TW200530249A - Dual molecules containing a peroxide derivative, synthesis and therapeutic applications thereof - Google Patents

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200530249 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關一種包含過氧化物衍生物之二元分子，其 特定言之具有抗瘧疾活性，並有關其合成法與其醫療應 用。 【先前技術】 瘧疾為一種在全世界造成死亡且每年影響1億至2億人口 之重要傳染病。近年來基於數項因素而使該疾病顯著增 加，此等因素包括： -帶原者，亦即按蚊（Anopheles)對一般價廉之殺昆蟲劑 如：DDT(三氣-1，1，1-雙（對氯苯基）-2,2-乙烷之縮寫）產生 抗性； -危險區域之人口增加，及主要因素為 -許多種造成致死疾病之寄生蟲：惡性癔原蟲 (Plasmodium falciparum)品系已對常用之藥品產生抗性， 如：氯邊（chloroquine)與甲氟p奎（mefloquine)。青蒿素 (artemisinin)(其係一種自黃花蒿（Artemisia annua)中萃取 之強力抗瘧疾藥）之發現已引發對如同青蒿素般具有内生 過氧化物功能之分子之重視。 青蒿素與其某些半合成衍生物，如：蒿甲醚（artemether) 與青蒿琥酯（artesunate)，已證實對抗性惡性瘧原蟲品系具 有極高活性。然而，此等天然化合物之高成本與不確定之 供應卻代表其最重要之缺點。因此，將評估低成本且可提 供類似青蒿素之作用機轉，亦即對血基質（血紅素之組成 96844.doc 200530249 分之一）與/或寄生蟲蛋白質之烷化效果之合成性抗瘧疾化 合物之優點。 具有抗瘧疾效果之合成性過氧化物已敍述於例如：PCT 國際申請案WO 03/000676中。 【發明内容】 在尋求具有改善藥理性質之化合物，以適用為抗瘧疾藥 品時，本案發明人已發展一種以利用可有效累積在寄生蟲 中且同時可發揮類似青蒿素效力之化合物為主之新穎合成法。 發明人發現，在具有抗癔疾性質之化合物與過氧化物型 衍生物間形成共價加合物所產生之偶合產物，出人意料之 外地在滲透能力與各成分對氣喳抗性品系之活性之間產生 增效效應，且-般對多種寄生蟲具有高度效力。此等呈偶 σ產物提t、之一元分子為專利申請案w〇 〇 1/771Μ之主題。 ，案务明人現在發展出_種如上述型態之分子，但具有 乂里之立體異構物，此點從甘田& # η * U係其用為樂品之優點。因此，本 發明係有關此等二元分子，人 千 其a成法與其生物應用，已證 實最有利於治療寄生蟲疾病，如：瘧疾。 根據本發明二元分子如下式（1) ··

96844.doc 200530249 其中 -A代表具有抗癔疾活性之分子之殘基與/或加強生體可 用率之殘基， -p、p’與p"分別獨立代表0或卜p或p”中至少一者等， Υι /、Y2其可相同或相異，代表線性、分支或環狀ci 至。6伸烷基鏈’其可視需要包含一個或多個胺、醯胺、硫 醯胺、石黃醯基、確酸根、石黃酿胺、幾基ϋ基、緩基、 硫緩基、醚或魏基U，此伸鏈可視需要經—個或多 個選自下列之基團取代：鹵原子、羥基、縮醛基團與線 性、分支或環狀(^至（:5烷基基團， -U代表胺、醯胺、硫酸胺、績醯基、石黃酸根、石黃酸胺、 ~基、石L基、緩基、硫緩基、醚或硫喊基團， 4與Ζ2，其可相同或相異，代表飽和或不飽和，線 性、分支或環狀。丨至(：4伸烷基鏈，21或22中之一可能不存 在，或Zi+Z2共同代表包括1^與接合碳Cj之多環結構， -心與！^，其可相同或相異，代表氫原子或可提高二元 分子水溶性之官能基， -Rx與Ry共同形成環狀過氧化物，其環狀結構中包含4至 8個壞組員且另包含1或2個氧原子（亦即環中共3至4個氧原 子）’ Cj為此環狀過氧化物中之環組員之一， .該環狀過氧化物係經1至8個R3基團取代，其可相同或 相異，占據過氧化物環中任何碳原子位置，且係選自下列 原子與基團： 氮、鹵素、-OH、-CF3、_N〇2、芳基（例如：苯基）或雜 96844.doc 200530249 芳基（例如：°比咬基）、縣或院基（該院基包含！至10個 碳原子，且為線性、分支或環狀），或 C3至Cl8單環_、雙環-或三環結構，其亦可包含-個或多 個（例如：丨至6個）選自氧、氮與硫中之雜原子，其可視需 要經-個或多個選自下列之基團取代：㈣子、經基盘: 性、分支或環狀CjC6烷基；此等環狀結構實例為環烷基 (如：環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基與環辛 基）與金剛烷基（包含10個碳原子之三環結構）， •至少一個R3基團不為氫原子， 過氧化物環之相鄰碳原子可能帶有兩個&基團，共同 形成飽和或不飽和5_或61環狀結構，其可視需要於任何 位置上經—個或多個（例如·· 1至3個）如上述r3取代基取 代， •過氧化物％之相同碳原子可能帶有兩個心基團，共同

成上述疋義之單環、雙環或三環結構（因此位於過氧 化物環之螺旋位置）Q 殘基A進入寄生蟲中時，根據本發明式⑴化合物宜對血基 夤與/或寄生蟲蛋白質具有烷化效應。 式⑴化合物可呈鹼型，或與酸形成加成鹽型。此等加成 I 5L亦成為本發明之一部份。此等鹽類宜由醫藥上可接受 之酸類製備，但適用於例如：純化或單離式⑴化合物之其 他酸之鹽類亦為本發明之一部份。 八 根據本發明化合物亦可呈水合物型或溶合物型，亦即與 個或夕個水分子或溶劑分子結合或組合之型式。此等水 96844.doc 200530249 合物與溶合物亦為本發明之一部份。 本發明亦有關式（I)之消旋混合物與純光學異構物，及該 純光學異構物依任何比例形成之混合物。亦有關非對掌性 分子。 上述式（I)化合物之定義與接續之内容中，除非另有飞 明，否則： -術語”鹵原子”意指·· F、cn、Br或I原子， -術浯”烧基’’意指：由烴基分子脫除一個氫原子後產生之 單價基團（如··式-C2H5之乙基）， -術語”伸烷基或伸烷基鏈”意指··由烴基分子之兩個不同 碳原子脫除兩個氫原子後產生之二價基團（如，例如··式 -CH2-CH2-之伸乙基鍵）， -術語”縮醛基”意指：環狀或非環狀乙醯基。其實例可述 及··二甲氧基、二乙氧基、乙烷^2·二氧基、丙烷_丨，3_二 氧基與2,2-二甲基丙烧-丨，3-二氧基，其分別相應於下式：

y—〆y 乂 〇 — 乂 Ο —乂 ο -’，加強生體可用率之殘基”之表示法意指：飽和或不飽和 G-C!8環狀分子，或可視需要經取代之線性Ci_Ci8鏈，該 分子與該鏈包含-個或多個選自N、〇與8之雜原子。加強 生體可用率之殘基實例可述及：胍基、嗎琳基、肽或多元 胺殘基， 可提高二元分子水溶性之官能基”之表示法意指：宜選 96844.doc •10- 200530249 自下列之基團：-COOH、-OH與-N(Ra，Rb)，其中Ra與Rb， 其可相同或相異，代表氫原子或線性、分支或環狀q至C5 烧基， -術語’’胺基’’意指：如式-NRa-基團，其中Ra如上述定 義， -術語π醯胺基”意指：如式-NRa-CO-或-CO-NRa-基團， 其中Ra如上述定義， -術語π硫醯胺基”意指：如式-NRa-CS-或-CS-NRa-基團， 其中Ra如上述定義， -術語f’績酿基與續酸根’’意指.分別如式- S〇2 -與-S〇3 -之 基團， -術語’’磺醯胺基”意指：如式-NRa-S02-或-S02-NRa_之基 團，其中Ra如上述定義， -術語π竣基π意指·如式-C0-0 -或-0-C0 -之基團’ -術語π硫羧基’’意指：如式-CS-0-或-0-CS·之基團， •術語’’羰基與硫羰基”意指：分別如式-CO-與-CS-之基 團， -術語’’鍵與硫鱗基π意指·分別如式-Ο -與-S -之基團。 根據本發明式（I)化合物中，Α代表式（II)含氮雜環：

其中： 96844.doc -11 - 200530249 -R與R’，其可相同或相異，分別代表一個或多個（例 如· 1至3個）占據其所附接環上不同位置之取代基，係選 自·氫或鹵原子與基團-OH、-CF3、芳基（如··苯基）、雜 芳基（如··吡啶基）、烷基或_〇_烷基（該烷基包含丨至5個碳 原子，且為線性、分支或環狀）、_N〇2或_N(Ra，R〇 ,其中

Ra與Rb，其可相同或相異，代表氫原子或包含丨至5個碳原 子且為線性、分支或環狀之烷基；尺或R，中至少一個不為 氫原子； -R4代表氫原子或線性、分支或環狀cjc5烷基，或R4 與式（I)之-(Yl V(u)p,_(Y2)p,,_基團中碳或氮原子形成包含5 至8個環組員之環（例如：六氫吡畊環）， 。土團i Ci D1、b2、c2與d2代表氮原子或_CH=環組 員右基團Bi 中之一代表氮原子時，則其他基團 弋表 衣、、且員，或基團I、C2與D2中之一代表氮原子 呀，則其他基團代表·CH=環組員，或基團&、。1與仏中之 一與基團B2、c〇ikrfc 士上 ~ D2中之一代表氮原子時，則其他基團代 表-CH=環組員。 式（II)含氮雜環牿令士々e ^ 特疋έ之係遥自：如下式（Ila)胺基喳琳 或式（ΠΙ)1，5-萘啶：

96844.doc -12- 200530249 其tR、R’與R4如上述定義，且&代表氮原子與B2代表_ CH=環組員’或代表’，組員且&代表氮原子。 式_胺基4琳中，，亦可述及式阐與（iic)之胺基峻 啉，其中R、Rf與R4如上述定義：

根據本發明式（I)化合物中，A亦可代表如式（ιν)基團： R5-CHOH- (IV) 其中R5代表芳基（例如：9-菲基）或含氮雜環殘基（例如·· 4-喳啉基），其可視需要經一個或多個（例如· ^至3個）如上 述定義之R基團取代。 根據本發明式⑴化合物中，A亦可代表式胺基甲 基）苯酚' 選自式（VI)氯胍衍生物之雙胍殘基、選自式 (vii)環氣胍衍生物、嘧啶殘基、及更特定言之式（νιπ)或 (IX)之。比啶曱胺殘基、或式（X)吖啶殘基，其中式R、R，、 Ra與Rb如上述定義： 96844.doc -13- 200530249

可得到多蘇τ 夕種不同式（I)化合 式（11) έ氮雜環時，則可得 因此，根據殘基A之性質， 物。 例如··當A代表如上述定義之 到根據本發明式（la)化合物：

(la) 特定言之，當A代表如上述定義式（na)胺基喹啉型之含 鼠雜環時，則得到根據本發明式（lb)化合物：

96844.doc -14- 200530249 =本發明式⑴二元分子_，更特別述及彼等式 同形成環狀結構中包含5或6個環組員及另 之環狀過氧化物（亦即環中共3 乳原子 化物之環mu㈣t =子），CJ為此環狀過氧 ^衣狀過虱化物經1至4個可相同或相 ”且如上述定義之I基團取代。 此等過氧化物環特定言之其組成為： -式（XI)三吟烷··

其中R3代表！至4個可相同或相異且如上述定義之基團，或 -式（XII)三噚咪：

其中R3’代表1或2個可相同或相異之基團，其係選自： 下列原子與基團： 氫、鹵素、-OH、-CF3、-N〇2、芳基（例如：苯基）或雜 芳基（例如：吡啶基）、烷基或_〇_烷基（該烷基包含1至1〇個 碳原子，且為線性、分支或環狀），或 C3至C18單環、雙環或三環結構，其亦可包含一個或多 個（例如：1至6個）選自氧、氮與硫之雜原子，其可視需要 經一個或多個選自鹵原子、羥基及線性、分支或環狀Ci至 Q烷基之基團取代；此等環狀結構實例為環烷基（如：環 96844.doc -15- 200530249 丙基、 丞、環丁基、環己基、 含10個碳原子之三環結構 •至少一個R，某圚 環庚基與環辛基）及金剛烷基（包 三環結構）； •至少一個R/基團不為氫原子， Η奴原子上可能帶有兩個R3’基團共同 單環、雙環或三環結構（因此將位於過 •過氧化物環之相同碳原子上可能帶有 形成如上述定義之單 氧化物環之螺環位置） 、弋（XI)與（XH)中，碳Cj如式⑴之定義，亦即相當於環狀 過氧化物與氮原子、碳Cj與基團21與22所形成雜環之間之 接合碳。 式（XI)三巧烧特定言之可述及彼等如式（XIa)者：

〃中圓圈之弧形代表飽和或不飽和5 Cj如上述定義，R6、R7與R8，可相同或 原子與基團：氫、i素、-OH、-CF3、 獻形代表飽和或不飽和5-或6-員環狀結構， ’ R6、R7與Rs，可相同或相異，係選自下列 I、i 素、·ΟΗ、-CF3、-N02、芳基（例如： 苯基）或雜芳基（例如：吼啶基）、烷基或_〇_烷基（該烷基包 含1至10個碳原子，且為線性、分支或環狀）。 式（Xla)中，I、R7與Rs宜代表氫原子或線性或分支Ci_ C 1 〇烧基。 式（XI)三噚烷中，亦可述及彼等如式（Xlb)者，其中Cj如 上述定義，R0、反7與r8如式（xia)中相關定義： 96844.doc -16- 200530249

om 式（XI)三呤烷中，亦可述及彼等如式（XIc)者：

其中Cj如上述定義，Rp代表1至4個可相同或相異之基 團，其占據過氧化物環中任何碳原子位置，且係選自下歹^ 原子與基團： 氫、鹵素、-OH、-CF3、-N02、芳基（例如：苯基）或雜 芳基（例如：吡啶基）、烷基或烷基（該烷基包含工至丨❻個 碳原子，且為線性、分支或環狀），或 C3至Ci8單環-、雙環-或三環結構，其亦可包含一個或多 個（例如：1至6個）選自氧、氮與硫中之雜原子，其可視需 要經一個或多個選自下列之基團取代：i原子、羥基與線 刀支或裱狀C1至C6烷基；此等環狀結構實例為環烷基 ^ · %丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基與環辛 基）與金剛烷基（包含10個碳原子之三環結構）， •至少一個Rv，基團不為氫原子， ,k氧化物環之相同碳原子可能帶有兩個R3 ·基團，共同 ^ 、上述疋義之單環、雙環或三環結構（因此將位於過 氧化物環之螺環位置） 96844.doc -17- 200530249 式（Xlc)中，R3.,宜代表丨至4個選自氫原子與線性或分支 G-Cm烷基之基團，或過氧化物環之相同碳原子可能帶有 兩個R3"基團，共同形成如上述定義之單環、雙環或三環 結構。 本發明特定言之係有關-種二元分子，其相當於包含式 (Ila)胺基4琳與式（XI)過氧化物結構之偶合產物；此等分 子如式（XIII)，其中 R、R，、Bl、B2、Yi、U、Υ2、p、p， ρ”、Zi、Ζ2、Cj、Ri、R2、R3與 R4如上述定義：

(XIII) 本發明亦有關一種二元分子，其相當於包含式（IIa)胺基 喳啉與式（XIa)過氧化物結構之偶合產物；此等分子如式 (Xllla)，其中 R、R’、B!、B2、Yl、xj、γ2、p、p,、p”、 zi、Z2、Cj、Ri、R2、R4、R6、117與 R8如上述定義：

Ri

本發明亦有關一種二元分子，其相當於包含式（Ha)胺基 峻琳與式（Xlb)過氧化物結構之偶合產物；此等分子如式 96844.doc -18 - 200530249 (Xlllb)，其中 R、R，、Βι、、Yi、U、Υ2、p、p,、p”、 Zi、Z2、Cj、Ri、R2、R4、R6、117與 R8如上述定義： i

本發明亦有關一種二元分子，其相當於包含式（Ila)胺基 喹啉與式（XIc)過氧化物結構之偶合產物；此等分子如式

(XIIIc)，其中R、R、Bi、B2、Yi、U、Y2、p、p’、p’’、 Zi、Z2、Cj、Ri、R2、R3"與 R4如上述定義： R1 I

本發明亦有關一種二元分子，其相當於包含式⑴a)胺基 4琳與式（XII)過氧化物結構之偶合產物；此等分子如式 (XIV)，其中 R、r，、、B2、Y1、u、Y2、p、p，、P，，、 ζ!、Ζ2、Cj、h、R2、r3,與 R4如上述定義： 96844.doc -19- 200530249

上述各種化學式中，R與R，宜為 -R與R，代表單一取代基，亦即及或；^，代表氫原子，以與& 中另一者係選自：4原子與基團_CF3、_N(Ra，Rb)與_〇_烧 基，其中烷基為線性、分支或環狀(^至。烷基，心與心如 上述定義，或 -R與R'分別代表選自下列之基團：_原子與基團—Cl、 -N(Ra，Rb)與-〇-烷基，其中烷基為線性、分支或環狀a至 C5烧基，Ra與Rb如上述定義。 在式（I)分子中作為殘基A與Rx與Ry所形成環狀過氧化物 之間之

調節分子水溶性者，以賦與最佳活性。 此時，特定言之可述及根據本發明式⑴分子中p、p,與 P1·如上述定義及： -Υι與Y2，可相同或相異，代表線性、 伸烷基鏈，其可視需要包含一個或多個胺、醯胺、羰基或 醚基團，此伸烷基鏈可視需要經一個或多個選自下列之基 團：齒原子、經基、祕基與線性、分支或環狀CJC5^ 基， -U代表胺、醯胺、幾基、叛基或_基團。 96844.doc -20- 200530249 亦可述及根據本發明式⑴分子中·· -pf=pn=0，p=l，Y 沖 v ^ 1代表線性、分支或環狀（宜為線性或 为支）心至^伸烷基鏈，苴 、 ^头τ視需要如上述經取代， -或 p=pf=l ’ ρ” = 0，Υ 斗主 、 1代表線性、分支或環狀（宜為線性 或分支）C丨至C6伸垸基鏈，直可满兩 了視兩要如上述經取代，U代 表胺、醯胺、羰基、羧基或醚基團， -^=广广卜Υ々Υ2代表線性、分支或環狀（宜為線性 或刀支)C丨至。6伸烧基鏈，其可視需要如上述經取代，U代 表胺、醯胺、羰基、羧基或醚基團。 其他根據本發明式⑴分子使21與22(其可相同或相異）分 別代表線性或分支(^至^伸烷基。特定言之可述及根據本 發明式（I)分子中21與2；2分別代表伸乙基，以與氮原子及接 合碳Cj形成六氫吡啶基環。 下文中所說明各式（I)組成基團之不同定義可互相組合， 以形成根據本發明二元分子之多種不同亞群。特定言之可 述及如式（XV)或（XVI)之二元分子，其中R、R，、Bl、b2、 、U、Y2、p、p，、p”、、R2、R3、R3,與 114如上述定 義：

(XV) 96844.doc -21 - 200530249

式（i)化合物之另一個亞群可為： -A代表具有抗瘧疾活性之分子之殘基與/或可加強生體 可用率之殘基，後者在飽和或不飽和c6_Ci8環狀分子中或 在或經取代或未經取代之線性Ci_Ci8鏈中含有一個或多個 選自：N、〇與3之雜原子，如：胍基、嗎啉基、肽或多元 胺殘基， P P與P分別獨立代表〇或1，p或p”中至少一者等於1， -Y:與γ2，其可相同或相異，代表線性或分支至q伸 烧基鍵，若適當時，其包含一個或多個胺、醯胺、磺醯 胺、羧基、硫羧基、羰基、醚、硫醚或硫羰基基團，此心 至C5伸烷基鏈若適當時，係經線性或分支c !至C5烷基取 代， -U為胺、醯胺、硫醯胺、磺醯基、羰基、硫羰基、羧 基、硫羧基（C(0) = S)、醚、硫醚或磺酸根（s〇3)官能基， -Zi與Z2，其可相同或相異，代表飽和或不飽和，線 性、分支或％狀(^至(^4伸烷基鏈，Zi4Z2中之一可能不存 在，或Zi+Z2可共同代表包括N與接合碳Cj之多環結構， 1與1，其可相同或相異，代表氫原子或可提高二元 分子水溶性之官能基，其宜選自：_c〇〇H、、 _N(Ra，Rb)，其中以與奶可相同或相異，代表氫原子或線 96844.doc -22- 200530249 性、分支或環狀(^至。烷基， -RjRy共同形成環狀過氧化 8個環组舅日s 其％狀結構中包含4至 子)二貝且另包含1或2個氧原子(亦即環中共3或4個氧原 子），CJ為此環狀過氧化物中之 ’、 η λ, , 《"且貝之一 ’該環狀過® 化物係經1至4個R3基團取代， 、乳 y 弋^ 了相同或相異，占據過氧 化物％中任何碳原 虱 .^ ^ 且係選自下列原子與基團： 二：素、_〇H、-CF〜、芳基或雜芳基(例如：笨基 疋基）、炫基或烧基（該貌基包含U6個碳原子，且 :線性、分支或環狀)，C3至Ci8單環…雙環_或三環結 ^其亦可包含—個或多個（例如：1至6個）選自氧、氮與 中之雜原子’其可視需要經線性、分支或環狀q至c成 基取代’此等環狀結構實例為環己基或金剛烷基(包含⑺ 個碳原子之三環結構）， •至少一個R3基團不為氫原子， •過氧化物環上兩個相鄰&基團共同形成飽和或不飽和5_ 或6-員環狀結構，其可視需要於任何位置上經一個或多個 (例如：1至3個）如上述r3取代基取代， 本發明一項主題亦為一種製備如上述定義之式⑴分子之 方法。此方法包括由A之反應性衍生物（如：_化衍生物） 與包含殘基Rx與Ry之過氧化物衍生物反應，以便在此等衍 生物之間形成如式⑴中相關定義之偶合連接臂_(¥1)^ (U)P，-(Y2)P，·-。 習此相關技藝之人士已知容易依據一般技術進行反應， 達成多種合成途徑。合成包含殘基Rx與Ry之過氧化物衍生 96844.d〇c -23- 200530249 物之合成法可參見例如：S.Patai之”過氧化物化學（The Chemistry of Peroxides)’丨，John Wileyand Sons Ltd·，1983之 說明。 因此，製備包含如上述定義之式（Ila)胺基喹啉作為殘基 A之式⑴二元分子時，由式（XVII)化合物··

(XVH) 其中 R、R，、Bi、B2、R4、Yi、Y2、U、p、P，與 P’，如上 述式（I)與（Ila)中之定義，且Gf代表官能基（宜為羥基或脫 離基，如：鹵原子）， 與式（XVIII)化合物反應，其中Ζ!、Z2、K、R2、Cj、Rx 與Ry如式（I)中定義： %

因此得到根據本發明如上述定義式（lb)化合物。 或者，製備式（I)中P=1且包含式（Ila)胺基喳啉作為殘基A 之化合物時，由式（XIX)化合物： 96844.doc -24- 200530249

其中R、R’、Bl、B2、WYl如上述式⑴與(na)之定 義，且flhal”代表鹵原子， 與式（XX)化合物反應，其中U、、p，、p，，、&、&、 R!、R2、Cj、R^Ry如式⑴中之定義（宜為^與口二腿2):

—N

(XX) 製備式⑴中p=p，=卜p"=(m识戈表式规c〇_酿胺基之化 σ物才亦可由如上述定義式（χνιπ)化合物與碳酿氣或碳 醯亂何生物（如光氣）反應，然後與式（χχι)化合物反 應’其中R、R·、Bl鳴、〜奸如上述式⑴中之定義： *2

(XXI) 外，製借式⑴中p=p，=1，广轉⑽表式办co_叛基 96844.doc -25- (XXII》200530249 之化合物時，亦可由式（χχΐΐ)化合物：

*〇H 其中R、R，、Bi、B2、114與Yi如上述式⑴與（1叫之定 義，與碳醯氯或碳醯氯衍生物（如：三光氣）反應，然後與 如上述定義之式（XVIII)化合物反應。 上述製備根據本發明式（I)化合物之偶合反應宜於極性溶 劑中’於有機或無機驗之存在下，於周温下進行。 若適當時，可繼該偶合反應後，與醫藥上可接受之酸反 應’以製得鹽型偶合產物。基於此目的，可添加醫藥上可 接受之有機或無機酸，使鹼性氮質子化。醫藥上可接受之 有機鹽類實例可述及檸檬酸、酒石酸、富馬酸與乳酸之鹽 類。醫藥上可接受之無機酸類實例可述及鹽酸鹽與磷酸 鹽。該反應可使用2當量酸進行。質子化之產物隨後即可 回收，若必要時，進行一種或多種純化步驟。 製備如上述定義式（XIX)中間物時，可進行丁列反應： a)由式（XXIII)化合物：

(XXII!) 其中R、R，、B4B2如上述式_中之定義與"^"代表 96844.doc -26- 200530249 鹵原子， 與式lU-NH-Yi-Ujg基衍生物反應，其中汉4與丫1如上述 疋義’仏代表基團-oh、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NHR4、 -COR4或-CO〇R4(宜為Ul = -0H)，產生式（ΧΧΙν)化合物：

b)基團仏經鹵原子（"hal”）取代，宜經溴原子取代，產生 式（XIX)化合物。 步驟a)宜於185°C下攪拌進行。式FU-NH-Yi-Uj^基衍生 物之用量可為5莫耳當量。冷卻後，所得產物可經添加 1 〇%氫氧化鈉而沉澱，以甲醇洗滌。 進行步驟b)時，宜添加HBr/H2S04，於160°C下反應3小 時30分鐘。中和後，以例如：甲苯萃取回收產物。 根據本發明式⑴中A如上述定義，且不同於式（Ila)基團 之化合物可類似上述反應製得，但其中起始化合物 (XVII)、（XIX)、（XXI)或（ΧΧΙΙ)應依據習此相關技藝之人 士已知之有機化學技術，改用Α之另一種反應性衍生物替 代。 本發明之主題亦為如上述定義之式（XVIII)與（XX)化合物。 此等化合物適用為合成根據本發明式⑴化合物之中間物。 【實施方式】 下列實例說明製備根據本發明某些化合物之實例。此等 96844.doc -27- 200530249 實例並未加以限制，僅供說明本發明。 1-PA1010，消旋混合物之合成法（圖1): 7-氣-N-{2-[6-異丙基 _8a-甲基 _4a，7,8,8a_ 四氫-i，H-螺 [1，2,4-苯并三哼畊-3,4’-六氫吼啶]-1，-基]乙基}喹啉_4-胺 1-1 :三噚烷3之合成法 取0.66克（3.3毫莫耳）Boc·六氫σ比淀酮2(依據J. McGuire 等人，J· Med. Chem. 1998, 41，1409-1416之說明製備）溶於 氬蒙氣下，含2毫升無水二氯甲烷之圓底燒瓶中。混合物 冷卻至-20°C，依序添加0.46毫升（3·6毫莫耳）BF3〇Et2及0.5 毫升（0·3 3宅莫耳）驅4回腦（ascaridole)l(依據Meunier等人說 明於PCT國際申請案WO 01/77105之方法製備）之〇·66 Μ二 氯甲烧溶液。每15分鐘，依序添加42微升（0.33毫莫 耳）BFsOEt2與0.5毫升（0.33毫莫耳）驅蛔腦1至此反應混合物 中。再重覆此分段添加操作法8次。然後添加5毫升飽和 NaHC〇3水溶液與50毫升二氣曱烷中止反應。有機相經1〇〇 毫升二氣甲烷萃取，添加硫酸鈉脫水，與過濾，真空蒸發 排除溶劑。殘質經層析管柱純化（Si〇2 6〇 ACC 6-35微米， 溶離液：70/20/10，v/v/v，正己烷/醚/二氣甲烷）。以τιχ 追縱管柱浴離出之產物（Si〇2 60 F254，以填鉬酸目視檢 測），回收二嘮烷。合併包含三嘮烷3之溶離相，蒸發排除 溶劑，產生之油狀物經判別為三噚烷3 : 〇·2〇克（產率 = 16%)。 1-2 :三嘮烷4之合成法 取0.46克（1.2¾莫耳）三呤烷3溶於3毫升乙酸乙酯中。於 96844.doc -28 - 200530249 周溫下滴加0.7毫升3 M HC1之乙酸乙酿溶液至此混合物 中。攪拌混合物一夜。添加50毫升醚’濾出沉澱。該粉末 經20毫升醚洗滌，真空乾燥2小時。所得白色粉末經判別 為化合物4 : 0.28克（產率=70%)。 1-3 · 7-氣-4-(卢_經基乙基胺基）ϊι奎琳5之合成法 取含4,7-二氣喹啉（50.0克，252毫莫耳）與孓胺基乙醇（46·26 克，757毫莫耳）之混合物於磁鐵授拌下，及於15〇它下加 熱15分鐘’再於185。(：下30分鐘。回復周溫後，取固體懸 浮於250毫升l〇%(w/v)氫氧化鈉水溶液中。經熔結玻璃濾 出所付 >儿殿，以水洗務，然後於12 5毫升甲醇中回流15分 鐘。回復周溫，經熔結玻璃濾出沉澱，以4〇毫升甲醇洗滌 3次’然後真空乾燥。得到產物5之白色粉末：52.28克（產 率=93%) 〇 1-4: 7-氣-4-(/5-溴乙基胺基）喹啉6之合成法 依序滴加氫溴酸（22.5毫升，414毫莫耳）與硫酸（7.5毫 升’ 140毫莫耳）至八氯羥基乙基胺基丨喳啉5(15克， 6 7笔莫耳）上，反應混合物使用冷水浴冷藏。反應介質於 1 65 C下加熱3小時30分鐘，然後倒至3〇〇毫升冷水中。添 加NaHC03(pH約9)調整pH，然後與甲苯（300毫升）回流萃 取15分鐘。收集有機相，所得產物6於-18°C下結晶一夜， 過濾’然後真空乾燥：1〇.55克（產率=55%)。 : PA 1〇1〇之合成法 96844.doc -29- 200530249

PA 1010(+結合之對映異構物） 取〇·14克（〇·46毫莫耳）三噚烷4與〇13(〇·46毫莫耳）化合物 6溶於10毫升DMF中。添加〇·ΐ4毫升毫莫耳）三乙美犷至 所得混合物中，混合物於周溫下攪拌96小時。添加5〇毫升 水’化合物經3x100毫升醚萃取。蒸發排除有機相之溶 劑，粗產物經層析管柱純化（Si〇2 60 ACC 6-35微米，溶離 液：99/1，Wv，醚/三乙基胺）。以TLC追蹤管柱溶離出之 產物（Si〇2 60 F 254 ’以UV目視檢測）。當不再出現化入物 6時，即修改溶離相（80/20，v/v，二氣甲烷/三乙基胺），回 收偶合產物。蒸發排除包含偶合產物之溶離相中溶齊j ,粗 產物溶於100毫升醚中，以5毫升水洗務。有機相經添加硫 酸鈉脫水，過渡與蒸發。所得油狀物溶於最少量二氣曱院 中，添加等量正己烷，然後真空蒸發24小時，產生白色粉 末，經判別為PA 1010 : 0.08克（產率=35%)。

Mp(熔點）：134-135°C (分解）。4 NMR(300 MHz，298 K， CDC13) δ，ppm : 8.55(d，J=5.1 Hz，1H，HC21)，7.97(d，J=2.1 Hz，1H，HC8，），7.66(d，J=9.0 Hz，1H，HC5，），7.40(dd，J=9.0 Hz, J=2.1 Hz? 1H, HC6f)? 6.38(d, J=5.4 Hz, 1H, HC3f)5 6.01(m，1H，NH)，5.45(d，J=4.8 Hz，1H，HC6)，4.06(寬 s， 96844.doc -30- 200530249 1H，HC5)，3.32(td，J=5.1 Hz，J=5.4 Hz，2H，HCir)，2.81(t， J=6.0 Hz，2H, HC12’），2.73-2.46(m，4H+1H，H-六氫吡啶酮 +HC9)，2.29-2.22(m，1H+2H，HC12+HC8)，2.10-1.76(m, 4H，H-六氫吡啶酮），1.54-1.52(m，1H，HC9)，1.13(寬 s，3H， HC11)，1.06(d，J=4.8 Hz，3H，HC13)，HC14)，1.04(d，J=4.8 Hz，3H，HC13, HC14)。13CNMR(100 MHz，293K，CDC13) δ， ppm ： 152.58(C2，)，150.58(C7)，150.09(C4’)，149.39 (C9，)， 135.26(C7，)，129.13(C8，)，125.84(C6，)，121.60(C5’)，117.66 φ (C10，)，116.3 6(C6)，101.31 (C3)，99-71 (C3，)，79.18(C 10)， 67.60(C5)，55.25(C12，)，49.94, 49.62(C15, C16, C17, C18)， 39.36(C11，），3 5.50(C15，C16，C17，C18)，3 5.03(C12)， 26.59(C8)，25.68(C9)，21.86, 21.56(C13, C14), 19.76(C11) 〇 MS(DCI/NH3>0)m/z(%) : 472(MH+，100))。元素分析： C26H34N3O3Cl*0.5H2O :理論值 ％ C 64·92，Η 7.33，N 8.73 ;實驗值％ C 64.53, Η 7.52, Ν 8.41。 2-PA 1011，消旋混合物之合成法（圖2) fl 7-氣 _Ν-{2-[6-異丙基-8a-甲基-4a，7,8,8a-四氫-ΓΗ-螺 [1，2,4-苯并二吟啡-3,4、六氫^1比°定-1|-基]丙基]0奎琳-4-胺

PA 1011(+結合之對映異構物） 取0·10克（0.33毫莫耳）三噚烷4與〇· 1〇克（〇·33毫莫耳）化合 96844.doc -31 - 200530249 物 8(4-(3•溴丙基胺基）-7-氯喹（chloroquine)(依據 j.Lh〇mme 等人說明於J.Med.Chem.l977,20，106-113之方法製備）溶於 10毫升DMF中。然後依上述實例u說明之方法，使用〇1〇 耄升（0.74耄莫耳）三乙基胺進行反應。得到白色粉末，經 判別為 PA 1011 : 〇.〇5 克（產率=33%)。Mp : 140-141 °C (分 解）。iHNMRGOO MHz，298 K，CDC13) δ，ppm: 8.52(d， J-5.4 Hz，1H，HC2)，7.95(d，J=2.1 Hz，1H，HC8’)，7.77(d J=9.0 Hz，IH，HC5，)，7.56(m，1H，NH)，7.39(dd，J=9.〇 Hz， J=2.1 Hz，1H，HC6’），6.34(d，J=5.4 Hz，1H，HC3，，），5.5〇(d， J=4.8 Hz，1H，HC6)，4.08(寬 s，1H，HC5)，3.40(td，J=4.8 Hz， J=4.8 Hz，2H，HC11’），2.74(m，2H，HC12，），2.66(t，J=5.4 Hz，2H，HC13’），2.34-1.71(m，8H+2H+1H，H-六氫。比咬_ +HC8+HC9)，1.58-1.54(m，1H，HC9)，1.20-1.09(寬 s，3H， HC11)，1.08(d，J=6.6 Hz，3H，HC13, HC14)，l.〇6(d，J=6.6 Hz，3H，HC13，HC14)。MS(DCI/NH3〉0)m/z(%) : 486(MH+， 100))元素分析：C27H36N3O3C1.0.5H2O:理論值％ C 65.50, Η 7.53, N 8·48 ;實驗值％ C 65_78, Η 7.36, N 8.12。 3-PA 1025，非對掌性分子與其鹽PA 1047與PA 1042之合 成法（圖3) 7-氯-N-[l，2,5-三氧雜-9-氮雜螺[5.5]十一碳-9-基]乙 基]喹啉-4-胺 3-1 : 3 -甲基- 3- (三乙基石夕烧基）二氧]丁醇9之合成法 依據P.M.CVNeill寺人說明之方法進行反應（Tetrahedron Letters，42, 2001，4569-4571)。 96844.doc -32- 200530249 3-2 : PA 1023之合成法 取10.72克（48毫莫耳）3_甲基_3_[(三乙基矽烷基）二氧]丁 醇9與29.05克（145毫莫耳）N_(丁氧基羰基）_4_六氫α比啶酮2 溶於250毫升氣仿中。於周溫與氬蒙氣下添加6.47克（34毫 莫耳）對甲苯石頁酸，攪拌混合物3〇分鐘。反應介質直接經 層析法純化（Si〇2 60 ACC 70-200微米，溶離液：20/80， v/v，醚/戊烷）。以TLC追縱管柱溶離出之產物（si〇2 6〇 F 254，以硫酸目視檢測）。蒸發排除包含產物之溶離相之溶 劑，產生白色固體，經判別為PA 1〇23 : 4 〇3克（產率 =30%)。Mp : 69-70〇C ° 3-3 : PA 1024之合成法 取0.27克（0.94毫莫耳）PA 1〇23溶於3毫升乙酸乙酯中。 於周溫下滴加0 · 5毫升3 μ H C1之乙酸乙酯溶液至此混合物 中。攪拌混合物1小時。真空蒸發溶劑至4/5，添加3〇毫升 醚。濾出所出現之沉澱，以2〇毫升醚洗滌，真空乾燥2小 時。ί于到白色粉末，經判別為PA ι〇24 ; 〇12克（產率 = 56%)。Mp : 155°C (分解）。 3-4 : PA 1025之合成法

PA 1025 取0·47克（2.11毫莫耳）PA1024與〇.6〇克（211毫莫耳）化合 96844.doc -33- 200530249 物6溶於25毫升DMF中。添加〇·65毫升（4.6毫莫耳）三乙基 胺至所得混合物中，混合物於周溫下攪拌72小時。真空蒸 發排除DMF，殘質經層析管柱純化（Si02 60 ACC 70-200微 米，溶離液：80/19/1，v/v/v，醚/甲醇/三乙基胺）。以TLC 追蹤管柱溶離出之產物（Si〇2 60 F 254)。蒸發排除包含偶 合產物之溶離相之溶劑，粗產物溶於300毫升醚中，以100 毫升水洗滌。有機相經添加硫酸鈉脫水，過濾與真空蒸發 24小時，產生白色粉末，經判別為PA 1025 : 0.25克（產率 = 30%)。Mp : 156°C (分解）。4 NMR(400 MHz，233 K， CDC13) δ，ppm : 8.54(d，J=5.2 Hz，1H，HC2’），7.93(d，J=2.0 Hz，1H，HC8f)，7.68(d，J=8_8 Hz，1H，HC5，)，7.40(d，J=7.6 Hz，HC6，），6.38(d，J=5.6 Hz，1H，HC3，），6.15(s，1H，HN)， 3·91(寬 s，1H，HC5)，3.49,（d，J=11.6 Hz，1H，HC5)，3.31(s， 2H，HC11，），3.12-1.60(m，8H，H-六氫吡啶酮），2.82(s，2H， HC12，)，1.55(s，3H，HC7，HC8)，1.14(s，3H，HC7，HC8)。 13CNMR(100 MHz，233 K，CDC13) δ，ppm : 152.70(C2f)， 150.05(C4，），149.15(C9，），135.26(C7，），128.94(C8，），125.91(C6，）， 121.91(C5，)，117.54(C10，)，100.82(C3)，99.78(C3，)，77.87(C6)， 67.15(C5)，55.15(C12，），49.83 與 49.51(C9，C12)，35.23 (Cll，)， 28.80(CIO， Cll)， 23.36， 22.33(C7， C8)。 MS(DCI/NH3>0)m/z(%) ： 392(MH+100)。元素分析： C20H26N3O3Cl :理論值％ C 61.30, Η 6·69, N 10·72 ;實驗 值 ％ C 61.31，Η 6.59, Ν 10.44。 3-5 : PA 1042之合成法 96844.doc -34- 200530249

取0 · 1 8耄升12 Μ鹽酸於2毫升丙酮中稀釋。滴加此溶液 至含0.40克（1.01¾莫耳）ΡΑ 1025之18¾升丙綱溶液中。所 得懸浮液倒至攪拌下之200毫升驗中，混合物過渡，沉殿 經100毫升醚洗滌，然後真空乾燥，產生白色粉末，經判 別為 PA 1042 : 0.44克（產率=95%)。Mp : 174°C (分解）。咕 NMR(300 MHz, 298 K5 DMSOd6) δ3 ppm ： 14.61(s, 1H? HN)，11.41(s，1H，HN)，9.76(s，1H，HN)，8.82(d，J=9.0 Hz， HC5’)，8.66(d，J=6.9 Hz, HC2，)，8.13(s，1H，HC8，)，7.79(dd, J=9.0 Hz，J=1.8 Hz，1H，HC6’)，7.05(d，J=7.2 Hz，HC3’)， 4.02(m，2H，HC11’)，3.80-3.40(m，2H+2H+2H，HC5 + HC12，+ H-六氫吡啶酮），3.07(m，3H，H-六氫吡啶酮），2.08(m，3H， H-六氫吡啶酮），i_37-i.〇6(m，6H，HC7，HC8)。 MS(ES/MS〉0, MeOH)m/z(%)·· 392·25(ΜΗ+，100)。元素分 析：C20H26N3O3C1.2HCW.4H20 : %理論值 C 49.02，Η 6.33, N 8.57 ;實驗值 ％ c 48.73, Η 5.93, N 8.50。 3-6 : PA 1047之合成法 96844.doc -35- 200530249

取0·14毫升15 Μ磷酸於2毫升丙酮中稀釋，進行上述3_5 之製程。得到0.54克PA 1047(產率=90%)。Mp : i73°c (分 解）。巾 NMR(300 MHz，298 K，DMSOd6) δ，ppm : 8 98(m，

6H，HN+H2P〇4)，8.44(m5 2H，HC2，+HC5，），7.87(s, 1H HC8 )，7.58(d，J=7.2 Hz，1H，HC6’），6.72(d，J=7 2 Hz HC3’)，3.70-3.50(m，4H，HC11，+HC5)，2.89(s，2H，5HC12,) 2.72(s，4H，H-六氫吡啶酮），2.26-1.76(m，4H，H-六氫吡啶 酮），1.36-0.93(m， 6H， HC7， HC8)。 MS(DCI/NH3〉O)m/z(0/0) : 392(MH+，9)。 4_PA 1128，非對掌性分子之合成法（圖4) N-(7-氣喹啉-4-基）-N，-[2-(3,3_二甲基-1，2,5-三氧雜 _9_ 氮 雜螺[5_5]十一碳_9_基）乙基]乙烧-i，2-二胺 4-1 · [2-(3,3-一甲基-l，2,5-三氧雜-9-氮雜螺[5.5]十一石炭_ 9-基）乙基]胺甲酸第三丁酯23 取〇·50克（2·23毫莫耳）PA 1024與0.50克（2.23毫莫耳一 (boc-胺基）乙基溴溶於4〇毫升DMF中。添加0.69毫升（4.91 愛莫耳）二乙基胺至所得混合物中，混合物於周溫下授掉 72小時。蒸發排除DMF，殘質經層析管柱純化（Si〇2 6q ACC 70-200微米，溶離液：乙酸乙酯/Me〇H/s乙基胺 96844.doc •36- 200530249 (90/9/1，v/v/v))。蒸發排除包含偶合產物 殘質溶於50毫㈣巾，以5Q毫升水洗蘇 酸納脫水，過渡與真空蒸發 物 23 ·· 0.21 克（產率=28%)。 4-2 :化合物24之合成法 之洛離相之溶劑， 。有機相經添加硫 產生白色粉末，經判別為產 取0.21克（0.63毫莫耳）化合物23溶於4毫升乙酸乙醋與3 宅升甲醇中。於周溫下滴加5毫升3 MHCk乙酸乙醋溶液 至此混合物中。混合物攪拌24小時。真空蒸發溶劑至 4/5。添加3〇毫升醚。濾出所出現之沉澱，以20毫升醚洗 蘇，真空乾燥2小時。所得白色粉末經判別為化合物24 : 0.17克（產率=全收量）。 4-3 : PA 1128之合成法

取〇·1〇克（0·31毫莫耳）21與0.89克（0.31毫莫耳）6溶於5毫 升DMF中。添加0.14毫升（1.02毫莫耳）三乙基胺至所得混 合物中，混合物於周溫下攪拌72小時。蒸發排除DMF，殘 質經層析管柱純化（Si02 60 ACC 70-200微米，溶離液： CH2Cl2/MeOH/三乙基胺（24.9/75/0.1，v/v/v))。蒸發排除 96844.doc -37- 200530249 包含偶合產物之溶離相之溶劑’殘質溶於50毫升醚中，以 5 0毫升水洗滌。有機相經添加硫酸鈉脫水’過濾，真空蒸 發’產生之油狀物經判別為P A 112 8 · 〇 · 〇 〇 4克（產率=3 %)。 !H NMR(300 MHz, 298 K3 CDC13) δ? ppm ： 8.53(d5 J=5.4 Hz，1H，HC2，），7.96(d，J=2.1 Hz，1H，HC8’），7.78(d，J=9.0 Hz，1H，HC5，)，7.38(dd，J=9.0 Hz，J=2.2 Hz，HC6丨)，6.39(d， J=5.4 Hz，1H，HC3，），6.01(s，1H，NH)，3.75(寬 s，1H，HC5)， 3.45(m，1H+2H，HC5+HC11，)，3.07(t，J=6.3 Hz，Η(：12，)， 2.77(m，2H，HC14’），2.56(m，2H+2H，HC15’+H-六氫。比咬 酮），2.45(m，2H，H-六氫 °比 °定1同），1.79(m，4H，H-六氫 a比口定 酮），1.50(s，3Η，HC7，HC8)，1.12(s，3H，HC7，HC8)。 MS(DCI/NH3〉0)m/z(%) : 435(MH+，5)。 5-PA 1102，非對掌性分子之合成法（圖5) N-[3-(3,3_二甲基-1，2,5-三氧雜-9-氮雜螺[5.5]十一碳_9_ 基）-3-氧代丙基]-6 -甲氧基峻琳-8-胺 5-1 : 3-(6-甲氧基喹啉-8-基胺基）丙酸26之合成法 取含5.0克（19.56毫莫耳）6-甲氧基冬胺基喹啉氫溴酸 鹽、1.48¾升（21.51毫莫耳）丙烯酸與5 45毫升（3912毫莫 耳）三乙基胺之混合物溶於25毫升甲苯中，於磁鐵攪拌下 加熱至llGt： 16小時。添加1()毫升1G%(w/v)氫氧化納水溶 液’反應介質授拌保持在i⑼。c下2〇分鐘。回復周溫後， 排除含甲苯相’水相經100毫升氯仿萃取。水相經添加乙 酸酸化至pH 5-6。遽出所得沉澱，然後以水洗務。真空乾 燥後’得到化合物26之綠色粉末：1.77克（產率=37%)。 96844.doc -38- 200530249 5-2 : PA 1102之合成法

PA1102 取0_50克（2.23耄莫耳）？八1〇24與〇.55克（2.23毫莫耳）化合 物26溶於20¾升DMF中。依序添加L23毫升（η .17毫莫 耳）N_甲基嗎啉與1 · 16克（2.23毫莫耳）ργΒ0Ρ®(苯并三唑小 基氧參-吡咯啶基鱗六氟磷酸鹽）至所得混合物中。混合物 於周溫下攪拌24小時。添加80毫升二氯甲烧後，有機相經 300毫升飽和NaHC〇3溶液洗滌後，以300毫升水洗滌2次。 真空蒸發排除有機相之溶劑，產生油狀物。殘質經管柱層 析法純化（Si02 60 ACC 70-200微米，溶離液：乙酸乙酯/三 乙基胺（90/10，v/v))。合併包含偶合產物之溶離相，以1升 水洗滌。有機相添加硫酸鈉脫水，過濾與真空蒸發，產生 白色粉末，經判別為PA 1102 : 0.63克（產率=71%)。Mp : 138°C(分解）。^NMROOO MHz，298 K，CDC13) : δ，ppm : 8.55(d，J=4.2 Hz，1H，HC2，），7.94(dd，J=8.1 Hz，J=2.1 Hz， 1H，HC4，），7.32(dd，J=8.1 Hz，J=4.2 Hz，HC3，），6.42(m，1H， HN)，6.38(m，1H+1H，HC5’+HC7，)，3.91(s，3H，HC14，)， 3.67(q，J==5.7 Hz，HCll，），3.65(m，1H，HC5)，3.57-3.35(m， 1H+4H，HC5+H-六氫吡啶酮），2.77(t，J=6.6 Hz，2H， HC12，），2.34(m，1H，H-六氫吼咬酮），2·06(ηι，3H，H-六氫口比 啶酮），1.49(s，3H，HC7，HC8)，1.13(s，3H，HC7，HC8)。 96844.doc -39- 200530249 MS(DCI/NH3>0)m/z(%) : 416(MH+，62)。元素分析： C22H29N305 :理論值 ％。 C 63.60, Η 7.04, N 10.11 ;實驗值 ％ C 63 63, H 6 76 N 10.11。 6- PA 1035，非對掌性分子之合成法（圖6) 7- 三氟甲基-N-[l，2,5-三氧雜-9-氮雜螺[5·5]十一碳_9_基] 乙基]4琳-4-胺 6-1 : 7-三氟甲基-4-(冷_羥基乙基胺基）喹啉1〇之合成法 取含4-氯-7-(三氟曱基）喳啉（1.0克，4.7毫莫耳）與2-胺基乙 酵（0.86克’ 14.1¾莫耳）之混合物於磁鐵授拌下，於 下加熱15分鐘，然後於185。(：下30分鐘。回復周溫後，固 體懸浮於5毫升10%，w/v，氫氧化鈉水溶液中。經溶結玻 璃濾出所得沉殿’以水洗條，於1 〇毫升乙醇中回流1 5分 4里。回復周溫後’加水至出現沉殿為止。經溶結玻璃濾出 所得沉殿，以10毫升水洗滌，然後真空乾燥。得到產物10 之白色粉末：0.82 克（產率=68 %)。Mp: 181-182 。 6-2 ·· 7-三氟曱基-4-(沒-溴乙基胺基）喹啉”之合成法 依序滴加氫溴酸（0.88毫升，16.2毫莫耳）與硫酸（0.29毫 升’ 5·5宅莫耳）至7-二氟曱基_4-(/5-經基乙基胺基）0奎琳 10(0.67克，2.6毫莫耳）中，反應介質使用冷水浴冷藏。反 應介質於1 65 °C加熱3小時30分鐘，然後倒至丨〇毫升冷水 中。經添加NaHCOKpH約9)調整pH，介質於回流下經曱苯 (10毫升）萃取15分鐘。收集有機相，得到產物1]L，於_18°c 下結晶一夜，過濾，然後真空乾燥：〇.48克（產率=58%)。 96844.doc -40- 200530249

Mp : 106°C (分解）。 6-3 : PA 1035之合成法

PA 1135 取〇.18克（〇.8毫莫耳）？八1〇24與0.24克（〇.7毫莫耳）化合物 11溶於5毫升乙腈中。添加〇·34克（3·2毫莫耳）Na2c〇3至所 得混合物中，混合物於周溫下攪拌45分鐘。混合物於4(rc 下加熱45分鐘，於5〇°C下45分鐘，於60°C下45分鐘，及於 70°C下1小時30分鐘。反應混合物過濾，蒸發排除溶劑。 殘質經層析管柱純化（Si〇2 60 ACC 70-200微米，溶離液： 80/20，v/v，二氣甲烷/三乙基胺）。以TLC追蹤管柱溶離出 之產物（Si02 60 F 254)。蒸發排除包含偶合產物之溶離相 之溶劑，粗產物溶於50毫升醚中，以10毫升水洗滌。有機 相經添加硫酸鈉脫水，過濾與真空蒸發24小時，產生白色 粉末，經判別為PA1035 : 0·46克（產率=13%)。b NMR (300 MHz，298 K，CDC13) δ，ppm: 8.63(d，J=5.1 Hz，1H， HC2，），8.30(s，1H，HC8，），7.92(d，J=8.7 Hz，1H，HC5，）， 7.64(dd，J=8.7 Hz，J=1.5 Hz，HC6，)，6.48(d，J=5.4 Hz，1H， 1103，），6.23(8，111，《^〇,3.79(寬8，111，11€5)，3.59(寬5，111， HC5)，3.38(s，2H，HC12，)，2.87(t，J=5.7 Hz，2H，HC13’)， 2.74-1.90(m，8H，H-六氫吡啶酮），1.37(s，3H，HC7，HC8)， 96844.doc -41 - 200530249 1.04(s， 3H， HC7， HC8) ； Mp ： 154 °C (分解）； MS(DCI/NH3>〇)m/z(%) : 426(MH+，100%) 〇 7-PA l〇2〇，非對掌性分子之合成法（圖7) 屮氯小-[2-(7，14，15_三氧雜-3-氮雜螺[5.1.5.2]十五碳-3- 基）乙基]p奎琳-4-胺 7_1 : 1，2,4-三巧σ東之一般製法 採用臭氧發生劑（Trailigaz®LI，1981)，由氧氣產生臭 氧。取酮0-甲基肟衍生物與N_Boc_六氫吡啶酮2溶於 20/80(v/v)二氯曱烷/戊烷混合物中，然後置於下。反應 介貝先經通入氧氣沖刷5分鐘後，通入臭氧1 〇分鐘（流速： 200升/小時，功率·· 〇·6Α)。溶液再經通入氧氣沖刷5分 鐘，然後通入氬氣10分鐘。反應粗產物於28〇c下使用旋轉 蒸發器濃縮。所得油狀物於矽石管柱上層析。 7_2:三巧味？八1〇14之合成法 取含環己酮0-甲基肟34(0.636克，5毫莫耳）（依據 Donamma等人，J. 0rg· Chem.，1957, 22, 1〇24說明之方法 製備)與化合物2(1.99克，1〇毫莫耳)之二氣甲烷(2〇毫升" 戊烷（80¾升）混合物溶液經通入臭氧（依據上述'I 一般說 月之方法產生）處理。所得反應粗產物經⑪石管柱層析法 純化（Si〇26〇AAC6-35微米，溶離液：65/35，v/v，己貌/ 謎）°自15毫升乙醇/水（2/卜v/v)混合物中再結晶後，得到 PA 1014之白色粉末：0.22克（產率=14%)。 :三4咪PA 1015之合成法 取 PA 1014(0.610 克， 1.95毫莫耳）溶於3毫升乙酸乙酯 96844.doc -42- 200530249 中，然後倒入先於870微升乙酸乙酯中稀釋之12 M鹽酸 (290微升，3.48毫莫耳）中。混合物於磁鐵攪拌下保持在周 溫下1 7小時。產物經添加25毫升乙醚而沉澱，然後經溶結 玻璃過濾。以醚洗滌後，真空乾燥，得到產物PA 1〇15之 白色粉末：0.25克（產率=51 %)。 7-4:PA 1020之合成法

取PA 1015(0.18克，0.73毫莫耳）與化合物6(0.21克，0.73 毫莫耳）懸浮於5毫升二甲基甲醯胺中，然後滴加226微升 (1.62毫莫耳）三乙基胺。介質於磁鐵攪拌下保持在周溫下 89小時。添加70毫升水後，水相經1〇〇毫升乙醚萃取，然 後經NaCl飽和，以1〇〇毫升醚萃取2次。合併醚相，經 NajCU脫水，於旋轉蒸發器上濃縮，然後經矽石層析 (31〇2 60八八。6-3 5微米，溶離液：醚/三乙基胺（9.9/〇1, v/v))。合併包含PA 1020之溶離相，蒸發排除溶劑，產生 白色粉末：0.09克（產率=29%)。Mp : 153°C (分解）。咕 NMR(400 MHz, 298 K5 CDC13) δ? ppm ： 8.53(d, J=5.6 Hz, 1H，HC2’)，7.99(d，J=l_5 Hz，1H，HC8’)，7.68(d，J=6.9 Hz， 1H，HC5’），7.4〇(dd，J=5.6 Hz 與 J=1 ·5 Hz，1H，HC6，）， 6.39(d，J=5.6 Hz，1H，HC3f)，6.10(寬 s，1H，HN)，3.33(m， 96844.doc -43- 200530249 2H，HCllf)，2.82(t，2H，HC12，），2.72 與 2.57(2m，2H 與 2H， HC12 與 HC13)，1.94(m，4H，HC11+HC14)，1.81-1.57(m， 14H，HC6+HC7+HC9+HC10)，l_47(m，1H，HC8)，1.40(m， 1H，HC8)。13C NMR(100 MHz，298K，CDC13) δ，ppm : 152.02(C2f)? 150.33(C4f)? 148.92(C9f)5 135.54(C7f)? 128.77(C8f), 125.97(C6f)，121.55(C5，)，117.59(C10，)，109.93(C3)，107.20(C5)， 99.64(C3f)，5 5.29(C12f)，51.04(C12，C13)，3 9_5 7(C11，)， 34.83(C11, C14)， 34.96 與 24.19(C6， C7， C9， C10)， 25-24(C8)。MS(ES/MS〉0) m/z(%) : 418·25(ΜΗ+)。元素分 析：C22H28CIN303 :理論值％ C 63.22，Η 6.75, N 10.05 ; 實驗值 ％ C 63.26, Η 6.74, N 9.76。 依據下列條件，以HPLC測定化合物純度：Beckman Coulter ODS C18管柱，5微米，4.6x250 mm ;溶離液： A : H20 0.1% TFA，B : 90/10 CH3CN/H20 0.1% TFA，梯 度：於40分鐘内，由10%至100% B，然後100% B 20分 鐘。流速：1毫升/分鐘。μ=254ηιη。注射體積：10微升。 樣本為1毫克/毫升甲醇中。純度：9 8 %。 8-ΡΑ 1021，非對掌性分子與其鹽ΡΑ 1040之合成法（圖8) 7-氣-义[2-(1士二螺[六氫吡啶-4,3，-[1，2,4]三吟咮-5，，2，，-三 環[3·3·1·13,7]癸烷]_丨-基）乙基]喹啉_4·胺 8-1 : 2-金剛烷酮〇_甲基肟35之合成法 添加呈鹽酸鹽型之3.76克（45毫莫耳）甲氧基胺與4.36克 (5 5.1毫莫耳）吡啶至含4.51克（30毫莫耳）2-金剛烷酮之30毫 升甲醇中。反應介質於周溫下攪拌66小時，真空蒸發排除 96844.doc -44- 200530249 溶劑，殘f經50毫升二氯甲烧與50毫升水稀釋。分離有機 相，水相再經30毫升二氣甲烷萃取。有機相合併，以兩次 30毫升稀鹽酸（1 M)與30毫升鹽水洗滌，然後經硫酸鎂脫 水。過濾及於旋轉蒸發器上蒸發後，得到產物乃之白色粉 末：3.57克（產率=66%)。 8-2 :三噚味pa 1〇 16之合成法 此化合物係依據美國專利案6,486，199(Vennemr〇m等人） 說明之方法合成。取含2_金剛烷酮甲基肟35(〇·9克，5毫 莫耳）與2(1.99克，1〇毫莫耳）之二氣甲烷（2〇毫升）/戊烷（8〇 笔升）混合物溶液經通入臭氧（依據上述丨說明之方法產 生）處理。所得反應粗產物使用矽石管柱層析（Si〇26〇 AAC 6_35微米，溶離液：8〇/2〇，v/v，己烷/醚）。自15毫升乙醇 /水（2/1，v/v)中再結晶後，產生N_B〇c·三噚咮Μ 1〇16之白 色粉末：0.37克（產率=21%)。 8-3 :三噚咮pa 1〇17之合成法 添加先於800微升乙酸乙酯中稀釋之266微升（3.2〇毫莫 耳）12 Μ鹽酸至含〇·65克（1·78毫莫耳）pA 1〇16之3毫升乙酸 乙酯中。混合物保持在周溫下攪拌2〇小時。產物經添加25 t升乙醚而沉澱，然後經熔結過濾。以醚洗滌後，真空乾 秌’得到產物PA 1017之白色粉末：0.42克（產率=78%)。 8-4 : PA 1021之合成法 96844.doc -45- 200530249

取PA 1017(0.32克，1·〇6毫莫耳）與化合物6(〇3〇克，1〇6 笔莫耳）懸浮於10毫升二甲基甲醯胺中，滴加326微升（2·33 笔莫耳）二乙基胺。介質於磁鐵攪拌下保持在周溫下丨12小 時。添加100宅升水後，水相經1 〇〇毫升乙鱗萃取，然後經 NaCl飽和’以100毫升醚萃取2次。合併醚相。經Na2SQ4 脫水，於旋轉蒸發器上濃縮，然後經矽石管柱層析（si〇2 60 AAC 6-35微米’溶離液：97/3，v/v，乙酸乙醋/三乙基 胺）。合併包含PA 1021之溶離相，蒸發排除溶劑，產生白 色粉末·· 0.25 克（產率=52%)。Mp : 130°C。4 NMR (400 MHz，298 K，CDC13) δ ppm ·· 8.53(d，J=5.6 Hz，1H，HC2，)， 7.98(d，J=1.5 Hz，1H，HC8，），7.69(d，J=6.9 Hz，1H，HC5，）， 7.40(dd，J==5.6 Hz與 J=1.5 Hz，1H，HC6’），6.38(d，J=5.6 Hz，1H，HC3，)，6.10(寬 s，1H，HN)，3.33(m，2H，HC11，)， 2.82(m，2H，HC12’），2.73與 2.57(2m，2H與 2H，HC7與 HC8)， 1.94(m，2H+2H，HC6+HC9)，2.04-1.70(m，14H，H-金剛 烧）。13C NMR(100 MHz，298 K，CDC13) δ，ppm : 152.95(C2，），150.30(C4，），149.00(C9，），135.49(C7，），128.81(C8，）， 125.95(C6，)， 121.57(C5f)， 117.60(C 10，)， 112.34(C3)， 107.27(C5)， 99.64(C3，）， 5 5.32(C12，）， 51.12(C7， C8)， 96844.doc -46- 200530249 39.56(C11’），34.95(C6，C9)，37.11，36.76，35.24，35.15, 27.21，26.81(C-金剛烷）。MS(ES/MS>0，MeOH) m/z(%): 470·05(ΜΗ+，3 8)。元素分析：c26h32CIN303 :理論值％ C 66.44，Η 6·86，N 8.94 ;實驗值％匸 66.66，Η 6.75，N 8.60。 純度：98%(由HPLC依據上述7-4說明之方法測定）。 8-5 : PA1040之合成法

添加500微升（0.50毫莫耳）1 Μ鹽酸之醚溶液至含〇·ιι克 (0.24¾莫耳）ΡΑ 1021之2.5毫升氣仿溶液中。添加15毫升謎 後，懸浮液離心，所得離心塊再依序經醚（2x15毫升）與15 毫升戊烷洗滌。真空乾燥後，得到產物PA 1040之白色粉 末：0.13 克（產率=98%)。Mp ·· 189°C (分解）。NMR (300 MHz，298 K，DMSOd6) δ，ppm: 14.60(寬 s，1H，HNC4，）， 11.50(寬 s，1H，HNC14’），9.76(寬 s，1H，HNC2，），8.81(d， J=9.3 Hz，1H，HC5’)，8.66(d，J=6.9 Hz，1H，HC2，)，8.13(d， J=1.8 Hz，1H，HC81)，7.79(dd，J=9.3 Hz與 J=1.8 Hz，1H， HC6’），7.05(d，J=6.9 Hz，HC3，），4.04(ls，2H，HCir)，3.67-3.15(m，2H+2H，HC7+HC8)，3.41(寬 s，2H，HC12，），2.50-

1.66(m， 2H+2H+14H， HC6+HC9+H-金岡U 烧）。MS (ES/MS>0，MeOH)m/z(%) : 470·15(ΜΗ+)。元素分析： C26H32CIN303-2HC1-3H20:理論值％ c 52.29，Η 6.75，Ν 96844.doc -47- 200530249 7·03 ;實驗值％ c 52.22, Η 6.68, N 7.10。 9-PA1026，非對掌性分子之合成法（圖9) >^4-[2-(111-二螺[六氫吼啶-4,3，-[1，2,4]三噚咪-5’52”-三環 [3·3·1·13,7]癸烷Μ-基）乙基]-Ν6，Ν6-二甲基喹啉-4,6-二胺 9-1 : 6-二f基胺基-4-(/3-羥基乙基胺基）喹啉13之合成法 取含4-氯-6-二甲基胺基喹啉12(4.92克，24毫莫耳）（依據 Riegel等人，J· Am· Chem· Soc·，1946, 68，1264說明之方法 製備）與2-胺基乙醇（43.99克，720毫莫耳）之混合物於磁鐵 撥拌下’於150°C下加熱15分鐘，然後於185°C下30分鐘。 回復周溫後，固體懸浮於25毫升10%(w/v)氫氧化鈉水溶液 與165毫升水中。經熔結玻璃濾出所得沉澱，以水洗滌， 然後真空乾燥。得到產物之白色粉末：4.86克（產率=88%)。 9-2 · 6-二甲基胺基-4-( /3 -溴乙基胺基）峻琳μ之合成法 依序滴加氫溴酸（6.6毫升，122毫莫耳）與硫酸（2·2毫升， 41.4毫莫耳）至6-二甲基胺基-4-(沒-羥基乙基胺基）喳啉 13 (4.56克，19.7毫莫耳）中，反應介質使用冷水浴冷藏。 反應介i於16 5 C下加熱3小時3 0分鐘，然後倒至71毫升冷 水中。添加NaHC03調整pH(pH約9)，介質使用甲苯（71毫 升）於回流下萃取1 5分鐘。收集有機相，產物於_ 1 $下結 晶一夜’過濾’然後以己烷洗滌，真空乾燥，得到產物： 3.28克（產率=57%)。 9-3-PA 1026之合成法 96844.doc -48- 200530249

取0·30克（〇·99毫莫耳）PA 1017與0.29克（0·99毫莫耳）6-二 甲基胺基-4-(/3 -溴乙基胺基）喹啉14懸浮於10毫升二甲基甲 醯胺中，滴加305微升（2.18毫莫耳）三乙基胺。介質於磁鐵 攪拌下，保持在周溫下113小時。添加100毫升水後，以 100毫升乙醚萃取水相，經NaCl飽和，以2次100毫升醚萃 取。合併醚相，經Na2S04脫水，於旋轉蒸發器上濃縮，然 後經矽石層析（Si〇2 60 AAC 6-35微米，溶離液：二氣曱烷/ 三乙基胺（9/l，v/v))。以TLC追蹤管柱溶離出之產物（Si〇2 60 F 254)。經二氯甲烷/己烷沉澱後，得到產物PA 1026之 白色粉末：0.14克（產率=30%)。1HNMR(300 MHz5298 K， CDC13) δ，ppm ·· 8.36(d，J=5.1 Hz，1H，HC2，)，7.96(d，J=9.3 Hz，1H，HC8’），7.32(dd，J=9.3 Hz與 J=2.4 Hz，1H，HC7，）， 6.66(d，J=2.4 Hz，1H，HC5，），6.36(d，J=5.1 Hz，1H，HC3，）， 5.99(寬，1H，HN)，3.35(m，2H，HC11，)，2.85(m，2H，HC12，）， 2.69 與 2.63(2m，2H 與 2H，HC7 與 HC8)，2.04-1.71(m， 2H+2H+14H， HC6 + HC9 + H-金岡丨J 烷）。MS(ES/MS>0, MeOH)m/z(%) ： 479.45(MH+)。元素分析： C28H38N4〇rH20 :理論值 ％ C 67.71，Η 8.12, N 11.28 ;實 驗值％ C 67.78, Η 8.02, N 11.13。純度：99%(由 HPLC依據 上述7-4說明之方法測定）。 96844.doc -49- 200530249 10-PA 1069，非對掌性分子之合成法（圖i〇) 7-氣-义{2-〇(111-二螺[六氫吡啶-4,3，-[1，2,4]三哼咮-三環[3·3·1·13,7]癸烷]-1-基）乙氧基]乙基}喹啉胺

PA1069 10-1 : 2-[2-(7-氣喹啉-4-基胺基）乙氧基]乙醇21之合成法 取含4,7-二氣喹啉（5.0克，25.0毫莫耳）與2-(2-胺基乙氧 基）乙醇（10.51克，100.0毫莫耳）之混合物於磁鐵攪拌下， 在135 °C下加熱一夜。冷卻後，反應介質溶於2〇〇毫升乙醚 中，於周溫下攪拌5小時。單離所形成之固體殘質，然後 溶於500毫升二氣甲烷/三乙基胺（9/1，v/v)之混合物中，經 包含矽石床之熔結玻璃過濾（Si〇2 60 AAC 70-200微米）。 以乙醇（2升）溶離矽石中之產物。合併乙醇相，蒸發。添加 50毫升二氣甲烷至殘質中，有機相經2次5〇毫升水洗滌。 回收有機相，經NazSCU脫水，然後於旋轉蒸發器上蒸發。 真空乾燥後，得到化合物21之米色粉末：5 〇3克（產率 =75%) 〇 10-2: [2-(2·溴乙氧基）乙基]-(7·氣p奎琳基）胺22之合 成法 依序滴加氫溴酸（5.9毫升，109.1毫莫耳）與硫酸（2〇毫 升，37.0毫莫耳）至4.7克化合物21(17.6毫莫耳）中，反應介 質使用冷水浴冷藏。反應介質於155 °C下加熱2小時30分 96844.doc -50- 200530249 鐘，然後倒至70毫升冷水中。經添加NaHC03調整pH(pH約 -9)，介質使用甲苯（70毫升）於回流下萃取20分鐘。收集有 · 機相，於-18°C下結晶一夜後，過濾，以己烷洗滌，然後 真空乾燥，得到化合物22 : 1·77克（產率=31%)。 10-3 : ΡΑ 1069之合成法 取0.50克（1.66毫莫耳）ΡΑ 1017與0.77克（1.66毫莫耳）化合 物22溶於25毫升二甲基甲醯胺中，然後滴加508微升（3.64 毫莫耳）三乙基胺。介質於磁鐵攪拌下，保持在周溫下101 φ 小時。添加100毫升二氣甲烷後，有機相經200毫升經 NaHC03飽和之水洗滌一次，然後以3次200毫升水洗滌。 有機相經Na2S04脫水，於旋轉蒸發器上濃縮，然後經矽石 層析（8丨〇2 60八八〇6-35微米，溶離液：乙酸乙酯/三乙基胺 (90/10，v/v))。自二氣甲烷/正己烷中再結晶，真空乾燥， 得到產物PA 1069之白色粉末：0.29克（產率=35%)。

Mp: 144°C (分解）。4 NMR(300 MHz，298 K，CDC13) δ， ppm : 8.53(d，J=5.4 Ηζ，1Η，HC2，），7.99(d，J=2.1 Ηζ，1Η， · HC8f)，7.86(d，J=9.0 Hz，1H，HC51)，7.44(dd，J=9.0 Hz與 J=2.1 Hz，1H，HC6，），6.42(d，J=5.4 Hz，1H，HC3，），5.86(寬 s，1H，HN)，3.83(m，2H，HC12，)，3.70(m，2H，HC14f)， 3.5 l(m， 2H, HC11，)， 2.78-2.60(m? 2H+2H+2H, HC15，+HC7+HC8)，2.05-1.70(m，2H+2H+14H，HC6+HC9+ · H-金剛烷）。MS (ES/MS>0，MeOH)m/z(%) : 514.25 - (MH+)。元素分析：C28H36CIN304:理論值％ C 65.42，H 7.06, N 8.17 ;實驗值0/〇 C 65.32, H 7.02, N 8·08 ° 96844.doc -51 - 200530249 11-PA 1080，非對掌性分子之合成法（圖11) N-{2-[(7-氯喹啉-4-基）胺基]乙基}_1H-二螺[六氫吨啶-4,3’-[1，2,4]三呤咪-5’，2，’-三環[3.3丄13,7]癸烷]-1-羧醯胺

添加544微升（3.87毫莫耳）無水三乙基胺至含〇·53克（1.76 毫莫耳）先經真空乾燥之ΡΑ 1017之15毫升無水二氣甲烷 中。然後滴加此溶液至含0el9克（0.65毫莫耳）三光氣之5毫 升無水二氯甲烷溶液中。反應介質於磁鐵攪拌下，保持在 周溫下1小時。另外，添加272微升（1.94毫莫耳）無水三乙 基胺至含0.39克（1.76毫莫耳）27(依據Meunier等人說明於 PCT國際申請案W0 01/771〇5之方法製備）之15毫升無水二 氣甲烧溶液中。此溶液移至前一份反應介質上，所有混合 物於磁鐵攪拌下，保持在周溫下16小時。添加1〇()毫升二 氣甲烷後’有機相經200毫升經NaHC03飽和之水洗滌後， 以2次200毫升水洗滌。有機相經Na2S〇4脫水，濃縮，然後 經矽石層析（Si〇2 60 AAC 6-35微米，溶離液：二氯曱烷/三 乙基胺（90/10，v/v))。自二氣甲烷/乙醚混合物中再結晶 後，所得化合物溶於75毫升氣仿中。有機相依序經15〇毫 升水、150毫升鹽水與3次15〇毫升水洗滌。有機相經 Ναβ〇4脫水，於旋轉蒸發器上濃縮，真空乾燥。得到產物 ΡΑ 1080之白色粉末：〇 2〇克（產率=23%)。 96844.doc -52- 200530249

Mp: 192°C (分解）。4 NMR(250 MHz，298 K，CDC13) δ， ppm: 8.41(d，J=5.6 Hz，1H，HC2f)，7.89(d，J=2.0 Hz，1H， HC8，)，7.86(d，J=8.8 Hz，1H，HC5，)，7.47(寬 s，1H，HNC121)， 7.34(dd，J=8.8 Hz與 J=2.0 Hz，1H，HC6，），6.21(d，J=5.6 Hz， 1H，HC3，)，5.30(t，J=6.4 Hz，1H，HNC13，)，3.69與 3.32(2m， 2H 與 2H，HC11，與 HC12’），3.52(m，2H+2H，HC7+HC8)， 1.93-1.66(m，2H+2H+14H，HC6+HC9+H-金剛烷）。 MS(ES/MS>0，MeOH)m/z(%) : 513·30(ΜΗ+)。元素分析： C27H33CIN4O4-0.7H2O :理論值 ％ C 61.69, Η 6.59, N 10.66 ;實驗值％ C 61_69, Η 6.09, N 10.35。 12-PA1097，非對掌性分子之合成法（圖12) 2-[(7_氯喹啉-4-基）胺基]乙基-1H-二螺[六氫吡啶_4,3，-[1，2,4]三巧咮 _5’，2’’-三環[3·3· 1 · I3,7]癸烧]-1 -竣酸酯

添加269微升（1.92毫莫耳）無水三乙基胺至含〇 42克（192 毫莫耳）化合物5(先真空乾燥）之15毫升無水二氣甲烷溶液 t。所得溶液加至含0.21克（0.71毫莫耳）三光氣之5毫升無 水二氣甲烷中。反應介質於磁鐵攪拌下，保持在周溫下3 小時30分鐘。另外，添加594微升（4·22毫莫耳）無水三乙某 胺至含無水ΡΑ 1017(0.58克，丨.90毫莫耳）之15毫升無水2 氯甲烧中。此溶液移至前-份反應介質中，所有混合物^ 96844.doc -53- 200530249 磁鐵攪拌下，保持在周溫下1小時45分鐘。添加100毫升二 氣甲烷後，有機相經200毫升經NaHC03飽和之水洗滌，然 後以2次150毫升水洗滌。有機相經Na2S04脫水，於旋轉蒸 發器上濃縮，然後經矽石層析（Si02 60 AAC 6-35微米，溶 離液：乙酸乙酯/三乙基胺（90/10，v/v))。合併包含產物之 溶離份，蒸發排除溶劑，添加70毫升氯仿。有機相經2次 150毫升水洗滌，經MgS04脫水。添加一份體積己烷，所 有混合物隨後於旋轉蒸發器上蒸發，然後真空乾燥。得到 產物PA 1097之白色粉末：0.07克（產率=7%)。Mp : 159°C (分解）。4 NMR(300 MHz，298K，CDC13) δ，ppm : 8.55(d， J=8.7 Hz，1H，HC5’），7.40(dd，J=8.7 Hz，10J=2.1 Hz，1H， HC6，），6.37(d，J=5.4 Hz，1H，HC3，），6.31(寬 s，1H，HN)， 4.56(m5 2H? HC12f), 3.60-3.52(m, 2H+2H+2H, HC7+HC8 + HC12，），2.05-1.63(m，2H+2H+14H，HC6 + HC9 + H-金剛 烷）。MS(DCI/NH3>0)m/z(%) : 514(MH+)。元素分析： C27H32CIN305-1H20 ··理論值％ C 60.95, Η 6.44, N 7_90 ; 實驗值 ％ C 60.88, Η 5.75, N 7.73。 除了上述詳細說明之製法所製得之化合物外，其他根據 本發明式（I)化合物綜合示於下表中；此等實例並未加以限 制且僅供說明本發明。 96844.doc -54- 200530249 表 化合物 熔點(°C) }H NMR(5, ppm) PA1038 144 300 MHz，298 K，CDC13: 8.52(d，J=5_l Hz，1H)，7.95 (s，1H)，7.76 (d，J=9.0 Hz， 1H)，7.57 (s，1H)，7.37 (dd， J=8.7Hz，J=1.8Hz)，6.34(d， J=5.1Hz，lH)，3.85(^s，lH)， 3.53(Xs，lH)，3.40(m，2H)， 2.73-2.51 (m? 2H+4H), 2.18-1.87 (m，2H+4H)，1.55 (s， 3H)，1.17(s，3H) i、〜cxy _39 157(分解) 300 MHz，298 K，CDC13: 8.38(d，J=5.1 Hz，1H)，7.88 (d，J=9.3Hz，1H)，7.31 (dd， J=2.7 Hz，J=9.3 Hz，1H)，6.66 (s，1H)，6.35 (d，J=5.1 Hz， 1H)，5.82 (s，1H)，3·79 (寬s， 1H)，3.47 (寬s，1H)，3·33 (q， J=5.4 Hz，2H)，3.07 (s，6H)， 2.83(t，J=5.4Hz，2H)，2_66-2.50 (m，4H)，2.42-1.80 (m， 4H)，1.51 (s，3H)，1.12 (s，3H) rf^N〇0<C) α人〆Si』 PA 1041 159(分解） 300 MHz，298 K，CDC13: 8.50 (d，JN5.4 Hz，1H)，7.99 (d，J=2.1Hz，m)，7.78(d， J=9.0 Ηζ，1H)，7.60 (寬s，1H)， 7.38 (dd，J=9.0 Hz與J=2.1 Hz，1H)，6.35 (d，J=5.4 Hz， 1HX 3.41 (m, 2H), 2.77-2.58 (m? 2H+2H+ 2H), 2.09-1.72 (m? 2H+2H+2H+14H) 96844.doc -55- 200530249 %-〇：> QH 144(分解) 8.08 (d，J=7.5 Ηζ，1Η)，7.98 (d，J=8.4 Hz)，7.58 (dd， J=7.8 Hz，J=7.8 Hz，1H)， 6·75 (s，1H)，6.40 (s，1H)， 3.81 (寬 s，1Η)，3·49(寬 s， lH)，3.39(q，J=5.1 Hz，2H)， 2.86(t，J=6.0Hz，2H)，2.71-2.52(m，4H)，2.18-1.70 (m， 4H)，1.52(s，3H)，1.14(s， 3H) γ^Ο〇< αΧν 145 300 MHz，298 K，CDC13: 8.54 (d，J=5.4 Hz，1H)，7.96 (d，J=2.1 Hz，1H)，7.67 (d， J=9.0Hz，lH)，7-37(dd， J=9.0 Hz, J=2.4 Hz), 6.42 (d，J=5.4Hz，lH)，5.33(s， 111)，3.80(寬8，111)，3.46(寬 s，lH)，3.34(q，J=6.3Hz)， 2.68-2.38 (m5 2H+4H),2.10-1.78 (m, 2H+4H), 1.70(q, J=6.9Hz，2H)，1.51 (s，3H)， 1.15 (s，3H) ^^Ο〇<€> α Η ΡΑ1048 137 300MHz，298 K，CDC13: 8.49 (d，J=5.4 Hz，1H)，7.97 (d，J=2.1 Hz，1H)，7.76 (dd， J=9.0Hz 與 J=2.1 Hz，1H)， 7.36 (d，J=9.0 Hz，1H)，6.44 (d，J=5.4Hz，1H)，6.43(寬s， 1H), 3.87與3·63 (2m，lH與 1H)53.70 (m? 2H),3.54 (m? 1H+1H)52.76 (m, 2H), 2.00-1.70 (m，2H+2H+14H) hj^>〇Q< 2HC 丨 ΡΑ1049 142(分解） 300 MHz，298 K，DMSOd6: 14.30 (s，1H)，11.20 (s，1H)， 9.71 (s, 1H)，8.73 (d，J=9.0 Hz)，8.59 (d，J=6.9 Hz)，8.08 (d，J=2.1 Hz，1H), 7.79 (dd， J=9.3 Hz，J=2.1 Hz，1H)， 6.95(d，J=6.9Hz)，3.75(m， 1H)，3.67-3.40 (m， 2H+1H+2H)，3.22 (m，2H)， 2.93 (m，2H)，2.25-1.80 (m， 2H+4H)，1.39-1.06 (m，6H) 96844.doc -56- 200530249 v-〇D< clX〇 峨 FAIOSO 166(分解) 300 MHz，298 K，D20: 8·22 (d，J=7.2 Hz，1H)，8.02 (m，1H)，7.73 (m，1H)，7.53 (m，1H)，6.72 (d，J=7.2 Hz)， 3.80 (m，1H)，3.70-3.40 (m， 2H+1H+2H)，3.23 (m，2H)， 3.13-2.97 (m5 2H)? 2.19-1.87 (m，2H+4H)，1.43-1.05 (m，6H) 。人人心。丨 PA 10S1 120(分解) 300 MHz，298 K，DMSOd6: 14.25 (寬s，1H)，11.39 (寬s， 1H)，9.63 (寬s，1H)，8.70(d， J=9.0Hz，lH)，8.59(d， J=7.2Hz，1H)，8.06(d， J=2A Hz, .1H), 7.78 (dd, J=9.0Hz 與 J=2.1 Hz，1H)， 6.94 (d，J=7.2Hz，lH)，3.65 (寬s，2H)，3.60-2.90 (m， 2H+2H)，3.20(寬 s，2H)， 2.27-1.66 (m, 2H+2H+2H+ 14H) C,XX) r Ϊ^ΑΙΟβΖ 149(分解） 300 MHz，298 K，CDC13: 8.48 (d，J=5.4 Hz，1H) 7.96 (d J=2.1 Hz，1H)，7.85 (d， J=9.0 Hz，1H)，7.37 (dd， J=9.0Hz，J=2.1 Hz，1H)， 6.96(寬8，111)，6_32((1， J=5.4Hz，1H)，3_85與3.71 (2m，1H與 1H)，3.55. (m， lH+m)，3.33 (m，2H)，2.61 (m，2H)，2.20 (m，2H)， 2.00-1.70 (m, 2H+ 2H+14H) cr^y FA 1057 90(分解） 300 MHz，298 K，DMSOd6 14.28(寬s，1H)，9.52(寬s， lH)，8.65(d，J=9.0Hz，1H)， 8.54 (d，J=7.2 Hz，1H)，8.06 (d，J=2.1 Hz，lH)，7.77(dd， J=9.0Hz，J=2.1 Hz，1H)， 6.90(d，J=7.2Hz，1Η)，3·76 (寬s，2H)，3.64-3.44 (m， 4H)? 1.9M.65 (m5 2H+2H+ 14H) 96844.doc -57- 200530249 j〇0 PA 1050 138(分解) 300MHz，298K，CDC13: 8.54 (d，J=5.4Hz，lH)，7.97 (d， J=2.1Hz，lH)，7.68(d，J=8.7 Hz，lH)，7.37(dd，J=8.7Hz 與 J=2.1Hz9 1H), 6.42 (dj=5.4 Hz，1H)，5.31(寬 s，1H)，3.34 扭 2H)，2.62與2.45 (2取 2H與 4H), 2.05-1.69(111, 2H+2H+2H+2H+14H) 八 JL Nf 〇^〇 χό 則麵 184(分解) 300MHz，298K，CDC13: 8.54(d，J=5.4Hz，lH)，7.96(d， J=2.1Hz，lH)，7.66(d，J=9.0 Hz，lH)，7.37(dd,J=9.0Hz， J=2.1Hz)? 6.44(dJ=5.7Hz? 1H)，6.15 (t，J=5.4Hz，lH)，3.88 (m, 1H)? 3.69 (m, 1H+2H), 3.58-3.37 (m, 4H)? 2.74 (t5 J=5.7 Hz, 2H), 2.40 (m, 1H), 1.90 (m, 3H)，1.51(s，3H)，1.13(s，3H) ^Λ〇0< 〇,χό ^ ΡΑ備1 68(分解） 300MHz5 298 K,DMSOd6 14.26 (s，1H)，9.49 (s，lH)，8.65 (d，J=9.0Hz)，8.54(d，J=7.2 Hz)，8.06(d，J=1.8Hz，lH)， 7.77(dd,J=9.3 Hz5J=1.8 Hz, lH)，6.91(d，J=7.2Hz)，3.77-3.71 (m5lH+2H)5 3.56-3.27 (m, 1H+ 4H), 2.85 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.27-1.59(^411),1.37 (s5 3H)，1.08 (s，3H) C,J^J ΡΜ_ 148(分解） 300 MHz, 298 K? CDC13： 8.52 (d，J=5.4Hz，lH)，8.00 (d， J=2.1Hz，lH)，7.68(d，J=9_0 Hz，lH)，7.40(dd，J=9.0Hz， J=2.1Hz，lH)，6.39(d，J=5.4 Hz，1H)，6.11(寬 s，1H)，3.35 (寬 s，2H)，2.83(m，2H)，2.72 與2.67 (2% 2H與2H)，1.93 (寬 s，2H+2H+2H+2H)，1.67(11^ 2H+2H) 96844.doc -58- 200530249 PA,綱 69(分解） 300MHz，298 K，CDC13: 8.56 (dd, J=4.2 Hz, J=1.8Hz, lH)，8.00(dd，J=8.4Hz， J=1.8 Hz，1H)，7.35 (dd， J=8.4 Hz? J=4.2 Hz, 1H), 6_54(ls，lH)，6.40(2s， 1H+1H)，3.91(s，3H)，3.87-3.47 (m，2H+2H+2H)，2.80 (t，J= 6·6 Hz，2H)，2.00-1.70 (m，2H+2H+14H) -〆〇0< ΡΑ1ίΤ1 ckU1 嗖 125(分解) 300 MHz, 298 K, DMSOd6: 14.30 (s，1H)，11.20 (s，1H)， 9.79 (s，1H)，8.81 (d，J=9.0 Hz)，8.54(d，J=6.9Hz)，8.11 (s，1H)，7·74 (dd，J=8.7 Hz， J=1.5Hz，lH)，6.88(d，J=7.5 Hz), 3.75 (m, 1H), 3.65-3.40 (m，2H+1H+2H)，3.14 (m， 2H)，2.92 (m，2H)，2.25-1.79 (m，4H+2H)，1.75(m，2H)， 1.38-1.06 (m, 6H) Ηγ^ 丫 f^rS 0 192(分解） 300 MHz，298 K，CDC13: 8.48 (d，J=5.4 Hz，1H)，7.92 (s，1H)，7.86 (d，J=9.0 Hz， 1H)，7.37 (dd，J=8.7 Hz， J=1.8Hz)? 7.32 (s, 1H)5 6.25 (d，J=5.4Hz，lH)，5.12(t， J=5.7 Hz，1H)，3.74 (m， 1H+2H)，3.62-3.34 (m，1H+ 2H+4H), 2.50-1.70 (m5 4H), 1.48(s，3H)，1.14(s，3H) χ—G〇< f^Tj pa 1078 134 300 MHz，298 K，CDC13: 8.55 (d，J=5.4 Hz，1H)，7.97 (d，J=2.1 Hz，lH)，7.66(d， J=9.0 Hz，1H)，7.38 (dd， J=8.7 Hz，J=2.1 Hz)，6.42 (d， J=5.4Hz，lH)，4.96(s，1H)， 3.74 (£s, 1H)?3.45(I,s, 1H)，3.33 (q，J=7.2Hz)，2.56 (m5 2H)? 2.41 (m5 4H)? 1.85-1.26 (m，2H+2H+2H+4H+ 3H)，1.13 (s，3H)

96844.doc -59- 200530249 Y^〇D< jfjfS PAtOTt 95(分解） 300 MHz，298 K，CDC13: 8.55(d，J=5.4Hz，lH)，7.97(d， J=1.5Hz，lH)，7_72(d，J=9.0 Hz，lH)，7_40(dd.J=9.0Hz， J=1.2Hz)，6.42(d，J=5.1Hz， 1H)，5.50(s，1H)，3.80 ㈣ lH+2H)，3.67(t，J=5.4Hz)， 3.49 (m, 1H+2H), 2.67 (m, 2H+2H)，2.48 ㈣ 2H)，1.85 (m， 4H)，L49(s，3H)，1.12(s，3H) C,X0 ΡΛ備1 146(分解) 250MHz，298K，CDC13: 8.52 (d，J=5.4Hz，lH)，7.96 (d， J=2.1Hz，lH)，7.69(d，J=9.0 Hz，lH)，7.37(dd，J=9.0Hz， J=2.1Hz，lH)，6.40(d，J=5.4 Hz，1H)，5.10(寬 s，1H)，3.32 (m, 2H), 2.61-2.42 (m, 2H+2H+ 2H)5 2.02-1.49 (m52H+2H+ 2H+2H+2H+14H) r^<y^〇 a^VpA 讎 147(分解） 250 MHz? 298K,CDC13: 8.52 (d，J=5_4Hz，lH)，7.99 (d， J=2.1Hz，lH)，7.64(d，J=8.9 Hz，lH)，7.39(dd，J=8.9Hz， J=2.1Hz，lH)，6.38(d，J=5.4 他，111)，6_06(寬8，111)，3.32 2.68 與 2.54 (2m, 2H^2H)? 1.91 (m, 2H+ 2H+2H+2H)，1.67 (寬 s， 2H+2H+2H+2H) n〇o< αχχ) 〇 p— 166(分解） 300 MHz5 298 K,CDC13： 8.55 (d，J=5.1 Hz，1H)，7.96 (d， J=2.1Hz，lH)，7.73(d，J=9.0 Hz，lH)，7.39(dd，J=9OHz， J=2.1Hz)，6.37(d，J=5.4Hz， 1H), 6.33 (s51H), 4.56(m,2H)5 3.79-3.62 (m, 1H+2H), 3.54 (q5 J=4.5 Hz), 3.50-3.46 (m, 1H+ 2H)，2.35 (m，lH)，1.83-1.65 (m，3H)，1.51(s，3H)，1.13(s， 3H) 96844.doc -60- 200530249 剛 χό ΡΑ1110 151(分解) 300MHz，298K，CDC13: 8.54 (d，J=5.4Hz，lH)，7.93 (d， J=2.1Hz，lH)，7.68(d，J=9.0 Hz，lH)，7.40(dd，J=2.1Hz， J=8.7Hz)，6.39(d，J=5.6Hz， 1H)，5.97 (s，1H)，3.78-3.48 (m， 2H)，3.33(q，J=5.4Hz，2H)， 2.81(t? J=6.3 Hz)? 2.70-2.48 (m, 4H), 2.20-1.20 (m, 4H+10H+ 3H+3H) PA 1112 179(分解) 300 MHz, 298K,CDC13: 8.55 (d，J=5.4Hz，lH)，8.00 (d， J=2.4Hz，lH)，7.67(d，J=9.0 Hz，lH)，7.41(dd，J=9.0Hz， J=2.4Hz，lH)，6.39(d，J=5.4 Hz，1H)，5.99(寬 s，1H)，3.33 (m, 2H)5 2.82 (m, 2H), 2.64 (m, 2H+2H)，1.94(t，J=5.7Hz， 4H)，1.68 與 1.56 (2d，J=13.5 Hz， 2H 與 2H)，L32(d，J=13.5Hz， lH)，L22(d，J=13.5Hz，lH)， 1.06(s，6H)，1.04(s，6H) nr-COO xO PA 1116 155(分解） 300MHz，298K，CDC13: 8.55 (d，J=5.1Hz，lH)，7.99 (d， J=2.1Hz，lH)，7.65(d，J=9.0 Hz，lH)，7.40(dd，J=9.0Hz， J=2.1Hz，lH)，6.39(d，J=5.1 Hz，1H)，5.98(寬 s，1H)，3.32 (11^211),2.82(1^2¾ 2.72 與 2.58(2^ 2H#2H)51.98(111, 2H+2H+2H+2H), 1.60 (m, 2H+ 2H+2H+2H+2H) h、?〜0〇〇 c 丨 AJV pAim 145 300 MHz，298 K，CDC13: 8.55 (d，J=5.4Hz，1H)，7.98 (d，J=2.1 Hz)，7·67 (d，J=9.0 Hz，1H)，7·40 (dd，J=9.0 Hz， J=2.4 Hz)，6.39 (d，J=5.4 Hz， 1H)，5.99 (s，1H)，4.02(寬s， lH)，3_53(ls，lH)，3.33(q， J=5.4Hz，2H)，2.81 (t，J=6.3 Hz，2H)，2.70-2.40 (m，4H)， 2.13 (m? 4H+8H)

96844.doc -61 - 200530249 A 一 χό " cr^Y PAU25 114(分解) 300 MHz，298 K，DMSOd6: 14.33 (寬s，1H)，11.17(寬s， 1H)，9.72(寬s，1H)，8.77 (d， J=9.0Hz，lH)，8.56(d，J=7.2 Hz，lH)，8.07(d，J=1.8Hz， 1H)? 7.77 (dd? J-9.0 Hz, J=1.8Hz，1Η)，6·91 (d，J=7.2 Hz，1H)，3.56(寬s，2H)，3.45 與3.00 (2m，2H與2H)，3.16 (寬s，2H)，2.36-1.66 (m， 2H+2H+2H+ 2H+14H) ζΐ S〇^〇〇< pAmn n.d. 300 MHz，298 K，CDC13. 8.72(d，J=5.1Hz，lH)，8.05(d， J=2.1Hz，lH)，7.95(d，J=9.0 Hz，1H)，7.43 (dd，J= 9.0 Hz， J=2.1Hz, 1H), 6.84 (d,J=5.1 1^，111)3.81(寬8，111) 3·Α6(寬s，1H)，3.27 (m，2H)， 2.88-2.80 (m, 4H), 2.72-2.63 (m，6H)，2.53-2.40 (m，4H)， 2.19-1.80 (m，4H)，1.52(寬s， 3H)? 1.13(^ 3H) ctj〇6 ΡΑ1Λ» 141 300 MHz，298 K，CDC13: 8.52 (d，J=5.7 Hz，1H)，8.03 (d， J=2.1Hz, 1H), 7.72 (d,J=8.7 Hz· 1H)，7.41 (dd，J=9.0Hz， J=2.1 Hz，1H)，6_39 (d，J=5_7 Hz，1H)，6.32(ls，lH)，4.01-3.93 (nUH)，3.78-3/71 (nUH)， 3.36 (t，J=5.7 Hz. 2H)，2.84(1， J=6.3 Hz，2H)，2.67-2.51 (m， 4H)，2.17(m，lH),2.03-l.B7 (m，2H)，1.79-1.70 (m，3H)， l_42(s，3H)，-1.17(s，3H) h^XD〇c 〇χΦ PA IV» 151 300 MHz，298 K，C0C13: 8.50 (d，J=5.4 Hz，1H)，7.98 (d， J=2.1 Hz，1H)，7.78 (d，J=9.0 Hz· 1H)，7.73(寬s，1H)，7.38 (dd，J=9.0Hz，J=2.1Hz，lH)， 6.34 (d. J=5.4 Hz, 1H)5 4.00 (m，1H)，3.55 (m，IH)，3·41 (q， J=5.7 Hz? 2H), 2.77-2.40 (m. 6H+2H)，2.20-1.44 (m， 8H+2H+2H) 96844.doc -62- 200530249 jV〇D< pmm 176 300MHz，298 K，CDC13: 8.52 (d，J= 5·4 Ηζ· 1H)，7.97 (d，J= 2·1 Hz，1H)，7.82 (d， J= 9·0 Hz，1H)，7-40 (dd· J=8.7 Hz. J=2.1 Hz, 1H)5 6.56 (d，J=6.6 Hz，1H)，6.34 (d，J=5.4 Hz，1H)，4.59 (qd， J=6.6 Hz，1H)，4.04-3.47 (m， 2H+4H)，250 (m，lH)，2.18-1.86(m，3H)，L56(寬s，3H)， 1.51 (d，J= 6.3 Hz. 3H)，1.23 (寬s，3H)) 112 300 MHz，298 K，CDC13: 8.52 (d，J=5.4 Hz，1H)，8.03 (m，lH)，7.73 (dd，J=3.0 Hz， J=9.0 Hz，1H)，7.42 (dd. J=9.0Hz，J=2.1 Hz，1H)， 6.40 (d，J=5.7 Hz，1H)，6.40 (寬s，1H)，3.95-3.90 (m，1H)， 3.72-3,62 (m, 1H), 3.37(S, 2H)，2.86(t，J= 5.1 Hz，2H)， 2.69-2.60 (m，4H)，2· 15-2.00 (m，3H)，1.82 (t5 J=5.7 Hz， 2H)，1.73 (t，J 4.2 Hz， 2H),1.64-1.58 (m, 1H), 1.34 (s，3H)，1.14(s，3H) clJ〇^ _ 149(分解） 300 MHz, 298 K，CDC13: 8.52(d，J=5.4Hz，1H)， 8.04(s，1H)，7J7(d· J=9.0 Hz， 1H)，7·42 (dd，J=9.0 Hz， J=2.4 Hz，1H)，6.47 (d，J=5.7 Hz，1H)，6.24(ls，lH)，3.81-3.68 (m5 1H+1H),3.50 (m, 1H)，2.74-2.38 (m，6H+2H)， 2.00-1.70 (m，2H)，1.50(寬s， 3H)，1.35(d，J=6.0Hz，3H)， 1.12(寬s，3H) 96844.doc 63- 200530249 根據本發明式（i)偶合產物之藥理性質試驗顯示其具有抗 癔疾活性。 所得到之此等效力較有利，因為致死品系惡性瘧原蟲 (Plasmodium falciparum)產生抗性之現象已出現在一般抗 瘧疾藥品中，且因為數年來仍無法透過已有相當深入探討 之疫苗達到保護效果。 根據本發明二元分子對惡性瘧原蟲之抗瘧疾活性試驗 於人類紅血球中培養之惡性瘧原蟲於活體外得到之結果 如下。 1·惡性瘧原蟲培養法 惡性癔原蟲品系依據Trager與Jensen之方法連續培養 (Science，1976，193，673-675):取寄生蟲維持在人類紅血 球中（0土），以補充 25 mM of Hepes+24 mM NaHC03+2 mM L-麩醯胺之2% RPMI 1640培養基稀釋至血中寄生蟲含量為 2%為止，各組均補充5%人類血清。寄生蟲於37°C與潮濕 蒙氣與 5% C〇2 下培養。FcBl-Columbia 與 FcM29-Cameroon 品系分別對氣喳呈中度抗性（IC50 : 66 nM)與極強度抗性 (IC50 : 25 8 nM)。青蒿素對此兩種品系之IC50分別為11 nM 與 5 nM 〇 2·化學敏感性試驗 抗癔疾活性試驗係依據Desjardins等人之放射活性顯微 法進行（Antimicrob.Agents Chemother.，1979，16,710-718)。 各分子均進行三重覆試驗。分析法係於96-孔微分析板上 進行。惡性癌原蟲品系係於補充5 %人類血清之RPMI 1 640 96844.doc -64- 200530249 ”液中k養，其中血容積為2%，血中寄生蟲含量為 1.5%。各分析法中，寄生蟲與逐漸下降濃度之試驗化合 物，於37°C之潮濕蒙氣下，於5%C02下培養48小時。採用 青蒿素與氯4二磷酸鹽為參考分子。由試驗化合物先於二 甲亞颯中稀釋成1毫克/毫升。亦於二甲亞砜中製備連續稀 釋範圍之子液。各子液再於補充5%人類血清之16扣 中稀釋1/50 ,所有稀釋過程均於37它下進行。然後添加此 等稀釋液至微分析板中寄生蟲培養物中。添加試驗化合物

後寄生轴於包含5 %人類血清與1 %二甲基亞颯之RPMI 1640中培養。添加氣化次黃嘌呤測定寄生蟲生長（在與試 驗化合物開始反應後24小時添加），與未添加試驗化合物 者（定為100%)比較。採用GraphPad Prism 4⑧處理軟體 (GraphPad Software Inc., 5755 Oberlin Drive, #ll〇5 San

Diego, CA 92121，USA)，以抑制百分比為函數，與劑量之 對數值作圖，決定IC5〇值（抑制寄生蟲生長達50%時所需之 濃度）。 3·結果 根據本發明式⑴化合物之;[Cm值低於i A Μ。所試驗之大 多數式（I)化合物針對所使用品系之1(：：5〇相當於青蒿素，或 甚至更佳。 此等化合物對其中一種或另一種品系，亦即對FcBi_ Colombia品系（對氣喳呈中度抗性之品系）及對FcM29_

Cameroon品系（對氣喹呈高度抗性之品系）之1(^〇值之間沒 有可檢測之差異性。 96844.doc -65- 200530249 例如·化合物 PA1011、PA1021 與 PA1026 對 FcM29-Cameroon 口口系之 lcs〇 分別等於 13 nM、6 nM與 4 4 nM。 本發明係彳木时此等偶合產物作為藥品及用於發展具有抗 癔疾性質之醫藥組合物之性質。 因此，根據本發明另_方面為一種藥品，其包含式⑴化 合物或其與醫藥上可接受之酸形成之加成冑，或式（I)化合 物之水合物或溶合物。 此等藥品係用於醫療，供預防與治療瘧疾。 根據本發明另一方面，係有關一種醫藥組合物，其包含 根據本發明化合物作為活性成分。此等醫藥組合物包含有 效劑里之至少一種根據本發明式（I)化合物或該化合物之醫 篥上了接义之鹽、水合物或溶合物，與至少一種醫藥上可 接文之賦形劑。該賦形劑依據所需醫藥型式與投藥模式， 係選自習此相關技藝之人士已知之一般賦形劑。 本發明供口服、舌下、皮下、肌内、靜脈内、局部、定 點、氣管内、鼻内、穿皮式或直腸投藥之醫藥組合物中， 上式（I)活性成分或其可能形成之鹽類、溶合物或水合物可 與一般醫藥賦形劑形成混合物，供預防或治療癔疾。 合適之單位投藥型式包括口服劑型，如：錠劑、軟性或 更〖生月膠囊、粉末、粒劑與口服溶液或懸浮液，供舌下、 頻内、氣管内、眼内或鼻内投藥之型式及供吸入投藥之型 式’供局部、穿皮式、皮下、肌内或靜脈内投藥之型式， 供直腸投藥之型式，及植入物。供局部施用時，根據本發 明化合物可呈乳霜、凝膠、油膏或洗液型式使用。較佳投 96844.doc -66- 200530249 藥途徑為瘦口、古姐 二口、直腸與注射途徑。 例如··根據本發明之錠 W W早位投犖 分·· 本^型可包含下列成 根據本發明化合物 甘露糖醇 5〇·0毫克 交聯羧T基纖維素鈉 223.75毫克 玉米澱粉 6·〇毫克 羥基丙基f基纖維素 15·0毛克 硬脂酸鎂 2.25毫克 3.0 毫岁 可此在特定病例中適合使古 、， 車乂 n或較低劑量；此等劑量 亚未偏離本發明内容。依據一 旦 般知作法，適合各患者之劑 里知“師依據投錢式及該患者之體種與反應決定。 根據本發明另一方面，本發明亦有關一種治療或預防癔 ;、法〃包括對患者投與有效劑量之根據本發明式（工） 化合物’或其-種醫藥上可接受之鹽類或水合物或溶合 物。 本發明亦有關-種生物試劑，其活性成分係由根據本發 明化合物組成。此等試劑可用為任何抗瘧疾活性試驗之參 考物或標準物。 【圖式簡單說明】 圖1係PA 1010 ’消旋混合物之合成法 圖2係PA 1011，消旋混合物之合成法 圖3係PA 1025，非對掌性分子與其鹽pA 1〇47與PA 1042 之合成法 96844.doc -67- 200530249 圖 4係 PA 1128 圖 5係 PA 1102 圖 6係 PA 1035 圖 7係 PA 1020 圖 8係 PA 1021 圖 9係 PA 1026 圖 10係 PA 1069 圖 11 係 PA 1080 圖 12係 PA 1097 非對掌性分子之合成法 非對掌性分子之合成法 非對掌性分子之合成法 非對掌性分子之合成法 非對掌性分子與其鹽P A 10 4 0之合成法 非對掌性分子之合成法 ，非對掌性分子之合成法 ，非對掌性分子之合成法 ，非對掌性分子之合成法 96844.doc 68-

Claims (1)

1. 200530249 十、申請專利範圍： 1· 一種式⑴化合物， R,

   其中 -A代表具有抗瘧疾活性之分子之殘基與/或加強生體 可用率之殘基， -P、P’與P"分別獨立代表〇或1 , P或P”中至少一者等於 1， -Yi與Y1 2 ’其可相同或相異，代表線性、分支或環狀 <^至C6伸烷基鏈，其可視需要包含一個或多個胺、醯 胺、硫胺、磺醯基、磺酸根、磺醯胺、羰基、硫羰 基、羧基、硫羧基、醚或硫醚基團，此伸烷基鏈可視需 要經一個或多個選自下列之基團取代：函原子、羥基、 縮醛基團與線性、分支或環狀匕至^烷基基團， U代表胺醯胺、硫酿胺、續醯基、綠酸根、績醯 胺、魏基、硫m基、絲、健基、醚或硫醚基團， 96844.doc 1 '、可相同或相異，代表飽和或不飽和，線 2 性、分支或環狀。至。4伸烷基鏈，Ζια中之一可能不 200530249 存在，或Z1+Z2共同代表包括N與接合碳。之多環結構， —-RAr2，其可相同或相4，代表氫原子或可提高二 元分子水溶性之官能基， _R#Ry共同形成環狀過氧化物，其環狀結構_包含4 至8個環組員且另包含1或2個氧原子，CJ為此環狀過氧 化物中之環組員之一， 該環狀過氧化物係經⑴個心基圓取代，其可相同或 相異’占據過氧化物環中任何碳原子位置，且係、選自下 列原子與基團： ’其亦可包含一個或 其可視需要經一個或 、羥基與線性、分支 C3至Cls單環-、雙環-或三環結構 多個選自氧、氮與硫中之雜原子， 多個選自下列之基團取代：南原子 或環狀(^至匕烷基， /丨回氏3丞圏不為氫原子， •過氧化物環之相鄰碳斥 反原子可旎帶有兩個R3基團，共i 幵/成飽和或不飽和5_或 一、衣狀、、、〇構，其可視需要於1 了 ^置上經一個或多個如 — 上逃R3疋義之取代基取代， 氧化物環之相同碳 j反原子可能帶有兩個R3基團，共 甘， 我之早％、雙環或三環結構， /、係呈鹼型或與酸形成 或溶合物型。 成^，及亦可呈水合物3 96844.doc 200530249 2. 如請求項1之式（I)化合物， 活性之分子之殘基， 其特徵在於A代表具有抗癔疾 及亦可呈水合物型 其係呈驗型或與酸形成加成鹽型 或溶合物型。 3·如請求項1或2之式⑴化合物，其特徵在於a代表式⑼含 氮雜環：

   其中： -R與R’’其可相同或相異，分別代表一個或多個占據 其所附接環上不同位置之取代基，係選自：氫或函原子 與基團·ΟΗ、-C：F3、芳基、雜芳基、烧基或.烧基（該院 基包含1至5個碳原子，且為線性、分支或環狀）、_n〇2 或-N(Ra，Rb)’其中R々Rb，其可相同或相異，代表氮原 子或包含丨至5個碳原子且為線性、分支或環狀之烷基： R或R’中至少一個不為氫原子； -IU代表氫原子或線性、分支或環狀匕至。烷基，或 式（I)之（YJpjU)广(Y2)〆…基團中碳或氮原子形成包 含5至8個環組員之環， •基團Bl、Cl、Dl、B2、C2與D2代表氮原子或-CH=環 組貝，若基團81、01與〇1中之一代表氮原子時，則其他 基團代表-CH=環組員，或基團B2、（：2與D2中之一代表氮 96844.doc 200530249 原子日守，則其他基團代表_CH=環組員，或基團Βι、Ci與 Dl中之一與基團B2、C2與Da中之一代表氮原子時，則其 他基團代表-CH=環組員， 其係呈鹼型或與酸形成加成鹽型’及亦可呈水合物型 或溶合物型。 4.如前述請求項中任一項之式⑴化合物，其特徵在於a代 表式（Ila)胺基喳啉或式（zuyj-萘啶：

   其中R、R’與R4如請求項3之定義，且Βι代表氮原子與 B2代表環組員，或B!代表環組員且匕代表氮 原子， 其係呈驗型或與酸形成加成鹽型，及亦可呈水合物型 或溶合物型。 5·如丽述請求項中任一項之式（I)化合物，其特徵在於八代 表式（lib)與（He)之胺基喹啉，

   其中R、R，與化4如請求項3之定義， 96844.doc 200530249 八係壬鹼型或與酸形成加成鹽型，及亦可呈水合物型 或溶合物型。 6·如請求項1或2之式⑴化合物，其特徵在於A代表式 (IV) (V) ' (vi) ' (VII) ' (VIII)、（IX)、（X)基團，其中 ^ ,請求項3之定義，且R5代表芳基或含 氮雜衣基，其可視需要經-個或多個R基團取代··

   ⑽ />-叫

   m 侧

   或mr或與酸形成加成鹽型，及亦可呈水合物 R鱼R I二項中任―項之式⑴化合物，其特徵在於其 氧;；二形成環狀結射包含5或6個環組員及另… 之一，：大過氧化物，Cj為此環狀過氧化物之環組j 項，：過基：經1至4個，或相異且如請，: 或型或與酸形成加成鹽型’及亦可呈水合物$ 8. 如⑺求項7之式⑴化合物，其特徵在於其π與〜共同 96844.doc 200530249 形成式（χι)環狀過氧化物，其中1代表1至4個可相同或 相異且如請求項1之定義之基團：

   m 其係呈驗型或與酸形成加成鹽型，及亦可呈水合物型 或溶合物型。 9.如請求項8之式⑴化合物，其特徵在於其中心與心共同 形成式（XIa)環狀過氧化物：

   (Xla) 其中圓圈之弧形代表飽和或不飽和5_或6_員環狀結 構，R6、R4R8，可相同或相異，係選自下列原子與基 團：氯、齒素、-〇H、偶、-N〇2、芳基或雜芳基、烧 基或-0-烷基(該烷基包含個碳原子，且為線性、分 支或環狀）， 、其係呈鹼型或與酸形成加成鹽型，及亦可呈水合物型 或溶合物型。 10·如請求項8或9之式⑴化合物，其特徵在於其中以與^丘 同形成式（Xlb)環狀過氧化物： /、 96844.doc 200530249

   其中r6、r7、與&8如請求項9之定義， 亦可呈水合物型 其係呈驗型或與_成加成鹽型，及 或溶合物型。 11. 如請求項8之式⑴化合物，直 八符徵在於其中RX與Ry共同 形成式（XIc)環狀過氧化物··

   陶 八中R3..代表1至4個可相同或相異之基團，其占據過」 化物環中任何碳原子位置，且係選自下列原子與基團： 氫 '齒素、餐-CF3、·Ν〇2、芳基或雜芳基、烧基或 〇-烷基（該烷基包含丨至⑺個碳原子，且為線性、分支或 環狀），或 C3至C18單環…雙環-或三環結構，其亦可包含一個或 多個選自氧、氮與硫中之雜原子，其可視需要經一個或 多個選自下列之基團取代：_原子、羥基與線性、分支 或環狀<^至（：6烷基， •至少一個R3”基團不為氫原子， •過氧化物環之相同碳原子可能帶有兩個基團，共 同形成如上述定義之單環、雙環或三環結構， 96844.doc 200530249 其係呈驗型或與酸形成 或溶合物型。 成加成鹽型’及亦可呈水合物型 12.如請求項7之式⑴化合物，其特徵 形成式（XII)環狀過氧化物·· 〇、Ry/、同

   m 其中R3代表1或2個可相同或相 u或相異之基團，其係選自·· 下列原子與基團： ^、^、謂、々3、姻2、芳基或雜芳基、烧基 或院基(該烧基包含no個碳原子，且為線性、分支 或環狀），或 C3至Cls單環、雙環或三環結構，其亦可包含一個或 夕固4自氧、氮與硫之雜原子，其可視需要經一個或多 1選自#原子、㈣及線性、分支或環仏 基團取代， •至少一個R3,基團不為氫原子， .過氧化物環之相同碳原子上可能帶有兩似3，基團共 同形成如上述定義之單環、雙環或三環結構， 其係呈鹼型或與酸形成加成鹽型，及亦可呈水合物型 或溶合物型。 13 如請求項1、2、3、4、7與8中任一 特徵在於其如式（XIII): 項之式（I)化合物，其 96844.doc (XII!) 200530249

   其中 R、R，、Bi、B2、Yi、ϋ、γ2、p、p,、p”、z 、 z2、Cj、&、r2、r3與R4如請求項i、2、3、4與§中任一 項之定義， 其係呈驗型或與酸形成加成鹽型，及亦可呈水合物型 或溶合物型。 14.如請求項丨、2、3、4、7與12中任一項之式⑴化合物， 其特徵在於其如式（XIV):

   (xiv) 其中R、R,、Βι、Β2、Υι、υ、Υ2、ρ、ρ,、ρ，，、Ζι、 ζ2、Cj、Ri、Rz、R3^R4如請求項 i、2、3、4與 η 中任 一項之定義， /、係呈鹼型或與酸形成加成鹽型，及亦可呈水合物型 或溶合物型。 引述明求項中任一項之式⑴化合物，其特徵在於： 96844.doc 200530249 -Υι與γ2,可相同或相異’代表線性、分支或環狀Cl 至〇6伸烧基鏈，其可視需要包含—個❹個胺n 羧基或峻基團，此。至。伸烷基鏈可視需要經一個或多 個選自下列之基團取代：ή原子、經基、縮搭基與線 性、分支或環狀（^至匕烷基， -U代表胺、醯胺、羰基、羧基或醚基團， 其係呈鹼型或與酸形成加成鹽型，及亦可呈水合物型 或溶合物型。 16.如請求項15之式⑴化合物，其特徵在於： ρ、ρ —〇，Ρ=1，Υι代表線性或分支。至(：6伸烷基鏈， 其可視需要經-個或多個選自下列之基團取代：鹵原 子、經基、縮酸基與線性、分支或環狀烧基， 或P P-1 ’ p”=〇，1代表線性或分支CjC6伸烧基 鏈，其可視需要經—個或多個選自下列之基團取代：齒 原子、録、縮酸基與線性、分支或環狀CjC5院基， U代表胺、醯胺、羰基、羧基或醚基團， ip P P 1 ’ 丫1與丫2代表線性或分支Cl至C6伸烷基 鏈’其可視需要經—個或多個選自τ列之基團取代··鹵 原子、經基、縮經基與線性、分支或環烧基， U代表胺、醯⑯、羰基、羧基或醚基團， /、係呈鹼型或與酸形成加成鹽型，及亦可呈水合物型 或溶合物型。 17.如别述請求項中任一項之式⑴化合物，其特徵在於A與 Z2(其可相@或相異）分別代表線性或分支C,至C4伸烷 96844.doc 200530249 基 其係呈鹼型或與酸形 或溶合物型。 成加成鹽型，及亦可呈水合物型 18.如請求項i、2、3、 物’其特徵在於其如式⑽):與13中任—項之式⑴化合

   其中 R、R’、B ,、R \r 2、Yl、U、Y2、p、p’、p”、〜、 R2、R3 與 R4 如請求 Jg !、？， 月κ項1、2、3、4、7、8與13中任_頊之 定義， 貝之 /、係呈鹼型或與酸形成加成鹽型，A亦可1水合物型 或溶合物型。 19.如請求項1、91 /1 ^ , 、 3、4、7、12與14中任一項之式⑴化合 物，其特徵在於其如式（χνι):

   /~\ 尸一 W V__Z 〇 (XVI) 其中 R、R，、Bi、b2、Yl、u、γ2、p、p,、P,f、R 、 R2、R^R4如請求項1、2、3、4、7、12與14中任一項 之定義， 其係呈驗型或與酸形成加成鹽型，及亦可呈水合物型 96844.doc 200530249 或溶合物型。 20.如前述請求項中任一項之式（I)化合物，其特徵在於其係 選自下列化合物： PA 1011、PA 1020、PA 1021、PA 1025、PA 1026、PA 1035 、 PA 1042 、 PA 1049 、 PA 1059 、 PA 1070 、 PA 1080 、 PA 1102 、 PA 1125 、 PA 1038 、 PA 1044 、 PA 1050 、 PA 1060 、 PA 1071 、 PA 1081 、 PA 1110 、 PA 1128 、 PA 1039 、 PA 1045、PA 1051 、 PA 1061、PA 1072 、 PA 1083 、 PA 1112 、 PA 1138、PA 1040 、 PA 1047 、 PA 1052 、 PA 1062 、 PA 1078 、 PA 1084 、 PA 1116 、 PA 1139 、 PA 1041 、 PA 1048 、 PA 1057 、 PA 1069 、 PA 1079 、 PA 1097 、 PA 1120 、 PA 1140 、 PA 1141、PA 1142與 PA 1143 〇 2 1 · —種製備如前述請求項中任一項之式⑴化合物之方法， 其特徵在於該方法包括由A之反應性衍生物與包含殘基 Rx與Ry之過氧化物衍生物反應，使此等衍生物之間形成 如請求項1所定義之偶合連接臂（Υ1)ρ-(υ)ρ,_σ2)ρ,,。 22·如請求項21之製法，其特徵在於製備包含如請求項4所 定義之式（Ila)胺基喹啉作為殘基a之化合物時，由式 (XVII)化合物：

   96844.doc -12- (XVII) 200530249 其中 R、R，、Bi、B2、R4、Yl、γ2、u、p、p，與p"如 請求項1或4中之定義，且Gf代表官能基， 與式（XVIII)化合物反應，其中Ζι、4、&、&、 Rx與Ry如請求項1之定義·· Rt

   23.如請求項21之製法，其特徵在於製備式中ρ=ι且包含如 請求項4所定義之式（丨〗a)胺基喳啉作為殘基a之化合物 時，由式（XIX)化合物··

   (XIX) 其中R、R，、Bl、I、I與γ丨如請求項丨與4之定義， 且’’hal，，代表鹵原子， 與式（XX)化合物反應，其中U、γ ， 2 P、p 、Zi、 Z2、Ri、R2、Cj、Rx與Ry如請求項1之定義· 24· —種式（XVIII)或（χχ)化合物，其中^v Y 2、pf、p”、 Ζι、Z2、Ri、R2、Cj、尺又與Ry如請求項1之6 96844.doc -13- (XX)200530249

   R2 25. -種藥A，其特徵在於其中包含如請求項㈣中任一 項之式⑴化合物，或此化合物與醫藥上可接受之酸形成 之加成鹽，或式（I)化合物之水合物或溶合物。 26· —種醫藥組合物，其特徵在於其中包含如請求項1至2〇 中任一項之式（I)化合物，或此化合物之醫藥上可接受之 鹽、水合物或溶合物，及至少 劑0 一種醫藥上可接受之賦形 27·—種以如請求項1至20中任一項之式⑴化合物於製備供治 療及預防瘧疾之藥品上之用途。 96844.doc 14-