ES2348624T3 - Moléculas duales que contienen un derivado peróxido, su sintesis y sus aplicaciones terapéuticas. - Google Patents

Moléculas duales que contienen un derivado peróxido, su sintesis y sus aplicaciones terapéuticas. Download PDF

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ES2348624T3 ES04805417T ES04805417T ES2348624T3 ES 2348624 T3 ES2348624 T3 ES 2348624T3 ES 04805417 T ES04805417 T ES 04805417T ES 04805417 T ES04805417 T ES 04805417T ES 2348624 T3 ES2348624 T3 ES 2348624T3
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Jerome Cazelles
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Abstract

Compuesto que responde a la fórmula (I): en la que: A representa un resto de molécula con actividad antipalúdica y/o un resto que facilita la biodisponibilidad, elegido entre: - un heterociclo nitrogenado de fórmula(II): 10 en la que: ES 2 348 624 T3 - R y R', idénticos o diferentes, representan cada uno, uno o varios sustituyentes que ocupan posiciones distintas sobre los ciclos a los cuales están unidos, seleccionados entre los átomos de hidrógeno o de halógeno y los grupos -OH, -CF3, arilo, heteroarilo, alquilo o -O-alquilo, -NO2 o -N(Ra,Rb), donde Ra y Rb, 15 idénticos o diferentes, representan los átomos de hidrógeno o los grupos alquilos que comprenden de 1 a 5 átomos de carbono y que son lineales, ramificados o cíclicos ; siendo al menos uno de R o R' diferente de un átomo de hidrógeno ; - R4 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo de C1 a C5, lineal, ramificado o cíclico, o R4 forma, con un átomo de carbono o de nitrógeno presente 20 en el grupo -(Y1)p-(U)p'-(Y2)p''- de la fórmula (I), un ciclo que consta de 5 a 8 miembros, - los radicales B1, C1, D1, B2, C2 y D2 representan átomos de nitrógeno o eslabones -CH=, dado que o bien uno de los radicales B1, C1 y D1 representa un átomo de nitrógeno y los otros radicales representan los eslabones -CH=, o bien uno de los radicales B2, C2 y D2 representa un átomo de nitrógeno y los otros radicales 5 representan los eslabones - CH=, o bien uno del os radicales B1, C1 y D1 y uno de los radicales B2, C2 y D2 representan átomos de nitrógeno y los otros radicales representan los eslabones - CH=, - un resto de fórmula (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX) o (X), en las que R, R', Ra y 10 Rb son tal como se definen en la reivindicación para el compuesto de fórmula (II) y R5 representa un radical arilo o un resto heterocíclico nitrogenado opcionalmente sustituido con uno o varios grupos R: R5 -CHOH- (IV) - p, p', p'' representan independientemente unos de otros 0 o 1, siendo al menos uno de p o de p'' igual a 1, - Y1 e Y2, idénticos o diferentes, representan una cadena de alquileno de C1 a C6, lineal, ramificada o cíclica, que consta eventualmente de uno o varios radicales 20 amino, amido, tioamido, sulfonilo, sulfonato, sulfonamido, carbonilo, tiocarbonilo, carboxilo, tiocarboxilo, éter o tioéter, estando esta cadena de alquileno eventualmente sustituida con uno o varios grupos seleccionados entre los átomos de halógeno, los grupos hidroxilos, los grupos acetales y los radicales alquilos de C1 a C5, lineales, ramificados o cíclicos, - U representa un radical amino, amido, tioamido, sulfonilo, sulfonato, sulfonamido, carbonilo, tiocarbonilo, carboxilo, tiocarboxilo, éter o tioéter, - Z1 y Z2, idénticos o diferentes, representan un radical alquileno de C1 a C4, lineal, ramificado o cíclico, saturado o insaturado, pudiendo estar ausente uno de Z1 o Z2, o el conjunto Z1 + Z2 representa una estructura policíclica que incluye N y el carbono de unión Cj, - R1 y R2, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un grupo funcional capaz de aumentar la hidrosolubilidad de la molécula dual, - Rx y Ry forman conjuntamente un peróxido cíclico que comprende de 4 a 8 miembros y que consta de 1 o 2 átomos de oxígeno suplementarios en la estructura cíclica, siendo Cj uno de los vértices de este peróxido cíclico, . estando sustituido dicho peróxido cíclico con 1 a 8 grupos R3, idénticos o diferentes unos de otros, que ocupan cualquiera de las posiciones sobre los átomos de carbono del ciclo peroxídico y que se seleccionan entre los átomos y grupos siguientes : hidrógeno, halógeno, -OH, -CF3, -NO2, arilo o heteroarilo, alquilo o -O-alquilo, comprendiendo dichos grupos alquilos de 1 a 10 átomos de carbono y siendo lineales, ramificados o cíclicos, o una estructura mono-, bi- o tricíclica de C3 a C18 que puede contener además 1 o varios heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre, eventualmente sustituida con uno o varios grupos seleccionados entre los átomos de halógeno, los grupos hidroxilos y los grupos alquilos de C1 a C6, lineales, ramificados o cíclicos, . siendo al menos uno de los grupos R3 diferente de un átomo de hidrógeno, . pudiendo dos grupos R3 que se encuentran sobre átomos de carbono adyacentes en el ciclo peroxídico, formar conjuntamente una estructura cíclica con 5 o 6 miembros, saturada o insaturada, eventualmente sustituida en cualquiera de las posiciones con uno o varios sustituyentes R3 tales como los definidos antes, . pudiendo dos grupos R3 que se encuentran sobre el mismo átomo de carbono del ciclo peroxídico, formar conjuntamente una estructura mono-, bi- o tricíclica tal como se ha definido antes, en estado de base o de sal de adición de ácido, así como en estado de hidrato o de solvato.

Description

La invención tiene por objeto las moléculas duales que contienen un derivado peroxídico, que tienen especialmente una actividad antipalúdica, su síntesis y sus aplicaciones terapéuticas.
El paludismo es una de las primeras causas infecciosas de mortalidad en el mundo y afecta cada año de 100 a 200 millones de personas. El fuerte recrudecimiento de la enfermedad observado desde hace algunos años es debido a varios factores, entre ellos:
-los vectores, esto es los anófeles, que se hacen resistentes a los insecticidas clásicos y baratos, como el DDT (abreviatura de tricloro-1,1,1-bis(p-clorofenil)-2,2etano);
-el aumento de la población en las zonas de riesgo, y principalmente,
-la resistencia de numerosas cepas de Plasmodium falciparum, parásito responsable de las formas mortales de la enfermedad, a los medicamentos utilizados clásicamente, tales como la cloroquina y la mefloquina. El descubrimiento de la artemisinina, potente extracto antipalúdico de Artemisia annua, ha dirigido la atención hacia las moléculas que presentan, como la artemisinina, una función endoperóxido.
La artemisinina y algunos de sus derivados semi-sintéticos, tales como el arteméter y el artesunato, se han dado a conocer como muy activos sobre las cepas resistentes de
P. falciparum. Sin embargo, el elevado coste de estos compuestos de origen natural y los riesgos de abastecimiento representan inconvenientes importantes. Se valorará por tanto el interés sobre los compuestos antipalúdicos de síntesis, que serían accesibles a bajo precio, y que presentarían un mecanismo de acción semejante al de la artemisinina, esto es un efecto alquilante sobre el hemo (uno de los grupos constitutivos de la hemoglobina) y/o sobre las proteínas parasitarias.
Los peróxidos de síntesis con efecto antipalúdico han sido descritos por ejemplo en la solicitud internacional PCT WO 03/000676.
La búsqueda de compuestos que presenten mejores propiedades farmacológicas, que les hagan aptos para la utilización como medicamentos antipalúdicos, ha llevado a desarrollar en esta invención una nueva estrategia de síntesis basada en la utilización de compuestos susceptibles a la vez de ser acumulados eficazmente en el parásito y de ejercer un efecto del tipo del efecto de la artemisinina.
Se ha constatado en esta invención que formando un aducto covalente entre un compuesto dotado de propiedades antipalúdicas y un derivado de tipo peroxídico, se disponía de productos de acoplamiento que tienen, de manera sorprendente, un efecto sinérgico entre la facultad de penetración y la actividad de los constituyentes 5 respectivos sobre las cepas cloroquino-resistentes, y de manera general una gran eficacia para un amplio espectro de parásitos. Tales moléculas duales, que se presentan bajo la forma de productos de acoplamiento, son el objeto de la solicitud de patente WO 01/77105. Los compuestos descritos en la solicitud de patente WO 01/77105 presentan especialmente un grupo carbocíclico condensado con el
10 grupo peroxídico cíclico.
En esta invención se ha desarrollado ahora una familia de moléculas del tipo indicado antes, pero que presentan un número reducido de estereoisómeros, lo que es una ventaja para su utilización como medicamentos. La invención se refiere por tanto a tales moléculas duales, a su síntesis y a sus aplicaciones biológicas, que se revelan
15 del mayor interés para tratar las enfermedades parasitarias tales como el paludismo.
Las moléculas duales según la presente invención responden a la fórmula (I) :
imagen1
en la que:
-A representa un resto de molécula con actividad antipalúdica y/o un resto que 20 facilita la biodisponibilidad,
-p, p', p'' representan independientemente unos de otros 0 o 1, siendo al menos uno de p o de p'' igual a 1,
-Y1 e Y2, idénticos o diferentes, representan una cadena de alquileno de C1 a C6, lineal, ramificada o cíclica, que consta eventualmente de uno o varios radicales 25 amino, amido, tioamido, sulfonilo, sulfonato, sulfonamido, carbonilo, tiocarbonilo, carboxilo, tiocarboxilo, éter o tioéter, estando esta cadena de alquileno eventualmente sustituida con uno o varios grupos seleccionados entre los átomos
de halógeno, los grupos hidroxilos, los grupos acetales y los radicales alquilos de C1 a C5, lineales, ramificados o cíclicos,
-U representa un radical amino, amido, tioamido, sulfonilo, sulfonato, sulfonamido, carbonilo, tiocarbonilo, carboxilo, tiocarboxilo, éter o tioéter,
-Z1 y Z2, idénticos o diferentes, presentan un radical alquileno de C1 a C4 lineal, ramificado o cíclico, saturado o insaturado, pudiendo estar ausente uno de Z1 o Z2, o
grupo funcional capaz de aumentar la hidrosolubilidad de la molécula dual :
-Rx y Ry forman conjuntamente un peróxido cíclico que comprende de 4 a 8 miembros y que consta de 1 o 2 átomos de oxígeno suplementarios en la estructura cíclica (esto es en total de 3 a 4 átomos de oxígeno en el ciclo), siendo Cj uno de los vértices de este peróxido cíclico,
. estando sustituido dicho peróxido cíclico con 1 a 8 grupos R3, idénticos o diferentes unos de otros, que ocupan cualquiera de las posiciones sobre los átomos de carbono del ciclo peroxídico y que se seleccionan entre los átomos y grupos siguientes :
hidrógeno, halógeno, -OH, -CF3, -NO2, arilo (por ejemplo fenilo) o heteroarilo (por ejemplo piridinilo), alquilo o -O-alquilo (comprendiendo dichos grupos alquilos de 1 a 10 átomos de carbono y siendo lineales, ramificados o cíclicos), o
una estructura mono-, bi-o tricíclica de C3 a C18 que puede contener además 1 o varios (por ejemplo 1 a 6) heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre, eventualmente sustituida con uno o varios grupos seleccionados entre los átomos de halógeno, los grupos hidroxilos y los grupos alquilos de C1 a C6, lineales, ramificados o cíclicos ; ejemplos de tales estructuras cíclicas son los grupos cicloalquilos (tales como los grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo) y el grupo adamantilo (estructura tricíclica que comprende 10 átomos de carbono),
. siendo al menos uno de los grupos R3 diferente de un átomo de hidrógeno,
. pudiendo dos grupos R3 que se encuentran sobre átomos de carbono adyacentes en el ciclo peroxídico, formar conjuntamente una estructura cíclica con 5 o 6 miembros, saturada o insaturada, eventualmente sustituida en cualquiera de las posiciones con uno o varios (por ejemplo 1 a 3) sustituyentes R3 tales como los definidos antes,
. pudiendo dos grupos R3 que se encuentran sobre el mismo átomo de carbono del ciclo peroxídico, formar conjuntamente una estructura mono-, bi-o tricíclica tal como la definida antes (que estará situada por tanto en posición espiro sobre el ciclo peroxídico).
De manera ventajosa, el resto A drena al interior del parásito el compuesto de la fórmula (I) según la invención, que ejerce entonces un efecto alquilante sobre el hemo y/o sobre las proteínas parasitarias.
Los compuestos de la fórmula (I) pueden existir en el estado de bases o de sales de adición de ácidos. Dichas sales de adición forman parte igualmente de la invención. Estas sales se preparan ventajosamente con ácidos farmacéuticamente aceptables, pero las sales de otros ácidos útiles, por ejemplo, para la purificación o el aislamiento de los compuestos de la fórmula (I), forman parte igualmente de la invención.
Los compuestos según la invención pueden existir también en forma de hidratos o de solvatos, es decir en forma de asociaciones o de combinaciones con una o varias moléculas de agua o con un disolvente. Tales hidratos y solvatos forman parte igualmente de la invención.
La invención se refiere a las mezclas racémicas, así como a los isómeros ópticamente puros de las moléculas de la fórmula (I), y también a las mezclas en todas las proporciones de dichos isómeros ópticamente puros. Ella se refiere igualmente a las moléculas aquirales.
En la definición de los compuestos de fórmula (I) anterior y en lo que sigue, salvo mención diferente en el texto, se entiende por:
-átomo de halógeno: un átomo de F, Cl, Br o I,
-grupo alquilo : un grupo monovalente que proviene de la separación de un átomo de hidrógeno en la molécula de un hidrocarburo (tal como un grupo etilo de la fórmula -C2H5),
-radical o cadena alquileno : un grupo bivalente que proviene de la separación de dos átomos de hidrógeno sobre dos átomos de carbono diferentes de un hidrocarburo (tal como por ejemplo una cadena de etileno de la fórmula -CH2-CH2-),
-grupo acetal : un grupo acetal cíclico o no. Como ejemplos se pueden citar los grupos dimetoxilo, dietoxilo, etano-1,2-dioxilo, propano-1,3-dioxilo y 2,2-dimetilpropano-1,3-dioxilo, que responden respectivamente a las siguientes fórmulas :
imagen1
5 -resto que facilita la biodisponibilidad : una molécula cíclica de C6-C18 saturada
o insaturada, o una cadena de C1-C18 lineal eventualmente sustituida, llevando dicha molécula y dicha cadena uno o varios heteroátomos seleccionados entre N, O y S. Como ejemplos de restos que facilitan la biodisponibilidad, se pueden citar los restos guanidinio, morfolino, restos peptídicos o de poliaminas,
10 -grupo funcional capaz de aumentar la hidrosolubilidad de la molécula dual : un grupo ventajosamente seleccionado entre -COOH, -OH o -N(Ra,Rb) con Ra y Rb, idénticos o diferentes, que representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo de C1 a C5, lineal, ramificado o cíclico,
-radical amino : un grupo de la fórmula -NRa-, donde Ra es tal como se ha 15 definido antes,
-radical amido : un grupo de la fórmula -NRa-CO-o -CO-NRa-, donde Ra es tal como se ha definido antes,
-radical tioamido : un grupo de la fórmula -NRa-CS-o -CS-NRa-, donde Ra es tal como se ha definido antes,
20 -radicales sulfonilo y sulfonato : los grupos de la fórmulas respectivas -SO2-y -SO3-,
-radical sulfonamido : un grupo de la fórmula -NRa-SO2-o -SO2-NRa-, donde Ra es tal como se ha definido antes,
-radical carboxilo : un grupo de la fórmula -CO-O-o -O-CO-,
25 -radical tiocarboxilo : un grupo de la fórmula -CS-O-o -O-CS-,
-radicales carbonilo y tiocarbonilo : los grupos de la fórmulas respectivas -CO-y -CS-,
-radicales éter y tioéter : los grupos de la fórmulas respectivas -O-y -S-.
En los compuestos de la fórmula (I) según la invención, A puede representar un heterociclo nitrogenado de la fórmula (II) :
imagen1
en la que:
5 -R y R’, idénticos o diferentes, representan cada uno, uno o varios (por ejemplo 1 a 3) sustituyentes que ocupan posiciones distintas sobre los ciclos a los que están unidos, seleccionados entre los átomos de hidrógeno o de halógeno y los grupos -OH, -CF3, arilo (tal como fenilo), heteroarilo (tal como piridinilo), alquilo o O-alquilo (comprendiendo dichos grupos alquilos de 1 a 5 átomos de carbono y
10 siendo lineales, ramificados o cíclicos), -NO2 o -N(Ra,Rb), donde Ra y Rb, idénticos
o diferentes, representan átomos de hidrógeno o grupos alquilos que comprenden de 1 a 5 átomos de carbono y que son lineales, ramificados o cíclicos ; siendo al menos uno de R o R’ diferente de un átomo de hidrógeno ;
-R4 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo de C1 a C5, lineal,
15 ramificado o cíclico, o R4 forma, con un átomo de carbono o de nitrógeno presente en el grupo -(Y1)p-(U)p’-(Y2)p’’-de la fórmula (I), un ciclo que consta de 5 a 8 miembros (por ejemplo un ciclo piperazinilo),
-los radicales B1, C1, D1, B2, C2 y D2 representan átomos de nitrógeno o miembros -CH=, con la condición de que o bien uno de los radicales B1, C1 y D1
20 representa un átomo de nitrógeno y los otros radicales representan miembros -CH=, o bien uno de los radicales B2, C2 y D2 representa un átomo de nitrógeno y los otros radicales representan miembros -CH=, o bien uno de los radicales B1, C1 y D1 y uno de los radicales B2, C2 y D2 representan átomos de nitrógeno y los otros radicales representan miembros -CH=.
25 El heterociclo nitrogenado de la fórmula (II) se puede seleccionar especialmente entre una aminoquinoleína de la fórmula (IIa) o una 1,5-naftiridina de la fórmula (III) siguientes :
imagen1
en las cuales R, R’ y R4 son tal como se han definido antes y o bien B1 representa un átomo de nitrógeno y B2 representa un miembro -CH=, o bien B1 representa un miembro -CH= y B2 representa un átomo de nitrógeno.
Entre las aminoquinoleínas de la fórmula (IIa), se pueden citar también las aminoquinoleínas de las fórmulas (IIb) y (IIc), en las cuales R, R’ y R4 son tal como se han definido antes :
imagen1
En los compuestos de la fórmula (I) según la invención, A puede representar también 10 un grupo de la fórmula (IV):
R5-CHOH-(IV)
en la que R5 representa un radical arilo (por ejemplo un 9-fenantrenilo) o un resto
heterocíclico nitrogenado (por ejemplo un 4-quinoleinilo) opcionalmente sustituido con
uno o varios (por ejemplo de 1 a 3) grupos R tales como se han definido 15 anteriormente. En los compuestos de fórmula (I) según la invención, A pueden también
representar un resto fenol-2(aminometilo) de fórmula (V), un resto biguanida elegido
entre los derivados de proguanil de fórmula (VI), un derivado de cicloguanil de fórmula
(VII), un resto de pirimidina, y más particularmente de pirimetamina de fórmula (VIII) o
(IX), o un resto acridina de fórmula (X), formulas en las que R, R', Ra y Rb son tal como 20 se han definido anteriormente:
imagen1
Así, según la naturaleza del resto A, se pueden obtener diferentes sub-grupos de compuestos de la fórmula (I).
Por ejemplo, cuando A representa un heterociclo nitrogenado de la fórmula (II) tal como se ha definido precedentemente, entonces se obtienen los compuestos según la invención que responden a la fórmula (I bis) :
imagen1
En particular, cuando A representa un heterociclo nitrogenado de tipo
10 aminoquinoleína, según la fórmula (IIa) tal como se ha definido precedentemente, entonces se obtienen los compuestos según la invención que responden a la fórmula (I ter) :
imagen1
Entre las moléculas duales de la fórmula (I) según la invención, se pueden citar más especialmente aquellas en las que Rx y Ry forman conjuntamente un peróxido cíclico que comprende 5 o 6 miembros y que consta de 1 átomo de oxígeno suplementario en la estructura cíclica (esto es en total 3 átomos de oxígeno en el ciclo), siendo Cj uno de los vértices de este peróxido cíclico, estando sustituido dicho peróxido cíclico con 1 a 4 grupos R3, idénticos o diferentes, tales como los definidos antes.
Tales ciclos peroxídicos pueden en particular consistir en :
-los trioxanos de fórmula (XI) :
imagen1
en la que R3 representa 1 a 4 grupos, idénticos o diferentes, tales como los definidos antes, o -los trioxolanos de la fórmula (XII) :
imagen1
15 en la que R3’ representa 1 o 2 grupos, idénticos o diferentes, seleccionados entre los átomos y grupos siguientes :
hidrógeno, halógeno, -OH, -CF3, -NO2, arilo (por ejemplo fenilo) o
heteroarilo (por ejemplo piridinilo), alquilo o -O-alquilo (comprendiendo dichos grupos alquilo de 1 a 10 átomos de carbono y siendo lineales, ramificados o 20 cíclicos), o
una estructura mono-, bi-o tricíclica de C3 a C18 que puede contener además 1 o varios (por ejemplo 1 a 6) heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre, eventualmente sustituida con uno o varios grupos seleccionados entre los átomos de halógeno, los grupos hidroxilos y los grupos alquilos de C1 a C6,
5 lineales, ramificados o cíclicos ; ejemplos de tales estructuras cíclicas son los grupos cicloalquilos (tales como los grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo) y el grupo adamantilo (estructura tricíclica que comprende 10 átomos de carbono),
. siendo al menos uno de los grupos R3’ diferente de un átomo de hidrógeno,
10 . pudiendo dos grupos R3’ que se encuentran sobre el mismo átomo de carbono del ciclo peroxídico, formar conjuntamente una estructura mono-, bi-o tricíclica tal como se ha definido antes (que estará por tanto situada en posición espiro sobre el ciclo peroxídico).
En las fórmulas (XI) y (XII), el carbono Cj es tal como se ha definido en la fórmula (I),
15 es decir corresponde al carbono de unión entre el peróxido cíclico y el heterociclo formado entre el átomo de nitrógeno, el carbono Cj y los radicales Z1 y Z2.
Entre los trioxanos de la fórmula (XI), se pueden citar principalmente los que responden a la fórmula (XIa) :
imagen1
20 en la que el arco de círculo representa una estructura cíclica con 5 o 6 miembros, saturada o insaturada, Cj es tal como se ha definido antes, y R6, R7 y R8, idénticos o diferentes unos de otros, se seleccionan entre los átomos y grupos siguientes : hidrógeno, halógeno, -OH, -CF3, -NO2, arilo (por ejemplo fenilo) o heteroarilo (por ejemplo piridinilo), alquilo o -O-alquilo (comprendiendo dichos grupos alquilos de 1 a
25 10 átomos de carbono y siendo lineales, ramificados o cíclicos).
En la fórmula (XIa), R6, R7 y R8 representan ventajosamente los átomos de hidrógeno
o los grupos alquilos de C1-C10, lineales o ramificados.
Entre los trioxanos de la fórmula (XI), se pueden citar también aquellos que responden a la fórmula (XIb), en la que Cj es tal como se ha definido antes y R6, R7 y R8 son tal como se han definido en relación con la fórmula (XIa) :
imagen1
Entre los trioxanos de la fórmula (XI), se pueden citar también aquellos que responden a la fórmula (XIc) :
imagen1
en la que Cj es tal como se ha definido antes y R3’’ representa 1 a 4 grupos, idénticos o diferentes unos de otros, que ocupan cualquiera de las posiciones sobre los átomos de
10 carbono del ciclo peroxídico y que se seleccionan entre los átomos y grupos siguientes :
hidrógeno, halógeno, -OH, -CF3, -NO2, arilo (por ejemplo fenilo) o heteroarilo (por ejemplo piridinilo), alquilo o -O-alquilo (comprendiendo dichos grupos alquilos de 1 a 10 átomos de carbono y siendo lineales, ramificados o cíclicos), o
15 una estructura mono-, bi-o tricíclica de C3 a C18 que puede contener además 1 o varios (por ejemplo 1 a 6) heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre, eventualmente sustituida con uno o varios grupos seleccionados entre los átomos de halógeno, los grupos hidroxilos y los grupos alquilos de C1 a C6, lineales, ramificados o cíclicos ; ejemplos de tales estructuras cíclicas son los
20 grupos cicloalquilos (tales como los grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo) y el grupo adamantilo (estructura tricíclica que comprende 10 átomos de carbono),
. siendo al menos uno de los grupos R3" diferente de un átomo de hidrógeno,
. pudiendo dos grupos R3" que se encuentran sobre el mismo átomo de 25 carbono del ciclo peroxídico, formar conjuntamente una estructura mono-, bi-o tricíclica tal como se ha definido antes (que estará por tanto situada en posición espiro sobre el ciclo peroxídico).
En la fórmula (XIc), R3" representa ventajosamente 1 a 4 grupos seleccionados entre los átomos de hidrógeno y los grupos alquilos de C1-C10, lineales o ramificados, o dos
5 grupos R3’’ que se encuentran sobre el mismo átomo de carbono del ciclo peroxídico forman conjuntamente una estructura mono-, bi-o tricíclica tal como se ha definido antes.
La invención se refiere en particular a las moléculas duales que corresponden al producto de acoplamiento que comprende una aminoquinoleína de la fórmula (IIa) y
10 una estructura peroxídica de la fórmula (XI) ; tales moléculas responden a la fórmula (XIII), en la que R, R’, B1, B2, Y1, U, Y2, p, p', p'', Z1, Z2, Cj, R1, R2, R3 y R4 son tal como se han definido antes :
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La invención se refiere igualmente a las moléculas duales que corresponden al
15 producto de acoplamiento que comprende una aminoquinoleína de la fórmula (IIa) y una estructura peroxídica de la fórmula (XIa) ; tales moléculas responden a la fórmula (XIIIa), en la que R, R’, B1, B2, Y1, U, Y2, p, p', p'', Z1, Z2, Cj, R1, R2, R4, R6, R7 y R8 son tal como se han definido antes :
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La invención se refiere igualmente a las moléculas duales que corresponden al producto de acoplamiento que comprende una aminoquinoleína de la fórmula (IIa) y una estructura peroxídica de la fórmula (XIb) ; tales moléculas responden a la fórmula (XIIIb), en la que R, R', B1, B2, Y1, U, Y2, p, p', p", Z1, Z2, Cj, R1, R2, R4, R6, R7 y R8 son tal como se han definido antes :
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La invención se refiere igualmente a las moléculas duales que corresponden al producto de acoplamiento que comprende una aminoquinoleína de la fórmula (IIa) y una estructura peroxídica de la fórmula (XIc) ; tales moléculas responden a la fórmula
10 (XIIIc), en la que R, R’, B1, B2, Y1, U, Y2, p, p', p'', Z1, Z2, Cj, R1, R2, R3’’ y R4 son tal como se han definido antes :
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La invención se refiere igualmente a las moléculas duales que corresponden al producto de acoplamiento que comprende una aminoquinoleína de la fórmula (IIa) y
15 una estructura peroxídica de la fórmula (XII) ; tales moléculas responden a la fórmula (XIV), en la que R, R’, B1, B2, Y1, U, Y2, p, p', p'', Z1, Z2, Cj, R1, R2, R3’ y R4 son tal como se han definido antes :
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En las diferentes fórmulas definidas antes, R y R’ son ventajosamente tales que :
-R y R’ representan un solo sustituyente, es decir o bien R, o bien R’ representa un átomo de hidrógeno y el otro de R y R’ se selecciona entre los átomos de halógeno y los grupos -CF3, -N(Ra,Rb) y -O-alquilo, donde el grupo alquilo tiene de C1 a C5, y es lineal, ramificado o cíclico, siendo Ra y Rb tales como los definidos antes, o
-R y R’ representan cada uno, un grupo seleccionado entre los átomos de halógeno y los grupos -CF3, -N(Ra,Rb) y -O-alquilo, donde el grupo alquilo tiene de C1 a C5, y es lineal, ramificado o cíclico, siendo Ra y Rb tales como los definidos antes.
En cuanto al grupo de la fórmula -(Y1)p-(U)p’-(Y2)p’’, presente en las moléculas de la fórmula (I) como brazo de acoplamiento entre el resto A y el peróxido cíclico formado por Rx y Ry, se selecciona ventajosamente de manera que se module la hidrosolubilidad de la molécula, con el fin de conferir a la misma una actividad óptima.
A este respecto, se pueden citar especialmente las moléculas de la fórmula (I) según la invención en las cuales p, p’ y p’’ son tal como se han definido antes y :
-Y1 e Y2, idénticos o diferentes, representan una cadena de alquileno de C1 a C6, lineal, ramificada o cíclica, que consta eventualmente de uno o varios radicales amino, amido, carbonilo o éter, estando esta cadena de alquileno eventualmente sustituida con uno o varios grupos seleccionados entre los átomos de halógeno, los grupos hidroxilos, los grupos acetales y los radicales alquilos de C1 a C5, lineales, ramificados o cíclicos,
-U representa un radical amino, amido, carbonilo, carboxilo o éter.
Se pueden citar igualmente las moléculas de la fórmula (I) según la invención en las cuales:
-o bien p’ = p’’ = 0, p = 1 e Y1 representa una cadena de alquileno de C1 a C6, lineal, ramificada o cíclica (ventajosamente lineal o ramificada), eventualmente 5 sustituida como se ha descrito antes,
-o bien p = p’ = 1, p’’ = 0, Y1 representa una cadena de alquileno de C1 a C6, lineal, ramificada o cíclica (ventajosamente lineal o ramificada), eventualmente sustituida como se ha descrito antes, y U representa un radical amino, amido, carbonilo, carboxilo o éter,
10 -o bien p = p’ = p’’ = 1, Y1 e Y2 representan cadenas de alquileno de C1 a C6, lineales, ramificadas o cíclicas (ventajosamente lineales o ramificadas), eventualmente sustituidas como se ha descrito antes, y U representa un radical amino, amido, carbonilo, carboxilo o éter.
Otras moléculas de la fórmula (I) según la invención son aquellas en las que Z1 y Z2,
15 idénticos o diferentes, representan cada uno, un radical alquileno de C1 a C4, lineal o ramificado. Se pueden citar especialmente las moléculas de la fórmula (I) según la invención en las cuales Z1 y Z2 representan cada uno, un radical etileno, de manera que se forma un ciclo de piperidinilo con el átomo de nitrógeno y el carbono de unión Cj.
20 Las diferentes definiciones dadas más adelante para cada uno de los grupos constitutivos de la fórmula (I) se pueden tomar en combinación unas con otras, de manera que se formen diferentes sub-grupos de moléculas duales según la invención. Se pueden citar en particular las moléculas duales que responden a las fórmulas (XV)
o (XVI), en las cuales R, R’, B1, B2, Y1, U, Y2, p, p', p'', R1, R2, R3, R3’ y R4 son tal como 25 se han definido antes :
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Otro sub-grupo de compuestos de la fórmula (I) según la invención puede ser tal que :
-A representa un resto de molécula con actividad antipalúdica y/o un resto que facilita la biodisponibilidad, teniendo este último uno o varios heteroátomos seleccionados entre N, O y S en una molécula cíclica de C6-C18 saturada o insaturada o en una cadena de C1-C18 lineal sustituida o no, tal como un resto de guanidinio, morfolino, resto peptídico o de poliamina,
-p, p', p'' representan independientemente unos de otros 0 o 1, siendo al menos uno de p, o de p'' igual a 1,
-Y1 e Y2, idénticos o diferentes, representan una cadena de alquileno de C1 a C5, lineal o ramificada, que contiene eventualmente uno o varios radicales amino, amido, sulfonamido, carboxilo, tiocarboxilo, carbonilo, éter, tioéter o tiocarbonilo, estando esta cadena de alquileno de C1 a C5 eventualmente sustituida con un radical alquilo lineal o ramificado de C1 a C5,
-U es un grupo funcional amino, amido, tioamido, sulfonilo, carbonilo, tiocarbonilo, carboxilo, tiocarboxilo (C(O)=S), éter o tioéter, sulfonato (SO3),
-Z1 y Z2, idénticos o diferentes, representan un radical alquileno de C1 a C4, lineal, ramificado o cíclico, saturado o insaturado, pudiendo estar ausente uno de Z1 o Z2, o el conjunto Z1 + Z2 representa una estructura policíclica que incluye N y el carbono de unión Cj,
-R1 y R2 idénticos o diferentes representan un átomo de hidrógeno o un grupo funcional capaz de aumentar la hidrosolubilidad de la molécula dual, ventajosamente seleccionado entre -COOH, -OH, -N(Ra, Rb) con Ra y Rb, idénticos
o diferentes, que representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo de C1 a C5, lineal, ramificado o cíclico,
-Rx y Ry forman conjuntamente un peróxido cíclico que comprende de 4 a 8 miembros y que consta de 1 o 2 átomos de oxígeno suplementarios en la estructura cíclica (esto es en total 3 a 4 átomos de oxígeno en el ciclo), siendo Cj uno de los vértices de este peróxido cíclico, estando sustituido dicho peróxido cíclico con 1 a 4 grupos R3, idénticos o diferentes unos de otros, que ocupan cualquiera de las posiciones sobre los átomos de carbono del ciclo peroxídico y que se seleccionan entre los átomos y grupos siguientes : hidrógeno, halógeno, OH, -CF3, -NO2, arilo o heteroarilo (por ejemplo un fenilo o una piridina), alquilo o O-alquilo, comprendiendo dichos grupos alquilos de 1 a 6 átomos de carbono y siendo lineales, ramificados o cíclicos, una estructura mono-, bi-o tricíclica de C3 a C18 que puede contener además 1 o varios (por ejemplo 1 a 6) heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre, eventualmente sustituida con un grupo alquilo de C1 a C6, lineal ramificado o cíclico ; ejemplos de tales estructuras cíclicas son los grupos ciclohexilo o adamantilo (estructura tricíclica que comprende 10 átomos de carbono),
•
siendo al menos uno de los grupos R3 diferente de un átomo de hidrógeno,
•
pudiendo dos grupos R3 adyacentes sobre el ciclo peroxídico, formar conjuntamente una estructura cíclica con 5 o 6 miembros, saturada o insaturada, y eventualmente sustituida en cualquiera de las posiciones con uno
o varios (por ejemplo 1 a 3) sustituyentes R3 tales como los definidos antes.
La invención tiene igualmente por objeto un procedimiento de preparación de las moléculas de la fórmula (I) definidas antes. Este procedimiento comprende la reacción de derivados reactivos de A (tales como los derivados halogenados) y de derivados peroxídicos que constan de los restos Rx y Ry de manera que se forme, entre estos derivados, un brazo de acoplamiento -(Y1)p-(U)p'-(Y2)p''-tal como se ha definido en relación con la fórmula (I).
Diversas rutas de síntesis serán fácilmente accesibles para los expertos en la técnica operando según los métodos clásicos. Para la síntesis de los derivados peroxídicos que constan de los restos Rx y Ry, se puede consultar por ejemplo la obra de S. Pataï : "The Chemistry of peroxides", John Wiley and Sons Ltd, 1983.
Así, para preparar las moléculas duales de la fórmula (I) que incluyen, como resto A, una aminoquinoleína de la fórmula (IIa) tal como se ha definido precedentemente, se puede hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (XVII) :
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en la que R, R’, B1, B2, R4, Y1, Y2, U, p, p’ y p’’ son tal como se han definido antes en las fórmulas (I) y (IIa) y Gf representa un grupo funcional (ventajosamente, un grupo hidroxilo o un grupo lábil, tal como un átomo de halógeno), con un compuesto de la
5 fórmula (XVIII), en la que Z1, Z2, R1, R2, Cj, Rx y Ry son tal como se han definido en la fórmula (I) :
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Se obtienen así los compuestos según la invención que responden a la fórmula (I ter), tal como se ha definido precedentemente.
10 Alternativamente, para la obtención de los compuestos de la fórmula (I) en los que p = 1 y que incluyen, como resto A, una aminoquinoleína de la fórmula (IIa), se puede hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (XIX) :
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en la que R, R’, B1, B2, R4 e Y1 son tal como se han definido antes en las fórmulas (I) y
15 (IIa), y « hal » representa un átomo de halógeno, con un compuesto de la fórmula (XX), en la que U, Y2, p’, p’’, Z1, Z2, R1, R2, Cj, Rx y Ry son tal como se han definido en la fórmula (I) (ventajosamente, p’ = 1 y U = -NH2) :
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Para la obtención de los compuestos de la fórmula (I) en los que p = p’ = 1, p’’ = 0 y U representa un radical amido de la fórmula -NH-CO-, una alternativa puede consistir en hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (XVIII) tal como se ha definido antes con fosgeno o con un derivado de fosgeno (tal como el trifosgeno), y después con un compuesto de la fórmula (XXI), en la que R, R’, B1, B2, R4 e Y1 son tal como se han definido antes en las fórmulas (I) y (IIa):
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Por otra parte, para la obtención de los compuestos de la fórmula (I) en los que p = p’ 10 = 1, p’’ = 0 y U representa un radical carboxilo de la fórmula -O-CO-, una alternativa puede consistir en hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (XXII) :
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en la que R, R’, B1, B2, R4 e Y1 son tal como se han definido antes en las fórmulas (I) y (IIa), con fosgeno o con un derivado de fosgeno (tal como el trifosgeno), y después
15 con un compuesto de la fórmula (XVIII) tal como se ha definido antes.
Las reacciones de acoplamiento descritas antes para la obtención de los compuestos de la fórmula (I) según la invención se llevan a cabo de forma ventajosa en un disolvente polar, en presencia de una base orgánica o mineral y a temperatura ambiente.
La reacción de acoplamiento va seguida, eventualmente, de una reacción con un ácido farmacéuticamente aceptable, para obtener el producto de acoplamiento bajo la forma de sal. Con este fin, se procede a la protonación de los nitrógenos básicos añadiendo un ácido farmacéuticamente aceptable orgánico o mineral. Como ejemplos de sales
5 orgánicas farmacéuticamente aceptables, se citan las sales de los ácidos cítrico, tartárico, fumárico y láctico. Como ejemplos de sales minerales farmacéuticamente aceptables, se citan las sales de los ácidos clorhídrico y fosfórico. La reacción se puede llevar a cabo con 2 equivalentes de ácido. El producto protonado se recupera a continuación y se somete a una o varias etapas de purificación si fuera necesario.
10 Para la obtención de los intermedios de la fórmula (XIX) definidos antes, se puede proceder como sigue:
a) se hace reaccionar un compuesto de la fórmula (XXIII):
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en la que R, R’, B1 y B2 son tal como se han definido antes en la fórmula (IIa) y « hal » representa un átomo de halógeno, con un derivado aminado de la fórmula R4-NH-Y1-U1, en la que R4 e Y1 son tal como se han definido precedentemente y U1 representa un grupo -OH, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NHR4, -COR4 o -COOR4 (ventajosamente, U1 = -OH), lo que lleva a la obtención de un compuesto de la fórmula (XXIV) :
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20
b) se sustituye el grupo U1 por un halógeno (« hal »), preferiblemente un átomo de bromo, para obtener el compuesto de la fórmula (XIX).
La etapa a) se realiza de forma ventajosa a una temperatura de 185 °C con agitación. El derivado aminado de la fórmula R4-NH-Y1-U1 se puede utilizar a razón de 5
25 equivalentes molares. Después de enfriamiento, el producto obtenido se puede precipitar por adición de sosa al 10 % y lavar con metanol.
La etapa b) se realiza de forma ventajosa por adición de una mezcla de HBr/H2SO4 a 160 °C durante 3 h 30 min. Después de neutralización, se recupera el producto por extracción, por ejemplo con tolueno.
La obtención de los compuestos de la fórmula (I) según la invención en los que A es tal como se ha definido precedentemente y es diferente de un grupo de la fórmula (IIa), se puede realizar de forma similar a las reacciones descritas antes, pero reemplazando de forma apropiada el compuesto de partida (XVII), (XIX), (XXI) o (XXII) por otro derivado reactivo de A, según los métodos de la química orgánica conocidos por los expertos en la técnica.
La invención tiene, además, por objeto los compuestos de la fórmulas (XVIII) y (XX) definidos antes. Estos compuestos pueden ser útiles como intermedios de síntesis de los compuestos de la fórmula (I) según la presente invención.
Los ejemplos que siguen describen la preparación de ciertos compuestos según la invención. Estos ejemplos no son limitativos y no hacen más que ilustrar la presente invención. Estos ejemplos reenvían a las figuras 1 a 12, que describen respectivamente las síntesis de los compuestos PA 1010, PA 1011, PA 1025 (y sus sales PA 1047 y PA 1042), PA 1128, PA 1102, PA 1035, PA 1020, PA 1021 (y su sal PA 1040), PA 1026, PA 1069, PA 1080 y PA 1097.
1 -Síntesis del PA 1010, mezcla racémica (Figura 1) :
7-cloro-N-{2-[6-isopropil-8a-metil-4a,7,8,8a-tetrahidro-1'H-espiro[1,2,4-benzotrioxin3,4'-piperidin]-1'-il]etil}quinolin-4-amina
1-1 : Síntesis del trioxano 3
En un balón en atmósfera de argón se disuelven 0,66 g (3,3 mmol) de Boc-piperidona 2 (preparada según el método descrito por J. McGuire et al., J. Med. Chem. 1998, 41, 1409-1416) en 2 ml de diclorometano seco. Se enfría la mezcla a -20 °C y se añaden 0,46 ml (3,6 mmol) de BF3OEt2 seguido de 0,5 ml (0,33 mmol) de ascaridol 1, preparado según el método descrito por Meunier et al., en la solicitud internacional PCT WO 01/77105, bajo la forma de una solución 0,66 M en diclorometano. Se añaden a esta mezcla de reacción cada 15 minutos 42 µl (0,33 mmol) de BF3OEt2 seguido de 0,5 ml (0,33 mmol) de ascaridol 1. Se repite esta operación de adición fraccionada 8 veces más. La reacción se para a continuación por adición de 5 ml de una solución acuosa saturada de NaHCO3 y se añaden 50 ml de diclorometano. La fase orgánica se extrae con 100 ml de diclorometano, se seca por adición de Na2SO4, se filtra y los disolventes se evaporan bajo vacío. A continuación se purifica el residuo por cromatografía de columna (SiO2 60 ACC 6-35 µm, eluyente : n-hexano/éter/diclorometano 70/20/10, v/v/v). La salida de los productos de la columna se controla por cromatografía en capa fina (CCF) (SiO2 60 F 254, revelada con ácido fosfomolíbdico) y se recupera el trioxano. Se reúnen las fases que contienen el trioxano 3 y se evaporan los disolventes, obteniéndose un aceite identificado como el trioxano 3 : 0,20 g (Rendimiento = 16 %).
1-2: Síntesis del trioxano 4
Se solubilizan 0,46 g (1,2 mmol) de trioxano 3 en 3 ml de acetato de etilo. A esta mezcla se añaden gota a gota, a temperatura ambiente, 0,7 ml de una solución de HCl 3 M en acetato de etilo. Se deja la mezcla en agitación toda una noche. Se añaden 50 ml de éter y se filtra el precipitado. Se lava el polvo con 20 ml de éter y se seca bajo vacío durante 2 h. Se obtiene un polvo blanco, identificado como el compuesto 4 : 0,28 g (Rendimiento = 70 %).
1-3 : Síntesis de la 7-cloro 4-(�-hidroxi-etilamino)quinoleína 5
Una mezcla de 4,7-dicloroquinoleína (50,0 g, 252 mmol) y 2-aminoetanol (46,26 g, 757 mmol) se calienta con agitación magnética a 150 °C durante 15 min, y después a 185 °C durante 30 min. Después de volver a temperatura ambiente, el sólido se suspende en 250 ml de una solución acuosa de sosa al 10 %, p/v. El precipitado obtenido se filtra sobre vidrio fritado, se lava con agua y después se mantiene a reflujo en 125 ml de metanol durante 15 min. Después de volver a temperatura ambiente, el precipitado se filtra sobre vidrio fritado, se lava 3 veces con 40 ml de metanol y después se seca bajo vacío. Se obtiene el producto 5 bajo la forma de un polvo blanco : 52,28 g (Rendimiento = 93 %).
1-4: Síntesis de la 7-cloro 4-(�-bromoetilamino)quinoleína 6
Se añaden ácido bromhídrico (22,5 ml, 414 mmol), y después ácido sulfúrico (7,5 ml, 140 mmol) gota a gota sobre la 7-cloro 4-( �-hidroxietilamino)quinoleína 5 (15 g, 67 mmol), siendo refrigerado el medio de reacción con ayuda de un baño de agua fría. A continuación se calienta el medio de reacción a 165 °C durante 3 h 30 min, y después se vierte en 300 ml de agua fría. A continuación se ajusta el pH por adición de NaHCO3 (aproximadamente pH 9 ) y después se extrae el medio con tolueno (300 ml) a reflujo durante 15 min. Se recoge a continuación la fase orgánica y se
obtiene el producto 6 por cristalización a -18 °C durante una noche, filtración y después secado bajo vacío : 10,55 g (Rendimiento = 55 %). 1-5 : Síntesis del PA 1010
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5 Se solubilizan en 10 ml de DMF, 0,14 g (0,46 mmol) de trioxano 4 y 0,13 g (0,46 mmol) del compuesto 6. Se añaden a la mezcla obtenida 0,14 ml (1 mmol) de trietilamina y se deja la mezcla en agitación a temperatura ambiente durante 96 h. Se añaden entonces 50 ml de agua y se extrae el compuesto con 3 x 100 ml de éter. Los disolventes de la fase orgánica se evaporan y el producto bruto se purifica a continuación por
10 cromatografía de columna (SiO2 60 ACC 6-35 µm, eluyente : éter/trietilamina 99/1, v/v). La salida de los productos de la columna se controla por CCF (SiO2 60 F 254, revelada bajo UV). Cuando el compuesto 6 ya no aparece se modifica la fase eluyente (diclorometano / trietilamina, 80/20, v/v) y se recupera el producto de acoplamiento. Los disolventes de las fases que contienen el producto de acoplamiento se evaporan,
15 se solubiliza el producto bruto en 100 ml de éter y se lava con 5 ml de agua. La fase orgánica se seca por adición de Na2SO4, se filtra y se evapora. El aceite obtenido se solubiliza en un mínimo de diclorometano adicionado de la misma cantidad de n-hexano, y después se evapora bajo vacío durante 24 h, obteniéndose un polvo blanco identificado como el PA 1010 : 0,08 g (Rendimiento = 35 %). PF (punto de
20 fusión) : 134-135 °C (descomposición). RMN 1H (300 MHz, 298 K, CDCl3) �, ppm : 8,55 (d, J = 5,1 Hz, 1H, HC2'), 7,97 (d, J = 2,1 Hz, 1H, HC8'), 7,66 (d, J = 9,0 Hz, 1H, HC5'). 7,40 (dd, J = 9,0 Hz, J = 2,1 Hz, 1H, HC6'), 6,38 (d, J = 5,4 Hz, 1H, HC3'), 6,01 (m, 1H, NH), 5,45 (d, J = 4,8 Hz, 1H, HC6), 4,06 (s ancho, 1H, HC5), 3,32 (td, J = 5,1 Hz, J = 5,4 Hz, 2H, HC11'), 2,81 (t, J = 6,0 Hz, 2H, HC12'), 2,73-2,46 (m, 4H + 1H,
25 H-piperidona + HC9), 2,29-2,22 (m, 1H + 2H, HC12 + HC8), 2,10-1,76 (m, 4H, H-piperidona), 1,54-1,52 (m, 1H, HC9), 1,13 (s ancho, 3H, HC11), 1,06 (d, J = 4,8 Hz, 3H, HC13, HC14), 1,04 (d, J = 4,8 Hz, 3H, HC13, HC14). RMN 13C (100 MHz, 293 K, CDCl3) �, ppm : 152,58 (C2'), 150,58 (C7), 150,09 (C4'), 149,39 (C9'), 135,26 (C7'), 129,13 (C8'), 125,84 (C6'), 121,60 (C5'), 117,66 (C10'), 116,36 (C6), 101,31 (C3), 99,71 (C3'), 79,18 (C10), 67,60 (C5), 55,25 (C12'), 49,94, 49,62 (C15, C16, C17, C18), 39,36 (C11'), 35,50 (C15, C16, C17, C18), 35,03 (C12), 26,59 (C8), 25,68 (C9), 21,86, 21,56 (C13, C14), 19,76 (C11). SM (DCl/NH3>0) m/z (%): 472 (MH+, 100)). Análisis elemental: para C26H34N3O3Cl•0,5H2O : % teór. C 64,92, H 7,33, N 8,73 ; % exper. C 64,53, H 7,52, N 8,41.
2 – Síntesis del PA 1011, mezcla racémica (Figura 2)
7-cloro-N-{2-[6-isopropil-8a-metil-4a,7,8,8a-tetrahidro-1'H-espiro[1,2,4-benzotrioxin3,4'-piperidin]-1'-il]propil} quinolin-4-amina
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10
Se solubilizan en 10 ml de DMF, 0,10 g (0,33 mmol) de trioxano 4 y 0,10 g (0,33 mmol) de compuesto 8 (la 4-(3-bromopropilamino)-7-cloroquina, preparada según el método descrito por J. Lhomme et al., J. Med. Chem. 1977, 20, 106-113). Se procede a continuación como se ha descrito en el ejemplo 1-5 anterior, utilizando 0,10 ml 15 (0,74 mmol) de trietilamina. Se obtiene un polvo blanco identificado como el PA 1011 : 0,05 g (Rendimiento = 33 %). PF: 140-141 °C (desc.). RMN 1H (300MHz, 298K, CDCl3)
�, ppm : 8,52 (d, J = 5,4 Hz, 1H, HC2'), 7,95 (d, J = 2,1 Hz, 1H, HC8'), 7,77 (d, J = 9,0 Hz, 1H, HC5'), 7,56 (m, 1H, NH), 7,39 (dd, J = 9,0 Hz, J = 2,1 Hz, 1H, HC6'), 6,34 (d, J = 5,4 Hz, 1H, HC3'), 5,50 (d, J = 4,8 Hz, 1H, HC6), 4,08 (s ancho, 1H, HC5). 3,40 (td, J 20 = 4,8 Hz, J = 4,8 Hz, 2H, HC11'), 2,74 (m, 2H, HC12'), 2,66 (t, J = 5,4 Hz, 2H, HC13'), 2,34-1,71 (m, 8H + 2H + 1H, H-piperidona + HC8 + HC9), 1,58-1,54 (m, 1H, HC9), 1,20-1,09 (s ancho, 3H, HC11), 1,08 (d, J = 6,6 Hz, 3H, HC13, HC14), 1,06 (d, J = 6,6 Hz, 3H, HC13, HC14). SM (DCl/NH3>0) m/z (%): 486 (MH+, 100)). Análisis elemental: para C27H36N3O3Cl•0,5H2O : % teor. C 65,50, H 7,53, N 8,48 ; % exper. C 65,78, H
25 7,36, N 8,12. 3 -Síntesis del PA 1025, molécula aquiral, y sus sales PA 1047 y PA 1042 (Figura 3)
7-cloro-N-[1,2,5-trioxa-9-azaespiro[5.5]undec-9-il)etil]quinolin-4-amina
3-1 : Síntesis del 2-metil-2-[(trietilsilil)dioxi]-propanol 9
Se procede según el método descrito por P.M. O’Neill et al. (Tetrahedron Letters, 42, 5 2001, 4569-4571).
3-2 : Síntesis del PA 1023
Se solubilizan en 250 ml de cloroformo, 10,72 g (48 mmol) de 2-metil-2[(trietilsilil)dioxi]-propanol 9 y 29,05 g (145 mmol) de N-(butoxicarbonil)-4-piperidona 2. Se añaden a temperatura ambiente bajo argón 6,47 g (34 mmol) de ácido 10 paratoluenosulfónico, y se deja la mezcla en agitación durante 30 minutos. El medio de reacción se purifica entonces directamente por cromatografía (SiO2 60 ACC 70-200 µm, eluyente : éter/pentano, 20/80, v/v). La salida de los productos de la columna se controla por CCF (SiO2 60 F 254, revelada con ácido sulfúrico). Se evaporan los disolventes de las fases que contienen el producto obteniéndose un
15 sólido blanco identificado como el PA 1023 : 4,03 g (Rendimiento = 30 %). PF: 6970ºC.
3-3 : Síntesis del PA 1024
Se solubilizan 0,27 g (0,94 mmol) de PA 1023 en 3 ml de acetato de etilo. Se añaden a esta mezcla gota a gota, a temperatura ambiente, 0,5 ml de una solución de HCl 3M
20 en acetato de etilo. Se deja la mezcla en agitación durante 1 h. A continuación se evaporan los disolventes a 4/5 bajo vacío y se añaden 30 ml de éter. El precipitado que aparece se filtra, se lava con 20 ml de éter y se seca bajo vacío durante 2 h. Se obtiene un polvo blanco, identificado como el PA 1024 : 0,12 g (Rendimiento = 56 %). PF: 155°C (desc.).
25 3-4 : Síntesis del PA 1025
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Se solubilizan en 25 ml de DMF, 0,47 g (2,11 mmol) de PA 1024 y 0,60 g (2,11 mmol) de compuesto 6. A la mezcla obtenida se añaden 0,65 ml (4,6 mmol) de trietilamina y
se deja la mezcla en agitación a temperatura ambiente durante 72 h. Se evapora la DMF bajo vacío y el residuo se purifica por cromatografía de columna (SiO2 60 ACC 70-200 µm, eluyente : éter/metanol/trietilamina, 80/19/1, v/v/v). La salida de los productos de la columna se controla por CCF (SiO2 60 F 254). Los disolventes de las 5 fases que contienen el producto de acoplamiento se evaporan, se solubiliza el bruto en 300 ml de éter y se lava con 100 ml de agua. La fase orgánica se seca por adición de Na2SO4, se filtra y se evapora bajo vacío durante 24 h, obteniéndose un polvo blanco identificado como el PA 1025 : 0,25 g (Rendimiento = 30 %). PF: 156°C (desc.). RMN 1H (400 MHz, 233 K, CDCl3) �, ppm : 8,54 (d, J = 5,2 Hz, 1H, HC2’), 7,93 (d, J = 2,0 10 Hz, 1H, HC8’), 7,68 (d, J = 8,8 Hz, 1H, HC5’), 7,40 (d, J = 7,6 Hz, HC6’), 6,38 (d, J = 5,6 Hz, 1H, HC3’), 6,15 (s, 1H, HN), 3,91 (s ancho, 1H, HC5), 3,49 (d, J = 11,6 Hz, 1H, HC5), 3,31 (s, 2H, HC11’), 3,12-1,60 (m, 8H, H-piperidona), 2,82 (s, 2H, HC12’), 1,55 (s, 3H, HC7, HC8), 1,14 (s, 3H, HC7, HC8). RMN 13C (100 MHz, 233 K, CDCl3) �, ppm: 152,70 (C2’), 150,05 (C4’), 149,15 (C9’), 135,26 (C7’), 128,94 (C8’), 125,91 (C6’),
15 121,91 (C5’), 117,54 (C10’), 100,82 (C3), 99,78 (C3’), 77,87 (C6), 67,15 (C5), 55,15 (C12’), 49,83 y 49,51 (C9, C12), 35,23 (C11’), 28,80 (C10, C11), 23,36, 22,33 (C7, C8). SM (DCl/NH3>0) m/z (%): 392 (MH+, 100). Análisis elemental: para C20H26N3O3Cl : % teor. C 61,30, H 6,69, N 10,72 ; % exper. C 61,31, H 6,59, N 10,44.
3-5 : Síntesis del PA 1042
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20
Se diluyen 0,18 ml de ácido clorhídrico 12 M en 2 ml de acetona. Esta disolución
se vierte gota a gota a una solución de 0,40 g (1,01 mmol) de PA 1025 en 18ml de acetona. La suspensión obtenida se vierte en 200 ml de éter con agitación. Se filtra la mezcla, el precipitado se lava con 100 ml de éter y después se seca bajo vacío 25 obteniéndose un polvo blanco identificado como el PA 1042 : 0,44 g (Rendimiento = 95 %). PF: 174°C (desc.). RMN 1H (300 MHz, 298 K, DMSOd6) �, ppm : 14,61 (s, 1H, HN), 11,41 (s, 1H, HN), 9,76 (s, 1H, HN), 8,82 (d, J = 9,0 Hz, HC5’), 8,66 (d, J = 6,9 Hz, HC2’), 8,13 (s, 1H, HC8’), 7,79 (dd, J = 9,0 Hz , J = 1,8 Hz, 1H, HC6’), 7,05 (d, J = 7,2 Hz, HC3’), 4,02 (m, 2H, HC11’), 3,80-3,40 (m, 2H + 2H + 2H, HC5 + HC12’ + H30 piperidona), 3,07 (m, 3H, H-piperidona), 2,08 (m, 3H, H-piperidona), 1,37-1,06 (m, 6H,
HC7, HC8). SM (ES/MS>0, MeOH) m/z (%) : 392,25 (MH+, 100). Análisis elemental: para C20H26N3O3Cl•2HCl•1,4H2O : % teor. C 49,02, H 6,33, N 8,57 ; % exper. C 48,73, H 5,93, N 8,50.
3-6 : Síntesis del PA 1047
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5
Se procede según el modo operatorio descrito antes en 3-5, con la ayuda de 0,14 ml de ácido fosfórico 15 M diluido con 2 ml de acetona. Se obtienen 0,54 g de PA 1047 (Rendimiento = 90 %). PF: 173°C (desc.). RMN 1H (300 MHz, 298 K, DMSOd6) �, ppm : 8,98 (m, 6H, HN + H2PO4), 8,44 (m, 2H, HC2’+ HC5’), 7,87 (s, 1H, HC8’), 7,58 (d , J =
10 7,2 Hz, 1H, HC6’), 6,72 (d, J = 7,2 Hz, HC3’), 3,70-3,50 (m, 4H, HC11’ + HC5), 2,89 (s, 2H, HC12’), 2,72 (s, 4H, H-piperidona), 2,26-1,76 (m, 4H, H-piperidona), 1,36-0,93 (m, 6H, HC7, HC8). SM (DCl/NH3>0) m/z (%) : 392 (MH+, 9).
4 -Síntesis del PA 1128, molécula aquiral (Figura 4)
N-(7-cloroquinolin-4-il)-N'-[2-(3,3-dimetil-1,2,5-trioxa-9-azaespiro[5.5]undec-915 il)etil]etano-1,2-diamina
4-1 : Síntesis del éster terc-butílico del ácido [2-(3,3-dimetil-1,2,5-trioxa-9-azaespiro[5.5]undec-9-il)-etil]-carbámico 23
Se solubilizan en 40 ml de DMF, 0,50 g (2,23 mmol) de PA 1024 y 0,50 g (2,23 mmol) de bromuro de 2-(boc-amino)etilo . A la mezcla obtenida se añaden 0,69 ml (4,91 20 mmol) de trietilamina y se deja la mezcla en agitación a temperatura ambiente durante 72 h. Se evapora la DMF y el residuo se purifica a continuación por cromatografía de columna (SiO2 60ACC 70-200 µm, eluyente : acetato de etilo, MeOH, trietilamina (90/9/1, v/v/v)). Los disolventes de las fases que contienen el producto de acoplamiento se evaporan, después se recoge el residuo en 50 ml de éter y se lava
25 con 50 ml de agua. La fase orgánica se seca por adición de Na2SO4, se filtra y se evapora bajo vacío, obteniéndose un polvo blanco identificado como el producto 23 : 0,21 g (Rendimiento = 28 %).
4-2 : Síntesis del compuesto 24
Se solubilizan 0,21 g (0,63 mmol) de compuesto 23 en 4 ml de acetato de etilo y 3 ml de metanol. Se añaden a esta mezcla gota a gota a temperatura ambiente 5 ml de una solución de HCl 3 M en acetato de etilo. La mezcla se deja con agitación 24 h. A continuación se evaporan los disolventes a 4/5 bajo vacío y se añaden 30 ml de éter. El precipitado que aparece se filtra, se lava con 20 ml de éter y se seca bajo vacío durante 2 h. Se obtiene un polvo blanco, identificado como el compuesto 24 : 0,17 g (Rendimiento = cuantitativo).
4-3 : Síntesis del PA 1128
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Se solubilizan en 5 ml de DMF, 0,10 g (0,31 mmol) de 24 y 0,89 g (0,31 mmol) de 6.A la mezcla obtenida se añaden 0,14 ml (1,02 mmol) de trietilamina y se deja la mezcla en agitación a temperatura ambiente durante 72 h. Se evapora la DMF y el residuo se purifica a continuación por cromatografía de columna (SiO2 60ACC 70-200 µm, 15 eluyente : CH2Cl2, MeOH, trietilamina (24,9/75/0,1, v/v/v)). Los disolventes de las fases que contienen el producto de acoplamiento se evaporan, después se recoge el residuo en 50 ml de éter y se lava con 50 ml de agua. La fase orgánica se seca por adición de Na2SO4, se filtra y se evapora bajo vacío obteniéndose un aceite identificado como el PA 1128 : 0,004 g (Rendimiento = 3 %). RMN 1H (300 MHz, 298 K, CDCl3) �, ppm : 20 8,53 (d, J = 5,4 Hz, 1H, HC2'), 7,96 (d, J = 2,1 Hz, 1H, HC8'), 7,78 (d, J = 9,0 Hz, 1H, HC5'), 7,38 (dd, J = 9,0 Hz, J = 2,2 Hz, HC6'), 6,39 (d, J = 5,4 Hz, 1H, HC3'), 6,01 (s, 1H, NH), 3,75 (s ancho, 1H; HC5), 3,45 (m, 1H + 2H, HC5 +, HC11'), 3,07 (t, J = 6,3 Hz, HC12'), 2,77 (m, 2H, HC14'), 2,56 (m, 2H + 2H, HC15' + H-piperidona), 2,45 (m, 2H, H-piperidona), 1,79 (m, 4H, H-piperidona), 1,50 (s, 3H, HC7, HC8), 1,12 (s, 3H,
25 HC7, HC8). SM (DCl/NH3>0) m/z (%) : 435 (MH+, 5).
5 – Síntesis del PA 1102, molécula aquiral (Figura 5)
N-[3-(3,3-dimetil-1,2,5-trioxa-9-azaespiro[5.5]undec-9-il)-3-oxopropil]-6-metoxiquinolin
8-amina 5-1 : Síntesis del ácido 3-(6-metoxi-quinolin-8-ilamino)-propiónico 26
Una mezcla de 5,0 g (19,56 mmol) de hidrobromuro de 6-metoxi-8-aminoquinoleína,
1,48 ml (21,51 mmol) de ácido acrílico y 5,45 ml (39,12 mmol) de trietilamina se
disuelve en 25 ml de tolueno y se mantiene con agitación magnética a 110 °C durante
5 16 h. Se añaden a continuación 10 ml de una solución acuosa de sosa al 10 % (p/v) y
el medio de reacción se mantiene durante 20 min a 100 °C con agitación. Después de
volver a temperatura ambiente, se elimina la fase que contiene el tolueno y se extrae
la fase acuosa con 100 ml de cloroformo. La fase acuosa se acidifica a continuación
añadiendo ácido acético hasta pH 5-6. El precipitado obtenido se filtra y después se 10 lava con agua. Después de secado bajo vacío, se obtiene el compuesto 26 bajo la
forma de un polvo verde : 1,77 g (Rendimiento = 37 %).
5-2: Síntesis del PA 1102
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Se disuelven en 20 ml de DMF, 0,50 g (2,23 mmol) de PA 1024 y 0,55 g (2,23 mmol)
15 de compuesto 26. A la mezcla obtenida se añaden sucesivamente 1,23 ml (11,17 mmol) de N-metilmorfolina y 1,16 g (2,23 mmol) de PYBOP® (hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-trispirrolidinofosfonio). Se deja la mezcla en agitación a temperatura ambiente durante 24 h. Después de la adición de 80 ml de diclorometano, la fase orgánica se lava con 300 ml de una solución saturada de NaHCO3 y después
20 dos veces con 300 ml de agua. Los disolventes de la fase orgánica se evaporan bajo vacío, obteniéndose un aceite. A continuación se purifica el residuo por cromatografía de columna (SiO2 60 ACC 70-200 µm, eluyente : acetato de etilo, trietilamina (90/10, v/v)). Les fases que contienen el producto de acoplamiento se reúnen y después se lavan con 1 litro de agua. La fase orgánica se seca por adición de Na2SO4, se filtra y
25 se evapora bajo vacío obteniéndose un polvo blanco identificado como el PA 1102 : 0,63 g (Rendimiento = 71 %). PF: 138°C (desc.). RMN 1H (300 MHz, 298 K, CDCl3) : �, ppm : 8,55 (d, J = 4,2 Hz, 1H, HC2’), 7,94 (dd, J = 8,1 Hz, J = 2,1 Hz, 1H, HC4’), 7,32 (dd, J = 8,1 Hz, J = 4,2 Hz, HC3’), 6,42 (m, 1H, HN), 6,38 (m, 1H + 1H, HC5’ + HC7’), 3,91 (s, 3H, HC14’), 3,67 (q, J = 5,7 Hz, HC11’), 3,65 (m, 1H, HC5), 3,57-3,35 (m, 1H +
30 4H, HC5 + H-piperidona), 2,77 (t, J = 6,6 Hz,, 2H, HC12’), 2,34 (m, 1H, H-piperidona), 2,06 (m, 3H, H-piperidona), 1,49 (s, 3H, HC7, HC8), 1,13 (s, 3H, HC7, HC8). SM (DCl/NH3>0) m/z (%) : 416 (MH+, 62). Análisis elemental: para C22H29N3O5 : % teor. C 63,60, H 7,04, N 10,11 ; % exper. C 63,63, H 6,76, N 10,11.
6 -Síntesis del PA 1035, molécula aquiral (Figura 6)
7-trifluorometil-N-[1,2,5-trioxa-9-azaespiro[5.5]undec-9-il)etil]quinolin-4-amina
6-1 : Síntesis de la 7-trifluorometil-4-(�-hidroxi-etilamino)quinoleína 10
Una mezcla de 4-cloro-7-(trifluorometil)quinoleína (1,0 g, 4,7 mmol) y 2-aminoetanol (0,86 g, 14,1 mmol) se calienta con agitación magnética a 150 °C durante 15 min, y después a 185 °C durante 30 min. Después de volver a temperatura ambiente, el sólido se suspende en 5 ml de una solución acuosa de sosa al 10 %, p/v. El precipitado obtenido se filtra sobre vidrio fritado, se lava con agua y después se mantiene a reflujo en 10 ml de etanol durante 15 min. Después de volver a temperatura ambiente, se vuelve a añadir agua hasta la aparición de un precipitado. El precipitado se filtra sobre vidrio fritado, se lava con 10 ml de agua y después se seca bajo vacío. Se obtiene el producto 10 bajo la forma de un polvo blanco : 0,82 g (Rendimiento = 68 %). PF: 181-182ºC.
6-2: Síntesis de la 7-trifluorometil-4-(�-bromo-etilamino)quinoleína 11
Se añaden ácido bromhídrico (0,88 ml, 16,2 mmol), y después ácido sulfúrico (0,29 ml, 5,5 mmol) gota a gota sobre la 7-trifluorometil-4-(�-hidroxietilamino)quinoleína 10 (0,67 g, 2,6 mmol), siendo refrigerado el medio de reacción con ayuda de un baño de agua fría. A continuación se calienta el medio de reacción a 165 °C durante 3 h 30 min, y después se vierte en 10 ml de agua fría. A continuación se ajusta el pH por adición de NaHCO3 (aproximadamente pH 9) y después el medio se extrae con tolueno (10 ml) a reflujo durante 15 min. Se recoge a continuación la fase orgánica y se obtiene el producto 11 por cristalización a -18 °C durante una noche, filtración y después secado bajo vacío : 0,48 g (Rendimiento = 58 %). PF: 106°C (desc.).
6-3 : Síntesis del PA 1035 Se solubilizan en 5 ml de acetonitrilo, 0,18 g (0,8 mmol) de PA 1024 y 0,24 g (0,7 mmol) del compuesto 11. A la mezcla obtenida se añaden 0,34 g (3,2 mmol) de Na2CO3 y se deja la mezcla en agitación a temperatura ambiente durante 45 min. A continuación se calienta la mezcla 45 min a 40 °C, 45 min a 50 °C, 45 min a 60 °C y 1 h 30 min a 70 °C. A continuación se filtra la mezcla de reacción, se evaporan los disolventes y el residuo se purifica por cromatografía de columna (SiO2 60 ACC 70-200 µm, eluyente : diclorometano / trietilamina, 80/20, v/v). La salida de los productos de la columna se controla por CCF (SiO2 60 F 254). Los disolventes de las fases que contienen el producto de acoplamiento se evaporan, se solubiliza el bruto en 50 ml de éter y se lava con 10 ml de agua. La fase orgánica se seca por adición de Na2SO4, se filtra y se evapora bajo vacío durante 24 h, obteniéndose un polvo blanco identificado como el PA 1035 : 0,46 g (Rendimiento = 13 %). RMN 1H (300 MHz, 298 K, CDCl3) �, ppm : 8,63 (d, J = 5,1 Hz, 1H, HC2’), 8,30 (s, 1H, HC8’), 7,92 (d, J = 8,7 Hz, 1H, HC5’), 7,64 (dd, J = 8,7 Hz, J = 1,5 Hz, HC6’), 6,48 (d, J = 5,4 Hz, 1H, HC3’), 6,23 (s, 1H, HN), 3,79 (s ancho, 1H, HC5), 3,59 (s ancho, 1H, HC5), 3,38 (s, 2H, HC12’), 2,87 (t, J = 5 ,7 Hz, 2H, HC13’), 2,74-1,90 (m, 8H, H-piperidona), 1,37 (s, 3H, HC7, HC8), 1,04 (s, 3H, HC7, HC8) ; PF: 154ºC (desc.) ; SM (DCI/NH3>0) m/z (%) : 426 (MH+, 100%).
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7 -Síntesis de PA 1020, molécula aquiral (Figura 7)
7-cloro-N-[2-(7,14,15-trioxa-3-azadiespiro[5.1.5.2]pentadec-3-il)etil]quinolin-4-amina
7-1 : Procedimiento general para la preparación de los 1,2,4-trioxolanos
Se utiliza un ozonizador (Trailigaz® LI, 1981) para generar ozono a partir del oxígeno. El derivado O-metil-oxima-cetona, así como la N-Boc-piperidona 2 se disuelven en una mezcla de diclorometano/pentano 20/80, v/v y después se ponen a 0 °C. El medio de reacción se purga en primer lugar por burbujeo de oxígeno durante 5 minutos, y después se somete a burbujeo de ozono durante 10 minutos (caudal: 200 Uh, potencia: 0,6 A). La solución se purga a continuación durante 5 minutos por burbujeo de oxígeno y después durante 10 minutos por burbujeo de argón. Se concentra a continuación el producto bruto de reacción a 28 °C con ayuda de un evaporador rotativo. El aceite así obtenido se cromatografía a continuación sobre columna de sílice.
7-2: Síntesis del trioxolano PA 1014
Una solución de O-metil-oxima-ciclohexanona 34 (0,636 g, 5 mmol), preparada según el método descrito por Donaruma et al., J. Org. Chem., 1957, 22, 1024, y del compuesto 2 (1,99 g, 10 mmol) en una mezcla de diclorometano (20 ml) / pentano (80
5 ml) se trata por burbujeo de ozono según el procedimiento general detallado antes en 7-1. El producto bruto de reacción obtenido, se cromatografía a continuación sobre columna de sílice (SiO2 60 AAC 6-35 µm, eluyentes : hexano/éter 65/35, v/v). Se obtiene el PA 1014, después de recristalización en 15 ml de una mezcla de etanol/agua (2/1, v/v), bajo la forma de un polvo blanco : 0,22 g (Rendimiento = 14 %).
10 7-3: Síntesis del trioxolano PA 1015
Se disuelve el PA 1014 (0,610 g, 1,95 mmol) en 3 ml de acetato de etilo, después se vierte ácido clorhídrico 12 M (290 µl, 3,48 mmol), previamente diluido en 870 µl de acetato de etilo. Se mantiene la mezcla con agitación magnética a temperatura ambiente durante 17 h. A continuación se precipita el producto por adición de 25 ml de
15 éter dietílico, y después se filtra sobre vidrio fritado. Después de lavado con éter y secado bajo vacío, se obtiene el producto PA 1015 bajo la forma de un polvo blanco: 0,25 g (Rendimiento = 51 %).
7-4 : Síntesis del PA 1020
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20 El PA 1015 (0,18 g, 0,73 mmol) y el compuesto 6 (0,21 g, 0,73 mmol) se suspenden en 5 ml de dimetilformamida y después se añaden gota a gota 226 µl (1,62 mmol) de trietilamina. Se mantiene el medio con agitación magnética y a temperatura ambiente durante 89 h. Después de la adición de 70 ml de agua, la fase acuosa se extrae con 100 ml de éter dietílico, después se satura con NaCl y se extrae 2 veces con 100 ml de
25 éter. Las fases etéreas se reúnen, se secan con Na2SO4, se concentran en el evaporador rotativo y después se cromatografían sobre sílice (SiO2 60 AAC 6-35 µm, eluyentes : éter / trietilamina (9,9/0,1 v/v)). Las fases que contienen el PA 1020 se reúnen, y después se evaporan los disolventes, obteniéndose un polvo blanco : 0,09 g (Rendimiento = 29 %). PF: 153°C (desc.). RMN 1H (400 MHz, 298 K, CDCl3) �, ppm : 8,53 (d, J = 5,6 Hz, 1H, HC2’), 7,99 (d, J = 1,5 Hz, 1H, HC8’), 7,68 (d, J = 6,9 Hz, 1H, HC5’), 7,40 (dd, J = 5,6 Hz y J = 1.5 Hz, 1H, HC6’), 6,39 (d, J = 5,6 Hz, 1H, HC3’), 6,10 (s ancho, 1H, HN), 3,33 (m, 2H, HC11’), 2,82 (t, 2H, HC12’), 2,72 y 2,57 (2m, 2H y 2H, HC12 y HC13), 1,94 (m, 4H, HC11 + HC14), 1,81-1,57 (m, 14H, HC6 + HC7 + HC9 + HC10), 1,47 (m, 1H, HC8), 1,40 (m, 1H, HC8). RMN 13C (100 MHz, 298 K, CDCl3) �, ppm : 152,02 (C2'), 150,33 (C4'), 148,92 (C9'), 135,54 (C7'), 128,77 (C8'), 125,97 (C6'), 121,55 (C5'), 117,59 (C10'), 109,93 (C3), 107,20 (C5), 99,64 (C3'), 55,29 (C12'), 51,04 (C12, C13), 39,57 (C11'), 34,83 (C11, C14), 34,96 et 24,19 (C6, C7, C9, C10), 25,24 (C8). SM (ES/MS>0) m/z (%) : 418,25 (MH+). Análisis elemental: para C22H28ClN3O3 : % teor. C 63,22, H 6,75, N 10,05 ; % exper. C 63,26, H 6,74, N 9,76.
La pureza del compuesto ha sido determinada por HPLC según las condiciones siguientes : columna Beckman Coulter ODS C18, 5 µm, 4,6 x 250 mm ; eluyentes : A: H2O 0,1 % TFA, B : CH3CN/H2O 90/10 0,1 % TFA, gradiente : de 10 % a 100 % de B en 40 min, después 100 % de B durante 20 min. Caudal: 1 mL/min. µ = 254 nm. Volumen inyectado : 10 µL. Muestra de 1 mg/ml en metanol. Pureza : 98 %.
8 -Síntesis de PA 1021, molécula aquiral, y su sal PA 1040 (Figura 8)
7-cloro-N-[2-(1H-diespiro[piperidin-4,3'-[1,2,4]trioxolano-5',2"-triciclo[3.3.1.13,7] decan]1-il)etil]quinolin-4-amina
8-1 : Síntesis de la O-metil-oxima-2-adamantanona 35
A 4,51 g (30 mmol) de 2-adamantanona en 30 ml de metanol se añaden 3,76 g (45 mmol) de metoxilamina, bajo la forma de clorhidrato, así como 4,36 g (55,1 mmol) de piridina. Se agita el medio de reacción a temperatura ambiente durante 66 h, se evaporan los disolventes bajo vacío, y después se diluye el residuo con 50 ml de diclorometano y 50 ml de agua. La fase orgánica se separa y después se extrae de nuevo la fase acuosa con 30 ml de diclorometano. Las fases orgánicas se reúnen, se lavan dos veces con 30 ml de ácido clorhídrico diluido (1 M), 30 ml de salmuera, y después se secan sobre sulfato de magnesio. Después de filtración y evaporación en el evaporador rotativo, se obtiene el producto 35 bajo la forma de un polvo blanco : 3,57 g (Rendimiento = 66 %).
8-2 : Síntesis del trioxolano PA 1016
El compuesto se sintetiza según el modo operatorio descrito en la patente US 6.486.199 (Vennerstrom et coll.). Una solución de O-metil-oxima-2-adamantanona 35 (0,9 g, 5 mmol) y de 2 (1,99 g, 10 mmol) en una mezcla de diclorometano (20 ml) / pentano (80 ml) se trata por burbujeo de ozono según el procedimiento general descrito antes en 7-1. El producto bruto de reacción obtenido se cromatografía a continuación por columna de sílice (SiO2 60 AAC 6-35 µm, eluyentes : hexano/éter
5 80/20, v/v). Se obtiene el N-Boc-trioxolano PA 1016, después de recristalización en 15 ml de etanol/agua (2/1, v/v), bajo la forma de un polvo blanco : 0,37 g (Rendimiento = 21 %).
8-3 : Síntesis del trioxolano PA 1017
A 0,65 g (1,78 mmol) de PA 1016 en 3 ml de acetato de etilo se añaden 266 µl
10 (3,20 mmol) de ácido clorhídrico 12 M, previamente diluido en 800 µl de acetato de etilo. Se mantiene la mezcla en agitación a temperatura ambiente durante 20 h. A continuación se precipita el producto por adición de 25 ml de éter dietílico, y después se filtra sobre vidrio fritado. Después de lavado con éter y secado bajo vacío, se obtiene el producto PA 1017 bajo la forma de un polvo blanco: 0,42 g (Rendimiento =
15 78 %).
8-4 : Síntesis del PA 1021
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El PA 1017 (0,32 g, 1,06 mmol) y el compuesto 6 (0,30 g, 1,06 mmol) se suspenden en 10 ml de dimetilformamida, y después se añaden gota a gota 326 µ l (2,33 mmol) 20 de trietilamina. Se mantiene el medio con agitación magnética a temperatura ambiente durante 112 h. Después de la adición de 100 ml de agua, la fase acuosa se extrae con 100 ml de éter dietílico, después se satura con NaCl y se extrae 2 veces con 100 ml de éter. Las fases etéreas se reúnen, se secan con Na2SO4, se concentran en el evaporador rotativo y después se cromatografían sobre sílice (SiO2 60 AAC 6-35 µm,
25 eluyentes : acetato de etilo / trietilamina 97/3, v/v). Las fases que contienen el PA 1021 se reúnen, y después se evaporan los disolventes, obteniéndose un polvo blanco : 0,25 g
(rend. =52%). PF: 130ºC. RMN 1H (400 MHz, 298 K, CDCl3) �, ppm : 8,53 (d, J = 5,6 Hz, 1H, HC2’), 7,98 (d, J = 1,5 Hz, 1H, HC8’), 7,69 (d, J = 6,9 Hz, 1H, HC5’), 7,40 (dd, J = 5,6 Hz y J = 1.5 Hz, 1H, HC6’), 6,38 (d, J = 5,6 Hz, 1H, HC3’), 6,10 (s ancho, 1H, HN), 3,33 (m, 2H, HC11’), 2,82 (m, 2H, HC12’), 2,73 y 2,57 (2m, 2H y 2H, HC7 y HC8), 5 1,94 (m, 2H + 2H, HC6 + HC9), 2,04-1,70 (m, 14H, H-adamantano). RMN 13C (100 MHz, 298 K, CDCl3) �, ppm : 152,95 (C2’), 150,30 (C4’), 149,00 (C9’), 135,49 (C7’), 128,81 (C8’), 125,95 (C6’), 121,57 (C5’), 117,60 (C10’), 112,34 (C3), 107,27 (C5), 99,64 (C3’), 55,32 (C12’), 51,12 (C7, C8), 39,56 (C11’), 34,95 (C6, C9), 37,11, 36,76, 35,24, 35,15, 27,21, 26,81 (C-adamantano). SM (ES/MS>0, MeOH) m/z (%) : 470,05
10 (MH+, 38). Análisis elemental: para C26H32ClN3O3 : % teor. C 66,44, H 6,86, N 8,94 ; % exper. C 66,66, H 6,75, N 8,60. Pureza : 98 % (determinada por HPLC según el protocolo descrito antes en 7-4).
8-5 : Síntesis del PA 1040
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15 A 0,11 g (0,24 mmol) de PA 1021 disueltos en 2,5 ml de cloroformo se añaden 500 µl (0,50 mmol) de ácido clorhídrico 1 M en éter. Después de adición de 15 ml de éter, se centrifuga la suspensión, después el sedimento obtenido se lava sucesivamente con éter (dos veces 15 ml) y después con 15 ml de pentano. Después de secado bajo vacío, se obtiene el producto PA 1040 bajo la forma de un polvo blanco : 0,13 g
20 (Rendimiento = 98 %). PF: 189°C (desc.). RMN 1H (300 MHz, 298 K, DMSOd6) �, ppm: 14,60 (s ancho, 1H, HNC4’), 11,50 (s ancho, 1H, HNC14’), 9,76 (s ancho, 1H, HNC2’), 8,81 (d, J = 9,3 Hz, 1H, HC5’), 8,66 (d, J = 6,9 Hz, 1H, HC2’), 8,13 (d, J = 1,8 Hz, 1H, HC8’), 7,79 (dd, J = 9,3 Hz y J = 1,8 Hz, 1H, HC6’), 7,05 (d, J = 6,9 Hz, 1H, HC3’), 4,04 (s ancho, 2H, HC11’), 3,67-3,15 (m, 2H + 2H, HC7 + HC8), 3,41 (s ancho, 2H, HC12’),
25 2,50-1,66 (m, 2H + 2H + 14H, HC6 + HC9 + H-adamantano). SM (ES/MS>0, MeOH) m/z (%) : 470,15 (MH+). Análisis elemental: para C26H32ClN3O3•2HCl•3H2O : % teor. C 52,29, H 6,75, N 7,03 ; % exper. C 52,22, H 6,68, N 7,10.
9 -Síntesis del PA 1026, molécula aquiral (Figura 9)
N4-[2-(1H-diespiro[piperidin-4,3'-[1,2,4]trioxolano-5',2"-triciclo[3.3.1.13.7]decan]-130 il)etil]-N6,N6-dimetilquinolin-4,6-diamina
9-1 : Síntesis de la 6-dimetilamino 4-( �-hidroxi-etilamino)quinoleína 13
Una mezcla de 4-cloro-6-dimetilamino-quinoleína 12 (4,92 g, 24 mmol), preparada según el método descrito por Riegel et al., J. Am. Chem. Soc., 1946, 68, 1264, y 2-aminoetanol (43,99 g, 720 mmol), se calienta con agitación magnética a 150 °C
5 durante 15 min, y después a 185 °C durante 30 min. Después de volver a temperatura ambiente, el sólido se suspende en 25 ml de una solución acuosa de sosa al 10 % p/v y 165 ml de agua. El precipitado obtenido se filtra sobre vidrio fritado, se lava con agua y después se seca bajo vacío. Se obtiene el producto bajo la forma de un polvo blanco : 4,86 g (Rendimiento = 88 %).
10 9-2 : Síntesis de la 6-dimetilamino-4-( �-bromo etilamino)quinoleína 14
Se añaden gota a gota ácido bromhídrico (6,6 ml, 122 mmol), y después ácido sulfúrico (2,2 ml, 41,4 mmol) sobre la 6-dimetilamino-4-( �-hidroxietilamino)quinoleína 13 (4,56 g, 19,7 mmol), siendo refrigerado el medio de reacción con ayuda de un baño de agua fría. A continuación se calienta el medio de reacción a 165 °C durante 3 h
15 30 min, y después se vierte en 71 ml de agua fría. Se ajusta entonces el pH por adición de NaHCO3 (aproximadamente pH 9) y después se extrae el medio con tolueno (71 ml) a reflujo durante 15 min. A continuación se recoge la fase orgánica y se obtiene el producto por cristalización a -18 °C durante una noche, filtración y después lavado con hexano y secado bajo vacío : 3,28 g (Rendimiento = 57 %).
20 9-3 : Síntesis del PA 1026
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Se suspenden en 10 ml de dimetilformamida, 0,30 g (0,99 mmol) de PA 1017 así como 0,29 g (0,99 mmol) de 6-dimetilamino-4-( �-bromoetilamino)quinoleína 14 y después se añaden gota a gota 305 µl (2,18 mmol) de trietilamina. Se mantiene el medio con
25 agitación magnética a temperatura ambiente durante 113 h. Después de la adición de 100 ml de agua, la fase acuosa se extrae con 100 ml de éter dietílico, después se satura con NaCl y se extrae dos veces con 100 ml de éter. Las fases etéreas se reúnen, se secan con Na2SO4, se concentran en el evaporador rotativo y después se cromatografían sobre sílice (SiO2 60 AAC 6-35 µm, eluyentes : diclorometano
/ trietilamina (9/1, v/v)). La salida de los productos es seguida por CCF (SiO2 60F254). Después de precipitación con diclorometano / hexano, se obtiene el producto PA 1026 bajo la forma de un polvo blanco : 0,14 g (Rendimiento = 30 %). RMN 1H (300 MHz, 298 K, CDCl3) �, ppm : 8,36 (d, J = 5,1 Hz, 1H, HC2’), 7,96 (d, J = 9,3 Hz, 1H, HC8’), 5 7,32 (dd, J = 9,3 Hz y J = 2,4 Hz, 1H, HC7’), 6,66 (d, J = 2,4 Hz, 1H, HC5’), 6,36 (d, J = 5,1 Hz, 1H, HC3’), 5,99 (s ancho, 1H, HN), 3,35 (m, 2H, HC11’), 2,85 (m, 2H, HC12’), 2,69 y 2,63 (2m, 2H y 2H, HC7 y HC8), 2,04-1,71 (m, 2H + 2H + 14H, HC6 + HC9 + Hadamantano). SM (ES/MS>0, MeOH ) m/z (%) : 479,45 (MH+). Análisis elemental: para C28H38N4O3•H2O : % teor. C 67,71, H 8,12, N 11,28; % exper. C 67,78, H 8,02, N
10 11,13. Pureza : 99 % (determinada por HPLC según el protocolo descrito antes en 74).
10 – Síntesis del PA 1069, molécula aquiral (Figura 10)
7-cloro-N-{2-[2-(1H-diespiro[piperidin-4,3'-[1,2,4]trioxolano-5',2"-triciclo[3.3.1.13,7] decan]-1-il)etoxi]etil}quinolin-4-amina
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10-1 : Síntesis del 2-[2-(7-cloro-quinolin-4-ilamino)-etoxi]-etanol 21
Una mezcla de 4,7-dicloroquinoleína (5,0 g, 25,0 mmol) y 2-(2-aminoetoxi)etanol (10,51 g, 100,0 mmol) se calienta a 135 °C con agitación magnética durante 5 h. Después de enfriamiento, el medio de reacción se recoge en 200 ml de éter dietílico y 20 se mantiene la agitación durante una noche a temperatura ambiente. El residuo sólido formado se aísla, después se disuelve en una mezcla de 500 ml de diclorometano/trietilamina (9/1, v/v) y se filtra sobre vidrio fritado que contiene un lecho de sílice (SiO2 60 AAC 70-200 µm). El producto se eluye a continuación de la sílice con etanol (2 litros). Las fases etanólicas se reúnen y se evaporan. Se añaden al
25 residuo 50 ml de diclorometano y la fase orgánica se lava dos veces con 50 ml de agua. La fase orgánica se recupera, se seca sobre Na2SO4, y después se evapora en el evaporador rotativo. Después de secado bajo vacío, se obtiene el compuesto 21 bajo la forma de un polvo beige : 5,03 g (Rendimiento = 75 %).
10-2 : Síntesis de la [2-(2-bromo-etoxi)-etil]-(7-cloro-quinolin-4-il)-amina 22
Se añaden gota a gota ácido bromhídrico (5,9 ml, 109,1 mmol), y después ácido sulfúrico (2,0 ml, 37,0 mmol) sobre 4,7 g de compuesto 21 (17,6 mmol), siendo refrigerado el medio de reacción con ayuda de un baño de agua fría. A continuación se calienta el medio de reacción a 155 °C durante 2 h 30 min, y después se vierte en 70 ml de agua fría. A continuación se ajusta el pH por adición de NaHCO3 (aproximadamente pH 9 ) y después se extrae el medio con tolueno (70 ml) a reflujo durante 20 min. A continuación se recoge la fase orgánica y se obtiene el compuesto 22 después de cristalización a -18 °C durante una noche, filtración, lavado con hexano, y después secado bajo vacío : 1,77 g (Rendimiento = 31 %).
10-3: Síntesis del PA 1069
Se disuelven 0,50 g (1,66 mmol) de PA 1017 y 0,77 g (1,66 mmol) de compuesto 22 en 25 ml de dimetilformamida y después se añaden gota a gota 508 µl (3,64 mmol) de trietilamina. Se mantiene el medio con agitación magnética a temperatura ambiente durante 101 h. Después de la adición de 100 ml de diclorometano, la fase orgánica se lava 1 vez con 200 ml de agua saturada de NaHCO3, y después 3 veces con 200 ml de agua. La fase orgánica se seca a continuación con Na2SO4, se concentra en el evaporador rotativo y después se cromatografía sobre sílice (SiO2 60 AAC 6-35 µm, eluyentes : acetato de etilo/trietilamina (90/10, v/v)). Después de recristalización en diclorometano/n-hexano y secado bajo vacío, se obtiene el producto PA 1069 bajo la forma de un polvo blanco : 0,29 g (Rendimiento = 35 %). PF: 144°C (desc.). RMN 1H (300 MHz, 298 K, CDCl3) �, ppm : 8,53 (d, J = 5,4 Hz, 1H, HC2’), 7,99 (d, J = 2,1 Hz, 1H, HC8’), 7,86 (d, J = 9,0 Hz, 1H, HC5’), 7,44 (dd, J = 9,0 Hz y J = 2,1 Hz, 1H, HC6’), 6,42 (d, J = 5,4 Hz, 1H, HC3’), 5,86 (s ancho, 1H, HN), 3,83 (m, 2H, HC12’), 3,70 (m, 2H, HC14’), 3,51 (m, 2H, HC11’), 2,78-2,60 (m, 2H + 2H + 2H, HC15’ + HC7 + HC8), 2,05-1,70 (m, 2H + 2H + 14H, HC6 + HC9 + H-adamantano). SM (ES/MS>0, MeOH) m/z (%): 514,25 (MH+). Análisis elemental: para C28H36ClN3O4 : % teor. C 65,42, H 7,06, N 8,17 ; % exper. C 65,32, H 7,02, N 8,08.
11 – Síntesis del PA 1080, molécula aquiral (Figura 11)
N-{2-[(7-cloroquinolin-4-il)amino]etil}-1H-diespiro[piperidin-4,3'-[1,2,4] trioxolano-5',2"triciclo[3.3.1.13,7]decano]-1-carboxamida
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A 0,53 g (1,76 mmol) de PA 1017 previamente secado bajo vacío en 15 ml de diclorometano seco, se añaden 544 µl (3,87 mmol) de trietilamina anhidra. Se añade entonces esta solución gota a gota a una solución de 0,19 g (0,65 mmol) de trifosgeno en 5 ml de diclorometano seco. Se mantiene el medio de reacción con agitación magnética a temperatura ambiente durante 1 h. Por otra parte, a una solución de 0,39 g (1,76 mmol) de 27 (preparado según el método descrito por Meunier et al. en la solicitud internacional PCT WO 01/77105) en 15 ml de diclorometano seco se añaden 272 µL (1,94 mmol) de trietilamina anhidra. A continuación se transfiere esta solución sobre el medio de reacción inicial y se mantiene el conjunto con agitación magnética y a temperatura ambiente durante 16 h. Después de la adición de 100 ml de diclorometano, la fase orgánica se lava con 200 ml de agua saturada con NaHCO3 y después dos veces con 200 ml de agua. La fase orgánica se seca a continuación con Na2SO4, se concentra y después se cromatografía sobre sílice (SiO2 60 AAC 6-35 µm, eluyentes : diclorometano/trietilamina (90/10, v/v)). Después de recristalización con una mezcla de diclorometano/éter dietílico, el compuesto obtenido se recoge con 75 ml de cloroformo. La fase orgánica se lava sucesivamente con 150 ml de agua, 150 ml de salmuera, y tres veces con 150 ml de agua. La fase orgánica se seca a continuación con Na2SO4, se concentra en el evaporador rotativo y se seca bajo vacío. Se obtiene el producto PA 1080 bajo la forma de un polvo blanco : 0,20 g (Rendimiento = 23 %). PF: 192°C (desc.). RMN 1H (250 MHz, 298 K, CDCl3) �, ppm : 8,41 (d, J = 5,6 Hz, 1H, HC2’), 7,89 (d, J = 2,0 Hz, 1H, HC8’), 7,86 (d, J = 8,8 Hz, 1H, HC5’), 7,47 (s ancho, 1H, HNC12’), 7,34 (dd, J = 8,8 Hz y J = 2,0 Hz, 1H, HC6’), 6,21 (d, J = 5,6 Hz, 1H, HC3’), 5,30 (t, J = 6,4 Hz, 1H, HNC13’), 3,69 y 3,32 (2m, 2H y 2H, HC11’ y HC12’), 3,52 (m, 2H + 2H, HC7 + HC8), 1,93-1,66 (m, 2H + 2H + 14H, HC6 + HC9 +Hadamantano). SM (ES/MS>0, MeOH) m/z (%) : 513,30 (MH+). Análisis elemental: para C27H33ClN4O4•0,7H2O : % teor. C 61,69, H 6,59, N 10,66; % exper. C 61,69, H 6,09, N 10,35.
12 – Síntesis del PA 1097, molécula aquiral (Figura 12)
2-[(7-cloroquinolin-4-il)amino]etil-1H-diespiro[piperidin-4,3'-[1,2,4]trioxolano-5',2"triciclo[3.3.1.13,7]decano]-1-carboxilato
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A 0,42 g (1,92 mmol) de compuesto 5 (previamente secado bajo vacío) en 15 ml de
5 diclorometano seco se añaden 269 µl (1,92 mmol) de trietilamina anhidra. La solución así preparada se añade a continuación sobre 0,21 g (0,71 mmol) de trifosgeno en 5 ml de diclorometano seco. Se mantiene el medio de reacción con agitación magnética a temperatura ambiente durante 3 h 30 min. Por otra parte, al PA 1017 seco (0,58 g, 1,90 mmol) en 15 ml de diclorometano seco se añaden 594 µl (4,22 mmol) de
10 trietilamina anhidra. Esta solución se transfiere entonces sobre el medio de reacción inicial y se mantiene el conjunto con agitación magnética a temperatura ambiente durante 1 h 45 min. Después de la adición de 100 ml de diclorometano, la fase orgánica se lava con 200 ml de agua saturada con NaHCO3 y después dos veces con 150 ml de agua. La fase orgánica se seca a continuación con Na2SO4, se concentra en
15 el evaporador rotativo y después se cromatografía sobre sílice (SiO2 60 AAC 6-35 µm, eluyentes : acetato de etilo/trietilamina (90/10, v/v)). Las fracciones que contienen el producto se reúnen, se evaporan los disolventes y se añaden 70 ml de cloroformo. La fase orgánica se lava dos veces con 150 ml de agua, y se seca sobre MgSO4. Se añade un volumen de hexano, a continuación se concentra el conjunto en el
20 evaporador rotativo y después se seca bajo vacío. Se obtiene el producto PA 1097 bajo la forma de un polvo blanco : 0,07 g (Rendimiento = 7 %). PF: 159°C (desc.). RMN 1H (300 MHz, 298 K, CDCl3) �, ppm : 8,55 (d, J = 5,4 Hz, 1H, HC2’), 7,97 (d, J = 2,1 Hz, 1H, HC8’), 7,72 (d, J = 8,7 Hz, 1H, HC5’), 7,40 (dd, J = 8,7 Hz, J = 2,1 Hz, 1H, HC6’), 6,37 (d, J = 5,4 Hz, 1H, HC3’), 6,31 (s ancho, 1H, HN), 4,56 (m, 2H, HC12’),
25 3,60-3,52 (m, 2H + 2H + 2H, HC7 + HC8 + HC12’), 2,05-1,63 (m, 2H + 2H + 14H, HC6
+ HC9 + H-adamantano). SM (DCl/NH3>0) m/z (%): 514 (MH+). Análisis elemental: para C27H32ClN3O5•1H2O : % teor. C 60,95, H 6,44, N 7,90; % exper. C 60,88, H 5,75, N 7,73.
Además de los compuestos cuyos protocolos de obtención han sido detallados en lo 30 que precede, en la siguiente tabla se reúnen otros compuestos de la fórmula (I) según la invención; Estos ejemplos no son limitativos y no hacen más que ilustrar la presente invención.
Tabla
Compuesto
Punto de fusión (ºC) RMN1H (�, ppm)
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144 300 MHz, 298 K, CDCl3: 8,52 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,76 (d, J = 9,0 Hz, 1H). 7,57 (s, 1H). 7,37 (dd, J = 8,7 Hz, J = 1,8 Hz), 6,34 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 3,85 (s ancho, 1H), 3,53 (s ancho, 1H), 3,40 (m, 2H), 2,732,51 (m, 2H + 4H), 2,18-1,87 (m, 2H + 4H), 1,55 (s, 3H), 1,17 (s, 3H)
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157 (desc.) 300 MHz, 298 K, CDCl3: 8,38 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 2,7 Hz, J = 9,3 Hz, 1H), 6,66 (s, 1H), 6,35 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 5,82 (s. 1H), 3,79 (s ancho, 1H), 3,47 (s ancho, 1H), 3,33 (q, J = 5,4 Hz, 2H), 3,07 (s, 6H), 2,83 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 2,66-2,50 (m, 4H), 2,421,80 (m, 4H), 1,51 (s, 3H), 1,12 (s, 3H)
imagen1
159 (desc.) 300 MHz, 298 K, CDCl3: 8,50 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,60 (s ancho, 1H), 7,38 (dd, J = 9,0 Hz y J = 2,1 Hz, 1H), 6,35 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 3,41 (m, 2H), 2,77-2,58 (m, 2H + 2H + 2H), 2,09-1,72 (m, 2H + 2H + 2H + 14H)
imagen1
144 (desc.) 8,08 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,4 Hz), 7,58 (dd, J = 7,8 Hz, J = 7,8 Hz, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,40 (s, 1H), 3,81 (s ancho, 1H), 3,49 (s ancho, 1H), 3,39 (q, J = 5,1 Hz, 2H), 2,86 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,71-2,52 (m, 4H), 2,18-1,70 (m, 4H), 1,52 (s, 3H), 1,14 (s, 3H)
Compuesto
Punto de fusión (ºC) RMN1H (�, ppm)
imagen1
145 300 MHz, 298 K, CDCl3: 8,54 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 9,0 Hz, J = 2,4 Hz), 6,42 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 5,33 (s, 1H), 3,80 (s ancho, 1H), 3,46 (s ancho, 1H), 3,34 (q, J = 6,3 Hz), 2,68-2,38 (m, 2H + 4H), 2,10-1,78 (m, 2H + 4H), 1,70 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 1,51 (s, 3H), 1,15 (s, 3H)
imagen1
137 300 MHz, 298 K, CDCl3: 8,49 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 9,0 Hz y J = 2,1 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,44 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,43 (s ancho, 1H), 3,87 y 3,63 (2m, 1H y 1H), 3,70 (m, 2H), 3,54 (m, 1H + 1H), 2,76 (m, 2H), 2,00-1,70 (m, 2H + 2H + 14H)
imagen1
142 (desc.) 300 MHz, 298 K, DMSOd6 : 14,30 (s, 1H), 11,20 (s, 1H), 9,71 (s, 1H), 8,73 (d, J = 9,0 Hz), 8,59 (d, J = 6,9 Hz), 8,08 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 9,3 Hz , J = 2,1 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 6,9 Hz), 3,75 (m, 1H), 3,67-3,40 (m, 2H + 1H + 2H), 3,22 (m, 2H), 2,93 (m, 2H), 2,25-1,80 (m, 2H + 4H), 1,39-1,06 (m, 6H)
imagen1
166 (desc.) 300 MHz, 298 K, D2O : 8,22 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,02 (m, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,53 (m, 1H), 6,72 (d, J = 7,2 Hz), 3,80 (m, 1H), 3,70-3,40 (m, 2H + 1H + 2H), 3,23 (m, 2H), 3,13-2,97 (m, 2H), 2,19-1,87 (m, 2H + 4H), 1,43-1,05 (m, 6H)
Compuesto
Punto de fusión (ºC) RMN1H (�, ppm)
imagen1
120 (desc.) 300 MHz, 298 K, DMSO-d6 : 14,25 (s ancho, 1H), 11,39 (s ancho, 1H). 9,63 (s ancho, 1H), 8,70 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,59 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 9,0 Hz et J = 2,1 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 3,65 (s ancho, 2H), 3,60-2,90 (m, 2H + 2H), 3,20 (s ancho, 2H), 2,27-1,66 (m, 2H + 2H + 2H + 14H)
imagen1
149 (desc.) 300 MHz, 298 K, CDCl3: 8,48 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 9,0 Hz, J = 2,1 Hz, 1H), 6,96 (s ancho, 1H), 6,32 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 3,85 y 3,71 (2m, 1H y 1H), 3,55 (m, 1H + 1H), 3,33 (m, 2H), 2,61 (m, 2H), 2,20 (m, 2H), 2,00-1,70 (m, 2H + 2H + 14H)
imagen1
90 (desc.) 300 MHz, 298 K, DMSOd6 : 14,28 (s ancho, 1H), 9,52 (s ancho, 1H), 8,65 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 9,0 Hz, J = 2,1 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 3,76 (s ancho, 2H), 3,64-3,44 (m, 4H), 1,91-1.65 (m, 2H + 2H + 14H)
imagen1
138 (desc.) 300 MHz, 298 K, CDCl3: 8,54 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 8,7 Hz y J = 2,1 Hz, 1H), 6,42 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 5,31(s ancho, 1H), 3,34 (m, 2H), 2,62 y 2,45 (2m, 2H y 4H), 2,05-1,69 (m, 2H + 2H + 2H + 2H + 14H)
Compuesto
Punto de fusión (ºC) RMN1H (�, ppm)
imagen1
184 (desc.) 300 MHz, 298 K, CDCl3: 8,54 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 9,0 Hz, J = 2,1 Hz), 6,44 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 6,15 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 3,88 (m, 1H), 3,69 (m, 1H + 2H), 3,583,37 (m, 4H), 2,74 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,40 (m, 1H), 1,90 (m, 3H), 1,51 (s, 3H), 1,13 (s, 3H)
imagen1
68 (desc.) 300 MHz, 298 K, DMSOd6 : 14,26 (s, 1H), 9,49 (s, 1H), 8,65 (d, J = 9,0 Hz), 8,54 (d, J = 7,2 Hz), 8,06 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 9,3 Hz , J = 1,8 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 7,2 Hz), 3,773,71 (m, 1H + 2H), 3,56-3,27 (m, 1H + 4H), 2,85 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,27-1,59 (m, 4H), 1,37 (s, 3H), 1,08 (s, 3H)
imagen1
148 (desc.) 300 MHz, 298 K, CDCl3: 8,52 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 9,0 Hz, J = 2,1 Hz, 1H), 6,39 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,11 (s ancho, 1H), 3,35 (s ancho, 2H), 2,83 (m, 2H), 2,72 y 2,67 (2m, 2H y 2H), 1,93 (s ancho, 2H + 2H + 2H + 2H), 1,67 (m, 2H + 2H)
imagen1
69 (desc.) 300 MHz, 298 K, CDCl3: 8,56 (dd, J = 4,2 Hz, J = 1,8 Hz, 1H), 8,00 (dd, J = 8,4 Hz, J = 1,8 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 8,4 Hz, J = 4,2 Hz, 1H), 6,54 (s ancho, 1H), 6,40 (2s, 1H + 1H), 3,91 (s, 3H), 3,87-3,47 (m, 2H + 2H + 2H), 2,80 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,00-1,70 (m, 2H + 2H + 14H)
Compuesto
Punto de fusión (ºC) RMN1H (�, ppm)
imagen1
125 (desc.) 300 MHz, 298 K, DMSOd6 : 14,30 (s, 1H), 11,20 (s, 1H), 9,79 (s, 1H), 8,81 (d, J = 9,0 Hz), 8,54 (d, J = 6,9 Hz), 8,11 (s, 1H), 7,74 (dd, J = 8,7 Hz , J = 1,5 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 7,5 Hz), 3,75 (m, 1H), 3,65-3,40 (m, 2H + 1H + 2H), 3,14 (m, 2H), 2,92 (m, 2H), 2,25-1,79 (m, 4H + 2H), 1,75 (m, 2H), 1,38-1,06 (m, 6H)
imagen1
192 (desc.) 300 MHz, 298 K, CDCl3: 8,48 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,86 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 8,7 Hz, J = 1,8 Hz), 7,32 (s, 1H), 6,25 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 5,12 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 3,74 (m, 1H + 2H), 3,62-3,34 (m, 1H + 2H + 4H), 2,50-1,70 (m, 4H), 1,48 (s, 3H), 1,14 (s, 3H)
imagen1
134 300 MHz, 298 K, CDCl3: 8,55 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 8,7 Hz, J = 2,1 Hz), 6,42 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 4,96 (s, 1H), 3,74 (s ancho, 1H), 3,45 (s ancho, 1H), 3,33 (q, J = 7,2 Hz), 2,56 (m, 2H), 2,41 (m, 4H), 1,85-1,26 (m, 2H + 2H + 2H + 4H + 3H), 1,13 (s, 3H)
imagen1
95 (desc.) 300 MHz, 298 K, CDCl3: 8,55 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 9,0 Hz, J = 1,2 Hz), 6,42 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 5,50 (s, 1H), 3,80 (m, 1H + 2H), 3,67 (t, J = 5,4 Hz), 3,49 (m, 1H + 2H), 2,67 (m, 2H + 2H), 2,48 (m, 2H), 1,85 (m, 4H), 1,49 (s, 3H), 1,12 (s, 3H)
Compuesto
Punto de fusión (ºC) RMN1H (�, ppm)
imagen1
146 (desc.) 250 MHz, 298 K, CDCl3 : 8,52 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 9,0 Hz, J = 2,1 Hz, 1H), 6,40 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 5,10 (s ancho, 1H), 3,32 (m, 2H), 2,61-2,42 (m, 2H + 2H + 2H), 2,02-1,49 (m, 2H + 2H + 2H + 2H + 2H + 14H)
imagen1
147 (desc.) 250 MHz, 298 K, CDCl3 : 8,52 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 8,9 Hz, J = 2,1 Hz, 1H), 6,38 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,06 (s ancho, 1H), 3,32 (m, 2H), 2,80 (m, 2H), 2,68 y 2,54 (2m, 2H y 2H), 1,91 (m, 2H + 2H + 2H + 2H), 1,67 (s ancho, 2H + 2H + 2H + 2H)
imagen1
166 (desc.) 300 MHz, 298 K, CDCl3: 8,55 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 9,0 Hz, J = 2,1 Hz), 6,37 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,33 (s, 1H), 4,56 (m, 2H), 3,793,62 (m, 1H + 2H), 3,54 (q, J = 4,5 Hz), 3,50-3,46 (m, 1H + 2H), 2,35 (m, 1H), 1,83-1,65 (m, 3H), 1,51 (s, 3H), 1,13 (s, 3H)
imagen1
151 (desc.) 300 MHz, 298 K, CDCl3: 8,54 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 2,1 Hz, J = 8,7 Hz), 6,39 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 5,97 (s, 1H), 3,78-3,48 (m, 2H), 3,33 (q, J = 5,4 Hz, 2H), 2,81 (t, J = 6,3 Hz), 2,70-2,48 (m, 4H), 2,20-1,20 (m, 4H + 10H + 3H + 3H)
Compuesto
Punto de fusión (ºC) RMN1H (�, ppm)
imagen1
179 (desc.) 300 MHz, 298 K, CDCl3: 8,55 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 9,0 Hz, J = 2,4 Hz, 1H), 6,39 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 5,99 (s ancho, 1H), 3,33 (m, 2H), 2,82 (m, 2H), 2,64 (m, 2H + 2H), 1,94 (t, J = 5,7 Hz, 4H), 1,68 y 1,56 (2d, J = 13,5 Hz, 2H y 2H), 1,32 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 1,22 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 1,06 (s, 6H), 1,04 (s, 6H)
imagen1
155 (desc.) 300 MHz, 298 K, CDCl3: 8,55 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 9,0 Hz, J = 2,1 Hz, 1H), 6,39 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 5,98 (s ancho, 1H), 3,32 (m, 2H), 2,82 (m, 2H), 2,72 y 2,58 (2m, 2H y 2H), 1,98 (m, 2H + 2H + 2H + 2H), 1,60 (m, 2H + 2H + 2H + 2H + 2H)
imagen1
145 300 MHz, 298 K, CDCl3: 8,55 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 2,1 Hz), 7,67 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 9,0 Hz, J = 2,4 Hz), 6,39 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 5,99 (s, 1H), 4,02 (s ancho, 1H), 3,53 (s ancho, 1H), 3,33 (q, J = 5,4 Hz, 2H), 2,81 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,70-2,40 (m, 4H), 2,13 (m, 4H + 8H)
imagen1
114 (desc.) 300 MHz, 298 K, DMSOd6 : 14,33 (s ancho, 1H), 11,17 (s ancho, 1H), 9,72 (s ancho, 1H), 8,77 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,56 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 9,0 Hz, J = 1,8 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 3,56 (s ancho, 2H), 3,45 y 3,00 (2m, 2H y 2H), 3,16 (s ancho, 2H), 2,36-1,66 (m, 2H + 2H + 2H + 2H + 14H)
Compuesto
Punto de fusión (ºC) RMN1H (�, ppm)
imagen1
n.d. 300 MHz, 298 K, CDCl3: 8,72 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 9,0 Hz, J = 2,1 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 3,81 (s ancho, 1H), 3,46 (s ancho, 1H), 3,27 (m, 2H), 2,882,80 (m, 4H), 2,72-2,63 (m, 6H), 2,53-2,40 (m, 4H), 2,19-1,80 (m, 4H), 1,52 (s ancho, 3H), 1,13 (s ancho, 3H)
imagen1
141 300 MHz, 298 K, CDCl3: 8,52 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 9,0 Hz, J = 2,1 Hz, 1H), 6,39 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 6,32 (s ancho, 1H), 4,093,93 (m, 1H), 3,78-3,71 (m, 1H), 3,36 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,84 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,67-2,51 (m, 4H), 2,17 (m, 1H), 2,03-1,87 (m, 2H), 1,79-1,70 (m, 3H), 1,42 (s, 3H), 1,17 (s, 3H)
imagen1
151 300 MHz, 298 K, CDCl3: 8,50 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,73 (s ancho, 1H), 7,38 (dd, J = 9,0 Hz, J = 2,1 Hz, 1H), 6,34 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 4,00 (m, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,41 (q, J = 5,7 Hz, 2H), 2,77-2,40 (m, 6H + 2H), 2,20-1,44 (m, 8H + 2H + 2H)
imagen1
176 300 MHz, 298 K, CDCl3: 8,52 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 8,7 Hz, J = 2,1 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 6,34 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 4,59 (qd, J = 6,6 Hz, 1H), 4,043,47 (m, 2H + 4H), 2,50 (m, 1H), 2,18-1,86 (m, 3H), 1,56 (s ancho, 3H), 1,51 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 1,23 (s ancho, 3H)
Compuesto
Punto de fusión (ºC) RMN1H (�, ppm)
imagen1
112 300 MHz, 298 K, CDCl3: 8,52 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,03 (m, 1H), 7,73 (dd, J = 3,0 Hz, J = 9,0 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 9,0 Hz, J = 2,1 Hz, 1H), 6,40 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 6,40 (s ancho, 1H), 3,953,90 (m, 1H), 3,72-3,62 (m, 1H), 3,37 (s, 2H), 2,86 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 2,69-2,60 (m, 4H), 2,15-2,00 (m, 3H), 1,82 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 1,73 (t, J = 4,2 Hz, 2H), 1,64-1,58 (m, 1H), 1,34 (s, 3H), 1,14 (s, 3H)
imagen1
149 (desc.) 300 MHz, 298 K, CDCl3: 8,52 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,77 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 9,0 Hz, J = 2,4 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 6,24 (s ancho, 1H), 3,81-3,68 (m, 1H + 1H), 3,50 (m, 1H), 2,742,38 (m, 6H + 2H), 2,00-1,70 (m, 2H), 1,50 (s ancho, 3H), 1,35 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 1,12 (s ancho, 3H)
El estudio de las propiedades farmacológicas de los productos de acoplamiento de fórmula (I) según la invención ha demostrado que presentan una actividad antipalúdica.
5 La obtención de tal efecto es aún más ventajosa cuando se desarrollan los fenómenos de resistencia de las cepas de Plasmodium falciparum, la especie mortal, frente a los medicamentos antimaláricos usuales y cuando, además, la protección vacunal, para la que se efectúan importantes investigaciones, no se podrá realizar antes de varios años.
10 Estudio de la actividad antipalúdica de las moléculas duales según la invención sobre P. falciparum
Se detallan a continuación los resultados obtenidos in vitro sobre P. falciparum cultivado en hematíes humanos.
1. Cultivo de P. falciparum
Las cepas de P. falciparum se cultivan de forma continua según el método de Trager y Jensen (Science, 1976, 193, 673-675): se mantienen los parásitos en los glóbulos rojos humanos (O±), diluidos a un 2 % de parasitemia en un medio RPMI 1640 suplementado con Hepes 25 mM + NaHCO3 24 mM + L-glutamina 2 mM y complementado con 5 % de suero humano de todos los grupos. Se incuban los parásitos a 37 °C, en atmósfera húmeda y con 5 % de CO2. Las cepas FcB1-Columbia y FcM29-Cameroon son respectivamente medianamente (CI50 : 66 nM) y muy fuertemente (CI50 : 258 nM) cloroquino-resistentes. Las CI50 de la artemisinina sobre estas 2 cepas son respectivamente 11 nM y 5 nM.
2.
2. Ensayo de quimiosensibilidad
Los ensayos de actividad antipalúdica se efectúan según el micrométodo radiactivo de Desjardins et al. (Antimicrob. Agents Chemoter., 1979, 16, 710-718). Cada molécula se ensaya por triplicado. Los ensayos se realizan en microplacas de 96 pocillos. Las cepas de P. falciparum se cultivan en disoluciones de RPMI 1640 complementado con 5 % de suero humano con un hematocrito de 2 % y una parasitemia de 1,5 %. Para cada ensayo, los parásitos se incuban con concentraciones decrecientes de los compuestos a ensayar durante 48 h a 37 °C, en atmósfera húmeda y con 5 % de CO2. Como moléculas de referencia se utilizan la artemisinina y el di-fosfato de cloroquina. La primera dilución de los compuestos a ensayar se realiza a 1 mg/mL en sulfóxido de dimetilo. La escala de dilución de las soluciones hijas sucesivas se realiza igualmente en sulfóxido de dimetilo. Cada dilución hija se diluye a continuación a 1/50 en RPMI 1640 complementado con 5 % de suero humano, siendo realizado el conjunto de las diluciones a 37 °C. Estas diluciones se añaden a continuación a los parásitos en cultivo en las microplacas. Después de la adición del compuesto a ensayar, los parásitos se cultivan en RPMI 1640 con 5 % de suero humano y con 1 % de sulfóxido de dimetilo. El crecimiento de los parásitos se mide por la incorporación de hipoxantina tritiada (añadida 24 h después del comienzo de la exposición al compuesto a ensayar) y se compara con la incorporación en ausencia del compuesto a ensayar (tomada como 100 %). Los valores de CI50 (concentraciones necesarias para inhibir en un 50 % el crecimiento del parásito) se determinan trazando el porcentaje de inhibición en función del logaritmo de la dosis mediante el programa de tratamiento GrafPad Prism 4® (GrafPad software, Inc., 5755 Oberlin Drive, # 110, San Diego, CA 92121, EEUU).
3.
Resultados
Las CI50 de los compuestos de fórmula (I) según la invención son inferiores a 1 µM. Sobre las cepas utilizadas, estas CI50 son, para la mayor parte de los compuestos de fórmula (I) ensayados, comparables a las de la artemisinina, incluso mejores.
No se miden diferencias notables entre las CI50 de los compuestos ensayados sobre una u otra de las cepas, esto es sobre la cepa FcB1-Colombia (cepa medianamente resistente a la cloroquina) y sobre la cepa FcM29-Cameroon (cepa fuertemente resistente a la cloroquina).
Como ejemplos, las CI50 de los compuestos PA1011, PA1021 y PA1026 sobre la cepa FcM29-Cameroon son respectivamente iguales a 13 nM, 6 nM y 4,4 nM.
La invención se refiere a los beneficios de las propiedades de estos productos de acoplamiento para su utilización como medicamentos y para la elaboración de composiciones farmacéuticas con propiedades antipalúdicas.
Así, según otro de sus aspectos, la invención tiene como objetivo medicamentos que comprenden un compuesto de fórmula (I), o una sal de adición de este último a un ácido farmacéuticamente aceptable, o incluso un hidrato o un solvato del compuesto de fórmula (I).
Estos medicamentos encuentran su empleo en terapéutica, en la prevención y el tratamiento del paludismo.
Según otro de sus aspectos, la presente invención se refiere a las composiciones farmacéuticas que comprenden, como principio activo, un compuesto según la invención. Estas composiciones farmacéuticas contienen una dosis eficaz de al menos un compuesto de fórmula (I) según la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, un hidrato o solvato de dicho compuesto, así como al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. Dichos excipientes se eligen según la forma farmacéutica y el modo de administración deseado, entre los excipientes habituales que son conocidos por los expertos en la técnica.
En las composiciones farmacéuticas de la presente invención para administración por vía oral, sublingual, subcutánea, intramuscular, intravenosa, tópica, local, intratraqueal, intranasal, transdérmica o rectal, el principio activo de fórmula (I) anterior, o su sal solvato o hidrato eventual, se puede administrar en forma unitaria de administración, en mezcla con excipientes farmacéuticos clásicos, para la prevención o el tratamiento del paludismo.
Las formas unitarias de administración apropiadas comprenden las formas por vía oral, tales como comprimidos, cápsulas blandas o duras, polvos, gránulos y disoluciones o suspensiones orales, las formas de administración sublingual, bucal, intratraqueal, intraocular, intranasal, por inhalación, las formas de administración tópica,
5 transdérmica, subcutánea, intramuscular o intravenosa, las formas de administración rectal y los implantes. Para la aplicación tópica, se pueden utilizar los compuestos según la invención en cremas, geles, pomadas o lociones. Las vías de administración preferidas son la vía oral, rectal e inyectable.
A modo de ejemplo, una forma unitaria de administración de un compuesto según la 10 invención en forma de comprimido puede comprender los componentes siguientes:
Compuesto según la invención 50,0 mg
Manitol
223,75 mg
Croscaramelosa sódica
6,0 mg
Almidón de maíz
15,0 mg
Hidroxipropil-metilcelulosa
2,25 mg
Estearato de magnesio
3,0 mg
Puede haber casos particulares en los que sean apropiadas dosificaciones más altas o más bajas ; tales dosificaciones no salen del marco de la invención. Según la práctica habitual, la dosificación apropiada para cada paciente es determinada por el médico según el modo de administración, el peso y la respuesta de dicho paciente.
15 La presente invención, según otro de sus aspectos, se refiere igualmente a un método de tratamiento o de prevención del paludismo que comprende la administración, a un paciente, de una dosis eficaz de un compuesto de fórmula (I) según la invención, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o hidratos o solvatos.
La invención se refiere también a los reactivos biológicos cuyos principios activos
20 están constituidos por los compuestos según la invención. Estos reactivos se pueden utilizar como referencias o patrones en los estudios de eventuales actividades antipalúdicas.

Claims (21)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Compuesto que responde a la fórmula (I):
    imagen1
    en la que: A representa un resto de molécula con actividad antipalúdica y/o un resto que facilita la biodisponibilidad, elegido entre:
    � un heterociclo nitrogenado de fórmula(II):
    imagen1
    10 en la que:
    -R y R’, idénticos o diferentes, representan cada uno, uno o varios sustituyentes que ocupan posiciones distintas sobre los ciclos a los cuales están unidos, seleccionados entre los átomos de hidrógeno o de halógeno y los grupos -OH, -CF3, arilo, heteroarilo, alquilo o -O-alquilo, -NO2 o -N(Ra,Rb), donde Ra y Rb,
    15 idénticos o diferentes, representan los átomos de hidrógeno o los grupos alquilos que comprenden de 1 a 5 átomos de carbono y que son lineales, ramificados o cíclicos ; siendo al menos uno de R o R’ diferente de un átomo de hidrógeno ;
    -R4 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo de C1 a C5, lineal, ramificado o cíclico, o R4 forma, con un átomo de carbono o de nitrógeno presente
    20 en el grupo -(Y1)p-(U)p’-(Y2)p’’-de la fórmula (I), un ciclo que consta de 5 a 8 miembros,
    -los radicales B1, C1, D1, B2, C2 y D2 representan átomos de nitrógeno o eslabones -CH=, dado que o bien uno de los radicales B1, C1 y D1 representa un átomo de nitrógeno y los otros radicales representan los eslabones -CH=, o bien uno de los radicales B2, C2 y D2 representa un átomo de nitrógeno y los otros radicales
    5 representan los eslabones
    -CH=, o bien uno del os radicales B1, C1 y D1 y uno de los radicales B2, C2 y D2 representan átomos de nitrógeno y los otros radicales representan los eslabones CH=,
    � un resto de fórmula (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX) o (X), en las que R, R', Ra y 10 Rb son tal como se definen en la reivindicación para el compuesto de fórmula
    (II) y R5 representa un radical arilo o un resto heterocíclico nitrogenado opcionalmente sustituido con uno o varios grupos R:
    R5 -CHOH-(IV)
    imagen1
    15
    -p, p', p'' representan independientemente unos de otros 0 o 1, siendo al menos uno de p o de p'' igual a 1,
    -Y1 e Y2, idénticos o diferentes, representan una cadena de alquileno de C1 a C6, lineal, ramificada o cíclica, que consta eventualmente de uno o varios radicales 20 amino, amido, tioamido, sulfonilo, sulfonato, sulfonamido, carbonilo, tiocarbonilo, carboxilo, tiocarboxilo, éter o tioéter, estando esta cadena de alquileno eventualmente sustituida con uno o varios grupos seleccionados entre los átomos
    de halógeno, los grupos hidroxilos, los grupos acetales y los radicales alquilos de C1 a C5, lineales, ramificados o cíclicos,
    -U representa un radical amino, amido, tioamido, sulfonilo, sulfonato, sulfonamido, carbonilo, tiocarbonilo, carboxilo, tiocarboxilo, éter o tioéter,
    -Z1 y Z2, idénticos o diferentes, representan un radical alquileno de C1 a C4, lineal, ramificado o cíclico, saturado o insaturado, pudiendo estar ausente uno de Z1 o Z2,
    o el conjunto Z1 + Z2 representa una estructura policíclica que incluye N y el carbono de unión Cj,
    -R1 y R2, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un grupo funcional capaz de aumentar la hidrosolubilidad de la molécula dual,
    -Rx y Ry forman conjuntamente un peróxido cíclico que comprende de 4 a 8 miembros y que consta de 1 o 2 átomos de oxígeno suplementarios en la estructura cíclica, siendo Cj uno de los vértices de este peróxido cíclico,
    . estando sustituido dicho peróxido cíclico con 1 a 8 grupos R3, idénticos o diferentes unos de otros, que ocupan cualquiera de las posiciones sobre los átomos de carbono del ciclo peroxídico y que se seleccionan entre los átomos y grupos siguientes :
    hidrógeno, halógeno, -OH, -CF3, -NO2, arilo o heteroarilo, alquilo o -O-alquilo, comprendiendo dichos grupos alquilos de 1 a 10 átomos de carbono y siendo lineales, ramificados o cíclicos, o
    una estructura mono-, bi-o tricíclica de C3 a C18 que puede contener además 1 o varios heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre, eventualmente sustituida con uno o varios grupos seleccionados entre los átomos de halógeno, los grupos hidroxilos y los grupos alquilos de C1 a C6, lineales, ramificados o cíclicos,
    . siendo al menos uno de los grupos R3 diferente de un átomo de hidrógeno,
    . pudiendo dos grupos R3 que se encuentran sobre átomos de carbono adyacentes en el ciclo peroxídico, formar conjuntamente una estructura cíclica con 5 o 6 miembros, saturada o insaturada, eventualmente sustituida en cualquiera de las posiciones con uno o varios sustituyentes R3 tales como los definidos antes,
    . pudiendo dos grupos R3 que se encuentran sobre el mismo átomo de carbono del ciclo peroxídico, formar conjuntamente una estructura mono-, bi-o tricíclica tal como se ha definido antes,
    en estado de base o de sal de adición de ácido, así como en estado de hidrato o de solvato.
  2. 2. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado por que A representa una aminoquinoleína de fórmula (IIa) o una 1,5-naftiridina de fórmula (III):
    imagen1
    en las cuales R, R’ y R4 son tal como se han definido en la reivindicación 3, y o bien B1 10 representa un átomo de nitrógeno y B2 representa un miembro -CH=, o bien B1 representa un miembro -CH= y B2 representa un átomo de nitrógeno,
    en estado de base o de sal de adición de ácido, así como en estado de hidrato o de solvato.
  3. 3. Compuesto de la fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones
    15 precedentes, caracterizado porque A representa una aminoquinoleína de la fórmula (IIb) o (IIc) :
    imagen1
    en las cuales R, R’ y R4 son tal como se han definido en la reivindicación 1,
    en estado de base o de sal de adición de ácido, así como en estado de hidrato o de 20 solvato.
  4. 4. Compuesto de la fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque Rx y Ry forman conjuntamente un peróxido cíclico que comprende 5 o 6 miembros y que consta de 1 átomo de oxígeno suplementario en la estructura cíclica, siendo Cj uno de los vértices de este peróxido cíclico, estando sustituido dicho peróxido cíclico con 1 a 4 grupos R3, idénticos o diferentes, tales como los definidos en la reivindicación 1,
    en estado de base o de sal de adición de ácido, así como en estado de hidrato o de solvato.
  5. 5. Compuesto de la fórmula (I) según la reivindicación 4, caracterizado porque Rx y Ry forman conjuntamente un peróxido cíclico que responde a la fórmula (XI), en la que R3 representa 1 a 4 grupos, idénticos o diferentes, tales como los definidos en la reivindicación 1 :
    imagen1
    10 en estado de base o de sal de adición de ácido, así como en estado de hidrato o de solvato.
  6. 6. Compuesto de la fórmula (I) según la reivindicación 5, caracterizado porque Rx y Ry forman conjuntamente un peróxido cíclico que responde a la fórmula (XIa) :
    imagen1
    15 en la que el arco de círculo representa una estructura cíclica de 5 o 6 eslabones,
    saturada o insaturada, y R6, R7 y R8, idénticos o diferentes entre sí, se eligen entre los átomos y los grupos siguientes : hidrógeno, halógeno, -OH, -CF3, -NO2,
    arilo o heteroarilo, alquilo o -O-alquilo, comprendiendo dichos grupos alquilo de 1 a 10 átomos de carbono y siendo lineales, ramificados o cíclicos,
    20 en estado de base o de sal de adición de ácido, así como en estado de hidrato o de solvato.
  7. 7.
    Compuesto de la fórmula (I) según la reivindicación 5 o la reivindicación 6, caracterizado porque Rx y Ry forman conjuntamente un peróxido cíclico que responde a la fórmula (XIb) :
    en la que R6, R7 y R8 son tal como se han definido en la reivindicación 6, en estado de base o de sal de adición de ácido, así como en estado de hidrato o de solvato.
  8. 8.
    Compuesto de la fórmula (I) según la reivindicación 5, caracterizado porque Rx y Ry forman conjuntamente un peróxido cíclico que responde a la fórmula (XIc) :
    imagen1
    imagen1
    en la que R3’’ representa 1 a 4 grupos, idénticos o diferentes unos de otros, que ocupan cualquiera de las posiciones sobre los átomos de carbono del ciclo peroxídico y que se seleccionan entre los átomos y grupos siguientes :
    hidrógeno, halógeno, -OH, -CF3, -NO2, arilo o heteroarilo, alquilo o -O-alquilo, comprendiendo dichos grupos alquilos de 1 a 10 átomos de carbono y siendo lineales, ramificados o cíclicos, o
    una estructura mono-, bi-o tricíclica de C3 a C18 que puede contener además 1 o varios heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre, eventualmente sustituida con uno o varios grupos seleccionados entre los átomos de halógeno, los grupos hidroxilos y los grupos alquilos de C1 a C6, lineales, ramificados o cíclicos,
    . siendo al menos uno de los grupos R3" diferente de un átomo de hidrógeno,
    . pudiendo dos grupos R3 que se encuentran sobre el mismo átomo de carbono del ciclo peroxídico, formar conjuntamente una estructura mono-, bi-o tricíclica tal como se ha definido antes,
    en estado de base o de sal de adición de ácido, así como en estado de hidrato o de solvato.
  9. 9. Compuesto de la fórmula (I) según la reivindicación 4, caracterizado porque Rx y Ry forman conjuntamente un peróxido cíclico que responde a la fórmula (XII) :
    imagen1
    en la que R3’ representa 1 o 2 grupos, idénticos o diferentes, seleccionados entre los átomos y grupos siguientes :
    hidrógeno, halógeno, -OH, -CF3, -NO2, arilo o heteroarilo, alquilo o -O-alquilo, 5 comprendiendo dichos grupos alquilos de 1 a 10 átomos de carbono y siendo lineales, ramificados o cíclicos, o
    una estructura mono-, bi-o tricíclica de C3 a C18 que puede contener además 1 o varios heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre, eventualmente sustituida con uno o varios grupos seleccionados entre los átomos
    10 de halógeno, los grupos hidroxilos y los grupos alquilos de C1 a C6, lineales, ramificados o cíclicos,
    . siendo al menos uno de los grupos R3’ diferente de un átomo de hidrógeno,
    . pudiendo dos grupos R3' que se encuentran sobre el mismo átomo de carbono del ciclo peroxídico, formar conjuntamente una estructura mono-, bi-o tricíclica 15 tal como se ha definido antes,
    en estado de base o de sal de adición de ácido, así como en estado de hidrato o de solvato.
  10. 10. Compuesto de la fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones , 1, 2, 4 y 5, caracterizado porque responde a la fórmula (XIII) :
    imagen2
    en la que R, R’, B1, B2, Y1, U, Y2, p, p', p'', Z1, Z2, Cj, R1, R2, R3’ y R4 son tal como se han definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, , 4 y 5,
    en estado de base o de sal de adición de ácido, así como en estado de hidrato o de solvato.
  11. 11. Compuesto de la fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones , 1, 2, 4 y 9, caracterizado porque responde a la fórmula (XIV) :
    imagen1
    en la que R, R’, B1, B2, Y1, U, Y2, p, p', p'', Z1, Z2, Cj, R1, R2, R3’ y R4 son tal como se 5 han definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, , 4 y 9,
    en estado de base o de sal de adición de ácido, así como en estado de hidrato o de solvato.
  12. 12. Compuesto de la fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque :
    10 -Y1 e Y2, idénticos o diferentes, representan una cadena de alquileno de C1 a C6, lineal, ramificada o cíclica, que consta eventualmente de uno o varios radicales amino, amido, carbonilo o éter, estando esta cadena de alquileno de C1 a C6 eventualmente sustituida con uno o varios grupos seleccionados entre los átomos de halógeno, los grupos hidroxilos, los grupos acetales y los radicales alquilos de
    15 C1 a C5, lineales, ramificados o cíclicos,
    -U representa un radical amino, amido, carbonilo, carboxilo o éter,
    en estado de base o de sal de adición de ácido, así como en estado de hidrato o de solvato.
  13. 13. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 12, caracterizado porque:
    20 -o bien p’ = p’’ = 0, p = 1 e Y1 representa una cadena de alquileno de C1 a C6, lineal o ramificada, eventualmente sustituida con uno o varios grupos seleccionados entre los átomos de halógeno, los grupos hidroxilos, los grupos acetales y los radicales alquilos de C1 a C5, lineales, ramificados o cíclicos,
    -o bien p = p’ = 1, p’’ = 0, Y1 representa una cadena de alquileno de C1 a C6,
    25 lineal o ramificada, eventualmente sustituida con uno o varios grupos seleccionados entre los átomos de halógeno, los grupos hidroxilos, los grupos acetales y los radicales alquilos de C1 a C5, lineales, ramificados o cíclicos, y U representa un radical amino, amido, carbonilo, carboxilo o éter,
    -o bien p = p’ = p’’ = 1, Y1 e Y2 representan cadenas de alquilenos de C1 a C6, lineales o ramificadas, eventualmente sustituidas con uno o varios grupos
    5 seleccionados entre los átomos de halógeno, los grupos hidroxilos, los grupos acetales y los radicales alquilos de C1 a C5, lineales, ramificados o cíclicos, y U representa un radical amino, amido, carbonilo, carboxilo o éter,
    en estado de base o de sal de adición de ácido, así como en estado de hidrato o de solvato.
    10 14. Compuesto de la fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque Z1 y Z2, idénticos o diferentes, representan cada uno, un radical alquileno de C1 a C4, lineal o ramificado,
    en estado de base o de sal de adición de ácido, así como en estado de hidrato o de solvato.
    15 15. Compuesto de la fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones , 1, 2, 4, 5 y 10, caracterizado porque responde a la fórmula (XV) :
    imagen1
    en la que R, R’, B1, B2, Y1, U, Y2, p, p', p'', R1, R2, R3’ y R4 son tal como se han definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 4, 5, y 10,
    20 en estado de base o de sal de adición de ácido, así como en estado de hidrato o de solvato.
  14. 16. Compuesto de la fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones , 1, 2, 4, 9 y 11, caracterizado porque responde a la fórmula (XVI) :
    imagen1
    en la que R, R’, B1, B2, Y1, U, Y2, p, p', p'', R1, R2, R3’ y R4 son tal como se han definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 4, 9, y 11,
    en estado de base o de sal de adición de ácido, así como en estado de hidrato o de solvato.
    5 17. Compuesto de la fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque se selecciona entre los compuestos siguientes :
    imagen3
    imagen4
    imagen4
    imagen4
  15. 18. Procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por que comprende la reacción de los derivados reactivos de A que comprenden un grupo funcional tal como un grupo hidroxilo o un grupo saliente tal como un átomo de halógeno y derivados
    5 peroxídicos que comprenden los restos Rx y Ry de manera que formen, entre estos derivados, un brazo de acoplamiento (Y1)p-(U)p'-(Y2)p-tal como se define en la reivindicación 1.
  16. 19. Procedimiento de preparación según la reivindicación 18, caracterizado porque para preparar los compuestos que incluyen, como derivado A, una aminoquinoleína de
    10 la fórmula (IIa) tal como se ha definido en la reivindicación 4, se hace reaccionar un compuesto de la fórmula (XVII) :
    imagen1
    en la que R, R’, B1, B2, R4, Y1, Y2, U, p, p’ y p’’ son tal como se han definido en les reivindicaciones 1 o 2 y Gf representa un grupo funcional, con un compuesto de la 15 fórmula (XVIII), en la que Z1, Z2, R1, R2, Cj, Rx y Ry son tal como se han definido en la reivindicación 1 :
    imagen1
  17. 20. Procedimiento de preparación según la reivindicación 18, caracterizado porque para preparar los compuestos en los que p = 1 y que incluyen, como derivado A, una
    20 aminoquinoleína de la fórmula (IIa) tal como se ha definido en la reivindicación 2, se hace reaccionar un compuesto de la fórmula (XIX) :
    imagen1
    en la que R, R’, B1, B2, R4 e Y1 son tal como se han definido en les reivindicaciones 1 y 2, y « hal » representa un átomo de halógeno, con un compuesto de la fórmula (XX), en la que U, Y2, p’, p’’, Z1, Z2, R1, R2, Cj, Rx y Ry son tal como se han definido en la reivindicación 1 :
    imagen1
  18. 21. Compuesto de fórmula (XVIII) o (XX), en las que U, Y2, p', p", Z1, Z2, R1, R2 y Cj son tal como se definen en la reivindicación 1 y Rx y Ry forman juntos un peróxido cíclico que comprende 6, 7 o 8 eslabones y que comprenden 1 ó 2 átomos de oxígeno
    10 suplementarios en la estructura cíclica, siendo Cj los vértices de este peróxido cíclico:
    imagen1
  19. 22.
    Compuestos de fórmulas (XVIII) a (XX) según la reivindicación 21, en las que Rx y Ry forman juntos un trioxano de fórmula (XI):
  20. 23.
    Medicamento, caracterizado porque comprende un compuesto de la fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, o una sal de adición de este compuesto con un ácido farmacéuticamente aceptable, o también un hidrato o un solvato del compuesto de la fórmula (I).
    imagen1
    5 24. Composición farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, o una sal farmacéuticamente aceptable, un hidrato o un solvato de este compuesto, así como al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
  21. 25. Utilización de un compuesto de la fórmula (I) según una cualquiera de las
    10 reivindicaciones 1 a 17, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento y a la prevención del paludismo.
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