CH667654A5 - Ascorbinsaeurederivate. - Google Patents

Description

667 654

2

PATENTANSPRUCH Ascorbinsäurederivat der Formel r2coo

(I)

hdr-

worin R1 gerades oder verzweigtes Alkyl mit 1-17 C-Atomen, Cycloalkyl oder Aryl, R2CO a-verzweigtes aliphatisches Acyl mit 4-18 C-Atomen oder Acyl einer Cycloalkan-carbonsäure und R3 Wasserstoff oder Acyl einer geraden oder verzweigten Alkansäure mit 2-18 C-Atomen, einer Cy-cloalkancarbonsäure oder einer Arylcarbonsäure bedeuten.

BESCHREIBUNG Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Ascor-binsäurederivate, nämlich auf solche, deren Hydroxygruppe in 3-Stellung mit einer a-verzweigten, aliphatischen Säure oder Cycloalkancarbonsäure acyliert ist und deren Hydroxy-gruppen in 2- und 6-Stellung simultan mit einer geraden oder verzweigten aliphatischen Säure, einer Cycloalkancarbonsäure oder einer aromatischen Carbonsäure acyliert sein können, wobei die Hydroxygruppe in 6-Stellung auch un-substituiert sein kann.

Bei der Verwendung von Ascorbinsäure als Bestandteil von angereicherten Nahrungsmitteln oder Kosmetika wurde gefunden, dass Ascorbinsäure nachteilig ist, weil der Endiol-Rest oxidationsempfindlich ist, was zu einer schlechten Lagerfähigkeit führt, und dass aufgrund der sehr niedrigen Fettlöslichkeit die Stabilität in Cremen schwach ist, wobei als weiterer Nachteil noch die niedere perkutane Absorptionsfähigkeit hinzukommt.

Zur Beseitigung der obigen Nachteile ist eine Vielzahl von linearen oder co-methylverzweigten (isoverzweigten) aliphatischen Esterderivaten vorgeschlagen worden. Beispielsweise sind in der JP-A 43-5885 2,6-Diester mit dialiphati-schen Säuren, in der JP-A 45-15 391 2,6-Diisooctanoate, in der JP-A 43-9216 2,5,6-Triester mit aliphatischen Säuren und in der JP-A 45-41 577 2-Monoester mit aliphatischen Säuren beschrieben.

Diese Ascorbinsäurederivate, worin jedoch nur eine Hydroxygruppe acyliert ist, werden während der Lagerung

(i)

ho ho u

£

r4.

V

o o

L- O

,ch-

Xäi rl

verfärbt und besitzen nicht immer eine verbesserte Lagerqualität.

Bekannte Derivate, in welchen beide Hydroxygruppen des Endiolrestes acyliert sind, sind andererseits nur Tetraacylprodukte, in welchen die Hydroxygruppen in der 5- und 6-Stellung simultan acyliert sind. Es wurde gefunden, dass die Tetraacylprodukte aufgrund ihres niederen Ascorbinsäu-regehaltes, bezogen auf das Gewicht des Produktes oder der niederen Vitamin C-Alctivität nachteilig sind.

io Es wurden nun intensive Studien unternommen, um die Nachteile der bekannten Ascorbinsäurederivate zu beseitigen und es wurde gefunden, dass 2,3-Di-O-acyl- oder 2,3,6-Tri-O-acylascorbinsäurederivate, deren Derivate in 3-Stellung mit einer a-verzweigten, aliphatischen Säure oder Cycloal-15 kansäure acyliert sind, gegenüber den bekannten Ascorbin-säureestern mit aliphatischen Säuren überlegen sind. Die vorliegende Erfindung beruht auf den obigen Erkenntnissen.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind demzufolge die im Patentanspruch definierten Ascorbinsäurederivate der 20 Formel

1

r coo.

25

r2coo

(I)

3°

worin R1, R2 und R3 die im Patentanspruch angegebene Bedeutung besitzen.

In der Formel I ist R1 z.B. Methyl, Ethyl, n-Propyl oder n-Butyl wie Isopropyl, sec-Butyl, t-Butyl, 1-Ethylpropyl, 35 1-Ethylpentyl, 1-Heptyldecyl oder 4,6,6-Trimethyl-l-(l,3,3-trimethylbutyl)heptyl; Cyclohexyl oder Cyclopentyl; oder Phenyl. R2CO ist beispielsweise 2-Isobutanoyl, Pivaloyl, 2-Ethylbutanoyl, 2-Ethylhexanoyl, 2-Heptylundecanoyl, 5,7,7-Trimethyl-2-(l,3,3-trimethylbutyl)octanoyl oder Cyclo-40 hexanoyl.

R3 ist beispielsweise Wasserstoff; ein linearer Alkanoyl-rest, wie Acetyl, Propanoyl, n-Butanoyl oder n-Pentanoyl; ein verzweigter Alkansäurerest, wie Isobutanoyl, 2-Methyl-butanoyl, Pivaloyl, 2-Ethylbutanoyl, 2-Ethylhexanoyl, 45 3-Heptylundecanoyl oder 5,7,7-Trimethyl-2-(l,3,3-trimethyl-butyl)octanoyl oder Benzoyl.

Die Ascorbinsäurederivate der Formel I werden beispielsweise gemäss einer der nachstehenden Reaktionsfolgen hergestellt.

667 654

Säure

l!coö

r itco

(Ia)

- oh oh worin X Halogen bedeutet, R4CO ein sterisch grosser a-ver- bedeutet und R1 die gleiche Bedeutung wie vorher definiert zweigter aliphatischer Säurerest oder Cycloalkansäurerest besitzt.

(ii)

ho ho r5 \

AT

x ch3

o n ch:

ho

R5co2

1

Ov/CH3

^-o/^ch3

R5C02

ho*

V!

-o x:h3

V

->

r5co2 -rf^x r2co.

Säure v r5c02 > r2co2

ro^cH,

0 ^^3

1

—oh

—OH

(Ib)

worin R5CO einen aliphatischen Säurerest darstellt, welcher nen a-verzweigten Säurerest darstellt und R2 und X die glei-in der a-Stellung nicht verzweigt ist, oder einen sterisch klei- chen Bedeutungen wie vorher definiert besitzen.

HOv^

(iii) o ho

R2 V

0

r2co2^ *°

oh or3

->

R2c02'

/ • -oh uocor6

(Ic)

HO

(iv)

ho-

.0 O

- oh

- ocor6

r2 Yx

O

ho-

vR2C02

,0

Fo

RJ

Ricor

- OH

r2co ocord

0

oh (id)

0C0R6

667 654

RicO;

(V)

ho'

O O

-oh -ocor1

R2

o x

RlC02s r2co.

J

-oh

(le)

^-ocor1

r1c02s f°

lvil t JL>

R1C02'

j-OH •-OH

r6"V

Rlco-

r2co.

(Id)

t oh ocor6

In den Reaktionsgleichungen (iii) bis (vi) bedeutet R6CO je einen geraden oder verzweigten Alkansäurerest mit 2-18 C-Atomen, einen Cycloalkansäurerest oder einen Arylcar-bonsäurerest und R1, R2, R3 und X haben die gleiche Bedeutung wie oben definiert.

In den Reaktionen gemäss den Gleichungen (i) und (ii) wird ein Acylhalogenid mit 5,6-Isopropylidenascorbinsäure umgesetzt, um die Hydroxygruppen in 2- und 3-Stellung der Ascorbinsäure zu acylieren, wobei 2,3-Diacyl-5,6-isopropyli-denascorbinsäure erhalten wird, wonach unter Säurekatalyse die Isopropylidengruppe eliminiert wird, wonach unter Säurekatalyse die Isopropylidengruppe eliminert wird, wobei die 2,3-Di-O-acylascorbinsäurederivate der Formel Ia oder Ib erhalten werden. Es wird angemerkt, dass die Acylierungsre-aktion in den 2- und 3-Stellungen der 5,6-Isopropylidenas-corbinsäure je nach Typ des Acylierungsmittels verschieden ist. Wenn das Acylierungsmittel ein sterisch grosses a-ver-zweigtes aliphatisches Säurehalogenid oder ein Cycloalkan-säurehalogenid ist, wird zuerst die Hydroxygruppe in 3-Stel-lung acyliert und dann die Hydroxygruppe in 2-Stellung (Reaktionsgleichung (i)). Wenn andererseits das verwendete Acylierungsmittel eine in a-Stellung nicht verzweigte aliphatische Säure oder ein sterisch kleines a-verzweigtes aliphatisches Säurehalogenid ist, wird die Hydroxygruppe in 3-Stel-lung zuerst acyliert und diese Acylgruppe wird zur Hydroxygruppe in 3-Stellung umgelagert (Reaktionsgleichung (ii) ).

Falls 2,3-Di-O-acylascorbinsäurederivate hergestellt werden, in welchen die Acylgruppen in 2- und 3-Stellungen die gleichen sind, ist es genügend, ein Acylierungsmittel mit 5,6-Isopropylidenascorbinsäure in einer Menge von 2 oder mehr molen pro mol Säure gemäss der Reaktionsgleichung (ii) umzusetzen. Wenn andererseits Verbindungen hergestellt werden, worin die Acylgruppen in den 2- und 3-Stellungen verschieden sind, werden für die aufeinanderfolgenden Reaktionen gemäss den Reaktionsgleichungen (i) oder (ii) zwei verschiedene Typen von Acylierungsmitteln verwendet.

Die Reaktionsgleichungen (iii) - (vi) dienen der Herstellung von 2,3,6-Tri-O-acylascorbinsäure.

Insbesondere wird gemäss Reaktionsgleichung (iii) ein a-verzweigtes Säurehalogenid mit Ascorbinsäure oder 6-0-Acylascorbinsäure umgesetzt, wobei 2,3-Di(a-verzweigtes Acyl)-6-0-acylascorbinsäure der Formel Ic erhalten wird. Es wird angemerkt, dass der Ausdruck «a-verzweigtes Acyl» Cycloalkanoyl ebenfalls umfassen soll, wenn es nachstehend angeführt ist. Gemäss Reaktionsgleichung (iv) wird ein a-verzweigtes Säurehalogenid mit 6-0-Acylascorbinsäure umgesetzt, um die Hydroxylgruppe in 3-Stellung allein einer selektiven a-verzweigten Acylierung zu unterwerfen, wonach mit einem Säurehalogenid umgesetzt wird, wobei 2,3,6-Tri-O-acylascorbinsäure der Formel Id erhalten wird, worin mindestens die Hydroxygruppe in 3-Stellung in die a-ver-20 zweigte Acylgruppe umgewandelt wird. Gemäss Reaktionsgleichung (v) wird ein a-verzweigtes Säurehalogenid mit 2,6-Di-O-acylascorbinsäure umgesetzt, wobei 2,3,6-Tri-O-acylascorbinsäure, welche die a-verzweigte Acylgruppe in 3-Stellung aufweist, erhalten wird. In der Reaktionsglei-25 chung (vi) wird ein Säurehalogenid mit 2,3-Di-O-acylascor-binsäure umgesetzt, wobei 2,3,6-Tri-O-acylascorbinsäure der Formel Id erhalten wird.

Die Säurehalogenide, welche in den Reaktionsgleichungen (i)—(vi) als Acylierungsmittel dienen, sind vorzugsweise 30 Säurechloride und Säurebromide.

Die Lösungsmittel für die Acylierungsreaktionen sollten vorzugsweise halogenierte Alkane, wie Dichlormethan, Chloroform oder Dichlorethan sein. Die Verwendung von organischen Basen, wie Pyridin als Katalysator wird vom 35 Standpunkt der Ausbeute her bevorzugt. Die Reaktionstemperatur liegt im Bereich von 0-40 °C und die Reaktionszeit ist abhängig vom Typ des Acylierungsmittels und des Reaktionslösungsmittels und liegt vorzugsweise im Bereich von 30 min bis 5 h.

40 Zur Eliminierung der Isopropylidengruppe aus 2,3-Di-O-acyl-5,6-isopropylidenascorbinsäure in den Reaktionsgleichungen (i) und (ii) wird vorzugsweise eine anorganische Säure, wie Salzsäure oder Schwefelsäure mit der Säure in einem alkoholischen Lösungsmittel, wie Methanol oder Etha-45 noi bei einer Temperatur von 0-30 C umgesetzt.

Die als Ausgangsmaterialien verwendeten a-verzweigten aliphatischen Säuren können hergestellt werden, indem ein gerader oder verzweigter Aldehyd mit 7-10 C-Atomen einer Aldolkondensation unterworfen wird, wobei ein a-verzweig-50 ter ungesättigter Aldehyd erhalten wird, anschliessend hydriert und oxidiert wird, wobei eine verzweigte gesättigte aliphatische Säure erhalten wird. Die am leichtesten erhältliche verzweigte gesättigte aliphatische Säure, welche durch das obige Verfahren erhalten werden kann, ist eine verzweigte 55 aliphatische Säure mit 18 C-Atomen, insbesondere 5,7,7-Tri-methyl-2-(l,3,3-trimethylbutyl)-octansäure, welche erhalten wird, indem ein Isobutylendimer einer Oxoreaktion unterworfen wird, unter Bildung eines verzweigten Aldehydes mit 9 C-Atomen, und anschliessender Aldolkondensation des 60 verzweigten Aldehydes, unter Bildung eines verzweigten ungesättigten Aldehydes mit 18 C-Atomen und schliesslich Hydrierung und Oxidation. Diese Octansäure ist im Handel erhältlich von Nissan ehem. Co., Ltd. und wird der Einfachheit halber als NK-Isostearinsäure bezeichnet. 65 Alternativ können die a-verzweigten aliphatischen Säuren hergestellt werden, indem ein linearer oder verzweigter primärer Alkohol mit 7-9 C-Atomen einer Guerbet-Reak-tion unterworfen wird, unter Bildung eines ß-verzweigten

5

667 654

Alkohols und der Alkohol oxidiert wird. Die am leichtesten erhältliche verzweigte gesättigte aliphatische Säure, welche durch das obige Verfahren erhalten wird, ist 2-Heptylunde-cansäure, welche erhalten wird, indem Nonylalkohol der Guerbet-Reaktion unterworfen wird, und das Produkt anschliessend oxidiert wird (im Handel erhältlich von Mitsubishi Chemical Industries Ltd., nachstehend der Einfachheit halber als MK-Isostearinsäure bezeichnet).

5,6-Isopropylidenascorbinsäure, welche ein anderes Ausgangsmaterial darstellt, wird durch Umsetzen von Ascorbinsäure und Aceton im Acetylchlorid erhalten (M.E. Jung und T.J. Shaw, «J.Am.Chem.Soc.», 102,6304 (1980) und K. Jackson und J. Jones, «Can.J.Chem.», 47, 2498 (1969).

Ascorbinsäure mit acylierten Hydroxygruppen in der 2-und/oder 6-Stellung, welche als Ausgangsmaterial in den Reaktionsgleichungen (iii)-(v) verwendet wird, wird gemäss bekannten Verfahren hergestellt. Zusätzlich kann 2,3-Di-O-acylascorbinsäure, welche ein Ausgangsmaterial für die Reaktionsgleichung (vi) darstellt, gemäss der Reaktionsgleichung (i) oder (ii) erhalten werden.

Die erhaltenen erfindungsgemässen Ascorbinsäurederivate sind mit der Zeit keiner Verfärbung unterworfen und in oxidierender Atmosphäre stabil mit einer hohen Vitamin C-Aktivität. Demzufolge sind Kosmetika, welche die Derivate enthalten, in wässrigen Systemen stabil, ohne dass sie einer Verfärbung, einer Geruchsbildung oder einer Verminderung der Aktivität unterworfen werden, und zeigen eine gute Vitamin C-Aktivität.

Die vorliegende Erfindung wird durch die nachstehenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1

5,6-Isopropylidenascorbinsäure (5,40 g, 25,0 mmol) wurde in einem Lösungsmittelgemisch von trockenem Pyridin (20,2 ml) und Methylenchlorid (250 ml) aufgelöst, wonach eine Methylenchloridlösung (40 ml) von NK-Isostearinsäu-rechlorid (15,1 g, 50,0 mmol) in 35 min zugetropft wurde. Nach Beendigung des Zutropfens wurde die Mischung während 2 h gerührt und nacheinander mit verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert und die zurückgebliebene ölige Substanz wurde einer Säulenchromatographie auf Silicagel unterworfen, wobei 2,3-Di-(NK-Isostearoyl)-5,6-isopropylidenascor-binsäure (17,7 g, Ausbeute 94%) erhalten wurde. Elementaranalyse für C^HgoOg:

berechnet: C, 72,15%; H, 10,76%;

gefunden: C, 72,2%; H, 10,8%.

Masse (20 eV) 733 (2,0%, M+-CH), 155 (17,9), 127 (22,7), 121 (18,1), 113 (22,3), 99 (19,3), 85 (18,6), 71 (17,9), 57 (100)

UV X (log s) 223,1 mm (4,04)

IR v (rein) 2960, 2920, 2875,1790, 1780, 1705, 1470, 1365, 1205, 1110, 1070 cm-1

13C-NMR 25MHz 5 ppm (CDC13) 170,8 (s), 170,3 (s), 165,2 (s, CO, 152,2 (s, C3), 122,6 (s, C2), 110,8 (s), 75,4 (d, C4), 72,9 (d, C5), 65,4 (t, C6), Alkyl-Reste ausgelassen.

'H-NMR 60 MHZ § PPm (CDC13) 5,33 (m, 1H, C4-H), 4,0-4,4 (m, 3H), 0,8-2,7 (m, 76H)

In gleicher Weise wie oben wurden folgende Verbindungen hergestellt: 2,3-Di(MK-isostearoyl)-5,6-isopropyliden-ascorbinsäure (Ausbeute 97%), 2,3-Di(2-ethylhexanoyl)-5,6-isopropylidenascorbinsäure (Ausbeute 91%), 2,3-Di(2-ethyl-butanoyl)-5,6-isopropylidenascorbinsäure (Ausbeute 92%), 2,3-Di(isobutanoyl)-5,6-isopropylidenascorbinsäure (Ausbeute 77%), 2,3-Di(cyclohexanoyl)-5,6-isopropylidenascor-binsäure (Ausbeute 96%) und 2,3-Di(pivaloyl)-5,6-isopropy-lidenascorbinsüure (Ausbeute 79%. Von diesen wurden

2,3-Di-(2-ethylbutanoyl)-5,6-isopropyIidenascorbinsäure und 2,3-Di-(pivaloyl)-5,6-isopropylidenascarbinsäure isoliert und durch Umkristallisation gereinigt. Die physikalischen Eigenschaften der Produkte sind in den Tabellen 1,2 und 3 dargestellt.

Beispiel 2

2-Acetyl-3-pivaloyl-5,6-isopropylidenascorbinsäure

(i) 5,6-Isopropylidenascorbinsäure (10,8 g, 50,0 mmol) wurde in einem Lösungsmittelgemisch von trockenem Pyridin (40,4 ml) und Methylenchlorid (750 ml) suspendiert, und anschliessend wurde eine Lösung von Pivalinsäurechlorid (6,02 g, 49,9 mmol) in Methylenchlorid (50 ml) tropfenweise während 41 min zugegeben. Während dem Zutropfen betrug die Reaktionstemperatur 22-26 °C. Nach Beendigung des Zutropfens wurde die Mischung während 2 h gerührt, wonach eine Lösung von Acetylchlorid (3,97 g, 50,6 mmol) in Methylenchlorid (50 ml) während 3 min zugetropft und anschliessend während 1 h gerührt wurde. Dann wurde die Lösung in der angegebenen Reihenfolge mit verdünnter Salzsäure, Wasser und Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert, wobei Kristalle erhalten wurden. Die Kristalle wurden aus einem Lösungsmittelgemisch Benzol/Hexan umkristallisiert, wobei 6,58 g der genannten Verbindung erhalten wurden. Die Mutterlauge wurde einer Säulenchromatographie auf Silicagel unterworfen, wobei 2,85 g der genannten Verbindung (9,43 g insgesamt, Ausbeute 55%) und 2,3-Dipivaloyl-5,6-isopropyliden-ascorbinsäure (1,59 g, Ausbeute 8%) erhalten wurden.

2-Acetyl-4-pivaloyl~5,6-isopropylidenascorbinsäure

Farblose nadeiförmige Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 96-97 °C.

Elementaranalyse für C]6H2208:

berechnet: C, 56,13%; H, 6,48%

gefunden: C, 56,13%; H, 6,50%.

Masse (20 eV) 327 (16,5%, M+-CH3), 243 (6,7), 216 (12,7), 200 (21,6), 101 (31,0), 85 (17,9), 59 (8,2), 57 (100) UV (loge) 221 nm(4,02)

IR v (KBr) 3000, 2950, 1765, 1695, 1370,1200, 1150, 1115, 1075 cm-1

13C-NMR 25 MHz 5 ppm (CDC13) 172,6 (s), 165,9 (s), 165,5 (s, C,), 151,3 (s, C3), 122,1 (s, C2), 110,8 (s), 75,4 (d, C4), 73,3 (t, C5), 65,4 (t, C6), 39,5 (s), 26,9 (q), 25,8 (q), 25,5 (q),20,0(q)

'H-NMR 60 MHz ö ppm (CDC13) 5,11 (m, IH, C4-H), 4,0-4,5 (m, 3H), 2,22 (s, 3H), 1,36 (s, 3H), 1,33 (s, 3H), 1,30 (s, 9H)

(ii) 5,6-Isopropylidenascorbinsäure 5,40 g, 25,0 mmol) wurde in einem Lösungsmittelgemisch von trockenem Pyridin (20,2 ml) und Methylenchorid (250 ml) suspendiert. Während die Reaktionstemperatur auf 6-9 °C gehalten wurde, wurde eine Lösung von Acetylchlorid (1,94 g, 24,8 mmol) in Methylenchlorid (25 ml) während 15 min zugetropft. Nach dem Zutropfen wurde die Reaktionsmischung bei Zimmertemperatur während 1 h und 10 min gerührt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und auf 9 °C gehalten, und eine Lösung Pivalin-säurechlorid (3,08 g, 25,6 mmol) in Methylenchlorid (25 ml) während 10 min zugetropft. Danach wurde die Reaktionslösung bei Zimmertemperatur während 3,5 h gerührt und anschliessend in der angegebenen Reihenfolge mit verdünnter Salzsäure, Wasser und Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, wobei ein Öl erhalten wurde, welches anschliessend einer Säulenchromatographie auf Silicagel unterworfen wurde, wobei die Titelverbindung (3,38 g, Ausbeute 39%) erhalten wurde, zu-

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

667 654

6

sammen mit dem Nebenprodukt 2,3-Dipivaloyl-5,6-isopro-pylidenascorbinsäure (0,81 g, Ausbeute 8%).

Beispiel 3

2-Isobutanoyl-3-pivaloyl-5,6-isopropylidenascorbinsäure

5,6-Isopropylidenascorbinsäure (5,40 g, 250,0 mmol) wurde in einem Lösungsmittelgemisch von trockenem Pyridin (20,2 ml) und Methylenchlorid (200 ml) suspendiert, wonach eine Lösung von Pivalinsäurechlorid (3,08 g, 25,6 mmol) in Methylenchlorid (25 ml) tropfenweise während 10 min zugegeben wurde. Während dem Zutropfen war die Temperatur im Bereich von 21-24 °C. Nach Beendigung des Zutropfens wurde die Mischung bei Zimmertemperatur während 2 h gerührt, anschliessend wurde eine Lösung von Isobuttersäurechlorid (2,80 g, 26,2 mmol) in Methylenchlorid (25 ml) während 13 min zugetropft, wobei die Reaktions-temperatur im Bereich von 23-25 °C lag. Nach dem Zutropfen wurde die Reaktionsmischung bei Zimmertemperatur während 2,5 h gerührt und zuerst mit verdünnter Salzsäure und dann mit Wasser gewaschen und anschliessend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, wobei ein Öl erhalten wurde, und das Öl wurde einer Silicalgelsäulenchromatographie unterworfen, wobei die Titelverbindung (5,30 g, Ausbeute 57%) und das Nebenprodukt 2,3-Diisobutanoyl-5,6-isopropylidenascor-binsäure (0,45 g, Ausbeute 5%) erhalten wurden.

2-Isobutanoyl-3-pivaloyl-5,6-isopropylidenascorbinsäure Elementaranalyse für Ci8H2608:

berechnet: C, 58,37%; H, 7,08%

gefunden: C, 58,36%; H, 7,14%.

Masse (20 eV) 341 (10,5%, M+ -15), 298 (6,5), 229 (5,5), 228 (42,9), 101 (17,4), 72 (5,8), 71 (100), 43 (35,6) UV X (log £) 222,1 nm (4,02)

IR v (rein) 2990, 2950, 2900, 1780, 1700, 1465, 1370, 1270, 1200, 1130, 1120, 1080, 1060, 1020 cm-'

l3C-NMR 25 MHz 8 ppm (CDC13) 172,5 (s), 172,2 (s), 165,6 (s, C,), 151,1 (s, C3), 122,2 (s, C2), 110,8 (s), 75,4 (d, C4), 73,3 (d, C5), 65,4 (t, C6), 39,4 (s), 33,7 (d), 26,9 (q), 25,8 (q), 25,5 (q), 18,8 (q)

Tabelle 1

Elementaranalyse, Schmelzpunkte und UV-Absorption

'H-NMR 60 MHz § ppm (CDC13) 5,09 (d, J=2,0 Hz, 1H, C4-H), 4,0-4,5 (m, 3H), 2,77 (sep., J = 6,9 Hz, 1H), 1,38 (s, 3H), 1,32 (s, 3H), 1,28 (s, 9H), 1,24 (d, J=6,9 Hz, 6H)

Beispiel 4

2-0-Benzoyl-3-0-pivaloyl-5,6-0,0-isopropyliden-L-ascorbin-säure

5,6-0,0-Isopropyliden-L-ascorbinsäure (2,16 g, 10,0 io mmol) wurde in einer Mischung von Methylenchlorid (150 ml) und trockenem Pyridin (8,07 ml) aufgelöst, und anschliessend wurde eine Lösung Pivalinsäurechlorid (1,32 g, 11,0 mmol) in Methylenchlorid (15 ml) in 14 min zugetropft. Nach Rühren während 1 h wurde eine Lösung von Benzoe-15 säurechlorid (1,55 g, 11,0 mmol) in Methylenchlorid (15 ml) während 16 min zur Reaktionsmischung zugetropft. Nach Rühren während weiteren 2 h wurde die Mischung mit kalter verdünnter Salzsäure und anschliessend mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungs-20 mittel wurde abdestilliert und der resultierende Rückstand wurde einer Säulenchromatographie auf Silicagel unterworfen, wobei 2-0-Benzoyl-3-0-pivaloyl-5,6-0,0-isopropyli-den-L-ascorbinsäure (3,04 g, Ausbeute 75%) erhalten wurde. Schmelzpunkt 117-118 °C.

25 Elementaranalyse für C2iH2408:

berechnet: C, 62,37%; H, 5,98%

gefunden: C, 62,34%; H, 5,96%.

UV X ES 232,8 nm (log s 4,34)

IR v (KBr) 2986, 1779, 1743, 1716, 1602, 1353, 1254, 30 1140, 1116, 1074, 1050, 1020, 1005, 714 cm-'

13C-NMR 25 MHz 5 ppm (CDC13) 172,7 (s), 165,6 (s, C,), 161,9 (s), 151,7 (s, C3), 134,3 (d), 130,6 (d), 128,8 (d), 127,5 (s), 122,4 (s, C2), 110,8 (s), 75,6 (d, C4), 73,2 (d, C5), 65,5 (t, Q), 39,5 (s), 26,9 (q), 25,8 (q), 25,5 (q) 35 'H-NMR 60 MHz 5 ppm (CDC13) 8,0-8,3 (m, 2H), 7,2-7,8 (m, 3H), 5,20 (d, J= 1,5 Hz, 1H, C4-H), 4,0-4,5 (m,3H), 1,42 (s, 3H), 1,36 (s, 3H), 1,27 (s, 9H)

Acylgruppe berechnet (%)

C H

gefunden (%)

C H

Schmelzpunkt ( °C )

max

2,3-di(NK-isostearoyl)

7 2.1 5

10.7 6

7 2.2

1 0.8

Oel

223.1(4.04)

2,3-di(MK-isostearoyl)

7 2.1 5

1 0.7 6

7 1.8 7

1 0.8 7

Oel

222.9(4.03)

2,3-di(2-ethylhexanoyl)

6 4.0 8

8.6 0

6 3.9 7

8.6 4

Oel

221.3(4.06)

2,3-di(2-ethylbutanoyl)

6 1-1 5

7.8 2

61.1 4

7.7 9

83-8 5.5

221.3(4.05)

2,3-diisobutanoyl

5 7.3 0

6.7 9

5 7.1 0

6.8 1

Oel

222.1(4.02)

2,3-dicyclohexanoyl

6 3.2 9

7.3 9

6 3.5 3

7.6 9

Oel

222.3(4.01)

2,3-dipivaloyl

5 9.3 6

7.3 4

5 9.2 2

7.3 9

111.5-112.5

221 (4.01)

2-acety1-3-pivaloyl

5 6.1 3

6.4 8

5 6.1 3

6.5 0 •

9 6-97

221 (4.02)

2-isobutanoy1-3-pivaloyl

5 8.3 7

7.0 8

5 8.3 6

7.1 4

Oel

222.1(4.02)

Tabelle 2

Massenspektrum (20 eV)

7

667 654

Acylgruppe

2,3-di(NK-isostearoyl)

2,3-di(MK-isostearoyl)

2,3-di(2-ethyl hexanoyl)

m / e

(%)

7 3 3 ( 2.0 . M+- 1 5 ), 1 5 5 ( 1 7.3 ), 1 2 7 ( 2 2.7 ), 121(1 8.1)% 1 13 (2 2.3 ) , 112(16,8), 101 ( 1 3.6 ) , 99(1 9.3), 8 5 ( 1 8.6 ) , 7 1 ( 1 7.9 ), 5 7(100)

733(1 0. 2, M+ -15), 426(1 7.1), 424(6 4.6 ), 268(1 2.0), 266(6 0.6), 240(1 9.1), 239 (100 ), 101(2 7.0), 85(1 2.6), 7l(l3.4), 57(10.3)

- 4 5 3 ( 1 5.1 ,M+- 1 5 ), 327( 5.9), 285( 7. 8 ), 284(4 9.4), 128( 8.3 ), 127(9 4.6), 101 (1 9.8), 100( 7.5), 99(100), 57(8 1.4)

2, 3-di (2-ethyl- 3 9 7 ( 3.4 , M+- 1 5 ), 1 0 1 ( 1 1.3 ), 9 9 ( 6 0.1 ), butanoyl)

2,3-diiso-butanoyl

2,3-dicycl-hexanoyl

2,3-dipivaloyl

2-acetyl-

3-pivaloyl

2-isobutanoyl-

3-pivaloyl

98(100), 88(3 0.9), 84(3 8.1 ), 71(7 2.8), 5 8 ( 2 1.8 ), 5 5 ( 3 9.8 ), 4 3 ( 2 0.1 )

3 4 1 ( 1 0.5 , M+ - 1 5 ), 2 9 8 ( 6.5 ), 2 2 9 ( 5.5 ),

2 2 8 ( 4 2.9 ), 1 0 1 ( 1 7.4 ), 7 2 ( 5.8 ), 7 1 ( 1 0 0 ),

4 3 ( 3 5.6 )

4 2 1 ( 1 0.4 . M+ - 1 5 ), 3 1 1 ( 6.0 ), 2 6 9 ( 8.7 ), 268(5 6. 9), 112( 3. 9 ), 1 1 1 ( 5 0.1 ) , 109 (3.5), 101(1 4.3), 84(7.1); 83(100)

3 6 9 ( 1 9.0 , M+ - 1 5 ), 3 2 6 ( 1 2.9 ), 2 4 2 ( 1 5.4 ). 216(2 2.5), 101(2 4.2), 8 5 ( 5 2.3 ), 57(100)

3 2 7 ( 1 3.1 , M+ - 1 5 ), 2 4 2 ( 4.0 ), 2 1 6 ( 6.2 ), 2 0 0 ( 1 1. 7 ), 1 0 1 ( 1 1.8 ), 8 5 ( 8.6 ), 5 9 ( 5.1 ),

5 8 ( 5.2 ), 5 7 ( 1 0 0 ) '

355(1 8.4. M+-15), 3 1 2 ( 1 5.8 ), 242( 9. 2),

2 2 8 (.3 0.4 ), 2 1 6 ( 6.6 ),. .1 0 .1 ( 3J1.9 ), 8 5

( 3 3.6 ), 7 1 ( 5 7. 3 ), 5 7 ( 1 0 0 ), 4 3 ( 1 4.3 )

667 654 8

Tabelle 3

13C-NMR 25 MHz 5 ppm (CDC13) Die Alkylreste wurden ausgelassen

Acylgruppe

C1

C2

C3

C4

C5

C6

Cisopropyliden

2,3-di(NK-isostearoyl)

1 6 5.2

1 2 2. G

1 5 Z2

7 5.4

7 2.9

6 5.4

1 1 0.8

2 5.7

2 5.5

2,3-di(MK-isostearoyl)

1 G 5.4

1 2 2. G

1 5 2.0

7 5.4 '

7 3.0

S 5.4

1 1 0.8

2 5.7

2 5.5

2,3-di(2-ethylhexanoyl)

1 6 5.3

1 2 2.7

152.0

7 5.4

7 3.0

6 5.4

1 1 0.8

2 5.7

2 5.5

2,3-di(2-ethylbutanoyl)

1 6 5.3

1.2 2.9

1 5 2.0

7 5.4

7 3.0

6 5.4

1 1 0.8

2 5.7

2 5.5

2,3-diisobutanoyl

1 S 5.7

1 2 2.3

15 1.0

7 5.5

7 3.1

6 5.4

1 1 0.7

2 5.7

2 5.4

2,3-dicyclohexanoyl

1 6 5.6

1 2 2.4

1 5 L 0

7 5.5.

7 3.3

6 5.4

1 1 0. 9

2 5.5

2 5.2

2,3-dipivaloyl

1 6 5.4

1 2 2.5

1 5 1.2

7 5.4

7 3.3

6 5.4

1 1 0.8

2 5.8

2 5.5

2-acetyl-3-pivaloyl

1 6 5.5

I 2 2.1

1 5 L2

7 5.4

7 3.4

6 5.4

1 1 0.8

2 5.8

2 5.5

2-isobutanoyl-3-pivaloyl

'l 6 5.6

1 2 2. 2

1 5 Ll

7 5.4

7'3.3

6 5.4

1 1 0.8

2 5.8

2 3. S

Beispiel 5

2,3-Di(NK-Isostearoyl)-5,6-isopropylidenascorbinsäure (19,7 g, 26,3 mmol) wurde in Ethanol (200 ml) aufgelöst und anschliessend wurde konzentrierte Salzsäure (10 ml) zugegeben und bei Zimmertemperatur während 11 h gerührt. Zur Reaktionsmischung wurde Wasser (400 ml) zugegeben, und anschliessend wurde mit Methylenchlorid (200 ml x 2) extrahiert und anschliessend mit Wasser (300 ml x 1) und dann mit Salzlösung (300 ml x 2) gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert, wobei ein Öl erhalten wurde, welches einer Säulenchromatographie auf silan-behandeltem Silicagel unterworfen wurde, wobei 2,3-Di (NK-isostearoyl)ascorbinsäure (14,9 g, Ausbeute 81%) erhalten wurde.

Elementaranalyse für C42H7608:

berechnet: C, 71,14%; H, 10,80%

gefunden: C, 70,8%; H, 10,8%.

Masse (19 eV) 708 (1,8%, M+), 268 (20,1), 267 (100), 183 (34,3), 155 (38,0), 141 (21,6), 127 (34,0), 113 (29,4), 99 (22,2), 57 (63,6)

UV X ^ (log s) 221,7 nm (4,03)

IR v (rein) 3430, 2940, 2910, 2860, 1770, 1700, 1465, 1360, 1195, 1100, 1065 cm-'

l3C-NMR 25 MHz 6 ppm (CDC13) 171,1 (s), 170,0 (s), 166,0 (s, C,), 153,1 (s, C3), 122,8 (s, C2), 77,1 (d, C4), 69,6 (d, C5), 63,0 (t, Q). Die Alkylreste wurden ausgelassen.

•H-NMR 60 MHz 5 ppm (CDC13) 5,35 (m, 1H, C4-H), 3,6 - 4,2 (m, 3H), 2,9 (IH, OH), 2,6 (IH, OH), 0,7 - 2,1 (m, 70H)

In gleicher Weise wie oben wurden die nachstehenden Rohprodukte erhalten und durch Chromatographie oder Umkristallisation gereinigt: 2,3-Di(MK-isostearoyl)ascor-binsäure (Ausbeute 53%), 2,3-Di(2-ethylhexanoyl)ascorbin-säure (Ausbeute 94%), 2,3-Di(2-ethylbutanoyl)ascorbinsäu-re (Ausbeute 100%), 2,3-Di(isobutanoyl)ascorbinsäure (Ausbeute 45%), 2,3-Di(cyclohexanoyl)ascorbinsäure (Ausbeute 59%), und 2,3-Di(pivaloyl)ascorbinsäure (Ausbeute 89%). Die physikalischen Eigenschaften der Produkte sind in den Tabellen 4, 5 und 6 dargestellt.

Beispiel 6 30 2-Acetyl-3-pivaloylascorbinsäure

2-Acetyl-3-pivaloyl-5,6-isopropylidenascorbinsäure (8,96 g, 26,2 mmol) wurde in Methanol (120 ml) aufgelöst, wonach konzentrierte Salzsäure (10 ml) zugegeben und bei Zimmertemperatur während 2 h gerührt wurde. Zur Reak-35 tionsmischung wurde Wasser (200 ml) zugegeben und die Lösung mit Methylenchlorid (100 ml x 3) extrahiert. Die erhaltene organische Phase wurde mit Wasser (200 ml x 2) gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestil-40 liert und der erhaltene Rückstand (2,88 g) wurde aus Ethyl-acetat/Hexan umkristallisiert, wobei 2-Acetyl-3-pivaloylas-corbinsäure (1,79 g, Ausbeute 23%) erhalten wurde.

Farblose nadeiförmige Kristalle, Schmelzpunkt 119 -120,5 C.

45 Elementaranalyse für Ct3HIg08:

berechnet: C, 51,65%; H, 6,00%

gefunden: C, 51,63%; H, 6,02%.

Masse (70 eV) 397 (3,3%), 256 (9,8), 101 (8,0), 100 (2,8), 99 (40,8), 72 (6,3), 71 (100), 55 (3,8), 43 (29,7)

so UV X ES (log s) 222,6 nm (4,02)

IR v (KBr) 3400, 2990, 2970, 2900, 1770, 1695, 1210, 1190, 1140, 1100, 1070, 1040 cm-'

,3C-NMR 25 MHz 5 ppm (CDC13) 166,7 (s, C,), 152,2 (s, C3), 122,0 (s, C2), 76,9 (d, C4), 69,8 (d, C5), 63,0 (t, C6> 55 ' H-NMR 60 MHz 5 ppm (CDC13) 5,18 (d, J=2 Hz, 1H, C4 -H), 2,6 - 4,2 (m, 3H), 3,20 (d, J = 6 Hz, IH, OH), 2,79 (brs, IH, OH), 2,23 (s, 3H), 1,30 (s, 9H)

Beispiel 7

60 2-Isobutanoyl-3-pivaloylascorbinsäure

Isopropylidenascorbinsäure (5,40 g, 25,0 mmol) wurde in einem Lösungsmittelgemisch von trockenem Pyridin (20,2 ml) und Methylenchlorid (250 ml) suspendiert und zur Suspension eine Methylenchloridlösung (28 ml) von Isobutter-65 säurechlorid (3,05 g, 28,6 mmol) während 15 min zugetropft. Nach Rühren bei Zimmertemperatur während 1 h wurde eine Lösung von Pivalinsäurechlorid (3,18 g, 26,4 mmol) in Methylenchlorid (28 ml) während 7 min zugetropft. Die

9

667 654

Reaktionsmischung wurde bei Zimmertemperatur während 1 h gerührt, nacheinander mit verdünnter Salzsäure (1,2N, 250 ml x 1) und Wasser (300 ml x 2) gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft, wobei eine ölige Substanz (10,2 g) erhalten wurde. Diese Substanz wurde in Methanol (75 ml) aufgelöst und konzentrierte Salzsäure (7 ml) wurde zugegeben und anschliessend bei Zimmertemperatur 1 h gerührt. Nach Wasserzugabe wurde das Reaktionssystem einer Extraktion mit Methylenchlorid (100 ml x 5) unterworfen. Die resultierende organische Phase wurde mit einer Salzlösung und Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert und der erhaltene Rückstand (9,56 g) wurde aus Ethylacetat/Hexan umkristallisiert, wobei 2-Isobutanoyl-3-pivaloylascorbinsäure (6,71 g, Ausbeute 81%) erhalten wurde.

Farblose nadeiförmige Kristalle, Schmelzpunkt 94,5 -96,5 °C.

Elementaranalyse für C15H2208:

berechnet: C, 54,54%; H, 6,71%

gefunden: C, 54,62%; H,6,71%.

Masse (20 eV) 246 (6,9%), 228 (11,2), 116 (6,7), 85 (35,0), 71 (100), 57 (92,2), 43 (16,7)

UV X ßoy (log s) 222,5 nm (4,02)

IR v (KBr) 3400, 2980, 2950, 2910, 1760,1690, 1350, 1200, 1150, 1090, 1065, 1050,1030, 1010, 970, 755 cm"1

13C-NMR 25 MHz 5 ppm (CDC13) 172,6 (s), 172,5 (s), 166,7 (s, C,), 152,2 (s, C3), 122,0 (s, Ca), 76,9 (d, C4), 69,8 (d, C5), 63,0 (t, C6), 39,5 (s), 33,7 (d), 26,9 (q), 18,8 (q)

'H-NMR 270 MHz 8 ppm (CDC13, in Gegenwart von D20)

Tabelle 4

5,20 (d, J=2,6 Hz, 1H, C4-H), 3,97 (ddd, J = 5,5, 5,5, 2,6 Hz, IH, C3 -H), 3,85 (ddd, J = 11,7, 5,5, 5,5 Hz, 1H, C6 -H), 3,79 (ddd, J = ll,7, 5,5, 5,5 Hz, IH, Q-H), 2,80 (hept, J=7,0 Hz, 1H), 1,30 (s, 9H), 1,20 (d, J = 7,0 Hz, 6H)

5

Beispiel 8

2-0-Benzoyl-3-0-pivaloyl-L-ascorbinsäure

2-0-Benzoyl-3-0-pivaloyl-5,6-0,0-isopropyliden-L-as-corbinsäure (2,00 g, 4,95 mmol) wurde in einem Lösungsmit-10 telgemisch von Methanol (40 ml) und Ethanol (40 ml) aufgelöst und anschliessend wurde konzentrierte Salzsäure (1,5 ml) zugegeben und bei Zimmertemperatur während 1,5 h gerührt. Zur Reaktionsmischung wurde Wasser gegeben und die Lösung mit Methylenchlorid extrahiert. Die re-15 sultierende organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der erhaltene Rückstand aus Ethylacetat/Hexan umkristallisiert, wobei 2-0-Benzoyl-3-0-pivaloyl-L-ascorbinsäure (1,44 g, Ausbeute 72%) erhalten 20 wurde. Schmelzpunkt 108,5-109,5 °C.

Elementaranalyse für C18H20O8:

berechnet: C, 59,34%; H, 5,53%

gefunden: C, 59,09%; H, 5,57%.

UV X ö™1233,5 nm (log s 4,34)

25 IR v (KBr) 3364, 2986, 1782, 1752, 1695, 1269, 1248, 1158, 1119, 1092, 1026,708 cm"1

'3C-NMR 25 MHz 8 ppm (CDC13) 172,8 (s), 166,4 (s, C,), 162,3 (s), 152,6 (s, C3), 134,3 (d), 130,6 (d), 128,8 (d), 127,4 (s), 122,3 (s, C2) 77,0 (d, C4), 69,7 (d, C5), 62,9 (t, C6), 30 39,5 (s), 26,8 (q)

'H-NMR 60 MHz 8 ppm (CDC13) 8,0-8,2 (m, 2H), 7,2-7,7 (m, 3H), 5,27 (d, J = 1,8 Hz, 1H, Q-H), 3,7-4,2 (m, 3H), 3,44 (br s, 2H, OH), 1,23 (s, 9H)

Elementaranalyse, Schmelzpunkt und UV-Spektrum

Acylgruppe berechnet (%)

C H

gefunden (S)

C H

Schmelzpunkt (°C)

■ m Et OH/-1 , max Clo*c)

2,3-di(NK-isostearoyl)

7 1.14

1 0.8 0

7 0.8

1 0.8

oil

2 21.7 ( 4.0 3 )

2,3-di(MK-isostearoyl)

71.14

10.8 0

7-1.1 7

1 0.6 4

oil

2 2 2.0 ( 4.0 2 )

2,3-di(2-ethylhexanoyl)

6 1.6 6

8.4 7

6 1.5 8

8.5 1

oil

2 21.6 (4.0 4 )

2,3-di(2-ethylbutanoyl)

5 8.0 5

7.5 8

5 7.9 9

7.7 1

oil

2 2 i.8 ( 4.0 3 )

2,3-diisobutanoyl

5 3.1 6

6.3 7

5 3.1 4

6.3 6

8 9 - 9 0.5

2 2 3.3 ( 4.0 2 )

2,3-dicyclohexanoyl

6 0.5 9

7.1 2

6 0.2 8

7.1 5

8 0.5 - 8 2 •

2 2 2.6 ( 4.0 4 )

2,3-dipivaloyl

5 5.81

7.0 2

5 6.5 8

7.1 1

116-117

2 2 2.2 ( 3.9 9 )

2-acetyl-3-pivaloyi

5 1.6 5

6.0 0

5 1.6 3

6.0 2

119-120.5

2 22.6 (4.0 2 )

2-isobutanoyl-3-pivaloyl

5 4.5 4

6.7 1

5 4.6 2

6.7 1

9 4.5 - 9 6.5;

2 2 2.5 ( 4.02 )

Tabelle 5

Massenspektrum (20 eV) * 19 eV ** 70 eV

Acylgruppe m / e {%)

6 9 3 ( 8.0 ), 2 6 8 ( 2 0.1.), 267( 1.0.0 ), 183 ( 3 4.3 ), 1 6 9 ( 1 8.9 ), 1 5 5 ( 3 8.0 ), 1 4 1 ( 2 1.6 h

1 27 ( 3 4.0 ), 1 1 3 ( 2 9.4 ), 9 9 ( 2 2.2 ), 8 B( 1 7.1 X 5 7 ( 6 3. 6 )

2,3-di (NK-isostearoyl)*

667 654 10

Tabelle 5 (Fortsetzung)

Massenspektrum (20 eV) * 19 eV ** 70 eV

Acylgruppe m / e (%)

7 0 9 ( 0.3 ,M+), 2 6 7 ( 6 4.9 )% 2 3 9 ( 1 0 0 ), 186(5 3.7), 1 7 1 ( 3 8.2 ), 158(9 5. 8), 129 ( 4 2.8 ), 9 8 ( 3 7.9 ), 8 5 ( 4 0. 3 ), 7 3 ( 3 6.8 ), 71(5 1.6 ), 57(4 9. 3)

284( 3.0), 187( 5.7 ), 1 2 8 ( 8.1 ), 127(100 ),

1 1 6 ( 3.2 ), 1 0 1 ( 4.3 ), 100(4.9), 9 9(7 1.8 ), 73( 7. 8), 57(6 7.1), 55( 3. 7)

2 5 6 (6.9 ), 1 7 1 ( 1.6 ), 1 5 9 ( 8.2 ), 1 5 4 ( 1 5.4 ), 101( 2.6 ), 100( 6.7), 99(100), 98( 1.3 ), 7 2 ( 5.9 ), 7 1 ( 9 6.0 ), 7 0 ( 1.2), 43 (4.5)

2 9 8 ( 1.2 . M"5" - 1 8 ), 2 2 9 ( 1. 6 ), 2 26(10.0), 1 3 1 ( 8.1 ), 1 1 6 ( 1.3 ), 7 2 ( 4.7 ), 7 1 ( 1 Ö 0 ), 70( 1. 3), 44( 1. 5 ), 43(2 6.6)

1 2 8 ( 3 4.1 ), 1 1 1 ( 2 3.6 ), 1 1 0 ( 1 8.7 ), 9 9 ( 1 8.9 ), 8 3 ( 1 0 0 ), 7 3 ( 5 8.6 ), 6 9 ( 1 9.8 ), 68(3 7. 6), 56(3 2.2), 55(6 2. 8), 4 1 (l 8.1),

2 4 2 ( 3.1 ), 8 6 ( 2 2.0 ), 6 8 ( 5.3 ), 5 8 ( 4.9 ), 67(100 ), 56(2 6.6), 55( 2.0 ), 4 2 ( 1. 8 ), 4 1 ( 1 1. 6 )

3 9 7 ( 3.3 ), 2 9 9 ( 2.3 ), 2 5 6 ( 9.8 ), 1 0 1 ( 8.0 ), 1 0 0 ( 2.8 ), 9 9 ( 4 0.8 ), 7 2 ( 6.3 ), 7 1 ( 1 0 0 ), 55( 3.8), 43(2 9.7), 4 1 (4.7)

246( 6. 9), 228(1 1. 2), 158( 5.2), 116 ( 6.7 ), 8 5 ( 3 5.0 ), 7 2 ( 4.7 ), 7 1 ( 1 0 0 ), 5 8 ( 4.3 ), 5 7 ( 9 2.2 ), 4 3 ( 1 6.7 ) -

Tabelle 6

l3C-NMR 25 MHz 8 ppm (CDC13) *: 67,5 MHz Die Alkylgruppen wurden ausgelassen

Acylgruppen c,

c2

Ca

Ci

Cs

Cs

2,3-di(NK-isostearoyl)

1 6'6.0

1 2 2.3

1 5 3.1

7 7.1

6 9. 6 ! 6 3.0

t

2,3-di(MK-isostearoyl)

1 6 6.0

1 2 2. 9

1 5 2.8

7 7.1

6 9.7

6 3.0

2,3-di (2-ethylhexanoyl)

1 6 6.4

1 2 2.8

1 5 3.0

7 7.1

6 9.6

6.3.0

2,3-di(2-ethylbutanoyl)*

1 6 6.2

1 2 2. 9

1 5 3.0

7 7. 0

6 9. 5

6 3.0

2,3-diisobutanoyl

1 6 6.3

1 2 2.1.

1 5 1.9

7 6.8

6 9.7

6 2.9

2,3-dicyclohexanoyl*

1 6 6; 6

1 2 1.9

1 5 1.8

7 6.7

6 9.'6

6 2.9

2,3-dipivaloyl*

16 6.2.

12 2.6 •

1 5 2.-4

7 6.8

6 9. 9

6.. 2. 8

2-acetyl-3-pivaloyl

1 G 6.7

1 2 2.0

1 5'2.2

7 6.9

6 9.8;

6 3.0

2-isobutanoyl-3-pivaloyl

1 6 6.4

1 2 2.1 j 1 5 2.1

7 6.8

6 9.8

6 2. 9

2,3-di(MK-isostearoyl)

2,3-di(2-ethylhexanoyl)

2,3-di(2-ethylbutanoyl)

2,3-diisobutanoyl

2,3-dicyclo-hexanoyl

2,3-dipivaloyl

2-acetyl-

3-pivaloyl**

2-isobutanoyl-

3-pivaloyl

11

667 654

Beispiel 9

2,3,6-Tri-0-( NK-isostearoyl )-L-ascorbinsäure

L-Ascorbinsäure (1,76 g, 10 mmol) wurde in einem Lösungsmittelgemisch von Methylenchlorid (200 ml) und trok-kenem Pyridin (16,2 ml) suspendiert und auf einem Eis/Wasserbad abgekühlt. Eine Lösung von NK-Isostearinsäurechlo-rid (12,1 g, 40 mmol) in Methylenchlorid (50 ml) wurde während 25 min in die Mischung getropft, wobei die Reaktionstemperatur bei 3-5 C gehalten wurde. Nach Beendigung des Zutropfens wurde das Reaktionssystem weiter während 3 d bei Zimmertemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Wasser (100 ml x 1), 1,2N Salzsäure (100 ml x 2), Wasser (100 ml x I) und Salzlösung (200 ml x 2) in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert und der resultierende Rückstand wurde einer Säulenchromatographie auf Silicagel unterworfen, wobei 2,3,6-Tri-0-(NK-isostearoyl)-L-as-corbinsäure (8,08 g, Ausbeute 83%) erhalten wurde. Elementaranalyse für C60Hno09:

berechnet: C, 73,87%; H, 11,37%

gefunden: C, 74,2%; H, 11,5%.

UV X Et™ (log s) 221,5 nm (4,05)

1R v (rein) 3460, 2955, 2900, 2860, 1790, 1770, 1735, 1705, 1460, 1360, 1105, 1065 cm"1

13C-NMR 25 MHz 5 ppm (CDC13) 175,6 (s), 170,9 (s), 170,3 (s), 165,3 (s, C,), 152,5 (s, C3), 123,1 (s, C2), 77,1 (d, C4), 67,6 (d, C5), 64,3 (t, C6), Alkylreste wurden ausgelassen.

•H-NMR 60 MHz 5 ppm (CDC13) 5,34 (m, 1H, C4-H), 3,9-4,5 (m, 3H), 0,8-2,6 (m, 106H)

Beispiel 10

2,3,6-Tri-O- ( MK-isostearoyl)-L-ascorbinsäure

L-Ascorbinsäure (1,76 g, 10 mmol) wurde in einem Lösungsmittelgemisch von Methylenchlorid (280 ml) und trok-kenem Pyridin (25,8 ml) suspendiert und auf einem Eis/Wasserbad gekühlt. Eine Lösung von MK-Isostearinsäurechlorid (9,69 g, 31,9 mmol) in Methylenchlorid (50 ml) wurde während 30 min in die Mischung getropft, wobei die Reaktionstemperatur auf 3,5-4,5 °C gehalten wurde. Nach Beendigung des Zutropfens wurde die Mischung bei Zimmertemperatur während 6 h gerührt und anschliessend mit 1,8N Salzsäure (200 ml x 1), Wasser (200 ml x 2) und Salzlösung (200 ml x 1) in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert und das zurückbleibende Öl wurde einer Säulenchromatographie auf siliconbehandeltem Silicagel unterworfen, wobei 2,3,6-Tri-0-(MK-isostearoyl)-L-ascorbinsäure (5,26 g, Ausbeute 54%) erhalten wurde.

Elementaranalyse für C60Hho09:

berechnet: C, 73,87%; H, 11,37%

gefunden: C, 73,2%; H, 11,2%.

UV X (log e) 221,4 nm (3,98)

IR v (rein) 3450, 2960, 2930, 2860, 1790,1770, 1740, 1710,1460, 1110 cm-'

I3C-NMR 25 MHz Ô ppm (CDC13) 176,5 (s), 171,7 (s), 170,7 (s), 165,5 (s, C,), 152,1 (s, C3), 123,0 (s, C2),76,4 (d, C4), 67,6 (d, C5), 64,3 (t, C6), Alkylreste wurden ausgelassen.

'H-NMR 60 MHz 5 ppm (CDC13) 5,26 (m, 1H, C4 -H), 3,9-4,5 (m, 3H), 0,6-2,8 (m, 106H)

Beispiel 11

2,3,6- Tri-O-( 2-ethylhexanoyl) -L-ascorbinsäure

L-Ascorbinsäure (3,57 g, 20,3 mmol) wurde in einer Mischung von Methylenchlorid (200 ml) und trockenem Pyridin (10 ml) suspendiert und auf einem Eis/Wasserbad gekühlt. Anschliessend wurde eine Lösung von 2-Ethylhexan-

säurechlorid (10,2 g, 62,9 mmol) in Methylenchlorid (50 ml) während 35 min in die Mischung getropft. Nach Beendigung des Eintropfens wurde die Mischung während 30 min gerührt und das Kühlbad wurde entfernt, wonach während 7 h bei Zimmertemperatur weitergerührt wurde. Die Reaktionsmischung wurde dann mit 0,6N Salzsäure (100 ml x 3), Wasser (200 ml x 1) und Salzlösung (200 ml x 1 und 400 ml x 1) in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft und das zurückbleibende Öl wurde einer Säulenchromatographie auf Silicagel unterworfen, wobei 2,3,6-Tri-0-(2-ethylhexanoyl)-L-ascor-binsäure (3,36 g, Ausbeute 30%) erhalten wurde. Elementaranalyse für C30H50O9:

berechnet: C, 64,96%; H, 9,09%

gefunden: C, 64,31%; H, 9,36%.

UV X ES (log s) 221,1 nm (3,96)

IR v (rein) 3450, 2960, 2940, 2870, 1770,1740,1705, 1460, 1380, 1330,1200, 1170,1110, 1090, 1070, 940 cm-' 13C-NMR 25 MHz 5 ppm (CDC13) 176,4 (s), 171,7 (s), 170,7 (s), 165,8 (s, C,), 152,3 (s, C3), 123,1 (s, C2), 76,5 (d, C4), 67,5 (d, C5), 64,2 (t, C6), Alkylreste wurden ausgelassen.

•H-NMR 60 MHz § ppm (CDC13) 5,30 (m, IH, C4 -H), 4,6-3,9 (m, 3H), 2,7-2,0 (m, 2H), 2,0-0,7 (m, 44H)

Beispiel 12

2,3-Di-O- ( 2-ethylbutanoyl)-6-O-stearoyl-L-ascorbinsäure

6-O-Stearoyl-L-ascorbinsäure (4,43 g, 10,0 mmol) wurde in einem Lösungsmittelgemisch von Methylenchlorid (150 ml) und trockenem Pyridin (8,07 ml) aufgelöst und anschliessend wurde eine Lösung von 2-Ethylbutansäurechlo-rid (2,75 g, 20,4 mmol) in Methylenchlorid (60 ml) während 18 min bei einer Temperatur der Reaktionslösung von 22-25 °C zugetropft. Nach Reagierenlassen der Lösung während 2 h bei Zimmertemperatur wurde sie in 0,4N Salzsäure (300 ml) gegossen. Die erhaltene organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase wurde mit Methylenchlorid (50 ml x 1) extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit Wasser und einer Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert und das erhaltene Öl wurde einer Säulenchromatographie auf Silicagel unterworfen, wobei 2,3-Di-0-(2-ethylbutanoyl)-6-0-stearoyl-L-ascorbinsäure (2,89 g, Ausbeute 45%) erhalten wurde. Elementaranalyse für C36H6209:

berechnet: C, 67,68%; H, 9,78%

gefunden: C, 67,59%; H,9,76%.

UV X (log s) 220,7(4,03)

IR v (KBr) 3420, 2924, 2852, 1798,1780,1740. 1702, 1466,1170, 1122, 1062, 882 cm-'

,3C-NMR 25 MHz Ô ppm (CDC13) 173,8 (s), 171,5 (s), 170,4 (s), 165,6 (s, C,), 152,3 (s, C3), 123,0 (s, C2), 76,5 (d, C4), 67,4 (d, Cj), 64,3 (t, C6), Alkylreste wurden ausgelassen.

■H-NMR 60 MHz 5 ppm (CDC13) 5,31 (m, IH, C4 -H), 4,5-3,9 (m, 3H), 2,67 (br s, IH, OH), 2,6-2,2 (m, 4H), 2,0-0,7 (m, 53H)

Beispiel 13

2-0-Benzoyl-3-0-pivaloyl-6-0-stearoyl-L-ascorbinsäure

6-O-Stearoyl-L-ascorbinsäure (4,43 g, 10,0 mmol) wurde in einem Lösungsmittelgemisch aus Methylenchlorid (150 ml) und trockenem Pyridin (10 ml) aufgelöst und anschliessend wurde eine Lösung von Pivalinsäurechlorid (1,27 g, 10,6 mmol) in Methylenchlorid (20 ml) in 25 min zugetropft. Nach Rühren während 1 h bei Zimmertemperatur wurde eine Lösung von Benzoesäurechlorid (1,49 g, 10,6 mmol) in Methylenchlorid (20 ml) weiter während 15 min zugetropft. Die Reaktionsmischung wurde weiter während 2 h bei Zim5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

667 654

12

mertemperatur gerührt und mit kalter verdünnter Salzsäure gewaschen. Die Phase mit der verdünnten Salzsäure wurde mit Methylenchlorid (50 ml x 1) extrahiert und der Extrakt wurde mit der organischen Phase kombiniert. Nach Waschen mit Wasser und Salzlösung wurde die organische Phase über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert, wobei die feste Substanz erhalten wurde. Die so erhaltene feste Substanz wurde einer Säulenchromatographie auf Silicagel unterworfen, wobei 2-0-Benzoyl-3-0-pivaloyl-6-0-stearo-ylascorbinsäure (1,85 g, Ausbeute 29%), 2,3-Di-Q-benzoyl-6-O-stearoylascorbinsäure (0,37 g, 6%) und 2,3-Di-O-piva-loyl-6-O-stearoylascorbinsäure (0,17 g, 3%) erhalten wurden.

Elementaranalyse berechnet: C, 66,85%; H, 9,57%

gefunden: C, 66,87%; H, 9,58%.

UV À n™(loge) 221,8(4,00)

IR v (rein) 3490, 2926, 2854, 1788, 1743, 1710, 1473, 1353, 1257, 1143, 1119, 1083, 1068, 1020, 702 cm-'

"C-NMR 25 MHz 6 ppm (CDC13) 173,8 (s), 172,5 (s), 165,9 (s, C,), 151,5 (s, C3), 122,5 (s, C2), 76,3 (d, C4), 67,6 (d, C5), 64,3 (t C6), die Alkylreste wurden ausgelassen.

'H-NMR 60 MHz § ppm (CDC13) 5,18 (m, 1H, C4-H),

4.5-3,9 (m, 3H), 2,36 (t, J = 7 Hz, 2H), 1,7-0,8 (m, 51 H)

Beispiel 14

2.6-Di-0-palmitoyl-3-0-pivaloyl-L-ascorbinsäure 2,6-Di-O-palmitoyl-L-ascorbinsäure (3,26 g, 4,99 mmol)

wurde in trockenem Pyridin (4,06 ml) und Methylenchlorid ( 150 ml) aufgelöst, und anschliessend wurde eine Lösung von Pivalinsäurechlorid (0,656 g, 5,44 mol) in Methylenchlorid (20 ml) während 26 min zugetropft. Nach dem Zutropfen wurde das Reaktionssystem während 80 min bei Zimmertemperatur weitergerührt und mit kalter verdünnter Salzsäure gewaschen. Die erhaltene wässrige Phase wurde mit Methylenchlorid (50 ml x 1) extrahiert und der Extrakt wurde mit der organischen Phase kombiniert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Der resultierende Rückstand wurde einer Säulenchromatographie auf Silicagel unterworfen, wobei 2,6-Di-0-palmitoyl-3-0-pivaloylascorbinsäure (1.01 g, 27%) und 3,5-Di-0-pivaloyl-2,6-di-0-palmitoylas-corbinsäure (0,41 g, 10%) erhalten wurden.

2,6-Di-0-palmitoyl-3-0-pivaloylascorbinsäure Elementaranalyse für C43H76C>9:

berechnet: C, 70,07%; H, 10,39%

gefunden: C, 70,04%; H, 10,40%.

UV X™» (log s)221,8 (4,02)

IR v (rein) 3520, 2924, 2856, 1786, 1744, 1706, 1470, 1174, 1134, 1070, 1018 cm-'

"C-NMR 25 MHz 8 ppm (CDC13) 173,9 (s), 172,7 (s), 169,1 (s), 165,9 (s, C,), 151,3 (s, C3), 122,3 (s, C2), 76,3 (d, C4), 67,7 (d, C5), 64,3 (t, C6)

'H-NMR 60 MHz 8 ppm (CDC13) 5.17 (m, 1H, C4-H), 4,5-3,9 (m, 3H), 2,7-2,1 (m, 4H), 1,8-0,7 (m, 75H)

Beispiel 15

6-0-( NK-isostearoyl)-2,3-di-0-pivaloyl-L-ascorbinsäure

2,3-Di-O-pivaloyl-L-ascorbinsäure (3,45 g, 10,0 mmol) hergestellt gemäss den Beispielen 1 und 4 und trockenem Pyridin (8,07 ml) wurden in Methylenchlorid (150 ml) aufgelöst und in die Lösung wurde anschliessend eine Lösung von NK-Isostearinsäurechlorid (3,12 g, 10,3 mmol) in Methylenchlorid (30 ml) während 16 min zugetropft. Nach dem Zutropfen wurde das Reaktionssystem während 4,5 h bei Zimmertemperatur gerührt und mit kalter verdünnter Salzsäure gewaschen. Die erhaltene wässrige Phase wurde mit Methylenchlorid (50 ml x 1) extrahiert und der Extrakt wurde mit der organischen Phase kombiniert. Nach Waschen mit Wasser wurde die organische Phase über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Der resultierende Rückstand wurde einer Säulenchromatographie auf Silicagel unterworfen, wobei 6-0-(NK-isostearoyl)-2,3-di-0-pivaloylascorbin-säure (2,81 g, 46%) erhalten wurde.

Elementaranalyse für C34H5809:

berechnet: C, 66,85%; H, 9,57%

gefunden: C, 66,63%; H,9,70%.

UV X (log 8) 221,6 (4,07)

IR v (rein) 3480, 2960, 2912, 2876, 1792, 1776, 1738, 1482, 1142, 1122, 1070 cm"'

13C-NMR 25 MHz 8 ppm (CDC13) 178,4 (s), 173,9 (s), 169,8 (s), 165,6 (s, C,), 151,6 (s, C3), 123,0 (s, C2), 76,4 (d, C4), 67,4 (d, C5), 64,4 (t, C6)

Beispiel 16

2-0-Benzoyl-6-0-( 2-ethylbutanoylj-3-O-pivaloyl-L-ascorbin-säure

2-0-Benzoyl-3-0-pivaloyl-L-ascorbinsäure (61,2 g, 16,8 mmol) hergestellt gemäss den Beispielen 4 und 8 und trockenes Pyridin (6,78 ml) wurden in Methylenchlorid (300 ml) aufgelöst, und in die Reaktionsmischung wurde anschliessend eine Lösung von 2-Ethylbutansäurechlorid (2,31 g, 17,2 mmol) in Methylenchlorid (30 ml) während 15 min zugetropft. Nach dem Zutropfen wurde das Reaktionssystem bei Zimmertemperatur während 1,5 h gerührt und mit kalter verdünnter Salzsäure gewaschen. Die resultierende wässrige Phase wurde mit Methylenchlorid (50 ml x 1) extrahiert und der Extrakt wurde mit der organischen Phase kombiniert. Nach Waschen mit Wasser wurde die organische Phase über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert.

Der erhaltene Rückstand wurde einer Säulenchromatographie auf Silicagel unterworfen, wobei 2-0-Benzoyl-6-0-(2-ethylbutanoyl)-3-0-pivaloyl-ascorbinsäure (1,78 g, 23%) und 2-0-Benzoyl-5,6-di-0-(2-ethylbutanoyl)-3-0-pivaloylas-corbinsäure (0,26 g, 3%) erhalten wurden.

2-0-Benzoyl-6-0-(2-ethylbutanoyl)-3-0-pivaloyl-ascor-binsäure

Elementaranalyse für Ci4H30O9:

berechnet: C, 62,33%; ~H, 6,54%

gefunden: C, 62,45%; H, 6,52%.

UV X,™? 232,1 nm l3C-NMR 67,5 MHz 8 ppm (CDC13) 178,7 (s), 170,5 (s),

165.7 (s, C,), 162,2 (s), 152,1 (s, C3), 134,4 (d), 130,7 (d),

128.8 (d), 127,5 (s), 123,1 (s, C2), 76,4 (d, C4), 67,6 (d, C5), 64,5 (t, C6), 48,4 (d), 39,0 (s), 27,2 (q), 24,6 (t), 11,6 (q)

•H-NMR 60 MHz 8 ppm (CDC13) 8,2-8,0 (m, 2H), 7,7-7,3 (m, 3H), 5,28 (d, J = 1,4 Hz, 1H, C4 -H), 4,6-4,0 (m, 3H), 2,44 (tt, J = 6,7 Hz, 6,7 Hz, 1H), 1,56 (tq, J=6,7 Hz, 6,9 Hz, 4H), 1,23 (s, 9H), 0,87 (t, J = 6,9 Hz, 6H)

Beispiel 17

Die Stabilität der erfindungsgemässen Verbindungen wurde nach dem folgenden Verfahren ausgewertet.

Die zu testenden Ascorbinsäurederivate wurden im Ace-tonitril aufgelöst. Proben jeder Lösung wurden bei 50 °C während 7 d aufbewahrt bzw. während 7 d dem Sonnenlicht ausgesetzt. Beide Proben wurden einer UV-Analyse unterworfen und die Rückstände der Derivate in solchen Proben wurden aus der UV-Spektralabsorption der entsprechenden Probe bestimmt. Die Resultate sind in Tabelle 7 dargestellt.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

Tabelle 7

13

667 654

Probe A B C D E F

Konzentration 1,48 x IO"4 1,55 x IO-4 1,40 xl0~4 1,46 x 10_4 1,44 x 10~4 1,39 x 10~4 (N)

Rückstand (%)

50 °C, 7 d 5,5 86,2 93,2 89,6 94,4 96,5

Sonnenlicht- 8,9 47,1 86,5 77,8 80,3 94,3

Aussetzung (3,66J/cm2) (3,66J/cm2) (3,65J/cm2) (3,65J/cm2) (3,65J/cm2) (3,66J/cm2)

A: 6-O-Monopalmitoylascorbinsäure B: 2,6-Di-O-palmitoylascorbinsäure C: 2,3-Di-0-(2-ethylbutanoyl)-6-0-stearoylascorbinsäure D: 2,3-Di-0-pivaloyl-6-0-stearoylascorbinsäure E: 2,3-Di-0-pivaloyl-6-0-(NK-isostearoyl)ascorbinsäure F: 2,3-Di-(NK-isostearoyl)ascorbinsäure

C