SE462684B - Nya trans - eburnameninderivat och en farmaceutisk beredning - Google Patents

Description

462 684 vari R1 har ovan angivna betydelse och R' betecknar en C1_4-alkylgrupp, genom användning av ett kemiskt reduktionsmedel, före- trädesvis en komplexmetallhydrid, därefter mättar, even- tuellt efter acylering eller alkylering, den på så sätt erhållna föreningen med den allmänna formeln (II) (II) RO-CH2 vari R1 har ovan angivna betydelse och R betecknar väte, och, om så önskas, acylerar eller alkylerar den på så sätt erhållna föreningen mëd den allmänna formeln (Ia), vari R1 har ovan angivna betydelse och R betecknar väte, eller az) mättar genom katalytisk hydrering, om så önskas efter acylering eller alkylering, ett apovinkaminolderivat med den allmänna formeln (II) vari R1 har ovan angivna be- tydelse och R betecknar väte, och, om så önskas, acylerar eller alkylerar den på så sätt framställda föreningen med den allmänna formeln (Ia), vari R1 har ovan angivna be- tydelse och R betecknar väte, eller b1)mättar genom katalytisk hydrering en transapovinkamin- 1 och R' har ovan angivna betydelse, därefter epimeriserar den på syraester med den allmänna formeln (IV), vari R så sätt erhållna produkten med den allmänna formeln (IIIa) 462 684 N ~ 1 ROOC V V $ x* .H R1 vari R1 och R' har ovan angivna betydelser, och reducerar den på så sätt framställda föreningen med den allmänna formeln (IIIb) (IIIb) vari R1 och R' har ovan angivna betydelser, genom an- vändning av ett kemiskt reduktionsmedel, företrädesvis en komplexmetallhydrid, och, om så önskas, acylerar eller alkylerar den pâ så sätt erhållna föreningen med den allmänna formeln (Ib), vari R1 har ovan angivna be- tydelse och R betecknar väte, eller bz) mättar genom katalytisk hydrering en cis-apovinkamin- syraester med den allmänna formeln (IV), vari R1 och R' har ovan angivna betydelser, separerar den på så sätt erhållna epdmera cis-blandningen genom fraktionerad kristallisation, reducerar den erhållna produkten med den allmänna formeln gig-(IIIa) eller ;i§:(IIIb) med ett kemiskt reduktionsmedel, företrädesvis en komplexmetall- hydrid, efter en eventuell epimerisering av produkten med den allmänna formeln (IIIa) och, om så önskas, acy- lerar eller alkylerar den på så sätt framställda före- ningen med den allmänna formeln gi§f(Ia) eller g;§f(Ib), vari R1 har ovan angivna betydelse och R betecknar väte, i syfte att framställa giâzstereoisomerer, som bildar en snävare grupp av föreningarna med den allmänna formeln (Ia) och (Ib) eller 462 684 b3) epimeriserar en dihydroapovinkaminsyraester med den allmänna formeln (IIIa), vari R1 och R' har ovan angivna betydelse, reducerar den på så sätt erhållna produkten med den allmänna formeln (IIIb), vari R1 och R' har ovan angivna betydelse, genom användning av ett kemiskt reduk- tionsmedel, företrädesvis en komplexmetallhydrid, och, om så önskas, acylerar eller alkylerar den på så sätt framställda föreningen med den allmänna formeln (Ib), vari R1 har ovan angivna betydelse och R betecknar väte, eller b4) reducerar en dihydroapovinkaminsyraester med den all- männa formeln (IIIb), vari R1 och R' har ovan angivna be- tydelser, genom användning av ett kemiskt reduktionsmedel, företrädesvis en komplexmetallhydrid, och, om så önskas, acylerar eller alkylerar den på så sätt erhållna produkten med den allmänna formeln (Ib), vari R1 har ovan angivna betydelse och R betecknar väte, eller C1) reducerar en dihydroapovinkaminsyraester med den all- männa formeln (IIIa), vari R1 och R' har ovan angivna be- tvdelser, genom användning av ett kemiskt reduktionsmedel, företrädesvis en komplexmetallhydrid, och, om så önskas, acylerar eller alkylerar den på så sätt erhållna produkten med den allmänna formeln (Ia), vari R1 har ovan angivna be- tydelse och R betecknar väte, _och, om så önskas, omvandlar de erhållna föreningarna med de allmänna formlerna (II), (IIIa), (IIIb), (Ia) eller (Ib) genom användning av något av ovan angivna förfaranden a1), az), b1), bz), b3), b4) eller c1) till deras syra- additionssalter.

Konfigurationen av C/D-ringarna i föreningarna med den allmänna formeln (Ia) och (En kan vara cis eller trans.

Den rymdmässiga positionen av väteatomen vid C3 är gig i förhållande till R1-gruppen vid C16 när konfiguratio- nen är gig, medan den är trans vid trans-konfiguration.

Väteatomen och -CH2-OR-gruppen vid C14 kan vara antingen axiell eller ekvatoriell. 462 es4 I de allmänna formlerna kan R1 och R' som C1_4-alkyl vara rak- eller grenkedjiga alkylgrupper, exempelvis metyl, etyl, Q-propyl, isopropyl, Q-propyl, sekundär butyl eller tertiär butyl, företrädesvis en metyl- eller etylgrupp; R som en C1_5-alkylgrupp kan representera en Q-pentyl eller g-hexylgrupp förutom betydelsen för R1-gruppen; vidare kan R vara isoanalogerna och/eller de grenkedjiga analogerna av dessa grupper.

R kan som en C2_5-alkenylgrupp vara de omättade analogerna av dessa grupper; som en acylgrupp kan den representera en alifatisk acylgrupp, exempelvis en acetyl-, propionyl-, butyryl- eller hexanoylgrupp eller en aromatísk acylgrupp, exempelvis en bensoyl- eller naftoylgrupp; som sub- stituerad acylgrupp kan den representera en acylgrupp, som är substituerad i den aromatiska ringen, exempelvis en trimetoxibensoyl-, 4-klorbensoyl- eller 2-klorbensoyl- grupp. För trans-föreningarna enligt uppfinningen gäller dock de inledningsvis och i patentkraven angivna betydel- serna av R1 och R.

Irans-derivaten med de allmänna formlerna (Ia) och (Ib) , vilka kan framställas enligt ovanstående riktlinjer är sålunda nya föreningar enligt uppfinningen. Föreningarna med de allmänna formlerna trans-(Ia) och ggggg-(Ib) representeras nedan med de allmänna formlerna (Ia'), (IaH), (Ib') och (IbH). 462 684 m, 6 Föreningarna enligt uppfinningen med de allmänna formlerna (Ia) och (Ib) är terapeutiskt aktiva och uppvisar i synnerhet en perifer kärlvidgande verkan. Således avser uppfinningen även farmaceutiska kompositioner, som innehåller trans-föreningarna med den allmänna formeln (Ia) eller (Ib) eller deras terapeutiskt godtagbara syra- additionssalter. gig-apovinkaminolen med formeln (II), som innehåller en etylgrupp som R1 och väte som R, liksom motsvarande hydratiserade gig-dihydroapovinkaminoler med formlerna (Ia) och (Ib), som innehåller en etylgrupp som R1 och väte som R2, deras acylerade derivat och framställningen av dessa föreningar~har-först rapporterats i den franska patentskriften 2 035 784. Enligt denna beskrivning fram- ställs gig-apovinkaminol genom reduktion av apovinkamin med litiumaluminiumhydrid i tetrahydrofuran och därefter acylering av den på så sätt erhållna alkoholen med ett lämpligt acyleringsmedel. gig-dihydroapovinkaminol erhålls från gig-vinkaminol genom tillämpning av processen enligt M. Plat et al (Bull. Chim. 1965, 2497) på ett sådant sätt att gig-vinkaminol upphettas i ättiksyra vid 100°C under 4 timmar och att det erhållna aldehydderivatet reduceras med en komplex alkalimetallhydrid. Denna reduktion utförs genom användning av natriumborhydrid i en alkohol, såsom etanol eller metanol, under flera timmar. Den på så sätt erhållna gig-dihydroapovinkaminolen är en blandning av epimerer, som kan separeras medelst kolonnkromatografi.

Efter separationen acyleras de individuella epimererna med ett lämpligt acyleringsmedel, exempelvis ättiksyraan- hydrid. Enligt denna metod kan den epimera blandningen 462 684 7 även acyleras och blandningen av de acylerade epimererna kan separeras medelst kolonnkromatografi.

Enligt nämnda franska patentskrift är gi§-apovinkamino1- och gig-dihydroapovinkaminolderivat allmänt aktiva med avseende på cirkulationssystemet och det centrala nerv- systemet men dessa uppgifter underbyggs icke av farma- kologiska data.

Utgångsmaterialet vid det i den franska patentskriften beskrivna förfarandet är gig-vinkaminol, som kan fram- ställas utgående från gig-vinkamin endast med svårighet.

Den reaktion som utgår från gig-vinkaminol är icke stereo- selektiv; således måste de bildade epimererna separeras medelst kolonnkromatografi, vilket är besvärligt vid industriell tillämpning.

Föreningarna med de allmänna formlerna (IIIa) och (IIIb) är nya. De racemiska trans-14,15-dihydroeburnamenin-deri- vat som framställs genom reduktion av motsvarande 3,4- dehydroeburnamenin-derivat avslöjas i den ungerska patent- skriften 171 163. Konfigurationen av grupperna vid~C14l.«. omnämns ej i denna patentskrift; enligt denna reaktions natur kan emellertid endast ett racemat av trans-derivatet bildas.

De nya föreningarna med de allmänna formlerna (IIIa) och (IIIb) är à ena sidan värdefulla mellanprodukter för ovan- stående förfarande bl) och kan å andra sidan användas som utgángsmaterial för framställning av andra farmakologiskt aktiva substanser.

I motsats till ovan beskrivna kända förfaranden har det visat sig att de kända gig- och de nya trans-stereoiso- mererna kan framställas utgående från apovinkaminsyra- esterderivaten med den allmänna formeln (IV) i goda ut- byten under användning av de ovan beskrivna förfarande- na och t.o.m. stereoselektivt när det gäller substanserna 462 684 s med de allmänna formlerna (IIIa), (IIIb), (Ia) och (Ib), som innehåller ett epimert centrum. En ytterligare fördel är att dihydroapovinkaminsyraester-mellanprodukten med den allmänna formeln (IIIa) fullständigt kan epimeriseras till den andra diastereomeren, vilket möjliggör framställ- ning av vilken som helst av epimererna med den allmänna formeln (Ia) eller (Ib) i rent tillstånd och i gott ut- byte under användning av en enkel kristallisation.

Framställningen av apovinkaminsyraesterderivaten med den allmänna formeln (IV), vari R1 och R' betecknar en C1_4-alkylgrupp, beskrivs i vår anhängiga ungerska patentansökan 1753/81. Enligt denna patentansökan erhålls dessa föreningar genom behandling av ett hydroxiimino- oktahydro-indolo[2,3-a]kinolizin-derivat med en kon- centrerad mineralsyra eller med en organisk alifatisk eller aromatisk sulfonsyra i ett inert organiskt lös- ningsmedel.

De nya optiskt aktiva trans-stereoisomererna med de all- männa formlerna (Ia) och (Ib) framställda enligt något av ovanstående förfaranden uppvisar värdefull terapeutisk verkan, i synnerhet en perifer kärlvidgande verkan.

Den kärlvidgande verkan hos substanserna har undersökts på anestetiserade hundar. Elektromagnetiska flödesmätare av Hellige-typ placerades på djurens femoral- och inre karotidartär och den mängd blod som strömmade genom kär- let uppmättes. Det arteriella medeltrycket bestämdes under användning av en Statham-transduktor, som var ansluten till en polyetenkanyl, vilken var införd i artären.

Hjärthastigheten uppmättes utgående från den pulsatoriska komponenten hos blodtrycket under användning av en frek- vensräknare. Samtliga uppmätta värden registrerades kon- tinuerligt på en flerkanalspolygraf. 462 684 Effekten av varje förening undersöktes på flera djur.

Vid intravenös (iv.) administrering av substanserna fastställdes utgångsbaslinjevärdena och den maximala förändringen.

Bland de cirkulationsparametrar som studerades påverkades ej hjärthastigheten och karotid (central) blodflödetav de administrerade doserna av de nya trans-derivat som undersöktes. En speciellt framträdande effekt uppnâddes på ökningen i blodflödet i femoral (extremitets)artärerna.

Som jämförelse undersöktes även verkan av pentoxifyllin (Trental) med en annan kemisk struktur och som med fram- gång har använts som extremitetskärlvidgande medel inom terapin. De erhållna resultaten är sammanfattade i tabell 1. 462 684 m.P P_m+ «.mm «.~m m O., =HHH>~Hxo»cwm o.P~ wßF+ www mv m o.P m.~ «m~+ QOF _« w _.° .M Hwmawxw. cflcmëmnuønmlfiäuwä |fixouw>n|«.|ouu>nflw |«P.«._m«P.mwP.wmaA|.

O.~ m>+ m_Nm Q.om N o._ Aw Hwmswxw.

Cflcmäwcuønmlflmuwš |fixouw>;|«_|o~@>:fiø |m~.vP|mwP.mm-.mm|^+v o__ ~_+ N.mm m.>« v Q_P .>_ Hwmswxw. cflcwEmnnøQw|H>uwE |flxo~@>n|«P|oHw>:«ø |mP_v~|mvP_mw-mm|^+v m~.o m~m+ ß.mm m_om w o.P Aæf Hwmämxwv cflcwëmcnsnwlflæuwä |Hxo»@>:|«f|oHw>=fiv |m~.vP|mvP.mw-mm|Al.

.HQWHGHEUN .HUUMU cflå æ mcfiuvcm flmåfixmš mcflnwnumflcfläwm wnwm .coflumuøw HE\HE Auwflumx Eocwm Høfiø mx\mE mcflcmunm wcwpwwm wøcmaewuum wmcmaøoflnv wwwfluuofim Hmuca won mcfluwuumficfläwm m@cw>muuc« wfl> cwnmuumflmuoëmm w uwwmflwflofin mm mcummcflcwuwm muxnmuwflcs mv >m cmuxmuwm P Hfimnma 11 462 684 Av de i tabellen angivna resultaten framgår att den perifera kärlvidgande effekten av föreningarna enligt uppfinningen väsentligt överstiger effekten av pentoxi- fyllin, som är känd som en fördelaktig perifer kärl- vidgande förening.

Värdena på durationen av effekten är mycket anmärknings- värda: de i exempel 3 beskrivna föreningarna uppvisar vid administrering i samma dos en verkan, som vararunge- fär lika lång tid som verkan av pentoxifyllin. Jämfört med pentoxifyllin konstaterades en ökning med 154% av blodflödet i en dos, som var tio gånger lägre än dosen av pentoxifyllin med samma duration av effekten.

Uppfinningen beskrives närmare i detalj nedan.

Vid förfarandet a1) reduceras en apovinkaminsyraester med den allmänna formeln (IV) under användning av ett kemiskt reduktionsmedel, företrädesvis en komplexmetall- hydrid. Denna reaktion utförs i ett aprotiskt polärt-~ lösningsmedel, exempelvis tetrahydrofuran, etyleter, di- isopropyleter, etylenglykoldimetyleter, lämpligen i tetrahydrofuran vid en temperatur mellan -70°C och -20°C, företrädesvis mellan -18°c een +2o°c. om så önskas acyleras den på så sätt erhållna apovinkaminolen med den allmänna formeln (II) eller alkyleras och/eller mättas genom katalytisk hydrering. Som hydreringskata- lysatsr kan man använda metaller såsom palladium och platina liksom deras oxider. Den katalytiska hydreringen kan även utföras i närvaro av katalysatorer, som tidi- gare har utfällts på ytan av ett bärarmaterial, såsom aktivt kol, kiseldioxid eller aluminiumoxid. Företrädes- vis används platina (IV) oxid och hydreringen utförs i ett medium, som innehåller en alkohol, lämpligen meta- nol, etanol eller en alkoholvattenlösning, med fördel i närvaro av en stark oorganisk eller organisk syra, exsmpelvis klorvätesyra, ättiksyra eller propionsyra 12 462 684 vid en temperatur mellan 20°C och 60°C, företrädesvis vid rumstemperatur. Tryck mellan 1 och 10 atmosfärer kan användas.

Efter utförande av den katalytiska hydreringen erhålls en förening med den allmänna formeln (Ia), som inne- håller en axiell väteatom och en ekvatoriell -CH2-0R- grupp vid C14. Som en följd av reaktionen erhålls även 2-3% av epimeren, som emellertid är praktiskt taget opåvisbar efter upparbetning av reaktionsblandningen, exempelvis genom omkristallisation. När ett apovinkami- nolderivat används som utgångsmaterial för den kataly- tiska hydreringen kan dihydroapovinkaminolderivatet med den allmänna formeln (Ia), om så önskas, acyleras eller alkyleras.

Apovinkaminolderivaten med den allmänna formeln (II), som innehåller en väteatom som R, liksom dihydroapo- vinkaminoderivaten med den allmänna formeln (Ia), som innehåller en väteatom som R, kan acyleras på känt sätt genom användning av ett lämpligt acyleringsmedel. När en acylklorid, exempelvis bensoylklorid används som acyleringsmedel utförs acyleringen i ett lösningsmedel, som vanligen används för acyleringsreaktioner med acyl- klorider, exempelvis i ett klorerat kolväte såsom kloro- form, dikloretan eller i ett aromatiskt kolväte såsom bensen eller toluen, eventuellt i närvaro av ett syra- bindande medel såsom trietylamin. Denna reaktion utförs vid det använda lösningsmedlets kokpunkt.

När en syraanhydrid, exempelvis ättiksyra- eller propion- syraanhydrid, används som acyleringsmedel utförs acyle- ringen i ett överskott av anhydriden eller i närvaro av ett lösningsmedel genom tillsats av den lämpliga mängden syraanhydrid som används för acylering. I detta fall kan man använda de lösningsmedel som vanligen an- vänds för acylering med acylklorider. I likhet med acy- leringen med acylklorider utförs denna reaktion även 13 462 684 vid kokpunkten hos syraanhydriden eller hos syraanhydrid- lösningsmedelsblandningen.

Alkyleringen utförs i ett aprotiskt polärt eller i ett aprotiskt opolärt lösningsmedel, företrädesvis i tetra- hydrofuran eller toluen, vid en temperatur mellan rums- temperatur och det använda lösningsmedlets kokpunkt, lämpligen vid blandningens kokpunkt. Alkyleringen ut- förs genom användning av alkylhalider, exempelvis etyl- bromid eller allylbromid, på ett sådant sätt att före tillsatsen av alkyleringsmedlet apovinkaminol- eller dihydroapovinkaminolderivatet på känt sätt omvandlas till en alkoxid in situ genom användning av en alkali- metallhydrid såsom natriumhydrid. Denna omvandling ut- förs vid en temperatur mellan rumstemperatur och det använda lösningsmedlets kokpunkt, företrädesvis vid blandningens kokpunkt, och därefter kan alkyleringen igângsättas.

Om så önskas kan de medelst förfarandet a1) erhållna föreningarna med den allmänna formeln (II) eller (Ia) omvandlas till sina syraadditionssalter.

Förfarandet az) utgör en del av förfarandet a1) utgående från en förening med den allmänna formeln (II), varvid de följande stegen är desamma som vid förfarandet a1).

Vid förfarandet b1) mättas apovinkaminsyraester med den allmänna formeln (IV) genom katalytisk hydrering.

Denna hydrering kan med fördel utföras i närvaro av -10% palladium-på-kol i ett alkoholiskt lösningsmedel, såsom metanol eller etanol, genom användning av elemen- tärt väte eller någon annan vätekälla, företrädesvis myrsyra. Den lämpliga hydreringstemperaturen ligger mellan rumstemperatur och 60°C; en temperatur av cirka 40°C är fördelaktig. En stor fördel med denna metod är att ett enda epimert dihydroapovinkaminsyraderivat, 14 462 684 nämligen den förening med den allmänna formeln (IIIa) som innehåller en axiell alkoxikarbonylgrupp, bildas under kinetiskt kontrollerade betingelser. Föreningen med en allmänna formeln (IIIa) kan kvantitativt epime- riseras på känt sätt till dihydroapovinkaminsyraestern med den allmänna formeln (IIIb), som innehåller en ekvatoriell alkoxikarbonylgrupp, i ett alkoholiskt medium, företrädesvis i den alkohol som motsvarar be- tydelsen av gruppen R', i närvaro av en katalytisk mängd av en basisk katalysator, lämpligen en alkalimetallalk- oxid såsom litium-, natrium- eller kaliumalkoxid. Före- ningarna med de allmänna formlerna (IIIa) och (IIIb) kan separeras som sådana eller, om så önskas, omvandlas till sina syraadditionssalter. Förutom användningen vid förfarandet enligt uppfinningen kan dessa föreningar vara värdefulla mellanprodukter för framställning av andra terapeutiskt användbara läkemedel.

Dihydroapovinkaminolderivaten med den allmänna formeln (Ib), som innehåller en axiell hydroximetylgrupp, er- hålls genom att man reducerar en förening med den all- männa formeln (IIIb) med en komplexmetallhydrid, före- trädesvis med aluminiumhydrid, i ett aprotiskt polärt lösningsmedel, lämpligen i tetrahydrofuran. Denna reduk- tion fortgår med inversion. Denna transformation utförs i likhet med framställningen av föreningarna med den allmänna formeln (II) genom användning av förfarandet a1). Dihydroapovinkaminolderivaten med den allmänna formeln (Ib) kan acyleras eller alkyleras såsom beskrivs vid förfarandet a1) och/eller omvandlas till sina syra- additionssalter.

Vid förfarandet bz) mättas en gig-apovinkaminsyraester med den allmänna formeln (IV), som används som utgångs- material, genom katalytisk hydrering såsom beskrivits vid förfarandet b1). Båda gis-dihydroapovinkaminsyra- estrarna bildas parallellt vid denna reaktion, vilka är C14-epimererna. Dessa epimera substanser kan separeras 462 684 genom selektiv fraktionerad kristallisation. "A"-epime- rerna motsvarande den allmänna formeln (II*ö) kan lätt kristalliseras ur den alkohol som motsvara R'-gruppen.

"B"-epimererna motsvarande den allmänna formeln (IIIa) kan erhållas genom indunstning av moderlutarna och renas lätt exempelvis genom omkristallisation ur diiso- propyleter. De "B"-epimera dihydroapovinkaminsyraesterderi- vaten kan epimeriseras till motsvarande "A"-epimerer genom användning av den vid förfarandet b1) beskrivna metoden. gig-apovinkaminsyraestrarna kan omvandlas till de gig- dihydroapovinkaminoler som faller inom ramen för före- ningarna enligt de allmänna formlerna (Ia) och (Ib), så- som beskrivs vid process b1). Det har visat sig att reak- tionen även förlöper med inversion, nämligen en gi§-di- hydroapovinkaminol, som innehåller en axiell hydroxi- metylgrupp, erhålls från den "A"-epimera dihydroapovin- kaminsyraester vari alkoxikarbonylgruppen är ekvatoiiell medan en gig-dihydroapovinkaminol, som innehåller en ekvatoriell hydroximetylgrupp, erhålls från den "B"- epimer som innehåller en axiell alkoxikarbonylgrupp.

Om så önskas kan de vid förfarandet bz) erhållna gis- dihydroapovinkaminsyraesterderivaten separeras, såsom beskrivits vid förfarandet b1), eller kan omvandlas till sina syraadditionssalter. Likaledes kan de gi§-dihydro- apovinkaminolderivat som erhålls från ovan angivna före- ningar, om så önskas, acyleras eller alkyleras enligt förfarandet b1) eller kan omvandlas till sina syraaddi- tionssalter.

Vid förfarandet c1) reduceras en dihydroapovinkamin- syraester med den allmänna formeln (IIIa), som inne- håller en axiell alkoxikarbonylgrupp, med en komplex- metallhydrid, företrädesvis litiumaluminiumhydrid, i ett aprotiskt polärt lösningsmedel, lämpligen i tetra- 16 462 684 hydrofuran, varvid man med inversion erhåller ett di- hydroapovinkaminolderivat med den allmänna formeln (Ia), som innehåller en ekvatoriell hydroximetylgrupp.

Sistnämnda substans kan acyleras eller alkyleras och/ eller omvandlas till ett syraadditionssalt. Reduktionen, acyleringen och alkyleringen kan utföras såsom beskrivits ovan vid förfarandet a1).

De föreningar med de allmänna formlerna (II), (IIIa), (IIIb), (Ia) och (Ib) som erhålls under användning av förfarandena a1), b1) och C1) enligt uppfinningen kan separeras genom avfiltrering av katalysatorn eller åter- stoderna av ett eventuellt kemiskt reduktionsmedel från reaktionsblandningen, indunstning av den på så sätt er- hållna lösningen, blandning av återstoden med ett med vatten icke blandbart lösningsmedel, såsom diklormetan, kloroform, dikloretan, bensen eller toluen, därefter, om så önskas, alkalisering genom tillsats av en 5%-ig natriumkarbonatlösning, separation, tvättning med vatten och slutligen indunstning efter torkning;-Den-råprodukt som erhålls som en indunstningsåterstod kan, om så önskas, renas genom omkristallisation.

Föreningarna med de allmänna formlerna (II), (IIIa), “(IIIb), (Ia) eller (Ib) som härrör från något reaktions- steg vid förfarandena a1), b1), bz) eller c1) enligt uppfinningen kan, om så önskas, omvandlas till sina syraadditionssalter. Dessa salter kan bildas i ett inert lösningsmedel, exempelvis i en alifatisk C1_6- alkohol eller i ett aprotiskt polärt lösningsmedel såsom eter eller aceton, genom upplösning av en före- ning med den allmänna formeln (II), (IIIa), (IIIb), (Ia) eller (Ib) i ovan angivna lösningsmedel och tillsats av en lämplig syra eller en lösning av denna syra till ovan angivna lösning till dess blandningens pH-värde fblir svagt surt. Därefter separeras det utfällda syra- additionssaltet från reaktionsblandningen medelst någon 17 462 684 lämplig metod, exempelvis genom filtrering.

De aktiva substanserna med den allmänna formeln (Ia) eller (Ib) kan omvandlas till farmaceutiska beredningar genom blandning därav med sedvanliga ogiftiga, inerta, fasta eller flytande bärare och/eller hjälpsubstanser, vilka vanligen används i beredningar lämpliga för enteral eller parenteral administrering. Som bärare kan man exempelvis använda vatten, gelatin, laktos, stärkelse, pektin, magnesiumstearat, stearinsyra, talk och vege- tabiliska oljor såsom jordnötsolja eller olivolja eller liknande. Den aktiva beståndsdelen kan beredas till sed- vanliga farmaceutiska beredningar, speciellt till fasta beredningsformer som rundade eller kantiga tabletter, dragëer, kapslar, exempelvis gelatinkapslar, piller, suppositorie; eller liknande. Mängden fast material kan variera inom »ida gränser och företrädesvis används de i en mängd mellan cirka 25 mg och 1 g. Beredningarna kan eventuellt innehålla sedvanligen använda farmaceu- tiska tillsatsmedel, exempelvis konserveringsmedel, stabilisatorer, vätmedel, emulgermedel eller liknande.

De farmaceutiska beredningarna framställs genom använd- ning av sedvanliga metoder innefattande exempelvis siktning, blandning, granulering och pressning. Bered- ningarna kan underkastas ytterligare behandlingar (exem- pelvis sterilisering), som vanligen används inom den farmaceutiska industrin.

Uppfinningen åskådliggörs närmare medelst följande icke- begränsande utföringsexempel.

Exempel 1 Framställning av (-)-3S,16R,14S-14,15-dihydro-14-metoxi- karbonyl-eburnaminen [en förening med formeln (IIIa)] 47 g (+)-3S,16R-14-metoxikarbonyl-eburnamenin suspen- deras i 380 ml metanol, spolas med kväve och 12 g av 18 462 684 en 10%-ig palladium-på-kol-katalysator, suspenderad i 50 ml dimetylformamid, tillsätts. Efter tillsats av 25 ml myrsyra till suspensionen vid rumstemperatur omrörs blandningen vid 500 90 minuter under kväve. Till bland- ningen sätts 300 ml vatten, katalysatorn avfiltreras och tvättas med totalt 100 ml av en 50%-ig vattenlös- ning av metanol i två portioner. Efter avdestillering av 300 ml från filtratet under reducerat tryck tillsätts en vattenlösning av ammoniak droppvis till återstoden under kraftig omröring till dess pH når ett värde av 9. Fällningen avfiltreras, tvättas med vatten och där- efter med destillerat vatten till neutral reaktion och torkas, varvid man erhåller 47 g av en ràprodukt, som kokas med 100 ml metanol, och kristallerna avfiltreras vid OOC för erhållande av den i rubriken angivna pro- aukten i ett utbyte av 42,5 g (s9,9%) , smp; z17-21a°c, [«]š°= -17a,4° (c = 1,0, kloroform), Ms m/e; M* 338, 337, 309, 279, 249 1H-NMR (cnc13/msn 0,63 t (3H) cn3ßt; 2,82 s (m) 11-3; 3,68 s (3H) CH3/COOCH3; 4,87 d (1H) H-14 e; 6,93 m (1H) H-12; 7,09 m (2H) H-10,11; 7,48 ppm, m (1H) H-9. ”c-NMR (cDc13/TMs= c-2 132,1; c-3 67,8; c-s 53,0; c-e ,5; C-7 105,8; C-8 128,0; C-9 119,3; C-10 120,5; C-11 118,1; C-12 109,8; C-13 137,0; C-14 53,8; C-15 32,1; ' C-16 35,3; C-17 21,14; C-18 21,14; C-19 56,1; C-20 18,5; C-21 6,8; CH3O 52,0; CO 171,7.

Exempel 2 Framställning av (+)-3S,16R,14R-14,15-dihydro-14-metoxi- karbonyl-eburnamenin [en förening med formeln (IIIb)] 1 g (-)f3S,16R,14S-14,15-dihydro-14-metoxi-karbonyl- eburnamenin (framställd såsom beskrivits i exempel 1) upplöses i en lösning av 0,1 g natrium i 50 ml absolut metanol och åtloppskokas 2 timmar, därefter avdestilleras ml metanol under reducerat tryck och 0,5 ml ättiksyra sätts till återstoden. Efter indunstning till torrhet sätt 50 ml kloroform och 15 ml vatten till återstoden 19 462 684 och den erhållna blandningens pH inställs på 9 genom tillsats av en koncentrerad vattenlösning av ammoniak under omröring. Det organiska skiktet separeras, torkas över vattenfritt magnesiumsulfat och efter filtrering indunstas lösningen till torrhet. Den erhållna blekgula oljan kokas med 4 ml diisopropyleter, de utfällda kris- tallerna avfiltreras vid OOC och tvättas med 0,5 ml kall diisopropyleter, varvid man erhåller den i rubriken angivna föreningen i ett utbyte av 0,8 g (80%), smp. 113-11s°c [xjšï +71,7° (c = 1,0, kioroform).

Ms m/e: m* 338, 337, 323, 309, 279, 249 1H-NMR (cDci3/n1s)= 0,78 t (3H) cH3/Et; 3,02 s (m) 11-3; 3,83 s (3H) CH300C; 4,65 d,d (1H) H-14 ax.; 7,02 m (1H) H-12; 7,13 m (za) H-1o,11; 7,45 ppm, mun) H-9 Uc-NMR (cnc13/TMs)= c-z 133,6; c-3 67,2; c-s 52,7; c-e 36,2; C-7 106,7; C-8 128,6; C-9 119,8; C-10 121,0; C-11 118,3; C-12 109,5; C-13 137,4; C-14 54,2; C-15 31,9; C-16 36,0; C-17 21,6; C-18 21,5; C-19 55,8; C-20 18,9; C-21 7,1; CH3O 52,44; CO 172,6.

Exempel 3 Framställning av (e)-3S,16R,14R-14,15-dihydro-14-hydroxi- metyl-eburnamenin [en förening med formeln (Ia)] En lösning innehållande 36,5 g (-)-3S,14S-14,15-dihydro- 14-metoxikarbonyl-eburnamenin (framställd såsom beskrivits i exempel 1) i 700 ml absolut tetrahydrofuran kyls till -3OOC under kväve och 6 g litiumaluminiumhydrid tillsätts.

Reaktionsblandningens temperatur får anta 0°C under 15 minuter och därefter 2000 under ytterligare 15 minuter.

Efter omröring av blandningen ytterligare 1 timmar till- sätts droppvis 10 ml etanol och därefter 10 ml vatten.

Fällningen avfiltreras vid rumstemperatur och tvättas med totalt 300 ml kloroform i tre portioner på ett sådant sätt att fällningen suspenderas i den kokande kloroformen.

Det första filtratet, som innehåller tetrahydrofuran, in- dunstas till torrhet under reducerat tryck, de kombinerade kloroformtvättvätskorna sätts till återstoden och denna 462 684 blandning extraheras med 50 ml mättad natriumkloridlös- ning. Den organiska fasen torkas över vattenfritt mag- nesiumsulfat, filtreras och indunstas till torrhet under reducerat tryck. Återstoden kokas med 60 ml etanol, de utfällda kristallerna avfiltreras vid OOC och tvättas med 10 ml kall etanol för erhållande av den i rubriken angivna föreningen i ett utbyte av 30,8 g (92%), smp. zos-2o9°c, fk]š° = -132,1° (C = 1,o, kiaroform).

MS m/e: 310, 309, 281, 279, 249 'H-NMR (cnc13/TMs)= 0,84 t (3H) cH3/Et; 2,9 S (1H) H-3; 3,55 t (1H) H-14 ax,; 4,42 m (ZH) CH2-OH; 7,05 m (2H) H-10,11; 7,35 (1H) H-12; 7,45 ppm m (1H) H-9 13c-NMR (cnc13/TMs)= c-2 133,0; c-3 68,2; c-5 54,3; c-6 32,8; C-7 105,1; C-8 128,4; C-9 119,0; C-10 120,0; C-11 118,1; C-12 110,9; C-13 136,0; C-14 53,8; C-15 32,8; C-16 35,3; C-17 21,0; C-18 21,0; C-19 56,2; C-20 20,0; C-21 7,0; 7,0; CHZOH 63,2.

Exemgel 4 Framställning av (+)-3S,16R,14S-14,15-dihydro-14-hydroxi- metyl-eburnamenin [en förening med formeln (IbL] En lösning innehållande 0,4 g (+)-3S,16R,14R-14,15-dihydro- 14-metoxikarbonyl-eburnamenin i 15 ml absolut tetrahydro- furan kyls till -3o°c och 0,1 g litiumaluminiumhyarid till- ! sätts under kväve. Reaktionsblandningens temperatur får anta 20°C och blandningen omrörs 1 timme vid 20°C, var- efter 1 ml metanol och 0,5 ml vatten tillsätts. Fällningen avfiltreras och tvättas med totalt 40 ml kokande kloro- form i två portioner. Det filtrat som innehåller tetra- hydrofuran indunstas under reducerat tryck till en olja, de kombinerade kloroformtvättvätskorna tillsätts och denna blandning extraheras med 10 ml av en mättad vatten- lösning av natriumklorid, torkas över vattenfritt magne- siumsulfat, filtreras och indunstas under reducerat tryck. Den oljiga återstoden kokas med 2 ml diisopropyl- eter, de utfällda kristallerna avfiltreras vid OOC och torkas, varvid man erhåller den i rubriken angivna före- 21 462 684 ningen i ett utbyte av 0,31 g (84,5%), smp. 165-167°C, ¿a;š° = +26,9° (C = 1,0, klorøform). 1H-NMR (CDCI3/TMS): 0,74 t (3H) CH3/Et; 2,95 (1H) H-3; 3,8 d (1H) H-14 e; 4,3 m (2H) CH2OH); 7,12 m (2H) H-10,11; 7,38 m (1H) H-12; 7,48 ppm m (1H) H-9. 13C-NMR (CDCl3/TMS): C-2 135,1; C-3 67,2; C-5 52,6; C-6 ,5; C-7 106,1; C-8 128,5; 119,3; C-10 120,5; C-11 118,3; C-12 110,0; C-13 136,8; C-14 52,7; C-15 32,3; C-16 35,1; C-17 21,7; C-18 21,5; C-19 55,8; C-20 19,3; C-21 7,3; CHZOH 64,6.

Exempel 5 Framställning av (-)-3S,16R-14-hydroximetyl-eburnamenin [en förening med formeln (II)] En lösning innehållande 18 g (+)-35,16R-14-metoxikarbonyl- eburnamenin i 500 ml absolut tetrahydrofuran kyls till -50°C under kväve och 5 g litiumaluminiumhydrid tillsätts.

Blandningen får anta OOC inom 30 minuter och därefter tillsätts droppvis 10 ml etanol och 10 ml vatten till blandningen vid 20°C. Fällningen avfiltreras vid 30°C och tvättas med 100 ml varm tetrahydrofuran. Tetrahydro- furanlösningen skakas med 100 ml mättad natriumklorid- lösning, den utfällda natriumkloriden avfiltreras, fas- erna separeras och tetrahydrofuranfasen indunstas till torrhet under reducerat tryck. Återstoden kokas med 20 ml etanol, den kristallina fällningen avfiltreras vid OOC och tvättas med 5 ml kall etanol, varvid man er- håller den i rubriken angivna föreningen i ett utbyte av 14,85 g (90%), smp. 156-157°c, ¿k]š° = -1oa,3° (c = 1,0, kloroform).

Exempel 6 Framställning av (-)-3S,16R,14R-14,15-dihydro-14-hydroxi- metyl-eburnamenin Zen förening med formeln (IaL] 0,05 g av en 80%-ig platina (IV) oxid-katalysator sätts till en lösning, som innehåller 0,5 g (-)-3S,16R-14- hydroximetyl-eburnamenin (framställd såsom beskrivits i 22 462 684 exempel 5) i en blandning av 20 ml metanol och 5 ml is- ättika. Reaktionsblandningen omrörs i autoklav under ett tryck av 5-6 atmosfärer vid rumstemperatur till dess väteabsorptionen upphör (2 timmar). Systemet spolas med kväve och katalysatorn avfiltreras. Den erhållna lös- ningen indunstas till torrhet och återstoden upplöses i 50 ml vatten och alkaliseras till pH 9 genom tillsats av en koncentrerad vattenlösning av ammoniak under om- röring. Den amorfa fällningen avfiltreras, torkas och kokas med 2 ml etanol. Den kristallina fällningen av- filtreras vid OOC och tvättas med en liten volym kall etanol, varvid man erhåller den i rubriken angivna före- ningen i ett utbyte av 0,4 g (80%), smp: 208-209°C ¿k]å°= -133,o° (C = 1,0, kloroførm).

Spektroskopiska data för den i rubriken angivna produkten är i överensstämmelse med motsvarande data för den i exempel 3 beskrivna föreningen.

Exempel 7 Framställning av (-)-3S,16R,14R-14,15-dihydro-14-acetoxi- metyl-eburnamenin [en förening med formeln (Ia)] ml ättiksyraanhydrid sätts till en suspension av 1,0 g (-)-3S,16R,14R-14,15-dihydro-14-hydroximetyl-eburnamenin (framställd såsom beskrivits i exempel 3) i 20 ml kloro- form och suspensionen åtloppskokas 2 timmar. Därefter in- dunstas blandningen till en olja under reducerat tryck, återstoden upplöses i 50 ml vatten och alkaliseras till pH 9 genom tillsats av en vattenlösning av ammoniak under omröring. Blandningen omrörs 1 timme, den amorfa fäll- ningen avfiltreras och tvättas med destillerat vatten till neutral reaktion samt torkas, varvid man erhåller 1,0 g produkt, som omkristalliseras ur fyra volymer di- isopropyleter för erhållande av den i rubriken angivna föreningen i ett utbyte av 0,9 g (79,2%), smp. 153-154°C, zujåo = -6s,s° (C = 1,0, kloroform). ms m/e= M* 352, 351, 323, 309, 293, 279, 263, 249. 23 462 684 Exempel 8 Framställning av (-)-3S,16R,14R-14,15-dihydro-14-allyloxi- metyl-eburnamenin [en förening med formeln (Ia)] 0,5 g 80%-ig natriumhydrid sätts till en lösning av 1,55 g (-)-35,16R,14R-14,15-dihydro-14-hydroxi-metyl-eburnamenin (framställd såsom beskrivira i exempel 3) i 30 ml absolut tetrahydrofuran, blandningen kokas under återflöde under en timme och efter tillsats av 0,7 ml nydestillerad allyl- bromid kokas den under återflöde under ytterligare 2 timmar. Efter tillsats av 2 ml metanol indunstas bland- ningen därefter till torrhet under reducerat tryck. Åter- stoden upplöses i 50 ml kloroform och tvättas med 10 ml av en mättad vattenlösning av natriumklorid och den orga- niska fasen torkas över vattenfritt magnesiumsulfat, filtreras och indunstas under reducerat tryck. Efter kokning av den oljiga återstoden med 3 ml metanol och kylning därav till OOC avfiltreras fällningen, varvid man erhåller den i rubriken angivna föreningen i ett ut- byte av 1,5 g (s5,7%), smp= 115-117°c, /Qyšo = - 2e,2° (c = 1,0, kloroform).*'*'”c“ '""' 5 '” " ">' "c" Exempel 9 Framställning av (+)-3S,1 ,14R-14,15-dihydro-14-bensoyl- oximetyl-eburnamenin hydroklorid [hydroklorid av en före- ning med formeln (IaL] ,5 ml bensoylklorid och 6 ml trietylamin sätts till en lösning innehållande 8,2 g (-)-3S,16R,14R-14,15-dihydro- 14-hydroximetyl-eburnamenin i 150 ml absolut bensen. Lös- ningen âterloppskokas under kväve 3 timmar och därefter tillsätts 100 ml vatten och 40 ml av en 10%-ig natrium- vätekarbonatlösning vid rumstemperatur. Blandningen filtre- ras genom Celite och separeras och bensenskiktet tvättas med 30 ml av en mättad vattenlösning av natriumklorid och torkas över vattenfritt magnesiumsulfat. Efter filtre- ring omrörs bensenlösningen med 0,5 g aktivt kol vid rums- temperatur under 1 timme, filtreras därefter och indunstas under reducerat tryck. Den oljiga återstoden upplöses i 24 462 684 50 ml eter och lösningen surgörs till pH 4 genom tillsats av väteklorid upplöst i isopropanol. Fällningen filtreras, med 15 ml aceton och torkas, varvid man erhåller det i rubriken angivna hydrokloridsaltet i ett utbyte av 9,8 g (82%), smp. 262-2es°c, ßk]š° = +29,9° (C = 1,0, metanol).

Exempel 10 Framställning av (+)-3S,16R,14R-14,15-dihydro-14-trimetoxi- bensoyl-oximetyl-eburnamenin fen förening med formeln (IaL7 g trimetoxibensoylklorid och 7 ml trietylamin sätts till 7 9 (-)-3S,16R,14R-14,15-dihydro-14-hydroximetyl- eburnamenin upplösts i 120 ml absolut bensen. Lösningen återloppskokas 3 timmar och därefter tillsätts 100 ml vatten och 15 ml av en 10%-ig natriumvätekarbonatlösning och blandningen filtreras genom Celite. Efter separation torkas bensenskiktet över vattenfritt magnesiumsulfat och indunstas till torrhet under reducerat tryck. Efter om- kristallisation av återstoden ur 20 ml diisopropyleter avfiltreras den kristallina fällningen, tvättas med 5 ml kall diisopropyleter och torkas, varvid man erhåller den i rubriken angivna föreningen i ett utbyte av 7,7 g (67,6%) smp. 140-141°c ¿&Jš° = +1s,2° (C = 1,0, kloroførm).

Exempel 11 ' Framställning av (+)-3S,16R,14S-14,15-dihydro-14-acetoxi- metyl-eburnamenin [en förening med formeln (IbL] 3 ml ättiksyraanhydrid sätts till en lösning innehållande 0,5 g (+)-3S,16R,14S-14,15-dihydro-14-hydroximetyl-eburna- menin (framställd såsom beskrivits i exempel 4) i 20 ml kloroform och lösningen âterloppskokas under 2 timmar.

Därefter indunstas blandningen till torrhet och efter upplösning av återstoden i 20 ml diklormetan tillsätts ml vatten och 2 ml av en 10%-ig natriumvätekarbonat- lösning. Efter skakning av faserna separeras dessa och den organiska lösningen indunstas under reducerat tryck.

Den oljiga återstoden omkristalliseras ur 2 ml diiso- propyleter och fällningen tvättas med en liten volym kall .W 462 684 diisopropyleter, varvid man erhåller den i rubriken an- givna föreningen i ett utbyte av 0,4 g, smp. 85-87OC, Aajzo = +2s,7° (C = 1, kløroform).

D Ms m/e: M* 352, 351, 323, 309, 279, 249.

Exempel 12 Framställning av (-)-3S,16R-14-trimetoxibensoyl-oximetyl- eburnamenin!Len förening med formeln (II)] 6,8 g trimetoxibensoylklorid och 5 ml trietylamin sätts till en lösning innehållande 6 q (-)-3S,16R-14-hydroxi- metyl-eburnamenin (framställd såsom beskrivits i exempel ) i 100 ml absolut bensen. Lösningen återloppskokas 3 timmar, 100 ml vatten och 10 ml av en 10%-ig natrium- vätekarbonatlösning tillsätts och blandningen filtreras genom Celite. Efter separation av faserna torkas den organiska lösningen över vattenfritt magnesiumsulfat och indunstas till torrhet under reducerat tryck. Efter om- kristallisation av återstoden ur 20 ml diisopropyleter erhålls den i rubriken angivna föreningen i ett utbyte av 5,6 g (es1s%),,smp;-414-11s°c, ¿u]š° = -4s,4° (C = 1,0 kloroform).

Exempel 13 Framställning av (-)-3S,16R-14-bensoyloximetylreburna- menin [en förening med formeln (IILI 4 ml bensoylklorid och 5 ml trimetylamin sätts till 6-g (-)-3S,16R-14-hydroximetyl-eburnamenin (framställd såsom beskrivits i exempel 5) upplöstzi 100 ml absolut bensen.

Lösningen återloppskokas 3 timmar och därefter tillsätts 100 ml vatten och 15 ml av en 10%-ig natriumvätekarbonat- lösning. Efter skakning av blandningen filtreras denna genom Celite och separeras och bensenfasen torkas över vattenfritt magnesiumsulfat. Efter filtrering indunstas lösningen under reducerat tryck. Efter omkristallisation av den oljiga återstoden ur 12 ml diisopropyleter, filtre- ring av den erhållna fällningen efter kylning och tvätt- ning av fällningen med 2 ml kall diisopropyleter erhålls 26 462 684 den i rubriken angivna produkten i ett utbyte av 7,2 g (s9,2%), emp. 113-114°c, 4&Jš° = -97,2° (e = 1,0, klore- form).

Exempel 14 Framställning av (+)-3R,16S-14,15-dihydro-14-etoxikarbonyl- eburnamenin [en förening med formeln (IIIaL] En lösning innehållande 8 g (-)-3R,16S-14-etoxikarbonyl- eburnamenin i 70 ml etanol spolas med kväve och 2 g %-igt palladium-på-kol, som är suspenderat i 8 ml di- metylformamid, tillsätts. Efter tillsats av 4 ml myrsyra till lösningen omrörs blandningen 3 timmar vid 40°C. Där- efter avfiltreras katalysatorn vid 40°C och den på kataly- satorn utfällda substansen uttvättas vid 60-70°C under användning av 200 ml etanol, som innehåller 15% vatten, i två portioner. Filtratet indunstas till en tredjedel av sin ursprungliga volym under reducerat tryck och 70 ml diklormetan och 100 ml vatten sätts till återstoden, som därefter alkaliseras till pH 9 genom tillsats av en vattenlösning av ammoniak under kraftig omröring. Det organiska skiktet separeras och vattenskiktet extraheras med 20 ml diklormetan. Den kombinerade organiska fasen torkas över magnesiumsulfat och indunstas. Återstoden kokas med 10 ml etanol och kyls till OOC och fällningen - avfiltreras, varvid man erhåller den i rubriken angivna produkten i ett utbyte ev 7 g (s7,5%), emp. 172-173°c, ¿&]š°= +17s,s° (e = 1,o, kiereferm).

Exempel 15 Framställning av (-)-3R,16S,14R-14,15-dihydro-14-etoxi- karbonyl-eburnamenin-hydroklorid [hydroklorid av en före- ning med formeln (IIIbL] Efter tillsats av 0,1 g kalium-tert.butoxid till en lös- ning innehållande 1,5 g (+)-3R,16S,14S-14,15-dihydro-14- etoxikarbonyl-eburnamenin (framställd såsom i exempel 14) i 20 ml absolut etanol åtloppskokas blandningen 2 timmar och surgörs därefter till en pH-värde av 6 genom 27 462 684 tillsats av ättiksyra. Lösningen indunstas till torrhet, återstoden upplöses i 30 ml diklormetan och extraheras med 10 ml av en 2%-ig natriumvätekarbonatlösning. Den organiska fasen torkas över vattenfritt magnesiumsulfat och indunstas under reducerat tryck. Den oljiga åter- stoden upplöses i 3 ml etanol och etanolisk väteklorid- lösning tillsätts till dess ett pH-värde av 2-3 uppnås.

Därefter kyls blandningen till OOC, fällningen avfiltre- ras och tvättas med en liten volym kall etanol för er- hållande av den i rubriken angivna hydrokloriden i ett utbyte av 1,0 g smp. 239-241 [ajšo = -so,4°.

Exempel 16 Framställning av (+)-3R,16S,14S-14,15-dihydro-14-me;oxi- karbonyl-eburnamenin [eníförening med formeln (IIIaL7 Det i exempel 1 beskrivna förfarandet upprepas med undan- tag av at* (-)-3R,16S-14-metoxikarbony1-eburnamenin an- vänds som utgângsmaterial, varvid man erhåller den i rubriken angivna föreningen i ett utbyte av 43,2 g (91,s%), smp. 219-221°c [JD = +1s1,s° (c = kloroform).

Exempel 17 Framställning av (+)-3R,16S,14R-14,15-dihydro-14-hydroxi- metyl-eburnamenin [en förening med formeln (IaL] Det i exempel 3 beskrivna förfarandet upprepas med undan- tag av att 3,65 g (+)-3R,16S,14S-14,15-dihydro-14-metoxi- karbonyl-eburnamenin (framställd såsom beskrivits i exem- pel 16) används som utgângsmaterial. (Naturligtvis är mängderna av lösningsmedel och reaktanter proportionella.) Den i rubriken angivna föreningen erhålls i ett utbyte av 3,2 g (9s,e%), smp; 2o4-2o5°c [wjšo = +132,4° (c = 1,0, kloroform).

Exempel 18 Framställning av 1-)-3R,16S,14S-14,15-dihydro-14-hydroxi- metyl-eburnamenin [en förening med formeln (lbhz Efter tillsats av 10 ml vatten till en suspension, som innehåller 5 g (-)-3R,16S,14R-14,15-dihydro-14-etoxikarb- 28 462 684 onyl-eburnamenin-hydroklorid (framställd såsom beskrivits i exempel exempel 15) i 50 ml bensen alkaliseras bland- ningen till pH 9 genom tillsats av en koncentrerad vattenlösning av ammoniak under kraftig omröring. Efter separation torkas den organiska fasen över vattenfritt magnesiumsulfat, torkmedlet avfiltreras och filtratet indunstas till torrhet. Den oljiga återstoden upplöses i 80 ml absolut tetrahydrofuran och 0,8 g litiumaluminium- hydrid tillsätts vid en temperatur av -30°C. Därefter uppvärms blandningen långsamt till 20°C och omrörs ytter- ligare 1 timme vid 20°C. Efter tillsats av 4 ml metanol och 1 ml vatten till blandningen avfiltreras fällningen och tvättas med en total volym av 50 ml varm tetrahydro- furan i tvâ portioner. Tetrahydrofuranfiltraten kombi- neras och extraheras med 20 ml mättad natriumkloridlös- ning. Det utfällda saltet avfiltreras och efter sepa- ration indunstas tetrahydrofuranlösningen. Återstoden upplöses i 5 ml varm diisopropyleter, filtreras genom celite, filtratet kyls till -s°c och fällningen avfiltre- ras för erhållande av den i rubriken angivna föreningen i ett utbyte av 2,87 g (72%), smp: 169-171°C, Lfi]š0= -24,30 (c = 1,0, kloroform).

Exempel 19 'Framställning av (-)~3S,16R,14R-14,15-dihydro-14-propio- nyloximetyl-eburnamenin [en förening med formeln (IaL] Efter tillsats av 5 ml propionsyraanhydrid till 1 g (-)-3S,16R,14R-14,15-dihydro-14-hydroximetyl-eburnamenin (framställd såsom beskrivits i exempel 3) upphettas bland- ningen 90 minuter vid 100°C under omröring, därefter sätts 20 ml diisopropyleter till blandningen och iso- propanolisk vätekloridlösning tillsätts till dess pH- värdet når 1. Den utfällda hydrokloriden av den i rub- riken angivna föreningen avfiltreras och tvättas med ml diisopropyleter, varvid man erhåller saltet i ett utbyte av 1,5 g. Detta salt upplöses i 25 ml kloroform och skakas omsorgsfullt med 10 ml av en 5%-ig natrium- 29 462 684 vätekarbonatlösning och kloroformlösningen torkas och indunstas. Efter omkristallisation av återstoden ur 3 ml n-hexan erhålls den i rubriken angivna föreningen i ett utbyte av 0,8 g, smp. 8100, jkjšo = -63,20 (c = 1,0, kloroform).

Exempel 20 Framställning av "A"- och "B"-epimererna av 3S,16S-14,15- dihydro-14-etoxikarbonyl-eburnamenin Till en lösning innehållande 50 g (+)-3S,16S-14-etoxi- karbonyl-eburnamenin i 375 ml etanol sätts en suspension av 10 g 10% palladium-pâ-kol-katalysator i 40 ml dimetyl- formamid och därefter tillsätts 25 ml myrsyra droppvis till suspensionen under omröring. Blandningen omrörs 4 timmar vid 40°C och därefter avfiltreras katalysatorn vid 40°C och tvättas i tvâ portioner med en total volym av 150 ml av en 50%-ig vattenlösning av etanol, som hålls vid 60°C. Det kombinerade filtratet indunstas till 200 ml under reducerat tryck och efter tillsats av 300 ml diklormetan och 200 ml vatten alkaliseras bland- ningen till pH 9 u “er användning av en koncentrerad vattenlösning av an uniumhydroxid under omröring. Den organiska fasen separeras och vattenskiktet extraheras med 50 ml diklormetan. De organiska faserna kombineras och indunstas till torrhet. a) Separation av "A"-epimeren: (+)-3S,16S,14R-14,15- dihydro-14-etoxikarbonyl-eburnamenin [en förening med formeln (IIIbL] Efter tillsats av 100 ml etanol omrörs indunstningsåter- stoden 2 timmar vid 15oC. Den kristallina fällningen av filtreras och tvättas tvâ gånger med 5 ml kall etanol, varvid man erhåller "A"-epimeren i ett utbyte av 21,5 g, smpi 151-154°C fifljšo = +111,1° (c = 1,0, kloroform). b) Separation av "B"-epimeren: (-)-3S,16S,14S-14,15- dihydro-14-etoxikarbonyl-eburnamenin [en förening med formeln (IIIaLz 462 684 150 ml destillerat vatten sätts droppvis till den i a) ovan erhållna moderluten vid rumstemperatur och under omröring. Lösningen blir mjölkartad och kristallisation börjar strax att inträda. Blandningen omrörs 2 timmar vid -SOC. Den kristallina fällningen avfiltreras och tvättas två gånger med 5 ml av en 50%-ig vattenlösning av etanol vid OOC, varvid man erhåller den råa "B"- epimeren i ett utbyte av 26,2 g, smp. 88-90oC, ÅXIÉO = -89,90 (c = 1, kloroform).

Efter omkristallisation av râprodukten ur 50 ml diiso- propyleter erhålls den rena "B"-epimeren i ett utbyte av 20,4 g, smp. 91-92°c fixjšo = -102.s° (C = 1,0, klore- form).

Exempel 21 Framställning av (+)-3S,16S,14S-14,15-dihydro-14-hydroxi- metyl-eburnamenin [en förening med formeln (Ib)] 4,75 g litiumaluminiumhydrid sätts portionsvis vid -30°C under kväve till en lösning, som innehåller 17,7 g av den förening som har framställts enligt exempel 20a), i 475 ml absolut tetrahydrofuran och blandningen får uppvärmas vid OOC under omröring en timme. Till denna lösning sätts ml etanol och därefter 10 ml vatten under det att ' temperaturen hålls vid 20°C. Fällningen filtreras och tvättas med en total volym av 150 ml varm tetrahydrofuran i tre portioner. Den kombinerade tetrahydrofuranlösningen tvättas med 150 ml mättad natriumkloridlösning, filtre- ras genom 2 g Celite och den organiska fasen separeras omsorgsfullt vid 10°C. Lösningen indunstas till torrhet under reducerat tryck och återstoden kokas med 12 ml etanol och kyls till OOC. Fällningen avfiltreras och tvättas med 4 ml kall etanol, varvid man erhåller den i rubriken angivna föreningen i ett utbyte av 14,5 g (92%), smp. 168-1e9°c, ákjšo = +e4,2° (C = 1,0, kloro- form). 31 462 684 Exempel 22 Framställning av (-)-3S,16S,14R-14,15-dihydro-14-hydroxi- metyl-eburnamenin [en förening_med den formeln (Ia)] g litiumaluminumhydrid sätts portionsvis under kväve vid -300C till en lösning, som innehåller 20 g av den förening som har framställts enligt exempel 20b), i 500 ml absolut tetrahydrofuran och blandningen får upp- värmas till OOC under omröring en timme. Till denna lös- ning sätts 10 ml etanol och därefter 10 ml vatten under det att tempeflituren hålls vid 20oC. Fällningen avfiltre- ras och tvättas med en total volym om 150 ml varm tetra- hydrofuran i tre portioner. Den kombinerade tetrahydro- furanlösningen tvättas med 150 ml av en mättad natrium- kloridlösning, filtreras genom 2 g Celite och den orga- niska fasen separeras omsor zfullt. Den organiska fasen indunstas till torrhet under reducerat tryck och åter- stoden kokas med 15 ml etanol och kyls därefter till OCC.

Fällningen avfiltreras och tvättas med 5 ml kall etanol, varvid man erhåller den i rubriken angivna föreningen i ett utbyte av 16 g (90%), sms: 191-193°c, ßjšo = -6s,s° (c = 1,0, kloroform).

Exempel 23 Framställning av "A“- och "B"-epimererna av 3R,16R-14,15- dihydro-14-metoxikarbonyl-eburnamenin Till en suspension innehållande 4 g (-)-3S,16S-14-etoxi- karbonyl-eburnamenin i 35 ml metanol sätts en suspension av 1,2 g 10% palladium-på-kol-katalysator i 5 ml dimetyl- formamid och därefter tillförs droppvis 3 ml myrsyra.

Blandningen omrörs 90 minuter vid 50°C och därefter av- filtreras katalysatorn och tvättas i två portioner med en total volym av 20 ml av en 50%-ig vattenlösning av metanol vid 40°C. Det kombinerade filtratet indunstas till 20 ml under reducerat tryck och efter tillsats av ml kloroform och 20 ml vatten till återstoden alkali- seras blandningen till pH 9 genom användning av en kon- centrerad vattenlöafing av ammoniak under omröring. Efter 32 462 684 separation extraheras vattenfasen med 20 ml kloroform, kloroformfaserna kombineras och torkas och efter avfiltre- ring av torkmedlet indunstas lösningen till torrhet. a) Separation av "A"-epimeren: (-)-3R,16R,14R-14,15- dihydro-14-metoxikarbonyl-eburnamenin [en förening med formeln (IIIbL7 Den ovan erhållna indunstningsåterstoden kokas med 6,5 ml metanol, därefter kyls lösningen till 10°C och den kristallina fällningen avfiltreras och tvättas med en liten volym kall metanol, varvid man.ahåller "A"-epimeren 1 ett utbyte av 1,2 g, smp= 157-159°c, fxyšo = -113,z° (c = 1,0, kloroform). I b) Separation av "B"-epimeren: (+)-3R,16R,14S-14,15- dihydro-14-metoxikarbonyl-eburnamenin [en förening med formeln (IIIaL7 Den i a) ovan erhållna moderluten indunstas till torrhet och återstoden kokas med 5 ml diisopropyleter och där- efter kyls blandningen till OOC och hålls vid denna temperatur under 4 timmar. Den kristallina fällningen avfiltreras och tvättas med en liten volym kall diiso- ' propyleter, varvid man erhåller "B"-epimeren i ett ut- byte av 2 g, smp. 69-71°c jkjšo = +1os,4° (t o 1,0, kloroform).

Exempel 24 Framställning av (-)-3R,16R,14S-14,15-dihydro-14-hydroxi- metyl-eburnamenin [en förening med formeln (IbL] 0,24 g litiumaluminiumhydrid sätts portionsvis under kväve vid -10°C till en lösning, som innehåller 1 g av den i exempel 23 a) framställda föreningen, i 30 ml absolut tetrahydrofuran. Efter 1 timme sätts 1 ml etanol och 1 ml vatten till lösningen under det att temperaturen hålls vid 20°C. Fällningen avfiltreras och tvättas med 33 462 684 en total volym av 40 ml kloroform i två portioner.

Filtratet kombineras med tvättvätskan och indunstas till torrhet. Återstoden upplöses i 30 ml kloroform och extraheras med 10 ml av en mättad natriumklorid- lösning. Efter separation torkas den organiska fasen över vattenfritt magnesiumsulfat, filtreras och in- dunstas till torrhet under reducerat tryck. Återstoden kokas med 2 ml etanol och kyls till OOC. Den kristallina fällningen avfiltreras och tvättas med en liten volym kall etanol, varvid man erhåller den i rubriken angivna föreningen i ett utbyte av 0,7 g (76%), smp: 164-167°C, jfiflšo = -60,10 (c = 1,0, kloroform).

Exempel 25 Framställning av (+)-3R,16R,14R-14,15-dihydro-14-hydroxi- metyl-eburnamenin [en förening med formeln (IaL7 1 g av den i exempel 23 b) erhållna produkten behandlas i enlighet med det i exempel 24 beskrivna förfarandet, varvid man erhåller den i rubriken angivna produkten i ett utbyte av 0,72 g (79%), smp. 19o-192°c, 1301250 = +eo,o° (c = 1,0, kloroform).

Exempel 26 Framställning av (+)-3S,16S,14S-14,15-dihydro-14-bensoyl- oximetyl-eburnamenin [en cis-förening med formeln (IbL7 2 g bensoylklorid och 3 ml absolut trietylamin sätts till en lösning, som innehåller 4 g (+)-3S,16S,14S-14,15- dihydro-14-hydroximetyl-eburnamenin i 70 ml absolut ben- sen. Blandningen återloppskokas 2 timmar och kyls där- efter till rumstemperatur. Efter tillsats av 100 ml vatten och natriumvätekarbonat omrörs blandningen till ett konstant pH-värde av 8,5. Efter tillsats av 1 g Celite filtreras blandningen, filtratet separeras och bensenlösnümæn indunstas till torrhet under reducerat tryck. Efter omkristallisation av den oljiga återstoden ur diisopropyleter under tillsats av aktivt kol erhålls den i rubriken angivna föreningen i ett utbyte av 4,8 g 34 462 684 (89,8%), smp: 75-77°C [R]šo = +9,9° (c = 1,0, kloroform).

Exempel 27 Framställning av (+)-3S,16S,14R-14,15-dihydro-14-bensoyl- oximetyl-eburnamenin [en cis-förening med formeln (IaL] g bensoylklorid och 4,5 ml absolut trietylamin sätts till en lösning, som innehåller 7,25 g (-)-3S,16S,14R- 14,15-dihydro-14-hydroximetyl-eburnamenin i 100 ml absolut bensen. Blandningen åtloppskokas 2,5 timmar och kyls där- efter till rumstemperatur. Efter tillsats av 100 ml vat- ten tillsätts natriumvätekarbonat i syfte att uppnå ett konstant pH-värde av 8,5 under omröring. Efter omröring minuter separeras bensenskiktet och extraheras med 50 ml av en mättad natriumkloridlösning, torkas och klaras genom tillsats av aktivt kol och Brockmann II aluminiumoxid. Efter filtrering indunstas lösningen till torrhet under reducerat tryck. Efter omkristallisation av återstoden ur diisopropyleter erhålls den i rubriken angivna föreningen i ett utbyte av 5,8 g (60%) smp. 101- 1o3°c, ßßqš°= +33,3° (c = 1,0, kloroform).

Exempel 28 Framställning av (-)-3S,16S,14S-14,15-dihydro-14-tri- metoxibensoyl-oximetyl-eburnamenin-hydroklorid [hydro- ' kloriden av en cis-förening med formeln (Ib)] 6,8 g trimetoxibensoylklorid och 4,5 ml absolut trietyl- amin sätts till 6 g (+)-3S,16S,14S-14,15-dihydro-14- hydroximetyl-eburnamenin, upplöst i 100 ml absolut ben- sen. Blandningen återloppskokas 3 timmar och kyls där- efter till rumstemperatur. Efter tillsats av 100 ml vatten tillsätts natriumvätekarbonat i syfte att uppnå ett pH-värde av 8,5 under omröring. Efter filtrering av blandningen genom 1 g Celite avskiljs bensenfasen, torkas och indunstas. [Ömkristallisation av basen ur diisopropyleter ger ett dåligt utbyte, smp: 156-158°C, ¿R]š0 = -1,60 (c = 1,0, kloroformlj. Den oljiga åter- stoden upplöses i 150 ml eter och surgörs till pH 2 genom un, 462 684 tillsats av en lösning av väteklorid i isopropanol. Fäll- ningen avfiltreras, tvättas med eter och torkas, varvid man erhåller den i rubriken angivna hydrokloriden i ett utbyte av 8,7 g (84,7%), smp. 99-101°C (under sönderdel- ning), ¿A]š° - -13,4° (C = 1,0, klnrofnrm).

Exempel 29 Framställning av (+)-3S,16S,14R-14,15-dihydro-14-tri- metoxib"nsoyl-oximetyl-eburnamenin-hydroklorid [hydro- klorden av en cis-förening med formeln (IaL] Det i exempel 28 angivna förfarandet följs med undantag av att 6 g (-)-3S,16S,14R-14,15-dihydro-14-hydroximetyl- eburnamenin används som utgångsmaterial, varvid man erhåller den i rubriken angivna hydrokloriden i ett ut- byte av 8,05 g (76,7%), smp. 110-11s°c (under sönderaei- ning), ¿&]š° = +32,;° (C = 1,0, kloroform).

Exempel 30 Framställning av racemisk trans-14,15-dihydro-14P-metoxi- karbonyl-eburnamenin [en förening med formeln (IIIa)] Det i exempel 1 beskrivna förfarandet följs med undantag av att 4,7 g racemisk trans-14-metoxikarbonyl-eburnamenin används som utgångsmaterial. Lösningsmedlet och de övriga reaktanterna används naturligtvis i mängder, som är pro- portionella mot mängden av eburnameninutgångsderivatet.

Den i rubriken angivna föreningen erhålls i ett utbyte av 4,4 g, (93%), amp; 182-1s4°c.

Exempel 31 Framställning av racemisk trans-14,15-dihydro-14N-metoxi- karbonyl-eburnamenin [en förening med formeln (IIIb)] Det i exempel 2 beskrivna förfarandet följs med undantag av att 1 g av den enligt exempel 30 framställda före- ningen används som utgångsmaterial, varvid man erhåller den i rubriken angivna produkten i ett utbyte av 0,83 g (83%), smp. 117-11s°c. 62 36 684 Exempel 32 Framställning av racemisk trans-14,15-dihydro-14ß-hydroxi- metyl-eburnamenin [en förening med formeln (Iajj Det i exempel 4 beskrivna förfarandet följs med undantag av att 0,4 g av den enligt exempel 30 använda föreningfi en används som utgângsmaterial, varvid man erhåller den i rubriken angivna produkten i ett utbyte av 0,34 g (92,7%), smp. 19s-2oo°c.

Exempel 33 Framställning av racemisk trans-14,15-dihydro-149-hydroxi- metyl-eburnamenin [ån förening med formeln (Ib)] Det i exempel 4 beskrivna förfarandet följs med undantag av att 4,4 g av den enligt exempel 31 använda föreningen används som utgångsmaterial, varvid man erhåller den i rubriken angivna produkten i ett utbyte av 0,33 g (89%), smp. 152-155°C.

Claims (5)

39- 462 684 PATENTKRAV

1. Racemiska och optiskt aktiva trans-eburnameninderivat med den allmänna formeln (Ia) vari R1 betecknar C1_4-alkylgrupp och R betecknar väte, en C1_5-alkylgrupp, en C2_5-alkenyl- grupp, en alifatisk C2_5-acylgrupp, företrädesvis acetyl eller propionyl, bensoyl eller trímetoxibensoyl liksom deras syraadditionssalter.

2. Trans-förening med den allmänna formln (Ia) enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d därav, att R1 betecknar en C1_4-alkylgrupp och R betecknar väte, en C1_5-alkylgrupp, en C2_5-alkenyl- grupp, en alifatisk C2_5-acylgrupp, företrädesvis acetyl eller propionyl, bensoyl eller trimetoxibensoyl.

3. Trans-förening med den allmänna formeln (Ib) enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d därav, att R1 betecknar en C1_4-alkylgrupp och R betecknar väte, en C1_5-alkylgrupp, en C2_5-alken- LJ Û< 9 462 684 ylgrupp, en alifatisk C2-C5-acylgrupp, företrädesvis acetyl eller propionyl, bensoyl eller trimetoxibensoyl.

4. Föreningarna (-)-3S,16R,14R-14,15-dihydro-l4-hydroxi- metyl-eburnamenin, (+)-3S,16R,14S-14,l5-dihydro-l4- -hydroximetyl-eburnamenin, (+)-3R,16S,14R-14,l5-dihydroxi- metyl-eburnamenin och (-)-3R,16S,14S-14,15dihydro--l4- hydroximetyl-eburnamenin enligt krav 1 och syraadditions- salter av dessa föreningar.

5. Farmaceutisk beredning, k ä n n e t e c k n a d därav, att den som aktiv beståndsdel innehåller ett racemiskt eller optiskt aktivt trans-eburnameninderivat med den allmänna formeln (Ia) eller (Ib) fimu _l vari R1 betecknar en C1_4-alkylgrupp och R betecknar väte, en C1_6-alkylgrupp, en C2_5-alkenyl- grupp, en alifatisk C2-C5-acylgrupp, företrädesvis acetyl eller propionyl, bensoyl eller trimetoxibensoyl eller ett terapeutiskt godtagbart syraadditionssalt därav.