CS244655B2 - Production method of racemic or optical active 1,1-disubstituted octahydroindolo(2,3-a)quinolines - Google Patents
Production method of racemic or optical active 1,1-disubstituted octahydroindolo(2,3-a)quinolines Download PDFInfo
- Publication number
- CS244655B2 CS244655B2 CS79908A CS90879A CS244655B2 CS 244655 B2 CS244655 B2 CS 244655B2 CS 79908 A CS79908 A CS 79908A CS 90879 A CS90879 A CS 90879A CS 244655 B2 CS244655 B2 CS 244655B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- iii
- hydrogen
- carbon atoms
- Prior art date
Links
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 title claims description 6
- 229940111121 antirheumatic drug quinolines Drugs 0.000 title 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 55
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 11
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 7
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 25
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 20
- -1 aminopropyl Chemical group 0.000 claims description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 16
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 6
- GDRVFDDBLLKWRI-UHFFFAOYSA-N 4H-quinolizine Chemical compound C1=CC=CN2CC=CC=C21 GDRVFDDBLLKWRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000004705 aldimines Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002861 (C1-C4) alkanoyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims 2
- RTQPKEOYPPMVGQ-UHFFFAOYSA-N 1-methylquinolin-1-ium Chemical compound C1=CC=C2[N+](C)=CC=CC2=C1 RTQPKEOYPPMVGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 abstract description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 7
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Natural products CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L potassium sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- 150000003250 quinolizines Chemical class 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011006 sodium potassium tartrate Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 125000001731 2-cyanoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])C#N 0.000 description 1
- YDSPZQNKABLNJR-UHFFFAOYSA-N 3-(1,2,3,4,6,7,7a,7b-octahydroindolo[2,3-a]quinolizin-1-yl)propan-1-amine Chemical compound C1=CC=CC2=NC3=C4C(CCCN)CCCN4CCC3C21 YDSPZQNKABLNJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000238876 Acari Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N Molybdenum Chemical compound [Mo] ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 241000555028 Sternidius alpha Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229910052750 molybdenum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011733 molybdenum Substances 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- RFPMGSKVEAUNMZ-UHFFFAOYSA-N pentylidene Chemical group [CH2+]CCC[CH-] RFPMGSKVEAUNMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004344 phenylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 230000010349 pulsation Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001476 sodium potassium tartrate Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N tungsten Chemical compound [W] WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010937 tungsten Substances 0.000 description 1
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Způsob výroby racemických nebo opticky aktivních 1,1-disubstituovaných oktahydroindolo[2, 3-ajchinolizinů obecné-
a jejich farmaceuticky vhodných adičních solí s kyselinami, při němž se 1-(3-aminopropyl)oktahydroindolo [2,3-a] chinolizin obecného vzorce II nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III (R1-CO)n - X (III) , a vzniklý acylaminový nebo aldiminový derivát odpovídající obecnému vzorci I, ve kterém R má v popisu uvedený význam a A znamená alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části а В znamená vodík nebo А а В společně znamenají fenylalkylidenovou skupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, se popřípadě redukuje v přítomnosti chemického redukčního činidla a/nebo se vzniklý 1,1-disubstituovaný oktahydroindolo [2,3-a]chinolizin obecného vzorce I, kde R, А а В mají v popisu uvedený význam, popřípadě přemění ve svou farmaceuticky vhodnou adiční sůl s kyselinou a/nebo se sloučenina obecného vzorce I uvolní ze své soli a/nebo se sloučenina obecného vzorce I rozštěpí ve své optické antipody.
Vynález se týká způsobu výroby nových racemických nebo opticky aktivních 1,1-disubstituovaných oktahydroindolo{2,3-a]chinolizinů a jejich farmaceuticky vhodných adičních solí s kyselinami.
Sloučeniny, které lze připravit způsobem podle vynálezu, je možno znázornit obecným vzorcem I
ve kterém
R znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
A znamená alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, fenylalkylovou skupinu se 7 až 11 atomy uhlíku nebo alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části,
В znamená vodík nebo
А а В znamenají společně fenylalkylidenovou skupinu se 7 až 11 atomy uhlíku.
Sloučeniny obecného vzorce I se vyznačují cennými vasodilatačními vlastnostmi.
Úzce příbuzné analogické sloučeniny jsou popsány v patentovém spisu USA č. 3 536 725.
V tomto patentovém spisu popsané 1-desalkyl-l-kyanoethylhexahydroindolo [2,3-aJchinoliziny jsou v mnoha ohledech strukturně odlišné od sloučenin, přepravitelných způsobem podle vynálezu.
Tak obsahují kyanoethylovou skupinu vázanou v poloze 1, zatímco způsobem podle vynálezu se připravují 1-alkylamino-, fenylalkylamino- a fenylaiky1idenaminosloučeniny.
Kromě toho sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu, obsahují bez výjimky též další alkylový substituent v poloze 1, na rozdíl od známých sloučenin popsaných ve výše zmíněném patentovém spisu, které jsou 1-desalkylderiváty. Další rozdíl spočívá v okolnosti, že sloučeniny, které lze připravit způsobem podle vynálezu, jsou oktahydroderiváty, zatímco ve výše uvedeném patentovém spisu se popisují hexahydroderiváty.
A konečně, nejpravděpodobněji následkem strukturních rozdílů, se sloučeniny podle patentového spisu USA č. 3 536 725 nevyznačují farmaceutickou účinností, kdežto sloučeniny, připravitelné způsobem podle vynálezu, mají - jak již bylo výše uvedeno - význačné vasodilatační vlastnosti.
Výraz alkylová skupina, jak je ho použito při definování symbolů R a A, znamená nasycené alifatické uhlovodíkové skupiny s 1 až 4, resp. 5 atomy uhlíku v přímém nebo rozvětveném řetězci, například methylové, ethylové, n-propylové, isopropylové, n-butylové, isobutylové, terč.butylové, amylové a isoamylové skupiny.
Výraz fenylalkylová skupina v definici symbolu A znamená uhlovodíkové skupiny se 7 až 11 atomy uhlíku, u nichž alkylová část znamená nasycenou alifatickou uhlovodíkovou skupinu •s 1 až 5, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku v přímém nebo rozvětveném řetězci. Typickými představiteli uvedených fenylalkylových skupin jsou benzylethylová, fenylethylová, fenylpropylová, fenylbutylová a fenylamylová skupina.
Alkanoylová skupina ve významu symbolu A má v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku. Jako příklad je možno uvést alkanoylové skupiny odvozené od jednosytných karboxylových kyselin, jako je kyselina mravenčí, kyselina octová, kyselina propionová a kyselina máselná.
AOtdOiOenovou stuyinou, jež vznikne v případě, že A a B jsou spojeny, je aOtdOiOenová stuyina vázaná na fenyOový zbytek, tedy například benzdOiOenová, fendOethdOiOenová, fenylyroydOiOenová, fenyObutdOidenová nebo fenyOpentylidenová skupina.
Zyůsob yoOOe vynálezu vzooce I, ve kterém R, A a adiáních solí s kyselinami chinoOizin obecného vzooce
1- (3-aiminopropylloktahydroindolo p , 3-a]k výrobě racemických nebo oytickd aktivních sloučenin obecného B mají výše uvedený význam, jakož i jejich farmaceutickd vhodných syočívá v tom, že se II
(II) , ve kterém
R má výše uvedený význam, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzooce III (R^CO) n - X (III) , ve kterém znamená vodík nebo aR^ovou skupinu s 1 až 4 atomd uhHku, fen^ovou nebo fenyOalkdOovou skupinu se 7 až 10 atomy uhlíku, znamená celé číslo r!
znamená vodík nebo nebo 2 a halogen v případě, že n znamená 1, a kdslík v případě, že n znamená 2, aldiminový derivát odpovídající obecnému vzorci I, ve kterém A znamená aOkanoyOovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové a vzniklý acyOaminový nebo R má výše uvedený význam a části a B znamená vodík nebo A a B společně znamenají fenylalkylidenovou skupinu, se popřípadě redukuje v přítomnosti chemického redukčního činidla a/nebo se vzniklý 1,1-Oisubstituovhný okthhyOroindolo[2,3-h]chinoOozin obecného vzorce I, kde R, A a B mají výše uvedený význam, popřípadě přemění ve svou farmaceuticky vhodnou adiční sůl s kyselinou a/nebo se sloučenina obecného vzorce I uvolní ze své soli a/nebo se sloučenina obecného vzorce I rozštěpí ve své optické antipody.
Výchozí sloučeniny obecného vzorce II se připravují podle britského patentu č. 1 518 696.
Výrazy alkylové, a fendOalkylová skupina ve významu symbolu R ' vzorce III mají stejný význam jako ve významu symbolů R a A. Halogen může být fluor, chlor, brom nebo jod.
ve sloučenině obecného ve významu symbolu X
Jestliže v obecném vzorci III X znamená atom vodíku, provádí se reakce za použití přibližně ekvimolárního množství sloučenin obecných vzorců II a III. Sloučeniny obecného vzorce III je též možno použít v malém nadbytku, tj. v 1,1 až O,8násobném moOárním množství, vztaženo na výchozí sloučeninu obecného vzorce II.
Reakce se provádí v rozpouštědle inertním vůči reakčním složkám, kterým může být protické rozpouštědlo, jako jsou alkoholy, například methanol nebo ethanol, nebo aprotické rozpouštědlo, · jako například benzen, toluen atn.
V posledně uvedeném případě se voda, vzniklá při reakci, odstraňuje z reakční směsi nepřetržitě azeotropickou destilací.
i
At se použije jakéhokoliv typu rozpouštědla, provádí se reakce s výhodou při teplotě kolem teploty varu reakční směsi.
Jestliže ve sloučenině obecného vzorce III X znamená atom halogenu, provádí se reakce výhodně v přítomnosti činidla vázajícího kyselinu, aby se reakce urychlila nebo dokončila. Jako činidla vázajícího kyselinu je možno použít organických zásad, jako jsou terciární aminy, například triethylamin, pyridin, nebo anorganických zásad, jako jsou uhličitany alkalických kovů, například uhličitan sodný nebo uhličitan draselný, nebo oxidy alkalických kovů, například kysličník hořečnatý.
Reakce se provádí v organickém rozpouštědle, inertním vůči reakčním složkám, avšak jako rozpouštědla je též možno použít nadbytku reakční složky, například sloučeniny obecného vzorce IV nebo též činidla vázajícího kyselinu.
Jestliže se způsobem podle vynálezu připraví acylaminoderiváty, je možno je zredukovat v příslušné alkylamino- nebo fenylalkylaminoderiváty. Jako redukčního činidla je možno výhodně použít komplexního hydridu kovu, například lithiumaluminiumhydridu nebo borhydridů, s výhodou natriumborhydridu v přítomnosti kovové soli.
Reakce se provádí v organickém rozpouštědle, inertním ' vůči reakčním složkám, jako jsou ethery, například diethylether, tetrahydrofuran atd., nebo alkoholy, například methanol, ethanol atd.
Jestliže se způsobem podle vynálezu připraví aldiminoderiváty, je možno redukcí též získat příslušné alkylaminoderiváty. Redukce se může provádět bud chemickým redukčním činidlem, například komplexním hydridem kovu jak výše popsáno, nebo katalyticky aktivovaným vodíkem.
Jestliže se redukce provádí vodíkem, je možno jako katalyzátoru použít kovu vhodného pro tento účel, jako je paladium, platina, nikl, železo, měd, kobalt, zinek, molybden a wolfram, nebo kysličníků a sirníků těchto kovů.
Katalytická hydrogenace se může provádět rovněž v přítomnosti katalyzátorů, vyloučených na povrchu nosiče. Vhodnými nosiči jsou například aktivní uhlí, s výhodou dřevné uhlí, kysličník křemičitý, kysličník hlinitý a sírany a uhličitany kovů alkalických zemin.
Při způsobu podle vynálezu se jako katalyzátorů s výhodou používá paladia, zejména pak paladia na aktivním uhlí, nebo Raneyova niklu, avšak volba katalyzátoru vždy závisí na vlastnostech sloučeniny, jež se hydrogenuje, a na reakčních podmínkách.
Katalytická hydrogenace se provádí v rozpouštědle, inertním vůči reakčním složkám, například alkoholu, ethylacetátu, ledové kyselině octové, nebo popřípadě ve směsích výše uvedených rozpouštědel. Nejvýhodnějšími rozpouštědly jsou alkoholy, jako je methanol a ethanol .
Jestliže se jako katalyzátoru použije kysličníku platiny, je výhodné pracovat v neutrálním nebo raději v kyselém prostředí; když se však jako katalyzátoru použije Raneyova niklu, provádí se reakce výhodně v neutrálním nebo alkalickém reakčním prostředí.
Teplotu, tlak a dobu trvání katalytické hydrogenace podle vynálezu je možno měnit v širokém rozmezí v závislosti na výchozích sloučeninách; je však výhodné provádět reakci při teplotě místnosti za atmosférického tlaku.
Sloučenina obecného vzorce I, kde R, A a B mají výše uvedený význam, připravená způsobem podle vynálezu, se popřípadě může přeměnit ve farmaceuticky vhodnou adiční sůl s kyselinou. Vhodnými kyselinami pro tuto reakci jsou anorganické kyseliny, - jako jsou halogenovodíkové kyseliny, například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, dále kyselina fosforečná, nebo též organické karboxylové kyseliny, jako je kyselina octová, kyselina propionová, kyše lina glykolová, kyselina maleinová, kyselina jantarová, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina salicylová, kyselina benzoová, dále kyseliny alkylsulfonová, jako je kyselina methansulfonová, nebo kyseliny arylsulfonové, jako je kyselina p-toluensulfonová.
Soli se s výhodou připravují v inertním rozpouštědle, zejména v alifatickém alkoholu, jako je methanol. Báze obecného vzorce I se rozpustí v uvedeném rozpouštědle a přidává se vodný nebo alkoholický roztok příslušné kyseliny tak dlouho, až se získá slabě kyselá (o pH přibližně 6) směs. Sůl vyloučená z reakční směsi, se pak isoluje, s výhodou za použití organického rozpouštědla nemísícího se s vodou, jako je diethylether.
Sloučeniny obecného vzorce I, připravené jak výše popsáno, u nichž symboly R, А а В mají výše uvedený význam, se mohou popřípadě podrobit dalšímu čištění, například překrystalováním.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde А а В mají výše uvedený význam, obsahují asymetrický atom uhlíku a proto se vyskytují ve dvou opticky aktivních antipodech. Způsob, jímž se jednotlivé optické antipody od sebe oddělí, spadá rovněž do rámce vynálezu. Rozštěpení v optické antipody je možno dosáhnout postupy obvyklými pro tento účel.
Způsob podle vynálezu skýtá sloučeniny obecného vzorce I ve vynikajícím výtěžku, ve snadno identifikovatelné podobě. Výsledky elementární analýzy ukazují dobrou shodu s vypočtenými hodnotami a charakteristické píky na infračerveném spektru rovněž jednoznačně dokazují, že sloučeniny mají strukturu, znázorněnou obecným vzorcem I.
Nejvýhodnějšími sloučeninami, jež lze připravit způsobem podle vynálezu, jsou:
1-alfa-ethyl-l-(3-acetaminopropyl)-1,2,3,4,6,7,12,12b beta-oktahydro-indolo £2,3-a]chinolizin
1-alfa-ethyl-l-(3-ethylaminopropyl) 1,2,3,4,6,7,12,12b beta-oktahydro-indolo^2,3-a]chino lizin a jeho dihydrochlorid.
1-alfa-ethyl-1-(3-butyroylpropyl)-1,2,3,4,6,7,12,12b beta-oktahydro-indolo [2,3-a]chinolizin,
1-alfa-ethyl-l- ( 3-butylaminopropyl) -1,2,3,4,6,7,12,12b beta-oktahydroindolo [~2,3-a] chinolizin, ** 1-alfa-ethyl-l-(3-benzylaminopropyl)-1,2,3,4,6,7,12,12b beta-oktahydro-indolo[2,3-a]chinolizin .
Testy, provedené na narkotizovaných psech ukazují, že sloučeniny obecného· vzorce I se vyznačují výraznou vasodilatační účinností, zejména že zvyšují ve značné míře krevní oběh v končetinách a mozku.
Pro tyto testy bylo použito psů narkotizovaných chloralozou-urethanem. Proudění krve do končetin bylo měřeno na stehenní tepně, proudění krve do mozku bylo stanoveno na bázi měření na krční tepně, zatímco žilní odpor byl vypočten z příslušných hodnot krevního tlaku a proudění krve. Zkoušené sloučeniny byly aplikovány intravenosně v dávce 1 mg/kg. Byly zjišťovány procentové změny. Průměr výsledků, získaných na šesti psech, je uveden v tabulce I.
Pro srovnání jsou v této tabulce též uvedeny příslušné hodnoty, získané za použití ethylesteru kyseliny apovinkaminové. Tato sloučenina byla vybrána pro porovnání, poněvadž se až do nynějška ukázala být nejaktivnější z chemicky příbuzných sloučenin.
V jednotlivých sloupcích tabulky 1 jsou uvedeny tyto údaje:
1. proudění krve do končetin
2. odpor proti proudění do končetin
3. proudění krve do mozku
4. odpor proti proudění krve do mozku
5. krevní tlak
6. frekvence srdečních tepů.
Tabulka I
Průměrná hodnota změn v procentech, vyvolaných dávkou 1 mg/kg zkoumané sloučeniny sloučenina
1.
2.
3.
4.
5. 6.
ethylester kyseliny apovinkami-
| nové | + 58 | -35 | +16 | -20 | -28 | + 14 |
| sloučenina z pří- | ||||||
| kladu 1 | +101,6 | -70,8 | +47,3 | -57,1 | -12,9 | +34 |
| sloučenina z pří- | ||||||
| kladu 2 | + 148 | -72,4 | + 5,6 | -22,2 | -19,4 | - 8 |
Z údajů uvedených v tabulce I je krevního oběhu je 2 až 2,5x vyšší než vasodilatační účinnost, jsou zkoumané patrné. že účinnost zkoumané sloučeniny na stimulaci účinnost srovnávané sloučeniny. Pokud jde o cerebrální sloučeniny třikrát aktivnější než srovnávaná sloučenina.
Účinná dávka sloučenin vyráběných způsobem podle vynálezu, má při intravenosní nebo orální aplikaci být v rozmezí od několika desetin mg do 1 až 2 mg/kg tělesné hmotnosti. Skutečná dávka by se však měla volit podle stavu pacienta a zkušenosti ošetřujícího lékaře v souladu s požadavky daného případu. Je proto nutno zdůraznit, že výše uvedené dávky neomezují rozsah vynálezu žádným způsobem.
Nové sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami nebo jejich opticky aktivní isomery je možno formulovat pro terapeutické účely. Vynález proto popisuje rovněž farmaceutické prostředky, obsahující alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I, kde R, A a B mají výše uvedený význam, nebo jejich farmaceuticky vhodné soli, ve směsi s inertními netoxickými nosiči obvyklými pro tento účel a vhodnými pro parenterální nebo enterální aplikaci a/nebo jinými přísadami.
Jako tuhých nebo kapalných nosičů je možno použít například vody, želatiny, laktózy, ' mléčného cukru, Škrobu, pektinu, stearátu hořečnatého, kyseliny stearové, mastku, rostlinných olejů, například podzemnicového oleje, olivového oleje, arabské klovatiny, polyalkylenglykolů, vaseliny atd.
Sloučeniny, připravené způsobem podle vynálezu, mohou být formulovány v podobě běžných farmaceutických prostředků, například v tuhé podobě (kulaté nebo ploché pastilky, čípky) nebo kapalné podobě (olejovité nebo vodné roztoky, suspenze, emulze, sirupy, měkké želatinové tobolky, injekční olejové nebo vodné roztoky nebo suspenze).
Množství tuhého nosiče se může měnit v širokých mezích, avšak výhodně je v rozmezí od 25 mg do 1 g. Prostředky popřípadě též obsahují obvyklé farmaceutické přísady, jako jsou konzervační činidla, stabilizační činidla, emulgátory, smáčedla, soli k úpravě osmotického tlaku, pufry, chuřové a vonné přísady.
Tyto prostředky mohou popřípadě obsahovat sloučeniny obecného vzorce I ve směsi s jinými známými aktivními látkami. Jednotkové dávky se volí podle způsobu aplikace. Farmaceutické
244655 prostředky se připravují běžnými postupy, zahrnujícími prosévání, míšení, granulaci, lisování nebo rozpouštění jednotlivých složek. Získané prostředky se pak podrobí dalšímu běžnému zpracování, například sterilizaci.
Další podrobnosti vynálezu jsou blíže objasněny dále uvedenými příklady, na něž však vynález není nikterak omezen.
Příklad 1
1-alfa-ethyl-l- (3-acet.aminopropyl)-l ,2,3,4,6,*7,12, l2b beta-oktahydro-indolo[2,3-a]chinolizin
V 70 ml bezvodého pyridinu se rozpustí 4,2 g (13,5 mmolu) l-alfa-ethyl-l-^-aminopropyl) -1,2,3,4,6,7,12,12b beta-oktahydroindolo [2,3-a] c^noUnu a ke vznik^mu roztolcu se přidá 15 ml anhydridu kyseliny octové,
Reakční směs se pak ponechá stát při teplotě místnosti přes noc. Rozpouštědlo a nadbytek reakční složky se odstraní za sníženého tlaku, olejový zbytek se rozetře s 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a ponechá stát.
Po několika hodinách se ztuhlý olej odfiltruje, promyje vodou a získaná látka se překrystaluje ze směsi methanolu a vody. Získá se 2,5 g v záhlaví uvedené sloučeniny v podobě krystaUctóho produktu o tep-otě tání v rozmezíš 126 až 128 °C.
Analýza pro С22Н3^3° (molekulová hmotnost 353,49):
| vypočteno: C | 74,74 | H 8,84 | N | 11 | ,88 | %, | |||
| nalezeno: C | 74,59 | H 8,63 | N | 11 | ,52 | %. | |||
| IČ spektrum | (KBr): | ^max | = | 3 | 230 | cm | -1 | (indo- | -NH) |
| 2 | 870 | až | 2 | 730 cm | 1 (Bohlmanovy pásy) | ||||
| 1 | 660 | až | 1 | 620 cm- | 1 (=C=O). |
Příklad 2
Dihydrochlorid 1-alfa-ethyl—l— (3—-ehyХишхпоргору—) -1,2,3,4,6,7,12,12b beta-oktahydro-^(to-o[2 , ^a] chinolizinu
Ve 2 00 ml bezvodého etheru se suspenduje 1,8 g (5,1 mmo-u) 1--alfa-ethyl-l-(3-acetaminopropyl) --1,2,3,4,6,7,12,12b beta-oktahydro-indo-o [2,3-a*] chinolizinu, připraveného v příkladu 1. Ke vzniklé suspenzi se přidá 1,5 g (39,6 mmolu) -ithiuma-uminiumhydridu.
Reakční směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti, načež se zahřívá pod zpětným chladičem další 4 hodiny. Vzniklý roztok se ochladí a přidá se 100 ml nasyceného roztoku Seignettovy so-i (vinanu sodnodraselného).
Po několika minutách míchání se vodná vrstva oddě-í. Vodný roztok se protřepe s 50 ml etheru, načež se spojené etherové roztoky vysuší bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrují a z filtrátu se odstraní rozpouštědlo. Zbývající ztuhlý o-ej se rozpustí v malém množství methano-u, přidáním methanolického nasyceného roztoku chlorovodíku se pak upraví pH roztoku na mírně kyselou reakci.
Mírně kyselý roztok se zředí etherem a vyloučená látka se odfiltruje, promyje a vysuší.
Získá se 1,65 g v záhlaví uvedené sloučeniny v podobě bílých krystalů.
Výtěžek: 78,9 %, teplota tání: 227 až 229 °C (pěnění). '
Analýza pro C22H33N2 . 2HC1 (molekulová hmotnost 412,43):
vypočteno: C 64,06 H 8,55 N 10,18 %, nalezeno: C 63,87 H 8,39 N 9,91 %.
iC spektrum (KBr) : ný^* = 3 300 cm-1 (indol-NH)
900 až 2 700 cm (Bohlmannovy pásy).
Příklad 3 .
Tableta obsahující 1-alfa-ethyl-l-(3-acetaminopropyl)-1,2,3,4,6,7,12,12b beta-oktahydroindolo & f 3-a] c^noHzL·
-a 1f a—-thy 1-i- (3--cceaminnprrpyll-l,2,3,4,6,7,12,12b beta-oktahydroindolo [2,З-—] -chino-
| Iízíz (účinná složka) | 5 mg |
| žnl—ain— | 3 mg |
| stearát hořečnatý | 2 mg |
| mastek | 5 mg |
| bramborový škrob | 40 mg |
| mléčný cukr | 95 mg |
Účinná složka se smísí se 3/4 množství bramborového škrobu a s mléčným cukrem. Získaná homogenní směs se prohněte s vodným roztokem želatiny, granuluje c granulát se vysuší. K získaným suchým granulím se přidá mastek c zbývající část bramborového škrobu spolu se stearátem hořečnatým a , ze získané směsi se vylisují tablety. Tablety se popřípadě mohou opatřit vrypy ke snazšímu dělení.
Příklad 4
Ь-al fa-ethyl--.- ^^enzylarn^π^γο^ΙΙ-Ι,2,3,4,6,7,12,12b be^-o^ahydro^indolo [2 , ^a^c^nolizin
Ve 20 ml bezvodého methano-u se rozpustí 1,00 g (3,21) mmo-u) 1-alfa-ethyl-l“( laminorcppll)-1,2,3,4,6,7,12,12e bna—1Pka—hldcoindolo£2,3-—Jchinolizinu. Ke vzn^^mu roztoku se přidá 0,50 g (0,48 ml, 4,71 mmolu) enzz—adnhydu — re—kční směs se N—hřívá pod zpětným chladičem 48 hodin. Po skončeném zahřívání se k reakčnímu roztoku znovu přidá 30 ml methano-u c cn—kční směs se pak ρchl—dí nc tepotu 0 °C.
Zc stálého míchání se pak při téže teplotě přidá po malých dávkách k reakční směsi
1,50 g 0,96 mmolu) n—triuieorhydridu. Po skončeném přidávání se reakční směs míchá při tep-paě 0 °C 1 ho^nu. pck. se roztok okyse-! 5 N vodným rozto^m kyselnny chlorpvodíkpvé na pH 2, načež se směs zahustí zc sníženého tlaku nc objem 10 ml. Zbytek se rozpustí ve ve 100 ml vody c roztok se zalk—lizuje na pH 10 přidáním 40% vodného roztoku hydroxidu sodného. Zásaditý roztok se protřepe 50, 30 c 20 ml dnchloriιnth—zu. Spojené organické roztoky se vysuší síranem hořečnatým, zfilmují c odpaří zc sníženého tlaku. Zbylý olej se nechá vykcysa—lov—a z methano-u.
Získá se 0,80 g v záhlaví uvedené sloučeniny v podobě bílých krystalů. Výtěžek: 62,0 %, te^ota tání: 109 cž 110 °C.
Analýza pro C27H35N3 (molekulová hmotnost 401,57);
vypočteno: C 80,75 H 8,78 N 10,18 %, nalezeno: C 80,65 H 8,74 N 10,64 %.
NMR spektrum (CDClý):
| delta = 0,63 | (t, | 3H, | CHj-), |
| delta = 3,42 | (s, | 1H, | anelovaný H), |
| delta =3,92 | (s, | 2H, | benzyl-CHj-), |
| delta = 6,83-7,62 | (rn, | 9H, | aromatický H) |
| delta =10,60 | (s, | 1H, | indol-NH). |
Claims (7)
1. Způsob výroby racemických nebo opticky aktivních 1,1-disubstituovaných oktahydroindolo [2,3-aJchinolizinů obecného vzorce I ve kterém
R znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
A znamená alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, feriýlaakylovou skupinu se 7 až 11 atomy uhlíku nebo alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části,
B znamená vodík nebo a B znamenají společně fenylalkylidenovou skupinu se 7 až 11 atomy uhlíku a jejich farmaceuticky vyznačující se II tím, že vhodných adičních solí s kyselinami, .
se aminopropy^o^ah^rointol.o p^-ajchino^zin obecného vzorce (II) ve kterém
R má výše nechá reagovat uvedený se sloučeninou obecného vzorce III význam, (RX-CO)n - X (III), ve kterém . R! znamená vodík nebo aR^ovou skupinu s 1 až 4 atomy uhaíku, fenylovou nebo fenylalkylovou skupinu se 7 až 10 atomy uhlíku, n znamená celé číslo 1 nebo 2 a
X znamená vodík nebo halogen v případě, že n znamená 1, a kyslík v případě, že n znamená 2 , a vzniklý acylaminový nebo aldiminový derivát odpovídající obecnému vzorci I, ve kterém R má výše uvedený význam a A znamená alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části a B znamená vodík nebo A a B společně znamenají fenylalkylidenovou skupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, se popřípadě redukuje v přítomnosti chemického redukčního činidla a/nebo se vzniklý 1,1-disubstituovaný oktahydroindolo f2,3-aJ chinolizin obecného vzorce I, kde R, A a B mají výše uvedený význam, popřípadě přemění ve svou farmaceuticky vhodnou adiční sůl s kyselinou a/nebo se sloučenina obecného vzorce I uvolní ze své soli, a/nebo se sloučenina obecného vzorce I rozštěpí ve své optické antipody.
2446551
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že jako výchozí látky se použije sloučeniny obecného vzorce III, ve kterém R1 má význam uvedený v bodu 1, X znamená atom vodíku a n znamená 1.
3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že jako výchozí látky se použije sloučeniny obecného vzorce III, ve kterém R^ má význam uvedený v bodu 1, X znamená atom kyslíku a n znamená 2.
4. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že jako výchozí látky se použije sloučeniny obecného vzorce III, ve kterém R^ má význam uvedený v bodu 1, X znamená atom halogenu a n znamená 1.
5. Způsob podle bodu 4, vyznačující se tím, že se reakce provádí v přítomnosti činidla vázajícího kyselinu.
6. Způsob podle bodů 2 a 3, vyznačující se tím, že se reakce provádí v přítomnosti kondenzačního činidla.
. 7. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že jako chemického redukčního činidla se použije komplexního hydridu kovu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU78RI658A HU178700B (en) | 1978-02-10 | 1978-02-10 | Process for preparing 1,1-disubstituted octahydro-indolo/2,3-a/-quinolizines |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS244655B2 true CS244655B2 (en) | 1986-08-14 |
Family
ID=11001053
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS79908A CS244655B2 (en) | 1978-02-10 | 1979-02-09 | Production method of racemic or optical active 1,1-disubstituted octahydroindolo(2,3-a)quinolines |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4329350A (cs) |
| JP (1) | JPS54117498A (cs) |
| AT (1) | AT372963B (cs) |
| AU (1) | AU532037B2 (cs) |
| BE (1) | BE874096A (cs) |
| BG (1) | BG30327A3 (cs) |
| CA (1) | CA1124239A (cs) |
| CH (1) | CH648558A5 (cs) |
| CS (1) | CS244655B2 (cs) |
| DD (1) | DD141927A5 (cs) |
| DE (1) | DE2905215C2 (cs) |
| DK (1) | DK149592C (cs) |
| FI (1) | FI66377C (cs) |
| FR (1) | FR2416894A1 (cs) |
| GB (1) | GB2014148B (cs) |
| HU (1) | HU178700B (cs) |
| IL (1) | IL56558A (cs) |
| IT (1) | IT1166625B (cs) |
| NL (1) | NL7901103A (cs) |
| NZ (1) | NZ189616A (cs) |
| PL (1) | PL116080B1 (cs) |
| RO (1) | RO76177A (cs) |
| SE (1) | SE439164B (cs) |
| SU (1) | SU971099A3 (cs) |
| YU (1) | YU41614B (cs) |
| ZA (1) | ZA79615B (cs) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS58172674U (ja) * | 1982-05-14 | 1983-11-18 | トヨタ自動車株式会社 | 車両用スライドドアガイド機構 |
| JPS60159174U (ja) * | 1984-03-30 | 1985-10-23 | 三菱自動車工業株式会社 | スライドドアアツパレ−ルの取付構造 |
| HU191454B (en) * | 1984-10-05 | 1987-02-27 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt.,Hu | Process for producing amides of oktahydro-indolo/2,3-a/quinolyzin-1-yl-alkanecarboxylic acids and pharmaceutically acceptable acid additional salts thereof |
| HU194220B (en) * | 1985-04-19 | 1988-01-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for production of derivatives of 1,12 b disubstituated-octahydro-indolo /2,3-a/ quinolisine and medical compounds containing thereof |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU170495B (cs) * | 1974-05-07 | 1977-06-28 | ||
| HU169916B (cs) * | 1974-09-27 | 1977-02-28 | ||
| HU171165B (hu) * | 1974-11-26 | 1977-11-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Sposob poluchenija proizvodnykh oktagidro-indolo-skobka-2,3-a-skobka zakryta-kinolizina |
| AU499923B2 (en) * | 1975-06-27 | 1979-05-03 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar N | Indoloquinolizine derivatives & their production |
-
1978
- 1978-02-10 HU HU78RI658A patent/HU178700B/hu unknown
-
1979
- 1979-01-31 IL IL56558A patent/IL56558A/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-02-05 CH CH1117/79A patent/CH648558A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-02-07 PL PL1979213251A patent/PL116080B1/pl unknown
- 1979-02-07 SE SE7901098A patent/SE439164B/sv not_active IP Right Cessation
- 1979-02-07 DD DD79210875A patent/DD141927A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-02-08 RO RO7996557A patent/RO76177A/ro unknown
- 1979-02-08 AU AU44091/79A patent/AU532037B2/en not_active Ceased
- 1979-02-09 BG BG042427A patent/BG30327A3/xx unknown
- 1979-02-09 SU SU792724647A patent/SU971099A3/ru active
- 1979-02-09 YU YU302/79A patent/YU41614B/xx unknown
- 1979-02-09 IT IT20094/79A patent/IT1166625B/it active
- 1979-02-09 AT AT0097679A patent/AT372963B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-02-09 FI FI790439A patent/FI66377C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-02-09 CS CS79908A patent/CS244655B2/cs unknown
- 1979-02-09 DK DK53779A patent/DK149592C/da active
- 1979-02-10 JP JP1490779A patent/JPS54117498A/ja active Granted
- 1979-02-12 NZ NZ189616A patent/NZ189616A/xx unknown
- 1979-02-12 FR FR7903454A patent/FR2416894A1/fr active Granted
- 1979-02-12 GB GB7904955A patent/GB2014148B/en not_active Expired
- 1979-02-12 CA CA321,265A patent/CA1124239A/en not_active Expired
- 1979-02-12 DE DE2905215A patent/DE2905215C2/de not_active Expired
- 1979-02-12 ZA ZA79615A patent/ZA79615B/xx unknown
- 1979-02-12 NL NL7901103A patent/NL7901103A/xx not_active Application Discontinuation
- 1979-02-12 BE BE0/193402A patent/BE874096A/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-05-21 US US06/041,192 patent/US4329350A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ277698B6 (en) | Racemic or optically active bis-aza-bicyclic compounds, process for preparing thereof, intermediates and use thereof | |
| CA2402384A1 (en) | Benzylated pde4 inhibitors | |
| FR2846657A1 (fr) | Nouveaux composes pyridopyrimidinone, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| US4500712A (en) | Ergoline derivatives | |
| CS244655B2 (en) | Production method of racemic or optical active 1,1-disubstituted octahydroindolo(2,3-a)quinolines | |
| SU841589A3 (ru) | Способ получени гексагидро- - КАРбОлиНОВ или иХ СОлЕй | |
| CA1152076A (en) | Halovincamone derivatives and a process for the preparation thereof | |
| US4345082A (en) | Process for the preparation of hydroxyamino-eburnane derivatives and octahydroindoloquinolizine intermediates | |
| EP0009608B1 (en) | N-phenethylacetamide compounds, processes for their preparation and therapeutic compositions containing them | |
| EP0646116B1 (en) | Process and intermediates for bis-aza-bicyclic anxiolytic agents | |
| US6127362A (en) | 9,10-diazatricyclo[4,4,1,12,5 ] decane and 2,7-diazatricyclo [4,4,0,03,8 ] decane derivatives having analgesic activity | |
| JPS5849560B2 (ja) | 新規なインドロキノリジン化合物およびその製造方法 | |
| EP0393109B1 (en) | Novel 2,3-thiomorpholinedione-2-oxime derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same | |
| US5169859A (en) | Thiazolidinone derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same | |
| EP0319576B1 (en) | Prostaglandin derivatives, processes for preparing them and pharmaceutical compositions containing said derivatives | |
| CZ357190A3 (en) | Dihydropyrimidothiazine derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof | |
| JPH04225955A (ja) | 置換されたベンズヒドリル２−ヒドロキシプロピルピペラジン誘導体類 | |
| EP0424901A1 (en) | Dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions | |
| CZ309394A3 (en) | Isopropyl-(2-methoxyethyl)-4-(2-chloro-3-cyano-phenyl)- -1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridine-3,5-dicarboxylate, process of its preparation, medicaments in which such compound is comprised, the use of the compound and 2-chloro-3-cyano-benzaldehyde as intermediate in the preparation of this compound | |
| US4446139A (en) | Hexahydroindoloquinolizinium and octahydroindoloquinolizine esters, and method of increasing blood flow in an animal with hydroxyamino-eburnane derivatives | |
| JPS6045581A (ja) | インドロ〔２，３−ａ〕キノリジンおよびインドロ〔２，３−ｇ〕シクロペント〔ａ〕インドリジン誘導体 | |
| JPH0414676B2 (cs) | ||
| CN113004174A (zh) | 2-(烷基氨基甲酰基)肼-1-羧酸烷基酯或其相应的尿唑盐的制备 | |
| WO1993012787A1 (en) | New pharmaceutical compositions inhibiting gastric acid secretion and exerting gastrocytoprotective effect | |
| JPS5920674B2 (ja) | ピリド （２，３−ｄ） ピリミジンユウドウタイノセイゾウホウ |