CZ20002894A3

CZ20002894A3 - Protizánětlivé prostředky selektivní na glukokortikoidy

Info

Publication number: CZ20002894A3
Application number: CZ20002894A
Authority: CZ
Inventors: Michael J. Coughlan; Michael E. Kort; James P. Edwards; Todd K. Jones
Original assignee: Abbott Laboratories; Ligand Pharmaceuticals, Inc.
Priority date: 1999-02-15
Filing date: 1999-02-15
Publication date: 2000-12-13

Abstract

Sloučeniny obecného vzorce (I) jsou vhodné pro částečný nebo plně antagonizující, represivní, agonizující, nebo modulační účinek na glukokortikoidní receptor a pro léčbu imunitních, autoimunitních a zánětlivých chorob savce. Vynález rovněž uvádí farmaceutické kompozice obsahující sloučeniny vzorce (I) a způsoby inhibice imunitních nebo autoimunitních chorob savce.

Description

Protizánětlivé prostředky selektivní ke glukokortikoidnímu receptoru.

Oblast techniky

Vynález se týká benzopyrano[3,4-f]chinolinů selektivních ke glukokortikoidnímu receptoru, které jsou vhodné pro léčbu imunitních a autoimunitních chorob, farmaceutických kompozic obsahujících tyto sloučeniny a způsobů inhibujících zánět, zánětlivou chorobu a imunitní a autoimunitní choroby u savců.

Dosavadní stav techniky

Intracelulární receptory (IR) tvoří třídu strukturálně příbuzných proteinů zahrnutých v řízení genové exprese. Receptory steroidních hormonů tvoří podskupinu této velké skupiny, mezi jejíž typické ligandy patří endogenní steroidy jako je estradiol, progesteron a kortisol. Ligandy těchto receptorů vzniklé v lidském organismu mají důležitou úlohu pro lidské zdraví, a z této skupiny receptorů má glukokortikoidní receptor (GR) zásadní úlohu při řízení fyziologie člověka a jeho imunitní odezvy. Bylo prokázána, že steroidy které interagují s GR jsou účinné protizánětlivé prostředky. Při tomto prospěšném účinku však steroidní ligandy GR nejsou selektivní. Předpokládá se, že vedlejší účinky spojené s dlouhodobým podáváním jsou výsledkem zkřížené reaktivity s dalšími receptory steroidů jako jsou receptory estrogenu, progesteronu, androgenu a mineralkortikoidní receptory, které mají částečně homologní vazebné domény ligandů.

Selektivní represory GR, agonisty, částečné agonisty a antagonisty podle vynálezu lze použít k ovlivnění základních životních systémů organismu, zahrnujících metabolismus « · sacharidů, proteinů a lipidů, a funkce kardiovaskulárního systému, ledvin, centrálního nervového systému, imunitního systému, kosterního svalstva a dalších orgánových a tkáňových systémů. Z tohoto hlediska již byla prověřena vhodnost modulátorů GR při léčbě zánětů, rejekce tkáně, autoimunitních poruch, různých maligních onemocnění jako leukémií a lymfomů, Cushingova syndromu, akutní adrenální insuficience, kongenitální adrenální hyperplazie, revmatické horečky, nodózní polyarteriitidy, granulomatózní polyarteriitidy, inhibice myeloidních buněčných linií, proliferace/apoptóza imunitních buněk, potlačení a regulace HPA osy, hyperkortisolemie, modulace rovnováhy cytokinů Thl/Th2, chronického onemocnění ledvin, mrtvice a postižení míchy, hyperkalcinémie, hyperglykemie, akutní adrenální insuficience, chronické a primární adrenální insuficience, sekundární adrenální insuficience, kongenitální adrenální hyperplazie, edému mozku, trombocytopenie a Littleho syndromu.

Modulátory GR jsou zvláště vhodné pro použití v chorobných stavech zahrnujících systemická žánětlivá onemocnění jako jsou žánětlivá onemocnění střeva, systemický lupus erythematodes, nodózní polyarteriitida, Wegenerova granulomatóza, velkobuněčná arteriitida, revmatoidní artritida, osteoartritida, senná rýma, alergická rhinitida, kopřivka, angioneurotický edém, chronická obstrukční choroba plic, astma, tendinitida, burzitída, Crohnova choroba, ulcerativní kolitida, autoimunitní chronická aktivní _ hepatitida,transplantace orgánů, hepatitida, a čirhóza. Sloučeniny aktivní na GR již také byl použity jako imunostimulační prostředky a represory, a jako prostředky pro hojení ran a obnovu tkání.

Také bylo zjištěno, že GR modulátory lze uplatnit při léčbě různých topických chorob jako je alopecie zánětlivého r‘ původu, panikulitida, psoriáza, diskoidní lupus erythrematodes, zánětlivé cysty, atopická dermatitida, gangreózni pycdermie, pemphigus vulgaris, bulózni pemfigoid, systemický lupus erythrematodes, dermatomyozitida, herpes gestationis, eosinofilní fasciitida, recidivujici polychondritida, zánětlivá vaskulitida, sarkoidóza, Sweetova choroba, reaktivní lepra typu 1, kapilární hemangiomatosa, kontaktní dermatitida, atopická dermatitida, lichen planus, exfoliativní dermatitida, nodózní erytém, akné, hirtusismus, toxická epidermální nekrolýza, multiformní erytém, kožní lymfom T-buněk.

Výzkum selektivních antagonistů glukokortikoidního receptoru probíhá již několik desetiletí neúspěšně. Tyto prostředky by nalezly potenciální využití při léčbě těžkých chorobných stavů souvisejících s virem lidské imunodeficience (HIV), apoptózou buněk a rakovinou, zahrnujících ale bez omezení jen na uvedené stavy, Kaposiho sarkom, aktivaci a modulaci imunieního systému, desenzibilizaci zánětlivých odezev, expresi IL-1, antiretrovirální terapii, tvorbu přirozených zabíjecích buněk, lymfocytární leukémii a léčbu retinitis pigmentosa. Rovněž kognitivní a behaviorální procesy reagují na glukokortikoidní terapii^při které by použití antagonistů bylo vhodné při léčbě procesů zahrnujících zlepšení kognivivní schopnosti, zvýšení upevňování a vybavování informace, deprese, návykových závislostí, poruch nálady, chronického únavového syndromu, schizofrenie, mrtvíce, poruch- spánku, a úzkosti.

Podstata vynálezu

Jedno provedení vynálezu zahrnuje sloučeniny znázorněné obecným vzorcem I « ·

nebo jejich farmaceuticky přijatelné proléčiva, kde sole nebo jejich symbol ---- znamená jednoduchou nebo dvojnou vazbu s výhradou, že žádné dvě dvojné vazby nejsou v sousedních polohách;

A znamená -L:-R_A, kde > znamená skupinu ze skupiny zahrnuj ící:

1) kovalentní vazbu

2) -03) -S(0)_t ^_ kde t znamená 0, 1, nebo 2,

4) -C(X)-,

5) -NR₇-, kde R₇ znamená skupinu ze skupiny zahrnující

a) vodík,

b) aryl,

c) cykloalkyl o třech až dvanácti atomech uhlíku,

d) alkanoyl, kde alkylová část obsahuje jeden až dvanáct atomů uhlíku,

e) alkoxykarbonyl, kde alkylová část obsahuje jeden až dvanáct abomů uhlíku,

f) alkoxykarbonyl, kde alkylová část obsahuje jeden až dvanáct atomů uhlíku a je substituovaná 1 nebo 2 arylovými skupinami,

g) alkyl o jednom až dvanácti atomech uhlíku,

h) alkyl o jednom až dvanácti atomech uhlíku substituovaný jedním nebo dvěma substituenty • · · • · • · ·

zvolenými ze skupiny zahrnující aryl nebo cykloalkyl o třech až dvanácti atomech uhlíku,

i) alkenyl o třech až dvanácti atomech uhlíku, s výhradou, že atom uhlíku dvojné vazby uhlíkuhlík není přímo připojený k atomu dusíku,

j) alkinyl o třech až dvanácti atomech uhlíku, s výhradou, že atom uhlíku trojné vazby uhlíkuhlík není přímo připojený k atomu dusíku,

6) -NRgC(X)NRg- kde X znamená 0 nebo S a R₈ a Rg nezávisle znamenají skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující

a) vodík

b) aryl

c) cyrloalkyl o třech až dvanácti atomech uhlíku,

d) alkyl o jednom až dvanácti atomech uhlíku,

e) alkyl o jednom až dvanácti atomech uhlíku substituovaný 1 nebo 2 substituenty nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující aryl nebo cykloalkyl o třech až dvanácti atomech uhlíku,

f) alkenyl o třech až dvanácti atomech uhlíku, s výhradou, že atom uhlíku dvojné vazby uhlíkuhlík není přímo připojený k atomu dusíku,

g) alkinyl o třech až dvanácti atomech uhlíku, s výhradou, že atom uhlíku trojné vazby není přímo připojený k atomu dusíku,

7) -X'C(X)-, kde X má význam popsaný výše a X' znamená 0 nebo S, ~

8) -C(X)X'-,

9) -X'C(X)X, kde X a X' mají výše uvedený význam a X znamená 0 nebo S, s výhradou, že když X znamená 0, tak nejméně jeden z X' nebo X” znamená 0,

10) -NR₈C(X)-, • · · · · • · · · · ·

11) -C(X)NR₈-,

12) -NR₈C(X)X'-,

13) -X'C (X) NR₈~,

14) - SO₂NR_E-,

15) -NRgSO;-, a

16) -NR₈SO_;NR₉-, kde skupiny (6)-(16) jsou znázorněné tak, že pravými konci se připojují k R_A a

R_a znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující

1) -OH,

2) -OG, kíe G znamená chránící skupinu -OH skupiny,

3) -SH,

4) -CN,

5) halogen

6) halogenalkoxy o jednou až dvanácti atomech uhlíku,

7) perfluoralkoxy o jednom až dvanácti atomech uhlíku,

8) -CHO,

9) -NR7R7’ kde R7 má výše uvedený význam a R₇- znamená skupinu ze skupiny zahrnující

a) vodík,

b) aryl,

c) cykloalkyl o třech až dvanácti atomech uhlíku,

d) alkanoyl, kde alkylová část obsahuje jeden až dvanáct atomů uhlíku,

e) alkoxykarbonyl, kde alkylová část obsahuje jeden až dvanáct atomů uhlíku,

g) alkyl o jednom až dvanácti atomech uhlíku,

h) alkyl o jednom až dvanácti atomech uhlíku substituovaný jedním nebo dvěma substituenty nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující aryl nebo cykloalkyl o třech až dvanácti atomech uhlíku,

i) alkenyl o třech až dvanácti atomech uhlíku s výhradou, že atom uhlíku dvojné vazby uhlíkuhlík není přímo připojený k atomu dusíku,

j) alkinyl o třech až dvanácti atomech uhlíku s výhradou, že atom uhlíku trojné vazby uhlíkuhlík není přímo připojený k atomu dusíku,

10) -C(X)NR₈R₉,

11) -0S0₂Rh, kde Rn znamená skupinu ze skupiny zahrnující

a) aryl,

b) cykloalkyl o třech až dvanácti atomech uhlíku,

c) alkyl o jednom až dvanácti atomech uhlíku,

d) alkyl o jednom až dvanácti atomech uhlíku substituovaný 1, 2, 3, nebo 4 atomy halogenu, a

e) perfluoralkyl o jednom až dvanácti atomech uhlíku, s výhradou, že jestliže R_a znamená (l)-(ll), Li znamená kovalentní vazbu,

12) alkyl o jednom až dvanácti atomech uhlíku,

13) alkenyl o dvou až dvanácti atomech uhlíku s výhradou, že atom uhlíku dvojné vazby uhlík-uhlík není přímo připojený k Li pokud L_: má jiný význam než kovalentní vazbu,

14) ' alkinyl o dvou až dvanácti atomech uhlíku s výhradou, že atom uhlíku trojné vazby uhlík-uhlík není přímo připojený k Li pokud Li má-jiný význam než kovalentní vazbu, kde skupiny (12), (13) a (14) mohou být případně substituované 1, 2, nebo 3 skupinami nezávisle

• · zvolenými ze skupiny zahrnující

a) alkoxy o jednom až dvanácti atomech uhlíku,

b) -OH, s výhradou, že dvě -OH skupiny nemohou být připojené ke stejnému atomu uhlíku,

c) -SH, s výhradou, že dvě -SH skupiny nemohou být připojené ke stejnému atomu uhlíku,

d) -CN,

e) halogen,

f) -CHO,

g) -no₂,

h) halogenalkoxy o jednom až dvanácti atomech uhlíku,

i) perfluoralkoxy o jednom až dvanácti atomech uhlíku, j ) -NR7R7',

k) =NNR₇R₇',

l) -NR₇NR7'R₇, kde R₇ a R₇· mají výše uvedený význam a

R₇ znamená skupinu ze skupiny zahrnující

i) vodík, ii) aryl, iii) cykloalkyl o třech až dvanácti atomech iv) alkanoyl, kde alkylová část obsahuje jeden a dvanáct atomů uhlíku,

v) alkoxykarbonyl, kde alkylová část obsahuje jeden až dvanáct atomů uhlíku, vi) alkoxykarbonyl, kde alkylová část obsahuje jeden až dvanáct atomů uhlíku a je substituovaná 1 nebo 2 arylovými skupinami, vii) alkyl o jednom až dvanácti atomech uhlíku, viii) alkyl o jednom až dvanácti atomech uhlíku, substituovaný 1 nebo skupinami nezávisle zvolenými ze zahrnující aryl nebo cykloalkyl o třech až dvanácti atomech uhlíku, ix) alkenyl o třech až dvanácti atomech uhlíku, • « · · · s výhradou, že dvojná vazba uhlík-uhlík není přímo připojená k atomu dusíku, a

x) alkinyl o třech až dvanácti atomech uhlíku, s výhradou, že trojná vazba uhlík-uhlík není přímo připojená k atomu dusíku,

m) -CO2R10/ kde Ri₀ znamená skupinu ze skupiny zahrnuj ící

i) aryl, ii) aryl substituovaný 1, 2, nebo 3 alkylovými skupinami obsahujícími jeden až dvanáct atomů uhlíku, ii) cykloalkyl o třech až dvanácti atomech uhlíku, iii) alkyl o jednom až dvanácti atomech uhlíku, a iv) alkyl o jednom až dvanácti atomech uhlíku substituovaný arylovou nebo cykloalkylovou skupinou o třech až dvanácti atomech uhlíku,

n) -C(X)NR₈R₉,

o) =N-ORio,

p) =NRio,

q) -S (0) tRiOz

r) -X'C(X)R₁₀,

s) (=X), a

t) OSO2R11,

15) cykloalkyl o třech až dvanácti atomech uhlíku,

16) cyklo_alkenyl o čtyřech až dvanácti atomech- uhlíku, s výhradou, že atom uhlíku vazby uhlík-uhlík není přímo připojený k L_x jestliže L_x má jiný význam než kovalentní vazbu, kde skupiny (15) a (16) mohou být případně substituované 1, 2, 3, nebo 4 skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny • · · · zahrnuj ící

a) alkyl o jednom až dvanácti atomech uhlíku,

b) aryl,

c) alkoxy o jednom až dvanácti atomech uhlíku,

d) halogen, a

e) -OH, s výhradou, že dvě -OH skupiny nemohou být připojené ke stejnému atomu uhlíku,

17) perfluoralkyl o jednom až dvanácti atomech uhlíku,

18) aryl, a

19) heterocyklus, kde skupiny (18) a (19) mohou být případně substituované 1, 2, 3, 4, nebo 5 skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující

a) alkyl o jednom až dvanácti atomech uhlíku,

b) alkanoyloxy, kde alkylová část obsahuje jeden až dvanáct atomů uhlíku,

c) alkoxykarbonyl, kde alkylová část obsahuje jeden až dvanáct atomů uhlíku,

d) alkoxy o jednom až dvanácti atomech uhlíku,

e) halogen,

f) -OH, s výhradou, že dvě skupiny -OH nemohou být připojené ke stejnému atomu uhlíku,

g) thioalkoxy o jednom až dvanácti atomech uhlíku,

h) perfluoralkyl o jednom až dvanácti atomech uhlíku,

i) -NR₇R₇< j ) -COaRlO Λ

k) — OSO2R11, a i) (=x);

Ri, R_2z R3 a R-i nezávisle znamenají vodík nebo A; nebo

Ri a R₂ společně znamenají -X*-Y*-Z*-, kde X* znamená -0nebo —CH₂ —, Y* znamená -C(0)- nebo -(C(R_i2) (Ri3))_v-_ř kde R₁₂ a R₁₃ nezávisle znamenají vodík nebo alkylovou skupinu o jednom až dvanácti atomech uhlíku, a v znamená 1, 2, nebo 3, a Z* znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující -CH₂-,

-CH₂S(O)_t-, -CH_;O-, -CH₂NR₇-, -NR₇-, a -0-;

L₂ znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující

1) kovalentní vazbu,

2) alkylen o jednom až dvanácti atomech uhlíku,

3) alkylen o jednom až dvanácti atomech uhlíku substinuovanou 1 nebo skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující

a) spiroalkyl o třech až osmi atomech uhlíku,

b) spiroalkenyl o pěti nebo osmi atomech uhlíku,

c) oxo,

d) halogen, a

e) -OH, s výhradou, že dvě skupiny -OH nemohou být připojené ke stejnému atomu uhlíku,

4) alkinylen o dvou až dvanácti atomech uhlíku,

5) -NR₇~,

6) -C(X)7) -0-, a

8) -S(0)_t-; a

R₅ znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující

1) halogen,

2) -C (=NR-) ORio,

3) -CN, s výhradou, že jestliže R₅ znamená (1), (2) nebo (3), L? znamená kovalentní vazbu,

4) alkyl c jednom až dvanácti atomech uhlíku,

5) alkinyl o dvou až dvanácti atomech uhlíku, s výhradou, že atom uhlíku trojné vazby uhlík-uhlík není přímo připojený k L₃ pokud L₃ má jiný význam než kovalentní vazbu,

6) cykloalkyl o třech až dvanácti atomech uhlíku,

7) heterczyklus,

8) aryl, kde skupiny (4) -(8) mohou být případně substituované 1, 2, 3, 4, nebo 5 skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnuj len

a) —CH, s výhradou, že dvě -OH skupiny nemohou být připojené ke stejnému atomu uhlíku,

b) -S'ř, s výhradou, že dvě -SH skupiny nemohou být připojené ke stejnému atomu uhlíku,

c) -CH,

d) halogen,

e) -CHO,

f) -NO2,

g) haiogenalkoxy o jednom až dvanácti atomech uhlíku,

h) perfluoralkoxy o jednom až dvanácti atomech uhlíku,

i) -N?₈'R₉', kde R₈- a R₉- znamenají skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující

i) vodík, ii alkanoyl, kde alkylová část obsahuje jeden až dvanáct atomů uhlíku, iii) alkoxykarbonyl, kde alkylová část obsahuje jeden až dvanáct atomů uhlíku, iv alkoxykarbonyl, kde alkylová část obsahuje jeden až dvanáct atomů uhlíku a je substituovaná jednou nebo dvěma fenylovými skupinami,

v) cykloalkyl o třech až dvanácti atomech ··· ···· · · · · • ····· · ····· ·· · • ··· ····· ·· ·· ·· ·· ·· ·· uhlíku, ví) alkyl o jednom až dvanácti atomech uhlíku, vii) alkyl o jednom až dvanácti atomech uhlíku substituovaný 1, 2, nebo 3 skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující alkoxy o třech až dvanácti atomech uhlíku, cykloalkyl o třech až dvanácti atomech uhlíku, a aryl, viii) alkenyl o třech až dvanácti atomech uhlíku, s výhradou, že atom uhlíku dvojné vazby uhlík-uhlík není přímo připojený k atomu dusíku, ix) alkinyl o třech až dvanácti atomech uhlíku, s výhradou, že atom uhlíku trojné vazby uhlík-uhlík není přímo připojený k atomu dusíku,

x) aryl, xi) aryl substituovaný 1, 2, 3, 4, nebo 5 skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnuj ící alkyl o jednom až dvanácti atomech uhlíku, alkanoyloxy, kde alkylová část obsahuje jeden až dvanáct atomů uhlíku, alkoxykarbonyl, kde alkylová část obsahuje jeden až dvanáct atomů uhlíku, alkoxy o jednom až dvanácti atomech uhlíku, halogen,

-OH, s výhradou, že dvě -OH skupiny nemohou být připojeny ke stejnému atomu uhlíku, thioalkoxy o jednom až dvanácti atomech uhlíku, perfluoralkyl o jednom až dvanácti atomech • · · · • · · • · · · • · • · · · · · uhlíku,

-NR₇R₇·,

-CO2R10, ^—OSO2R11, a (=X), nebo

R₈' a Rg- společně s atomem dusíku ke kterému jsou připojené tvoří kruh zvolený ze skupiny zahrnující

i) aziridin,' ii) azetidin, iii) pyrrolidin, iv) piperidin,

v) pyrazin, vi) morfolin, vii) thiomorfolin, a viii) thiomorfolinsulfon, kde (i)-(viii) mohou být případně substituované 1, 2, nebo 3 alkylovými skupinami o jednom až dvanácti atomech uhlíku, j ) =NNR₈'R₉',

k) -NR₇NR₈-R₉',

i) -co₂r₈,

m) -C (X) NR₈'R₉',

n) =N-OR₈,

o) =NR₈,

p) -S(O)__tR₁₀,

q) -X'C(X)R₈,

r) (=X),

s) -0- (CH₂) _q-Z-R₁₀, kde Ri₀ má význam uvedený výše, q znamená 1, 2, nebo 3, a Z znamená 0 nebo -S(0)_t ^_<

t) -0C (X) NR₈'R₉',

u) - 0S0₂Rn,

v) alkanoyloxy, kde alkylová skupina obsahuje jeden až dvanáct atomů uhlíku,

w) -L=R3o, kde L_B znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnuj ící

i) kovalentní vazbu, ii; -0-, iii) -S(O)t, a iv; -C(X)- a

R_;; znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující i) alkyl o jednom až dvanácti atomech uhlíku, ii;: alkenyl o jednom až dvanácti atomech uhlíku, s výhradou, že atom uhlíku dvojné vazby uhlík-uhlík není přímo připojený k L_Bpokud L_b má jiný význam než kovalentní vazbu, iii) alkinyl o jednom až dvanácti atomech uhlíku, s výhradou, že atom uhlíku dvojné vazby uhlík-uhlík není přímo připojený k L_B pokud L_Bmá jiný význam než kovalentní vazbu, kde (i), (ii), a (iii) mohou být případně substituované skupinou ze skupiny zahrnující cykloalkyl o třech až dvanácti atomech uhlíku, -OH, s výhradou, že dvě -OH skupiny nemohou být připojené ke stejnému atomu uhlíku, aryl, a heterocyklus, iv; aryl,

v) aryl substituovaný 1, 2, 3, 4, nebo skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnuj ící alkyl o jednom až dvanácti atomech uhlíku, » · • ·

• · 4 · · ····· · · · • 4 · · ·· halogen, ^—N0₂, a

-OH, s výhradou, že dvě -OH skupiny nemohou být připojené na stejný uhlík, vi) heterocyklyl, a vii) heterocyklus substituovaný 1, 2, 3, 4 nebo 5 skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnuj ici alkyl o jednom až dvanácti atomech uhlíku, halogen, —N0₂, a

-OH, s výhradou, že dvě -OH skupiny nemohou být připojené na stejný atom uhlíku,

x) -X'C (X) X”Rio,

y) -C (=NR₇) OR₁₀, a

z) -NR₇ (X) NR₈'R₉',

R_j9 za předpokladu, že když R₅ znamená (9), L₃ má jiný význam -NR₇ nebo -0-, kde dvojná vazba uhlík-uhlík má konfiguraci Z nebo E a R₁₉, R₂o a R₂i znamená skupinu, pro každý substituent nezávisle zvolený ze skupiny zahrnující

a) vodík,

b) halogen,

c) alkyl o jednom až dvanácti atomech uhlíku, a

d) alkyl o jednom až dvanácti atomech uhlíku substituovaný skupinou ze skupiny zahrnující

i) alkoxy o jednom až dvanácti atomech uhlíku, ii -OH, s výhradou, že na stejný atom uhlíku nemohou být připojené dvě skupiny -OH, • » · · 0 0 ·* »· · * · » 0 · 0 ·

	·· 0 · ·· · · » · · « ····· · · 0 · · « ·· · · ········ 1 / »·»·«« »· ·· ·· ··
iii)	-SH, s výhradou, že na stejný atom uhlíku nemohou být připojené dvě -SH skupiny,
iv)	-CN,
v)	halogen,
vi)	-CHO,
vii)	-N0₂,
viii)	halogenalkoxy o jednom až dvanáctí atomech uhlíku,
ix)'	perfluoralkoxy o jednom až dvanácti atomech uhlíku,
X)	-NRg-Rg',
Xi)	=NNR₈'R₉’,
xii)	-NR₇NR₈'R₉·,
. xiii)	-CO2R10/
xiv)	-C (X) NR₈-R₉-,
xv)	=N-ORioz
xvi)	=NRi₀,
xvii)	-S(0)_tRio,
xviii)	-X'C(X)R₁₀,
xix)	(=X) ,
xx)	-0- (CH₂)_q-Z-Rio,
xxi)	-0C (X)NR₈'R₉’,
xxii)	-L_bR30z
xxiii)	alkanoyloxy, kde alkylová část obsahuje jeden až dvanáct atomů uhlíku,
xxiv)	—0S0₂Rn, a
XXV)	-NR₇ (X)-NR₈-R₉', nebo

R₂o a R₂: společně znamenají skupinu ze skupiny zahrnuj ící

a) cykloalkyl o třech až dvanácti atomech uhlíku,

b) cykloalkenyl o čtyřech až dvanácti atomech uhlíku, • φ · · * • · · » · · « · * · • · • *

R-22

c) — R-23 (allen) , kde R22 a R23 nezávisle znamenají vodík nebo alkylovou skupinu o jednom až dvanácti atomech uhlíku, a

10) cyklcalkenyl o čtyřech až dvanácti atomech uhlíku, kde cykloalkenylová skupina nebo kruh vytvořený

společně z R₂q a R₂i mohou být případně substituované
j edn	cu nebo více skupinami	nezávisle zvolenými ze
skup	dny zahrnující
a)	alkoxy 0 jednom až dvanácti atomech uhlíku,
b)	-OH, s výhradou, že na	stejný atom uhlíku
	nemohou být připojené	dvě skupiny -OH,
c)	-5H, s výhradou, že na	stejný atom uhlíku
	nemohou být připojené	dvě -SH skupiny,
d)	-CN,
e)	halogen,
f) '	-CHO,
g)	-dO₂,
h)	halogenalkoxy 0 jednom uhlíku,	až dvanácti atomech
i)	perfluoralkoxy 0 jednom až dvanácti atomech uhlíku,
j)	-NRg-Rg-,
k)	-=ONR₈'R9',	-
1)	— HRgNRgiRg',
m)	-C0₂Rio,
n)	-C(X)NR_s,R₉-,
0)	=X-OR₁₀,
p)	=NRi0f

• Φ • » · • 9 9 » 999 « »

• · ·· « · · · · · · · • 999 9 9 • 9 · ···» ··

q) -3(0)_tRio_ř

r) -X'C(X)Rio,

s) (=X) ,

t) -9-(CH₂) _q-Z-R₁₀,

u) -OC (X) NR₈'R₉',

v) - L_BR30,

w) alkanoyloxy, kde alkylová část obsahuje jeden až dvanáct atomů uhlíku,

x) — 9S0₂Rh, 3

y) -XRt (X) NRg-Rg·;

Rg znamená vodík nebo alkylovou skupinu o jednom až dvanáczi atomech uhlíku; nebo

-L₂-R₅ a r.₅ společně znamenají

1) k , kde d znamená 1, 2, 3, nebo 4, a A znamená skupinu ze skupiny zahrnující

a) -CH₂-,

b) -C-,

c) -s;o)_L, a

d) -NR₇-, nebo ί=Λ . .

2) H r kde dvojná vazba uhlík-uhlík muže mít.

konfiguraci E nebo Z a R₂6 znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující

a) aryl,

b) hezerocyklus,

c) alkyl o jednom až dvanácti atomech uhlíku,

d) cykloalkyl o třech až dvanácti atomech uhlíku,

e) cykloalkenyl o čtyřech až dvanácti atomech uhlíku, • · « · • · · · · a

f) cykloalkenyl o čtyřech až dvanácti atomech uhlíku, přičemž skupiny (a) až (f) mohou být případně substituované 1, 2, 3, 4, nebo 5 substituenty nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující

i) alkoxy o jednom až dvanácti atomech uhlíku, ii -OH, s výhradou, že na stejný atom uhlíku nemohou být připojené dvě skupiny -OH, iii) -SH, s výhradou, že na stejný atom uhlíku nemohou být připojené dvě -SH skupiny, iv -CN,

v) halogen, vi) -CHO, vii) - NO₂, viii) halogenalkoxy o jednom až dvanácti atomech uhlíku, ix) perfluoralkoxy o jednom až dvanácti atomech uhlíku,

x) — NRg'R₉', xi) =NNR₈-R₉', xii) -NR₇NR_g-R₉', xiii) -C0₂Rio,

XÍV) -C (X) NR₈'R₉', xv) =N-ORio, xvi) =NRi₀, xvii) -S(O)_tR₁₀, xviii) -X'C(X)R₁₀, xix) (=X), xx) -O- (CH₂) _q-Z-Rio, xxi ' -OC (X) NR₈'R₉', xxii) - L_bR₃₀, • · xxiii) alkanoyloxy, kde alkylová část obsahuje jeden až dvanáct atomů uhlíku, xxiii) -OSO2R11, a xxiv) -NR₇ (X) NR₈-Rs'.

Další provedení vynálezu zahrnuje způsoby selektivní částečné antagonizace, antagonizace, agonizace nebo modulace glukokortikoidního receptoru.

Další převedení vynálezu se týká způsobů léčby chorob které zahrnují podávání účinného množství sloučeniny vzorce I.

Ještě další provedení vynálezu zahrnuje farmaceutické kompozice obsahující sloučeniny vzorce I.

Sloučeniny podle vynálezu zahrnují, ale bez omezení jen na ně,

2.5- dihydro-1l-methoxy-5-fenyl-2,2,4-trimethyl-1H—[1] — benzopyrano[3, 4-f]chinolin,

2.5- dihydro-1l-methoxy-5-(2-propenyl)-2,2,4-trimethyl-lH-[i] -benzopyrano[3,4-f Jchinolin,

2.5- dihydro-1 l-methoxy-5 - (3, -5-dichlorf enyl) -2,2,4-trimethyl-lH-[l]-benzopyrano[3,4-fjchinolin,

2.3.5- trihydro-ll-methoxy-5-(3,5-dichlorfenyl)-2,2,4-dimethyl-4 -methyl en-lH-[l]-ben z opyr ano[3,4-fjchinolin.

Podrobný popis vynálezu

Popis výrazů

Výraz alkanoyl” znamená alkylovou skupinu připojenou k výchozí molekulové skupině přes karbonylovou skupinu.

• · · · · ·

Výraz alkanoyloxy znamená alkanoylovou skupinu připojenou k výchozí molekulové skupině přes atom kyslíku.

Výraz alkenyl znamená jednomocnou skupinu tvořenou přímým nebo rozvětveným řetězcem o dvou až dvanácti atomech uhlíku, odvozenou od uhlovodíku, která obsahuje nejméně jednu dvojnou vazbu uhlík-uhlík.

Výraz alkoxy znamená alkylovou skupinu připojenou k výchozí molekulové skupině přes atom kyslíku.

Výraz alkoxykarbonyl znamená esterovou skupinu, tj. alkoxyskupinu připojenou k výchozí molekulové skupině přes karbonylovou skupinu.

Výraz alkyl znamená jednomocnou skupinu tvořenou přímým nebo rozvětveným řetězcem o jednom až dvanácti atomech uhlíku, odvozenou od nasyceného uhlovodíku.

Výraz alkylen znamená dvojmocnou skupinu tvořenou přímým nebo rozvětveným řetězcem o jednom až dvanácti atomech uhlíku, odvozenou od aikanu.

Výraz alkinyl znamená jednomocnou skupinu tvořenou přímým nebo rozvětveným řetězcem o dvou až dvanácti atomech uhlíku, odvozenou od uhlovodíku, obsahující nejméně jednu trojnou vazbu uhlík-uhlík.

Výraz alkinylen znamená dvojmocnou skupinu tvořenou přímým nebo rozvětveným řetězcem o jednom až dvanácti atomech uhlíku, odvozenou od alkinu.

• ·

Výraz amino znamená skupinu -NH₂.

Výraz aryl znamená mono- nebo bicyklický karbocyklický kruhový systém obsahující jeden nebo dva aromatické kruhy. Arylová skupina také může být kondenzovaná na cyklohexanový, cyklohexenový, cyklopentanový nebo cyklopentenový kruh.

Výraz karboxy znamená skupinu -CO₂H.

Výraz cyrloalkenyl znamená jednomocnou skupinu odvozenou od cyklického nebo bicyklického uhlovodíku o třech až dvanácti atomech uhlíku, obsahující nejméně jednu dvojnou vazbu uhlíkuhlík.

Výraz cykloalkyl znamená jednomocnou skupinu o třech až dvanácti atomech uhlíku, odvozenou od nasyceného cyklického nebo bicyklického uhlovodíku.

Výraz halogen znamená F, Cl, Br, nebo I.

Výraz heterocyklus znamená 4-, 5-, 6- nebo 7-členný kruh obsahující jeden, dva nebo tři heteroatomy nezávisle zvolené ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru. Uvedené 4až 5-členné heterocyklické kruhy obsahují žádnou až dvě dvojné vazby, a 6- až 7-členné kruhy obsahují žádnou až tři dvojné vazby. Výraz heterocyklus rovněž zahrnuje bicyklické, tricyklické a retracyklické skupiny, ve kterých některý z výše uvedených heterocyklických kruhů je kondenzovaný na jeden nebo na dva kruhy nezávisle zvolené ze skupiny zahrnující arylový kruh, cyklohexanový kruh, cyklohexenový kruh, cyklopentanový kruh, cyklopentenový kruh nebo jiný monocyklický heterocyklický kruh. Heterocyklické skupiny zahrnují akridinyl, bentimidazolyl, benzofuryl, benzothiazolyl, • · · « • · * • · · benzothienyl, benzoxazolyl, biotinyl, cinnolinyl, dihydrofuryl, dihydroindolyl, dihydropyranyl, dihydrothienyl, dithiazolyl, furyl, homopiperidinyl, imidazolidinyl, imidazolinyl, imidazolyl, indolyl, isochinolyl, isothiazolidinyl, isothiazolyl, isoxazolidinyl, isoxazolyl, morfolinyl, oxadiazolyl, oxazolidinyl, oxazolyl, piperazinyl, piperidinyl, pyranyl, pyrazolidinyl, pyrazinyl, pyrazolyl, pyrazolinyl, pyridazinyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrimidyl, pyrrolidinyl, pyrrolinyl, pyrrolyl, chinolinyl, chinoxalinyl, tetrahydrofuryl, tetrahydroisochinolyl, tetrahydrochinolyl, tetrazolyl, thiadiazolyl, thiazolidinyl, thiazolyl, thienyl, thiomorfolinyl, triazolyl a podobně.

Mezi heterocykly také patří přemostěné bicyklické skupiny, kde monocyklická heterocyklická skupina je přemostěna alkylenovou skupinou jako jsou a podobné.

Mezi heterocykly také patří sloučeniny obecného vzorce

Gč

X*

Y* kde X* znamená skupinu ze skupiny zahrnující -CH₂-, -CH2O- a -0-, a Y* znamená skupinu ze skupiny zahrnující -C(0)- a -(C(R)₂)_V-, kde R znamená vodík nebo alkylovou skupinu o jednom až čtyřech atomech uhlíku,-a v znamená Γ-3. Mezi tyto heterocykly patří 1,3-benzodioxolyl,

1,4-benzodioxanyl a podobně.

Výraz N-chráněná aminoskupína znamená skupiny určené k chránění aminoskupiny vůči nežádoucím reakcím během syntézy.

Obvykle používané N-chránící skupiny jsou uvedené v práci Greene Protective Groups in Organic Synthesis (John Wiley & Sons, New York (1981)). Výhodné N-chránící skupiny zahrnují formyl, acetyl, benzoyl, pivaloyl, terč.butylacetyl, fenylsulfonyl, benzyl, terč.butyloxykarbonyl (Boc) a benzyloxykarbor.yl (Cbz) .

Výraz O-chráněná karboxyskupina znamená esterovou nebo amidovou chránící skupinu karboxylové kyseliny obvykle používanou k blokování nebo chránění funkční skupiny karboxylové kyseliny během reakcí probíhajících na jiných funkčních místech sloučeniny. Chránící skupiny karboxylové skupiny jsou uvedené v práci Greene Protective Groups in Organic Synthesis (1981). Kromě toho, chránící skupinu karboxyskupiny lze využít v proléčivech, protože chránící skupina karboxyskupiny se snadno odštěpuje in vivo, například enzymatickou hydrolýzou, a uvolňuje se tak výchozí biologicky aktivní sloučenina. Pracovníkům v oboru jsou tyto chránící skupiny karboxyskupiny dobře známé, a široce se používají k chránění karboxylových skupin penicilinu a cefalosporinů jak je uvedeno v U.S.Patentech č.3,840,556 a 3,719,667.

Výraz oxo znamená (=0).

Výraz farmaceuticky přijatelná proléčiva se týká proléčiv sloučenin podle vynálezu, která podle lékařského posouzení jsou vhodná pro použití, při kterém dochází ke kontaktu se tkáněmi lidí a nižších živočichů aniž by došlo k nežádoucím toxickým, dráždivým a alergickým odezvám, a to při zdůvodněném poměru prospěch/riziko a účinnosti použití pro daný cíl, a rovněž se týká zwittteriontových forem sloučenin podle vynálezu v případech kdy jsou možné.

Výraz proléčivo znamená sloučeniny, které se rychle transformují in vivo na vlastní sloučeninu výše uvedeného vzorce, a to například hydrolýzou v krvi. Podrobný rozklad k proléčivům je uveden v práci autorů Higuchi T. a Stella V., Pro-drugs as Nevel Delivery Systems, Vol.14 série A.C.S.Symposium a v práci Edward B.Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon press, 1987, kde obě uvedené práce jsou včleněné do tohoto textu odkazem.

Výraz farmaceuticky přijatelná sůl se týká solí, které jsou podle lékařského posouzení vhodné pro použití, při kterém dochází ke styku s tkáněni lidí nebo nižších živočichů, aniž by došlo k vyvdání nežádoucích toxických, dráždivých nebo alergických a podobných odezev, a lze zdůvodnit poměr prospěch/rizikc. Farmaceuticky přijatelné sole jsou v oboru dobře známé. Například v práci S.M.Berge a sp.,

J.Pharmaceutical Sciences, 1977, 66:1-19 jsou farmaceuticky přijatelné sole podrobně popsané. Tyto sole lze připravit in šitu během konečné izolace a čištění sloučenin podle vynálezu, nebo samostatně reakcí sloučeniny ve formě volné baze s vhodnou organickou kyselinou. Typické příklady adičních solí s kyselinami zahrnují acetat, adipat, alginat, askorbat, aspartat, benzensulfonat, benzoat, hydrogensíran, borát, butyrat, kafrat, kafrsulfonat, citrát, cyklopentanpropionat, diglukonat, dodecylsulfat, ethansulfonat, fumarat, glukoheptonat, glycerofosfat, hemisulfat, heptanoat, hexanoat, hydrobromid, hydrochlorid, hydrojodid, 2-hydroxyethansulfonat, laktobionat, laktat, laurat, laurylsulfát, malat, malonat, methansulfonat, 2-naftalensulfonat, nikotinat, dusičnan, oleát, oxalat, palmitat, pamoat, pektinat, persíran, 3fenylpropionat, fosfát, pikrat, pivalat, propionat, stearat, sukcinat, síran, vínan, thiokyanat, toluensulfonat, • · * · • · • · undekanoat, valerat, a podobné sole. Typické příklady solí alkalických kovů a kovů alkalických zemin zahrnují sodné, lithné, draselné, vápenaté, hořečnaté a podobné sole, a rovněž sole obsahující amonné, kvarterní amoniové a aminové kationty zahrnující, ale bez omezení jen na ně, amonium, tetramethylamor.ium, tetraethylamonium, methylamin, dimethylamin, trimethylamin, triethylamin, ethylamin a podobně.

Sloučeniny podle vynálezu mohou existovat ve stereoisomerních formách které obsahují asymetrická nebo chirální centra. Tyto sloučeniny se označují symboly R nebo S, v závislosti na uspořádání substituentů okolo chirálního atomu uhlíku. Rozumí se, že vynález zahrnuje jak různé stereoisomery tak jejich směsi. Stereoisomery zahrnují enantiomery a diastereomery a směsi obsahující stejný podíl enantiomerů jsou označené symbolem (±) . Jednotlivé stereoisomery sloučenin podle vynálezu lze připravit synteticky z obchodně dostupných výchozích složek obsahujících asymetrická nebo chirální centra nebo přípravou racemických směsí a následným štěpením směsí způsoby v oboru v známými. Jako příklad těchto způsobů štěpení lze uvést (1) navázání směsi enantiomerů na chirální pomocný prostředek, separaci získané směsi diastereomerů rekrystalizací nebo chromatografii a následné uvolnění opticky čistého produktu z pomocného prostředku, nebo (2) přímou separaci směsi enantiomerů na chirálních chromatografických kolonách.

Sloučeniny podle vynálezu mohou rovněž existovat ve formách svých geometrických isomerů. Předpokládá se, že vynález zahrnuje různé geometrické isomery a jejich směsi, kde uvedené isomery vyplývají z uspořádání substituentů okolo dvojné vazby uhlík-uhlík nebo z uspořádání substituentů • · vzhledem k rovině kruhu. Substituenty okolo dvojné vazby se označují jako konfigurace Z nebo E, přičemž výraz Z znamená substituenty na stejné straně dvojné vazby uhlík-uhlík a výraz E znamená surstituenty opačných stranách dvojné vazby uhlíkuhlík. Uspořácání substituentů okolo kruhu se označuje jako cis nebo trans, přičemž výraz ''cis'' znamená substituenty na stejné straně roviny kruhu a výraz trans znamená substituenty na opačných stranách roviny kruhu. Směsi sloučenin, ve kterých substituenty jsou umístěny jak na stejné straně kruhu rak na straně opačné se označují jako cis/trans.

Způsoby studii s radioligandovou vazbou s použitím lidského glukokortikoianího a progesteronového cytosolového receptoru

Použije se způsob popsaný v práci v Anal.Biochem.1970,

37, 244-252, kaerá je do tohoto textu včleněná odkazem. Cytosolové přípravky obsahující isoformu lidského glukortikoidního receptoru-α [GRX] a isoformu lidského progesteronového receptoru-A [PRA] se získají u Ligand Pharmaceuticals (San Diego, CA). Oba receptory se klonují do bakulovirových expresních vektorů a exprimují v hmyzích buňkách SF21. [³H] -dexamethason (Dex, specifická aktivita 82-86 ci/mmol) a [³H]r rogesteron (Prog, specifická aktivita 97-102 Ci/mmol) se získají u Amersham Life Sciences (Arlington Heights, IL) . Pěstičky pro multiscreening ze skelných vláken , typ C MAFC NOB, se získají u firmy Millipore (Burlington, MA). Hydroxyapatitový Bio-Gel HTP se získá ů firmy Bio-Rad Laboratories (Hercules, CA). Tris(hydroxymethyl)aminomethan (Tris), kyselina ethylendiamintetraoctová (EDTA), glycerol, dithiothreiotol (DTT) a molybdenan sodný se získají u firmy Sigma Chemicals (St.Louis, MO). Scintilační kapalina Microscint-20 ;e dostupná u Packard Instrument (Meriden, CT).

* »

Připraví se základní roztoky (32 mM) hodnocených sloučenin v dimethylsulfoxidu (DMSO) a z uvedených 32 mM roztoků 50X roztoky ve směsi DMSO/ethanol 50:50. Pak se roztok 50X ředí pufrem pro stanovení vazby obsahujícím 10 mM TrisHC1, 1,5 mM EDTA, 10 % glycerolu, 1 mM DTT, 20 mM molybdenanu sodného, při pH 7,5 @ 4 °C. Reakční prostředí pro stanovení vazby obsahuje 1% DMSO/ethanol.

Vazebné reakce GRX a PRA se provádějí na destičkách Millipore Multiscreen. Při stanovení vazby GR se smísí [³H]-Dex (-35 000 dpm (-0,9 nM) , cytosolový GRX (-35 pg proteinu), zkoušená sloučenina a pufr pro stanovení vazby tak aby celkový objem byl 200 μΐ, a směs se na destičce za míchání na míchačce inkubuje přes noc při 4 °C. Specifickou vazbou se rozumí rozdíl mezi vazbou [³E]-Dex v nepřítomnosti a v přítomnosti 1 μΜ neznačeného Dex.

Při stanovení vazby PR se smísí [³H]-Prog (-36 000 dpm (-0,8 nM), cytosolový PRA (-40 pg proteinu), zkoušená sloučenina a pufr pro stanovení vazby tak aby celkový objem byl 200 μΐ, a směs se na destičce za míchání na míchačce inkubuje přes noc při 4 °C. Specifickou vazbou se rozumí rozdíl mezi vazbou [³H]-Prog v nepřítomnosti a v přítomnosti 1 μΜ neznačeného Prog.

Po inkubaci přes noc se do každé j-amky přidá 50 μΐ hydroxyapatitové (25 % hmotn./obj.) kaše a desky se inkubují na míchačce 10 minut při °C. Pak se tekutina odsaje pomocí rozvaděče vakua Millipore a každá jamka se promyje 300 μΐ ledově chladného pufru pro stanovení vazby. Potom se do každé jamky přidá 25C μΐ tekutiny Packard Mikroscint-20, a obsah jamek se mísí 20 minut při teplotě místnosti. Pak se stanoví radioaktivita na odečítacím zařízení na destičkách Packard TopCount.

Stanovení inhibiční konstanty (Ki)

Koncentrace hodnocených sloučenin která inhibuje 50 % specifické vazby (IC₅₀) se stanoví Hillovou analýzou z experimentálních výsledků stanovení vazby. Hodnoty Ki hodnocených sloučenin se stanoví z Cheng-Prusoffovy rovnice, Ki=IC₅₀/(l ' + [L*]/K_l]) , kde L* znamená koncentraci radioligandu a K_L znamená disociační konstantu radioligandu stanovenou saturační analýzou. Pro GRX byla stanovena hodnota K_L ~ 1,5 nM a pro PRA K_L - 4,5 nM. Inhibiční schopnosti sloučenin podle vynálezu a jejich selektivity vůči GR a PR receptorům jsou uvedené v tabulce 1.

Tabulka 1

Ki (nM)
Příklad č.	GR	PR
1	230	10000
2	640	14000
3	200	10000
4	270	8600

Vynález rovněž poskytuje farmaceutické kompozice, které obsahují sloučeniny podle vynálezu společně s jedním nebo více netoxickými farmaceuticky přijatelnými nosiči. Tyto farmaceutické kompozice lze specificky formulovat pro orální podání v pevné nebo v tekuté formě, pro parenterální podání nebo pro podání rektální.

• · • · · • · · ·

Farmaceutické kompozice podle vynálezu lze podávat lidem a jiným živočichům orálně, rektálně, parenterálně, intracisternálně, intravagínálně, intraperitoneálně, topicky (jako prášky, masti nebo kapky), bukálně, nebo jako nasální sprej. Výraz parenterální zahrnuje způsoby podání mezi které patří intravenózní, intramuskulární, intraperitoneální, intrasternální, subkutánní a intraartikulární injekční a infúzní podání.

Farmaceutické kompozice podle vynálezu pro parenterální injekci zahrnují farmaceuticky přijatelné sterilní vodné nebo nevodné roztoky, disperze, suspenze nebo emulze, a rovněž sterilní prášky určené před aplikací k rekonstituci na sterilní injekcovatelné roztoky nebo disperze. Příklady vhodných vodných a nevodných nosičů, ředidel, rozpouštědel nebo vehikul zahrnují vodu, ethanol, polyoly (jako je glycerol, propylenglykol, polyethylenglykol a podobně), a jejich vhodné směsi, rostlinné oleje (jako je olivový olej), a injektovatelné organické estery jako je ethyloleat. Vhodnou tekutost lze zajistit například v případě disperzí použitím potahových prostředků jako je lecitin a dodržováním potřebné velikosti částic, a použitím povrchově aktivních prostředků.

Na druhé straně snížená velikost částic podporuje biologickou aktivitu.

Tyto kompozice mohou také obsahovat adjuvantní prostředky, jako jsou konzervační prostředky, emulgátory a dispergační prostředky. Preventivní ochranu před účinky mikroorganizmů lze poskytnout přídavkem různých antibakteriálních a fungicidních prostředků jako je například paraben, chlorbutanol, fenol, kyselina sorbová a podobně. Také může být žádoucí přídavek isotonizujících prostředků jako jsou cukry, chlorid sodný a podobně. Prodlouženou absorpci lze u « · injekčních lékových docílit prostředky prodlužujícími absorpci jako je monostearan hlinitý a želatina.

V některých případech, s cílem prodloužit účinek léčiva, je žádoucí zpcmalit absorpci léčiva ze subkutánní nebo intramuskulárr.í injekce. To lze docílit použitím tekuté suspenze krystalické nebo amorfní formy která má nízkou rozpustnost ve vodě. Rychlost absorpce léčiva pak závisí na rychlosti rozpouštění, která naopak závisí na velikosti krystalů a krystalické formě. Alternativně lze prodlouženou absorpci parercerálně podávaného léčiva docílit rozpuštěním nebo suspendováním léčiva v olejovém vehikulu.

Depotní injekční formy se připravují pomocí matric mikrozapouzdřeného léčiva v biodegradabilních polymerech jako je polylaktid-polyglykolid. V závislosti na poměru léčiva k polymeru a povaze konkrétně použitého polymeru lze řídit uvolňování léčiva. Příklady dalších biodegradabilních polymerů zahrnují póly(ortoestery) a póly(anhydridy). Depotní injekční přípravky lze také připravit zachycením léčiva v liposomech nebo v mikroemulzích, kompatibilních s tělesnými tkáněmi.

Injekční přípravky lze sterilizovat například přes filtr zachycující bakterie, nebo včleněním sterilizačních prostředků do pevných sterilních kompozic, které se před použitím rozpouštějí neoo dispergují ve sterilní vodě nebo v jiných sterilních injekčních médiích.

Pevné lékové formy pro orální podání zahrnují tobolky, tablety, pilulky, prášky a granule. V případě pevných lékových forem se účinná sloučenina smísí s nejméně jednou inertní, farmaceuticky přijatelnou přísadou nebo nosičem, jako je citran sodný nebo hydrogenfosforečnan vápenatý a/nebo a) plniva nebo nastavovací přísady jako jsou škroby, laktosa, *

• * • 0

t. · • · · • »· 0 ·#

sacharosa, glukosa, mannitol, a kyselina křemičitá, b) pojivá jako je například karboxymethylcelulosa, alginaty, želatina, polyvinylpyrrolidon, sacharosa a arabská guma, c) zvlhčující prostředky jako glycerol, d) prostředky ovlivňující rozpadavost jako je agar, uhličitan vápenatý, bramborový nebo tapiokový škrob, kyselina alginová, některé silikáty a uhličitan sodný, e) prostředky zpomalující rozpouštění jako je parafin, f) prostředky urychlující absorpci jako jsou kvarterní amoniové sloučeniny, g) smáčecí prostředky jako je například cetylalkohol a glycerol-monostearat, h) absorbenty, jako je kaolinová a bentonitová hlinka, a i) kluzné prostředky jako je talek, stearan vápenatý, stearan hořečnatý, tuhé polyethylenglykoly, laurylsíran sodný, a jejich směsi.

V případě tobolek, tablet a pilulek mohou uvedené lékové formy obsahovat tlumící přísady.

Tuhé kompozice podobného typu lze také použít ve formě náplní měkkých a tvrdých želatinových tobolek s použitím přísad jako je laktosa nebo mléčný cukr také s použitím polyethylenglykolů o vysoké molekulové hmotnosti a podobných prostředků.

Pevné lékové formy jako jsou tablety, dražé, pilulky a granule, lze připravit ve formách opatřených vhodnými potahy a vrstvami jako jsou enterosolventní potahy a další potahy známé v oboru farmaceutické technologie. Tyto formy mohou obsahovat prostředky nepropouštějící světlo a mohou být ve formách, ze kterých se účinná složka (složky) uvolňují pouze nebo - především v určité části gastrointestinálního traktu, případně s oddáleným uvolňováním. Příklady vhodných nosných kompozic které lze v těchto případech použít zahrnují polymerní substance a vosky.

»» «► ·· ·» r » · · · · • « r « · » ·<··· « ··«»· « * · · » to

Účinné s vhodné, s loučeniny je také možné jednou nebo s více výše mikrozapouzdřit, a je-li uvedenými přísadami.

Tekuté lékové formy pro orální podání zahrnují farmaceuticky přijatelné emulze, roztoky, sirupy a tinktury. Kromě účinných sloučenin mohou tekuté lékové formy obsahovat inertní ředidla obvykle užívaná v oboru, jako je například voda nebo další rozpouštědla, prostředky podporující rozpustnost a emulgátory jako je ethylalkohol, isopropylalkohol, ethylkarbonat, ethylacetát, benzylalkohol, benzylbenzoat, propylenglykol, 1,3-butylenglykol, dimethylformamid, oleje (zejména bavlníkový, podzemnicový, kukuřičný, kličkový, olivový, ricinový a sesamový olej), glycerol, tetrahydrofurfurylalkohol, polyethylenglykoly a estery sorbitanu s mastnými kyselinami, a jejich směsi.

Kromě inertních ředidel mohou uvedené orální kompozice obsahovat adjuvantní přísady jako jsou smáčecí prostředky, emulgátory, suspendační prostředky, sladidla, prostředky korigující chuť a vůni, a parfumační prostředky.

Suspenze mohou kromě účinných sloučenin obsahovat suspendační prostředky jako například ethoxylované isostearylalkoholy, polyoxyethylensorbitol a estery sorbitanu, mikrokrystalickou celulosu, metahydroxid hlinitý, bentonit, agar a tragant, a jejich směsi.

- Kompozice pro rektální nebo vaginální podání jsou výhodně ve formě čípků, které se připravují smísením sloučenin podle vynálezu s vhodnými nedráždivými přísadami nebo nosiči jako je kafové máslo, polyethylenglykol nebo čípkový vosk, které jsou při teplotě místností v tuhém stavu, ale při tělesné teplotě jsou tekuté, a tudíž v rektu nebo ve vaginální dutině tají a uvolňují účinnou sloučeninu.

• o

Sloučeniny podle vynálezu je také možné podávat ve formě liposomů. Z oboru je známé, že liposomy jsou obecně odvozené od fosfolipidů nebo jiných lipidových substancí. Liposomy jsou tvořeny mono- nebo vícevrstvými hydratovanými tekutými krystaly, dipsergovanými ve vodném médiu. Lze použít každý netoxický, fyziologicky přijatelný a metabolizovatelný lipid, který je schopen liposomy tvořit. Kompozice podle vynálezu v liposomové formě mohou obsahovat kromě sloučeniny podle vynálezu také stabilizátory, konzervační prostředky, přísady a podobně. Výhodné lipidy jsou fosfolipidy a fosfatidylcholiny (lecitiny), jak přirozeného tak syntetického původu.

Způsoby přípravy liposomů jsou v oboru známé. Viz například Presoott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academie Press, New York, N.Y.(1976), str.33 a další.

Lékové formy pro topické podání sloučeniny podle vynálezu zahrnují prášky, spreje, masti a inhalační přípravky. Účinná sloučenina se smísí za sterilních podmínek s farmaceuticky přijatelným nosičem podle potřeby s konzervačními prostředky, pufry nebo hnacími plyny. Rozumí se také, že vynález zahrnuje oftalmické přípravky, jako oční masti, prášky a roztoky.

Skutečný obsah účinných složek ve farmaceutických kompozicích podle vynálezu může být různý, tak aby se docílil takový obsah účinné sloučeniny (sloučenin), který je účinný k dosažení požadované terapeutické-odezvy daného pacienta, v daných kompozicích a pro daný způsob podání. Zvolená dávková hladina závisí na účinnosti dané sloučeniny, na způsobu podání, závažnesti stavu určeného k léčení, a stavu a předchozím způsobu léčby daného pacienta. Nicméně podle dosavadních zkušeností v oboru se začíná s dávkami nižšími než jsou dávky potřebné pro dosažení požadovaného terapeutického • * • · • · ⁴ ► · · « • · · · • · · «

účinku a postupně se dávky zvyšují dokud se nedocílí požadovaného terapeutického účinku.

Obecně jsou uvedené dávky v rozmezí asi 1 až asi 50, výhodněji asi 5 až 20 mg účinné sloučeniny na kilogram tělesné hmotnosti a den při orálním podání pacientovi patřícího mezi savce. Je-li to zapotřebí, lze účinnou denní dávku rozdělit z hlediska podávání na více dávek, například na dvě až čtyři samostatné denně podávané dávky.

Použité zkratky

V následujícím popisu schémat a v příkladech jsou použity následující zkratky: BF₃OET₂ pro fluorid boritý-diethyletherat; DMF pro N,N-dimethylformamid; DMSO pro dimethylsulfoxid; a THF pro tetrahydrofuran.

Způsoby syntézy

Sloučeniny a způsoby podle vynálezu budou zřejmější z následujících schémat syntézy, která znázorňují možné způsoby přípravy sloučenin podle vynálezu.

Syntézy sloučenin podle vynálezu jsou znázorněné na schématech 1 a 2.

Schéma 1

Podle schématu 1, se methyl-2-hydroxy-3-methoxybenzoat (isovanilin) nitruje dusitanem sodným v přítomnosti kyseliny jako je kyselina trifluoroctová na fenol IA. Sloučenina IA se pak převede na triflat IB pomocí činidel jako je anhydrid kyseliny trifluormethansulfonové. Potom se pomocí výměnných substrátů lithium/halogen jako je 2-bromanisol s organolithnými činidly jako je butyllithium a následným zpracováním získaného aniontů s trialkylboratem jako je trimethyl- nebo triisopropylborat a hydrolýzou se silnou < kyselinou jako je 2 M HC1 získá derivát kyseliny borité IC.

Kondenzací sloučeniny IB se sloučeninou IC v přítomnosti palladiového katalyzátoru jako je tetrakis(trifenylfosfin)palladium (0) r.ebo dichlorbis (trif enylf osf in) palladium (II) se získá bifenyl ID. Zmýdelněním sloučeniny ID s baží jako je hydroxid lithný, sodný nebo draselný se získá karboxylová kyselina IE. Konverze sloučeniny IE na lakton 1F se provede Lewisovými kyselinami jako je BBr₃. Zpracováním sloučeniny 1F s nenukleofilní baží jako je Cs₂CO₃ a alkylací získaného fenolu • · .:.. ..· .. ·· činidly jako je dimethylsulfat nebo methyljodid se získá alkylarylether 1G. Redukcí nitroskupiny ve sloučenině 1G plynným vodíkem v přítomnosti palladiového katalyzátoru jako je 10% palladium na uhlíku se získá anilin 1H. Konverze sloučeniny 1H na 1J se provede cyklizační reakcí podle Skraupa. Potom se sloučenina 1J převede na methylacetal 1K dvoustupňovým způsobem spočívajícím v konverzi sloučeniny 1J na její hemiacetal pomocí činidel jako je diisobutylaluminiumhydrid a s následnou kysele katalyzovanou etherifikací hemiacetalu kyselinou, jako je monohydrát kyseliny p-tolnensulfonové. Sloučeninu 1J lze rovněž postupně zpracovat s Leuisovými kyselinami jako je BF₃.OEt_ě a organomagnesiumchloridy, bromidy nebo jodidy jako je fenylmagnesiumbromid, a připravit tak sloučeniny popsané v příkladu 1.

Schéma 2

Acetal 1K je také možné zpracovat s nukleofilními činidly jako je allyltrimethylsilan v přítomnosti Lewisových kyselin jako fluorid beritý-diethyletherat, a získají se tak sloučeniny uvedené v příkladu 2.

Sloučeniny a způsoby podle vynálezu budou zřejmější z následujících příkladů, které však jsou určené pouze pro další objasnění vynálezu a žádným způsobem neomezují rozsah vynálezu, který je vymezený připojený patentovými nároky.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

2,5-dihydro-ll-methoxy-5-fenyl-2,2,4-trimethyl-lH-[l]-benzopyrano[3,4]chinolin

Příklad IA

Roztok methyl-2-hydroxy-3-methoxybenzoatu (20,0 g, 110 mmol) v kyselině trifluoroctové (150 ml) se při 0 °C zpracuje s roztokem dusitanu sodného (10,2 g, 121 mmol) ve vodě (70 ml), během 45 minut, potom se směs míchá 30 minut při 0 °C a pak se vlije na led (450 ml) Sraženina se oddělí filtrací, promyje se chladnou vodou a vysušením ve vakuu se získá požadovaný produkt.

MS (DCI/NH3) m/z 245 (M+NH₄)⁺;

^XH NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 11,73 (s, 1H) , 8,45 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,87 (d, J=8,2 Hz, 1H), 4,04 (s, 3H), 4,01 (s, 3H).

Příklad 1B

Sloučenina podle příkladu IA (5,74 g, 25,3 mmol) v dichlormethanu (100 ml) se při -40 °C zpracuje přes přidávací nálevku a během 30 minut s diisopropylethylaminem (13,2 ml, 75,9 mmol) a s čerstvě předestilovaným anhydridem kyseliny trifluormethansulfonové (10,0 g, 35,4 mmol) a směs se míchá po dobu 15 minut při -40 °Č, za kterou výchozí fenol zreaguje, směs se zalije vodou (30 ml), míchá se při 23 °C dokud nevznikne homogenní dvoufázový roztok, a pak se směs zpracuje s dichlormethanem (65 ml). Organický extrakt se pak postupně promyje 5% kyselinou chlorovodíkovou, solným roztokem a nasyceným NaHCO₃, vysuší se (Na₂SO₄) , zfiltruje se, a zahustí se. Rekrystalizací z horkých hexanů se získá požadovaná sloučenina. Zbytek se přečistí rychlou chromatografií pomocí směsi 15 % ethylacetat/hexany a získá se tak požadovaná sloučenina, kterou lze uchovávat bez omezení v atmosféře dusíku při -10 °C aniž by byl patrný detegovatelný rozklad.

T.t. 84-86 °C;

MS (DCI/NH3) m/z 377 (M+NH₄)⁺;

^XH NMR(303 MHz, CDCI3) δ 8,46 (d, J=7,8 Hz, 1H) , 8,05 (d, J=7,7 Hz, 1H), 4,06 (s, 3H), 4,01 (s, 3H);

¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 162,4, 152, 6, 146, 6, 141,4,

126, 4, 120, 6, 118,1, 111,1, 57,1, 53,2;

Analýza: vypočteno pro CioHgFsNOgS: C 33,43; H 2,24; N 3,89. Nalezeno: C 33,69; H 2,27; N 3,81.

Příklad IC

Roztok 2-bromanisolu (31,6 g, 169 mmol) v THF (320 ml) se při -78 °C zpracuje s butyllithiem (74,3 ml roztoku 2,5 M v hexanech, 186 mmol) během 30 minut, míchá se 30 minut při 78 °C, zpracuje se s triisopropylboratem (48,7 ml, 211 mmol) v diethyletheru (20 ml) během 45 minut, míchá se při -78 °C 30 minut, potom se míchá 2 hodiny při 23 °C, vlije se na směs ledu (150 ml), 3 M HC1 (150 ml), a ethylacetátu (600 ml) a pak se směs intenzivně míchá, dokud se nevytvoří homogenní dvoufázový roztok (pH 2). Vrstvy se rozdělí, organická vrstva se vysuší (Na2SO₄) , zfiltruje se, zahustí se, znovu se zfiltruje a promýtím hexany (2 x 30 ml) se získá požadovaná sloučenina. (Poznámka: pomalý přídavek triisopropylboratu je důležitý pro zabránění tvorbě vedlejších produktů vyplývající z nadbytku organolithia. Kyselina boritá se vysuší krátce ve vakuu (30 minut) a pak se uchovává pod dusíkem až do použití) .

·· ·· » · · ’ » · · <

• · · *

• ·

MS (DCI/NH3) m/z 170 (M+NH₄)⁺;

²H NMR (3C0 MHz, DMSO-d6) δ 7,67 (s, 2H), 7,57 (dd, J=7,3, 1,3 Hz, 1H), 7,87 (ddd, J=7,9, 7,4, 1,4 Hz, 1H), 6,98-6,91 (m, 2H), 3,81 (s, 3H).

Příklad ID

Mechanicky míchaná směs sloučeniny podle příkladu IB (7,22 g, 20,1 mmol), sloučeniny podle příkladu IC (1,98 g,

13,1 mmol, 0,65 ekv.) a fosforečnanu draselného (8,53 g, 40,2 mmol) se postupně zpracuje s bezvodým dioxanem (85 ml) a s tetrakis(triíenylfosfin)palladiovým (0) katalyzátorem (1,13 g, 1,00 mmol) a směs se zahřívá 18 hodin při teplotě zpětného toku, přičemž v intervalu 6 a 12 hodiny se směs zpracuje se 2 podíly sloučeniny podle příkladu IC (každý podíl má hmotnost 1, 98 g), potom se směs ochladí na 23 °C a rozdělí se mezi ethylacetát (300 ml) a vodu (100 ml). Organická vrstva se promyje 10% NaOH (50 ml) a solným roztokem (50 ml), vysuší se (Na₂SO₄) , zfiltruje se a zahustí se. Zbytek se přečistí rychlou chromatografií s použitím směsi 20 % ethylacetatu/hexany a získá se tak požadovaná sloučenina.

T.t. 137,5-140 °C;

MS (DCI/NH3) m/z 335 (M+NH₄)⁺a 318 (M+H)⁺;

	^XH NMR(300	MHz,	CDCI3)	δ	8,36 (d,	J=	2,2	Hz,	1H) ,	Ί,	.93 (d,
J=2,2	Hz, 1H),	7,39	ddd, J	=8,	4, 7,5,	1,5	Hz,	1H)	, 7,	12	(dd,
J=7,5	, 1,7 Hz,	1H) ,	7,04 (	td,	J=7,5,	1, 6	Hz,	1H)	, 6,	97	(d,
J=8,5	Hz, 1H),	3,86	(s, 3H	) ,	3,72 (s,	3H	), 3	, 65	(s,	3H)	r

Analýza: vypočteno pro C₁₆H₁₅NO₆: C 60,56; H 4,76; N 4,41. Nalezeno: C 60,64; H 4,51; N 4,39.

Příklad IE ·

Roztok sloučeniny podle příkladu ID (2,08 g, 6,55 mmol) v THF (10 ml) se zpracuje při 23 °C s methanolem (10 ml) a s 20% KOH, míchá se při 23 °C 6 hodin, zředí se ethylacetátem (30 ml) a vodou (20 ml) a směs se rozdělí. Organický extrakt se extrahuje vodou (10 ml) a spojené vodné podíly se ochladí v ledově chladné vodě, okyselí se na pH 2 zpracováním po kapkách s 6 M HC1, a promyjí se chladnou vodou (10 ml). Zbytek se vysuší ve vakuu a získá se tak požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH₃) m/z 321 (M+NH₄)⁺;

^ΤΗ NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,01 (br s, 1H) , 8,12 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,96 (d, J=2,2 Hz, 1H) , 7,33 (ddd, J=8,4, 7,6, 1,7 Hz, 1H) , 7,08-7,02 (m, 2H), 6,97 (td, J=7,5, 1,2 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,65 (s, 3H).

Příklad 1F

Sloučenina podle příkladu IE (2,96 g, 9,75 mmol) v bezvodém dichlormethanu (50 ml) se při -78 °C zpracuje bromidem boritým (5,53 ml, 58,5 mmol, 6 ekv.), směs se ohřeje na 23 °C přičemž veškerý bromid boritý přejde do roztoku za tvorby tmavého červeně-oranžového homogenního roztoku, potom se roztok znovu ochladí na -78 °C a reakce se přeruší přídavkem bezvodého methanolu (15 ml). Po dvou hodinách míchání při -78 °C se chladící lázeň odstraní, reakční směs se zahustí aby se odstranil trimethylborat vzniklý během přídavku methanolu. Zbytek se zpracuje s dichlormethanem (30 ml) a s methanolem (3 ml), ochladí se na 0 °C, a filtrací se získá požadovaná sloučenina. Zahuštěním filtrátu se získá druhý podíl požadované sloučeniny.

T.t.>270 °C

MS (DCI/NH₃) m/z 275 (M+NH₄)⁺;

« « ^XH NMR (300 MHz, DMS0-d6) δ 12,11 (s, 1H) , 9,00 (d, J=8,2

Hz, 1H), 8,04 )d, J=2,2 Hz, 1H) , 7,62 (t, J=7,6, 1H), 7,467,38 (m, 2H).

Příklad 1G

Roztok sloučeniny podle příkladu 1F (279 mg, 1,08 mmol) a bezvodý uhličitan česný (495 mg, 1,52 mmol) v suchém DMF (5 ml) se po kapkách při 23 °C zpracuje s methyljodidem (95 ml,

1,5 mmol), reakční směs se míchá 2,5 hodiny při 23 °C, zředí se vodou (3 ml) a směsí ethylacetat/hexan 1:1 (20 ml) a míchá se 15 minut. Tuhé podíly vzniklé na rozhraní této dvoufázové směsi se odfiltrují, promyjí se vodou (3 ml) a vysušením ve' vakuu se získá požadovaná sloučenina.

T.t.250->253 °C

MS (DCI/NH3) m/z 289 (M+NH₄)⁺;

^XH NMR (3C0 MHz, CDC1₃) δ 9,01 (dd, J=7,9 Hz, 1H) , 8,94

(d, J=2,0 Hz,	1H), 8,13	(d, J=2,l	Hz, 1H),	7,59	(ddd, J=7,9,
7,4, 1,6 Hz, 1	5), 7,41	(dd, J=7,7,	1,6 Hz,	1H) ,	7,37 (ddd,
J=7,7, 7,4, 1,	4 Hz, 1H)	, 4,22 (s,	3H) .
Příklad 1H
Roztok sl	cučeniny	připravené	způsobem	podle	příkladu 1G

(241 mg, 0,888 mmol) v suchém dioxanu (7 ml) se při 23 °C zpracuje s 10% pa-lladiem na uhlíku (25 mg). Refluxový 'chladič je v tomto uspcřádání připojený k reakční nádobě třícestným adaptérem s připojeným balonem naplněným vodíkem. Roztok se zahřeje na 60 3, provedou se tři cykly bublání/plnění vodíkem, provede se hydrogenace při atmosférickém tlaku po dobu 24 hodin, reakční směs se za horka zfiltruje přes Celíte® a • · · · · • · promyje se dalším podílem horkého THF (2 x 20 ml). Zahuštěním filtrátu se získá požadovaná sloučenina.

T.t. 230-235 °C;

MS (DCI/KH3) m/z 259 (M+NH₄)⁺, 242 (M+H)⁺;

^λΗ NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8,75 (dd, J=7,4, 1,9 Hz, 1H) ,

7,38-7,25 (m, 3H), 7,13 (d, J=2,3 Hz, 1H), 6,82 (d, J=2,3 Hz, 1H) , 5,99 (br 3, 2H) , 3,98 (s, 3H) .

Příklad 1J

Roztok sloučeniny podle příkladu 1H (202 mg, 0,837 mmol), aceton (čistoty pro HPLC, 30 ml), a jod (70 mg, 0,276 mmol) se těsně uzavřou v ACE skleněné vysokotlaké nádobě (250 ml), nádobka se umístí do předem vyhřáté olejové lázně (105 °C) a reakční směs se míchá 10 hodin při 105 °C, potom se ochladí na 23 °C, a reakční směs se zahustí. Získaný hnědý olej se přečistí rychlou chromatografií směsí 5 %-10 %-30 % ethylacetatu/hexany) a získá se tak požadovaná sloučenina.

T.t. 229-231 °C;

MS(DCI/NH₃) m/z 339 (M+NH₄)⁺, 322 (M+H)⁺;

NMR (330 MHz, DMSO-d₆) δ 8,76 (dd, J=8,l, 1,4 Hz, 1H) ,

7,35 (td, J=8,0, 1,5 Hz, 1H), 7,30-7,22 (m, 2H), 6,95 (br s, 1H), 6,82 (s, 1H), 5,36 (br s, 2H), 3,97 (s, 3H), 1,90 (s,

3H), 1,22 (s, 6H);

Analýza: vypočteno pro C20H19NC3: C 74,75; H 5,96; N 4,36. Nalezeno: C 74,71; H 5,92; N 4,40.

Příklad 1K

Roztok sloučeniny podle příkladu 1J (340 mg, 1,06 mmol) v bezvodém dichlormethanu (10 ml) se po kapkách zpracuje během minut při -78 °C s diisobutylaluminiumhydridem (2,22 ml 1,0 M roztoku v toluenu, 2,22 mmol), a potom se míchá 1 hodinu při -78 °C kdy TLC analýza reakční směsi (po přerušení reakce nasyceným NH₄C1) indikuje téměř kompletní konverzi na požadovaný laktol a malé množství diolu vzniklého další redukcí laktonu. Pak se roztok přelije nasyceným vínanem sodno-draselným (roztok Rochellovi soli, 5 ml), ohřeje se na teplotu místnosti, zalije se ethylacetátem (25 ml) a dalším nasyceným vínanem sodno-draselným (10 ml) a směs se intenzivně promíchává až vznikne homogenní dvoufázový roztok. Pak se vrdtvy oddělí a vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (2 x 10 ml). Organické vrstvy se spojí, promyjí se solným roztokem (10 ml), vysuší se (Na₂SO₄) , zfiltrují se a zahuštěním se získá surový laktol.

Surový laktol se suspenduje při 20 °C v methanolu (20 ml) zpracuje se s monohydratem kyseliny p-toluensulfonové (35 mg, % hmotn./hmotn.), směs se míchá 1 hodinu, ohřeje se na 10 °C, vlije se do nasyceného NaHCO₃ (20 ml) a extrahuje se ethylacetátem (2 x 45 ml). Extrakty se promyjí solným roztokem (10 ml), (Na₂SO₄) , zfiltrují se a zahustí se. Zbytek se přečistí rychlou chromatografií s použitím 30 % hexanů/dichlormethanu a získá se tak požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH3) m/z 306 (M-OCH₃)⁺;

^XH NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8,18 (dd, J=8,0, 1,4 Hz, 1H) , 7,16-6,96 (m, 3H) , 6,47 (s, 1H) , 6,33 (s, 1H) , 5,38 (br s,

1H) , 5,08 (s, 1H), 3,81 %s, 6H) , 2,18 (s, 3H) , 1,27 (s, 3H) , _ 1,06 (s, 3H).

Příklad 1L

2,5-dihydro-11-methoxy-5-feny1-2,2,4-trimethyl-lH-[l]~ benzopyrano[3,4-f]chinolin

Roztok sloučeniny podle příkladu 1K (94 mg, 0,278 mmol) v dichlorethanu (12 ml) se při -10 °C zpracuje s čerstvě předestilovaným BF₃OET₂ (96 ml, 0,780 mmol), reakční směs se míchá 5 minut při -10 °C, potom se po kapkách zpracuje s fenylmagnesiumbromidem (279 ml 3,0 M roztoku) v diethyletheru (0,834 mmol), míchá se 30 minut při -10 °C, vlije se do nasyceného NaHCO₃ (10 ml) a extrahuje se ethylacetátem '2 x 25 ml). Extrakt se promyje solným roztokem (5 ml), vysuší se (Na₂SO₄), zfiltruje se a zahustí se. Zbytek se přečistí rychlou chromatografii s použitím toluenu, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH3) m/z 384 (M+H)⁺;

NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8,01 (dd, J=7, 9, 1,3 Hz, 1H) ,

7,23-7,	13	(m,	5H) ,	6, 90	(td,	J=7,7, 1,	2 Hz, 1H), 6, 83-6, 72 (m,
2H), 6,	78	(s,	1H) ,	6,48	(s,	1H), 6,34	(br s, 1H), 5,29 (s,
1H), 3,	83	(s,	3H) ,	1,82	(s,	3H), 1,23	(s, 3H), 1,19 (s, 3H);

HRMS (FAB/NBA), pro C₂6H₂5NO₂ M⁺ vypočteno: 383.1885; nalezeno: 383.1875;

Příklad 2

2,5-dihydro-ll-methoxy-5-(2-propenyl)-2,2,4-trimethyl-lH-[l]benzopyrano[3,4-f]chinolin

Roztok sloučeniny podle příkladu 1K (102 mg, 0,302 mmol) a trimethylalliylsilanu (288 ml, 1,81 mmol) v dichlormethanu (6 ml) se zpracuje při -78 °C s čerstvě předestilovaným BF₃0et₂(112 ml, 0,907 mmol), ohřeje se se na 23 °C, míchá se 1,5 hodiny, potom se vlije do nasyceného NaHCO₃ (5 ml) a extrahuje se ethylacetátem (2 x 20 ml). Extrakt se promyje solným roztokem (3 ml', vysuší se (Na₂SO₄), zfiltruje se a zahustí se. Zbytek se přečistí rychlou chromatografii s použití 100% • · · · * ·... ,

....... ·“ . · · · ·

..........

toluenu a získá se tak požadovaná sloučenina.

T.t. 84-66 °C;

MS (DCI/EH3) m/z 348 (M+H)⁺;

²H NMR (3 30 MHz, DMSO-d₆) δ 8,14 (dd, J=7, 9, 1,3 Hz, 1H) ,

	7,08 (td, J=7,3, 1,3 Hz	, 1H)	, 6,95	(t,	J=7, 7	Hz, 1H),	6,84 (d
	J=7,8 Hz, 1H), 6,37 (s,	1H) ,	6,28 (	s,	1H), 5,	88-5,73	(m, 2H),
	5,35 (s, 1H), 5,06-4,94	(m,	2H), 3,	81	(s, 3H)	, 2,47-2	,31 (m,
í	2H), 2,13 (s, 3H), 1,13	(s,	3H) ;
	Analýza: vypočteno	pro	C₂3H₂₅NO	: C	79,51;	H 7,25;	N 4,03.
•	Nalezeno: C 74,98; H 7,	18; N	3,97.

Příklad 3

2,5-dihydro-1l-methoxy-5-(3,5-dichlofenyl)-2,2,4 -trimethyl-1H-[l]benzopyranc-[3,4-f]chinolin

Směs hořčíkových hoblin (194 mg, 8,00 mmol) a l-brom-3,5-dichlorbenzenu (1,81 g, 8,00 mmol) a diethyletheru (10 ml) se zpracuje se stopovým množstvím jodu a míchá se za teploty mírného zpětného toku 2 hodiny, kdy veškerý hořčík zreaguje. Tento roztok Grignardova činidla se uchovává pod dusíkem a ihned se zpracuje se sloučeninou podle příkladu 1K způsobem podle příkladu 11 a získá se tak požadovaná sloučenina.

²Η NMR (300 MHz, DMSO-d_s) δ 8,04 (dd, J=7,7, 1,2 Hz, 1H) ,

7,52-7,43	(m, ÍH) ,	7, 13	(dd, J=7,8, 1,3 Hz, ÍH), 7,00-6,78 (m,
4H) , .6, 80	(s, ÍH),	6, 52	(s, 1H) , 6,47 (br -s, ÍH) , 5,32 (br, s,
1H), 3,85	(s, 3H),	1,82	(s, 3H), 1,22 (s, 3H), 1,18 (s, 3H);
HRMS	(FAB, NBA)	, pro	C₂6H₂3C1₂NO₂ M⁺ vypočteno: 451.1106;
nalezeno:	451.Í117.

Příklad 4

2,3,5-trihydro-ll-methoxy-5-(3,5-dichlorfenyl)-2,2,4-dimethyl-4-methyl en-lH-[l]benzopyrano[3,4-f]chinolin

Sloučenina podle příkladu 1K a 3,5-dichlorfenylmagnesiumbromid se zpracují způsobem podle příkladů IL a 3 za získání titulní sloučeniny.

MS(DCI/NH₃) m/z 452 (M+H)⁺;

³H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8,04 (dd, J=7,7, 1,2 Hz, 1H), 7,50-7,42 (m, 1H), 7,19-7,13 (m, 2H), 7,01-6,77 (m, 4H) , 6,70 (br s, 1H) , 6,52 (s, 1H) , 6,39 (s, 1H) , 4,79 (br s, 1H) , 1,82 (s, 3H), 2,38-2,11 (m, 2H), 1,22 (s, 3H) , 1,18 (s, 3H);

HRMS (FAB/NBA), pro C₂6H₂₃C1₂NO2 M⁺ vypočteno: 451.1106;

nalezeno: 451.1098.

Claims

1) Sloučenina obecného vzorce I nebo jejích farmaceuticky přijatelných solí nebo jejích proléčiv, kde symbol ---- znamená jednoduchou nebo dvojnou vazbu s výhradou, že žádné dvě dvojné vazby nejsou v sousedních polohách;

A znamená -Li~R_a, kde Li znamená skupinu ze skupiny zahrnuj ící:

1) kovalentní vazbu

2) -0-,

3) -S(0)_t- kde t znamená 0, 1, nebo 2,

4) -C(X)-,

5) —NR₇—, kde R₇ znamená skupinu ze skupiny zahrnující

a) vodík,

b) aryl,

c) cykloalkyl o třech až dvanácti atomech uhlíku,

d) alkanoyl, kde alkylová část obsahuje jeden až dvanáct atomů uhlíku,

g) alkyl o jednom až dvanácti atomech uhlíku,

6) -NR₈C(X)NR₉- kde X znamená 0 nebo S a R₈ a R₉ nezávisle znamenají skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující

a) vodík

b) aryl

c) cykloalkyl o třech až dvanácti atomech uhlíku,

d) alkyl o jednom až dvanácti atomech uhlíku,

7) -X'C(X)~, kde X má význam popsaný výše a X' znamená 0 nebo S, « ·

8) -C(X)X'-, 9) -X'C(X)X, kde X a X' mají výše uvedený význam a X znamená 0 nebo S, s výhradou, že jestliže X znamená 0 tak nejméně jeden z X' nebo X” znamená 0, 10) -NR₈C (X) -, 11) -C(X)NR₃-, 12) -NR₈C(X)X'-, 13) -X'C(X)NR₈-, 14) -so₂nr₈-, 15) —NR₈SO₂-, a 16) -NRgSO₂HR₉-, kde s kupiny (6)-(16) jsou znázorněné tak, že pravými

konci se připojují k R_A a

R_a znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující

1) -OH,

2) -0G, kde G znamená chránící skupinu -OH skupiny,

3) -SH,

4) -CN,

5) halogen,

6) halogenalkoxy o jednou až dvanácti atomech uhlíku,

7) perfluoralkoxy o jednom až dvanácti atomech uhlíku,

8) -CHO,

9) -NR7R7' kde R₇ má výše uvedený význam a R7- znamená skupinu ze skupiny zahrnující

a) vodík, b) aryl, c) cykloalkyl 0 třech až dvanácti atomech uhlíku, d) alkanoyl, kde alkylová část obsahuje jeden až dvanáct atomů uhlíku, e) alkoxykarbonyl, kde alkylová část obsahuje jeden až dvanáct atomů uhlíku,

• • ·

V « * ·

g) alkyl o jednom až dvanácti atomech uhlíku,

h) alkyl o jednom až dvanácti atomech uhlíku substituovaný jedním nebo dvěma subst ituenty^ které znamenají arylovou nebo cykloalkylovou skupinu o třech až dvanácti atomech uhlíku,

10) -C(X)NR₈R₉,

11) -OSO₂Rh, kde Rn znamená skupinu ze skupiny zahrnující

a) aryl,

b) cykloalkyl o třech až dvanácti atomech uhlíku,

c) alkyl o jednom až dvanácti atomech uhlíku,

e) perfluoralkyl o jednom až dvanácti atomech uhlíku, s výhradou, že jestliže R_A znamená (1)-(11), Li znamená kovalentní vazbu,

12) alkyl o jednom až dvanácti atomech uhlíku,

13) alkenyl o—dvou až dvanácti atomech uhlíku s výhradou, že atom uhlíku dvojné vazby uhlík-uhlík není přímo připojený k Li pokud Li má jiný význam než kovalentní vazbu,

14) alkinyl o dvou až dvanácti atomech uhlíku s výhradou, že atom uhlíku trojné vazby uhlík-uhlík není přímo připojený k L_x pokud Ι< má jiný význam než kovalentní vazbu, kde skupiny (12), (13) a (14) mohou být případně substituované 1, 2, nebo 3 skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující

a) alkoxy o jednom až dvanácti atomech uhlíku,

b) -C2, s výhradou, že dvě -OH skupiny nemohou být připojené ke stejnému atomu uhlíku, c) -SH, s výhradou, že dvě -SH skupiny nemohou být připojené ke stejnému atomu uhlíku,

d) -CH,

e) halogen,

f) -CHO,

g) -N0₂,

h) halogenalkoxy o jednom až dvanácti atomech uhlíku

i) perfluoralkoxy o jednom až dvanácti atomech uhlíku,

j) -NR7R7-,

k) =NHR7R₇.,

l) -NR7NR7'R₇, kde R₇ a R₇- mají výše uvedený význam a

R7 znamená skupinu ze skupiny zahrnující

i) vodík, ii( aryl, iii) cykloalkyl o třech až dvanácti atomech iv alkanoyl, kde alkylová část obsahuje jeden a dvanáct atomů uhlíku,

v) alkoxykarbonyl, kde alkylová část obsahuje jeden až dvanáct atomů uhlíku, vi( alkoxykarbonyl, kde alkylová část obsahuje jeden až dvanáct atomů uhlíku a je substituovaná 1 nebo 2 arylovými skupinami, vii) alkyl o jednom až dvanácti atomech uhlíku, viii) alkyl o jednom až dvanácti atomech uhlíku, substituovaný 1 nebo 2 skupinami nezávisle zvolenými ze zahrnující aryl nebo cykloalkyl o třech až dvanácti atomech uhlíku, ix) alkenyl o třech až dvanácti atomech uhlíku, s výhradou, že dvojná vazba uhlík-uhlík není přímo připojená k atomu dusíku, a

m) -CO₂R₁₀, kde R_i0 znamená skupinu ze skupiny zahrnuj ící

i) aryl, íi; aryl substituovaný 1, 2, nebo 3 alkylovými skupinami obsahujícími jeden až dvanáct atomů uhlíku, ii) cykloalkyl o třech až dvanácti atomech uhlíku, iii) alkyl o jednom až dvanácti atomech uhlíku, a iv) alkyl o jednom až' dvanácti atomech uhlíku substituovaný arylovou nebo cykloalkylovou skupinou o třech až dvanácti atomech uhlíku,

n) -C(X)NR₈R₉, o) =N-OR₁₀, P) =NR₁₀, q) -SÍO)_tR₁₀, r) -X'C(X)R₁₀, s) (=X), a t) -OSO₂Rh ,

15) cykloalkyl o třech až dvanácti atomech uhlíku,

16) cykloalkenyl o čtyřech až dvanácti atomech uhlíku, s výhradou, že atom uhlíku vazby uhlík-uhlík není ·» »7 • ♦ · * • * «

·« kovalentní vazbu, kde skupiny (15) a (16) mohou být případně substituované 1, 2, 3, nebo 4 skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnuj ící

a) alkyl o jednom až dvanácti atomech uhlíku,

b) aryl,

c) alkoxy o jednom až dvanácti atomech uhlíku,

d) halogen, a

e) -OH, s výhradou, že dvě -OH skupiny nemohou být připojené ke stejnému atomu.uhlíku,

17) perfluoralkyl o jednom až dvanácti atomech uhlíku,

18) aryl, a

a) alkyl o jednom až dvanácti atomech uhlíku,

d) alkoxy o jednom až dvanácti atomech uhlíku,

e) ha+ogen,

g) thioalkoxy o jednom až dvanácti atomech uhlíku,

h) perfluoralkyl o jednom až dvanácti atomech uhlíku,

i) -NR₇Rr, • · • · • · • · · a

j) -O₂Rl3,

k) -C3O₂Rh, a

i) (='<);

Ri, R₂, R-; a R4 nezávisle znamenají vodík nebo A; nebo

Ri a R₂ společně znamenají -X*-Y*-Z*-, kde X* znamená -0nebo -CH₂-, Y* znamená -C(0)- nebo ~(C(R₁₂) (Ri3))v~_ř kde R₂₂ a R₂₃nezávisle znamenají vodík nebo alkylovou skupinu o jednom až dvanácti atomech uhlíku, a v znamená 1, 2, nebo 3, a Z* znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující -CH₂-,

-CH₂S(O)_t-, -CH₂O-, -CH₂NR₇-, -NR₇-, a -0-;

L₂ znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující

1) kovalentní vazbu,

2) alkylen o jednom až dvanácti atomech uhlíku,

3) alkylen o jednom až dvanácti atomech uhlíku substituovanou 1 nebo skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující

a) spiroalkyl o třech až osmi atomech uhlíku,

b) spiroalkenyl o pěti nebo osmi atomech uhlíku,

c) oxo,

d) halogen, a

4) al-kinylen o dvou až dvanácti atomech uh-líku,

5) -NR₇-,

6) —C(X)—

7) -0-, a

8) -S(0)_t~; a

R5 znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující 1) halogen, • ·

2) -C(=NRJOR₁₀,

4) alkyl o jednom až dvanácti atomech uhlíku,

5) alkinyl o dvou až dvanácti atomech uhlíku, s výhradou, že atom uhlíku trojné vazby uhlík-uhlík není přímo připojený k L3 pokud L₃ má jiný význam než kovalentní vazbu,

6) cykloalkyl o třech až dvanácti atomech uhlíku,

7) heterccyklus,

8) aryl kde skupiny (4)-(8) mohou být případně substituované 1, 2, 3, 4, nebo 5 skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnuj ící

a) -OH, s výhradou, že dvě -OH skupiny nemohou být připojené ke stejnému atomu uhlíku,

b) -SH, s výhradou, že dvě -SH skupiny nemohou být připojené ke stejnému atomu uhlíku,

c) -CN,

d) halogen,

e) -CHO,

f) -NO2,

g) halogenalkoxy o jednom až dvanácti atomech uhlíku,

h) perfluoralkoxy o jednom až dvanácti atomech uhlíku,

i) -NR3-R9', kde R₈~a R₉- znamenají skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující

i) vodík, ii' alkanoyl, kde alkylová část obsahuje jeden až dvanáct atomů uhlíku, iii) alkoxykarbonyl, kde alkylová část obsahuje jeden až dvanáct atomů uhlíku, iv) alkoxykarbonyl, kde alkylová část obsahuje jeden až dvanáct atomů uhlíku a je substituovaná jednou nebo dvěma fenylovými skupinami,

v) cykloalkyl o třech až dvanácti atomech uhlíku, vi) alkyl o jednom až dvanácti atomech uhlíku, vii) alkyl o jednom až dvanácti atomech uhlíku substituovaný 1, 2, nebo 3 skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující alkoxy o jednom až dvanácti atomech uhlíku, cykloalkyl o třech až dvanácti atomech uhlíku, a aryl, viii) alkenyl o třech až dvanácti atomech uhlíku, s výhradou, že atom uhlíku dvojné vazby uhlík-uhlík není přímo připojený k atomu dusíku, ix) alkinyl o třech až dvanácti atomech uhlíku, s výhradou, že atom uhlíku trojné vazby uhlík-uhlík není přímo připojený k atomu dusíku,

x) aryl, xi) aryl substituovaný 1, 2, 3, 4, nebo 5 skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnuj ící alkyl o jednom až dvanácti atomech uhlí_ku, alkanoyloxy, kde alkylová část obsahuje jeden až dvanáct atomů uhlíku, alkoxykarbonyl, kde alkylová část obsahuje jeden až dvanáct atomů uhlíku, alkoxy o jednom až dvanácti atomech uhlíku, halogen,

-OH, s výhradou, že dvě -OH skupiny nemohou být připojeny ke stejnému atomu uhlíku, thioalkoxy o jednom až dvanácti atomech uhlíku, perfluoralkyl o jednom až dvanácti atomech uhlíku, —NR7R7',

-co₂R₁₀, —OSO₂Rh, a (=X), nebo

Rc· a R₉' společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojené tvoří kruh zvolený ze skupiny zahrnující

i) aziridin, ii) azetidin, iii) pyrrolidin, iv) piperidin,

v) pyrazin, vi) morfolin, vii) thiomorfolin, a viii) thiomorfolinsulfon, kde (i)-(viii) mohou být případně 1, 2, nebo 3 alkylovými skupinami dvanácti atomech uhlíku,

j) =NNR₈'R₉',

k) -NR7NR₈-R₉',

l) -co₂r₈,

m) -C (X) NR₈-R₉',

n) =N-OR₈,

o) =NRg,

p) -S(O)_tR₁₀, substituované o jednom až • · • · • ·

q) -X'C(X)R₈,

r) >X) ,

s) -O-(CH₂) g-Z-Rio, kde R₁₀ má význam uvedený výše, q znamená 1, 2, nebo 3, a Z znamená O nebo -S(O)_t ^_<

t) -03 (X) NR₈'R₉',

u) —O0O2R11,

w) -L_BR₃₀, kde L_b znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnuj ící

i) kovalentní vazbu, ii) -0-, ' iii) -S(0)_t, a iv) —C(X)— a

R₃c znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující

i) alkyl o jednom až dvanácti atomech uhlíku, ii) alkenyl o jednom až dvanácti atomech uhlíku, s výhradou, že atom uhlíku dvojné vazby uhlík-uhlík není přímo připojený k L_Bpokud L_b má jiný význam než kovalentní vazbu, iii) alkinyl o jednom až dvanácti atomech uhlíku, s výhradou, že atom uhlíku dvojné vazby uhlík-uhlík není přímo připojený k L_B pokud L_Bmá jiný význam než kovalentní vazbu, kde (i), (ii), a (iii) mohou být případně substituované skupinou ze skupiny zahrnující cykloalkyl o třech až dvanácti atomech uhlíku, -OH, s výhradou, že dvě -OH skupiny nemohou být připojené ke stejnému atomu uhlíku, aryl, a • · heterocyklus, iv) aryl,

v) aryl substituovaný 1, 2, 3, 4, nebo 5 skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnuj ící alkyl o jednom až dvanácti atomech uhlíku, halogen,

-N0₂, a

-OH, s výhradou, že dvě -OH skupiny nemohou být připojené na stejný uhlík, vi) heterocyklus, a vii) heterocyklus substituovaný 1, 2, 3, 4 nebo 5 skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnuj ící alkyl o jednom až dvanácti atomech uhlíku, halogen, —N0₂, a

x) -X'C(X)XR₁₀,

y) -C(=NR₇)OR₁₀, a za předpokladu, že když R₅ znamená (9), L₃ má jiný význam než —NR₇ nebo -0-, a kde dvojná vazba uhlík-uhlík má konfiguraci Z nebo E a Rig, R₂o a R₂i znamená skupinu, pro každý substituent nezávisle zvolený ze skupiny zahrnující

a) vodík,

b) halogen,

c) alkyl o jednom až dvanácti atomech uhlíku, a

i) alkoxy o jednom až dvanácti atomech uhlíku, ii) -OH, s výhradou, že na stejný atom uhlíku nemohou být připojené dvě skupiny -OH, iii) -SH, s výhradou, že na stejný atom uhlíku nemohou být připojené dvě -SH skupiny, iv) -CN,

v) halogen, vi) -CHO, vii) -NO₂, viii) halogenalkoxy o jednom až dvanácti atomech uhlíku, ix) perfluoralkoxy o jednom až dvanácti atomech uhlíku,

x) -NR₈’R₉', xi) =NNR₈'R9', xii) -NR₇NR₈'R₉', xiii) -CO₂R₁₀, xiv) -C (X)NR₈'R₉-, xv) =N-ORi₀, xvi) =NRi₀, xvii) -S(0)_tRio, xviii) -X'C(X)Ri₀, xix) (=X), xx) -0-(CH₂)_q-Z-Rio, xxi) -0C(X)NR₈-R₉-, xxii) -L_bR₃₀, xxiii) alkanoyloxy, kde alkylová část obsahuje jeden až dvanáct atomů uhlíku, xxiv) -OSO2R11, a χχν) -NR₇ (X) NRg'R9-, nebo nebo R₂; a R₂i společně znamenají skupinu ze skupiny zahrnuj ící

a) cykloalkyl o třech až dvanácti atomech uhlíku,

b) cykloalkenyl o čtyřech až dvanácti atomech uhlíku, a

R₇₇ *=<

c) (allen) , kde R₂₂ a R₂₃ nezávisle znamenají vodík nebo alkylovou skupinu o jednom až dvanácti atomech uhlíku, a

10) cykloalkenyl o čtyřech až dvanácti atomech uhlíku, kde cykloalkenylová skupina nebo kruh vytvořený společně s R₂₀ a R_2X mohou být případně substituované jednou nebo více skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující

a) alkoxy o jednom až dvanácti atomech uhlíku,

b) -OH, s výhradou, že na stejný atom uhlíku nemohou být připojené dvě skupiny -OH,

c) -SH, s výhradou, že na stejný atom uhlíku nemohou být připojené dvě -SH skupiny,

d) -CN,

e) halogen,

f) -CHO,

g) -NO2,

h) halogenalkoxy o jednom až dvanácti atomech uhlíku,

i) perfluoralkoxy o jednom až dvanácti atomech uhlíku, • ·

j) - NR₈'Rg', k) =NNR₈'R₉', 1) ^_NR7NR₈'R9', m) -CO2R10T n) -Z (X) NR₈'R₉’, o) =N-OR₁₀, P) =NRio, q) -3(0) _tRio, r) -X'C (X) R₁₀, s) (=X) , t) -0- (CH₂) _q-Z-R₁₀, u) -OC (X) NR₈'Rg’, v) L_bR30 , w) alkanoyloxy, kde alkylová část jeden až dvanáct atomů uhlíku, x) ~ OSO2R11 r čl y) -NR₇(X)NR₈'R₉' r Ró znamená vodík nebo alkylovou skupinu dvanácti atomech uhlíku; nebo -L2-R5 a R₈ společně znamenají Ιχ/d 1) kde d znamená 1, 2, znamená skupinu ze ! skupiny zahrnující a) -ce₂-, b) -0-, c) -S)O)t, a

d) -NR-·-, nebo • ♦

2) Η , kde dvojná vazba uhlík-uhlík může mít konfiguraci E nebo Z a R₂6 znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující

a) aryl,

b) heterocyklus,

c) alkyl o jednom až dvanácti atomech uhlíku,

d) cykloalkyl o třech až dvanácti atomech uhlíku,

e) cykloalkenyl o čtyřech až dvanácti atomech uhlíku, a

i) alkoxy o jednom až dvanácti atomech uhlíku, ii) -OH, s výhradou, že na stejný atom uhlíku nemohou být připojené dvě skupiny -OH, iii) -SH, s výhradou, že na stejný atom uhlíku nemohou být připojené dvě -SH skupiny, iv) -CN, V) halogen, vi) -CHO, vii) -N0₂, viii) halogenalkoxy o jednom až dvanácti atomech uhlíku, ix) perfluoralkoxy o jednom až dvanácti atomech uhlíku, X) -NRe'R₉', xi) =nnr₈.r₉., xii; -nr₇nr₈,r₉·, xiii) -C0₂Rio , xiv; -C(X)NR₈-R₉., xv) =N-OR₁₀, xvi' =NR₁₀,

xvii) -S (0) _tRio, xviii) -X'C (X) Rio, xix) (=X) , XX; -0- (CH₂) _q-Z-R₁₀, XXÍ ) -0C (X)NR₈-R₉-, xxii) — LgR₃o, xxiii) alkanoyloxy, kde alkylová část jeden až dvanáct atomů uhlíku, xxiii) —0S0₂Rn, a xxiv) -NR₇ (X) NR₈'R₉'.

obsahuj e

2) Sloučenina podle nároku 1 ve které

A znamená -Li-R_a, kde

Li znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující

1) -0-

2) -C(X)X'-, kde X a X' znamenají 0, 3) -X'C(X)-, kde X a X' znamenají 0, a 4) -X'C (X) X''- , kde X, X', a X” znamenají 0 a

Rs znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující

1) alkyl o jednom až dvanácti atomech uhlíku,

2) alkenyl o třech až dvanácti atomech uhlíku, a

3) alkinyl o třech až dvanácti atomech uhlíku, přičemž skupiny (1)-(3) mohou být případně substituované;

R; znamená vodík nebo -Li~R_ft, kde

Li znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující

1) kovalentní vazbu,

2) -067

3) -C(X)X'-, kde X a X' znamenají O,

4) -X'C(X), kde X a X' znamenají O, a

5) -X'C(X)X-, kde X, X', a X'' znamenají O, a

R_a znamená skupinu ze skupiny zahrnující

1) alkyl 0 j ednom až dvanácti atomech uhlíku, 2) alkenyl 0 dvou až dvanácti atomech uhlíku, 3) alkinyl 0 dvou až dvanácti atomech uhlíku, přičemž skupiny (1) až (3) 1 mohou být případně substituované, 4) -OH, a 5) -NR₇R₇<;

R₂ znamená vodík nebo -Li-R_A, kde Li znamená -O- a R_A znamená alkylovou skupinu o jednom až dvanácti atomech uhlíku;

R₃ a R₄ znamenají vodík;

L₂ znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující

1) kovalentní vazbu,

2) alkylen o jednom až dvanácti atomech uhlíku, a

3) -NR₇~;

Rs znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující

1) halogen, 2) -C(=NR₇)OR₁₀, 3) -CN, 4) alkyl 0 jednom až dvanácti atomech uhlíku, 5) alkinyl 0 dvou až dvanácti atomech uhlíku, 6) heterocyklus,

f * nebo společně, , přičemž skupiny (4)-(7) a substituenty popsané jako Rig, R₂o a R₂₁, jednotlivě mohou být případně substituované; a

R₈ znamená vodík; nebo ^t=C²⁶

-L2-R5 a Rg společně znamenají (=X) nebo , kde sucstituenty popsané jako R₂6 mohou být případně substituované.

3. Sloučenina podle nároku 2, kde

A znamená -Li-R_a, kde Li znamená 0 a R_A znamená alkylovou skupinu o jednom až dvanácti atomech uhlíku, která může být případně substituovaná;

Ri, R₂, R₃ a R_č znamenají vodík;

L₂ znamená kovalentní vazbu nebo alkylenovou skupinu o jednom až dvanácti atomech uhlíku;

$20

R₅ znamená arylovou skupinu nebo J, ²¹ , kde aryl a

Kl9 substituenty popsané jako Rig, R₂o, a R_2i, jednotlivě nebo společně mohou být případně substituované;

-R₆ znamená vodík; nebo

-L₂-R₅ a Rg společně znamenají (=X).

4. Sloučenina podle nároku 3 zvolená ze skupiny zahrnující

2.5- dihydro-11-methoxy-5-fenyl-2,2,4-trimethyl-lH-[l]benzopyrano[3,4-fjchinolin,

2.5- dihydro-11-methoxy-5-(2-propeny1)-2,2,4-trimethyl-lH-[l]-benzopyrano[3,4 — f]chinolin,

2.5- dihydro-11-methoxy-5-(3,5-dichlorfenyl)-2,2,4-trimethyl-lH-[l]-benzopyrano[3, 4-f]chinolin, a

2,3, 5-trihydro-ll-methoxy-5-(3,5-dichlorfenyl)-2,2,4-dimethyl-4-methylen-lH-[l]-benzopyrano[3,4-fjchinolin.

5. Způsob selektivní modulace aktivačního, represivního, agonistického a antagonistického účinku na glukokortikoidní receptor savce^ vyznačující se tím, že zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny podle nároku 1.

6. Způsob léčby zánětu a imunitních, autoimunitních a zánětlivých chorob savce, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny podle nároku

1.