EA014754B1

EA014754B1 - Новые соединения - аналоги камптотецина, способ их получения и фармацевтические композиции, которые их содержат

Info

Publication number: EA014754B1
Application number: EA200800392A
Authority: EA
Inventors: Жильбер Лавьей; Патрик Отефайе; Ален Пьерр; Джон Хикман; Стефан Леонс
Original assignee: Ле Лаборатуар Сервье
Priority date: 2005-08-05
Filing date: 2006-08-04
Publication date: 2011-02-28
Also published as: BRPI0614522A2; ZA200801992B; PL1910376T3; AU2006277862A1; AR055596A1; MA29648B1; CY1110545T1; CN101233140A; FR2889528B1; ES2334263T3; FR2889528A1; DE602006009524D1; EP1910376A1; NZ565397A; CN101233140B; CA2617951A1; RS51061B; ATE444297T1; UA95254C2; GEP20115229B

Abstract

Соединение формулы (I)в которой R, R, R, R, R, R, R, R, R, Alk, Alk', X, X' и G имеют значения, указанные в описании. Лекарственные средства.

Description

Настоящее изобретение относится к новым соединениями - аналогам камптотецина, имеющим кетоновое кольцо Е с аминоалкилкарбонилокси заместителем или производным указанного заместителя, к способу их получения и к фармацевтическим композициям, которые их содержат.

Камптотецин (СРТ), алкалоид, выделенный из СашрЮйееа асеиш1па1а, является противоопухолевым средством с широким спектром активности. Его нерастворимая природа в течение длительного периода времени направляла исследователей на поиски растворимых солей соединения, которые доказано

Другой проблемой является нестабильность кольца Е. Действительно, в физиологической среде лактоновая функциональная группа кольца Е находится в равновесии с открытой гидроксикислотной формой. Эта открытая форма является неактивной и, по-видимому, имеет характерную присущую токсичность [Сапсег Кезеагсй., 49, 1465 (1989); там же, 49, 5077 (1989)]. Предпринимались попытки модификации этого кольца для увеличения его стабильности; в частности, циклический атом кислорода заменяли на атом азота или серы, но в каждом случае терялась фармакологическая активность, что подтверждает важность лактона [1оита1 о£ Меб1ста1 СКетьЧу, 32, 715 (1989)]. Позже были описаны другие структурные модификации кольца Е СРТ, в частности в патентной заявке ЕР 1101765. Эти новые соединения характеризуются тем, что в них лактон заменен на циклическую кетоновую функциональную группу.

Настоящее изобретение относится к аналогам камптотецина, имеющим кетоновую функциональную группу на пятичленном кольце Е и имеющим на том же кольце аминоалкилкарбонилоксигруппу или ее производное, которая замещает гидроксильную функциональную группу в α-положении по отноше нию к кетону.

Эта модификация обеспечивает соединения по изобретению с улучшенной фармакологической активностью, в особенности что касается их цитотоксичности.

Следовательно, является возможным их использовать для приготовления лекарственных средств для применения для лечения злокачественных заболеваний.

Изобретение относится к соединениям формулы (I)

X' в которой А1к представляет собой алкильную группу,

К₁, К₂, К₃, Кд и К₅ независимо выбирают из атома водорода, атома галогена, алкильной группы, алкенильной группы, алкинильной группы, полигалоалкильной группы, необязательно замещенной циклоалкильной группы, необязательно замещенной циклоалкилалкильной группы, необязательно замещенной арильной группы, гидроксигруппы, гидроксиалкильной группы, алкоксигруппы, алкоксиалкильной группы, нитрогруппы, цианогруппы, ацилоксигруппы, -С(О)-К группы и групп -(СН₂)_Р-НК_аКь и -О-С(О)Ы-К_аК_ь, где К представляет собой алкильную группу, алкоксигруппу или аминогруппу (необязательно замещенную на атоме азота одной или двумя алкильными группами), р представляет собой целое число от 0 до 6 и К_а и К_ь независимо представляют собой атом водорода, алкильную группу, циклоалкильную группу, циклоалкилалкильную группу, ацильную группу, необязательно замещенную арильную группу или необязательно замещенную арилалкильную группу, или К_а и Кь вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролильную, пиперидильную или пиперазинильную группу, каждая из этих циклических групп необязательно может быть замещена, или две смежные группы из К2, К3, К4 и К5 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют группу -Т-(СК_сКа)₁-Т'-, где Т и Т', которые являются одинаковыми или разными, представляют собой атом кислорода, атом серы или группу Ν-Ке; К_с и К_а, которые являются одинаковыми или разными, представляют собой атом водорода или атом галогена; ΐ представляет собой целое число от 1 до 3 включительно и Ке представляет собой атом водорода, алкильную группу или бензильную группу,

- 1 014754

К₈₀ и К₉₀ независимо представляют собой атом водорода, гидроксигруппу, алкильную группу или алкоксигруппу,

К₈₁ и К₉₁ независимо представляют собой атом водорода, алкильную группу, алкенильную группу или алкинильную группу, или взятые попарно на смежных атомах углерода вместе образуют связь или оксирановую группу, или две геминальные группы (К₈₀ и К₈₁) и/или (К₉₀ и К₉₁) вместе образуют оксогруппу или группу -О-(СН₂)а-О, ΐ₁ представляет собой целое число от 1 до 3 включительно,

X и Х', которые являются одинаковыми или разными, представляют собой атом кислорода, атом серы, аминогруппу или алкиламиногруппу,

А1к' представляет собой алкиленовую, алкениленовую или алкиниленовую цепь,

С представляет собой группу ΝΚ.₆Κ.-. где

ί) либо К₆ и К₇ представляют собой, каждый независимо друг от друга, атом водорода, алкильную группу, циклоалкильную группу, необязательно замещенную арильную группу, необязательно замещенную арилалкильную группу, необязательно замещенную циклоалкильную группу, необязательно замещенную циклоалкилалкильную группу, необязательно замещенную гетероарильную группу или необязательно замещенную гетероарилалкильную группу, ίί) или Кз и К₇ вместе с атомом азота образуют 5-8-членную моноциклическую гетероциклоалкиль-ιίΑ-κ. -Γ)Υ· ную группу или 5-11-членную бициклическую гетероциклоалкильную группу ^γ где

Υ представляет собой атом азота, атом кислорода или СН₂ группу и

К8 представляет собой атом водорода, алкильную группу, необязательно замещенную циклоалкильную группу, необязательно замещенную циклоалкилалкильную группу, необязательно замещенную арильную группу, необязательно замещенную арилалкильную группу, необязательно замещенную гетероциклоалкильную группу, необязательно замещенную гетероциклоалкилалкильную группу, необязательно замещенную гетероарильную группу или необязательно замещенную гетероарилалкильную группу, к их энантиомерам и диастереоизомерам, и к их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием, и подразумевается, что термин алкил обозначает линейную или разветвленную цепь, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, термин алкенил обозначает линейную или разветвленную цепь, содержащую от 2 до 6 атомов углерода, имеющую от 1 до 3 двойных связей, термин алкинил обозначает линейную или разветвленную цепь, содержащую от 2 до 6 атомов углерода, имеющую от 1 до 3 тройных связей, термин алкилен обозначает линейный или разветвленный двухвалентный радикал, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, термин алкенилен обозначает линейный или разветвленный двухвалентный радикал, содержащий от 2 до 6 атомов углерода и от 1 до 3 двойных связей, термин алкинилен обозначает линейный или разветвленный двухвалентный радикал, содержащий от 2 до 6 атомов углерода и от 1 до 3 тройных связей, термин ацил обозначает линейный или разветвленный алкилкарбонильный радикал, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, термин алкокси обозначает алкилокси-радикал, алкильная группа которого является линейной или разветвленной и содержит от 1 до 6 атомов углерода, термин ацилокси обозначает ацилокси-радикал, ацильная группа которого представляет собой линейный или разветвленный алкилкарбонильный радикал, термин арилоксиалкил обозначает арилоксиалкильную группу, алкильная группа которого является линейной или разветвленной и содержит от 1 до 6 атомов углерода, термины арилалкил, циклоалкилалкил, гетероарилалкил и гетероциклоалкилалкил обозначают арилалкильный, циклоалкилалкильный, гетероарилалкильный и гетероциклоалкилалкильный радикалы, алкильные группы которых обозначают линейную или разветвленную цепь, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, термин полигалоалкил обозначает линейную или разветвленную углеродную цепь, содержащую от 1 до 3 атомов углерода и от 1 до 7 атомов галогена, термин галоген обозначает атомы фтора, хлора, брома или йода, термин арил обозначает фенильную, нафтильную, инданильную, инденильную, дигидронафтильную или тетрагидронафтильную группу, термин циклоалкил обозначает моноциклическую или бициклическую углеводородную группу, содержащую от 3 до 11 атомов углерода и необязательно являющуюся ненасыщенной с одной или двумя ненасыщенными связями, термин гетероарил обозначает моноциклическую или бициклическую группу, в которой по мень

- 2 014754 шей мере одно из колец является ароматическим, содержащую от 5 до 11 кольцевых членов и содержащую от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, термин гетероциклоалкил обозначает моно- или бициклическую группу, которая является насыщенной или ненасыщенной с 1 или 2 ненасыщенными связями, содержащую от 4 до 11 кольцевых членов и содержащую от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, выражение необязательно замещенная, когда используется по отношению к арильной или арилалкильной, циклоалкильной или циклоалкилалкильной, гетероарильной или гетероарилалкильной и гетероциклоалкильной или гетероциклоалкилалкильной группам, обозначает, что соответствующая арильная, циклоалкильная, гетероарильная и гетероциклоалкильная группы могут быть замещены от 1 до 3 одинаковыми или разными заместителями, выбранными из атома галогена и таких групп, как алкил, алкокси, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, гидрокси, меркапто, циано, нитро, амино (необязательно замещенной одной или двумя алкильными группами), ацил, формил, аминокарбонил (необязательно замещенного на атоме азота одной или двумя алкильными группами), ациламино (необязательно замещенного на атоме азота алкильной группой), алкоксикарбонил, карбокси и сульфо, выражение необязательно замещенная, когда используется по отношению к группам пирролил, пиперидил или пиперазинил, обозначает, что указанные группы могут быть замещены от 1 до 3 одинаковыми или разными группами, выбранными из алкила, алкокси, арила, арилалкила, арилокси и арилоксиалкила.

Благоприятный вариант осуществления изобретения относится к соединениям формулы (I), в которых А1к представляет собой этильную группу.

Другой благоприятный вариант осуществления изобретения относится к соединениям формулы (I), в которых К§о и К₈₁ вместе образуют оксогруппу, или где Κ₉₀ и К₉₁ вместе образуют оксогруппу, или где К§о и К₈₁, а также Κ₉₀ и К₉₁ образуют две оксогруппы. Более благоприятно Κ₈₀ и К₈₁ вместе образуют оксогруппу и Κ₉₀ и К₉₁ каждый представляет собой атом водорода.

Предпочтительными соединениями формулы (I) являются те соединения, в которых К₅ представляет собой атом водорода.

Другими предпочтительными соединениями формулы (I) являются те соединения, в которых Κ₂, К₃и К₄ выбирают из атома водорода, атома галогена, алкильной группы и алкоксигруппы.

Другими предпочтительными соединениями формулы (I) являются те соединения, в которых К₃ и К₄ вместе образуют метилендиокси или этилендиокси (предпочтительно метилендиокси) группу.

Благоприятными соединениями формулы (I) являются те соединения, в которых К₂ представляет собой атом водорода.

Особенно благоприятный вариант осуществления изобретения относится к соединениям формулы (I), в которых Κι представляет собой алкильную, циклоалкильную или циклоалкилалкильную (предпочтительно циклоалкильную) группу.

Другой благоприятный вариант осуществления изобретения относится к соединениям формулы (I), в которых Κ₁ представляет собой необязательно замещенную арильную (предпочтительно фенильную) группу.

Другой также благоприятный вариант осуществления изобретения относится к соединениям формулы (I), в которых С представляет собой группу, где К₆ и К₇ вместе с атомом азота образуют 5-8членную (более благоприятно 6-членную), моноциклическую (благоприятно насыщенную) гетероцикло—ν~)γΛ алкильную группу ' > в которой Υ представляет собой атом азота, атом кислорода или СН₂ группу (более благоприятно СН₂) и К₈ представляет собой атом водорода или алкильную группу (более благоприятно атом водорода).

Другими предпочтительными соединениями являются соединения, подпадающие под общую формулу (I), в которых А1к' представляет собой алкиленовую группу (более благоприятно -СН₂-СН₂-).

Другими предпочтительными соединениями по изобретению являются те соединения, в которых X и X', которые являются одинаковыми или разными, представляют собой атом кислорода или атом серы (более благоприятно атом кислорода).

Соединениями, которые представляют чрезвычайный интерес согласно изобретению, являются 7этил-2,3-метилендиокси-13-метил-8,10-диоксо-8,9,10,12-тетрагидро-7Н-циклопента-[6,7]индолизино[1,2Ь]хинолин-7-ил 3-пиперидинопропаноат; 7-этил-2,3-метилендиокси-13-циклобутил-8,10-диоксо8,9,10,12-тетрагидро-7Н--циклопента[6,7]индолизино[1,2-Ь]хинолин-7-ил 3-пиперидинопропаноат и 7этил-2,3-метилендиокси-13-циклобутил-8,10-диоксо-8,9,10,12-тетрагидро-7Н-циклопента[6,7]индолизино[1,2-Ь]хинолин-7-ил 3-гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-илпропаноат.

Настоящее изобретение также относится к способу получения соединений формулы (I), который характеризуется тем, что в качестве исходного вещества используют соединение формулы (II), синтезированное, как описано в ЕР 1101765

- 3 014754

	Т²	Т¹
К₃\			Ж /°
		N	СУ	ί^91 У У	(II).
	к₅			у^-^81
			А1к^ф	^К80
			ОН

где А1к, Κι, Κ₂, Κ₃, Κ4, Κ₅, Κ₈₀, Κ₈₁, Κ₉₀ и Κ₉₁ имеют значения, указанные для формулы (I), в котором гидроксигруппу в С₇ превращают в ХН, где X представляет собой 8Н, амино или алкиламиногруппу, получая соединение формулы (III)

где А1к, Κ₁, Κ₂, Κ₃, Κ₄, Κ₅, Κ₈₀, Κ₈₁, Κ₉₀ и Κ₉₁ имеют значения, указанные для формулы (I), и X имеет зна чения, указанные выше, где соединения формулы (II) или (III) конденсируют с реагентом (IV)

(IV), где О, А1к' и X' имеют значения, указанные для формулы (I), и др представляет собой уходящую группу, такую как На1, ОН, 8Н, ΝΚ'Κ или ОС(О)К', где Κ' и Κ представляют собой алкильные группы, получая соединение формулы (I), и подразумевается для упрощения вышеописанного способа, что реакционноспособные группы, находящиеся в Κ₈₀, Κ₈₁, Κ₉₀ и Κ₉₁, могут быть защищены с помощью общепринятых защитных групп и защита снимается в подходящий промежуток времени, что гидроксигруппы, находящиеся в тех же самых положениях, могут быть окислены до оксогрупп с помощью общепринятых химических способов, и, наоборот, оксогруппы, находящиеся в тех же самых положениях, могут быть восстановлены с помощью общепринятых восстановителей на любой подходящей стадии при осуществлении синтеза, и что когда две эти группы вместе образуют связь, то эта связь может быть введена в любой промежуток времени, который является пригодным, с точки зрения среднего специалиста в данной области техники, для об легчения синтеза, где соединения формулы (I) могут быть очищены, если это является необходимым, согласно общепринятой методике очистки, разделены, если это является подходящим, на их стереоизомеры в соответствии с общепринятой методикой разделения, превращены, если это является желательным, в их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.

Настоящее изобретение также относится к промежуточным продуктам для синтеза (III')

	Т²	Т¹
к₃\	(Ул		--\ О
		N	/^Ν \ чу	^91 -У У	(ΙΙΙ’)ζ
	^К5		А1к'^\	ξ ^81

\ ^80 хн где А1к представляет собой алкильную группу,

Κ₁, Κ₂, Κ₃, Κ₄ и Κ₅ независимо выбирают из атома водорода, атома галогена, алкильной группы, алкенильной группы, алкинильной группы, полигалоалкильной группы, необязательно замещенной циклоалкильной группы, необязательно замещенной циклоалкилалкильной группы, гидроксигруппы, гидроксиалкильной группы, алкоксигруппы, алкоксиалкильной группы, нитрогруппы, цианогруппы, ацилоксигруппы, -С(О)-К группы и групп -(СН₂)_р^К_аК_ь и -О-С(О)-№К_аК_ь, где Κ представляет собой алкильную группу, алкоксигруппу или аминогруппу (необязательно замещенную на атоме азота одной или двумя алкильными группами), р представляет собой целое число от 0 до 6 и К_а и К_ь независимо пред

- 4 014754 ставляют собой атом водорода, алкильную группу, циклоалкильную группу, циклоалкилалкильную группу, ацильную группу, необязательно замещенную арильную группу или необязательно замещенную арилалкильную группу, или К_а и Кь вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролильную, пиперидильную или пиперазинильную группу, каждая из этих циклических групп необязательно может быть замещена, и по меньшей мере две смежные группы из К₂, К₃, Кд и К₅ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют группу -Т-(СК_сКа)₁-Т'-, где Т и Т', которые являются одинаковыми или разными, представляют собой атом кислорода, атом серы или группу Ν-Ке; К_с и Ка, которые являются одинаковыми или разными, представляют собой атом водорода или атом галогена; ΐ представляет собой целое число от 1 до 3 включительно и К_е представляет собой атом водорода, алкильную группу или бензильную группу, и подразумевается, что по меньшей мере одна из двух групп К_с или К_а представляет собой атом галогена, когда Т и Т' каждый представляет собой атом кислорода и X представляет собой атом кислорода,

К₈₁ и К₉₁ независимо представляют собой атом водорода, алкильную группу, алкенильную группу или алкинильную группу, или взятые попарно на смежных атомах углерода вместе образуют связь или оксирановую группу, или две геминальные группы (К₈₀ и К₈₁) и/или (К₉₀ и К₉₁) вместе образуют оксогруппу или группу -О-(СН₂)ц-О-, ΐ₁ представляет собой целое число от 1 до 3 включительно,

X представляет собой атом кислорода, атом серы, аминогруппу или алкиламиногруппу, к их энантиомерам и диастереоизомерам, и к их солям присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.

Среди фармацевтических композиций в соответствии с изобретением, особенно можно отметить те, которые являются пригодными для перорального, парентерального или назального введения, таблетки или драже, подъязычные таблетки, капсулы, лепешки, суппозитории, кремы, мази, кожные гели и т.п.

Полезная дозировка изменяется в зависимости от возраста и веса пациента, природы и тяжести расстройства и пути введения, который может быть пероральным, назальным, ректальным или парентеральным (в особенности внутривенным). Единичная доза обычно находится в интервале от 0,1 до 500 мг в сутки для лечения на от 1 до 3 введений.

Следующие примеры иллюстрируют изобретение, но никоим образом его не ограничивают.

Структуры соединений, описанных в примерах и получениях, определяли согласно обычным спектрофотометрическим техникам (инфракрасная, ЯМР, масс-спектрометрия и др.).

Исходные соединения формул (II) и (III'), где X представляет собой атом кислорода, синтезировали в тестируемых условиях, описанных в патентной заявке ЕР 1101765 и адаптированных для соединений по изобретению, используя документы из уровня техники, известные специалисту в данной области. Например, получения 1-6 служат для иллюстрации, но никоим образом не ограничивая, способа, в котором синтез, описанный в патентной заявке ЕР 1101765, адаптирован для соединений по изобретению.

Получение 1. 7-Этил-7-гидрокси-2,3-метилендиокси-13-метил-9,12-дигидро-7Н-циклопента[6,7] индолизино[1,2-Ь]хинолин-8,10-дион.

Указанное в заглавии соединение получали согласно способу, описанному в примере 11 патентной заявки ЕР 1101765, заменяя 2-бром-3-бромметил-6,7-метилендиоксихинолин на 2-бром-3-бромметил-4метил-6,7-метилендиоксихинолин.

Получение 2. 7-Этил-7-гидрокси-2,3-метилендиокси-13-циклобутил-9,12-дигидро-7Н-циклопента [6,7]индолизино[1,2-Ь]хинолин-8,10-дион.

Указанное в заглавии соединение получали согласно способу, описанному в примере 11 патентной заявки ЕР 1101765, заменяя 2-бром-3-бромметил-6,7-метилендиоксихинолеин на 2-бром-3-бромметил-4циклобутил-6,7-метилендиоксихинолин.

Получение 3. 7-Этил-2,3-дифторметилендиокси-7-гидрокси-13-[3-пиперидинопропил]-9,12-дигидро-7Н-циклопента[6,7]индолизино[1,2-Ь]хинолин-8,10-дион.

Указанное в заглавии соединение получали согласно способу, описанному в примере 11 патентной заявки ЕР 1101765, заменяя 2-бром-3-бромметил-6,7-метилендиоксихинолин на 2-бром-3-бромметил-4пиперидинопропил-6,7-дифторметилендиоксихинолин.

Элементный микроанализ:

С % Η % N %

Рассчитано: 64,80 5,44

Обнаружено: 64,29 4,48

7,82

7,70

Получение 4. 7-Этил-7-гидрокси-2,3-дифторметилендиокси-13-циклобутил-9,12-дигидро-7Н-циклопента[6,7]индолизино[1,2-Ь]хинолин-8,10-дион.

Указанное в заглавии соединение получали согласно способу, описанному в примере 11 патентной заявки 1101765, заменяя 2-бром-3-бромметил-6,7-метилендиоксихинолин на 2-бром-3-бромметил-4циклобутил-6,7-дифторметилендиоксихинолин.

Элементный микроанализ:

- 5 014754

с %	Н%	Ν%
Рассчитано: 64,38	4,32	6,01
Обнаружено:63,15	4,46	5,76

Получение 5. 7-Этил-7-гидрокси-2,3-дифторметилендиокси-13-изопропил-9,12-дигидро-7Н-циклопента[6,7]индолизино[1,2-Ь]хинолин-8,10-дион.

Указанное в заглавии соединение получали согласно способу, описанному в примере 11 патентной заявки ЕР 1101765, заменяя 2-бром-3-бромметил-6,7-метилендиоксихинолин на 2-бром-3-бромметил-4изопропил-6,7-дифторметилендиоксихинолин.

Элементный микроанализ:

С % Η % N %

Рассчитано: 64,43 4,44

6,16

Обнаружено: 63,50 4,70

6,29

Получение 6. 7-Этил-7-гидрокси-2,3-дифторметилендиокси-9,12-дигидро-7Н-циклопента[6,7]индолизино[1,2-Ь]хинолин-8,10-дион.

Указанное в заглавии соединение получали согласно способу, описанному в примере 11 патентной заявки ЕР 1101765, заменяя 2-бром-3-бромметил-6,7-метилендиоксихинолин на 2-бром-3-бромметил-6,7дифторметилендиоксихинолин.

Элементный микроанализ:

С %	Н%	Ν%
Рассчитано: 61,17	3,42	6,79
Обнаружено :59,78	3,30	6,58

Пример 1. 7-Этил-2,3-метилендиокси-13-метил-8,10-диоксо-8,9,10,12-тетрагидро-7Н-циклопента [6,7]индолизино[1,2-Ь]хинолин-7-ил 3-пиперидинопропаноат гидрохлорид.

К суспензии 0,8 г (2 ммоль) соединения из получения 1 в 150 мл дихлорметана последовательно добавляли 1,13 г (7,2 ммоль) 3-пиперидин-1-илпропионовой кислоты, 2,28 г (12,7 ммоль) гидрохлорида 1(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида и 0,34 г (2,78 ммоль) 4-диметиламинопиридина. Реакционную смесь перемешивали в течение 24 ч при температуре окружающей среды и затем фильтровали. Фильтрат промывали раствором бикарбоната натрия и затем водой и высушивали над сульфатом магния. После концентрирования растворителя в вакууме, остаток растворяли в растворе дихлорметана, содержащем 30% этанол. Добавляли 0,57 мл 1н. соляной кислоты и образованный осадок отфильтровывали и перекристаллизовывали из ацетонитрила, получая ожидаемое соединение.

Пример 2. 7-Этил-2,3-метилендиокси-13-циклобутил-8,10-диоксо-8,9,10,12-тетрагидро-7Н-циклопента[6,7]индолизино[1,2-Ь]хинолин-7-ил 3-пиперидинопропаноат гидрохлорид.

Указанное в заглавии соединение синтезировали, как описано в примере 1, заменяя исходное вещество: соединение из получения 1 заменяли на соединение из получения 2.

Масс-спектр: (МН⁺) т/ζ = 570,3.

Пример 3. 2,3-Дифторметилендиокси-7-этил-8,10-диоксо-13-[3-(1-пиперидил)пропил]-8,9,10,12тетрагидро-7Н-циклопента[6,7]индолизино[1,2-Ь]хинолин-7-ил 3-пиперидинопропаноат.

Указанное в заглавии соединение синтезировали, как описано в примере 1, заменяя исходное вещество: соединение из получения 1 заменяли на соединение из получения 3.

Пример 4. 2,3-Дифторметилендиокси-7-этил-8,10-диоксо-13-циклобутил-8,9,10,12-тетрагидро-7Нциклопента[6,7]индолизино[1,2-Ь]хинолин-7-ил 3-пиперидинопропаноат.

Указанное в заглавии соединение синтезировали, как описано в примере 1, заменяя исходное вещество: соединение из получения 1 заменяли на соединение из получения 4.

Пример 5. 2,3-Дифторметилендиокси-7-этил-8,10-диоксо-13-изопропил-8,9,10,12-тетрагидро-7Нциклопента[6,7]индолизино[1,2-Ь]хинолин-7-ил 3-пиперидинопропаноат.

Указанное в заглавии соединение синтезировали, как описано в примере 1, заменяя исходное вещество: соединение из получения 1 заменяли на соединение из получения 5.

Пример 6. 2,3-Дифторметилендиокси-7-этил-8,10-диоксо-8,9,10,12-тетрагидро-7Н-циклопента[6,7] индолизино[1,2-Ь]хинолин-7-ил 3-пиперидинобутаноат.

Указанное в заглавии соединение синтезировали, как описано в примере 1, заменяя 3пиперидинопропионовую кислоту на 4-пиперидинобутановую кислоту и заменяя исходное вещество: соединение из получения 1 заменяли на соединение из получения 6.

Соединения из примеров 7-21 (см. в настоящем описании ниже) получали путем адаптации экспериментальных методик 1-6, используя подходящие субстраты.

Пример 7. 7-Этил-2,3-дифтор-13-изопропил-8,10-диоксо-8,9,10,12-тетрагидро-7Н-циклопента[6,7] индолизино [1,2-Ь]хинолин-7-ил 3-пиперидинопропаноат.

Пример 8. 7-Этил-2,3-дифтор-8-[2-(1,3-диоксолан)ил]-13-изопропил-10-оксо-8,9,10,12-тетрагидро

- 6 014754

7Н-циклопента[6,7]индолизино[1,2-Ь]хинолин-7-ил 3-пиперидинопропаноат.

Пример 9. 13-{3-[Бензил(метил)амино]пропил}-7-этил-2,3-дифтор-8,10-диоксо-8,9,10,12-тетрагидро-7Н-циклопента[6,7]индолизино [1,2-Ь]хинолин-7-ил 3-морфолинопропаноат.

Пример 10. 2,3-(Дифторметилендиокси)-7-этил-8,10-диоксо-13-циклобутил-8,9,10,12-тетрагидро7Н-циклопента[6,7]индолизино[1,2-Ь]хинолин-7-ил 3-диметиламинопропаноат.

Пример 11. 2,3-Этилендиокси-7-этил-8,10-диоксо-13-метоксиэтил-8,9,10,12-тетрагидро-7Нциклопента[6,7]индолизино[1,2-Ь]хинолин-7-ил 3-пиперидинобутаноат.

Пример 12. 2,3-Этилендиокси-7-этил-8,10-диоксо-13-диметиламинометил-8,9,10,12-тетрагидро-7Нциклопента[6,7]индолизино[1,2-Ь]хинолин-7-ил 3-пиперидинопропаноат.

Пример 13. 2,3 -Метилендиокси-7-этил-8,10-диоксо-13-метил-8,9,10,12-тетрагидро-7Н-циклопента [6,7]индолизино [1,2-Ь]хинолин-7-ил 3-пиперидинопропаноат.

Пример 14. 3-Хлор-7-этил-2-фтор-8,9,10-триоксо-8,9,10,12-тетрагидро-7Н-циклопента[6,7]индолизино[1,2-Ь]хинолин-7-ил 3-(4-метилпиперазино)пропаноат.

Пример 15. 3-Хлор-7-этил-2-фтор-8,9,10-триоксо-8,9,10,12-тетрагидро-7Н-циклопента[6,7]индолизино[1,2-Ь]хинолин-7-ил 3-(4-метилпиперазино)пропаноат.

Пример 16. 2,3-Метилендиокси-7-этил-8,10-диоксо-13-циклогексил-8,9,10,12-тетрагидро-7Нциклопента[6,7]индолизино [1,2-Ь]хинолин-7-ил 3-пиперидинопропаноат.

Пример 17. 13-Циклобутил-7-этил-2-фтор-8,10-диоксо-3-(1-пиперидил)-8,9,10,12-тетрагидро-7Нциклопента[6,7]индолизино [1,2-Ь]хинолин-7-ил 3-(4-метилпиперазино)пропаноат.

Пример 18. 13-(4-Метилпиперазинометил)-7-этил-2,3-этилендиокси-8,10-диоксо-8,9,10,12-тетрагидро-7Н-циклопента[6,7]индолизино [1,2-Ь]хинолин-7-ил 3-(4-метилпиперазино)пропаноат.

Пример 19. 3-Хлор-7-этил-2-метил-8,9,10-триоксо-8,9,10,12-тетрагидро-7Н-циклопента[6,7]индолизино [1,2-Ь]хинолин-7-ил 3-пиперидинопропаноат.

Пример 20. 7-Этил-2-гидрокси-8,10-диоксо-8,9,10,12-тетрагидро-7Н-циклопента[6,7]индолизино [1,2 -Ь] хинолин-7-ил 3-пиперидинопропаноат.

Пример 21. 7-Этил-2,3-метилендиокси-13-(2-метил-1-пропенил)-8,10-диоксо-8,9,10,12-тетрагидро7Н-циклопента[6,7]индолизино [1,2-Ь]хинолин-7-ил 3-пиперидинопропаноат.

Пример 22. 7-Этил-2,3-метилендиокси-13-циклобутил-8,10-диоксо-8,9,10,12-тетрагидро-7Н-циклопента[6,7]индолизино[1,2-Ь]хинолин-7-ил 3-гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-илпропаноат гидрохлорид.

Указанное в заглавии соединение синтезировали, как описано в примере 1, заменяя 3пиперидинопропионовую кислоту на 3-гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-илпропионовую кислоту и заменяя исходное вещество: соединение из получения 1 заменяли на соединение из получения 2.

Пример 23. 7-Этил-2,3-метилендиокси-13-циклобутил-8,10-диоксо-8,9,10,12-тетрагидро-7Н-циклопента[6,7]индолизино [1,2-Ь]хинолин-7-ил 3 -[(4аК,8а8)-октагидроизохинолин-2(1Н)-ил]пропаноат гидрохлорид.

Указанное в заглавии соединение синтезировали, как описано в примере 1, заменяя 3-пиперидин-1илпропионовую кислоту на 3-[(4аК,8а8)-октагидроизохинолин-2(1Н)-ил]пропионовую кислоту и заменяя исходное вещество: соединение из получения 1 заменяли на соединение из получения 2.

Пример 24. 7-Этил-2,3-метилендиокси-13-циклобутил-8,10-диоксо-8,9,10,12-тетрагидро-7Н-циклопента[6,7]индолизино [1,2-Ь]хинолин-7-ил 3-[(6,7-диметокси-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]пропаноат гидрохлорид.

Указанное в заглавии соединение синтезировали, как описано в примере 1, заменяя 3-пиперидин-1илпропионовую кислоту на 3-(6,7-диметокси-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)пропионовую кислоту и заменяя исходное вещество: соединение из получения 1 заменяли на соединение из получения 2.

Фармакологическое исследование

Пример А. Активность в условиях ίη νίίΓΟ.

Использовали лейкоз мышей Б1210 и рак ободочной кишки человека НСТ116 и НТ29 в условиях ίη νίΐτο. Клетки культивировали в полной культуральной среде ΚΡΜΙ 1640, содержащей 10% фетальную телячью сыворотку, 2мМ глутамина, 50 ед./мл пенициллина, 50 мкг/мл стрептомицина и 10 мМ Нерек, рН 7,4. Клетки распределяли на микропланшетах и подвергали действию цитотоксических соединений в течение 4 периодов удвоения, т.е. 48 ч (Б1210) или 96 ч (НСТ116 и НТ29). После этого определяли количество жизнеспособных клеток с помощью колориметрического анализа, М1сгоси11иге Те1гахо1шт Аккау (1. Сагт1сйае1 и др., Сапсег Кек.; 47, 936-942, (1987)). Результаты выражали в виде 1С₅₀ (концентрация цитотоксического средства, которая ингибирует пролиферацию обработанных клеток на 50%).

Соединения по изобретению являются эффективными цитотоксическими средствами, значения 1С₅₀существенно ниже 1 мкМ.

- 7 014754

Активность в условиях ιη νϋτο
	1С₅₀ (нМ)
	Ы210	НСТ116	НТ29
Пример 1	4,2	-	-
Пример 2	-	1,5	3,7
Пример 23	7,3	1,1	2,4
Пример 24	7,9	0,7	2,6

Пример В. Токсичность в условиях ίη νίνο.

Соединения приготавливали в виде лекарственных средств в смеси Туееп/вода и вводили внутривенно (в.в.) (введение в течение трех недель с периодичностью один раз в неделю, инъецируемый объем составлял 0,2 мл/мышь с повышением доз соединений 6,25, 12,5, 25 и 50 мг/кг) бесшерстым мышам (ЬаЬ/е, поставляемые НГа Сгебо) весом около 20 г. Максимально переносимой дозой (ΜΤΏ) является наибольшая доза, которая не вызывает ни смерти, ни потери веса более чем на 20%.

Например, соединение из примера 2 имеет МТИ 25 мг/кг (внутривенное введение один раз в неделю в течение 3 недель) или в два раза менее токсично по сравнению с неэстерифицированным близким структурным гомологом (соединение из получения 2) для такой же активности в условиях ίη νίνο по отношению к НСТ116.

Пример С. Фармацевтическая композиция.

Состав для приготовления 1000 таблеток, каждая содержит 10 мг активного компонента

Соединение из Примера 2 ..

Г идроксипропилцеллюлоза

Пшеничный крахмал..........

Юг . 2 г г

Лактоза..........................._;............. ,............

100 г

Стеарат магния...............................................................................................3 г

Тальк................... 3 г

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Соединения формулы (I) в которой А1к представляет собой алкильную группу,

К₁, К₂, К₃, Кд и К₅ независимо выбирают из атома водорода, алкильной группы, циклоалкильной группы и группы -(СН₂)_р-ЛК_аК_Ь, где р представляет собой целое число от 0 до 6 и К_а и К_Ь вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперидильную группу, или две смежные группы из К₂, К₃, Кд и К₅ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют группу -Т-(СК_сК_б)₁-Т'-, где Т и Т', которые являются одинаковыми или разными, представляют собой атом кислорода; Кс и Кд, которые являются одинаковыми или разными, представляют собой атом водорода или атом галогена; 1 представляет собой целое число от 1 до 3 включительно;

К₈₀ и К₉₀ независимо представляют собой атом водорода,

К₈₁ и К₉₁ независимо представляют собой атом водорода или две геминальные группы (К₈₀ и К₈₁) и/или (К₉₀ и К₉₁) вместе образуют оксогруппу,

X и X' представляют собой атом кислорода,

А1к' представляет собой алкиленовую цепь,

О представляет собой группу ИК₆К₇, где

К₆ и К₇ вместе с атомом азота образуют 5-8-членную моноциклическую гетероциклоалкильную группу или 5-11-членную бициклическую гетероциклоалкильную группу . где

Υ представляет собой СН₂ группу и

К8 представляет собой атом водорода,

- 8 014754 их энантиомеры и диастереоизомеры и их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием, и подразумевается, что термин алкил обозначает линейную или разветвленную цепь, содержащую от 1 до 6 атомов угле рода, термин алкилен обозначает линейный или разветвленный двухвалентный радикал, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, термин галоген обозначает атомы фтора, хлора, брома или йода, термин циклоалкил обозначает моноциклическую или бициклическую углеводородную группу, содержащую от 3 до 11 атомов углерода и необязательно являющуюся ненасыщенной с одной или двумя ненасыщенными связями.
2. Соединения формулы (I) по п.1, в которых А1к представляет собой этильную группу, их энантиомеры и диастереоизомеры и их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
3. Соединения формулы (I) по п.1, в которых К₈₀ и К₈₁ вместе образуют оксогруппу, или где К₉₀ и К₉₁ вместе образуют оксогруппу, или где К₈₀ и К₈₁, а также К₉₀ и К₉₁ образуют две оксогруппы, их энантиомеры и диастереоизомеры и их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
4. Соединения формулы (I) по п.1, в которых К₅ представляет собой атом водорода, их энантиомеры и диастереоизомеры и их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
5. Соединения формулы (I) по п.1, в которых К₂, К₃ и К₄ выбирают из атома водорода, алкильной группы, их энантиомеры и диастереоизомеры и их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
6. Соединения формулы (I) по п.1, в которых К₃ и К₄ вместе образуют метилендиокси или этилендиоксигруппу, их энантиомеры и диастереоизомеры и их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
7. Соединения формулы (I) по п.1, в которых К₂ представляет собой атом водорода, их энантиомеры и диастереоизомеры и их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
8. Соединения формулы (I) по п.1, в которых К₁ представляет собой алкильную или циклоалкильную группу, их энантиомеры и диастереоизомеры и их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
9. Соединения формулы (I) по п.1, в которых С представляет собой группу ΝΚ₆Κ₇, где К₆ и К₇ вме сте с атомом азота образуют 5-8-членную моноциклическую гетероциклоалкильную группу ^ν в которой Υ представляет собой группу СН₂ и К₈ представляет собой атом водорода, их энантиомеры и диастереоизомеры и их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
10. Соединение формулы (I) по п.1, которое представляет собой 7-этил-2,3-метилендиокси-13метил-8,10-диоксо-8,9,10,12-тетрагидро-7Н-циклопента[6,7]индолизино[1,2-Ь]хинолин-7-ил 3-пиперидинопропаноат, его энантиомеры и его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
11. Соединение формулы (I) по п.1, которое представляет собой 7-этил-2,3-метилендиокси-13- циклобутил-8,10-диоксо-8,9,10,12-тетрагидро-7Н-циклопента[6,7]индолизино[1,2-Ь]хинолин-7-ил 3пиперидинопропаноат, его энантиомеры и его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
12. Соединение формулы (I) по п.1, которое представляет собой 7-этил-2,3-метилендиокси-13- циклобутил-8,10-диоксо-8,9,10,12-тетрагидро-7Н-циклопента[6,7]индолизино[1,2-Ь]хинолин-7-ил 3гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-илпропаноат, его энантиомеры и его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
13. Способ получения соединений формулы (I) по п.1, который характеризуется тем, что в качестве исходного вещества используют соединение формулы (II), синтезированное, как описано в ЕР 1101765 (II), он где А1к, К.1, К₂, К₃, К₄, К₅, К₈₀, К₈₁, К₉₀ и К₉₁ имеют значения, указанные для формулы (I), в котором гидроксигруппу в положении С₇ превращают в ХН, где X представляет собой 8Н, амино или алкиламиногруппу, получая соединение формулы (III)

- 9 014754 где А1к, К₁, К₂, К₃, К₄, К₅, К₈₀, К₈₁, К₉₀ и К₉₁ имеют значения, указанные для формулы (I), и X имеет значения, указанные выше, где соединения формулы (II) или (III) конденсируют с реагентом (IV) ,А1к' /8Р (IV),

С

X' где С, А1к' и X' имеют значения, указанные для формулы (I), и др представляет собой уходящую группу, такую как На1, ОН, 8Н, ΝΚ'Κ или ОС(О)К', где К' и К представляют собой алкильные группы, получая соединение формулы (I), и подразумевается, что реакционноспособные группы, находящиеся в К₈₀, К₈₁, К₉₀ и К₉₁, могут быть защищены с помощью общепринятых защитных групп и защита снимается в подходящий промежуток времени, что гидроксигруппы, находящиеся в тех же самых положениях, могут быть окислены до оксогрупп с помощью общепринятых химических способов, и, наоборот, оксогруппы, находящиеся в тех же самых положениях, могут быть восстановлены с помощью общепринятых восстановителей на любой подходящей стадии при осуществлении синтеза, и что когда две эти группы вместе образуют связь, то эта связь может быть введена в любой подходящий промежуток времени, где соединения формулы (I) могут быть очищены, если это является необходимым, согласно общепринятой методике очистки, разделены, если это является подходящим, на их стереоизомеры в соответствии с общепринятой методикой разделения, превращены, если это является желательным, в их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
14. Соединения формулы (III') из атома водорода, алкильной группы, необязательно загде А1к представляет собой алкильную группу,

Κι, К₂, К₃, К₄ и К₅ независимо выбирают мещенной циклоалкильной группы и группы -(СН₂)_р-Ык_аКь, где р представляет собой целое число от 0 до 6, К_а и К_ь вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперидильную группу, и по меньшей мере две смежные группы из К₂, К₃, К₄ и К₅ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют группу -Т-(СК_сК_а)₁-Т'-, где Т и Т', которые являются одинаковыми или разными, представляют собой атом кислорода; К и Щ, которые являются одинаковыми или разными, представляют собой атом водорода или атом галогена; ΐ представляет собой целое число от 1 до 3 включительно; и подразумевается, что по меньшей мере одна из двух групп К_с или К представляет собой атом галогена, когда Т и Т' каждый представляет собой атом кислорода,

К₈₀ и К₉₀ независимо представляют собой атом водорода,

К₈₁ и К₉₁ независимо представляют собой атом водорода, или две геминальные группы (К₈₀ и К₈₁) и/или (К₉₀ и К₉₁) вместе образуют оксогруппу,

X представляет собой атом кислорода, их энантиомеры и диастереоизомеры и их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
15. Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного компонента по меньшей мере одно соединение по любому из пп.1-12, отдельно или в комбинации с одним или несколькими инертными, нетоксичными, фармацевтически приемлемыми наполнителями или носителями.
16. Фармацевтическая композиция по п.15, содержащая по меньшей мере один активный компонент по любому из пп.1-12, используемый при приготовлении лекарственных средств для лечения злокачественных заболеваний.