BRPI0713739A2 - molÉculas duais, contendo em derivado peroxÍdico, a respectiva sÍntese e as respectivas aplicaÇÕes terapÊuticas - Google Patents

Abstract

MOLÉCULAS DUAIS, CONTENDO UM DERIVADO PEROXÍDICO, A RESPECTIVA SÍNTESE E AS RESPECTIVAS APLICACAÇÕES TERAPÊUTICAS. A presente invenção refere-se às moléculas correspondentes à fórmula (I), na qual - A representa um resíduo de molécula com atividade antipalúdica de fórmulas (lla) ou (llla) ou um resíduo que facilita a biodisponiblidade; - B representa um grupo cicloalquila eventualmente ser substituído, ou B representa um grupo bi- ou tríciclo que pode eventualmente ser substituído, ou B representa dois grupos cicloalquilas, ligados entre si por uma ligação simples ou uma cadeia alquileno; - m e n representam independentemente um do outro 0,1 ou 2; - R~ 5~ representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila, cilcoalquila ou C~ 1-3~ alquileno, cicloalquila; - Z~ 1~ e Z~ 2~ representam um radical alquileno, o conjunto Z~ 1~ + Z~ 2~ + Ci + Cj representando uma estrutura mono- ou policíclica, um de Z~ 1~ ou de Z~ 2~ podendo representar uma ligação simples; - R~ 1~ e R~ 2~, idênticos ou diferentes, representam um átomo de hidrogênio ou um grupo funcional capaz de aumentar a hidrossulubidade; - R~ x~ e R~ y~ formam juntos um peróxido cíclico comportando de 4 a 8 cadeias e comportando 1 ou 2 átomos de oxigênio suplementares na estrutura cíclica, eventualmente substituído por um ou vários grupos sendo um dos topos desse peróxido cíclico R~ 3~; no estado de base ou de sal de adição a um ácido, no estado hidrato ou de solvato, sob a forma racêmica, isômeros e suas misturas, assim como seus diastereisômeros e suas misturas. processo de preparo e aplicação como medicamentos com atividade antipalúdica.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "MOLÉCULAS DUAIS, CONTENDO UM DERIVADO PEROXÍDICO, A RESPECTIVA SÍN- TESE E AS RESPECTIVAS APLICAÇÕES TERAPÊUTICAS".

A presente invenção refere-se moléculas híbridas contendo um derivado peroxídico, possuindo notadamente uma atividade antipalúdica, a respectiva síntese e as respectivas aplicações terapêuticas.

O paludismo é uma das primeiras causas infecciosas de mortali- dade no mundo e atinge a cada ano 100 a 200 milhões de pessoas. A forte recrudescência da doença, observada há alguns anos, é devido a vários fa- tores, dos quais:

- os vetores, a saber os anófeles, que se tornam resistentes aos inseticidas clássicos e baratos, como o DDT (abreviação de tricloro-1,1,1-bis (p-clorofenil)-2,2-etano);

- o aumento da população nas zonas de risco e, principalmente; - a resistência de numerosas cepas de Plasmodium falciparum,

parasita responsável pelas formas mortais da doença, aos medicamentos classicamente utilizados, tais como a cloroquina e a mefloquina.

A descoberta da artemisinina, potente antipalúdico extraído de Artemisia annua, atraiu a atenção para moléculas que apresentam, como a artemisinina, uma função endoperóxida. A artemisinina e determinados de seus derivados hemi-sintéticos, tais como o artemeter e o artesunato, se re- velaram muito ativos sobre as cepas resistentes de P. falciparum. Todavia, o custo elevado desses compostos de origem natural e as áleas de aprovisio- namento limitam-lhe a utilização. Medir-se-á, portanto, o interesse de com- postos antipalúdicos de síntese, que seriam acessíveis ao baixo preço. Além disso, essas moléculas são geralmente muito metabolizadas, tornando as- sim sua utilização como substância terapêutica menos facilitada.

Os pedidos internacionais publicados com os números WO 01/77105 e WO 2005/04619 descrevem moléculas híbridas constituídas de um composto dotado de propriedades antipalúdicas e um derivado de tipo peroxídico. Esses produtos de acoplamento, embora eficazes, são, todavia, muito metabolizados. Aparece, portanto, como necessário pesquisar novos compostos que tenham uma atividade antipalúdica eficaz, apresentando propriedades farmacológicas melhoradas, notadamente propriedades ADME (Absorção, Distribuição, Metabolismo, Eliminação), tornando-os particularmente aptos à utilização como medicamento.

Para isso, os inventores desenvolveram uma nova família de moléculas híbridas, tendo uma atividade antipalúdica eficaz e que apresen- tam, além disso, propriedades ADME melhoradas. Essa nova família de mo- léculas, correspondentes aos compostos de fórmula (I) descritos a seguir, apresenta notadamente uma estabilidade metabólica melhorada, sobre mi- crossomas hepáticos humanos, confirmando assim o interesse dos compos- tos, de acordo com a invenção, para seu uso como medicamento.

A invenção se refere, portanto, aos compostos de fórmula (I), à respectiva síntese e às respectivas aplicações biológicas, notadamente para tratar as doenças parasitárias, tais como o paludismo.

A invenção tem por objeto compostos de fórmula (I):

Ri

z-f ^x

A-(CH2)m -B-(CH2)n -N-Ci^ >j

R5 f2 Ry

R2

<0

na qual:

dentre:

- A representa:

. um resíduo de molécula com atividade antipalúdica escolhido . uma aminoquinoleína de fórmula (lia):

(Ua) na qual:

- R e R1, idênticos ou diferentes, representam, cada um, um ou vários (por exemplo 1 a 5) substituintes ocupantes das posições distintas sobre os ciclos aos quais são ligados, escolhidos dentre: . um átomo de hidrogênio ou de halogênio, um grupo -OH, -CF3,

-OCF3, arila, -O-arila, heteroarila, alquila ou -O-alquifa, esses grupos alquilas compreendendo de 1 a 5 átomos de carbono,

. um grupo cicloalquila ou -O-cicloalquila, esses grupos cicloal- quila podendo comportar de 3 a 5 átomos de carbono, . -NO2 ou -N(RaiRb)1 no qual Ra e Rbl idênticos ou diferentes, re-

presentam, cada um, independentemente um do outro um átomo de hidro- gênio ou um grupo alquila, compreendendo de 1 a 5 átomos de carbono;

ou Ra e Rb, idênticos ou diferentes, representam um grupo ciclo- alquila, podendo comportar de 3 a 5 átomos de carbono, ou Ra e Rb formam juntos com um átomo de nitrogênio, ao qual

estão ligados, um grupo pirrolidinila ou piperidinila;

. R4 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila, podendo comportar de 1 a 5 átomos de carbono ou R4 representa um grupo cicloalquila que pode comportar de 3 a 5 átomos de carbono, . B1 representa um átomo de nitrogênio e B2 representa uma ca-

deia -CH=, ou Bi representa uma cadeia -CH=, e B2 representa um átomo de nitrogênio,

. um grupo de fórmula (llla): R6-CHOH- (IIIa)

na qual R6 representa um radical arila, de preferência um 9-fenatrenila ou um resíduo heterocíclico nitrogenado, de preferência uma 4-quinoleinila e- ventualmente substituído por um ou vários (por exemplo de 1 a 5) grupos R, tais como definidos para o composto de fórmula (lia);

. ou bem A representa um resíduo que facilita a biodisponibilida- de, possuindo este um ou vários heteroátomos escolhidos dentre N, O e S em uma molécula mono- ou policíclica, podendo comportar de 6 a 18 átomos de carbono, saturada ou insaturada, ou em uma cadeia que pode comportar de 1 a 18 átomos de carbono linear eventualmente substituída, tal como re- síduo guanidínio, morfolino, peptídico ou de poliamina;

- B representa um grupo cicloalquila que pode comportar de 3 a 8 átomos de carbono, eventualmente substituído por um ou vários grupos

escolhidos dentre: um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo alquila que pode comportar de 1 a 6 átomos de carbono ou um grupo ciclo- alquila que pode comportar de 3 a 6 átomos de carbono;

. ou B representa um grupo bi- ou tricíclico que pode comportar de 4 a 18 átomos de carbono, eventualmente substituído por um ou vários

grupos escolhidos dentre um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo alquila que pode comportar de 1 a 6 átomos de carbono ou um grupo cicloalquila que pode comportar de 3 a 6 átomos de carbono,

. ou B representa 2 grupos cicloalquilas que podem comportar de 3 a 6 átomos de carbono, esses cicloalquilas sendo ligados entre si por

uma ligação simples ou uma cadeia alquileno, que pode comportar 1 ou 2 átomos de carbono,

- m e η representam independentemente um do outro 0,1 ou 2,

- R5 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila, um grupo -C(0)-aIquila ou um grupo -C(O)OaIquiIa, esses grupos alquila po-

dendo comportar de 1 a 5 átomos de carbono,

. ou R5 representa um grupo cicloalquila, um grupo -O(O)- cicloalquila, um grupo -C(0)0-cicloalquila ou um grupo Ci3-alquileno- cicloalquila, esses grupos cicloalquila podendo comportar de 3 a 6 átomos de carbono,

- Zi e Z2, idênticos ou diferentes, representam um radical alqui-

leno que pode comportar de 1 a 4 átomos de carbono, saturado ou insatura- do, o conjunto Zi + Z2 + Ci + Cj representando assim:

. seja um grupo cicloalquila que pode comportar de 3 a 10 áto- mos de carbono,

. seja uma estrutura policíclica que pode comportar de 4 a 18

átomos de carbono,

um de Zi ou de Z2 podendo representar uma ligação simples entre os áto- mos de carbono Ci e Cjj naturalmente que Z1 e Z2 não podem representar

uma ligação simples ao mesmo tempo;

- R1 e R2l idênticos ou diferentes, representam um átomo de hi- drogênio ou um grupo funcional capaz de aumentar a hidrossolubilidade;

- Rx e Ry formam juntos um peróxido cíclico compreendendo de

4 a 8 cadeias e comportando 1 ou 2 átomos de oxigênio suplementares na estrutura cíclica (seja no total de 3 a 4 átomos de oxigênio no ciclo), Cj sen- do um dos topos desse peróxido cíclico,

esse peróxido cíclico sendo substituído por um grupo R3, R3 representando de 1 a 8 grupos idênticos ou diferentes, uns dos outros, ocupando quaisquer posições sobre os átomos de carbono do cicloperoxídico e sendo escolhidos dentre os átomos e os seguintes grupos:

. hidrogênio, halogênio, um grupo -OH, -CF3, -NO2, -OCF3, arila, -O-arila, heteroarila, alquila ou -O-alquila, esses grupos alquilas compreen- dendo de 1 a 10 átomos de carbono,

. um grupo cicloalquila podendo comportar de 3 a 7 átomos de carbono e podendo, além disso, conter de 1 a 3 heteroátomos escolhido dentre o oxigênio, o nitrogênio e o enxofre, eventualmente substituído por um ou vários grupos (por exemplo 1 a 8) escolhido dentre um átomo de ha- logênio, um grupo hidroxila, um grupo alquila podendo comportar de 1 a 8 átomos de carbono ou um grupo cicloalquila podendo comportar de 3 a 8 átomos de carbono,

. um grupo -O-cicloalquila podendo comportar de 3 a 7 átomos

de carbono,

. um grupo bi- ou tricíclico podendo comportar de 4 a 18 átomos

de carbono e podendo, além disso, conter de 1 a 6 heteroátomos escolhidos dentre o oxigênio, o nitrogênio e o enxofre, eventualmente substituído por um ou vários grupos escolhidos dentre um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo alquila podendo comportar de 1 a 8 átomos de carbono ou um grupo cicloalquila podendo comportar de 3 a 8 átomos de carbono;

. ou dois grupos R3 portados por átomos de carbono adjacentes sobre o cicloperoxídico podendo formar juntos um grupo cicloalquila compor- tando 5 ou 6 átomos de carbono, saturado ou insaturado, esse grupo R3 po- dendo ele próprio ser substituído por 1 a 6 substituintes R3, tais como defini- dos acima,

. ou dois grupos R3 portados pelo mesmo átomo de carbono do cicloperoxídico podendo formar juntos um grupo cicloalquila comportar de 3 a 7 átomos de carbono ou um grupo bi- ou tricíclico podendo comportar de 4 a 18 átomos de carbono (que será, portanto, situado em posição espiro so- bre o cicloperoxídico).

De maneira vantajosa, o resíduo A drena no interior do parasita o composto de fórmula (I), de acordo com a invenção, que exerce, então, um efeito alquilante sobre o hemo e/ou as proteínas parasitárias.

Os compostos de fórmula (I) podem existir no estado de bases ou de sais de adição a ácidos. Esses sais de adição fazem também parte da invenção. Esses sais são, vantajosamente, preparados com ácidos farma- ceuticamente aceitáveis, mas os sais de outros ácidos úteis, para a purifica- ção ou isolamento dos compostos de fórmula (I), fazem também parte da invenção.

Os compostos, de acordo com a invenção, podem também exis- tir sob a forma de hidratos ou de solvatos, a saber sob a forma de associa- ções ou de combinações com uma ou várias moléculas de água ou com um solvente. Esses hidratos e solvatos fazem também parte da invenção.

A invenção visa as misturas em quaisquer proporções de diaste- reisômeros, assim como os diastereisômeros puros de fórmula (I). A inven- ção visa, também, as misturas racêmicas, assim como os isômeros optica- mente puros das moléculas de fórmula (I), e ainda misturas em quaisquer proporções desses isômeros opticamente puros. A invenção visa, também, as moléculas aquirais.

Na definição dos compostos de fórmula (I) acima e no que se segue, salvo menção diferente no texto, entende-se por: - átomo de halogênio: um átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo;

- grupo alquila: um grupo alifático monovalente saturado, linear ou ramificado. A título de exemplos, podem-se citar os grupos metila, etila, 10

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propila, isopropila, butila, isobutila, terc-butila, pentila;

- radical ou cadeia alquileno: um grupo alifático divalente satura- do, linear ou ramificado. A título de exemplo, um grupo Ci.3-alquileno repre- senta uma cadeia carbonada divalente de 1 a 3 átomos de carbono, linear ou ramificada, tal como um metilenila (-CH2-X-CH2CH2-), um 1-metilenila (- CH(CH3)CH2-), um propilenila (-CH2CH2CH2-);

- um grupo cicloalquila: um grupo alifático cíclico saturado. A títu- lo de exemplos, podem-se citar os grupos ciclopropila, metil ciclopropila, ci- clobutila , ciclopentila , ciclohexila ;

- uma estrutura bicíclica: uma estrutura comportando 2 grupos alifáticos cíclicos saturados compreendendo de 4 a 18 átomos de carbono, esses grupos podendo ser:

. fundidos, isto é, eles possuem entre eles uma ligação em co- mum.

A título de exemplo, pode-se citar o grupo per-hidronaftila:

. ou bem pontados, isto é, pelo menos 2 átomos da estrutura bicíclica são ligados por uma ligação simples ou uma cadeia carbonada, po- dendo comportar de 1 a 4 átomos de carbono.

A título de exemplos, pode-se citar:

-s—H- '

H2C

CH-

H

tf

•c

CH2 -CH,,

bciclo[3.2.1]octila

. ou ainda em junção espiro, isto é, são ligados por um átomo de

carbono.

A título de exemplo, pode-se citar o grupo ciclopentano-espiro-

ciclobutila: - uma estrutura tricíclica: uma estrutura comportando 3 grupos alifáticos cíclicos saturados, compreendendo de 4 a 18 átomos de carbono, esses grupos podendo ser fundidos (tal como definido anteriormente) ou pontados (tal como definido anteriormente). A título de exemplo de estrutura tricíclica fundida, pode-se citar o grupo per-hidro antraceno:

A título de exemplo de estrutura tricíclica pontada, pode-se citar o grupo adamantila que é uma estrutura tricíclica, compreendendo 10 áto- mos de carbono.

mo definida anteriormente;

- um grupo peróxido cíclico: um grupo alquila comportando 2 á- tomos de oxigênio adjacentes;

- um grupo arila: um sistema aromático monocíclico ou policíclico compreendendo de 6 a 18 átomos de carbono, de preferência de 6 a 14 á-

tomos de carbono, e, de preferência, de 6 a 10 átomos de carbono. Quando o sistema é policíclico, pelo menos um dos ciclos é aromático. A título de exemplos, podem-se citar os grupos fenila, naftila, tetrahidro naftila, indanila;

- um grupo heteroarila: sistema aromático monocíclico ou policí- clico, compreendendo de 5 a 18 cadeias, de preferência de 5 a 14 cadeias e,

de preferência, de 5 a 10 cadeias e compreendendo um a vários heteroáto- mos, tais como os átomos de nitrogênio, de oxigênio ou de enxofre. Quando o sistema é policíclico, pelo menos um dos ciclos é aromático. Os átomos de nitrogênio podem estar sob a forma de N-óxidos. A título de exemplos de grupos heteroarilas mono cíclicos, podem-se citar os grupos tiazolila, tiadia- zolila, tienila, imidazolila, triazolila, tetrazolila, piridinila, furanila, oxazolila, isoxazolila, oxadiazolila, pirroüla, pirazolila, pirimidinila, piridazinila. A título de exemplos de grupos heteroarilas bicíclicos, podem-se citar os grupos in- dolila, benzo furanila, cromen -2- on -ila, benzimidazolila, benzotienila, ben- zotriazolila, benzotiazolila, benzoxazolila, quinolinila, isoquinolinila, indazolila, indolizinila, quinazolinila, ftalazinila, quinoxalinila, naftiridinila, 2,3- di-hidro - 1H- indolila, 2,3- di-hidro-benzofuranila, tetrahidro quinolinila, tetrahidro iso- quinolinila.

- resíduo facilitando a biodisponibilidade:

.um grupo cicloalquila podendo comportar de 6 a 8 átomos de

carbono saturado ou insaturado, esse grupo cicloalquila comportando um ou vários heteroátomos escolhidos dentre N1 O e S1

. um grupo bi- ou tricíclico podendo comportar de 6 a 18 átomos de carbono, saturado ou insaturado, esses grupos bi- ou tricíclicos compor- tando um ou vários heteroátomos escolhidos dentre Ν, O e S1

. uma cadeia carbonada podendo comportar de 1 a 18 átomos de carbono, linear eventualmente substituída, essa cadeia comportando um ou vários heteroátomos escolhidos dentre Ν, O e S.

A título de exemplos de resíduos que facilitam a biodisponibili- dade, podem-se citar os resíduos guanidínio, morfolino; peptídicos ou de poliaminas;

- grupo funcional capaz de aumentar a hidrossolubilidade da molécula dual: um grupo vantajosamente escolhido dentre -COOH, -OH Ou - N(RajRb) com Ra e Rb, idênticos ou diferentes, representando um átomo de

hidrogênio, um grupo alquila que pode comportar de 1 a 5 átomos de carbo- no ou um grupo cicloalquila que pode comportar de 3 a 5 átomos de carbo- no.

Dentre os compostos objetos da invenção, podem-se citar um primeiro grupo de compostos de fórmula (I), na qual A, B, m, η, ΖΊ, Z2, o con- junto Zi + Z2 + Ci + Cj1 R-i, R2, Rx, Ry são tais como definidos anteriormente e R5 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila, um grupo - C(0)-alquila ou um grupo -C(0)0-alquila, esses grupos alquila podendo comportar de 1 a 5 átomos de carbono, ou R5 representa um grupo cicloal- quila, um grupo -C(0)-cicloalquila ou um grupo -C(0)0-cicloalquila, esses grupos cicloalquila podendo comportar de 3 a 6 átomos de carbono.

Dentre os compostos objetos da invenção, podem-se citar um segundo grupo de compostos de fórmula (I), na qual:

- A representa um amino quinoleína de fórmula (lia):

Rr

32Y^R

(lia)

na qual:

- R e R1j idênticos ou diferentes, representam, cada um, um ou vários (por exemplo, 1 a 5) substituintes que ocupam posições distintas so-

bre os ciclos aos quais são ligados, escolhidos dentre:

. um átomo de hidrogênio ou halogênio, um grupo -OH, -CH3, - OCF3, ariia, -O-arila, heteroarila , alquila ou -O-alquila, esses grupos alquilas compreendendo de 1 a 5 átomos de carbono,

. um grupo cicloalquila ou -O-cicloalquila, esses grupos cicloal- quila podendo comportar de 3 a 5 átomos de carbono,

. -NO2 ou -N(Ra,Rb), no qual Ra e Rb, idênticos ou diferentes, re- presentam átomos de hidrogênio ou um grupo alquila compreendendo de 1 a átomos de carbono;

ou Ra e Rb, idênticos ou diferentes, representam um grupo ciclo- alquila podendo comportar de 3 a 5 átomos de carbono,

ou Ra e Rb formam juntos com o átomo de nitrogênio ao qual são ligados um grupo pirrolidina ou piperidinila;

- R4 representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila po- dendo comportar de 1 a 5 átomos de carbono ou R4 representa um grupo

cicloalquila, podendo comportar de 3 a 5 átomos de carbono,

- B1 representa um átomo de nitrogênio e B2 representa uma cadeia -CH=, 10

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ou Bi representa uma cadeia -CH= e B2 representa um átomo de

nitrogênio.

Dentre os compostos objetos da invenção, pode-se citar um ter- ceiro grupo de compostos de fórmula (I), na qual A representa uma amino- quileína de fórmulas (IIb) ou (IIc)j que seguem:

R'-

N-Rj

R

R'-

N'

'N

--R

(Iib) (Ilc)

nas quais R, R'e R4 são tais como definidos pelo composto de fórmula (lia).

Dentre os compostos da invenção, pode-se citar um quarto gru- po de compostos de fórmula (I)1 na qual B representa um grupo escolhido dentre:

cis-1,2- metileno ciclopentila , trans-1,2- ciclohexila, cis-1,2- ciclohexila, αε- ί,2- metileno ciclohexila, trans-1,4- ciclohexila, cis-1,4- ciclohexila, mistura cis/trans-1,4-ciclohexila, mistura cis/trans-1,3- ciclohexila, mistura cis/trans- 1,3- dimetileno ciclohexila, cis-1,4- dimetileno ciclohexila, 4,4'-metileno-bis- ciclohexano.

Dentre os compostos objetos da invenção, pode-se citar um quinto grupo de compostos de fórmula (I), na qual A representa um hetro cicio nitrogenado de tipo amino quinoleína de fórmula (IIa) e que correspon- dem à fórmula (1.1) que se segue:

R1

R4s ,(CH2)m- B-(CH2)fl- N~Ci( c/ X

N J \ / nR..

R6 Z2'

R2

(1.1)

na qual R, R', B1, B2 e R4 são tais como definidos para o composto de fórmu- la (IIa) e B, Z1, Z2, Ci, Cj, Rb R2, Rx, Ryi R5l m e η são tais como definidos para o composto de fórmula (I).

Nos compostos de fórmula (I), Rx e Ry formam juntos um peróxi- do cíclico, compreendendo 4 a 8 cadeias e comportando 3 ou 4 átomos de oxigênio, Cj sendo uma das cadeias de peróxido cíclico, esse peróxido cícli- co sendo substituído por um grupo R3, R3 representando de 1 a 8 grupos, idênticos ou diferentes uns dos outros, ocupando quaisquer posições sobre os átomos de carbono do cicloperoxídico. Esses cicloperoxídicos podem no- tadamente consistir em:

- trioxanos de fórmula (XI):

xO ,x"

na qual R3 representa 1 a 4 grupos, idênticos ou diferentes, tais como defini- dos para o composto de fórmula (I) ou

- trioxepanos de fórmula (XII):

< P-V R3

Cj J

X (XII)

na qual R3 representa 1 a 6 grupos, idênticos ou diferentes, tais como defini- dos para o composto de fórmula (I), ou

- trioxecanos de fórmula (XIII):

Az0^Sr3

Λ Ί

^0-CTy

(XIli)

na qual R3 representa 1 ou 8 grupos, idênticos ou diferentes, tais como defi- nidos para o composto de fórmula (I).

Nas fórmulas (XI), (XII) e (XIII) o carbono Cj é tal como definido para os compostos de fórmula (I), isto é, o Cj corresponde ao carbono de junção entre o peróxido cíclico e o ciclo formado com o carbono Cj e os radi- cais Z1 e Z2.

Na fórmula (XI), R3 representa vantajosamente 1 a 4 grupos es- colhidos dentre os átomos de hidrogênio e os grupos alquilas que podem comportar de 1 a 10 átomos de carbono, ou dois grupos R3 portados pelo mesmo átomo de carbono do cicloperoxídico formam juntos um grupo ciclo- alquila que pode comportar de 3 a 7 átomos de carbono ou um grupo bi- ou tricíclico que pode comportar de 5 a 18 átomos de carbono.

Dentre os compostos objetos da invenção, pode-se citar um sex- to grupo de compostos que correspondem à fórmula (I.2) que se segue:

Γ

o—o R

R-K ^CHaím—B—(CH8)n-N-Ct( a % 3

„ N \ / Q __/

Rl 7/

(L2)

R2

na qual R1 R1, Bi, B2 e R4 são tais como definidos para o composto de fórmu- la (IIa) e B, Zu Z2, Ci1 Cj, R1, R2, R3, R5, m e η são tais como definidos pelo composto de fórmula (I).

Dentre os compostos objetos da invenção, pode-se citar um sé- timo grupo de compostos que correspondem à fórmula (I.3) que se segue:

- O-O R3

/

D5^ ^J' K' Ò---'

R·-+ í +R

01 (i.3)

na qual R, Rl1 B1, B2 e R4 são tais como definidos no composto de fórmula (IIa) e B, R3, R5l m e η são tais como definidos para o composto de fórmula (l).

Dentre os compostos da invenção, podem-se citar notadamente os compostos de fórmulas (1.1), (I.2) e (I.3), nas quais B representa um gru- po escolhido dentre:

cis-1,2- metileno ciclopentila , trans-1,2- ciclohexila, cis-1,2- ci- clohexila, cis-1,2- metileno ciclohexila, trans-1,4- ciclohexila, cis-1,4- ciclohe- xila, mistura cis/trans-1,4- ciclohexila, mistura cis/trans-1,3- ciclohexila, mis- tura cis/trans-1,3- dimetileno ciclohexila, cis-1,4- dimetileno ciclohexila, 4,4'- metileno-bis-ciclohexano.

Dentre os compostos da invenção, pode-se citar um oitavo grupo de compostos de fórmula (I), na qual: - A representa uma amino quinoleína de fórmulas (IIb) ou (IIc) que se segue:

N-R4 R

R1-

(Ilb) (IIc)

nas quais R, R'e R4 são tais como definidos para o composto de fórmula (II-

a);

- B representa um grupo escolhido dentre:

. um grupo cicloalquila que pode comportar de 3 a 8 átomos de carbono, eventualmente substituído por um ou vários grupos escolhidos den- tre: um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo alquila que pode comportar de 1 a 6 átomos de carbono ou um grupo cicloalquila que pode comportar de 3 a 6 átomos de carbono;

. ou B representa dois grupos cicloalquilas que podem comportar de 3 a 6 átomos de carbono, esses cicloalquilas sendo ligados entre si por uma ligação simples ou uma cadeia alquileno que pode comportar 1 ou 2 átomos de carbono;

- m e η representam independentemente um do outro 0, 1 ou 2;

- R5 representa um átomo de hidrogênio;

- Zi e Z2, idênticos ou diferentes, representam um radical alqui- leno, podendo comportar de 1 a 4 átomos de carbono saturado ou insatura- do, o conjunto Zi + Z2 + Ci + Cj representando assim:

2O . seja um grupo cicloalquila que pode comportar de 3 a 10 áto-

mos de carbono,

. seja uma estrutura policíclica que pode comportar de 4 a 18 átomos de carbono,

um de Z1 ou de Z2 podendo representar uma ligação simples entre os áto- mos de carbono Ci e Cj, naturalmente que Zi e Z2 não podem representar uma ligação simples ao mesmo tempo;

- Ri e R2 representando um átomo de hidrogênio;

- Rx e Ryformam juntos um peróxido cíclico, compreendendo de 4 a 8 cadeias e comportando 1 ou 2 átomos de oxigênio suplementares na estrutura cíclica (seja no total de 3 a 4 átomos de oxigênio no ciclo), Cj sen- do um dos topos desse peróxido cíclico, esse peróxido cíclico sendo substi- tuído por um grupo R3, R3 representando de 1 a 8 grupos idênticos ou dife- rentes uns dos outros, ocupando quaisquer posições sobre os átomos de carbono do cicloperoxídico e sendo escolhidos dentre os átomos e os se- guintes grupos:

. hidrogênio, halogênio, um grupo -OH, -CF3j -NO2, -OCF3, arila, -O- arila, heteroarila , alquila ou -O-alquila, esses grupos alquilas compreen- dendo de 1 a 10 átomos de carbono,

. ou dois grupos R3 portados pelo mesmo átomo de carbono do cicloperoxídico que pode formar juntos um grupo cicloalquila, podendo com- portar de 3 a 7 átomos de carbono ou um grupo bi- ou tricíclico podendo comportar de 4 a 18 átomos de carbono (que estará, portanto, situado em posição espiro sobre o cicloperoxídico).

Dentre os compostos de fórmula (I), objetos da invenção, pode- se notadamente citar um nono grupo de compostos escolhidos dentre:

PA1103, PA1265, PA1251, PA1252, PA1253, PA1255, PA1271, PA1269, PA1259, PA1258, PA1256, PA1268, PA1260, PA1188, PA1261, PA1207, PA1262, PA1263, PA1264.

Enfim, dentre os compostos de fórmula (I) objetos da invenção, pode-se notadamente citar um décimo grupo de compostos escolhidos den- tre:

PA1305, PA1308, PA1329, PA1333, PA1335, PA1278, PA1279, PA1280, PA1286, PA1330, PA1331, PA1332, PA1336.

As referências indicadas acima dizem respeito aos compostos exemplificados a seguir.

A invenção tem também por objeto um processo de preparo do composto de fórmula (I). De acordo com a invenção, para preparar o composto de fórmu-

la (I), faz-se reagir um composto de fórmula (III) que se segue: ΛV^

,(CH2)m-B-(CH2)n-NH2

Rt-I- I "+R

(Ili)

na qual B, Rj R', B1, B2 e R4 são tais como definidos para o composto de fórmula (IIa) e B, m e η são tais como definidos para o composto de fórmula (I), com um composto de fórmula (II) que se segue:

R1

Q-Ci ,Cf

(M)

na qual R1, R2l Z1, Z2, Rx e Ry são tais como definidos nos compostos de fórmula (I).

O acoplamento entre a cetona e a amina primária é realizado em presença de um agente redutor, tal como o ciano boro-hidreto de sódio, à temperatura ambiente, e de um solvente alcoólico, tal como o metanol, o isopropanol ou uma mistura de álcool. Esses compostos são, por exemplo, utilizados em uma relação

molar amina/cetona primária de aproximadamente 1,5, o agente redutor sendo utilizado à razão de 0,7 equivalente/cetona.

São obtidos os compostos de fórmula (III), fazendo-se reagir, por

exemplo, um composto de fórmula (V) que se segue:

/ΐγΛχ

R-

-R'

(V)

na qual B1, B2, R e R'são tais como definidos no composto de fórmula (lia), naturalmente que pelo menos um de R ou de R'representa um átomo de ha- logênio, com uma diamina de fórmula (IV) que se segue: R4, ,,(CH2)m-Β— (CH2)rt-NH2

H

(IV)

A síntese dos derivados peroxídicos de fórmula (II) que compor- ta os resíduos Rx e Ry, pode, de forma geral, ser feita por analogia com as técnicas apresentadas na obra de S. PataV: "The Chemistry of Peroxides", John Wiley and Sons Ltd, 1983.

Compostos de fórmula (II) podem também ser obtidos por rea- ção de um trietil silil dióxi álcool ou de um hidroperóxi álcool apropriado com uma dicetona, tal como a 1,4-ciclohexadiona de fórmula (XX) ou a cis- bicíclo[3.3.0]octano-3,7-diona de fórmula (XXI):

>=0 0: (XX)

O

(XXi)

para levar a derivados de trioxanos, de fórmula geral (llbis):

R1

o=c(

(llbis)

na qual Zi, Z2, Ri, R2, Ci1 Cj e R3 são tais como definidos para o composto de fórmula (I).

Esses trioxanos são obtidos por reação de um trietil silil dióxi álcool ou de um hidroperóxi álcool apropriado com uma dicetona, à razão, de preferência, de 3 equivalentes molares de dicetona. A reação é, por exem- plo, realizada em presença de ácido para tolueno-sulfônico, à temperatura ambiente durante 30 minutos. O trioxano funcionalizado é, em seguida, puri- ficado. Recorreu-se, por exemplo, a uma cromatografia sobre coluna.

A reação de acoplamento de um composto de fórmula (III) com um composto de fórmula (II) é seguida, se for o caso, de uma reação com um ácido farmaceuticamente aceitável, para se obter um produto de aco- plamento sob a forma de sal. Com essa finalidade, procede-se à protonação dos nitrogênios básicos, acrescentando-se um ácido farmaceuticamente a- ceitável orgânico ou mineral. A reação pode ser feita com 2 equivalentes de ácido. O produto protonado é, em seguida, recuperado e submetido a uma ou várias etapas de purificação, se necessário.

Os compostos de partida e os reagentes, quando seu modo de realização não é descrito, estão disponíveis no comércio na literatura, ou podem ser preparados segundo métodos que são aí descritos ou que são conhecidos do técnico.

Os exemplos que se seguem descrevem o preparo de certos compostos, de acordo com a invenção. Esses exemplos não são Iimitativos e apenas ilustram a presente invenção. No que se segue: Me = metila, Et = etila,

CLHP = Cromatografia Líquida Alta Pressão, Min = minuto(s). 1 - Síntese do PA 1103. (figura 1)

N- (7- cloro - quinolin -4- il) -N'- (3,3- dimetil -1,2,5- trioxa-espiro [5.5]undec -9- il) -ciclohexano- trans -1,4- diamina. 1-1: Síntese do 3- metil -3- Ktrietilsilin dióxi-butanol 1

Procede-se segundo o método descrito por P.M. O1NeiII et al. (Tetrahedron Letters, 42, 2001, 4569-4571)

1-2: Síntese da 3,3- dimetil -1,2,5- trioxa-espiro r5.51undecan -9- ona: PA1004

Solubilizam-se 7,84 g (35 mmols) de 3- metil -3- [(trietil si- lil)dióxi]-butanol 1 e 11,96 g (106 mmols) de 1,4- ciclohexano diona em 200 ml de clorofórmio. São acrescentados 4,66 g (24 mmols) de ácido paratolue- no-sulfônico à temperatura ambiente sob argônio, e a mistura é deixada sob agitação durante 30 minutos. O meio reacional é, então, diretamente purifi- cado por cromatografia (SiO2 60ACC 70-200 μπτι, purificador: CH2Ci2, éter (95/5, v/v)). Os solventes das fases contendo PA1004 são evaporados e são obtidos 2,13 g (Rdt = 30%) do composto sob a forma de um sólido branco. Ponto de fusão: 71 0C.

1"3: Síntese da N- (7- cloro-quinolin -4-il) -ciclohexano-trans-1 .4- diamina: PA1019

Aquecem-se 58 g (0,29 mol) de 4,7- dicloro quinoleína e 100 g (0,87 mol) de trans -1,4- diamino ciclohexano a 135 0C durante 1 hora e 45 minutos, depois a mistura é levada a 190 0C durante 45 minutos. Quando o meio reacional é solidificado, o aquecimento é parado e a mistura é deixada voltar à temperatura ambiente. São acrescentados 300 ml de NaOH 1M ao meio reacional e um precipitado se forma. O meio é filtrado e o precipitado lavado com 1 litro de água destilada. O precipitado é secado e encaixado sem outra purificação na etapa seguinte: 73 g (Rdt = 91%). A obtenção de PA1019 segue o protocolo de purificação descrito abaixo: solubilizam-se 3 g de bruto em 10 ml de CH2CI2, depois 50 ml de n-hexano são acrescentados e a mistura é filtrada. O precipitado obtido é dissolvido a quente em um mí- nimo de acetato de etila, depois derramado sobre 5 vezes o volume de n- hexano e filtrado. Obtém-se PA1019 sob a forma de um pó bege (Rdt = 37%).

Ponto de fusão: 174 0C. 1-4: Síntese de PA1103

Coloca-se PA1019 (4,9 g; 18 mmols) em solução em 120 ml de MeOH, depois são acrescentados 2,4 ml de HCI 5,5M no isopropanol sob argônio à temperatura ambiente. Em seguida, são acrescentados 2,4 g (12 mmols) de cetona PA1004 e a mistura é deixada sob agitação durante 1 ho- ra. O NaBH3CN (0,53 g; 8,4 mmols) previamente dissolvido em 25 ml de MeOH é, então, acrescentado à mistura sob agitação e sob argônio. A mistu- ra é mantida sob agitação à temperatura ambiente durante 24 horas. São acrescentados 200 ml de água destilada, depois 200 ml de CH2CI2 ao meio reacional e a fase orgânica é extraída, acrescentando-se 200 ml de CH2CI2. Essa fase orgânica é secada sobre Na2SO4, filtrada e os solventes são eva- porados. O bruto assim obtido é purificado por cromatografia instantânea sobre coluna de sílica (purificador: CH2CI2ZEt3Nj gradiente: 10 minutos: CH2CI2/Et3N 98/2, v/v; 10 a 60 minutos: de CH2CI2/Et3N 98/2, v/v a CH2CI2/Et3N, 90/10, v/v; 60 a 90 minutos CH2CI2/Et3N, 90/10, v/v). As fases contendo PA1103 são reunidas, evaporadas e o bruto é dissolvido de novo a quente em 400 ml de acetato de etila e 400 ml de água destilada. Essa fase orgânica é lavada por 200 ml de água destilada, secada sobre Na2SO4, fil- trada e evaporada. São obtidos 3,2 g (Rdt = 58%) do composto PA1103 sob a forma de um pó. Ponto de fusão: 176 0C (dec)

RMN 1H (250MHz, 298K, CDCI3): δ, ppm: 8,49 (d, J = 5,4 Hz, 1H, HC2'), 7,93 (d, J=^,9 Hz, 1H, HC8'), 7,62 (d, J = 9,0 Hz1 1H, HC5'), 7,32 (dd, J = 9,0 Hz, J = 2,2 Hz 1H, HC6'), 6,40 (d, J= 5,5 Hz, 1H, HC3% 4,87 (d, J= 7,2 Hz, 1H, NH), 3,90-3,20 (m, 2H + 1H, HC5 + HC11'), 2,90-2,50 (m, 1H + 1H + 1H, HC141 + HC11 + HCcIclohexil), 2,25-1,18 (m, 15H + 1H + 3H, HCctclohexil + NH + HC7,8), 1,09 (s amplo, 3H, HC7,8). SM (OCt/NH3>0> m/z (%) :460 (MH+, 100%).

1 -5: Separação dos dois isômeros PA1103

Os dois isômeros PA1103 são separados por cromatografia C- LHP supercrítico: Sistema de cromatografia supercrítico Berger Prep SFC. (Fase quiral: CHIRALPAK AD-H 5μηι, fase móvel: C02 / modificador polar = etanol (60% / 40% (% em volume)). Aproximadamente 605 mg de PA1103 foram colocados em solução aos ultra-sons em aproximadamente 25 ml de etanol, depois purificado por cromatografia CLHP supercrítica. 116 mg do primeiro isômero, PA1249 e 127 mg do segundo isômero PA1250 são recu- perados. PA1249:

Ponto de fusão: 176 0C (dec)

RMN 1H (400MHz, 298K, CDCl3); δ, ppm : 8,54 (d, J = 5,2 Hz,1H, HC2'), 7,97 {d, J = 2 Hz11H, WC8'). 7,S4 (d, J ~ 8,8 Hz1 1H, HC5'), 7,37 (dd, J = 8,8 Hz1 J ~ 2 Hz1 1H, HCQ'), 6,45 {d, J = 5,2 Hz1 1H, HCZ'), 4,82 (d, J= 6,8 Hz1 1H, NH), 3,77-3,49 (m, 2H + 1H, HC5 + HC11'), 2,90-2,69 (m, 1H + 1H + IH1 HC14 + HC11 + HCcyclohexyle), 2,29-1,25 (rn, 15H + 1H + 3H, HCcycIohexyie + NH + HC7,B), 1,15 (s large, 3H, HC7.8). LCMS (MeOH>0) m/z (%); 460,2 {MH+, 100%).

PA1250:

Ponto de fusão: 175 0C (dec)

RMN 1H (400MHz, 298K, CDCi3): õ, ppm : 8,53 (d, J= 5,4 Hz, 1H, HC2'), 7,97 (d, J « 2 Hz11H, HC8'), 7,64 (d, J - 8,8 Hz, 1H, HC5'), 7,37 (dd, J = 8,8 Hz1 J - 2 Hz, 1H, HC6'), 6,45 (d, J= 5,2 Hz1 1H, HC3'), 4,82 (d, J= 7,2 Hz, 1H, NH), 3,84-3,47 (m, 2H + 1H, WC5 + HC111), 2,94-2,70 (m, 1H + 1H + 1H, HC14' ·»· HC11 + HCcycIohexyle), 2,28-1,23 (m, 15H + 1H + 3H, /Ccyclohexyle + NH + HC7.8), 1,11 (s large, 3H, HC7.8). LCMS (MeOH>OJ m/z (%): 460,2 (MH+, 100%).

A título de exemplo, sintetizam-se (1a, 1b e 1c) sais correspon- dentes do PA1103.

1 .a- Síntese do sal difosfato de PA1103 (PA1278): Coloca-se em solução o composto PA1103 anteriormente obtido

(403 mg; 0,88 mmol) em 5 ml de EtOH a 30 0C, depois adicionam-se 1,2 ml de uma solução de 405 mg de ácido fosfórico (H3PO4) a 85% em 2 ml de EtOH. Após 30 minutos de agitação à temperatura ambiente, o precipitado é secado, lavado com 1,5 ml de EtOH, depois secado sob vácuo a 45 0C. 1.b- Síntese do sal diacetato de PA1103 (PA1279):

Coloca-se em solução o composto PA1103 (388 mg; 0,84 mmol) em 4 ml de THF a temperatura ambiente, depois se adicionam 1,1 ml de uma solução de 200 mg de AcOH em 2 mL de THF. Após 1h15 de agitação à temperatura ambiente, o precipitado é secado, lavado por 0,5 ml de THF e secado ao ar.

1-C- Síntese do sal dissulfato de PA1103 (PA1280):

Coloca-se em solução o composto PA1103 (360 mg; 0,78 mmol) em 4,5 ml de EtOH1 depois se adiciona lentamente 1 mL de uma solução de 310 mg de H2SO4 em 2 ml de EtOH. Após 3h de agitação à temperatura ambiente, o precipitado é secado, depois secado sob vácuo a 45 0C. 2 - Síntese do PA 1265, (figura 2)

N-(7-cloro- quinolin -4-il) -N'- (3,3-dimetil-1,2,5-trioxa-espiro [5.5] undec-9-il) -ciclohexano-cis-1,4-diamina.

2-1: Síntese do terc-butií éster do ácido (Cis -4- terc-butóxi carbonil amino- ciclohexiO- carbâmico 2

Dissolvem-se 5 g (43 mmols) de uma mistura comercial de cis/trans -1,4- ciclohexano diamina em 50 ml de CH2CI2. São acrescentados gota a gota 18,8 g (86 mmols) de diterc-butil dicarbonato previamente dis- solvidos em 50 mL de CH2CI2. A mistura é deixada sob agitação durante uma noite à temperatura ambiente. 500 mL de água destilada e 200 ml de CH2CI2 são acrescentados e a fase orgânica é extraída, depois secada so- bre Na2SO4 e filtrada. Os solventes são evaporados, levando a um pó bran- co: 11,3 g (Rdt = 83 %). Esses 11,3 g da misturado terc-butil éster cis/trans- (4- terc-butóxi carbonil amino-ciclohexil)-ácido carbâmico são dissolvidos em 100 mL de acetonitrila. A mistura é levada ao refluxo durante 20 minutos, depois filtrado. O filtrado é resfriado em um banho de gelo, durante 1 hora e um precipitado aparece. A mistura é, então, filtrada. São obtidos 4,8 g (Rdt = 36 %) de terc-butil éster do ácido cis-(4-terc-butóxi carbonilamino-ciclo- hexil)-carbâmico 2 sob a forma de um pó branco. Ponto de fusão: 144 0C (dec). 2-3: Síntese da cis -1A- ciclohexano diamina 3

Dissolvem-se 4,8 g (15 mmols) de terc-butil éster do ácido cis-(4- terc-butoxi carbonil amino -ciclohexil) - carbâmico 2 em 50 ml de acetato de etila e 25 ml de HCI 3M no acetato de etila são acrescentados à mistura. A mistura é deixada sob agitação durante uma noite à temperatura ambiente. O pH é então oscilado por adição de 15 g de NaOH e fase aquosa é extraída com 300 mL de CH2CI2. A fase orgânica é em seguida secada sobre Na2SO4 e filtrada. Os solventes são evaporados. São obtidos 1,7 g (quant.) do com- posto suporte flexível de um óleo incolor. 2_4: Síntese da N- (7- cloroquinolin -4- il) -cis-1.4- ciclohexano- diamina 4

Aquecem-se 0,81 g (4,1 mmols) de 4,7- dicloro quinoleína e 1,4 g (12 mmols) de eis -1,4- diamino ciclohexano a 135 0C durante 1 hora e 45 minutos, depois a mistura é levada a 190 0C em 45 minutos. Quando o meio reacional tiver se solidificado, o aquecimento é parado e a mistura é deixada voltar à temperatura ambiente, são acrescentados 10 ml de NaOH 1M. O meio reacional é deixado sob agitação durante toda a noite. A fase aquosa é retirada e o bruto é dissolvido em 5 ml de metanol, depois são adicionados 50 ml de éter dietílico. O precipitado formado é filtrado, dissolvido de novo em 1 ml de CH2CI2, depois são acrescentados 100 ml de n-hexano. São obtidos, após filtragem, 0,5 g (Rdt = 44 %) do composto 4 sob a forma de um pó bege.

2-5: Síntese de PA1265

Coloca-se em solução o composto 4 (0,5 g; 1,8 mmo!) em 20 ml de MeOH1 depois 0,2 ml de HCI 5,5M no isopropanol são acrescentados sob argônio à temperatura ambiente. São acrescentados em seguida 0,24 g (1,2 mmol) de cetona PA1004 e a mistura é deixada sob agitação durante 1 hora. O NaBH3CN (53 mg; 0,8 mmol) é então adicionado à mistura sob agitação e sob argônio. O meio reacional é mantido sob agitação à temperatura ambi- ente durante 24 horas. Os solventes são evaporados sob vácuo e o bruto reacional é em seguida purificado por cromatografia sobre coluna de sílica (purificador: CH2CI2/Et3N, 90/10, v/v). As fases contendo PA1265 são reuni- das, evaporadas e o bruto é dissolvido de novo em 100 ml de acetato de etila. Essa fase orgânica é lavada por 200 ml de água destilada, secada so- bre Na2SO4, filtrada e evaporada, levando a um óleo. Esse óleo é precipita- do por adição de 1 ml de CHCI3 e 50 ml de n-hexano, levando a um pó iden- tificado como sendo PA1265: 10 mg (Rdt = 2%). Ponto de fusão: 140 0C (dec.)

RMN 1H (250MHz, 298K, CDCi3): δ, ppm : 8,48 {d, J* 5,4 Hz, 1H, HC2'), 7,92 (d, J* 1,9 Hz1 1H, HC8'), 7,71 (d, J = 8,9 Hz1 1H, HC5'), 7,32 (dd, J = 8,9 Hzf J= 2,1 HztH1 HCQ'), 6,39 (d, J = 5,5 Hz, 1H, HCZ'), 5,16 (t, J = 6,2 Hz, 1H, NH), 3,90-3,20 (m, 2H + 1H, H05 + HC11'), 2,87-2,21 (m, 1H + 1H + 1H, HC14' + HC11 + HCcyclohexyie), 2,25-1,18 (m, 15H + 3H, HCcyclohexyie + HC7,8), 1,09 (s iarge, 3H, HC7,8). SM (DCI/NH3>0) m/z (%): 460 (MH+, 100%).

3- Síntese do PA 1251, (figura 3)

N-(2,8- bis-trifluorometil-quinolin^-il) -N'- (3,3- dimetil-1,2,5- trioxa-espiro [5.5]undec-9-il)-ciclohexano-trans-1,4-diamina 3-1: Síntese da trans-N-(2.8-bis-trifíuorometil-quinolin-4-il)-ciclohexano 1.4- diamina 5

Aquecem-se 2 g (6,6 mmols) de 4- cloro -2,8- bis(trifluorometil) quinoleína e 2,3 g (20 mmols) de trans-1,4- diamino ciclohexano a 155 0C durante 2 horas. A mistura é deixada voltar à temperatura ambiente e 13 ml de NaOH 1M são acrescentados ao meio reacional, levando a um precipita- do. O meio é filtrado e o precipitado lavado com 2 χ 20 ml de água destilada. O bruto é dissolvido em 30 ml de CH2CI2, depois 50 ml de n-hexano são a- crescentados e a mistura é filtrada. O precipitado obtido é dissolvido em 100 ml de CH2CI2, a fase orgânica lavada com 100 ml de água destilada, depois secada sobre Na2SO4, filtrada e evaporada. São obtidos 1,9 g (Rdt = 76 %) do composto 5 suporte flexível de um pó. PF: 173 0C. 3-2: Síntese do PA1251

O composto 5 (0,56 g, 1,5 mmol) é colocado em solução em 12 mL de MeOH1 depois são acrescentados 0,2 mL de HCI 5,5 M no isopropa- nol é acrescentado sob argônio à temperatura ambiente. São acrescentados 0,20 g (1 mmol) de cetona PA1004 é em seguida acrescentado e a mistura é deixada sob agitação durante 1 hora. O NaBH3CN (44 mg, 0,8 mmol) previ- amente dissolvido em 2 mL de MeOH é então adicionado à mistura sob agi- tação e sob argônio. O meio racional é mantido sob agitação à temperatura ambiente durante 24 horas. Os solventes são evaporados sob vácuo e o bru- to reacional é em seguida purificado por cromatografia sobre coluna de sílica (purificador: CH2CI2ZEt3N, 95/5, v/v). As fases contendo PA1251 são reuni- das, evaporadas e o bruto é dissolvido de novo em 100 ml de acetato de etila. Essa fase orgânica é lavada com 200 ml de água destilada, secada sobre Na2SO4, filtrada e evaporada. O pó assim obtido é moído e 15 ml de n-hexano são acrescentados. Essa suspensão é filtrada e 1 mL de éter é acrescentado, a mistura evaporada sob vácuo. São obtidos 0,21 g (Rdt = 37 %) do composto PA1251 sob a forma de um pó. Ponto de fusão: 168 0C (dec).

RMN 1H (250MHz, 298K, CDCi3): õ, ppm : 8,04 (d, J= 7,2 Hz1 1H, HC7'}, 7,91 (d,J = 8,4 Hz, 1H1 HC5'}, 7,53 (dd, J = 7,8 Hz, J = 7f9 Hz, 1H, HCe1XejTisiIH1 HC3'), 5,09 (d, J = 7,3 Hz1 IH1 NH), 3,90-3,30 (m, 2H + 1H + 1 Hj HC5 + HCMt + HC11), 2,90-2,50 (m, 1H * 1H + 1H, HC14' + HCcyclohexyle), 2,27-1,20 (m, 14H + 1H + 3H, HCcyclohexyle + NH + HC7.8), 1,10 (s large, 3H, HC7,8). SM (DCi/NH3>0); mIz (%): 562 (MH+, 100%).

4- Síntese do PA 1252, (figura 4)

N-(3,3-dίmetil·1,2,5-trioxa-espiro[5,5]undec-9-il)-Nl-(7- trifluorometil-quinolin-4-il)-ciclohexano-trans-1,4-diamina

áüJ_Síntese_de trans-N-(74rifluorometil-auinolin-4-il)-ciclohexano-1.4-

diamina 6

Aquecem-se 10 g (43 mmols) de 4- cloro -7- trifluoro metil quino- leína e 14,8 g (129 mmols) de trans- 1,4- diamino ciclohexano a 130 0C du- rante 1 hora, depois a mistura é levada a 190 0C em 1 hora, a mistura é em seguida deixada voltar à temperatura ambiente. 85 ml de NaOH 1M são a- crescentados ao meio reacional, levando a um precipitado. O meio é filtrado e o precipitado lavado com 250 ml de água destilada. O bruto é dissolvido em 100 ml de CH2CI2, depois 900 ml de n-hexano são acrescentados e a mistura é filtrada, o precipitado obtido é então de novo solubilizado em 500 ml de CH2CI2, a mistura é filtrada, a fase orgânica recuperada e lavada com 750 ml de água destilada, depois secada sobre Na2SO4, filtrada e concen- trada até um volume de 100 ml. 900 ml de n-hexano são derramados sobre esse bruto e um precipitado aparece. Esse precipitado é filtrado e secado. São obtidos 4,8 g (Rdt = 36 %) do composto 6 suporte flexível de um pó. PF: 186,5 0C.

4-2: Síntese de PA1252

4 δ

O composto 6 (0,46 g, 1,5 mmol) é colocado em solução em 12 ml de MeOH, depois são acrescentados 0,2 ml de HCI 5,5 M no isopropanol sob argônio à temperatura ambiente. São acrescentados em seguida 0,20 g (1 mmol) de cetona PA1004 e a mistura é deixada sob agitação durante 1 hora. O NaBH3CN (44 mg; 0,8 mmol) previamente dissolvido em 2 mL de MeOH é então adicionado à mistura sob agitação e sob argônio. O meio re- acional é mantido sob agitação à temperatura ambiente, durante 24 horas. Os solventes são evaporados sob vácuo e o bruto reacional é em seguida purificado por cromatografia sobre coluna de sílica (purificador: CH2CI2ZET3N, 95/5, v/v). As fases contendo PA1252 são reunidas, evapora- das e o bruto é dissolvido de novo em 100 mL de acetato de etila. Essa fase orgânica é lavada com 200 ml de água destilada, secada sobre Na2SO4, fil- trada e evaporada. São obtidos 0,29 g (Rdt = 59 %) do composto PA1252 sob a forma de um pó.

Ponto de fusão: 166,5 0C (dec.) RMN 1H (250MHz, 298K, CDCI3): δ, ppm : 8,60 (d, J = 5,4 Hz1 1H, HC2'), 8,24 (s, 1H, WC8'), 7,79 (d, J - 8,7 Hz1 1H, HC5'), 7,56 (dd, J = 8,9 Hz, J = 1,7 Hz, 1H, HC6'), 6,51 (d, J = 5,4 Hz, 1H, HC3'), 4,87 {d, J = 7,2 Hz1 1H, NH), 3,90-3,30 (m, 2H + 1H, HCS + HC11'}, 2,90-2,50 (rn, 1H + 1H + 1H, HC14' + HC11 + HCcyclohexyie), 2,27- 1,20 (m, 15H + 1H + 3H, WCcyclohexyie + NH + HC7.8), 1,10 (s Iarge1 3H, HC7,8). SM (DCI/NH3>0): m/z (%): 494 (MH+, 100%).

5- Síntese do PA 1253. ffiaura E) N-(3,3- dimetil -1,2,5- trioxa-espiro [5.5]undec -9- il) -N'- (6- dime- til amino- quinolin -4- il) -ciclohexano-trans-1,4- diamina 5-1: Síntese da trans -N-(6-N.N-dimetil-quinolin-4-il)-ciclohexano-1.4-diamina 7

Aquecem-se 1,5 g (7,3 mmols) de 4-cloro-6-dimetilamino quino- leína (preparado segundo o método descrito por Riegel et al., J. Am. Chem. Soc., 1946, 68, 1264) e 2,5 g (22 mmols) de trans-1,4-diamino ciclohexano a 130 0C durante 2 horas, depois a 190 0C durante 9 horas. A mistura é deixa- da em seguida voltar à temperatura ambiente e 15 mL de NaOH 1M são a- crescentados ao meio reacional, levando a um óleo. O óleo é lavado com 10 mL de água destilada e 20 mL de CH2CI2 são acrescentados. A fase orgâni- ca é decantada, lavada com 3 χ 20 mL de água destilada, depois secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada até um volume de 2 mL. 100 mL de n- hexano as então derramados sobre o bruto e um precipitado aparece. Esse precipitado é filtrado e secado. São obtidos 0,5 g (Rdt = 24 %) do composto 7 sob a forma de um pó. 5-2: Síntese de PA1253

O composto 7 (0,43 g, 1,5 mmol) é colocado em solução em 12 mL de MeOH1 depois são acrescentados 0,2 mL de HCI 5,5 M no isopropa- nol sob argônio à temperatura ambiente. 0,20 g (1 mmol) de cetona PA1004 são em seguida acrescentados e a mistura é deixada sob agitação durante 1 hora. O NaBH3CN (44 mg; 0,8 mmol) previamente dissolvido em 2 mL de MeOH é então adicionado à mistura. O meio reacional é mantido sob agita- ção e sob argônio à temperatura ambiente durante 24 horas. Os solventes são em seguida evaporados sob vácuo e o bruto reacional é purificado por cromatografia sobre coluna de sílica (purificador: CH2CI2/Et3N, 95/5, v/v). As fases contendo PA1253 são reunidas, evaporadas e o bruto é solubilizado em 100 mL de acetato de etila. Essa fase orgânica é lavada com 200 mL de água destilada, secada sobre Na2SO4, filtrada e evaporada. São obtidos 0,25 g (Rdt = 53 %) do composto PA1253 suporte flexível de um pó. Ponto de fusão: 193 0C

RMN 1H (250MHz, 298K, CDCI3): õ, ppm : 8,35 (d, J = 5,2 Hzl 1H, HC2'}, 7,86 <d, J = 9,3 Hz1 1H, HCB'), 7,30 (dd, J = 9,3 Hz, J = '2,6 Hzf 1H, HC7% 6,53 {d, J = 2,6 Hz1 1H, HC5'), 6,38 (d, J = Hz1 1H, HC3'), 4,56 (d, J = 7,1 Hzf 1H, NH), 3,90-3,30 (m, 2H + 1H, HC5 + HC11'), 3,06 (s, 6H, HCWi + HC16'), 2,90-2,50 (m, 1H -MH + 1H, HC14' + HC11 + HCcyclohexyle), 2,27-1,20 (m, 15H + 1H + 3H, HCcyclohexyle + NH + HC7,8), 1,10 (s Iarge1 3H, HC7,8). SM (DCI/NH3>0): m/z {%): 469 (MH+, 33%).

6- Síntese do PA1255. (figura 6)

N-(7-cloro-quinolin-4-il)-N'-(3,4-dimetil-1,2,5-trioxa-espiro [5.5]undec~9-il)-ciclohexano-trans-1,4-diamina 6-1: Síntese do 3-hidroperóxi-butan-2-ol 8

Mistura-se em um erlenmeyer a O0C 150 mL de éter e 8,3 mL (1,47 mmol) de H2O2 a 50 % em solução na água. A essa mistura são a- crescentados por pequenas frações 10 g (83 mmols) de MgSO4 anidro. A mistura é deixada sob agitação durante 20 minutos, depois filtrado sobre calcinado. O filtrado é então derramado em um balão de 500 mL, contendo uma mistura de 10 mL de éter, 0,23 g (0,7 mmol) de Mo02(acac)2 e 1 g (14 mmols) de cis-2f3-epóxi butano. A mistura é deixado à temperatura ambiente sob agitação durante 24 horas. 100 mL de acetato de etila são acrescenta- dos e a fase orgânica é extraída. A fase orgânica é lavada com 100 mL de uma solução saturada em NaCI, depois secada sobre MgSO4 e filtrada. Os solventes são em seguida evaporados. São obtidos 0,5 g (Rdt = 34 %) do composto 8 sob a forma de um óleo incolor. 6-2: Síntese da 3,4-dimetil -1,2,5-trioxa-espiro Γ5.51 undecan-9-ona: PA1226

Solubilizam-se 0,5 g (4,8 mmols) de 3-hidroxiperóxido -butan-2- ol 8 e 1,61 g (14 mmols) de 1,4-ciclohexanodiona em 50 ml de clorofórmio. 0,6 g (3,3 mmols) de ácido paratolueno -sulfônico são acrescentados à tem- peratura ambiente sob argônio, e a mistura é deixada sob agitação durante minutos. O meio reacional é então diretamente purificado por cromatogra- fia (SiO2 60ACC 70-200μηι, purificador: CH2CI2 eter (95/5, ν/ν)). Os solven- tes das fases contendo ΡΑ1226 sao evaporados. Sao obtidos 0,38 g (Rdt = 39 %) do composto PA1226 sob a forma de um oleo incolor. 6-3: Sintese do PA1255

H 12 ？-?

8 1 PA1255

Coloca-se em solugao ο composto PA1019 (0,8 g; 2,8 mmols) em 20 ml de MeOH1 depois sao acrescentados 0,4 mL de HCI 5,5 M no iso- propanol sob argonio a temperatura ambiente. Sao acrescentados em se- guida 0,38 g (1,8 mmol) de cetona PA1226 e a mistura e deixada sob agita- ？ao durante 1 hora. O NaBH3CN (83 mg; 1,3 mmol) e entao acrescentado a mistura sob agitagao e sob argonio. A mistura e mantida sob agitagao a temperatura ambiente, durante 24 horas. Os solventes sao evaporados e ο meio reacional e purificado por cromatografia sobre coluna de silica (purifi- cador: CH2CI2/Et3N, 80/20’ v/v). As fases contendo PA1255 sao reunidas, evaporadas e ο bruto e solubilizado em 200 ml de acetato de etila. Essa fase organica e Iavada por 200 ml de agua destilada, secada sobre Na2SO4, fil- trada e evaporada. Sao obtidos 0,58 g (Rdt = 67%) do composto PA1255 sob a forma de um ρό. Ponto de fusao: 166 0C (dec).

RMN 1H (250MHz, 298K, CDCI3): δ, ppm : 8,50 (d, J = 5,4 Hz1 1 H, HC2'), 7,94 {d, J = 2,1 H2, 1H, HC8'), 7,65 (d, J = 9,1 Hz, 1H, HC5·), 7,34 (dd, J = 8,9 Hz, J = 2,1 Hz 1H, HC&), 6,46 (d, J=5,5 Hz, 1H, HCZ'), 4,93 (s, 1H, NH), 4,01-3,71 (m, 1H+ 1H.HC5 + HCQ), 3,48 (mt 1H, HC11'), 2,90-2,66 {m, 1H + 1H + 1H, HC14' + HC11 + HCcyclohexyle), 2,24-1,20 (m, 15H + 1H, HCcyclohexyle + NH), 1,14-1,06 (m, 6H, HCT.8). SM (DCI/NH3>0) m/z (%): 460 (MH+, 100%).

7- Sintese do PA 1305. (fiaura 7)

N^e-trifluorometoxi-quinolin^-iO-N'-fS^-dimetil-l^^-trioxa- espiro[5.5]undec-9-il)-ciclohexano-trans-1,4-diamina 7-1: Sintese da 4-cloro-6-trifluoromet0xi-auinolina 9 Solubiliza-se 1 g (4,4 mmols) de 6-trifluoromet0xi-quinolin-4-ol em 4,1 ml (44 mmols) de POCI3. A mistura e aquecida a 115 0C durante 3 horas. Apos retorno a temperatura ambiente ο POCI3 e evaporado sob va- cuo. Ao residuo obtido sao acrescentados 25 mL de agua destilado, depois algumas gotas de NH4OH, a fim de Ievar ο pH da solupao em torno do pH 8- 9. O composto e, entao, extraido, acrescentando 60 mL de CH2CI2- A fase organica e secada sobre Na2SO4, filtrada, depois os solventes sao evapora- dos, Ievando a um 0,9 g (Rdt = 92 %) de um Iiquido marron identificado co- mo sendo 9.

7-2: Sintese da N-f6-trifluoromet0xi-quinolin-4-il)-ciclohexano-trans-1.4- diamina 10

Solubilizam-se 0,5 g (2 mmols) de 4-cloro -6-trifluoromet0xi- quinolina 9 em 2 ml de N-metil pirrolidina. A essa solugao sao acrescenta- dos 0,7 g (6 mmols) de trans-1,4-diamino ciclohexano e 280 μΙ_ (2 mmols) de trietil amina; a mistura e entao aquecida a 190°C, durante 6h30. A mistura e deixada voltar a temperatura ambiente e 17 mL de NaOH 1M, depois 30 mL de acetato de etila sao acrescentados ao meio reacional. Essa mistura e aquecida a 50 0C e a fase organica e recuperada. A extragao e repetida, a- crescentando 40 mL de agua destilado a fase aquosa anteriormente obtida e 40 ml de acetato de etila. As fases organicas sao entao reunidas, secadas com Na2SO4, filtrada, depois os solventes sao evaporados，Ievando a 0,4 g (Rdi=61%) de 10. 7-3: Sintese de PA1305

Coloca-se 10 (0,35 g, 12 mmols) em solugao em 10 mL de Me- OH sob argonio a temperatura ambiente. Sao acrescentados em seguida a essa mistura 158 μΙ_ (0,8 mmol) de HCI 5,5 M no isopropanol e 0,16 g (0,8 mmol) de cetona PA1004 . A mistura e deixada sob agitagao durante 1 hora. O NaBH3CN (0,035 g, 0,5 mmol) previamente dissolvido em 2 mL de MeOH e entao acrescentado a mistura sob agitagao e sob argonio. O meio e manti- do sob agitagao a temperatura ambiente durante 24 horas. A mistura e em seguida diretamente purificado por cromatografia instantanea sobre coluna de silica (purificador; aceiato de etila/ Et3N 98/2, gradiente; 5 min; acetato de etila/EtsN 98/2, v/v; 5 a 45 min: de acetato de etila / Et3N 98/2’ v/v; a acetato de etila/ Et3N 90/10, v/v; 45 a 65 min acetato de etila/ Et3N 90/10，v/v; 65 a 70 min: acetato de etila/ Et3N 90/10, v/v a acetato de etila/Et3N 85/15; de 70 a 95 min; acetato de etila/Et3 85/15, v/v). As fases contendo PA1305 sao re- unidas. Essa fase organica e Iavada por 200 mL de agua destilada, secada sobre Na2SO4l filtrada e evaporada. Sao obtidos 0,19 g (Rdt = 31 %) do composto PA1305 sob a forma de um ρό. Ponto de Fusao: 165 0C (dec).

R_ 1H (250MHz, 298K, CDCI3): δ, ppm : 8,54 (d, J =5,4 Hz, 1H, HC2'), 7,99 (d, J = 9,5 Hz, 1H, HC8'), 7,49-7,47 (m, 1H? HC7' + HC5'), 6,46 (d, J 二 2,3 Hz 1H, HC3'), 4,68 (d, Hz11H, NH), 3,90-3,20 (m, 2H + 1H, HC5-fHC11'), 2,90-2,50 {m, 1H + 1H, HC11 + NH), 2,23-1,15 (m, 17H + 3H, HCcycIohexyie + HC7.8), 1,09 (s large, 3H’ HC7,8). SM {DCI/NH3>a) mJz (%): 510 (MH+, 37%),

8- Sintese do PA 13608. fFiaura 8)

N^y-cloro-quinolin^-iO-N'-iS.S-dimetil-I^.S-trioxa-espiro [5.5]undec-9- il)-N'-metil-ciclohexano-cis-1，4-diamina 8-1: Sintese do ester etflico do acido [4-(7-cloro-quinolin-4-ilamino)-ciclo- hexill-carbamico 11.

Prepara-se uma suspensao de 2,2 g (7,9 mmols) de PA1019 em

400 mL de agua destilada. Sao acrescentados gota a gota 1,45 mL (11,9 mmols) de etil cloroformato a temperatura ambiente. A mistura e deixada sob agitagao durante uma noite a temperatura ambiente. O pH da mistura e en- tao Ievado a pH 8 por adigao de NaHCO3. O meio e em seguida extraido com 1200 mL de CH2CI2. A fase organica e secada sobre Na2SO4 θ filtrada. Os solventes sao evaporados Ievando a um bruto que e purificado por cro- matografia sobre coluna de silica (purificador: acetato de etila/Et3N, 95/5， v/v). As fases contendo 11 sao Iavadas com 500 mL de agua destilada, se_ cada sobre Na2SO4, filtrada e evaporada, Ievando a um ρό identificado como sendo ο composto 11: 1,04 g (Rdt = 38 %). Ponto de Fusao: 2410C (dec.)

8_2: Sintese da N-(7-cloro-auinolin-4-ilVN'-metil-ciclohexano-1.4-diamina: PA1307

Dissolve-se 1 g (2,9 mmols) H em 50 ml de THF a seco. Essa solu^o e acrescentada gota a gota, sob argonio, durante uma hora a uma solugSo，resfriada por um banho de gelo，de 25 mL de THF seco e 11,5 mL (11，5 mmols) de LiAIH4 1M no eter. Quando a adigao e concluida, a mistura e colocada ao refluxo durante 30 minutos. O meio reacional e em seguida hidrolisado θ 250 mL de acetato de etila sao acrescentados. A fase organica recuperada e secada sobre Na2SO4, filtrada e evaporada, Ievando a um bru- to que e purificado por cromatografia instantanea sobre coluna de silica (pu- rificador: CH2CI2ZMeOHZEt3N, gradiente: 5 min, CH2CI2/MeOH/Et3N 90/9/1， v/v/v; de 10 a 40 min: CH2CI2/MeOH/Et3N 90/91, v/v/v; a CH2CI2/MeOH/ET3N 80/18/2，v/v/v; 45 a 65 minutos: CH2CI2/MeOH/Et3N 80/18/2, v/v/v). As fases que contem PA1307 sao reunidas, evaporadas e ο bruto e dissolvido em 500 mL de acetato de etila e 250 mL de uma solugao de NaHCO3 com pH 9. Essa fase organica e recuperada, secada sobre Na2SO4, filtrada e evapora- da, Ievando a um ρό identificado como sendo PA1307: 0,59 g (Rdt=71%) Ponto de fusao: 185 0C (dec). 8-3: Sintese de PA1308

Colocam-se em solugao 0,46 g (1,6 mmol) de PA1307 em 25 mL de MeOH, depois 210 μ!_ (1,15 mmol) de HCI 5，5M no isopropanol sao acrescentados sob argonio a temperatura ambiente. Sao acrescentados em seguida 0,21 g (1,0 mmol) de cetona PA1004 e a mistura e deixada sob agi- ta?§0 durante 1 hora. O NaBH3CN (46 mg, 0,7 mmol) e entao adicionado a mistura sob agitagao e sob argonio. O meio reacional e mantido sob agita- gao a temperatura ambiente durante 24 horas. Os solventes sao evaporados sob vacuo e ο bruto reacional θ em seguida purificado por cromatografia ins- tantanea sobre coluna de silica ((purificador: acetato de etila / Et3N 95/5， v/v)· As fases contendo PA1308 sao reunidas, Iavadas com 200 mL de agua destilada, secadas sobre Na2 SO4, filtradas e evaporadas, Ievando a um ρό identificado como sendo PA1308: 0,136 g (闩dt = 27 %). Ponto de fusao: 179 0C (dec). RMN 1H (250MHz, 298K, DMSOd6): 6, ppm : 8,37-8,31 (m, 1H + 1H, HC2' f HC5'), 7,75 {d, J : 0,6 Hz, 1 H, HC8'), 7,42 (dd, J = 8,9 Hz, J « 2,2 Hz 1H1 HC6'), 6,92 (d, J = 7,6 Hz1 1H, NH), 6,51 {d, J ==5,6 Hz, 1H( HC3'), 3,90-3,40 (m, 2H + 1H, HC5 + HC11'}, 2,57 (m, 1H + 1H, HCcyclohexyle + HC11), 2,17 (s, 3H, H3CN), 2,05-1,20 (m, 16H + 3H, HCcydohexyIe + HC7,8), 1,05 (s large, 3H, WC7,8). SM (DCl/NH3>0) m/z (%)： 474 (MH+, 100%).

HCciclohexila

9- Sintese do PA 1329. f Finura Q)

N-iy-cloro-quinolin-^iO-N'-fS^-dimetil-I^.S-trioxa-espiro [5.5]undec-9- il)-N'-etil-ciclohexano-cis-1,4- diamina 9-1: Sintese do PA1329

Colocam-se em solugao 0,2 g (0,4 mmol) de PA1103 em 11 mL de CH2CI2, depois sao acrescentados 73 pL (1,3 mmol) de acetaldeido sob arQonio a temperatura ambiente. Sao acrescentados em seguida 0,55 g (2,6 mmols) de NaBH(OAc)3. O meio reacional e mantido sob agitagao a tempe- ratura ambiente durante 2 horas. Sao acrescentados de novo 36 pL (0,6 mmol) de acetaldeido e 0,27 g (1,3 mmol) de NaBH(OAc)3l depois a mistura e deixada sob agitagao durante 2 horas. A mistura e, em seguida, purificada por cromatografia sobre coluna de silica (purificador: acetato de etila / Et3N1 80/20, v/v). As fases contendo ΡΑ1329 sao reunidas e Iavadas com 200 mL de agua destilada, secadas sobre Na2SO4, filtradas e evaporadas. O ρό as- sim obtido e identificado como sendo ο composto ΡΑ1329: 0,13 g (Rdt = 63 %).

Ponto de fusao: 165 0C (dec).

_ 1H (200MHz, 298K, CDCl3): δ, ppm ： 8,50 (d, J = 5,4 Hz, 1H, HC2'), 7,94 (d, J = 2,0 Hz, 1H, HC8'), 7,61 (dd, J : 9,1 Hz1 J = 2,7 Hz1 1H, HC5’), 7,38-7,31 (m_ 1H, ■), 6,42 et 6,41 (d, J = 5,5 Hz1 1H, HC3'), 4,78 (d, J = 7,6 Hz, 1H1 HH), 3,90-3,30 (m, 2H + 1H, HC5 + HC11，)，2,68-2,54 (m, 1H + 2H + 2H, HC11 + HCcycIohexyie + H2CN), 2,27 (m, 2Hf HCcycIohexyie), 1,86-1,22 (m, 13H + 3H, HCcyclohexyle + HC7,&), 1,10 (s large, 3H, HC7.8), 1,02 et 1,01 (t, J = 6,9 Hz1 3H, W3CH2N). SM (DCI/NH3>0): m/2 (%): 448,5 (MH+, 100%).

10- Sintese do PA 1333. ffiaura 10)

(7-cloro-quinolin-4-il)-[3-[(3,3-dim8til-1,2,5-tnoxa-espiro

[5.5]undec-9-il amino)- metil]-adamantano-1-il metil}-amina 10-1: Sintese do diester etilico do di-acido adamantano -1,3- carboxilico 12 Aquece-se ao refluxo 2,4 g (10 mmols) do acido adamantano -

1,3- dicarboxilico e 4 ml de acido sulfiirico concentrado em 100 ml de etanol 95% durante 9 horas. A mistura e em seguida deixada voltar a temperatura ambiente. 50 mL de NH4OH sao acrescentados ao meio reacional, depois os solventes sao evaporados. O residuo seco e retomado em 100 mL de agua saturada em NaCI1 depois extraido com 200 mL de CH2CI2. A fase or- ganica e secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada, Ievando a um oleo identificado como sendo 12: 2,6 g (Rdt = 93 %). 10·2: Sintese do f3-hidroxi metil - adamantan -1- N) - metanol 13

Dissolvem-se 2,1 g (7,6 mmols) deJ2 em 10 ml de THF a seco. Essa solugao e acrescentada, gota a gota, sob argonio, durante uma hora a uma solu?§o, IOSfriada por um banho de gelo, de 25 mL de THF seco e 30 mL (30 mmols) de LiAIH41M no eter. Quando a adigao e concluida, a mistu- ra e colocada ao refluxo 1h30. O meio reacional e em seguida hidrolisada e 400 mL de eter sao acrescentados. A fase organica recuperada e secada sobre MgSO4j filtrada e evaporada, Ievando uma ρό identificado como sendo 13: 0,63 g (Rdt = 42%). Sintese do (3- hidroxi metil-adamantan -1- W) - metanol 14

Prepara-se uma solugao contend。0,62 g (3,2 mmols) de 13 e 1，3 mL (6,7 mmols) de azodicarboxilato de diisopropila em 50 ml de THF seco sob argonio. A essa solugao, sao acrescentados 1,79 g (6,7 mmols) de PPh3 e 0,99 g (6,7 mmols) de ftalimida. A mistura e deixada sob agitagao durante 24 horas sob argonio a temperatura ambiente. Os solventes sao em seguida evaporados e ο residuo e dissolvido em 50 ml de metanol. A essa solu?§o，sao acrescentados 1,2 mL (13 mmols) de hidrazina em solugao aquosa a 35 %. A solugao e entao Ievada ao refluxo 15 horas. Apos retorno a temperatura ambiente, os solventes sao evaporados e ο solido branco ob- tido e dissolvido em 50 mL de uma solugao aquosa de acido acetico com pH 4. A suspensao obtida e f丨Itrada e ο pH do filtrado e Ievado ao pH 14 por adig§o de pastilhas de KOH. Essa fase aquosa e extraida com 200 mL de CH2CI2, a fase organica e secada sobre Na2SO4, filtrada e evaporada.〇 bru- to obtido e em seguida purificado por cromatografia sobre coluna de silica (purificador: CH2CI2/MeOH/NH3aq., 80/20/1，v/v/v). As fases contendo 14 sao reunidas, evaporadas, Ievando a um solido identificado como sendo 14: 0,37 g (Rdt = 59%). 10-4: Sintese de PA 132fi

Aquece-se 0,3 g (1,6 mmol) de 4,7-dicloro quinoleina e 0,37 g

(1,9 mmol) a 190 0C em 5 ml de N-metil pirrolidinona durante 3 horas. A mis- tura e deixada em seguida voltar a temperatura ambiente, depois 25 mL de agua e 0,15 g (3,7 mmols) de NaOH sao acrescentados . Um residuo oleoso e entao recuperado. Esse bruto e em seguida purificado por cromatografia sobre coluna de silica (purificador: CH2Cl2/MeOH/NH3aq. 80/20，v/v/v). As fases contendo PA1328 sao reunidas, evaporadas e ο residuo Iiquido obtido e derramado sobre 50 mL de agua. Um precipitado entao aparece e ο filtra- do e eliminado. Apos secagem sob vacuo, esse precipitado e dissolvido de novo em 1 mL de CH2CI2 e 20 mL de n-hexano sao acrescentados. O preci- pitado formado e filtrado e secado sob vacuo, Ievando a um ρό identificado como sendo PA1328: 0,46 g (Rdt = 80%).

Ponto de fusao: 170 0C (dec). 10"5: Sintese 3-Γ(7- cloro - quinolin -4- il amino) - metill - adamantano -1- carboxaldeido 15

Dissolvem-se 0,45 g (1,3 mmol) de PA1328 em 10mL de CH2CI2 seco. A essa solugao sao acrescentados, a temperatura ambiente e sob ar- 90ni0- 5，3 mL de uma solugao de Dess-Martin periodinane (dosada a apro- ximadamente 0,5 M) no CH2CI2. A mistura e deixada sob agitagao durante 1h30, depois 5}3 ml de uma solugao no CH2CI2 de Dess-Martin periodinane (dosada a aproximadamente 0,5 M) sao de novo acrescentados. A mistura e deixada sob agitagao durante 30 min, depois diretamente purificada por cromatografia sobre coluna de silica (purificador: acetato de etila/Et3N, 90/10，v/v), As fases contendo 15 sao reunidas. A fase organica e Iavada com 200 mL de agua destilada, depois secada sobre Na2SO4l filtrada e eva- porada，Ievando a um ρό identificado como sendo 15: 0,13 g (Rdt = 28 %). 10_6: Sintese da 3,3- dimetil -1.2,5- trioxa-espiro [5.51undec -9- il amina 16 Em um balao 50 mL sao misturados a 5 M de metanol seco sob

a_o 0,52 g (2,6 mmols) de PA1004, 2g (26 mmols) de acetato de amonio e 1 mL de peneira 4A previamente secado. A essa mistura sao acrescenta- dos 0,16 g (2,6 mmols) de NaBH3CN em ρό. A mistura e deixada sob agita- ς§ο durante 24 horas. IOmLde agua destilada sao entao acrescentados e ο pH e Ievado ao pH2 por adigao de uma solugao de HCI 6 M. Quando ο des- prendimento gasoso tiver cessado, ο pH e elevado para pH 8 por adigao de uma solugao de KOH. A mistura e extraida com 100 mL de dicloro metano, a fase organica coletada e secada com Na2SO4, filtrada, depois evaporada， Ievando a um oleo identificado como sendo 16: 0,28 g (Rdt = 54 %). 10-7: Sintese PA1333

CI

I 7'

1 8 PA1333 Misturam-se 0,13 g (0,36 mmol) de 15 e 0,10 g (0,43 mmol) de 丛 em 5 ml de CH2CI2. A mistura e deixada sob agitato, sob argonio, du- rante 30 minutos. Adicionam-se em seguida 0,15 g (0,71 mmol) de Na- BH(OAc)3 e a mistura e deixada sob agitagao durante 10 minutos. 20 μ!_ (0，35 mmol) de acido acetico sao entao acrescentados a mistura que e dei- xada sob agitagao a temperatura ambiente, durante 12 horas. A mistura e em seguida purificada por cromatografia sobre coiuna de silica (purificador: acetato de etila / Et3Nj 98/2，v/v). As fases contendo PA1333 sao reunidas. A fase organica e Iavada com 200 mL de agua destilada, depois secada sobre Na2SO4, filtrada e evaporada. Ao bruto obtido e acrescentado 1 mL de uma mistura n-hexano / Et2O, 50/50，v/v, depois os solventes sao evaporados, Ievando a um ρό identificado como sendo PA1333: 0,14 g (Rdt = 71 %).

Ponto de fusao: 95 0C. RMN 1H (200MHz, 298K, CDCI3): S1 ppm ; θ,47 (d, J 二 5,4 Hz, 1H, HC2% 7,92 (d, J = 1,0 Hz, 1H, HC8'), 7,83 (d, J = 9,2 Hz, 1H, HC5'), 7,34 (dd, J = 8,9 Hzf J = 2,0 Hz1 1H, HC6·)，6,41 (d, J = 5,5 Hz, 1H, HC3'), 5,23 (m, 1H, NH), 3,90-3,30 (m, 2H, HC5), 3,00 (d, J = 2,9 Hz1 2H, HC11'}, 2,57 (m, 1H, HC11), 2,32-1,16 (m, 2H + 14H + 8H + 3H + 1H, HC1Z + WCadamantane + HCcyclohexyle + HC7.8 + NH), 1,10 (sf 3H, WC7,8). SM (DCI/NH3>0): m/z (%): 540,5 (MH+, 100%). ， ‘ ’

Hcadamantano + Hcciclohexila 11-Sintese do PA I^S1 (Fiaura 11^

(7- cloro - quinolin -4-丨I) -N·- (3,3- dimetil -1,2,5- trioxa-espiro [5.5] undec -9- il)- octa-hidro- pentaleno -2,5- diamina 11-1: Sintese do tetrahidrg -DentaIeno -2,5- diona bis- (O- metil-nxima) 16

Colocam-se em solugao 2 g (14,4 mmols) de cis-biciclo [3.3.0] octano -3,7-diona em 21 mL de etanol 95 %, depois sao acrescentados 3,63 g (43,4 mmols) de metoxilamina hidroclorideo e 21 mL de piridina. A mistura e aquecidas ao refluxo durante 18 horas. Sao acrescentados em seguida 42 mL de agua destilada e a mistura e extraida com 126 mL de eter. A fase or- g^nica e em seguida secada sobre Na2SO4, filtrada e os solventes sao eva- porados，Ievando ao composto 16: 1,96 g (Rdt = quantitative). 11-2: Sintese do octa-hidro-pentaleno -2.5- diamina 17

Em um balao de 250 ml sob argonio, introduzem-se a temperatu- ra ambiente 25 ml de THF e 1,93 g (51 mmols) de NaBH4 em ρό· A essa mistura, sao acrescentados Ientamente 3,8 mL (51 mmols) de acido trifluo- roacetico. Quando a efervescencia e concluida, acrescenta-se, gota a gota, uma solugao de 1 g (5,1 mmols) de 16 dissolvido em 14 mL de THF seco. Quando a adigao e concluida, a mistura e colocada ao refluxo durante 14 horns. O meio reacional e, entao, derramado sobre 65 mL de agua destilada, depois pastilhas de KOH sao acrescentadas a mistura para atingir ο pH 14. O meio e extraido com 260 mL de CH2CI2, a fase organica secada sobre Na2SO4, filtrada e os solventes evaporados, Ievando ao composto 17: 0,7 g (Rdt = quantitative)).

”-3: Sintese da N2~(7- cloro- quinolin -4- il)- octa-hidropentaleno -2.5- dia- mina 18

Solubilizam-se 0,26 (1,3 mmol) de 4,7- dicloro quinoleina em 2 ml de N- metil pirrotidinona. Nessa solugao sao acrescentados 0,74 g (5,3 mmols) 17 e 741 μΙ (5,3 mmols) de trietil amina; a mistura e entao aquecida a 190 0C1 durante 3h20. A mistura e deixada voltar a temperature ambiente e mL de NaOH 1M, depois 60 mL de agua destilada sao acrescentados ao meio reacional. Essa mistura e deixada sob agitagao durante 2 horas. Um residuo pastosos aparece. Esse residuo e recuperado, dissolvido em um volume minimo de CH2CI2 e precipitado por adigao de n-hexano. O precipi- tado θ filtrado, depois secado sob vacuo, Ievando a um composto identifica- do como sendo 18: 0,25 g (Rdt = 63 %). 18: 0,25 g (Rdt = 63%). 11-4: Sfntese PA1335

Misturam-se 0,23 g (0,76 mmol) de 18 e 0,15 g (0,76 mmol) de PA1004 em 19 mL de CH2CI2. A mistura e deixada sob agitagao sob argonio durante 24 horas. Sao acrescentados em seguida 0,23 g (1,1 mmol) de Na- BH(OAc)3 e 44 μί (0,76 mmol) de acido acetico, depois a mistura e deixada sob agitagao a temperatura ambiente durante 12 horas. Em seguida, sao acrescentados 19mLde uma solugao aquosa saturada em NaHCO3. A fase organica e recuperada, secada sobre Na2SO4t filtrada θ os solventes sao evaporados. O bruto obtido e em seguida purificado por cromatografia ins- tantanea sobre coluna de silica (purificador: acetato de etila/Et3N, gradiente: minutos: acetato de etila/ Et3N 98/2，5 a 30 minutos: acetato de etila/ Et3N 98/2，v/v acetato de etila/ Et3N 95, v/v; de 30 a 40 minutos; acetato de etila/ EtsN 95/5, v/v; 40 a 60 minutos: acetato de etila/ Et3N 95/5, v/v ao acetato de etila/ Et3N 90/10, v/v; de 60 a 70 minutos: acetato de etila/ Et3N 90/10, v/v). As fases contendo PA 1335 sao reunidas，Iavadas com 200 mL de agua destilada, secadas sobre Na2SO4, filtradas e evaporadas, Ievando a um ρό identificado como sendo PA1335: 0,04 g (Rdt = 11%) Pontode fusao: 110 0C

RMN 1H (200MHz, 298K, CDCI3): δ, ppm : 8,49 (d, J ； 5,4 Hz, 1H, HC2'), 7,92 (d, J 二 2,1 Hz, 1H’ HC8'), 7,63 (d, J = 9,0 Hz, 1H, HC5，)’ 7,34 (dd, J = 9,0 Hz1 J = 2,2 Hz1 1H’ HC6'), 6,43 (6, J= 5,4 H2, 1H, HC3'), 5,12 (d, J = 6,7 Hz丨 1H’ NH), 4,10-3,25 (m, 2H + 1H, HC5 + HC1T), 2,49 (m, 1H + IH + 1H, HC11 + HC15’ + NH), 2,28-1,11 (m, 10H + 8H + 6H, HCoctahydro-pentaiene + HCcyclohexyle + HC7t8). SM (DCI/NH3>0): m/2(%): 486 (MH+f 100%).

Hcocta-hidro - pentaleno + Hcciclohexila

Alem dos compostos, cujos protocolos de obtengao foram deta- Ihados no que precede, outros compostos de formula (I), de acordo com a invengao, estao reunidos na tabela 2 que se segue; esses exemplos nao sao Iimitativos e apenas ilustram a presente inven^ao. RMN 1H (δ ppm) (m iS) H、'(mz 5^) U'MH'S IHZ ει?,ε"08'ε '(ΗΖ SS1S '(Hi- 1ZH Α'9 : Γ iP) GZ'9 (Ht ‘叫 (HI· OS'i-iSV '(HI· iS) I6ll tCHl 'UJ) ee'S '(Hi l^) :sIOOQ N mZ WZ builub |!iued op!o -[\\\e\M- (oujiue |i -6- 09pun[g"9] ojjdse -exoui -S1Z1I- Π1Θ山!p -ε'ε)] -S -sp- (I! -t7- u!|0uinb-0J0|0 乂)-n ΐπε tQ^m S) SOiJ. '(Ht+ HS^ HSt Hu) Sd-SZt !(HI·+ HI· + ■ 1^) ItZ-I^Z IHi + HZ 'ω) 彻 ^H 0'9 =r tP) 祷 m's IH t iZN S1Ssr 'p)納设 st's 'to 如)汉WZ '(Ht 1ZH I1I^r 'P)ZQ'i挎 69*1 IH I Wl-ίΒΊ '(H I iZH ^1S = Γ 'P) 15*8 裨 S9‘8 :εΐαθ '>i 862 'ΖΗΙΛ! OSS eu!iue!p -ρ' ι- ouexe^- ορρ- (|! -6- oepun[g-g] oj!dsa -exoiJ} -QtZ1I- HieuJip -ε'ε) -,N- (I! -P- u!|0U!nb-0J0p -z)-n (O0) OBSn^ Θρ OlUOd (Μ O O CO 尸 Composto UZtVd Λ zx s fj 1 d-Q q O Ol Z CM (HlZi^)Qt l-QSiZ '(H€ _ 0^'ε"0ΐ.> '(Hi 知)8> '(Hi '铜 S'S =r 1P) %Ηί 1zh VZ ~ Γ 1zh 6'8 = Γ w ss'a int 々h otb ^ γ ip) εθ'ι ‘(m '2η ot iP) rn'i iCHt f'9=r jp) zs'b :eDOD ^ 86乙'mm mz BUiiuBip -pc ι.- suBj;-0uexeq0|0!0 ~(\\ -oepe;u9d[s'g-s>] OJldseip -Bxoijj -pi'i'Q) -·ν_ (N -p- u!|ou!nb-ojop (mz 3ΐλ"«ο‘ε 'ίπε •叫 ο^-'ε-οβ'ε ‘(hi· •山) Z'S 'ZH S'S =Γ 4p)冲‘9 '(Ht 'ZH =Γ ‘P) S£'l '(Hi VliL s(Hi m'l '{HI 9lS^r 'P) Sf 8 ;sIoao'm mz 'mn mz BUjLUBjp -PtI- suBJi-ouBxeqopp- (ι! -zv- oepexeq ojidsejp- BX0!^-g[.'8'z) -,N- (I! u!|0u!nb-。J0|3 -/)-n σ> Ν a> SSZl-Vd .. _ CO 々

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:.ossc^coo O estudo das propriedades farmacologicas dos produtos de a- coplamento de formula (I), de acordo com a invengao, mostrou que apresen- tam uma atividade antiplaiidica.

A obtengao desse efeito e tanto mais vantajoso que os fenome- nos de resistencia de cepas de Plasmodium falciparum, a especie mortal, face os medicamentos antimalaricos usuais se desenvolvem e que, alem disso，a protegao vacinal, para a qual importantes pesquisas sao feitas, nao podera ser realizada, antes de muitos anos.

A· Estudo da atividade antipalQdica das molecules duais. de acordo com a invencao. sobre P.falciparum

Sao reportados a seguir os resultados obtidos in vitro sobre P.falciparum cultivado em hemacias humanas. 1- Culture de P.falciparum

As cepas de P.falciparum sao cultivadas em continuo, segundo 0 m0todo de Tra9er e Jensen (Science, 1976，193, 673-675): os parasitas sao mantidos em globulos vermelhos humanos (O土)，diluidos em 2 % de parasitemia, em um meio RPMI 1640 suplementado com 25 mM de Hepes + 24 mM NaHCO3 + 2 mM L-glutamina e complementado com 5 % de soro humano de todos os grupos. Os parasitas sao incubados a 37 0C, em atmos- fera um\6a e a 5 % de CO2. As cepas FcBI-CoIumbia e FcM29-Cameroon sSo respectivamente medianamente (Cl50: 66 nM) e muito acentuadamente (Cl50: 258 nM) cloroquino-resistentes. As Cl50 da artemisinina sobre essas 2 cepas sao respectivamente de 11 nM e 5 nM. 2- Teste de auimiossenbilidade

Os testes de atividade antipalOdica sao feitos segundo ο micro- metodo radioativo de Desjardins et al. (Antimicrob, Agents Chemother., 1979，16, 710-718). Cada molecula e testada em triplo exemplar. Os testes s§o feitos em microplacas de 96 cavidades. As cepas de P. falciparum sao colocadas em cultura em solugoes de RPMI 1640 complementado com 5 % de soro humano com um hematocrito a 2 % e uma parasitemia a 1,5 %■ Para cada teste, os parasitas sao incubados com concentrates decrescentes dos compostos a testar durante 48 horas a 37 0C1 em atmosfera umida e a 5 % de C°2· A artemisinina e a cloroquina difosfato sao utilizadas como mole- culas de referencia. A primeira diluigao dos compostos a testar e realizada a 1 mg/mL em dimetil sulfoxido. A faixa de diluigao das solugoes filhas suces- sivas e tambem realizada em dimetil sulfoxido. Cada diluigao filha e em se-

^uida di,uida a 1/50 em RPMI 1640 complementado com 5 % de soro huma- no, ο conjunto das diluigoes sendo realizado a 37 0C. Essas dilutes sao em seguida acrescentadas aos parasitas em cultura nas microplacas. Apos acr0scimo d0 comPosto a testar, os parasitas sao colocados em cultura em RPMI 1640 a 5 % de soro humano e a 1 % de dimetil sulfoxido.〇 aumento dos parasitas e medida pela incorporagao de hipoxantina tritiada (acrescen- tada 24 horas apos ο come?o da exposigao ao composto a testar) e compa- rada έ inCorporagao na ausencia do composto a testar (tomada como 100 %). Os valores de Cl50 (concentrates necessarias para inibir de 50 % ο aumento do parasita) sao determinadas, trapando a percentagem de inibigao em fungao do Iogaritmo da dose com ο auxilio do soft de tratamento Graph-

Pad Prism4® (GraphPad software, Inc., 5755 Oberlin Drive, #110，San Die- go, CA 92121, USA). 3. Resultados

As Cl50 dos compostos de formula (I)，de acordo com a inven- s§0 inferiores a 1 MM. Sobre as cepas utilizadas, essas Cl50 sao, na

maior parte dos compostos de formula (I) testados, comparaveis aquelas da artemisinina, ate mesmo melhores.

Na° se mede diferen^a notavel entre as Cl50: dos compostos testados sobre uma ou outra das cepas, a saber: sobre a cepa FcB1- Colombia (cepa medianamente resistente a cloroquina) e sobre a cepa FCM29-Cameroon (cepa muito resistente a cloroquina).

A titulo de exemplos, as Cl50 dos compostos, segundo ο exem- plo 1，sobre a cepa FcM29-Cameroon as respectivamente iguais a 6 nM pa- ra PA1103e4nM para PA1188.

A invengao visa ao aproveitamento das propriedades dos com-

postos da invengao para sua utilizagao como medicamento e para a elabo- ra^o de composigoes farmaceuticas com propriedades antipaiadicas. B. Estudo da estabilidade mfitahnlina

Os compostos, de acordo com a invengao, foram testados para sua estabilidade metabolica sobre microssomas hep如cos humanos, por comparagao a compostos do estado da tecnica.

Essas experiencias forma feitas sobre microssomas hepaticos

humanos，em presenpa de co-fator NADPH necessario a atividade das prin- cipais enzimas que sao os Citocromas P-450 (CYP) e as Monooxigenases com Flavina (FMO). Em presenga de NADPH，os substratos testados sofrem reaves de biotransforma?oes oxidativas. Ao cabo de 20 minutos, a reagao e parada por adigao de 1 volume de acetonitrila.

O que flutua e em seguida retirado apos centrifugagao (veloci- dade 3000 g durante 10 minutos a +4 0C).

O que flutua e analisado pelo metodo de cromatografia Iiquida elevado desempenho acoplado a espectrometria de massa (LC-MS/MS) e a degradag^o de cada um dos compostos testados e calculada em percenta- gem (%) em relagao ao T0.

1 ■ Preparo das fracoes microssomais heoaticas humana.g

As fragoes microssomais sao preparadas a partir de tecido hepa-

tico humano proveniente de pelo menos 12 doadores diferentes e congelado a -80 0C.

O tecido e descongelado, depois secado, pesado e cortado em finas Iaminas1 antes da homogeneizagao.

A homogeneizagao do tecido e feita como auxilio de um homo- Qeneizador de tiP0 Potter-Elvejheim a +4 0C. Os homogenados de tecido sao em seguida centrifugados a 10000 g durante 30 minutos a +4 0C. O que flu- tua e centrifugado, a 105 000 g durante 1 hora a +4 0C. O residuo e finamen- te recolocado em suspensao em um volume final de tampao KH2PO4 / K2HPO4, contend。20 % (v/v) de glicerol (1 mL para 2 gramas de tecidos). As fragoes microssomais hepaticas assim obtidas sao aliquotadas (500 μί), rapidamente congeladas no nitrogenio Iiquido e conservadas congeladas a - 80 0C ate sua utilizagao. 2. Incubacao dos microssomas 10

Condigoes de incubagao:

■ concentragao de proteinas microssomais: 1 mg/mL -conoentragao de BSA (Soro Bovino albumina (BSA): 1 mg/mL _ concentragao do substrato (composto testado): 5 μΜ - Co-fatores de CYP e FMO: 1 mM NADPH

-Tampao fosfato (pH 7,4) 10 mM

A reagao e iniciada por adi^ao de 1 mM de NADPH θ incubado durante 20 minutos a 37 0C com agitato. A reagao e parada por adigao de 1 volume de acetonitrila frio.

Volume total de incubagao = 300 μΐ_. 3. Resultados

Os resultados estao consignados na seguinte tabela 2:

Tabela 2

Composto Estrutura Percentagem de metabolizagao Ιηνβηςδο: exemplo 1 HN O-O Me 11% W001/77105: exemplo 6 (DU 1302) 95-100% W02005/049 619: PA1110 厂 HN-7 PAinn 98% Artesunato H -H3 吻 . XOH3 H QyA^CQOH η 100% Cloroquina n,X)0 29%

A partir dos resultados da tabela 2，ο composto, segundo ο e- xemplo 1 da invengao, e aproximadamente 3 vezes menos degradado que a cloroquina, e aproximadamente 10 vezes menos degradado que os compos- tos do estado da tecnica.

O composto, segundo ο exemplo 1 da invengao, e muito mais

est^vel nos microssomas hepaticos humanos que os outros compostos tes- tados.

Assim, os compostos da invengao, alem de sua boa atividade

antipa^dica, apresentam, de forma vantajosa, uma estabilidade metabolica

muit0 boa' tornandO os compostos da invengao particularmente interessante para seu uso em terapeutica.

Assim，segundo um outro de seus aspectos，a invengao tem por objeto medicamentos que compreendem um composto de formula (I)1 ou um sal de adi?ao deste a um acido farmaceut丨camente aceitavel, ou ainda um hidrato ou um solvato do composto de formula (I).

Esses medicamentos encontram uso em terapeutica, na preven- gao e no tratamento do paludismo.

De acordo com um outro de seus aspectos, a presente invengao se refere as composites farmaceuticas, compreendendo, como principio ativo, um composto, de acordo com a invengao. Essas composites farma- cduticas contem uma dose eficaz de pelo menos um composto de formula (I), de acordo com a invengao, ou um sal farmaceuticamente aceitavel, um hidrato ou um solvato desse composto, assim como pelo menos um excipi- ente farmaceuticamente aceitavel. Esses excipientes sao escolhidos, segun- do a forma farmaceutica e ο modo de administragao desejado，dentre os ex- cipientes habituais que sao conhecidos de um tecnico no assunto.

Nas composigoes farmaceuticas da presente invengao para a administragao oral, sublingual, subcutanea, intramuscular, intravenosa，topi- ca，local, intratraqueal, intranasal, transdermica ou retal, ο principio ativo de f0rmula (I) acima, ou seu sal, solvato ou hidrato eventual, pode ser adminis- trado sob a forma unitaria de administragao, em mistura com excipientes farmaceuticos classicos, para a prevengao ou ο tratamento do paludismo. As formas unitarias de administragao apropriadas compreendem

as formas por via oral, tais como os comprimidos, as capsulas moles ou du- ras, os pos, os granulos e as solu?oes ou suspens5es orais, as formas de administragao sublingual, bucal, intratraqueal, intraocular, intranasal, por ina- la^o，as formas de administragao topica, transdermica, subcutanea, intra- muscular ou intravenosa, as formas de administragao retal e os implantes. Para a aplicagao topica, podem-se utilizar os compostos, de acordo com a inven^0· em cremes, geis, pomadas ou log5es. Vias de administragao pre- feridas sao as vias oral, retal e injetavel.

A titulo de exemplo, uma forma unitaria de administragao de um composto, de acordo com a invengao, sob a forma de comprimido pode compreender os seguintes componentes:

Composto de acordo com a invengao 50,0 mg

Manitol 223,75 g

Croscaramelose sodica 6 0 mg

Amidodemilho 15 0 mg

Hidroxipropil - metilcelulose 2,25 mg

Estearato de magnesio 3,0 mg

Pode haver casos part丨culares em que dosagens mais elevadas ou menores sao apropriadas; essas dosagens nao saem do ambito da in- vengao. De acordo com a pratica habitual, a dosagem apropriada a cada paciente e determinada pelo medico, de acordo com ο modo de administra- Qao1 ο peso e a resposta desse paciente. A presente 丨nvengao，de acordo com um outro de sens aspectos, se refere tambem a um metodo de tratamento ou de prevengao do paludis- mo que compreende a administragao, a um paciente, de uma dose eficaz de um composto de formula (I), de acordo com a invengao, ou um de seus sais farmaceuticamente aceitaveis ou hidratos ou solvatos.

A invengao visa ainda os reagentes biologicos, cujos principios ativos sao constituidos pelos compostos, de acordo com a invengao. Esses reagentes podem ser utilizados como referencias ou aferigoes em estudos e eventuais atividades antipalddicas.

Claims (19)

1. Composto, correspondendo à fórmula (I) que se segue: <formula>formula see original document page 14</formula> na qual: - A representa: . um resíduo de molécula com atividade antipalúdica escolhido dentre: . uma amino quinoleína de fórmula (lia): <formula>formula see original document page 14</formula> na qual: - R e R', idênticos ou diferentes, representam, cada um, um ou vários substituintes ocupantes das posições distintas sobre os ciclos aos quais são ligados, escolhidos dentre: . um átomo de hidrogênio ou halogênio, um grupo -OH, -CF3, -OCF3, arila, -O-arila, heteroarila, alquila ou -O-alquila, esses grupos alquilas compreendendo de 1 a 5 átomos de carbono, . um grupo cicloalquila ou -O-cicloalquila, esses grupos cicloal-quila podendo comportar de 3 a 5 átomos de carbono, . -N02 ou -N(Ra,Rb), no qual Ra e Rb, idênticos ou diferentes, representam, cada um, independentemente um do outro um átomo de hidro- genio ou um grupo alquila compreendendo de 1 a 5 atomos de carbono; ou Ra e Rbl identicos ou diferentes, representam um grupo ciclo- alquila’ podendo comportar de 3 a 5 atomos de carbono, ou Ra e Rb formam juntos com um atomo de nitrogenio ao qual estao Iigados um grupo pirrolidinila ou piperidinila; .R4 represents um atomo de nitrogenio ou um grupo alquila po- dendo comportar de 1 a 5 atomos de carbono ou R4 represents um grupo cicloalquila que pode comportar de 3 a 5 atomos de carbono, .B1 representa um atomo de nitrogenio e B2 representa uma ca- deia -CH=, ou B1 representa uma cadeia -CH=, e B2 representa um atomo de nitrogenio, .um grupo de formula (Ilia): R6-CHOH- (Ilia) na qual R6 representa um radical arila, de preferencia um 9-fenatrenila ou um residuo heterociclico nitrogenado, de preferencia um 4-quinoleinila even- tualmente substituido por um ou varios grupos R, tais como definidos para ο composto de formula (lla); .ou bem A representa um residuo que facilita a biodisponibilida- de，possuindo este um ou varios heteroatomos escolhidos dentre N, O e S em uma molecula mono- ou policiclico podendo comportar de 6 a 18 atomos de carbono, saturada ou insaturada, ou em uma cadeia que pode comportar de 1 a 18 atomos de carbono linear eventualmente substituida, tal como re- siduo quanidinio, morfolino, peptidico ou de poliamina; -B representa um grupo cicloalquila que pode comportar de 3 a 8 atomos de carbono, eventualmente substituido por um ou varios grupos escolhidos dentre: um atomo de halogenio, um grupo hidroxila, um grupo alquila que pode comportar de 1 a 6 atomos de carbono ou um grupo ciclo- alquila podendo comportar de 3 a 6 atomos de carbono; .ou B representa um grupo bi- ou triciclico que pode comportar de 4 a 18 atomos de carbono, eventualmente substituido por um ou varios grupos escolhidos dentre um atomo de halogenio, um grupo hidroxila, um grupo alquila podendo comportar de 1 a 6 atomos de carbono ou um grupo cicloalquila que pode comportar de 3 a 6 atomos de carbono, ou B representa 2 grupos cicloalquilas podendo comportar de 3 a 6 atomos de carbono, esses cicloalquilas sendo Iigados entre si por uma Iigagao simples ou uma cadeia alquileno, que pode comportar 1 ou 2 atomos de carbono， -men representam independentemente um do outro 0,1 ou 2， -R5 representa um atom ο de hidrogenio ou um grupo alquila, um grupo -C(0)-alquila ou um grupo -C(0)0-alquila, esses grupos alquila po- dendo comportar de 1 a 5 atomos de carbono, ou R5 representa um grupo cicloalquila, um grupo -O(O)- cicloalquila, um grupo -C(0)0-cicloalquila ou um grupo Ci-3-alquileno- cicloaiquila, esses grupos cicloalquila podendo comportar de 3 a 6 atomos de carbono, -Z1 e Z2, identicos ou diferentes, representam um radical alqui- Ieno podendo comportar de 1 a 4 atomos de carbono, saturado ou insatura- do, ο conjunto Z1 + Z2 + Ci + Cj representando assim: seja um grupo cicloalquila podendo comportar de 3 a 10 ato- mos de carbono, .seja uma estrutura policiclica podendo comportar de 4 a 18 a- tomos de carbono, um de Z1 ou de Z2 podendo representar uma Iigagao simples entre os atomos de carbono Ci e Cj1 naturalmente que Z1 e Z2 nao podem representar uma Iigagao simples ao mesmo tempo; -Ri e R2, identicos ou diferentes, representam um atomo de hi- drogenio ou um grupo funcional capaz de aumentar a hidrossolubilidade; -Rx e Ry form am juntos um peroxido ciclico compreendendo de 4 a 8 cadeias e comportando 1 ou 2 atomos de oxigenio suplementares na estrutura ciclica, Cj sendo um dos topos desse peroxido ciclico, esse peroxido ciclico sendo substituido por um grupo R3l R3 representando de 1 a 8 grupos identicos ou diferentes, uns dos outros, ocupando quaisquer posig:5es sobre os atomos de carbono do cicloperoxidico e sendo escolhidos dentre os atomos e os seguintes grupos: hidrogenio, halogenio, um grupo -OH, -CF3, -NO2, -OCF3, arila, -O-arila，heteroarila, alquila ou -O-alquila, esses grupos alquilas compreen- dendo de 1 a 10 atomos de carbono， .um grupo cicloalquila podendo comportar de 3 a 7 atomos de carbono e podendo, alem disso, conter de 1 a 3 heteroatomos escolhidos dentre ο oxigenio，ο nitrogenio e ο enxofre, eventualmente substituido por um ou varios grupos escolhidos dentre um atomo de halogenio, um grupo hidroxila，um grupo alquila podendo comportar de 1 a 8 atomos de carbono ou um grupo cicloalquila podendo comportar de 3 a 8 atomos de carbono, .um grupo -O-cicloalquila podendo comportar de 3 a 7 atomos de carbono, um grupo bi- ou triciclico podendo comportar de 4 a 18 atomos de carbono e podendo, alem disso, conter de 1 a 6 heteroatomos escolhidos dentre ο oxigenio, ο nitrogenio e ο enxofre, eventualmente substituido por um ou varios grupos escolhidos dentre um atomo de halogenio, um grupo hidroxila, um grupo alquila podendo comportar de 1 a 8 atomos de carbono ou um grupo cicloalquila podendo comportar de 3 a 8 atomos de carbono; .ou dois grupos R3 portados por atomos de carbono adjacentes sobre ο cicloperoxidico podendo formar juntos um grupo cicloalquila compor- tando 5 ou 6 atomos de carbono, saturado ou insaturado，esse grupo R3 po_ dendo ele proprio ser substituido por 1 a 6 substituintes R3l tais como defini- dos acima, ou dois grupos R3 portados pelo mesmo atomo de carbono do cicloperoxidico podendo formar juntos um grupo cicloalquila comportar de 3 a 7 atomos de carbono ou um grupo bi- ou triciclico podendo comportar de 4 a 18 atomos de carbono, no estado de base ou de sal de adigao, no estado hidrato ou de solvato, sob a forma racemica, isomeros e suas misturas, assim como seus diastereiso- meros e suas misturas.

2. Composto de formula (I), de acordo com a reivindicagao 1’ na qual A, B，m, n, Z1, Z2, ο conjunto Z1 + Z2 + Ci + Cjj R1, R2 ’ Rx，Ry sao tais como definidos anteriormente e R5 representa um atomo de hidrogenio ou um grupo alquila, um grupo -C(0)-alquila ou um grupo -C(0)0-alquila, esses grupos alquila podendo comportar de 1 a 5 atomos de carbono, ou R5 repre- senta um grupo cicloalquila, um grupo -C(0)-cicloalquila ou um grupo - C(O)O-CiCloaIquiIaj esses grupos cicloalquila podendo comportar de 3 a 6 atomos de carbono, no estado de base ou de sal de adi^ao, no estado hidrato ou de solvato, sob a forma racemica, isomeros e suas misturas, assim como seus diastereiso- meros e suas misturas.

3. Composto de formula (I), de acordo com qualquer reivindica- ?ao 1 ou 2, na qual: -A representa um amino quinoleina de formula (lla): <formula>formula see original document page 63</formula> na qual: -R e R·，identicos ou diferentes, representam, cada um, um ou vdrios substituintes que ocupam posigoes distintas sobre os ciclos aos quais sao ligados, escolhidos dentre: • um atomo de hidrogenio ou halogenio, um grupo -OH, -CF3,- OCF3，arila, -O-arila, heteroarila，alquila ou -O-alquila, esses grupos alquilas compreendendo de 1 a5 atomos de carbono, um grupo cicloalquila ou -O-cicloalquila, esses grupos cicloal- quila podendo comportar de 3 a 5 atomos de carbono, .-NO2 ou -N(RaiRb), no qual Ra e Rb, identicos ou diferentes, re- presentam atomos de hidrogenio ou um grupo alquila compreendendo de 1 a atomos de carbono; ou Ra e Rbj identicos ou diferentes, representam um grupo ciclo- alquila podendo comportar de3a5 atomos de carbono, ou Ra e Rb formam juntos com ο atomo de nitrogenio ao qual sao ligados um grupo pirrolidina ou piperidinila; FU representa um atomo de hidrogenio, um grupo alquila po- dendo comportar de 1 a 5 atomos de carbono ou R4 representa um grupo cicloalquila, podendo comportar de 3 a 5 atomos de carbono, -B1 representa um atomo de nitrogenio e B2 representa uma cadeia -CH=, ou B1 representa uma cadeia -CH= e B2 representa um atomo de nitrogenio, no estado de base ou de sal de adigao, no estado hidrato ou de solvato, sob a forma racemica, isomeros θ suas misturas, assim como seus diastereisomeros e suas misturas.

4.· Composto de formula (I)1 de acordo com a reivindicagao 3’ no qual A representa uma amino quirioleina de formulas (lib) ou lie) que se se- guem: <formula>formula see original document page 64</formula> nas quais R，R'e R4 sao tais como definidos para ο composto de formula (II- a)； no estado de base ou de sal de adigao, no estado hidrato ou de solvato, sob a forma racemica, isomeros e suas misturas, assim como seus diastereiso- meros e suas misturas.

5. Composto de formula (I), de acordo com qualquer uma reivin- dicagao 1 ou 2，na qual B representa um grupo escolhido dentre: cis-1,2- metileno ciclopentila, trans-1,2- ciclohexila, cis-1,2- ci- clohexila, cis-1,2- metileno ciclohexila, trans-1,4- ciclohexila, cis-1,4- ciclohe- xila，mistura cis/trans-1,4- ciclohexila, mistura cis/trans-1,3- ciclohexila, mis- tura cis/trans-1,3_ dimetileno ciclohexila, cis-1,4- dimetileno ciclohexila, 4,41- metileno-bisciclohexano; no estado de base ou de sal de adigao a um acido, no estado hidrato ou sol- vato, sob a forma racemica, isomeros e suas misturas, assim como seus diastereisomeros e suas misturas.

6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicagao 1 ou 2’ na qual A representa um hetero ciclo nitrogenado de tipo amino quino- Ieina de formula (IIa) e correspondendo a formula (1.1) que se segue: <formula>formula see original document page 65</formula> na qual: R，R', B1, B2 e R4 sao tais como definidos para ο composto de formula (IIa) e B, Ci1 Cj, R1, R2f Z1l Z2, Rx, Ryj R5, m e η sao tais como definidos para ο composto de formula (I); no estado de base ou de sal de adigao, no estado hidrato ou de sofvato, sob a forma racemica, isomeros e suas misturas, as- sim como seus diastereisomeros e suas misturas.

7. Composto de formula (1.1)，de acordo com a reivindicagao 6’ na qual B representa um grupo escolhido dentre: cis-1,2- metileno ciclopentila, trans-1,2- ciclohexila, cis-1,2- ci- clohexila，cis-1,2- metileno ciclohexila, trans-1,4- ciclohexila, cis-1,4- ciclohe- xila, mistura cis/trans-1,4- ciclohexila, mistura cis/trans-1,3- ciclohexila, mis- tura cis/trans-1,3- dimetileno ciclohexila, cis-1,4- dimetileno ciclohexila, 4，4_- metileno-bis-ciclohexano; no estado de base ou de sal de adigao, no estado hidrato ou de solvato, sob a forma racemica, isomeros e suas misturas, assim como seus diastereiso- meros e suas misturas.

8. Composto, de acordo com qualquer reivindicagao 1 ou 2’ cor- respondendo a formula (I.2) que se segue: na qual R1 R1j B1, B2 θ R4 sao tais como definidos para ο compost。de formu- Ia (IIa) e B’ Z1, Z2, Ci1 Cj, R1, R2, R3, R5, m e η sao tais como definidos para ο composto de formula (I); no estado de base ou de sal de adigao, no estado hidrato ou de solvato, sob a forma racemica, isomeros e suas misturas, assim como seus diastereiso- meros e suas misturas.

9. Composto de formula (1.2)，de acordo com a reivindicagao 8， na qual B represents um grupo escolhido dentre: cis-1，2_ metileno ciclopentila, trans-1,2- ciclohexila, cis-1,2- ci- clohexila，cis-1,2- metileno ciclohexila, trans-1,4- ciclohexila, cis-1,4- ciclohe- xila’ mistura cis/trans-1,4- ciclohexila, mistura cis/trans-1,3- ciclohexila, mis- tura cis/trans-1,3- dimetileno ciclohexila, cis-1t4- dimetileno ciclohexila, 4,4'- metileno-bis-ciclohexano; no estado de base ou de sal de adigao, no estado hidrato ou de solvato, sob a forma racemica, isomeros e suas misturas, assim como seus diastereiso- meros θ suas misturas.

10. Composto, de acordo com qualquer reivindicapoes 1 ou 2 correspondendo a formula (I.3) que se segue: <formula>formula see original document page 66</formula> na qual R, R', B1, B2 e R4 sao tais como definidos no composto de formula (IIa) e B, R3, R5，m e η sao tais como definidos para ο composto de formula (I)； no estado de base ou de sal de adigao, no estado hidrato ou de solvato, sob a forma racemica, isomeros e suas misturas, assim como seus diastereiso- meros e suas misturas.

11. Composto de formula (1.3)，de acordo com a reivindicagao 10’ na qual B represents um grupo escolhido dentre: cis-1，2- metileno ciclopentila，trans-1,2- ciclohexila，cis-1,2- ci- clohexila，cis-1,2- metileno ciclohexila, trans-1,4- ciclohexila, cis-1,4- ciclohe- xila，mistura cis/trans-1,4- ciclohexila, mistura cis/trans-1,3- ciclohexila, mis- tura cis/trans-1,3- dimetileno ciclohexila, cis-1,4- dimetileno ciclohexila, 4,4·- metileno-bisciclohexano; no estado de base ou de sal de adigao, no estado hidrato ou de solvato, sob a forma racemica, isomeros e suas misturas, assim como seus diastereiso- meros e suas misturas.

12. Composto de formula (I), de acordo com qualquer reivindica- gao 1 ou 2，na qual: -A representa uma amino quinoleina de formulas (lib) ou (lie) que se seguem: <formula>formula see original document page 67</formula> nas quais R, R'e R4 sao tais como definidos para ο composto de formula (II- a)； -B representa um grupo escolhido dentre: um grupo cicloalquila podendo comportar de 3 a 8 atomos de carbono, eventualmente substituido por um ou varios grupos escolhidos den- tre: um atomo de halogenio，um grupo hidroxila, um grupo alquila que pode comportar de 1 a 6 atomos de carbono ou um grupo cicloalquila que pode comportar de 3 a 6 atomos de carbono; ou B representa 2 grupos cicloalquilas que podem comportar de 3 a 6 atomos de carbono, esses cicloalquilas send。Iigados entre si por uma Iigagao simples ou uma cadeia alquileno que pode comportar 1 ou 2 atomos de carbono; -men representam independentemente um do outro 0，1 ou 2; -Rs representa um atomo de hidrogenio; _ Z1 e Z2, identicos ou diferentes, representam um radical alqui- Ieno podendo comportar de 1 a 4 atomos de carbono saturado ou insatura- do，ο conjunto Z1 + Z2 + Ci + Cj representando assim: seja um grupo cicloalquila que pode comportar de 3 a 10 ato- mos de carbono, seja uma estrutura policiclica podendo comportar de 4 a 18 a- tomos de carbono, um de Z1 ou de Z2 podendo representar uma ligag:ao simples entre os ato- mos de carbono Ci e Cj1 naturalmente que Z1 e Z2 nao podem representar uma liga?ao simples ao mesmo tempo; -Ri e R2 representando um atomo de hidrogenio; “Rxe Ryformam juntos um peroxido ciclico, compreendendo de 4 a 8 cadeias e comportando 1 ou 2 atomos de oxigenio suplementares na estrutura ciclica, Cj sendo um dos topos desse peroxido ciclico, esse peroxido ciclico sendo substituido por um grupo R3, R3 representando de 1 a 8 grupos identicos ou diferentes uns dos outros, ocupando quaisquer posi^es sobre os atomos de carbono do cicloperoxidico e sendo escolhi- dos dentre os atomos e os seguintes grupos: .hidrogenio, halogenio, um grupo -OH, -CF3l -NO2, -OCF3l arila, -O- arila, heteroarila, alquila ou -O-alquila, esses grupos alquilas compreen- dendo de 1 a 10 atomos de carbono, .ou dois grupos R3 portados pelo mesmo atomo de carbono do cicloperoxidico que podem formar juntos um grupo cicloalquila, podendo comportar de 3 a 7 atomos de carbono ou um grupo bi- ou triciclico podendo comportar de 4 a 18 atomos de carbono; no estado de base ou de sal de adigao, no estado hidrato ou de solvato，sob a forma racemica, isomeros e suas misturas, assim como sens diastereiso- meros e suas misturas.

13. Compostos, de acordo com a reivindicagao 1，escolhidos dentre: PA1103’ PA1265, PA1251，PA1252, PA1253, PA1255, PA1271, PA1269，PA1259, PA1258, PA1256, PA1268, PA1260, PA1188, PA1261’ PA1207, PA1262, PA1263, PA1264.

14. Compostos, de acordo com a reivindicagao 1’ escolhidos dentre: PA1305’ PA1308, PA1329, PA1333, PAl335, PA1278, PA1279, PA1280’ PA1286，PA1330, PA1331, PA1332, PA1336.

15.· Processo de prepare dos compostos de formula (I), caracte- rizado pelo fato de se fazer reagir um composto de formula (III) que se segue: <formula>formula see original document page 69</formula> na qual B, R’ R', B1, B2 e R4 sao tais como definidos para ο composto de f0rmula (IIa) e B, m e η sao tais como definidos para ο composto de formula com um composto de formula (II) que se segue: <formula>formula see original document page 69</formula> na qual R1, R2, Z1, Z2, Rx e Ry sao tais como definidos nos compostos de formula (I).

16. Composto de formula (III) que se segue: <formula>formula see original document page 70</formula> na qual B1 R, R', B1, B2 e R4 sao tais como definidos para ο composto de f0rmula (IIa) e B, m e η sao tais como definidos para ο composto de formula (I).

17. Medicamento, caracterizado pelo faio de compreender um composto de formula (I)，como definido em qualquer uma das reivindicagoes 1 a 14.

18. Composigao farmaceutica, caracterizada pelo fato de com- preender um composto de formula (I), como definido em qualquer uma das reivindicagoes 1 a 14.

19. Utilizagao de um composto de formula (I), como definido em qualquer uma das reivindica?6es 1 a 14, para ο preparo de um medicamento destinado ao tratamento e a prevengao do paludismo.