CS244655B2 - Production method of racemic or optical active 1,1-disubstituted octahydroindolo(2,3-a)quinolines - Google Patents

Description

Způsob výroby racemických nebo opticky aktivních 1,1-disubstituovaných oktahydroindolo[2, 3-ajchinolizinů obecné-

a jejich farmaceuticky vhodných adičních solí s kyselinami, při němž se 1-(3-aminopropyl)oktahydroindolo [2,3-a] chinolizin obecného vzorce II nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III (R¹-CO)_n - X (III) , a vzniklý acylaminový nebo aldiminový derivát odpovídající obecnému vzorci I, ve kterém R má v popisu uvedený význam a A znamená alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části а В znamená vodík nebo А а В společně znamenají fenylalkylidenovou skupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, se popřípadě redukuje v přítomnosti chemického redukčního činidla a/nebo se vzniklý 1,1-disubstituovaný oktahydroindolo [2,3-a]chinolizin obecného vzorce I, kde R, А а В mají v popisu uvedený význam, popřípadě přemění ve svou farmaceuticky vhodnou adiční sůl s kyselinou a/nebo se sloučenina obecného vzorce I uvolní ze své soli a/nebo se sloučenina obecného vzorce I rozštěpí ve své optické antipody.

Vynález se týká způsobu výroby nových racemických nebo opticky aktivních 1,1-disubstituovaných oktahydroindolo{2,3-a]chinolizinů a jejich farmaceuticky vhodných adičních solí s kyselinami.

Sloučeniny, které lze připravit způsobem podle vynálezu, je možno znázornit obecným vzorcem I

ve kterém

R znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

A znamená alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, fenylalkylovou skupinu se 7 až 11 atomy uhlíku nebo alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části,

В znamená vodík nebo

А а В znamenají společně fenylalkylidenovou skupinu se 7 až 11 atomy uhlíku.

Sloučeniny obecného vzorce I se vyznačují cennými vasodilatačními vlastnostmi.

Úzce příbuzné analogické sloučeniny jsou popsány v patentovém spisu USA č. 3 536 725.

V tomto patentovém spisu popsané 1-desalkyl-l-kyanoethylhexahydroindolo [2,3-aJchinoliziny jsou v mnoha ohledech strukturně odlišné od sloučenin, přepravitelných způsobem podle vynálezu.

Tak obsahují kyanoethylovou skupinu vázanou v poloze 1, zatímco způsobem podle vynálezu se připravují 1-alkylamino-, fenylalkylamino- a fenylaiky1idenaminosloučeniny.

Kromě toho sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu, obsahují bez výjimky též další alkylový substituent v poloze 1, na rozdíl od známých sloučenin popsaných ve výše zmíněném patentovém spisu, které jsou 1-desalkylderiváty. Další rozdíl spočívá v okolnosti, že sloučeniny, které lze připravit způsobem podle vynálezu, jsou oktahydroderiváty, zatímco ve výše uvedeném patentovém spisu se popisují hexahydroderiváty.

A konečně, nejpravděpodobněji následkem strukturních rozdílů, se sloučeniny podle patentového spisu USA č. 3 536 725 nevyznačují farmaceutickou účinností, kdežto sloučeniny, připravitelné způsobem podle vynálezu, mají - jak již bylo výše uvedeno - význačné vasodilatační vlastnosti.

Výraz alkylová skupina, jak je ho použito při definování symbolů R a A, znamená nasycené alifatické uhlovodíkové skupiny s 1 až 4, resp. 5 atomy uhlíku v přímém nebo rozvětveném řetězci, například methylové, ethylové, n-propylové, isopropylové, n-butylové, isobutylové, terč.butylové, amylové a isoamylové skupiny.

Výraz fenylalkylová skupina v definici symbolu A znamená uhlovodíkové skupiny se 7 až 11 atomy uhlíku, u nichž alkylová část znamená nasycenou alifatickou uhlovodíkovou skupinu •s 1 až 5, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku v přímém nebo rozvětveném řetězci. Typickými představiteli uvedených fenylalkylových skupin jsou benzylethylová, fenylethylová, fenylpropylová, fenylbutylová a fenylamylová skupina.

Alkanoylová skupina ve významu symbolu A má v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku. Jako příklad je možno uvést alkanoylové skupiny odvozené od jednosytných karboxylových kyselin, jako je kyselina mravenčí, kyselina octová, kyselina propionová a kyselina máselná.

AOtdOiOenovou stuyinou, jež vznikne v případě, že A a B jsou spojeny, je aOtdOiOenová stuyina vázaná na fenyOový zbytek, tedy například benzdOiOenová, fendOethdOiOenová, fenylyroydOiOenová, fenyObutdOidenová nebo fenyOpentylidenová skupina.

Zyůsob yoOOe vynálezu vzooce I, ve kterém R, A a adiáních solí s kyselinami chinoOizin obecného vzooce

1- (3-aiminopropylloktahydroindolo p , 3-a]k výrobě racemických nebo oytickd aktivních sloučenin obecného B mají výše uvedený význam, jakož i jejich farmaceutickd vhodných syočívá v tom, že se II

(II) , ve kterém

R má výše uvedený význam, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzooce III (R^CO) _n - X (III) , ve kterém znamen^á vod^ík nebo aR^ovou s^ku^pinu s ¹ a^ž 4 atom^d uhHku, fen^ovou nebo fenyOalkdOovou skupinu se 7 až 10 atomy uhlíku, znamená celé číslo r!

znamená vodík nebo nebo 2 a halogen v případě, že n znamená 1, a kdslík v případě, že n znamená 2, aldiminový derivát odpovídající obecnému vzorci I, ve kterém A znamená aOkanoyOovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové a vzniklý acyOaminový nebo R má výše uvedený význam a části a B znamená vodík nebo A a B společně znamenají fenylalkylidenovou skupinu, se popřípadě redukuje v přítomnosti chemického redukčního činidla a/nebo se vzniklý 1,1-Oisubstituovhný okthhyOroindolo[2,3-h]chinoOozin obecného vzorce I, kde R, A a B mají výše uvedený význam, popřípadě přemění ve svou farmaceuticky vhodnou adiční sůl s kyselinou a/nebo se sloučenina obecného vzorce I uvolní ze své soli a/nebo se sloučenina obecného vzorce I rozštěpí ve své optické antipody.

Výchozí sloučeniny obecného vzorce II se připravují podle britského patentu č. 1 518 696.

Výrazy alkylové, a fendOalkylová skupina ve významu symbolu R ' vzorce III mají stejný význam jako ve významu symbolů R a A. Halogen může být fluor, chlor, brom nebo jod.

ve sloučenině obecného ve významu symbolu X

Jestliže v obecném vzorci III X znamená atom vodíku, provádí se reakce za použití přibližně ekvimolárního množství sloučenin obecných vzorců II a III. Sloučeniny obecného vzorce III je též možno použít v malém nadbytku, tj. v 1,1 až O,8násobném moOárním množství, vztaženo na výchozí sloučeninu obecného vzorce II.

Reakce se provádí v rozpouštědle inertním vůči reakčním složkám, kterým může být protické rozpouštědlo, jako jsou alkoholy, například methanol nebo ethanol, nebo aprotické rozpouštědlo, · jako například benzen, toluen atn.

V posledně uvedeném případě se voda, vzniklá při reakci, odstraňuje z reakční směsi nepřetržitě azeotropickou destilací.

i

At se použije jakéhokoliv typu rozpouštědla, provádí se reakce s výhodou při teplotě kolem teploty varu reakční směsi.

Jestliže ve sloučenině obecného vzorce III X znamená atom halogenu, provádí se reakce výhodně v přítomnosti činidla vázajícího kyselinu, aby se reakce urychlila nebo dokončila. Jako činidla vázajícího kyselinu je možno použít organických zásad, jako jsou terciární aminy, například triethylamin, pyridin, nebo anorganických zásad, jako jsou uhličitany alkalických kovů, například uhličitan sodný nebo uhličitan draselný, nebo oxidy alkalických kovů, například kysličník hořečnatý.

Reakce se provádí v organickém rozpouštědle, inertním vůči reakčním složkám, avšak jako rozpouštědla je též možno použít nadbytku reakční složky, například sloučeniny obecného vzorce IV nebo též činidla vázajícího kyselinu.

Jestliže se způsobem podle vynálezu připraví acylaminoderiváty, je možno je zredukovat v příslušné alkylamino- nebo fenylalkylaminoderiváty. Jako redukčního činidla je možno výhodně použít komplexního hydridu kovu, například lithiumaluminiumhydridu nebo borhydridů, s výhodou natriumborhydridu v přítomnosti kovové soli.

Reakce se provádí v organickém rozpouštědle, inertním ' vůči reakčním složkám, jako jsou ethery, například diethylether, tetrahydrofuran atd., nebo alkoholy, například methanol, ethanol atd.

Jestliže se způsobem podle vynálezu připraví aldiminoderiváty, je možno redukcí též získat příslušné alkylaminoderiváty. Redukce se může provádět bud chemickým redukčním činidlem, například komplexním hydridem kovu jak výše popsáno, nebo katalyticky aktivovaným vodíkem.

Jestliže se redukce provádí vodíkem, je možno jako katalyzátoru použít kovu vhodného pro tento účel, jako je paladium, platina, nikl, železo, měd, kobalt, zinek, molybden a wolfram, nebo kysličníků a sirníků těchto kovů.

Katalytická hydrogenace se může provádět rovněž v přítomnosti katalyzátorů, vyloučených na povrchu nosiče. Vhodnými nosiči jsou například aktivní uhlí, s výhodou dřevné uhlí, kysličník křemičitý, kysličník hlinitý a sírany a uhličitany kovů alkalických zemin.

Při způsobu podle vynálezu se jako katalyzátorů s výhodou používá paladia, zejména pak paladia na aktivním uhlí, nebo Raneyova niklu, avšak volba katalyzátoru vždy závisí na vlastnostech sloučeniny, jež se hydrogenuje, a na reakčních podmínkách.

Katalytická hydrogenace se provádí v rozpouštědle, inertním vůči reakčním složkám, například alkoholu, ethylacetátu, ledové kyselině octové, nebo popřípadě ve směsích výše uvedených rozpouštědel. Nejvýhodnějšími rozpouštědly jsou alkoholy, jako je methanol a ethanol .

Jestliže se jako katalyzátoru použije kysličníku platiny, je výhodné pracovat v neutrálním nebo raději v kyselém prostředí; když se však jako katalyzátoru použije Raneyova niklu, provádí se reakce výhodně v neutrálním nebo alkalickém reakčním prostředí.

Teplotu, tlak a dobu trvání katalytické hydrogenace podle vynálezu je možno měnit v širokém rozmezí v závislosti na výchozích sloučeninách; je však výhodné provádět reakci při teplotě místnosti za atmosférického tlaku.

Sloučenina obecného vzorce I, kde R, A a B mají výše uvedený význam, připravená způsobem podle vynálezu, se popřípadě může přeměnit ve farmaceuticky vhodnou adiční sůl s kyselinou. Vhodnými kyselinami pro tuto reakci jsou anorganické kyseliny, - jako jsou halogenovodíkové kyseliny, například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, dále kyselina fosforečná, nebo též organické karboxylové kyseliny, jako je kyselina octová, kyselina propionová, kyše lina glykolová, kyselina maleinová, kyselina jantarová, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina salicylová, kyselina benzoová, dále kyseliny alkylsulfonová, jako je kyselina methansulfonová, nebo kyseliny arylsulfonové, jako je kyselina p-toluensulfonová.

Soli se s výhodou připravují v inertním rozpouštědle, zejména v alifatickém alkoholu, jako je methanol. Báze obecného vzorce I se rozpustí v uvedeném rozpouštědle a přidává se vodný nebo alkoholický roztok příslušné kyseliny tak dlouho, až se získá slabě kyselá (o pH přibližně 6) směs. Sůl vyloučená z reakční směsi, se pak isoluje, s výhodou za použití organického rozpouštědla nemísícího se s vodou, jako je diethylether.

Sloučeniny obecného vzorce I, připravené jak výše popsáno, u nichž symboly R, А а В mají výše uvedený význam, se mohou popřípadě podrobit dalšímu čištění, například překrystalováním.

Sloučeniny obecného vzorce I, kde А а В mají výše uvedený význam, obsahují asymetrický atom uhlíku a proto se vyskytují ve dvou opticky aktivních antipodech. Způsob, jímž se jednotlivé optické antipody od sebe oddělí, spadá rovněž do rámce vynálezu. Rozštěpení v optické antipody je možno dosáhnout postupy obvyklými pro tento účel.

Způsob podle vynálezu skýtá sloučeniny obecného vzorce I ve vynikajícím výtěžku, ve snadno identifikovatelné podobě. Výsledky elementární analýzy ukazují dobrou shodu s vypočtenými hodnotami a charakteristické píky na infračerveném spektru rovněž jednoznačně dokazují, že sloučeniny mají strukturu, znázorněnou obecným vzorcem I.

Nejvýhodnějšími sloučeninami, jež lze připravit způsobem podle vynálezu, jsou:

1-alfa-ethyl-l-(3-acetaminopropyl)-1,2,3,4,6,7,12,12b beta-oktahydro-indolo £2,3-a]chinolizin

1-alfa-ethyl-l-(3-ethylaminopropyl) 1,2,3,4,6,7,12,12b beta-oktahydro-indolo^2,3-a]chino lizin a jeho dihydrochlorid.

1-alfa-ethyl-1-(3-butyroylpropyl)-1,2,3,4,6,7,12,12b beta-oktahydro-indolo [2,3-a]chinolizin,

1-alfa-ethyl-l- ( 3-butylaminopropyl) -1,2,3,4,6,7,12,12b beta-oktahydroindolo [~2,3-a] chinolizin, ** 1-alfa-ethyl-l-(3-benzylaminopropyl)-1,2,3,4,6,7,12,12b beta-oktahydro-indolo[2,3-a]chinolizin .

Testy, provedené na narkotizovaných psech ukazují, že sloučeniny obecného· vzorce I se vyznačují výraznou vasodilatační účinností, zejména že zvyšují ve značné míře krevní oběh v končetinách a mozku.

Pro tyto testy bylo použito psů narkotizovaných chloralozou-urethanem. Proudění krve do končetin bylo měřeno na stehenní tepně, proudění krve do mozku bylo stanoveno na bázi měření na krční tepně, zatímco žilní odpor byl vypočten z příslušných hodnot krevního tlaku a proudění krve. Zkoušené sloučeniny byly aplikovány intravenosně v dávce 1 mg/kg. Byly zjišťovány procentové změny. Průměr výsledků, získaných na šesti psech, je uveden v tabulce I.

Pro srovnání jsou v této tabulce též uvedeny příslušné hodnoty, získané za použití ethylesteru kyseliny apovinkaminové. Tato sloučenina byla vybrána pro porovnání, poněvadž se až do nynějška ukázala být nejaktivnější z chemicky příbuzných sloučenin.

V jednotlivých sloupcích tabulky 1 jsou uvedeny tyto údaje:

1. proudění krve do končetin

2. odpor proti proudění do končetin

3. proudění krve do mozku

4. odpor proti proudění krve do mozku

5. krevní tlak

6. frekvence srdečních tepů.

Tabulka I

Průměrná hodnota změn v procentech, vyvolaných dávkou 1 mg/kg zkoumané sloučeniny sloučenina

1.

2.

3.

4.

5. 6.

ethylester kyseliny apovinkami-

nové	+ 58	-35	+16	-20	-28	+ 14
sloučenina z pří-
kladu 1	+101,6	-70,8	+47,3	-57,1	-12,9	+34
sloučenina z pří-
kladu 2	+ 148	-72,4	+ 5,6	-22,2	-19,4	- 8

Z údajů uvedených v tabulce I je krevního oběhu je 2 až 2,5x vyšší než vasodilatační účinnost, jsou zkoumané patrné. že účinnost zkoumané sloučeniny na stimulaci účinnost srovnávané sloučeniny. Pokud jde o cerebrální sloučeniny třikrát aktivnější než srovnávaná sloučenina.

Účinná dávka sloučenin vyráběných způsobem podle vynálezu, má při intravenosní nebo orální aplikaci být v rozmezí od několika desetin mg do 1 až 2 mg/kg tělesné hmotnosti. Skutečná dávka by se však měla volit podle stavu pacienta a zkušenosti ošetřujícího lékaře v souladu s požadavky daného případu. Je proto nutno zdůraznit, že výše uvedené dávky neomezují rozsah vynálezu žádným způsobem.

Nové sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami nebo jejich opticky aktivní isomery je možno formulovat pro terapeutické účely. Vynález proto popisuje rovněž farmaceutické prostředky, obsahující alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I, kde R, A a B mají výše uvedený význam, nebo jejich farmaceuticky vhodné soli, ve směsi s inertními netoxickými nosiči obvyklými pro tento účel a vhodnými pro parenterální nebo enterální aplikaci a/nebo jinými přísadami.

Jako tuhých nebo kapalných nosičů je možno použít například vody, želatiny, laktózy, ' mléčného cukru, Škrobu, pektinu, stearátu hořečnatého, kyseliny stearové, mastku, rostlinných olejů, například podzemnicového oleje, olivového oleje, arabské klovatiny, polyalkylenglykolů, vaseliny atd.

Sloučeniny, připravené způsobem podle vynálezu, mohou být formulovány v podobě běžných farmaceutických prostředků, například v tuhé podobě (kulaté nebo ploché pastilky, čípky) nebo kapalné podobě (olejovité nebo vodné roztoky, suspenze, emulze, sirupy, měkké želatinové tobolky, injekční olejové nebo vodné roztoky nebo suspenze).

Množství tuhého nosiče se může měnit v širokých mezích, avšak výhodně je v rozmezí od 25 mg do 1 g. Prostředky popřípadě též obsahují obvyklé farmaceutické přísady, jako jsou konzervační činidla, stabilizační činidla, emulgátory, smáčedla, soli k úpravě osmotického tlaku, pufry, chuřové a vonné přísady.

Tyto prostředky mohou popřípadě obsahovat sloučeniny obecného vzorce I ve směsi s jinými známými aktivními látkami. Jednotkové dávky se volí podle způsobu aplikace. Farmaceutické

244655 prostředky se připravují běžnými postupy, zahrnujícími prosévání, míšení, granulaci, lisování nebo rozpouštění jednotlivých složek. Získané prostředky se pak podrobí dalšímu běžnému zpracování, například sterilizaci.

Další podrobnosti vynálezu jsou blíže objasněny dále uvedenými příklady, na něž však vynález není nikterak omezen.

Příklad 1

1-alfa-ethyl-l- (3-acet.amⁱno^pro^pyl)-l ,2,3,⁴,⁶,*7,1², l^{2b b}eta-o^kta^hydro-indolo[²,3-a]c^hinolizin

V 70 ml bezvodého pyridinu se rozpustí 4,2 g (13,5 mmolu) l-alfa-ethyl-l-^-aminopropyl) -^1,2,3,^{4,6,7,12,12b b}e^ta^-o^kta^hy^droin^dolo ^[2,^3-a^] c^noUnu a ^ke vznik^mu roztolcu se ^přidá 15 ml anhydridu kyseliny octové,

Reakční směs se pak ponechá stát při teplotě místnosti přes noc. Rozpouštědlo a nadbytek reakční složky se odstraní za sníženého tlaku, olejový zbytek se rozetře s 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a ponechá stát.

Po několika hodinách se ztuhlý olej odfiltruje, promyje vodou a získaná látka se překrystaluje ze směsi methanolu a vody. Získá se 2,5 g v záhlaví uvedené sloučeniny v podobě krystaUctóho pro^duktu o te^p-otě t^ání v rozmezíš ¹²⁶ až ¹²8 °C.

Analýza pro ^С22^Н3^3° (molekulová hmotnost 353,49):

vypočteno: C	74,74	H 8,84	N	11	,88	%,
nalezeno: C	74,59	H 8,63	N	11	,52	%.
IČ spektrum	(KBr):	^max	=	3	230	cm	-1	(indo-	-NH)
				2	870	až	2	730 cm	1 (Bohlmanovy pásy)
				1	660	až	1	620 cm-	1 (=C=O).

Příklad 2

Dihydrochlorid 1-alfa-ethyl—l— (3—-ehyХишхпоргору—) -1,2,3,4,6,7,12,12b beta-oktahydro-^(to^-o^[2 ^, ^a] chino^lizⁱnu

Ve 2 00 ml bezvodého etheru se suspenduje 1,8 g (5,1 mmo-u) 1--alfa-eth^yl-l-(3-acetaminopropyl) --1,2,3,4,6,7,12,12b beta-oktahydro-indo-o [2,3-a*] chinolizinu, připraveného v příkladu 1. Ke vzniklé suspenzi se přidá 1,5 g (39,6 mmolu) -ithiuma-uminiumhydridu.

Reakční směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti, načež se zahřívá pod zpětným chladičem další 4 hodiny. Vzniklý roztok se ochladí a přidá se 100 ml nasyceného roztoku Seignettovy so-i (vinanu sodnodraselného).

Po několika minutách míchání se vodná vrstva oddě-í. Vodný roztok se protřepe s 50 ml etheru, načež se spojené etherové roztoky vysuší bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrují a z filtrátu se odstraní rozpouštědlo. Zbývající ztuhlý o-ej se rozpustí v malém množství methano-u, přidáním methanolického nasyceného roztoku chlorovodíku se pak upraví pH roztoku na mírně kyselou reakci.

Mírně kyselý roztok se zředí etherem a vyloučená látka se odfiltruje, promyje a vysuší.

Získá se 1,65 g v záhlaví uvedené sloučeniny v podobě bílých krystalů.

Výtěžek: 78,9 %, teplota tání: 227 až 229 °C (pěnění). '

Analýza pro C22^H33^N2 . 2HC1 (molekulová hmotnost 412,43):

vypočteno: C 64,06 H 8,55 N 10,18 %, nalezeno: C 63,87 H 8,39 N 9,91 %.

^iC spe^ktrum (KBr) : ný^* = 3 ³⁰⁰ cm^-1 (indol-NH)

900 až 2 700 cm (Bohlmannovy pásy).

Příklad 3 .

Tableta obsahující 1-alfa-ethyl-l-(3-acetaminopropyl)-1,2,3,4,6,7,12,12b beta-oktahydroindolo & _f 3-a] c^noHzL·

-a 1^f a—-thy 1-i^- (3--cceaminnprrpyll-l,2,3,4,⁶,⁷,¹²,^{12b b}eta-o^kta^hy^droⁱn^do^lo [2,З-—] -c^hino-

Iízíz (účinná složka)	5 mg
žnl—ain—	3 mg
stearát hořečnatý	2 mg
mastek	5 mg
bramborový škrob	40 mg
mléčný cukr	95 mg

Účinná složka se smísí se 3/4 množství bramborového škrobu a s mléčným cukrem. Získaná homogenní směs se prohněte s vodným roztokem želatiny, granuluje c granulát se vysuší. K získaným suchým granulím se přidá mastek c zbývající část bramborového škrobu spolu se stearátem hořečnatým a , ze získané směsi se vylisují tablety. Tablety se popřípadě mohou opatřit vrypy ke snazšímu dělení.

Příklad 4

Ь-al ^fa-ethyl-^-.^- ^^enzylarn^π^γο^ΙΙ-Ι,²,³,4,6,⁷,¹²,¹²b be^-o^ahydro^indolo [2 , ^a^c^nolizin

Ve 20 ml bezvodého methano-u se rozpustí 1,00 g (3,21) mmo-u) 1-alfa-ethyl-l“( lamino^rcp^pll)-¹,²,³,4^,6,^7,12,^{12e b}n^a—¹P^ka—^hldcoⁱndolo£2^,3-^—Jchⁱnolizinu. ^Ke vzn^^mu roztok^u se přidá 0,50 g (0,48 ml, 4,71 mmolu) enzz—adnhydu — re—kční směs se N—hřívá pod zpětným chladičem 48 hodin. Po skončeném zahřívání se k reakčnímu roztoku znovu přidá 30 ml methano^-u c cn—^kčn^í sm^ěs se ^pak ρch^l—d^í nc tepotu 0 °C.

Zc stálého míchání se pak při téže teplotě přidá po malých dávkách ^k reakční směsi

1,50 g 0,96 mmolu) n—triuieorhydridu. Po skončeném přidávání se reakční směs míchá při tep^-pa^{ě 0} °C 1 ho^nu. ^pck. se roztok okyse^-! 5 ^N vo^dným rozto^m ^kyse^lnn^y ch^lorpvod^íkpv^é na pH 2, načež se směs zahustí zc sníženého tlaku nc objem 10 ml. Zbytek se rozpustí ve ve 100 ml vody c roztok se zalk—lizuje na pH 10 přidáním 40% vodného roztoku hydroxidu sodného. Zásaditý roztok se protřepe 50, 30 c 20 ml dnchloriιnth—zu. Spojené organické roztoky se vysuší síranem hořečnatým, zfilmují c odpaří zc sníženého tlaku. Zbylý olej se nechá vykcysa—lov—a z methano-u.

Získá se 0,80 g v záhlaví uvedené sloučeniny v podobě bílých krystalů. Výtěžek: 62,0 %, te^ota tání: ¹⁰⁹ cž ¹¹⁰ °C.

Analýza pro ^C27^H35^N3 (molekulová hmotnost 401,57);

vypočteno: C 80,75 H 8,78 N 10,18 %, nalezeno: C 80,65 H 8,74 N 10,64 %.

NMR spektrum (CDClý):

delta = 0,63	(t,	3H,	CHj-),
delta = 3,42	(s,	1H,	anelovaný H),
delta =3,92	(s,	2H,	benzyl-CHj-),
delta = 6,83-7,62	(rn,	9H,	aromatický H)
delta =10,60	(s,	1H,	indol-NH).

Claims (7)

1. Způsob výroby racemických nebo opticky aktivních 1,1-disubstituovaných oktahydroindolo ^[2,3^-aJchⁱnolⁱzⁱn^ů o^becn^ého vzorce I ve kterém

R znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

A znamená alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, feriýlaakylovou skupinu se 7 až 11 atomy uhlíku nebo alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části,

B znamená vodík nebo a B znamenají společně fenylalkylidenovou skupinu se 7 až 11 atomy uhlíku a jejich farmaceuticky vyznačující se II tím, že vhodných adičních solí s kyselinami, .

se aminopropy^o^ah^rointol.o p^-ajchino^zin o^becn^ého vzorce (II) ve kterém

R má výše nechá reagovat uvedený se sloučeninou obecného vzorce III význam, (R^X-CO)_n - X (III)^, ve kterém . R^! znamená vo^dík ne^bo aR^ovou s^ku^pinu s ¹ a^{ž 4} atom^y uh^aí^ku^{, f}en^ylovou ne^bo ^fen^ylalkylovou skupinu se 7 až 10 atomy uhlíku, n znamená celé číslo 1 nebo 2 a

X znamená vodík nebo halogen v případě, že n znamená 1, a kyslík v případě, že n znamená 2 , a vzniklý acylaminový nebo aldiminový derivát odpovídající obecnému vzorci I, ve kterém R má výše uvedený význam a A znamená alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části a B znamená vodík nebo A a B společně znamenají fenylalkylidenovou skupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, se popřípadě redukuje v přítomnosti chemického redukčního činidla a/nebo se vzniklý 1,1-disubstituovaný oktahydroindolo f2,3-aJ chinolizin obecného vzorce I, kde R, A a B mají výše uvedený význam, popřípadě přemění ve svou farmaceuticky vhodnou adiční sůl s kyselinou a/nebo se sloučenina obecného vzorce I uvolní ze své soli, a/nebo se sloučenina obecného vzorce I rozštěpí ve své optické antipody.

244655¹

2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že jako výchozí látky se použije sloučeniny obecného vzorce III, ve kterém R¹ má význam uvedený v bodu 1, X znamená atom vodíku a n znamená 1.

3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že jako výchozí látky se použije sloučeniny obecného vzorce III, ve kterém R^ má význam uvedený v bodu 1, X znamená atom kyslíku a n znamená 2.

4. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že jako výchozí látky se použije sloučeniny obecného vzorce III, ve kterém R^ má význam uvedený v bodu 1, X znamená atom halogenu a n znamená 1.

5. Způsob podle bodu 4, vyznačující se tím, že se reakce provádí v přítomnosti činidla vázajícího kyselinu.

6. Způsob podle bodů 2 a 3, vyznačující se tím, že se reakce provádí v přítomnosti kondenzačního činidla.

. 7. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že jako chemického redukčního činidla se použije komplexního hydridu kovu.