PL149331B1

PL149331B1 - Method of obtaining derivatives of eburnamenine

Info

Publication number: PL149331B1
Application number: PL1986259043A
Authority: PL
Priority date: 1985-04-19
Filing date: 1986-04-18
Publication date: 1990-02-28
Also published as: SU1443801A3; DK179886D0; CH670449A5; PT82423B; CA1314286C; IL78534A0; NZ215881A; SE8601798L; ZA862937B; ES554136A0; HU198207B; HUT40653A; IN163020B; IT8620135A1; YU46003B; IT1189462B; GB2174092B; NL8600987A; FI861656A0; DE3613199A1

Description

Przedmiotem wynalazku jest nowy sposób wytwórnia części owo znanych, optycznie czyn nych pochodnych ebumamentny o wzorze ogólnym 1a, w których R oznacza grupę alkioową o 1-4 ' atomach węgla, R oznacza atom wodoru, grupę alkiowwą o 1-6 atomach węgla, alkenylową o 2-6 atomach węgga, ewwntualnie podstawioną grupę acylową, jak również jej racematów i soli addycyjnych.

Sposobem według wynalazku związki o wzorze ogólnym 1a i ich sole addycyjne wytwarza się na drodze redukcji estru kwasu dihydooapowinkaminowelo o wzorze ogólnym 2a, w którym R i R'mają podane znaczenie, przy użyciu chemicznego środka redukującego, w szczególności kompleksowego wodorku meealu i ewentullnin acylowanie albo alkilowanie tak otrzymanego produktu o ogólnym wzorze 1a, w którym R i R mają wyyfcej podane znaczenie i przeprowadzenie otrzymanych związków o ogólnym wzorze 1a w ich sole addycyjne z kwasami.

C/D pierścieni w z^ązku o ogólnym wzorze 1a i 1b może być cis lub trans. Przestrzenna pozycja atomu wodoru przy Jest cis w odrdesieniu do grupy R czy C16 jeśli annelacja jest cis, natomiast jest ono trans w przypadku trats-amtealCj. Atom wodoru i grupa -CR-OR przy mogą być w układzie aksjannm albo ek1WLloΓialnm·

Grupy R_^ -alkiowwe jako podstawek! R1 i R'mogą występować Jako grupy alkiowwe o łtócuchu prostm albo rozgałęzonym np. grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, izopropylowa, n-butylowa, sec-butylowa lub tert.-buZyOowa, w szczególności grupa mmtyłowa lub etylowa.

Podstawnik R Jako grupa może oznaczać grupę t-pettylooą lub n-heksylową dodatkowo do znaczeń grupy R: ponadto R może oznaczać łańcuch izo i/lub rozgałęziony analogicznie do tych grup: R może oznaczać grupę C2^-alkenylową, analogicznie nienasycone w^menione grupy, Jako grupa acylowa oznacza aliaaZjCzną grupę acyllwą np. acetylową, pro149 331

149 331 pionylową, butyrylową albo heksanoilową, albo aromatyczną grupę acylową np. benzoilową lub naftoilową; Jako podstawioną grupę acylową może oznaczać grupę acylową podstawioną w aromatycznym pierścieniu np. grupę trimetoksybenzoilową, 4-chlorobenzilową lub 2-chlorobenzoilową.

Wyttrarzane sposobem według wymlazku pochodne trans o wzorze ogólnym 1a 1 1b są związkami nowymi. Związki o ogólnym wzorze trans 1a i 1b są określone ogólnymi wzorami 1a*,

1a *, 1b 'i 1b *

Zżązki o ogólnych wzorach 1a i 1b są aktywne terapeutycznie, w szczególności posiadają one działanie rozszerzające naczynia obwodowe. Dlatego z otrzymanych sposobem według wynalazku związków można w^trarzać kommozycje farmaceutyczne zawierające związki o ogólnym wzorze 1a albo ich terapeutycznie tolerowane sole addycyjne z kwasami.

Cis-apowinkaminol o wzorze 2 zażerający jako R grupę etylową i Jako R atom wodoru jak rówiież odpowiednie udowdrlone cis-diyydroppożnkaoinole o wzorach 1a 1 1b zawierające jako R^ grupę etylową 1 jako R2 atom ich acylowane pochodne i wytrerzaide tych zżązków opisano po raz pierwszy we francuskim opisie patenZawra nr 2 033 784. Według tego opisu pateNowego cisappowintomlnol wrtwrza się przez redukcję spoż^kaM^ wodorkiem litowoglinowm w tetrahydrofuranie i następnie acyl^^^^^e otrzymanego alkoholu odpzżddnim środkiem acyl uj ącym. Cis, dihydroapożnkaMLnzl się z cis-żrkamtnolu sposob em opisanym przez M.Plat*a 1 wsp. w Bill Soc.Chim. 1963, 2497 według którego cls-żlamino! ogrzewa się w kwsie octowym w tempp raturze 100°C w czasie 4 godzin 1 otrzymaną pochodną aldehydową redukuje się kompleksowym wodorkiem metalu alkalicznego. Rediuccję tę prowadzi się wodorkiem sodowoborowm w alkoholu takim jak etanol lub metanol w czasie kilku godzin. Otrzymany cisdihydroapożnkaminzl stanowi żeszaninę eplmerów, którą można rozdzielić na kolum^e chromatograficznej. Po rozdzieleniu poszczególne eplrne^ acyluje się odpowiednim środkiem acylującym np. bezwodidkiem kwasu oct owego. Weóług tego sposobu można rówdeż acyl o wać meszaMnę eplmerów 1 tę acylowaną meszaninę rozdzielać na kolumde chmtorrrticzneJ·

Zgcodde z francuskim opisem oαtenZawo pochodne cl s-ppoż nkaminolu 1 cis-dihydroapoai nkaminolu posiadają zwykle działanie na krążenie 1 centralny układ nerwowy, jakkolwiek nie zostało to potżerdyone danymi farmakologicznymi. Wytścio>tm materiałem w sposobie opisanym w wylenionym patencie jest ci3-żnkamlnoZ, który w^ytat'ya się z dużymi trudnościami z cisżnkaimny. Reakcja w oparciu o cis-żnkaminol nie jest stereospectficynt; · wytarzane przy tym epimery rozdziela się za pomocą kolumny chroraatorgraicznej, co w warunkach przemysłowych jest bardzo niewygodne.

Związki o ogólnym wzorze 3a i 3b są nowe. Pochodne racdmiczne trans-l4,15-dihydrodbuΓnαoielf.ny, które wytwarza się przez redukcję odpożećmlch pochodnych 3,4-dehydroeburnamerdny są zastrzeżone w w^ę^g-ei^a^^^m opisie ottenZawm nr 171 163. Koofigjracja grupy przy nie jest wtMldfzna w tym opisie, jednak zgodnie z charakterem wyO^edronej reakcji może się tworzyć racemat tylko trans-pochodnej. Nowe zwązki o ogólnym wzorze 3a są z Jednej strony cennymi półproduktami sposobu według wynlazku a z drugiej strony mogą być stosowane jako surowce w ztrz:mywJtdu innych, fαrmakoZogicznie czynnych substancji. Następna korzyść leży w tym, że półprodukty estru kwasu dihydroapożlkkaminowegz o ogólnym wzorze 3a można całkowicie eoiodryzzwać do innych diαstedooyzomaΓÓw, z których moiiwe Jest w^wo^efid w czystej postaci każdego epl^^^ o ogólnym wzorze 1a albo 1b z dobrą wydanością przy stosowaniu prostej krystalizacji. .

Wytwarzafd sposobem waedług wynaLazku nowe optycznie czynne trans-sdedzoyzomery o ogólnym wzorze 1a wykazują cenne działanie terapeutyczne, w szczególności posiadają one działanie rozszerzające naczynia obwodowe.

Dzzałanie substancji rozszerzające naczynia badano na uśpionych psach. Głowce przepływomierza elektromagnetycznego typu Heeiiga umieszczano w udowej i wedwftrznej tętnicy szyjnej zwierzęcia i mierzono ilość krwi przepływanej przez naczynie. Średnie ciś149 331 nienle tętnicze oznaczano przy zastosowaniu transducera Stathan*a podłączonego do polietylenowej rurki prowadzonej do tętnicy. Częstość bicia serca merzono przepywromierzem ciśnienia krwi przy zastosowaniu licznika częstotliwości. WssysSkie te oznaczane watości były zapisywane w sposób ciągły na żelokaiuioowra poligrafie. Stateczność każdego związku badano na kilku zwierzętach. Po podaniu dożylnym substaraj!, oceniano wrtości wSściowej linii podstawowej 1 zmiany maksimum. Z badanych parametrów krążeniowych, nowe transpochodne nie wyczują w stoso wanych dawcach, wpływu na częstot^^wośić bicia serca 1 przepływ krwi w tętnicy szyjnej (centralnej). Stwierdzono w szczególności w^b-tne działanie na wzrost przepływu krwi w tętnicy udowej (w kończynow^h). Dla porów^iia badano rówdeż działanie pen toksy Sili ny (Trental ) rającej różną budowę chem czną 1 stosowaną z powodzeniem w leczeniu Jako środek rozszerzający naczynie w kończynach.

Otrzymane ws^ki podsumowano w tablicy 1.

Tablica 1

Skuteczność badanych związków na przepływ krwi tętnicy udowej przy podaniu dożylnym

Związek	Dawka mg/kg	Nr zwie- Przepływ kiwi (ilość krwi przerzęcia JgywadącąJ)ryez	Czas txwania skuteczności min.
przed podaniem	zżana maksimum po podaniu	%
/-/-3R, 16S, 14^14,15-dihydro-14-hyaroksjm etyloeburamienina (Przykład XVII)	1,0	4	50,5	53,7	♦6,3	0,25
/♦/-3R, 16S, 14R-14,15dihydro-14-hydroksy-metyloeburamenina (Przykład XII)	1,0	4	47,5	53,2	+12	1,0
/♦/-3S, 16R, 14S-14,15dihydro-14-hydrokay-me tylotburametdza (Przykład IV)	1,0	2	30,0	52,5	♦75	2,0
/-/-3S, 16R, 14R, 14,14- dihydro-14-hydrokssmetylo- eburamenina (Przykład III)	0,1	8	41	104	♦154	1,5
	1,0	8	42	116	♦176	11,0
PentoksySilllza	1,0	5	32,4	33.,4	♦3,1	1,9

Z wsdków przedstawionych w tablicy ws^ika w sposób oczywisty, że skuteczność rozszerzania obwodowych naczyń przez związki wytwarzane sposobem według wynOLazku, znacznie przewyższa skuteczność pentoksyfiliny znanej Jako korzystnie działający związek na rozszerzenie' obwodowych naczyń krwionośnych. Waatości czasu działania są bardzo dobre. Związki opisane w przykładzie II, Jeśli podawano w tych samych dawkach, posiadały trwałe działanie w znaczrde dłuższym czasie niż pentoksySillna. Jeśli porówna się z pentoksyfiliną to wrost 154 % przepływu krwi obserwowano w dawce 10-krotnie niższej niż pentoksyflliny przy takim samym czasie działania.

W sposobie według wyynlazku ester kwasu dihydroapowlrkcamlnowego o ogólnym wzorze 3a zażerający aksjalną grupę alkokssfcarbonslooą poddaje się reakcji redukcji komiksowym wiórkiem metalu, w szczególności wodorkiem lltovo>glinowm w aprotycznyro polarnym rozpuszczalniku, korzystnie w tetrahydrofuranie, otrzymując z inwrsją pochodną dihydro4

149 331 apożnkumnolu o ogólnym wzorze 1a zawierającą ekwatorialną grupę hydroksymetylową. Tę ostat nią substancję ewentuaanie acyluje się albo alkil u je i/albo przeprowadza w jej sól addacyjną kwasem. Reakcję redukcj można prowadzić przy zastosowaniu tlenku platyny (IV) 1 wodorowanie prowadzi się w środowisku zawierającym alkohol, odpowiedni jest mtanoo, stanol albo uwodrdony alkohol ewerinualnle w obecności silnego nieorganicznego lub organicznego kwasu np· 'kwasu solnego, octowego lub propionowego, w temperaturze 20-60°C, w szczególności w temperaturze ^kojowej i ^po^d ciśnieniem ' ¹ -¹⁰^⁰^96^665^¹ O^Pa.

Po kataiccznm wodorowadu otrzymuje się związek o wzorze ogólnym 1a, który przy Cgzawiera atom wodoru w pozycj eksjalnej i grupę -CH^-OR w pozycj ekwa tonalnej. W wyniku reakc j otrzymuje się również 2-3% epimeru, który po obróbce mieszaniny reakcyjnej np. przez rekrystalizację jest praktycznie niewykrywalny. jeśli jako wyjściowy związek do katalttyzznego wodomwada stosuje się pochodną apowinkaminolu wówczas otrzymaną pochodną dihydroapowinkamnolu o wzorze ogólnym 1a e^enniu^l^e acyluje się albo alkiluje.

Pochodne dihydΓoaplwlnkam.nolu o ogólnym wzorze 1a zażerające zarówno atom wodoru jak również podstawdk R mogą być acylow/ane w znany sposób przy zastosowaniu odpowiednich środków acylujących. je&i jako środek acylujący stosuje się chlorek acyl owy np. chlorek benzoHu, wówczas prowadzi się reakcję acyl o wada w zwykle stosowanym w takich reakcjach rlzpuszczalniku np. w chlorowanym węglowodorze takim, jak chlorofoim dichloroetan albo w aromatycznym węglowodorze takim, jak benzen albo toluen, w obecności środka wiążącego kwas takiego, jak trnetyOlamlnl. Re^cja ta przebiega w temperaturze wrzenia rozpuszc zaardka.

jeśli jako środek acylujący stosuje się bezwod^k kwasowy np. bezwodnik kwasu octowego albo propionowego, reakcja lcylowanil przebiega doskonale w nadmiarze bezwodnnka, albo w obecności rozpuszczalnika z dodatkiem odpożednnej ilości bezwodnika kwasowego stosowanego w reakcji acylow!^. W tym przypadku można stosować rozpuszczaanik zwykle używany przy acyl-owmlu chlorkom acylowym. Podobtde reakcję acyl owada w tym przypadku prowadzi się w temperaturze wrzenia bezwodnika kwasowego albo mieszaniny rozpuszczalnika 1 bezwodnika kwasowego.

Reakcję alkitowania prowadzi się w aprotycznym polanym albo w aprotycznym niepolanym rozpuszczaa-niku, w szczególności w tetΓahtdrofurlnin albo toluenie, w temperaturze między temperaturą pokojową a tempeeaturą wrzenia stosowanego rozpuszczatoika, korzystnie w temperaturze wrzenia mieszaniny. Reakcję alkilovanll prowadzi się przy zastosowaniu hali dkó w alkilu np. bromku etylu albo bromku alHlu w taki sposób, że erzni dodaniem środka alkiluJynego pochodną nowinka! nolu albo dihyiΓoaeowitkaraitllu przeprowadza się w znany sposób w alkoholan in situ, przy użyciu wodorku meealu llkllCznnegl takiego, jak wodorek sodu. Przemiana ta przebiega w turze między temperaturą pokojową i temperaturą wrzenia stosowanego rozpuszczaam^, korzystnie w temperaturze wrzoda mieszaniny, potem może zaczynać się alkllowlnle.

Związki o ogólnym wzorach 3a 1 1a wytwarzane sposobem według wynalazku można wydzielać przez odsączenie katalizatora albo pozostałości jakiegokolwiek cheidcznego środka redukującego z m^eszaniny reakcyjnej, zatężenie roztworu, wymes zanie pozostałości z nleminszljąctmi się z wodą rozpuszczain-keem takim jak dichlorometan, chlorofoim, dichloroetan, benzen albo toluen, ewentualne alkalClowlnie przez dodanie 5 % roztworu węglanu sodu, oddzzelenie, przemycie wodą i wreszcie stężenie roztworu po wysuszeniu. Surowy produkt otrzemy jako pozostałość po zatęż^^u nwennualnie oczyszcza się na drodze rekrystalizacji.

Zwwązki o ogólnych wzorach 3a albo 1a ewennuaanie przeprowadza się w ich sole addycyjne z kwasami. Sole te można wytwarzać w obojętnym rozpuszc zaniku np. w alUatycznym alkoholu o 1-6 atomach węgla albo w aprotycznym polarnym rozpuszc zaniku, takim jak eter lub aceton. Związek o wzorze ogólnym 3a lub 1a rozpuszcza się w wyżej wymienionym

149 331 rozpuszczalniku 1 dodaje do roztworu odpowiedni kwas lub roztwór tego kwasu do otrzymania słabo kwaśnej wartości pH m.eszaniny. NastępidLe wy ziela się z meszaniny wytrąconą sól np· przez sączenie.

Z substancji czynnej o ogólnym wzorze 1a produkuje się środki farmaceutyczne przez zmieszanie ze zwkle stosowanym obojętnym, nietoksycznym, stałm albo ciekłym nośnikiem i/albo zwykłym, pomocniczymi środkami stosowanymi w komi>c^^y^y^;jach odpowied^ch do podawania dojęlitowego albo pozajelitowego. Jako nośniki stosuje się np. wodę, żelatynę, laktozę, skrobię, pektynę, stearynian magnezu, kwas stearowy, talk 1 oleje roślinne takie Jak arachidowy, z oliwek i podobne. Składnik czynny formuje się w zbycie kom><^^y^y^;je farmaceutyczne, w szczególności w postaci stałej takie jak okrągłe albo romboodalne tabletki, drażetki, kapsułki żelatynowe, pigułki, czopki itp. Ilość stałego mtoriału może zmieniać się w szerokich granicach, w szczególności wnosi ona 25 mg - 1 g. KommetydJe zawierają ewentualnie farmaceutyczne dodatki np. środki zabezpieczające, stabilizujące, zwilżające, powierzchni ow:> czynne lub podobne. KommeoydJe farmaceutyczne w^wrza się w zwkły sposób obejmujący np. przesiewane, mieszanie, gratulowanie 1 prasowane. Kompotydjn mogą być poddane dalszym operacjom np. sterylizacji, s^oo^ya^r^ym zwkle w przemyśle farmaceutycznym.

Wyna^zek ilustrują poniższe przykłady.

Przykład I. Wyytwazarde /-/-3S, 16R, l4S-14,15-dihydro-14-metoksykarbonyloeburenanedLnd (związku o wzorze 3a). * g/+/-3S, l6R-l4-metoksykazbondltebumαmeoiny zawiesza się w 330 ml meeanolu, przepłukuje azotem 1 dodaje 12 g 10% palladu oc węglu zawieszonym w 50 nl dimetyloforaamidu. Po dodaniu do zażesioy 25 ml kwasu mrówkowego, w tem>eraturze pokojowej, całość miesza się jeszcze 90 m.nut w temp raturze 50°C, pod azotem. Do deszcoiny dodaje się 300 ml wody, odsącza katalizator 1 przemywa 100 ml 50 % wodnego roztworu tmtanolu w dwóch porcjach. Po oddestylowaniu pod zmdejszonym ciśnieniem z przesączu 300 ml, do pozostałości wkrapla się przy silnym meszaniu wodny roztwór amoldcku do uzyskania wrtości pH 9«

Osad odsącza się, przemywa wodą a potem wodą destylowaną do zoO>t^ttiedlα 1 suszy z uzyskaniem 47 g surowego produktu, który zagotowije się ze 100 m. me^c^^u, odsącza się kryształy w temp pretorze 0°C otrzymując związek tytułowy w ilości 42,5 g, co stanowi 89,9 % wydajności teoretycznej o temperaturze topnienia 217-218°C [c^Cj d2® - - 178,4° /c 1,0 chloroform/ MS m/e : M* 338, 337, 309, 279, 249.

1H-NMR /CDCj/TM/: 0,63 t /3H/ CH^ Et; 2,82 s /1H ^3; 3,68 s /H/CHH^COOOCH^; 4,87 d /1H/ H-I4e; o,93 m!1H/ H-12; 7,09 im<2H/H-10,11; 7,48 ppm, m/1iVH-9.

13c-NMł_j/CDCCL3/TMS: C-2 132.1; C-3 67,8; C-5 53,0; C-6 35,5; C-7 105,8; C-3 128,0; C-9 119.3; C-10 120,5; C-11 11θ,1; C-12 109,8; C-13 137,0; C-14 53,8; C-15 32,1; C-16 35,3; C-17 21,14; C-18 21,14; C-19 56,1; C-20 18,5; C-21 6,8; CH/O 52,0; CO 171,7.

Przykład II. Wydweczacde /-/-3S, 16R, 14R-H,15-dihydΓo-l4-hydzoksymeiyloebumiemida (związku o wzorze 1a).

Roztwór zawie rający 36,5 g /-I-5S, 14S-14,15-dihydΓo-1--metokdykaobonyloe0llzoaneolny (wytworzonej według przykładu 1) w 700 m. absolutnego tetrahydrof uranu, oziębia się do tempratury -30°C, po azotem i dodaje 6 g w>dorku litewogltoowego. Temper tura ideszaniny reakcyjnej m>że podnieść się do 0°C w czasie 15 mnut i następnie do temperatury 20°C w czasie dalszych 15 mnut. Po mieszaniu mieszaniny w ciągu następnej godziny, wwkapla się 10 ml etanolu i następnie 10 ml wcoly. Odsącza wytrącony osad w temperaturze pokojowej i przemywa 300 m. chloroforau w trzech porcjach w taki sposób, że osad zawiesza się we wzącym chloroformie. Pierwszy przesącz, zażerający te trahydrof uran oddestylowuje się pod zmdejszonym ciśnieniem do sucha. Połączone przemyski chloΓotznntwn dodaje się do pozostałości i tę meszaninę ekstrahuje się 50 m. nasyconego NaCC roztworu. Fazę organiczną suszy się oad bezwodnym siarcrdien magie zu, sączy 1 zatęża do sucha pod zmnejszonym ciśnieniem. Pozostałość utrzymuje w stanie wrzenia z 60 m. etanolu, odsącza wytrącone kryształy w

149 331 temperaturze 0°C, przemywa je 10 m zimnego etanolu otrzymując związek tyUilowy w ilości

30,8 g, co etanowi 92 % w^^aności teoretycznej, o temperaturze topnienia:

208-209°C d° -132,1° (c - 1,0 chloroform).

MS ^e : 310, 309, 281, 279, 249.

1H-NJB/CDCI3/TM5/:' 0,84 t /3H/CH3/EI;; 2,9 s /1H/ H-3; 3,55 t/1H/ H-14 ax.; 4,42 m /2H/ CH₂-OH; 7,05 m/2l0H1O,11; 7.35/1H/H-12; ' 7,45 ppm ^1H^9

13C-Nm/CDC1₃/TMS: C-2 133,0; C-3 68,2; C-5 54,3} C^ 32,8; C-7 105,1; C-8 128,4; C-9 119,0; C-10 120,0; C-11 118,1; C-12 110,9; C-13 1#,0; C-14 53,8; C-15 32,8; C-16 35,3} C-17 21,0; C-18 21,0; 019 56,2; 020 20,0; 021 7,0; 7,0; Q^OH 63,2.

Przykład iii· Wyttrarzsanie /-/-3S, 16R, 14R-l4_f15-di hydro-14-hydroks5me tyloeburnameniny (zżązek o morze 1a)· '

Do roztworu zażerającego 0,5 g /-/3S, iSR-^-hydroksymetyloeburbameniny w mieszaninie 20 mL metanolu i 5 «1 lodowatego kwasu octowego dodaje się 0,05 g 30% tlerku platyny (iV). Meszaninę reakcyjną Mesza się w autoklaże pod ciśnieniem 5-6x0,980665,10-1 Mii w temperaturze pokojowej, aż do pocthtoinLęcia wodoru (2 godziny). Układ przemywa. się azotem i odsącza katalizator. Przesącz zatęża się do sucha, pozostałość rozpuszcza w 50 M wody i alkalizuje przy meszaniu do ^urtoścl p^9 stężonym wodnym roztworem amoMaku. Olsącza bezpostaciowy osad, suszy 1 utrzymuje we wrzeniu z 2 m etanolu. Wtrącone kryształy odsącza się w temmpraturze 0°C i przemywa nieżelką objętością zimnego etanolu, otrzymując związek tytułowy w ilości 0,4 g, co stanowi 80% wydano^l teoretycznej, o temperaturze topnienia 208-209^oC,/c*J p° - -133,0° (c 1,0; chloroform).

Dane spektroskopowe zżązku tytułowego są zgodne z danymi uzyskanym dla zżązku opisanego w przykładzie ii.

Przykład iV. WytwarzsaiLt /->f^^^s₉ 16R, 14R-1O,1O5dihydro-14-acetłksymety·1 loeburnaameniny (związek o worze 1a).

Do zaMesiny 1,0 g /-/-3S, 16R, 14R,15dihydro-14-htdΓłSsymetyloebuInnmeniny (wytworzonej w sposób opisany w przykładzie iii) w 20 m chlorofomu dodaje się 5 m bezwodidka octowego 1 całość utrzymuje we wrzeniu pod chłodnicą zwr^^ną w czasie 2 godzin. Następnie meszaninę zatęża się pod zmiejszonym ciśnieniem do oleju, który rozpuszcza się w 50 ml wody 1 alkalizuje do wartości pH-9 wodnym roztworem amoMaku, przy meszaniu. Całość mesza się przez 1 godzinę, odsącza bezpostaciowy osad, przemywa go destylowaną wodą do uzyskania obojętnego odczynu 1 suszy, otrzymując 1,0 g prod ik tu, który rekrystallzuje z 4-krotnej objętości eteru dllzopropylowego. Otrzymując związek tytułowy w ilości 0,9 g, co stanoż 79,2 % wyaaności teoretycznej, o temperaturze topnienia 153-154^oC,Z<A7 -68,5° (c - 1,0 chloroform). MS m/e : M* 352,351, 323, 309, 293, 279, 263, 249.

Przykład V. Wyywaarfimie /-/-3S, 16R, 14R-14,15-dihydro-14-alliłsktme1 tyloeburrnmeniny (zżązek o wzorze 1a).

Do roztworu 1,55 g /-/-3S, 16R, 14R-1O,15-dihydro-14-htdroks^etyloaburrameniny w sposób opisany w przykładzie ii) w 30 M absolutnego tetrahydrofuranu, dodaje się 0,5 g 80% wtorku sodu, me szaninę utrzyuje się we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną w czasie jednej godziny i po dodaniu 0,7 m śżeżo destylowanego bromku alkilu utrzymuje wrzenie dalsze dwie godziny. NastępMe, po dodaniu 2 m metanolu mieszaninę zatęża się do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszcza się w 50 M chloroformu, przemywa 10 ml wodnym roztworem nasyconego chlorku sodu, fazę organiczną suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu, sączy i zatęża pod zmniejszony ciśnieniem. Oleistą pozostałość zagotowije się z 3 m me^i^c^lu, schładza do temppratury 0°C, sączy wytrącony osad, otrzymując zżązek tytuoowy w ilości 1,5 g, co stanoż 85>7 % teoretycznej, o tem^p^e^r^^urze topnienia 115-117°C, - 126,2° (c - 1,0 chloroform).

149 331

Przykład VI. Wytwarzarde chlorowodorku /+/-3S, 16R, 14R-14,15-dihydro-l4benzoiloksyroetyloebumaamenlny (chlorowodorek zWązku o wzorze 1a).

Do roztworu zawierającego 8,2 g 16R, 14R-14,15-dihydro-14-hydrokstmetyloeburnrmeniny w 150 M. absolutnego benzenu dodaje się 5,5 ml chlorku benzoilu i 6 M trietyl or miny. Całość utrzymuje siS we wrzeniu pod chłodnicą zwotną, pod azotem w czasie 3 godzin, następnie dodaje w temperaturze pokojowej 100 ML wody i 40 ml roztworu 10% wodorowęglanu sodu· Meszaninę sączy się przez cellt, rozdziela i warstwę benzenową przemywa 30 M. nasyconego wodnego roztworu chlorku sodu, suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu· Po sączeniu roztwór benzenowy Mesza się w temeeaturze pokojowej z 0,5 g węgla aktywowanego, w czasie jednej godziny, potem sączy i zatęża pod zmlejszonm ciśnieniem· Oleistą pozostałość rozpuszcza się w 50 ml eteru i roztwór zakwasza do wrtości pH 5 dodając chlorowodór rozpuszczony w izopropanolu· Osad odsącza się, przemywa 15 M acetonu 1 suszy, otrzymując tytułowy chlorowodorek w ilości 9,8 g, co stanowi 82 % wydajności teoretycznej, o tem>eraturze tanienia: 2⁶²-26^5OQ1^<⁷$^θ +29,9° ⁽c ^1,0 metonol.).

Przykład VI. WytwarzerrLe /+/-3S, 16R_f 14R-14_f15-dihydro-14-trimetoksybenzoiloksymetyloebumnmeniny (związek o wzorze 1a)·

Do roztworu 7 g /-/3S, 16R, 14R-14,15rihyrrr-14-hyrrokstmetyloebuznamiilny w 120 ml absolutnego benzenu dodaje się 10 g chlorku trirnetoksybenzoHu 17 M. trietyOraminy. Roztwór utrzymuje się we wrzeniu pod chłodnicą za’{^t^l^1 w czasie 3 godzin, potem dodaje 100 M w>dy i 15 M. 10% rozporu w>dorowglanu sodu 1 mieszaninę sączy przez cellt. Po rozdzieleniu suszy się warstwę benzenową pod bezwodnym siarczanem magnezu i zatęża do sucha pod zmnejszonym ciśnieniem. Po rekrystalizacji pozostałości z 20 M. eteru diizopropyoowego odsącza się krystaliczny osad, przemywa 5 M zimnego etaru diizopropytowego 1 suszy, .otrzymując zMązek ty tuto wy w ilości 7,7 g, co stano w 67,6 % wy^ncści teoretycznej, o temperaturze topnienia 140-141°C, ♦ 18,2° (c - 1,0 chloroform).

Przykład VII. Wytwa^^rne /+/-3S, 16R, 1tó-14,15-rihyrro-14-acerokstmetyl o ebunameniny.

Do roztworu zaMerającego 0,5 g /+/-3S, 16R, 14S-14_f15-rihydro-14-hyrrokstmeiyloebumameniny (wytworzonej według przykładu IV) w 20 M chlorofomu dodaje się 3 M bezwodnika kwaisu octowego i całość utrzymuje się we wrzeMu pod chłodnicą zwrotną w czasie 2 godzin. Następnie mieszaninę zatęża się do sucha i po rozpuszczeniu pozostałości w 20 M. dichlorometanu dodaje się 20 ml w>dy i 2 M 10% roztworu wodOΓowaglrnu sodu, wytrząsa się i rozdziela fazy. Warstwę organiczną oddestylowuje się pod zmnejszonym ciśnieniem i oleistą pozostałość rekrystalizuje się w 2 ml eteru dlizopropylowego, odsączony osad przemywa się małą ilością zimnego etaru dii zoeroptiowego1 otrzymując związek tytułowy w ilości 0,4 g, o tenęeraturze topMenia 85-87^2^7 f5° ♦ 25,7° (c - 1,0 chloroform)

MS m/e : M 352, 351, 323, 309, 279, 249.

Przykład IX. Wyywwazanie /+/-3R, 16ίs14115ddihtrro-i4-eroksykaΓbrntlOd ebu^ia^^r^ł^ny (związek o wzorze 3a).

Roztwór zawierający 8 g /-/33-, 16^·14-etokstkarbontlrebuzΏameniny w 70 M etanolu przepłukuje się azotem i dodaje się zawesinę 2 g 10% palladu na wgla w 8 M marMdu. Po dodaniu 4 ml kwasu mrówkowego do roztworu, całość miesza się w tem>araturze 40°C, w czasie 3 godzin. Potem odsącza się katalizator w temppraturze 40°C i substancję wytrąconą na katalizatorze odmywa się w dwóch porcjach 200 ml etanolu zawerającm 15% wody, w temperaturze 60-7Q°C. Przesącz zatęża się do 1/3 początkowej objętości, pod zmmiejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodaje się 70 ml dichlorometanu i 100 M wody, alkalizuJe do wirtośc! pH-9, przy sUnym Meszaniu dodając wodny roztwór amoMaku. Warstwę organiczną oddziela się, a warstwę wodną ekstrahuje 20 M dichlorometanu. Połączone warstwy organiczne suszy się nad siarcaaieem maagiezu 1 zatęża. Pozostałość utrzymuje się we wrzeMu z

149 331

m. etanolu, chłodzi do temperatury 0°C, sączy wtrącony osad, otrzymując produkt tytułowy w ilróci 7 g, co stanowi 87^,5 % jno ści teoretycznej, o temperaturze topnienia i 172-1⁷3^oC “ ♦ 175,5° (c - 1,Q chloroform).

Przykład X. wyt^aa^^JLe /+/-3R, 16S, 14S-14,15-dihddrr-14-metoksykarbonylreburnameniny (zW.ązek o «orze 3a).

Proces prowadzi się . w sposób opisany .w przyk ładzie 1, z tym, że Jako związek wyjściowy stosuje się /-/^, L6S-14metoksykaΓbonylrebumamemLnę, otrzymując związek tytułowy . w ilości 43.2 g (co stanowi 91,5 % wyidjności. teoretycznej, o tempraturze topnienia: 219-221 °C,2o<7 d * 181,5° (c - 1,0 chloroform).

Przykład X. Wyt^wa^za^e /+/-3R, 16S, 14R-14,15-dihydrr-14-hydrłksymeryloebumameniny (zwązek o «orze 1a).

Proces prowadzi się w sposób opisany w przykładzie ii, z tym, że Jako zwązek wyjściowy stosuje się 3,65 g /+/-3R, 16S, 14S-14,15-dihydro-1^z—metoksykartonyloeburniameniny (wytworzoną według przykładu X) oczywście stosując proporcjonalne ilości rozpuszczalników i reagentów. Zwązek tytułowy otrzymuje się w ilości 3,2 g, co stanowi 95,6 % teoretycznej, o temmeraturze topnienia: 204-205°C, /Óć7d ♦ 132,4° (c - 1,0 chloroform).

Przykład XI. Wytw^rznie /-/-3S, 16R, 14R - 14,15-dihydro-l4-propionyloksymetyloebuxnamenlnd (zw.ązek o. «orze 1a).

Do . 1 g /-/-3S, 16R, 14R-14,15-dihddrr-14-hydrłksymetyloeburnameni ny wdług przykładu U) dodaje się 5 m. bezwodnika kwsu propionowego, całość ogrzewa się przy mieszaniu, w tempraturze 100°C w czasie 90 mirnit, potem dodaje się do mieszaniny 20 m. eteru dl izopropyl owego i roztwór izopropanol owy chlorowodoru do otrzymania wrtości pH«1. Odsącza się wtrącony osad chlorowodorku zwązku tytułowego 1 przemywa go. 5 ml eteru dlizopropylowego, otrzymując sól w ilości 1,3 g. Sól tę rozpuszcza się w 25 m chlorofoimu, ^yrząsa dokładce z 10 ml 3% roztworu włdorrwaglanu sodu, roztwór chl suszy się zatęża. Po rekrystalizacji pozostałości z 3 ml n-heksanu otrzymuje się związek tytuoowy w ilości 0,8 g, o temseaturze topnienia 81⁰C,/o<7 - -63,2° (c - 1,0 chloroform).

Przykład XII. wytwazzade epimerów A i B 3S, L6S-14y15-Zihddrr-14e toksykarbonyl oeburnamenind.

Do roztworu zawierającego 50 g /+/-3S, L6S-14-ełoksykaΓbonyloeburaameniny w 375 ml etanolu dodaje się zawesinę 10 g 10% palladu na ^glu w 40 m dimetyloforaamidu, potem wtapia się do zawiesiny przy mieszaniu 25 m. kwasu mrówkowego. Całość miesza się w temperaturze 40°C w czasie 4 godzin potem odsącza się katalizator w temppraturze 40°C 1 przemywa go 150 m 50% roztworu wodnego etanolu w dwóch porcjach utrzymując temperaturę 60°C. Połączone przesącze zatęża się pod zmdejszonym ciśni eniem do objętości 200 ml 1 po dodaniu 300 m dichlorometanu i 200 m wody mieszaninę alkalizuje się do wartości pH«9 stosując przy mieszaniu stężony wodny roztwór amonu. Oddziela się fazę organiczną a warstwę wodną ekstrahuje się 50 mL dichlorometanu. Organiczne warstwy łączy się i zatęża do sucha.

a) Wyddierαrle eplmeru A /+/-3S, 16S, 14R-14,15-dihydro-14-etoksykarbonyloeburnameniny (zwązek o wzorze 3b).

Do po^z^^t^^^ości po zatężeniu dodaje się 100 m. etanolu 1 Wesza w tempraturze 15°C w czasie 2 godzin. wytrącone kryształy odsącza się 1 przemywa dwkrotnle 5 m zimnego etanolu, otrzymując epimer A w ilości 21,5 g, o tenperaturze topnienia 151-154°C, +111,3° (c 1,0 chloroform).

b) WydzeearUe eplmeru ⁿB /-/-3S, 16S, 14S-14,15- dihydro-14-etoksykarbonyloebnurnameniny (związek o «orze 3a).

Dd roztworu mcierzystego otrzymanego powźej w podpunkcie a) wrapla się 150 m wody destylowanej, w temppeaturze pokojowej, przy mieszaniu. Roztwór robi się mleczny 1 zaczyna się krystalizacja. Całość miesza się w czasie 2 godzin, w temperaturze -5°C.

149 331

Odsącza się krystaliczny osad i przemywa dwkkotże 5 i. 50% w^diego etanolu, w temperaturze 0°C, otrzymując surowy epimer B w ilości 26,2 g, o tem>praturze topnienia 88-90°C, Γ°^-7^θ -89,9° ( c - 1,0 chloroform). Po krystalizacji surowego produktu z 50 i. eteru di izopropyl owego otrzymuje się czysty epimer B w ilości 23,4 g, o temperaturze topn.enia 91-92°C,2o<7S⁰- - 102,8° (c - 1,0 chloroform).

Przykład XIV. WyttwazaaU.e /-/-3S, 16S, 14R-14,15-dihydro-14-hydroksyme tyloebumameniny (zwLązek o wzorze 1a).

Do roztworu zawierającego 20 g związku wytworzonego w przykładzie XIIb w 500 H absolutnego tetrahydrotoranu dodaje się porcjami, w teaperaturze -30°C, pod azotem 5 g wodorku 1 itowoglinowego. Całość., przy ieszażu, w czasie 1 godziny doprowadza się do temperatury 0°C. Do roztworu dodaje się 10 ŁL etanolu 1 następnie 10 ml wody, a temppratura wzrasta do 20°C. Osad odsącza się, przemywa 150 ml gorącego tetrahydrofuranu w trzech porcjach. Połączone roztwory tetrahydrofuranu przemywa się 150 i. nasyconego roztworu Na<C, sączy przez 2 g celi tu 1 dolkładnie warstwę organiczną, którą zatęża się do sucha, pod zimiejszonym ciśnieniem. Pozostałość ogrzewa do wzenia z 15 i. etanolu 1 następnie chłodzi do tenperatury 0°C. Wy^ącony osad sączy się 1 przemywa 5 i zimnego etanolu, otrzymując zżązek tytułowy w ilości 16 g, co stenowi 90% wytajności teoretycznej o temperaturze: 191-193°C,£a-7 δ° «-65,5° (c - 1,0 chloroform).

Przykład. XV. Wyt^aa^aan-e epimerów ^WA, B 3R, l6R-14,15-dihydro-l4-metok syk^rbonyl oebum ameni ny.

Do zawiesiny zawierającej 4 g /-/-3S, l6S-14-etoksykarbonyloebunaraniny w 35 i metanolu dodaje się zawiesinę katalizatora 1,2 g 10% palladu na węglu w 5 i dimetyloformamidu, potem wkrapla się 3 i kwasu mrówkowego. Całość miesza się w tempraturze 50°C, w czasie 90 minut, potem odsącza się katalizator 1 przemywa go 20 i 50% wodnego metanolu w dwóch porcjach, w temppra turze 40°C. Połączone przesącza zatęża się do 20 ml pod zmdejszonym ciśnieniem, a poten dodaje do pozostałości 25 i chloro fonu 1 20 i. wody, mieszaninę alkallzuje się do wartości ρΗ>9, przy ieszażu, stężonym wodnym roztworem amoniaku.

Po oddzieleniu wodnej warstwy ekstrahuje się Ją 20 i. chloroformu, lączy się warstwy chloroforaowe, suszy i po odsączeniu środka suszącego zatęża się roztwór do sucha.

a) Wydzi^lla^e epimeru A /-/-3R, 16R, 14RRl4,15-dihydro-14-metoksykaΓ^οηγ^βΙηΐΓnaininy (związek o worze 3b).

Do pozostałości po oddestylowaniu otrzymanej powżej dodaje się 6,5 ml metanolu 1 utrzymując wrzenie, następnie chłodzi do 10°C, odsącza krystaliczny osad, przemywa go małą objętością zimnego iI^c^oIu, otrzymując epimer A” w ilości 1,2 g o temperaturze to^pnienia ¹57-¹59°C,/^c<7$^0--113,²° ^(c ¹,0 ^lornfom).

b) Wytzielanie epimeru B /+/-3R, 16R, 14S-14,15-dihydro-14-metokstraΓb onyloeburnameniny (związek o wzorze 3a).

Roztwór maalerzysty otrzymany powżej w podpunkcie a) zatęża się do sucha, a pozostałość ogrzewa do wrzeża 25 i. eteru dl izopropyl owego, następnie ieszanlnę chłodzi się do temp ratury 0°C 1 utrzymuje tę teiaraturę w czasie 4 godzin. Osącza się krystaliczny osad i przemywa niewielką objętością zimnego eteru diizopropylwugo otrzymując epimer Bw w ilości 2 g, o temperaturze topnienia: 69-71 °C,^<7 - +1(03,4° (c » 1,0 chloroform).

Przykład XI. Wyytwrzsaile /+/-3R, l6R,14R-14,15^iihy<L·rr-l4-hydΓoksymlylreburnameniny (związek o wzorze 1a).

g produktu otrzymanego według przykładu XI poddaje się obróbce w sposób opisany w^ej otrzymując związek tytułowy w ilości 0,72 g, co stanowi 79% wd dano ści teoretycznej, o temperaturze topienia: ¹90-¹⁹²°0,/ο</$⁰ + 60,0° ⁽c ^1,0 chlorotom).

Przykład XII. Νυ^^^ζι /+/-3S, 16S, 14R-14,15--ihydΓOo14-benzzlloksymetyloebumamiiy (związek cis o wzorze 1a).

149 331

Do roztworu zawierającego 7,25 g /-fS 16S, 14R-l4,15-dihydro-l4-hydroksyraetyloebumameniny w 100 μ absolutnego benzenu dodaje się 5 g chlorku benzoilu i 4,5 ml absolutnej trieyyoaaminy. Całość utrzymuje we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną w czasie 2,5 godziny potem chłodzi do tempratury pokojowej i dodaje przy mieszaniu 100 ml wody i roztwór wodoro węglanu sodu w ilości do otrzymania stałej waatości ph*8,5. Po Meszaniu w czasie 30 Mnut, oddziela się wrstwę benzenową i ekstrahuje 50 ML nasyconym roztworem NaCC, suszy, klaruje węglem aktywowanym i tlenkiem glinu II wdług Brockaam*a. Po - odsączeniu przesącz zatęża się do sucha pod zmiiejszonym ciśnieniem. Pozostałość krystalizuje się z eteru diizopropylowego otrzymując związek tytooowy w ilości 5,8 g, co stanowi 60% widjności teoretycznej, o temperaturze topnienia: 101-103°C, /ćz J + 33,3° (c - 1,0 chloroform).

Przykład XVII. Wytwarzanie chlorowodorku /+/-3S, 16S, 14R-14,15-dihydro-14-tΓimeSoksybenzsiSoktmetySoebumnameniny (chlorowodorek związku cis o wzorze 1a).

Do roztworu 6 g /-/-3S, 16S, 14R-14,15-dihtdrs-14-hydroksymetyloebumϊameniiy w 100 μ absolutnego benzenu dodaje się 6,8 chlorku trimetoksybenzoilu i 4,5 ml absolutnej tΓletyOoamiiy· Całość utrzymuje się we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną w czasie 3 godzin, potem chłodzi do temperatury pokojowej i dodaje przy Meszaniu 100 M wody i roztwór wodorowęglanu sodu odpowiednio do otrzymania waatości pH«8,5. Mieszaninę sączy się przez 1 g Ceeitu, oddzzela rarstwę benzono^, suszy i zatęża. Zasadę krystalizuje się z eteru ^^izopropylowego. Oleistą pozostałość rozpuszcza się w 150 M eteru i zakwasza rozwworem chlorowodoru w izoezopanolu do wartości - pH>2. Osad sączy się, przemywa eterem 1 sączy otrzymując tytułowy chlorowodorek w ilości 8,05 g, co stanowi 76,*% teoretycznej, o temppr a turze topnienia: 110-115° (z rozkładem ),ź£< 28 - + 32,2° (c · 1,0 chloroform).

Pz z y k ł a d XIX. Wytwarzarn.e ζίκ*^^ trans-14,15-dihydΓ0-1//--metskstkaΓnoiyloebuzilameniiy (związek o wzorze 3a).

Proces prowadzi się w sposób opisany w przykładzie I z tym, że Jako związek wejściowy stosuje się 4,7 g raceMcznej tr<ϋs-14-metoksykarbontloebumιamenliy. Ilości rozpuszczalnika i innych reagentów są proporcjonalne do ilości stosowanej wyściowej pochodnej eburnameMny. Związek tytułowy otrzymuje się w ilości 4,4 g, co stanowi 93% tajności teoretycznej, o tempra turze topnienia: 182-184°C.

Claims

1. Sposób w^yt^^^^inia tΓans-siznooizomeΓÓw racemicznych i optycznie czynnych pochod nych eburnameniny o ogólnym wzorze 1a, w którym — oznacza grupę alkioową o 1-4 atomach węgla, - oznacza atom wodoru, grupę alkilową o 1-6 atomach wwgla, grupę alkenylową o 2-6 atomach węgla, grupę acylową albo ewrnhulnle podstawioną grupę acyl ową oraz ich soli addycyjnych z kwasem, znamienny tym, że ester kwasu dihfdroapiwiΣkominoiils o wzorze ogólnym 3a, w którym — i -*Mją w^aj podane znaczenie redukuje się przy użyciu cheMcznego środka redukującego, w szczególności kompleksowego wodorku metalu i ewe π toa lnie acyluje lub alkiluje tak otrzymany produkt o ogólnym raorze la, w którym ma w^ej podane znaczenie a - oznacza atom wodoru i ewerrtualmie związki o wzorze 1a przeprowadza się w ich sole addycyjne z kwasem.

2. Sposób radług zastrz.1, znamienny tym, że Jako kompleksowy wodorek meealu stosuje się wodorek liSiwollinowy.