PL100426B1 - Sposob wytwarzania estrow apowinkaminolu - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia estrów apowinkaminolu o przedstawionym na rysunku ogólnym wzorze, w którym R oznacza grupe alkilokarbonylowa o 3—12 atomach wegla, ewentualnie w postaci ich soli addycyjnych z kwa¬ sami.

Zwiazki o wzorze przedstawionym na rysunku sa acylowanymi pochodnymi znanego zwiazku apo¬ winkaminolu, w których grupa acylowa jest gru¬ pa alifatycznych kwasów karboksylowych o 3—12 atomach wegla.

Jako podstawnik R zwiazki o wzorze ogólnym moga zawierac kazda grupe alkilokarbonylowa o lancuchu prostym lub rozgalezionym, np. grupe propionylowa, izopropionylowa, butyrylowa, izobu- tyrylowa, walerylowa, izowalerylowa, heksanoilo- wa, heptanoilowa, oktanoilowa, nonanoilowa, de- kanoilowa, udekanoilowa lub lauroilowa.

We francuskim opisie patentowym nr 2 035 784 opisano wytwarzanie apowinkaminolu i trzech po¬ chodnych zwiazków, a mianowicie 14-dezoksywin- kaminolu, acylowej pochodnej 14-dezoksywinkami- nolu i aldehydu pochodnego 14-dezoksywinkamino- lu. Pomimo tego bardzo ograniczonego zakresu tylko czterech zwiazków obejmujacych jedna ace- tylowa pochodna, cytowany opis przedstawia o wiele szerszy wzór ogólny zastrzeganych produk¬ tów, obejmujacy miedzy innymi wszystkie acylo- we pochodne 14-dezoksywinkaminolu i 6-dezoksy- winkaminolu, jak równiez wszystkie acylowe po¬ lo chodne apowinkaminolu, bez szczególowego opisy¬ wania lub nawet wymieniania tych ostatnich. Cy¬ towany opis podaje ponadto, ze wszystkie zwiazki objete bardzo szerokim ogólnym wzorem sa uzy¬ teczne terapeutycznie i dzialaja na arterie wien¬ cowe i osrodkowy uklad nerwowy, lecz stwierdze¬ nie to nie jest poparte zadnymi danymi farmako¬ logicznymi lub badaniami klinicznymi.

Stwierdzono, ze pochodne apowinkaminolu i ali¬ fatycznych kwasów karboksylowych o 3—12 ato¬ mach wegla lub pochodnych tych kwasów odpo¬ wiednich do reakcji acylowania wykazuja dosko¬ nale dzialanie rozszerzajace naczynia mózgowe.

Estry apowinkaminolu tego typu, mimo ze objete wzorem ogólnym wymienionego francuskiego opi¬ su patentowego, nie byly dotychczas opisane, ani nawet wymienione w cytowanym opisie. Ich wlas¬ ciwosci farmakologiczne róznia sie od wlasciwosci zwiazków dotychczas opisanych i sa wyjatkowo cenne a ich dzialanie rozszerzajace naczynia móz¬ gowe jest wielokrotnie silniejsze i bardziej selek¬ tywne od dzialania winkaminy, stosowanej dotych¬ czas w tym celu w terapii.

Aktywnosc farmakologiczna nowych zwiazków badano na narkotyzowanych psach. Zwiazki poda¬ wano dozylnie 6—8 zwierzetom w dawkach 1 mg/kg wagi ciala. Srednie wartosci mierzonego efektu po¬ dawano w °/o efektu wywolywanego przez winka- mine. Wyniki zestawiono w ponizszej tablicy. 100 426100 426 Badany zwia¬ zek ^.,^^..^.,,,..,.,_........ „w winian estru * /-/apowinka- | minolu i kvya- *su propiono- ~ wego winian estru /-/apowinka- minolu i kwa¬ su kaprylo¬ wego 1 winkamina Efekt w °/o w stosunku do efektu winkaminy i „I *¦ g 50 0 100 2 339 310 100 3 136 210 100 4 27 96 100 23 62,5 100 Kolumny /l/—/5/ w powyzszej tablicy maja na¬ stepujace znaczenie: /l/ — obnizenie cisnienia krwi, /2/ — powyzszenie przeplywu krwi w arterii szyj¬ nej /arteria carotis interna/, /3/ — obnizenie opornosci przeplywu w mózgowej czesci naczyn krwionosnych /iloraz wartosci cisnienia krwi i przeplywu krwi/, /4/ — podwyzszenie przeplywu krwi w arterii tyl¬ nej nogi /arteria femoralis/, /5/ — obnizenie opornosci przeplywu w obszarze udowym.

Przeplyw krwi mierzono elektromagnetycznym miernikiem przeplywu.

Dane powyzszej tablicy wykazuja, ze dzialanie nowych zwiazków jest skierowane glównie w kie¬ runku podwyzszenia zaopatrywania w krew naczyn krwionosnych arterii szyjnej, co oznacza zwieksze¬ nie zaopatrywania w krew okolicy mózgu. W tym wzgledzie dzialanie nowych zwiazków przewyzsza znacznie dzialanie winkaminy. Jednoczesnie nowe zwiazki nie wplywaja na cisnienie krwi i prze¬ plyw krwi w konczynach lub wplyw ten jest duzo nizszy niz w przypadku winkaminy.

Wyniki badan wskazuja, ze dzialanie nowych zwiazków jest bardziej selektywne niz dzialanie winkaminy.

Nowe zwiazki moga byc stosowane w terapii do leczenia róznych chorób zwiazanych ze zwezeniem naczyn. Moga byc podawane doustnie, po- zajelitowo lub doodbytniczo, w postaci wolnych za¬ sad lub farmaceutycznie dopuszczalnych soli ad¬ dycyjnych z kwasami. Dzienna dawka wynosi 1— —100 mg, korzystnie 10—50 mg, podawana w kilku porcjach lub w postaci preparatu o opóznionym dzialaniu.

Sposób wedlug wynalazku wytwarzania nowych pochodnych o przedstawionym na rysunku wzorze, w którym R ma wyzej podane znaczenie i ich soli addycyjnych z kwasami polega na tym, ze apowinkaminol poddaje sie reakcji acylowania za pomoca alifatycznego kwasu karboksylowego o 3—12 atomach wegla lub jego reaktywnej pochod¬ nej, a nastepnie otrzymany ester przeksztalca sie w znany sposób w farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem. 40 45 50 55 Jako srodki acylujace stosuje sie wolne kwasy karboksylowe, ich bezwodniki, a korzystnie halo¬ genki. Acylowanie zachodzi w pozycji pierwszorze- dowej alkoholowej grupy hydroksylowej apowin- kaminolu.

Jako substancje wyjsciowa w reakcji acylowania korzystnie stosuje sie optycznie aktywny /-/-apo¬ winkaminol. Kierunek skrecalnosci optycznej nie zmienia sie w trakcie acylowania ani w trakcie przeksztalcania estru w sól addycyjna.

Reakcje acylowania prowadzi sie korzystnie w srodowisku organicznego rozpuszczalnika np. chlo¬ rowanego weglowodoru, takiego jak dwuchlorome- tan lub chloroform, alifatycznego ketonu, takiego jak aceton, lub w pirydynie. Gdy jako srodek acy- lujacy stosuje sie halogenek kwasowy, reakcje pro¬ wadzi sie w obecnosci srodka wiazacego kwas np. weglanu lub wodoroweglanu metalu alkalicznego lub zasady organicznej. W przypadku stosowania wolnych kwasów karboksyIowyeh jako srodków acylujacych, do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie katalityczne ilosci kwasu, korzystnie chlorowodoro¬ wego lub siarkowego lub srodek aktywujacy gru¬ pe karboksylowa i/lub wiazacy wode. Jako sro¬ dek aktywujacy grupe karboksylowa stosuje sie np. chlorowcowany fenol, korzystnie pieciochloro- fenol, a jako srodek wiazacy wode, np. dwucyklo- heksylokarbodwuimid. Reakcje acylowania prowa¬ dzi sie w temperaturze od —20°C do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej, korzystnie 20— —60^C.

W korzystnej postaci sposobu postepowania, pro¬ dukt reakcji acylowania traktuje sie nastepujaco: po zakonczeniu reakcji acylowania wartosc pH mieszaniny reakcyjnej ustawia sie na 8—9 przez dodanie wodnego roztworu zasady, korzystnie wo¬ dorotlenku metalu alkalicznego. Warstwy rozdzie¬ la sie, warstwe wodna ekstrahuje organicznym roz¬ puszczalnikiem, korzystnie chlorowanym weglowo¬ dorem, warstwy organiczne laczy sie i odparowuje do sucha. Produkt otrzymany jako pozostalosc oczyszcza sie np. metoda adsorpcyjna, korzystnie na kolumnie chromatograficznej, wypelnionej tlen¬ kiem glinu lub -zelem krzemionkowym. W tym ce¬ lu produkt rozpuszcza sie w benzenie lub alifatycz¬ nym alkoholu lub ich mieszaninie. Zaadsorbowany produkt eluuje sie z kolumny tym samym roz¬ puszczalnikiem lub mieszanina rozpuszczalników.

Frakcje eluatu zawierajace zadany produkt iden¬ tyfikuje sie za pomoca chromatografii cienkowar¬ stwowej, laczy je i odparowuje rozpuszczalnik.

Otrzymane zwiazki w postaci wolnej zasady sa zazwyczaj substancjami oleistymi.

Zwiazki o przedstawionym na rysunku wzorze mozna ewentualnie przeksztalcic w farmaceutycz¬ nie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami w zna¬ ny sposób, przez reakcje z nietoksycznymi kwa¬ sami. W tym celu moga byc stosowane kwasy nie¬ organiczne, takie jak kwas chlorowodorowy, siar¬ kowy lub fosforowy albo kwasy organiczne, takie jak kwas winowy, bursztynowy, cytrynowy, askor¬ binowy i inne. Tworzenie soli przeprowadza sie korzystnie przez dodanie eterowego lub acetonowe-100 426 go roztworu kwasu do oleistej zasady. Sole tworza sie przy wartosci pH=3—5.

Wytwarzane sposobem wedlug wynalazku nowe zwiazki lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami stosuje sie jako substancje czynna preparatów farmaceutycznych o selektyw¬ nym dzialaniu rozszerzajacym naczynia mózgowe.

Preparaty te moga miec postac do podawania do¬ ustnego, doodbytniczego lub pozajelitowego i wy¬ twarza sie je przez zmieszanie substancji aktyw¬ nej ze stalym, pólstalym lub cieklym nosnikiem.

Preparaty do podawania doustnego wytwarza sie w znany sposób w postaci tabletek, drazetek lub kapsulek, przy czym jako nosnik stosuje sie lak¬ toze lub skrobie, jako srodki wiazace lub granu¬ lujace stosuje sie zelatyne, pochodne celulozy, po- liwinylopirolidon lub paste ze skrobi a jako srod¬ ki smarne stosuje sie talk, stearyniany lub kolo¬ idalny kwas krzemowy. Mieszanine skladnika czyn¬ nego i wymienionych wyzej lub innych dodatków granuluje sie i/lub prasuje w tabletki w znany sposób. Tabletki mozna powlekac stosowanymi w farmacji do tego celu mieszaninami w celu wy¬ tworzenia drazetek lub zgranulowana mieszanina wypelniac twarde kapsulki zelatynowe.

Czopki do podawania doodbytniczego wytwarza sie przez zmieszanie stopionego nosnika, np. tlusz¬ czów roslinnych, utwardzonych olejów roslinnych, trójglicerydów kwasów tluszczowych o 12—18 ato¬ mach wegla z substancja czynna i formowanie z otrzymanej masy czopków w znany sposób.

Roztwory do wstrzykiwania wytwarza sie przez rozpuszczenie substancji aktywnej w wodzie de¬ stylowanej, nizszych alkoholach alifatycznych, ete¬ rach lub ich mieszaninach i ewentualne dodanie srodka rozpuszczajacego, takiego jak oleinian po- Uoksyejtylenosorbitu. Do roztworów do wstrzykiwan ewentualnie dodaje sie srodki konserwujace, jak alkohol benzylowy lub estry kwasu p-hydroksy- benzoesowego, przeciwutleniacze, jak kwas askor¬ binowy, tokoferol lub pirosiarczan sodu, substancje tworzace kompleksy, bufory i/lub inne substancje dodatkowe.

W podobny sposób wytwarza sie tabletki zawie¬ rajace taka sama ilosc innych estrów apowinka¬ minolu lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych so¬ li np. winian estru /-/-apowinkaminolu i kwasu kaprylowego. v Przyklad I. Wytwarzanie estru^/-/apowinka¬ minolu z kwasem propionowym i jego soli winia- nowej. a) 1 g /0,0032 mola/ /-/-apowinkaminolu rozpusz¬ cza sie w 7 ml dwuchlorometanu i do roztworu dodaje sie weglanu sodu w ilosci równowaznej do ilosci kwasu chlorowodorowego uwalniajacego sie w reakcji acylowania. Nastepnie do mieszaniny do¬ daje sie porcjami w trakcie mieszania, w tempe¬ raturze 20—25°C, 0,45 g /0,0048 mola/ chlorku pro- pionylu. Mieszanine reakcyjna miesza sie w ciagu okolo 1 godziny, a postepy reakcji sprawdza sie za po¬ moca chromatografii cienkowarstwowej. Po zakon¬ czeniu reakcji do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie 10 ml 2% wodnego roztworu wodorotlenku sodu i po 10-cio minutowym mieszaniu odstawia do rozdzielenia warstw. Warstwe organiczna od¬ lacza sie, warstwe wodna ekstrahuje sie 7 ml dwu¬ chlorometanu, oddzielona warstwe dwuchlorome- tanpwa laczy sie z poprzednia warstwa organiczna, suszy nad weglanem potasu i odparowuje do su- cha pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc po odparowaniu rozpuszcza sie w 6 ml mieszaniny benzenu i etanolu w stosunku 98:2 i poddaje chro¬ matografii na kolumnie wypelnionej 20-krotna iloscia zelu krzemionkowego o wymiarach czastek 0,05—0,2 mm. Kolumne eluuje sie mieszanina ben¬ zenu i etanolu w stosunku 98:2, zbiera sie frakcje eluatu po 20 ml kazda i frakcje 6—13 zawierajace zadany ester propionianowy /-/-apowinkaminolu laczy sie i odparowuje pod zmniejszonym cisnie- niem. Frakcje zawierajace zadany produkt iden¬ tyfikuje sie za pomoca chromatografii cienkowar¬ stwowej na plytkach zelu krzemionkowego, za po¬ moca ukladu zawierajacego chloroform, octan ety¬ lu i metanol w stosunku 8:2:1. Otrzymuje sie 1,06 g estru /-/-apowinkaminolu i kwasu propio¬ nowego z wydajnoscia 89% wydajnosci teoretycz¬ nej, Rf*=0,68 /na zelu krzemionkowym, z chloro¬ formem, octanem etylu i metanolem w stosunku 8:2:1/.

Do powyzszego oleistego produktu dodaje sie na¬ sycony roztwór kwasu winowego w eterze, do mo¬ mentu osiagniecia wartosci pH=4. Sól winianowa estru zaczyna wytracac sie natychmiast. Miesza¬ nine odstawia sie na 12 godzin w temperaturze 0—5°C, odsacza wydzielone krysztaly, przemywa 8—10 ml oziebionego eteru i suszy. Otrzymuje sie 1,15 g winianu estru /-/-apowinkaminolu i kwasu propionowego z wydajnoscia 69,2% wydajnosci teo¬ retycznej, obliczonej w stosunku do wyjsciowego apowinkaminolu, o temperaturze topnienia 9*— —100°C [a]D20=-48,3° /c=l w pirydynie/, Rf=0,70 /na zelu krzemionkowym, z chloroformem, octa¬ nem etylu i metanolem w stosunku 8:2:1/.

Widmo IR: 3100, 3000 cm"1 /vCH aromatyczny/, 40 3000, 2800 cm-VvCH*, CH8/, 1740 cm-1 /vCO ester/, 1650 cm"1 ,/vC=C/, 1175 cm-1 /vCOC/, 740 cm"1 /yCH/. 45 Analiza dla C27H^208: obliczono: C 63,1%, H 6,6%, N 5,4% znaleziono:' C 63,0%, H 6,5%, N 5,4% b) 1 g /0,0032 mola/ /-/-apowinkaminolu rozpusz¬ cza sie w 10 ml dwuchlorometanu i do mieszaniny 50 dodaje sie w trakcie mieszania 0,5 g /0,0038 mola7 ^bezwodnika kwasu propionowego. Mieszanie kon¬ tynuuje sie jeszcze przez godzine, a nastepnie po¬ stepuje sie w sposób opisany w punkcie a> po¬ wyzej. 55 Otrzymuje sie 1,05 g estru /-/-apowinkaminolu i kwasu propionowego z wydajnoscia 63,2%, po¬ siadajacego takie same wlasciwosci fizykochemicz¬ ne jak produkt otrzymany wedlug punktu a). c) 0,16 g /0,0005 mola/ /-/-apowinkaminolu roz- 80 puszcza sie w 3 ml acetonu. Do roztworu dodaje sie 0,05 g /0,OO06 mola/ kwasu propionowego, a nastepnie kwas chlorowodorowy lub siarkowy do momentu osiagniecia wartosci pH=2—3. Miesza¬ nine reakcyjna utrzymuje sie w stania, wrzenia 85 pod chlodnica zwrotna w ciagu 8—10 godzin w100 426 7 8 atmosferze gazu obojetnego. Po zakonczeniu re¬ akcji dodaje sie 2% wodny roztwór wodorotlenku sodu do wartosci pH=8—9 i mieszanine ekstrahu¬ je sie trzykrotnie porcjami po 10 ml dwuchloro- metanu. Wyciagi organiczne laczy sie, suszy nad weglanem sodu, saczy i odparowuje pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Pozostalosc po odparowaniu oczyszcza sie chromatograficznie w sposób opisa¬ ny powyzej.

Otrzymuje sie 0,07 g estru /-/apowinkaminolu i kwasu propionowego z wydajnoscia 37°/o o wlas¬ ciwosciach fizykochemicznych identycznych z pro¬ duktem otrzymanym wedlug punktu a).

P r zy.klad II. Wytwarzanie winianu estru /-/-apowinkaminolu z kwasem kaprylowym. 1 g /0,0032 mola/ /-/-apowinkaminolu rozpuszcza sie w 7 ml chloroformu nie zawierajacego alko¬ holu. Do roztworu dodaje sie weglanu, sodu w ilosci równowaznej ilosci wywiazujacego sie w trakcie reakcji acylowania chlorowodoru, a na¬ stepnie do mieszaniny dodaje sie porcjami 0,62 g /0,0038 mola/ chlorku kwasu kaprylowego, w trak¬ cie mieszania, w temperaturze 20—25°C. Nastepnie postepuje sie w sposób opisany w p. a) przykla¬ du I, z ta róznica, ze produkt ekstruhuje sie chlo¬ roformem zamiast dwuchlorometanem i zbiera sie frakcje po 30 ml eluatu przy oczyszczaniu chro¬ matograficznym. Produkt znajduje sie we frak¬ cjach 7—11.

Otrzymuje sie 0,93 g winianu estru /-/apowinka- mnolu i kwasu kaprylowego /wydajnosc 49,1%/ o *miperaturze topnienia 85—88°C, [ J&^U w pirydynie/, Rf=0,75 /na plytkach z tlen- -ta: glinu, z benzenem i acetonitrylem w stosunku :1/.

Widmo IR: 3100, 3000 cm"1 /vCH/, 3000, 2800 cm"1 /vCH2, CH3/, 1740 cm-1 /vC=0 ester/, 1160 cm"1 /vCOC/, 740 cm-1 /yCH/.

Analiza dla Csgl^N^Og: obliczono: C 65,8°/o, H 7,5%, N 4,8°/o znaleziono: C 65,6%, H 7,4%, N 4,7% Przyklad III. Wytwarzanie winianu estru /-/-apowinkaminolu z kwasem laurynowym. 1 g /0,0032 mola /-/-apowinkaminolu rozpuszcza sie w. 10 ml dwuchlorometanu. Nastepnie dodaje sie weglanu sodu w ilosci równowaznej do chloro- wedoru wywiazujacego sie w reakcji acylowania i porcjami 1 g /0,0045 mola/ chlorku kwasu laury¬ nowego, w trakcie mieszania, w temperaturze 20— —tS°C. Po zakonczeniu dodawania mieszanine re¬ akcyjna miesza sie przez nastepne 2 godziny. Po¬ step reakcji kontroluje sie za pomoca chromato¬ grafii cienkowarstwowej. Po zakonczeniu reakcji do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie 20 ml 2% wodnego roztworu wodorotlenku sodu, miesza przez minut i odstawia w rozdzielaczu w celu roz¬ dzielenia warstw. Warstwe dwuchlorometanowa od¬ dziela sie, alkaliczna warstwe wodna ekstrahuje sie 10 ml dwuchlorometanu. Wyciagi dwuchloro- metanowe laczy sie, suszy nad weglanem potasu, saczy i odparowuje do suchej pozostalosci pod ob¬ nizonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie w ml benzenu i chromatografuje na kolumnie wy¬ pelnionej 50-krotna iloscia tlenku glinu o aktyw¬ nosci III. Elucje prowadzi sie za pomoca benze¬ nu. Zbiera sie frakcje po 20 ml. Frakcje zawiera¬ jace zadany ester identyfikuje sie za pomoca chro¬ matografii cienkowarstwowej. Produkt uzyskuje sie we frakcjach 5—13. Frakcje te laczy sie^ i odparo¬ wuje do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzy¬ muje sie 1,29 g estru /-/-apowinkaminolu i kwasu laurynowego. Ester ten przeksztalca sie w sól wi- nianowa w sposób opisany w przykladzie I.

Otrzymuje sie 1,34 g winianu estru /-/-apowin¬ kaminolu i kwasu laurynowego /wydajnosc 64,4%/ o temperaturze topnienia 78—82°C, [a]D20=39,2° /c = l, w pirydynie/, Rf=0,77 /na plytkach tlenku glinu z mieszanina benzenu i acetonitrylu w sto¬ sunku 10:1/.

Widmo IR: 3100, 3000 cm"1 /vCH aromatyczny/, 3000, 2800. cm"1 /vCH2,. CH8/, 1740 cm-1 /vC=0/, 1650 cm-1 /vC=C/, 1220 cm-1 /vCOC/, 728 cm-1 /yCH/.

Analiza dla C^Hg^^Og: obliczono: C 67,4%, H 8,1%, N 4,4% znaleziono: C 67,3%, . H 8,0%, N 4,3% Przyklad IV. Wytwarzanie fosforanu estru /-/-apowinkaminolu i kwasu propionowego. 0,37 g /0,001 mola/ estru /-/-apowinkaminolu n kwasu propionowego rozpuszcza sie w 2 ml ace¬ tonu. Wartosc pH roztworu ustawia sie na 4—5 przez dodanie mieszaniny 1 ml stezonego kwasu fosforowego ii ml acetonu. Mieszanine odstawia sie na 12 godzin w temperaturze »0—2°C. Wytraco¬ na sól fosforanowa odsacza sie, przemywa 1 ml zimnego acetonu i suszy. Otrzymuje sie 0,23 g fos¬ foranu estru /-/-apowinkaminolu i kwasu propio¬ nowego /wydajnosc 48%/ o temperaturze topnienia 211—214°C, {a]DM=-74,l° /c=0,21, w metanolu/, Rf=0,70 /na zelu krzemionkowym, z mieszanina chloroformu, octanu etylu i metanolu w stosunku 8:2:1/.

Claims (4)

Zastrzezenia patentowe

1. Sposób wytwarzania estrów apowinkaminolu o przedstawionym na rysunku ogólnym wzorze, w którym R oznacza grupe alkilokarbonylowa o 3—12 atomach wegla, ewentualnie w postaci ich soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze apo- winkaminol acyluje sie za pomoca alifatycznego kwasu karboksylowego o 3—12 atomach wegla lub jego reaktywnej pochodnej a nastepnie otrzymany ester ewentualnie przeksztalca sie w jego sól ad¬ dycyjna z farmaceutycznie dopuszczalnym orga¬ nicznym lub nieorganicznym kwasem.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako srodek acylujacy stosuje sie wolny alifatycz¬ ny kwas karboksylowy o 3—12 atomach wegla albo jego halogenek lub bezwodnik.

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze acylowanie prowadzi sie w rozpuszczalniku orga¬ nicznym, korzystnie chlorowanym weglowodorze lub alifatycznym ketonie. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60100 426 10

4. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze jako srodek acylujacy stosuje sie kwas propiono- wy lub kwas kaprylowy albo ich halogenki lul bezwodniki. RO-CH