NO861538L - Fremgangsmaate for fremstilling av eburnameninderivater. - Google Patents

Description

Oppfinnelsen vedrører en ny fremgangsmåte for fremstilling av delvis kjente, optisk aktive eburnameninderivater med den generelle formel

eller

hvor

er en C^_^alkylgruppe,

R er hydrogen, en C^_^ alkylggruppe, en C2_g alkenylgruppe,

en acyl- eller substituert acylgruppe,

samt racemater og syreaddisjonssalter derav.

Ifølge oppfinnelsen er fremgangsmåten for fremstilling av forbindelser med den generelle formel (Ia) eller (Ib) og syreaddisjonssalter derav kjennetegnet ved at

a^) en apovincaminsyreester med den generelle formel (IV)

hvor

er som definert ovenfor og

R' er en C^_^alkylgruppe,

reduseres ved å bruke et kjemisk reduksjonsmiddel, fortrinnsvis et komplekst metallhydrid, hvoretter den erholdte forbindelse med den generelle formel (II)

hvor

R^er som definert ovenfor og

R er hydrogen, mettes ved katalytisk hydrogenering, om ønsket etter acylering eller alkylering, og, om ønsket, den fremstilte forbindelse med den generelle formel (Ia), hvor R^er som definert ovenfor og R er hydrogen, acyleres eller alkyleres, eller

a^) ét apovincaminolderivat med den generelle formel (II) , hvor R^er som definert ovenfor og R er hydrogen, mettes ved katalytisk hydrogenering, om ønsket etter acylering eller alkylering, og, om ønsket, den fremstilte forbindelse med den generelle formel (Ia), hvor R^ er som definert ovenfor og R er hydrogen, acyleres eller alkyleres, eller

b^) en trans-apovincaminsyreester med den generelle formel (IV), hvor R^og R<1>er som definert ovenfor, mettes ved katalytisk hydrogenisering, hvoretter det erholdte produkt med den generelle formel (Illa)

hvor og R' er som definert ovenfor, epimeriseres og den fremstilte forbindelse med den generelle formel (Illb)

hvor R^ og R' er som definert ovenfor, reduseres ved å bruke et kjemisk reduksjonsmiddel, fortrinnsvis et komplekst metallhydrid, og, om ønsket, den erholdte forbindelse med den generelle formel (Ib), hvor R^er som definert ovenfor og R er hydrogen, acyleres eller alkyleres, eller

hy) en cis-apovincaminsyreester med den generelle formel (IV), hvor R^og R' er som definert ovenfor, mettes ved katalytisk hydrogenering, den erholdte cis-epimere blanding separeres ved fraksjonell krystallisasjon, det erholdte produkt med den generelle formel cis-(IIIa) eller cis-(IIIb) reduseres ved hjelp av et kjemisk reduksjonsmiddel, fortrinnsvis ved et komplekst metallhydrid,

om ønsket etter en epimerisering av produktet med den generelle formel (Illa), og, om ønsket, den fremstilte forbindelse med den generelle formel cis-(Ia) eller cis-(Ib), hvor R^ er som definert ovenfor og R er hydrogen, acyleres eller alkyleres for å fremstille cis-stereoisomerer som gir en snevrere gruppe av forbindelsene med den generelle formel (Ia) og (Ib), eller

b^) en dihydroapovincaminsyreester med den generelle formel (Illa), hvori R^og R<1>er som definert ovenfor,

epimeriseres, det erholdte produkt med den generelle formel (Illb) , hvor R^og R' er som definert ovenfor, reduseres ved å bruke et kjemisk reduksjonsmiddel, fortrinnsvis et komplekst metallhydrid, og den fremstilte forbindelse med den generelle formel (Ib) , hvor R-^ er som definert ovenfor og R er hydrogen, acyleres eller alkyleres om ønsket, eller

b^) en dihydroapovincaminsyreester med den generelle formel (Illb), hvorR^og R' er som definert ovenfor, reduseres ved å bruke et kjemisk reduksjonsmiddel, fortrinnsvis et komplekst metallhydrid, og det erholdte produkt med den generelle formel (Ib), hvor R^er som definert ovenfor og R er hydrogen, acyleres eller alkyleres om ønsket, eller

c^) en dihydroapovincaminsyreester med den generelle formel (Illa) , hvor R^og R<1>er som definert ovenfor, reduseres ved å bruke et kjemisk reduksjonsmiddel, fortrinnsvis med et komplekst metallhydrid, og det erholdte produkt med den generelle formel (Ia) hvor R^er som definert ovenfor og R er hydrogen, acyleres eller alkyleres om ønsket,

og, om ønsket, omdannes de erholdte forbindelser med de generelle formler (II), (Illa), (Illb), (Ia) eller (Ib) til syreaddisjonssalter derav ved å bruke én av de ovenfor angitte fremgangsmåter a^) , a^) , b^) , b^) , b^) , b^) eller c^) .

Kondensasjonen av C- og D-ringene i forbindelsene med den generelle formel (Ia) og (Ib) kan være cis eller trans. Den romlige stilling av hydrogenatomet ved C, er cis i forhold til R^-gruppen ved C^g når kondensasjonen er cis, mens den er trans i tilfellet med trans-kondensasjon.Hydrogenatomet og -Ct^-OR-gruppen ved C-^ kan enten være aksiale eller ekvatoriale.

I de generelle formler kanR^og R' som C^_^alkylgrupper stå for rettkjedede eller forgrenede alkylgrupper, f.eks. methyl-, ethyl-, n-propyl-, isopropyl-, n-butyl-, sekundære butyl- eller tertiære butylgrupper, fortrinnsvis en methyl- eller ethylgruppe; R som en C^_^alkylgruppe kan være en n-pentyl eller n-hexylgruppe i tillegg til betydningen av R-^-gruppen; videre kan R være iso-analogene og/eller analogene med forgrenet kjede, av disse gruppene.

R kan som en C^_^ alkenylgruppe være de umettede analoger av disse grupper; som en acylgruppe kan den være en alifatisk acylgruppe, f.eks. en acetyl-, propionyl-, butyryl- eller hexanoylgruppe eller en aromatisk acylgruppe, f.eks. benzoyl- eller nafthoylgruppe; som en substituert acylgruppe kan den være en acylgruppe substituert i den aromatiske ring, f.eks. en trimethoxybenzoyl-, 4-klorben-zoyl- eller 2-klorbenzoylgruppe.

Trans-derivatene med de generelle formler (II), (Ia) og (Ib) fremstilt ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, er nye forbindelser. Forbindelsene med de generelle formler trans-(Ia) og trans-(Ib) har de generelle formler (Ia'), (Ia"), (Ib') og (Ib").

Forbindelsene med de generelle formler (Ia) og (Ib) er terapeutisk aktive, særlig har de en perifer vasodilatorisk virkning. Oppfinnelse/n vedrører således også farmasøytiske preparater som inneholder forbindelsene med den generelle formel (Ia) eller/(Ib) eller de terapeutisk akseptable syreaddisjonssalyer derav.

Cis-apovincaminolen med formel (II) som inneholder en ethylgruppe somR^og hydrogen som R, samt de tilsvarende hydratiserte cis-dihydroapovincaminoler med formlene (Ia) og (Ib) som inneholder en ethylgruppe som R^og hydrogen som P^, de acylerte derivater derav og fremstillingen av disse forbindelser, er først blitt rapportert i det franske patentskrift nr. 2 035 784. Ifølge denne beskrivelse fremstilles

cis-apovincaminol ved reduksjon av apovincamin med lithium-t aluminiumhydrid i tetrahydrofuran og deretter acylering av den således erholdte alkohol med et passende acyleringsmiddel. Cis-dihydroapovincaminol fås fra cis-vincaminol ved å bruke fremgangsmåten til M. Plat et al. (Bull. Soc. Chim. 1965, 2497) på en slik måte at cis-vincaminol varmes opp i eddiksyre ved 100° C i 4 timer og det erholdte aldehydderivat reduseres ved hjelp av et komplekst alkalimetallhydrid. Denne reduksjon utføres ved å bruke natriumborhydrid i en alkohol som ethanol eller methanol vedvarende i flere timer. Den således erholdte cis-dihydroapovincaminol er en blanding av epimerer som kan separeres ved hjelp av kolonnekromatografi. Etter separasjonen acyleres de enkelte epimerer med et passende acyleringsmiddel, f.eks. eddiksyreanhydrid. Ifølge denne metode kan den epimere blanding også acyleres og blandingen av de acylerte epimerer kan separeres ved hjelp av kolonnekromatografi.

Ifølge det franske patentskrift er cis-apovincaminol- og cis-dihydroapovincaminol-derivater gene-relt aktive på blodomløpet og sentralnervesystemet, disse angivelser er imidlertid ikke underbygget av farmakologiske data.

Utgangsmaterialet for fremgangsmåten beskrevet i det franske patentskrift er cis-vincaminol som kan fremstilles fra cis-vincamin bare med vanskeligheter. Reaksjonen som starter frå cis-vincaminol er ikke stereoselektiv; de dannede epimerer må derfor separeres ved hjelp av kolonne-kromatograf i, noe som er besværlig for industrielle formål.

Forbindelsene med de generelle formler (Illa) og (Illb) er nye. Racemiske trans-14,15-dihydroeburnamenin-derivater som fremstilles ved å redusere de passende 3,4- dehydroeburnamenin-derivater, er beskrevet i det ungarske patentskrift nr. 171 163. Konfigurasjonen til gruppen ved C-^er ikke nevnt i beskrivelsen; imidlertid kan det på grunn av egenskapene ved denne reaksjon bare dannes ett racemat av trans-derivatet.

De nye forbindelser med de generelle formler (Illa) og (Illb) er på den ene side verdifulle mellomprodukter for fremgangsmåte b^) ifølge oppfinnelsen, og de kan på den annen side brukes som utgangsmaterialer for fremstilling av andre farmakologisk aktive stoffer.

Som en kontrast til de ovenfor beskrevne kjente fremgangsmåter, er det funnet at de kjente cis- og de nye trans-stereoisomerer kan fremstilles fra apovincaminsyreesterderivatene med den generelle formel (IV) i gode utbytter ved å bruke fremgangsmåtene ifølge oppfinnelsen, og til og med stereoselektivt i tilfellet med stoffer med de generelle formler (Illa), (Illb), (Ia) og (Ib) som inneholder et epimert senter. En ytterligere fordel oppstår ved at mellom-produktet dihydroapovincaminsyreester med den generelle formel (Illa) kan epimeriseres: fullstendig til den andre dia-stereomer som gjør det mulig å fremstille hvilken som helst av epimerene ved den generelle formel (Ia) eller (Ib) i en ren tilstand med et godt utbytte ved å bruke en enkel krystallisasjon.

Fremstillingen av apovincaminsyreesterderivatene med den generelle formel (IV), hvor R, ogR<1>er en C1-4alkylgruppe, er beskrevet i vår ungarske patentsøknad nr. 1753/81. Ifølge denne patentsøknad fås disse forbindelser ved å behandle et hydroxyimino-octahydroindol-£"2 / 3-a_7kinoli-zin-derivat med en konsentrert mineralsyre eller med en organisk alifatisk eller aromatisk sulfonsyre i et inert organisk oppløsningsmiddel.

De nye optisk aktive trans-stereoisomerer med de generelle formler (Ia) og (Ib) (fremstilt ifølge en av fremgangsmåtene ifølge oppfinnelsen) oppviser verdifull terapeutisk virkning, særlig har de en perifer vasodilatorisk virkning.

Den vasodilatoriske virkning til stoffene ble undersøkt på bedøvede hunder. Elektromagnetiske hoder for strømningsmåling av "Hellige"-type ble plassert i lårarte-rien og i den indre halsarterie hos dyrene, og blodmengden som strømmet gjennom blodkarene ble målt. Det gjennomsnitt-lige arterietrykk ble bestemt ved å bruke en "Statham" transduktor forbundet til en polyethylen-kanyle innført i arterien. Hjertehastigheten ble målt ut fra den pulserende bestanddel av blodtrykket ved å bruke en frekvensteller. Alle verdiene som ble bestemt, ble kontinuerlig registrert på en flerkanals polygraf.

Virkningen av hver bestanddel ble undersøkt på flere dyr. Etter den intravenøse administrering (i.v.) av stoffene, ble utgangsverdiene for grunnlinjen og den maksi-male endring evaluert.

Blant de undersøkte blodomløpsparametere ble hjertehastigheten og den (sentrale) blodstrøm gjennom hals-pulsåren ikke påvirket av de administrerte doser av de nye trans-derivater som ble undersøkt. En særlig fremtredende virkning ble funnet på økningen i blodstrømning gjennom lår-arterien (ekstremitalt). For sammenligning ble også virkningen av pentoxifyllin (TrentalD), som har en annen kjemisk struktur og som ble brukt med hell som en ekstremital vaso-dilator i terapien, undersøkt. De erholdte resultater er oppsummert i Tabell 1.

Ut fra resultatene som er vist i tabellen, er det åpenbart at den perifere vasodilatoriske virkning av forbindelsene ifølge oppfinnelsen i vesentlig grad overskrider virkningen av pentoxifyllin som er kjent som en fordelaktig perifer vasodilatorisk forbindelse.

Verdiene for varigheten av virkningen er svært bemerkelsesverdige: Forbindelsene beskrevet i Eksempel 3 har, når de gis i den samme dose, en virkning som varer seks ganger så lenge som pentoxifyllin. Sammenlignet med pentoxifyllin ble det i akttatt en økning på 154 % i blod-strøm med en dose som var ti ganger mindre enn dosen av pentoxifyllin, med den samme varighet av virkningen.

Oppfinnelsen er nærmere beskrevet nedenunder.

Ved fremgangsmåte a^) reduseres en apovincaminsyreester med den generelle formel (IV) ved å bruke et kjemisk reduksjonsmiddel, fortrinnsvis et komplekst metallhydrid. Denne reaksjon utføres i et aprotisk polart oppløs-ningsmiddel, f.eks. tetrahydrofuran, ethylether, diisopropylether, ethylenglycoldimethylether, passende i tetrahydrofuran ved en temperatur mellom -70 og +20° C, fortrinnsvis mellom -18 og +20° C. Om ønsket acyleres eller alkyleres den således erholdte apovincaminol med den generelle formel (II) og/eller mettes ved katalytisk hydrogenering. Metaller som for eksempel palladium, platina samt oxyder derav kan brukes som hydrogeneringskatalysator. Den katalytiske hydrogenering kan dgså utføres i nærvær av katalysatorer som på forhånd er utfelt på overflaten av et bærermateriale som for eksempel aktivt carbon, siliciumdioxyd eller aluminiumoxyd. Fortrinnsvis brukes platina(IV)-oxyd og hydrogeneringen utføres i et medium som inneholder en alkohol, passende methanol, ethanol eller vandig alkohol, og passende nærvær av en sterk uorganisk eller organisk syre, f.eks. salt-, eddik- eller propionsyre, ved en temperatur mellom 2 0 og 60° C, fortrinnsvis ved værelsetemperatur. Det kan brukes et trykk mellom 1 og 10 atmosfærer.

Etter at den katalytiske hydrogenering er utført, fåes en forbindelse med den generelle formel (Ia) som inneholder et aksialt hydrogenatom og en ekvatoreal -Cr^-OR- gruppe ved C14«Som et resultat av reaksjonen, fås det også 2 til 3 % av epimeren og som imidlertid er praktisk talt upåvisbar etter opparbeidelse av reaksjonsblandingen, f.eks. ved rekrystallisering. Når det brukes et apovincaminolderivat som utgangsmateriale for den katalytiske hydrogenering, kan det erholdte dihydroapovincaminolderivat med den generelle formel (Ia) om ønskes acyleres eller alkyleres.

Apovincaminolderivatene med den generelle formel (II) som inneholder et hydrogenatom som R, samt dihydro-apovincaminolderivater med den generelle formel (Ia) som inneholder et hydrogenatom som R, kan acyleres på en kjent måte ved å bruke et egnet acyleringsmiddel. Når et acyl-klorid, f.eks. benzoylklorid, brukes som acyleringsmiddel, utføres acyleringen i et løsningsmiddel som vanligvis brukes til acyleringsreaksjoner med acylklorider, f.eks. i et klo-rert hydrocarbon som f.eks. kloroform, diklorethan, eller i et aromatisk hydrocarbon som f.eks. benzen eller toluen, eventuelt i nærvær av et syrebindende middel, som f.eks. triethylamin. Denne reaksjon utføres ved kokepunktet for det anvendte oppløsningsmiddel.

Når et syreanhydrid, f.eks. eddik- eller propionsyreanhydrid, brukes som acyleringsmiddel, utføres acyleringen i et overskudd av anhydridet eller i nærvær av oppløs-ningsmiddel ved å tilsette den passende mengde av syrean-hydridet som brukes til acylering. I dette tilfelle kan de oppløsningsmidler som vanligvis brukes til acylering med acylklorider,brukes. På samme måte som ved acyleringen med acylklorider, utføres også denne reaksjon ved kokepunktet for syreanhydridét i eller for oppløsningsmiddelblandingen med syreanhydrid.

Alkyleringen utføres i et aprotisk polart eller

i et aprotisk ikke-polart oppløsningsmiddel, fortrinnsvis i tetrahydrofuran eller toluen ved en temperatur mellom værelsestemperaturen og kokepunktet for det anvendte løs-ningsmiddel, passende ved kokepunktet for blandingen. Alkyleringen utføres ved å bruke alkylhalogenider, f.eks. ethylbromid eller allylbromid, på en slik måte at det før

tilsetning av alkyleringsmiddelet, omdannes apovincaminol-eller dihydroapovincaminol-derivatet på en kjent måte til et alkoxyd in situ ved å bruke et alkalimetallhydrid, som f.eks. natriumhydrid. Denne omdannelse utføres ved en temperatur mellom værelsetemperatur og kokepunktet for det anvendte oppløsningsmiddel, fortrinnsvis ved kokepunktet for blandingen, og deretter kan acyleringen startes opp.

Om ønsket kan forbindelsene med den generelle formel (II) eller (Ia) erholdt ved fremgangsmåten a±), omdannes til syreaddisjonssalter derav.

Fremgangsmåten a2) er en del av fremgangsmåte a^ hvor det gås ut fra en forbindelse med den generelle formel (II), og idet de etterfølgende trinn er de samme som i fremgangsmåte a-^) .

I løpet av fremgangsmåte b^) mettes apovincamin-syreesteren med den generelle formel (IV) ved katalytisk hydrogenering. Denne hydrogenering kan passende utføres i nærvær av en 5 til 10 % palladium-på-carbon, i et alkoholisk løsningsmiddel som f.eks. methanol eller ethanol, ved å bruke elementært hydrogen eller en hvilken som helst annen hydrogenkilde, fortrinnsvis maursyre. Den passende temperatur for hydrogeneringen er mellom værelsetemperatur og 60° C; en temperatur på ca. 40° C er fordelaktig. En stor fordel ved denne fremgangsmåte består i at det dannes et enkelt epimert dihydroapovincaminsyrederivat, nemlig forbindelsen med den generelle formel (Illa) som inneholder en aksial alkoxycarbonylgruppe, under kinetisk regulerte betin-gelser. Forbindelsen med den generelle fomrel (Illa) kan epimeriseres kvantitativt på en kjent måte til dihydro-apovincaminsyreesteren med den generelle formel (Illb) som inneholder en ekvatorial alkoxycarbonylgruppe, i et alkoholisk medium, fortrinnsvis i den alkohol som svarer til betydningen av gruppen R<1>, i nærvær av en katalytisk mengde av en basisk katalysator, passende et alkalimetallalkoxyd, som for eksempel lithium-, natrium- eller kaliumalkoxyd. Forbindelsene med de generelle formler (Illa) og (Illb) kan adskilles som sådanne, eller om ønsket, omdannes til syreaddis jonssalter derav. I tillegg til anvendelsen i frem gangsmåten ifølge oppfinnelsen, kan disse forbindelser være verdifulle mellomprodukter for fremstillingen av andre terapeutisk brukbare legemidler.

Dihydroapovincaminolderivatene med den generelle formel (Ib) som inneholder en aksial hydroxymethylgruppe, fås ved å redusere en forbindelse med den generelle formel (Illb) med et komplekst metallhydrid, fortrinnsvis et aluminiumhydrid, i et aprotisk polart oppløsningsmiddel, pas-ende i tetrahydrofuran. Denne reduksjon skjer med inversjon. Denne omdannelse utføres samtidig med fremstillingen av forbindelsene med den generelle formel (II) ved å bruke fremgangsmåten a^). Dihydroapovincaminolderivatene av den generelle formel (Ib) kan acyleres eller alkyleres som beskrevet i fremgangsmåte a1) og/eller omdannes til syreaddis jonssalter derav.

I løpet av fremgangsmåte b^) mettes en cis-apovincaminsyreester med den generelle formel (IV) som brukes som utgangsmateriale, ved katalytisk hydrogenering som beskrevet under fremgangsmåte b^). Begge cis-dihydro-apovincaminsyreesterne dannes parallelt med denne reaksjon, som er C-^-epimerene. Disse epimere stoffer kan adskilles ved hjelp av selektiv fraksjonell krystallisasjon. "A"-epimerene svarende til den generelle formel (Illb) lar seg lett utkrystallisere fra alkoholen som svarer til R<1->gruppen. "B"-epimerene svarende til den generelle formel (Illa) kan fås ved å inndampe modervæskene og lar seg lett rense f.eks. ved rekrystallisasjon fra diisopropylether. De "B"-epimere dihydroapovincaminsyreesterderivater kan epimeriseres til de adekvate "A"-epimerer ved å bruke metoden beskrevet under fremgangsmåte b^).

Cis-apovincaminsyreesterne kan omdannes til cis-dihydroapovincaminolene som faller inn under omfanget av forbindelsene ifølge de generelle formlerr (Ia) og (Ib) som beskrevet i fremgangsmåte b^). Det er iakttatt at reaksjonen også fortsetter med inversjon: Således fås det en cis-dihydroapovincaminol med en aksial hydroxymethylgruppe fra den "A"-epimere dihydroapovincaminsyreester hvor alkoxy-carbonylgruppen er ekvatorial; mens det fås en cis-dihydro apovincaminol som inneholder en ekvatorial methoxymethyl-gruppe, fra den "B"-epimere som inneholder en aksial alkoxycarbonylgruppe.

Om ønskes kan cis-dihydro-apovincaminsyreesterderivatene erholdt i fremgangsmåte b^) adskilles som beskrevet under fremgangsmåte b^), eller de kan omdannes til syreaddi-sjonsalter derav. Likeledes kan, om ønsket, cis-dihydroapovincaminolderivatene erholdt fra de ovenfor nevnte forbindelser acyleres eller alkyleres ifølge fremgangsmåte b1), eller de kan omdannes til syreaddisjonssalter derav.

I løpet av fremgangsmåte c^) reduseres en dihydroapovincaminsyreester med den generelle formel (Illa) som inneholder en aksial alkoxycarbonylgruppe, med et komplekst metallhydrid, fortrinnsvis lithiumaluminiumhydrid, i et aprotisk polart oppløsningsmiddel, passende i tetrahydrofuran, hvorved det med inversjon fås et dihydroapovincaminolderivat med den generelle formel (Ia) som inneholder en ekvatorial hydroxymethylgruppe. Dette sistnevnte stoff kan acyleres eller alkyleres og/eller omdannes til et syreaddisjonssalt. Reduksjonen, acyleringen eller alkyleringen kan utføres som beskrevet ovenfor i fremgangsmåte a^).

Forbindelsene med de generelle formler (II), (Illa), (Illb), (Ia) og (Ib) som fås ved å bruke fremgangsmåtene a^), b^) og c^) ifølge oppfinnelsen, kan adskilles ved å filtrere ut katalysatoren eller restene av eventuelt kjemisk reduksjonsmiddel fra reaksjonsblandingen, inndampe den således erholdte oppløsning, blande resten med et vannblandbart oppløsningsmiddel som f.eks. diklormethan, kloroform, diklorethan, benzen eller toluen, og deretter om ønsket gjøre opp-løsningen alkalisk ved tilsetning av 5 % natriumcarbonat-oppløsning, separere, vaske med vann og til slutt inndampe etter tørking. Det erholdte råprodukt som fås som en inndampingsrest, kan om ønsket renses ved rekrystallisering.

Forbindelsene med de generelle formler (II), (Illa), (Illb), (Ia) eller (Ib) som fås fra ett av reak-sjonstrinnene ifølge fremgangsmåtene a^), b^), b^) eller c^) ifølge oppfinnelsen, kan omdannes,0™ ønsket, til syreaddis jonssalter derav. Disse salter kan dannes i et inert oppløsningsmiddel, for eksempel i en C-^ ^alifatisk alkohol eller i e: aprotisk polart oppløsningsmiddel som for eksempel ether eller aceton, ved oppløsning av en forbindelse med den generelle formel (II), (Illa), (Illb), (Ia) eller (Ib) i det ovenfor nevnte oppløsningsmiddel og tilsette en passende syre eller oppløsning av syren til den ovenfor nevnte opp-løsning inntil pH-verdien i blandingen blir svakt sur. Deretter separeres det utfelte syreaddisjonssalt fra reaksjonsblandingen ved hjelp av en hvilken som helst egnet metode, f.eks. ved filtrering.

De aktive stoffer med den generelle formel (Ia) eller (Ib) kan omdannes til farmasøytiske preparater ved å blande dem med de vanlige ikke-giftijje, inerte, faste eller flytende bærere og/eller hjelpemidler som er vanlig brukt i preparater egnet for enteral eller pjarenteral administrering. Som bærere kan for eksempel brukes vann, gelatin, lactose, stivelse, pectin, magnesiumstearat, j stearinsyre, talkum og vegetabilske oljer som for eksempel peanøttolje eller oli-venolje eller lignende. Den aktive bestanddel kan formuleres til de vanlige farmasøytiske preparater, særlig til de faste formene som f.eks. avrundede eller kantede tabletter, dragéer, kapsler, f.eks. gelatinkapsler, piller, stikkpiller eller lignende. Mengden av de fajste stoffer kan variere mellom vide grenser, fortrinnsvis brukes de i en mengde mellom ca. 25 mg og 1 g. Preparatene kan eventuelt inne-holde de vanlige brukte farmasøytiske additiver, f.eks. konserveringsmidler, stabilisatorer, fuktemidler, emulge-ringsmidler eller lignende.

De farmasøytiske preparater fremstilles ved å bruke de vanlige fremgangsmåter som omfatter for eksempel sikting, blanding, granuleringl og pressing. Preparatene kan utsettes for ytterligere behandling (f.eks. sterilisering) som er vanlig brukt innen d enj farmasøytiske industri.

Oppfinnelsen er illustrert nærmere ved hjelp av

de følgende ^^4ce—33egr^rrs-eftde\ eksempler.

Eksempel 1

Fremstilling av (-)-3S,16R,14S-14,15-dihydro-14-methoxy-carbonyl-eburnamenin (en forbindelse med formel (Illa)) 47 g (+)-3S,16R-14-methoxycarbonyl-eburnamenin ble oppslemmet i 380 ml methanol, gjennomblåst med nitrogen og 12 g av en 10 % palladium-på-carbon-katalysator oppslemmet i

50 ml dimethylformamid ble tilsatt. Etter tilsetning av

25 ml maursyre til oppslemmingen ved værelsetemperatur, ble blandingen omrørt ved 50° C under nitrogen i 90 minutter.

Til blandingen ble 300 ml cvann tilsatt, katalysatoren ble frafiltrert og vasket med ialt 100 ml av 50 % vandig methanol i to prosjoner. Etter avdestillering av 300 ml fra filtratet under redusert trykk, ble vandig ammoniakk tilsatt dråpevis til resten under kraftig omrøring inntil en pH-verdi på 9 ble nådd. Bunnfallet ble frafiltrert, vasket med vann og deretter med destillert vann inntil det var nøytralt og tørket hvorved man fikk 4 7 g av et råprodukt som ble kokt med 100 ml methanol, og krystallene ble frafiltrert ved 0° C, hvorved man fikk tittelproduktet i et utbytte på 42,5 g

(89,9 %), sm.p. 217 - 218° C, £aj'^ 20 = -178,4° (c = 1,0, kloroform);

MS m/e: M<+>338, 337, 309, 279, 249

<1>H-NMR (CDC13/TMS): 0,63 t (3H) CH3Et; 2,82 s (1H)

H-3; 3,68 s (3H) CH3/COOCH3; 4,87 d (1H) H-14 e;

6,93 m (1H) H-12; 7,09 m (2H) H-10,11; 7,48 ppm,

m (1H) H-9.

<13>C-NMR ((CDC13/TMS): C-2 132,1; C-3 67,8; C-5 53,0;

C-6 35,5; C-7 105,8; C-8 128,0; C-9 119,3; C-10 120,5; C-ll 118,1; C-12 109,8; C-13 137,0; C-14 53,8; C-15 32,1; C-16 35,3; C-17 21,14; C-18 21,14; C-19 56,1; C-20 18,5; C-21 6,8;

CH30 52,0; CO 171,7.

Eksempel 2

Fremstilling av (-)-3S,16R,14R-14,15-dihydro-14-methoxy-carbonyl-eburnamenin (en forbindelse med formel (Illb)) 1 g (-)-3S,16R,14S-14,15-dihydro-14-methoxy-carbonyl-eburnamenin (fremstilt som beskrevet i Eksempel 1) ble oppløst i en oppløsning av 0,1 g natrium i 50 ml absolutt methanol og kokt under tilbakeløp i 2 timer, deretter ble 25 ml methanol fradestillert under redusert trykk og 0,5 ml eddiksyre ble tilsatt til resten. Etter inndamping til tørrhet, ble 50 ml kloroform og 15 ml vann tilsatt til resten og pH på den erholdte blanding ble regulert til 9 med tilsetning av konsentrert vandig ammoniakk under omrøring. Det organiske lag ble fraskilt, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og oppløsningen ble etter filtrering inndampet til tørrhet. Den gjenværende lysegule olje ble kokt med 4 ml diisopropylether, de utfelte krystaller ble frafiltrert ved 0° C og vasket med 0,5 ml kald diisopropylether hvorved man fikk tittelforbindelsen i et utbytte på 0,8 g (80 %),

sm.p.: 113 - 115° C, /aj^<0>= +71,7° (c = 1,0, kloroform).

MS m/e: M+ 338, 337, 323, 309, 279, 249

<1>H-NMR (CDC13/TMS): 0,78 t (3H) CH3/Et; 3,02 s (1H) H-3;

3,83 e (3H) CH3OOC; 4,65 d,d (1H) H-14 ax.; 7,02 m

(1H) H-12; 7,13 m (2H) H-10,11; 7,45 ppm, m (1H) H-9<13>C-NMR (CDC13/TMS):C-2 133,6; C-3 67,2; C-5 52,7; C-6

36,2; C-7 106,7; C-8 128,6; C-9 119,8; C-10 121,0; C-ll 118,3; C-12 109,5; C-13 137,4; C-14 54,2; C-15 31,9; C-16 36,0; C-17 21,6; C-18 21,5; C-19

55,8; C-20 18,9; C-21 7,1; CH30 52,44; CO 172,6.

Eksempel 3

Fremstilling av (-)-3S,16R, 14R-14,15-dihydro-14-hydroxy-methyl-eburnamenin (en forbindelse med formel (Ia))

En oppløsning som inneholdt 36,5 g (-)-3S,14S-14,15-dihydro-14-methoxycarbonyl-eburnamenin (fremstilt som beskrevet, i Eksempel 1) i 700 ml absolutt tetrahydrofuran, ble avkjølt til -30° C under nitrogen og 6 g lithiumaluminiumhydrid ble tilsatt. Temperaturen i reaksjonsblandingen fikk øke til 0° C i løpet av 15 minutter, deretter til

20 C under ytterligere 15 minutter. Etter omrøring av blandingen i ytterligere 1 time, ble 10 ml ethanol og deretter 10 ml vann tilsatt dråpevis. Bunnfallet ble frafiltrert ved værelsetemperatur og vasket med ialt 300 ml kloroform i tre porsjoner på en slik måte at bunnfallet ble oppslemmet i den kokende kloroform. Det første filtrat inne-holdende tetrahydrofuran ble inndampet til tørrhet under redusert trykk, de sammenslåtte oppløsninger fra kloroform-vaskingene ble tilsatt til resten og denne blanding ble ekstrahert med 50 ml mettet natriumkloridoppløsning. Den organiske fase ble tørket over vannfritt magensiumsulfat, filtrert og inndampet til tørrhet under redusert trykk. Resten ble kokt med 60 ml ethanol, de utfelte krystaller ble frafiltrert ved 0° C og vasket med 10 ml kald ethanol hvorved man fikk tittelforbindelsen i et utbytte på 30,8 g. (92 %) , sm.p. 208 - 209° C, £oJ^ ° = -132,1° (c = 1,0, kloroform) . MS m/e: 310, 309, 281, 279, 249 <1>H-NMR (CDC13/TMS): 0,84 t (3H) CH3/Et; 2,9 s (1H) H-3; 3,55 t (1H) H-14 ax.; 4,42 m (2H) CH2~OH; 7,05 m (2H) H-10,11; 7,35 (1H) H-12; 7,45 ppm m (1H) H-9<13>C-NMR (CDC13/TMS): C-2 133,0; C-3 68,2; C-5 54,3; C-6 32,8; C-7 105,1; C-8 128,4; C-9 119,0; C-10 120,0; C-ll 118,1; C-12 110,9; C-13 136,0; 0-14 53,8; C-15 32,8; C-16 35,3; C-17 21,0; C-18 21,0; C-19 56,2; C-20 20,0; C-21 7,0; 7,0; CH2OH 63,2 Eksempel 4

Fremstilling av (+)-3S,16R,14S-14,15-dihydro-14-hydroxy-methyl-eburnamenin (en forbindelse med formel (Ib))

En oppløsning som inneholdt 0,4 g (+)-3S,16R,14R-14,15-dihydro-14-methoxycarbonyl-eburnamenin i 15 ml absolutt tetrahydrofuran, ble avkjølt til -30° C og 0,1 g lithiumaluminiumhydrid ble tilsatt under nitrogen. Temperaturen i reaksjonsblandingen fikk øke til 20° C, blandingen ble omrørt ved 2 0° C i 1 time, deretter ble 1 ml methanol og 0,5 ml vann tilsatt. Bunnfallet ble frafiltrert og vasket med ialt 40 ml kokende kloroform i to porsjoner. Filtratet som inneholdt tetrahydrofuran, ble inndampet under redusert trykk til en olje, de sammenslåtte kloroformoppløs-ninger fra vaskingene ble tilsatt og denne blanding ble ekstrahert med 10 ml mettet vandig natriumkloridoppløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet under redusert trykk. Den oljeaktige rest ble kokt med 2 ml diisopropylether, de utfelte krystaller ble frafiltrert ved 0° C og tørket hvorved man fikk tittelforbindelsen i et utbytte på 0,31 g. (84,5 %), sm.p. 165 - 167° C, fuj20 = +26,9° (c = 1,0, kloroform).

<1>H-NMR (CDC13/TMS): 0,74 t (3H) CH3/Et; 2,95 (1H) H-3;

3,8 d (1H) H-14 e; 4,3 m (2H) CH2OH); 7,12 m (2H)

H-10,11; 7,38 m (1H) H-12; 7,48 ppm m (1H) H-9.<13>C-NMR (CDC13/TMS): C-2 135,1; C-3 67,2; C-5 52,6;

C-6 35,5; C-7 106,1; C-8 128,5; 119,3; C-10 120,5; C-ll 118,3; C-12 110,0; C-13 136,8; C_14 52,7; C-15 32,3; C-16 35,1; C-17 21,7; C-18 21,5; C-19 55,8; C-20 19,3; C-21 7,3;

CH2OH 64,6.

Eksempel 5

Fremstilling av (-)-3S,16R-14-hydroxymethyl-eburnamenin

(en forbindelse med formel (II))

En oppløsning som inneholdt 18 g (+)-3S,16R-14-methoxycarbonyl-eburnamenin i 500 ml absolutt tetrahydrofuran ble avkjølt til -50° C under nitrogen og 5 g lithiumaluminiumhydrid ble tilsatt. Blandingen fikk varmes opp til 0° C i løpet av 30 minutter, deretter ble 10 ml ethanol og 10 ml vann dryppet til blandingen ved 20° C. Bunnfallet ble frafiltrert ved 30° C og vasket med 100 ml varm tetrahydrofuran. Tetrahydrofuranoppløsningen ble rystet med 100 ml mettet natriumkloridoppløsning, det utfelte natrium-klorid ble frafiltrert, fasene ble adskilt og tetrahydro-furanfasen ble inndampet til tørrhet under redusert trykk. Resten ble kokt med 20 ml ethanol, det krystallinske bunnfall ble frafiltrert ved 0° C og vasket med 5 ml kald ethanol hvorved man fikk tittelforbindelsen i et utbytte på

14,85 g (90 %), sm.p. 156 - 157° C, Za7^° = -108,3° (c=1,0, kloroform).

Eksempel 6

Fremstilling av (-)-3S,16R,14R-14,15-dihydro-14-hydroxy-methyl-eburnamenin (en forbindelse med formel (Ia))

0,05 g av en 80 % platina (IV)oxydkatalysator ble tilsatt til en oppløsning som inneholdt 0,5 g (-)-3S,16R-14-hydroxymethyl-eburnamenin (fremstilt som beskrevet i Eksempel 5) i blandingen av 20 ml methanol og 5 ml iseddik. Reaksjonsblandingen ble omrørt i en autoklav under et trykk på 5 til 6 atmosfærer ved værelsetemperatur inntil absorp-sjonen av hydrogen opphørte (2 timer). Blandingen ble gjennomblåst med nitrogen og katalysatoren frafiltrert.

Den erholdte oppløsning ble inndampet til tørrhet, resten ble oppløst i 50 ml vann og gjort alkalisk til pH 9 ved tilsetning av konsentrert vandig ammoniakk under omrøring. Det amorfe bunnfall ble frafiltrert, tørket og kokt med 2 ml ethanol. Det krystallinske bunnfall ble frafiltrert ved 0° C og vasket med et lite volum kald ethanol hvorved man fikk tittelforbindelsen i et utbytte på 0,4 g (80 %), sm.p.: 208 - 209° C, faj<20>= -133,0° (c = 1,0, kloroform).

De spektroskopiske data for tittelproduktet er

i overensstemmelse med dataene for forbindelsen beskrevet i Eksempel 3.

Eksempel 7

Fremstilling av (-)-3S,16R,14R-14,15-dihydro-14-acetoxy-methyl-eburnamenin (en forbindelse med formel (Ia)) 5 ml eddiksyreanhydrid ble tilsatt til en oppslemming av 1,0 g (-)-3S,16R,14R-14,15-dihydro-14-hydroxymethyl-eburnamenin (fremstilt som beskrevet i Eksempel 3) i 20 ml kloroform og oppslemmingen ble kokt under tilbakeløp i 2 timer. Deretter ble blandingen inndampet til en olje under redusert trykk, resten ble oppløst i 50 ml vann og gjort alkalisk til pH 9 ved tilsetning av vandig ammoniakk under omrøring. Blandingen ble omrørt i 1 time, det amorfe bunnfall ble frafiltrert, vasket med destillert vann inntil det var nøytralt og tørket, hvorved man fikk 1,0 g av produktet som ble rekrystallisert fra 4 volumdeler diisopropylether, hvorved man fikk tittelforbindelsen i et utbytte på 0,9 g (79,2 %) , sm.p.: 153 - 154° C, CaJ^ ° = -68,5° C (c = 1,0, kloroform). MS m/e: M<+>352, 351, 323, 309, 293, 279, 263, 249.

Eksempel 8

Fremstilling av (-)-3S,16R,14R-14,15-dihydro-14-allyloxy-methyl-eburnamenin [en forbindelse med formel (Ia)]

0,5 g 80 % natriumhydrid ble tilsatt til en løs-ning av 1,55 g (-)-3S,16R,14R-14,15-dihydro-14-methyl-eburnamenin (fremstilt som beskrevet i Eksempel 3) i 30 ml absolutt tetrahydrofuran, blandingen ble kokt under tilbake-løp i 1 time og etter tilsetning av 0,7 ml nydestillert allylbromid, ble den kokt under tilbakeløp i ytterligere 2 timer. Deretter ble blandingen, etter tilsetning av 2 ml methanol, inndampet til tørrhet under redusert trykk. Resten ble oppløst i 50 ml kloroform, vasket med 10 ml mettet vandig natriumkloridoppløsning, den organiske fase ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet under redusert trykk. Etter koking av den oljeaktige rest med 3 ml methanol og avkjøling til 0° C, ble bunnfallet frafiltrert, hvormed man fikk tittelforbindelsen i et utbytte på 1,5 g (85,7 %), sm.p.: 115 - 117° C, [a]^° = -126,2° (c = 1,0, kloroform).

Eksempel 9

'—°<Fremstilling av (-)-3S,16R,14R-14,15-dihydro-14-benzVyloxy-methyl-eburnamenin-hydroklorid [hydroklorid av en forbindelse med formel (Ia)]

5,5 ml benzoylklorid og 6 ml triethylamin ble tilsatt til en løsning som inneholdt 8,2 g (-)-3S,16R,14R-14,15-dihydro-14-hydroxymethyl-eburnamenin i 150 ml absolutt benzen. Oppløsningen ble kokt med tilbakeløp under nitrogen i 3 timer, deretter ble 100 ml vann og 40 ml 10 % natrium-hydrogencarbonatoppløsning tilsatt ved værelsetemperatur. Blandingen ble filtrert gjennom "Celite", separert og benzenlaget ble vasket med 30 ml mettet vandig natriumkloridopp-løsning og tørket og vannfritt magnesiumsulfat. Etter filtrering ble benzenoppløsningen omrørt med 0,5 g aktivert carbon ved værelsetemperatur i 1 time, deretter filtrert og inndampet under redusert trykk. Den oljeaktige rest ble oppløst i 50 ml ether og oppløsningen ble surgjort til pH 5

ved tilsetning av hydrogenklorid oppløst i isopropanolTBunnfallet ble frafiltrert, vasket med 15 ml aceton og tør-ket, hvorved man fikk tittel-hydrokloridsaltet i et utbytte på 9,8 g (82 ), sm.p.: 262 - 265° C, [a]^<0>= +29,9° (c

1,0, methanol).

Eksempel 10

Fremstilling av (-)-3S,16R,14R-14,15-dihydro-14-trimethoxybenzoyl-oxymethyl-eburnamenin [en forbindelse med formel (Ia)]

10 g trimethoxybenzoylklorid og 7 ml triethylamin ble tilsatt til 7 g (-)-3S,16R,14R-14,15-dihydro-14-hydroxy-methyl-eburnamenin oppløst i 120 ml absolutt benzen. Opp-løsningen ble kokt under tilbakeløp i 3 timer, deretter ble 100 ml vann og 15 ml 10 % natriumhydrogencarbonatoppløsning tilsatt og blandingen ble filtrert gjennom "Celite". Etter separasjon ble benzenlaget tørket over vannfritt magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet under redusert trykk. Etter rekrystallisering av resten fra 20 ml diisopropylether, ble det krystallinske bunnfall frafiltrert, vasket med 5 ml kald diisopropylether og tørket, hvorved man fikk tittelforbindelsen i et utbytte på 7,7 g (67,6 %), sm.p. 140 -

141° C, [a]p° = +18,2° (c = 1,0, kloroform).

Eksempel 11

Fremstilling av (+)-3S,16R,14S-14,15-dihydro-14-acetoxymethyl-eburnamenin [en forbindelse med formel Ib)] 3 ml eddiksyreanhydrid ble tilsatt til en oppløs-ning som inneholdt 0,5 g (+)-3S,16R,14S-14,15-dihydro-14-hydroxymethyl-eburnamenin (fremstilt som beskrevet i Eksempel 4) i 20 ml kloroform, og oppløsningen ble kokt under til-bakeløp i 2 timer. Deretter ble blandingen inndampet til tørrhet og etter oppløsning av resten i 20 ml diklormethan, ble 20 ml vann og 2 ml 10 % natriumhydrogencarbonatoppløs-ning tilsatt. Etter rysting ble fasene separert og den organiske oppløsning ble inndampet under redusert trykk.

Den oljeaktige rest ble rekrystallisert fra 2 ml diisopropylether og bunnfallet vasket med et lite volum kald diisopropylether, hvorved man fikk tittelforbindelsen i et utbytte på 0,4 g, sm.p.: 85 - 87° C, [a]^<0>- +25,7° (c = 1, kloroform). MS m/e: M+ 352, 351, 323, 309, 279, 249.

Eksempel 12

Fremstilling av (-)-3S,16R-14-trimethoxybenzoyl-oxymethyl-eburnamenin [en forbindelse med formel (II)]

6,8 g trimethoxybenzoylklorid og 5 ml triethylamin ble tilsatt til en oppløsning som inneholdt 6 g (-)-3S,16R-14-hydroxymethyl-eburnamenin (fremstilt som beskrevet i Eksempel 5) i 100 ml absolutt benzen. Oppløs-ningen ble kokt under tilbakeløp i 3 timer, 100 ml vann og 10 ml 10 % natriumhydrogencarbonatoppløsning ble tilsatt og blandingen ble filtrert gjennom "Celite". Etter separasjon av fasene ble den organiske oppløsning tørket over vannfritt magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet under redusert trykk. Etter rekrystallisering av resten fra 20 ml diisopropylether, ble tittelforbindelsen erholdt i et utbytte av 5,6 g (68,5 %), sm.p.: 114 - 115° C,

[a]^° = -45,4° (c = 1,0, kloroform).

Eksempel 13

Fremstilling av (-)-3S,16R-14-benzoyloxymethyl-eburnamenin

[en forbindelse med formel (li)]

4 ml benzoylklorid og 5 ml trimethylamin ble tilsatt til 6 g (-)-3S,16R-14-hydroxymethyl-eburnamenin (fremstilt som beskrevet i Eksempel 5) oppløst i 100 ml absolutt benzen. Oppløsningen ble kokt under tilbakeløp i 3 timer og deretter ble 100 ml vann og 15 ml 10 % natriumhydrogencarbo-natoppløsning tilsatt. Etter rysting ble blandingen filtrert gjennom "Celite", separert og benzenfasen ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Etter filtrering ble oppløsningen inndampet under redusert trykk. Etter rekrystallisering av den oljeaktige rest fra 12 ml diisopropylether, filtrering av bunnfallet etter avkjøling og vasking av bunnfallet med 2 ml kald diisopropylether, ble tittelproduktet erholdt

i et utbytte på 7,2 g (89,2 %), sm.<p>.: 113 - 114° C,

[a]^° =-97,2° (c = l,o, kloroform).

Eksempel 14

Fremstilling av (+)-3R,16S-14,15-dihydro-14-ethoxycarbonyl-eburnamenin [en forbindelse med formel (Illa)]

En oppløsning som inneholdt 8 g (-)-3R,16S-14-ethoxycarbonyl-eburnamenin i 70 ml ethanol, ble gjennomblåst med nitrogen og 2 g 10 % palladium-på-carbon oppslemmet i 8 ml dimethylformamid ble tilsatt. Etter tilsetning av 4 ml maursyre til oppløsningen, ble blandingen omrørt ved 40° C 1 3 timer. Deretter ble katalysatoren frafiltrert ved 40° C og stoffet utfelt på katalysatoren og ble vasket ut ved 60 til 70° C ved å bruke 200 ml ethanol som inneholdt 15 % vann, i to porsjoner. Filtratet ble inndampet til en tredje-del av sitt opprinnelige volum under redusert trykk, 70 ml diklormethan og 100 ml vann ble tilsatt til resten som deretter ble gjort alkalisk til pH 9 ved tilsetning av vandig ammoniakk under kraftig omrøring. Det organiske lag ble fraseparert og det vandige lag ble ekstrahert med 20 ml diklormethan. Den kombinerte organiske fase ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Resten ble kokt med 10 ml ethanol, avkjølt til 0° C og bunnfallet ble frafiltrert, hvorved man fikk tittelproduktet i et utbytte på 7 g (87,5%), sm.p. 172 - 173° C, [a]£<0>= + 175,5° (c = 1,0, kloroform).

Eksempel 15

Fremstilling av (-)-3,R, 16 S, 14R-14 ,15-dihydro-14-ethoxycarbo-nyl-eburnamenin-hydroklorid thydroklorid av en forbindelse med formel (Illb)]

Etter tilsetning av 0,1 g tertiært kaliumbutoxyd til en oppløsning som inneholdt 1,5 g (-)-3R,16S,14S-14,15-dihydro-14-ethoxycarbonyl-eburnamenin (fremstilt som beskrevet i Eksempel 14) i 20 ml absolutt ethanol, ble blandingen kokt under tilbakeløp i 2 timer og deretter surgjort til en pH-verdi på 6 ved tilsetning av eddiksyre. Oppløsningen ble inndampet til tørrhet, resten ble oppløst i 30 ml diklormethan og ekstrahert med 10 ml 2 % natriumhydrogencarbonat-oppløsning. Den organiske fase ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og inndampet under redusert trykk. Den oljeaktige rest ble oppløst i 3 ml ethanol og ethanolisk hyd^ogenkloridoppløsning ble tilsatt inntil en pH-ve.på 2 til 3 ble oppnådd. Deretter ble blandingen avkjølt til 0° C, bunnfallet ble filtrert ut og vasket med et lite volum kold ethanol, hvorved man fikk tittelhydrokloridet i et utbytte på 1,0 g, sm.P. : 239 - 241° C, [a]^<0>-80,4°.

Eksempel 16

Fremstilling av ( + )-3'R, 16iS, 14 S-14 ,15-dihydro-14-methoxy-carbonyl-eburnamenin [en forbindelse med formel (Illa)]

Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 1 ble fulgt bortsett fra at (-)-3R,16S-14-methoxycarbonyl-eburnamenin ble brukt som utgangsmateriale hvorved man fikk tittelforbindelsen i et utbytte på 43,2 g (91,5 %), sm.p. 219 - 221° C, [alø<0>= +181,5° (c = 1,0, kloroform).

Eksempel 17

Fremstilling av (-) -3 R, 16 5,14R-14 ,15-dihydro-14-hydroxymethyl-eburnamenin [en forbindelse med formel (Ia)]

Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 3 ble fulgt bortsett fra at 3,65 g (-)-3R,16s,14S-14,15-dihydro-14-methoxycarbonyl-eburnamenin (fremstilt som beskrevet i Eksempel 16) ble brukt som utgangsmateriale. (Mengdene av oppløsningsmidl<p>re og reaktantene var selvfølgelig proporsjonale) . Tittelforbindelsen ble erholdt i et utbytte på 3,2 g (95,6 %), sm.p. 204 - 205° C, [ ol] 20 + 132,4° C

(c = 1,<6, kloroform) .

Eksempel 18

Fremstilling av (-)-3.R, 16 S, 14.S-14 ,15-dihydro-14-hydroxymethyl-eburnamenin [en forbindelse med formel (Ib)]

Etter tilsetning av 10 ml vann til en oppslemming som inneholdt 5 g (-)-3 R, 16:S, 14R-14 ,15-dihydro-14-ethoxy-carbonyl-eburnamenin-hydroklorid (fremstilt som beskrevet i Eksempel 15) i 50 ml benzen, ble blandingen gjort alkalisk til pH 9 ved tilsetning av konsentrert vandig ammoniakk under kraftig omrøring. Den organiske fase ble etter fraskillelse tørket over vannfritt magnesiumsulfat, tørkemid-delet ble filtrert ut og filtratet inndampet til tørrhet. Den oljeaktige rest ble oppløst i 80 ml absolutt tetrahydrofuran og 0,8 g lithiumaluminiumhydrid ble tilsatt ved en temperatur på -30° C. Deretter fikk blandingen varmes sakte opp til 20° C og ble omrørt ved 20° C i ytterligere 1 time. Etter tilsetning av 4 ml methanol og 1 ml vann til blandingen ble bunnfallet frafiltrert og vasket med ialt 50 ml varm tetrahydrofuran i to porsjoner. Tetrahydrofuran-filtratene ble slått sammen og ekstrahert med 20 ml mettet natriumkloridoppløsning. Det utfelte salt ble filtrert fra og etter separasjon ble tetrahydrofuranoppløsningen inndampet. Resten ble oppløst i 5 ml varm diisopropylether, filtrert gjennom "Celite",filtratet ble avkjølt til -5° C

og bunnfallet filtrert ut, hvorved man fikk tittelforbindelsen i et utbytte på 2,87 g (72 %), sm.p. 169 - 171° C,

[a]D = -24,3° (c = 1,0, kloroform).

Eksempel 19

Fremstilling av (-)-3S,16R,14R-14,15-dihydro-14-propionyloxy-methyl-eburnamenin [en forbindelse med formel (Ia)]

Etter tilstening av 5 ml propionsyreanhydrid til

1 g (-)-3S,16R,14R-14,15-dihydro-14-hydroxymethyl-eburnamenin (fremstilt som beskrevet i Eksempel 3), ble blandingen varmet opp til 100° C i 90 minutter under omrøring, deretter ble 20 ml diisopropylether tilsatt til blandingen og hydrogenklorid oppløst i isopropanol ble tilsatt inntil pH-verdien 1 ble nådd. Det utfelte hydroklorid av tittelforbindelsen ble filtrert fra og vasket med 5 ml diisopropylether hvorved man fikk saltet i et utbytte på 1,5 g. Dette salt ble oppløst i 25 ml kloroform, grundig rystet med 10 ml 5 % natrium-hydrogencarbonatoppløsning og kloroformoppløsningen tørket og inndampet. Etter rekrystallisering av resten fra 3 ml n-hexan, fikk man tittelforbindelsen i et utbytte på 0,8 g, sm.p. 81° C, Coc]p^ -63,2° (c = 1,0, kloroform).

Eksempel 20

Fremstilling av "A"- og "B"-epimerene av 3S,16S-14,15-dihydro-14-ethoxycarbonyl-eburnamenin

Til en oppløsning som inneholdt 50 g (+)-3S,16S-14-ethoxycarbonyl-eburnamenin i 375 ml ethanol, ble en oppslemming av 10 g 10 % palladium-på-carbon-katalysator i 40 ml dimethylformamid tilsatt, deretter ble 25 ml maursyre tilsatt dråpevis til oppslemmingen under omrøring. Blandingen ble omrørt ved 4 0° C i 4 timer under omrøring, deretter ble katalysatoren frafiltrert ved 40° C og vasket i to porsjoner med et samlet volum på 150 ml 50 % vandig ethanol som ble holdt ved 60° C. Det kombinerte filtrat ble inndampet til 200 ml under redusert trykk og etter tilsetning av 300 ml diklormethan og 200 ml vann, ble blandingen gjort alkalisk til pH 9 ved å bruke konsentrert vandig ammonium-hydroxydoppløsning under omrøring. Den organiske fase ble fraskilt og det vandige lag ble ekstrahert med 50 ml diklormethan. De organiske faser ble slått sammen og ble inndampet til tørrhet. a) Separasjon av "A"-epimeren: (+)-3S,16R,14R-14,15-dihydro-14-ethoxycarbonyl-eburnamenin

[en forbindelse med formel (UIB)]

Etter tilsetning av 100 ml ethanol ble inndampings-resten omrørt ved 15° C i 2 timer. Det krystallinske bunnfall ble frafiltrert og vasket to ganger med 5 ml kald ethanol hvorved man fikk "A"-epimeren i et utbytte på

21,5 g, sm.p. 151 - 154° C, loe] 20 + 111,1°

( c = 1,0, kloroform).

b) Separasjon av "B"-epimeren: (-)-3S,16R,14R-14,15-dihydro-14-ethoxycarbonyl-eburnamenin

[en forbindelse med formel (Illa)]

150 ml destillert vann ble dråpevis tilsatt til modervæsken erholdt ovenfor i a) ved værelsetemperatur under omrøring. Oppløsningen ble melkeaktig og utkrystalliseringen begynte snart. Blandingen ble omrørt ved -5° C i 2 timer. Det krystallinske bunnfall ble filtrert fra og vasket to ganger med 5 ml 50 % vandig ethanol ved 0° C hvorved man fikk rå-"B"-.pimeren i et utbytte på 26,2 g, sm.p. 88 - 90° C, [a]^<0>-89,9° (c = 1,0, kloroform).

Etter rekrystallisering av råproduktet fra 50 ml diisopropylether, ble den rene "B"-epimer erholdt i et utbytte på 20,4 g, sm.p. 91 - 92° C, loe] 20 -102,8° C

(c = 1,0, kloroform).

Eksempel 21

Fremstilling av ( + )-3S, 16S, 14S.-14 ,15-dihydro-14-hydroxymethyl-eburnamenin [en forbindelse med formel (Ib)]

4,75 g lithiumaluminiumhydrid ble tilsatt porsjonsvis ved -30° C under nitrogenatmosfære til en oppløsning som inneholdt 17,7 g av forbindelsen fremstilt som beskrevet i Eksempel 20 a) i 475 ml absolutt tetrahydrofuran, og blandingen fikk varmes opp til 0° C under omrøring i 1 time. Til denne oppløsning ble 10 ml ethanol og deretter 10 ml

vann tilsatt mens temperaturen ble holdt ved 20° C. Bunnfallet ble frafiltrert og vasket med et samlet volum på

150 ml varm tetrahydrofuran i tre porsjoner. Den kombinerte tetrahydrofuranoppløsning ble vasket med 150 ml mettet natriumkloridoppløsning, filtrert gjennom 2 g "Celite" og den organiske fase ble forsiktig fraskilt ved 10° C. Opp-løsningen ble inndampet til tørrhet under redusert trykk, resten ble kokt med 12 ml ethanol og avkjølt til 0° C. Bunnfallet ble filtrert ut og vasket med 4 ml kald ethanol hvorved man fikk tittelforbindelsen i et utbytte på 14,5 g (92 %), sm.p. 168 - 169° C, lot] 20 = +64,2° C (c = 1,0, kloroform) .

Eksempel 22

Fremstilling av (-)-3S,16S,14R-14,15-dihydro-14-hydroxymethyl-eburnamenin [en forbindelse med formel (Ia)] 5 g lithiumaluminiumhydrid ble tilsatt porsjonsvis under nitrogenatmosfære ved -30° C til en oppløsning som inneholdt 20 g av forbindelsen fremstilt som beskrevet i Eksempel 20b) i 500 ml absolutt tetrahydrofuran, og blandingen fikk varmet opp til 0° C under omrøring i 1 time. Til denne oppløsning ble 10 ml ethanol og deretter 10 ml vann tilsatt mens temperaturen ble holdt på 20° C. Bunnfallet ble filtrert fra og vasket med et samlet volum på 150 ml varm tetrahydrofuran i tre porsjoner. Den kombinerte tetrahydro-furanoppløsning ble vasket med 150 ml mettet natriumklorid-oppløsning, filtrert gjennom 2 g "Celite" og den organiske fase ble forsiktig fraskilt. Den organiske fase ble inndampet til tørrhet under redusert trykk, resten ble kokt med 15 ml ethanol og avkjølt til 0° C. Bunnfallet ble filtrert ut og vasket med 5 ml kald ethanol, hvorved man fikk tittelforbindelsen i et utbytte på 16 g (90 %), sm.p.: 191 - 193° C.

[a]^ = -65,5° (c = 1,0, kloroform).

Eksempel 23

Fremstilling av "A"- og "B"-epimerene av 3R,16R-14,15-dihydro-14-methoxycarbonyl-eburnamenin

Til en oppslemning som inneholdt 4 g (-)-3S,16S-14-ethoxycarbonyl-eburnamenin i 35 ml methanol ble en oppslemning av 1,2 g 10 % palladium-på-carbon-katalysator i 5 ml dimethylformamid tilsatt, deretter ble det dryppet inn 3 ml maursyre. Blandingen ble omrørt ved 50° C i 90 minutter, deretter ble katalysatoren filtrert bort og vasket i to porsjoner med et samlet volum på 20 ml av 50 % vandig methanol ved 40° C. Det kombinerte filtrat ble inndampet til 20 ml under redusert trykk og etter tilsetning av 25 ml kloroform og 20 ml vann til resten, ble blandingen gjort alkalisk til pH 9 ved å bruke konsentrert vandig ammoniakk under omrøring. Etter fraskillelse ble den vandige fase ekstrahert med 20 ml kloroform, kloroformfåsene ble slått sammen, tørket og etter frafiltrering av tørkemidlet, ble oppløsningen inndampet til tørrhet. a) Utskillelse av "A"-epimeren: (-)-3S,16R,14R-14,15-dihydro-14-methoxycarbonyl-eburnamenin

[en forbindelse med formel (Illb)]

Den ovenfor erholdte inndampingsrest ble kokt med 6,5 ml methanol, deretter ble oppløsningen avkjølt til 10° C, det krystallinske bunnfall ble filtrert fra og vasket med et lite volum kald methanol hvorved man fikk "A"-epimeren i et utbytte på 1,2 g, sm.p.: 157 - 159° C, [a]<*0>= -113,2° C

(c = 1,0, kloroform).

b) Utskillelse av "B"-epimeren: ( + )-3 R, 16R,14S-14,15-dihydro-14-methoxycarbonyl-eburnamenin

[en forbindelse med formel (Illa)]

Modervæsken erholdt ovenfor i a) ble inndampet til tørrhet og resten ble kokt med 5 ml diisopropylether, deretter ble blandingen avkjølt til 0° C og holdt ved denne temperatur i 4 timer. Det krystallinske bunnfall ble frafiltrert og vasket med et lite volum kald diisopropylether hvorved man fikk "B"-epimeren i et utbytte på 2 g, sm.p.

69 - 71° C, [ot]p° = +108,4° (c = 1,0, kloroform).

Eksempel 24

Fremstilling av (-)-3R,16R,14£-14,15-dihydro-14-hydroxymethyl-eburnamenin [en forbindelse med formel (Ib)]

0,24 g lithiumaluminiumhydrid ble porsjonsvis tilsatt under nitrogenatmosfære ved -10° C til en oppløsning som inneholdt 1 g av forbindelsen fremstilt som beskrevet i Eksempel 23 a) i 30 ml absolutt tetrahydrofuran. Etter 1 time ble 1 ml ethanol og deretter 1,0 ml vann tilsatt til oppløsningen mens temperaturen ble holdt på 20° C. Bunnfallet ble frafiltrert og vasket med et samlet volum på 40 ml kloroform i to porsjoner. Filtratet ble slått sammen med vaskevæsken og inndampet til tørrhet. Resten ble opp-løst i 30 ml kloroform og ekstrahert med 10 ml mettet natriumkloridoppløsning. Etter fraskillelse ble den organiske fase tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet til tørrhet under redusert trykk. Resten ble kokt med 2 ml ethanol og avkjølt til 0° C. Det krystallinske bunnfall ble filtrert og vasket med et lite volum kald ethanol, hvorved man fikk tittelforbindelsen i et utbytte på 0,7 g (76 %), sm.p.: 164 - 167° C, [a]p0 -60,1°

(c = 1,0, kloroform).

Eksempel 2 5

Fremstilling av ( + )-3 R, 16R,14R-14,15-dihydro-14-hydroxymethyl-eburnamenin [en forbindelse med formel (Ia)] 1 g av produktet erholdt som beskrevet i Eksempel 23 b) ble behandlet ifølge fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 24 hvorved man fikk tittelforbindelsen i et utbytte på 0,72 g (79 %), sm.p.: 190 - 192° C, [a]^° = +60,0°

(c = 1,0, kloroform).

Eksempel 26

Fremstilling av (-)-3S,16S,14S-14,15-dihydro-14-benzoyloxy-methyl-eburnamenin (en cis-forbindelse med formel (Ib)] 2 g benzoylklorid og 3 ml absolutt triethylamin ble tilsatt til en oppløsning som inneholdt 4 g (+)-3S,16S,14S-14,15-dihydro-14-hydroxymethyl-eburnamenin i 70 ml absolutt benzen. Blandingen ble kokt under tilbakeløp i 2 timer, deretter avkjølt til værelsetemperatur. Etter tilsetning av 100 ml vann og natriumhydrogencarbonat, ble blandingen omrørt inntil den oppnådde en konstant pH-verdi på 8,5. Etter tilsetning av 1 g "Celite" ble blandingen filtrert, filtratet ble fraskilt og benzenoppløsningen ble inndampet til tørrhet under redusert trykk. Etter rekrystallisering av den oljeaktige rest fra diisopropylether med tilsetning av aktivert carbon, fikk man tittelforbindelsen i et utbytte på 4,8 g (89,8 %), sm.p.: 75 - 77° C,

[a]^° = +9,9° (c = 1,0, kloroform).

Eksempel 27

Fremstilling av ( + )-3S, 16:5,14R-14 ,15-dihydro-14-benzoyloxy-methyl-eburnamenin [en cis-forbindelse av formel IA)]

5 g benzoylklorid og 4,5 ml absolutt triethylamin ble tilsatt til en oppløsning som inneholdt 7,25 g (-) -3S, 16.3,14R-14 ,15-dihydro-14-hydroxymethyl-eburnamenin i 100 ml absolutt benzen. Blandingen ble kokt under til-bakeløp i 2,5 timer, deretter avkjølt til værelsetemperatur. Etter tilsetning av 100 ml vann, ble natriumhydrogencarbonat tilsatt for å oppnå en konstant pH-verdi på 8,5 under omrøring. Etter omrøring i 30 minutter ble benzenlaget fraskilt og ekstrahert med 50 ml mettet natriumkloridopp-løsning, tørket og klargjort ved tilsetning av aktivt carbon og Brockmann II aluminiumoxyd. Etter filtrering ble oppløsningen inndampet til tørrhet under redusert trykk. Etter rekrystallisering av resten fra diisopropylether fikk man tittelforbindelsen i et utbytte på 5,8 g (60 %), sm.p.: 101 - 103° C, [ot]p° = +33,3° (c = 1,0, kloroform).

Eksempel 2 8

Fremstilling av (-)-3S,16 S, 14s-14,15-dihydro-14-trimethoxybenzoyl-oxymethyl-eburnamenin-hydroklorid [hydroklorid av en cis-forbindelse med formel (Ib)]

6,8 g trimethoxybenzoylklorid og 4,5 ml absolutt triethylamin ble tilsatt til 6 g (+)-3S,16S,14S-14,15-dihydro-14-hydroxymethyl-eburnamenin oppløst i 100 ml absolutt benzen. Blandingen ble kokt under tilbakeløp i 3 timer og deretter avkjølt til værelsetemperatur. Etter tilsetning av 100 ml vann, ble natriumhydrogencarbonat tilsatt for å oppnå en pH-verdi på 8,5 under omrøring. Etter filtrering av blandingen gjennom 1 g "Celite", ble benzenfasen fraskilt, tørket og inndampet. [Rekrystallisasjon av basen fra diisopropylether ga et dårlig utbytte, sm.p.: 156 -

158° C, = -1/6° (c = 1,0, kloroform)]. Den oljeaktige rest ble oppløst i 150 ml ether og surgjort til pH 2 ved tilsetning av en oppløsning av hydrogenklorid i isopropanol. Bunnfallet ble frafiltrert, vasket med ether og tørket, hvorved man fikk hydrokloridet i et utbytte på 8,7 g

(84,7 %), sm.p.: 99 - 101° C (med dekomponering) [ a] 20 =

-13,4 (c = 1,0, kloroform).

Eksempel 29

Fremstilling av (+)-3S,16S,14R-14,15-dihydro-14-trimethoxybenzoyl-oxymethyl-eburnamenin-hydroklorid [hydroklorid av en cis-forbindelse med formel (Ia)]

Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 28 ble fulgt, bortsett fra at 6 g (-)-3S,165,14R-14,15-dihydro-14-hydroxy-methyl-eburnamenin ble brukt som utgangsmateriale hvorved man fikk tittelhydrokloridet i et utbytte på 8,05 g (76,7 %), sm.p.: 110 - 115° C (med dekomponering),

[a]p° = +32,2° (c = 1,0, kloroform).

Eksempel 30

Fremstilling av racemisk trans-14 ,15-dihydro-14(3-methoxy-carbonyl-eburnamenin [en forbindelse med formel (Illa)]

Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 1 ble fulgt, bortsett fra at 4,7 g racemisk trans-14-methoxycarbonyl-eburnamenin ble brukt som utgangsmateriale. Oppløsnings-midlet og de øvrige reaktanter ble selvfølgelig brukt i mengder som var proporsjonale med mengden av utgangs-eburnameninderivatet. Tittelforbindelsen ble erholdt i et utbytte på 4,4 g (93 %), sm.p.: 182 - 184° C.

Eksempel 31

Fremstilling av racemisk trans-11,15-dihydro-14a-methoxy-carbonyl-eburnamenin [en forbindelse med formel (Illb)]

Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 2 ble fulgt, bortsett fra at 1 g av forbindelsen fremstilt ifølge Eksempel 3 0 ble brukt som utgangsmateriale, hvorved man fikk tittelproduktet i et utbytte på 0,83 g (83 %), sm.p.: 117 - 118° C.

Eksempel 3 2

Fremstilling av racemisk trans-11,15-dihydro-14cx-hydroxy-methyl-eburnamenin [en forbindelse med formel (Ia)]

Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 4 ble fulgt, bortsett fra at 0,4 g av forbindelsen fremstilt ifølge Eksempel 3 0 ble brukt som utgangsmateriale, hvorved man fikk tittelproduktet i et utbytte på 0,34 g (92,7 %), sm.p.: 198 - 200° C.

Eksempel 33

Fremstilling av racemisk trans-11,15-dihydro-14[}-hydroxymethyl-eburnamenin [en forbindelse med formel (Ib)]

Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 4 ble fulgt, bortsett fra at 4,4 g av forbindelsen fremstilt ifølge Eksempel 31 ble brukt som utgangsmateriale, hvorved man fikk tittelproduktet i et utbytte på 0,33 g (89 %), sm.p.: 152 - 155° C.

Claims (1)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av cis- og trans-stereoisomerene av racemiske og optisk aktive eburnameninderivater med den generelle formel (Ia)

eller (Ib),

hvor \Atz er— c n C,_.- -^-k-y-Jrg-E^appe-; R er hydrogen, ten—C^ ^-a-1-ky-l^g^u.ppen C2 _g-alkenylgruppe, lacrl^rre-r-subs.tit.uert ac.y.lg.r.uppe^^^ { uL f rofjlojn^ L, boittuL samt syreaddisjonssalter derav, 4^ j i l„ karakterisert ved at U a^ ) en apovincaminsyreester med den generelle formel (IV)

hvor Utj—e-r—som^-e^llTe^ir~ov^errf"0"r- og^ R' er en C^_4~alkylgruppe, reduseres ved å bruke et kjemisk reduksjonsmiddel, fortrinnsvis et komplekst metallhydrid, hvoretter, om ønsket etter acylering eller alkylering, den erholdte forbindelse med den generelle formel (II)

hvor ( iL. e^-sem-defi-ne^t—ov-e-n-fe-r— og4R er hydrogen, mettes , , ved katalytisk hydrogenering ogr; om ønsker7 den sålede~s fremstilte forbindelse med den generelle formel (Ia), hvor /^R"^~~er"~som—de-f-i-ne-r-t—O-v.en-fo-r—ogji R er hydrogen, acyleres eller alkyleres, eller a2 ) et apovincaminolderivat med den generelle formel (II) hvor |R^--e^u_aoja_deiiner-t_ov.en.fo-r~-.og| R er hydrogen, om ønsket etter acylering eller alkylering, mettes ved, , , . katalytisk hydrogenering ogpvom ønsket, den således fremstilte forbindelse med den generelle formel (Ia) hvor jR-j—-e-r-^ -som dé~fxrre-r-t—©v-en-fo-r— og^ R er hydrogen, acyleres eller alkyleres, ellerb^ ) en trans-apovincaminsyreester med den generelle formel (iv) hvor ^Rt—egl R <1> er som definert ovenfor, , mettes ved katalytisk hydrogeneringyhvoretter det erholdte ærbare produkt med den generelle formel (Illa) s>v ■ hJaL^

hvor jR-^-jog/ R' er som definert ovenfor, epimeriseres og den fremstilte forbindelse med den generelle formel (Illb)

hvorj-R-j —øg|R<1> er som definert ovenfor, reduseres ved å bruke et kjemisk reduksjonsmiddel, fortrinnsvis et komplekst metallhydrid, og den erholdte forbindelse med den generelle formel (Ib) hvorl^ R~ er—som—de-f-i-ne-r-t—ov.enÆor—o^| R er hydrogen, om ønsket acyleres eller alkyleres, eller h^ ) en cis-apovincaminsyreester med den generelle formel (IV) hvor lR>—Qg*| R' er som definert ovenfor, mettes ved katalytisk hydrogeneringV den erholdte cis-epimere kxt^^^ ojcnr blanding separeres ved hjelp av fraksjonell krystallisasjon, det erholdte produkt med den generelle formel cis-(Illa) eller cis-(Illb) reduseres ved hjelp av et kjemisk reduksjonsmiddel, fortrinnsvis ved hjelp av et komplekst metallhydrid, etter en "om ønsket"-epimerisering av produktet med den generelle fomrel (Illa) og, om ønsket, den således fremstilte forbindelse med den generelle formel cis-(Ia) eller cis-(Ib) hvor f-Rj-e-r—som_de.£iner.t—o-v-en-fox—ogj R er hydrogen, acyleres eller alkyleres for å fremstille cis-stereoisomerer som utgjør en snever gruppe av forbindelsene med de generelle formler (Ia) og (Ib), eller b^ ) en dihydroapovincaminsyreester med den generelle formel (Illa) hvor /^-_agj R' er som definert ovenfor, epimeriseres, det erholdte produkt med den generelle formel (Illb) hvor t>R-j- ogl R' er som definert ovenfor, reduseres ved å bruke et kjemisk reduksjonsmiddel, fortrinnsvis et komplekst metallhydrid, og den fremstilte forbindelse med den generelle formel (Ib) hvor l-R-tj—er—s-em—de£inerJ;_jav^njfjox^.og( R er hydrogen, acyleres eller alkyleres om ønsket, eller b^ ) en dihydroapovincaminsyreester med den generelle formel (Illb) hvorVR-j—©g| R <1> er som definert ovenfor, reduseres ved å bruke et kjemisk reduksjonsmiddel, fortrinnsvis et komplekst metallhydrid, og det erholdte produkt med den generelle formel (Ib) hvor V-R^—e-^som^"e"f-i-ne-r-t—©-v-enÆo-r—©g-j R er hydrogen, acyleres eller alkyleres om ønsket, eller c^ ) en dihydroapovincaminsyreester med den generelle formel (Illa) hvorIrR-p-©g-A R' er som definert ovenfor, reduseres ved å bruke et kjemisk reduksjonsmiddel, fortrinnsvis et komplekst metallhydrid, og det erholdte produkt med den generelle formel (Ia) hvor rRy—er—som— de-f-i-ne-r-t—©-v.e-n-£o-:r—-og.} R er hydrogen, acyleres eller alkyleres om ønsket, og, om ønsket, omdannes de erholdte forbindelser med de generelle formler (II), (Illa), (Illb), (Ia) eller (Ib) ved å bruke én av de ovenfor angitte fremgangsmåter a-^) , a2) , b-L) , b2 ), b3 ), b4 ) eller c^ til syreaddis jons-salter derav yxZ ^ kjjsd mÆ4^ Fremgangsmåte ifølge krav 1, fremgangsmåte a, ) eller a9) , karakterisert ved at den katalyttiske hydrogenering utføres i nærvær av et platina-(IV)oxyd som katalysator.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, fremgangsmåte b^ <c> <. eller b2) , karaktej/isert ved at den katalytiske hydrogenering utføres i nærvær av maursyre med palladium-på-carbon som katalysator. _==i j___

4. Fremgangsmåte for fremstilling av dihydroapovinca-minsyreesterne med den generelle formel (Illa)

eller (Illb),

hvorpbå-de—Ry-eg^R' er en C1 _4~ alkylgruppe, samt syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved at a^ ) en apovincaminsyreester med den generelle formel (IV)

hvorl^Rj—eg-^R' er som definert ovenfor, mettes ved katalytisk hydrogenering, det erholdte produkt med den generelle formel (Illa) hvor ^R^__o.g R' er som definert ovenfor, epimeriseres og, om ønsket, omdannes den fremstilte forbindelse med den generelle formel (Illb) hvorkRy—©gjR' er som definert ovenfor, til et syreaddisjonssalt derav, eller a^ ) en dihydroapovincaminsyreester med den generelle formel (Illa) hvorj~Rj—©g-| R' er som definert ovenfor, epimeriseres og, om ønsket, omdannes den erholdte forbindelse med den generelle formel (Illb) hvor pR-j—& g\ R1 er som definert ovenfor, til et syreaddisjonssalt derav, eller a^ ) en apovincaminsyreester med den generelle formel (IV) hvor Vr--^0^ r' er som definert ovenfor, mettes ved katalytisk hydrogenering og, om ønsket, omdannes den erholdte forbindelse med den generelle formel (Illa) hvor R^ og R' er som definert ovenfor, til et syreaddisjonssalt derav.

5. Racemiske og optisk/aktive trans-eburnameninderivater, karakterisert veid at de har den generelle formel (Ia)

eller (Ib ),

hvor RR ^ eer r ehn ydCro^g_e4n~a, lkeyn lgCr-^up^p-eal, kyoglgruppe, en C2 _6~ alkylgruppe, en acyl- eller substituert acylgruppe, samt syreaddisjonssalter derav.

6. Trans-forbindelse med den generelle formel (Ia), karakteriser: ved at R^ er en C^ _4~ alkylgruppe, og R er hydrogen, en C, -alkylgruppe, en C2 _g-alkenylgruppe, en acyl- eller substituert acylgruppe.

7. Trans-forbindelse med den generelle formel (Ib), karakteriser jt ved at R1 er en C^ _4~ alkylgruppe, og R er hydrogen, en C-^ _j--alkylgruppe, en C2 _g-alkenylgruppe, en acyl- eller substituert acylgruppe.

8. Trans-forbindelseI karakterisert ved at den har den generelle formel (Illa)

hvor både R^ og R' er en G1 _5~ alkylgruppe,

9. Trans-forbindelse, karakterisert ved at den har den generelle formel (Illb)

hvor både R-j^ og R' er en C1 _4~ alkylgruppe.

10. Forbindelse, karakterisert ved at den er valgt fra gruppen bestående av (-)-3S,16R,14R-14,15-diihydro-14-hydroxymethyl-eburnamenin, (+)-3S,16R,14S-14,15-dihydro-14-hydroxymethyl-eburnamenin, (+)-3R,16S,14R-14,15-dihydro-14-hydroxymethyl-eburnamenin og (-) -3R, 16S, 14S-14 ,15-/dihydro-14-hydroxymethyl-eburnamenin samt syreaddisjonssaltene av disse forbindelsene.