ES2334263T3 - Nuevos compuestos analogos de la camptotecnica, su procedimiento de preparacion y composicion farmaceuticas que los contienen. - Google Patents
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Abstract
Compuestos de fórmula (I): ** ver fórmula** donde: Alk representa un grupo alquilo, R1, R2, R3, R4 y R5 se seleccionan, independientemente, entre un átomo de hidrógeno, de halógeno, un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, polihaloalquilo, cicloalquilo eventualmente sustituido, cicloalquilalquilo eventualmente sustituido, arilo eventualmente sustituido, hidroxilo, hidroxialquilo, alcoxilo, alcoxialquilo, nitro, ciano, aciloxilo, -C(O)-R y los grupos -(CH2)p-NRaRb y -O-C(O)-N-RaRb, donde R representa un grupo alquilo, alcoxilo o amino (eventualmente sustituido en el átomo de nitrógeno con uno o dos grupos alquilo), p es un entero comprendido entre 0 y 6 y Ra y Rb representan, independientemente, un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, acilo, arilo eventualmente sustituido, arilalquilo eventualmente sustituido, o bien Ra y Rb forman, junto con el átomo de nitrógeno que los porta, un grupo pirrolilo, piperidinilo o piperazinilo, pudiendo cada uno de dichos grupos cíclicos estar eventualmente sustituido, o bien dos grupos R2, R3, R4 y R5 adyacentes forman, junto con los átomos de carbono que los portan, un grupo -T-(CRcRd)t-T''-, donde T y T'', idénticos o diferentes, representan un átomo de oxígeno, de azufre o un grupo N-Re; Rc y Rd, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o de halógeno; t es un entero comprendido entre 1 y 3 ambos inclusive; y Re representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo o bencilo, R80 y R90 representan, independientemente, un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, alquilo o alcoxilo, R81 y R91 representan, independientemente, un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, o, tomados de dos en dos en carbonos adyacentes, forman juntos un enlace o un grupo oxirano, o bien dos grupos geminales (R80 y R81) y/o (R90 y R91) forman juntos un grupo oxo o un grupo -O-(CH2)t1-O-, siendo t1 un entero comprendido entre 1 y 3, ambos inclusive, X y X'', idénticos o diferentes, representan un átomo de oxígeno, de azufre, un grupo amino o alquilamino, Alk'' representa una cadena alquileno, alquenileno o alquinileno, G representa un grupo NR6R7, en el cual: i) o bien R6, R7 representan, independientemente el uno del otro, un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, cicloalquilo, arilo eventualmente sustituido, arilalquilo eventualmente sustituido, cicloalquilo eventualmente sustituido, cicloalquilalquilo eventualmente sustituido, heteroarilo eventualmente sustituido o heteroarilaquilo eventualmente sustituido, ii) o bien R6 y R7 forman, junto con el átomo de nitrógeno, un grupo heterocicloalquilo monocíclico ** ver fórmula** en los cuales: * Y representa un átomo de nitrógeno, de oxígeno o un grupo CH2 y * R8 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, cicloalquilo eventualmente sustituido, cicloalquilalquilo eventualmente sustituido, arilo eventualmente sustituido, arilalquilo eventualmente sustituido, heterocicloalquilo eventualmente sustituido, heterocicloalquilalquilo eventualmente sustituido, heteroarilo eventualmente sustituido, heteroarilalquilo eventualmente sustituido, sus enantiómeros, diastereoisómeros, así como sus sales de adición de un ácido o una base farmacéuticamente aceptables, entendiéndose que: - el término alquilo designa una cadena de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificada, - el término alquenilo designa una cadena de 2 a 6 átomos de carbono lineal o ramificada y que contiene de 1 a 3 enlaces dobles, - el término alquinilo designa una cadena de 2 a 6 átomos de carbono, lineal o ramificada y que contiene de 1 a 3 enlaces triples, - el término alquileno designa un grupo bivalente lineal o ramificado que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, - el término alquenileno designa un grupo bivalente lineal o ramificado que contiene de 2 a 6 átomos de carbono y de 1 a 3 enlaces dobles, - el término alquinileno designa un grupo bivalente lineal o ramificado que contiene de 2 a 6 átomos de carbono y de 1 a 3 enlaces triples, - el término acilo designa un grupo alquilcarbonilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, - el término alcoxilo designa un grupo alquiloxilo donde el grupo alquilo es lineal o ramificado y contiene de 1 a 6 átomos de carbono, - el término aciloxilo designa un grupo acil-oxi siendo el grupo acilo un grupo aquilcarbonilo lineal o ramificado, - el término ariloxialquilo designa un grupo aril-oxi-alquilo donde el grupo alquilo es lineal o ramificado y contiene de 1 a 6 átomos de carbono, - los términos arilalquilo, cicloarilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo designan los grupos arilalquilo, cicloalquil-alquilo, heteroaril-alquilo, heterocicloalquil-alquilo donde el grupo alquilo designa una cadena de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificada, - el término polihaloalquilo designa un cadena carbonada lineal o ramificada que contiene de 1 a 3 átomos de carbono y de 1 a 7 átomos de halógeno, - el término halógeno designa los átomos de flúor, cloro, bromo o yodo, - el término arilo designa un grupo fenilo, naftilo, indanilo, indenilo, dihidronaftilo o tetrahidronaftilo, - el término cicloalquilo designa un monociclo o biciclo hidrocarbonado que comprende de 3 a 11 átomos de carbono y está eventualmente insaturado con 1 o 2 insaturaciones, - el término heteroarilo designa un grupo monocíclico o bicíclico en el cual al menos uno de los ciclos es aromático y que comprende de 5 a 11 eslabones y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, - el término heterocicloalquilo designa un grupo mono o bicíclico saturado o insaturado con 1 o 2 insaturaciones que contiene de 4 a 11 eslabones y que posee de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, - la expresión "eventualmente sustituido" cuando se refiere a los grupos arilo o arilalquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo y heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo significa que los grupos arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo respectivamente pueden estar sustituidos con 1 a 3 sustituyentes, idénticos o diferentes, seleccionados entre átomos de halógeno, un grupo alquilo, alcoxilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, hidroxilo, mercapto, ciano, nitro, amino (eventualmente átomo de nitrógeno con uno o dos grupos alquilo), acilamino (eventualmente sustituido en el átomo de nitrógeno con un grupo alquilo), alcoxicarbonilo, carboxilo y sulfo, - la expresión "eventualmente sustituido" cuando se refiere a los grupos pirrolilo, piperidinilo o piperazinilo significa que los grupos involucrados pueden estar sustituidos con 1 a 3 grupos, idénticos o diferentes, seleccionados entre alquilo, alcoxilo, arilo, arilalquilo, ariloxilo y ariloxialquilo.
Description
Nuevos compuestos análogos de la camptotecina,
su procedimiento de preparación y composiciones farmacéuticas que
los contienen.
La presente invención se refiere a nuevos
compuestos análogos de la camptotecina que poseen un ciclo E
cetónico con un sustituyente aminoalquilcarboniloxilo o un derivado
de dicho sustituyente, a su procedimiento de preparación y a las
composiciones farmacéuticas que los contienen.
La camptotecina (CPT), alcaloide aislado de
Campotheca accuminata, es un agente anticanceroso de amplio
espectro de actividad. Su carácter insoluble ha orientado durante
mucho tiempo las investigaciones hacia sus sales solubles, que
resultaron ser inactivas y tóxicas.
\vskip1.000000\baselineskip
Otro problema se deriva de la falta de
estabilidad del ciclo E. En efecto, la función lactona del ciclo E
se encuentra en equilibrio en los medios fisiológicos con su forma
abierta hidroxi-ácido. Esta última es inactiva y parece tener una
toxicidad particular intrínseca [Cancer Research., 49,
1465 (1989); ibid, 49, 5077 (1989)]. Se han realizado
tentativas de modificación de este ciclo con el fin de hacerlo más
estable, en particular el átomo de oxígeno cíclico se ha
reemplazado por un átomo de nitrógeno o de azufre, pero, en cada
caso, se produce una pérdida de actividad farmacológica,
confirmando así la importancia de la lactona [Journal of
Medicinal Chemistry, 32, 715 (1989)]. Se describirán
otras modificaciones estructurales del ciclo E de la CPT más
adelante, en particular en la patente EP 1101765. Estos nuevos
compuestos se caracterizan por haberse reemplazado la lactona por
una función cetónica cíclica.
La presente invención se refiere a análogos de
la camptotecina que comprenden una función cetónica en el ciclo E
con cinco eslabones y que poseen, en este mismo ciclo, un grupo
aminoalquilcarboniloxilo o uno de sus derivados, sustituyendo la
función hidroxilo en alfa de la cetona.
Esta modificación aporta a los compuestos de la
invención una actividad farmacológica exacerbada, principalmente en
cuanto a su carácter citotóxico.
Por tanto, podrán ser utilizados para la
fabricación de medicamentos útiles en el tratamiento de las
enfermedades cancerosas.
La invención se refiere a los compuestos de
fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
donde:
\global\parskip0.950000\baselineskip
- \sqbullet
- Alk representa un grupo alquilo,
- \sqbullet
- R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} se seleccionan, independientemente, entre un átomo de hidrógeno, de halógeno, un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, polihaloalquilo, cicloalquilo eventualmente sustituido, cicloalquilalquilo eventualmente sustituido, arilo eventualmente sustituido, hidroxilo, hidroxialquilo, alcoxilo, alcoxialquilo, nitro, ciano, aciloxilo, -C(O)-R y los grupos -(CH_{2})_{p}-NR_{a}R_{b} y -O-C(O)-N-R_{a}R_{b}, donde R representa un grupo alquilo, alcoxilo o amino (eventualmente sustituido en el átomo de nitrógeno con uno o dos grupos alquilo), p es un entero comprendido entre 0 y 6 y R_{a} y R_{b} representan, independientemente, un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, acilo, arilo eventualmente sustituido, arilalquilo eventualmente sustituido, o bien R_{a} y R_{b} forman, junto con el átomo de nitrógeno que los porta, un grupo pirrolilo, piperidinilo o piperazinilo, pudiendo cada uno de dichos grupos cíclicos estar eventualmente sustituido,
- \quad
- o bien dos grupos R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} adyacentes forman, junto con los átomos de carbono que los portan, un grupo -T-(CR_{c}R_{d})_{t}-T'-, donde T y T', idénticos o diferentes, representan un átomo de oxígeno, de azufre o un grupo N-R_{e}; R_{c} y R_{d}, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o de halógeno; t es un entero comprendido entre 1 y 3 ambos inclusive; y R_{e} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo o bencilo,
- \sqbullet
- R_{80} y R_{90} representan, independientemente, un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, alquilo o alcoxilo,
- \sqbullet
- R_{81} y R_{91} representan, independientemente, un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, o, tomados de dos en dos en carbonos adyacentes, forman juntos un enlace o un grupo oxirano, o bien dos grupos geminales (R_{80} y R_{81}) y/o (R_{90} y R_{91}) forman juntos un grupo oxo o un grupo -O-(CH_{2})_{t1}-O-, siendo t_{1} un entero comprendido entre 1 y 3 ambos inclusive,
- \sqbullet
- X y X', idénticos o diferentes, representan un átomo de oxígeno, de azufre, un grupo amino o alquilamino,
- \sqbullet
- Alk' representa una cadena alquileno, alquenileno o alquinileno,
- \sqbullet
- G representa un grupo NR_{6}R_{7}, en el cual:
- i)
- o bien R_{6}, R_{7} representan, independientemente el uno del otro, un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, cicloalquilo, arilo eventualmente sustituido, arilalquilo eventualmente sustituido, cicloalquilo eventualmente sustituido, cicloalquilalquilo eventualmente sustituido, heteroarilo eventualmente sustituido o heteroarilaquilo eventualmente sustituido,
- ii)
- o
bien R_{6} y R_{7} forman, junto con el átomo de nitrógeno, un
grupo heterocicloalquilo monocíclico
3 de 5 a 8 eslabones o bicíclico4 de 5 a 11 eslabones, en los cuales:
- \bullet
- Y representa un átomo de nitrógeno, de oxígeno o un grupo CH_{2} y
- \bullet
- R_{8} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, cicloalquilo eventualmente sustituido, cicloalquilalquilo eventualmente sustituido, arilo eventualmente sustituido, arilalquilo eventualmente sustituido, heterocicloalquilo eventualmente sustituido, heterocicloalquilalquilo eventualmente sustituido, heteroarilo eventualmente sustituido, heteroarilalquilo eventualmente sustituido,
sus enantiómeros, diastereoisómeros, así como
sus sales de adición de un ácido o una base farmacéuticamente
aceptables,
entendiéndose que:
- -
- el término alquilo designa una cadena de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificada,
- -
- el término alquenilo designa una cadena de 2 a 6 átomos de carbono lineal o ramificada y que contiene de 1 a 3 enlaces dobles,
- -
- el término alquinilo designa una cadena de 2 a 6 átomos de carbono, lineal o ramificada y que contiene de 1 a 3 enlaces triples,
- -
- el término alquileno designa un grupo bivalente lineal o ramificado que contiene de 1 a 6 átomos de carbono,
\global\parskip1.000000\baselineskip
- -
- el término alquenileno designa un grupo bivalente lineal o ramificado que contiene de 2 a 6 átomos de carbono y de 1 a 3 enlaces dobles,
- -
- el término alquinileno designa un grupo bivalente lineal o ramificado que contiene de 2 a 6 átomos de carbono y de 1 a 3 enlaces triples,
- -
- el término acilo designa un grupo alquilcarbonilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 6 átomos de carbono,
- -
- el término alcoxilo designa un grupo alquiloxilo donde el grupo alquilo es lineal o ramificado y contiene de 1 a 6 átomos de carbono,
- -
- el término aciloxilo designa un grupo acil-oxi siendo el grupo acilo un grupo aquilcarbonilo lineal o ramificado,
- -
- el término ariloxialquilo designa un grupo aril-oxi-alquilo donde el grupo alquilo es lineal o ramificado y contiene de 1 a 6 átomos de carbono,
- -
- los términos arilalquilo, cicloarilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo designan los grupos aril-alquilo, cicloalquil-alquilo, heteroaril-alquilo, heterocicloalquil-alquilo donde el grupo alquilo designa una cadena de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificada,
- -
- el término polihaloalquilo designa un cadena carbonada lineal o ramificada que contiene de 1 a 3 átomos de carbono y de 1 a 7 átomos de halógeno,
- -
- el término halógeno designa los átomos de flúor, cloro, bromo o yodo,
- -
- el término arilo designa un grupo fenilo, naftilo, indanilo, indenilo, dihidronaftilo o tetrahidronaftilo,
- -
- el término cicloalquilo designa un monociclo o biciclo hidrocarbonado que comprende de 3 a 11 átomos de carbono y está eventualmente insaturado con 1 o 2 insaturaciones,
- -
- el término heteroarilo designa un grupo monocíclico o bicíclico en el cual al menos uno de los ciclos es aromático y que comprende de 5 a 11 eslabones y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre,
- -
- el término heterocicloalquilo designa un grupo mono o bicíclico saturado o insaturado con 1 o 2 insaturaciones que contiene de 4 a 11 eslabones y que posee de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre,
- -
- la expresión "eventualmente sustituido" cuando se refiere a los grupos arilo o arilalquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo y heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo significa que los grupos arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo respectivamente pueden estar sustituidos con 1 a 3 sustituyentes, idénticos o diferentes, seleccionados entre átomos de halógeno, un grupo alquilo, alcoxilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, hidroxilo, mercapto, ciano, nitro, amino (eventualmente sustituido con uno o dos grupos alquilo), acilo, formilo, aminocarbonilo (eventualmente sustituido en el átomo de nitrógeno con uno o dos grupos alquilo), acilamino (eventualmente sustituido en el átomo de nitrógeno con un grupo alquilo), alcoxicarbonilo, carboxilo y sulfo,
- -
- la expresión "eventualmente sustituido" cuando se refiere a los grupos pirrolilo, piperidinilo o piperazinilo significa que los grupos involucrados pueden estar sustituidos con 1 a 3 grupos, idénticos o diferentes, seleccionados entre alquilo, alcoxilo, arilo, arilalquilo, ariloxilo y ariloxialquilo.
Un aspecto ventajoso de la invención se refiere
a los compuestos de fórmula (I) en los cuales Alk representa un
grupo etilo.
Otro aspecto ventajoso de la invención se
refiere a los compuestos de fórmula (I) en los cuales R_{80} y
R_{81} forman juntos un grupo oxo o bien R_{90} y R_{91}
forman juntos un grupo oxo o bien R_{80} y R_{81} así como
R_{90} y R_{91} forman dos grupos oxo. Más ventajosamente,
R_{80} y R_{81} forman juntos un grupo oxo y R_{90} y
R_{91} representan ambos un átomo de hidrógeno.
Compuestos preferentes de fórmula (I) son
aquéllos en los cuales R_{5} representa un átomo de hidrógeno.
Otros compuestos preferentes de fórmula (I) son
aquéllos para los cuales R_{2}, R_{3} y R_{4} se seleccionan
entre un átomo de hidrógeno, de halógeno, un grupo alquilo o
alcoxilo.
Otros compuestos preferentes de fórmula (I) son
aquellos para los cuales R_{3} y R_{4} forman juntos un grupo
metilendioxilo o etilendioxilo, preferentemente metilendioxilo.
Los compuestos ventajosos de fórmula (I) son
aquellos para los cuales R_{2} representa un átomo de
hidrógeno.
Un aspecto particularmente ventajoso de la
invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) para los cuales
R_{1} representa un grupo alquilo, cicloalquilo o
cicloalquilalquilo, preferentemente cicloalquilo.
Otro aspecto ventajoso de la invención se
refiere a los compuestos de fórmula (I) para los cuales R_{1}
representa un grupo arilo eventualmente sustituido, preferentemente
fenilo.
Otro aspecto igualmente ventajoso de la
invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) para los cuales
G representa un grupo NR_{6}R_{7} en el cual R_{6} y R_{7}
forman, junto con el átomo de nitrógeno, un grupo
heterocicloalquilo monocíclico, ventajosamente saturado
5 de 5 a 8 eslabones (más ventajosamente de 6
eslabones) en el cual Y representa un átomo de nitrógeno o un grupo
CH_{2} (más ventajosamente CH_{2}) y R_{8} representa un
átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (más ventajosamente
hidrógeno).
Otros compuestos preferentes son aquellos que
pertenecen a la fórmula general (I) para los cuales Alk' representa
un grupo alquileno (más ventajosamente
-CH_{2}-CH_{2} -).
Compuestos preferentes de la invención son
aquellos para los cuales X y X', idénticos o diferentes, representan
un átomo de oxígeno o de azufre (más ventajosamente de
oxígeno).
Compuestos particularmente interesantes de la
invención son 3-piperidinpropanoato de
7-etil-2,3-metilendioxi-13-metil-8,10-dioxo-8,9,10,12-tetrahidro-7H-ciclopenta-[6,7]indolizin[1,2-b]quinolin-7-ilo;
3-piperidinpropanoato de
7-etil-2,3-metilendioxi-13-ciclobutil-8,10-dioxo-8,9,10,12-tetrahidro-7H-ciclopenta-[6,7]indolizin[1,2-b]quinolin-7-ilo;
y
3-hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-ilpropanoato
de
7-etil-2,3-metilendioxi-13-ciclobutil-8,10-dioxo-8,9,10,12-tetrahidro-7H-ciclopenta[6,7]indolizin[1,2-b]quinolin-7-ilo.
La presente invención se refiere igualmente al
procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I),
caracterizado porque se utiliza como producto de partida un
compuesto de fórmula (II) sintetizado tal como se describe en la EP
1101765:
en la cual Alk, R_{1}, R_{2},
R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{80}, R_{81}, R_{90} y R_{91}
son como se definieron en la fórmula
(I),
cuyo grupo hidroxilo en C_{7} se transforma en
X''H, representando X'' un grupo SH, amino o alquilamino, para
conducir al compuesto de fórmula (III)
en el cual Alk, R_{1}, R_{2},
R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{80}, R_{81}, R_{90} y R_{91}
son como se definieron en la fórmula (I) y X'' es tal y como se ha
definido
anteriormente,
compuestos de fórmula (II) o (III) que se
condensan con el reactivo (IV):
en el cual G, Alk' y X' son como
están definidos en la fórmula (I), y gp representa un grupo saliente
tal como Hal, OH, SH, NR'R'', OC(O)R', donde R', R''
representan un grupo
alquilo,
para conducir al compuesto de fórmula (I),
entendiéndose que, a los efectos de simplificar el procedimiento
anteriormente citado, los grupos reactivos presentes en R_{80},
R_{81}, R_{90} y R_{91} pueden estar protegidos con grupos
protectores clásicos y se desprotegenen en el momento oportuno; los
grupos hidroxilo presentes en estas mismas posiciones pueden ser
oxidados, por métodos clásicos de la química, en grupos oxo; que,
al contrario, los grupos oxo presentes en estas mismas posiciones
pueden ser reducidos por reductores clásicos, en cualquier momento
oportuno de la síntesis; y que cuando dos de estos grupos forman
juntos un enlace, éste puede ser introducido en todo momento
considerado oportuno por el profesional en la materia a los efectos
de facilitar la síntesis,
compuestos de fórmula (I):
- -
- que pueden ser, llegado el caso, purificados según técnicas clásicas de purificación,
- -
- de los cuales se separan, llegado el caso, los estereoisómeros según técnicas clásicas de separación,
- -
- que se transforman, si así se desea, en sus sales de adición de un ácido o una base farmaceúticamente aceptables.
La presente invención se refiere igualmente a
los intermedios de síntesis (III'):
en los
cuales:
- \sqbullet
- Alk representa un grupo alquilo,
- \sqbullet
- R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} se seleccionan, independientemente, entre un átomo de hidrógeno, de halógeno, un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, polihaloalquilo, cicloalquilo eventualmente sustituido, cicloalquilalquilo eventualmente sustituido, hidroxilo, hidroxialquilo, alcoxilo, alcoxialquilo, nitro, ciano, aciloxi, -C(O)-R y los grupos -(CH_{2})_{p}-NR_{a}R_{b} y -O-C(O)-N-R_{a}R_{b}, donde R representa un grupo alquilo, alcoxilo o amino (eventualmente sustituido en el átomo de nitrógeno con uno o dos grupos alquilo), p es un entero comprendido entre 0 y 6, y R_{a} y R_{b} representan independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, acilo, arilo eventualmente sustituido, arilalquilo eventualmente sustituido, o bien R_{a} y R_{b} forman, junto con el átomo de nitrógeno que los porta, un grupo pirrolilo, piperidinilo o piperazinilo, pudiendo cada uno de estos grupos cíclicos estar eventualmente sustituido, y al menos dos grupos R_{2}, R_{3,} R_{4} y R_{5} adyacentes forman, junto con los átomos de carbono que los portan, un grupo -T-(CR_{c}R_{d})_{t}-T'-, en el cual T y T', idénticos o diferentes, representan un átomo de oxígeno, de azufre o un grupo N-R_{e}; R_{c} y R_{d}, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o de halógeno; t es un entero comprendido entre 1 y 3, ambos inclusive; y R_{e} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo o bencilo, considerando que al menos uno de los dos grupos R_{c} o R_{d} representa un átomo de halógeno cuando T y T' representan ambos un átomo de oxígeno y X representa un átomo de oxígeno,
- \sqbullet
- R_{80} y R_{90} representan independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, alquilo o alcoxilo,
- \sqbullet
- R_{81} y R_{91} representan independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, o, tomados de dos en dos en carbonos adyacentes, forman juntos un enlace o un grupo oxirano, o bien dos grupos geminales (R_{80} y R_{81}) y/o (R_{90} y R_{91}) forman juntos un grupo oxo o un grupo -O-(CH_{2})_{t1}-O-, siendo t_{1} un entero comprendido entre 1 y 3, ambos inclusive,
- \sqbullet
- X representa un átomo de oxígeno, de azufre, un grupo amino o alquilamino,
sus enantiómeros, diastereoisómeros, así como
sus sales de adición de un ácido o una base farmacéuticamente
aceptables.
Entre las composiciones farmacéuticas según la
invención se pueden citar, más en particular, aquellas que
convienen para la administración oral, parenteral, nasal, los
comprimidos simples o grageas, los comprimidos sublinguales,
capsulas, tabletas, supositorios, cremas, pomadas, geles dérmicos,
etc.
La posología útil varía según la edad y el peso
del paciente, la naturaleza y la severidad de la afección, así como
la vía de administración. Ésta puede ser oral, nasal, rectal o
parenteral (principalmente intravenosa). En general, la posología
unitaria se extiende entre 0,1 y 500 mg para un tratamiento en 1 a 3
tomas cada 24 horas.
Los ejemplos siguientes ilustran la invención y
no la limitan en modo alguno.
La estructura de los compuestos descritos en los
ejemplos y las preparaciones se han determinado según las técnicas
espectrofotométricas usuales (infrarrojo, RMN, espectrometría de
masas, etc.).
Los compuestos de partida de fórmulas (II) y
(III') en los cuales X representa un átomo de oxígeno, han sido
sintetizados según las condiciones experimentales descritas en la
patente EP 1101765 y adaptados, según documentos del estado de la
técnica conocido por el profesional en la materia, a los compuestos
de la invención. A título de ejemplo, las preparaciones 1 a 6
ilustran y no limitan de ningún modo la forma de adaptar la síntesis
descrita en la patente EP 1101765 a los compuestos de la
invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
1
El compuesto del título se prepara según el
método descrito en el Ejemplo 11 de la patente EP 1101765,
reemplazando la
2-bromo-3-bromometil-6,7-metilendioxiquinoleína
por
2-bromo-3-bromometil-4-metil-6,7-metilendioxiquinoleína.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
2
El compuesto del título se prepara según el
método descrito en el Ejemplo 11 de la patente EP 1101765,
reemplazando la
2-bromo-3-bromometil-6,7-metilendioxiquinoleína
por
2-bromo-3-bromometil-4-ciclobutil-6,7-metilendioxiquinoleína.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
3
El compuesto del título se prepara según el
método descrito en el Ejemplo 11 de la patente EP 1101765,
reemplazando la
2-bromo-3-bromometil-6,7-metilendioxiquinoleína
por
2-bromo-3-bromometil-4-piperidinpropil-6,7-diflurometilendioxiquinoleína.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
4
El compuesto del título se prepara según el
método descrito en el Ejemplo 11 de la patente EP 1101765,
reemplazando la
2-bromo-3-bromometil-6,7-metilendioxiquinoleína
por
2-bromo-3-bromometil-4-ciclobutil-6,7-diflurometilendioxiquinoleína.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
5
El compuesto del título se prepara según el
método descrito en el Ejemplo 11 de la patente EP 1101765,
reemplazando la
2-bromo-3-bromometil-6,7-metilendioxiquinoleína
por
2-bromo-3-bromometil-4-isopropil-6,7-diflurometilendioxiquinoleína.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
6
El compuesto del título se prepara según el
método descrito en el Ejemplo 11 de la patente EP 1101765,
reemplazando la
2-bromo-3-bromometil-6,7-metilendioxiquinoleína
por
2-bromo-3-bromometil-6,7-difluorometilendioxiquinoleína.
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión de 0,8 g (2 mmol) del compuesto
de la Preparación 1 en 150 ml de diclorometano se añaden
sucesivamente 1,13 g (7,2 mmol) de ácido
3-piperidin-1-ilpropanoico,
2,28 g (12,7 mmol) de clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
y 0,34 g (2,78 mmol) de 4-dimetilaminopiridina. El
medio de reacción se agita 24 horas a temperatura ambiente y se
filtra. El filtrado se lava con una disolución de bicarbonato de
sodio y a continuación con agua y se seca sobre sulfato de magnesio.
Después de concentrar el disolvente en vacío, se disuelve el
residuo en una solución de diclorometano que contiene un 30% de
etanol. Se añaden 0,57 ml de ácido clorhídrico 1N y el precipitado
formado se filtra y se recristaliza en acetonitrilo para dar el
compuesto esperado.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se sintetiza como se
describe en el Ejemplo 1 reemplazando el producto inicial, el
compuesto de la Preparación 1, por el de la Preparación 2.
Espectro de masas: (MH^{+}) m/z =
570,3
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se sintetiza como se
describe en el Ejemplo 1 reemplazando el producto inicial, el
compuesto de la Preparación 1, por el de la Preparación 3.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se sintetiza como se
describe en el Ejemplo 1 reemplazando el producto inicial, el
compuesto de la Preparación 1, por el de la Preparación 4.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se sintetiza como se
describe en el Ejemplo 1 reemplazando el producto inicial, el
compuesto de la Preparación 1, por el de la Preparación 5.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se sintetiza como se
describe en el Ejemplo 1 reemplazando el ácido
3-piperidinpropanoico por ácido
4-piperidinbutanoico y el producto de inicio, el
compuesto de la Preparación 1, por el de la Preparación 6.
Los compuestos de los ejemplos 7 a 21 (ver más
abajo) fueron obtenidos adaptando los protocolos experimentales 1 a
6 con los sustratos adecuados.
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\newpage
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\newpage
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se sintetiza como se
describe en el Ejemplo 1, reemplazando el ácido
3-piperidinpropanoico por ácido
3-hexahidrociclopenta[c]
pirrol-2-(1H)-ilpropanoico y
el producto inicial, el compuesto de la Preparación 1, por el de la
Preparación 2.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se sintetiza como se
describe en el Ejemplo 1, reemplazando el ácido
3-piperidin-1-ilpropanoico
por ácido
3-[(4aR,8aS)-octahidroisoquinolin-2(1H)-il]propanoico
y el producto inicial, el compuesto de la Preparación 1, por el de
la Preparación 2.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se sintetiza como se
describe en el Ejemplo 1, reemplazando el ácido
3-piperidin-1-ilpropanoico
por ácido
3-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidroisoquionolin-2(1H)il)propanoico
y el producto inicial, el compuesto de la Preparación 1, por el de
la Preparación 2.
\vskip1.000000\baselineskip
Se utilizan la leucemia murina L1210 y
carcinomas humanos de colon HCT116 y HT29 in vitro. Las
células se cultivan en un medio de cultivo RPMI 1640 completo que
contiene un 10% de suero de ternera fetal, 2 mM glutamina, 50 U/ml
de penicilina, 50 \mug/ml de estreptomicina y 10 mM Hepes, pH de
7,4. Las células se reparten en microplacas y se exponen a los
compuestos citotóxicos durante 4 tiempos dobles, es decir 48 horas
(L1210) o 96 horas (HCT116 y HT29). La cantidad de células viables
se cuantifica a continuación mediante una prueba colorimétrica,
Microcultivo Tetrazolium Assay (J. Carmichael y col., Cancer
Res.; 47, 936-942, (1987)). Los
resultados se expresan en IC_{50}, concentración de citotóxico que
inhibe al 50% la proliferación de las células tratadas.
Se comprueba que los compuestos de la invención
son poderosos citotóxicos, siendo los IC_{50} claramente
inferiores a \muM.
Los productos se formulan en una mezcla
Tween/agua, se administran por vía intravenosa (i.v.)
(administración durante tres semanas a razón de una vez por semana,
el volumen de inyección es de 0,2 ml/ratón con dosis crecientes de
productos de 6,25; 12,5; 25 y 50 mg/kg) a ratones nude (bab/c
proporcionados por Iffa Credo) con un peso de alrededor de 20
gramos.
La dosis máxima tolerada (DMT) es la dosis más
fuerte que no induce ni mortalidad ni una pérdida de peso superior
al 20%.
A título de ejemplo, el compuesto del Ejemplo 2
posee una DMT de 25 mg/kg (administración intravenosa, 1 vez a la
semana durante 3 semanas), es decir dos veces menos tóxico que su
homólogo cercano estructuralmente "no esterificado" (compuesto
de la Preparación 2) para la misma actividad in vivo en
HCT116.
\vskip1.000000\baselineskip
Fórmula de preparación para 1.000 comprimidos
dosificados con 10 mg:
Compuesto del Ejemplo 2 \dotl 10 g
Hidroxipropilcelulosa \dotl 2 g
Almidón de trigo \dotl 10 g
Lactosa \dotl 100 g
Estearato de magnesio \dotl 3 g
Talco \dotl 3 g
Claims (19)
1. Compuestos de fórmula (I):
donde:
- \sqbullet
- Alk representa un grupo alquilo,
- \sqbullet
- R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} se seleccionan, independientemente, entre un átomo de hidrógeno, de halógeno, un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, polihaloalquilo, cicloalquilo eventualmente sustituido, cicloalquilalquilo eventualmente sustituido, arilo eventualmente sustituido, hidroxilo, hidroxialquilo, alcoxilo, alcoxialquilo, nitro, ciano, aciloxilo, -C(O)-R y los grupos -(CH_{2})_{p}-NR_{a}R_{b} y -O-C(O)-N-R_{a}R_{b}, donde R representa un grupo alquilo, alcoxilo o amino (eventualmente sustituido en el átomo de nitrógeno con uno o dos grupos alquilo), p es un entero comprendido entre 0 y 6 y R_{a} y R_{b} representan, independientemente, un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, acilo, arilo eventualmente sustituido, arilalquilo eventualmente sustituido, o bien R_{a} y R_{b} forman, junto con el átomo de nitrógeno que los porta, un grupo pirrolilo, piperidinilo o piperazinilo, pudiendo cada uno de dichos grupos cíclicos estar eventualmente sustituido,
- o bien dos grupos R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} adyacentes forman, junto con los átomos de carbono que los portan, un grupo -T-(CR_{c}R_{d})_{t}-T'-, donde T y T', idénticos o diferentes, representan un átomo de oxígeno, de azufre o un grupo N-R_{e}; R_{c} y R_{d}, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o de halógeno; t es un entero comprendido entre 1 y 3 ambos inclusive; y R_{e} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo o bencilo,
- \sqbullet
- R_{80} y R_{90} representan, independientemente, un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, alquilo o alcoxilo,
- \sqbullet
- R_{81} y R_{91} representan, independientemente, un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, o, tomados de dos en dos en carbonos adyacentes, forman juntos un enlace o un grupo oxirano, o bien dos grupos geminales (R_{80} y R_{81}) y/o (R_{90} y R_{91}) forman juntos un grupo oxo o un grupo -O-(CH_{2})_{t1}-O-, siendo t_{1} un entero comprendido entre 1 y 3, ambos inclusive,
- \sqbullet
- X y X', idénticos o diferentes, representan un átomo de oxígeno, de azufre, un grupo amino o alquilamino,
- \sqbullet
- Alk' representa una cadena alquileno, alquenileno o alquinileno,
- \sqbullet
- G representa un grupo NR_{6}R_{7}, en el cual:
- i)
- o bien R_{6}, R_{7} representan, independientemente el uno del otro, un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, cicloalquilo, arilo eventualmente sustituido, arilalquilo eventualmente sustituido, cicloalquilo eventualmente sustituido, cicloalquilalquilo eventualmente sustituido, heteroarilo eventualmente sustituido o heteroarilaquilo eventualmente sustituido,
- ii)
- o
bien R_{6} y R_{7} forman, junto con el átomo de nitrógeno, un
grupo heterocicloalquilo monocíclico
16 de 5 a 8 eslabones o bicíclico17 de 5 a 11 eslabones, en los cuales:
- \bullet
- Y representa un átomo de nitrógeno, de oxígeno o un grupo CH_{2} y
- \bullet
- R_{8} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, cicloalquilo eventualmente sustituido, cicloalquilalquilo eventualmente sustituido, arilo eventualmente sustituido, arilalquilo eventualmente sustituido, heterocicloalquilo eventualmente sustituido, heterocicloalquilalquilo eventualmente sustituido, heteroarilo eventualmente sustituido, heteroarilalquilo eventualmente sustituido,
sus enantiómeros, diastereoisómeros, así como
sus sales de adición de un ácido o una base farmacéuticamente
aceptables,
entendiéndose que:
- -
- el término alquilo designa una cadena de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificada,
- -
- el término alquenilo designa una cadena de 2 a 6 átomos de carbono lineal o ramificada y que contiene de 1 a 3 enlaces dobles,
- -
- el término alquinilo designa una cadena de 2 a 6 átomos de carbono, lineal o ramificada y que contiene de 1 a 3 enlaces triples,
- -
- el término alquileno designa un grupo bivalente lineal o ramificado que contiene de 1 a 6 átomos de carbono,
- -
- el término alquenileno designa un grupo bivalente lineal o ramificado que contiene de 2 a 6 átomos de carbono y de 1 a 3 enlaces dobles,
- -
- el término alquinileno designa un grupo bivalente lineal o ramificado que contiene de 2 a 6 átomos de carbono y de 1 a 3 enlaces triples,
- -
- el término acilo designa un grupo alquilcarbonilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 6 átomos de carbono,
- -
- el término alcoxilo designa un grupo alquiloxilo donde el grupo alquilo es lineal o ramificado y contiene de 1 a 6 átomos de carbono,
- -
- el término aciloxilo designa un grupo acil-oxi siendo el grupo acilo un grupo aquilcarbonilo lineal o ramificado,
- -
- el término ariloxialquilo designa un grupo aril-oxi-alquilo donde el grupo alquilo es lineal o ramificado y contiene de 1 a 6 átomos de carbono,
- -
- los términos arilalquilo, cicloarilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo designan los grupos aril-alquilo, cicloalquil-alquilo, heteroaril-alquilo, heterocicloalquil-alquilo donde el grupo alquilo designa una cadena de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificada,
- -
- el término polihaloalquilo designa un cadena carbonada lineal o ramificada que contiene de 1 a 3 átomos de carbono y de 1 a 7 átomos de halógeno,
- -
- el término halógeno designa los átomos de flúor, cloro, bromo o yodo,
- -
- el término arilo designa un grupo fenilo, naftilo, indanilo, indenilo, dihidronaftilo o tetrahidronaftilo,
- -
- el término cicloalquilo designa un monociclo o biciclo hidrocarbonado que comprende de 3 a 11 átomos de carbono y está eventualmente insaturado con 1 o 2 insaturaciones,
- -
- el término heteroarilo designa un grupo monocíclico o bicíclico en el cual al menos uno de los ciclos es aromático y que comprende de 5 a 11 eslabones y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre,
- -
- el término heterocicloalquilo designa un grupo mono o bicíclico saturado o insaturado con 1 o 2 insaturaciones que contiene de 4 a 11 eslabones y que posee de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre,
- -
- la expresión "eventualmente sustituido" cuando se refiere a los grupos arilo o arilalquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo y heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo significa que los grupos arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo respectivamente pueden estar sustituidos con 1 a 3 sustituyentes, idénticos o diferentes, seleccionados entre átomos de halógeno, un grupo alquilo, alcoxilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, hidroxilo, mercapto, ciano, nitro, amino (eventualmente sustituido con uno o dos grupos alquilo), acilo, formilo, aminocarbonilo (eventualmente sustituido en el átomo de nitrógeno con uno o dos grupos alquilo), acilamino (eventualmente sustituido en el átomo de nitrógeno con un grupo alquilo), alcoxicarbonilo, carboxilo y sulfo,
- -
- la expresión "eventualmente sustituido" cuando se refiere a los grupos pirrolilo, piperidinilo o piperazinilo significa que los grupos involucrados pueden estar sustituidos con 1 a 3 grupos, idénticos o diferentes, seleccionados entre alquilo, alcoxilo, arilo, arilalquilo, ariloxilo y ariloxialquilo.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Compuestos de fórmula (I) según la
reivindicación 1, para los cuales Alk representa un grupo etilo, sus
enantiómeros, diastereoisómeros, así como sus sales de adición de
un ácido o una base farmacéuticamente aceptables.
3. Compuestos de fórmula (I) según la
reivindicación 1, para los cuales R_{80} y R_{81} forman juntos
un grupo oxo o bien R_{90} y R_{91} forman juntos un grupo oxo o
bien R_{80} y R_{81} así como R_{90} y R_{91} forman dos
grupos oxo, sus enantiómeros, diastereoisómeros, así como sus sales
de adición de un ácido o una base farmacéuticamente aceptables.
4. Compuestos de fórmula (I) según la
reivindicación 1, para los cuales R_{5} representa un átomo de
hidrógeno, sus enantiómeros, diastereoisómeros, así como sus sales
de adición de un ácido o una base farmacéuticamente aceptables.
5. Compuestos de fórmula (I) según la
reivindicación 1, para los cuales R_{2,} R_{3} y R_{4} se
seleccionan entre un átomo de hidrógeno, de halógeno, un grupo
alquilo o alcoxilo, sus enantiómeros, diastereoisómeros, así como
sus sales de adición de un ácido o una base farmacéuticamente
aceptables.
6. Compuestos de fórmula (I) según la
reivindicación 1, para los cuales R_{3} y R_{4} forman juntos un
grupo metilendioxilo o etilendioxilo, sus enantiómeros,
diastereoisómeros, así como sus sales de adición de un ácido o una
base farmacéuticamente aceptables.
7. Compuestos de fórmula (I) según la
reivindicación 1, para los cuales R_{2} representa un átomo de
hidrógeno, sus enantiómeros, diastereoisómeros, así como sus sales
de adición de un ácido o una base farmacéuticamente aceptables.
8. Compuestos de fórmula (I) según la
reivindicación 1, para los cuales R_{1} representa un grupo
alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo, sus enantiómeros,
diastereoisómeros, así como sus sales de adición de un ácido o una
base farmacéuticamente aceptables.
9. Compuestos de fórmula (I) según la
reivindicación 1, para los cuales R_{1} representa un grupo arilo
eventualmente sustituido, sus enantiómeros, diastereoisómeros, así
como sus sales de adición de un ácido o una base farmacéuticamente
aceptables.
10. Compuestos de fórmula (I) según la
reivindicación 1, para los cuales G representa un grupo
NR_{6}R_{7} donde R_{6} y R_{7} forman, junto con el átomo
de nitrógeno, un grupo heterocicloalquilo monocíclico
160 de 5 a 8 eslabones, representando Y un átomo de
nitrógeno, de oxígeno o un grupo CH_{2} y R_{8} representa un
átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, sus enantiómeros,
diastereoisómeros, así como sus sales de adición de un ácido o una
base farmacéuticamente aceptables.
11. Compuestos de fórmula (I) según la
reivindicación 1, en los cuales Alk' representa un grupo alquileno,
sus enantiómeros, diastereoisómeros, así como sus sales de adición
de un ácido o una base farmacéuticamente aceptables.
12. Compuestos de fórmula (I) según la
reivindicación 1, en los cuales X y X', idénticos o diferentes,
representan un átomo de oxígeno o de azufre, sus enantiómeros,
diastereoisómeros, así como sus sales de adición de un ácido o una
base farmacéuticamente aceptables.
13. Compuesto de fórmula (I) según la
reivindicación 1, que es 3-piperidinpropanoato de
7-etil-2,3-metilendioxi-13-metil-8,10-dioxo-8,9,10,12-tetrahidro-7H-ciclopenta[6,7]indolizin[1,2-b]quinolin-7-ilo,
sus enantiómeros, diastereoisómeros, así como sus sales de adición
de un ácido o una base farmacéuticamente aceptables.
14. Compuesto de fórmula (I) según la
reivindicación 1, que es 3-piperidinpropanoato de
7-etil-2,3-metilendioxi-13-ciclobutil-8,10-dioxo-8,9,10,12-tetrahidro-7H-ciclopenta[6,7]indolizin[1,2-b]quinolin-7-ilo,
sus enantiómeros, diastereoisómeros, así como sus sales de adición
de un ácido o una base farmacéuticamente aceptables.
15. Compuesto de fórmula (I) según la
reivindicación 1, que es
3-hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)ilpropanoato
de
7-etil-2,3-metilendioxi-13-ciclobutil-8,10-dioxo-8,9,10,12-tetrahidro-7H-ciclopenta[6,7]indolizin-[1,2-b]quinolin-7-il,
sus enantiómeros, así como sus sales de adición de un ácido o una
base farmacéuticamente aceptables.
\newpage
16. Procedimiento de preparación de los
compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1,
caracterizado porque se utiliza como producto de partida un
compuesto de fórmula (II), sintetizado como está descrito en la EP
1101765,
donde Alk, R_{1}, R_{2},
R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{80}, R_{81}, R_{90} y R_{91}
son como se han definido en la fórmula
(I),
cuyo grupo hidroxilo en C_{7} se transforma en
X''H, representando X'' un grupo SH, amino o alquilamino, para
conducir al compuesto de fórmula (III)
donde Alk, R_{1}, R_{2},
R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{80}, R_{81}, R_{90} y R_{91}
son como se han definido en la fórmula (I) y X'' es tal como se ha
definido
anteriormente,
compuestos de fórmulas (II) o (III) que se
condensan con el reactivo (IV):
en el cual G, Alk' y X' son como se
han definido en la fórmula (I) y gp es un grupo saliente tal como
Hal, OH, SH, NR'R'', OC(O)R', siendo R' y R'' grupos
alquilo,
para conducir al compuesto de fórmula (I),
entendiéndose que, a los efectos de simplificar
el procedimiento anteriormente citado, los grupos reactivos
presentes en R_{80}, R_{81}, R_{90} y R_{91} pueden estar
protegidos con grupos protectores clásicos y desprotegerse en el
momento oportuno; que los grupos hidroxilo presentes en estas mismas
posiciones pueden oxidarse, mediante métodos clásicos de la
química, en grupos oxo; que, al contrario, los grupos oxo presentes
en estas mismas posiciones pueden reducirse mediante reductores
clásicos, en cualquier momento oportuno de la síntesis;, y que
cuando dos de estos grupos forman juntos un enlace, éste puede ser
introducido en todo momento considerado oportuno por el profesional
en la materia a los efectos de facilitar la síntesis,
compuestos de fórmula (I):
- -
- que pueden ser purificados, llegado el caso, según técnicas clásicas de purificación,
- -
- de los cuales se separan, llegado el caso, los estereoisómeros según técnicas clásicas de separación,
- -
- que se transforman, si así se desea, en sus sales de adición de un ácido o una base farmaceúticamente aceptables.
17. Compuestos de fórmula (III'):
donde:
- \sqbullet
- Alk representa un grupo alquilo,
- \sqbullet
- R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} se seleccionan independientemente entre un átomo de hidrógeno, de halógeno, un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, polihaloalquilo, cicloalquilo eventualmente sustituido, cicloalquilalquilo eventualmente sustituido, hidroxilo, hidroxialquilo, alcoxilo, alcoxialquilo, nitro, ciano, aciloxi, -C(O)-R y los grupos -(CH_{2})_{p}-NR_{a}R_{b}, y -O-C(O)-N-R_{a}R_{b}, representando R un grupo alquilo, alcoxilo o amino (eventualmente sustituido en el átomo de nitrógeno con uno o dos grupos alquilo), p es un entero comprendido entre 0 y 6, y R_{a} y R_{b} representan, independientemente, un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, acilo, arilo eventualmente sustituido, arilalquilo eventualmente sustituido, o bien R_{a} y R_{b} forman, junto con el átomo de nitrógeno que los porta, un grupo pirrolilo, piperidinilo o piperazinilo, pudiendo cada uno de estos grupos cíclicos estar eventualmente sustituido, y al menos dos grupos R_{2}, R_{3,} R_{4} y R_{5} adyacentes forman, junto con los átomos de carbono que los portan, un grupo -T-(CR_{c}R_{d})_{t}-T'-, en el cual T y T', idénticos o diferentes, representan un átomo de oxígeno, de azufre o un grupo N-R_{e}; R_{c} y R_{d}, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o de halógeno; t es un entero comprendido entre 1 y 3, ambos inclusive; y R_{e} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo o bencilo, entendiéndose que al menos uno de los dos grupos R_{c} o R_{d} representa un átomo de halógeno cuando T y T' representan ambos un átomo de oxígeno y X representa un átomo de oxígeno,
- \sqbullet
- R_{80} y R_{90} representan independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, alquilo o alcoxilo,
- \sqbullet
- R_{81} y R_{91} representan independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, o, tomados de dos en dos en carbonos adyacentes, forman juntos un enlace o un grupo oxirano, o bien dos grupos geminales (R_{80} y R_{81}) y/o (R_{90} y R_{91}) forman juntos un grupo oxo o un grupo -O-(CH_{2})_{t1}-O-, siendo t_{1} un entero comprendido entre 1 y 3, ambos inclusive,
- \sqbullet
- X representa un átomo de oxígeno, de azufre, un grupo amino o alquilamino,
sus enantiómeros, diastereoisómeros, así como
sus sales de adición de un ácido o una base farmacéuticamente
aceptables.
18. Composiciones farmacéuticas que contienen
como principio activo al menos un compuesto según una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 15, solo o en combinación con uno o varios
excipientes o vehículos inertes, no tóxicos, farmacéuticamente
aceptables.
19. Composiciones farmacéuticas según la
reivindicación 18 que contienen al menos un principio activo según
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 útiles para la
fabricación de medicamentos útiles en el tratamiento de
enfermedades cancerosas.
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