PT1687312E - Moléculas duplas contendo um derivado peroxídico, sua síntese e suas aplicações terapêuticas - Google Patents

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DESCRIÇÃO

"MOLÉCULAS DUPLAS CONTENDO UM DERIVADO PEROXÍDICO, SUA SÍNTESE E SUAS APLICAÇÕES TERAPÊUTICAS" A invenção tem como objecto moléculas duplas contendo um derivado peroxídico, nomeadamente possuindo uma actividade antipalúdica, a sua sintese e suas aplicações terapêuticas. O paludismo é uma das principais causas infecciosas de mortalidade no mundo e afecta em cada ano 100 - 200 milhões de pessoas. A recrudescência significativa da doença, observada há já alguns anos, é devida a vários factores, entre os quais: os vectores, nomeadamente os anoféles, que se tornaram resistentes aos insecticidas convencionais e económicos, como o DDT (abreviatura de tricloro-1,1,1-bis(p-clorofenil)-2,2-etano); o aumento da população em zonas do risco e, principalmente, a resistência de muitas estirpes de Plasmodium falciparum, o parasita responsável pelas formas mortais da doença, a medicamentos normalmente utilizados, tais como a cloroquina e a mefloquina. A descoberta da artemisinina, um antipalúdico potente extraído de Artemísia annua, atraiu a atenção para moléculas apresentando, como a artemisinina, uma função endoperóxida. 1 A artemisinina e alguns dos seus derivados semi-sintéticos, tais como arteméter e artesunato, revelaram ser muito activas nas estirpes resistentes de P. falcíparum. No entanto, o preço elevado destes compostos de origem natural e as contingências de aprovisionamento representam inconvenientes significativos. Poderá ser, consequentemente, avaliado o interesse de compostos antipalúdicos de sintese que sejam acessíveis a um preço baixo e apresentando um mecanismo de acção semelhante ao da artemisinina, nomeadamente um efeito alquilante sobre o heme (um dos grupos constitutivos da hemoglobina) e/ou proteínas parasíticas.

No pedido internacional PCT WO 03/000676 foram descritos, por exemplo, peróxidos de síntese com efeito antipalúdico. A pesquisa de compostos apresentando propriedades farmacológicas melhoradas, tornando-os aptos a utilização como medicamento antipalúdico, levou as requerentes a desenvolver uma nova estratégia da síntese baseada na utilização de compostos susceptíveis, simultaneamente de serem acumulados eficazmente no parasita e de terem um efeito do tipo do da artemisinina.

As requerentes constataram que formando um aducto covalente entre um composto dotado de propriedades antipalúdicas e um derivado do tipo peroxídico, dispõe-se de produtos de ligação com, de um modo surpreendente, um efeito sinérgico entre a capacidade de penetração e a actividade dos respectivos constituintes sobre as estirpes resistentes à cloroquina e, de um modo geral, uma grande eficácia para um amplo espectro de parasitas. Essas moléculas duplas, apresentando-se sob a forma de produtos de ligação, são o objecto do pedido de patente WO 01177105. Os compostos descritos no documento WO 01/77105 2 apresentam, nomeadamente, um grupo carbocíclico condensado com o grupo peroxídico cíclico.

As requerentes desenvolveram agora uma família de moléculas do tipo indicado acima, mas apresentando um número reduzido de estereoisómeros, vantagem para a sua utilização como medicamento. A invenção refere-se, deste modo, a essas moléculas duplas, à sua síntese e às suas aplicações biológicas que se revelam do maior interesse para tratar doenças parasíticas, tal como o paludismo.

As moléculas duplas, de acordo com a presente invenção, correspondem à fórmula (I): R, A— (Y ,)p*(U)P'*(Y2)p·—

(D em que: A representa um resíduo de molécula com actividade antipalúdica e/ou um resíduo facilitando a biodisponibilidade, p, p', p'' representam independentemente uns dos outros 0 ou 1, sendo, pelo menos, um de p ou p" igual a 1, 3 Υχ e Υ2, idênticos ou diferentes, representam uma cadeia alquileno em Cl a C6, linear, ramificada ou cíclica, contendo, eventualmente, um ou mais radicais amina, amida, tioamida, sulfonilo, sulfonato, sulfonamida, carbonilo, tiocarbonilo, carboxilo, tiocarboxilo, éter ou tioéter, estando esta cadeia alquileno eventualmente substituída com um ou mais grupos escolhidos de átomos de halogéneo, grupos hidroxilo, grupos acetal e radicais alquilo em Cl a C5, lineares, ramificados ou cíclicos, U representa um radical amina, amida, tioamida, sulfonilo, sulfonato, sulfonamida, carbonilo, tiocarbonilo, carboxilo, tiocarboxilo, éter ou tioéter, Ζχ e Z2, idênticos ou diferentes, representam um radical alquileno em Cl a C4 linear, ramificado ou cíclico, saturado ou insaturado, podendo um de Ζχ ou Z2 estar ausente, ou grupo funcional capaz de aumentar a hidrossolubilidade a molécula dupla,

Rx e Ry formam, em conjunto, um peróxido cíclico contendo 4 a 8 membros e contendo 1 ou 2 átomos de oxigénio adicionais na estrutura cíclica (ou seja um total de 3 a 4 átomos de oxigénio no anel), sendo Cj um dos vértices deste peróxido cíclico, . estando o referido peróxido cíclico substituído com 1 a 8 grupos R3, idênticos ou diferentes uns dos outros, ocupando quaisquer posições nos átomos de carbono do 4 anel peroxídico e sendo escolhidos de átomos e grupos seguintes: hidrogénio, halogéneo, -OH, -CF3, -N02, arilo (por exemplo, fenilo) ou heteroarilo (por exemplo, piridinilo), alquilo ou -O-alquilo (compreendendo os referidos grupos alquilo 1 a 10 átomos de carbono e sendo lineares, ramificados ou cíclicos) ou estrutura mono-, bi- ou tricíclica em C3 a C18 podendo conter, adicionalmente, 1 ou mais (por exemplo, 1 a 6) heteroátomos escolhidos de oxigénio, azoto e enxofre, eventualmente substituídos com um ou mais grupos escolhidos de átomos de halogéneo, grupos hidroxilo e grupos alquilo em Cl a C6, lineares, ramificados ou cíclicos; são exemplos dessas estruturas ciclicas grupos cicloalquilo (tais como os grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo e ciclo-octilo) e o grupo adamantilo (estrutura tricíclica compreendendo 10 átomos de carbono), . sendo, pelo menos, um dos grupos R3 diferente de um átomo de hidrogénio. dois grupos R3 suportados por átomos de carbono adjacentes ao anel peroxídico podem formar, em conjunto, uma estrutura cíclica com 5 ou 6 membros, saturada ou insaturada, eventualmente substituída, em quaisquer posições, com um ou mais (por exemplo, 1 a 3) substituintes R3, tal como definidos acima. 5 . dois grupos R3 suportados pelo mesmo átomo de carbono do anel peroxídico podem formar, em conjunto, uma estrutura mono-, bi- ou tricíclica, tal como a definida acima (que estará, deste modo, localizada na posição espiro no anel peroxídico).

De um modo vantajoso, o resíduo A drena para o interior do parasita o composto de fórmula (I), de acordo com a invenção, que exerce então um efeito alquilante sobre o heme e/ou proteínas parasíticas.

Os compostos de fórmula (I) podem existir no estado de bases ou de sais de adição a ácidos. Esses sais de adição fazem igualmente parte da invenção. Estes sais são vantajosamente preparados com ácidos farmaceuticamente aceitáveis, mas os sais de outros ácidos úteis, por exemplo, para a purificação ou para o isolamento do composto de fórmula (I), fazem igualmente parte da invenção.

Os compostos de acordo com a invenção podem igualmente existir sob a forma de hidratos ou de solvatos, nomeadamente sob a forma de associações ou de combinações com uma ou mais moléculas de água ou com um solvente. Esses hidratos e solvatos fazem igualmente parte da invenção. A invenção visa as misturas racémicas, assim como isómeros opticamente puros das moléculas de fórmula (I) e ainda as misturas em todas as proporções dos referidos isómeros opticamente puros. Esta visa igualmente as moléculas aquirais.

Na definição dos compostos de fórmula (I) acima e no que se segue, salvo referência em contrário, entende-se por: 6 átomo de halogéneo: átomo de F, Cl, Br ou I, grupo alquilo: grupo monovalente proveniente da remoção de um átomo de hidrogénio na molécula de um hidrocarboneto (tal como um grupo etilo de fórmula -C2H5), radical ou cadeia alquileno: grupo bivalente proveniente da remoção de dois átomos de hidrogénio de dois átomos de carbono diferentes de um hidrocarboneto (tal como, por exemplo, uma cadeia etileno de fórmula -CH2-CH2-), grupo acetal: grupo acetal cíclico ou não. A título de exemplo podem-se referir os grupos dimetoxilo, dietoxilo, etano-1,2-dioxilo, propano-1,3-dioxilo e 2,2-dimetil-propano-1,3-dioxilo, correspondendo respectivamente às fórmulas seguintes :

resíduo facilitando a biodisponibilidade: molécula cíclica em C6-C18, saturada ou insaturada, ou uma cadeia em C1-C18 linear eventualmente substituída, contendo a referida molécula e a referida cadeia um ou mais heteroátomos escolhidos de N, 0 e S. A título de exemplo de resíduos facilitando a biodisponibilidade, podem-se referir os resíduos guanidínio, morfolino, peptídicos ou poliaminas, grupo funcional capaz de aumentar a hidrossolubilidade da molécula dupla: grupo escolhendo vantajosamente de -COOH, 7 -OH ou -N(Ra, Rb) com Ra e Rb, idênticos ou diferentes, representando um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo em Cl a C5, linear, ramificado ou cíclico, radical amina: grupo de fórmula -NRa-, em que Ra é tal como definido acima, radical amida: grupo de fórmula -NRa-CO- ou -CO-NRa-, em que Ra é tal como definido acima, radical tioamida: grupo de fórmula -NRa-CS- ou -CS-NRa-, em que Ra é tal como definido acima, radicais sulfonilo e sufonato: grupos com as fórmulas respectivas -S02 e -SO3-, radical sulfonamida: grupo de fórmula -NRa-S02 ou -S02-NRa-, em que Ra é tal como definido acima, radical carboxilo: grupo de fórmula -C0-0- ou -0-C0-, radical tiocarboxilo: grupo de fórmula -CS-0 ou -O-CS-, radicais carbonilo e tiocarbonilo: grupos com as fórmulas respectivas -C0- e -CS-, radicais éter e tioéter: grupos com as fórmulas respectivas -0- e -S-,

Nos compostos de fórmula (I), de acordo com a invenção, A pode representar um heterociclo azotado de fórmula (II): N-R,

(«Ο em que: R e R', idênticos ou diferentes, representam cada um ou mais (por exemplo, 1 a 3) substituintes ocupando posições distintas nos anéis aos quais estes estão ligados, escolhidos de átomos de hidrogénio ou de halogéneo e de grupos -OH, -CF3, arilo (tal como fenilo), heteroarilo (tal como piridinilo), alquilo ou -O-alquilo (compreendendo os referidos grupos alquilo 1 a 5 átomos de carbono e sendo lineares, ramificados ou cíclicos), -N02 ou -N(Ra, Rb) , em que Ra e Rb, idênticos ou diferentes, representam átomos de hidrogénio ou grupos alquilo contendo 1 a 5 átomos de carbono e sendo lineares, ramificados ou cíclicos; sendo, pelo menos, um de R ou R' diferente de átomo de hidrogénio; R4 representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo em Cl a C5, linear, ramificado ou cíclico ou R4 formam, com um azoto ou átomo de carbono presente no grupo - (Yi)p- (U)p— (Y2)p- de fórmula (I), um anel contendo 5 a 8 mebros (por exemplo, um anel piperazinilo), os radicais B4, Clr D4, B2, C2 e D2 representam átomos de azoto ou membros -CH=, desde que um dos radicais Blr C4 e Di represente um átomo de azoto e os outros radicais representem membros -CH=, ou um dos radicais B2, C2 e D2 represente um átomo de azoto e os outros radicais 9 representem membros -CH=, ou um dos radicais Bi, Ci e Di e um dos radicais B2, C2 e D2 representem átomos de azoto e os outros radicais representem membros -CH=. 0 heterociclo azotado de fórmula (II) pode ser nomeadamente escolhido de uma aminoquinoleina de fórmula (lia) ou uma 1,5-naftiridina de fórmula (III) seguintes:

N-R

(III) (Ila) em que R, R' e R4 são tais como definidos acima e Bi representa um átomo de azoto e B2 representa um membro -CH=, ou Bi representa um membro -CH = e B2 representa um átomo de azoto.

De entre as aminoquinoleinas de fórmula (Ila), podem-se ainda referir as aminoquinoleinas de fórmulas (Ilb) e (IIc), em que R, R' e R4 são tais como definidos acima:

N*R R,-N

(IIc) (Ilb) 10

Nos compostos de fórmula (I), de acordo com a invenção, A pode ainda representar um grupo de fórmula (IV): R5-CHOH- (IV) em que R5 representa um radical arilo (por exemplo, 9-fenantrenilo) ou um residuo heterociclico azotado (por exemplo, 4-quinoleinilo), eventualmente, substituído com um ou mais (por exemplo, 1 a 3) grupos R, tais como anteriormente definidos nos compostos de fórmula (I), de acordo com a invenção, A pode ainda representar um residuo fenol- 2(aminometilo) de fórmula (V), um residuo biguanida escolhido de derivados proguanilo de fórmula (VI), um derivado de cicloguanilo de fórmula (vil), um residuo de pirimidina e, mais particularmente, de pirimetamina de fórmula (VIII) ou (IX) ou um residuo acridina de fórmula (X) fórmulas em que R, R', Ra e Rb são tal como definidos acima:

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Deste modo, de acordo com a natureza do resíduo A, podem-se obter vários sub-grupos de compostos de fórmula (I).

Por exemplo, quando A representa um heterociclo azotado de fórmula (II) tal como anteriormente definido, então obtêm-se compostos de acordo com a invenção, correspondentes à fórmula (1 bis):

(I bis)

Em particular, quando A representa um heterociclo azotado do tipo aminoquinoleína, de acordo de fórmula (lia), tal como anteriormente definido, então obtêm-se compostos de acordo com a invenção, correspondentes à fórmula (I ter):

De entre as moléculas duplas de fórmula (I), de acordo com a invenção, podem-se referir mais especialmente aquelas em que Rx 12 e Ry formam, em conjunto, um peróxido cíclico compreendendo 5 ou 6 membros e contendo 1 átomo de oxigénio suplementar na estrutura cíclica (ou seja um total de 3 átomos de oxigénio no anel), sendo Cj um dos vértices deste peróxido cíclico, estando o referido peróxido cíclico substituído com 1 a 4 grupos R3, idênticos ou diferentes, tal como aqui anteriormente definidos.

Esses anéis peroxídicos podem consistir, em particular, em: trioxanos de fórmula (XI):

(XI) em que R3 representa 1 a 4 grupos, idênticos ou diferentes, tal como aqui anteriormente definidos ou trioxolanos de fórmula (XII):

(XII) em que R3< representa 1 ou 2 grupos, idênticos ou diferentes, escolhidos dos átomos e dos grupos seguintes: hidrogénio, halogéneo, -OH, -CF3, -N02, arilo (por exemplo, fenilo) ou 13 heteroarilo (por exemplo, piridinilo), alquilo ou -O-alquilo (compreendendo os referidos grupos alquilo 1 a 10 átomos de carbono e sendo lineares, ramificados ou ciclicos) ou estrutura mono-, bi- ou triciclica em C3 a C18 podendo conter, adicionalmente, 1 ou mais (por exemplo, 1 a 6) heteroátomos escolhidos de oxigénio, azoto e enxofre, eventualmente substituídos com um ou mais grupos escolhidos de átomos de halogéneo, grupos hidroxilo e grupos alquilo em Cl a C6, lineares, ramificados ou ciclicos; são exemplos dessas estruturas ciclicas grupos cicloalquilo (tais como os grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo e ciclo-octilo) e o grupo adamantilo (estrutura triciclica compreendendo 10 átomos de carbono), . sendo, pelo menos, um dos grupos R3- diferente de um átomo de hidrogénio, . podendo dois grupos R3' suportados pelo mesmo átomo de carbono do anel peroxidico formar, em conjunto, uma estrutura mono-, bi- ou triciclica, tal como a definida acima (que estará, deste modo, localizada na posição espiro no anel peroxidico).

Nas fórmulas (XI) e (XII), o carbono de Cj é tal como definido na fórmula (I), ou seja, corresponde ao carbono de ligação entre o peróxido ciclico e o heterociclo formado entre o átomo de azoto, o carbono de Cj e os radicais Zx e Z2.

De entre os trioxanos de fórmula (XI), podem-se referir, nomeadamente, os correspondentes à fórmula (Xla): 14 R,

(Xla) em que o arco do círculo representa uma estrutura cíclica com 5 ou 6 membros, saturada ou insaturada, Cj é tal como definido anteriormente e Rg, R7 e R8, idênticos ou diferentes uns dos outros, são escolhidos dos átomos e dos grupos seguintes: hidrogénio, halogéneo, -OH, -CF3, -N02, arilo (por exemplo, fenilo) ou heteroarilo (por exemplo, piridinilo), alquilo ou -O-alquilo (compreendendo os referidos grupos alquilo 1 a 10 átomos de carbono e sendo lineares, ramificados ou cíclicos).

Na fórmula (Xla), R6, R7 e Rg representam, vantajosamente, átomos de hidrogénio ou grupos alquilo em C1-C10, lineares ou ramificados.

De entre os trioxanos de fórmula (XI), podem-se ainda referir os correspondentes à fórmula (Xlb), em que Cj é tal como definido anteriormente e R6, R7 e Rg são tais como definidos em relação à fórmula (Xla):

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De entre os trioxanos de fórmula (XI), podem-se ainda referir os correspondentes à fórmula (XIc):

(Xlc) em que Cj é tal como definido anteriormente e R3-- representa 1 a 4 grupos, idênticos ou diferentes uns dos outros, ocupando quaisquer posições nos átomos de carbono do anel peroxídico e sendo escolhidos dos átomos e dos grupos seguintes: hidrogénio, halogéneo, -OH, -CF3, -NO2, arilo (por exemplo, fenilo) ou heteroarilo (por exemplo, piridinilo), alquilo ou -O-alquilo (compreendendo os referidos grupos alquilo 1 a 10 átomos de carbono e sendo lineares, ramificados ou cíclicos) ou estrutura mono-, bi- ou triciclica em C3 a C18 podendo conter, adicionalmente, 1 ou mais (por exemplo, 1 a 6) heteroátomos escolhidos de oxigénio, azoto e enxofre, eventualmente, substituídos com um ou mais grupos escolhidos de átomos de halogéneo, grupos hidroxilo e grupos alquilo em Cl a C6, lineares, ramificados ou cíclicos; são exemplos dessas estruturas ciclicas, grupos cicloalquilo (tais como os grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo e ciclo-octilo) e o grupo adamantilo (estrutura triciclica compreendendo 10 átomos de carbono), 16 . sendo, pelo menos, um dos grupos R3" diferente de um átomo de hidrogénio, . podendo dois grupos R3" suportados pelo mesmo átomo de carbono do anel peroxidico formar, em conjunto, uma estrutura mono-, bi- ou triciclica, tal como a definida acima (que estará deste modo localizada na posição espiro no anel peroxidico).

Na fórmula (xic), R3-- representa vantajosamente 1 a 4 grupos escolhidos de átomos de hidrogénio e os grupos alquilo em C1-C10, lineares ou ramificados ou dois grupos R3" suportados pelo mesmo átomo de carbono do anel peroxidico formam, em conjunto, uma estrutura mono-, bi-ou triciclica, tal como a definida acima. A invenção visa, em particular, as moléculas duplas correspondentes ao produto de ligação compreendendo uma aminoquinoleina de fórmula (lia) e uma estrutura peroxidica de fórmula (XI); essas moléculas correspondem à fórmula (XIII), em que R, R', Βχ, B2, Yi, U, Y2, p, p', p", Zlr Z2, Cj, Ri, R2, R3 e R4 são tais como definidos acima:

17 (XIII) A invenção visa, igualmente, as moléculas duplas correspondentes ao produto de ligação compreendendo uma aminoquinoleína de fórmula (lia) e uma estrutura peroxídica de fórmula (Xla); essas moléculas correspondem à fórmula (XlIIa), em gue R, R , Βχ, B2, Υχ, U, Y2, p, p' r ρΛ ', Ζχ, Z2, Cj, Rx, R2, R4, R6, R7 e Rs são tais como definidos acima:

A invenção visa, igualmente, as moléculas duplas correspondentes ao produto de ligação compreendendo uma aminoquinoleína de fórmula (lia) e uma estrutura peroxídica de fórmula (Xlb); essas moléculas correspondem à fórmula (XlIIb), em que R, R', Βχ, B2, Υχ, U, Y2, p, p', p", Ζχ, 22, Cj, Rx, R2, R4, R6, R7 e Rs são tais como definidos acima:

Ri

(XlIIb) A invenção visa, igualmente, as moléculas duplas correspondentes ao produto de ligação compreendendo uma aminoquinoleína de fórmula (lia) e uma estrutura peroxídica de 18 fórmula (XIc); essas moléculas correspondem à fórmula (XIIIc), em que R, R', Bi, B2, Yi, U, Y2, p, p', p", Zu Z2, CJf Rlf R2, R3" e R4 são tais como definidos acima:

(XIIIc) A invenção visa, igualmente, as moléculas duplas correspondentes ao produto de ligação compreendendo uma aminoquinoleina de fórmula (lia) e uma estrutura peroxidica de fórmula (XII); essas moléculas correspondem à fórmula (XIV), em que R, R', Bi, B2, Yi, U, Y2, p, p', p", Zlr Z2, Cj, Ri, R2, R3' e R4 são tais como definidos acima:

R1 I

(XIV)

Nas várias fórmulas aqui definidas anteriormente, R e R' são vantajosamente tais que: 19 R e R' representam apenas um substituinte, ou seja, ou R ou R' representam um átomo de hidrogénio e o outro de entre R e R' é escolhido de átomos de halogéneo e dos grupos -CF3, -N(Ra,Rb) e -O-alquilo, em que o grupo alquilo é em Cl a C5, linear, ramificado ou cíclico, sendo Ra e Rb tais como definidos anteriormente ou R e R' representam cada um um grupo escolhido de átomos de halogéneo e dos grupos -CF3, -N(Re,Rb) e -O-alquilo, em que o grupo alquilo é em Cl a C5, linear, ramificado ou cíclico, sendo Ra e Rb tais como definidos anteriormente.

No que respeita ao grupo de fórmula - (Yi)P- (U)P- (Y2)P", presente nas moléculas de fórmula (I) como braço de ligação entre o resíduo A e o peróxido cíclico formado por Rx e Ry, este é escolhido, vantajosamente, de forma a modular a hidrossolubilidade da molécula, de forma a conferir-lhe uma actividade óptima.

Em relação a isto, podem-se referir, nomeadamente, as moléculas de fórmula (I), de acordo com a invenção, em que p, p' e p'' são tal como definidos anteriormente e:

Yi e Y2, idênticos ou diferentes, representam uma cadeia alquileno em Cl a C6, linear, ramificada ou cíclica, contendo eventualmente um ou mais radicais amina, amida, carbonilo ou éter, estando esta cadeia alquileno, eventualmente, substituída com um ou mais grupos escolhidos de átomos de halogéneo, grupos hidroxilo, grupos acetal e radicais alquilo em Cl a C5, lineares, ramificados ou cíclicos, 20 U representa um radical amina, amida, carbonilo, carboxilo ou éter.

Podem-se igualmente referir as moléculas de fórmula (I), de acordo com a invenção, em que: p' = p" =0, p = 1 e Yj representa uma cadeia alquileno em Cl a C6, linear, ramificada ou ciclica (vantajosamente linear ou ramificada), eventualmente substituída como descrito acima, ou p = p' = 1, p'' = 0, Yi representa uma cadeia alquileno em Cl a C6, linear, ramificada ou cíclica (vantajosamente linear ou ramificada), eventualmente substituída, como descrito acima e U representa um radical amina, amida, carbonilo, carboxilo ou éter, ou p = p' = p" = 1, Yi e Y2 representam cadeias alquileno em Cl a C6, lineares, ramificadas ou cíclicas (vantajosamente lineares ou ramificadas), eventualmente substituídas, como descrito acima e U representa um radical amina, amida, carbonilo, carboxilo ou éter.

Outras moléculas de fórmula (I), de acordo com a invenção são tais que Ζχ e Z2, idênticos ou diferentes, representam cada um, um radical alquileno em Cl a C4, linear ou ramificado. Podem-se referir nomeadamente as moléculas de fórmula (I), de acordo com a invenção, em que Ζχ e Z2 representam cada, um radical etileno, para formar um anel piperidinilo com o átomo de azoto e o carbono de ligação Cj. 21

As diferentes definições dadas abaixo para cada um dos grupos constitutivos de fórmula (I) podem ser tomadas em combinação uns com os outros, para formar vários sub-grupos de moléculas duplas de acordo com a invenção. Podem-se referir em particular as moléculas duplas correspondentes às fórmulas (XV) ou (XVI), em que R, R', Bi, B2, Yi, U, Y2, p, p', p", Ri, R2, R3, R3' e R4 são, tais como definidos acima:

(XVI)

Um outro sub-grupo de compostos de fórmula (I), de acordo com a invenção, pode ser tal que: A representa um residuo da molécula com actividade antipalúdica e/ou um residuo facilitando a biodisponibilidade, possuindo este último um ou mais heteroátomos escolhidos de N, 0 e S numa molécula ciclica em C6-C18, saturada ou insaturada, ou numa cadeia em C1-C18 linear substituída ou não, tais como um residuo guanidinio, morfolino, peptidico ou poliamina, 22 ρ, ρ', ρ'' representam independentemente uns dos outros 0 ou 1, sendo, pelo menos, um de p ou p" igual a 1,

Yi e Y2, idênticos ou diferentes, representam uma cadeia alquileno em Cl a C5, linear ou ramificada, contendo, se necessário, um ou mais radicais amina, amida, sulfonamida, carboxilo, tiocarboxilo, carbonilo, éter, tioéter ou tiocarbonilo, se necessário, estando esta cadeia alquileno em Cl a C5 substituída com um radical alquilo linear ou ramificado em Cl a C5, U é uma função amina, amida, tioamida, sulfonilo, carbonilo, tiocarbonilo, carboxilo, tiocarboxilo (C(0)=S), éter ou tioéter, sulfonato (S03)

Zi e Z2, idênticos ou diferentes, representam um radical alquileno em Cl a C4 linear, ramificado ou cíclico, saturado ou insaturado, podendo um de Zi ou Z2 estar ausente ou o conjunto Z2 + Z2 representar uma estrutura policíclica incluindo N e o carbono da ligação Cj,

Ri e R2, idênticos ou diferentes representam um átomo de hidrogénio ou um grupo funcional capaz de aumentar a hidrossolubilidade da molécula dupla, vantajosamente escolhido de -COOH, -OH, -N(Ra, Rb) com Ra e Rb, idênticos ou diferentes, representando um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo em Cl a C5, linear, ramificado ou cíclico,

Rx e Ry formam, em conjunto, um peróxido cíclico contendo 4 a 8 membros e contendo 1 ou 2 átomos de oxigénio adicionais na estrutura cíclica (ou seja um total de 3 a 4 átomos de oxigénio no anel), sendo Cj um dos vértices deste peróxido 23 cíclico, estando o referido peróxido cíclico substituído com 1 a 4 grupos R3, idênticos ou diferentes uns dos outros, ocupando quaisquer posições nos átomos de carbono do anel peroxídico e sendo escolhidos dos átomos e dos grupos seguintes: hidrogénio, halogéneo, -OH, -CF3, -N02, arilo ou heteroarilo (por exemplo, fenilo ou piridina), alquilo ou -O-alquilo, compreendendo os referidos grupos alquilo 1 a 6 átomos de carbono e sendo lineares, ramificados ou cíclicos, estrutura mono-, bi- ou tricíclica em C3 a C18 podendo conter, adicionalmente, 1 ou mais (por exemplo, 1 a 6) heteroátomos escolhidos de oxigénio, azoto e enxofre, eventualmente substituídos com um grupo alquilo em Cl a C6, linear ramificado ou cíclico; são exemplos dessas estruturas cíclicas, grupos ciclo-hexilo ou adamantilo (estrutura tricíclica compreendendo 10 átomos de carbono), • sendo, pelo menos, um ou mais dos grupos R3 diferente de um átomo de hidrogénio, • podendo dois grupos R3 adjacentes do anel peroxídico formar, em conjunto, uma estrutura cíclica com 5 ou 6 membros, saturada ou insaturada e eventualmente substituída em quaisquer posições por um ou mais (por exemplo, 1 a 3) substituintes R3 tais como definidos acima. A invenção tem, igualmente, como objecto um método de preparação de moléculas de fórmula (I) definidas acima. Este processo compreende a reacção de derivados reactivos de A (tais como derivados halogenados) e derivados peroxídicos contendo os resíduos Rx e Ry, de modo a formar um braço de ligação 24 (Υι)—(U)—(Y2)p— entre estes derivados, tal como definido em relação à fórmula (I). Várias vias da síntese serão facilmente acessíveis ao Especialista na técnica, operando de acordo com as técnicas convencionais. Para a síntese dos derivados peroxídicos contendo os resíduos Rx e Ry, referir-se-á, por exemplo, o trabalho de S. Patal: "The Chemistry of peroxides", John Wiley and Sons Ltd, 1983.

Deste modo, para preparar as moléculas duplas de fórmula (I) contendo, como resíduo A, uma aminoquinoleína de fórmula (lia) tal como anteriormente definida, pode-se fazer reagir um composto de fórmula (XVII):

(XVII) em que R, R', Bi, B2, R4, Yi, Y2, U, p, p' e p'' são tais como definidos nas fórmulas (I) e (lia) acima e Gf representa um grupo funcional (vantajosamente, um grupo hidroxilo ou um grupo abandonante, tal como um átomo de halogéneo), com um composto de fórmula (XVIII), em que Z2, Z2, Rlr R2, Cj, Rx e Ry são tais como definidos na fórmula (I): 25

(XVIII) R

Obtêm-se, deste modo, os compostos de acordo com a invenção correspondentes à fórmula (I ter), tal como a definida anteriormente.

Alternativamente, para a obtenção de compostos de fórmula (I) em que p = 1 e contendo, como residuo A, uma aminoquinoleina de fórmula (lia), pode-se fazer reagir um composto de fórmula (XIX) :

(XIX) em que R, R', Bi, B2, R4 e Yi são tais como definidos nas fórmulas (I) e (Ha) acima e "hal" representa um átomo de halogéneo, com um composto de fórmula (XX), em que U, Y2, p', p'', Zi, Z2, Ri, R2, Cj, Rx e Ry são tais como definidos na fórmula (I) (vantajosamente, p' = 1 e U = -NH2) : 26 (XX)

Para a obtenção de compostos de fórmula (I), em que p = p' = 1, p'' = 0 e U representa um radical amida de fórmula -NH-CO-, uma alternativa pode consistir em fazer reagir um composto de fórmula (XVIII), tal como definido acima, com fosgénio ou com um derivado de fosgénio (tal como trifosgénio), depois com um composto de fórmula (XXI), em que R, R', Bi, B2, R4 e Υχ, são tais como definidos nas fórmulas (I) e (lia) acima:

(XXI)

Além disso, para a obtenção de compostos de fórmula (I) em que p = p' =1, p'' = 0 e U representa um radical carboxilo de fórmula -O-CO-, uma alternativa pode consistir em fazer reagir um composto de fórmula (XXII): 27

R4\^/Yr0H

em que R, R', Βχ, b2, R4 e Υχ são tais como definidos nas fórmulas (I) e (lia) acima, com fosgénio ou com um derivado de fosgénio (tal como trifosgénio), depois com composto de fórmula (XVIII) tal como a definida acima.

As reacções de ligação descritas acima para a obtenção de um composto de fórmula (I), de acordo com a invenção, são realizada vantajosamente num solvente polar, na presença de uma base orgânica ou mineral e à temperatura ambiente. A reacção de ligação é seguida, se necessário, por uma reacção com um ácido farmaceuticamente aceitável, para obter o produto de ligação sob a forma de sal. Para esta finalidade, procede-se à protonação dos azotos básicos, adicionando um ácido farmaceuticamente aceitável orgânico ou mineral. A titulo de exemplo de sais orgânicos farmaceuticamente aceitáveis, referir-se-ão os sais dos ácidos cítrico, tartárico, fumárico e láctico. A título de exemplo de sais minerais farmaceuticamente aceitáveis, referir-se-ão os sais dos ácidos clorídrico e fosfórico. A reacção pode ser realizada com 2 equivalentes de ácido. 0 produto protonado é, em seguida, recuperado e, se necessário, é submetido a uma ou mais etapas da purificação.

Para a obtenção dos intermediários de fórmula (XIX) definidos acima, pode-se proceder como se segue: 28 a) faz-se reagir um composto de fórmula (XXIII): hal

R (XXIII) em que R, R', Bi e B2 são tais como definidos acima na fórmula (lia) e "hal" representa um átomo de halogéneo, com um derivado aminado de fórmula R4-NH-Y1-U1, em que R4 e Yx são tais como definidos anteriormente e Ui representa um grupo -OH, -ci, -Br, -I, -NH2, -NHR4, -COR4 OU -COOR4 (vantajosamente, U2 = -OH), o que leva à obtenção um composto de fórmula (XXIV):

(XXIV) b) substitui-se o grupo Ui com um halogéneo ("hal"), de um modo vantajoso um átomo de bromo, para originar o composto de fórmula (XIX). A etapa a) é realizada, vantajosamente, a uma temperatura de 185 °C sob agitação. 0 derivado aminado de fórmula R4-NH-Y1-U1 pode ser utilizado numa proporção de 5 equivalentes molares. Após arrefecimento, o produto obtido pode ser precipitado por adição de hidróxido de sódio a 10% e ser lavado com metanol. 29 A etapa b) é realizada, vantajosamente, por adição de uma mistura HBr/H2S04 a 160 °C durante 3 h 30. Após neutralização, o produto é recuperado por extracção, por exemplo, com tolueno. A obtenção de compostos de fórmula (I), de acordo com a invenção em que A é tal como definido anteriormente e é diferente de um grupo de fórmula (lia), pode ser realizada de uma forma semelhante às reacções descritas acima, mas substituindo de um modo adequado, o composto de partida (XVII), (XIX), (xxi) ou (XXII), com outro derivado reactivo de A, de acordo com as técnicas da quimica orgânica conhecidas pelo Especialista na técnica.

Além disso, a invenção tem como objecto compostos de fórmulas (XVIII) e (XX) definidos acima. Estes compostos podem ser úteis como intermediários de síntese de compostos de fórmula (I), de acordo com a presente invenção.

Os exemplos que se seguem descrevem a preparação de alguns compostos de acordo com a invenção. Estes exemplos não são limitativos e apenas ilustram a presente invenção. Estes exemplos remetem para as figuras 1 a 12, que descrevem respectivamente a síntese dos compostos PA 1010, PA 1011, PA 1025 (e os seus sais PA 1047 e PA 1042), PA 1128, PA 1102, PA 1035, PA 1020, PA 1021 (e o seu sal PA 1040), PA 1026, PA 1069, PA 1080 e PA 1097. 30 1 - Síntese de PA 1010, mistura racémica (Figura 1): 7-cloro-W-{2-[6-isopropil-8a-metil-4a,7,8,8a-tetra-hidro-1 'ff-espiro [1,2, 4-benzotrioxina-3, 4' -piperidin] -1' -il] etil} quinolin -4-amina 1-1: Síntese de trioxano 3 São colocadas 0,66 g (3,3 mmoles) de Boc-piperidona 2 (preparada de acordo com o método descrito por J. McGuire et al., J. Med. Chem. 1998, 41, 1409-1416) em 2 mL de diclorometano seco em solução num balão sob atmosfera de árgon.

A mistura é arrefecida a -20 0) o o são adicionados 0,46 mL (3,6 mmoles) de BF3OEt2, depois 0,5 mL (0,33 mmole) de uma solução de ascaridole 1, preparada de acordo com o método descrito por Meunier et al., no pedido internacional PCT WO 01/77105, sob a forma de uma solução 0,66 M em diclorometano. A cada 15 minutos são adicionados 42 pL (0,33 mmole) de BF3OEt2 seguidos por 0,5 mL (0,33 mmole) de ascaridole 1 a esta mistura de reacção. Esta operação da adição fraccionada é repetida mais 8 vezes. A reacção é, em seguida, inactivada por adição de 5 mL de uma solução aquosa saturada em NaHC03 e são adicionados 50 mL de diclorometano. A fase orgânica é extraída com 100 mL de diclorometano, seca por adição de Na2S04, filtrada e os solventes são evaporados sob vácuo. O resíduo é, em seguida, purificado por cromatograf ia em coluna (Si02 60 ACC 6-35 pm, eluente: n-hexano/éter/diclorometano 70/20/10, v/v/v). A saída dos produtos da coluna é controlada por CCM (Si02 60 F 254, revelada com ácido fosfomolíbdico) e o trioxano é recuperado. As fases contendo trioxano 3 são reunidas e os solventes são evaporados, originando um óleo identificado como trioxano 3: 0,20 g (Rdt = 16%) . 31 1-2: Síntese de trioxano 4 São solubilizadas 0,46 g (1,2 mmoles) de trioxano 3 em 3 mL de acetato de etilo. São adicionados 0,7 mL de uma solução de HC1 3 M em acetato de etilo, gota a gota, à temperatura ambiente a esta mistura. A mistura é deixada sob agitação, de um dia para o outro. São adicionados 50 mL de éter e o precipitado é filtrado. O pó é lavado com 20 mL de éter e é seco sob vácuo durante 2 h. É obtido um pó branco, identificado como sendo o composto 4: 0,28 g (Rdt = 70%). 1-3: Síntese de 7-cloro-4-(β-hidroxietilamino)guinoleína 5 É aquecida uma mistura de 4,7-dicloroquinoleína (50,0 g, 252 mmoles) e de 2-aminoetanol (46,26 g, 757 mmoles), sob agitação magnética, a 150 °C durante 15 min, depois a 185 °C durante 30 min. Após regresso à temperatura ambiente, o sólido é colocado em suspensão em 250 mL de uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 10%, p/v. O precipitado obtido é filtrado em sinterizado, é lavado com água, depois é levado a refluxo em 125 mL de metanol durante 15 min. Após regresso à temperatura ambiente, o precipitado é filtrado em sinterizado, lavado com 3 vezes 40 mL de metanol, depois é seco sob vácuo. É obtido o produto 5 sob a forma de um pó branco: 52,28 g (Rdt = 93%). 1-4: Síntese de 7-cloro-4-(β-bromoetilamino)guinoleína 6 É adicionade ácido bromidrico (22,5 mL, 414 mmoles), depois ácido sulfúrico (7,5 mL, 140 mmoles), gota a gota, sobre 7-cloro 4-(β-hidroxietilamino)guinoleína 5 (15 g, 67 mmoles), sendo o 32 meio de reacção arrefecido utilizando um banho de água fria. 0 meio de reacção é, em seguida, aquecido a 165 °C durante 3 h 30, depois é vertido em 300 mL de água fria. O pH é, em seguida, ajustado por adição de NaHC03 (cerca de pH 9) depois o meio é extraído sob refluxo de tolueno (300 mL) durante 15 min. A fase orgânica é, em seguida, recolhida e é obtido o produto 6 por cristalização a -18 °C, de um dia para o outro, filtração depois secagem sob vácuo: 10,55 g (Rdt = 55%). 1-5: Síntese de PA 1010 14

13 PA 1010 (+ enatiómero associado) São solubilizadas 0,14 g (0,46 mmole) de trioxano 4 e 0,13 g (0,46 mmole) do composto 6 em 10 mL de DMF. São adicionadas 0,14 mL (1 mmole) de trietilamina à mistura obtida e esta mistura é deixada, sob agitação, à temperatura ambiente durante 96 h. São então adicionados 50 mL de água e o composto é extraído com 3 X 100 mL de éter. Os solventes da fase orgânica são evaporados e o bruto é, em seguida, purificado por cromatografia em coluna (S1O2 60 ACC 6-35 pm, eluente: éter/trietilamina 99/1, v/v). A saída dos produtos da coluna é controlada por CCM (S1O2 60 F 254, revelado sob UV) . Quando o composto 6 deixa de aparecer a fase 33 eluente é modificada (diclorometano/trietilamina, 80/20, v/v) e o produto de ligação é recuperado. Os solventes das fases contendo o produto de ligação são evaporados, o bruto é solubilizado em 100 mL de éter e lavado com 5 mL de água. A fase orgânica é seca por adição de Na2S04, é filtrada e é evaporada. O óleo obtido é solubilizado num minimo de diclorometano adicionado da mesma quantidade de n-hexano, depois é evaporado sob vácuo durante 24 h, originando um pó branco identificado como sendo PA 1010: 0,08 g (Rdt = 35%). PF (ponto de fusão): 134-135 °C (decomposição) . RMN de XH (300 MHz, 298 K, CDC13) δ, ppm: 8,55 (d, J = 5,1 Hz, 1H, HC2' ), 7, ,97 (d, J = 2,1 Hz, 1H, HC8' )/ 7,66 (d, J = 9,0 Hz, 1H, HC5' )· 7, 40 (dd, J = 9,0 Hz, J = 2,1 Hz, 1H, HC6 '), 6,38 (d, J = = 5,4 Hz, 1H, HC 3 '), 6 ,01 (m, 1H, NH) , 5, 45 (d, J = 4,8 Hz, 1H, HC6) , 4, 06 (s largo, , 1H, AC5), 3,32 (td, J = 5,1 Hz, J = = 5, 4 Hz 1 , 2H, HC11') 1, 2, 81 (t, J = 6,0 Hz, 2H, HC12'), 2, 73-2, 46 (m, 4H + 1H, H-piperidona + J3C9), 2,29-2,22 (m, 1H + 2H, HC12 + HC8), 2,10-1,76 (m, 4H, H-piperidona), 1,54-1,52 (m, 1H, HC9), 1,13 (s largo, 3H, HC11), 1,06 (d, J = 4,8 Hz, 3H, HC13, HC14), 1,04 (d, J = 4,8 Hz, 3H, HC13, HC14). RMN de 13C (100 MHz, 293 K, CDC13) δ, ppm: 152,58 (C2'), 150,58 (Cl) , 150, 09 (C4'), 149,39 (C9'), 135, 26 (Cl'), 129,13 (C8')/ 125,84 (C6'), 121,60 (C5'), 117,66 (CIO'), 116,36 (C6) , 101,31 (C3), 99,71 (C3'), 79,18 (CIO), 67, 60 (C5), 55,25 (C12'), 49,94, 49, 62 (C15, C16, C17, C18), 39,36 (Cll'), 35,50 (C15, C16, C17, C18), 35,03 (C12), 26,59 (C8), 25,68 (C9), 21,86, 21,56 (C13, C14), 19,76 (Cll). SM (DC1/NH3 > 0) m/z (%): 472 (MH+,100)). Análise elementar: para C26H34N3O3CI *0, 5 H20: % teór. C 64,92, H 7,33, N 8,73; % exper. C 64,53, H 7,52, N 8,41. 34 2 - síntese de PA 1011, mistura racémica (Figura 2) 7-cloro-I7-{ 2-[6-isopropil-8a-metil-4a,7,8,8a-tetra-hidro-1'H-espiro[1,2,4-benzotrioxina-3,4'-piperidin]-l'-il]propil} quinolin-4-amina 14

13 PA 1011 (+ enatiómero associado) São solubilizadas 0,10 g (0,33 mmole) de trioxano 4 e 0,10 g (0,33 mmole) de composto 8 (4-(3-bromopropilamino)-7-cloroquina, preparado de acordo com o método descrito por J. Lhomme et al., J. Med. Chem. 1977, 20, 106-113) em 10 mL de DMF. Procede-se, em seguida, como descrito nos exemplos 1-5 acima, utilizando 0,10 mL (0,74 mmole) de trietilamina. Obtém-se um pó branco identificado como sendo PA 1011: 0,05 g (Rdt = 33%). PF: 140-141 °C (dec.). RMN de :H (300 MHz, 298 K, CDC13) δ, ppm: 8,52 (d, J= 5,4 Hz, 1H, HC2' ) , 7,95 (d, J= 2,1 Hz, 1H, HC8'), 7,77 (d, J = 9.0 Hz, 1H, HC5'), 7,56 (m, 1H, NH) , 7,39 (dd, J = 9,0 Hz, J = 2.1 Hz, 1H, HC6') , 6,34 (d, J= 5,4 Hz, 1H, HC3') , 5,50 (d, J = 4.8 Hz, 1H, HC6) , 4,08 (s largo, 1H, HC5) . 3,40 (td, J = 4,8 Hz, J = 4,8 Hz, 2H, HC11'), 2,74 (m, 2H, HC12'), 2,66 (t, J = 5,4

Hz, 2H, Í7C13'), 2,34-1,71 (m, 8H + 2H + 1H, H-piperidona + HC8 + HC9), 1,58-1,54 (m, 1H, HC9), 1, 20-1, 09 (s largo, 3H, HCll), 1.08 (d, J = 6,6 Hz, 3H, HC13, HC14), 1,06 (d, J = 6,6 Hz, 3H, HC13 HC14). SM (DC1/NH3 > 0), m/z (%): 486 (MH+, 100)). Análise 35

teór. C 65,50, H 7,53, N elementar: para C27H36N303C1 · 0,5 H20: % 8,48; % exper. C 65,78, H 7,36, N 8,12. 3 - Síntese de PA 1025, molécula aquiral e os seus sais PA 1047 e PA 1042 Figura 3) 7-cloro-N-[1,2,5-trioxa-9-azaespiro[5.5]undec-9-il)etil] quinolin-4-amina 3-1: Síntese de 2-metil-2-[(trietilsilil)dioxi]-propanol 9

Procede-se de acordo com o método descrito por P. M. 0'Neill et al. {Tetrahedron Letters, 42, 2001, 4569-4571). 3-2: Síntese de PA 1023 São solubilizadas 10,72 g (48 mmoles) de 2-metil-2-[(trietilsilil)dioxi]-propanol 9 e 29,05 g (145 mmoles) de N-(butoxicarbonil)-4-piperidona 2 em 250 mL de clorofórmio. São adicionadas 6,47 g (34 mmoles) de ácido paratoluenossulfónico, à temperatura ambiente, sob árgon e esta mistura é deixada, sob agitação, durante 30 minutos. O meio de reacção é então purificado directamente por cromatografia (Si02 60 ACC 70-200 pm, eluente: éter/pentano, 20/80, v/v). A saída dos produtos da coluna é controlada por CCM (Si02 60 F 254, revelada com ácido sulfúrico). Os solventes das fases contendo o produto são evaporados originando um sólido branco identificado como sendo PA 1023: 4,03 g (Rdt = 30%). PF: 69-70 °C. 36 3-3: Síntese de PA 1024 São solubilizadas 0,27 g (0,94 mmole) de PA 1023 em 3 mL de acetato de etilo. São adicionados 0,5 mL de uma solução de HC1 3 M em acetato de etilo, gota a gota, à temperatura ambiente a esta mistura. A mistura é deixada, sob agitação, durante 1 h. Os solventes são, em seguida, evaporados - a 4/5 sob vácuo e são adicionados 30 mL de éter. O precipitado que aparece é filtrado, lavado com 20 mL de éter e seco sob vácuo durante 2 h. É obtido um pó branco, identificado como sendo PA 1024: 0, 12 g (Rdt = 56%) . PF: 155 °C (dec.). 3-4: Síntese de PA 1025

PA 1025 São solubilizadas 0,47 g (2,11 mmoles) de PA 1024 e 0,60 g (2,11 mmoles) de composto 6 em 25 mL de DMF. São adicionados 0,65 mL (4,6 mmoles) de trietilamina à mistura obtida e esta mistura é deixada, sob agitação, à temperatura ambiente durante 72 h. O DMF é evaporado sob vácuo e o resíduo é purificado por cromatografia em coluna (Si02 60 ACC 70-200 pm, eluente: éter/metanol/trietilamina, 80/19/1, v/v/v). A saída dos produtos da coluna é controlada por CCM (Si02 60 F 254). Os solventes das fases contendo o produto de ligação são evaporados, o produto em 37 bruto é solubilizado em 300 mL de éter e lavado com 100 mL de água. A fase orgânica é seca por adição de Na2S04, é filtrada e é evaporada sob vácuo durante 24 h, originando um pó branco identificado como sendo PA 1025: 0, 25 g (Rdt = 30%). PF: 156 °C (dec.). RMN de XH (400 MHz, 233 K, CDC13) δ, ppm: 8,54 (d, J = 5,2 Hz, 1H, HC2') , 7,93 (d, J = 2,0 Hz, 1H, HC8'), 7,68 (d, J = 8,8 Hz, 1H, HC5'), 7,40 (d, J = 7,6 Hz, HC6') , 6,38 (d, J= 5,6 Hz, 1H, HC3') , 6,15 (s, 1H, HN) , 3,91 (s largo, 1H, HC 5), 3,49 (d, J = 11,6 Hz, 1H, HC 5), 3,31 (s, 2H, HC11'), 3,12-1,60 (m, 8H, H-piperidona), 2,82 (s, 2H, HC12'), 1,55 (s, 3H, HCl, HC8) , 1,14 (s, 3H, HCl, HC8) . RMN de 13C (100 MHz, 233 K, CDC13) δ, ppm: 152,70 (C2'), 150, 05 (C4'), 149,15 (C9'), 135,26 (C7' ), 128, 94 (C8'), 125,91 (C6'), 121,91 (C5'), 117,54 (CIO')/ 100,82 (C3), 99,78 (C3') 77,87 (C6), 67,15 (C5), 55,15 (C12')/ 49,83 e 49,51 (C9, C12), 35,23 (Cll'), 28, 80 (CIO, Cll), 23,36, 22,33 (C7, C8). SM (DCI/NH3 > 0) m/z (%): 392 (MH+, 100). Análise elementar: para C20H26N3O3CI: % teór. C 61,30, H 6,69, N 10,72; % exper. C 61,31, H 6,59, N 10,44. 3-5: Síntese de PA 1042

PA 1042 São diluídos 0,18 mL de ácido clorídrico 12 M em 2 mL de acetona. Esta solução 38 é vertida, gota a gota, numa solução de 0,40 g (1,01 mmoles) de PA 1025 em 18 mL de acetona. A suspensão obtida é vertida em 200 mL de éter sob agitação. A mistura é filtrada, o precipitado é lavado com 100 mL de éter depois é seco sob vácuo originando um pó branco identificado como sendo PA 1042: 0,44 g (Rdt = 95%) . PF: 174 °C (dec.). RMN de XH (300 MHz, 298 K,

DMSOde) δ, ppm: 14,61 (s, 1H, HN), 11,41 (s, 1H, HN), 9,76 (s 1H, HN), 8,82 (d, J = 9,0 Hz, HC5'), 8,66 (d, J = 6,9 Hz, HC2 ') 8,13 (s, 1H, HC8' ), 7, 79 (dd, J = 9,0 Hz, J = 1,8 Hz, 1H, HC6 ') 7,05 (d, J = 7,2 Hz, HC3 '), 4,02 (m, 2H, flCll'), 3,80-3,40 (m 2H + 2H + 2H, HC5 + HC12' + H-piperidona), 3,07 (m, 3H H piperidona), 2, .08 ( :m, 3H, H-piperidona), 1,37 -1,06 (m, 6H HCl, HC 8). SM (ES/MS> 0, MeOH) m/z (%): 392, 25 (MH+, 100).

Análise elementar: para C20H26N3O3CI «2HC1 »1,4 H20: % teór. c 49, 02, H 6,33, N 8,57; % exper. C 48,73 H 5,93, N 8,50. 3-6: Sintese de PA 1047

PA 1047

Procede-se de acordo com o processo descrito em 3-5 acima, utilizando 0,14 mL de ácido fosfórico 15 M diluído em 2 mL de acetona. Obtêm-se 0,54 g de PA 1047 (Rdt = 90%). PF: 173 °C (dec.). RMN de ΧΗ (300 MHz, 298 K, DMSOd6) δ, ppm: 8,98 (m, 6H, 39 ΗΝ + H2POí) , 8,44 (m, 2Η, HC2' + HC 5'), 7,87 (s, 1H, HC8'), 7,58 (d, J= 7,2 Hz, 1H, HC6') , 6,72 (d, J= 7,2 Hz, HC3') , 3,70-3,50 (m, 4H, HC11' + HC5), 2,89 (s, 2H, HC12'), 2,72 (S, 4H, H-piperidona), 2, 26-1, 76 (m, 4H, ff-piperidona), 1, 36-0, 93 (m, 6H, HCl, HC8). SM (DC1/NH3 > 0) m/z (%): 392 (MH+, 9). 4 - Síntese de PA 1128, molécula aquiral (Figura 4) N-(7-cloroquinolin-4-il)-Ν'-[2-(3,3-dimetil-l,2,5-trioxa-9-azaespiro[5.5]undec-9-il)etil]etano-1,2-diamina 4-1: Síntese de éster terc-butílico do ácido [2-(3,3-dimetil-1,2,5-trioxa-9-aza-espiro[5.5]undec-9-il)-etil] -carbâmico 23 São solubilizadas 0,50 g (2,23 mmoles) de PA 1024 e 0,50 g (2,23 mmoles) de brometo de 2-(boc-amino)etilo em 40 mL de DMF. São adicionados 0,69 mL (4,91 mmoles) de trietilamina à mistura obtida e esta mistura é deixada, sob agitação, à temperatura ambiente durante 72 h. O DMF é evaporado e o resíduo é, em seguida, purificado por cromatografia em coluna (S1O2 60ACC 70-200 pm, eluente: acetato de etilo, MeOH, trietilamina (90/9/1, v/v/v)). Os solventes das fases contendo o produto de ligação são evaporados, depois o resíduo é retomado em 50 mL de éter e lavado com 50 mL de água. A fase orgânica é seca por adição de Na2S04, é filtrada e é evaporada sob vácuo, originando um pó branco identificado como sendo o produto 23: 0,21 g (Rdt = 28%) . 40 4-2: Síntese do composto 24 São solubilizadas 0,21 g (0,63 mmole) do composto 23 em 4 mL de acetato de etilo e 3 mL de metanol. São adicionados 5 mL de uma solução de HC1 3 M em acetato de etilo, gota a gota, à temperatura ambiente, a esta mistura. A mistura é deixada, sob agitação, durante 24 h. Os solventes são, em seguida, evaporados a 4/5 sob vácuo e são adicionados 30 mL de éter. O precipitado que aparece é filtrado, lavado com 20 mL de éter e seco sob vácuo durante 2 h. É obtido um pó branco, identificado como sendo o composto 2A: 0,17 g (Rdt = quantitativo). 4-3: Síntese de PA 1128

São solubilizadas 0,10 g (0,31 mmole) de 24 e 0,89 g (0,31 mmole) de 6 em 5 mL de DMF. São adicionados 0,14 mL (1,02 mmoles) de trietilamina à mistura obtida e esta mistura é deixada, sob agitação, à temperatura ambiente durante 72 h. O DMF é evaporado e o resíduo é, em seguida, purificado por cromatografia em coluna (S1O2 60 ACC 70-200 pm, eluente: CH2CI2, MeOH, trietilamina (24,9/75/0,1, v/v/v)). Os solventes das fases contendo o produto de ligação são evaporados, depois o resíduo é retomado em 50 mL de éter e lavado com 50 mL de água. A fase 41 orgânica é seca por adição de Na2S04, filtrada e evaporada sob vácuo originando um óleo identificado como sendo PA 1128: 0,004 g (Rdt = : 3%) 1. rmn de 1n (300 MHz j = 5,4 Hz, 1H, HC2' ) , 7, 96 (d, j = 9,0 Hz, 1H, HC5 ') , 7,38 (dd, 6, 39 (d, J = = 5, 4 Hz, 1H, , HC3 '), 1H ; HC5) , 3, 45 (m, 1H + 2H, HC5 HC12'), 2,77 (m, 2H, HC14'), H-piperidona), 2,45 (m, 2H, H-piperidona), 1,50 (s, 3H, HC7, SM (DCI/NH3 > 0) m/z (%): 435 (MH- 298 K, CDCI3) δ, ppm: 8, 53 (d, 7 = 2,1 Hz, 1H, HC8'), 7, 78 (d, C-| II 0 Hz, J = 2,2 Hz, HC 6 ,01 (s, 1H, NH) , 3,75 (s largo, h, HC11 '), 3,07 (t, J = 6 ,3 Hz, 2,56 (m, 2H + 2H, HCl 5' + H-piperidona), 1, 79 (m r 4H, HC8), 1,12 (s, 3H, HCl, HC8) . , 5). 5 - Síntese de PA 1102, molécula aquiral (Figura 5) N-[3-(3,3-dimetil-l,2,5-trioxa-9-azaespiro[5.5]undec-9-il)- 3-oxopropil]-6-metoxiquinolin-8-amina 5-1: Síntese de ácido 3-(6-metoxi-quinolin-8-ilamino)- propiónico 26 E dissolvida uma mistura de 5,0 g (19,56 mmoles) de bromidrato de 6-metoxi-8-aminoquinoleína, 1,48 mL (21,51 mmoles) de ácido acrílico e 5,45 mL (39,12 mmoles) de trietilamina em 25 mL de tolueno e é levada a 110 °C, sob agitação magnética, durante 16 h. São, em seguida, adicionados 10 mL de uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 10% (p/v) e o meio de reacção é mantido durante 20 min a 100 °C sob agitação. Após regresso à temperatura ambiente, a fase contendo tolueno é eliminada e a fase aquosa é extraída com 100 mL de clorofórmio. A fase aquosa é, em seguida, acidificada por adição de ácido acético até pH 5-6. O precipitado obtido é filtrado depois é lavado com água. 42

Após secagem sob vácuo, o composto 26 é obtido sob a forma de um pó verde: 1,77 g (Rdt = 37%). 5-2: Síntese de PA 1102

São colocadas 0,50 g (2,23 mmoles) de PA 1024 e 0,55 g (2,23 mmoles) de composto 26 em solução em 20 mL de DMF. São sucessivamente adicionados 1,23 mL (11,17 mmoles) de N-metilmorfolina e 1,16 g (2,23 mmoles) de PYBOP® (hexafluorofosfato de benzotriazol-l-il-oxi- trispirrolidinofosfónio) à mistura obtida. A mistura é deixada, sob agitação, à temperatura ambiente durante 24 h. Após adição de 80 mL de diclorometano, a fase orgânica é lavada com 300 mL de uma solução saturada em NaHC03, depois, com duas vezes 300 mL de água. Os solventes da fase orgânica são evaporados sob vácuo originando um óleo. O resíduo é, em seguida, purificado por cromatografia em coluna (S1O2 60ACC 70-200 pm, eluente: acetato de etilo, trietilamina (90/10, v/v)). As fases contendo o produto de ligação são reunidas, depois são lavadas com 1 L de água. A fase orgânica é seca por adição de Na2S04, filtrada e evaporada sob vácuo originando um pó branco identificado como sendo PA 1102: 0,63 g (Rdt = 71%). PF: 138 °C (dec.). RMN de (300 MHz, 298 K, CDCI3) : δ, ppm: 8,55 (d, J= 4,2 Hz, 1H, HC2') , 43 7, 94 (dd, J = 8,1 Hz, J = 2,1 Hz, 1H, HC 4'), 7, 32 (dd, J = 8,1 Hz, J = 4,2 Hz, HC3 '), 6,42 (m, 1H, HN), 6,38 (m, 1H + 1H, HC5' + HCT ’), 3,91 (S, 3H, HC14') , 3,6 7 (Q, J = 5, 7 Hz, HC11 '), 3, 65 (m, 1H, HC5), 3,57- -3, 35 (m, 1H + 4H, HC5 + H-piperidona) 2,77 (t, J = 6,6 Hz, 2H, HC12'), 2,34 (m, 1H, H-piperidona), 2,06 (m, 3H, H-piperidona), 1,49 (s, 3H, HC1, HC8), 1,13 (s, 3H, HC7, HC8). SM (DC1/NH3 > 0) m/z (%): 416 (MH+, 62). Análise elementar: para C22H29N3O5: % teór. C 63, 60, H 7,04, N 10,11; % exper. C 63,63, H 6,76, N 10,11. 6 - Síntese de PA 1035, moléculas aquirais (Figura 6) 7-trifluorometil-N-[l,2,5-trioxa-9-azaespiro[5.5]undec-9-il)etil]quinolin-4-amina 6-1: Síntese de 7-trifluorometil-4-(β-hidroxietilamino) quinoleína 10 É aquecida uma mistura de 4-cloro-7-(trifluorometil) quinoleína (1,0 g, 4,7 mmoles) e de 2-aminoetanol (0,86 g, 14,1 mmoles), sob agitação magnética, a 150 °C durante 15 min, depois a 185 °C durante 30 min. Após regresso à temperatura ambiente, o sólido é colocado em suspensão em 5 mL de uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 10%, p/v. O precipitado obtido é filtrado em sinterizado, lavado com água, depois é levado a refluxo em 10 mL de etanol durante 15 min. Após regresso à temperatura ambiente, é adicionada água até ao aparecimento de um precipitado. O precipitado é filtrado em sinterizado, é lavado com 10 mL de água, depois é seco sob vácuo. O produto 10 é obtido sob a forma de um pó branco: 0,82 g (Rdt = 68%). PF: 181-182 °C. 44 6-2: Síntese de 7-trifluorometil-4-(β-bromoetilamino) quinoleína 11 É adicionado ácido bromídrico (0,88 mL, 16,2 mmoles), depois ácido sulfúrico (0,29 mL, 5,5 mmoles), gota a gota, a 7-trifluorometil-4-(β-hidroxietilamino)quinoleína 10 (0,67 g, 2,6 mmoles), sendo o meio de reacção arrefecido utilizando um banho de água fria. O meio de reacção é, em seguida, aquecido a 165 °C durante 3 h 30, depois é vertido em 10 mL de água fria. O pH é, em seguida, ajustado por adição de NaHC03 (cerca de pH 9) depois o meio é extraído sob refluxo de tolueno (10 mL) durante 15 min. A fase orgânica é, em seguida, recolhida e é obtido o produto 11_ por cristalização a -18 °C, de um dia para o outro, filtração, depois secagem sob vácuo: 0,48 g (Rdt = 58%). PF: 106 °C (dec.) . 6-3: Síntese de PA 1035

São solubilizadas 0,18 g (0,8 mmole) de PA 1024 e 0,24 g (0,7 mmole) de composto 11 em 5 mL de acetonitrilo. São adicionadas 0,34 g (3,2 mmoles) de Na2C03 à mistura obtida e a mistura é deixada, sob agitação, à temperatura ambiente durante 45 45 min. A mistura é, em seguida, aquecida durante 45 min a 40 °C, 45 min a 50 °C, 45 min a 60 °C e 1 h 30 a 70 °C. A mistura de reacção é, em seguida, filtrada, os solventes são evaporados e o residuo é purificado por cromatografia em coluna (Si02 60 ACC 70-200 pm, eluente: diclorometano/trietilamina, 80/20, v/v). A saída dos produtos da coluna é controlada por CCM (S1O2 60 F 254). Os solventes das fases contendo o produto de ligação são evaporados, o bruto é solubilizado em 50 mL de éter e lavado com 10 mL de água. A fase orgânica é seca por adição de Na2S04, é filtrada e é evaporada sob vácuo durante 24 h, originando um pó branco identificado como sendo PA 1035: 0 , 46 g (Rdt = 13%) . RMN XH (300 MHz, 298 K, CDCI3) δ, ppm: 8,63 (d, J = 5,1 Hz, 1H, HC2'), 8,30 (s, 1H, HC 8')f 7,92 (d, J = 8,7 Hz, 1H, HC5') , 7,64 (dd, J = 8,7 Hz, J = 1,5 Hz, HC6 ' ) , 6,48 (d, J = 5,4 Hz, 1H, HC3 ') , 6,23 (s, 1H, HN) , 3 ,79 (s largo, 1H, HC5) , 3,59 (s largo, 1H, HC5) , 3,38 (s, 2H, HC12'), 2,87 (t, J= 5,7 Hz, 2H, AC13'), 2, 74-1, 90 (m, 8H, H-piperidona), 1,37 (s, 3H, HCl, HC8), 1,04 (s, 3H, HCl, HC8); PF: 154 °C (dec); SM (DCI/NH3 > 0) m/z (%) : 426 (MH+, 100%) . 7 - Síntese de PA 1020, molécula aquiral (Figura 7) 7-cloro-N-[2-(7,14,15-trioxa-3-azadi-espiro[5.1.5.2] pentadéc-3-il)etil]quinolin-4-amina 7-1: Processo geral para a preparação de 1,2,4-trioxolanos

É utilizado um ozonizador (Trailigaz® LI, 1981) para produzir ozono a partir de oxigénio. São dissolvidos o derivado O-metiloxima cetona, assim como N-Boc-piperidona 2 numa mistura diclorometano/pentano 20/80 v/v, depois, são colocados a 0 °C. O 46 meio de reacção é inicialmente purgado por borbulhamento com oxigénio, durante 5 minutos, depois é submetido a borbulhamento com ozono, durante 10 minutos (fluxo: 200 Uh, potência: 0,6 A). A solução é, em seguida, purgada durante 5 minutos por borbulhamento com oxigénio depois durante 10 minutos por borbulhamento com árgon. 0 bruto de reacção é, em seguida, concentrado a 28 °C utilizando um evaporador rotativo. O óleo deste modo obtido é, em seguida, submetido a cromatografia em coluna de silica. 7-2: Sintese de trioxolano PA 1014 E tratada uma solução de O-metil-oxima ciclo-hexanona 34 (0,636 g, 5 mmoles), preparada de acordo com o método descrito por Donaruma et al., J. Org. Chem., 1957, 22, 1024 e de composto 2 (1,99 g, 10 mmoles) numa mistura de diclorometano (20 mL)/pentano (80 mL) por borbulhamento com ozono de acordo com o processo geral detalhado em 7-1 acima. O bruto de reacção obtido é, em seguida, submetido a cromatografia em coluna de silica (Si02 60 AAC 6-35 pm, eluentes: hexano/éter 65/35, v/v) . Após recristalização em 15 mL de uma mistura etanol/água (2/1, v/v), é obtido PA 1014, sob a forma de um pó branco: 0,22 g (Rdt = 14%) . 7-3: Sintese de trioxolano PA 1015 É dissolvido PA 1014 (0,610 g, 1,95 mmoles) em 3 mL de acetato de etilo, depois é vertido ácido cloridrico 12 M (290 pL, 3,48 mmoles), previamente diluído em 870 pL de acetato de etilo. A mistura é mantida, sob agitação magnética, à temperatura 47 ambiente durante 17 h. 0 produto é, em seguida, precipitado por adição de 25 mL de éter dietílico, depois é filtrado em sinterizado. Após lavagem com éter e secagem sob vácuo, é obtido o produto PA 1015 sob a forma de um pó branco: 0,25 g (Rdt = 51%). 7-4: Sintese de PA 1020

São colocados em suspensão PA 1015 (0,18 g, 0,73 mmole) e composto 6 (0,21 g, 0,73 mmole) em 5 mL de dimetilformamida depois são adicionados 226 pL (1,62 mmol) de trietilamina, gota a gota. O meio é mantido, sob agitação magnética, e à temperatura ambiente durante 89 h. Após adição de 70 mL de água, a fase aquosa é extraída com 100 mL de éter dietílico, depois é saturada com NaCl e extraída 2 vezes com 100 mL de éter. As fases etéreas são reunidas, secas com Na2SC>4, concentradas num evaporador rotativo, depois são submetidas a cromatografia em sílica (Si02 60AAC 6-35 pm, eluentes: éter/trietilamina (9,9/0,1 v/v)). As fases contendo PA 1020 são reunidas, depois os solventes são evaporados, originando um pó branco: 0,09 g (Rdt = 29%). PF: 153 °C (dec.). RMN de XH (400 MHz, 298 K, CDC13) δ, ppm: 8,53 (d, J= 5,6 Hz, 1H, HC2'), 7,99 (d, J= 1,5 Hz, 1H, 48 HC8') , 7,68 (d, J = 6,9 Hz, 1H, HC5' ) , 7,40 (dd, J = 5,6 Hz e J = 1.5 Hz, 1H, HC6'), 6,39 (d, J = 5,6 Hz, 1H, HC3'), 6,10 (s largo, 1H, HN), 3,33 (m, 2H, tfCll'), 2,82 (T, 2H, HC12'), 2,72 e 2,57 (2 m, 2H e 2H, HC12 e HC13), 1,94 (m, 4H, flCll + HC14), 1,81-1,57 (m, 14H, HC 6 + HCl + HC 9 + HC10), 1,47 (m, 1H, HC 8), 1,40 (m, 1H, HCQ) . RMN de 13C (100 MHz, 298 K, CDC13) δ, ppm: 152,02 (C2') , 150,33 (C4'), 148,92 (C9'), 135, 54 (C7'), 128,77 (C8'), 125, 97 (C6'), 121,55 (C5'), 117,59 (CIO'), 109, 93 (C3), 107,20 (C5), 99,64 (C3'), 55,29 (C12'), 51,04 (C12, C13), 39,57 (011'), 34,83 (Cll, C14), 34,96 e 24,19 (C6, C7, C9, CIO), 25,24 (C8). SM (ES/MS> 0) m/z (%) : 418,25 (MH+). Análise elementar: para C22H28CIN3O3: % teór. C 63, 22, H 6,75, N 10,05; % exper. C 63, 26, H 6,74, N 9,76. A pureza dos compostos foi determinada por HPLC de acordo com as seguintes condições: coluna Beckman Coulter ODS C18, 5 pm, 4, 6 x 250 mm; eluentes: A: H20 TFA a 0,1%, B: CH3CN/H20 90/10 TF A a 0,1%, gradiente: B de 10% a 100% em 40 min, depois B a 100% durante 20 min. caudal 1 mL/min. μ = 254 nm. Volume injectado: 10 pL. Amostra a 1 mg/mL em metanol. Pureza: 98%. 49 8 - Síntese de PA 1021, molécula aquiral e o seu sal PA 1040 (Figura 8) 7- cloro-N- [2 - (lfí-di-espiro [piperidina-4,3 ' -[1,2,4] trioxolano-5 ',2''-triciclo[3.3.1.13'7] decan] -1-il)etil]quinolin-4-amina 8- 1: Síntese de O-metil-oxima 2-adamantanona 35 São adicionadas 3,76 g (45 mmoles) de metoxilamina, sob a forma de cloridrato, a 4,51 g (30 mmoles) de 2-adamantanona em 30 mL de metanol assim como 4,36 g (55,1 mmoles) de piridina. O meio de reacção é agitado à temperatura ambiente durante 66 h, os solventes são evaporados sob vácuo, depois o resíduo é diluído com 50 mL de diclorometano e 50 mL de água. A fase orgânica é separada, depois a fase aquosa é extraída novamente com 30 mL de diclorometano. As fases orgânicas são reunidas, são lavadas com duas vezes 30 mL de ácido clorídrico diluído (1 M), 30 mL de solução salina, depois são secas sobre sulfato de magnésio. Após filtração e evaporação num evaporador rotativo, é obtido o produto 35 sob a forma de um pó branco: 3,57 g (Rdt = 66%). 8-2: Síntese de trioxolano PA 1016 O composto é sintetizado de acordo com o processo descrito na patente US 6486199 (Vennerstrom et al.). É tratada uma solução de O-metil-oxima 2-adamantanona (0,9 g, 5 mmoles) 35 e de 2 (1,99 g, 10 mmoles) numa mistura de diclorometano (20 mL)/pentano (80 mL) por borbulhamento de ozono de acordo com o processo geral descrito em 7-1 acima. O bruto de reacção 50 obtido é, em seguida, submetido a cromatografia em coluna de sílica (Si02 60 AAC 6-35 pm, eluentes: hexano/éter 80/20, v/v) . Após recristalização, em 15 mL de etanol/água (2/1, v/v), é obtido N-Boc-trioxolano PA 1016 sob a forma de um pó branco: 0,37 g (Rdt = 21%) . 8-3: Síntese de trioxolano PA 1017 São adicionados 266 pL (3,20 mmoles) de ácido clorídrico 12 M, previamente diluído em 800 pL de acetato de etilo a 0,65 g (1,78 mmoles) de PA 1016 em 3 mL de acetato de etilo. A mistura é mantida, sob agitação, à temperatura ambiente durante 20 h. O produto é, em seguida, precipitado por adição de 25 mL de éter dietílico, depois é filtrado em sinterizado. Após lavagem com éter e secagem sob vácuo, é obtido o produto PA 1017 sob a forma de um pó branco: 0,42 g (Rdt = 78%). 8-4: Síntese de PA 1021

São colocados em suspensão PA 1017 (0,32 g, 1,06 mmoles) e composto 6 (0,30 g, 1,06 mmoles) em 10 mL de dimetilformamida, 51 depois são adicionados, gota a gota, 326 pL (2,33 mmoles) de trietilamina. 0 meio é mantido, sob agitação magnética, à temperatura ambiente durante 112 h. Após adição de 100 mL de água, a fase aquosa é extraída com 100 mL de éter dietílico, depois é saturada com NaCl e extraída com 2 vezes 100 mL de éter. As fases etéreas são reunidas, são secas com Na2S04, concentradas num evaporador rotativo, depois são submetidas a cromatografia em sílica (Si02 60 AAC 6-35 pm, eluentes: acetato de etilo/trietilamina 97/3, v/v). As fases contendo PA 1021 são reunidas, depois os solventes são evaporados, originando um pó branco: 0,25 g (Rdt = 52%). PF: 130 °C. RMN de 3Η (400 MHz, 298 K, CDC13) δ, ppm: 8,53 (d, J = 5,6 Hz, 1H, HC2'), 7,98 (d, J = 1,5 Hz, 1H, HC8'), 7,69 (d, J = 6,9 Hz, 1H, HC5'), 7,40 (dd, J = 5,6 Hz e J = 1.5 Hz, 1H, HC6') , 6,38 (d, J = 5,6 Hz, 1H, HC3') , 6,10 (s largo, 1H, HN), 3,33 (m, 2H, HCll'), 2,82 (m, 2H, HC12'), 2,73 e 2,57 (2 m, 2H e 2H, HCl e HC8) , 1,94 (m, 2H + 2H, HC6 + HC9) , 2, 04-1, 70 (m, 14H, H-adamantano) . RMN de 13C (100 MHz, 298 K, CDC13) δ, ppm: 152,95 (C2'), 150,30 (C4'), 149,00 (C9'), 135,49 (C7') , 128,81 (C8') , 125, 95 (C6'), 121,57 (C5'), 117,60 (CIO'), 112,34 (C3), 107,27 (C5), 99,64 (C3'), 55,32 (C12'), 51,12 (Cl, C8) , 39,56 (Cll'), 34,95 (C6, C9), 37, 11, 36,76, 35,24, 35, 15, 27, 21, 26,81 (C-adamantano) . SM (ES/MS > 0, MeOH) m/z (%) : 470,05 (MH+, 38). Análise elementar : para C26H32C1N303 : % teór. C 66,44, H 6,86, N 8,94; % exper. C 66,66, H 6,75, N 8,60. Pureza: 98% (determinada por HPLC de acordo com o protocolo descrito acima em 7-4). 52 8-5: Síntese de PA 1040

São adicionados 500 pL (0,50 mmole) de ácido clorídrico 1 M em éter a 0,11 g (0,24 mmole) de PA 1021 dissolvido em 2,5 mL de clorofórmio. Após a adição de 15 mL de éter, a suspensão é centrifugada, depois o sedimento obtido é sucessivamente lavado com éter (duas vezes 15 mL), depois com 15 mL de pentano. Após secagem sob vácuo, é obtido o produto PA 1040 sob a forma de um pó branco: 0,13 g (Rdt = 98%). PF: 189 °C (dec.). RMN de ΧΗ (300 MHz, 298 K, DMSOde) δ, ppm: 14,60 (s largo, 1H, HNC4'), 11,50 (s largo, 1H, HNC14'), 9,76 (s largo, 1H, HNC2'), 8,81 (d, J= 9,3 Hz, 1H, HC5'), 8,66 (d, J= 6,9 Hz, 1H, HC2') , 8,13 (d, J = 1,8 Hz, 1H, HC8'), 7,79 (dd, J = 9,3 Hz e J = 1,8 Hz, 1H, HC6') r 7,05 (d, J = 6,9 Hz, 1H, HC3 ’) , 4,04 (s largo, 2H, HC11'), 3,67-3,15 (m, 2H + 2H, HCl + HC8), 3,41 (s largo, 2H, HC12'), 2,50-1,66 (m, 2H + 2H + 14H, HC6 + HC9 + H-adamantano) . SM (ES/MS > 0, MeOH) m/z (%) : 470, 15 (MH+). Análise elementar: para C26H32CIN3O3 *2HC1 ·3Η20: % teór. C 52,29, H 6,75, N 7,03; % exper. C 52,22, H 6,68, N 7,10. 53 9 - Síntese de PA 1026, molécula aquiral (Figura 9) N4- [2- (líí-di-espiro [piperidina-4,3' — [1,2,4] trioxolano-5' ,2' '-triciclo [3.3.1.13'7] decan] -1-il) etil] -N6, N6-dimetilquinolina-4,6-diamina 9-1: Síntese de 4-6-dimetilamino(β-hidroxietilamino) quinoleína 13 E aquecida uma mistura de 4-cloro-6-dimetilamino quinolina 12 (4,92 g, 24 mmoles), preparada de acordo com o método descrito por Riegel et al., J. Am. Chem. Soc., 1946, 68, 1264 e de 2-aminoetanol (43,99 g, 720 mmoles), sob agitação magnética, a 150 °C durante 15 min, depois a 185 °C durante 30 min. Após regresso à temperatura ambiente, o sólido é colocado em suspensão em 25 mL de uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 10% p/v e 165 mL de água. O precipitado obtido é filtrado em sinterizado, lavado com água sob vácuo, depois é seco. O produto é obtido sob a forma de um pó branco: 4,86 g (Rdt = 88%). 9-2: Síntese de 6-dimetilamino-4-(β-bromo-etilamino) quinoleína 14 São adicionados ácido bromídrico (6,6 mL, 122 mmoles), depois ácido sulfúrico (2,2 mL, 41,4 mmoles), gota a gota, a 6-dimetilamino-4-(β-hidroxietilamino)quinoleína 13 (4,56 g, 19,7 mmoles), sendo o meio de reacção arrefecido utilizando um banho de água fria. O meio de reacção é, em seguida, aquecido a 165 °C durante 3 h 30, depois é vertido em 71 mL de água fria. O pH é, em seguida, ajustado por adição de NaHC03 (cerca de pH 9), depois o meio é extraído sob refluxo de tolueno (71 mL) durante 54 15 min. A fase orgânica é, em seguida, recolhida e o produto é obtido por cristalização a -18 °C, de um dia para o outro, filtração, depois com hexano e secagem sob vácuo: 3,28 g (Rdt = 57%). 9-3: Síntese de PA 1026

São colocadas em suspensão 0,30 g (0,99 mmole) de PA 1017 assim como 0,29 g (0,99 mmole) de 6-dimetilamino-4-(β-bromoetilamino)quinolina 14 em 10 mL de dimetilformamida, depois são adicionados 305 pL (2,18 mmoles) de trietilamina gota a gota. O meio é mantido, sob agitação magnética, à temperatura ambiente durante 113 h. Após adição de 100 mL de água, a fase aquosa é extraída com 100 mL de éter dietílico, depois é saturada com NaCl e extraída com duas vezes com 100 mL de éter. As fases etéreas são reunidas, são secas com Na2S04, são concentradas num evaporador rotativo, depois são submetidas a cromatografia em sílica (Si02 60AAC 6-35 pm, eluentes: diclorometano/trietilamina (9/1, v/v)). A saída do produto é seguida por CCM (Si02 60F254) . Após precipitação com diclorometano/hexano, o produto PA 1026 é obtido sob a forma de um pó branco: 0,14 g (Rdt = 30%) . RMN de XH (300 MHz, 298 K CDC13) δ, ppm: 8,36 (d, J = 5,1 Hz, 1H, HC2'), 7,96 (d 55

J = 9,3 Hz, 1H, HC8 ') , 7,32 (dd, J = 9 ,3 Hz e J = 2,4 Hz, 1H, HC1') , 6,6 6 (d, J = 2,4 Hz, 1H, HC5 6,36 (d, J = 5,1 Hz, 1H, HC3 ') , 5,99 (s largo, 1H, HN) , 3,35 (m, 2H, iJCll') , 2,85 (m, 2H, HC12'), 2,69 e 2,63 (2 m, 2H e 2H, HCl e HC8), 2,04-1,71 (m, 2H + 2Η + 14Η, HC6 + HC9 + H-adamantano) . SM (ES/MS > 0, MeOH) m/z (%) : 479, 45 (MH+) . Análise elementar: para C28H38N4O3‘H20: % teór. C 67,71, H 8,12, N 11,28; % exper. C 67, 78, H 8,02, N 11,13. Pureza: 99% (determinada por HPLC de acordo com o protocolo descrito em 7-4 acima). 10 - Síntese de PA 1069, molécula aquiral (Figura 10) 7-cloro-N-{2-[2-(lfí-di-espiro[piperidina-4,3'—[1,2,4] trioxolano-5' ,2''-triciclo[3.3.1.13,7]decan]-1-il)etoxi]etil} quinolin-4-amina

10-1: Síntese de 2-[2-(7-cloro-quinolin-4-ilamino)-etoxi]-etanol 21 É aquecida uma mistura de 4,7-dicloroquinoleína (5,0 g, 25,0 mmoles) e de 2-(2-aminoetoxi)etanol (10,51 g, 100,0 mmoles) a 135 °C, sob agitação magnética, durante 5 h. Após arrefecimento, 0 meio de reacção é retomado em 200 mL de éter 56 dietílico e a agitação é mantida, de um dia para o outro à temperatura ambiente. 0 resíduo sólido formado é isolado, depois é dissolvido numa mistura de 500 mL de diclorometano/trietilamina (9/1, v/v) e é filtrado em sinterizado contendo um leito de sílica (Si02 60 AAC 70-200 pm) . O produto é, em seguida, eluido da sílica com etanol (2 L) . As fases de etanólicas são reunidas e evaporadas. São adicionados 50 mL de diclorometano ao resíduo e a fase orgânica é lavada duas vezes com 50 mL de água. A fase orgânica é recuperada, é seca em Na2S04, depois é evaporada num evaporador rotativo. Após secagem sob vácuo, é obtido o composto 21 sob a forma de um pó bege: 5,03 g (Rdt = 75%). 10-2: Síntese de [2-(2-bromo-etoxi)-etil]-(7-cloro-quinolin-4-il)-amina 22 São adicionados ácido bromídrico (5,9 mL, 109,1 mmoles), depois ácido sulfúrico (2,0 mL, 37,0 mmoles), gota a gota, em 4,7 g de composto 21 (17,6 mmoles), sendo o meio de reacção arrefecido utilizando um banho de água fria. O meio de reacção é, em seguida, aquecido a 155 °C durante 2 h 30, depois é vertido em 70 mL de água fria. O pH é, em seguida, ajustado por adição de NaHC03 (cerca de pH 9), depois o meio é extraído sob refluxo de tolueno (70 mL) durante 20 min. A fase orgânica é, em seguida, recolhida e é obtido o composto 22 após cristalização a -18 °C, de um dia para o outro, filtração, lavagem com hexano, depois secagem sob vácuo: 1,77 g (Rdt = 31%). 57 10-3: Síntese de PA 1069 São colocadas 0,50 g (1,66 mmoles) de PA 1017 e 0,77 g (1,66 mmoles) de composto 22 em solução em 25 mL de dimetilformamida, depois são adicionados 508 pL (3,64 mmoles) de trietilamina gota a gota. O meio é mantido, sob agitação magnética, à temperatura ambiente durante 101 h. Após adição de 100 mL de diclorometano, a fase orgânica é lavada 1 vez com 200 mL de água saturada em NaHC03, depois 3 vezes com 200 mL de água. A fase orgânica é, em seguida, seca com Na2S04, concentrada num evaporador rotativo, depois é submetida a cromatografia em sílica (Si02 60 AAC 6-35 pm, eluentes: acetato de etilo/trietilamina (90/10, v/v)). Após recristalização com diclorometano/n-hexano e secagem sob vácuo, é obtido o produto PA 1069 sob a forma de um pó branco: 0,29 g (Rdt = 35%) . PF: 144 °C (dec.). RMN de XH (300 MHz, 298 K, CDC13) δ, ppm: 8,53 (d, J = 5,4 Hz, 1H, HC2'), 7,99 (d, J = 2,1 Hz, 1H, HC8'), 7,86 (d, J = 9,0 Hz, 1H, HC5'), 7,44 (dd, J = 9,0 Hz e J = 2,1 Hz, 1H, HC6') , 6,42 (d, J = 5,4 Hz, 1H, HC3') , 5,86 (s largo, 1H, HN), 3,83 (m, 2H, HC12'), 3,70 (m, 2H, HC14'), 3,51 (m, 2H, flCll'), 2,78-2,60 (m, 2H + 2H + 2H, HC15' + HCl + HC8), 2,05-1,70 (m, 2H + 2H + 14H, HC6 + HC9 + H-adamantano) . SM (ES/MS> 0, MeOH) m/z (%) : 514,25 (MH+) . Análise elementar: para C28H36C1N304: % teór. C 65,42, H 7,06, N 8,17; % exper. C 65,32, H 7,02, N 8,08. 58 11 - Síntese de PA 1080, molécula aquiral (Figura 11) N-{2-[(7-cloroquinolin-4-il)amino]etil}-lH-di-espiro [piperidina-4,3'—[1,2,4] trioxolano-5 ', 2' '-triciclo [3.3.1.13'7] decano]-1-carboxamida

São adicionados 544 pL (3,87 mmoles) de trietilamina anidra a 0,53 g (1,76 mmoles) de PA 1017, previamente seco sob vácuo em 15 mL de diclorometano seco. Esta solução é então adicionada, gota a gota, a uma solução de 0,19 g (0,65 mmole) de trifosgénio em 5 mL de diclorometano seco. O meio de reacção é mantido, sob agitação magnética, à temperatura ambiente durante 1 h. Além disso, são adicionados 272 pL (1,94 mmoles) de trietilamina anidra a uma solução de 0,39 g (1,76 mmoles) de 27 (preparada de acordo com o método descrito por Meunier et al. no pedido internacional PCT WO 01/77105) em 15 mL de diclorometano seco. Esta solução é, em seguida, transferida para o meio de reacção inicial e o conjunto é mantido, sob agitação magnética, e à temperatura ambiente durante 16 h. Após adição de 100 mL de diclorometano, a fase orgânica é lavada com 200 mL de água saturada em NaHC03, depois com duas vezes 200 mL de água. A fase orgânica é, em seguida, seca com Na2S04, concentrada, depois é submetida a cromatograf ia em silica (Si02 60 AAC 6-35 pm, eluentes: diclorometano/trietilamina (90/10, v/v)). Após recristalização com uma mistura diclorometano/éter dietilico, o composto obtido é retomado em 75 mL de clorofórmio. A fase 59 orgânica é lavada sucessivamente com 150 mL de água, 150 mL de solução salina e com três vezes 150 mL de água. A fase orgânica é, em seguida, seca com Na2SC>4, concentrada num evaporador rotativo e seca sob vácuo. O produto PA 1080 é obtido sob a forma de um pó branco: 0,20 g (Rdt = 23%). PF: 192 °C (dec.). RMN de *Η (250 MHz, 298 K, CDC13) δ, ppm: 8,41 (d, J = 5,6 Hz, 1H, HC2') , 7,89 (d, J = 2,0 Hz, 1H, HC8'), 7,86 (d, J = 8,8 Hz, 1H, HC5'), 7,47 (s largo, 1H, HNC12') , 7,34 (dd, J = 8,8 Hz e J= 2,0 Hz, 1H, HC6'), 6,21 (d, J= 5,6 Hz, 1H, HC3'), 5,30 (t, J = 6,4 Hz, 1H, HNC13'), 3,69 e 3,32 (2 m, 2H e 2H, HCll' e Í7C12' 3,52 (m, 2H + 2H, HCl + HCQ) , 1, 93-1,66 (m, 2H + 2H + 14H, HC6 + HC9 + H-adamantano) . SM (ES/MS > 0, MeOH) m/z (%) : 513,30 (MH+) . Análise elementar: para C27H33CIN4O4*0, 7 H20:% teór. C 61,69, H 6,59, N 10,66; % exper. C 61,69, H 6,09, N 10,35. 12 - Síntese de PA 1097, molécula aquiral (Figura 12) 2-[(7-cloroquinolin-4-il)amino]etil-lH-di-espiro[piperidina -4,3' -[1,2,4]trioxolano-5',2''-triciclo[3.3.1.13,7]decano]-1-carboxilato

São adicionados 269 pL (1,92 mmoles) de trietilamina anidra a 0,42 g (1,92 mmoles) de composto 5 (seco previamente sob vácuo) em 15 mL de diclorometano seco. A solução deste modo preparada é, em seguida, adicionada a 0,21 g (0,71 mmole) de 60 trifosgénio em 5 mL de diclorometano seco. 0 meio de reacção é mantido, sob agitação magnética, à temperatura ambiente durante 3 h 30. Além disso, são adicionados 594 pL (4,22 mmoles) de trietilamina anidra a PA 1017 seco (0,58 g, 1,90 mmoles) em 15 mL de diclorometano seco. Esta solução é então transferida para o meio de reacção inicial e o conjunto é mantido, sob agitação magnética, à temperatura ambiente durante 1 h 45. Após a adição de 100 mL de diclorometano, a fase orgânica é lavada com 200 mL de água saturada em NaHC03, depois duas vezes com 150 mL de água. A fase orgânica é, em seguida, seca com Na2S04, concentrada num evaporador rotativo, depois é submetida a cromatografia em silica (Si02 60 AAC 6-35 pm, eluentes: acetato de etilo/trietilamina (90/10, v/v)). As fracções contendo o produto são reunidas, os solventes são evaporados e adicionados 70 mL de clorofórmio. A fase orgânica é lavada duas vezes com 150 mL de água, seca sobre Mg04. É adicionado um volume de hexano, depois o conjunto é, em seguida, concentrado num evaporador rotativo, depois é seco sob vácuo. O produto PA 1097 é obtido sob a forma de um pó branco: 0,07 g (Rdt = 7%). PF: 159 °C (dec.). RMN de

(300 MHz, 298 K, CDC13) δ, ppm: 8,55 (d, J = 5,4 Hz, 1H, HC2'), 7,97 (d, J = 2 ,1 Hz, 1H, HCS '), 7,72 (d, J = 8, 7 Hz, 1H, HC5 '), 7,40 (dd, J = 8, ,1 Hz, J = 2,1 Hz, 1H, HC6'), 6,37 (d, , J = 5,4 Hz, 1H, HC3') r 6,31 (s largo, 1H, HN) , 4,56 (m, 2H, HC12'), co Oh o -3, 52 (m, 2H + 2H + 2H, HC7 + HC8 + HC12 '), 2,05-1,63 (m, 2H

+ 2H + 14H, HC6 + HC9 + H-adamantano) . SM (DC1/NH3 > 0) m/z (%) : 514 (MH+) . Análise elementar: para C27H32C1N305 ·1Η20:% teór. C 60, 95, H 6,44, N 7,90; % exper. C 60, 88, H 5,75, N 7,73.

Além dos compostos cujos protocolos de obtenção foram detalhados anteriormente, na tabela seguinte são reunidos outros compostos de fórmula (I), de acordo com a invenção; estes 61 exemplos não são limitativos e apenas ilustram a presente invenção.

Tabela

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0 estudo das propriedades farmacológicas dos produtos de ligação de fórmula (I), de acordo com a invenção, mostrou que estes apresentam uma actividade antipalúdica. A obtenção desse efeito é tanto mais vantajosa quanto se desenvolvem fenómenos da resistência de estirpes de Plasmodium falciparum, a espécie mortal, no que respeita aos medicamentos antimaláricos convencionais e que, além disso, a protecção com vacina, para a qual são realizadas investigações significativas, não poderá ser realizada antes de vários anos.

Estudo da actividade antipalúdica das moléculas duplas de acordo com a invenção em P. falciparum São descritos abaixo os resultados obtidos in vitro em P. falciparum cultivado em hemácias humanas. 73 1. Cultura de P. falciparum São cultivadas estirpes de P. falciparum em contínuo de acordo com o método de Trager e Jensen (Science, 1976, 193, 673-675): os parasitas são mantidos em glóbulos vermelhos humanos (0±), diluídos para 2% de parasitémia em meio RPMI 1640 suplementado com Hepes 25 mM + NaHC03 24 mM + L-glutamina 2 mM e suplementado com soro humano de todos os grupos a 5%. Os parasitas são incubados a 37 °C, em atmosfera húmida e com C02 a 5%. As estirpes FcBl-Columbia e FcM29-Cameroon são respectivamente mediamente (CI50 : 66 nM) e, muito significativamente, (Cl50: 258 nM) resistentes à cloroquina. As CI50 da artemisinina nestas 2 estirpes são respectivamente de 11 nM e 5 nM. 2. Teste de guimiossensibilidade

Os testes de actividade antipalúdica são realizados de acordo com o micrométodo radioactivo de Desjardins et al. (Antimicrob. Agents Chemother., 1979, 16, 710-718). Cada molécula é testada em exemplar triplo. Os ensaios são realizados em microplacas de 96 poços. As estirpes de P. falciparum são colocadas em cultura em soluções de RPMI 1640 suplementado com soro humano a 5% com um hematócrito a 2% e uma parasitémia a 1,5%. Para cada ensaio, os parasitas são incubados com concentrações decrescentes dos compostos a testar, durante 48 h a 37 °C, em atmosfera húmida e com C02 a 5%. São utilizados artemisinina e di-fosfato de cloroquina como moléculas de referência. A primeira diluição dos compostos a testar é realizada a 1 mg/mL em dimetilsulfóxido. A gama de diluição das soluções filiais sucessivas é igualmente realizada em 74 dimetilsulfóxido. Cada diluição filial é, em seguida, diluída a 1/50 em RPMI 1640 suplementado com soro humano a 5%, sendo o conjunto das diluições realizadas a 37 °C. Estas diluições são, em seguida, adicionadas aos parasitas em cultura nas microplacas. Os parasitas são colocados em cultura em RPMI 1640 com soro humano a 5% e em 1% de dimetilsulfóxido após a adição do composto a ser testado. O crescimento dos parasitas é medido através da incorporação de hipoxantina tritiada (adicionada 24 h após o início da exposição ao composto a testar) e é comparado com a incorporação na ausência do composto a testar (considerado como 100%). Os valores de CI50 (concentrações necessárias para inibir a 50% o crescimento do parasita) são determinados traçando a percentagem de inibição em função do logaritmo da dose utilizando 0 programa informático de tratamento GraphPad PRISM 4® (GraphPad software, Inc, 5755 Oberlin Drive, N° 110, San Diego, CA 92121, EUA). 3. Resultados

As CI50 dos compostos de fórmula (I), de acordo com a invenção são inferiores a 1 μΜ. Nas estirpes utilizadas, estas CI50, para a maioria dos compostos de fórmula (I) testados, são comparáveis com as da artemisinina ou mesmo melhores. Não se regista uma diferença significativa entre a CI50 dos compostos testados quer numa quer na outra das estirpes, nomeadamente na estirpe FcBi-Columbia (estirpe mediamente resistente à cloroquina) e na estirpe FcM29Cameroon (estirpe significativamente resistente à cloroquina). 75 A título de exemplo, as CI50 dos compostos PA1011, PA1021 e PA1026 na estirpe FcM29-Cameroon são, respectivamente, iguais a 13 nM, 6 nM e 4,4 nM. A invenção visa o aproveitamento das propriedades destes produtos de ligação para a sua utilização como medicamento e para a elaboração de composições farmacêuticas com propriedades antipalúdicas.

Deste modo, de acordo com um outro dos seus aspectos, a invenção tem como objecto medicamentos que compreendem um composto de fórmula (I) ou um seu sal de adição em vez de um ácido farmaceuticamente aceitável ou ainda em vez de um hidrato ou em vez de um solvato do composto de fórmula (I).

Estes medicamentos são utilizados em terapia, na prevenção e no tratamento do paludismo.

De acordo com um outro dos seus aspectos, a presente invenção refere-se a composições farmacêuticas compreendendo, como princípio activo, um composto de acordo com a invenção. Estas composições farmacêuticas contêm uma dose eficaz de, pelo menos, um composto de fórmula (I), de acordo com a invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, um hidrato ou um solvato do referido composto, assim como, pelo menos, um excipiente farmaceuticamente aceitável. Os referidos excipientes são seleccionados de acordo com a forma farmacêutica e o modo de administração pretendida, de entre os excipientes normais que são conhecidos pelo Especialista na técnica.

Nas composições farmacêuticas da presente invenção para administração oral, sublingual, subcutânea, intramuscular, 76 intravenosa, tópica, local, intratraqueal, intranasal, transdérmica ou rectal, o principio activo de fórmula (I) acima, ou o seu eventual sal, solvato ou hidrato, pode ser administrado sob a forma unitária de administração, em mistura com excipientes farmacêutico convencionais, para prevenção ou tratamento do paludismo.

As formas unitárias de administração adequadas compreendem as formas por via oral, tais como comprimidos, cápsulas moles ou duras, pós, grânulos e soluções ou suspensões orais, as formas da administração sublingual, bucal, intratraqueal, intraocular, intranasal, por inalação, as formas de administração tópica, transdérmica, subcutânea, intramuscular ou intravenosa, as formas de administração rectal e os implantes. Para a aplicação tópica, podem-se utilizar os compostos, de acordo com a invenção, em cremes, géis, pomadas ou loções. As vias de administração preferidas são as vias oral, rectal e injectável. A título de exemplo, uma forma unitária de administração de um composto de acordo com a invenção, sob a forma de comprimido pode compreender os componentes seguintes:

Composto de acordo com a invenção 50,0 mg

Manitol 223,75 mg

Croscaramelose sódica 6,0 mg

Amido de milho 15,0 mg

Hidroxipropil-metilceluose 2,25 mg

Estearato de magnésio 3,0 mg

Podem-se verificar casos particulares, em que são adequadas dosagens mais elevadas ou baixas; essas dosagens não saem do âmbito da invenção. De acordo com a prática habitual, a dosagem 77 adequada para cada doente é determinada pelo médico, de acordo com o modo de administração, o peso e a resposta do referido doente. A presente invenção, de acordo com um outro dos seus aspectos, refere-se igualmente a um método de tratamento ou de prevenção do paludismo que compreende a administração, a um doente, de uma dose eficaz de um composto de fórmula (I), de acordo com a invenção, ou de um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis ou hidratos ou solvatos. A invenção visa ainda os reagentes biológicos cujos ingredientes activos são constituídos pelos compostos de acordo com a invenção. Estes reagentes podem ser utilizados como referências ou padrões em estudos de eventuais actividades antipalúdicas.

Lisboa, 11 de Outubro de 2010 78

Claims (25)

1. REIVINDICAÇÕES 1. Composto correspondente à fórmula (I): R1

   (l) em que: - A representa um resíduo de molécula com actividade antipalúdica e/ou um resíduo facilitando a biodisponibilidade, escolhido de: um heterociclo azotado de fórmula (II):

   (II) em que: 1 R e R', idênticos ou diferentes, representam cada um ou mais substituintes ocupando posições distintas nos anéis aos quais estes estão ligados, escolhidos de átomos de hidrogénio ou de halogéneo e grupos -OH, -CF3, arilo, heteroarilo, alquilo ou -O-alquilo, -N02 ou -N(Ra,Rb), em que Ra e Rb, idênticos ou diferentes, representam átomos de hidrogénio ou grupos alquilo contendo 1 a 5 átomos de carbono e sendo lineares, ramificados ou cíclicos; sendo, pelo menos, um de R ou R' diferente de um átomo de hidrogénio; - R4 representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo em Cl a C5, linear, ramificado ou cíclico ou R4 forma, com um de átomo de azoto ou de carbono presente no grupo -(Yi)p-(U)P'(Y2)p"- de fórmula (I), um anel contendo 5 a 8 membros, - os radicais B4, C4, D4, B2, C2 e D2 representam átomos de azoto ou membros -CH=, desde que um dos radicais B4, C4 e D4 represente um átomo de azoto e os outros radicais representem membros -CH=, ou um dos radicais B2, C2 e D2 represente um átomo de azoto e os outros radicais representem membros -CH=, um dos radicais B4, C4 e D4 e um dos radicais B2, C2 e D2 represente átomos de azoto e os outros radicais representem membros -CH= um resíduo de fórmula (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX) ou (X), em que R, R', Ra e Rb são tais como definidos na reivindicação para o composto de fórmula (II) e R5 representa um radical arilo ou um 2 eventualmente resíduo heterocíclico azotado, substituído com um ou mais grupos R: R5-CHOH- (IV)

   - p, p', p'' representam independentemente uns dos outros 0 ou 1, sendo, pelo menos, um de p ou p" igual a 1, - Yi e Y2, idênticos ou diferentes, representam uma cadeia alquileno em Cl a C6, linear, ramificada ou cíclica, contendo eventualmente um ou mais radicais amina, amida, tioamida, sulfonilo, sulfonato, sulfonamida, carbonilo, tiocarbonilo, carboxilo, tiocarboxilo, éter ou tioéter, estando esta cadeia alquileno eventualmente substituída com um ou mais grupos escolhidos de átomos de halogéneo, grupos hidroxilo, grupos acetal e radicais alquilo em Cl a C5, lineares, ramificados ou cíclicos, 3 - U representa um radical amina, amida, tioamida, sulfonilo, sulfonato, sulfonamida, carbonilo, tiocarbonito, carboxilo, tiocarboxilo, éter ou tioéter, - Zi e Z2, idênticos ou diferentes, representam um radical alquileno em Cl a C4 linear, ramificado ou cíclico, saturado ou insaturado, podendo um de Ζχ ou z2 estar ausente ou 0 conjunto Z1 + z2 representar uma estrutura policíclica incluindo N e 0 carbono de ligação Cj, - Ri e R2, idênticos ou diferentes, representam um átomo de hidrogénio ou um grupo funcional capaz de aumentar a hidrossolubilidade da molécula dupla, - Rx e Ry formam, em conjunto, um peróxido cíclico compreendendo 4 a 8 membros e contendo 1 ou 2 átomos de oxigénio suplementares na estrutura cíclica, sendo Cj um dos vértices desse peróxido cíclico, . estando o referido peróxido cíclico substituído com 1 a 8 grupos R3, idênticos ou diferentes uns dos outros, ocupando quaisquer posições nos átomos de carbono do anel peroxídico e sendo escolhidos dos átomos e dos grupos seguintes: hidrogénio, halogéneo, -OH, -CF3, -N02, arilo ou heteroarilo, alquilo ou -O-alquilo, compreendendo os referidos grupos alquilo 1 a 10 átomos de carbono e sendo lineares, ramificados ou cíclicos ou estrutura mono-, bi- ou tricíclica em C3 a C18 4 podendo conter, adicionalmente, 1 ou mais heteroátomos escolhidos de oxigénio, azoto e enxofre, eventualmente substituídos com um ou mais grupos escolhidos de átomos de halogéneo, grupos hidroxilo e grupos alquilo em Cl a C6, lineares, ramificados ou ciclicos, . sendo, pelo menos, um dos grupos R3 diferente de um átomo de hidrogénio, . dois grupos R3 suportados por átomos de carbono adjacentes ao anel peroxidico podendo formar, em conjunto, uma estrutura cíclica com 5 ou 6 membros, saturada ou não saturada, eventualmente substituída em quaisquer posições por um ou mais substituintes R3 tais como definidos acima, . dois grupos R3 suportados pelo mesmo átomo de carbono do anel peroxidico podendo formar, em conjunto, uma estrutura mono-, bi- ou tricíclica tal como a definida acima, no estado de base ou de sal de adição a um ácido, assim como no estado de hidrato ou de solvato. 5
2. 2. Composto de fórmula (1), de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por A representar uma aminoquinoleina de fórmula (lia) ou uma 1,5-naftiridina de fórmula (III):

   em que R, R' e R4 são tais como definidos na reivindicação 3 e Bi representa um átomo de azoto e B2 representa um membro -CH = , ou Bi representa um membro -CH = e B2 representa um átomo de azoto, no estado de base ou de sal de adição a um ácido, assim como no estado de hidrato ou de solvato.
3. 3. Composto de fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado por A representar uma aminoquinoleina de fórmula (Ilb) ou (IIc): I

   (IIC) (Hb) em que R, R' e R4 são reivindicação 1, tais como definidos na 6 no estado de base ou de sal de adição a um ácido, assim como no estado de hidrato ou de solvato.
4. 4. Composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado por Rx e Ry formarem, em conjunto, um peróxido cíclico contendo 5 ou 6 membros e contendo 1 átomo de oxigénio suplementar na estrutura cíclica, sendo Cj um dos vértices deste peróxido cíclico, estando o referido peróxido cíclico substituído com 1 a 4 grupos R3, idênticos ou diferentes, tais como definidos na reivindicação 1, no estado de base ou de sal de adição a um ácido, assim como no estado de hidrato ou de solvato.
5. 5. Composto de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por Rx e Ry formarem, em conjunto, um peróxido cíclico correspondente à fórmula (XI), em que R3 representa 1 a 4 grupos, idênticos ou diferentes, tais como definidos na reivindicação 1:

   (XI) no estado de base ou de sal de adição a um ácido, assim como no estado de hidrato ou de solvato. 7
6. 6. Composto de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por Rx e Ry formarem, em conjunto, um peróxido cíclico correspondente à fórmula (Xla):

   (Xla) em que o arco do círculo representa uma estrutura cíclica com 5 ou 6 membros, saturada ou insaturada e R6, R7 e R8, idênticos ou diferentes uns dos outros, são escolhidos dos átomos e dos grupos seguintes: hidrogénio, halogéneo, -OH, -CF3, -N02, arilo ou heteroarilo, alquilo ou -O-alquilo, compreendendo os referidos grupos alquilo 1 a 10 átomos de carbono e sendo lineares, ramificados ou cíclicos, no estado de base ou de sal de adição a um ácido, assim como no estado de hidrato ou de solvato.
7. 7. Composto de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 5 ou a reivindicação 6, caracterizado por Rx e Ry formarem, em conjunto, um peróxido cíclico correspondente à fórmula (Xlb): 8 R,

   (Xlb) em que R6, R7 e R8 são tais como definidos na reivindicação 6, no estado de base ou de sal de adição a um ácido, assim como no estado de hidrato ou de solvato.
8. 8. Composto de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por Rx e Ry formarem, em conjunto, um peróxido ciclico correspondente à fórmula (XIc):

   (XIc) em que R3" representa 1 a 4 grupos, idênticos ou diferentes uns dos outros, ocupando quaisquer posições nos átomos de carbono do anel peroxidico e sendo escolhidos dos átomos e dos grupos seguintes: hidrogénio, halogéneo, -OH, -CF3, -N02, arilo ou heteroarilo, alquilo ou -O-alquilo, compreendendo os referidos grupos alquilo 1 a 10 átomos de carbono e sendo lineares, ramificados ou cíclicos ou 9 estrutura mono-, bi- ou tricíclica em C3 a C18 podendo conter, adicionalmente, 1 ou mais heteroátomos escolhidos de oxigénio, azoto e enxofre, eventualmente substituídos com um ou mais grupos escolhidos de átomos de halogéneo, grupos hidroxilo e grupos alquilo em Cl a C6, lineares, ramificados ou cíclicos, . sendo, pelo menos, um dos grupos R3" diferente de um átomo de hidrogénio, . dois grupos R3" suportados pelo mesmo átomo de carbono do anel peroxídico podendo formar, em conjunto, uma estrutura mono-, bi- ou tricíclica tal como a definida acima, no estado de base ou de sal de adição a um ácido, assim como no estado de hidrato ou de solvato.
9. 9. Composto de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por Rx e Ry formarem, em conjunto, um peróxido cíclico correspondente à fórmula (XII):

   (XII) em que R3 representa 1 ou 2 grupos, idênticos ou diferentes, escolhidos dos átomos e grupos seguintes: hidrogénio, halogéneo, -OH, -CF3, -N02, arilo ou heteroarilo, alquilo ou -O-alquilo, compreendendo os 10 referidos grupos alquilo 1 a 10 átomos de carbono e sendo lineares, ramificados ou cíclicos ou estrutura mono-, bi- ou tricíclica em C3 a C18 podendo conter, adicionalmente, 1 ou mais heteroátomos escolhidos de oxigénio, azoto e enxofre, eventualmente substituídos com um ou mais grupos escolhidos de átomos de halogéneo, grupos hidroxilo e grupos alquilo em Cl a C6, lineares, ramificados ou cíclicos, . sendo, pelo menos, um dos grupos R3< diferente de um átomo de hidrogénio, dois grupos R3> suportados pelo mesmo átomo de carbono do anel peroxídico podendo formar, em conjunto, uma estrutura mono-, bi- ou tricíclica tal como a definida acima, no estado de base ou de sal de adição a um ácido, assim como no estado de hidrato ou de solvato.
10. 10. Composto de fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 4 e 5, caracterizado por este corresponder à fórmula (XIII):

    11 (XIII)

    R2, R3 e R4 são tais como definidos em qualquer uma das reivindicações 1, 2, 4 e 5, no estado de base ou de sal de adição a um ácido, assim como no estado de hidrato ou de solvato.
11. 11. Composto de fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 4 e 9, caracterizado por este corresponder à fórmula (XIV): R

    (XIV)

    R2, R3, e R4 são tais como definidos em qualquer uma das reivindicações 1, 2, 4 e 9, no estado de base ou de sal de adição a um ácido, assim como no estado de hidrato ou de solvato.
12. 12. Composto de fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado por: - Yi e Y2, idênticos ou diferentes, representarem uma cadeia alquileno em Cl a C6, linear, ramificada ou 12 cíclica, contendo eventualmente um ou mais radicais amina, amida, carbonilo ou éter, estando esta cadeia alquileno em Cl a C6 eventualmente substituída com um ou mais grupos escolhidos de átomos de halogéneo, grupos hidroxilo, grupos acetal e radicais alquilo em Cl a C5, lineares, ramificados ou cíclicos, - U representar um radical amina, amida, carbonilo, carboxilo ou éter, no estado de base ou de sal de adição a um ácido, assim como no estado de hidrato ou de solvato.
13. 13. Composto de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 12, caracterizado por: - p' = p'' = 0, p = 1 e Yi representar uma cadeia alquileno em Cl a C6, linear ou ramificada, eventualmente substituída com um ou mais grupos escolhidos de átomos de halogéneo, grupos hidroxilo, grupos acetal e radicais alquilo em Cl a C5, lineares, ramificados ou cíclicos, - oup = p' = 1, p'' = 0, Yi representar uma cadeia alquileno em Cl a C6, linear ou ramificada, eventualmente substituída com um ou mais grupos escolhidos de átomos de halogéneo, grupos hidroxilo, grupos acetal e radicais alquilo em Cl a C5, lineares, ramificados ou cíclicos e U representar um radical amina, amida, carbonilo, carboxilo ou éter, - ou p = p' = p'' =1, Υχ e Y2 representarem cadeias alquileno em Cl a C6, lineares ou ramificadas, 13 eventualmente substituídas por um ou mais grupos escolhidos de átomos de halogéneo, grupos hidroxilo, grupos acetal e radicais alquilo em Cl a C5, lineares, ramificados ou cíclicos e U representar um radical amina, amida, carbonilo, carboxilo ou éter, no estado de base ou de sal de adição a um ácido, assim como no estado de hidrato ou de solvato.
14. 14. Composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado por Z4 e Z2, idênticos ou diferentes, representarem um radical alquileno em Cl a C4, linear ou ramificado, no estado de base ou de sal de adição a um ácido, assim como no estado de hidrato ou de solvato.
15. 15. Composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 4, 5 e 10, caracterizado por este corresponder à fórmula (XV):

    em que R, R', Bi, B2, Yi, U, Y2, p, p', p", Ri, R2, R3 e R4 são tais como definidos em qualquer uma das reivindicações 1, 2, 4, 5 e 10, no estado de base ou de sal de adição a um ácido, assim como no estado de hidrato ou de solvato. 14
16. 16. Composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 4, 9 e 11, caracterizado por este corresponder à fórmula (XVI):

    (XVI)

    são tais como definidos em qualquer uma das reivindicações 1, 2, 4, 9 e 11, no estado de base ou de sal de adição a um ácido, assim como no estado de hidrato ou de solvato.
17. 17. Composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado por ser escolhido de compostos seguintes: 14 •a

    f PA IMO 15

    PA 1044 CF· ΟΓ 'N λΓΌ5·© W 1041 γ-οθ< .. Ν CFj

    HjPO, >^sr-\P~\ J X> *V£ , 0-0 9 iqj/ _ « tj J , aZjjl'*0* ’ Ar PA104T XO H... 'O0< JHC* *v

    iHjPO, O0< PA1040 PA1050 16 PA 1051 PA 10S2

    cXO PA 1082 ° » PA 1069 6X H-. X)0< PA 1010 H...

    -”yOD< H.. er^V PA 1072 PA 107« H.. OQ< hn; 'i^ Tl|j ° JÍVN x» cr n' PA 1079 PA 1080 17 PA 10*1 .Λ0 PA 1083 O0< 0-0 PA10M ary^tr· PA 1091 o ,0 í i o - h^Moí?v. :c&-^ PA1110 ' * PA 1102 HN— JOÒ PA1110 HN^--1 cXO PA 1113 «-OCO joo.... %-OQO Cl

    PAim a

    w >, \_7νΛ' 0-0 " « i 1 PA 1123 PA 1120 18 PA KM «r— XO PA 11» PA1140 HrVOO<' joy r-CQr PA1U1 V-cck oOO
18. 18. Processo de preparação de um composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado por este compreender a reacção de derivados reactivos de A que contêm um grupo funcional, tal como um grupo hidroxilo ou um grupo abandonante, tal como um átomo halogéneo, e derivados peroxídicos contendo os resíduos Rx e Ry de modo a formar um braço de ligação (Yi)p- (U)P'-(Y2)p-entre estes derivados, tal como definido na reivindicação 1.
19. 19. Processo de preparação de acordo com a reivindicação 18, caracterizado por na preparação de compostos contendo, como derivado A, uma aminoquinoleína de fórmula (lia), tal como a definida na reivindicação 4, se fazer reagir um composto de fórmula (XVII):

    19 são tais R4, Yi, Y2, u, p, p' e p" em que R, R', B4, B2, como definidos nas reivindicações 1 ou 2 e Gf representa um grupo funcional, com um composto de fórmula (XVIII), em que Ζχ, z2/ Ri, R2, Cj, Rx e Ry são tais como definidos na reivindicação 1:

    (XVIII)
20. 20. Processo de preparação de acordo com a reivindicação 18, caracterizado por na preparação de compostos em que p = 1 e contendo, como derivado A, uma aminoquinoleina de fórmula (lia) tal como a definida na reivindicação 2, se fazer reagir um composto de fórmula (XIX):

    (XIX) em que R, R', Bi, B2, R4 e Y1 são tais como definidos nas reivindicações 1 e 2 e "hal" representa um átomo de halogéneo, com um composto de fórmula (XX), em que U, Y2, p', p'', Z4, Z2, Ri, R2, Cj, Rx e Ry são tais como definidos na reivindicação 1: 20 (XX) R
21. 21. Composto de fórmula (XVIII) ou (XX), em que U, Y2, p', p'', Ζχ, Z2, Ri, R2 e Cj são tais como definidos na reivindicação 1 e Rx e Ry formam um peróxido cíclico, em conjunto, compreendendo 6, 7 ou 8 ligações e contendo 1 ou 2 átomos de oxigénio adicionais na estrutura ciclica, sendo Cj vértices deste peróxido ciclico:

    r2 (XX) (XVIII)
22. 22. Composto de fórmulas (XVIII) a (XX) de acordo com a reivindicação 21, em que Rx e Ry formam, em conjunto, um trioxano de fórmula (XI):

    21 (XI)
23. 23. Medicamento, caracterizado por compreender um composto de fórmula (I), de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 17 ou um seu sal de adição com um ácido farmaceuticamente aceitável ou ainda com um hidrato ou com um solvato dos compostos de fórmula (I).
24. 24. Composição farmacêutica, caracterizada por compreender um composto de fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, hidrato ou solvato, assim como, pelo menos, um excipiente farmaceuticamente aceitável.
25. 25. Utilização de um composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17 para a preparação de um medicamento destinado ao tratamento e à prevenção do paludismo. Lisboa, 11 de Outubro de 2010 22