KR20090029208A - 퍼록시드 유도체를 함유하는 이중 분자, 이들의 합성 및 치료적 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 염기 또는 산과의 부가염, 수화물 또는 용매화물, 라세미체 형태, 이성질체 및 이들의 혼합물, 또한 이들의 부분입체이성질체 및 이들의 혼합물로서의 하기 화학식 I에 상응하는 이중 분자에 관한 것이다.
<화학식 I>
상기 식에서: - A는 항말라리아 활성을 갖는 화학식 IIa 또는 IIIa의 분자 잔기 또는 생물학적 이용가능성을 용이하게 하는 잔기를 나타내고; - B는 잠재적으로 치환된 시클로알킬기를 나타내거나, 또는 B는 치환될 수 있는 바이-시클릭 또는 트리-시클릭 기를 나타내거나, 또는 B는 단일 결합 또는 알킬렌쇄를 통해 함께 연결된 2개의 시클로알킬기를 나타내고; - m 및 n은 서로 독립적으로 0, 1 또는 2를 나타내고; - R5는 수소 원자, 알킬, 시클로알킬 또는 C1 -3-알킬렌-시클로알킬기를 나타내고; - Z1 및 Z2는 알킬 라디칼을 나타내고, Z1 + Z2 + Ci + Cj는 모두 모노-시클릭 또는 폴리-시클릭 구조를 나타내고, 여기서 Z1 또는 Z2 중 하나는 단일 결합을 나타낼 수 있고; - R1 및 R2는 동일하거나 상이하며, 수소 원자 또는 수용해도를 향상시킬 수 있는 관능기를 나타내고; - Rx 및 Ry는 함께 4 내지 8개의 연결을 포함하 고, 시클릭 구조 내에 1 또는 2개의 추가의 산소 원자를 포함하며, 하나 이상의 R3 기로 치환될 수 있는 시클릭 퍼록시드를 형성한다. 본 발명은 이들의 제조 방법 및 항말라리아 활성을 갖는 약제로서의 용도에 관한 것이다.
퍼록시드 유도체, 이중 분자, 말라리아
Description
본 발명은 퍼록시드 유도체를 함유하는 하이브리드 분자, 특히 항말라리아 활성을 갖는 분자, 이들의 합성 및 이들의 치료적 적용에 관한 것이다.
말라리아는 전 세계에서 사망을 초래하는 주요 감염성 원인들 중 하나로, 매년 1억 내지 2억명의 인구에게 영향을 미친다. 최근 몇 년 동안 상기 질환의 유의한 급증이 관찰되는 것은 다수의 요인들에 의한 것으로, 이들로는
- 벡터, 즉 얼룩날개모기속(Anopheles) (이는 DDT (1,1,1-트리클로로-2,2-비스(p-클로로페닐)-에탄에 대한 약어)와 같은 통상적인 저렴한 살충제에 대한 내성이 생김) ;
- 위험 지역에서의 인구 성장; 대부분은,
- 상기 질환의 치명적인 형태의 원인이 되는 기생충인 플라스모디움 팔시파룸(Plasmodium falciparum)의 다수의 균주의 클로로퀸 및 메플로퀸과 같은 통상적인 의약품에 대한 내성이 있다.
아르테미시아 아누아(Artemisia annua)로부터 추출된 강력한 항말라리아 물 질인 아르테미시닌의 발견은 아르테미시닌과 같은 엔도퍼록시드 기능을 갖는 분자에 관심을 갖도록 하였다. 아르테미시닌 및 그의 특정한 반-합성 유도체, 예컨대 아르테메테르 및 아르테수네이트는 피. 팔시파룸(P. falciparum)의 내성 균주에 대해 매우 활성이 높은 것으로 입증되었다. 그러나, 천연 유래의 상기 화합물의 높은 가격 및 불확실한 공급은 이들의 사용을 제한한다. 따라서, 저렴하면서 입수하기 용이한 합성 항말라리아 화합물에 관심을 갖게 되었다. 또한, 이러한 분자는 일반적으로 강력하게 대사되어 치료적 물질로서의 사용을 보다 어렵게 한다.
국제 출원공개 번호 WO 01/77105 및 WO2005/04619는 항말라리아 특성이 부여된 화합물 및 퍼록시드형 유도체로 구성된 하이브리드 분자를 기재하고 있다. 그러나, 이들 커플링된 생성물은 효과적인 반면 강력하게 대사된다.
따라서, 특히 의약품으로 사용하기에 적합하도록 하는 개선된 약리학적 특성, 특히 ADME (흡수, 분포, 대사, 제거 특성)를 가지면서도 효과적인 항말라리아 활성을 갖는 신규한 화합물의 조사가 요망되고 있다.
이에 따라, 본원 발명자들은 효과적인 항말라리아 활성을 가지면서 또한 개선된 ADME 특성도 갖는 하이브리드 분자의 신규한 부류를 개발하였다. 아래 기재된 화학식 I의 화합물에 상응하는 이 신규한 분자 부류는 인간 간 마이크로솜 상에서 개선된 대사 안정성을 가지므로 의약품으로 사용하는데 있어 본 발명의 화합물의 중요성이 확인되었다.
이와 같이, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 이들의 합성 및 이들의 생물학적 적용, 특히 말라리아와 같은 기생충 질환의 치료를 위한 적용에 관한 것이다.
본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
상기 식에서,
━ A는
ㆍ 하기 화학식 IIa의 아미노퀴놀린
(식 중,
- R 및 R'는 동일하거나 상이할 수 있으며, 이들은 각각
ㆍ 수소 또는 할로겐 원자, -OH, -CF3, -OCF3, 아릴, -O-아릴, 헤테로아릴, 알킬 또는 -O-알킬 기 (상기 알킬기는 1 내지 5개의 탄소 원자를 함유함);
ㆍ 시클로알킬 또는 -O-시클로알킬 기 (상기 시클로알킬기는 3 내지 5개의 탄소 원자를 함유할 수 있음);
ㆍ -NO2 또는 -N(Ra,Rb) (여기서, Ra 및 Rb는 동일하거나 상이할 수 있으며, 이들은 각각 독립적으로 수소 원자, 또는 1 내지 5개의 탄소 원자를 함유하는 알킬기를 나타내거나; 또는
Ra 및 Rb는 동일하거나 상이할 수 있으며, 3 내지 5개의 탄소 원자를 함유할 수 있는 시클로알킬기를 나타내거나; 또는
Ra 및 Rb는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 피롤리디닐 또는 피페리디닐 기를 형성함)
로부터 선택된 이들이 부착되어 있는 고리 상에서 별개의 위치를 차지하는 하나 이상 (예를 들면, 1 내지 5개)의 치환기를 나타내고,
- R4는 수소 원자, 또는 1 내지 5개의 탄소 원자를 함유할 수 있는 알킬기를 나타내거나, 또는 R4는 3 내지 5개의 탄소 원자를 함유할 수 있는 시클로알킬기를 나타내고,
- B1은 질소 원자를 나타내고, B2는 -CH= 연결을 나타내거나, 또는
B1은 -CH= 연결을 나타내고, B2는 질소 원자를 나타냄);
ㆍ 하기 화학식 IIIa의 기
(식 중, R6은 아릴 라디칼, 바람직하게는 9-페난트레닐 또는 질소질 헤테로시클릭 잔기, 바람직하게는 4-퀴놀리닐 (화학식 IIa의 화합물에 대해 정의된 바와 같은 하나 이상 (예를 들면, 1 내지 5개)의 R 기로 임의로 치환됨)을 나타냄)
로부터 선택된 항말라리아 활성을 갖는 분자의 잔기를 나타내거나; 또는
A는 생물학적 이용가능성을 용이하게 하는 잔기를 나타내고, 상기 잔기는 포화되거나 불포화될 수 있고, 6 내지 18개의 탄소 원자를 함유할 수 있는 모노-시클릭 또는 폴리-시클릭 분자 내에 또는 임의로 치환된 1 내지 18개의 선형 탄소 원자를 함유할 수 있는 쇄 내에 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 갖고, 예컨대 구아니디늄, 모르폴리노, 펩티드 또는 폴리아민 잔기를 나타내고;
━ B는 할로겐 원자, 히드록실기, 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유할 수 있는 알킬기 또는 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유할 수 있는 시클로알킬기로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된, 3 내지 8개의 탄소 원자를 함유할 수 있는 시클로알킬기를 나타내거나, 또는
B는 할로겐 원자, 히드록실기, 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유할 수 있는 알킬기 또는 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유할 수 있는 시클로알킬기로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된, 4 내지 18개의 탄소 원자를 함유할 수 있는 바이-시클릭 또는 트리-시클릭 기를 나타내거나, 또는
B는 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유할 수 있는 2개의 시클로알킬기를 나타내고, 상기 시클로알킬은 단일 결합 또는 1 또는 2개의 탄소 원자를 함유할 수 있는 알킬렌 쇄를 통해 연결되고;
━ m 및 n은 독립적으로 0, 1 또는 2를 나타내고;
━ R5는 수소 원자 또는 알킬기, -C(O)-알킬기 또는 -C(O)O-알킬기를 나타내고, 상기 알킬기는 1 내지 5개의 탄소 원자를 함유할 수 있거나; 또는
R5는 시클로알킬기, -C(O)-시클로알킬기, -C(O)O-시클로알킬기 또는 C1 -3-알킬렌-시클로알킬기를 나타내고, 상기 시클로알킬기는 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유할 수 있고;
━ Z1 및 Z2는 동일하거나 상이할 수 있으며, 1 내지 4개의 포화되거나 불포화된 탄소 원자를 함유할 수 있는 알킬렌 라디칼을 나타내고, 이에 따라 Z1 + Z2 + Ci + Cj는 모두 3 내지 10개의 탄소 원자를 함유할 수 있는 시클로알킬기 또는 4 내지 18개의 탄소 원자를 함유할 수 있는 폴리-시클릭 구조를 나타내고;
Z1 또는 Z2는 탄소 원자 Ci 및 Cj 사이의 단일 결합을 나타낼 수 있고, Z1 및 Z2는 둘 모두 동시에 단일 결합을 나타낼 수는 없는 것으로 이해되고;
━ R1 및 R2는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 원자 또는 수용해도를 향상시킬 수 있는 관능기를 나타내고;
━ Rx 및 Ry는 함께 4 내지 8개의 연결을 함유하고, 시클릭 구조 내에 1 또는 2개의 추가의 산소 원자를 함유하는 (즉, 고리 내에 총 3 또는 4개의 산소 원자를 함유하는) 시클릭 퍼록시드를 형성하고, Cj는 상기 시클릭 퍼록시드의 꼭지점들 중 하나이고;
상기 시클릭 퍼록시드는 R3 기로 치환되고, R3은 동일하거나 상이할 수 있고, 퍼록시드 고리의 탄소 원자 상에서 임의의 위치를 차지하며,
ㆍ 수소, 할로겐, -OH, -CF3, -NO2, -OCF3, 아릴, -O-아릴, 헤테로아릴, 알킬 또는 -O-알킬기 (상기 알킬기는 1 내지 10개의 탄소 원자를 함유함);
ㆍ 3 내지 7개의 탄소 원자를 함유할 수 있고, 또한 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있으며, 할로겐 원자, 히드록실기, 1 내지 8개의 탄소 원자를 함유하 수 있는 알킬기 또는 3 내지 8개의 탄소 원자를 함유할 수 있는 시클로알킬기로부터 선택된 하나 이상 (예를 들면, 1 내지 8개)의 기로 임의로 치환된 시클로알킬기;
ㆍ 3 내지 7개의 탄소 원자를 함유할 수 있는 -O-시클로알킬기;
ㆍ 4 내지 18개의 탄소 원자를 함유할 수 있고, 또한 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1 내지 6개의 헤테로원자를 함유할 수 있으며, 할로겐 원자, 히드록실기, 1 내지 8개의 탄소 원자를 함유할 수 있는 알킬기 또는 3 내지 8개의 탄소 원자를 함유할 수 있는 시클로알킬기로 임의로 치환된 바이-시클릭 또는 트리-시클릭 기
로부터 선택된 1 내지 8개의 기를 나타내거나, 또는
퍼록시드 고리 상의 인접한 탄소 원자가 보유하는 2개의 R3 기는 함께 5 또는 6개의 탄소 원자를 함유하는 포화되거나 불포화된 시클로알킬기를 형성할 수 있고, 상기 R3 기는 그 자체로 상기 정의된 바와 같은 1 내지 6개의 R3 치환기로 치환 될 수 있거나, 또는
퍼록시드 고리의 동일한 탄소 원자가 보유하는 2개의 R3 기는 함께 3 내지 7개의 탄소 원자를 함유할 수 있는 시클로알킬기 또는 4 내지 18개의 탄소 원자를 함유할 수 있는 바이-시클릭 또는 트리-시클릭 기를 형성할 수 있다 (따라서, 퍼록시드 고리의 스피로 위치에 존재할 것임).
유리하게는, 잔기 A는 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물을 기생충의 내부로 들어가게 하여 헴 및/또는 기생충 단백질에 대해 알킬화 효과를 발휘하도록 한다.
화학식 I의 화합물은 염기 또는 산과의 부가염으로 존재할 수 있다. 이러한 부가염은 또한 본 발명의 일부를 형성한다. 상기 염은 유리하게는 제약상 허용되는 산으로 제조하나, 화학식 I의 화합물의 정제 또는 단리에 유용한 다른 산의 염도 본 발명의 일부를 형성한다.
본 발명의 화합물은 또한 수화물 또는 용매화물의 형태, 즉 하나 이상의 물 분자 또는 용매와 회합 또는 배합된 형태로 존재할 수 있다. 이러한 수화물 및 용매화물도 본 발명의 일부를 형성한다.
본 발명은 모든 비율의 부분입체이성질체의 혼합물 뿐만 아니라 화학식 I의 순수한 부분입체이성질체를 포함한다. 본 발명은 또한 라세미체 혼합물 뿐만 아니라 화학식 I의 분자의 광학적으로 순수한 이성질체, 다시 상기 광학적으로 순수한 이성질체의 모든 비율의 혼합물을 포함한다. 본 발명은 또한 아키랄(achiral) 분자를 포함한다.
상기 및 하기 화학식 I의 화합물의 정의에서, 달리 언급되지 않는 한 내용상 다음과 같은 의미를 갖는다:
- 할로겐 원자: 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자.
- 알킬기: 포화된 선형 또는 분지형 1가의 지방족 기. 언급될 수 있는 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸 및 펜틸 기가 있다.
- 알킬렌 라디칼 또는 쇄: 포화된 선형 또는 분지형 2가의 지방족 기. 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 2가의 탄소 쇄를 나타내는 C1 -3 알킬렌 기의 예로는 메틸레닐 (-CH2-), 에틸레닐 (-CH2CH2-), 1-메틸에틸레닐 (-CH(CH3)CH2-) 및 프로필레닐 (-CH2CH2CH2-)이 있다.
- 시클로알킬기: 포화 시클릭 지방족 기. 언급될 수 있는 예로는 시클로프로필, 메틸시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실 기가 있다.
- 바이-시클릭 구조: 4 내지 18개의 탄소 원자를 함유하는 2개의 포화된 시클릭 지방족 기를 포함하는 구조.
상기 기는 융합될 수 있는데, 즉 공통 결합을 갖는다.
언급될 수 있는 예는 하기 퍼히드로나프틸 기가 있다.
또는, 상기 기는 가교될 수 있는데, 즉 바이-시클릭 구조의 적어도 2개의 원 자가 단일 결합 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유할 수 있는 탄소질 쇄를 통해 연결된다.
언급될 수 있는 예로는 
(바이시클로[3.2.1]옥틸)가 있다.
또는, 상기 기는 스피로 연결부일 수 있는데, 즉 공통 탄소 원자를 통해 연결된다.
언급될 수 있는 예로는 하기 시클로펜탄-스피로-시클로부틸 기가 있다.
- 트리-시클릭 구조: 4 내지 18개의 탄소 원자를 함유하는 3개의 포화 시클릭 지방족 기를 포함하는 구조. 상기 기는 융합 (상기 정의된 바와 같음) 또는 가교 (상기 정의된 바와 같음)될 수 있다.
언급될 수 있는 융합된 트리-시클릭 구조의 예로는 하기 퍼히드로안트라센 기가 있다.
언급될 수 있는 가교된 트리-시클릭 구조의 예로는 10개의 탄소 원자를 함유하는 트리-시클릭 구조인 아다만틸 기가 있다.
- 폴리-시클릭 구조: 상기 정의된 바와 같은 바이-시클릭 또는 트리-시클릭 구조;
- 시클릭 퍼록시드 기: 2개의 인접한 산소 원자를 함유하는 시클릭 알킬기;
- 아릴기: 6 내지 18개의 탄소 원자, 바람직하게는 6 내지 14 탄소 원자, 보다 바람직하게는 6 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 모노-시클릭 또는 폴리-시클릭 방향족 계. 상기 계가 폴리-시클릭인 경우, 고리들 중 적어도 하나는 방향족이다. 언급될 수 있는 예로는 페닐, 나프틸, 테트라히드로나프틸 및 인다닐 기가 있다.
- 헤테로아릴기: 5 내지 18개의 연결, 바람직하게는 5 내지 14개의 연결, 보다 바람직하게는 5 내지 10개의 연결을 포함하고, 하나 이상의 헤테로원자, 예컨대 질소, 산소 또는 황 원자를 포함하는 모노-시클릭 또는 폴리-시클릭 방향족 계. 상기 계가 폴리-시클릭인 경우, 고리들 중 적어도 하나는 방향족이다. 질소 원자는 N-옥시드의 형태일 수 있다. 언급될 수 있는 모노-시클릭 헤테로아릴 기의 예로는 티아졸릴, 티아디아졸릴, 티레닐, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 푸라닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 피리미디닐 및 피리다지닐 기가 있다. 언급될 수 있는 바이-시클릭 헤테로아릴 기의 예로는 인돌릴, 벤조푸라닐, 크로멘-2-온-일, 벤즈이미다졸릴, 벤조티레닐, 벤조트리아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인다졸릴, 인돌리지닐, 퀴나졸리닐, 프탈라지닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 2,3-디히드로-1H-인돌릴, 2,3-디히드로-벤조푸라닐, 테트라히드로퀴놀리닐 및 테트라히드로이소퀴놀리닐이 있다.
- 생물학적 이용가능성을 용이하게 하는 잔기:
ㆍ 6 내지 8개의 탄소 원자를 함유할 수 있는 포화되거나 불포화된 시클로알킬기 (상기 시클로알킬기는 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함);
ㆍ 6 내지 18개의 탄소 원자를 함유할 수 있는 포화되거나 불포화된 바이-시클릭 또는 트리-시클릭 기 (상기 바이-시클릭 또는 트리-시클릭 기는 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함);
ㆍ 1 내지 18개의 탄소 원자를 함유할 수 있는 임의로 치환된 선형 탄소질 쇄 (상기 쇄는 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함).
언급될 수 있는 생물학적 이용가능성을 용이하게 하는 잔기의 예로는 구아니디늄, 모르폴리노, 펩티드 또는 폴리아민 잔기;
- 이중 분자의 수용해도를 향상시킬 수 있는 관능기: 유리하게는 -COOH, -OH 또는 -N(Ra,Rb) (여기서, Ra 및 Rb는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 원자, 1 내지 5개의 탄소 원자를 함유할 수 있는 알킬기 또는 3 내지 5개의 탄소 원자를 함유할 수 있는 시클로알킬기를 나타냄)로부터 선택된 기가 있다.
언급될 수 있는 본 발명에 따른 화합물은 A, B, m, n, Z1, Z2, Z1 + Z2 + Ci + Cj 모두, R1, R2, Rx, Ry가 상기 정의된 바와 같고, R5가 수소 원자 또는 알킬기, -C(O)-알킬기 또는 -C(O)O-알킬기 (상기 알킬기는 1 내지 5개의 탄소 원자를 함유할 수 있음)를 나타내거나; R5가 시클로알킬기, -C(O)-시클로알킬기 또는 -C(O)O-시 클로알킬기 (상기 시클로알킬기는 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유할 수 있음)를 나타내는 것인 화학식 I의 화합물의 제1 군을 포함한다.
언급될 수 있는 본 발명에 따른 화합물은
━ A가 화학식 IIa의 아미노퀴놀린을 나타내는 것인 화학식 I의 화합물의 제2 군을 포함한다.
<화학식 IIa>
상기 식에서,
R 및 R'는 동일하거나 상이할 수 있으며, 이들은 각각
ㆍ 수소 또는 할로겐 원자, -OH, -CF3, -OCF3, 아릴, -O-아릴, 헤테로아릴, 알킬 또는 -O-알킬기 (상기 알킬기는 1 내지 5개의 탄소 원자를 함유함);
ㆍ 시클로알킬기 또는 -O-시클로알킬기 (상기 시클로알킬기는 3 내지 5개의 탄소 원자를 함유할 수 있음);
ㆍ -NO2 또는 -N(Ra,Rb) (여기서, Ra 및 Rb는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 원자, 또는 1 내지 5개의 탄소 원자를 함유하는 알킬기를 나타내거나; 또는
Ra 및 Rb는 동일하거나 상이할 수 있으며, 3 내지 5개의 탄소 원자를 함유할 수 있는 시클로알킬기를 나타내거나; 또는
Ra 및 Rb는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 피롤리디닐 또는 피페리디닐 기를 형성함)
로부터 선택된, 이들이 부착되어 있는 고리 상에서 별개의 위치를 차지하는 하나 이상 (예를 들면, 1 내지 5개)의 치환기를 나타내고;
━ R4는 수소 원자, 1 내지 5개의 탄소 원자를 함유할 수 있는 알킬기를 나타내거나, 또는 R4는 3 내지 5개의 탄소 원자를 함유할 수 있는 시클로알킬기를 나타내고;
━ B1은 질소 원자를 나타내고, B2는 -CH= 연결을 나타내거나, 또는
B1은 -CH= 연결을 나타내고, B2는 질소 원자를 나타낸다.
언급될 수 있는 본 발명에 따른 화합물은 A가 하기 화학식 IIb 또는 IIc의 아미노퀴놀린을 나타내는 것인 화학식 I의 화합물의 제3 군을 포함한다.
상기 식에서, R, R', 및 R4는 화학식 IIa의 화합물에 대해 정의된 바와 같 다.
언급될 수 있는 본 발명에 따른 화합물은 B가 시스-1,2-메틸렌시클로펜틸, 트랜스-1,2-시클로헥실, 시스-1,2-시클로헥실, 시스-1,2-메틸렌시클로헥실, 트랜스-1,4-시클로헥실, 시스-1,4-시클로헥실, 시스/트랜스-1,4-시클로헥실 혼합물, 시스/트랜스-1,3-시클로헥실 혼합물, 시스/트랜스-1,3-디메틸렌시클로헥실 혼합물, 시스-1,4-디메틸렌시클로헥실 및 4,4'-메틸렌-비스-시클로헥산으로부터 선택된 기를 나타내는 것인 화학식 I의 화합물의 제4 군을 포함한다.
언급될 수 있는 본 발명에 따른 화합물은 A가 화학식 II의 아미노퀴놀린형의 질소질 헤테로고리를 나타내며 하기 화학식 I.1을 만족시키는 것인 화학식 I의 화합물의 제5 군을 포함한다.
<화학식 I.1>
상기 식에서, R, R', B1, B2 및 R4는 화학식 IIa의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, B, Z1, Z2, Ci, Cj, R1, R2, Rx, Ry, R5, m 및 n은 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
화학식 I의 화합물에서, Rx 및 Ry는 함께 4 내지 8개의 연결을 포함하고, 3 또는 4개의 산소 원자를 포함하는 시클릭 퍼록시드를 형성하고, Cj는 상기 시클릭 퍼록시드의 연결들 중 하나이고, 상기 시클릭 퍼록시드는 R3 기로 치환되고, R3은 서로 동일하거나 상이할 수 있으며, 퍼록시드 고리의 탄소 원자 상의 임의의 위치를 차지하는 1 내지 8개의 기를 나타낸다.
이러한 퍼록시드 고리는 특히
- 화학식 XI의 트리옥산
(식 중, R3은 동일하거나 상이할 수 있으며, 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같은 1 내지 4개의 기를 나타냄); 또는
- 화학식 XII의 트리옥세판
(식 중, R3은 동일하거나 상이할 수 있으며, 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같은 1 내지 6개의 기를 나타냄), 또는
- 화학식 XIII의 트리옥세칸
(식 중, R3은 동일하거나 상이할 수 있으며, 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같은 1 내지 8개의 기를 나타냄)
로 이루어질 수 있다.
화학식 XI, XII 및 XIII에서, 탄소 Cj는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같으며, 즉 Cj는 시클릭 퍼록시드 및 탄소 Cj 및 라디칼 Z1 및 Z2로 형성된 고리 사이의 연결부 탄소에 상응한다.
화학식 XI에서, R3은 유리하게는 수소 원자 및 1 내지 10개의 탄소 원자를 함유할 수 있는 알킬기로부터 선택된 1 내지 4개의 기를 나타내거나, 또는 퍼록시드 고리의 동일한 탄소 원자가 보유하는 2개의 R3 기는 함께 3 내지 7개의 탄소 원자를 함유할 수 있는 시클로알킬기 또는 5 내지 18개의 탄소 원자를 함유할 수 있는 바이-시클릭 또는 트리-시클릭 기를 형성한다.
또한 언급될 수 있는 본 발명에 따른 화합물은 하기 화학식 I.2를 갖는 화합물의 제6 군을 포함한다.
<화학식 I.2>
상기 식에서, R, R', B1, B2 및 R4는 화학식 IIa의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, B, Z1, Z2, Ci, Cj, R1, R2, R3, R5, m 및 n은 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
또한 언급될 수 있는 본 발명에 따른 화합물은 하기 화학식 I.3을 갖는 화합물의 제7 군을 포함한다.
<화학식 I.3>
상기 식에서, R, R', B1, B2 및 R4는 화학식 IIa의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, B, R3, R5, m 및 n은 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
언급될 수 있는 본 발명에 따른 화합물은 B가 시스-1,2-메틸렌시클로펜틸, 트랜스-1,2-시클로헥실, 시스-1,2-시클로헥실, 시스-1,2-메틸렌시클로헥실, 트랜스-1,4-시클로헥실, 시스-1,4-시클로헥실, 시스/트랜스-1,4-시클로헥실 혼합물, 시스/트랜스-1,3-시클로헥실 혼합물, 시스/트랜스-1,3-디메틸렌시클로헥실 혼합물, 시 스-1,4-디메틸렌시클로헥실 및 4,4'-메틸렌-비스-시클로헥산으로부터 선택된 기를 나타내는 것인, 화학식 I.1, I.2 및 I.3의 화합물을 포함한다.
언급될 수 있는 본 발명에 따른 화합물은
━ A가 하기 화학식 IIb 또는 IIc의 아미노퀴놀린을 나타내고
<화학식 IIb>
<화학식 IIc>
(식 중, R, R', 및 R4는 화학식 IIa의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)
━ B가 3 내지 8개의 탄소 원자를 함유할 수 있고, 할로겐 원자, 히드록실기, 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유할 수 있는 알킬기 또는 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유할 수 있는 시클로알킬기로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 시클로알킬기로부터 선택된 기를 나타내거나, 또는
B가 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유할 수 있는 2개의 시클로알킬기를 나타내고, 상기 시클로알킬은 함께 단일 결합 또는 1 또는 2개의 탄소 원자를 함유할 수 있는 알킬렌 쇄를 통해 연결되고;
━ m 및 n이 독립적으로 0, 1 또는 2를 나타내고;
━ R5가 수소 원자를 나타내고;
━ Z1 및 Z2가 동일하거나 상이할 수 있으며, 1 내지 4개의 포화되거나 불포화된 탄소 원자를 함유할 수 있는 알킬렌 라디칼을 나타내고, 이에 따라 Z1 + Z2 + Ci + Cj는 모두 3 내지 10개의 탄소 원자를 함유할 수 있는 시클로알킬기 또는 4 내지 18개의 탄소 원자를 함유할 수 있는 폴리-시클릭 구조를 나타내고;
Z1 또는 Z2가 탄소 원자 Ci 및 Cj 사이의 단일 결합을 나타낼 수 있고, Z1 및 Z2는 둘 모두 동시에 단일 결합을 나타낼 수는 없는 것으로 이해되고;
━ R1 및 R2가 수소 원자를 나타내고;
━ Rx 및 Ry가 함께 4 내지 8개의 연결을 포함하고, 시클릭 구조 내에 1 또는 2개의 추가의 산소 원자를 포함하는 (즉, 고리 내에 총 3 또는 4개의 산소 원자를 포함하는) 시클릭 퍼록시드를 형성하고, Cj는 상기 시클릭 퍼록시드의 꼭지점들 중 하나이고;
상기 시클릭 퍼록시드는 R3 기로 치환되고, R3은 퍼록시드 고리의 탄소 원자 상의 임의의 위치를 차지하며, 수소, 할로겐, -OH, -CF3, -NO2, -OCF3, 아릴, -O-아릴, 헤테로아릴, 알킬 또는 -O-알킬기 (상기 알킬기는 1 내지 10개의 탄소 원자를 함유함)로부터 선택된 1 내지 8개의 동일하거나 상이한 기를 나타내거나; 또는
퍼록시드 고리의 동일한 탄소 원자가 보유하는 2개의 R3 기는 함께 3 내지 7 개의 탄소 원자를 함유할 수 있는 시클로알킬기 또는 4 내지 18개의 탄소 원자를 함유할 수 있는 바이-시클릭 또는 트리-시클릭 기를 형성할 수 있는 것 (따라서, 퍼록시드 고리 상의 스피로 위치에 존재할 것임)인
화학식 I을 갖는 화합물의 제8 군을 포함한다
언급될 수 있는 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 PA1103, PA1265, PA1251, PA1252, PA1253, PA1255, PA1271, PA1269, PA1259, PA1258, PA1256, PA1268, PA1260, PA1188, PA1261, PA1207, PA1262, PA1263 및 PA1264로부터 선택된 화합물의 제9 군을 포함한다.
마지막으로, 언급될 수 있는 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 PA1305, PA1308, PA1329, PA1333, PA1335, PA1278, PA1279, PA1280, PA1286, PA1330, PA1331, PA1332 및 PA1336으로부터 선택된 화합물의 제10 군을 포함한다.
상기 나타낸 참조물은 아래 실시예의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따라, 화학식 I의 화합물을 제조하기 위해, 하기 화학식 III의 화합물을 하기 화학식 II의 화합물과 반응시킨다.
상기 식에서, B, R, R', B1, B2 및 R4는 화학식 IIa의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, B, m 및 n은 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
상기 식에서, R1, R2, Z1, Z2, Rx 및 Ry는 화학식 I의 화합물에서 정의된 바와 같다.
케톤 및 1급 아민은 나트륨 시아노히드로보라이드와 같은 환원제의 존재하에 주변 온도에서 메탄올, 이소프로판올 또는 알콜 혼합물과 같은 알콜 용매 중에서 커플링시킨다.
상기 화합물은, 예를 들면 약 1.5 몰비의 아민/1급 케톤 중에서 사용되고, 환원제는 0.7 당량/케톤 중에서 사용된다.
화학식 III의 화합물은, 예를 들면 하기 화학식 V의 화합물을 화학식 IV의 디아민과 반응시켜 수득한다.
상기 식에서, B1, B2, R 및 R'는 화학식 IIa의 화합물에서 정의된 바와 같고, 적어도 R 또는 R'는 할로겐 원자를 나타내는 것으로 이해된다.
일반적으로, 잔기 Rx 및 Ry를 포함하는 화학식 II의 퍼록시드 유도체는 문헌 [S. Pataie: "The Chemistry of Peroxides", John Wiley and Sons Ltd, 1983]의 작업에 제시된 기술과 유사하게 합성할 수 있다.
화학식 II의 화합물은 또한 트리에틸실릴디옥시 알콜 또는 적합한 히드로퍼록시 알콜을 디케톤, 예컨대 화학식 XX의 1,4-시클로헥사디온 또는 화학식 XXI의 시스-바이시클로[3.3.0]옥탄-3,7-디온과 반응시켜 일반 화학식 IIbis의 트리옥산 유도체를 생성하여 수득할 수 있다.
상기 식에서, Z1, Z2, R1, R2, Ci, Cj 및 R3은 화학식 I의 화합물에 대해 정의 된 바와 같다.
이들 트리옥산은 트리에틸실릴디옥시 알콜 또는 안정한 히드로퍼록시 알콜을 다케톤, 바람직하게는 3 몰당량의 디케톤과 반응시켜 수득한다. 반응은, 예를 들면, 파라-톨루엔술폰 산의 존재하에 주변 온도에서 30분 동안 수행한다. 이어서, 관능화된 트리옥산을 정제한다. 예를 들면, 컬럼 크로마토그래피가 이용될 수 있다.
화학식 III의 화합물과 화학식 II의 화합물의 커플링은 적절하게는 제약상 허용되는 산과 반응시켜 염 형태의 커플링 생성물을 수득함으로써 이루어진다. 이에 따라, 제약상 허용되는 유기 또는 미네랄 산을 첨가하여 염기성 질소를 양자화시킨다. 반응은 2 당량의 산을 사용하여 수행할 수 있다. 이어서, 양자화된 생성물을 회수하고, 필요한 경우 1회 이상의 정제 단계를 수행한다.
출발 화합물 및 시약은, 이들의 완성에 대해 기재된 바가 없는 경우, 시판되거나 문헌에 기재되어 있거나, 또는 문헌에 기재된 방법 또는 당업자에게 공지된 방법을 이용하여 제조할 수 있다.
하기 실시예는 본 발명에 따른 특정 화합물의 제법을 설명한다. 이들 실시예는 비-제한적인 것으로, 순수하게 본 발명을 설명하는 방식으로만 제공된다.
이하,
Me = 메틸;
Et = 에틸;
HPLC = 고압 액체 크로마토그래피;
min = 분
1 - PA1103 의 합성, (도 1)
N-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-N'-(3,3-디메틸-1,2,5-트리옥사-스피로[5.5]운데스-9-일)-시클로헥산-트랜스-1,4-디아민
1-1: 3- 메틸 -3-[( 트리에틸실릴 ) 디옥시 ]- 부탄올 1의 합성
아래 방법은 문헌 [P.M. O'Neill et al. (Tetrahedron Letters, 42, 2001, 4569-4571)]에 기재된 것이다.
1-2: 3,3-디메틸-1,2,5- 트리옥사 - 스피로[5.5]운데칸 -9-온: PA1004 의 합성
3-메틸-3-[(트리에틸실릴)디옥시]-부탄올 1 7.84 g (35 mmoles) 및 1,4-시클로헥산디온 11.96 g (106 mmoles)을 클로로포름 200 ml에 용해시켰다. 파라-톨루엔술폰산 4.66 g (24 mmoles)을 아르곤하에 주변 온도에서 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 매질을 크로마토그래피 (SiO2 60ACC 70-200 ㎛, 용출액: CH2Cl2, 에테르 (95/5, v/v))에 의해 직접 정제하였다. PA1004를 함유하는 상을 위한 용매를 증발 제거하고, 화합물 2.13 g (수율 = 30％)을 백색 고체의 형태로 수득하였다.
융점: 71℃.
1-3: N-(7- 클로로 -퀴놀린-4-일)-시클로헥산-트랜스-1,4- 디아민 : PA1019 의 합성
4,7-디클로로퀴놀린 58 g (0.29 mole) 및 트랜스-1,4-디아미노시클로헥산 100 g (0.87 mole)을 1시간 45분 동안 135℃로 가열한 후에, 혼합물을 45분 동안 190℃로 가열하였다. 반응 매질이 고체화되었을 때, 가열을 중단하고, 혼합물을 주변 온도로 냉각시켰다. 1M NaOH 300 ml를 반응 매질에 첨가하고, 침전물이 형성되었다. 매질을 여과하고, 침전물을 증류수 1 l로 세척하였다. 침전물을 건조시키고, 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다: 73 g (수율 = 91％). 아래 기재된 정제 프로토콜에 따라 PA1019를 생성하였다: 순수하지 않은 생성물 3 g을 CH2Cl2 10 ml에 용해시킨 후에 n-헥산 50 ml를 첨가하고, 혼합물을 여과하였다. 수득된 침전물을 최소량의 에틸 아세테이트에서 가열하여 용해시킨 후에, n-헥산 부피의 5배로 붓고, 여과하였다. PA1019를 베이지색 분말의 형태를 수득하였다 (수율 = 37％).
융점: 174℃.
1-4: PA1103 의 합성
PA1019 (4.9 g; 18 mmoles)를 MeOH 120 ml에 용해시킨 후에, 이소프로판올 중 5.5M HCl 2.4 ml를 아르곤하에 주변 온도에서 첨가하였다. 케톤 PA1004 2.4 g (12 mmoles)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. NaBH3CN (0.53 g; 8.4 mmoles)을 MeOH 25 ml에 용해시킨 후에, 교반하면서 아르곤하에 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도에서 24시간 동안 교반하였다. 증류수 200 ml에 이어 CH2Cl2 200 ml를 반응 매질에 첨가하고, 유기상을 추출하고, CH2Cl2를 200 ml 더 첨가하여 유기상을 추출하였다. 이 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발 제거하였다. 수득한 순수하지 않은 생성물을 실리카 컬럼 상 플래쉬 크로마토그래피 (용출액: CH2Cl2/Et3N, 구배: 10 min: CH2Cl2/Et3N 98/2, v/v; 10 내지 60 min: CH2Cl2/Et3N 98/2, v/v - CH2Cl2/Et3N, 90/10, v/v; 60 내지 90 min CH2Cl2/Et3N, 90/10, v/v)에 의해 정제하였다. PA1103을 함유하는 상을 합하고, 증발시키고, 순수하지 않은 생성물을 다시 에틸 아세테이트 400 ml 및 증류수 400 ml에 가열하면서 용해시켰다. 이 유기상을 증류수 200 ml로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 제거하였다. 화합물 PA1103 3.2 g (수율 = 58％)을 분말 형태로 수득하였다.
융점: 176℃ (deg).
1-5: PA1103 의 2개의 이성질체의 분리
PA1103의 2개의 이성질체를 초임계 HPLC 크로마토그래피: 버거(Berger) Prep SFC 초임계 크로마토그래피 시스템 (키랄상: CHIRALPAK AD-H 5 ㎛, 이동상: CO2/극성 변형제 = 에탄올 (60％/40％) (부피％))에 의해 분리하였다. PA1103 약 605 mg을 에탄올 약 25 ml에 초음파로 용해시킨 후에, 초임계 HPLC 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 제1 이성질체 PA1249 116 mg 및 제2 이성질체 PA1250 127 mg을 회수하였다.
예를 들어, PA1103의 상응하는 염 (1a., 1b. 및 1c.)을 합성하였다.
1a.-
PA1103
의 디-
포스페이트
염 (
PA1278
)의 합성:
상기에서 수득한 화합물 PA1103 (403 mg; 0.88 mmole)을 30℃에서 EtOH 5 ml에 용해시킨 후에, EtOH 2 ml 중 85％ 인산 (H3PO4) 405 mg의 용액 1.2 ml를 첨가하 였다. 30분 동안 주변 온도에서 교반한 후에, 침전물이 배출되었으며, 이를 EtOH 1.5 ml로 세척한 후에 45℃에서 진공 건조시켰다.
1b.-
PA1103
의 디-아세테이트 염 (
PA1279
)의 합성:
화합물 PA1103 (388 mg; 0.84 mmole)을 주변 온도에서 THF 4 ml에 용해시킨 후에, THF 2 ml 중 AcOH 200 mg의 용액 1.1 ml를 첨가하였다. 1시간 15분 동안 주변 온도에서 교반한 후에, 침전물이 배출되었으며, 이를 THF 0.5 ml로 세척하고, 공기 중에서 건조시켰다.
1c.-
PA1103
의 디-
술페이트
염 (
PA1280
)의 합성:
화합물 PA1103 (360 mg; 0.78 mmole)을 EtOH 4.5 ml에 용해시킨 후에, EtOH 2 ml 중 H2SO4 310 mg의 용액 1 ml를 서서히 첨가하였다. 3시간 동안 주변 온도에서 교반한 후에, 침전물이 배출되었으며, 이어서 이를 45℃에서 진공 건조시켰다.
2- PA1265 의 합성, (도 2)
N-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-N'-(3,3-디메틸-1,2,5-트리옥사-스피로[5.5]운데스-9-일)-시클로헥산-시스-1,4-디아민
2-1: ( 시스 -4- tert - 부톡시카르보닐아미노 - 시클로헥실 )- 카르밤산 2의 tert -부틸 에스테르의 합성
시판되는 시스/트랜스-1,4-시클로헥산 디아민 혼합물 5 g (43 mmoles)을 CH2Cl2 50 ml에 용해시켰다. CH2Cl2 50 ml에 용해시킨 디-tert-부틸 디카르보네이트 18.8 g (86 mmoles)을 적가하였다. 혼합물을 밤새 주변 온도에서 교반하였다. 증 류수 500 ml 및 CH2Cl2 200 ml를 첨가하고, 유기상을 추출한 후에 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 증발 제거하여 백색 분말: 11.3 g (수율 = 83％)을 수득하였다. 이 혼합된 시스/트랜스-(4-tert-부톡시카르보닐아미노-시클로헥실)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 11.3 g을 아세토니트릴 100 ml에 용해시켰다. 혼합물을 20분 동안 환류시킨 후에 여과하였다. 여액을 빙조에서 1시간 동안 냉각시켰으며, 침전물이 나타났다. 이어서, 혼합물을 여과하였다. 시스-(4-tert-부톡시카르보닐아미노-시클로헥실)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 2 (4.8 g, 수율 = 36％)를 백색 분말의 형태로 수득하였다.
융점: 144℃ (deg).
2-3: 시스-1,4-시클로헥산 디아민 3의 합성
시스-(4-tert-부톡시카르보닐아미노-시클로헥실)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 2 4.8 g (15 mmoles)을 에틸 아세테이트 50 ml에 용해시키고, 에틸 아세테이트 중 3M HCl 25 ml를 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 밤새 주변 온도에서 교반하였다. 이어서, NaOH 15 g을 첨가하여 pH를 조정하고, 수성층을 CH2Cl2 300 ml로 추출하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 증발 제거하였다. 화합물 1.7 g (quant)을 무색 오일의 형태로 수득하였다.
2-4: N-(7- 클로로 -퀴놀린-4-일)- 시스 -1,4-시클로헥산- 디아민 4의 합성
4,7-디클로로퀴놀린 0.81 g (4.1 mmoles) 및 시스-1,4-디아미노시클로헥산 1.4 g (12 mmoles)을 1시간 45분 동안 135℃로 가열한 후에, 혼합물을 45분 동안 190℃로 가열하였다. 반응 매질이 고체화되었을 때, 가열을 중단하고, 혼합물을 주변 온도로 냉각시켰다. 1M NaOH 10 ml를 첨가하였다. 반응 매질을 밤새 교반하였다. 수성층을 분리하고, 순수하지 않은 생성물을 메탄올 5 ml에 용해시키고; 이어서 디에틸 에테르 50 ml를 첨가하였다. 형성된 침전물을 여과하고, 다시 CH2Cl2 1 ml에 용해시킨 후에 n-헥산 100 ml를 첨가하였다. 여과한 후에, 화합물 4 0.5 g (수율 = 44％)을 베이지색 분말의 형태로 수득하였다.
2-5: PA1265 의 합성
화합물 4 (0.5 g; 1.8 mmoles)를 MeOH 20 ml에 용해시킨 후에, 이소프로판올 중 5.5M HCl 0.2 ml를 아르곤하에 주변 온도에서 첨가하였다. 케톤 PA1004 0.24 g (1.2 mmoles)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. NaBH3CN (53 mg; 0.8 mmole)을 교반하면서 아르곤하에 혼합물에 첨가하였다. 반응 매질을 주변 온도에서 24시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 증발시키고, 순수하지 않은 반응 생성물을 실리카 컬럼 크로마토그래피 (용출액: CH2Cl2/Et3N, 90/10, v/v)에 의해 정제하였다. PA1265를 함유하는 상을 합하고, 증발시키고, 순수하지 않은 생성물을 다시 에틸 아세테이트 100 ml에 용해시켰다. 이 유기상을 증류수 200 ml로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 오일을 수득하였다. CHCl3 1 ml 및 n-헥산 50 ml를 첨가하여 오일을 침전시켜 분말 (PA1265로 확인됨) 10 mg (수율 = 2％)을 수득하였다.
융점: 140℃ (deg).
3 - PA1251 의 합성, (도 3)
N-(2,8-비스-트리플루오로메틸-퀴놀린-4-일)-N'-(3,3-디메틸-1,2,5-트리옥사-스피로[5.5]운데스-9-일)-시클로헥산-트랜스-1,4-디아민
3-1: 트랜스-N-(2,8- 비스 - 트리플루오로메틸 -퀴놀린-4-일)-시클로헥산-1,4- 디 아민 5의 합성
4-클로로-2,8-비스(트리플루오로메틸)퀴놀린 2 g (6.6 mmoles) 및 트랜스-1,4-디아미노시클로헥산 2.3 g (20 mmoles)을 2시간 동안 155℃로 가열하였다. 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고, 1M NaOH 13 ml를 반응 매질에 첨가하여 침전물이 생성되었다. 매질을 여과하고, 침전물을 증류수 2×20 ml로 세척하였다. 순수하지 않은 생성물을 CH2Cl2 30 ml에 용해시킨 후에 n-헥산 50 ml를 첨가하고, 혼합물을 여과하였다. 수득한 침전물을 CH2Cl2 100 ml에 용해시키고, 유기상을 증류수 100 ml로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 화합물 5 1.9 g (수율 = 76％)을 분말의 형태로 수득하였다. MP: 173℃.
3-2: PA1251 의 합성
화합물 5 (0.56 g, 1.5 mmoles)를 MeOH 12 ml에 용해시킨 후에, 이소프로판올 중 5.5M HCl 0.2 ml를 아르곤하에 주변 온도에서 첨가하였다. 이어서, 케톤 PA1004 0.20 g (1 mmole)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. MeOH 2 ml에 용해시킨 NaBH3CN (44 mg, 0.8 mmole)을 교반하면서 아르곤하에 혼합물에 첨가하였다. 반응 매질을 주변 온도에서 24시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 증발시키고, 순수하지 않은 반응 생성물을 실리카 컬럼 크로마토그래피 (용출액: CH2Cl2/Et3N, 95/5, v/v)에 의해 정제하였다. PA1251을 함유하는 상을 합하고, 증발시키고, 순수하지 않은 생성물을 다시 에틸 아세테이트 100 ml에 용해시켰다. 이 유기상을 증류수 200 ml로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 제거하였다. 수득한 분말을 분쇄하고, n-헥산 15 ml를 첨가하였다. 이 현탁액을 여과하고, 에테르 1 ml를 첨가한 후에, 혼합물을 진공 증발시켰다. 화합물 PA1251 0.21 g (수율 = 37％)을 분말의 형태로 수득하였다.
융점: 168℃ (deg).
4 - PA1252 의 합성, (도 4)
N-(3,3-디메틸-1,2,5-트리옥사-스피로[5.5]운데스-9-일)-N'-(7-트리플루오로메틸-퀴놀린-4-일)-시클로헥산-트랜스-1,4-디아민
4-1: 트랜스-N-(7- 트리플루오로메틸 -퀴놀린-4-일)-시클로헥산-1,4- 디아민 6의 합성
4-클로로-7-트리플루오로메틸퀴놀린 10 g (43 mmoles) 및 트랜스-1,4-디아미노시클로헥산 14.8 g (129 mmoles)을 1시간 동안 130℃로 가열한 후에, 혼합물을 1시간 동안 190℃로 가열하고; 혼합물을 주변 온도로 냉각시켰다. 1M NaOH 85 ml를 반응 매질에 첨가하여 침전물이 생성되었다. 매질을 여과하고, 침전물을 증류수 250 ml로 세척하였다. 순수하지 않은 생성물을 CH2Cl2 100 ml에 용해시킨 후에 n-헥산 900 ml를 첨가하고, 혼합물을 여과하고; 수득한 침전물을 다시 CH2Cl2 500 ml에 용해시키고, 혼합물을 여과하고, 유기상을 회수하고, 증류수 750 ml로 세척한 후에 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 100 ml 부피로 농축하였다. n-헥산 900 ml를 이 순수하지 않은 생성물에 부었으며, 침전물이 나타났다. 침전물을 여과하고, 건조시켰다. 화합물 6 4.8 g (수율 = 36％)을 분말의 형태로 수득하였다. MP: 186.5℃.
4-2:
PA1252
의 합성
화합물 6 (0.46 g, 1.5 mmoles)을 MeOH 12 ml에 용해시킨 후에 이소프로판올 중 5.5M HCl 0.2 ml를 아르곤하에 주변 온도에서 첨가하였다. 케톤 PA1004 0.20 g (1 mmole)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 이어서, MeOH 2 ml에 용해시킨 NaBH3CN (44 mg; 0.8 mmole)을 교반하면서 아르곤하에 혼합물에 첨가하였다. 반응 매질을 주변 온도에서 24시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 증발시키고, 순수하지 않은 반응 생성물을 실리카 컬럼 크로마토그래피 (용출액: CH2Cl2/Et3N, 95/5, v/v)에 의해 정제하였다. PA1252를 함유하는 상을 합하고, 증발시키고, 순수하지 않은 생성물을 다시 에틸 아세테이트 100 ml에 용해시켰다. 이 유기상을 증류수 200 ml로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 제거하였다. 화합물 PA1252 0.29 g (수율 = 59％)을 분말의 형태로 수득하였다.
융점: 166.5 ℃ (deg).
5 - PA1253 의 합성, (도 5)
N-(3,3-디메틸-1,2,5-트리옥사-스피로[5.5]운데스-9-일)-N'-(6-디메틸아미노-퀴놀린-4-일)-시클로헥산-트랜스-1,4-디아민
5-1: 트랜스-N-(6-N,N-디메틸-퀴놀린-4-일)-시클로헥산-1,4- 디아민 7의 합성
4-클로로-6-디메틸아미노퀴놀린 (문헌 [Riegel et al., J. Am. Chem. Soc., 1946, 68, 1264]에 기재된 방법을 사용하여 제조됨) 1.5 g (7.3 mmoles) 및 트랜스-1,4-디아미노시클로헥산 2.5 g (22 mmoles)을 2시간 동안 130℃로 가열한 후에 9시간 동안 190℃로 가열하였다. 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고, 1M NaOH 15 ml를 반응 매질에 첨가하여 오일이 생성되었다. 오일을 증류수 10 ml로 세척하고, CH2Cl2 20 ml를 첨가하였다. 유기상을 따라내고, 증류수 3×20 ml로 세척한 후에 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 2 ml 부피로 농축하였다. 이어서, n-헥산 100 ml를 순수하지 않은 생성물에 부었으며, 침전물이 나타났다. 이 침전물을 여과하고, 건조시켰다. 화합물 7 0.5 g (수율 = 24％)을 분말의 형태로 수득하였다.
5-2: PA1253 의 합성
화합물 7 (0.43 g, 1.5 mmoles)을 MeOH 12 ml에 용해시킨 후에 이소프로판올 중 5.5M HCl 0.2 ml를 아르곤하에 주변 온도에서 첨가하였다. 이어서, 케톤 PA1004 0.20 g (1 mmole)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 이어서, MeOH 2 ml에 용해시킨 NaBH3CN (44 mg; 0.8 mmole)을 혼합물에 첨가하였다. 반응 매질을 교반하고, 아르곤하에 주변 온도에서 24시간 동안 유지시켰다. 용매를 진공 증발시키고, 순수하지 않은 생성물을 실리카 컬럼 크로마토그래피 (용출액: CH2Cl2/Et3N, 95/5, v/v)에 의해 정제하였다. PA1253을 함유하는 상을 합하고, 증발시키고, 순수하지 않은 생성물을 에틸 아세테이트 100 ml에 용해시켰다. 이 유기상을 증류수 200 ml로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 제거하였다. 화합물 PA1253 0.25 g (수율 = 53％)을 분말의 형태로 수득하였다.
융점: 193℃ (deg).
6 - PA1255 의 합성, (도 6)
N-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-N'-(3,4-디메틸-1,2,5-트리옥사-스피로[5.5]운데스-9-일)-시클로헥산-트랜스-1,4-디아민
6-1: 3- 히드로퍼록시 -부탄-2-올 8의 합성
에테르 150 ml 및 50％ H2O2 8.3 ml (147 mmoles)를 물 중 용액으로 엘렌마이어(Erlenmeyer) 플라스크에서 혼합하였다. 무수 MgSO4 10 g (83 mmoles)을 소량으로 첨가하였다. 혼합물을 20분 동안 교반한 후에 프릿(frit)을 통해 여과하였 다. 여액을 에테르 10 ml, MoO2(acac)2 0.23 g (0.7 mmole) 및 시스-2.3-에폭시부탄 1 g (14 mmoles)의 혼합물을 함유하는 500 ml 플라스크에 부었다. 혼합물을 주변 온도에서 24시간 동안 교반하였다. 증류수 100 ml 및 에틸 아세테이트 100 ml를 첨가하고, 유기상을 추출하였다. 유기상을 포화 NaCl 용액 100 ml로 세척한 후에, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 증발 제거하였다. 화합물 8 0.5 g (수율 = 34％)을 무색 오일의 형태로 수득하였다.
6-2: 3,4-디메틸-1,2,5- 트리옥사 - 스피로[5.5]운데칸 -9-온: PA1226 의 합성
3-히드로퍼록시-부탄-2-올 8 0.5 g (4.8 mmoles) 및 1,4-시클로헥산디온 1.61 g (14 mmoles)을 클로로포름 50 ml에 용해시켰다. 파라-톨루엔술폰산 0.6 g (3.3 mmoles)을 주변 온도에서 아르곤하에 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 매질을 직접 크로마토그래피 (SiO2 60ACC 70-200 ㎛, 용출액: CH2Cl2, 에테르 (95/5, v/v))에 의해 정제하였다. PA1226을 함유하는 상을 위한 용매를 증발 제거하였다. 화합물 PA1226 0.38 g (수율 = 39％)을 무색 오일의 형태로 수득하였다.
6-3: PA1255 의 합성
화합물 PA1019 (0.8 g; 2.8 mmoles)를 MeOH 20 ml에 용해시킨 후에, 이소프 로판올 중 5.5M HCl 0.4 ml를 아르곤하에 주변 온도에서 첨가하였다. 케톤 PA1226 0.38 g (1.8 mmoles)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 이어서, NaBH3CN (83 mg; 1.3 mmoles)을 교반하면서 아르곤하에 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도에서 24시간 동안 교반하였다. 용매를 증발 제거하고, 반응 매질을 실리카 컬럼 크로마토그래피 (용출액: CH2Cl2/Et3N, 80/20, v/v)에 의해 정제하였다. PA1255를 함유하는 상을 합하고, 증발 제거하고, 순수하지 않은 생성물을 에틸 아세테이트 200 ml에 용해시켰다. 이 유기상을 증류수 200 ml로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 화합물 PA1255 0.58 g (수율 = 67％)을 분말의 형태로 수득하였다.
융점: 166℃ (deg).
7 - PA1305 의 합성, (도 7)
N-(6-트리플루오로메톡시-퀴놀린-4-일)-N'-(3,3-디메틸-1,2,5-트리옥사-스피로[5.5]운데스-9-일)-시클로헥산-트랜스-1,4-디아민
7-1: 4- 클로로 -6- 트리플루오로메톡시 -퀴놀린 9의 합성
6-트리플루오로메톡시-퀴놀린-4-올 1 g (4.4 mmoles)을 POCl3 4.1 ml (44 mmoles)에 용해시켰다. 혼합물을 3시간 동안 115℃로 가열하였다. 주변 온도로 냉각시킨 후에, POCl3을 진공 증발시켰다. 증류수 25 ml에 이어 NH4OH 몇 방울을 수득한 잔류물에 첨가하여 용액의 pH 약 8 내지 9의 pH로 조정하였다. CH2Cl2 60 ml를 첨가하여 화합물을 추출하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과한 후에 용매를 증발 제거하여 갈색 액체 (화합물 9로 확인됨) 0.9 g (수율 = 92％)을 수득하였다.
7-2: N-(6- 트리플루오로메톡시 -퀴놀린-4-일)-시클로헥산-1,4- 디아민 10의 합성
4-클로로-6-트리플루오로메톡시-퀴놀린 9 0.5 g (2 mmoles)을 N-메틸피롤리디논 2 ml에 용해시켰다. 트랜스-1,4-디아미노시클로헥산 0.7 g (6 mmoles) 및 트리에틸아민 280 ㎕ (2 mmoles)를 이 용액에 첨가하고; 이어서 혼합물을 6시간 30분 동안 190℃로 가열하였다. 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고, 1M NaOH 17 ml에 이어 에틸 아세테이트 30 ml를 반응 매질에 첨가하였다. 이 혼합물을 50℃로 가열하고, 유기상을 회수하였다. 수득한 수성상에 증류수 40 ml 및 에틸 아세테이트 40 ml를 첨가하여 추출을 반복하였다. 이어서, 유기상을 합하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발 제거하여 화합물 10 0.4 g (수율 = 61％)을 수득하였다.
7-3: PA1305 의 합성
MeOH 10 ml 중 화합물 10 (0.35 g, 12 mmoles)의 용액을 아르곤하에 주변 온도에서 넣었다. 이소프로판올 중 5.5M HCl 158 ㎕ (0.8 mmole) 및 케톤 PA1004 0.16 g (0.8 mmole)을 이 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 이어서, MeOH 2 ml에 용해시킨 NaBH3CN (0.035 g, 0.5 mmole)을 교반하면서 아르곤하에 혼합물에 첨가하였다. 매질을 주변 온도에서 24시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 직접 실리카 컬럼 플래쉬 크로마토그래피 (용출액: 에틸 아세테이트/Et3N, 구배: 5 min; 에틸 아세테이트/Et3N 98/2, v/v; 5 내지 45 min: 에틸 아세테이트/Et3N 98/2, v/v - 에틸 아세테이트/Et3N 90/10, v/v; 45 내지 65 min; 에틸 아세테이트/Et3N 90/10, v/v; 65 내지 70 min: 에틸 아세테이트/Et3N 90/10, v/v - 에틸 아세테이트/Et3N 85/15, v/v; 70 내지 95 min: 에틸 아세테이트/Et3N 85/15, v/v)에 의해 정제하였다. PA1305를 함유하는 상을 합하였다. 이 유기상을 증류수 200 ml로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 화합물 PA1305 0.19 g (수율 = 31％)을 분말의 형태로 수득하였다.
융점: 165℃ (deg).
8- PA1308 의 합성, (도 8)
N-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-N'-(3,3-디메틸-1,2,5-트리옥사-스피로[5.5]운데스-9-일)-N'-메틸-시클로헥산-시스-1,4-디아민
8-1: [4-(7- 클로로 -퀴놀린-4- 일아미노 )- 시클로헥실 ]-카르밤산 11의 에틸 에스테르의 합성
PA1019의 2.2 g (7.9 mmoles)의 현탁액을 증류수 400 ml로 제조하였다. 에틸클로로포르메이트 1.45 ml (11.9 mmoles)를 주변 온도에서 적가하였다. 혼합물을 밤새 주변 온도에서 교반하였다. 이어서, NaHCO3을 첨가하여 혼합물의 pH를 pH 8로 조정하였다. 이어서, 매질을 CH2Cl2 1200 ml로 추출하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 증발시켜 순수하지 않은 생성물이 생성되었으며, 이를 실리카 컬럼 크로마토그래피 (용출액: 에틸 아세테이트/Et3N, 95/5, v/v)에 의해 정제하였다. 화합물 11을 함유하는 상을 증류수 500 ml로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 분말 (화합물 11로 확인됨) 1.04 g (수율 = 38％)을 수득하였다.
융점: 241℃ (deg).
8-2: N-(7- 클로로 -퀴놀린-4-일)- N' - 메틸 -시클로헥산-1,4- 디아민 : PA1307 의 합성
화합물 11 1 g (2.9 mmoles)을 무수 THF 50 ml에 용해시켰다. 이 용액을 빙조에서 냉각시킨 무수 THF 25 ml 및 에테르 중 1M LiAlH4 11.5 ml (11.5 mmoles)의 용액에 1시간에 걸쳐 아르곤하에 적가하였다. 첨가가 완료되었을 때, 혼합물을 30 분 동안 환류시켰다. 이어서, 반응 매질을 가수분해하고, 에틸 아세테이트 250 ml를 첨가하였다. 회수된 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 순수하지 않은 생성물이 생성되었으며, 이를 실리카 컬럼 플래쉬 크로마토그래피 (용출액: CH2Cl2/MeOH/Et3N, 구배: 5 min CH2Cl2/MeOH/Et3N 90/9/1, v/v/v; 10 내지 40 min: CH2Cl2/MeOH/Et3N 90/9/1, v/v/v; - CH2Cl2/MeOH/Et3N 80/18/2, v/v/v; 45 내지 65 min: CH2Cl2/MeOH/Et3N 80/18/2, v/v/v)에 의해 정제하였다. PA1307을 함유하는 상을 합하고, 증발시키고, 순수하지 않은 생성물을 에틸 아세테이트 500 ml 및 NaHCO3의 용액 (pH 9) 250 ml에 용해시켰다. 이 유기상을 회수하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 분말 (PA1307로 확인됨) 0.59 g (수율 = 71％)을 수득하였다.
융점: 185℃ (deg).
8-3: PA1308 의 합성
PA1307 0.46 g (1.6 mmoles)을 MeOH 25 ml에 용해시킨 후에, 이소프로판올 중 5.5M HCl 210 ㎕ (1.15 mmoles)를 아르곤하에 주변 온도에서 첨가하였다. 케톤 PA1004 0.21 g (1.0 mmole)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 이어서, NaBH3CN (46 mg, 0.7 mmole)을 교반하면서 아르곤하에 혼합물에 첨가하였다. 반응 매질을 주변 온도에서 24시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 증발시키고, 순수하지 않은 반응 생성물을 실리카 컬럼 플래쉬 크로마토그래피 (용출액: 에틸 아세테이트/Et3N 95/5, v/v)에 의해 정제하였다. PA1308을 함유하는 상을 합하고, 증류수 200 ml로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 분말 (PA1308로 확인됨) 0.136 g (수율 = 27％)을 수득하였다.
융점: 179℃ (deg).
9 - PA1329 의 합성, (도 9)
N-(7-클로로-퀴놀린-4-일)-N'-(3,3-디메틸-1,2,5-트리옥사-스피로[5.5]운데 스-9-일)-N'-에틸-시클로헥산-시스-1,4-디아민
9-1: PA1329 의 합성
PA1103 0.2 g (0.4 mmole)을 CH2Cl2 11 ml에 용해시킨 후에, 아세트알데히드 73 ㎕ (1.3 mmoles)를 아르곤하에 주변 온도에서 첨가하였다. 이어서, NaBH(OAc)3 0.55 g (2.6 mmoles)을 첨가하였다. 반응 매질을 주변 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 추가의 아세트알데히드 36 ㎕ (0.6 mmoles) 및 NaBH(OAc)3 0.27 g (1.3 mmoles)을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실리카 컬럼 크로마토그래피 (용출액: 에틸 아세테이트/Et3N, 80/20, v/v)에 의해 정제하였다. PA1329를 함유하는 상을 합하고, 증류수 200 ml로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 수득한 분말은 PA1329로 확인되었다 (0.13 g, 수율 = 63％).
융점: 165℃ (deg).
10 - PA1333 의 합성, (도 10)
(7-클로로-퀴놀린-4-일)-{3-[(3,3-디메틸-1,2,5-트리옥사-스피로[5.5]운데스-9-일아미노)-메틸]-아다만탄-1-일메틸}-아민
10-1: 아다만탄 -1,3-디카르복실산 12의 에틸 디-에스테르의 합성
95％ 에탄올 100 ml 중 아다만탄-1,3-디카르복실산 2.4 g (10 mmoles) 및 진한 황산 4 ml를 환류하에 9시간 동안 가열하였다. 혼합물을 주변 온도로 냉각시켰다. NH4OH 50 ml를 반응 매질에 첨가한 후에 용매를 증발 제거하였다. 무수 잔류물을 NaCl로 포화된 물 100 ml에 녹인 후에, CH2Cl2 200 ml로 추출하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 오일 (화합물 12로 확인됨) 2.6 g (수율 = 93％)을 수득하였다.
10-2: (3- 히드록시메틸 - 아다만탄 -1-일)-메탄올 13의 합성
화합물 12 2.1 g (7.6 mmoles)을 무수 THF 10 ml에 용해시켰다. 이 용액을 빙조에서 냉각시킨 무수 THF 25 ml 및 에테르 중 1M LiAlH4 30 ml (30 mmoles)의 용액에 아르곤하에 1시간에 걸쳐 적가하였다. 첨가가 완료되었을 때, 혼합물을 1시간 30분 동안 환류시켰다. 반응 매질을 가수분해하고, 에테르 400 ml를 첨가하였다. 회수된 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 분말 (화합물 13으로 확인됨) 0.63 g (수율 = 42％)을 수득하였다.
10-3: (3- 히드록시메틸 - 아다만탄 -1-일)-메탄올 14의 합성
화합물 13 0.62 g (3.2 mmoles) 및 디이소프로필 아조디카르복실레이트 1.3 ml (6.7 mmoles)를 함유하는 용액을 무수 THF 50 ml로 아르곤하에 제조하였다. PPh3 1.79 g (6.7 mmoles) 및 프탈리미드 0.99 g (6.7 mmoles)을 이 용액에 첨가하였다. 혼합물을 24시간 동안 아르곤하에 주변 온도에서 교반하였다. 이어서, 용매를 증발 제거하고, 잔류물을 메탄올 50 ml에 용해시켰다. 35％ 수용액 중 히드라진 1.2 ml (13 mmoles)를 이 용액에 첨가하였다. 용액을 환류하에 15시간 동안 가열하였다. 주변 온도로 냉각시킨 후에, 용매를 증발 제거하고, 수득한 백색 고체를 수성 아세트산 용액 (pH 4) 50 ml에 용해시켰다. 수득한 현탁액을 여과하고, KOH 펠렛을 첨가하여 여액의 pH를 pH 14로 조정하였다. 이 수성층을 CH2Cl2 200 ml로 추출하고, 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 이어서, 수득한 순수하지 않은 생성물을 실리카 컬럼 크로마토그래피 (용출액: CH2Cl2/MeOH/NH3aq, 80/20/1, v/v/v)에 의해 정제하였다. 화합물 14를 함유하는 상을 합하고, 증발시켜 고체 (화합물 14로 확인됨) 0.37 g (수율 = 59％)을 수득하였다.
10-4: PA1328 의 합성
4,7-디클로로퀴놀린 0.3 g (1.6 mmoles) 및 0.37 g (1.9 mmoles)을 N-메틸피롤리디논 5 ml 중에서 3시간 동안 190℃로 가열하였다. 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고, 물 25 ml 및 NaOH 0.15 g (3.7 mmoles)을 첨가하였다. 유성 잔류물을 회수하였다. 이 순수하지 않은 생성물을 실리카 컬럼 크로마토그래피 (용출액: CH2Cl2/Et3N, 80/20, v/v)에 의해 정제하였다. PA1328을 함유하는 상을 합하고, 증발시키고, 수득한 액체 잔류물을 물 50 ml에 부었다. 침전물이 나타났으며, 여액을 제거하였다. 진공 건조 후에, 상기 침전물을 다시 CH2Cl2 1 ml에 용해시키고, n-헥산 20 ml를 첨가하였다. 형성된 침전물을 여과하고, 진공 건조시켜 분말 (PA1328로 확인됨) 0.46 g (수율=80％)을 수득하였다.
융점: 170℃ (deg).
10-5: 3-[(7- 클로로 -퀴놀린-4- 일아미노 )- 메틸 ]- 아다만탄 -1- 카르복스알데히드 15의 합성
PA1328 0.45 g (1.3 mmoles)을 무수 CH2Cl2 10 ml에 용해시켰다. CH2Cl2 중 데스-마틴(Dess-Martin) 페리오디난 (약 0.5M로 분석됨)의 용액 5.3 ml를 이 용액에 주변 온도에서 및 아르곤하에 첨가하였다. 혼합물을 1시간 30분 동안 교반한 후에, CH2Cl2 중 데스-마틴 페리오디난 (약 0.5M로 분석됨)의 용액 5.3 ml를 다시 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반한 후에, 직접 실리카 컬럼 크로마토그래피 (용출액: 에틸 아세테이트/Et3N, 90/10, v/v)에 의해 정제하였다. 화합물 15를 함유하는 상을 합하였다. 유기상을 증류수 200 ml로 세척한 후에 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 분말 (화합물 15로 확인됨) 0.13 g (수율 = 28％)을 수득하였다.
10-6: 3,3-디메틸-1,2,5- 트리옥사 - 스피로[5.5]운데스 -9- 일아민 16의 합성
아르곤하의 무수 메탄올 5 ml, PA1004 0.52 g (2.6 mmoles), 암모늄 아세테이트 2 g (26 mmoles) 및 건조시킨 4Å 체 1 ml를 50 ml 플라스크에서 혼합하였다. 분말 NaBH3CN 0.16 g (2.6 mmoles)을 첨가하였다. 혼합물을 24시간 동안 교반하였다. 이어서, 증류수 10 ml를 첨가하고, 6M HCl 용액을 첨가하여 pH를 pH 2로 조정하였다. 기체 방출이 중단되었을 때, KOH 용액을 첨가하여 pH를 8로 상승시켰다. 혼합물을 디클로로메탄 100 ml로 추출하고, 유기상을 회수하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 후에 여과하고, 증발시켜 오일 (화합물 16으로 확인됨) 0.28 g, (수율 = 54％)을 수득하였다.
10-7: PA1333 의 합성
화합물 15 0.13 g (0.36 mmole) 및 화합물 16 0.10 g (0.43 mmole)을 CH2Cl2 5 ml에서 혼합하였다. 혼합물을 아르곤하에 30분 동안 교반하였다. 이어서, NaBH(OAc)3 0.15 g (0.71 mmoles)을 첨가하고, 혼합물을 10 분 동안 교반하였다. 이어서, 아세트산 20 ㎕ (0.35 mmole)를 혼합물에 첨가하였으며, 이를 주변 온도에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실리카 컬럼 크로마토그래피 (용출액: 에틸 아세테이트/Et3N, 98/2, v/v)에 의해 정제하였다. PA1333을 함유하는 상을 합하였 다. 유기상을 증류수 200 ml로 세척한 후에 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. n-헥산/Et2O, 50/50, v/v 혼합물 1 ml를 수득한 순수하지 않은 생성물에 첨가한 후에, 용매를 증발 제거하여 분말 (PA1333으로 확인됨) 0.14 g (수율 = 71％)을 수득하였다.
융점: 95℃.
11 - PA1335 의 합성, (도 11)
(7-클로로-퀴놀린-4-일)-N'-(3,3-디메틸-1,2,5-트리옥사-스피로[5.5]운데스-9-일)-옥타히드로-펜탈렌-2,5-디아민
11-1: 테트라히드로 - 펜탈렌 -2,5- 디온 비스 -(O- 메틸 - 옥심 ) 16의 합성
시스-바이시클로[3.3.0]옥탄-3,7-디온 2 g (14.4 mmoles)을 95％ 에탄올 21 ml에 용해시킨 후에 메톡실아민 히드로클로라이드 3.63 g (43.4 mmoles) 및 피리딘 21 ml를 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 환류하에 가열하였다. 이어서, 증류수 42 ml를 첨가하고, 혼합물을 에테르 126 ml로 추출하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발 제거하여 화합물 16: 1.96 g (수율 = 정량적)을 수득하였다.
11-2: 옥타히드로 - 펜탈렌 -2,5- 디아민 17의 합성
THF 25 ml 및 분말 NaBH4 1.93 g (51 mmoles)을 아르곤하에 주변 온도에서 250 ml 플라스크에 도입하였다. 트리플루오로아세트산 3.8 ml (51 mmoles)를 서서히 첨가하였다. 거품 발생이 중단되었을 때, 무수 THF 14 ml에 용해된 화합물 16 1 g (5.1 mmoles)의 용액을 적가하였다. 첨가가 완료되었을 때, 혼합물을 환류하에 14시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 매질을 증류수 65 ml에 붓고, KOH 펠렛을 혼합물에 첨가하여 pH 14로 조정하였다. 매질을 CH2Cl2 260 ml로 추출하고, 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발 제거하여 화합물 17: 0.7 g (수율 = 정량적)을 수득하였다.
11-3: N 2 -(7- 클로로 -퀴놀린-4-일)- 옥타히드로 - 펜탈렌 -2,5- 디아민 18의 합성
4,7-디클로로퀴놀린 0.26 g (1.3 mmoles)을 N-메틸피롤리디논 2 ml에 용해시켰다. 화합물 17 0.74 g (5.3 mmoles) 및 트리에틸아민 741 ㎕ (5.3 mmoles)를 이 용액에 첨가하고; 이어서 혼합물을 3시간 20분 동안 190℃로 가열하였다. 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고, 1M NaOH 10 ml에 이어 증류수 60 ml를 반응 매질에 첨가하였다. 이 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 페이스티 잔류물이 나타났다. 이 잔류물을 회수하고, 최소 부피의 CH2Cl2에 용해시키고, n-헥산을 첨가하여 침전시켰다. 이어서, 침전물을 여과하고, 진공 건조시켜 화합물 (화합물 18로 확인됨) 0.25 g (수율 = 63％)을 수득하였다.
11-4: PA1335 의 합성
화합물 18 0.23 g (0.76 mmole) 및 PA1004 0.15 g (0.76 mmole)을 CH2Cl2 19 ml에서 혼합하였다. 혼합물을 아르곤하에 24시간 동안 교반하였다. 이어서, NaBH(OAc)3 0.23 g (1.1 mmoles) 및 아세트산 44 ㎕ (0.76 mmole)를 첨가하고, 혼합물을 주변 온도에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 포화 NaHCO3 수용액 19 ml를 첨가하였다. 유기상을 회수하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발 제거하였다. 수득한 순수하지 않은 생성물을 실리카 컬럼 플래쉬 크로마토그래피 (용출액: 에틸 아세테이트/Et3N, 구배: 5 min: 에틸 아세테이트/Et3N 98/2, v/v; 5 내지 30 min: 에틸 아세테이트/Et3N 98/2, v/v - 에틸 아세테이트/Et3N 95/5, v/v; 30 내지 40 min: 에틸 아세테이트/Et3N 95/5, v/v; 40 내지 60 min: 에틸 아세테이트/Et3N 95/5, v/v - 에틸 아세테이트/Et3N 90/10, v/v; 60 내지 70 min: 에틸 아세테이트/Et3N 90/10, v/v)에 의해 정제하였다. PA1335를 함유하는 상을 합하고, 증류수 200 ml로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 분말 (PA1335으로 확인됨) 0.04 g (수율 = 11％)을 수득하였다.
융점: 110℃.
상기에 생성 프로토콜이 상세하게 기재되어 있는 화합물 이외에도, 본 발명에 따른 화학식 I의 다른 화합물을 아래 표 1에 나타내었으며, 이들 실시예는 단지 본 발명을 설명하기 위한 것일 뿐 본 발명을 제한하지는 않는다.
본 발명의 화학식 I의 커플링 생성물의 약리학적 특성 연구 결과 이들이 항말라리아 활성을 나타내는 것으로 밝혀졌다.
이러한 효과를 수득하는 것은, 항말라리아 약물과 관련하여 치명적인 종인 플라스모디움 팔시파룸의 균주에 대해 내성을 갖는 것이 개발 중에 있고, 또한 대규모의 조사가 진행되고 있는 백신 보호가 몇 년 동안에 이행되지 못할 수 있기 때문에, 모두 보다 유리하다.
A. 피.
팔시파룸에
대한 본 발명의 이중 분자의 항말라리아 활성의 연구
본원 발명자들은 아래 인간 적혈구에서 배양한 피. 팔시파룸에서 수득한 시험관내 결과를 보고하고 있다.
1. 피.
팔시파룸의
배양
피. 팔시파룸 균주를 트래거(Trager) 및 젠센(Jensen)의 방법 (Science, 1976, 193, 673-675)을 사용하여 계속 배양하였다: 기생충을 인간 적혈구에서 유지시키고 (O±), 25 mM Hepes + 24 mM NaHCO3 + 2 mM L-글루타민을 첨가하고, 모든 군으로부터의 5％ 인간 혈청을 보충한 RPMI 1640 배지 중에서 2％의 혈중 기생충 수준이 되도록 희석하였다. 기생충을 습윤 대기 및 5％ CO2에서 37℃로 인큐베이션하였다. FcB1-콜럼비아 및 FcM29-카메룬 균주는 각각 클로로퀸에 대해 적당한 내성 (IC50: 66 nM) 및 매우 높은 내성 (IC50: 258 nM)을 갖는다. 이들 두 균주에서 아르테미시닌에 대한 IC50은 각각 11 nM 및 5 nM이다.
2. 항암제감수성(
Chemosensitivity
) 시험
항말라리아 활성 시험은 문헌 [Desjardins et al., Antimicrob. Agents Chemother., 1979, 16, 710-718]의 방사성 마이크로방법을 이용하여 수행하였다. 각 분자에 대해 3회 시험하였다. 시험을 96 웰 마이크로플레이트에서 수행하였다. 피. 팔시파룸 균주를 2％의 헤마토크리트(haematocrit)가 있고 혈중 기생충 수준이 1.5％인 5％ 인간 혈청을 보충한 RPMI 1640 용액에서 배양하였다. 각각의 시험에서, 기생충을 습윤 대기 및 5％ CO2 중에서 48시간 동안 37℃에서, 시험 화합물의 농도를 감소시키면서 인큐베이션하였다. 아르테미시닌 및 클로로퀸 디포스페이트를 참조용 분자로 사용하였다. 시험 화합물의 첫번째 희석은 디메틸술폭시드 중에서 1 mg/ml로 수행하였다. 연속적으로 용액을 생성하기 위한 일련의 희석액도 또한 디메틸술폭시드로 제조하였다. 이어서, 각각의 생성된 희석액을 5％ 인간 혈청을 보충한 RPMI 1640 중에서 1/50th으로 희석하였으며, 모든 희석액은 37℃에서 제조하였다. 이어서, 상기 희석액을 마이크로플레이트에서 배양한 기생충에 첨가하였다. 시험 화합물을 첨가한 후에, 기생충을 5％ 인간 혈청 및 1％ 디메틸술폭시드를 보충한 RPMI 1640에서 배양하였다. 기생충 성장을 삼중수소화된 히폭산틴 (시험 화합물에 노출시키기 시작하고 24시간 후에 첨가)을 도입하여 측정하고, 시험 화합물의 부재하에서의 도입 결과 (100％로 정함)와 비교하였다. IC50 (기생충 성장을 50％ 억제하는데 필요한 농도) 값은 그래프패드 프리즘 4(GraphPad Prism 4)® 프로세싱 소프트웨어 (그래프패드 소프트웨어 인크.(GraphPad software, Inc.), 5755 오베를린 드라이브(5755 Oberlin Drive), #110, 미국 92121 캘리포니아주 샌디에고 소재)를 사용하여 로그의 함수로서 억제 백분율을 플롯팅하여 결정하였다.
3. 결과
본 발명의 화학식 I의 화합물에 대한 IC50은 1 μM 미만이다. 사용된 균주에서, 대다수의 화학식 I의 시험 화합물의 경우, 상기 IC50은 아르테미시닌과 대등하거나 또는 훨씬 더 양호하였다.
어느 하나 또는 다른 균주, 즉 FcB1-콜럼비아 균주 (클로로퀸에 대해 적당한 내성을 갖는 균주) 및 FcM29-카메룬 균주 (클로로퀸에 대해 매우 높은 내성을 갖는 균주)에서의 시험 화합물의 IC50 사이에서는 주목할 만한 차이가 관찰되지 않았다.
예를 들면, FcM29-카메룬 균주에서의 실시예 1의 화합물의 IC50 값은 각각 PA1103의 경우에는 6 nM, PA1188의 경우에는 4 nM과 동일하였다.
본 발명은 의약품으로 사용하고, 항말라리아 특성을 갖는 제약 조성물을 생성하기 위한 특성을 갖는 본 발명의 화합물을 개발하였다.
B. 대사 안정성 연구
본 발명의 화합물을 선행 기술의 화합물과 비교하여 인간 간 마이크로솜에서의 이들의 대사 안정성에 관해 시험하였다.
이들 실험은 주요 효소, 즉 사이토크롬 P-450 (CYP) 및 플라빈 모노-옥시게나제 (FMO)의 활성에 필요한 NADPH 보조인자의 존재하에 인간 간 마이크로솜 상에서 수행하였다. NADPH의 존재하에서, 시험 기질은 산화성 생물학적 변형 반응을 일으킨다. 20분 후에, 1 부피의 아세토니트릴을 첨가하여 반응을 중단시켰다.
이어서, 상층액을 원심분리한 후에 분리하였다 (속도: 3000 g, 10분간, 4℃).
상층액은 고성능 액체 크로마토그래피와 질량 분광계 (LC-MS/MS)로 분석하고, 각 시험 화합물의 분해는 T0에 대한 백분율(％)로 계산하였다.
1. 인간 간
마이크로솜
단편의 준비
마이크로솜 단편을 적어도 12명의 다른 공여자로부터 수득한 인간 간 조직으로부터 준비하고, -80℃에 동결시켰다.
이 조직을 녹인 후에 건조시키고, 칭량하여 박편으로 자른 후에 균질화시켰다.
이 조직을 포터-엘베자임(Potter-Elvejheim) 형 균질기를 이용하여 +4℃에서 균질화시켰다. 이어서, 이 조직 균질물을 10000 g에서 30분 동안 +4℃에서 원심분리하였다. 상층액을 105,000 g에서 1시간 동안 +4℃에서 원심분리하였다. 마지막으로, 잔류물을 20％(v/v)의 글리세롤 (조직 2 g에 대해 1 ml)을 함유하는 최종 부피의 KH2PO4/K2HPO4 완충액 중 현탁액에 넣었다. 수득한 간 마이크로솜 단편을 분취액 (500 ㎕)으로 나누고, 액체 질소로 급속 동결시키고, 사용할 때까지 -80℃에 냉동 보관하였다.
2.
마이크로솜의
인큐베이션
인큐베이션
조건:
마이크로솜 단백질의 농도: 1 mg/ml;
BSA (소 혈청 알부민 (BSA))의 농도: 1 mg/ml;
기질 (시험 화합물)의 농도: 5 μM;
CYP 및 FMO 보조-인자: 1 mM NADPH;
포스페이트 완충액 (pH 7.4): 10 mM.
1 mM의 NADPH를 첨가하고 20분 동안 37℃에서 교반하면서 인큐베이션하여 반응을 개시하였다. 1 부피의 냉각된 아세토니트릴을 첨가하여 반응을 중단시켰다.
총 인큐베이션 부피 = 300 ㎕
3. 결과
결과를 아래 표 2에 나타내었다.
표 2에 나타낸 결과에 따르면, 본 발명의 실시예 1의 화합물은 클로로퀸보다 약 3배 적게 분해되고, 선행 기술의 화합물보다 약 10배 적게 분해된다.
본 발명의 실시예 1의 화합물은 다른 시험 화합물보다 인간 간 마이크로솜에서 훨씬 더 안정하다.
따라서, 본 발명의 화합물은 이들의 양호한 항말라리아 활성 이외에도, 유리하게는 본 발명의 화합물을 치료적 용도에 특히 유리하게 하는 매우 양호한 대사 안정성을 갖는다.
따라서, 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 산과의 부가염, 또는 화학식 I의 화합물의 수화물 또는 용매화물을 포함하는 의약품에 관한 것이다.
상기 의약품은 말라리아의 예방 및 치료에 있어 치료적 용도를 갖는다.
다른 측면에서, 본 발명은 활성 주성분으로 본 발명의 화합물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 상기 제약 조성물은 유효 투여량의 하나 이상의 본 발명의 화학식 I의 화합물 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 및 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제를 함유한다. 상기 부형제는 제약 형태 및 원하는 투여 방식에 따라 당업자에게 공지된 통상적인 부형제로부터 선택된다.
경구, 설하, 피하, 근육내, 정맥내, 국소, 국부, 기관내, 비강내, 경피 또는 직장 투여를 위한 본 발명의 제약 조성물에서, 상기 화학식 I의 활성 주성분 또는 그의 임의의 염, 용매화물 또는 임의의 수화물은 통상적인 제약 부형제와 혼합된 단위 투여 형태로 투여되어 말라리아를 예방 또는 치료할 수 있다.
적합한 단위 투여 형태는 경구 투여 형태, 예컨대 정제, 연질 또는 경질 알약(gelule), 분말, 과립 또는 경구 투여용 용액 및 현탁액, 설하, 구강, 기관내, 안내 또는 비강내 투여 형태, 흡입용 투여 형태, 국소, 경피, 피하, 근육내 또는 정맥내 투여 형태, 직장 투여 형태 및 이식물을 포함한다. 국소 적용의 경우, 본 발명의 화합물은 크림, 겔, 연고 또는 로션으로 사용할 수 있다. 바람직하게는, 투여는 경구, 직장 투여 또는 주사에 의해 수행된다.
예를 들어, 정제 형태의 본 발명의 화합물을 투여하는 하나의 단위 형태는 다음과 같은 성분을 포함할 수 있다:
본 발명의 화합물 50.0 mg
만니톨 223.75 mg
나트륨 크로스카르멜로스 6.0 mg
옥수수 전분 15.0 mg
히드록시프로필 메틸 셀룰로스 2.25 mg
마그네슘 스테아레이트 3.0 mg
보다 높거나 낮은 투여량이 적절한 특정한 경우가 있을 수 있다; 이러한 투여량도 본 발명의 범위에 포함된다. 일반적으로, 각각의 환자에게 적절한 투여량은 투여 방식 및 환자의 체중 및 반응에 따라 의사에 의해 결정된다.
다른 측면에서, 본 발명은 또한 환자에게 유효 투여량의 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물 중 하나를 투여하는 것을 포함하는, 말라리아의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 활성 주성분이 본 발명이 화합물로 구성된 생물학적 시약에 관한 것이다. 이들 시약은 임의의 항말라리아 활성 연구에서 기준 또는 표준 물질로 사용될 수 있다.
Claims (19)
- 염기 또는 산과의 부가염, 수화물 또는 용매화물, 라세미체, 이성질체 및 혼합 형태, 및 부분입체이성질체 및 이들의 혼합물로서의 하기 화학식 I의 화합물.<화학식 I>
상기 식에서━ A는ㆍ 하기 화학식 IIa의 아미노퀴놀린<화학식 IIa>
(식 중,- R 및 R'는 동일하거나 상이할 수 있으며, 이들은 각각ㆍ 수소 또는 할로겐 원자, -OH, -CF3, -OCF3, 아릴, -O-아릴, 헤테로아릴, 알킬 또는 -O-알킬 기 (상기 알킬기는 1 내지 5개의 탄소 원자를 함유함);ㆍ 시클로알킬 또는 -O-시클로알킬 기 (상기 시클로알킬기는 3 내지 5개의 탄소 원자를 함유할 수 있음);ㆍ -NO2 또는 -N(Ra,Rb) (여기서, Ra 및 Rb는 동일하거나 상이할 수 있으며, 이들은 각각 독립적으로 수소 원자, 또는 1 내지 5개의 탄소 원자를 함유하는 알킬기를 나타내거나; 또는Ra 및 Rb는 동일하거나 상이할 수 있으며, 3 내지 5개의 탄소 원자를 함유할 수 있는 시클로알킬기를 나타내거나; 또는Ra 및 Rb는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 피롤리디닐 또는 피페리디닐 기를 형성함)로부터 선택된, 이들이 부착되어 있는 고리 상에서 별개의 위치를 차지하는 하나 이상의 치환기를 나타내고,- R4는 수소 원자, 또는 1 내지 5개의 탄소 원자를 함유할 수 있는 알킬기를 나타내거나, 또는 R4는 3 내지 5개의 탄소 원자를 함유할 수 있는 시클로알킬기를 나타내고,- B1은 질소 원자를 나타내고, B2는 -CH= 연결을 나타내거나, 또는B1은 -CH= 연결을 나타내고, B2는 질소 원자를 나타냄);ㆍ 하기 화학식 IIIa의 기<화학식 IIIa>R6-CHOH-(식 중, R6은 아릴 라디칼, 바람직하게는 9-페난트레닐 또는 질소질 헤테로시클릭 잔기, 바람직하게는 4-퀴놀리닐 (화학식 IIa의 화합물에 대해 정의된 바와 같은 하나 이상의 R 기로 임의로 치환됨)을 나타냄)로부터 선택된 항말라리아 활성을 갖는 분자의 잔기를 나타내거나; 또는A는 생물학적 이용가능성을 용이하게 하는 잔기를 나타내고, 상기 잔기는 포화되거나 불포화될 수 있고, 6 내지 18개의 탄소 원자를 함유할 수 있는 모노-시클릭 또는 폴리-시클릭 분자 내에 또는 임의로 치환된 1 내지 18개의 선형 탄소 원자를 함유할 수 있는 쇄 내에 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 갖고, 예컨대 구아니디늄, 모르폴리노, 펩티드 또는 폴리아민 잔기를 나타내고;━ B는 할로겐 원자, 히드록실기, 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유할 수 있는 알킬기 또는 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유할 수 있는 시클로알킬기로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된, 3 내지 8개의 탄소 원자를 함유할 수 있는 시클로알킬기를 나타내거나, 또는B는 할로겐 원자, 히드록실기, 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유할 수 있는 알킬기 또는 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유할 수 있는 시클로알킬기로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된, 4 내지 18개의 탄소 원자를 함유할 수 있는 바이-시클릭 또는 트리-시클릭 기를 나타내거나, 또는B는 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유할 수 있는 2개의 시클로알킬기를 나타내고, 상기 시클로알킬은 단일 결합 또는 1 또는 2개의 탄소 원자를 함유할 수 있는 알킬렌 쇄를 통해 연결되고;━ m 및 n은 독립적으로 0, 1 또는 2를 나타내고;━ R5는 수소 원자 또는 알킬기, -C(O)-알킬기 또는 -C(O)O-알킬기를 나타내고, 상기 알킬기는 1 내지 5개의 탄소 원자를 함유할 수 있거나; 또는R5는 시클로알킬기, -C(O)-시클로알킬기, -C(O)O-시클로알킬기 또는 C1 -3-알킬렌-시클로알킬기를 나타내고, 상기 시클로알킬기는 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유할 수 있고;━ Z1 및 Z2는 동일하거나 상이할 수 있으며, 1 내지 4개의 포화되거나 불포화된 탄소 원자를 함유할 수 있는 알킬렌 라디칼을 나타내고, 이에 따라 Z1 + Z2 + Ci + Cj는 모두 3 내지 10개의 탄소 원자를 함유할 수 있는 시클로알킬기 또는 4 내지 18개의 탄소 원자를 함유할 수 있는 폴리-시클릭 구조를 나타내고;Z1 또는 Z2는 탄소 원자 Ci 및 Cj 사이의 단일 결합을 나타낼 수 있고, Z1 및 Z2는 둘 모두 동시에 단일 결합을 나타낼 수는 없는 것으로 이해되고;━ R1 및 R2는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 원자 또는 수용해도를 향상시킬 수 있는 관능기를 나타내고;━ Rx 및 Ry는 함께 4 내지 8개의 연결을 함유하고, 시클릭 구조 내에 1 또는 2개의 추가의 산소 원자를 함유하는 시클릭 퍼록시드를 형성하고, Cj는 상기 시클릭 퍼록시드의 꼭지점들 중 하나이고;상기 시클릭 퍼록시드는 R3 기로 치환되고, R3은 동일하거나 상이할 수 있고, 퍼록시드 고리의 탄소 원자 상에서 임의의 위치를 차지하며,ㆍ 수소, 할로겐, -OH, -CF3, -NO2, -OCF3, 아릴, -O-아릴, 헤테로아릴, 알킬 또는 -O-알킬 기 (상기 알킬기는 1 내지 10개의 탄소 원자를 함유함);ㆍ 3 내지 7개의 탄소 원자를 함유할 수 있고, 또한 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있으며, 할로겐 원자, 히드록실기, 1 내지 8개의 탄소 원자를 함유하 수 있는 알킬기 또는 3 내지 8개의 탄소 원자를 함유할 수 있는 시클로알킬기로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 시클로알킬기;ㆍ 3 내지 7개의 탄소 원자를 함유할 수 있는 -O-시클로알킬기;ㆍ 4 내지 18개의 탄소 원자를 함유할 수 있고, 또한 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1 내지 6개의 헤테로원자를 함유할 수 있으며, 할로겐 원자, 히드록실기, 1 내지 8개의 탄소 원자를 함유할 수 있는 알킬기 또는 3 내지 8개의 탄소 원자를 함유할 수 있는 시클로알킬기로 임의로 치환된 바이-시클릭 또는 트리-시클릭 기로부터 선택된 1 내지 8개의 기를 나타내거나, 또는퍼록시드 고리 상의 인접한 탄소 원자가 보유하는 2개의 R3 기는 함께 5 또는 6개의 탄소 원자를 함유하는 포화되거나 불포화된 시클로알킬기를 형성할 수 있고, 상기 R3 기는 그 자체로 상기 정의된 바와 같은 1 내지 6개의 R3 치환기로 치환 될 수 있거나, 또는퍼록시드 고리 상의 동일한 탄소 원자가 보유하는 2개의 R3 기는 함께 3 내지 7개의 탄소 원자를 함유할 수 있는 시클로알킬기 또는 4 내지 18개의 탄소 원자를 함유할 수 있는 바이-시클릭 또는 트리-시클릭 기를 형성할 수 있다. - 제1항에 있어서,A, B, m, n, Z1, Z2, Z1 + Z2 + Ci + Cj 모두, R1, R2, Rx, Ry가 제1항에 정의된 바와 같고;R5가 수소 원자 또는 알킬기, -C(O)-알킬기 또는 -C(O)O-알킬기를 나타내고, 상기 알킬기는 1 내지 5개의 탄소 원자를 함유할 수 있거나, 또는R5가 시클로알킬기, -C(O)-시클로알킬기 또는 -C(O)O-시클로알킬기를 나타내고, 상기 시클로알킬기는 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유할 수 있는 것인,염기 또는 산과의 부가염, 수화물 또는 용매화물, 라세미체, 이성질체 및 혼합 형태, 및 부분입체이성질체 및 이들의 혼합물로서의 화학식 I의 화합물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, A가 하기 화학식 IIa의 아미노퀴놀린을 나타내는 것인, 염기 또는 산과의 부가염, 수화물 또는 용매화물, 라세미체, 이성질체 및 혼합 형태, 및 부분입체이성질체 및 이들의 혼합물로서의 화학식 I의 화합물.<화학식 IIa>
상기 식에서,- R 및 R'는 동일하거나 상이할 수 있으며, 이들은 각각ㆍ 수소 또는 할로겐 원자, -OH, -CF3, -OCF3, 아릴, -O-아릴, 헤테로아릴, 알킬 또는 -O-알킬기 (상기 알킬기는 1 내지 5개의 탄소 원자를 함유함);ㆍ 시클로알킬기 또는 -O-시클로알킬기 (상기 시클로알킬기는 3 내지 5개의 탄소 원자를 함유할 수 있음);ㆍ -NO2 또는 -N(Ra,Rb) (여기서, Ra 및 Rb는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 원자, 또는 1 내지 5개의 탄소 원자를 함유하는 알킬기를 나타내거나; 또는Ra 및 Rb는 동일하거나 상이할 수 있으며, 3 내지 5개의 탄소 원자를 함유할 수 있는 시클로알킬기를 나타내거나; 또는Ra 및 Rb는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 피롤리디닐 또는 피페리디닐 기를 형성함)로부터 선택된, 이들이 부착되어 있는 고리 상에서 별개의 위치를 차지하는 하나 이상의 치환기를 나타내고;- R4는 수소 원자, 1 내지 5개의 탄소 원자를 함유할 수 있는 알킬기를 나타 내거나, 또는 R4는 3 내지 5개의 탄소 원자를 함유할 수 있는 시클로알킬기를 나타내고;B1은 질소 원자를 나타내고, B2는 -CH= 연결을 나타내거나, 또는B1은 -CH= 연결을 나타내고, B2는 질소 원자를 나타낸다. - 제3항에 있어서, A가 하기 화학식 IIb 또는 IIc의 아미노퀴놀린을 나타내는 것인, 염기 또는 산과의 부가염, 수화물 또는 용매화물, 라세미체, 이성질체 및 혼합 형태, 및 부분입체이성질체 및 이들의 혼합물로서의 화학식 I의 화합물.<화학식 IIb>
<화학식 IIc>
상기 식에서, R, R', 및 R4는 화학식 IIa의 화합물에 대해 정의된 바와 같다. - 제1항 또는 제2항에 있어서, B가 시스-1,2-메틸렌시클로펜틸, 트랜스-1,2-시 클로헥실, 시스-1,2-시클로헥실, 시스-1,2-메틸렌시클로헥실, 트랜스-1,4-시클로헥실, 시스-1,4-시클로헥실, 시스/트랜스-1,4-시클로헥실 혼합물, 시스/트랜스-1,3-시클로헥실 혼합물, 시스/트랜스-1,3-디메틸렌시클로헥실 혼합물, 시스-1,4-디메틸렌시클로헥실, 4,4'-메틸렌-비스-시클로헥산으로부터 선택된 기를 나타내는 것인, 염기 또는 산과의 부가염, 수화물 또는 용매화물, 라세미체, 이성질체 및 혼합 형태, 및 부분입체이성질체 및 이들의 혼합물로서의 화학식 I의 화합물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서,A가 화학식 IIa의 아미노퀴놀린형의 질소질 헤테로고리를 나타내며 하기 화학식 I.1을 만족시키는 것인, 염기 또는 산과의 부가염, 수화물 또는 용매화물, 라세미체, 이성질체 및 혼합 형태, 및 부분입체이성질체 및 이들의 혼합물로서의 화합물.<화학식 I.1>
상기 식에서, R, R', B1, B2 및 R4는 화학식 IIa의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, B, Ci, Cj, R1, R2, Z1, Z2, Rx, Ry, R5, m 및 n은 화학식 I의 화합물의 화합물에 대해 정의된 바와 같다. - 제6항에 있어서, B가 시스-1,2-메틸렌시클로펜틸, 트랜스-1,2-시클로헥실, 시스-1,2-시클로헥실, 시스-1,2-메틸렌시클로헥실, 트랜스-1,4-시클로헥실, 시스-1,4-시클로헥실, 시스/트랜스-1,4-시클로헥실 혼합물, 시스/트랜스-1,3-시클로헥실 혼합물, 시스/트랜스-1,3-디메틸렌시클로헥실 혼합물, 시스-1,4-디메틸렌시클로헥실, 4,4'-메틸렌-비스-시클로헥산으로부터 선택된 기를 나타내는 것인, 염기 또는 산과의 부가염, 수화물 또는 용매화물, 라세미체, 이성질체 및 혼합 형태, 및 부분입체이성질체 및 이들의 혼합물로서의 화학식 I.1의 화합물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 화학식 I.2를 갖는, 염기 또는 산과의 부가염, 수화물 또는 용매화물, 라세미체, 이성질체 및 혼합 형태, 및 부분입체이성질체 및 이들의 혼합물로서의 화합물.<화학식 I.2>
상기 식에서, R, R', B1, B2 및 R4는 화학식 IIa의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, B, Z1, Z2, Ci, Cj, R1, R2, R3, R5, m 및 n은 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같다. - 제8항에 있어서, B가 시스-1,2-메틸렌시클로펜틸, 트랜스-1,2-시클로헥실, 시스-1,2-시클로헥실, 시스-1,2-메틸렌시클로헥실, 트랜스-1,4-시클로헥실, 시스-1,4-시클로헥실, 시스/트랜스-1,4-시클로헥실 혼합물, 시스/트랜스-1,3-시클로헥실 혼합물, 시스/트랜스-1,3-디메틸렌시클로헥실 혼합물, 시스-1,4-디메틸렌시클로헥실, 4,4'-메틸렌-비스-시클로헥산으로부터 선택된 기를 나타내는 것인, 염기 또는 산과의 부가염, 수화물 또는 용매화물, 라세미체, 이성질체 및 혼합 형태, 및 부분입체이성질체 및 이들의 혼합물로서의 화학식 I.2의 화합물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 화학식 I.3을 갖는, 염기 또는 산과의 부가염, 수화물 또는 용매화물, 라세미체, 이성질체 및 혼합 형태, 및 부분입체이성질체 및 이들의 혼합물로서의 화합물.<화학식 I.3>
상기 식에서, R, R', B1, B2 및 R4는 화학식 IIa의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, B, R3, R5, m 및 n은 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같다. - 제10항에 있어서, B가 시스-1,2-메틸렌시클로펜틸, 트랜스-1,2-시클로헥실, 시스-1,2-시클로헥실, 시스-1,2-메틸렌시클로헥실, 트랜스-1,4-시클로헥실, 시스-1,4-시클로헥실, 시스/트랜스-1,4-시클로헥실 혼합물, 시스/트랜스-1,3-시클로헥실 혼합물, 시스/트랜스-1,3-디메틸렌시클로헥실 혼합물, 시스-1,4-디메틸렌시클로헥실, 4,4'-메틸렌-비스-시클로헥산으로부터 선택된 기를 나타내는 것인, 염기 또는 산과의 부가염, 수화물 또는 용매화물, 라세미체, 이성질체 및 혼합 형태, 및 부분입체이성질체 및 이들의 혼합물로서의 화학식 I.3의 화합물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서,━ A가 하기 화학식 IIb 또는 IIc의 아미노퀴놀린을 나타내고<화학식 IIb>
<화학식 IIc>
(식 중, R, R', 및 R4는 화학식 IIa의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)━ B가 3 내지 8개의 탄소 원자를 함유할 수 있고, 할로겐 원자, 히드록실기, 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유할 수 있는 알킬기 또는 3 내지 6개의 탄소 원 자를 함유할 수 있는 시클로알킬기로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 시클로알킬기로부터 선택된 기를 나타내거나, 또는B가 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유할 수 있는 2개의 시클로알킬기를 나타내고, 상기 시클로알킬은 함께 단일 결합 또는 1 또는 2개의 탄소 원자를 함유할 수 있는 알킬렌 쇄를 통해 연결되고;━ m 및 n이 독립적으로 0, 1 또는 2를 나타내고;━ R5가 수소 원자를 나타내고;━ Z1 및 Z2가 동일하거나 상이할 수 있으며, 1 내지 4개의 포화되거나 불포화된 탄소 원자를 함유할 수 있는 알킬렌 라디칼을 나타내고, 이에 따라 Z1 + Z2 + Ci + Cj는 모두 3 내지 10개의 탄소 원자를 함유할 수 있는 시클로알킬기 또는 4 내지 18개의 탄소 원자를 함유할 수 있는 폴리-시클릭 구조를 나타내고;Z1 또는 Z2가 탄소 원자 Ci 및 Cj 사이의 단일 결합을 나타낼 수 있고, Z1 및 Z2는 둘 모두 동시에 단일 결합을 나타낼 수는 없는 것으로 이해되고;━ R1 및 R2가 수소 원자를 나타내고;━ Rx 및 Ry가 함께 4 내지 8개의 연결을 포함하고, 시클릭 구조 내에 1 또는 2개의 추가의 산소 원자를 포함하는 시클릭 퍼록시드를 형성하고, Cj는 상기 시클릭 퍼록시드의 꼭지점들 중 하나이고;상기 시클릭 퍼록시드는 R3 기로 치환되고, R3은 퍼록시드 고리의 탄소 원자 상의 임의의 위치를 차지하며, 수소, 할로겐, -OH, -CF3, -NO2, -OCF3, 아릴, -O-아릴, 헤테로아릴, 알킬 또는 -O-알킬기 (상기 알킬기는 1 내지 10개의 탄소 원자를 함유함)로부터 선택된 1 내지 8개의 동일하거나 상이한 기를 나타내거나; 또는퍼록시드 고리의 동일한 탄소 원자가 보유하는 2개의 R3 기는 함께 3 내지 7개의 탄소 원자를 함유할 수 있는 시클로알킬기 또는 4 내지 18개의 탄소 원자를 함유할 수 있는 바이-시클릭 또는 트리-시클릭 기를 형성하는 것인,염기 또는 산과의 부가염, 수화물 또는 용매화물, 라세미체, 이성질체 및 혼합 형태, 및 부분입체이성질체 및 이들의 혼합물로서의 화학식 I의 화합물. - 제1항에 있어서, PA1103, PA1265, PA1251, PA1252, PA1253, PA1255, PA1271, PA1269, PA1259, PA1258, PA1256, PA1268, PA1260, PA1188, PA1261, PA1207, PA1262, PA1263, PA1264로부터 선택된 화합물.
- 제1항에 있어서, PA1305, PA1308, PA1329, PA1333, PA1335, PA1278, PA1279, PA1280, PA1286, PA1330, PA1331, PA1332, PA1336으로부터 선택된 화합물.
- 하기 화학식 III의 화합물을 하기 화학식 II의 화합물과 반응시키는 것을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법.<화학식 III>
(식 중, B, R, R', B1, B2 및 R4는 화학식 IIa의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, B, m 및 n은 화학식 I의 화합물의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)<화학식 II>
(식 중, R1, R2, Z1, Z2, Rx 및 Ry는 화학식 I의 화합물에서 정의된 바와 같음). - 하기 화학식 III의 화합물.<화학식 III>
상기 식에서, B, R, R', B1, B2 및 R4는 화학식 IIa의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, B, m 및 n은 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같다. - 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 의약품.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 제약 조성물.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 말라리아의 치료 및 예방용 의약품의 제조를 위한 용도.
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