = 2.4 Hz, 8-H) ,
i
6.219 (d, 1H, J = 2.4 Hz, 6-H) , 2.981 (de, 2H, J = 3.3 Hz , 7.2 Hz, 4-CH2CH3), 1.177 (t, 3H, J = 7.2 Hz , 4-CH2CH3) ;
ESI-MS (m/z) : 225.1 [M+H] + (PM = 224.18); (2) benzo [1, 2-b:3,4-b' ] -dipiranil-5-hidroxil-4-etil-3-fluoro-8-metil-2, 10-diona (5a-10, Ri=CH2CH3, R2 = F , R4=H( R3=CH3) y benzo [1, 2-b: 5, 4-b' ] -dipiranil-5-hidroxil-4- etil-3-fluoro-8-metil-2 , 6-diona (5b-10, Ri=CH2CH3, R2=F,
5a-10 5b-10
Utilizando el mismo procedimiento que se describió en el método preparativo del compuesto 5a- i, excepto que se utilizan 2.24 g (10 mmoles) de 4-etil-3- fluoro-5 , 7-dihidroxi-cumarina (6-10) y 0.92 g (10.7 mmoles) de ácido crotónico como la materia prima para obtener 1.9¡g del compuesto del título 5a- 10 en un 65% de rendimiento como un polvo amarillento (p. f. 138-141°C) y 0.23 g del compuesto del título 5b-10 en un 8% de rendimiento como un polvo amarillento (p. f. 151-152°C) .
Compuesto 5a-10: 1H-RMN (300 MHz , DMSO-d6/ ppmj : 11.872 (s, 1H, OH), 6.349 (s, 1H, 6-H) , 4.637 (m, 1H, 8-H) , 2.982 (c, 2H, J = 7.5 Hz, 4-CH2CH3), 2.664 (dd, 1H, J = 11 i 1 Hz, 16.5 Hz, 9-He) , 2.596 (dd, 1H, J = 3.3 Hz, 16.5 H¿, 9-Ha) , 1.390 (d, 3H, J = 6.3 Hz, 8- CH3 ) , 1.168 (t, 3H, J =
7.5 Hz, 4-CH2CH3) ;
ESI-MS {m/z) : 293.1 [M+H] + (PM = 292.27); | Análisis elemental: Calculado para C15H13 FO5 ·— H20
4 i
i
(%) : C, 60.71; H, 4.58. Encontrado (%) : C, 60.66; H, 4.44.
Compuesto 5b-10: ^-R (300 MHz, DMSO-d6, ppm) :
13.819 (S, 1H, OH) , 6.537 (s, 1H, 10-H) , 4.750 (m, 1H,
i
8-H), 2.990 (c, 2H, J = 7.5 Hz, 4-CH2CH3) , 2.965 (dd, 1H,¡ J = 12.0 Hz, 17.7 Hz, 7-He) , 2.808 (dd, 1H, J = 3.3 Hz, 17.7 Hz, 7-Ha) , 1.440 (d, 3H, J = 6.3 Hz, 8-CH3) , 1.201 (t, 3H,
J = 7.5 Hz, 4-CH2CH3) ;
I
ESI-MS (m/z) : 293.1 [M+H] + (PM = 292.27) ¡
(3) 6, 6, 10-trimetil-4-etil-3-fluoro-2H, 6H, 12H- !
I
benzo [l,2-b:3,4-b' : 5, 6-b" ] -tripiranil-2 , 12-diona (4-?|? ,
Utilizando el mismo procedimiento que se describió en el método preparativo del compuesto 4-1, excepto que se utilizan 29 mg (0.1 mmoles) de benzo [1/2- b: 3 , -b' ] -dipiranil-5-hidroxil-4-etil-3-fluoro-8 -metil- [ 2,10-diona (5a-10) y 63 mg (0.4 mmoles) de 1 , l-dietoxil-3 - metil-2-buteno como la materia prima para obtener 30 mg del compuesto del titulo en un 85% de rendimiento como un polvo
1 blanco mate, p. f. 142-144°C. ,
¦"¦H-RMN (300 MHz, DMSO-de, ppm);: 6.588 (d, 1H, jj = 10.2 Hz, 8-H), 5.821 (d, 1H, J = 10.2 Hz, 7-H), 4.712 (m, 1H, 10-H) , 2.972 (de, 2H, J = 7.2 Hz , 3.6 Hz, 4-CH2CH3) ,
2.725 (dd, 1H, J = 11.7 Hz, 16.8 Hz, 11-He) , 2.629 (dd, 1H,
J = 3.6 Hz, 16.8 Hz, 11-Ha) , 1.505,1.470 (2s, 6H, CH3) ,
1.448 (d, 3H, J = 6.3 Hz, 10-CH3) , 1.200 (t, 3H, J = 7.2
Hz, 4-CH2CH3) ;
ESI-MS (m/z) : 359.2 [M+H] + (PM = 358.37); Análisis elemental: Calculado para C2oHi9F05 · jH20
(%) : C, 66.36; H, 5.40. Encontrado (%) : C, 66.40; H, 5.44.
Ejemplo 11
6,6, 10 -trimetil- 4 -n-propil -2H, 6H, 12H-benzo [1 , 2 -b: 3 , 4-b' : 5 , 6-b" ] -tripiranil-2 , 12-diona (4-11, RL=n-C3H7, R.2=R =H, R3=R5=R6=CH3 )
(1) 4-n-propil-5, 7-dihidroxi-cumarina (6-11,
R!=n-C3H7)
Utilizando el mismo procedimiento que se describió en el método preparativo del compuesto (6-1) , excepto que se utilizan 7.5 g (0.046 moles) de floroglucinol y 7.3 g (0.046 moles) de butirilacetato de etilo como la materia prima para obtener 9.4 g del compuesto del título en un 93% de rendimiento como un polvo
cristalino amarillento. p. f. 229-231°C. 1
Hí-RMN (300 MHz , DMSO-de, ppm) : 10.558 (s, 1H, OH) , 10.270 (s, 1H, OH), 6.256 (d, 1H, J = 2.4 Hz, 8-H) , 6.166 (d, 1H, J = 2.4 Hz , 6-H) , 5.798 (s, 1H, 3-H), 2.8;24 (t, 2H, J = 7.5 Hz, 4-CH2CH2CH3) , 1.557 (sex, 2H, J = 7.5
i
Hz, 7.2 Hz, 4-CH2CH2CH3) , 0.917 (t, 3H, J = 7.2 Hz , 4-CH2CH2CH3) ; (
ESI-MS (m/z) : 221.1 [M+H] + (PM = 220.23) 1 (2) benzo [1, 2-b : 3 , 4-b' ] -dipiranil-5-hidroxil-4-j n-propil-8-metil-2 , 10-diona (5a-ll,
R3=R5=R6=CH3) y benzo [1, 2-b: 3, 4-b' ] -dipiranil-5-hidroxil-4- n-propil-8-metil-2 , 6-diona (5b-ll, R!=n-C3H7, R2=R4=H, R3=Rs=R6=CH3 )
i
5a-ll 5b-ll 1
Utilizando el mismo procedimiento que se describió en el método preparativo del compuesto 5a- i, excepto que se utilizan 2.24 g (10 mmoles) de 4-n-propil- 5 , 7-dihidroxi-cumarina (6-11) y 0.92 g (10.7 mmoles) de ácido crotónico como la materia prima para obtener 2.0 g del compuesto del titulo 5a-ll en un 70% de rendimiento como un polvo blanco (p. f. 137-138°C) y 0.26 g del compuesto del título 5b-ll en un 9% de rendimiento como un polvo blanco (p. f. 161-162°C) . j
Compuesto 5a-ll: XH-RMN (300 MHz , DMSO-d5, ppm1) : 11.760 (S, 1H, OH), 6.282 (s, 1H, 6-H), 6.025 (s, 1H, 3-J) , 4.635 (m, 1H, 8-H) , 2.863 (t, 2H, J = 7.5 Hz , -CH2CH2CH3|) , 2.648 (dd, 1H, J = 11.1 Hz, 16.5 Hz , 9-He) , 2.562 (dd, 1H, J = 4.2 Hz, 16.5 Hz, 9-Ha) , 1.552 (sex, 2H, J = 7.5 Hz, 7|.2
Hz, 4-CH2CH2CH3) , 1.385 (d, 3H, J = 6.;0 Hz, 8-CH3) , 0.9>24 (t, 3H, J = 7.2 Hz, 4-CH2CH2CH3) ; j
1
ESI-MS (m/z) : 289.1 [ +H] + ( P1VÍ = 288.30) Compuesto 5b- 11: XH-RMN (300 z, DMSO-de, ppm) :
13.900 (s, 1H, OH), 6.450 (s, 1H, ltí-H) , 6.042 (s, 1H,
j
3-H), 4.753 (m, 1H, 8-H), 2.971 (dd, 1H, J = 12.3 Hz, 17|.4
1 Hz, 7-He), 2.875 (t, 2H, J = 7.5 Hz, 4-CH2CH2CH3) , 2.7J93 (dd, 1H, J = 3.0 Hz, 17.4 Hz, 7-Ha), 1.584 (sex, 2H, JÍ = 7.Hz, 7.2 Hz, 4-CH2CH2CH3) , 1.437 (d, 3H, J = 6.3 Hz , 8-CH3), 0.948 (t, 3H, J = 7.2 Hz, 4 -CH2CH2CH3 ) ;
ESI-MS (m/z) : 289.1 [M+H] + (PM = 288.30) (3) 6, 6, 10-trimetil-4-n-propil-2H, 6H, 12H-benzo [1 , 2-b : 3 , 4 -b' :5, 6-b"] - tripiranil-2 , 12-diona (4-ljl, Ri=n-C3H7, R2= R¾=H, R3=R5=R6=CH3 )
Utilizando el mismo procedimiento que se describió en el método preparativo del compuesto 4-1, excepto que se utilizan 29 mg (0.1 mmoles) de benzo[l,2-b:3,4-b' ] -dipiranil-5-hidroxil-8-metil-4-n-propil-2 , 10- ' diona (5a-ll) y 63 mg (0.4 mmoles) de 1, l-dietoxil-3-metil-2-buteno como la materia prima para obtener 31 mg del compuesto del título en un 88% de rendimiento como un polvo blanco, p. f. 133-134°C.
""¦H-RMN (300 MHz, D SO-d6, ppm) : ^-RM (300 MHz, DMSO-de, ppm) : 6.566 (d, 1H, J = 9.9 Hz, 8-H) , 6.086 (s, j
1H, 3-H) , 5.774 (d, 1H, J = 9.9 Hz, 7-H) , 4.707 (m, 1H, 10-H) , 2.837 (t, 2H, J = 7.5 Hz, 4-CH2CH2CH3) , 2.708 (dd,
1H, J = 12.0 Hz, 16.5 Hz , 11-He) , 2.606 (dd, 1H, J = 3L 9
Hz, 16.5 Hz, 11-Ha) , 1.537 (sex, 2H, J = 7.5 Hz, 7.2 Hz, 4- CH2CH2CH3 ) , 1.488, 1.450 (2s, 6H, CH3) , 1.439 (d, 3H, j| = 6.3 Hz, IO- CH3 ) , 0.963 (t, 3H, J = 7.2 Hz, 4 -CH2CH2CH3 ) ;
ESI-MS (m/z) : 355.1 [M+H] + (PM = 354.41) ;
Análisis elemental: Calculado para C21H22O5 ·— H20
2
(%) : C, 69.41; H, 6.37. Encontrado (%) : C, 69.29; H, 6.03.
Ejemplo 12
6, 6, 10, 10-trimetil-4-n-propil-2H, 6H, 12H- i benzo [1, 2-b: 3 , 4-b' : 5, 6-b" ] -tripiranil-2 , 12-diona (4-12 ,
R1=n-C3H7/ R2=R4=H, R3=di-CH3, R5=R6=CH3) |
(1) benzo [1 , 2-b: 3 , 4 -b' ] -dipiranil-5-hidroxil- 8 , 8-dimetil-2 , 10-diona (5a-12, R^n-CaH?, R3=di-CH3/ R2=R4=H)
Utilizando que se describió en el método preparativo del compuesto 5a- 1, excepto que se utilizan 2.20 g (10 mmoles) de 4-n-propil-5, 7-dihidroxil-cumarina (6-11) y 1.07 g (10.7 mmoles) de ácido 3 , 3 -dimetil-propenoico como la materia prima para obtener 2.62 g del compuesto del título 5a-12 en un 87% de rendimiento como un polvo blanco p. f . 162-164 °C. ¡
Hi-RMN (400 MHz, DMSO-d5, ppm) : 11.755 (s, 1H, 5-OH) , 6.257 (s, 1H, 6-H), 6.026 (s, 1H( 3-H) , 2.861 (i, 2H, J = 7.4 Hz, 4-CH2CH2CH3) , 2.688 (s, 2H, 9-CH2) , 1.560 (m, 2H, J = 7.4 Hz, 4-CH2CH2CH3) , 1.375 (s, 6H, 8-CH3) , 0.927 (t, 3H, J = 7.4 Hz, 4 -CH2CH2CH3) ;
ESI-MS (m/z) : 303.1 [M+H] + (PM = 302.33); '
Análisis elemental: Calculado para C17Hi805 ·— H20
2
(%) : C, 65.58; H, 6.15. Encontrado : C, 65.69; H, 5.73. j (2) 6, 6, 10, 10-tetrametil-4-n-propil-2H, 6H, 12H- ! benzo [1, 2-b : 3 , 4-b' : 5, 6-b"] -tripiranil-2, 12-diona (4-lj2,
I
Ri=n-C3H7, R2=R4=H, R3=di-CH3, R5=R6=CH3)
^•H-RMN (400 MHz, DMSO-de, ppm) : 6.585 (d, 1H, J
I
10.4 Hz, 8-H) , 6.100 (s, 1H, 3-H), 5.783 (d, 1H, J = 10|.4 Hz, 7-H) , 2.849 (t, 2H, J = 7.6 Hz, 4-GH2CH2CH3) , 2.754 (¡s,
2H, 11-CH2) , 1.566 (m, 2H, J = 7.6 Hz, 7.4 Hz, 4 -CH2CH2CH3¡) ,
1.481 (s, 6H, 6-CH3), 1.417 (s, 6H, 10-CH3) , 0.970 (t, 3H,; J
= 7.4 Hz, 4-CH2CH2CH3) ;
ESI-MS (m/z) : 369.2 [M+H] + (PM = 368.43); Análisis elemental: Calculado para C22H2405 (%) : ÍC, 71.72; H, 6.57. Encontrado (%) : C, 71.65; H, 6.55.
Ejemplo 13
6 , 6-dimetil-4-n-propil-2H, 6H, 12H-benzo [1, 2-b: 3 , 4- b' : 5, 6-b"] -tripiranil-2, 12-diona (4-13,
R2=R3=R4=H, R5=R6=CH3) 1
(1) 5-hidroxil-4-n-propil-benzo [2, 3-f] -piranil÷ 2,10-diona (5a-13, Ri=n-C3H7, R2=R3=R4=H) ¡
Utilizando el mismo procedimiento que se describió en el método preparativo del compuesto 5a- 1, excepto que se utilizan 2.20 g (10 mmoles) de 4-n-propil- 5 , 7-dihidroxil-cumarina (6-11) y 1.14 g (10.7 mmoles) de ácido trans-3-cloro-propenoico como la materia prima para obtener 1.03 g del compuesto del título 5a-13 en un 28% |de rendimiento como un polvo blanco, p. f . 116 -118 °C.
^-RM (300 MHz, DMSO-de) : 11.861 (s, 1H, 5-OHÍ) , 8.134 (d, 1H, J = 9.9 Hz, 8-H), 6.841 (s, 1H, 6-H), 6.292
(d, 1H, J = 9.9 Hz, 9-H), 6.174 (s, 1H, 3-H), 2.924 (t, 2H, í
J = 7.5 Hz, 10-CH2) , 1.597 (sex, 2H, J = 7.5 Hz, 7.2 Hz, 11-CH2) , 0.952 (t, 3H, J = 7.2 Hz, 12-CH3);
ESI- S (m/z) : 273.1 [M+H] + (PM = 272.26); | (2) 6 , 6-dimetil-4-n-propil-2H, 6H, 12H-benzo [2 , 3÷ f : 2' , 3 ' -h] -tripiranil-2 , 12-diona (4-13,
i
R2=R3=R4=H, R5=R6=CH3)
Utilizando el mismo procedimiento que se describió en el método preparativo del compuesto 4-1, excepto que se utilizan 27 mg (0.1 mmoles) de 5-hidroxil-4-n-propil-benzo [2 , 3-f] -piranil-2 , 10-diona (5a-13) y 63 mg (0.4 mmoles) de 1, l-dietoxil-3-metil-2-buteno como la materia prima para obtener 24 mg del compuesto del título en un 71% de rendimiento como un polvo blanco mate, p. f .
i
102-104°C. ;
¦""H-RMN (300 MHz, DMSO-de) : 8.142 (d, 1H, J = 9 9 Hz, 10-H), 6.692 (d, 1H, J = 10.5 Hz, 8-H) , 6.374 (d, 1H, j J = 9.9 Hz, 11-H) , 6.238 (s, 1H, 3-H) , 5.923 (d, 1H, J = 9.9 Hz, 7-H) , 2.885 (t, 2H, J = 7.5 Hz, 13-CH2) , 1.591 (sex, 2H, J = 7.5 Hz, 7.2 Hz, 14-CH2) , 1.505 (s, 6H, 6-CH3) , 0.993 (t, 3H, J = 7.2 Hz, 15-CH3) ;
ESI-MS (m/z) : 339.2 [M+H] + (PM = 338.36) ; ;
Ejemplo 14
6 , 6-dimetil-4 , 10-di-n-propil-2H, 6H, 12H-benzo [1,2 b:3,4-b' :5,6-b"] - tripiranil-2 , 12-diona
(1) benzo [l,2-b:3,4-b'] -dipiranil-5-hidroxil- 4 , 8-di-n-propil-2 , 10-diona (5a-14, Ri=R3=n-C3H , R2=R4=H) benzo [l,2-b:3,4-b'] -dipiranil-5-hidroxil-4 , 8-di-n-propil- 2,6-diona (5b-14, Ri=R3=n-C3H7 , R2=R4=H)
5a-14 5b-14
Utilizando el mismo procedimiento que se describió en el método preparativo del compuesto 5a- 1, excepto que se utilizan 2.24 g (10 mmoles) de 4-n-propil- 5 , 7-dihidroxil-cumarina (6-11) y 1.22 g (10.7 mmoles) ácido trans-2-hidrosórbico como la materia prima para obtener 2¡.5 g del compuesto del título 5a- 14 en un 79% de rendimiento como un polvo blanco (p. f. 121-123 °C) y 0.32 g del compuesto del título 5b- 14 en un 10% de rendimiento como un polvo blanco (p. f. 136-138°C) .
Compuesto 5a-14: 1H-RMN (300 MHz, DMS0-d5) : 11.7:68
(S, 1H, 5-OH) , 6.284 (s, 1H, 6-H) , 6.031 (s, 1H, 3-H) , 4.514 (m, 1H, 8-H), 2.864 (t, 2H, J = 7.5 Hz , 11-CH2) , 2.653 (dd, 1H, J = 11.4 Hz, 16.5 Hz , 9-He) , 2.562 (dd, 1H, J = 3.9 Hz, 16.5 Hz, 9-Ha) , 1.714 (m, 2H, 14-CH2) , 1.556 (sex, 2H, J = 7.5 Hz, 7.2 Hz , 12-CH2), 1.432 (m, 2H,
15-CH2), 0.925 (t, 3H, J = 7.2 Hz , 13-CH3), 0.900 (t, 3H,: J
i
= 7.2 Hz, 16-CH3) ; ¡
I
ESI-MS {m/z) : 317.0 [M+H] + (PM = 316.36); '< Análisis elemental: Calculado para Ci8H2o05 · H20
(%) : C, 66.45; H, 6.50. Encontrado (%) : C, 66.44; H, 6.29.
Compuesto 5b-14: 1H-RMN (300 MHz , DMSO-d5) : 13.876 (s, 1H, 5-OH), 6.427 (s, 1H, 10-H), 6.030 (s, 1H, 3-H) , 4.626 (m, 1H, 8-H) , 2.953 (dd, 1H, J = 12.3 Hz, 17.4 Hz, 7-He) , 2.862 (m, 2H, 11-CH2) , 2.782 (dd, 1H, J = 3.3 Hz, 17.4 Hz, 7-Ha), 1.712 (m, 2H, 14-CH2) , 1.576 (sex, 2H, J = 7.2 Hz, 7.5 Hz, 12-CH2), 1.442 (m, 2H, 15-CH2) , 0.945 (t, 3H, J = 7.2 Hz, I3-CH3), 0.922 (t, 3H, J = 7.2 Hz, I6-CH3) ;
ESI-MS {m/z) : 317.0 [M+H] + (PM = 316.36);
(2) 6, 6-dimetil-4, 10-n-propil-2H, 6H, 12H-benzo [1 , 2-b : 3 , 4 -b' : 5, 6-b"3 -tripiranil-2, 12-diona (4-14 ,
Utilizando el mismo procedimiento que se
describió en el método preparativo del compuesto 4-1, excepto que se utilizan 32 mg (0.1 mmóles) de benzo[l,2- i b: 3 , -b' ] -dipiranil-5-hidroxil-4 , 8-di-n-propil-2 , 10-diona ; (5a-14) y 63 mg (0.4 mmoles) de 1 , l-dietoxil-3 -metil-2-buteno como la materia prima para obtener 31 mg del compuesto del título en un 81% de rendimiento como un polvo blanco mate, p. f. 141-143°C. ¡ i
1H-RM (300 MHz, DMSO-d6) : 6.549 (d, 1H( J = 10;.2 Hz, 8-H), 6.082 (s, 1H, 3-H), 5.782 (d, 1H, J = 10.2 Hz, 7-H) , 4.577 (o, 1H, J = 3.6 Hz, 11.7 Hz, 4.2 Hz, 10-H) ,
i
2.830 (t, 2H, J = 7.8 Hz, 12-CH2), 2.704 (dd, 1H, J = ll'.7
Hz, 16.5 Hz, 11-He) , 2.596 (dd, 1H, J = 3.6 Hz, 16.2 Hz,
11-Ha) , 1.766 (m, 2H, 15-CH2) , 1.673 (m, 2H, 13-CH2), 1.561 (m, 2H, 16-CH2) , 1.490, 1.450 (2s, 6H, 6-CH3) , 0.962 (t, 3H, J = 6.9 Hz, I4-CH3) , 0.934 (t, 3H, J = 7.2 Hz, 17-CH3) ; ,
ESI-MS (m/z) : 383.1 [M+H] + (PM = 382.46);
Análisis elemental: Calculado para C23H2605 · -H20
8
(%) : C, 71.80; H, 6.87. Encontrado (%) : C, 71.75; H, 6.73.
1
Ejemplo 15 l
6 , 6-dimetil-4-n-propil-10-n-pentil-2H, 6H, 12H-benzo [1, 2 -b: 3 , 4-b' : 5, 6-b" ] - tripiranil-2 , 12-diona (4-15 ,
(1) benzo [1, 2-b:3, 4-b' ] -dipiranil-5-hidroxil-4-n-propil-8-n-pentil-2, 10-diona (5a-15, R1=n-C3H7, R2=R4=H,
R3=n-C5Hn)
Utilizando el mismo procedimiento que se describió en el método preparativo del compuesto 5a-l, excepto que se utilizan 2.20 g (10 mmoles) , 2.24 g (10 i mmoles) de 4 -n-propil-5 , 7-dihidroxil-cumarina (6-11) y 1.52 g (10.7 mmoles) de ácido trans-2-n-octenoico como la materia prima para obtener 2.2 g del compuesto del título
5a- 15 en un 64% de rendimiento como un polvo amarillento, p. f. 146-148°C.
Hl-RMN (300 MHz, DMSO-de) : 11.765 . (s, 1H, 5-OH) ,
6.288 (s, 1H, 6-H) , 6.036 (s, 1H, 3-H) , 4.510 (m, 1H, 8-H¡) , 2.868 (t, 2H, J = 7.5 Hz, 11-CH2) , 2.657 (dd, 1H, J = lll.1 Hz, 16.5 Hz, 9-He), 2.566 (dd, 1H, J = 3.9 Hz, 16.5 Hz, 9-Ha) , 1.707 (m, 2H, 14-CH2), 1.558 (sex, 2H, J = 7.5 Hz, 7.2 Hz, 12-CH2) , 1.416 (m, 2H, 15-CH2) , 1.283 (m, 4H, 16,17-CH2), 0.926 (t, 3H, J = 7.2 Hz, 13-CH3), 0.868 (t, 3H, J = 6.9 Hz, I8-CH3) ;
i
ESI-MS (m/z) : 345.1 [M+H] + (PM = 344.41); !
I
Análisis elemental: Calculado para C20H24O5 (%) : C, 69.75; H, 7.02. Encontrado (%) : C, 69.52; H, 6.90.
i
I
(2) 6, 6-dimetil-4-n-propil-10-n-pentil- j
2H, 6H, 12H-benzo [1, 2-b: 3 , 4-b' : 5, 6-b"] -tripiranil-2 , 12-diona j
Utilizando el mismo procedimiento que se describió en el método preparativo del compuesto 4-1, excepto que se utilizan 34 mg (0.1 mmóles) de benzo[l,2-b: 3 , 4-b' ] -dipiranil-5-hidroxil-4-n-propil-8-n-pentil-2 , 10-j diona (5a-15) y 63 mg (0.4 mmoles) de 1 l-dietoxil-3 -metil- 2-buteno como la materia prima para obtener 33 mg del
I
compuesto del título en un 80% de rendimiento como un pol o blanco mate, p. f . 128-131°C. ¡
¦""H-R N (300 MHz, DMS0-de) : 6.558 (d, 1H, J = 9!.9
Hz, 8-H) , 6.099 (s, 1H, 3-H), 5.800 (d, 1H, J = 10.2 Hz ,
I
7-H) , 4.569 (o, 1H, J = 3.9 Hz , 12.0 Hz, 4.2 Hz, 10-H) , 2.845 (dt, 2H, J = 3.6 Hz , 8.4 Hz, 13-CH2) , 2.717 (dd, 1H, J = 12.0 Hz, 16.5 Hz, 11-He) , 2.609 (dd, 1H, J = 3.9 Hz, 16.5 Hz, 11-Ha) , 1.746 (m, 2H, 16-CH2) , 1.546 (sex, 2H, J; =
8.4 Hz, 7.2 Hz, 14-CH2), 1.499, 1.458 (2s, 6H, 6-CH3), 1.310 j
(m, 6H, 17, 18, 19-CH2) , 0.967 (t, 3H, J = 7.2 Hz, 15-CH3¡) ,
i 0.871 (t, 3H, J = 7.2 Hz, 20-CH3) ;
ESI- S (m/z) : 411.1 [M+H] + (PM = 410.51); 1
Análisis elemental: Calculado para C25H30O5 ·— H20
6
(%) : C, 72.62; H, 7.39. Encontrado (%) : C, 72.56; H, 7.49.
Ejemplo 16
6, 6-dimetil--4-n-propil-10-fenil-2H, 6H, 12H- benzo [1 , 2- : 3 , 4 -b' :5, 6-b"] -tripiranil-2, 12-diona (4-l6, R!=n-C3H7/ R2=R4=H; R3=C6H5, R5=R6=CH3) ;
(1) benzo [l,2-b:3,4-b'] -dipirani1-5-hidroxil- 8- fenil-2, 10-diona (5a-16, y benzo [1, 2-b:3,4-b' ] -dipiranil-5-hidroxil-8-fenil-2 , 6-diona
5a-16 5b-16
Utilizando el mismo procedimiento que se describió en el método preparativo del compuesto 5a-1, excepto que se utilizan 2.20 g (10 mmoles) de 4-n-propil- 5 , 7-dihidroxil-cumarina (6-11) y 1.59 g (10.7 mmoles) de ácido trans-cinámico como la materia prima para obtener 2.32 g del compuesto del título 5a-16 en un 66% de rendimiento como un polvo blanco, p. f . 171-173°C, y 0.52 g del compuesto del título 5b- 16 en un 15% de rendimiento como un polvo blanco, p. f . 182-183°C.
Compuesto 5a-16: 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) : 11.878 (s, 1H, 5-OH) , 7.445 (m, 5H, 8-Ph), 6.373 (s, 1H, 6-H) ,
6.066 (S, 1H, 3-H), 5.668 (dd, 1H, J = 3.3 Hz, 12.6 Hz , 8-H), 3.156 (dd, 1H, J = 12.3 Hz , 16.5 Hz , 9-He) , 2.886 ( , 2H, J = 7.2 Hz, 11-CH2) , 2.756 (dd, 1H, J = 3.3 Hz , 16¡.5 Hz, 9-Ha) , 1.572 (sex, 2H, J = 7.2 Hz, 7.5 Hz, 12-CH2¡) ,
0.936 (t, 3H, J = 7.5 Hz , 13-CH3) ; |
ESI-MS (m/z) : 351.0 [M+H] + (PM = 350.37); ¡
1 1
Análisis elemental: Calculado para C2iH1805¦— H20
(%) : C, 70.77; H, 5.27. Encontrado (%) : C, 70.69; H, 4.96.
Compuesto 5b-16: 1H-R N (300 MHz, DMSO-d*) : 13.871 (s, 1H, 5-OH), 7.445 (m, 5H, 8-Ph) , 6.556 (s, 1H, 10-H) , 6.072 (s, 1H, 3-H), 5.768 (dd, 1H, J = 3.0 Hz , 12.9 Hz , 8-H), 3.498 (dd, 1H, J = 12.9 Hz, 17.4 Hz, 7-He) , 2.986 (dd, 1H, J = 3.0 Hz, 17.4 Hz, 7-Ha) , 2.883 (dt, 2H, J = 7;.5 Hz, 3.3 Hz, 11-CH2) , 1.601 (sex, 2H, J = 7.2 Hz, 7.5 Hz, 12-CH2), 0.961 (t, 3H, J = 7.2 Hz, 13-CH3) ;
ESI-MS (m/z) : 351.0 [M+H] + (PM = 350.37);
(2) 6, 6-dimetil-4-n-propil-10-fenil-2H, 6H, 12H- j benzo[l,2-b:3,4-b' :5,6-b"] - tripiranil-2 , 12-diona ( - ?d , i
Utilizando el mismo procedimiento que se describió en el método preparativo del compuesto 4-1, excepto que se utilizan 35 mg (0.1 mmoles) de benzo[l,2- i b: 3 , 4-b' ] -dipiranil-5-hidroxil-8-fenil-2 , 10-diona (5a-16) I y 63 mg (0.4 mmoles) de 1, l-dietoxil-3-metil-2-buteno como la materia prima para obtener 34 mg del compuesto del título en un 82% de rendimiento como un polvo blanco mate, p. f. 151-153°C.
1H-RMN (300 MHz , DMS0-d6) : 7.456 (m, 5H, 10-Ph) ,
6.559 (d, 1H, J = 9.9 Hz , 8-H), 6.113 (s, 1H, 3-H), 5.776 (d, 1H, J = 9.9 Hz, 7-H), 5.750 (dd, 1H, J = 3.0 Hz, 12;.3 Hz, 10-H) , 3.175 (dd, 1H, J = 12.3 Hz, 16.2 Hz, 11-He) , 2.858 (m, 2H, 13-CH2) , 2.815 (dd, 1H, J = 3.0 Hz, 16.2 Hz, 11-Ha) , 1.564 (sex, 2H, J = 7.2 Hz, 7.5 Hz, 14-CH2) , 1.493, 1.466 (2s, 6H, 6-CH3), 0.970 (t, 3H, J = 7.2 Hz, 15-CH3) ; '<
ESI-MS (m/z) : 417.1 [M+H] + (PM = 416.48);
Análisis elemental: Calculado para C26H24O5 ·— H20
2 1
(%) : C, 73.39; H, 5.92. Encontrado (%) : C, 73.47; H, 5.61.
Ejemplo 17
6 , 6-dimetil-4-n-propil-10-p-metil-fenil-2H, 6H, 12H-benzo [1, 2-b: 3 , 4-b' : 5, 6-b"] -tripiranil-2 , 12-diona (4-17, R1=n-C3H7, R2=R4=H, R3=p-CH3C6H4 , R5=R6=CH3) '
(1) benzo [1, 2-b: 3 , 4-b' ] -dipiranil-5-hidroxil-8 j p-metil-fenil-2 , 10-diona (5a-17, R1=n-C3H7, R2=R4=H, R3=p-CH3C6H4)
Utilizando el mismo procedimiento que se describió en el método preparativo del compuesto 5a- 1, excepto que se utilizan 2.20 g (10 mmoles) de 4-n-propil-5 , 7-dihidroxil-cumarina (6-11) y 1.74 g (10.7 mmoles) del ácido trans-p-metilfenil propenoico como la materia prima para obtener 2.48 g del compuesto del título 5a-17 en ün 68% de rendimiento como un polvo blanco, p. f . 169-171°C.
XH-RMN (300 MHz, DMSO-de) : 11.176 (s, 1H, 5-OH) , 7.094 (d, 2H, J = 8.1 Hz, 8-Ar-H), 6.968 (d, 2H, J = 8,.l
HZ, 8-Ar-H), 6.578 (s, 1H, 6-H) , 6.037 (s, 1H, 3-H), 4.655
I
(d, 1H, J = 6.0 Hz, 8-H) , 3.336 (c, 2H, J = 7.2 Hz, 16¡.2 Hz, 9-CH2) , 2.906 (m, 2H, 11-CH2) , 2.219 (s, 3H, 14-CH3),
1.598 (sex, 2H, J = 7.2 Hz, 7.5 Hz, 12-CH2) , 0.938 (t, 3H, J = 7.2 Hz, 13-CH3) ;
ESI-MS (m/z) : 365.1 [M+H] + (PM = 364.40); !
Análisis elemental: Calculado para C22H20O5 (%) : C, 72.52; H, 5.53. Encontrado (%) : C, 72.47; H, 5.43.
(2) 6 , 6-dimetil-4-n-propil-10-p-metil-fenil-2H, 6H, 12H-benzo [1 , 2- : 3 , 4 -b' : 5, 6-b"] -tripiranil-2 , 12-diona (4-17, R^n-CaH,, R2=R4=H, R3=p-CH3C6H4 , R5=R6=CH3) ¡
Utilizando el mismo procedimiento que se describió en el método preparativo del compuesto 4-1, excepto que se utilizan 36 mg (0.1 mmoles) de benzo[l,¡2-b:3,4-b' ] -dipiranil-5-hidroxil-8-p-metil-fenil-2 , 10-diona!
(5a-17) y 63 mg (0.4 mmoles) de 1, l-dietoxil-3-metil-!2-buteno como la materia prima para obtener 36 mg del compuesto del título en un 85% de rendimiento como un polvo blanco mate, p. f . 174-176°C.
1H-R N (300 MHz, DMSO-d : 7.105 (d, 2H, J = 7, .8 Hz, 10-Ar-H) , 6.991 (d, 2H, J = 8.1 Hz, 10-Ar-H) , 6.123 (s, 1H, 3-H) , 6.622 (d, 1H, J = 9.9 Hz, 8-H) , 5.889 (d, 1H, J = 9.9 Hz, 7-H) , 4.703 (d, 1H, J = 6.0 Hz , 10-H) , 3.377 (dd,
2H, J = 7.2 Hz, 16.2 Hz , 11-CH2) , 2.886 (m, 2H, 13-CH2) ,
2.226 (s, 3H, 16-CH3) , 1.596 (sex, 2H, J = 7.2 Hz, 7.5 Hz ,
I
14-CH2), 1.513, 1.489 (2s, 6H, 6-CH3) , 0.986 (t, 3H, J = l\.2 Hz, I5-CH3) ;
ESI-MS {m/z) : 431.1 [ +H] + (PM = 430.51) ;
Análisis elemental: Calculado para C27H2605 · -H20
8
(%) : C, 74.94; H, 6.11. Encontrado (%) : C, 75.02; H, 6.14.
Ejemplo 18 !
I
6, 6-dimetil-4-n-propil-10, 11-trans-ciclohexil- ¦
2H, 6H, 12H-benzo [1 , 2-b : 3 , 4 -b' : 5, 6-b"] -tripiranil-2 , 12-dioná (4-18, R!=n-C3H7, R2=H, R3,R4= trans-ciclohexilo, R5=R6=CH3)
(1) benzo [l,2-b:3,4-b'] -dipiranil-5-hidroxil-4- n-propil-8 , 9-trans-ciclohexil-2 , 10-diona (5a-18, R1=n-C3H7, R3, R4=trans-ciclohexilo, R2=H)
Utilizando el mismo procedimiento que ;se describió en el método preparativo del compuesto 5a-|l, excepto que se utilizan 2.20 g (10 mmoles) de 4-n-propil- 5 , 7-dihidroxil-cumarina (6-11) y 1.35 g (10.7 mmoles) del
ácido trans-ciclohexenoico como la materia prima para obtener 1.38 g del compuesto del título 5a-18 en un 42% de rendimiento como un polvo blanco, p. f. l160-163°C.
Hí-RMN (300 MHz , DMSO-d6) : 11.781 (s, 1H, 5-OH) ,
i 6.283 (s, 1H, 6-H) , 6.032 (s, 1H, 3-H) , 4.162 (dt, 1H, j = 4.5 Hz, 11.4 Hz, 8-H), 2.865 (t, 2H, J = 7.5 Hz, 11-CH2) , 2.485 (m, 1H, 9-H) , 2.114 (m, 2H, 14-CH2) , 1.721 (m, 2H, 17-CH2) , 1.544 (m, 6H, 12 , 15 , 16 -CH2 ) , 0.924 (t, 3H, J = 7.2 Hz, 13-CH3) ;
ESI-MS {m/z) : 329.1 [M+H] + (PM = 328.37); ¡
I
(2) 6, 6-dimetil-4-n-propil-10, 11-trans- , ciclohexil-2H, 6H, 12H-benzo [1, 2-b: 3 , 4-b' : 5, 6-b"] -tripiranil-2,12-diona (4-18,
R5=R6=CH3)
Utilizando el mismo procedimiento que se describió en el método preparativo del compuesto 4-1, excepto que se utilizan 33 mg (0.1 mmóles) de benzo[l,2-b : 3 , 4 -b' ] -dipiranil-5-hidroxil-4-n-propil-8 , 9-trans- ; ciclohexil-2 , 10-diona (5a-18) y 63 mg (0.4 mmoles) de
1, l-dietoxil-3-metil-2-buteno como la materia prima para obtener 32 mg del compuesto del título en un 80% de rendimiento como un polvo blanco, p. f . 151- 153 °C.
1H-RM (300 MHz, DMSO-de) : 6.577 (d, 1H, J = 10¡.2
Hz, 8-H) , 6.104 (s, 1H, 3-H) , 5.592 (d, 1H, J = 9.9 Hz ,
7-H), 4.238 (dt, 1H, J = 4.5 Hz, 11.4 Hz, 10-H) , 2.853 (dt, 2H, J = 3.6 Hz, 8.4 Hz , 13-CH2), 2.561 (m, 1H, 11-H) , 2.169 (m, 2H, 16-CH2) , 1.710 (m, 2H, 19-CH2) , 1.580 (m, 6H, 14, 17, 18-CH2) , 1.503,1.458 (2s, 6H, 6-CH3), 0.972 (t, 3H,' J = 7.2 Hz, I5-CH3)
ESI- S { /z) : 395.1 [M+H] + (PM = 394.47);
2
Análisis elemental: Calculado para C24H26O5 ·— H20
(%) : C, 70.92; H, 6.78. Encontrado (%) : C, 71.10; H, 6.79.
Ejemplo 19
6 , 6-dimetil-4-n-propil-10 , 11-cis-ciclohexil-2H, 6H, 12H-benzo [1 , 2-b : 3 , 4 -b' : 5, 6-b" ] - tripiranil-2 , 12-diona (4-19, R!=n-C3H7, R2=H, R3 , R4=cis-ciclohexilo, R5=R6=CH3) |
(1) benzo [1, 2-b:3,4-b' ] -dipifanil-5-hidroxil- 1 8 , 9-cis-ciclohexil-2 , 10-diona (5a-19,
ciclohexilo, R2=H)
describió en el método preparativo del compuesto 5a- 1, excepto que se utilizan 2.20 g (10 mmoles) de 4-n-propil-5 , 7-dihidroxil-cumarina (6-11) y 1.35 g (10.7 mmoles) de ácido ciclohexenoico como la materia prima para obtener 1.42 g del compuesto del título 5a- 19 en un 43% de rendimiento como un polvo blanco, p. f . 159-161°C;
""¦H-RMN (300 MHz , DMSO-d5) : 11.818 (s, 1H, 5-OH) , 6.307 (s, 1H, 6-H) , 6.021 (s, 1H, 3-H), 4.642 (m, 1H, 8-H), 2.860 (t, 2H, J = 7.5 Hz , 11-CH2) , 2.502 (m, 2H, 14-CH2) , 1.922 (m, 1H, 9-H) , 1.566 (m, 8H, 12 , 15 , 16 , 17 - CH2 ) , 0.923 (t, 3H, J = 7.2 HZ, 13-CH3) ;
ESI-MS {m/z) : 329.1 [M+H] + (PM = 328.37); Análisis elemental: Calculado para Ci9H20O5 (%) : C, 69.50; H, 6.14. Encontrado (%) : C, 69.44; H, 5.88.
(2) 6, 6-dimetil-4-n-propil-10 , 11-cis-ciclohexil-2H, 6H, 12H-benzo [1 , 2-b : 3 , 4 -b' : 5, 6-b"] -tripiranil-2 , 12-diona
(4-19, ;
Utilizando el mismo procedimiento que se describió en el método preparativo del compuesto 4-1, excepto que se utilizan 33 mg (0.1 mmples) de benzo[l,2-b: 3 , 4-b' ] -dipiranil-5-hidroxil-8, 9-cis-ciclohexil-2 , 10- j diona (5a-19) y 63 mg (0.4 mmoles) de 1, l-dietoxil-3-meti¡L- 2-buteno como la materia prima para obtener 33 mg del compuesto del título en un 84% de rendimiento como un polvo blanco mate, p. f. 156-159°C.
Hí-RMN (300 MHz, DMSO-de) : 6.622 (d, 1H, J = 9.9 Hz, 8-H) , 6.095 (s, 1H, 3-H), 5.785 (d, 1H, J = 10.2 Hz, 7-H), 4.727 (m, 1H, 10-H) , 2.843 (t, 2H, J = 7.5 Hz, 13-CH2), 2.544 (m, 1H, 11-H) , 2.166 (m, 2H, 16-CH2) , 1.573 (m, 6H, 14, 17, 18-CH2) , 1.722 (m, 2H, 19-CH2) , 1.488, 1.479 (2S, 6H, 6-CH3) , 0.965 (t, 3H, J = 7.2 Hz , 15-CH3) ;
ESI-MS (m/z) : 395.1 [M+H] + (PM = 394.47) ;
Análisis elemental: Calculado para
C24H2s05- -H20(%) : C, 72.52; H, 6.68. Encontrado (%) : C,
6
72.46; H, 6.80. ¡ Ejemplo 20 '·
6,6, 10-trimetil-3-cloro-4-n-propil-2H, 6H, 12H- benzo [1 , 2-b: 3 , -b' : 5, 6-b"] -tripiranil-2 , 12-diona (4-20,
Ri=n-C3H7, R2=C1, R3=R5=R6=CH3, R4=H)
(1) 3-cloro-4-n-propil-5 , 7-di'hidroxi-cumarina
Utilizando el mismo procedimiento que se describió en el método preparativo del compuesto (6-1) , excepto que se utilizan 7.5 g (0.046 moles) de floroglucinol y 8.86 g (0.046 moles) de acetato de 2- cloroetil butirilo como la materia prima para obtener 10;.6 g del compuesto del título en un 90% de rendimiento como un polvo cristalino amarillo, p. f . 242-245°C.
1H-RM (400 MHz, DMSO-d5, ppm) : 10.811 (s, 1H,
7-OH) , 10.434 (S, 1H, 5-OH) , 6.307 (d, 1H, J = 2.4 Hz,
8-H), 6.197 (d, 1H, J = 2.4 Hz, 6-H) , 3.135 (m, 2H, 4-CH2- C2H5) , 1.559 (m, 2H, 4-CH2-CH2-CH3) , 0.976 (t, 3H, J = 7.2 Hz, 4-CH2-CH2-CH3) ;
ESI-MS (m/z) : 255.1 [M+H] + (PM = 254.67);
(2) benzo [1, 2-b:3,4-b' ] -dipiranil-5-hidroxil-8- metil-3-cloro-4-n-propil-2, 10-diona (5a-20, R1=n-C3H7, R2=C1, R3=CH3, R4=H) y benzo [1, 2-b: 5 , 4-b' ] -dipiranil - 5 - hidroxil-8-raetil-3-cloro-4-n-propil-2, 6-diona (5b- 20 ,
R!=n-C3H7, R2=C1, R3=CH3, R4=H)
5a-20 5b-20
Utilizando el mismo procedimiento que se describió en el método preparativo del compuesto 5a- 1, excepto que se utilizan 2.55 g (10 mmoles) de 3-cloro-4-n- propil-5 , 7-dihidroxi-cumarina (6-20) y 0.92 g (10.7 mmoles) de ácido crotónico como la materia prima para obtener 2.4 g del compuesto del título 5a-20 en un 75% de rendimiento
I
como un polvo blanco, p. f. 164 -165 °C, y 0.30 g del compuesto del título 5b-20 en un 9.3% de rendimiento como un polvo blanco p. f. 188-189°C. !
Compuesto 5a-20: XH RMN (300 MHz, DMSO-dff, ppm) : 12.016 (S, 1H, OH) , 6.345 (s, 1H, 6-H) , 4.657 (m, 1H, 8-H), 3.155 (t, 2H, J = 7.5 Hz, 4 -CH2CH2CH3 ) , 2.658 (dt, 2H, J¡ = 3.3 Hz, 11.1 Hz, 9-CH2) , 1.558 (sex, 2H, J = 7.5 Hz, 7.2 Hz, 4-CH2CH2CH3) , 1.392 (d, 3H, J = 6.0 Hz, 8-CH3), 0.985 (t, 3H, J = 7.2 Hz, 4-CH2CH2CH3) ; !
ESI-MS ( /z) : 323.1 [ ] + (PM = 322.75);
Análisis elemental: Calculado para Ci6Hi5C105 (%') : C( 59.54; H, 4.68. Encontrado (%) : C, 59.44; H, 4.69. ;
Compuesto 5b-20: 1H-RMN (400 MHz , D SO-de, ppm¡) : 14.134 (S, 1H, 5-OH) , 6.531 (s, 1H, 10-H) , 4.774 (de, 1H, I J = 6.4 Hz, 3.2 Hz, 12.4 Hz , 8-H) , 3.154 (m, 2H, 4 -CH2CH2CH3) , 3.002 (dd, 1H, J = 12.4 Hz, 17.6 Hz, 7-He) , 2.822 (dd, 1H, J = 3.2 Hz, 17.2?T, 7-Ha) , 1.595 (dt, 1H, J = 7.2 Hz, 8^0 Hz, 4-CH2CH2CH3) , 1.442 (d, 3H, J = 6.4 Hz, 8-CH3), 1.016 (t, 3H, J = 7.2 Hz, 4-CH2CH2CH3) ;
ESI-MS (m/z) : 323.1 [M] + (PM = 322.75) ; i
(3) 6 , 6 , 10-trimetil-3-cloro-4-n-propil-2H, 6H, 12H-benzo [1 , 2- : 3 , 4 -b' : 5, 6-b"] -tripiranil-2 , 12-diona (4-20, R1=n-C3H7, R2=C1, R3=R5=R6=CH3 , R4=H)
Utilizando el mismo procedimiento que se describió en el método preparativo del compuesto 4-í, excepto que se utilizan 32 mg (0.1 mmoles) de benzo[l,2-b: 3 , 4-b' ] -dipiranil-5-hidroxil-8-metil-3-cloro-4-n-propil-2,10-diona (5a-20) y 63 mg (0.4 mmoles) de 1 , l-dietoxil-3 -metil-2-buteno como la materia prima para obtener 33 mg dél compuesto del título en un 85% de rendimiento como un polvo
blanco mate, p. f. 112-114°C.
Hl-RMN (400 MHz, DMSO-d5) : 6.6,07 (d, 1H, J = lOj.O Hz, 8-H) , 5.833 (d, 1H, J = 10.0 Hz, 7-H) , 4.734 (m, 1H, 10-H) , 3.122 (t, 2H, J = 8.0 Hz, 4-CH2CH2CH3) , 2.737 (dl, 1H, J = 12.0 Hz, 16.4 Hz, 11-He) , 2.645 (dd, 1H, J = 3¡.6 Hz, 16.4 Hz, 11-Ha) , 1.581 (m, 2H, 4 -CH2CH2CH3) , 1.520, 1.480 (2s, 6H, 6-CH3) , 1.452 (d, 3H, J = 6.0 Hz, 10-CH3) , 1.045 (t, 3H, J = 7.2 Hz, 4 -CH2CH2CH3 ) ; ¡
ESI- S ( /z) : 389.1 [M+H] + (??' = 388.85) ; i
Análisis elemental: Calculado para C2iH2iC105 ·— H20
(%) : C, 64.12; H, 5.64. Encontrado (%) C, 64.09; H, 5.82.
Ejemplo 21 ¡ 6, 6, 10-trimetil-4-fenil-2H, 6H, 12H-benzo [1, 2- | b: 3 , 4-b' : 5, 6-b"] -tripiranil-2, 12-diona (4-21, R^CgHs,
R2=R4=H, R3=R5=R6=CH3) j
(1) 4-fenil-5, 7-dihidroxi-cumarina (6-2Í,
Utilizando el mismo procedimiento que se describió en el método preparativo del compuesto (6-1) , excepto que se utilizan 7.5 g (0.046 moles) de
I floroglucinol y 8.84 g (0.046 moles) de acetato de etil bencilo como la materia prima para obtener 11.5 g del compuesto del título en un 98% de rendimiento como un polvo cristalino amarillo, p. f. 226-228°C.
^-R N (300 MHz, DMSO-de, ppm) : 10.371 (s, 1H,
7-OH,) , 10.085 (s, 1H, 5-OH), 7.334 (m, 5H, 4-Ph) , 6.253 (d, 1H, J = 2.1 Hz, 8-H) , 6.147 (d, 1H, J = 2.1 Hz, 6-H) , 5.729 (S, 1H, 3-H) ;
ESI-MS ( /z) : 255.2 [M+H] + (PM = 254.24) (2) benzo [1, 2-b: 3 , 4-b' ] -dipiranil-5-hidroxil-8-i metil-4-fenil-2, 10-diona (5a-21, Ri=C6H5, R2=R4=H, R3=CH3) y benzo [l,2-b:5,4-b'] -dipiranil-5-hidroxil-8-metil-4-fenil- ¡ 2,6-diona (5b-21, R1=C6H5, R2=R4=H, R3=CH3)
5a-21 5b-21
Utilizando el mismo procedimiento que se describió en el método preparativo del compuesto 5a- 1, excepto que se utilizan 2.55 g (10 mmoles) de 4-fenil-5,7-dihidroxi-cumarina (6-21) y 0.92 g (10.7 mmoles) de ácido crotónico como la materia prima para obtener 1.74 g del compuesto del título 5a-21 en un 54% de rendimiento como un polvo blanco p. f. 126-129°C, y 0.39 g del compuesto del título 5b-21 en 12% de rendimiento como un polvo blanco p. f. 151-154°C.
Compuesto 5a- 21: 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de, ppm) :
I
11.327 (s, ' 1H, 5-OH,), 7.319 (m, 5H, 4-Ph) , 6.161 (s, 1H,
6-H), 5.960 (s, 1H, 3-H), 4.666 (m, 1H, 8-H) , 2.630 (m, 2H, 9-CH2) , 1.396 (d, 3H, J = 6.3 Hz, 8-CH3); ,
ESI-MS {m/z) : 323.1 [M+H] + (PM = 322.32);
IR (KBr , cm"1) : 3059, 2970, 2725, 1745, 1610, 1550, 1367, 1242, 1147, 854, 825; |
Análisis elemental: Calculado para Ci9H1405 (%) : C, 70.80; H, 4.38. Encontrado (%) : C, 70.98; H, 4.66.
Compuesto 5b- 21: hi-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm) : 13.273 (s, 1H, 5-OH,), 7.400 (m, 5H, 4-Ph) , 6.536 (s, 1H, 10-H) , 5.967 (s, 1H, 3-H) , 4.738 (m, 1H, 8-H), 2.921 (dd, 1H, J = 17.4 Hz, 12.2 Hz, 7-He), 2.748 (dd, 1H, J = 17.4 Hz, 3.3 Hz, 7-Ha), 1.429 (d, 3H, J = 6.3 Hz, 8-CH3) ;
ESI-MS (m/z) : 323.1 [M+H] + (PM = 322.32);
1 !
Análisis elemental: Calculado para Ci9H1405 ·— H20
(%) : C, 68.87; H, 4.56. Encontrado (%) : C, 68.73; H, 4.66.
(3) 6,6, 10-trimetil-4-fenil-2H, 6H, 12H-benzo [1, i-b:3,4-b' :5,6-b"] - tripiranil-2 , 12-diona (4-21, R^CgHs, ) ¡
Utilizando el mismo procedimiento que se describió en el método preparativo del compuesto 4-1, excepto que se utilizan 32 mg (0.1 mmoles) de benzo[l,2- i b:3,4-b' ] -dipiranil-5-hidroxil-8-metil-4-fenil-2, 10-diona
(5a-21) y 63 mg (0.4 mmoles) de 1, l÷dietoxil-3-metil-2-buteno como la materia prima para obtener 32 mg del compuesto del título en un 83% de rendimiento como un polvo blanco, p. f. 141-144 eC.
1H-RMN (300 MHz , CDC13, ppm) : 7.270 (m, 5H, 4-Ph) , 6.556 (d, 1H, J = 9.9 Hz , 8-H), 6.063 (s, 1H, 3-H), 5.429
(d, 1H, J = 9.9 Hz, 7-H) , 4.667 (m, 1H, 10-H) , 2.717 (m, i
2H, 11-CH2) , 1.549 (d, 3H, J = 6.0 Hz, 10-CH3) , 0.987, 0.944 (2s, 6H, 6-CH3) ;
ESI-MS [m/z) : 389.4 [M+H] + (PM = 388.42);
Elemental: Calculado para C24H20O5 (%) : C, 74.21; H, 5.19. Encontrado (%) : C, 74.40; H, 5.22. ¦
Ejemplo 22
6,6, 10-trimetil-4-p-nitrofenil-2H, 6H, 12H benzo [1 , 2-b: 3 , 4-b' : 5 , 6-b" ] -tripiranil-2 , 12-diona (4-22,
(1) 4-p-nitrofenil-5 , 7-dihidroxi-cumarina (6-22, R1=p-N02C6H4, R2=H) !
Utilizando
describió en el método preparativo del compuesto (6-1) , excepto que se utilizan 7.5 g (0.046 moles) de floroglucinol y 10.91 g (0.046 moles) de éster p-nitrobenzoil acético como la materia prima para obtener 10.5 g del compuesto del título en un 76% de rendimiento como un polvo cristalino amarillo, p. f. 268-270°C.
Hí-RMN (300 MHz, DMS0-d6) : 10.494 (s, 1H, OH),
I
10.289 (s, 1H, OH) , 8.222 (d, 2H, J = 9.0 Hz, Ar-H) , 7.615
(d, 2H, J = 9.0 Hz, Ar-H), 6.279 (d, 2H, J = 2.1 Hz, 8-H) , i
6.151 (d, 2H, J = 2.1 Hz, 6-H) , 5.844 (s, 1H, 3-H) ; ¡
ESI-MS ( /z) : 298.1 [M-H] " (P = 299.24)
(2) benzo [1, 2-b:3,4-b' ] -dipiranil-5-hidroxil-8-; metil-4-p-nitrofenil-2 , 10-diona (5a-22, ,
R3=CH3, R2=R =H) o benzo [1, 2-b: 5, 4-b' ] -dipiranil-5-hidroxii-8-metil-4-p-nitrofenil-2, 6-diona (5b-22, , R3=CH3, R2=R4=H)
que se describió en el método preparativo del compuesto 5a- 1, excepto que se utilizan 2.99 g (10 mmoles) de 4-p-nitrofenil-5 , 7-dihidroxi-cumarina (6-22) y 0.92 g (10.7 mmoles) de ácido crotónico como la materia prima para obtener 2.1 g del compuesto del título 5a-22 en un 57% de rendimiento como un polvo blanco, p. f. 207-209°C, y 0.68 g del compuesto del título 5b-22 en un 18% de rendimiento como un polvo blanco, p. f . 196-198 °C.
Compuesto 5a-22 : XH RMN (300 MHz, D SO-d5, ppm) :
11.489 (S, 1H, OH), 8.238 (d, 2H, J = 8.7 Hz, Ar-H) , 7.616 (dd, 2H, J = 2.1 Hz, 8.7 Hz, Ar-H), 6.117 (s, 1H, 6-H) , 6.090 (s, 1H, 3-H) , 4.667 (m, 1H, 8-H) , 2.691 (dt, 2H, J, = 4.2 Hz, 10.5 Hz , 9-CH2) , 1.406 (d, 3H, J = 6.3 Hz, 8-CH3) ; !
ESI-MS (m/z) : 366.2 [M-H] " (PM = 367.32) ;
Análisis elemental: Calculado para Ci9H13N07 (%) :
i
C, 62.13; H, 3.57; N, 3.81. Encontrado (%) : C, 61.98; H, 3.75; N, 3.93.
Compuesto 5b-22: ^-RM (300 MHz, DMSO-de) : 13.267 (s, 1H, OH) , 8.273 (m, 2H, 4-Ar-H), 7.652 (m, 2H, 4-Ar-H) , 6.608 (s, 1H, 10-H) , 6.126 (s, 1H, 3-H) , 4.769 (m, 1H, 8-H) , 2.953 (dd, 1H, J = 12.3 Hz, 17.7 Hz, 7-He) , 2.771 (dd, 1H, J = 3.3 Hz, 17.4 Hz, 7-Ha) , 1.444 (d, 3H, J = 6.3
Hz, 8-CH3) ; 1
I
ESI-MS (m/z) : 366.2 [M-H] " (PM = 367.32); ' (3) 6, 6, 10-trimetil-4-p-nitrofenil-2H, 6H, 12H-benzo [1, 2-b: 3 , 4-b' : 5 , 6-b" ] -tripiranil-2 , 12-diona (4-22 ,
Utilizando el mismo procedimiento que se describió en el método preparativo del compuesto 4-1, excepto que se utilizan 37 mg (0.1 mmoles) de benzo[l,2-b : 3 , -b' ] -dipiranil-5-hidroxil- 8 -metil -4 -p-nitrofenil-2 ,10-diona (5a-22) y 63 mg (0.4 mmoles) de 1, l-dietoxil-3-metil-2-buteno como la materia prima para obtener 32 mg del compuesto del título en un 75% de rendimiento como un polvo blanco, p. f. 165-167°C. I
1
1H-RMN (300 MHz, DMSO-de) : 8.284 (m, 2H, 4-Ar-H) , 7.621 (m, 2H, 4-Ar-H) , 6.509 (d, 1H, J = 9.9 Hz, 8-H) ,
6.123 (s, 1H, 3-H), 5.613 (d, 1H, J = 9.9 Hz, 7-H) , 4.743 (m, 1H, 10-H) , 2.754 (dd, 1H, J = 11.4 Hz, 16.5 Hz , 11-He) , 2.691 (dd, 1H, J = 3.6 Hz , 16.5 Hz, 11-Ha) , 1.458 (d, 3H, J
= 6.0 Hz, 10-CH3), 0.926, 0.875 (2s, 6H, 6-CH3) ; !
?
ESI-MS (m/z) : 434.2 [M+H] + (PM = 433.42);
Análisis elemental: Calculado para C24H19NO7 (%¡) : C, 66.51; H, 4.42; N, 3.23. Encontrado (%) : C, 66.35; H, 4.28; N, 3.26. j
Ejemplo 23 1 6,6, 10-trimetil-4-p-aminofenil-2H, 6H, 12H-benzo[l,2-b:3,4-b' :5,6-b"] -tripiranil-2 , 12-diona (4-23,
I
R1=p-NH2C6H4, R2=R4=H, R3=R5=R6=CH3)
10 mi de ácido clorhídrico concentrado y 0.19 de SnCl2 (1 mmol) , se agregaron en una solución de 22 mg (0.05 mmoles) de 6, 6, 10-trimetil-4-p-nitrofenil-2H, 6H, 12H-benzo [1, 2-b: 3 , 4-b' : 5 , 6-b" ] -tripiranil-2, 12-diona (4-22) n 10 mi de EtOH. La mezcla de reacción se agitó en un baño de aceite durante 2 horas a 60 °C, y a continuación se
enfrió a temperatura ambiente, se vertió en una solución de NaOH al 40% en porciones con agitación. Después de la extracción con diclorometano (DCM) , se concentró bajo presión reducida, se secó con NaS04 y se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, se obtuvieron 13 mg del compuesto del título 4-23 cómo un polvo blanco mate en un 63% rendimiento, p. f. 149-151°C.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : 7.089 (m, 2H, 4-Ar-H) , 6.492 (m, 2H, 4-Ar-H), 6.477 (d, 1H, J = 10.0 Hz, 8-H) , 6.275 (d, 1H, J = 8.4 Hz, 3-H) , 5.577 (d, 1H, J = 10.0 Hz, 7-H) , 5.495 (d, 2H, J = 6.0 Hz, NH2) , 4.647 (m, 1H, 10-H) , 2.840 (dd, 1H, J = 12.4 Hz, 15.6 Hz, 11-He) , 2.677 (dd, 1H, J = 3.2 Hz, 15.6 Hz, 11-Ha) , 1.453 (d, 3H, J = 6.0 Hz, 10-CH3), 1.273, 1.224 (2s, 6H, 6-CH3) ;
ESI-MS (m/z) : 404.1 [M+H] + (PM = 403.44);
HRESI S: Calculado para C24H22N05+ (m/z) : 404.14979, encontrado { /z) : 404.1495.
Ejemplo 24
6,6, 10-trimetil-4- (3,4, 5-trimetoxil) -fenil- ¡ ?
2H, 6H, 12H-benzo [1 , 2-b : 3 , 4 -b' : 5, 6-b"] -tripiranil-2 , 12-dioná (4-24, Ri= (3 , 4 , 5-trimetoxil) -fenilo, R2=R4=H, R3=R5=R6=CH3)
(1) 4- (3 , 4 , 5-trimetoxil) -fenil-5 , 7-dihidroxi-cumarina (6-24, Rx= (3 , 4 , 5-trimetoxil) -fenilo, R2=H)
Utilizando el mismo procedimiento que se describió en el método preparativo del compuesto (6-1) , excepto que se utilizan 7.5 g (0.046 moles) de floroglucinol y 12.98 g (0.046 moles) del éster 3,4,5-trimetoxi-benzoílico como la materia prima para obtener 14.9 g del compuesto del título en un 97% de rendimiento como un polvo blanco cristalino, p. f. 218-220 °C.
""¦H-R N (400 MHz, DMS0-de, ppm) : 10.368 (s, 1H, 7-OH) , 10.127 (s, 1H, 5-OH), 6.624 (s, 2H, 4-Ph) , 6.248 (d, 1H, J = 2.4 Hz, 8-H) , 6.159 (d, 1H, J = 2.4 Hz , 6-H) , 5.827 (S, 1H, 3-H), 3.756 (s, 6H, -OCH3) , 3.692 (s, 3H, -OCH3) ;
ESI-MS (m/z) : 345.1 [M+H] + (PM = 344.32);
(2) benzo [l,2-b:3,4-b'] -dipiranil-5-hidroxil-8-metil-4- (3,4, 5- trimetoxil) -fenil-2, 10-diona (5a-24, Ri= (3 , 4, 5-trimetoxil) -fenilo, R3=CH3, R2=R4=H)
Utilizando el mismo procedimiento que se describió en el método preparativo del compuesto 5a- 1, excepto que se utilizan 3.44 g (10 mmoles) de 4- (3,4,5-trimetoxil) -fenil-5, 7-dihidroxi-cumarina (6-24) y 0.92 ' g (10.7 mmoles) de ácido crotónico como la materia prima para obtener 1.9 g del compuesto del título 5a-24 en un 46% de rendimiento como un polvo blanco p. f. 178-180 °C.
1H-RMN (400 MHz, DMS0-d5, ppm) : 11.363 (s, 1H, 5-OH) , 6.624 (s, 2H, 4-Ar-H), 6.181 (s, 1H, 6-H) , 6.061 (s, 1H, 3-H), 4.641 (m, 1H, 8-H) , 3.753 (s, 6H, OCH3) , 3.679 (s, 3H, 0CH3) , 2.641 (m, 2H, 9-CH2) , 1.404 (d, 3H, J = 6.0 Hz, 8-CH3) ;
ESI-MS (m/z) : 413.1 [M+H] + (PM = 412.40) ; [ Análisis elemental: Calculado para C22H20O5 (%) : C, 64.07; H, 4.89. Encontrado (%) : C, 64.23; H, 4.47.
(3) 6,6, 10-trimetil-4- (3,4, 5-trimetoxil) -fenil-2H, 6H, 12H-benzo [1 , 2 - : 3 , 4 -b' : 5, 6-b"] -tripiranil-2 , 12-diona (4-24, Ri= (3 , 4 , 5-trimetoxil) -fenilo, R2=R4=H, R3=R5=R6=CH3) ,
Utilizando el mismo procedimiento que se
describió en el método preparativo del compuesto 4-1, excepto que se utilizan 41 mg (0.1 mmoles) de benzo[l,2-b: 3 , 4-b' ] -dipiranil-5-hidroxil-8-metil-4- (3,4,5- ¡
I
trimetoxil) -fenil-2 , 10-diona (5a-24) y 63 mg (0.4 mmoles) de 1, l-dietoxil-3 -metil-2-buteno como la materia prima para obtener 37 mg del compuesto del título en un 77% cié rendimiento como un polvo blanco, p. f. 129- 131 °C.
¦""H-RMN (400 MHz, DMSO-de) : 6.622 (s, 2H, 4-Ar-H) , 6.512 (d, 1H, J = 10.0 Hz, 8-H), 6.072 (s, 1H, 3-H) , 5.625 (d, 1H, J = 10.0 Hz, 7-H), 4.729 (m, 1H, 10-H) , 3.741 (s, 6H, OCH3), 3.689 (s, 3H, 0CH3) , 2.691 (m, 2H, 11-CH2) , 1.493, 1.459 (2s, 6H, 6-CH3) , 1.453 (d, 3H, J = 5.2 Hz , IO-CH3) ; ;
ESI- S ( /z) : 479.1 [ +H] + (PM = 478.50);
Análisis elemental: Calculado para 027?2608·?2?
I
(%) : C, 65.31; H, 5.68. Encontrado (%) : C, 65.09; H, 5.92.
Ejemplo 25 \
1
6, 6, 10-trimetil-4- (3- (2, 6 -dicloro- 5-fluoro) piridinil) -2H, 6H, 12H-benzo [1, 2-b: 3 , 4-b' : 5, 6-b"] - ; tripiranil-2, 12-diona (4-25, R1=3 - (2 , 6 -dicloro- 5-fluoro) piridinilo, R2=R =H, R3=R5=R6=CH3)
I
(1) 4- (3- (2, 6-dicloro-5-fluoró) piridinil) -5, 7- ¡ dihidroxi-cumarina (6-25, Ri=3- (2 , 6 -dicloro- 5-fluoro) piridinilo, R2=H) !
I
Utilizando el mismo procedimiento que se describió en el método preparativo del compuesto (6-1) , excepto que se utilizan 7.5 g (0.046 moles) de floroglucinol y 12.88 g (0.046 moles) de éster 3- (2,6-dicloro-5-fluoro) iridinil acético como la materia prima para obtener 15.1 g del compuesto del título en un 96% de rendimiento como un polvo cristalino amarillento, p. f. >300°C.
1H-RMN (400 MHz , DMS0-de, ppm) : 10.535 (s, 1H, 7-OH) , 10.473 (s, 1H, 5-OH) , 8.215 (d, 1H, J = 8.0 Hz, 4-Ar-H), 6.284 (d, 1H, J = 1.6 Hz, 8-H) , 6.142 (d, 1H, J , = 1.6 Hz, 6-H) , 6.041 (s, 1H, 3-H);
ESI-MS (m/z) : 342.1 M+ (PM = 342.11) ;
(2) benzo [1, 2-b:3,4-b' ] -dipiranil-5-hidroxil-8-| metil-4- (3- (2, 6-dicloro-5-fluoro) piridinil) -2, 10-diona
(5a-25, Ri=3- (2, 6-dicloro-5-fluoro) piridinilo, R3=CH3, R2=R4=H)
Utilizando el mismo procedimiento que se describió en el método preparativo del compuesto 5a- 1, excepto que se utilizan 3.42 g (10 mmoles) de 4- (3- (2,6- dicloro-5-fluoro) iridinil) -5 , 7-dihidroxi-cumarina (6-25) y 0.76 g (10.7 mmoles) de ácido crotónico como la materia prima para obtener 3.2 g del compuesto del título 5a-25 en un 78% de rendimiento como un polvo blanco, p. f. 197-199°C. 1
1H-RMN (400 MHz, DMS0-d5, ppm) : 11.727 (s, 1H, 5-OH) , 8.219 (dd, 1H, J = 1.2 Hz, 8.0 Hz, CH) , 6.301 (s, 1H, 6-H) , 6.181 (d, 1H, J = 1.2 Hz, 3-H), 4.697 (m, 1H, 8-H), 2.685 (m, 2H, 9-CH2) , 1.395 (d, 3H, J = 6.0 Hz, 8-CH3); ¡
ESI-MS (m/z) : 410.2 [M] + (PM = 410.18);
(3) 6, 6, 10-trimetil-4- (3- (2, 6-dicloro-5- fluoro) piridinil) -2H, 6H, 12H-benzo [1 , 2-b: 3 , 4-b' :5,6-b"] - ! tripiranil-2 , 12-diona (4-25, Rx=3 - ( 2 , 6 -dicloro- 5 - fluoro) piridinilo, R2=R4=H, R3=R5=R6=CH3 )
Utilizando el mismo procedimiento que se describió en el método preparativo del compuesto 4-1, excepto que se utilizan 41 mg (0.1 mmoles) de benzo[l,2-b:3, 4-b' ] -dipiranil-5-hidroxil-8-metil-4- (3- (2, 6-dicloro-5-fluoro) piridinil) -2, 10-diona (5a-25) y 63 mg (0.4 mmoles) de 1, l-dietoxil-3-metil-2-buteno como la materia prima para obtener 38 mg del compuesto del título en un 81% de rendimiento como un polvo blanco, p. f . 158-160°C.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-de) : 8.256 (dd, 1H, J = 2,8 Hz, 8.4 Hz, 4-Ar-H), 6.525 (d, 1H, J = 10.4 Hz, 8-H) , 6.386 (S, 1H, 3-H) , 5.680 (d, 1H, J = 10.4 Hz, 7-H) , 4.793 (m,
1H, 10-H) , 2.719 (m, 2H, 11-CH2) , 1.464, 1.449 (2s, 6H, 6-CH3) , 1.451 (d, 3H, J = 6.4 Hz, 10-CH3) ;
ESI-MS (m/z) : 476.1 (478.1) M+ (PM = 476.29); !
i
Análisis elemental : Calculado para C23HieCl2FNp5 (%) : C, 58.00; H, 3.39; N, 2.94. Encontrado (%) : C, 57.98; H, 3.66; N, 3.16.
Ejemplo 26
6,6, 10-trimetil-3 , 4 -ciclopentil-2H, 6H, 12H-benzo [1, 2-b: 3 , 4-b' : 5 , 6-b" ] -tripiranil-2 , 12-diona
Ri, R2=3 , 4-ciclopentilo, R3=R5=R6=CH3 , R4=H)
(1) 3 , 4 -ciclopentil-5 , 7-dihidroxi-cumarina
26, Ri, R2=3 , 4 -ciclopentilo)
Utilizando el mismo procedimiento que se describió en el método preparativo del compuesto (6-1) , excepto que se utilizan 7.5 g (0.046 moles) de floroglucinol y 7.18 g (0.046 moles) de 2-oxp- i ciclopentonato de etilo como la materia prima para obtener 9.7 g del compuesto del título en un 96% de rendimiento como un polvo blanco cristalino, p. f. 216-218 °C.
Hl-RMN (400 MHz, DMS0-de, ppm) : 10.394 (s, 1H, OH) , 6.250 (d, 1H, J = 2.4 Hz, 8-H), 6.180 (d, 1H, J = 2.4 Hz, 6-H) , 3.198 (t, 2H, J = 7.8 Hz, 4-CH2), 2.582 (t, 2H, J = 7.5 Hz, 3-CH2), 1.972 (m, 2H, J = 7.5 Hz, 7.8 Hz, CH2) ; j
ESI-MS (m/z) : 219.1 [M+H] + (PM = 218.21);
(2) benzo [l,2-b:3,4-b'] -dipiranil-5-hidroxil-8-metil-3 , 4-ciclopentil-2 , 10-diona (5a-26, Ri,R2=3,4-ciclopentilo, R3=CH3, R4=H)
Utilizando el mismo procedimiento que se describió en el método preparativo del compuesto 5a- 1, excepto que se utilizan 2.18 g (10 mmoles) de 3 , -ciclopentil-5 , 7-dihidroxi-cumarina (6-26) y 0.92 g (10.7 mmoles) de ácido crotónico como la materia prima para obtener 2.1 g del compuesto del título 5a-26 en un 73% de rendimiento como un polvo amarillento, p. f . 154-155°C.
XH RMN (300 Hz, DMSO-de, ppm) : 11.547 (s, 1H, OH) , 6.236 (s, 1H, 6-H) , 4.629 (m, 1H, 8-H) , 3.228 (t, 2H, J = 7.5 Hz, CH2) , 2.650 (m, 2H, 9-CH2) , 2.584 (m, 2H, CH2) , 1.989 (m, 2H, CH2) , 1.387 (d, 3H, J = 6.0 Hz , 8-CH3) ;
ESI-MS (m/z) : 287.1 [M+H] + (PM = 286.28);
2
Análisis elemental: Calculado para Ci6Hi405 ·— H20
(%) : C, 64.42; H, 5.18. Encontrado (%) : C, 64.20; H, 5.39.
(3) 6,6, 10-trimetil-3, 4 -ciclopentil-2H, 6H, 12H-benzo [1, 2-b : 3 , 4 -b' : 5 , 6-b" ] -tripiranil-2 , 12-diona (4-26, Ri, R2=3 , 4-ciclopentilo, R3=R5=R6=CH3 , R4=H)
Utilizando el mismo procedimiento que se describió en el método preparativo del compuesto 4 en el ejemplo 1, excepto que se utilizan 28 mg (0.1 mmoles) de benzo [1,2-b: 3,4-b'] -dipiranil-5-hidroxil-8-metil-3 , 4-ciclopentil-2 , 10-diona (5a-26) y 63 mg (0.4 mmoles) de 1, l-dietoxil-3-metil-2-buteno como la materia prima paira obtener 25 mg del compuesto del titulo en un 71% de rendimiento como un polvo blanco, p. f. 108-109°C.
""¦H-R N (400 MHz, DMSO-de) : 6.559 (d, 1H, J = 10.0 Hz, 8-H) , 5.768 (d, 1H, J = 10.0 Hz, 7-H) , 4.713 (m, 1H,
1Ó-H) , 3.258 (m, 2H, CH2) , 2.633 (m, 2H, CH2) , 2.025 (m, 2H,
I
CH2) , 1.472 (m, 2H, CH2) , 1.450, 1.439 (2s, 6H, 6-CH3) , 1.388 (d, 3H, J = 6.4 Hz, 10-CH3) ;
ESI-MS (w/z) : 353.1 [M+H] + (PM = 352.39); j
4 i
Análisis elemental: Calculado para C2iH20O5 ·— H20
(%) : C, 67.01; H, 6.06. Encontrado (%) : C, 66.99; H, 5.67.
Ejemplo 27 ; 6, 6, 10-trimetil-3 , 4-ciclohexil-2H, 6H, 12H-benzo [1,2-b: 3,4-b' :5,6-b"] -tripiranil-2, 12-diona (4-27, 3 , 4-ciclohexilo, R3=R5=R6=CH3 , R =H)
(1) 3 , 4 -ciclohexil-5 , 7 -dihidroxi-cumarina (6-27, Ri, R2=3 , 4 -ciclohexilo)
Utilizando el mismo procedimiento que se describió en el método preparativo del compuesto (6-1) , excepto que se utilizan 7.5 g (0.046 moles) de floroglucinol y 7.83 g (0.046 moles) de 2-oxo-ciclohexanoato de etilo como la materia prima para obtener 9.6 g del compuesto del título en un 90% de rendimiento como un polvo blanco cristalino. p. f . 224-226°C.
XH-RMN (400 MHz , DMS0-de, ppm) : 10.336 (s, 1H,
7-OH) , 10.082 (s, 1H, 5-OH) , 6.239 (d, 1H, J = 2.4 Hz ,
I
8-H) , 6.125 (d, 1H, J = 2.4 Hz , 6-H) , 3.017 (m, 2H, 4-CH2) , 2.326 (m, 2H, 3-CH2), 1.632 (m, 4H, CH2) ;
ESI-MS (m/z) : 233.2 [M+H] + (PM = 232.23); (2) benzo [1, 2-b: 3 , 4-b' ] -dipiranil-5-hidroxil-8-metil-3 , 4-ciclohexil-2 , 10-diona (5a-27, Rlf R2=3,4-ciclohexilo, R3=CH3/ R4=H)
i
Utilizando el mismo procedimiento que se
I
describió en el método preparativo del compuesto 5a- 1, excepto que se utilizan 2.32 g (10 mmoles) de 3,4-ciclohexil-5,7-dihidroxi-cumarina (6-27) y 0.92 g (10.7 mmoles) de ácido crotónico como la materia prima para
i obtener 2.28 g del compuesto del título 5a-27 en un 76% de rendimiento como un polvo amarillento, p. f . 149-151°C. !
H RMN (300 MHz, DMSO-de, ppm) : 11.493 (s, 1H, OH), 6.238 (s, 1H, 6-H), 4.611 (m, 1H, 8-H), 2.985 (amplio, 2H, CH2) , 2.638 (dd, 1H, J = 11.4 Hz, 16.2 Hz , 9-He) , 2.568 (dd, 1H, J = 3.9 Hz, 16.2 Hz, 9-Ha) , 2.344 (amplio, 2H, CH2) , 1.632 (amplio, 4H, CH2) , 1.378 (d, 3H, J = 6.6 Hz, 8-CH3) ;
ESI-MS ( /z) : 301.1 [M+H] + (P = 300.31);
Análisis elemental: Calculado para Ci7Hi605 ·— H20
4 :
(%) : C, 66.99; H, 5.46. Encontrado: C, 67.08; H, 5.60.
(3) 6, 6, 10-trimetil-3,4-ciclohexil-2H, 6H, 12H-benzo [1, 2-b: 3 , 4-b' :5,6-b"] -tripiranil-2, 12-diona (4-27, Rlt R2=ciclohexilo, R3=R5=R6=CH3 , R4=H)
1
Utilizando el mismo procedimiento que se describió en el método preparativo del compuesto 4-1, excepto que se utilizan 30 mg (0.1 mmoles) de benzo[l,2-b: 3 , 4-b' ] -dipiranil-5-hidroxil-8-metil-3 , 4-ciclohexil-2 , 10-diona (5a-27) y 63 mg (0.4 mmoles) de 1, l-dietoxil-3-metil-2-buteno como la materia prima para obtener 29 mg del compuesto del título en un 79% de rendimiento como un polvo blanco, p. f. 121-123°C.
^-RMN (400 MHz, DMSO-dff) : 6.564 (d, 1H, J = 10.0 Hz, 8-H) , 5.758 (d, 1H, J = 10.0 Hz, 7-H) , 4.684 (m, 1H,
10-H) , 3.006 (m, 2H, CH2) , 2.701 (m, 2H, 11-CH2) , 2.371 (m,
I
2H, CH2) , 1.653 (m, 4H, CH2) , 1.483, 1.464 (2s, 6H, 6-CH3) , 1.437 (d, 3H, J = 6.8 Hz, 10-CH3) ;
ESI-MS (m/z) : 367.1 [M+H] + (PM = 366.41); Análisis elemental: Calculado para 022?2205·?·2?
( ) : C, 68.73; H, 6.29. Encontrado (%) : C, 68.70; H, 6.07.
Ejemplo 28
2, 10, 10-trimetil-8-n-propil-6-tio-2, 3-dihidro-6H, 10H-benzo [2, 3-f :2' ,3' -h] -tripiranil-4 -ona (7, R1=n-C3H R-2—R4—H, R3—R5—Rg—CH3 )
(1) 4 -n-propil-5 , 7-di (p-metilfenilsulfonil) cumarina (8, R2=H)
2.20 g (10 mmoles) de 4 -n-propil-5 , 7 -dihidroxi-cumarina (6-11) se disolvieron en 20 mi de piridina y se enfriaron en un baño de hielo-agua, a continuación se le agregaron 11.44 g (60 mmoles) de cloruro del ácido p-metilfenilsulfónico . La solución de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche, a continuación se vertió en HCl concentrado/hielo triturado con agitación vigorosa. El producto sólido se filtró y se lavó con agua y a continuación se secó para obtener 4.9 g del compuesto del título en un 93% de rendimiento como un polvo blanco, p. f . 239-241°C. ! """H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) : 7.762 (m, 4H, 12,15-Ar-H) , 7.499 (m, 4H, 13,16-Ar-H) , 7.150 (d, 1H, J = 2.4 Hz , 8-H), 6.781 (d, 1H, J = 2.4 Hz, 6-H), 6.322 (s, 1H, 3-H) , 2.691 (t, 2H, J = 7.5 Hz, 9-CH2) , 2.429,2.408 (2s, 6H, 14,17-CH3), 1.413 (sex, 2H, J = 7.5 Hz, 7.2 Hz, 10-CH2) , 0.792 (t, 3H, J = 7.2 Hz, 11-CH3) ; i
ESI-MS (m/z) : 529.0 [M+H] + (PM = 528.60) ; [ IR (KBr) cm"1: 3087, 2962, 2877, 1743, 1612, 142%, 1379, 1194; ;
(2) 4-n-propil-5, 7-di (p-metilfenil-sulfonil) -2-tio-cumarina (9, R^n-CsHv, R2=H)
2.64 g (5 mmoles) de 4-n-propil-5 , 7-di (p-metilfenilsulfonil) -cumarina (8) se disolvieron en xileno'y se le agregaron 11 g (50 mmoles) de P2S5. La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 12 horas y a continuación se enfrió a temperatura ambiente. El exceso de P2S5 se filtró y el filtrado se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice para proporcionar 1.9 g del compuesto del título en un 70% de rendimiento como un polvo amarillo, p. f. 198-201°C.
"""H-RMN (300 MHz , DMSO-de) : 7.768 (dd, 4H, J = 8 4
Hz, 6.9 Hz, Ar-H) , 7.496 (dd, 4H, J = 8.1 Hz, 6.6 Hz, Ar-H) , 7.345 (d, 1H, J = 2.7 Hz, 8-H), 7.082 (s, 1H, 3-H), 6.859 (d, 1H; J = 2.4 Hz, 6-H), 2.637 (t, 2H, J = 7.5 Hz,
9-CH2) , 2.426, 2.403 (2s, 6H, 14,17-CH3), 1.403 (sex, 2H, J = 7.5 Hz, 7.2 Hz, 10-CH2) , 0.785 (t, 3H, J = 7.2 Hz , 11-CH3) ; ¡
ESI-MS { /z) : 545.0 [M+H] + (PM = 544.67); IR (KBr) cm"1: 3087, 2974, 2881, 1614, 1597, 1385,
1144. !
(3) 4-n-propil-5 , 7-dihidroxi-2-tio-cumarina (10,
1.36 g (2.5 mmoles) de 4-n-propil-5 , 7-di (p-metilfenilsulfonil) -2-tio-cumarina (9) se disolvieron en 20 mi de THF, se agregaron 1.18 g (3.75 mmoles) de TBAF y la mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 10 horas y a continuación se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice para proporcionar 0.44 g del compuesto del título en un 75% de rendimiento como un polvo amarillo, p. f. 204- 206°C.
¦""H-RMN (300 MHz , DMSO-de) : 10.901 (s, 1H, 7-OH) ,
10.634 (S, 1H, 5-OH) , 6.766 (s, 1H, 3-H) , 6.358 (d, 1H, J.=
2.4 Hz, 8-H) , 6.344 (d, 1H, J = 2.4 Hz, 6-H), 2.826 (t, 2H, J = 7.5 Hz, 9-CH2) , 1.578 (sex, 2H, J = 7.5 Hz, 7.2 Hz,
10-CH2), 0.932 (t, 3H, J = 7.2 Hz, 11-CH3) ; 1
ESI-MS (m/z) : 237.1 [ +H] + (PM = 236.29);
Análisis elemental: Calculado para Ci2Hi203S (%) :
C, 61.00; H, 5.12. Encontrado (%) : C, 60.84; H, 5.14.
(4) 5-hidroxil-8-metil-4-n-própil-2-tio-2H- benzo [2 , 3-f] -dipiranil-10-ona (11, R^n- C3H7 , R2=R =H,
R3=CH3)
describió en el método preparativo del compuesto 5a- i. Utilizando 118 mg (0.5 mmoles) de 4-n-propil-5, 7-dihidroxi- 2-tio-cumarina (10) y 43 mg (0.5 mmoles) de ácido crotónico como la materia prima para obtener 95 mg del compuesto del título en un 63% de rendimiento com un polvo marrón amarillento, p. f. 161-163°C. ;
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm) : 6.957 (s, 1H, 3-H), 6.365 (s, 1H, 6-H) , 4.693 (m, 1H, 8-H), 2.848 (t, 2H, J = 7.5 Hz, 11-CH2) , 2.696 (dd, 1H, J = 11.4 Hz, 16.5 Hz,
9-He) , 2.608 (dd, 1H, J = 3.9 Hz, 16.5 Hz, 9-Ha) , 1.564 ?
(sex, 2H, J = 7.5 Hz, 7.2 Hz, 12-CH2) , 1.406 (d, 3H, Ji = 6.3 Hz, 8-CH3) , 0.928 (t, 3H, J = 7.2 Hz, 13-CH3) ;
ESI-MS (m/z) : 305.1 [ +H] + (PM = 304.37);
HRESIMS: Calculado para C16Hi704S+ (m/z) : 305.08475, encontrado (m/z) : 305.0845.
,
e describió en el método preparativo del compuesto 4-í, excepto que se utilizan 76 mg (0.25 mmoles) de 5-hidroxil-8-metil-4-n-propil-2-tio-2H-benzo [2 , 3-f] -dipiranil-10-ona (11) y 158 mg (1 mmol) de 1, l-dietoxil-3-metil-2-buteno como la materia prima para obtener 58 mg del compuesto del título en un 63% de rendimiento como un polvo marrón amarillento, p. f. 139-141°C.
XH RMN (300 MHz , DMSO-d6, ppm) : 7.003 (s, 1H, CH) , 6.606 (d, 1H, J = 9.9 Hz , CH) , 5.839 (d, 1H, J = 10.2 Hz, CH) , 5.311 (m, 1H, CH) , 2.825 (m, 2H, CH2) , 2.716 (m, 2H, CH2) , 1.580 (m, 2H, CH2) , 1.516, 1.478 (2s, 6H, CH3), 1.462 (d, 3H, J = 6.3 Hz, CH3) , 0.974 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH3) ; ¡
ESI-MS (m/z) : 371.1 [M+H] + (PM = 370.47); i Análisis elemental: Calculado para C21H22O4S · 3H20 (%) : C, 59.42; H, 6.64. Encontrado (%) : C, 59.50; H, 6.32.
Ejemplo 29
6,6, 10-trimetil-4-n-propil-2H, 6H, 12H-benzo [1,2-b:3,4-b' :5, 6-b"] -tripiranil-2, 12-diona (4-29, R1=n-C3H'7,
(1) 5-hidroxi -4 -n-propil-7-p-metilfenilsulfonil-cumarina (12, R!=n-C3H7, R2=H)
2.64 g (5 mmoles) 4-n-propil-5 , 7-di (p-metilsulfonil) -cumarina (8) se disolvieron en 20 mi de THF y se le agregaron 1.58 g (5 mmoles) de TBAF con el fin de desproteger el grupo protector de 5-hidroxi. La mezcla de reacción se agitó durante 10 horas a temperatura ambiente [y a continuación se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice para proporcionar 1.65 g del compuesto del título én un 88% de rendimiento como un polvo blanco, p. f. 155-157°C.
XH RMN (300 Hz , DMS0-d6, pptn) : 11.261 (s, 1H,
OH) , 7.790 (m, 2H, Ar-H) , 7.499 (m, 2H, Ar-H) , 6.521 (d, 1H, J = 2.4 Hz, 8-H) , 6.472 (d, 1H, J = 2.4 Hz , 6-H), 6.104 (s, 1H, 3-H) , 2.859 (t, 2H, J = 7.5 Hz, CH2) , 2.422 (s, 3H,
CH3) , 1.547 (sex, 2H, J = 7.5 Hz, 7.2 Hz, CH2) , 0.921 (t,
i 3H, J = 7.2 Hz, CH3) ; ¡
ESI-MS (m/z) : 375.1 [M+H] + (PM = 374.42) ; ? (2) 2 , 2-dimetil-8-oxo-10-n-propil-2H, 8H-benzo [2 , 3-f] dipiranil-5-p-metilfenilsulfato (13,
R2=H, R5=R6=CH3)
Utilizando el mismo procedimiento que se describió en el método preparativo del compuesto 4-1, excepto que se utilizan 374 mg (1 mmoles) de 5-hidroxi-4 -ri-propil-7-p-metilfenilsulfonil-cumarina (12) y 633 mg (4 mmoles) de 1, l-dietoxil-3 -metil-2-buteno como la materia prima para obtener 385 mg del compuesto del título en un 87% de rendimiento como un polvo blanco, p. f . 1 1-143°C.
XH RMN (300 MHz, DMSO-dff, ppm) : 7.778 (m, 2H, Ar-H) , 7.465 (m, 2H, Ar-H) , 6.643 (s, 1H, 10-H) , 6.179 (s, 1H, 3-H) , 6.170 (d, 1H, J = 9.9 Hz, 8-H) , 5.645 (d, 1H, J =
9.9 Hz, 7-H) , 2.810 (t, 2H, J = 7.5 Hz, CH2) , 2.399 (s, 3H, i
CH3) , 1.534 (sex, 2H, J = 7.5 Hz, 7.2 Hz, CH2) , 1.319 (s, 6H, CH3) , 0.952 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH3);
ESI-MS (m/z) : 441.1 [M+H] + (PM = 440.52);
Análisis elemental: Calculado para C2 H2 06S (%) : C, 65.44; H, 5.49. Encontrado (%) : C, 65.43; H, 5.42. !
(3) 5-hidroxi-2 , 2-dimetil-10-n-propil-2H-benzo [2 , 3-f] dipiranil-8-ona (14, R^n-C^H?, 2=H, R5=R6=CH3)
Utilizando el mismo procedimiento que se describió en el método preparativo del compuesto 10 en el ejemplo 28, excepto que se utilizan 220 mg (0.5 mmoles) 2 , 2-dimetil-8-oxo-10-n-propil-2H, 8H-benzo [2 , 3-f] dipiranil J 5-p-metilfenilsulfato (13) y 236 mg (0.75 mmoles) de TBAF como la materia prima para obtener 95 mg del compuesto del título en un 66% de rendimiento como un polvo amarillo, p. f. 128-131°C.
XH RMN (300 MHz, DMSO-de, ppm) : 10.771 (s, 1H, OH) , 6.554 (d, 1H, J = 9.9 Hz, 8-H), 6.338 (s, 1H, 10-H) , 5.907 (s, 1H, 3-H), 5.652 (d, 1H, J = 9.9 Hz, 7-H) , 2.826 (t, 2H, J = 7.5 Hz, CH2) , 1.579 (sex, 2H, J = 7.5 Hz, 7 L 2 Hz, CH2) , 1.433 (S, 6H, CH3) , 0.976 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH3) ; i
ESI-MS (m/z) : 287.2 [M+H] + (PM = 286.33);
Análisis elemental: Calculado para Ci7Hi80 ·— H20
4 1
I
(%) : C, 70.21; H, 6.41. Encontrado (%) : C, 70.31; H 6.39.1
(4) 6, 6, 10-trimetil-4-n-propil-2H, 6H, 12H-benzo [1, 2-b: 3 , 4-b' : 5 , 6-b" ] -tripiranil-2 , 12-diona (4-29,
14.3 mg (0.05 mmoles) de 5-hidroxi-2 , 2-dimetil-10-n-propil-2H-benzo [2 , 3-f] dipiranil-8-ona se disolvieron en 10 mi de una solución de BF3.Et20. Se agregaron gota j a gota 10 mg (0.1 mmoles) de cloruro de crotonilo. La solución de reacción resultante se dejó a 60°C durante dos horas, a continuación se enfrió a temperatura ambiente tras lo cual se vertió en hielo triturado-agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20) . La capa orgánica se concentró y
i
el residuo se purificó mediante cromatografí en columna sobre gel de sílice para proporcionar 18 mg del compuesto del título en un 51% de rendimiento como un polvo blanco, i p. f. 112-115°C. [
1H-RM (300 MHz , DMSO-dff, ppm) : 6.566 (d, 1H, J = 9.9 Hz, 8-H) , 6.086 (s, 1H, 3-H), 5.774 (d, 1H, J = 9.9 Hz ,
7-H) , 4.707 (m, 1H, J = 6.3 Hz , 12.0 Hz , 3.9 Hz , 10-H) , 2.837 (t, 2H, J = 7.5 Hz, 4 -CH2CH2CH3 ) , 2.708 (dd, 1H, J: = 12.0 Hz, 16.5 Hz, 11-He) , 2.606 (dd, 1H, J = 3.9 Hz, 16;5 Hz, 11-Ha) , 1.537 (sex, 2H, J = 7.5 Hz , 7.2 Hz , 4-CH2CH2CH3) , 1.488, 1.450 (2s, 6H, CH3), 1.439 (d, 3H, J = 6.3 Hz, 10-CH3) , 0.963 (t, 3H, J = 7.2 Hz, 4 -CH2CH2CH3) ;
ESI-MS (m/z) : 355.1 [M+H] + (PM = 354.41);
Ejemplo 30
6,6, ll-trimetil-4-n-propil-2H, 6H, 12H-benzo [1, 2-b: 3 , 4-b' : 5, 6-b"] -tripiranil-2, 12-diona (4-30, Ri=n-C3H7, R2=R3=H, R =Rs=R6=CH3 )
14.3 mg (0.05 mmoles) 5-hidroxi-2 , 2-dimetil-10-ri-propil-2H-benzo [2 , 3-f] dipiranil-8 -ona (14) se disolvieron en 10 mi de una solución de BF3.Et20. Se agregaron gota a gota 10 mi (01.1 moles) de cloruro de 2-metil acriloilo. La solución de reacción resultante se dejó a 60 °C durante dos horas, a continuación se enfrió a temperatura ambiente, tras lo cual se vertió en hielo triturado-agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20) . La capa orgánica se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice para proporcionar 19 mg del compuesto del título en un 54% de rendimiento como un polvo blanco, p. f. 133-134°C. i
1H-RMN (300 MHz, OMSO-d6, ppm) : 6.565 (d, 1H, j| = 9.9 Hz, 8-H) , 6.105 (s, 1H, 3-H), 5.789 (d, 1H, J = 9.9 Hz, 7-H), 4.630 (dd, 1H, J = 5.1 Hz , 11.1 Hz , 10-He) , 4.256 (t, 1H, J = 11.1 Hz, 10-Ha) , 2.846 (m, 3H, 11-CH, 4 -CH2CH2CH3 ) , 1.562 (sex, 2H, J = 7.5 Hz, 7.2 Hz, 4-CH2CH2CH3) , 1.492, 1.469 (2s, 6H, CH3) , 1.052 (d, 3H, J = 6.9 Hz, 11-CH3) , 0.968 (t, 3H, J = 7.2 Hz, 4 -CH2CH2CH3) ;
ESI-MS (m/z) : 355.1 [M+H] + (PM = 354.41); HRESIMS: Calculado para C21H2305+ (m/z) : 355.15455, encontrado (m/z) : 355.15497.
Ejemplo 31
6, 6, 10-trimetil-3-fluoro-4-n-propil-2H, 6H, 12H- > benzo [1, 2-b:3,4-b' :5, 6-b"] -tripiranil-2 , 12-diona (4-31, , R4=H)
(1) 3-fluoro-4-n-propil-5, 7 -dihidroxi-cumarina
Utilizando el mismo procedimiento que se describió en el método preparativo del compuesto (6-1) , excepto que se utilizan 7.5 g (0.046 moles) de floroglucinol y 8.1 g (0.046 moles) de 2-fluoro butirilacetato de etilo como la materia prima para obtenér 10.6 g del compuesto del título en un 97% de rendimiento como un polvo cristalino amarillo, p. f . 228-229°C.
^-RMN (300 MHz , DMS0-de, ppm) : 10.632 (s, 1H, OH) , 10.270 (s, 1H, OH), 6.313 (d, 1H, J = 2.4 Hz, 8-H), 6.213 (d, 1H, J = 2.4 Hz, 6-H) , 2.935 (dt, 2H, J = 3.3 Hz , 8.1 Hz, 4-CH2CH2CH3) , 1.596 (sex, 2H, J = 8.1 Hz, 7.2 Hz, 4-CH2CH2CH3) , 0.936 (t, 3H, J = 7.2 Hz, 4 -CH2CH2CH3) ;
ESI-MS (m/z) : 239.1 [M+H] + (PM = 238.22); (2) benzo [1, 2-b:3,4-b' ] -dipiranil-5-hidroxil-8 J metil-3-fluoro-4-n-propil-2, 10-diona (5a-31,
R2=F, R3=CH3, R4=H) y benzo [1 , 2 -b : 5 , 4 -b' ] -dipiranil - 5 -hidroxil-8 -metil-3 -fluoro-4 -n-propil-2 , 6-diona (5b- 31,
R2=F, R3=CH3, R4=H)
Utilizando el mismo procedimiento que se describió en el método preparativo del compuesto 5a- 1, excepto que se utilizan 2.38 g (10 mmoles) de 3-fluoro-4-?-propil-5 , 7-dihidroxi-cumarina (6-31) y 0.92 g (10.7 mmoles) de ácido crotonico como la materia prima para obtener 2.1 g del compuesto del título 5a-31 en un 68% de rendimiento como un polvo amarillento (p. f. 169-171°C) y 0.34 g del compuesto del título 5b- 31 en un 11% de rendimiento como un polvo amarillento (p. f. 188-189°C) . 1
Compuesto 5a-31: XH RMN (300 MHz, DMSO-d6f ppm) : 11.882 (s, 1H, OH) , 6.351 (s, 1H, 6-H) , 4.638 (dt, 1H, J =
6.6 Hz, 4.5 Hz, 10.8 Hz, 8-H) , 2.960 (dt, 2H, J = 3.0 Hz ,
7.5 Hz, 4-CH2CH2CH3) , 2.660 (dd, 1H, J - 10.8 Hz , 16.2 Hz, 9-He) , 2.580 (dd, 1H, J = 4.5 Hz, 16.5 Hz, 9-Ha) , 1.583 (sex, 2H, J = 7.5 Hz, 7.2 Hz, 4-CH2CH2CH3) , 1.389 (d, 3H, J = 6.6 Hz, 8-CH3) , 0.938 (t, 3H, J = 7.2 Hz, 4-CH2CH2CH3) ;
ESI-MS {m/z) : 307.1 [M+H] + (PM = 306.29); Análisis elemental: Calculado para Ci6Hi5F05 (%) : C, 62.74; H, 4.94. Encontrado (%) : C, 62.89; H, 5.02.
Compuesto 5b-31: 1H-RM (300 MHz, DMSO-d6, ppm) : 13.814 (s, 1H, OH), 6.530 (s, 1H, 10-H), 4.750 (de, 1H, J'= 3.0 Hz, 12.3 Hz, 6.3 Hz, 8-H) , 2.990 (dd, 1H, J = 12.3 Hz , 17.4 Hz, 7-He) , 2.931 (t, 2H, J = 7.5 Hz, 4 -CH2CH2CH3 ) , 2.802 (dd, 1H, J = 3.0 Hz, 17.4 Hz, 7-Ha) , 1.612 (sex, 2H, J = 7.5 Hz, 7.2 Hz, 4 -CH2CH2CH3 ) , 1.436 (d, 3H, J = 6.3 Hz, 8-CH3) , 0.959 (t, 3H, J = 7.2 Hz, 4-CH2CH2CH3) ;
ESI-MS {m/z) : 307.1 [M+H] + (PM = 306.29); i (3) 6, 6, 10-trimetil-3-fluoro-4 -n-propil-2H, 6H, 12H-benzo [1, 2-b: 3 , 4-b' : 5, 6-b"] -tripiranil-2 , 12-diona (4-31, R!=n-C3H7, R2=F, R3=R5=R6=CH3 , R4=H)
Utilizando el mismo procedimiento que se describió en el método preparativo del compuesto 4 -i, excepto que se utilizan 31 mg (0.1 mmples) de benzo[l,2-b: 3 , 4-b' ] -dipiranil-5-hidroxil-8-metil-3-fluoro-4 -n-propil-2,10-diona (5a-31) y 63 mg (0.4 mmoles) de 1, l-dietoxil-3 -metil-2-buteno como la materia prima para obtener 32 mg del compuesto del título en un 86% de rendimiento como un polvo blanco mate, p. f. 114-116°C.
1H-RMN (300 MHz, DMSO-de) : 6.587 (d, 1H, J = 9:9
Hz, 8-H) , 5.819 (d, 1H, J = 9.9 Hz, 7-H) , 4.711 (m, 1H, 10-H) , 2.917 (dt, 2H, J = 3.6 Hz, 7.5 Hz, 4-CH2CH2CH3 j , 2.724 (dd, 1H, J = 11.4 Hz, 16.5 Hz, 11-He) , 2.629 (dd, 1H, J = 3.9 Hz, 16.5 Hz, 11-Ha) , 1.587 (sex, 2H, J = 7.5 Hz, 7.2 Hz, 4-CH2CH2CH3) , 1.501,1.464 (2s, 6H, CH3) , 1.446 (d, 3H, J = 6.3 Hz, IO-CH3) , 0.990 (t, 3H, J = 7.2 Hz, 4-CH2CH2CH3) ;
ESI-MS (m/z) : 373.2 [M+H] + (PM = 372.40);
Análisis elemental: Calculado para C2iH2iF05 (%) : C, 67.73; H, 5.68. Encontrado (%) : C, 67.53; H, 5.89. i
Ejemplo 32
10-metil-3-fluoro-4 , 6-di (-n-propil) -2H, 6H, 12H-benzo [1, 2-b:3,4-b' :5,6-b"] -tripiranil-2, 12-diona (4-32,
Utilizando el mismo procedimiento que se describió en el método preparativo del compuesto 4-1, excepto que se utilizan 31 mg (0.1 mmóles) de benzo [1,2- I
b: 3 , 4-b' ] -dipiranil-5-hidroxil-8-metil-3^fluoro-4 -n-propil;-2,10-diona (5a-31) y 69 mg (0.4 mmoles) de 1 , l-dietoxil-3 -metil-2-hexeno como la materia prima para obtener 24 mg del compuesto del título en un 62% de rendimiento como un polvo blanco mate, p. f. 123-124°C.
Hí-RMN (300 MHz , DMSO-de, ppm) : 6.665 (dt, 1H, J : = 9.9 Hz, 3.0 Hz, 8-H) , 5.866 (dt, 1H, J = 9.9 Hz, 3.6 Hz ,
7-H), 5.181 (ra, 1H, 6-H) , 4.712 (m, 1H, 10-H) , 2.926 (m, 2H, CH2) , 2.729 (dd, 1H, J = 11.1 Hz, 16.5 Hz, 11-He) , 2.639 (dd, 1H, J = 3.9 Hz, 16.5 Hz, 11-Ha) , 1.761 (m, 2H, CH2) , 1.562 (m, 2H, CH2) , 1.441 (d, 3H, J = 6.3 Hz, 10-CH3) , 1.410 (m, 2H, CH2) , 0.955 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH3) , 0.917 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH3) ;
ESI-MS (m/z) : 387.0 [M+H] + (PM = 386.42); Análisis elemental: Calculado para C22H23F05 · H20
(%) : C, 66.82; H, 6.11. Encontrado (%) : C, 66.58; H, 5.94:.
Ejemplo 33
10-metil-3-fluoro-4-n-propil-6-n-butil-2H, 6H, 12H-benzo [1 , 2-b : 3 , 4 -b' : 5, 6-b"] -tripiranil-2 , 12-diona (4-33 ,
Utilizando el mismo procedimiento que se
describió en el método preparativo del compuesto 4-1, excepto que se utilizan 31 mg (0.1 mmoles) de benzo[l,2-b: 3 , 4-b' ] -dipiranil-5-hidroxil-8-metil-3-fluoro-4-n-propil- 2,10-diona (5a-31) y 74 mg (0.4 mmoles) de 1, l-dietoxil-2- i hepteno como la materia prima para obtener 23 mg del compuesto del título en un 58% de rendimiento como un polvo blanco mate, p. f . 119-121°C.
1H-RMN (300 MHz, DMSO-de, ppm) : 6.679 (d, 1H, J =
t
10.2 Hz, 8-H), 5.841 (m, 1H, 7-H) , 5.128 (m, 1H, 6-H) , 4.694 (m, 1H, 10-H) , 2.926 (m, 2H, CH2) , 2.705 (m, 2H, CH2) , 2.664 (m, 2H, 11-CH2) , 1.788 (m, 2H, CH2) , 1.559 (m, 2H, CH2) , 1.438 (d, 3H, J = 5.4 Hz, 10-CH3) , 1.213 (m, 2H, CH2) , 0.923 (t, 3H, J = 7.5 Hz , CH3) , 0.886 (t, 3H, J = 7.2 Hz , CH3) ;
ESI-MS (m/z) : 401.1 [M+H] + (PM = 400.45); Análisis elemental: Calculado para C23H25F05 · "~¾0
(%) : C, 67.96; H, 6.80. Encontrado (%) : C, 67.91; H, 7.02;.
Ejemplo 34
10-metil-4 , 6 -di (-n-propil) -2H, 6H, 12H-benzo [1 , 2 -b:3,4-b' :5, 6-b"] -tripiranil-2, 12-diona (4-34, ,
R3=CH3, R2=R4=R6=H)
Utilizando el mismo procedimiento que se describió en el método preparativo del compuesto 4 -i, excepto que se utilizan 29 mg (0.1 mmoles) de benzo[l,2-b : 3 , 4-b' ] -dipiranil-5-hidroxil-8-metil-4-n-propil-2 , 10-diona (5a-ll) y 69 mg (0.4 mmoles) de 1, l-dietoxil-2-hexeno como la materia prima para obtener 20 mg del compuesto del título en un 55% de rendimiento como un polvo blanco mate, p. f. 158-160°C.
^-RM (300 MHz, DMSO-d5, ppm) : 6.659 (dt, 1H, J = 10.2 Hz, 2.4 Hz, 8-H, 6.112 (s, 1H, 3-H) , 5.835 (dt, 1H, J = 10.2 Hz, 3.3 Hz, 7-H) , 5.120 (m, 1H, 6-H) , 4.727 (m, 1H, 10-H) , 2.859 (dt, 2H, J = 7.5 Hz, 3.9 Hz, 4-CH2CH2CH3) , 2.723 (m, 2H, 6-CH2CH2CH3) , 2.676 (dd, 1H, J = 12.0 Hz, 16.5
Hz, 11-He) , 2.623 (dd, 1H, J = 3.9 Hz, 16.5 Hz, 11-Ha) , 1.788 (m, 2H, 4 -CH2CH2CH3) , 1.537 (m, 2H, 6-CH2CH2CH3) , 1.440 (d, 3H, J = 6.3 Hz, IO-CH3), 0.961 (t, 3H, J = 7.2 Hz, 4-CH2CH2CH3) , 0.903 (t, 3H, J = 6.9 Hz, 6-CH2CH2CH3) ;
ESI-MS {m/z) : 369.1 [M+H] + (PM = 368.43);
1 !
Análisis elemental: Calculado para C22H2405 ·— H20
(%) : C, 70.57; H, 6.64. Encontrado (%) : C, 70.51; H, 6.92.
Ejemplo 35
10-metil-4-n-propil-6-n-butil-2H, 6H, 12H-benzo[l,2-b:3,4-b' :5,6-b"] -tripiranil-2, 12-diona (4-35,
Utilizando el mismo procedimiento que se describió en el método preparativo del compuesto 4-1, excepto que se utilizan 29 mg (0.1 mmoles) de benzo[l,2-b: 3 , 4-b' ] -dipiranil-5-hidroxil-8-metil-4-n-propil-2, 10-diona (5a-ll) y 74 mg (0.4 mmoles) de 1, l-dietoxil-2-hepteno como la materia prima para obtener 21 mg del compuesto del título en un 56% de rendimiento como un polvo i blanco mate, p. f. 138-139°C. i
1H-RM (300 MHz, DMS0-de, ppm) : 6.630 (dt, 1H, J I = 10.2 Hz, 5.4 Hz, 8-H), 6.083 (s, 1H, 3-H), 5.807 (dt, 1H, J = 10.2 Hz, 3.3 Hz, 7-H), 5.095 (m, 1H, 6-H) , 4.676 (m, 1H,
10-H) , 2.895 (m, 2H, CH2) , 2.797 (m, 2H, CH2) , 2.627 (m, 2H,
11-CH2) , 1.769 (m, 2H, CH2) , 1.547 (m, 2H, CH2) , 1.435 (d,
1
3H, J = 6.3 Hz, IO-CH3) , 1.299 (m, 2H, CH2) , 0.945 (t, 3H, J = 7.5 Hz, CH3) , 0.882 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH3) ;
ESI-MS (m/z) : 383.1 [M+H] + (PM = 382.46);
Análisis elemental: Calculado para C23H260S · 2H20
(%) : C, 66.01; H, 7.47. Encontrado (%) : C, 65.97; H, 7.69:.
j
Ejemplo 36
6, 6, 10-trimetil-4-n-butil-2H, 6H, 12H-benzo [1,2-b:3,4-b' :5,6-b"] - tripiranil-2 , 12-diona (4-36,
R2=R4=H, R3 =R5=Rg=CH3 )
(1) 4-n-butil-5, 7-dihidroxi-cumarina (6-36, R1=n-C4H9í R2=H) I
Utilizando el mismo procedimiento que se describió en el método preparativo del compuesto (6-1) , excepto que se utilizan 7.5 g (0.046 moles) de floroglucinol y 7.92 g (0.046 moles) de acetato de etil pentanoilo como la materia prima para obtener 9.37 g del compuesto del título en un 87% de rendimiento como un polvo j cristalino amarillento, p. f. 236-237°C, 1
""¦H-RMN (300 MHz, DMSO-de, ppm) : 10.569 (s, 1H, OH) , 10.271 (s, 1H, OH), 6.251 (d, 1H, J = 2.4 Hz, 8-H)', 6.163 (d, 1H, J = 2.4 Hz , 6-H) , 5.811 (s, 1H, 3-H), 2.854 (t, 2H, J = 7.5 Hz, 4-CH2CH2CH2CH3 ) , 1.528 (m, 2H, 4- CH2CH2CH2CH3 ) , 1.350 (sex, 2H, J = 7.2 Hz , 7.5 Hz, 4- CH2CH2CH2CH3 ) , 0.891 (t, 3H, J = 7.2 Hz , 4 - CH2CH2CH2CH3 ) ;
I
ESI-MS (m/z) : 235.1 [M+H] + (PM = 234.25); '¦
1
(2) benzo [1, 2-b: 3 , 4-b' ] -dipiranil-5-hidroxil-8-metil-4-n-butil-2 , 10-diona (5a-36,
R3=CH3) y benzo [1, 2-b: 3 , 4-b' ] -dipiranil-5-hidroxil-4-n-butil- 8-metil-2, 6-diona (5b-36, R3=CH3)
5a-36 5b-36
Utilizando el mismo procedimiento que se describió en el método preparativo del compuesto 5a- i, excepto que se utilizan 2.34 g (10 mmóles) de 4-n-butil-5 , 7-dihidroxi-cumarina (6-36) y 0.92 g (10.7 mmoles) de ácido crotónico como la materia prima para obtener 1.96 g del compuesto del título 5a- 36 en un 65% de rendimiento como un polvo blanco (p. f. 145-147°C) y 0.45 g del
, i compuesto del titulo 5b-36 en un 15% de rendimiento como ün polvo blanco (p. f . 178-179°C) .
Compuesto 5a-36: H RMN (300 MHz, DMS0-d6, ppm) : 11.765 (S, 1H, OH), 6.281 (s, 1H, 6-H), 6.024 (s, 1H, 3-H),
I
4.634 (m, 1H, 8-H) , 2.878 (t, 2H, J = 7.5 Hz, 4-CH2CH2CH2CH3) , 2.646 (dd, 1H, J = 11.4 Hz, 16.5 Hz , 9-He) , 2.561 (dd, 1H, J = 3.9 Hz, 16.5 Hz, 9-Ha) , 1.507 (m, 2H, 4-CH2CH2CH2CH3) , 1.385 (d, 3H, J = 6.3 Hz, 8-CH3), 1.335 (m, 2H, 4-CH2CH2CH2CH3) , 0.890 (t, 3H, J = 7.2 Hz,
4-CH2CH2CH2CH3) ;
ESI-MS {m/z) : 303.2 [M+H] + (PM = 302.33);
Análisis elemental: Calculado para Ci7Hi805 (%) : C, 67.54; H, 6.00. Encontrado (%) : C, 67.64; H, 6.07.
Compuesto 5b-36: XH RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm) :
13.913 (a, 1H, OH) , 6.466 (s, 1H, 10-H) , 6.054 (s, 1H,
3-H) , 4.755 (de, 1H, J = 6.3 Hz, 3.0 Hz , 12.3 Hz, 8-H) , 2.981 (dd, 1H, J = 12.3 Hz, 17.4 Hz, 7-He) , 2.887 (t, 2H, J = 7.5 Hz, 4-CH2CH2CH2CH3) , 2.795 (dd, 1H, J = 3.0 Hz, 11. Hz, 7-Ha) , 1.546 (m, 2H, 4-CH2CH2CH2CH3) , 1.438 (d, 3H, J¡ = 6.3 Hz, 8-CH3) , 1.361 (sex, 2H, J = 7.5 Hz, 7.2 H¿ ,
4- CH2CH2CH2CH3) , 0.901 (t, 3H, J = 7.2 Hz, 4 -CH2CH2CH2CH3 ) ; ;
ESI-MS ( /z) : 303.2 [M+H] + (PM = 302.33);
(3) 6,6, 10-trimetil-4-n-butil-2H, 6H,12H- benzo [1, 2-b:3,4-b' :5, 6-b"] -tripiranil-2, 12-diona (4-36,
describió en el método preparativo del compuesto 4-1,
1 excepto que se utilizan 30 mg (0.1 mmoles) de benzo [1,2- b:3,4-b' ] -dipiranil-5-hidroxil-8-metil-4i-n-butil-2 , 10-diona (5a-36) y 63 mg (0.4 mmoles) de 1, l-dietoxil-3 -metil-2- buteno como la materia prima para obtener 33 mg del compuesto del título en un 89% de rendimiento como un polvo blanco mate, p. f . 121-122°C.
1H-RMN (300 MHz, DMSO-de, ppm) : 6.574 (d, 1H, J; = 10.2 Hz, 8-H) , 6.088 (s, 1H, 3-H), 5.779 (d, 1H, J = 10;.2 Hz, 7-H) , 4.709 (m, 1H, 10-H) , 2.864 (t, 2H, J = 7.5 Hz ,
CH2) , 2.712 (dd, 1H, J = 11.4 Hz, 16.5 Hz, 11-He) , 2.611
(dd, 1H, J = 3.9 Hz, 16.5 Hz, 11-Ha) , 1.541 (m, 2H, CH2) ,
i
1.489, 1.452 (2s, 6H, CH3), 1.376 (m, 2H, CH2) , 1.441 (&, 3H, J = 6.6 Hz, 10-CH3) , 0.903 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH3);
ESI-MS (m/z) : 369.1 [M+H] + (PM = 368.43);
Análisis elemental: Calculado para C22H2 O5 (%) : C, 71.72; H, 6.57. Encontrado (%) : C, 71.59; H, 6.70.
Ejemplo 37
10-metil-6-n-propil-4-n-butil-2H, 6H, 12H- 1 benzo[l,2-b:3,4-b' :5,6-b"] - tripiranil-2 , 12-diona (4-37,
Utilizando el mismo procedimiento que se describió en el método preparativo del compuesto 4-1, excepto que se utilizan 30 mg (0.1 mmoles) de benzo[l,2-b: 3 , 4-b' ] -dipiranil-5-hidroxil-8-metil-4-n-butil-2 , 10-diona
(5a- 36) y 69 mg (0.4 mmoles) de 1, l-dietoxil-2-hexeno como i la materia prima para obtener 29 mg del compuesto del título en un 76% de rendimiento como un polvo blanco mate, p. f. 135-138°C. i
"""H-RMN (300 MHz, DMSO-de, ppm) : 6.635 (d, 1H, J = 9.9 Hz, 8-H) , 6.083 (s, 1H, 3-H), 5.817 (dt, 1H, J = 9.9 Hz, 3.0 Hz, 7-H) , 5.108 (m, 2H, CH2) , 4.702 (m, 1H, 10-H) , 2.855 (m, 2H, CH2) , 2.645 (m, 2H, 11-CH2) , 1.762 (m, 2H, CH2) , 1.436 (d, 3H, J = 6.3 Hz, 10-CH3) , 1.358 (m, 2H, CH2) , 1.087 (m, 2H, CH2) , 0.922 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH3), 0.873 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH3) ;
ESI-MS (m/z) : 383.1 [M+H] + (PM = 382.46);
Análisis elemental: Calculado para C23H2605 (%) : C, 72.23; H, 6.85. Encontrado (%) : C, 72.16; H, 7.15. '
Ejemplo 38
10-metil-4f 6-di (n-butil) -2H, 6H, 12H-benzo [1, 2- | b:3,4-b' :5, 6-b"] -tripiranil-2, 12-diona (4-38,
R2=R =R =H, R3=CH3)
Utilizando el mismo procedimiento que se describió en el método preparativo del compuesto 4-1, excepto que se utilizan 30 mg (0.1 mmoles) de benzo[l,2- : 3 , 4 -b' ] -dipiranil-5-hidroxil-8-metil-4-n-butil-2 , 10-diona (5a-36) y 74 mg (0.4 mmoles) de 1, l-dietoxil-2-hepteno como la materia prima para obtener 31 mg del compuesto del título en un 79% de rendimiento como un polvo blanco maté, p. f. 146-148°C.
"""H-RMN (300 MHz, DMSO-de, ppm) : 6.643 (dd, 1H, J; = 2.1 Hz, 9.9 Hz, 8-H), 6.089 (s, 1H, 3-H), 5.820 (dt, 1H, J = 3.0 Hz, 9.9 Hz, 7-H) , 5.108 (m, 2H, CH2) , 4.706 (m, 2H, CH2) , 2.879 (m, 4H, CH2) , 2.665 (m, 2H, 11-CH2) , 1.768 (m, 2H, CH2) , 1.496 (m, 2H, CH2) , 1.436 (m, 2H, CH2) , 0.921 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH3) , 0.874 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH3);
ESI-MS (ÍTI/Z) : 397.1 [M+H] + (PM = 396.49); Análisis elemental: Calculado para C24H2805 (%) : 72.70; H, 7.12. Encontrado (%) : C, 72.47; H, 7.14.
Ejemplo 39
10-metil-4-etil-6-n-propil-3-fluoro-2H, 6H, 12H-benzo [l,2-b:3,4-b' : 5, 6-b" ] -tripiranil-2 , 12-diona (4-
Utilizando el mismo procedimiento que se describió en el método preparativo del compuesto 4-1, excepto que se utilizan 29 mg (0.1 mmoles) de benzo[l,2-b : 3 , 4-b' ] -dipiranil-5-hidroxil-8-metil-4-etil-3-fluoro-2,10-diona (5a-10) y 69 mg (0.4 mmoles) de 1, l-dietoxil-2-hexeno como la materia prima para obtener 25 mg del compuesto del título en un 68% de rendimiento como un polvo blanco mate, p. f . 151-153°C. '
1H-RMN (300 MHz , DMSO-de, ppm) : 6.641 (dd, 1H, J = 1.8 Hz, 10.2 Hz, 8-H) , 5.842 (dt, 1H, J = 3.3 Hz, 10.2 Hz, 7-H), 5.148 (m, 1H, 6-H) , 4.700 (m, 1H, 10-H) , 2.955 (m, 2H, 4-CH2CH3) , 2.694 (m, 2H, 11-CH2) , 1.783 (m, 2H, CH2) , 1.440 (d, 3H, J = 6.3 Hz, IO-CH3) , 1.768 (m, 2H, CH2) , 0.937 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH3) , 0.891 (t, 3H, J = 7.2 Hz , CH3) ;
ESI-MS (m/z) : 373.1 [M+H] + (PM = 372.40);
Análisis elemental: Calculado para C2iH2iF05 (%) : C, 67.73; H, 5.68. Encontrado (%) : C, 67.76; H, 5.61.
i
Ejemplo 40
10-metil-4-etil-3-fluoro-6-n-butil-2H, 6H, 12H-benzo [1, 2-b : 3 , 4 -b' : 5 , 6-b" ] -tripiranil-2 ; 12-diona (4 -40 ,
Ri=C2Hs, R2=F, R.3 =CH3, Rs=n-C4H9, R4=Rg=H)
Utilizando el mismo procedimiento que se describió en el método preparativo del compuesto excepto que se utilizan 29 mg (0.1 mmoles) de benzo[l,2-b: 3 , 4-b' ] -dipiranil-5-hidroxil-8-metil-4-etil-3-fluoro- i
2,10-diona (5a-10) y 74 mg (0.4 mmoles) de 1, l-dietoxil-2-hepteno como la materia prima para obtener 22 mg del compuesto del título en un 56% de rendimiento como un polvo blanco mate, p. f . 142-143°C.
""¦H-RMN (300 MHz, DMSO-de, ppm) : 6.660 (dt, 1H, J: =
I
1.8 Hz, 10.2 Hz, 8-H), 5.849 (dt, 1H, J = 3.3 Hz, 10.2 Hz, 7-H), 5.155 (m, 1H, 6-H) , 4.707 (m, 1H, 10-H) , 2.965 (m, 2H, CH2) , 1.791 (m, 2H, CH2) , 1.442 (d, 3H, J = 6.0 Hz ,
10-CH3) , 1.331 (m, 2H, CH2) , 1.144 (m, 2H, CH2) , 0.894 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH3), 0.872 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH3) ;
ESI-MS ( /z) : 373.1 [M+H] + (PM = 372.40); 1 Análisis elemental: Calculado para C22H23FO5 · H20
(%) : C, 67.34; H, 6.08. Encontrado (%) : C, 67.41; H, 6.09.
Ejemplo 41 !
10-metil-4-n-propil-6-fenil-2H, 6H, 12H-benzo [1,2-b: 3 , 4-b' : 5, 6-b"] -tripiranil-2, 12-diona (4-41,
R3=CH3, R.5=CgH5 , R2=R. =Rs=H)
Utilizando el mismo procedimiento que se describió en el método preparativo del compuesto 4-1, excepto que se utilizan 31 mg (0.1 mmoles) de benzo[l,2-b: 3 , 4-b' ] -dipiranil-5-hidroxil-8-metil-4-n-propil-2 , 10-diona (5a-ll) y 82 mg (0.4 mmoles) de 1, l-dietoxil-3-fenil-2-propeno como la materia prima para obtener 27 mg del compuesto del título en un 66% de rendimiento como un polvo blanco mate, p. f. 96-99 °C.
XH-R N (300 MHz, DMSO-de, ppm) : 7.451 (m, 5H, 6-Ph) , 6.862 (dd, 1H, J = 1.8 Hz, 9.9 Hz, 8-H), 6.257 (dd, 1H, J = 1.8 Hz, 3.9 Hz, 6-H) , 6.052 (s, 1H, 3-H), 5.952 (dd, 1H, J = 3.9 Hz, 9.9 Hz, 7-H), 4.783 (m, 1H, 10-H) , 2.947 (t, 2H, J = 7.5 Hz, CH2) , 2.669 (m, 2H, 11-CH2) , 1.647 (sex, 2H, J = 7.5 Hz, 7.2 Hz, CH2) , 1.474 (d, 3H, J = 6,3
Hz, 10-CH3) , 0.973 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH3) ;
ESI-MS (fll/z) : 403.1 [M+H] + (PM = 402.45);
Análisis elemental: Calculado para ?25?22?5·?2? (%) : C, 71.41; H, 5.75. Encontrado (%) : C, 71.25; H, 5.97.
Ejemplo 42 ¡ 10-metil-4-etil-6-fenil-3-fluoro-2H, 6H, 12H-benzo [1 , 2-b: 3 , 4-b' : 5 , 6-b" ] -tripiranil-2 , 12-diona (4-42 ,
Ri=C2H5, R2=F, R3=CH3, R5=CgHs, R=Rg=H)
i
Utilizando el mismo procedimiento que se describió en el método preparativo del compuesto 4-1, excepto que se utilizan 29 mg (0.1 mmoles) de benzo [1,2-b: 3 , 4-b' ] -dipiranil-5-hidroxil-8-metil-4-etil-3-fluoro-2,10-diona (5a-10) y 82 mg (0.4 mmoles) de 1 , l-dietoxil-3 -
fenil-2-propeno como la materia prima para obtener 30 mg del compuesto del título en un 75% de rendimiento como un polvo blanco mate, p. f . 109-111°C. !
^-RMN (300 MHz, DMSO-d*, ppm) : 7.445 (m, 5H, 6-Ph) , 6.890 (dd, 1H, J = 1.8 Hz, 9.9 Hz, 8-H) , 6.289 (dd, 1H, J = 1.8 Hz, 3.9 Hz, 6-H) , 6.015 (dd, 1H, J = 3.9 Hz, 9.9 Hz, 7-H) , 4.756 (m, 1H, 10-H) , 3.060 (m, 2H, CH2) , 2.703 (m, 2H, 11-CH2) , 1.481 (d, 3H, J = 6.3 Hz, 10-CH3) , 1.040 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH3); |
ESI-MS (m/z) : 407.1 [M+H] + (PM = 406.41); '
Análisis elemental: Calculado para C24Hi9F05 · ~¾0
(%) : C, 69.39; H, 4.85. Encontrado (%) : C, 69.62; H, 4.97.
Ejemplo 43
10-metil-4-n-propil-6-fenil-3-fluoro-2H, 6H, 12H-benzo[l,2-b:3,4-b' :5,6-b"] -tripiranil-2 , 12-diona (4-43, R1=n-C3H7, R2=F, R3=CH3, R5=C6H5, R4=R6=H)
Utilizando el mismo procedimiento que se describió en el método preparativo del compuesto 4-1, excepto que se utilizan 31 mg (0.1 mmoles) de benzo[l,2-b: 3 , 4-b' ] -dipiranil-5-hidroxil-8-n-propil-3-fluoro-2, 10-diona (5a-31) y 82 mg (0.4 mmoles) de 1, l-dietoxil-3 -fenií-2-propeno como la materia prima para obtener 28 mg del compuesto del título en un 68% de rendimiento como un polvo blanco mate, p. f . 128-129°C. :
^-RMN (300 MHz, DMSO-de, ppm) : 7.457 (m, 5H, 6-Ph) , 6.867 (dd, 1H, J = 1.8 Hz, 9.9 Hz, 8-H) , 6.267 (dd, 1H, J = 1.8 Hz, 3.3 Hz, 6-H) , 5.958 (dd, 1H, J = 3.3 Hz, 9.9 Hz, 7-H) , 4.770 (m, 1H, 10-H) , 2.801 (m, 2H, CH2) , 2.688 (m, 2H, 11-CH2) , 1.747 (m, 2H, CH2) , 1.485 (d, 3H, J' = 6.3 Hz, 10-CH3) , 0.674 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH3) ;
ESI-MS (m/z) : 421.1 [M+H] + (PM = 420.44);
2 <
Análisis elemental: Calculado para C25H21FO5 ·— H20
(%) : C, 69.44; H, 5.21. Encontrado (%) : C, 69.60; H, 5.41.
Ejemplo 44
10-metil-4-n-butil-6-fenil-2H, 6H, 12H-benzo [1,2-' b:3,4-b' :5, 6-b"] -tripiranil-2, 12-diona (4-44,
R.3=CH3, R5=CeH5 , R2=R.4=R6=H)
Utilizando el mismo procedimiento que se describió en el método preparativo del compuesto 4-1, excepto que se utilizan 30 mg (0.1 mmoles) de benzo[l,2-b: 3 , 4-b' ] -dipiranil-5-hidroxil-8-metil-4-n-butil-2 , 10-dioria (5a-36) y 82 mg (0.4 mmoles) de 1, lTdietoxil-3-fenil-2-propeno como la materia prima para obtener 26 mg del compuesto del título en un 62% de rendimiento como un polvo blanco mate, p. f. 137-139°C.
¦"¦H-RMN (300 MHz, DMSO-dff, ppm) : 7.534 (m, 5H, 6-Ph) , 6.857 (dd, 1H, J = 1.8 Hz , 9.9 Hz , 8-H), 6.243 (dd, 1H, J = 1.8 Hz, 3.3 Hz, 6-H) , 6.043 (s, 1H, 3-H), 5.925 (dd, 1H, J = 3.3 Hz, 9.9 Hz, 7-H) , 4.746 (m, 1H, 10-H) , 2.748 (m, 2H, CH2) , 2.684 (m, 2H, CH2) , 1.470 (dd, 3H, J = 1.2 Hz, 6.3 Hz, 10-CH3) , 1.401 (m, 2H, CH2) , 1.224 (m, 2H, CH2) , 0.658 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH3) ;
ESI-MS {m/z) 417.1 [M+H] + (PM = 416.48) ;
Análisis elemental: Calculado para C26H205 · - H20
(%) : C, 73.92; H, 5.88. Encontrado (%) : C, 73.93; H, 6.02.
Ejemplo 45
10-metil-4-etil-6-fenil-2H, 6H, 12H-benzo [1,2- ' b:3,4-b' :5, 6-b"] -tripiranil-2, 12-diona (4-45, R^CzHs, R2=R4=Rg=H)
Utilizando el mismo procedimiento que se describió en el método preparativo ¿el compuesto 4-1, excepto que se utilizan 27 mg (0.1 mmoles) de benzo[l,2-b: 3 , 4-b' ] -dipiranil-5-hidroxil-8-metil-4-etil-2, 10-diona
(5a-9) y 82 mg (0.4 mmoles) de 1, l-dietoxil-3-fenil-2- i propeno como la materia prima para obtener 25 mg del compuesto del título en un 64% de rendimiento como un polvo blanco mate, p. f. 126-128CC.
"""H-RMN (300 MHz, OMSO-d6l ppm) : 7.437 (m, 5H, 6-Ph) , 6.862 (dd, 1H, J = 1.8 Hz, 9.9 Hz, 8-H) , 6.286 (dd, 1H, J = 1.8 Hz, 3.3 Hz, 6-H) , 6.060 (s, 1H, 3-H), 5.979 (dd, 1H, J = 3.3 Hz, 9.9 Hz, 7-H) , 4.753 (m, 1H, 10-H:) , 3.040 (m, 2H, CH2) , 2.690 (m, 2H, CH2) , 1.471 (dd, 3H, J; = 2.1 Hz, 6.3 Hz, 10-CH3) , 1.221 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH3) ;
ESI-MS (m/z) : 389.1 [M+H] + (PM = 388.42); ;
1 !
Análisis elemental: Calculado para C24H20O5 ·— H20
(%) : C, 72.53; H, 5.33. Encontrado (%) : C, 72.60; H, 5.83.
Ejemplo 46
10-metil-4-etil-6-n-butil-2H, 6H, 12H-benzo [1,2-b:3,4-b' :5,6-b"] - tripiranil-2 , 12-diona (4-46, Ri=C2Hs,
Utilizando el mismo procedimiento que se describió en el método preparativo del compuesto 4-1, excepto que se utilizan 27 mg (0.1 mmoles) de benzo[l,2-b: 3 , 4-b' ] -dipiranil-5-hidroxil-8-metil-4-etil-2, 10-diona (5a-9) y 74 mg (0.4 mmoles) de 1, l-dietoxil-2-hepteno como la materia prima para obtener 29 mg del compuesto del título en un 78% de rendimiento como un polvo blanco mate, p. f. 119-121°C.
Hl-RMN (300 Hz, DMSO-d6, ppm) : 6.632 (dt, 1H, J = 1.8 Hz, 9.9 Hz, 8-H), 6.096 (s, 1H, 3-H) , 5.809 (dt, 1H,; J = 3.3 Hz, 9.9 Hz, 7-H) , 5.467 (m, 1H, 6-H) , 4.688 (m, 1H, 10-H) , 2.915 (m, 2H, CH2) , 2.654 (m, 2H, 11-CH2) , 1.790 (m, 2H( CH2) , 1.435 (dd, 3H, J = 3.6 Hz, 6.0 Hz , 10-CH3) , 1.3,40 (m, 4H, CH2) , 1.168 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH3) , 0.881 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH3) ;
ESI-MS (m/z) : 369.1 [M+H] + (PM = 368.43); Análisis elemental: Calculado para C22H2405 ·— H20 (%) : C, 70.01; H, 6.68. Encontrado (%) : C, 69.98; H, 6.89
Ejemplo 47
10-metil-4-etil-6-n-propil-2H, 6H, 12H-benzo [1, 2 b:3,4-b' :5,6-b"] -tripiranil-2,12-diona (4-47, Ri=C2H 5 / R3=CH3, Rs=n-C3H7, R2=R4=Rg=H)
Utilizando el mismo procedimiento que se describió en el método preparativo del compuesto 4-1, excepto que se utilizan 27 mg (0.1 mmoles) de benzo[l,2-b: 3 , 4-b' ] -dipiranil-5-hidroxil-8-metil-4-etil-2, 10-diona
(5a-9) y 69 mg (0.4 mmoles) de 1, l-dietoxil-2-hexeno como la materia prima para obtener 29 mg del compuesto del título en un 78% de rendimiento como un polvo blanco mate, p. f. 119-121°C. ¡
1H-RM (300 MHz , DMSO-de, ppm) : 6.637 (dt, 1H, J =
1.8 Hz, 9.9 Hz, 8-H) , 6.098 (s, 1H, 3-H), 5.819 (dt, 1H, J = 3.3 Hz, 9.9 Hz, 7-H) , 5.477 (m, 1H, 6-H) , 4.701 (m, 1H, 10-H) , 2.949 (m, 2H, CH2) , 2.665 (m, 2H, 11-CH2) , 1.764 (m, 2H, CH2) , 1.438 (dd, 3H, J = 3.0 Hz, 6.3 Hz, 10-CH3), 1.170 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH3) , 1.116 (m, 4H, CH2) , 0.899 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH3) ;
ESI-MS (m/z) : 355.1 [M+H] + (PM = 354.41);
Análisis elemental: Calculado para C21H22O5 · ^·?20
(%) : C, 69.41; H, 6.38. Encontrado (%) : C, 69.62; H, 6.75.
Ejemplo 48
10-metil-4 , 6-di ( -n-propil) -3 , -cloro-2H, 6H, 12H- benzo [1, 2-b: 3 , 4-b' : 5, 6-b"] -tripiranil-2 , 12-diona (4- 8, ^—R5—n~C3H7 , R2—Cl , R3=CH3 , R4=Rg=H)
Utilizando el mismo procedimiento que se describió en el método preparativo del compuesto 4-1, excepto que se utilizan 32 mg (0.1 mmoles) de benzo[l,2- b : 3 , 4 -b' ] -dipiranil-5-hidroxil-8-metil-4 -n-propil-3 -cloro- 2,10-diona (5a-20) y 69 mg (0.4 mmoles) de 1, l-dietoxil-2- hexeno como la materia prima para obtener 29 mg del compuesto del título en un 73% de rendimiento como un polvo blanco mate, p. f. 140-142°C.
XH-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm) : 6.671 (dt, 1H, J = 1.8 Hz, 9.9 Hz, 8-H) , 5.878 (dt, 1H, J = 2.7 Hz , 9.9 Hz, 7-H) , 5.177 (m, 1H, 6-H), 4.734 (m, 1H, 10-H) , 3.118 (t, 2H, J = 7.2 Hz, CH2) , 2.662 (m, 2H, 11-CH2) , 1.785 (m, 2H, CH2) , 1.551 (m, 2H, CH2) , 1.447 (d, 3H, J = 6.3 Hz, 10-CH3) , 1.002 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH3) , 0.939 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH3); i
ESI-MS (m/z) : 403.1 M+ (PM = 402.88);
Análisis elemental: Calculado para C22H23C105 (%) : C, 65.59; H, 5.75. Encontrado (%) : C, 65.36; H, 5.74.
Ejemplo 49
10-metil-4-n-propil-3-cloro-6-n-butil-2H, 6H, 12H-benzo [1, 2-b: 3 , 4-b' : 5, 6-b"] -tripiranil-2, 12-diona (4-4?,
Utilizando el mismo procedimiento que se describió en el método preparativo del compuesto 4-1, excepto que se utilizan 32 mg (0.1 mmoles) de benzo [1,2-b: 3 , 4-b' ] -dipiranil-5-hidroxil-8-metil-4-n-propil-3-cloro 2,10-diona (5a-20) y 74 mg (0.4 mmoles) de 1 , 1-dietoxil-hepteno como la materia prima para obtener 30 mg del compuesto del título en un 71% de rendimiento como un polvo blanco mate, p. f. 146-149°C.
1H-RMN (300 MHz , DMSO-de, ppm) : 6.664 (dt, 1H, J = 1.8 Hz, 10.2 Hz, 8-H) , 5.871 (dt, 1H, J = 3.3 Hz, 10.2 Hz, 7-H) , 5.175 (m, 1H, 6-H) , 4.730 (m, 1H, 10-H) , 3.110 (t, 2H, J = 7.8 Hz, CH2) , 2.673 (m, 2H, 11-CH2) , 1.803 (m, 2H, CH2) , 1.550 (m( 2H, CH2) , 1.446 (d, 3H, J = 6.3 Hz, 10-CH3) , 1.343 (m, 4H, CH2) , 1.003 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH3) , 0.890 (t, 3H, J = 6.6 HZ, CH3) ; ,
ESI-MS (m/z) : 417.1 M+ (PM = 416.91) ;
Análisis elemental: Calculado para C23H25C105 ·— H20
8
(%) : C, 65.91; H, 6.07. Encontrado (%) : C, 65.90; H, 6.23.
Ejemplo 50
10-metil-4-n-propil-3-cloro-6-fenil-2H, 6H, 12H-benzo [1, 2-b: 3 , 4-b' : 5 , 6-b" ] -tripiranil-2 , 12-diona (4-50 ,
Ri=n-C3H , R2=Cl, R3=CH3, R5=CgH5, R4=Rg=H)
Utilizando
describió en el método preparativo del compuesto 4-1, excepto que se utilizan 32 mg (0.1 mmoles) de benzo [1,2-b: 3 , 4-b' ] -dipiranil-5-hidroxil-8-metil-4-n-propil-3-cloror
2, 10-diona (5a-20) y 82 mg (0.4 mmoles) de 1, l-dietoxil-3-fenil-2-propeno como la materia prima para obtener 30 mg del compuesto del título en un 71% de rendimiento como µ? polvo blanco mate, p. f. 152-154 °C. ;
1H-RMN (300 MHz , DMSO-de, ppm) : 7.449 (m, 5H, 6-Ph) , 6.852 (de, 1H, J = 1.8 Hz, 10.2 Hz, 8-H) , 6.275 (de, 1H, J = 3.0 Hz, 1.8 Hz, 6-H) , 5.952 (de, 1H, J = 3.0 Hz , 10.2 Hz, 7-H) , 4.771 (m, 1H, 10-H) , 2.967 (m, 2H, CH2) , 2.715 (m, 2H, 11-CH2) , 1.480 (dd, 3H, J = 0.9 Hz, 6.3 Hz, 10-CH3) , 1.318 (m, 2H, CH2) , 0.675 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH3) ; ESI-MS (m/z) : 437.1 M+ (PM = 436.90) ;
Análisis elemental: Calculado para C25H21CIO5 (%) : C, 68.73; H, 4.84. Encontrado (%) : C, 68.53; H, 5.14.
Ejemplo 51
ll-metil-4, 6 -di (-n-propil) -2H, 6H, 12H-benzo [1,2-b:3,4-b' :5, 6-b"] -tripiranil-2, 12-diona (4-51, Ri=R5=n-C3H7 , R2=R3=R6=:H, R4=CH3)
1
(1) benzo [l,2-b:3,4-b'] -dipiranil-5-hidroxil-9-metil-4-n-propil-2 , 10-diona (5a-51,
R2=R3=H, R =CH3 ) ;
Utilizando el mismo procedimiento que se describió en el método preparativo del compuesto 5a- 1, excepto que se utilizan 2.20 g (10 mmoles) de 4-n-propil-5 , 7-dihidroxi-cumarina (6-11) y 0.92 g (10.7 mmoles) de ácido 2-metilpropenoico como la materia prima para obtener 1.93 g del compuesto del título 5a-ll en un. 67% de rendimiento como un polvo blanco mate, p. f . 164-166°C. ^
1H-RMN (300 MHz, DMSO-dff, ppm) : 10.961 (s, 1H, OH) , 6.450 (S, 1H, 6-H) , 6.052 (s, 1H, 3-H) , 3.154 (dd, 1H, J = 6.6 Hz, 15.6 Hz , 10-He) , 2.907 (m, 3H, 4-CH2, 11-CH) , 2.642 (dd, 1H, J = 12.3 Hz , 15.6 Hz, 10-Ha) , 1.588 (sex, 2H, J = 7.5 Hz, 7.2 Hz, 4 -CH2CH2CH3) , 1.250 (d, 3H, J = 6Í.6 Hz, 11-CH3) , 0.939 (t, 3H, J = 7.2 Hz, 4-CH2CH2CH3) ;
ESI-MS (m/z) : 289.1 [M+H] + (PM = 288.30); Análisis elemental: Calculado para Ci6Hi605 (%) : C,
66.66; H, 5.59. Encontrado (%) : C, 66.55; H, 6.10.
(2) ll-metil-4, 6-di (-n-propil) -2H, 6H, 12H-benzo [1, 2-b: 3 , 4-b' : 5, 6-b"] -tripiranil-2 , 12-diona (4-5,1,
Utilizando el mismo procedimiento que se describió en el método preparativo del compuesto 4-1, excepto que se utilizan 28 mg (0.1 mmples) de benzo[l,2-b: 3 , 4-b' ] -dipiranil-5-hidroxil-9-metil-4-n-propil-2 , 10-diona (5a-51) y 69 mg (0.4 mmoles) de 1, l-dietoxil-2-hexeno como la materia prima para obtener 25 mg del compuesto del título en un 69% de rendimiento como un polvo blanco maté, i p. f. 148-150°C.
1H-RM (300 MHz, DMS0-d5, ppm) : 6.633 (d, 1H, J: = 10.2 Hz, 8-H) , 6.101 (s, 1H, 3-H), 5.840 (d, 1H, J = 10.2 Hz, 7-H) , 5.124 (m, 1H, 6-H) , 4.613 (m, 1H, 10-He) , 4.258 (m, 1H, 10-Ha), 2.857 (m, 3H, 11-CH, 4-CH2CH2CH3) , 1.765 (m, 2H, 6-CH2CH2CH3) , 1.535 (m, 4H, CH2) , 1.059 (d, 3H, J = 6.9 Hz, 11-CH3) , 0.933 (m, 6H, CH3) ;
ESI-MS (m/z) : 369.1 [M+H] + (PM = 368.43);
. . . 4 Análisis elemental: Calculado para C22H2405 ·— H20
(%) : C, 67.33; H, 6.85. Encontrado (%) : C, 67.42; H, 6.58.
Ejemplo 52
10-metil-4-n-propil-6-etil-2H, 6H, 12H-benzo [1,2-' b:3,4-b' :5, 6-b"] -tripiranil-2, 12-diona (4-52, R!=n-C3H7, R3=CH3, R5=C2í-5, R2=R4=Rg=H)
Utilizando el mismo procedimiento que se describió en el método preparativo del compuesto 4_í/ excepto que se utilizan 28 mg (0.1 mmoles) de benzo[l,2-b : 3 , 4-b' ] -dipiranil-5-hidroxil-8-metil-4-n-propil-2 , 10-diona (5a-ll) y 63 mg (0.4 mmoles) de 1 , l-dietoxil-2 -penteno como la materia prima para obtener 24 mg del compuesto del título en un 68% de rendimiento como un polvo blanco mate, p. f. 139-141°C.
XH-RMN (300 MHz , DMSO-d6, ppm) : 6.669 (dt, 1H, J = 2.4 Hz, 9.9 Hz, 8-H) , 6.098 (s, 1H, 3-H) , 5.821 (dt, 1H, j J = 3.3 Hz, 9.9 Hz, 7-H) , 5.478 (m, 1H, 6-H) , 4.695 (m, 1H, 10-H) , 2.959 (m, 2H, CH2) , 2.661 (m, 2H, 11-CH2) , 1.823 (m, 2H, CH2) , 1.562 (m, 2H, CH2) , 1.433 (d, 3H, J = 6.3 Hz, 10-CH3), 0.973 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH3) , 0.925 (t, 3H, J = 7.2 Hz , CH3 ) ;
ESI-MS (m/z) : 355.1 [ +H] + (PM = 354.41); Análisis elemental: Calculado para C2iH2205 · H20
(%) : C, 69.41; H, 6.38. Encontrado (%) : C, 69.27; H, 6.81.
Ejemplo 53
10-metil-4, 6-dietil-2H, 6H, 12H-benzo [1, 2-b: 3 , 4-b' : 5, 6-b"] -tripiranil-2, 12-diona (4-53, Ri=R5=C2H5, R3=CH3, R2= 4=Rg—H)
Utilizando el mismo procedimiento que ¿se describió en el método preparativo del compuesto 4-1, excepto que se utilizan 27 mg (0.1 mmoles) de benzo[l,2-b : 3 , 4-b' ] -dipiranil-5-hidroxil-8-metil-4 -etil-2 , 10-diona : (5a-9) y 63 mg (0.4 mmoles) de 1, l-dietoxil-2-penteno como la materia prima para obtener 22 mg del compuesto del título en un 64% de rendimiento como un polvo blanco mate, p. f. 129-131°C.
XH-RMN (300 MHz, DMS0-d6, ppm) : 6.664 (d, 1H, J, = 9.9 Hz, 8-H) , 6.107 (s, 1H, 3-H), 5.819 (m, 1H, 7-H) , 5.480 (m, 1H, 6-H) , 4.780 (m, 1H, 10-H) , 2.932 (m, 2H, CH2|) , 2.663 (m, 2H, 11-CH2) , 1.771 (m, 2H, CH2) , 1.434 (d, 3H, J = 6.3 Hz, 10-CH3) , 1.151 (m, 6H, CH3) ; j
ESI-MS (m/z) : 341.1 [ +H] + (PM = 340.38) ;
5 - Análisis elemental: Calculado para C20H20O5 ·— H20
(%) : C, 69.05; H, 6.04. Encontrado (%) : C, 69.16; H, 6.42.
Ejemplo 54
10-metil-4-n-propil-6-etil-3-cloro-2H, 6H, 12H- benzo [1, 2-b: 3 , 4-b' : 5, 6-b"] -tripiranil-2 , 12-diona (4-54 ,
Utilizando el mismo procedimiento que se describió en el método preparativo del compuesto 4-1, excepto que se utilizan 32 mg (0.1 mmóles) de benzo[l,2- b : 3 , 4 -b' ] -dipiranil-5-hidroxil- 8 -metil -4 -n-propil-3 -cloro- 2,10-diona (5a-20) y 63 mg (0.4 mmoles) de 1, l-dietoxil-2- penteno como la materia prima para obtener 27 mg del compuesto del título en un 71% de rendimiento como un polvo blanco mate, p. f. 145-147°C. '
""¦H-RMN (300 MHz, D SO-d5, ppm) : 6.670 (d, 1H, J| = 10.2 Hz, 8-H), 5.853 (m, 1H, 7-H) , 5.128 (m, 1H, 6-H) , 4.724 (m, 1H, 10-H) , 3.097 (t, 2H, J = 7.8 Hz, CH2) , 2.715 (m, 2H, 11-CH2) , 1.818 (m, 2H, CH2) , 1.545 (m, 2H, CH2!) , 1.446 (d, 3H, J = 6.3 Hz , 10-CH3) , 0.987 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH3) , 0.937 (t, 3H, J = 7.5 Hz, CH3);
ESI-MS (m/z) : 389.1 + (PM = 388.85) ;
Análisis elemental: Calculado para
C2iH2iC105¦ -H20, calculado (%) :
4
Encontrado (%) : C, 64.11; H, 5.43
Ejemplo 55
10-metil-4 , 6-dietil-3-fluoro-2H, 6H, 12H-benzo [1,2-b:3,4-b' :5, 6-b"] -tripiranil-2, 12-diona (4-55, Ri=R5=C2H5, R2=F, R3=CH3, R4=R6=H) ¡
Utilizando se describió en el método preparativo del compuesto 4-1, excepto que se utilizan 29 mg (0.1 mmdles) de benzo[l,2-b: 3 , 4-b' ] -dipiranil-5-hidroxil-8-metil-4-etil-3-fluoro-2,10-diona (5a-10) y 63 mg (0.4 mmoles) de 1, l-dietoxil-2-penteno como la materia prima para obtener 25 mg del compuesto del título en un 70% de rendimiento como un polvo blanco mate, p. f . 144 -146 °C. ¡
^•H-RM (300 MHz, DMSO-d5, ppm) : 6.662 (dt, 1H, J = 2.4 Hz, 10.2 Hz, 8-H), 5.840 (dt, 1H, J = 2.7 Hz, 10.2 Hz , 7-H), 5.114 (m, 1H, 6-H) , 4.712 (m, 1H, 10-H) , 2.965 (,t?, 2H, CH2) , 2.669 (m, 2H, 11-CH2) , 1.817 (m, 2H, CH2) , 1.441 (d, 3H, J = 6.0 Hz, 10-CH3) , 1.193 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH3), 1.138 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH3) ;
ESI-MS {m/z) : 359.1 [M+H] + (PM = 358.37) ;
Análisis elemental: Calculado para C2oHi9F05 · ^H2
(%) : C, 65.93; H, 5.44. Encontrado (%) : C, 65.88; H, 5.60
Ejemplo 56
10-metil-4-n-propil-6-etil-3-fluoro-2H, 6H, 12H- benzo [1 , 2- : 3 , 4 -b' : 5 , 6-b" ] -tripiranil-2 , 12-diona (4-56
Utilizando el mismo procedimiento que se describió en el método preparativo del compuesto 4-1, excepto que se utilizan 31 mg (0.1 mmoles) de benzo[l,2- b: 3 , 4-b' ] -dipiranil-5-hidroxil-8-metil-4-n-propil-3-fluoro- 2,10-diona (5a-31) y 63 mg (0.4 mmoles) de 1 , l-dietoxil-2- penteno como la materia prima para obtener 24 mg del compuesto del título en un 65% de rendimiento como un polvo blanco mate, p. f. 147-149 °C.
1H-RMN (300 MHz, OMSO-d6l ppm) : 6.675 (dt, 1H, J =
i
1.8 Hz, 10.2 Hz, 8-H) , 5.850 (dt, 1H, J = 3.3 Hz, 10.2 Hz , 7-H) , 5.122 (m, 1H, 6-H), 4.706 (m, 1H, 10-H) , 2.922 (m,
2H, CH2) , 2.658 (m, 2H, 11-CH2) , 1.831 (m, 2H, CH2) , 1.577 (m, 2H, CH2) , 1.441 (d, 3H, J = 6.0 Hz, 10-CH3) , 0.989 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH3) , 0.926 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH3) ;
ESI-MS (Jll/z) : 373.1 [M+H] + (PM = 372.40);
Elemental: C2iH2iF05, calculado (%) : C, 67.73; H, 5.68. Encontrado (%) : C, 67.54; H( 5.72.
Ejemplo 57
6,6, lO-trimetil-4-n-propil-lO-bromometil-2H, 6H, 12H-benzo [1 , 2 -b : 3 , 4 -b' : 5, 6-b"] -tripiranil-2 , 12-diona (4-57, R!=n-C3H7, R3=BrCH2, R5=R6=CH3, R2=R4=H)
(1) benzo [l,2-b:3,4-b'] -dipiranil-5-hidroxil-8-bromometil-4 -n-propil-2 , 10-diona (5a-57,
R3=BrCH2, R4=H) y benzo [1, 2-b: 5, 4-b' ] -dipiranil-5-hidroxil-8-bromometil-4-n-propil-2 , 6-diona (5b-57, Ri=n-C3H7, R2=H, R3=BrCH2, R4=H)
5a-57 5b-57
Utilizando el mismo procedimiento que se
describió en el método preparativo del compuesto 5a- 1, excepto que se utilizan 0.44 g (2 mmoles) de 4-n-propil-5, 7-dihidroxil-cumarina (6-11) y 0.445 g (3 mmoles) del ácido -bromo-crotónico como la materia prima para obtener 0.157 g del compuesto del título 5a-57 en un 43% de rendimiento como un polvo amarillento, p. f. 201-203 °C, y
0.136 g del compuesto del título 5b-57 en un 37% de
I
rendimiento como un polvo blanco p. f. 228-229°C.
Compuesto 5a-57: XH-RMN (300 MHz, DMSO-de, ppm) : 11.892 (s, 1H, OH), 6.337 (s, 1H, 6-H) , 6.062 (s, 1H, 3-H), 4.787 (m, 1H, 8-H) , 3.893 (dd, 1H, J = 3.3 Hz, 11.4 Hz, BrCH2) , 3.795 (dd, 1H, J = 6.3 Hz, 11.4 Hz, BrCH2) , 2.881 (t, 2H, J = 6.3 Hz, 4-CH2CH2CH3) , 2.823 (dd, 1H, 12.3 Hz, 16.5 Hz, 9-CH) , 2.629 (dd, 1H, J = 3.3 Hz, 16.5 Hz, 9-CH), 1.562 (sex, 2H, J = 7.2 Hz, 7.5 Hz, 4-CH2CH2CH3) , 0.931 (t, 3H, J = 7.2 Hz, 4-CH2CH2CH3) ;
ESI-MS [ /z) : 366.8/368.8 M+ (PM = 367.20);
Análisis calculado para Ci6H15Br05 : C, 52.34; H, 4.12. Encontrado: C, 52.23 ; H, 4.04.
Compuesto 5b-57: ^-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm) :
13.806 (s, 1H, 5-OH), 6.527 (s, 1H, 10-H) , 6.081 (s, 1H, 3-H), 4.943 (m, 1H, 8-H), 3.949 (dd, 1H, J = 3.3 Hz , 11.4 Hz, BrCH2) , 3.851 (dd, 1H, J = 5.4 Hz, 11.4 Hz , BrCH2) , 3.148 (dd, 1H, J = 12.3 Hz, 17.1 Hz, 7-CH) , 2.890 (m, 2H, 4-CH2CH2CH3) , 2.856 (dd, 1H, J = 3.3 Hz, 17.1 Hz, 7-CH), 1.594 (sex, 2H, J = 7.2 Hz, 7.5 Hz, 4 -CH2CH2CH3) , 0.953 (t, 3H, J = 7.2 Hz, 4-CH2CH2CH3) ;
ESI-MS (m/z) : 366.8/368.8 M+ (PM = 367.20) ;
HRESIMS observado m/z : 367.02119, calculado para Ci6Hi5Br05+: 367.01811.
(2) 6, 6, 10-trimetil-4-n-propil-10-bromometil-2H, 6H, 12H-benzo [1, 2-b: 3 , 4-b' : 5, 6-b" ] -tripiranil-2 , 12-diona.
(4-57, R^n-CaHv, R3=BrCH2, R5=R6=CH3, R2=R4=H)
A una solución de 0.37 g (1 mmoles) del compuesto 5a- 57 en un tubo de radiación con microondas, se le agregaron 2 mi de solvente de tolueno y 1 mi de acetal (13) y dos gotas de piridina. La solución de reacción se irradió con microondas a 150 watt, 140° C durante 20 minutos. A continuación con la purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, se obtuvo el compuesto del título 4-57 en un 87% de rendimiento como un polvo blanco mate, p. f. 136-138°C; 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de, ppm) : 6.617 (d, 1H, J = 9.9 Hz, 8-H) , 6.126 (s, 1H, 3-H), 5.836 (d, 1H, J = 9.9 Hz, 7-H) , 4.840 (m, 1H,
10-H) , 3.940 (dd, 1H, J = 3.3 Hz, 11.4 Hz, BrCH2) , 3.838 (dd, 1H, J = 6.6 Hz, 11.4 Hz, BrCH2) , 2.858 (t, 2H, J = 7.2 Hz, 4-CH2CH2CH3) , 2.825 (m, 1H, 11-CH2) , 2.687 (dd, 1H, J = 3.0 Hz, 16.2 Hz, 11-CH2) , 1.575 (m, 2H, 4 -CH2CH2CH3 ) , 1.512, 1.469 (2s, 6H, 6-CH3), 0.969 (t, 3H, J = 7.2 Hz, 4-CH2CH2CH3) ;
ESI-MS (m/z) : 433.1/435.1 M+ (PM = 433.30) ;
HRESIMS observado m/z 433.0627, calculado para C21H22Br05+ 433.0650.
Ejemplo 58
6,6, lO-trimetil-4-n-propil-lO-azidometil- I
2H, 6H, 12H-benzo [1 , 2 -b : 3 , 4 -b' : 5, 6-b"] - tripiranil-2 , 12-diona
(1) benzo [1, 2-b: 3 , 4-b' ] -dipiranil -5 -hidroxil- 8- azidometil-4 -n-propil-2 , 10-diona (5a-58, R!=n-C3H7, R2=H, R3=N3CH2, R4=H) !
El Compuesto 5a-57 (0.37 g, 1 mmoles) se disolvió
en 6 mi DMF, a continuación se le agregaron 0.13 g (2 mmoles) de NaN3. La mezcla de reacción resultante se calentó a 70 °C y se agitó durante 1 hora y a continuación se concentró para proporcionar un aceite viscoso, el cuál se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice para proporcionar 0.28 g del compuesto del título en un 85% de rendimiento como un polvo blanco, p. f. 208-209.5°C.
XH RMN (300M Hz, DMSO-d5, ppm) : 11.867 (amplió, 1H, OH), 6.322 (S, 1H, Ph-H) , 6.051 (s, 1H, 3-H), 4.768 (m, 1H, 10-H), 3.666 (d, 2H, J = 8.4 Hz, CH2) , 2.859 (m, 2H, 4-CH2CH2CH3) , 2.792 (d, 1H, J = 3 Hz, 11-CH2) , 2.596 (d, 1H, J = 3 Hz, 11-CH2) , 1.560 (m, 2H, 4 -CH2CH2CH3 ) , 0.928 (t, 3H, J = 7.5 Hz, 4-CH2CH2CH3) ;
ESI-MS (m/z) : 330.01 [ +H+] (PM = 329.31).
(2) 6 , 6 , 10-trimetil-4 -n-propil-10-azidometil- ; 2H, 6H, 12H-benzo [1 , 2-b : 3 , 4 -b' : 5, 6-b"] -tripiranil-2 , 12-dioná
Utilizando el mismo procedimiento que se
describió en el método preparativo del compuesto 4-57, excepto que se utilizan 165 mg (0.5 mmoles) del Compuesto 5a- 58 y 1 mi de acetal como la materia prima para obtener 150 mg del compuesto del título en un 68% de rendimiento como un polvo amarillento, p. f. 116-117°C; XH RMN (3Ó0 MHz, DMS0-dff, ppm) : 6.608 (d, 1H, J = 10 Hz, 8-H) , 6.133 (s, 1H, 3-H) , 5.840 (d, 1H, J = 10 Hz, 7-H) , 4.629 (m, 1H, 10-H) , 3.716 (m, 2H, NCH2) , 2.859 (m, 2H, 4-CH2CH2CH3) , 2.822 (1H, 11-CH2) , 2.628 (d, 1H, J = 3 Hz , 11-CH2) , 1.580 (m, 2H, 4-CH2CH2CH3) , 1.510, 1.471 (2s, 6H, 6-CH3), 0.973 (t, 3H, J = 7.5 Hz, 4-CH2CH2CH3) ; 1
ESI-MS (m/z) : 396.14 [M+H+] (P = 395.41) .
Ejemplo 59
6,6, 10-trimetil-4 -n-propil-10-aminometil-2H, 6H, 12H-benzo [1 , 2-b : 3 , 4 -b' : 5, 6-b"] -tripiranil-2 , 12-diona (4-59, R^n-CaH,, R3=NH2CH2, R5=R6=CH3, R2=R4=H)
0.2 g del compuesto 4-58 (0.5 mmoles) se disolvieron en 20 mi THF y a continuación se le agregaron 0.45 g de SnCl2-2H20 (2 mmoles) y 1 mi de ácido clorhídrico concentrado. La mezcla resultante se sometió a reflujo con agitación durante 3 horas y a continuación se le agregaron 10 mi de agua para extinguir la reacción, a continuación se le agregó gota a gota amoniaco concentrado-agua para ajustar el pH de la solución de la reacción a 8-9. El sólido blanco pálido se filtró y el filtrado se extrajo: 3 veces con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se secó y se concentró para proporcionar un aceite marrón, que se purificó mediante cromatografía en columna C-18 antifase para proporcionar 0.11 g del compuesto del título 4-59 en un 59.5% de rendimiento como un polvo amarillento, p. f. >220°C, descomposición. H RMN (500 MHz, DMSO-de, ppm) : 6.841 (d, 1H, J = 10 Hz, 8-H), 6.535 (amplio, 1H, NH) , 6.131 (s, 1H, 3-H), 5.806 (d, 1H, J = 10 Hz, 7-H) , 4.634 (m, 1H, 10-H) , 3.086 (m, 2H, NCH2) , 2.854 (m, 2'H, 4-CH2CH2CH3) , 2.820 (1H, 11-CH2,), 2.618 (d, 1H, J = 6 Hz, 11-CH2) , 1.561 (m, 2H, 4-CH2CH2CH3) , 1.514, 1.478 (2s, 6H, 6-CH3) , 0.974 (t, 3H, J = 7.5 Hz, -CH2CH2CH3 ) ;
ESI-MS (m/z) : 370.26 [M+H+] (PM = 369.41).
Ejemplo 60
6 , 6-dimetil-4-n-propil-10- (p-fluorofenilureido) metilen-2H, 6H, 12H-benzo [1, 2-b: 3 , -b' : 5, 6-b"] -tripiranil-2, 12-diona (4-60, R1=n-C3H7í R5=R6=CH3, R2=R4=H)
18.5 mg del compuesto 4-59 (0.05 mmoles) se disolvieron en 10 mi de THF y a continuación se le agregaron 14 mg (0.1 mmoles) de isocianato de 4-fluorofenilo y se sometió a reflujo con agitación durante 3 horas. A continuación, la mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice para proporcionar 11.8 mg del compuesto del título 4-60 en un 60.8% de rendimiento como un polvo blanco, p. f. 119-120.5°C; 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de, ppm) : 8.623 (s, l!H, NH) , 7.392 (pent, 2H, Ar-H, J = 4.8 Hz, J = 2.1 Hz) , 7. 56
(t, 2H, J = 9 Hz, Ar-H), 6.696 (d, 1H, J = 10.2 Hz , 8-H), 6.468 (t, 1H, J = 5.7 Hz, NH) , 6.119 (s, 1H, 3-H), 5.794
(d, 1H, J = 10.2 Hz, 7-H), 4.643 (m, 1H, 10-H) , 3.506 (m,
2H, NCH2) , 2.856 (m, 2H, 4 -CH2CH2CH3) , 2.760 (dd, 1H, J = 14.4 Hz, J = 3.6 Hz, 11-CH2) , 2.580 (dd, 1H, J = 14.4 Hz, J
= 3 Hz, 11-CH2) , 1.564 (m, 2H, 4-CH2CH2CH3) , 1.504, 1.467 i
(2s, 6H, 6-CH3) , 0.970 (t,. 3H, J = 7.2 Hz, 4 -CH2CH2CH3 ) ; ESI-MS (m/z) : 507.18 [M+H+] (PM = 506.52);
HRESIMS observado m/z 507.1925, calculado para C28H28N206F+ 507.1920. ,
Ejemplo 61
6 , 6-dimetil-4-n-propil-10- (p-acetilaminofenilsulfonamido) metilen-2H, 6H, 12H-benzo [1,2- ' b: 3 , 4-b' : 5, 6-b"] -tripiranil-2, 12-diona (4-61, R^n-CaH,, Rs=R6=CH3 , R2=R=H)
Utilizando el mismo procedimiento que se describió en el método preparativo del compuesto 4-60, excepto que se utilizan el compuesto 4-59 (18.5 mg, 0.;05 mmoles) , 0.1 mmoles de cloruro de
4 -acetilaminofenilsulfonilo y 0.1 mmoles de piridina como la materia prima para obtener el compuesto del título en un 61% de rendimiento como un polvo blanco, p. f . 127-128.5°C; XH RM (600 MHz , DMSO-de, ppm) : 10.343 (s, 1H, NH) , 8.01 (s, 1H, NH) , 7.95 (s, 2H, Ph-H) , 7.93 (s, 2H, Ph-H) , 6.661 (d, 1H, J = 10 Hz, 8-H), 6.105 (s, 1H, 3-H) , 5.796 (d, 1H, J = 10 Hz, 7-H) , 4.541 (m, 1H, 10-H) , 3.22,6 (d, 1H, J = 14.4 Hz, NCH) , 3.157 (m, 1H, NCH) , 2.848 (m, 2H, J = 6 Hz , 4-CH2CH2CH3) , 2.752 (d, 1H, J = 3 Hz, 11-CH2) , 2.543 (d, 1H,
J = 3 Hz, II-CH2) , 2.066 (s, 3H, CH3) , 1.560 (m, 2H, 4-CH2CH2CH3) , 1.500, 1.464 (2s, 6H, 6-CH3) , 0.969 (t, 3H, ; J = 7.2 Hz, 4-CH2CH2CH3) ; ;
ESI-MS (m/z) : 567.74 [M+H+] (P = 566.62).
Ejemplo 62
6 , 6-dimetil-4-n-propil-10- (p-fluorofenilsulfonamido) metilen-2H, 6H, 12H-benzo [1, 2-b: 3 , 4-b' : 5, 6-b"] -tripiranil-2, 12-diona (4-62,
R2=R4=H)
Utilizando el mismo procedimiento que se describió en el método preparativo del compuesto 4-60, excepto que se utilizan 18.5 mg (0.05 mmoles) del compuesto 4-59 y 0.1 mmoles de cloruro de 4-fluorofenilsulfonilo como la materia prima para obtener el compuesto del título en un 46.6% de rendimiento como un polvo blanco, p. f. 129 -13 Io C; Hí-RMN (300 MHz , DMS0-dff, ppm) : 8.191 (t, 1H( NH) , 7.904 (dd, 2H, J = 8.7 Hz, J = 5.1 Hz, Ar-H) , 7.427 (t, 2H, J = 9 Hz, Ar-H), 6.657 (d, 1H, J = 10.2 Hz, 8-H), 6.118 (s, 1H,
3-H), 5.792 (d, 1H, J = 9.9 Hz, 7-H), 4.576 (m, 1H, 10-H) , 3.179 (m, 2H, NCH2) , 2.840 (t, 2H, 4-CH2CH2CH3) , 2.742 (d, 1H, J = 14.5 Hz, 11-CH2) , 2.564 (1H, 11-CH2) , 1.562 (m, 2H,
4-CH2CH2CH3) , 1.503, 1.469 (2s, 6H, 6-CH3), 0.969 (t, 3H, [ J = 7.2 Hz, 4-CH2CH2CH3) ;
ESI-MS (m/z) : 528.28 [M+H+] (PM = 527.56); HRESIMS observado m/z 528.1490, calculado para C27H27N07FS+ 528.1492.
Ejemplo 63
6 , 6-dimetil-4-n-propil-10- (p-metoxilfenilsulfonamido) metilen-2H, 6H, 12H-benzo [1 , 2-b: 3 , 4-b' : 5, 6-b"] -tripiranil-2, 12-diona (4-63, R5=R6=CH3,
Utilizando el mismo procedimiento que se describió en el método preparativo del compuesto 4-60, excepto que se utilizan 18.5 mg (0.05 mmoles) del compuesto 4-59 y 0.1 mmoles de cloruro de 4 -metoxilfenilsulfonilo como la materia prima para obtener el compuesto del título en un 54.8% de rendimiento como un polvo blanco mate, p. f. 108-109°C; 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de, ppm) : 7.981 (t, 1H, J = 6.3 Hz, NH) , 7.747 (dd, 2H, J = 9 Hz, Ph-H) , 7.082 (dd, 2H, J = 9 Hz, Ph-H), 6.672 (d, 1H, J = 10 Hz, 8-H), 6.116 (s, 1H, 3-H), 5.774 (d, 1H, J = 10 Hz , 7-H) , 4.559 (m, 1H,
10-H) , 3.814 (s, 3H, OCH3), 3.142 (m, 2H, NCH2) , 2.860 (t, 2H, J = 7.2 Hz, 4-CH2CH2CH3) , 2.758 (d, 1H, J = 3.9 Hz,
11-CH2) , 2.562 (d, 1H, J = 3.3 Hz, 11-CH2) , 1.551 (m, 2H, 4-CH2CH2CH3) , 1.505, 1.470 (2s, 6H, 6-CH3) , 0.971 (t, 3H, J
= 7.2 Hz, 4-CH2CH2CH3) ; '
ESI-MS (m/z) : 540.23 [M+H+] (PM = 539.6);
HRESIMS observado m/z 540.1705, calculado para C28H3oN04S+ 540.1692.
Ejemplo 64
6 , 6-dimetil-4-n-propil-10- (o-metoxil-feniltioureido) metilen-2H, 6H, 12H-benzo [1, 2-b: 3 , 4-b' :5,6-b"] -tripiranil-2 , 12-diona (4-64,
R2=R4=H)
Utilizando el mismo procedimiento que se describió en el método preparativo del compuesto 4-60, excepto que se utilizan 18.5 mg (0.05 mmoles) del compuesto 4-59 y 0.1 mmoles de 2 -metoxilfenilisocianato como la materia prima para obtener el compuesto del título en un 55.8% de rendimiento como un polvo blanco, p. f. 193-194°C; Hí-R N (300 MHz , DMSO-de, ppm) : 9.148 (s, 1H, H) , 8.076 ('ß , 1H, NH) , 7.758 (s, 1H, Ar-H) , 7.153 (t, 1H, J = 8 Hz, Ar-H) , 7.045 (d, 1H, J = 8.5 Hz, Ar-H) v 6.910 (t, 1H, J = 7.5 Hz, Ar-H), 6.687 (d, 1H, J = 10 Hz, 8-H), 6.124 (s, 1H, 3-H), 5.819 (d, 1H, J = 10 Hz , 7-H), 4.799 (m, 1H, 10-H), 3.952 (m, 2H, NCH2) , 3.785 (s, 3H, OCH3) , 2.857 (t, 2H, J = 6 Hz, 4-CH2CH2CH3) , 2.815 (dd, 1H, J = 14.4 Hz, J = 4 Hz, 11-CH2) , 2.659 (dd, 1H, J = 14.4 Hz, J = 4 Hz, 11-CH2) , 1.747 (m, 2H, 4-CH2CH2CH3) , 1.514, 1.477 (2s, 6H, 6-CH3), 0.974 (t, 3H, J = 7.5 Hz, 4-CH2CH2CH3) ;
ESI-MS (m/z) : 535.41 [M+H+] (P^I = 534.62);
HRESIMS observado m/z 535.1906, calculado para C29H3iN2OeS+ 535.1897. !
Ejemplo 65
6 , 6-dimetil-4 -n-propil-10-tetrahidropirrolilmetilen-2H, 6H, 12H-benzo [1 , 2-b: 3 , 4 -b' : 5 , 6-b" ] -tripiranil-2 , 12-diona (4-65, Ri¿n-C3H7, R5=R6=CH3, R2=R4=H)
Se agregaron 2 equivalentes de ciclopentilamina en la solución del compuesto 4-57 (0.02 mmoles) en THF y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente . Después de la concentración y la purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice con éter de petróleo/acetato de etilo como el eluyente, se obtuvieron
6.1 mg del compuesto 4-65 como un polvo marrón amarillento en un 72% de rendimiento, p. f. 148-149°C. XH-RMN (500 MHz , DMS0-de, ppm) : 6.442 (dd, 1H, J = 2.0 Hz, 10.0 Hz , 8-H) , 6.172 (s, 1H, 3-H) , 5.579 (dd, 1H, J = 2.5 Hz, 10;0 Hz, 7-H) , 4.776 (m, 1H, 10-H) , 3.457 (m, 2H, CH2) , 3.114 (m, 2H, 4-CH2CH2CH3) , 2.355 (m, 4H, CH2) , 2.221 (m, 2H, II-CH2) , 1.846 (m, 4H, CH2) , 1.723 (m, 2H, 4-CH2CH2CH3) , 1.263, 1.250 (2s, 6H, 6-CH3), 0.873 (t, 3H, J = 7.0 Hz, 4-CH2CH2CH3) ;
ESI- S (m/z) : 424.1 [M+H] + (PM = 423.51);
HRESIMS observado m/z 424.2125, calculado para C25H3o 05+ 424.21239.
Ejemplo 66
6 , 6-dimetil-4-n-propil-10-piperidinilmetilen-2H, 6H, 12H-benzo [1, 2 -b : 3 , 4 -b' : 5, 6-b"] -tripiranil-2 , 12-diona (4-66, Ri=n-C3H7, R5=R6=CH3, R2=R4=H) [
Utilizando el mismo procedimiento que se
describió en el método preparativo del compuesto 4-65, excepto que se utilizan 4-57 y 2 equivalentes de ciclohexilamina como la materia prima para obtener 6 mg del compuesto del título 4-66 en un 69% de rendimiento como un polvo blanco mate, p. f. 154-155°C. ^-RMN (500 MHz, DMSO-ds, ppm) : 6.448 (d, 1H, J = 10.0 Hz, 8-H) , 6.149 (d, 1H, J = 9.5 Hz, 3-H), 5.696 (d, 1H, J = 10.0 Hz, 7-H), 4.786 (m, 1H, 10-H) , 3.418 (m, 2H, CH2) , 3.067 (m, 2H, 4-CH2CH2CH3) , 2.286 (m, 2H, 11-CH2) , 2.083 (m, 4H, 2CH2j , 1.471 (m, 2H, 4 -CH2CH2CH3 ) , 1.344, 1.310 (2s, 6H, 6-CH3) , 1.296 (m, 6H, 3CH2) , 0.864 (t, 3H, J = 7.5 Hz, 4 -CH2CH2CH3 ) ; ESI-MS (m/z) : 438.1 [M+H] + (PM = 437.54);
HRESIMS observado m/z 438.2282, calculado para C26H32N05+ 438.22804.
Ejemplo 67
5-hidroxi-6- (1' -isopropil-l'H-pirrolil-2 ' -en) - ! 2 , 2-dimetil-10-n-propil-2H-benzo [2 , 3-f] -piranil- 8 -ona ! (4-67, R1=n-C3H7, R5=R6=CH3, R2=H, Y=i-C3H7)
Utilizando el mismo procedimiento que se describió en el método preparativo del compuesto 4-65, excepto que se utilizan 4-57 y 2 equivalentes de isopropilamina como la materia prima para obtener 4.4 mg del compuesto del título 4-67 en un 56% de rendimiento como un polvo amarillo, p. f. 161-162°C. Hí-RMN (500 MHz, DMSO-de, ppm) : 7.014 (t, 1H, J = 3.0 Hz , 1.5 Hz , 5-Hpirroi) , 6.659 (d, 1H, J = 10.0 Hz, 8-H) , 6.156 (t, 1H, J = 3.0 Hz, 3.5 Hz, 4-Hpirroi), 5.920 (s, 1H, 3-H), 5.884 (dd, 1H, J¡ = 2.0 Hz, 3.5 Hz, 3-Hpirrol) , 5.703 (d, 1H, J = 10.0 Hz, 7-H) , 3.784 (sept, 1H, J = 7.0 Hz, CH) , 2.869 (m, 2H, 4-CH2CH2CH3) , 1.605 (m, 2H, 4 -CH2CH2CH3 ) , 1.477, 1.453 (2s, 6H, 6-CH3), 1.278 (d, 3H, J = 7.0 Hz , CH3) , 1.228 (d, 3H, J = 7.0 Hz, CH3) , 0.988 (t, 3H, J = 7.5 Hz, 4 -CH2CH2CH3) ; 13C-R N (125 MHz, DMS0-de, ppm) : 159, 157, 155, 154, 151, 127, 120, 117, 116, 110, 109, 107, 105, 102, 102, 77, 47, 37, 27, 27, 23, 23, 23, 13. [
ESI-MS (m/z) : 394.2 [M+H] + (PM = 393.49);
HRESIMS observado m/z 394.2021, calculado para C27H28N04+ 394.2018.
Ejemplo 68 ' 5-hidroxi-6- (1' - (2-piridil) metilen- 1 ' H-pirrolil÷
2' -en) -2, 2-dimetil-10-n-propil-2H-benzo- [2, 3-f] -piranil-8-ona (4-68, R2=R4=H)
Utilizando el mismo procedimiento que se describió en el método preparativo del compuesto 4-65, excepto que se utilizan 4-57 y 2 equivalentes de 2-aminometilpiridina como la materia prima para obtener 4.3 mg del compuesto del título 4-68 en un 49% de rendimiento como un polvo amarillo mate, p. f. 171-173 °C. 1H-RMN (300 MHz, DMS0-ds, ppm) : 8.308 (m, 1H, Ar-H) , 7.573 (dt, 1H, J =
1.8 Hz, 7.8 Hz, Ar-H) , 7.140 (m, 1H, Ar-H), 6.940 (t, 1H, , J = 2.4 Hz, 5-Hpirroi) , 6.892 (m, 1H, Ar-H), 6.629 (d, 1H, J =
9.9 Hz, 8-H) , 6.177 (t, 1H, J = 3.0 Hz, 4-Hpirrol), 6.022 (dd, 1H, J = 1.8 Hz, 3.6 Hz, 3-Hpirroi) , 5.832 (s, 1H, 3-H) , 5.671 (d, 1H, J = 9.9 Hz , 7-H) , 4.941 (s, 2H, CH2) , 2.806 (m, 2H, 4-CH2CH2CH3) , 1.552 (m, 2H, 4-CH2CH2CH3) , 1.438 (s, 6H, 6-CH3) , 0.967 (t, 3H, J = 7.2 Hz, 4 -CH2CH2CH3 ) ;
ESI-MS {m/z) : 443.1 [M+H] + (PM = 442.52); HRESIMS observado m/z 443.1973, calculado para C27H27N204+ 443.19708.
Ejemplo 69
5-hidroxi-6- [1' - (2-furanil) metilen-1 ?-pirrolil-2 ' -en] -2 , 2-dimetil-10-n-propil-2H-benzo [2 , 3-f] -piranil-8-ona (4-69, R1=n-C3H7, R5=R6=CH3, R2=R4=H)
Utilizando el mismo procedimiento que se describió en el método preparativo del compuesto 4-65, excepto que se utilizan 0.02 mmoles del, compuesto 4-57 y 2 equivalentes de 2-aminometilfurano como la materia prima para obtener 5.2 mg del compuesto del título 4-69 en un 61% de rendimiento como un polvo blanco mate, p. f. 157-159°C. 1H-RM (500 MHz , DMSO-de, ppm) : 7.397 (d, 1H, J = 1.0 Hz, CH) , 6.884 (dd, 1H, J = 1.5 Hz, 2.5 Hz, CH) , 6.673 (d, 1H, J = 10.0 Hz, 8-H) , 6.219 (dd, 1H, J = 1.5 Hz, 3.5 Hz, CH) , 6.120 (t, 1H, J = 3.5 Hz, CH) , 5.984 (dd, 1H, J = 1.5 Hz , 3.5 Hz, CH) , 5.945 (d, 1H, J = 3.5 Hz , CH) , 5.900 (s, 1H, 3-H), 5.721 (d, 1H, J = 10.0 Hz, 7-H), 4.789 (c, 2H, J. = 16.0 Hz, 18.5 Hz, CH2) , 2.871 (m, 2H, 4-CH2CH2CH3) , 1.614 (m, 2H, 4-CH2CH2CH3) , 1.483, 1.464 (2s, 6H, 6-CH3), 0.992 (t, 3H, J = 7.5 Hz, 4-CH2CH2CH3) ;
ESI-MS [m/z) : 432.1 [M+H] + (PM = 431.49) ; HRESIMS observado m/z 432.1810, calculado para C26H26N05+ 432.18109.
1 Ejemplo 70
6,6, -dimetil-4 -propil-10 , 11-cis-ciclopropil-2H, 6H, 12H-benzo [1 , 2 -b : 3 , 4 -b' : 5, 6-b"] tripiranil-2 , 12-diona (4-70, R!=n-C3H7, R5=R6=CH3, R2=R4=CH2)
El compuesto del título 4-70 puede sintetizarse en dos métodos:
Método 1 : i
(1) benzo [1 , 2-b : 3 , 4 -b' ] dipiranil-5-hidroxil-8 , 9-cis-ciclopropil-4 -n-propil-2 , 10-diona (5a-70, R!=n-C3H , R2H, R3=R4=CH2)
Se agregaron 20 mg (exceso) de NaH en la solución de 38 mg del compuesto 5a-57 en 10 mi de THF anhidro absoluto, y la mezcla de reacción se agitó durante 48 horas a temperatura ambiente. Después de la filtración, el polvo
amarillento resultante se disolvió en 2 mi de metonal y se acidificó a continuación con ácido clorhídrico 1M. Se extrajo 3 veces con EtOAc, la fase orgánica combinada se secó, se filtró y se purificó a través de cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con petróleo-EtOAC (2:1) para proporcionar el compuesto 5a-70 en un 69% de rendimiento como un polvo blanco. 1H RM (300 MHz, DMSO-de, ppm) :
i
11.708 (s, 1H, OH), 6.283 (S, 1H, Ph-H) , 6.050 (s, 1H, 3-H), 4.731 (m, 1H, 8-H) , 2.860 (t, 2H, J = 7.8 Hz, 4-CH2CH2CH3) , 2.118 (m, 1H, 9-H) , 1.615-1.443 (m, 4H, 11-CH2, 4-CH2CH2CH3) , 0.923 (t, 3H, J = 7.5 Hz, 4 -CH2CH2CH3) ; ESI-MS (m/z) : 287.24 [M+H] + (P = 286.28) ; HRESIMS observado m/z 287.0914, calculado para CieHi505+ 287.0914.
(2) 6,6, -dimetil-4-n-propil-10 , 11-cis-ciclopropil-2H, 6H, 12H-benzo [1, 2-b: 3 , 4-b' :5, 6-b"] tripiranil-2,12-diona (4-70,
Utilizando el mismo procedimiento que se describió en el método preparativo del compuesto 4-1, excepto que se utilizan 19 mg (0.05 mmoles) del compuesto 5a-70 y 1, l-dietoxil-3-metil-2-buteno como la materia prima para obtener 11 mg del compuesto del título 4-70 en un 48% de rendimiento como un polvo blanco mate, p. f. 113-115°|C. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de, ppm) : 6.554 (d, 1H, J = 9.9 Hz, 8-H), 6.123 (s, 1H, 3-H), 5.800 (d, 1H, J = 9.9 Hz, 7-H) , 4.862 (m, 1H, 10-H), 2.844 (t, 2H, J = 7.5 Hz, 4 -CH2CH2CH3 ) , 2.181 (m, 1H, 11-CH) , 1.568 (m, 4H, 13-CH2, 4-CH2CH2CH3) , 1.490,1.456 (2s, 6H, 6-CH3) , 0.967 (t, 3H, J = 7.5 Hz , 4-CH2CH2CH3) ; ESI-MS (m/z) : 353.1 [M+H] + (PM = 352.39) ; HRESIMS observado m/z 353.1392, calculado para C2iH21Ó5+ 353.1389.
Método 2 :
Utilizando el método para sintetizar el compuesto 4-67 (o 4-68, 4-69) , puede obtenerse simultáneamente el compuesto 4-70 en un 15-20% de rendimiento como un polvo amarillo, p. f . 113-115°C. XH-RMN (500 MHz, DMSO-d¿, ppm) : 6.557 (d, 1H, J = 10.0 Hz, 8-H) , 6.125 (s, 1H, 3-H), 5.801
(d, 1H, J = 10.0 Hz, 7-H) , 4.866 (m, 1H, 10-H) , 2.847 (t, 2H, J = 7.5 Hz, 4-CH2CH2CH3) , 2.182 (dt, 1H, J = 6.5 Hz, 9.0 Hz, 11-CH), 1.570 (m, 4H, 13-CH2, 4-CH2CH2CH3) , 1.492, 1.458
(2s, 6H, 6-CH3) , 0.969 (t, 3H, J = 7.5 Hz, 4-CH2CH2CH3) ; ESI-MS (m/z) : 353.1 [M+H] + (PM = 352.39) ; HRESIMS observado m/z 353.1392, calculado para C21H2i05+ 353.1389.
Ejemplo 71
6, 6, 10-trimetil-4- (3, 3' , 3" -trifluorometil) -2H, 6H, 12H-benzo [1 , 2 -b : 3 , 4 -b' : 5, 6-b"] -tripiranil-2, 12-diona (4-71)
(1) 4- (3,3' ,3"-trifluoro) -n-propil-5, 7-dihidroxi-cumarina (6-71)
Utilizando el mismo procedimiento que se describió en el método preparativo del compuesto (6-1) , excepto que se utilizan floroglucinol y acetato de 4 -trifluorobutiril etilo como la materia prima para obtener el compuesto del título en un 78% de rendimiento como un polvo marrón amarillento. p. f. 205-207 °C; 1H-RMN (300 MHz , DMSO-d6> ppm) : 10.821 (s, 1H, OH), 10.366 (s, 1H, OH) , 6.277 (d, 1H, J = 2.4 Hz, 8-H), 6.193 (d, 1H, J = 2.4 Hz, 6-H) , 5.970 (s, 1H, 3-H), 3.096 (t, 2H, J = 7.8 Hz, 4-CH2CH2CF3) , 2.572 (m, 2H, 4 -CH2CH2CF3) ;
19F-RMN (400 MHz, OMSO-d6l ppm) : -65.129 (t, J¡ =
11.2 Hz) ;
ESI-MS {m/z) : 273.5 [M-H] " (PM = 274.20) ; '
HRESIMS observado m/z 273.0400, calculado para Ci2H8F304" 273.03746.
(2) benzo [1, 2-b: 3 , 4-b' ] -dipiranil - 5 -hidroxil -80metil-4- ( (3,3' , 3" - trifluoro) -n-propil) --2, 10-diona
(5a-71)
Utilizando el mismo procedimiento que se describió en el método preparativo del compuesto 5a- 1, excepto que se utilizan el compuesto 4- (?-trifluoropropil) - 5 , 7-dihidroxi-cumarina (6-71) y ácido crotónico como la materia prima para obtener del compuesto del título 5a-71
I
en un 77% de rendimiento como un polvo marrón amarillento, p. f. 127-129°C. 1H-RMN (300 MHz, DMS0-de, ppm) : 12.676 (s, 1H, OH, 6.269 (s, 1H, 6-H) , 5.987 (s, 1H, 3-H), 4.631 (m,
1H, 8-H) , 3.135 (t, 2H, J = 7.5 Hz, 4 -CH2CH2CF3) , 2.637 (m,
2H, 9-CH2) , 2.584 (ra, 2H, 4-CH2CH2CF3) , 1.385 (d, 3H, J j =
6.0 Hz, 8-CH3) ;
19F-R N (400 MHz, DMS0-dff, ppm): -64.971 (t, J; = 11.2 Hz) ;
ESI-MS (m/z) : 341.2 [M-H] " (PM = 342.27); HRESIMS observado m/z 341.0643, calculado para C16H12F3O5" 341.06368.
(3) 6, 6, 10-trimetil-4- (3,3' , 3" -trifluorometil) -2H,6H,12H-benzo[l,2-b:3,4-b' :5,6-b"] -tripiranil-2 , 12-diona ~71/ Ri=n-C2H CF3 , R2—H, R3—R5—R¾—CH3 , R4—H)
Utilizando el mismo procedimiento que se describió en el método preparativo del compuesto 4-1, excepto que se utilizan el compuesto 5a-71 y 1, 1-dietoxil-3-metil-2-buteno como la materia prima para obtener el compuesto del título en un 72% de rendimiento como un polvo marrón amarillento, p. f. 133- 134 °C. 1H-RM (500 MHz DMSO-d5; ppm) : 6.602 (d, 1H, J = 10.0 Hz, 8-H) , 6.266 (s
IH, 3-H) , 5.810 (d, 1H, J = 10.0 Hz, 7-H) , 4.723 (m, 1H 10-H) , 3.164 (m, 2H, 4-CH2CH2CF3) , 2.661 (m, 2H, 11-CH2)
2.568 (m, 2H, 4-CH2CH2CF3) , 1.497, 1.464 (2s, 6H, 6-CH3) 1.449 (d, 3H, J = 6.0 Hz, 10-CH3) ; 1
19F-RMN (400 MHz, DMS0-de, ppm) : -64.764 (t, J| =
II.2 Hz) ;
ESI-MS (m/z) : 409.1 [M+H] + (PM = 408.38);
HRESIMS observado m/z 409.1271, calculado para C2iH2oF305+ 409.12628.
Ejemplo 72
4 - (3 , 3 ' , 3" -trifluoro-n-propil) -6-propenil-10-metil-2H, 6H, 12H-benzo [1, 2-b: 3 , 4-b' : 5, 6-b"] - tripiranil-2 , 12-diona (4-72, R1=n-C2H4CF3 , R2=H, R3=CH3, R5=C3H5í R4=R6=H)
Utilizando el mismo procedimiento que se describió en el método preparativo del compuesto 4-1, excepto que se utilizan el compuesto 5a-71 y 1 , 1-dietoxil-2 , 4-hexadieno como la materia prima para obtener él compuesto del título 4-72 en un 56% de rendimiento como un polvo marrón amarillento, p. f. 147-149°C.
1H-RMN (400 MHz , DMSO-de, ppm) : 6.744 (d, 1H, J; =
12.3 Hz, CH) , 6.511 (m, 1H, CH) , 6.207 (s, 1H, 3-H) , 6.027 (m, 1H, CH) , 5.845 (m, 1H, CH) , 5.596 (m, 1H, CH) , 4.710 (m, 1H, 10-H), 3.100 (t, 2H, J = 7.6 Hz, 4-CH2CH2CF3) , 2.655 (m, 2H, 11-CH2) , 2.015 (m, 2H, 4-CH2CH2CF3) , 1.681 (d, 3H, J = 6.4 Hz, CH3) , 1.388 (dd, 3H, J = 4.4 Hz, 6.0 Hz, 10-CH3);
ESI-MS (ÍIJ/Z) : 421.1 [M+H] + (PM = 420.39); HRESIMS observado m/z 421.1263, calculado para C22H2oF305+ 421.12628.
Ejemplo 73
4- (3 , 3 ' , 3" -trifluoro-n-propil) -6-n-butil-10- metil-2H, 6H, 12H-benzo [1 , 2 -b : 3 , 4 -b' :5, 6-b"] -tripiranil-2 , 12- diona (4-73, R1=n-C2H4CF3 , R2=H, R3= CH3 , R5=C4H9 , R4=R6=H)
Utilizando el mismo procedimiento que se describió en el método preparativo del compuesto 4-1, excepto que se utilizan el compuesto 5a-71 y 1 , 1-dietoxil- 2-hepteno como la materia prima para obtener el compuesto del título 4-73 en un 74% de rendimiento como un polvo amarillo, p. f. 129-130°C. ;
¦"¦H-RMN (500 MHz, DMS0-de, ppm) : 6.658 (dt, 1H, J = 2.0 Hz, 10.0 Hz, 8-H) , 6.241 (d, 1H, J = 3.0 Hz, 3-H;) , 5.847 (de, 1H, J = 3.5 Hz , 10.0 Hz, 7-H) , 5.155 (m, 1H, 6-H), 4.717 (m, 1H, 10-H) , 3.189 (m, 2H, CH2) , 3.091 (m, 2H, 4-CH2CH2CF3) , 2.657 (m, 2H, 11-CH2) , 1.997 (m, 2H, 4-CH2CH2CF3) , 1.791 (m, 2H, CH2) , 1.446 (d, 3H, J = 6.5 Hz, 10-CH3), 1.370 (m, 2H, CH2) , 0.870 (t, 3H, J = 7.5 Hz, CH3) ;
ESI-MS ( /z) : 437.1 [M+H] + (PM = 436.43);
HRESIMS observado m/z 437.1577, calculado para C23H24F305+ 437.15758.
Ejemplo 74
4- (3 , 3 ' , 3" -trifluoro-n-propil) -6-fenil-10-metil- 2H, 6H, 12H-benzo [1 , 2 -b : 3 , 4 -b' : 5, 6-b"] -tripiranil-2 , 12-diona (4-74, R1=n-C2H4CF3, R2=H, R3=CH3, R5=Ph, R4=R5=H)
Utilizando el mismo procedimiento que se describió en el método preparativo del compuesto 4-1, excepto que se utilizan el compuesto 5a-71 y 1 , 1-dietoxil- 3 -fenil-propeno como la materia prima para obtener el i compuesto del título 4-74 en un 58% de rendimiento como un polvo amarillento, p. f. 171-173°C.
¦""H-RMN (400 MHz, DMS0-d5, ppm) : 7.411 (m, 5H, 6-Ph) , 6.861 (dt, 1H, J = 2.0 Hz, 10.0 Hz, 8-H), 6.283 (m, 1H, 6-H) , 6.186 (d, 1H, J = 2.0 Hz, 3-H), 5.970 (de, 1H, J = 4.5 Hz, 10.0 Hz, 7-H) , 4.766 (m, 1H, 10-H), 2.931 (m, 2H, 4-CH2CH2CF3) , 2.703 (m, 2H, 11-CH2) , 1.978 (m, 2H,
4-CH2CH2CF3) , 1.479 (dd, 3H, J = 5.5 Hz , 7.5 Hz, 10-CH3);
ESI-MS {m/z) : 457.1 [M+H] + (PM = 456.42);
HRESIMS observado m/z 457.1264, calculado para
i
C25H2oF305+ 457.12628.
Ejemplo 75
6 , ll-dimetil-4-n-propil-2H, 6H, 12H-benzo [1,2- b:3 , 4-b' : 5, 6-b"] -tripiranil-2 ( 12-diona (4-75, R^n-CaHy,
Utilizando el mismo procedimiento que se describió en el método preparativo del compuesto 4-1, excepto que se utilizan el compuesto 5a-51 y 1 , l-dietoxil- 2-buteno como la materia prima para obtener el compuesto del título 4-75 en un 79% de rendimiento como un polvo blanco mate, p. f. 135-137°C.
1H-RM (300 MHz , DMSO-d*, ppm) : 6.611 (dd, 1H, J = 1.8 Hz, 9.9 Hz, 8-H) , 6.107 (s, 1H, 3-H), 5.812 (de, 1H, J = 3.3 Hz, 9.9 Hz, 7-H) , 5.204 (m, 1H, 6-H), 4.640 (dt, 1H, J = 2.1 Hz, 12.3 Hz, CH) , 4.252 (de, 1H, J = 3.0 Hz, 12.3 Hz, CH) , 2.829 (m, 3H, 4-CH2, 11-CH) , 1.559 (m, 2H, 4-CH2CH2CH3) , 1.460 (t, 3H, J = 6.6 Hz, CH3) , 1.331 (d, 3H, J = 6.3 Hz, CH3) , 0.950 (t, 3H, J = 7.2 Hz, 4-CH2CH2CH3) ;
ESI-MS (m/z) : 340.9 [M+H] + (P = 340.38) ;
HRESIMS observado m/z 341.1386, calculado paira C20H2iO5+ 341.1389.
Ejemplo 76
4-n-propil-6-propenil-ll-metil-2H( 6H, 12H-benzo[l,2-b:3,4-b' :5,6-b"] -tripiranil-2 , 12-diona (4-76, Ri=n- C3H7 , R2=H , R4=CH3, R3=Rg=H)
Utilizando el mismo procedimiento que se describió en el método preparativo del compuesto 4-1, excepto que se utilizan el compuesto 5a-51 y 1 , l-dietoxi -2 , 4 -hexadieno como la materia prima para obtener el compuesto del título 4-76 en un 65% de rendimiento como un polvo anaranjado, p. f. 165-166°C.
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d5, ppm) : 6.764 (dd, 1H, J = 4.8 Hz, 12.3 Hz, CH) , 6.305 (m, 1H, CH) , 6.078 (s, 1H, 3-H) , 5.979 (m, 1H, CH) , 5.568 (m, 2H, 2CH) , 4.589 (m, 2H, 10-CH2), 2.782 (m, 3H, 4-CH2CH2CH3, 11-CH) , 1.676 (m, 3H, CH3) , 1.497 (m, 2H, 4-CH2CH2CH3) , 1.043 (m, 3H, CH3) , 0.874 (t, 3H, J = 7.2 Hz, 4-CH2CH2CH3) ;
ESI-MS (m/z) : 366.9 [M+H] + (PM = 366.42); HRESIMS observado m/z 367.15399, calculado para C22H2305+ 367.15455.
Ejemplo 77
4-n-propil-6-n-butil-ll-metil-2H, 6H, 12H-benzo[l,2-b:3,4-b' :5,6-b"] -tripiranil-2 , 12-diona (4-77,
Utilizando el mismo procedimiento que 'se describió en el método preparativo del compuesto 4-1, excepto que se utilizan el compuesto 5a-51 y 1 , 1-dietoxil-2-hepteno como la materia prima para obtener el compuesto del título 4-77 en un 71% de rendimiento como un polvo blanco mate, p. f. 144-145°C.
"""H-R N (300 MHz , DMSO-de, ppm) : 6.630 (dd, 1H, J =
1.8 Hz, 9.9 Hz, 8-H) , 6.098 (s, 1H, 3-H), 5.814 (de, 1H, J = 3.0 Hz, 9.9 Hz, 7-H) , 5.114 (m, 1H, 6-H), 4.625 (dd, 1H, J = 5.1 Hz, 11.1 Hz, CH) , 4.246 (de, 1H, J = 3.0 Hz, 11.1 Hz, CH) , 2.853 (m, 3H, 4-CH2/ 11-CH) , 1.790 (m, 2H, 6-CH2) , 1.556 (m, 2H, 4 -CH2CH2CH3) , 1.341 (d, 3H, J = 6.3 Hz, CH3) , 1.085 (m, 4H, CH2) , 0.947 (m, 6H, CH3) ;
ESI-MS (m/z) : 382.9 [M+H] + (PM = 382.46);
HRESIMS observado m/z 383.18972, calculado para
Ejemplo 78
4-n-propil-6-fenil-ll-metil-2H, 6H, 12H-benzo [1, 2-b:3,4-b' :5, 6-b"] -tripiranil-2, 12-diona (4-78, R1=n-C3H7< R2=H, R4=CH3,R5=Phf R3=R6=H)
Utilizando el mismo procedimiento que se describió en el método preparativo del compuesto 4-1, excepto que se utilizan el compuesto 5a-51 y 1 , 1-dietoxil-3 -fenil-propeno como la materia prima para obtener el compuesto del título 4-78 en un 70% de rendimiento como un polvo blanco mate, p. f . 187-189°C.
1H-RMN (300 MHz, OMSO-d6, ppm) : 7.426 (m, 5H,
6-Ph) , 6.816 (de, 1H, J = 1.8 Hz, 9.9 Hz, 8-H), 6.223 (de, 1H, J = 1.8 Hz, 8.7 Hz, 6-H), 6.038 (s, 1H, 3-H), 5.923 (de, 1H, J = 1.8 Hz, 9.9 Hz, 7-H) , 4.668 (de, 1H, J = 5.1 Hz, 11.1 Hz( CH) , 4.294 (dt, 1H, J = 1.2 Hz, 11.1 Hz, CH) , 2.894 (m, 1H, 11-CH) , 2.640 (m, 2H, 4-CH2), 1.312 (m, 2H, 4-CH2CH2CH3) , 1.066 (d, 3H, J = 6.9 Hz, 11-CH3) , 0.621 (t, 3H, J = 7.2 Hz, 4-CH2CH2CH3) ;
ESI-MS (m/z) : 402.9 [M+H] + (PM = 402.45);
HRESIMS observado m/z 403.1541, calculado para
C25H2305+ 403.15455.
Ejemplo 79
6, 10-dimetil-4-etil-2H, 6H, 12H-benzo [1, 2-b:3, 4-b' : 5, 6-b"] -tripiranil-2, 12-diona (4-79, Ri-C2H5 , R2=H,
R3=Rs=CH3, R4-R6-H)
Utilizando el mismo procedimiento que se describió en el método preparativo del compuesto 4-1, excepto que se utilizan el compuesto 5a-9 y 1, l-dietoxil-2-buteno como la materia prima para obtener el compuesto del título 4-79 en un 59% de rendimiento como un polvo blanco mate, p. f. 133-134°C.
XH-RMN (300 MHz, DMSO-d5, ppm) : 6.625 (dt, 1H, J =
1.8 Hz, 9.9 Hz, 8-H) , 6.101 (s, 1H, 3-H) , 5.818 (dt, 1H, ' J
= 3.3 Hz, 9.9 Hz, 7-H) , 5.514 (m, 1H, 6-H) , 4.716 (m, 1H, 10-H) , 2.997 (m, 2H, 4-CH2CH3), 2.667 (m, 2H, 11-CH2) , 1.441
(d, 3H, J = 6.0 Hz, 6-CH3) , 1.435 (d, 3H, J = 6.3 Hz ,
IO-CH3) , 1.174 (t, 3H, J = 7.2 Hz , 4-CH2CH3) ;
ESI-MS (m/z) : 326.9 [M+H] + (PM = 326.35);
2
Análisis calculado para Ci9H1805-— H20: C, 67.44;
H, 5.76. Encontrado: C, 67.45; H, 6.24.
Ejemplo 80
6, 10-dimetil-4-n-propil-2H, 6H, 12H-benzo [1,2-b:3,4-b' :5, 6-b"] -tripiranil-2, 12-diona (4-80,
R2=H, R3=R5=CH3, R4=R6=H)
Utilizando el mismo procedimiento que se describió en el método preparativo del compuesto 4-1, excepto que se utilizan el compuesto 5a-ll y 1 , 1-dietoxil-2-buteno como la materia prima para obtener el compuesto del título 4-80 en un 62% de rendimiento como un polvo blanco mate, p. f . 125-127°C.
1H-RM (300 MHz, DMSO-de, ppm) : 6.628 (dt, 1H, J; = 1.8 Hz, 9.9 Hz, 8-H) , 6.107 (s, 1H, 3-H) , 5.813 (dt, 1H, J = 3.3 Hz, 9.9 Hz, 7-H), 5.217 (m, 1H, 6-H) , 4.726 (m, 1H,
10-H) , 2.820 (t, 2H, J = 7.5 Hz , 4-CH2CH2CH3) , 2.659 (m, 2H,
11- CH2) , 1.558 (m, 2H, 4-CH2CH2CH3) , 1.478 (d, 3H, J = 6^.6 Hz, 6-CH3) , 1.440 (d, 3H, J = 6.3 Hz, 10-CH3), 0.951 (t, 3H, J = 7.2 Hz, 4-CH2CH2CH3) ;
ESI-MS (m/z) : 340.9 [ +H] + (PM = 340.38); Análisis calculado para C20H2o05- -^-?20: C, 68.75;
H, 6.06. Encontrado: C, 68.93; H, 6.50.
Ejemplo 81
6, 10-dimetil-4-n-propil-3-cloro-2H, 6H, 12H-benzo [1 , 2-b : 3 , 4 -b' : 5 , 6-b" ] -tripiranil-2 , 12-diona (4-81, , R4 =Rg=H)
Utilizando el mismo procedimiento que se describió en el método preparativo del compuesto 4-1, excepto que se utilizan el compuesto 5a-20 y 1 , 1-dietoxil-2-buteno como la materia prima para obtener el compuesto del título 4-81 en un 64% de rendimiento como un polvo blanco mate, p. f . 129-131°C.
Hí-RMN (300 MHz, DMS0-de, ppm) : 6.646 (dt, 1H, J: = 1.8 Hz, 9.9 Hz, 8-H) , 5.856 (dt, 1H, J = 3.0 Hz, 9.9 Hz , 7-H), 5.240 (m, 1H, 6-H) , 4.738 (m, 1H, 10-H) , 3.097 (t, 2H, J = 7.5 Hz, 4 -CH2CH2CH3 ) , 2.693 (m, 2H, 11-CH2) , 1.573 (m, 2H, 4-CH2CH2CH3) , 1.516 (d, 3H, J = 6.6 Hz, 6-CH3) , 1.448 (d, 3H, J = 6.3 Hz, 10-CH3) , 1.023 (t, 3H, J = 7.2 Hz, 4-CH2CH2CH3) ;
ESI-MS (m/z) : 374.9 M+ (PM = 374.82) ; ' Análisis calculado para C2oHi9C105 : C, 64.09; H,
5.11. Encontrado: C, 63.82 ; H, 5.25.
Ejemplo 82 1 6, 10-dimetil-4-n-butil-2H, 6H, 12H-benzo [1, 2-b: 3 , 4-b' : 5, 6-b" ] -tripiranil-2 , 12-diona (4-82, R2=H,
R3=Rs=CH3, R.=R.6=H)
Utilizando el mismo procedimiento que se describió en el método preparativo del compuesto 4-1, excepto que se utilizan el compuesto 5a-36 y 1 , 1-dietoxil-2-buteno como la materia prima para obtener el compuesto del título 4-82 en un 61% de rendimiento como un polvo amarillento, p. f. 128-129°C.
XH-RM (300 MHz, DMSO-de, ppm) : 6.634 (dt, 1H, J = 1.8 Hz, 9.9 Hz, 8-H) , 6.109 (s, 1H, 3-H), 5.818 (dt, 1H, J = 3.0 Hz, 9.9 Hz, 7-H) , 5.198 (m, 1H, 6-H) , 4.716 (m, 1H, 10-H) , 2.843 (m, 2H, 4 -CH2CH2CH2CH3 ) , 2.657 (m, 2H, 11-CH2) , 1.530 (m, 2H, 4-CH2CH2CH2CH3) , 1.470 (d, 3H, J = 6.6 Hz, 6-CH3) , 1.440 (d, 3H, J = 6.3 Hz, 10-CH3) , 1.384 (m, 2H, 4-CH2CH2CH2CH3) , 0.904 (t, 3H, J = 7.2 Hz, 4 -CH2CH2CH2CH3 ) ;
ESI-MS (JT?/z) : 354.9 [ +H] + (PM = 354.41);
Análisis calculado para C2iH2205-— H20: C, 70.28;
4
H, 6.32. Encontrado: C, 70.33; H, 6.29.
Ejemplo 83
6, 10-dimetil-4-etil-3-fluoro-2H, 6H, 12H-benzo [1, 2-b:3,4-b' :5,6-b"] -tripiranil-2, 12-diona (4-83, Ri=C2H5, R2=F, R3=Rs=CH3, R =R6=H)
Utilizando el mismo procedimiento que se describió en el método preparativo del compuesto 4-1, excepto que se utilizan el compuesto 5a-10 y 1 , 1-dietoxil-2-buteno como la materia prima para obtener el compuesto del título 4-83 en un 65% de rendimiento como un polvo blanco mate, p. f . 141- 142 °C.
1H-RMN (300 MHz, DMSO-de, ppm) : 6.639 (dt, 1H, j' = 1.8 Hz, 9.9 Hz, 8-H) , 5.852 (dt, 1H, J = 3.3 Hz, 9.9 H|z ,
7-H) , 5.547 (m, 1H, 6-H) , 4.715 (m, 1H, 10-H) , 2.968 (m, 2H, 4-CH2CH3) , 2.677 (m, 2H, 11-CH2) , 1.483 (d, 3H, J = 6;.6 HZ, 6-CH3) , 1.444 (d, 3H, J = 6.3 Hz , IO-CH3) , 1.198 (t, 3H, J = 7.2 Hz, 4-CH2CH3) ; i
ESI-MS (m/z) : 344.9 [M+H] + (P = 344.34) ; Análisis calculado para Ci9H17F05 ·— H20 : C, 64.58;
H, 5.13. Encontrado: C, 64.51; H, 5.39
Ejemplo 84
6, 10-dimetil-4-n-propil-3-fluoro-2H, 6H, 12H- benzo [1, 2-b: 3 , 4-b' :5,6-b"] -tripiranil-2 , 12-diona (4-84,
Utilizando el mismo procedimiento que se describió en el método preparativo del compuesto 4-1, excepto que se utilizan el compuesto 5a-31 y 1, 1-dietoxil- 2-buteno como la materia prima para obtener el compuesto del título 4-84 en un 66% de rendimiento como un polvo blanco mate, p. f . 150-153°C.
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d*, ppm) : 6.636 (dt, 1H, J = 2.1 Hz, 9.9 Hz, 8-H), 5.844 (dt, 1H, J = 3.3 Hz, 7-H) , 5.190 (m, 1H, 6-H) , 4.713 (m, 1H, 10-H) , 2.902 (m, 2H, 4-CH2CH2CH3) , 2.676 (m, 2H, 11-CH2) , 1.586 (m, 2H, 4-CH2CH2CH3) , 1.483 (d, 3H, J = 6.6 Hz, 6-CH3) , 1.442 (d, 3H, J = 6.3 Hz, IO-CH3), 0.970 (t, 3H, J = 7.2 Hz , 4-CH2CH2CH3) ;
ESI-MS (iT?/z) : 358.9 [M+H] + (PM = 358.37);
HRESIMS observado m/z 359.1291, calculado para C2oH2oF05+ 359.12947.
Ejemplo 85
4-n-propil-6-propenil-10-metil-2H, 6H, 12H-benzo [1, 2-b: 3 , 4-b' : 5, 6-b"] -tripiranil-2, 12-diona (4-85,
1 Ri=n- C3H7 , R3=CH3 , R.4=Rg=H)
Utilizando el mismo procedimiento que se describió en el método preparativo del compuesto 4- / excepto que se utilizan el compuesto 5a-ll y 1 , 1-dietoxil-2 , 4 -hexadieno como la materia prima para obtener el compuesto del título 4-85 en un 63% de rendimiento como un polvo anaranjado, p. f. 136-138°C.
^-RM (300 MHz, DMSO-d5, ppm) : 6.652 (de, 1H, J = 1.5 Hz, 9.9 Hz, 8-H) , 6.074 (s, 1H, 3-H) , 5.904 (m, 1H, CH) , 5.805 (dd, 1H, J = 3.9 Hz, 9.9 Hz , 7-H) , 5.702 (de, 1H, J = 6.0 Hz, 13.5 Hz, CH) , 5.506 (m, 1H, 6-H) , 4.715 (m, 1H, 10-H) , 2.761 (m, 2H, 4 -CH2CH2CH3 ) , 2.650 (m, 2H, II-CH2) , 1.682 (dt, 3H, J = 1.2 Hz, 6.0 Hz, CH3) , 1.505 (m, 2H, 4-CH2CH2CH3) , 1.440 (dd, 3H, J = 2.7 Hz , 6.3 Hz, IO-CH3) , 0.901 (t, 3H, J = 7.2 Hz, 4 -CH2CH2CH3) ;
ESI-MS (m/z) : 366.9 [M+H] + (PM = 366.42);
Análisis calculado para C22H22O5 · H20 : C, 68.74; H, 6.29. Encontrado: C, 68.53; H, 6.22.
Ejemplo 86
4-n-propil-6-propenil-3-cloro-10-metil-2H, 6H, 12H-benzo [1 , 2-b : 3 , 4 -b' : 5 , 6-b" ] -tripiranil-2 , 12-diona (4-86 ,
Ri= ~C3H7; R2=C1, R3=CH3, R =Rg=H)
Utilizando que se describió en el método preparativo del compuesto 4-1, excepto que se utilizan el compuesto 5a-20 y 1 , 1-dietoxil-2 , 4-hexadieno como la materia prima para obtener el compuesto del título 4-86 en un 58% de rendimiento como un polvo blanco mate, p. f. 142-144 °C.
1H-RMN (300 Hz , DMSO-d5, ppm) : 6.690 (de, 1H, J = 1.2 Hz, 9.9 Hz, CH) , 5.931 (ra, 1H, CH) , 5.854 (m, 1H, CH) , 5.738 (m, 1H, CH) , 5.580 (m, 1H, CH) , 4.750 (m, 1H, 10-H) , 3.063 (m, 2H, 4-CH2CH2CH3) , 2.671 (m, 2H, 11-CH2) , 1.6,90 (dt, 3H, J = 1.5 Hz, 6.6 Hz, CH3) , 1.528 (m, 2H, 4-CH2CH2CH3) , 1.452 (dd, 3H, J = 3.0 Hz , 6.3 Hz , 10-CH3) ,
0.984 (dt, 3H, J = 3.6 Hz, 7.2 Hz , 4 -CH2CH2CH3 ) ;
ESI- S ( /z) : 400.9 M+ (PM = 400.86);
HRESIMS observado m/z 401.1163, calculado para C22H22C105+ 401.11557.
Ejemplo 87
4-etil-6-propenil-10-metil-2H, 6H, 12H-benzo [1,2-b:3,4-b' :5,6-b"] -tripiranil-2 , 12-diona (4-87, Ri=C2H5, R2=H R3=CH3 , R4=R6=H)
Utilizando el mismo procedimiento que se describió en el método preparativo del compuesto 4-1, excepto que se utilizan el compuesto 5a-9 y 1 , 1-dietoxil-2 , 4-hexadieno como la materia prima para obtener el compuesto del título 4-87 en un 67% de rendimiento como un polvo anaranjado, p. f. 153-155°C.
XH-RMN (300 MHz, DMS0-de, ppm) : 6.762 (dd, 1H, J = 3.9 Hz, 12.6 Hz, CH) , 6.340 (m, 1H, CH) , 6.069 (s, 1H, 3-H), 5.823 (m, 1H, CH) , 5.596 (m, 2H, 2CH) , 4.601 (m, 1?, 10-H) , 2.858 (m, 2H, 4-CH2CH3), 2.606 (m, 2H, 11-CH2) , 1.677 (m, 3H, CH3), 1.340 (m, 3H, CH3) , 1.198 (t, 3H, J = 7.2 Hz, 4-CH2CH3) ;
ESI-MS (ffl/z) : 352.9 [ +H] + (PM = 352.39);
Análisis calculado para C2iH20O5 · 2H20: C, 64.94; H, 6.23. Encontrado: C, 65.15; H, 6.18.
HRESIMS observado m/z 353.1398, calculado para C2iH2i05+ 353.1389.
Ejemplo 88
4-etil-6-propenil-3-fluoro-10-metil-2H, 6H, 12H-benzo [1, 2-b:3, 4-b' : 5, 6-b"] -tripiranil-2 , 12-diona (4-88, Ri=C2H5, R2=F, R3=CH3, R4=Rg=H)
Utilizando el mismo procedimiento que se describió en el método preparativo del compuesto 4-1, excepto que se utilizan el compuesto 5á-10 y 1 , l-dietoxi -2 , 4-hexadieno como la materia prima para obtener ¡el compuesto del título 4-88 en un 66% de rendimiento como un polvo amarillo, p. f. 158-161°C.
hl-RMN (300 MHz, DMSO-de, ppm) : 6.773 (dd, 1H, 3.3 Hz, 12.3 Hz, CH) , 6.361 (m, 1H, CH) , 6.044 (m, 1H, CH) , 5.598 (m, 2H, 2CH) , 4.648 (m, 1H, 10-H) , 2.940 (m, 2H, 4-CH2CH3) , 2.620 (m, 2H, 11-CH2) , 1.701 (m, 3H, CH3) , 1.375 (d, 3H, J = 6.3 Hz, 10-CH3) , 1.129 (t, 3H, J = 7.2 Hz, 4-CH2CH3) ;
ESI-MS {m/z) : 370.9 [M+H] + (PM = 370.38) ;
5
Análisis calculado para C2iH19F05 · -H20: C, 62.99;
3
H, 5.62. Encontrado: C, 62.83 ; H, 5.78. [
Ejemplo 89
4-etil-7, 10-dimetil-2H, 6H, 12H-benzo [1, 2-b:3, 4-b' : 5, 6-b"] -tripiranil-2, 12-diona (4-89, Ri=C H5f R2=H, R3=CH3 , R4=Rs=R6=H, R7=CH3/ Rs=H)
Utilizando el mismo procedimiento que se describió en el método preparativo del compuesto 4-1, excepto que se utilizan el compuesto 5a-9 y 1, l-dietoxil-2-metilpropeno como la materia prima para obtener el compuesto del título 4-89 en un 49% de rendimiento como un polvo blanco, p. f. 121-123°C.
XH-RMN (300 MHz, D SO-de, ppm) : 6.400 (c, 1H, J = 1.8 Hz, 8-H), 6.107 (s, 1H, 3-H) , 4.852 (s, 2H, 6-CH2) , 4.697 (m, 1H, 10-H) , 2.875 (c, 2H, J = 7.2 Hz, 4-CH2CH3) , 2.697 (m, 2H, 11-CH2) , 1.827 (d, 3H, J = 1.8 Hz, 7-CH3) , 1.442 (d, 3H, J = 6.3 Hz, 10-CH3), 1.145 (d, 3H, J = 7.2 Hz , 4-CH2CH3) ;
ESI- S (m/z) : 326.9 [M+H] + (PM = 326.35);
Análisis calculado para Ci9Hi805-— H20: C, 67.15;
4
H, 5.78. Encontrado: C, 67.21; H, 5.58.
Ejemplo 90
4-n-propil-7, 10-dimetil-2H, 6H, 12H-benzo [1,2-b:3,4-b' :5,6-b"] - tripiranil-2 , 12-diona (4-90, R1=n-C3H7, R2=H, R3=CH3, R4=R5=R6=H, R7=CH3, Re^H)
Utilizando que se describió en el método preparativo del compuesto 4-1, excepto que se utilizan el compuesto 5a-ll y 1 , 1-dietoxil-2-metilpropeno como la materia prima para obtener el compuesto del título 4-90 en un 53% de rendimiento como un polvo blanco, p. f. 127-128°C.
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d*, ppm) : 6.401 (m, 1H, 8-H), 6.104 (s, 1H, 3-H) , 4.851 (s, 2H, 6-CH2) , 4.697 (m, 1H, 10-H) , 2.799 (t, 2H, J = 7.5 Hz, 4 -CH2CH2CH3) , 2.659 (m,
2H, 11-CH2), 1.828 (S, 3H, 7-CH3) , 1.546 (m, 2H,
4-CH2CH2CH3) , 1.441 (d, 3H, J = 6.3 Hz, 10-CH3) , 0.941 (t,
3H, J = 7.2 Hz, 4-CH2CH2CH3) ;
ESI-MS (m/z) : 340.9 [M+H] + (PM = 340.38) ;
3
Análisis calculado para C20H20O5-— H20: C, 67.88;
4
H, 6.12. Encontrado: C, 67.96; H, 6.44.
Ejemplo 91
4-n-propil-3-cloro-7 , 10-dimetil-2H, 6H, 12H-benzo [1, 2-b: 3 , 4-b' :5,6-b"] -tripiranil-2, 12-diona (4-91, Ri=n-C3H7/ R2=C1, R3=CH3, R =R =Rg=H, R7=CH3, Re=H)
Utilizando que se describió en el método preparativo del compuesto 4-1, excepto que se utilizan el compuesto 5a-20 y 1, 1-dietoxil-2-metilpropeno como la materia prima para obtener el compuesto del título 4-91 en un 51% de rendimiento como un polvo blanco, p. f . 129-131°C.
1H-RMN (300 MHz , DMSO-d&, ppm) : 6.415 (c, 1H, J = 1.5 Hz, 8-H) , 4.882 (s, 2H, 6-CH2) , 4.719 (m, 1H, 10-H) , 3.075 (t, 2H, J = 7.5 Hz, 4-CH2CH2CH3) , 2.678 (m, 2H, 11-CH2) , 1.844 (d, 3H, J = 1.5 Hz, 7-CH3), 1.556 (m, 2H, 4-CH2CH2CH3) , 1.448 (d, 3H, J = 6.3 Hz, 10-CH3), 1.009 (t, 3H, J = 7.2 Hz, 4-CH2CH2CH3) ;
ESI-MS (ffl/z) : 374.9 M+ (PM = 374.82);
Análisis calculado para C2„H1SC105 · H20 : C, 62.58;
H, 5.25. Encontrado: C, 62.56; H, 5.72.
Ejemplo 92
4-n-propil-3-fluoro-7,10-dimetil-2H, 6H, 12H-benzo [1, 2-b:3,4-b' :5,6-b"] -tripiranil-2 , 12-diona (4-92, Ri=C2H5, R2=F, R3=CH3, R4=R5=R6=H, R7=CH3, R8=H)
Utilizando que se describió en el método preparativo del compuesto 4-1, excepto que se utilizan el compuesto 5a-31 y 1, 1-dietoxil-2 -metilpropeno como la materia prima para obtener el compuesto del título 4-92 en un 47% de rendimiento como un polvo marrón, p. f. 122-124 °C.
^"H-RMN (300 MHz, DMSO-díf ppm) : 6.408 (s, 1H, 8-H), 4.863 (s, 2H, 6-CH2) , 4.697 (m, 1H, 10-H), 2.897 (m, 2H, 4-CH2CH2CH3) , 2.671 (m, 2H, 11-CH2) , 1.836 (s, 3H, 7-CH3) , 1.570 (m, 2H, 4-CH2CH2CH3) , 1.443 (d, 3H, J = 6.0 Hz, IO-CH3) , 0.958 (t, 3H, J = 7.2 Hz, 4-CH2CH2CH3) ;
ESI-MS (m/z) : 358.9 [M+H] + (pM = 358.37);
— - — !«¦ - —
H, 5.53. Encontrado: C, 64.72; H, 5.96.
Ejemplo 93
4-etil-3-fluoro-7, 10-dimetil-2H, 6H, 12H-benzo [1,2-b:3,4-b' :5,6-b"] -tripiranil-2 , 12-diona (4-93, Ri=C2H5, R2=F,
Utilizando el mismo procedimiento que se describió en el método preparativo del compuesto 4-1, excepto que se utilizan el compuesto 5a-10 y 1 , 1-dietoxil-2-metilpropeno como la materia prima para obtener el compuesto del titulo 4-93 en un 49% de rendimiento como un polvo amarillento, p. f. 118-120°C.
Hí-RMN (300 MHz , DMSO-d5, ppm) : 6.382 (d, 1H, J, = 1.5 Hz, 8-H), 4.857 (s, 2H, 6-CH2) , 4.668 (m, 1H, 10-H) , 2.899 (c, 2H, J = 7.2 Hz, 4-CH2CH3) , 2.687 (m, 2H, 11-CH2) , 1.828 (s, 3H, 7-CH3), 1.442 (d, 3H, J = 6.0 Hz, IO-CH3), 1.149 (t, 3H, J = 7.2 Hz, 4-CH2CH3) ;
ESI-MS (m/z) : 344.9 [M+H] + (PM = 344.34);
Y los compuestos del título 4-94, 4-95, 4-96 se obtuvieron de manera simultánea, respectivamente cuando los compuestos 4-89, 4-90 y 4-91 se produjeron en este método.
Ejemplo 94
8-etioxil-7 , 10-dimetil-4-etil-7 , 8,10,11-tetrahidro-6H-benzo [2 , 3-f ; 2' , 3 ' -h] - tripiranil-2 , 12-diona (4-94, Ri=C2H5, R2=H, R3=CH3, R4=R5=R6=H, R7=CH3, R8=OC2H5)
Es un polvo blanco, rendimiento del 19%, p. f.
174-176°C.
I
XH-RMN (300 MHz, DMS0-d5, ppm) : 6.106 (s, 1H,
3-H), 5.169 (dd, 1H, J = 5.4 Hz , 4.8 Hz , 8-H) , 4.703 (m, 1H, 10-H) , 3.850 (de, 1H, J = 7.2 Hz, 14.1 Hz, 6-CH) , 3.701 (de, 1H, J = 2.7 Hz, 14.1 Hz , 6-CH), 3.013 (sex, 1H, J = 7.2 Hz, 14.7 Hz, OCH2CH3) , 2.898 (c, 2H, J = 7.2 Hz,
4- CH2CH3 ) , 2.691 (m, 2H, 11-CH2) , 2.324 (dt, 1H, J = 6.9 Hz, 14.7 Hz, OCH2CH3 ) , 2.047 (m, 1H, 7-H), 1.434 (d, 3H, J = 6.3
Hz, IO-CH3) , 1.173 (dd, 3H, J = 6.9 Hz , 7.2 Hz , OCH2CH3) , 1.148 (t, 3H, J = 7.2 Hz, 4-CH2CH3) , 0.982 (d, 3H, J = 6.9 Hz, 7-CH3);
ESI-MS (m/z) : 372.9 [M+H] + (PM = 372.42) ;
Análisis calculado para C iH2406 · -^H20: C, 66.65;
H, 6.56. Encontrado: C, 66.43; H, 6.33.
Ejemplo 95
8-etioxil-7, 10-dimetil-4 -n-propil-7 , 8, 10, 11-tetrahidro-6H-benzo [2 , 3-f ;2' , 3' -h' ] - tripiranil-2 , 12-diona (4-95, R!=n-C3H7, R2=H, R3=CH3, R4=R5=R6=H, R7=CH3, R8=OC2H5)
Es un polvo blanco, rendimiento del 26%, p. f.
198-201°C.
Hl-RMN (300 MHz, DMSO-de, ppm) : 6.097 (s, 1H, 3-H), 5.154 (dd, 1H, J = 5.4 Hz, 8-H) , 4.703 (m, 1H, 10-H) , 3.864 (de, 1H, J = 7.2 Hz, 14.1 Hz , 6-CH) , 3.709 (de, 1H,! J = 2.7 Hz, 14.1 Hz, 6-CH) , 2.956 (dd, 1H, J = 7.2 Hz , 13.8 Hz, OCH2CH3) , 2.866 (t, 2H, J = 7.5 Hz, 4-CH2CH2CH3) , 2.783 (dd, 1H, J = 8.1 Hz, 14.1 Hz , 11-CH) , 2.646 (dd, 1H, J = 3.9 Hz, 14.1 Hz, 11-CH) , 2.301 (dd, 1H, J = 6.9 Hz , 13.8
Hz, OCH2CH3) , 2.035 (cu, 1H, J = 5.7 Hz, 6.3 Hz , 7-H) , 1.568 (sex, 2H, J = 7.5 Hz, 7.2 Hz, 4-CH2CH2CH3) , 1.433 (d, 3H, J = 6.3 Hz, IO-CH3) , 1.162 (t, 3H, J = 7.2 Hz, OCH2CH3) , 0.954 (d, 3H, J = 5.7 Hz, 7-CH3) , 0.944 (t, 3H, J = 7.2 Hz, 4-CH2CH2CH3) ; ¡
ESI-MS {m/z) : 386.9 [M+H] + (PM = 386.45);
Análisis calculado para C22H2606¦— H20 : C, 67.59;
4
H, 6.83. Encontrado: C, 67.48; H, 6.68.
Ejemplo 96
8-etoxil-7 , 10-dimetil-4-n-propil-3 -cloro- 7,8,10, ll-tetrahidro-6H-benzo [2 , 3 -f ; 2 ' , 3 ' -h] -tripiranil- 2,12-diona (4-96, R7=CH3, R8=OC2H5)
Es un polvo amarillo, rendimiento del 21%, p. f.
187-189°C.
XH-RMN (300 MHz, DMSO-d5, ppm) : 5.223 (dd, 1H, J = 8.1 Hz, 4.8 Hz, 8-H) , 4.724 (m, 1H, 10-H) , 3.846 (de, 1H, J = 2.7 Hz, 7.2 Hz, 6-CH) , 3.732 (de, 1H, J = 3.3 Hz , 7.2 Hz , 6-CH) , 3.176 (m, 2H, 4 -CH2CH2CH3 ) , 2.777 (m, 1H, OCH2CH3) , 2.680 (m, 2H, 11-CH2) , 2.354 (dt, 1H, J = 6.0 Hz, 16.8 Hz, OCH2CH3) , 2.090 (m, 1H, 7-H) , 1.576 (m, 2H, 4 -CH2CH2CH3 ) , 1.440 (d, 3H, J = 6.3 Hz, 10-CH3), 1.153 (c, 3H, J = 7.2 Hz, OCH2CH3) , 1.007 (t, 3H, J = 7.5 Hz , 4 -CH2CH2CH3 ) , 0.957 (t, 3H, J = 6.6 Hz, 7-CH3) ;
ESI- S (ffl/z) : 420.9 M+ (PM = 420.89);
Análisis calculado para C22H25C106 : C, 62.78; H , 5.99. Encontrado: C, 62.90 ; H, 5.96.
Ejemplo 97
4-n-propil-6- (o-nitrofenil) -10-metil-2H, 6H, 12H-benzo [1, 2-b: 3 , 4-b' : 5 , 6-b" ] -tripiranil-2 , 12-diona (4-97 ,
R1=n-C3H7/ R2=H, R3=CH3, R4=R6=H, R5=Ph-N02)
Utilizando que se describió en el método preparativo del compuesto 4-1, excepto que se utilizan el compuesto 5a-ll y o-nitrofenil (etil) acetal como la materia prima para obtener el compuesto del título 4-97 en un 44% de rendimiento como un polvo anaranjado, p. f . 216-218 °C.
1H-RMN (300 MHz , DMSO-de, ppm) : 8.125 (m, 1H, Ar-H) , 7.819 (m, 2H, Ar-H) , 7.689 (m, 1H, Ar-H) , 6.877 (ra, 1H, CH) , 6.620 (m, 1H, CH) , 6.081 (d, 1H, J = 1.5 Hz, 3-H), 5.926 (de, 1H, J = 3.3 Hz, 9.0 Hz, CH) , 4.774 (m, 1H, 10-H) , 2.695 (m, 2H, 4-CH2CH2CH3) , 1.996 (m, 2H, 11-CH2) , 1.476 (d, 3H, J = 6.3 Hz , 10-CH3) , 1.301 (m, 2H, 4-CH2CH2CH3) , 0.551 (m, 3H, 4-CH2CH2CH3) ;
ESI-MS {m/z) : 448.2 [M+H] + (PM = 447.45);
Análisis calculado para C25H2i 07 · 5H20: C, 55.86; H, 5.81. Encontrado: C, 56.05 ; H, 5.89.
Y el compuesto del título 4-98 se obtuvo de manera simultánea en este método.
Ejemplo 98
8-etoxil-4-n-propil-6- (o-nitrofenil) -10-metil-4-n-propil-7, 8 , 10, ll-tetrahidro-6H-benzo [2, 3-f; 2', 3' -h] -tripiranil-2 , 12-diona (4-98, Ri=C2H5, R2=H, R3=CH3, R4=R6=H, R5=Ph-N02, R7=H, R8=OC2H5)
Es un polvo blanco, rendimiento del 25%, p. f . 237-240°C.
¦"¦H-RMN (300 MHz, DMSO-ds, ppm) : 7.874 (m, 1H, Ar-H) , 7.469 (m, 2H, Ar-H) , 7.204 (m, 1H, Ar-H) , 6.165 (d, 1H, J = 4.2 Hz, 3-H), 5.513 (m, 1H, CH) , 4.584 (m, 1H, CH) , 4.484 (m, 1H, 10-H) , 3.895 (m, 1H, CH) , 3.685 (m, 1H, CH) , 2.957 (m, 2H, 4-CH2CH2CH3) , 2.541 (m, 2H, 11-CH2) , 2.198 (m,
2H, CH2) , 1.657 (m, 2H, 4 -CH2CH2CH3 ) , 1.138 (m, 3H, CH3) , 0.983 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH3) , 0.814 (d, 3H, J = 6.3 Hz, CH3) ;
ESI-MS (m/z) : 494.1 [M+H] + (PM = 493.52);
Ejemplo 99
4 -n-propil-6- (o-aminofenil) -10-metil-2H, 6H, 12H-benzo [1, 2-b:3f 4-b' :5,6-b"] -tripiranil-2 , 12-diona (4-99,
que se describió en el método preparativo del compuesto 4-23. Compuesto 4-97 se trató con 15 equivalentes de SnCl2. El compuesto del título 4-99 puede producirse como un polvo amarillo en un 81% de rendimiento, p. f . 175-177°C.
""¦H-RMN (300 Hz, DMS0-de, ppm) : 7.762 (m, 1H, Ar-H) , 7.258 (m, 1H, Ar-H) , 6.944 (m, 1H, Ar-H) , 6.594 (m, 2H, Ar-H), 6.055 (s, 1H, 3-H) , 5.936 (amplio, NH2) , 4.800 (m, 1H, CH) , 4.358 (m, 1H, CH) , 2.893 (t, 2H, J = 7.5 Hz,
4-CH2CH2CH3) , 2.633 (m, 2H, 11-CH2) , 2.108 (m, 2H, CH2j , 1.569 (dd, 3H, J = 6.3 Hz , 13.2 Hz, CH3) , 0.973 (t, 3H, J = 7.2 Hz, 4-CH2CH2CH3) ;
ESI-MS {m/z) : 418.1 [M+H] + (PM = 417.47); HRESIMS observado m/z 418.1652, calculado para
C25H24N05+ 418.16544.
Ejemplo 100
10 , 10-dimetil-8-n-propil-3 , 4-dihidro-lOH-benzo [2 , 3-f ; 2 ' , 3 ' -h] -dipiranil-2, 6-diona (4-100,
R2=H, R5=R6=CH3)
(1) 5-hidroxi-4-n-propil-9, 10 -dihidro-benzo [2,3-f] -piranil-2 , 8-diona (5a-100)
El Compuesto 6-11 se mezcló con 1 equivalente de ácido acrílico y CF3S03H, la mezcla se agitó durante 4 horas a 60 °C en un baño de aceite. Después de enfriar, la solución de reacción se vertió en hielo-agua, se agitó, se extrajo con acetato de etilo, se concentró y se secó, a continuación se purificó a través de cromatografía sobre gel de sílice para obtener la 5-hidroxi-4-n-propil-9 , 10-dihidro-benzo [2, 3-f] -piranil-2, 8-diona (5a-100) como µ? polvo blanco mate en un 65% de rendimiento, p. f. 166-167°C.
Hi-RMN (400 MHz, DMSO-dff, ppm) : 11.034 (s, 1H, 5-OH) , 6.600 (s, 1H, 6-H) , 6.053 (s, 1H, 3-H), 2.852 (m, 6H, 4,9,10-CH2), 1.571 (m, 2H, 4 -CH2CH2CH3 ) , 0.969 (t, 3H, [ J = 7.2 Hz, 4-CH2CH2CH3) ;
ESI-MS (m/z) : 275.1 [M+H] + (PM = 274.27); Análisis calculado para C15H14O5 : C, 65.69; H, 5.15. Encontrado: C, 65.45; H, 5.20.
HRESIMS observado m/z 275.0918, calculado para C15H1505+ 275.09195.
(2) 10, 10-dimetil-8-n-propil-3 , 4-dihidro-lOH-benzo [2, 3-f ;2' , 3' -h] -dipiranil-2, 6-diona (4-100, R!=n-C3H7, R2=H, R.5=Rs=CH3 )
Utilizando el mismo procedimiento que se describió en el método preparativo del compuesto 4-í, excepto que se utilizan el compuesto 5a- 100 !y o-nitrofenil (etil) acetal como la materia prima para obtener el compuesto del título 4-100 en un 72% de rendimiento como un polvo blanco mate, p. f . 132-135°C.
1H-RMN (400 MHz , DMSO-de, ppm) : 6.841 (d, 1H, J =
10.0 Hz, 8-H) , 6.104 (s, 1H, 3-H), 5.684 (d, 1H, J = 10.0 Hz, 7-H) , 2.968 (m, 4H, CH2) , 2.786 (m, 2H, 11-CH2) , 1.623 (m, 2H, 4-CH2CH2CH3) , 1.508, 1.480 (2s, 6H, CH3) , 1.047 (t, 3H, J = 6.4 Hz, 4-CH2CH2CH3) ;
ESI-MS (ffl/z) : 341.1 [M+H] + (PM = 340.37);
HRESIMS observado m/z 341.1370, calculado para C20H21O5+ 341.1389.
5a-101 5- (p-tolil) sulfoniloxi-8-metil-4 -n-propil-2H-benzo [2, 3-f] dipiranil-2, 10-diona (R1=R1=n-C3H7 , R3=CH3)
El Compuesto 5a-ll (1 mmol) se hizo reaccionar con 3 equivalentes de cloruro de p-tolil-sulfonilo, se obtuvo el compuesto del título 5a- 101 en un 84% de rendimiento como un polvo blanco cristalino, p. f. 258-260°C.
XH RMN (300 MHz , DMS0-de, ppm) : 7.897 (dd, 2H, J = 1.8 Hz, 7.8 Hz, 14-Ar-H), 7.550 (d, 2H, J = 7.8 Hz, 15-Ar-H) , 6.696 (s, 1H, 6-H), 6.230 (s, 1H, 3-H), 4.797 (m, 1H, J = 3.6 Hz, 6.3 Hz, 11.7 Hz, 8-H) , 2.805 (dd, 1H, J = 11.7 Hz, 16.5 Hz, 9-He) , 2.688 (dd, 1H, J = 3.6 Hz, 16.5 Hz, ?-Ha) , 2.661 (dt, 2H, J = 3.3 Hz , 8.1 Hz , 11-CH2) , 2.441 (s, 3H, 16-CH3) , 1.418 (d, 3H, J = 6.3 Hz, 8-CH3), 1.390 (m, 2H, 12-CH2), 0.758 (t, 3H, J = 7.2 Hz, 13-CH3) ;
ESI-MS (m/z) : 443.1 [M+H] + (PM = 442.49) ; 5a-102 5- (p-tolil) sulfoniloxi-8-metil-4-n-propil- 2-tio-2H-benzo [2, 3-f] dipiranil-2, 10-diona
El Compuesto 5a- 101 (0.5 mmoles) se hizo reaccionar con 5 equivalentes de P2S5í se obtuvo el compuesto del título 5a- 102 en un 74% de rendimiento como un polvo marrón amarillento, p. f. 224-226°C.
XH RMN (300 MHz, D SO-de, ppm) : 7.910 (dd, 2H, J =
1.8 Hz, 6.6 Hz, 14-Ar-H), 7.551 (dd, 2H, J = 0.6 Hz, 8.4 Hz, 15-Ar-H) , 7.054 (s, 1H, 3-H) , 6.785 (s, 1H, 6-H) , 4.840 (m, 1H, J = 11.7 Hz, 3.6 Hz, 6.3 Hz, 8-H) , 2.836 (dd, 1H, J = 11.7 Hz, 16.2 Hz, 9-He) , 2.718 (dd, 1H, J = 3.6 Hz, 16.2 Hz, 9-Ha) , 2.619 (dt, 2H, J = 2.4 Hz , 7.2 Hz, 11-CH2):, 2.440 (s, 3H, 16-CH3) , 1.434 (d, 3H, J = 6.3 Hz, 8-CH3) , 1.384 (m, 2H, I2-CH2), 0.754 (t, 3H, J = 7.2 Hz, 13-CH3);
ESI-MS {m/z) : 458.9 [M+H] + (PM = 458.56) .
Experimento farmacológico
Experimento 1
Actividad inhibidora de los derivados de cumarina de la presente invención contra el VIH-1.
La actividad inhibidora de los compuestos contra el VIH-1 se probó utilizando el método en la literatura. Las condiciones experimentales, los procedimientos, los reactivos y así sucesivamente del experimento son referidos en la referencia de "ZHI EI CHEN, PEI ZHOU, DAVID D. HO, et al. Genetically divergent strains of simián immuno-deficiency virus use CCR5 as a coreceptor for entry.
Journal of Virology, 1997, 71 (4): 2705-2714".
Los resultados de la actividad anti-VIH-1 de algunos compuestos descritos en la presente invención se muestran en la tabla 1. Se indica que algunos compuestos proporcionan una potencia de la actividad similar contra el VIH-1 in vitro a la del compuesto natural original ( +) -calanolida A. Es especialmente interesante que tres compuestos (ejemplo 14, 57 y 70) exhiban una actividad inhibidora mucho más alta en comparación con el producto natural de (+) -calanolida A y también con un alto índice terapéutico.
Tabla 1, actividad inhibidora de los compuestos contra VIH-1.
Anti-VIH Toxicidad
Compuesto ECS0 (TI)
(%, 1.0 uM) celular (10 µ?)
+) -11-demetil
75% 54 (++)
Calanolida A
) -Calanolida A 86% 6 ( + ) 100-200
Ejemplo 7 48.3
Ej emplo 9 73.2 .27 µ?(>1000) Ejemplo 11 73.1 0.11 µ?(818) Ejemplo 12 68.3 64 µ? (47-140) Ejemplo 13 64.9
Ejemplo 14 61.9 32.5 nM (102-308) Ejemplo 15 46.4
Ejemplo 16 62.7
Ejemplo 17 57
Ejemplo 18 40
Ejemplo 19 59.3
Ejemplo 20 68.1 0.37 µ? (243-730) Ejemplo 22 51.9
Ejemplo 24 58
Ejemplo 27 67
Ejemplo 29 73.1 0.11 µ? (818) Ejemplo 30 38.9 ++
Ejemplo 31 45.3 ++
Ejemplo 34 54.1
Ejemplo 44 96.4 ++
Ejemplo 45 96.4 ++
Ejemplo 46 96.7 ++
Ejemplo 47 97 ++
Ejemplo 50 96.3 +++
Ejemplo 57 93.5 nM (>10526) Ejemplo 70 68.6 nM (709-2127) Ejemplo 73 53.6
Ejemplo 74 47.6 - Ejemplo 75 62.4 ++
Ejemplo 76 37.8 - Ejemplo 77 35.2 +
Ejemplo 79 57.4 - Ejemplo 81 55.7 - Ejemplo 82 75.4 - Ejemplo 83 39.5 - Ejemplo 86 57.3 - Ejemplo 87 56.4 - Ejemplo 88 46.2 - Ejemplo 91 49.1 - Ejemplo 92 47.1 - Ejemplo 96 51.7 - Ejemplo 97 52.6 - Ejemplo 98 61 +
índice terapéutico (TI) = 50% de las dosis con citotoxicidad / 50% de la dosis efectiva; "+" , " ++", "+++" indican que < 10%, 10-80%, > 80% de las células hospederas del virus murieron a la concentración de 10 µp??? de los compuestos probados, respectivamente; * J. Med. Ctiem,. , 1996, 39 (6) : 1303-13.
Experimento 2
Actividad de los compuestos de la presente invención contra Mycobacterium tuberculosis
Los resultados de la actividad anti-Mycobacterium tuberculosis de los compuestos novedosos sintéticos de dipiranil cumarina y algunos de sus intermediarios sintéticos descritos en la presente invención se muestran en la tabla 2 ("Los datos antimicobacterianos se proporcionaron por la Instalación de Adquisición y Coordinación Antimicrobiana para la Tuberculosis (Antimicrobial Acquisition and Coordinating Facility) (TAACF) a través de un contrato de investigación y desarrollo con el Instituto Nacional de Alergia y Enfermedades Infecciosas de los Estados Unidos" . La selección se realizó contra Mycobacterium tuberculosis H37Rv (ATCC 27294) en medio BACTEC 12B utilizando el Ensayo de Microplaca de Azul de Alamar (MABA) , compuesto de control (Amikacina) : Actividad: MIC50 Promedio = 0.09 g/mL - MIC90 Promedio = 0.12 g/mL) .
Se define que el compuesto cuyo valor de MIC90 es menor que 10µg/mL está indicado como un compuesto activo anti-TB. En donde los ejemplos 14, 25, 34, 37, 39, 40, 41, 42, 45, 46, 47, 49, 50, 51, 53, 55, 70, 74, 75, 80, 85, 6-71, 5b-16, 5a-101, 5a-102 son compuestos novedosos activos anti-TB.
Tabla 2. Actividad de los compuestos contra
Ejemplos Ensayo MICgo ( g/mL) IC5o ( g/mL)
Ejemplo 1 MABA 59.459 39.192
Ejemplo 2 MABA 35.17 20.319
Ejemplo 3 MABA >100 33.37
Ej emplo 4 MABA >100 7.517
Ej emplo 6 MABA >100 52.447
Ejemplo 14 MABA 6.437 5.723
Ejemplo 16 MABA >100 2.912
Ejemplo 18 MABA >100 46.75
Ejemplo 19 MABA 11.246 7.946
Ejemplo 21 MABA >100 16.626
Ejemplo 23 MABA 27.6 24.193
Ejemplo 25 MABA 3.898 2.858
Ejemplo 26 MABA 43.608 23.88
Ejemplo 32 MABA >100 78.299
Ejemplo 34 MABA 3.183 2.875
Ejemplo 36 MABA 36.586 24.248
Ejemplo 37 MABA 8.36 5.332
Ejemplo 38 MABA 14.419 10.417
Ejemplo 39 MABA 9.936 5.089
Ejemplo 40 MABA 2.47 1.584
Ejemplo 41 MABA 3.268 2.918
Ejemplo 42 MABA 6.807 5.561 Ej emplo 43 MABA 10.791 6.42
Ejemplo 45 MABA 2.726 2.012
Ejemplo 46 MABA 0.716 0.276
Ej emplo 47 MABA 1.729 1.493
Ej emplo 49 MABA 6.396 4.619
Ej emplo 50 MABA 6.695 6.072
Ejemplo 51 MABA 0.496 <0.2
Ejemplo 52 MABA 13.402 11.778
Ejemplo 53 MABA 6.847 6.096
Ej emplo 54 MABA 61.792 36.518
Ej emplo 55 MABA 1.07 <0.2
Ejemplo 56 MABA >100 62.338
Ejemplo 57 MABA 1.754 . 0.825
Ejemplo 58 MABA 54.902 34.498
Ej emplo 60 MABA >100 32.547
Ejemplo 61 MABA >100 17.198
Ej emplo 68 MABA 44.884 32.994
Ejemplo 70 MABA 5.543 3.307
Ejemplo 74 MABA 6.379 5.701
Ejemplo 75 MABA 1.891 1.005
Ejemplo 78 MABA >100 98.967
Ejemplo 79 MABA 6.837 6.067
Ej emplo 80 MABA 5.458 3.42
Ej emplo 82 MABA 56.155 36.254 Ejemplo 83 ABA 27.67 24.407 Ejemplo 84 MABA 27.688 17.292 Ejemplo 85 MABA 4.861 2.08 Ejemplo 87 MABA >100 51.239 Ejemplo 88 MABA >100 70.653 Ejemplo 93 MABA >100 76.155 Ejemplo 94 MABA 16.67 10.005 Ejemplo 95 MABA 34.469 20.105 Ejemplo 96 MABA 22.233 11.104 Ejemplo 99 MABA 15.494 7.486
6-71 MABA 4.06 2.526
5b-16 MABA 5.406 4.312 6-36 MABA 14.434 11.348
5b-21 MABA 21.303 14.865
5a-31 MABA 23.472 16.991 6-26 MABA 24.358 9.97
5a-16 MABA 25.136 22.507
5a-71 MABA 29.922 15.447
5a-20 MABA 41.962 26.946
5a-13 MABA 53.43 46.748
5a-14 MABA 85.832 60.245 5a-7 MABA 94.977 59.798
5b-14 MABA >100 6.586
5a-15 MABA >100 66.008 a-19 MABA >100 83.08 b-ll MABA >100 95.261 5b-l MABA >100 43.07 a-27 MABA >100 94.349 5b-3 MABA >100 90.516 a-101 MABA 6.663 4.2 a-102 MABA 6.241 5.48
Claims (14)
- REIVINDICACIONES ! Un compuesto de fórmula general (i) o un isómero óptico, sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde : :== en el anillo C es un enlace sencillo carbono- carbono o un enlace doble carbono-carbono; en el anillo C es un enlace sencillo carbono-carbono o ningún enlace; === en el anillo D es un enlace sencillo carbono- carbono o un enlace doble carbono-carbono; X es O O S; Ri es ciano, alquilo de Ci-6, alquilo de Ci-6 sustituido con uno o más de halógeno, cicloalquilo de C3-6, alquilo de Ci-6 sustituido con fenilo o alquilo de Ci-6 sustituido con un heterociclilo, en donde el grupo fenilo o el grupo heterocíclico puede cada uno estar no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo de Ci-6, alcoxilo de Ci-6, nitro, amino, ciano, halógeno; R2 es H, halógeno, ciano, alquilo de Ci-6, alquilo de Ci-6 sustituido con uno o más de halógeno, alquilo de C1-6 sustituido con fenilo o alquilo de Ci-6 sustituido con ün heterociclilo, en donde el grupo fenilo o el grupo heterocíclico pueden cada uno estar no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo de Ci-6/ alcoxilo de Ci-6, nitro, amino, ciano, halógeno,- o Ri y R2 junto con el anillo B pueden formar un anillo alicíclico saturado de 5 ó 6 miembros ; R3 es un metileno sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de grupos halógeno, ciano, azido, amino, amino sustituido y aminoamida sustituida, sulfonilamida sustituida, ureido sustituido, tioureido sustituido, guanidino sustituido : y grupos sustituidos seleccionados de arilo o alquilo; R es H, metilo o etilo, R3 y R4, junto con ß? átomo de carbono Ci0 y Cu al cual están cada uno unidos, formar un anillo de carbono saturado de 3 miembros y/o 6 miembros adicional; R5 y R6 se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de H, alquilo de Ci-6, alquenilo y un grupo fenilo sustituido con nitro, amino, ciano o halógeno; R7 es H o alquilo de Ci-S; R8 es H o alcoxilo de Ci-6; con la condición de que cuando : en el anillo D es un enlace sencillo carbono-carbono, R8 es alcoxilo; cuando R7 y R8 son H, = en el anillo D es un enlace doble carbono-carbono .
- 2. - El compuesto según la reivindicación 1, o un isómero óptico, sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque X es 0 o S, ambos de R5 y R6 son un grupo metilo, === en el anillo C es un enlace sencillo carbono-carbono.
- 3. - El compuesto según la reivindicación 2, o un isómero óptico, sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque Ri es alquilo de Gi-6, R2 es H o halógeno, R es H.
- 4. - El compuesto según la reivindicación 2, o un isómero óptico, sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque Ri y R2, junto con el átomo de carbono al cual está unido cada uno, forman un anillo de 5 ó 6 miembros.
- 5. - El compuesto según la reivindicación 2, o un isómero óptico, sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque Ri es alquilo de Ci-6, R2 es H, R3 y R4, juntos cada uno o junto con el átomo de carbono al cual está unido cada uno, forman un anillo de , 3 ó 6 miembros .
- 6. - El compuesto según la reivindicación 1, o un isómero óptico, sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque X es O, ambos de R5 y R6 son un grupo metilo, == en el anillo C es un enlace doble carbono-carbono .
- 7. - El compuesto según la reivindicación 1, o un isómero óptico, sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque X es S, ambos de R5 y R6 son un grupo metilo, el enlace en el anillo C entre el carbono conectado con R3 y el carbono conectado con R4 es un enlace sencillo carbono-carbono .
- 8. - El compuesto según la reivindicación 1 o un isómero óptico, sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque se selecciona del grupo que consiste de: 6,6, 10-trimetil-4-n-propil-10-bromometil-2H, 6H, 12H-benzo [1 , 2 -b : 3 , 4 -b' :5, 6-b"] -tripiranil-2 , 12-diona¡ 6,6, 10-trimetil-4-n-propil-10-azidometil-2H, 6H, 12H-benzo [1 , 2 -b : 3 , 4 -b' : 5, 6-b"] -tripiranil-2 , 12 -diona 6,6, 10-trimetil-4-n-propil-10-aminometil-2H, 6H, 12H-benzo [1 , 2 -b : 3 , 4 -b' : 5, 6-b"] - ripiranil-2 , 12 -diona 6,6, 10-trimetil-4-n-propil-10-hidroximetil-2H, 6H, 12H-benzo [1 , 2 -b : 3 , 4 -b' : 5, 6-b"] -tripiranil-2 , 12-diona 6 , 6-dimetil-4-n-propil-10- (p-fluorofenilureido) metilen-2H, 6H, 12H-benzo [l,2-b:3,4-b' : 5 , 6-b"] -tripiranil-2 , 12-diona 6 , 6-dimetil-4-n-propil-10- (p-acetilaminofenilsulfonamido) metilen-2H, 6H, 12H-benzo [1,2- , b: 3 , -b' : 5, 6-b" ] -tripiranil-2 , 12-diona 6 , 6-dimetil-4-n-propil-10- (p-fluorofenilsulfonamido) metilen-2H, 6H, 12H-benzo [1, 2-b: 3 , 4 -b' : 5, 6-b"] -tripiranil-2 , 12-diona 6 , 6-dimetil-4-n-propil-10- (p-metoxilfenilsulfonamido) metilen-2H, 6H, 12H-benzo [1 , 2 -b : 3 , 4-b' : 5, 6-b" ] -tripiranil-2 , 12-diona 6, 6-dimetil-4-n-propil-10- (o-metoxil-fenilureido) metilen-2H, 6H, 12H-benzo [1, 2-b:3,4-b' :5,6-b"] -tripiranil-2 , 12-diona 6, 6-dimetil-4-n-propil-10-tetrahidropirrolilmetilen-2H, 6H, 12H-benzo [1, 2-b:3,4-b' :5, 6-b"] -tripiranil-2, 12-diona 6 , 6-dimetil-4-n-propil-10-piperidinilmetilen-2H, 6H, 12H-benzo [1 , 2 -b : 3 , 4 -b' :5, 6-b"] -tripiranil-2 , 12-diona 6,6, -dimetil-4-n-propil-10, 11-cis-ciclopropil-2H, 6H, 12H-benzo [1 , 2 -b : 3 , 4 -b' : 5, 6-b"] tripiranil-2 , 12 -diona .
- 9.- Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende una cantidad farmacéuticamente efectiva de uno de los compuestos como los que se reclaman en una de las reivindicaciones 1 a 8 o una sustancia ópticamente activa, una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable .
- 10. - El uso de un compuesto como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para preparar un medicamento útil para el tratamiento o prevención de una enfermedad relacionada con la infección con VIH-1.
- 11. - El uso de un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 8, para preparar un medicamento útil para el tratamiento o prevención de una enfermedad relacionada con la infección con TB.
- 12. - Un proceso para preparar un compuesto de cumarina tetracíclica de la fórmula general siguiente, que está caracterizado porque el compuesto con el anillo D se obtiene a partir de un compuesto de cumarina tricíclica con anillos A, B y C bajo irradiación con microondas como la siguiente reacción química: en donde R1-R6 son como se definió en la reivindicación 1.
- 13. - Un proceso para preparar un compuesto de tetraciclocumarina (4) , que está caracterizado porque el compuesto de cumarina tricíclica 14 con los anillos A, B y D se hace reaccionar con un haluro de acilo del ácido a,ß-?? saturado para formar el anillo C: en donde 1-R7 son como definió en la reivindicación 1.
- 14. Un proceso para preparar el compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1, en el cual X es S, que está caracterizado porque el compuesto se sintetiza a través de la construcción del anillo D a partir del compuesto de cumarina tricíclica con los anillos A, B y C de acuerdo con el proceso de la reivindicación 13 : en donde, Ri-Rs son como se definió en la reivindicación 1.
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