DE3613590A1

DE3613590A1 - Ascorbinsaeurederivate

Info

Publication number: DE3613590A1
Application number: DE19863613590
Authority: DE
Inventors: Hajime Funabashi Chiba Hotta; Yoshinori Tochigi Nishizawa; Naotake Utsunomiya Tochigi Takaishi
Original assignee: Kao Corp
Current assignee: Kao Corp
Priority date: 1985-04-23
Filing date: 1986-04-22
Publication date: 1986-11-13
Also published as: FR2580644A1; CH667654A5; FR2580644B1

Description

Die Erfindung betrifft neue Derivate der Ascorbinsäure und insbesondere Ascorbinsäurederivate, deren Hydroxylgruppe in 3-Position mit einer α-verzweigten, aliphatischen Säure oder einer Cycloalkansäure acyliert ist und deren Hydroxylgruppen in den Positionen 2 und 6 gleichzeitig mit einer verzweigten oder linearen, aliphatischen Säure, einer Cycloalkansäure oder einer aromatischen Carbonsäure acyliert sind. §

Wenn man Ascorbinsäure als Bestandteil von verbesserten Nahrungsmitteln oder Kosmetika verwendet, so ergeben sich dadurch Nachteile, daß die Endiol-Gruppe der Oxida-

tion unterliegt, so daß sich im Verlauf der Zeit eine schlechte Lagerfähigkeit ergibt. Außerdem besteht eine äußerst niedrige Fettlöslichkeit, so daß die Stabilität in Cremes ungenügend ist, verbunden mit anderen Nachteilen, insbesondere einer geringen perkutanen Resorbierbarkeit.

Zur Überwindung dieser Nachteile wurde eine Reihe von linearen oder ^ -Methyl-verzweigten (iso-verzweigten), aliphatischen Säureesterderivaten vorgeschlagen. Es wurden z.B. 2,6-Di-aliphat.-säureester in der JP-AS 43-5885 beschrieben oder 2,6-Diisooctanoate (JP-AS 45-15391), 2,5,6-trialiphat.-Säureester (JP-AS 43-9216) und 2-mono-. aliphat.-Säureester (JP-AS 45-41577).

Diese Ascorbinsäurederivate, in denen nur eine Hydroxylgruppe der Endiol-Gruppierung acyliert ist, unterliegen der Verfärbung während der Lagerung und zeigen nicht immer eine zufriedenstellende Lagerqualität.

Andererseits sind Derivate bekannt, bei denen beide Hydroxylgruppen der Endiol-Gruppierung acyliert sind. Dabei handelt es sich jedoch nur um Tetraacyl-Produkte, bei denen die Hydroxylgruppen in den Positionen 5 und 6 gleichzeitig acyliert sind. Die Tetraacylprodukte haben den Nachteil eines geringen Ascorbinsäuregehalts pro Gewichtseinheit des Produkts oder einer niedrigen Vitamin C-Aktivität.

Die Erfinder haben intensive Untersuchungen angestellt, um diese Nachteile der bekannten Ascorbinsäurederivate zu überwii2den. Es wurde gefunden, daß 2,3-Di-O-acyl- oder 2,3,6-Tri-O-acylascorbinsäurederivate, bei denen die 3-Position mit einer α-verzweigten, aliphatischen Säure

oder Cycloalkansäure acyliert ist, gegenüber den bekannten Ascorbinsäureestern von aliphatischen Säuren verbessert sind.

Erfindungsgemäß werden Ascorbinsäurederivate der folgenden allgemeinen Formel geschaffen

rf

R²COO ^_n

^LOR³

in der R eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 17 Kohlenstoffytomen, eine Cycloalkylgruppe oder

eine Arylgruppe bedeutet; R COOeinen α-verzweigten, aliphatischen Säurerest mit 4 bis 18 Kohlenstoffatomen oder einen Cycloalkansäurerest bedeutet, und B? ein Wasserstoff atom, einen linearen oder verzweigten Alkansäurerest mit 2 bis 18 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkansäurerest oder einen Arylcarbonsäurerest bedeutet.

R in dem Ascorbinsäurederivat der Formel (I) ist eine lineare Alkylgruppe, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl oder dergl.; eine verzweigte Alkylgruppe, wie Isopropyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, 1-Ethylpropyl, 1-Ethylpentyl, 1-Heptyldecyl, 4,6,6-Trimethyl-1-(1,3,3-trimethylbutyl)-heptyl oder dergl.; eine Cycloalkylgruppe, wie Cyclohexyl, Cyclopentyl oder dergl.; oder eine Aryl-

gruppe, wie Phenyl. R COOist beispielsweise 2-Isobutanoyl, Pivaloyl, 2-Ethylbutanoyl, 2-Ethylhexanoyl, 2-Heptylundecanoyl, 5,7,7-Trimethyl-2-(1,3,3-trimethylbutyl)-octanoyl, Cyclohexanoyl oder dergl.

R^ steht beispielsweise für ein Wasserstoffatom; einen linearen Alkansäurerest, wie Acetyl, Propanoyl, n-Buta-

noyl, n-Pentanoyl oder dergl.; einen verzweigten Alkansäurerest, wie Isobutanoyl, 2-Methylbutanoyl, Pivaloyl, 2-Ethylbutanoyl, 2-Ethylhexanoyl, 2-Heptylundecanoyl, 5,7,7-Trimethyl-2-(1,3,3-trimethylbutyl)-octanoyl oder dergl.; oder für einen Arylcarbonsäurerest, wie Benzoyl.

Die Ascorbinsäurederivate der a Ilgerneinen Formel (I) werden beispielsweise gemäß einer der folgenden Reaktionsfolgen erhalten.

HO-HO-

L₀

X^³

.CH. CH.

HO

^R1v^x

R¹C02

-A

O CH₃

Säure

R CO. R CO.

- OH OH

(Ia)

Dabei bedeutet X ein Halogenatom, R⁴CO einen sterisch großräumigen, α-verzweigten, aliphatischen Säurerest

NACH c eRE

Ti-

oder einen Cycloalkansäurerest; und R hat die oben angegebene Bedeutung.

(ü)

r5C02

ro CH₃

R⁵CO2

R CO.

Säure

EX^H3

CH₃

—OH

(Ib)

Dabei bedeutet RrCO einen aliphatischen Säurerest, der in α-Position nicht verzweigt ist, oder einen sterisch

2 kleinen, α-verzweigten, aliphatischen Säurerest und R

und X haben die oben angegebene Bedeutung.

^RV₀

ho JL-'⁰

- OR³

-6-

O (Ic)

L-OH

L-O
L-OCOR⁶

(iv)

HO 0

^R2

-OH
- OCOR⁶

RlCO 2--—('

Iy⁰

LoCOR⁶

HO-

T".

I-OH
OCOR⁶

(Id)

R¹CO₂- ^⁰

(ν) Jl O

^H0"^ U OH

L OCOR¹

RlC02·

-OCOR

(Ie)

(vi)

R¹CC₂

O O

j-OH -OH

R^c

JL/⁰

OH
OCOR⁶

(Id)

In den Formeln (iii) bis (vi) bedeutet R CO jeweils einen linearen oder verzweigten Alkansäurerest mit 2 bis 18 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkansäurerest oder einen Arylcarbonsäurerest und R , R , R^ und X haben die oben angegebene Bedeutung.

In den Reaktionen der Formeln (i) und (ii) wird ein Säurehalogenid mit 5,6-Isopropyliden-ascorbinsäure umge-

setzt, um die Hydroxylgruppen in 2- und 3-Position der Ascorbinsäure zu acylieren, wobei man 2,3-Diacyl-5,6-isopropyliden-ascorbinsäure erhält. Darauf wird mit einem Säurekatalysator umgesetzt, um die Isopropylidengruppe zu entfernen, und man erhält 2,3-Di-O-acylascorbinsäure-Derivate (Ia) oder (Ib). Es muß bemerkt werden, daß die Acylierungsreaktion der 5,6-Isopropylidenascorbinsäure in 2- und 3-Position sich unterscheidet je nach dem Typ des Acylierungsmittels. Wenn das Acylierungsmittel ein sterisch großes α-verzweigtes, aliphatisches Säurehalogenid ist oder ein Cycloalkansäurehalogenid, so wird die Hydroxylgruppe in 3-Position zunächst acyliert und dann die Hydroxylgruppe in 2-Position . acyliert (Reaktionsformel ii). Wenn andererseits ein Acylierungsmittel eingesetzt wird, welches eine in α-Position nicht verzweigte, aliphatische Säure ist oder ein sterisch kleines, α-verzweigtes, aliphatisches Säurehalogenid, so wird die Hydroxylgruppe in 3-Position zunächst acyliert und diese Acylgruppe wird umgelagert zur Bildung einer Hydroxylgruppe in 2-Position. Sodann wird die 3-Position, in der durch die Umlagerung die Hydroxylgruppe gebildet wurde, acyliert [Reaktionsformel (ii)].

Im Falle von 2,3-Di-O-acylascorbinsäure-Derivaten, in denen die Acy !gruppen in 2- und 3-Position gleich sind, reicht es aus, ein Acylierungsmittel mit 5,6-Isopropyliden-ascorbinsäure in einer Menge von 2 oder mehr Mol/Mol Säure gemäß der Reaktionsformel (ii) umzusetzen. Wenn man andererseits Verbindungen herstellt, in denen die Acylgruppe in 2- und 3-Position verschieden sind, so werden zwei verschiedene Arten von Acylierungsmitteln für die aufeinanderfolgenden Reaktionen gemäß den Reaktionsformeln (i) oder (ii) eingesetzt.

Die Reaktionsformeln (iii) bis (vi) dienen der Herstellung von 2,3,6-Tri-O-acy!ascorbinsäure.

Insbesondere wird gemäß Reaktionsformel (iii) ein halogeniertes α-verzweigtes Acyl mit Ascorbinsäure oder 6-0-Acylascorbinsäure umgesetzt, wobei man 2,3-Di-(a-verzweigt-acyl)-6-0-acylascorbinsäure (Ic) erhält. Es muß bemerkt werden, daß der Ausdruck "α-verzweigtes Acyl" im Sinne der Beschreibung auch Cycloalkanoyl bedeutet. (iv): Ein halo geniertes, α-verzweigtes Acyl wird mit 6-O-Acy!-ascorbinsäure umgesetzt, wobei man die Hydroxylgruppe in ^gosition allein der selektiven a-verzweigt-Acylierung unterwirft, gefolgt von einer Reaktion mit halogeniertem Acyl, wobei man 2,3,6-Tri-O-acylascorbinsäure (Id) erhält, in der mindestens die Hydroxygruppe in 3-Position in eine α-verzweigte Acylgruppe umgewandelt ist. (v): Ein halogeniertes, α-verzweigtes Acyl wird mit 2,6-Di-O-acy!ascorbinsäure umgesetzt, wobei man 2,3,6-Tri-O-acyl-ascorbinsäure (Ie) erhält, welche in 3-Position die α-verzweigte Acylgruppe auf v/eist, (vi): Ein halogeniertes Acyl wird mit 2,3-Di-O-acy!ascorbinsäure umgesetzt, wobei man 2,3,6-Tri-O-acylascorbinsäure (Id) erhält.

Die Acy !halogenide, v/eiche als Acylierungsmittel in der Reaktionsformel (i) bis (vi) dienen, sind als Säurechloride oder Säurebromide bevorzugt.

Als Lösungsmittel für die Acylierungsreaktion kann man vorzugsweise halogenierte Alkane einsetzen, wie Dichlormethan, Chloroform, Dichlorethan und dergl. Die Verwendung organischer Basen, wie Pyridin, als Katalysator ist unter dem Gesichtspunkt der Ausbeute bevorzugt. Die Reaktionstemperatur liegt im Bereich von 0 bis 4O⁰C und

die Reaktionszeit hängt ab von der Art des Acylierungsmittels und vom Reaktionslösungsmittel. Sie liegt bevorzugt im Bereich von 30 Minuten bis 5 Stunden.

Zur Eliminierung der Isopropylidengruppe aus der 2,3-Di-0-acyl-5,6-isopropylidenascorbinsäure in den Reaktionsformeln (i) und (ii) ist es bevorzugt, daß eine anorganische Säure, wie Salzsäure oder Schwefelsäure, mit der Säure in einem Alkonol-Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol oder dergl., bei einer Temperatur von 0 bis 3O⁰C umgesetzt wird.

Die als Ausgangsmaterial eingesetzten α-verzweigten, aliphatischen Säuren können vorzugsweise nach einem Verfahren erhalten werden, bei dem man einen linearen oder verzweigten Aldehyd mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen einer Aldol-Kondensation unterwirft, wobei man einen α-verzweigten, ungesättigten Aldehyd erhält. Darauf folgt eine Hydrierung und Oxidation zur Herstellung einer verzweigten, gesättigten, aliphatischen Säure. Besonders leicht kann man nach diesem Verfahren als verzweigte, gesättigte, aliphatische Säure eine verzweigte, aliphatische Säure mit 18 Kohlenstoffatomen herstellen und insbesondere 5,7,7-Trimethyl-2-(i ,3,3-trimethylbuty.l)-octansäure. Letztere wird erhalten, indem man das Isobutylendimere einer Oxo-Reaktion unterwirft, wobei man einen verzweigten Aldehyd mit 9 Kohlenstoffatomen erhält. Sodann wird der verzweigte Aldehyd der Aldol-Kondensation unterworfen, wobei man einen verzweigten, ungesättigten Aldehyd mit 18 Kohlenstoffatomjn erhält. Darauf folgt eine Hydrierung und Oxidation. Wj&se Octansäure wird von Nissan Chem.Co., Ltd., vertrieben und wird als NK-IsoStearinsäure bezeichnet.

361359D

Alternativ kann man auch die α-verzweigte, aliphatische Säure erhalten, indem man einen linearen oder verzweigten, primären Alkohol mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen einer Guerbet-Reaktion unterwirft, wobei man einen ß-verzweigten Alkohol erhält, worauf dieser Alkohol oxidiert wird. Besonders leicht ist nach diesem Verfahren als verzweigte, gesättigte, aliphatische Säure 2-Heptylundecansäure erhältlich. Diese wird gebildet, indem man Nonylalkohol der Guerbet-Reaktion unterwirft, gefolgt von der Oxidationsreaktion. Diese Säure wird durch Mitsubishi Chemical Industries Ltd. vertrieben und im folgenden einfach als MK-Isostearinsäure bezeichnet.

5,6-Isopropylidenascorbinsäure, welche als weiteres Ausgangsmaterial eingesetzt wird, erhält man durch Umsetzung von Ascorbinsäure und Aceton in Acetylchlorid [M.E. Jung und T.J.Shaw, J.Am.Chem.Soc., 102, 6304 (1980),und K.Jackson und J.Jones, Can.J.Chem., 47, 2498 (1969)].

Ascorbinsäure, deren Hydroxylgruppe in 2- und/oder 6-Position acyliert ist und welche als Ausgangsmaterial bei den Reaktionen (iii) bis (v) eingesetzt wird, kann nach bekannten Verfahren erhalten werden. Ferner kann 2,3-Di-O-acy!ascorbinsäure, welche als Ausgangsmaterial der Reaktionsformel (vi) eingesetzt wird, gemäß den Reaktionsformeln (i) oder (ii) erhalten werden.

Die gebildeten Ascorbinsaurederivate der Erfindung unterliegen im Laufe der Lagerung keiner Verfärbung und sind auch in einer oxidierenden Atmosphäre stabil. Sie haben eine sehr hohe Vitamin C-Aktivität. Somit sind Kosmetika, welche diese Derivate enthalten, in wäßrigen Systemen sehr stabil, ohne daß es zu Verfärbungen kommt oder zu unangenehmem Geruch sowie zu einer Verringerung der Akti-

tat. Sie zeigen ferner eine gute Vitamin C-Aktivität.

Im folgenden wird die Erfindung anhand von Beispielen näher erläutert.

B e i s ρ ie I 1

5,40 g (25,0 mMol) 5,6-Isopropylidenascorbinsäure löst man in einem gemischten Lösungsmittel aus 20,2 ml trockenem Pyridin und 250 ml Methylchlorid und tropft dazu im Verlauf von 35 min 40 ml einer Methylenchloridlösung von 15,1 g (50,0 mMol) NK-Isostearinsäurechlorid. Nach beendetem Zutropfen wird das Gemisch 2 h gerührt, dann mit verdünnter Salzsäure und Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und die resultierende, ölige Substanz einer Silikagel-Säulenchromatographie unterworfen; man erhält 2,3-Di-(NK-isostearoyl)-5,6-isopropylidenascorbinsäure (17,7 g; Ausbeute 94%).

Elementaranalyse: für Ca^Hqo^S berechnet: C 72,15% H 10,76% gefunden : 72,2 10,8.

Massenspektrum (20 eV) 733 (2.0%, M⁺-CH), 155 (17.9),

127 (22.7), 121 (18.1), 113 (22.3), 99 (19.3),

85 (18.6) , 71 (17.9) , 57 (100)

EtOH
UV X₅ (logS) 223.1mm (4.04)

max
IR V (rein)

2960, 2920, 2875, 1790, 1780, 1705, 1470, 1365, 1205, 1110, 1070 cm"¹

!3c-NMR 25MHz Q PP^m (CDd 3)

170.8(s), 170.3(s), 165.2(s, Cl), 152.2 (s, C₃), 122.6 (s, C2), 110.8 (s), 75.4 (d, C4), 72.9 (d, C₅), 65.4 (t, C₆)/ Alkyl-Molekülteile weggelassen.

¹H-NMR 6OMH7 Jppm (CDCI3)

5.33 (m, IH, C₄- H), 4.0 - 4.4 (m, 3H), 0.8 2.7 (m, 76H)

In gleicher Weise werden die folgenden Verbindungen hergestellt : 2,3-Di-(MK-isostearoyl)-5,6-isopropylidenascorbinsäure (Ausbeute 97%); 2,3-Di-(2-ethylhexanoyl)-5j6-isopropylidenascorbinsäure (Ausbeute 91%); 2,3-Di-(2-ethylbutanoyl)-5,6-isopropylidenascorbinsäure (Ausbeute 92%); 2,3-Di-(isobutanoyl)-5,6-isopropylidenascorbinsäure (Ausbeute 77%); 2,3-Di-(cyclohexanoyl)-5,6-isopropylidenascorbinsäure (Ausbeute 96%); und 2,3-Di-(pivaloyl)-5,6-isopropylidenascorbinsäure (Ausbeute 79%). Von diesen werden 2,3-Di-(2-ethylbutanoyl)-5,6-isopropylidenascorbinsäure und 2,3-Di-(pivaloyl)-5,6-isopropylidenascorbinsäure isoliert und durch Umkristallisation gereinigt. Die physikalischen Eigenschaften der Produkte sind in den Tabellen 1, 2 und 3 aufgeführt.

Beispiel 2

2-Acetyl-3-"Pivaloyl-5,6-isopropylidenascorbinsäure

(i) 10,8 g (50,0 mMol) 5,6-Isopropylidenascorbinsäure werden in einem gemischten Lösungsmittel aus 40,4 ml trockenem Pyridin und 750 ml Methylenchlorid suspendiert. Dazu tropft man während 41 min eine Lösung von 6,02 g (49,9 mMol) Pivalinsäurechlorid in 50 ml Methylenchlorid. Während des Zutropfens beträgt die Reak-

tionstemperatur 22 bis 26⁰C. Nach beendetem Zutropfen wird das Gemisch 2 h gerührt, worauf innerhalb von 3 min eine Lösung von 3,97 g (50,6 mMol) Acetylchlorid in 50 ml Methylenchlorid zugetropft und anschließend eine v/eitere Stunde gerührt wird. Danach wird die Reaktionslösung mit verdünnter Salzsäure, Wasser und Salzlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmitlei wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Die dabei erhal tenen Kristalle werden aus einem Lösungsmittelgemisch von Benzol und Hexan uinkristallisiert. Man erhält 6,58 g Titelverbindung. Die Mutterlauge wird der SiIikagel-Chromatographie unterworfen, wobei man 2,85 g Titelverbindung (insgesamt 9,43 g; Ausbeute 55%) und 2,3 Dipivaloyl-5,6-isopropylidenascorbinsäure (1,59 g; Ausbeute 8%) erhält.

2-Acetyl-3-pivaloyl-5, 6-isopropylidenascorbinsäure.

Farblose, nadelartige Kristalle, Fp.96 bis 97°C Elementaranalyse: für C^gH₂₂O₃ berechnet: C 56,13% H 6,48% gefunden : 56,13 6,50 Massenspektrum (20 eV) 327 (16.5%, M⁺-CH₃), 243 (6.7), 216 (12.7), 200 (21.6), 101 (31.0), 85 (17.9), 59 (S.2), 57 (100) EtOH

UV 7t (log £ ) 221 nm (4.02) max

IR P(KBr) 3000, 2950, 1765, 1695, 1370, 1200, 1150, 1115, 1075cm-¹

I³C-NMR 25MHz S ppm (CDCI3)

172.6 (S), 165.9 (s), 165.5 (s, C₁), 151.3 (s, C₃), 122.1 (s, C₂), 110.8 (s), 75.4 (d, C₄),

73.3 (t, C₅), 65.4 (t, C₆), 39.5 (s), 26.9 (q), 25.8 (q), 25.5 (q), 20.0 (q)

iH-NMR 60MHz S ppm (CDCI3)

5.11 (m, IH, C₄-H), 4.0 - 4.5 (m, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.36 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.30 (s, 9H)

(ii) 5,40 g (25,0 mMol) 5,6-Isopropylidenascorbinsäure werden in einem gemischten Lösungsmittel aus 20,2 ml trockenem Pyridin und 250 ml Methylenchlorid suspendiert. Unter Aufrechterhaltung der Temperatur bei 6 bis 9°C tropft man im Verlauf von 15 min eine Lösung von 1,94 g (24,8 mMol) Acetylchlorid in 25 ml Methylenchlorid zu und rührt die Reaktionsmischung nach beendetem Zutropfen 1 h und 10 min bei Raumtemperatur. Die Reaktionslösung wird abgekühlt, bei 9⁰C gehalten und 10 min tropfenweise mit einer Lösung von 3,08 g (25,6 mMol) Pivalinsäurechlorid in 25 ml Methylenchlorid versetzt. Anschließend wird die Reaktionslösung 3,5 h bei Raumtemperatur gerührt, mit verdünnter Salzsäure, Wasser und Salzlösung in der angegebenen Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, wobei man ein Öl erhält. Nachfolgende Silikagel-Säulenchromatographie liefert die Titelverbindung(3,38 g; Ausbeute 39%) zusammen mit einem Nebenprodukt von 2,3-Dipivaloyl-5,6-isopropylidenascorbinsäure (0,81 g; Ausbeute 8%).

-/ti,.

Beispiel 5

2-Isobutanoyl-5-pivaloyl-5 , 6-isopropylidenascorbinsaure

5,40 g (250,0 mMol) 5,6-Isopropylidenascorbinsäure werden in einem gemischten Lösungsmittel aus 20,2 ml trockenem Pyridin und 200 ml Methylenchlorid suspendiert. Dazu tropft man eine Lösung von 3,08 g (25,6 mMol) Pivalinsäurechlorid in 25 ml Methylenchlorid während 10 Min ein, während die Reaktionstemperatur im Bereich von 21 bis 24⁰C gehalten wird. Nach beendetem Zutropfen wird das Gemisch 2 h bei Raumtemperatur gerührt, nachfolgend eine Lösung von 2,80 g (26,2 mMol) Isobuttersäurechlorid in 25 ml Methylenchlorid im Verlauf von 13 min zugetropft, wobei die Reaktionstemperatur bei 23 bis 25⁰C gehalten wird. Nach dem Zutropfen wird das Reaktionsgemisch 2,5 h bei Raumtemperatur gerührt, zunächst mit verdünnter Salzsäure und dann mit Wasser gewaschen und schließlich über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, wobei man ein Öl erhält, das man der Silikagel-Säulenchromatographie unterwirft. Man gewinnt die Titelverbindung (5,30 g; Ausbeute 57%) und 2,3-Diisobutanoyl-5,6-isopropylidenascorbinsäure (0,45 g; Ausbeute 5%) als Nebenprodukt.

2-Isobutanoyl-3-pivaloyl-5,6-isopropylidenascorbinsäure: Elementaranalyse: für C-ip^gOg

berechnet: C__58,37% H 7,08% gefunden : 58,36 7,14.

Massenspektrum (20 eV) 341 (10.5%, M+-15), 298 (6.5), 229 (5.5), 228 (42.9), 101 (17.4), 72 (5.8), 71 (100), 43 (35.6)

EtOH '

UV Λ (log^) 222.1 nm (4.02) max

IR i) (rein)

2990, 2950, 2900, 1780, 1700, 1465, 1370, 1270, 1200, 1130, 1120, 1080, 1060, 102OcIrT¹ !3C-NMR 25MHz S ppm (CDCl₃)

172.5 (S), 172.2 (s), 165.6 (s, C₁), 151.1 (s, C₃), 122.2 (s, C₂), 110.8 (s), 75.4 (d, C₄), 73.3 (d, C₅), 65.4 (t, C₆), 39.4 (s), 33.7 (d), 26.9 (q), 25.8 (q), 25.5 (q), 18.8 (q) ¹H-NMR 60MHz 3 ppm (CDCI3)

5.09 (d, J=2.0Hz, IH, C₄-H), 4.0 - 4.5 (m, 3H), 2.77 (Sep., J=6.9Hz, IH), 1.38 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.28 (s, 9H), 1.24 (d, J=6.9Hz, 6H)

Beispiel 4

2-0-Benzoyl-3-0-pivaloyl-5,6-0,O-isopropyliden-L-as (sorbinsäure

Man löst 2,16 g (10,0 mMol) 5,6-0,0-Isopropyliden-L-ascorbinsäure in einem Gemisch von 150 ml Methylenchlorid und 8,07 ml trockenem Pyridin. Dazu tropft man im Verlauf von 14 min eine Lösung von 1,32 g (11,0 mMol) Pivalinsäurechlorid in 15 ml Methylenchlorid. Nach einstündigem Rühren tropft man während 16 min eine Lösung von 1»55 g (11,0 mMol) Benzoesäure in 15 ml Methylenchlorid in das Reakt ions gemisch. Man rührt weitere 2 h, wäscht das Gemisch nacheinander mit kalter, verdünnter Salzsäure und Wasser und trocknet über Natriumsulfat. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der resultierende Rückstand

-η-

der Silikagel-Säulenchromatographie unterworfen. Man erhält 2-0-Benzoyl-3-0-pivaloyl-5,6-0,O-isopropyliden-L-ascorbinsäure (3,04 g; Ausbeute 75%); Fp.117 Ms 118°C.

Elementaranalyse: für ^C21^H24°8 berechnet: C 62,37% H 5,98% gefunden : 62,34 5,96.

EtOH

UV X 232.8 nm (logk 4.34) max

IR ^(KBr)

2986, 1779, 1743, 1716, 1602, 1353, 1254, 1140, 1116, 1074, 1050, 1020, 1005, 714CIrT¹

¹³C-NMR 25MHz 0 ppm (CDCJ.3)

172.7 (S), 165.6 (s, C₁), 161.9 (s), 151.7 (s, C₃), 134.3 (d), 130.6 (d), 128.8 (d) , 127.5 (S), 122.4 (s, C₂), 110.8 (s), 75.6 (d, C₄), 73.2 (d, C₅), 65.5 (t, C₆), 39.5 (s), 26.9 (q), 25.8 (q), 25.5 (q)

¹H-NZiR 60MKz O ppm (CDCL 3)

8.0 - 8.3 (m, 2H), 7.2 - 7.8 (m, 3H), 5.20 (d, J=I.5Hz, IH, C₄-H), 4.0 - 4.5 (m, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.36 (s, 3H), 1.27 (s, 9H)

Tabelle 1

Elementaranalyse, Schmelzpunkt und UV-Absorption

cn co ο

Acy!gruppe

berechnet(%) C H

gefunden(%)
C H

^>Xmax

2,3-Di-(NK-isostearoyl)	72,15	10,76	72,2	10,8	Öl	223,1(4,04)
2,3-Di-(MK-isostearoyl)	72,15	10,76	71,87	10,87	Öl	222,9(4,03)
2,3-Di-(2-ethylhexanoyl)	64,08	8,60	63,97	8,64	Öl	221,3(4,06)
2,3-Di-(2-ethylbutanoyl)	61,15	7,82	61,14	7,79	83-85,5	221,3(4,05)
2,3-Diisobutanoyl	57,30	6,79	57,10	6,81	Öl	222,1(4,02)
2,3-Dicyclohexanoyl	63,29	7,39	63,53	7,69	Öl	222,3(4,01)
2,3-Dipivaloyl	59,36	7,34	59,22	7,39	111,5-112,	5 221 (4,01)
2-Acetyl-3-pivaloyl	56,13	6,48	56,13	6,50	96 - 97	221 (4,02)
2-Isobutanoyl-3-pivaloyl	58,37	7,08	58,36	7,14	Öl	222,1(4,02)

Tabelle 2 Massenspektrum (20 eV) Acylgruppe m/e (%)

2 3-Di(NK- 7 3 3 ( 2.0 , M⁺ - 1 5 ), 1 5 5 ( 1 7. 9 ) , 1 27 ( 2 2.7 ),

isostearoyl) -1 2 1 ( 1 8.1 ), 113(2 2.3), 112(1 5.8 ), 1 0 1

(13.6), 99(19.3), 8 5 ( 1 8.6 ) ,■ 7 1 (l 7. 9 ),

5 7(100)

2 , 3- DL (MK- 733 (10.2,M⁺-I 5), 42 5(17.1 ), 424(6 4.6),

isostearoyl) 268(1 2.0), 266(6 0.6), 240(1 9.1), 239

(100), 101(2 7. 0), 85(12. 6), 7 1 ( 1 3.4 ),

57(10.3)

2,3-Di(2-ethyl- 4 5 3 ( 1 5.1 , M⁺- 1 5 ), 3 2 7 ( 5.9 ), 2 8 5(7/8), hexanoyl·) 284(4 9.4), 128(8.3), 127(9 4. 6), 101

(19.8), 100(7.5), 99(100), 57(8 1. 4)

2,3-Di(2-ethyl- 3 9 7 ( 3.4 , M⁺ - 1 5 ), 1 0 1 ( 1 1. 3 ), 9 9 ( 6 0.1 ), butanoyl) 98(100), 88(3 0.9), 84(3 8.1), 71(7 2. S),

58(2 1. 8), 55(3 9.8), 43(2 0.1)

2,3-Diiso- 3 4 1 ( 1 0.5 , M⁺ - 1 5 ), 2 9 8 ( 6. 5 ), 2 2 9 ( 5.5 ),

butanoyl 2 2 8 ( 4 2.9 ), 1 0 1 ( 1 7.4 ), 7 2 ( 5.8 ), 7 1 ( 1 0 0),

4 3 ( 3 5.6 )

2,3-Dicyclo- 421(10.4. M⁺ -15), 311(6. 0), 269(8.7),

hexanoyl 2 6 8 ( 5 6. 9 ) , 112(3.9), 1 1 1 ( 5 0.1 ) , 10 9

(3.5), 101(1 4.3), 84(7.1), 83(100)

2,3-BLpivaloyl 3 6 9 ( 1 9.0 , M⁺- 1 5 ) , 326(12.9), 242(15.4)>

2 16(2 2. 5), 101(2 4.2), 85(5 2.3), 57(100)

2-Acetyl- 327(1 3.1, M⁺-15), 242(4. 0), 216(6. 2),

3-pivaloyl 200(11. 7), 101(11. 8), 85(8.6), 59(5.1),

58(5. 2), 57(100)

2-Isobutanoyl- 3 5 5 ( 1 8.4 , M⁺- 1 5 ) , 3 1 2 ( 1 5.8 ), 2 4 2(9.2), 3-pivaloyl 2 2 8 (. 3 0.4 ) , 216(6.6), 1 0 .1 (3 JL 9 ) χ 8 5

( 3 3.6 ), 7 1 ( 5 7. 3 ), 5 7 ( 1 0 0 ) , 4 3 ( 1 4.3 )

¹⁵C-NMR 25 MHz (Sppm (CDCl₃)

Tabelle 3
Alkyl-Molekülteile weggelassen

Acyl- Gruppe	1 6 Π.2	^C2	^C3	^C4	^C5	^C6	isopropylidene	2 5.7	2 5.5
2,3-Di(NK-isostearoyl)	1 6 5.4	1 2 2.6	1 5 2.2	7 5.4	7 2.9	6 5.4	1 1 0.8	2 5.7	2 5.5
2,3-Di(MK-isostearoyl)	1 6 5.3	1 2 2. 6	1 5 2.0	7 5.4 '	7 3.0	6 5.4	1 1 0.8	2 5.7 "	2 5.5
2,3-Di(2-ethylhexanoyl)	1 6 5.3	1 2 2. 7	1 5 2.0	7 5.4	7 3.0	6 5.4	1 1 0.8	2 5.7	2 5.5
2,3-Di(2-ethylbutanoyl)	1 6 5.7	1.22.9	1 5 2.0	7 5.4	7 3.0	6 5.4	1 1 0.8	2 5.7	2 5.4
2,3-Diisobutanoyl	1 6 5.6	1 2 2. 3	15 1.0	7 5.5	7 3.1	6 5.4	1 1 0.7	2 5.5	2 5.2
2,3-Dicyclohexanoyl	1 6 5.4	1 2 2.4	1 5 1.0	7 5.5.	7 3.3	6 5.4	1 1 0. 9	2 5.8	2 5.5
2, 3-DLpivaloyl	1 6 13.5	1 2 2. 5	1 5 1.2	7 5.4	7 3.3	6 5.4	1 1 0.8	2 5.8	2 5.5
2-Acetyl-3-pivaloyl	1 6 5.6	1 2 2.1	1 5 L2	7 5.4	7 3.4	6 5.4	1 1 0.8	2 5.8	2 5.5
2- Isobutanoyl-3-pivaloyl	1 2 2. 2	1 5 1.1	7 5.4	73.3	6 5.4	1 1 0.8

cn co ο

JA

Beispiel

Man löst 19,7 g (26,3 mMol) 2,3-Di-(NK-isostearoyl)-5,6-isopropylidenascorbinsäure in 200 ml Ethanol, gibt dazu 10 ml konz.Salzsäure und rührt dann 11 h bei Raumtemperatur. Man gibt 400 ml V/asser zu der Reaktionsmischung, die mit 2 χ 200 ml Methylenchlorid extrahiert, nachfolgend mit 1 χ 300 ml Wasser und dann 2 χ 300 ml Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet wird. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert,wobei man ein Öl erhält, das der Säulenchromatographie an mit Silan behandeltem Silikagel unterworfen wird. Man erhält 2,3-Di-(NK-isostearoyl)-ascorbinsäure (14,9 g; Ausbeute 81%).

Elementaranalyse: für ^clo^7S^Q8 berechnet: C 71,14% H 10,80% gefunden : 70,8 1.0,8 Massenspektrum (19 eV) 708 (1.8%, M⁺), 268 (20.1), 267 (100), (34.3), 155 (38.0), 141 (21.6), 127 (34.0), 113 (29.4), 99 (22.2), 57 (63.6)

EtOH

UV -p^ (log<£ ) 221.7 nm (4.03)

max

IR v (rein) 3430, 2940, 2910, 2860, 1770, 1700, 1465, 1360, 1195, 1100, 1065cm"¹

¹³C-NMR 25MHz S ppm (CDCl₃)

171.1 (S), 170.0 (S), 166.0 (s, C₁), 153.1 (s,

C₃), 122.8 (s, C2), 77.1 (d, C4), 69.6 (d,

^C5) r 63.0 (t, Cß)Alkylmolekülteile weggelassen

¹H-NMR 60MHz § ppm (CDC I3)

5.35 (π, IH, C₄-H), 3.6 - 4.2 (in, 3H), 2.9 (IH, OH), 2.6 (IH, OH), 0.7 - 2.1 (m, 70H)

Auf gleiche Weise, wie oben beschrieben, v/erden die Rohprodukte durch Chromatographie oder Umkristallisation isoliert und gereinigt, wobei man die folgenden Verbindungen erhält: 2,3-Di-(MK-isostearoyl)-ascorbinsäure (Ausbeute 53%); 2,3-Di-(2-ethylhexanoyl)-ascorbinsäure (Ausbeute 94%); 2,3-Di-(2-ethylbutanoyl)-ascorbinsäure (Ausbeute 100%); 2,3-Di-(isobutanoyl)-ascorbinsäure (Ausbeute 45%)j 2,3-Di-(cyclohexanoyl)-ascorbinsäure (Ausbeute 59%); und 2,3-Di-(pivaloyl)-ascorbinsäure (Ausbeute 89%). Die physikalischen Eigenschaften dieser Produkte sind in den Tabellen 4, 5 und 6 aufgeführt.

Beispiel 6

2-Acetyl-3-pivaloylascorbinsäure

Man löst 8,96 g (26,2 mMol) 2-Acetyl-3-pivaloyl-5,6-isopropylidenascorbinsäure in 120 ml Methanol, gibt dazu 10 ml konz.Salzsäure und rührt 2 h bei Raumtemperatur. Man setzt 200 ml Wasser zu dem Realtionsgemisch zu, das mit 3 x 100 ml Methylenchlorid extrahiert wird. Die resultierende, organische Phase wird mit 2 χ 200 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der entstehende Rückstand (2,88 g) aus Ethylscetat-Hexan umkristallisiert. Man erhält 2-Acetyl-3~ pivaloylascorbinsäure (1,79 g; Ausbeute 23%) in Form farbloser, nadelartiger Kristalle, Fp.119 bis 120,5⁰C.

Elementaranalyse: für C,3H₁₈Oo berechnet: C 51,65% H 6,00% gefunden : 51,63 6,02

Massenspektrum (70 eV)

397 (3.3%), 256 (9.8), 101 (8.0), 100 (2.8), 99 (40.8), 72 (6.3), 71 (100), 55 (3.8), 43 (29.7)

EtOH

UV y[_ (log£) 222.6 nm (4.02) max

IR 9(KBr)

3400, 2990, 2970, 2900, 1770, 1695, 1210,

1190, 1140, 1100, 1070, 1040cm"¹ ¹³C-NMR 25MHz £ppm (CDci₃)

166.7 (s, C₁), 152.2 (s, C₃), 122.0 (s, C₂),

76.9 (d, C₄), 69.8 (d, C₅), 63.0 (t, Ce) ¹H-NMR 60MHz Jppm (CDCX₃)

5.18 (d, J=2Hz, IH, C₄ -H), 2.6 - 4.2 (m, 3H),

3.20 (d, J=6Hz, IH, OH), 2.79 (brs, IH, OH), 2.23 (s, 3H), 1.30 (s, 9H)

Beispiel 7 2-Isobutanoyl-3-Pivaloylascorbinsäure

Man suspendiert 5,40 g (25,0 inMol) Isopropylidenascor-"binsäure in einem gemischten Lösungsmittel aus 20,2 ml trockenem Pyridin in 250 ml Methylenchlorid und gibt dazu im Verlauf von 15 min 28 ml einer Methylenchloridlösung von 3,05 g (28,6 mMol) Isobuttersäure. Nach einstündigem Rühren bei Raumtemperatur tropft man während 7 min 28 ml einer Methylenchloridlösung von 3,18 g (26,A- mMol) Pivalinsäure chlo rid zu, rührt das Reaktionsgemisch 1 h bei Raumtemperatur, wäscht mit 1 χ 250 ml 1, 2N verdünnter Salzsäure und 2 χ 300 ml Wasser in dieser

Reihenfolge und trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Man erhält 10,2 g einer öligen Substanz. Diese Substanz löst man in 75 ml Methanol, gibt 7 ml konz.Salzsäure zu und rührt dann 1 h bei Raumtemperatur. Nach Zugabe von Wasser extrahiert man das Reaktionssystem mit 5 x 100 ml Methylenchlorid. Die resultierende organische Phase wird mit Salzlösung und Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der resultierende Rückstand (9»56 g) aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert. Man erhält 2-Isobutanoyl-3~ pivaloylascorbinsäure (6,71 g; Ausbeute 81%) in Form farbloser, nadelartiger Kristalle, Pp.945 bis 96,5⁰C.

Elementaranalyse: für ^5822^8 berechnet: C 54,54% H 6,71% gefunden : 54,62 6,71 Massenspektrum (20 eV)

246 (6,9%), 228 (11,2), 116 (6,7), 85 (35,0), 71 (100), 57 (92,2), 43 (16,7)

_(log£) 222,5 nm (4,02)

I E * (KB r )

340On 2 9 8 O_x 2 9 5 O_x 2 9 1 O_x 176O_x 169Ox 1350s 120Ox 115O_x 109O_x 1065s 105O_x 103O_x 101O_x 97O_x 7 5 5 on -¹

¹³C-NMR 2 5MHz δ ppm ( CDC^₃ ) 1 7 2.6 ( s )» 1 7 2.5 ( β )χ 1 6 6.7 ( s , Ci X 15 2.2-Cs, C₃ )n 12 2. O ( s , C 2 ) % 7 6. ( d , C 4 ) ν 6 9.8 ( d , C s ) * 6 3.0 ( t , Ce λ 3 9.5 ( s X 3 3.7 ( d )s 2 6.9(q), 1 8.8 (q )

¹H-NMR 2 7OMHz S ppm (CDCi₃ # in Gegenwart von D₂O )

5.2 0(d,J=2.6Hz,lH,C4 -H^ 3.97 (ddd, J = 5.5, 5.5, 2. 6Hz, IH, Cs H)s 3.8 5 ( d d d , J - 1 1. 7 , 5.5 , 5.5 H ζ · IH, C₆ -H)n 3.7 9 ( d d d . J = I 1.7 , 5.5 , 5.5 H ζ , 1 H , C₆ -H )* 2.8 O ( hepU J = 7. O H ζ , 1 H ) ν 1. 3 O ( s , 9 H ) > 1. 2 O Cd, J= 7. OHz. 6H)

Beispiel 8 2-0-Benzoyl-5-0-T3ivaloyl-L-ascorMnsäure

Man löst 2,00 g (4,95 mMol) 2-0-Benzoyl-3-0-pivaloyl-5,6-0,0-isopropyliden-L-ascorbinsäure in einem Lösungsmittelgemisch von 40 ml Methanol und 40 ml Ethanol, gibt 1,5 ml konz.Salzsäure zu und rührt anschließend 1,5 h bei Raumtemperatur. Man gibt V/asser zu dem Reaktionsge-

misch, das mit Methylenchlorid extrahiert wird. Die resultierende, organische Phase wird mit Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der entstehende Rückstand aus Sthylacetat-Hexan umkristallisiert. Man erhält 2-0-Benzoyl-3-O-pivaloyl-L-ascorbinsäure (1,44 g; Ausbeute 7290; Fp.108,5 bis 1O9,5°C.

Elementaranalyse: für C^₈Hp₀Og berechnet: C 59,34% H 5,53% gefunden : 59,09 5,57 UV A^Et0H 2 3 3.5 nm ( log β 4.3 4 )

max
I R ν (KBr)

3364 , 2986, 1782. 17 5 2, 1695, 1269.1248,1158.1119,1092,

10 2 6,708 a*"¹
¹³C-NMR 25MHz £ppm (CDCZ₃ )

1 7 2.8U), 1 6 6.4 ( β . C₁ ) . 1 6 2.3(s), 15 2.6 ( s , C₃ ) , 1 3 4.3U), 13 0.6(d). 12 8.8(<Ü, 1 2 7.4(s), 1 2 2.3 ( a , C₂ ) , 7 7.0 ( d . C₄ ) , 6 9.7 ( d , C₅ ) , 62.9 ( t , C₈ ) , 3 9.5(s), 2 6.8(q) ¹H-NMR 60MHz δ ppm (CDCZ₃ )

8.0 — 8.2 C m , 2H) , 7.2—7.7 ( π , 3H) , 5.2 7 (d, J=UHi , IH₁C₄-H)₁ 3.7—4.2 ( m , 3 H ) , 3.4 4 (br s , 2H. OH). 1.23 ( β , 9H)

Tabelle 4

Eleraentaranalyse, Schmelzpunkt und UV-Spektrum

Acyl -Gruppe	Berechnet (%) C H	1 0.8 0	Gefunden (%) C H	1 0.8	Schmelz punkt (⁰C)	*^EtOH(lo_ffO max
2,3-Di(NK-isostearoyl)	7 1.14	10.8 0	7 0.8	1 0.6 4	Öl	2 21.7 ( 4.0 3 )
2,3-Di (MK-isostearoyl)	7 1.14	8.4 7	7-1.1 7	8.5 1	Öl	2 2 2.0 ( 4.0 2 )
2,3-Di (2-ethylhexanoyl)	6 1.6 6	7.5 8	6 -1.5 8	7.7 1	Öl	2 21.6 ( 4.0 4 )
2,3-Di(2-ethylbutanoyl)	5 8.0 5	6.3 7	5 7.9 9	6.3 6	Öl	2 21.8 ( 4.0 3 )
2,3-Düsobutanoyl	5 3.1 6	7.1 2	5 3.1 4	7.1 5	8 9 - 9 0.5	2 2 3.3 ( 4.0 2 )
2,3-Dicyclohexanoyl	6 0.5 9	7.0 2	6 0.2 8	7.1 1	8 0.5 -8 2	2 2 2.6 ( 4.0 4 )
2,3-Dipivaloyl	5 5.8 1	6.0 0	5 6.5 8	6.0 2	116-117	2 2 2.2 ( 3.9 9 )
2-A.cetyl-3-pivaloyl	5-1.6 5	6.7 1	5 1.6 3	5 4.6 2 j 6.7 1	119-120.5	2 2 2.6 ( 4.0 2 )
2-Isobutanoyl-3-pivaloyl	5 4.5 4	9 4.5 -9 6.5;	2 2 2.5 ( 4.02 )

se

Tabelle 5

Acyl-Gruppe m / e (%)

2 3- Ct (NK- 6 9 3 ( 8.0 ) , 2 6 8 ( Z 0.1. ), 267(l.00), 183

isostearoyl)* ( 3 4.3 ), 1 6 9 ( 1 8.9 ), 15 5(38.O)_n Hl (21.6)>

12 7(3 4. 0 ) , 113(2 9.4 ) , 99(2 2.2 ) , 8 5(1 7.1 X

5 7 ( 6 3.6 )

2 ,3-Di (MK- 7 0 9 ( 0.3 , M⁺ ), 2 6 7(6 4.9 ), 2 3 9(100),

isostearoyl) 1 8 6 ( 5 3.7 ), 1 7 1 ( 3 8.2 ), 1 5 8 ( 9 5.8 )s 12 9

( 4 2.8 ) , 9 8 ( 3 7. 9 ), 8 5 ( 4 0. 3 ) , 7 3(3 6.8),

71(51.6), 57(49.3)

2,3-H(2-ethyl- ₂84(3.0), 187(5.7), 128(8.1), 12 7(100), hexanoyl) l 1 6 ( 3.2 ), 1 0 1 ( 4.3 ), 1 0 0 ( 4.9 ), 9 9 ( 7 1.8 ),

7 3 ( 7. 8 ) , 5 7 ( 6 7. 1 ) , 5 5 ( 3. 7 )

2,3-Di(2-ethyl- ₂ 5 6 ( ff.9 ), 17 1(1.6), 1 5 9 ( 8.2 ) , 1 5 4 (1 5.4 ), butanoyl) l 0 1 ( 2.6 ), 1 0 0 ( 6.7 ), 9 9(100), 9 8 ( L 3 ),

7 2 ( 5.9 ), 7 1 ( 9 6.0 ), 7 0 ( 1.2), 43 (4.5)

2,3-Diiso- 2 9 S (1.2 , M⁴" - 1 S ), 2 2 9 ( 1. 5 ) , 228(10.0),

butanoyl l 3 1 ( 8.1 ), 1 1 6 ( 1.3 ), 7 2 ( 4.7 ), 7 1 ( 1 0 0 ),

7 0 ( 1.3 ), 4 4 (1. 5 ), 4 3 ( 2 6.5 )

2,3-Dicyclo- 128(34.1), 1 1 1 ( 2 3.6 ), 1 1 0 ( 1 8.7 ), 99

hexanoyl ( l 8.9 ), 8 3(100), 7 3 ( 5 8.6 ), 6 9 ( 1 9.8 ),

68(3 7.6), 5 6(32.2)^ 55(62.8), 41.(18.1),

2,3-Dipivaloyl 2 4 2 ( 3.1 ), 8 6 (2 2.0 ), 6 8 ( 5.3 ), 5 8 ( 4.9 ),

57(100), 56(2 6.6), 55(2.0), 42(1.8), 4 1 ( 1 1. 6 )

2-ibetyl- 397(3.3), 2 9 9 (2.3 ), 2 5 6 ( 9.8 ), 1 0 1 ( 8.0 ),

3-pivaloyl** i00 (2.8 ), 9 9 ( 4 0.8 ), 7 2 ( 6. 3 ) , 7 1(100),

55(3. 8), 43(2 9.7), 41(4.7)

2-Isobutanoyl- 2 4 6 ( 6.9 ), 2 2 8 ( 1 1.2 ), 1 5 8 ( 5.2 ), 116 3-pivaloyl ( 6.7 ), 8 5 ( 3 5.0 ), 7 2 ( 4.7 ) , 7 1 ( 1 0 0 ), 5 8

( 4.3 ), 5 7(92.2), 43(1 6.7 ) -

Tabelle 6

¹³C-NME 2 5MHz 3 ppm ( CDC^₃ ) *: 67

. 5 MHz Alkylmolekiilteile weggelassen

Acyl -■ Gruppe	Ci	C₂	C₃	C₄	C₅	C₆
2,3-D.i(NK-isostearoyl)	J. 6 6.0	1 2 2. 3	1 δ 3.1	7 7. 1	6 9. 6	6 3.0
2,3-ßi(MK-isostearoyl)	J 6 6.0	1 2 2. 9	1 5 2.8	7 7. 1	6 9.7	6 3.0
2,3-Di(2-ethylhexanoyl)	J 6 6.4	1 2 2. 8	1 5 3.0	7 7. 1	6 9.6	6 3.0
2,3-Di (2-ethylbutanoyl) *	1 6 6.2	1 2 2.9	1 5 3.0	7 7. 0	6 9. 5	6 3.0
2,3-Diisobutanoyl	1 6 6. 3	1 2 2.1.	1 5 1.9	7 6.8	6 9. 7	6 2.9
2,3-Dicyclohexanoyl*	] 6 6.6	1 2 1.9	1 5 1.8	7 6.7	6 9,6	6 2.9
2,3-Pipivaloyl*	] 6 6. 2.	1 2 2.6	1 5 2.4	7 6.8	6 9. 9	6.2.8
2-Jteetyl-3-pivaloyl	J G 6.7	1 2 2.0	1 5·2.2	7 6.9	6 9. 8.	6 3.0
2- Isdjutanoyl-3-pivaloyl	1 6 6.4	12 2.1	1 5 2.1	7 6.8	6 9. 8	6 2.9

BeisOJel 9

2,3.6-Tri-0-(NK-isostearoyl)-L-ascorbinsäure

Man suspendiert 1,76 g (10 mMol) L-Ascorbinsäure in einer Lösungsmitte!mischung aus 200 ml Methylenchlorid und 16,2 ml trockenem Pyridin und kühlt in einem Eis-Yasser-Bad. Innerhalb von 25 min tropft man eine Lösung von 12,1 g (40 mMol) NK-IsoStearinsäurechlorid in 50 ml Methylenchlorid in das Gemisch ein, während die Reaktionstemperatur bei 3 bis 5⁰C gehalten wird. Nach beendetem Zutropfen wird das Reaktionssystem weiterhin 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird nacheinander mit 1 χ 100 ml Wasser, 2 χ 100 ml 1,2N Salzsäure, 1 χ 100 ml Wasser und 2 χ 200 ml Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der resultierende Rückstand der Silikagel-Säulenchromatographie unterworfen. Man erhält 2,3,6-Tri-0-(NK-isostearoyl)-L-ascorbinsäure (8,08 g; Ausbeute

Elementaranalyse: für ^5ο^11Ο^Ο9
berechnet: C 73,87?S H 11,3750
gefunden : 74,2 11,5

ÜYl^Et0H ( log s ) 2 2 1.5 am ( 4.0 5 ) max

IRv (rein)

3460,295 5.2900,2860.1790, 1770, 173 5. 170 5, 1460.1360, 1105. 106 5 σαι'¹

¹³C-NMR 2 5MHZ

1 7 5.6(s), 1 7 0.9(s), 1 7 Ö.3(a), 1 6 5.3 ( β , C₁ )

1 5 2.5 ( s . C₅ ) , 1 2 3.1 ( 3 . C₂ ) , 7 7.1 ( d , C₄ ) , 6 7.6 ( a , C₅ ) , 6 4.3 ( t , C₆ ) . Alkylmolekülteile weggelassen

¹H-NMR 60MHz <5 ppm (CDCZ₃ ) 5.34(m, IH. C₄-H). 3.9~4.5 ( ro , 3 H ) . 0.8 — 2.6 (ο . 1 0 6H)

Beispiel 10

2,3, e-Tri-O-CMK-isostearoyl) -L-as (sorbinsäure

Man suspendiert 1,76 g (10 mMol) L-AscorMnsäure in einem Lösungsmittelgemisch aus 280 ml Methylenchlorid und 25,8 ml trockenem Pyridin und kühlt auf einem Eis-^T»iasser-Bad ab. Eine Lösung von 9,69 g (31,9 mMol) MK-Isostearinsäurechlorid in 50 ml Methylenchlorid wird innerhalb 30 min in das Gemisch eingetropft, wobei die Reaktionstemperatur bei 3,5 bis 4,5⁰C gehalten wird. Nach beendetem Zutropfen wird das Gemisch 6 h bei Raumtemperatur gerührt, nacheinander mit 1 χ 200 ml 1,8N Salzsäure, 2 χ 200 ml Wasser und 1 χ 200 ml Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und das resultierende Öl der Saulenchromatographie an mit Silicon behandeltem Silikagel unterzogen. Man erhält

2,3,5-Tri-0-(MK-isostearoyl)-L~ascorbinsäure (5,26 g; Ausbeute 54%).

Elementaranalyse: für ^c5o^Hi1O°9 berechnet: C 73,87% H 11,37% gefunden : 73,2 11,2

UV A^Et0H (log·) 2 2 1.4 am( 3.98) max

IRv (rein)

345 0,2960,2930,2860,

1790,1770.1740,1710,1460 ,1110 cm.~^l
¹³C-NMR 25MHz δ ppm (CDCZ₃ ) 1 7 6.5(s), 1 7 1.7(s), 1 7 0.7(sK 1 6 5.5 ( β , C₁ ) , 1 5 2.1 ( s , C₃ ) , 1 2 3.0 ( ε . C ₂ ) , 7 6.4 ( d . C₄ ) , 67.6 ( d , C₅ ) , 64.3 ( t , C₉ )

AlkylMolekülteile weggelassen

H-NMR 6 0 MH ζ δ ppm (CDCZ₃ ) 5.2 6 ( m , 1 H , C₄ - H ) , 3.9 — 4.5 ( η . 3 H ) . 0.6 — 2.8 (m , 1 0 6 H)

Beispiel 11

2,3» 6-Tri-0-(2-ethylhexanoyl)-L-ascorbinsäure

Man suspendiert 3,57 g (20,3 mMol) L-Ascorbinsäure in einem Gemisch von 200 ml Methylenchlorid und 10 ml trokkenem Pyridin und kühlt auf einem Eis-Wasser-Bad. Dann wird eine Lösung von 10,2 g (62,9 mMol) 2-Ethylhexansäure in 50 ml Methylenchlorid während 35 min in das Gemisch eingetropft. Nach beendetem Zutropfen wird das Gemisch 30 min gerührt, das Kühlbad entfernt und weitere 70 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit 3 x 100 ml 0,6N Salzsäure, χ 1 200 ml ¥asser und 1 χ 200 ml und 1 χ 400 ml Salzlösung in der angegebenen Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Netriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und das resultierende Öl der Silikagel-Säulenchromatographie unterworfen. Man erhält 2,3,6-Tri-0-(2-ethylhexanoyl) -L-ascorbinsäure (3,36 g; Ausbeute 30%).

Elementaranalyse: für ^C3o^H5o°9 berechnet: C 64,96% H 9,09% gefunden : 64,31 9,36

UV λ ^Efc0H ( log 6 ) 2 2 1.1 nm ( 3.9 6 )

max

I Ry (rein)

34 5 0 ,2960. 2940,2870» 1770, 1740.170 5. 1460. 1380.1330« 1200.1170.1110.1090,1070. 9 4 0 csi""¹

I³C-NMB 25MHz δ ppm (CDCZ₃ ) i 7 6.4U). 1 7 1.7(s), 1 7 0.7(S¹1. 1 6 5.8 ( a ,C₁ ) , 15 2.3 ( β , C₃ ). 123.1 C» . C₂ ) ,76.5 ( d , C₄ )·, 6 7.5 ( d , C₅ ) , 6 4.2 ( t . C₈ ) ,

Alkylmolekülteile weggelassen ¹H-NMB. 6 0MHz δ ppm (CDCZ₃ ) 5.3 0 ( m · 1 H . C₄-H) , 4.6~3.9 ( m , 3 H ) , 2.7~2.0 ( m . 2H) , 2.0~0.7 ( m , 44H)

Beispiel 12

2,5-Di-O-(2-ethylbutanoyl)-S-O-stearoyl-L-ascorbinsäure

Man löst 4,43 g (10,0 mMol) 6-0-Stearoyl-L-ascorbinsäure in einem gemischten Lösungsmittel von 150 ml Methylenchlorid und 8,07 ml trockenem Pyridin. Dazu tropft man innerhalb von 18 min eine Lösung von 2,75 g(20,4mMol) 2-Ethylbutansäurechlorid in 60 ml Methylenchlorid bei einer Temperatur der Reaktionslösung von 22 bis 25⁰C. Nach 2stündigem Rühren bei Raumtemperatur überführt man die Reaktionslösung in 300 ml 0,4N Salzsäure. Die resultierende, organische Phase wird abgetrennt und die wäßrige Phase mit 1 χ 50 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit Wasser und Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und das resultierende Öl der Silikagel-Säulenchromatographie unterworfen. Man erhält 2,3-

Di-O-(2-ethyl"butanoyl)-6-0-stearoyl-L-ascorbinsäure (2,89 g; Ausbeute 45%). Elementaranalyse: für ^5Hg₂ ⁰Q

berechnet: C 67,68% H 9,78% gefunden : 67,59 9,76

^UV ^Xlll^K < ^1ο*^δ> 220.7(4.03)

Ul CL A.

I R ν (KBr)

3420, 2924, 28 5 2. 1798 , 1780 » 1740

, 1702, 1466, 1170. 1122, 1062, 882 ca-i

¹³C-NMR 2 5 MH ζ δ ppm

1 7 3.8(sU 1 7 1.5(3), 1 7 0.4(e). 1 6 5.6 ( β . C₁ ) , 1 5 2.3 ( s . C₃ ) , 1 2 3.0 ( s , C₂ ) . 7 6.5 ( d , C₄ ) , 6 7.4 ( d , C₅ ) , 64.3 ( t , C₈ ) Alkylmolekülteile weggelassen

¹H-NMR 60MHz <5ppm(CDC£3 ) 5.3 l(m, IH. C₄-H), 4.5 — 3.9 (m ,3H). 2.6 7(br s. IH. OH), 2.6~2.2 ( m . 4 H) . 2.0 ~0.7 ( m , 5 3 H )

Beispiel 15 2-0-Benzoyl-5-0-Pivaloyl-6-0-stearoyl-L-ascorbinsäure Man löst 4,43 g (10,0 mMol) 6-O-Stearoyl-L-ascorbinsäure in einem gemischten Lösungsmittel von 150 ml Methylenchlorid und 10 ml trockenem Pyridin und tropft dazu während 25 min eine Lösung von 1,27 g (10,6 mMol) Pivalinsäurechlorid in 20 ml Methylenchlorid. Nach einstündigem Rühren bei Raumtemperatur tropft man ferner während 15 min eine Lösung von 1,49 g (10,6 mMol) Benzoesäurechlorid in 20 ml Methylenchlorid zu. Das Reaktionsgemisch wird weitere 2 h bei Raumtemperatur gerührt und mit kalter, verdünnter Salzsäure gewaschen.Die verdünnte Salzsäurephase wird mit 1 χ 50 ml Methylenchlorid extrahiert und der Extrakt mit der organischen Phase vereinigt. Nach Waschen mit Wasser und Salzlösung wird die organische Phase über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei man eine feste Substanz erhält, die der Silikagel-Säulenchromatographie unterworfen wird. Man erhält 2-0-Benzoyl-3-0-pivaloyl-6-0-stearoylascorbinsäure (1,85 g; Ausbeute 29%), 2,3-Di-0-benzoyl-6-0-stearoylascorbinsäure (0,37 g; 6%) und 2,3-Di-0-pivaloyl-6-0-stearoylascorbinsäure (0,17 g; 3%).

Elementaranalyse: berechnet: C 66,85% H 9,57% gefunden : 66,87 9,58 EtOH

UV Λ (log£ ) 221.8 (4.00)

max

IR v) (rein)

3490, 2926, 2854, 1788, 1743, 1710, 1473, 1353, 1257, 1143, 1119, 1083, 1068, 1020, 702 cm"¹

I³C-NMR 25MHz 3 ppm (CDci.3)

173.8(s)_f 172.5(s), 165.9(s, C₁), 151.5(s, C₃) 122.5(s, C₂), 76.3(d, C₄), 67.6(d, C₅), 64.3 (t, C₆) , Alkylmolekülteile weggelassen

¹H-NMR 60MHz J ppm (CDCX3)

5.18 (m, IH, C₄-H), 4.5 - 3.9 (m, 3H), 2.36 (t, J = 7Hz, 2H), 1.7 - 0.8 (m, 51H)

Beispiel 14

2, o-Di-O-palmitovl-^-O-pivaloyl-L-ascorbinsäure

Man löst 3,26 g (4,99 mMol) 2,6-Di-O-palmitoyl-L-ascorbinsäure in 4,06 ml trockenem Pyridin und 150 ml Methylenchlorid und tropft dazu innerhalb 26 min eine Lösung von 0,656 g (5,44 mMol) Pivalinsäurechlorid in 20 ml Methylenchlorid. Nach dem Zutropfen wird das Reaktionssystem weitere SO min bei Raumtemperatur gerührt und mit kalter, verdünnter Salzsäure gewaschen. Die resultierende, wäßrige Phase wird mit 1 χ 50 ml Methylenchlorid extrahiert und der Extrakt mit der organischen Phase vereinigt. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der resultierende Rückstand der Silikagel-Säulenchromatographie unterworfen. Man erhält 2,6-Di-O-palmitoyl-3-0-pivaloylascorbinsäure (1,01 g; 27%) und 3,5-Di-0-pivaloyl-2,6-di-0-palmitoylascorbinsäure (0,41 g; 10%).

2, ö-Di-O-palmitoyl^-O-pivaloylascorbinsäure: Elementaranalyse: für CV^HygOg berechnet: C 70,07% H 10,39% gefunden : 70,04 10,40

EtOH

UV χ_ (log£>) 221.8 (4.02) max

IR V>- (rein) 3520, 2924, 2856, 1786, 1744, 1706, 1470, 1174, 1134, 1070, 1018 citT¹

¹³C-NMR 25MHz S ppm (CDCJ?₃)

173.9(s), 172.7(s), 169.l(s), 165.9(S, C₁) 151.3(s, C₃), 122.3(s, C₂), 76.3(d, C₄) 67.7(d, C₅), 64.3(t, C₆)

¹H-NMR 60MHz § ppm (CDCJf₃) 5.17 (m, IH, C₄-H), 4.5 - 3.9 (m, 3H), 2.7 - 2.1 (m, 4H), 1.8 - 0.7 (m, 75H)

Beispiel 15

6-0-(NK-'Isostearoyl)-2,5-di- -pivaloyl-L-ascorbinsäure

Man löst 3,45 g (10,0 mMol) 2,3-Di-O-pivaloyl-L-ascorbonsäure, hergestellt in den Beispielen 1 und 4, und 8,07 ml trockenes Pyridin in 150 ml Methylenchlorid und gibt dazu innerhalb 16 min eine Lösung von 3,12 g (10,3 mMol) NK-isostearinsäurechlorid in 30 ml Methylenchlorid. Nach dem Zutropfen wird das Reaktionssystem 4,5 h bei Raumtemperatur gerührt und mit kalter, verdünnter Salzsäure gewaschen. Die resultierende, wäßrige Phase wird mit 1 χ 50 ml Methylenchlorid extrahiert und der Extrakt mit der organischen Phase vereinigt. Nach Waschen mit Wasser wird die organische Phase über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der resul-

tierende Rückstand wird der Silikagel-Säulenchroinatographie unterzogen. Man erhält 6-0-(NK-isostearoyl)-2,3-di-O-pivaloylascorbinsäure (2,81 g; 46%).

Slementaranalyse: für C^aHcoOq berechnet: C 66,85% H 9,57% gefunden : 66,63 9,70 UV i^EtOß (lofO 221.6(4.07)

max

IRv. (rein)

3480,2960.2912.2876.1792» 1776.17 38.1482.1142.1122,

1070 αϊ-¹
¹³C-NMR 2 5MHz <5ppm(CDCZ_s ) 1 7 8.4(s), 1 7 3.9(b). 16 9.8(b), 1 6 5.6 ( s .C₁ ) , 15 1.6Cs₁C₃ ) . 1 2 3.0 C 3 . C₂ ) . 7 6.4 ( d . C₄ ) 6 7.4 ( d . C₅ ) . 64.4 ( t , C₆ )

Beispiel 16

2-0-Benzoyl-6-0-(2-ethylbutanoyl)-3-0-pivaloyl-L-

ascorbinsäure

Man löst 61,2 g (16,8 mMol) in den Beispielen 4 und 8 hergestellte 2-0-Benzoyl-3-0-pivaloyl-L-ascorbinsäure und 6,78 ml trockenes Pyridin in 300 ml Methylenchlorid und tropft dazu innerhalb 15 min eine Lösung von 2,31 g (17,2 mMol) 2-Ethylbutansäurechlorid in 30 ml Methylenchlorid. Nach dem Zutropfen wird das Reaktionssystem

1,5 Ii bei Raumtemperatur gerührt und mit verdünnter, kalter Salzsäure gewaschen. Die resultierende, wäßrige Phase wird mit 1 χ 50 ml Methylenchlorid extrahiert und der Extrakt mit der organischen Phase vereinigt. Nach dem Waschen mit Wasser wird die organische Phase über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der entstehende Rückstand wird der Silikagel-Säulenchromatographie unterworfen. Man erhält 2-0-Benzoyl-6-0-(2-ethylbutanoyl)-3-0-pivaloylascorbinsäure (1,78 g;23%) und 2-0-Benzoyl-5,6-di-O-(2-ethylbutanoyl)-3-0-pivaloylascorbinsäure (0,26 g; 3%).

2-0-Benzoyl-6-0-(2-ethylbutanoyl)-3-0-pivaloylascorbin-

säure:

Eleiaentaranalyse: für CpiH^Og

berechnet: C 62,33% H 6,54?6 gefunden : 62,45 6,52

UV λ ^Et0H 2 3 2.1 nm
max

¹³C-NNtR 6 7.5MHz δ ppm (C DC/.., ) 1 7 8.7U), 1 7 0.5(s), 1 6 5.7 ( s . C₁ ) , 1 6 2.2 U). 15 2.1 ( S , C₃ ) , 13 4.4(d), 13 0.7(d), 1 2 8.8(d), 1 2 7.5(β), J. 2 3.1 ( s . C ₂ ) , 7 6.4 ( d . C₄ ) , 6 7.6 ( d , C₅ ) , 5 4.5 ( t , C₈ ) . 4 8.4(d). 3 9.0(s), 2 7.2(q), 2 4.6(0.

¹H-NMR 60MHz 5 ppm(CDCZ.₃ ) 8.2-8.0 ( m , 2H)₁ 7.7 — 7.3 ( m , 3 H ) , 5.2 ( d , J = 1.4 H ζ , 1 H, C₄-H) , 4,6-4.0 (m _F 3 H ) . 2.4 4 ( fc t , J= 6.7 H ζ . 6.7 H ί , 1 H ) , 1.5 5 ( tq , J = 6.7Hz , 6.9 Hz , 4H) , 1.23 ( a . 9H) , 0.87 ( fc , J = 6.9Hz , 6 H)

Beispiel 17

Die Stabilität der erf indungs gemäßen Verbindungen wird

nach dem folgenden Verfahren bewertet.

Die zu testenden Ascorbinsäurederivate werden jeweils in Acetonitril gelöst. Proben einer jeden Lösung werden
7 Tage bei 50⁰C aufbewahrt und 7 Tage mit Sonnenlicht
belichtet. Beide Proben werden sodann einer UV-Analyse unterworfen und anhand des UV-Absorptionsspektrums der jeweiligen Proben werden die Reste der Derivate ermittelt. Die Ergebnisse finden sich in Tabelle 7.

Probe

Tabelle

Konzentration (N)

Rest {%)

50⁰C, 7 Tage

1.48 χ

-4

1.55 χ

-4

1.40 χ

.46 χ 10

-4

1.44 χ 10

-4

1.39 x 10

-4

5.5

86.2

47.1

93.2

86.5

nach Belichtung ₈.₉ „ ,. , _.. ,,.„ .... _? .,.„ „ mit Sonnenlicht (3.66J/cin ) (3.66J/cin ) (3.6 5J/cnT) (3.65J/cm ) (3.65J/cm^) (3.66j/cm^z)

94.4

80.3

96.5

94.3

A: 6-0-Monopalmitoy!ascorbinsäure B: 2,6-Di-O-palmitoylascorbinsäure C: 2,3~Di-0-(2-ethylbutanoyl)-6-0~stearoyl-

ascorbinsäure

D: 2,3-Di-0-pivaloyl-6-0-stearoylascorbinsäure E: 2,3-Di-0-pivaloyl-6-0-(NK-isostearoyl)-ascorbinsäure F: 2,3-Di-(NK-isostearoyl)-ascorbinsäure

Claims

Patentanspruch

Ascorbinsäurederivat der folgenden allgemeinen Formel (I)

R¹COO

R²COO

— OH -OR-

(D

in der R eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 17 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe oder

eine Arylgruppe bedeutet, R COOeinen α-verzweigten, aliphatischen Säurerest mit 4 bis 18 Kohlenstoffatomen oder einen Cycloalkansäurerest bedeutet und R ein Wasserstoff atom, einen linearen oder verzweigten Alkansäurerest mit 2 bis 18 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkansäurerest oder einen Arylcarbonsäurerest darstellt.