DK149592B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af racemiske eller optisk aktive1,1-disubstituerede octahydro-indolo(2,3-a)quinoliziner eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af racemiske eller optisk aktive1,1-disubstituerede octahydro-indolo(2,3-a)quinoliziner eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK149592B DK149592B DK053779AA DK53779A DK149592B DK 149592 B DK149592 B DK 149592B DK 053779A A DK053779A A DK 053779AA DK 53779 A DK53779 A DK 53779A DK 149592 B DK149592 B DK 149592B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- indolo
- octahydro
- acid
- compounds
- general formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
Description
o i 149592
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte, racemiske eller optisk aktive 1,1-disubstituerede octahydro-indolo-- [2,3-a]quinoliziner eller farmaceutisk acceptable syre-5 additionssalte deraf. Farmaceutiske præparater indeholdende disse forbindelser har værdifulde vasodilataterende egenskaber.
De omhandlede octahydro-indolo[2,3-a]quinoliziner har den almene formel 10 (i)
H
15 A s ^n-ch9-ch9-ch,
B-^ ^ * 2 R
20 hvor R betyder en alkylgruppe med 1-6 carbonatomer, A betyder en alkylgruppe med 1-6 carbonatomer eller en phenyl alkylgruppe med 1-6 alkylcarbonatomer eller en alka-noylgruppe med 1-5 alkylcarbonatatomer, og B betyder hydrogen.
25 Nært beslægtede, analoge forbindelser er beskrevet i US-PS nr. 3.536.725. De beskrevne 1-desalkyl-l-cyano-ethyl-hexahydro-indolo[2,3-a]quinoliziner er strukturelt forskellige fra de her omhandlede forbindelser i mange henseender. Først og fremmest indeholder de en cyanoethyl- 30 gruppe i 1-stillingen, medens der ved den foreliggende opfindelse beskrives 1-alkylamino-, 1-phenylalkylamino- og 1-alkanoylaminoforbindelser. Endvidere indeholder de her omhandlede forbindelser uden undtagelse også en yderligere alkylsubstituent i 1-stillingen i modsætning til de kendte 35 forbindelser, der er beskrevet i ovenstående patentskrift, og som er 1-desalkylderivater. En yderligere forskel består 149592
O
2 i, at de hér omhandlede forbindelser er octahydroderiya-ter, medens der i ovenstående patentskrift er beskrevet hexahydroderivater. Endelig har de i US-PS nr. 3.536.725 beskrevne forbindelser ingen farmaceutisk aktivitet, højst 5 sandsynligt på grund af de strukturelle forskelle, medens de her omhandlede forbindelser som nævnt ovenfor har bemærkelsesværdige, vasodilataterende egenskaber.
Også i DK-fremlæggelsesskrift nr. 139.432 er der beskrevet nært beslægtede indolo[2,3-a]quinolizinderiva-10 ter, bl.a. den nedenfor i forbindelse med tabel I omtalte forbindelse B, som er l-ethyl-l-(3-aminopropyl)-1,2,3,4,6,“ 7,12,12b-octahydro-indolo[2,3-a]quinolizin. Disse kendte forbindelser er også vasodilatatoriske virksomme, men de er dog ikke i stand til samtidig at øge blodgennemstrøm-15 ningen i hjernen, jfr. resultaterne i tabel I. Dette er imidlertid de omhandlede forbindelser med formel (I), hvilket er en ganske uventet virkning på baggrund af den kendte teknik.
Anvendt i definitionen af R og A betyder udtrykket 20 "alkylgruppe" ligekædede eller forgrenede, mættede, ali-phatiske carbonhydridgrupper med 1-6, fortrinsvis 1-4, carbonatomer, f.eks. methyl-, ethyl-, n-propyl-, isopropyl-, n-butyl-, isobutyl-, tert.butyl-, amyl-, isoamyl-og hexylgrupper.
25 I definitionen af A anvendes udtrykket "phenylalkyl- grupper" til at betegne f.eks. benzylethyl-, phenylethyl-, phenylpropyl-, phenylbutyl-, phenylamyl- eller phenylhe-xylgrupper.
Som alkanoylgrupper kan nævnes acylgrupper afledt 30 af mættede, monobasiske carboxylsyrer, såsom myresyre, eddikesyre, propionsyre, smørsyre og valerianesyre.
Den omhandlede analogifremgangsmåde til fremstilling af de racemiske eller optisk aktive forbindelser med den almene formel (I), hvor R, A og B har den ovenfor angivne 35 betydning, eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf er karakteriseret ved, at man omsætter et l-[3-amino-
O
3 149592 propyl]-octahydro-indolo[2,3-a]quinolizin med den almene formel
Ooø Η (II) H2N-CH2-CH2-CH2 ^j 10 hvor R har den ovenfor angivne betydning, med en forbindelse med den almene formel 15 R'-CO-X (III) eller (r'-co)2o (IV) hvor R' betyder en alkylgruppe med 1-5 carbonatomer eller en phenylalkylgruppe med 1-5 alkylcarbonatomer, og X betyder 20 hydrogen eller halogen, i nærværelse af et syrebindende middel eller et kondensationsmiddel og, om ønsket, reducerer en fremkommet forbindelse med formel (I), hvor R har den ovenfor anførte betydning, og A er en alkanoylgruppe som ovenfor defineret, eller A og B sammen danner en 25 phenylalkylidengruppe med 1-6 alkylidencarbonatomer, med et kemisk reduktionsmiddel i nærværelse af et indifferent organisk opløsningsmiddel og/eller, om ønsket, omdanner et fremkommet 1,1-disubstitueret octahydro-indolo[2,3-a]-quinolizin med den almene formel (I), hvor R, A og B har 30 den ovenfor angivne betydning, til et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf og/eller adskiller en opnået racemisk forbindelse i de individuelle optiske antipoder.
Udgangsforbindelserne med den almene formel (II) fremstilles ifølge GB-PS nr. 1.518.696.
35 I definitionen af R' ved formlerne (III) og (IV) refererer udtrykkene "alkyl" og "phenylalkyl" til de grupper, 149592 4 o der er angivet i forbindelse med R og A. I definitionen af X kan halogenatomet være valgt blandt fluor, chlor, brom og iod.
Hvis X i den almene formel (III) betyder et hydro-g genatom, gennemføres reaktionen med en omtrent ækvimolær mængde af reaktanterne med den almene formel henholdsvis (II) og (III). Sidstnævnte reaktant kan også anvendes i et ringe overskud, dvs. i den fra 1,1 til 1,8 gange molære mængde, beregnet på udgangsforbindelsen med den almene for-10 mel (II). Reaktionen gennemføres i et reaktionsindifferent opløsningsmiddel, der kan være et protisk opløsningsmiddel, såsom alkoholer, f.eks. methanol eller ethanol, eller et aprotisk opløsningsmiddel, såsom benzen og toluen.
I sidstnævnte tilfælde fjernes det vand, der dan-15 nes under reaktionen, fra reaktionsblandingen kontinuerligt ved azeotrop destillation.
Uanset den anvendte type opløsningsmiddel gennemføres reaktionen fortrinsvis omkring reaktionsblandingens kogetemperatur.
20 Hvis X i en forbindelse med den almene formel (III) betyder et halogenatom, eller hvis der anvendes en forbindelse med den almene formel (IV) som anden reaktant, gennemføres reaktionen fortrinsvis i nærværelse af et syrebindende middel til accelerering eller fuldstændiggørelse af reak-25 tionen. Som syrebindende middel kan der anvendes organiske baser, såsom tertiære aminer, f.eks. triethylamin eller pyridin, eller uorganiske baser, såsom alkalimetalcarbonater, f.eks. natriumcarbonat eller kaliumcarbonat, eller jord-alkalimetaloxider, f.eks. magnesiumoxid. Reaktionen gennem-30 føres i et reaktionsindifferent, organisk opløsningsmiddel, men et overskud af reaktanten, f.eks. en forbindelse med den almene formel (IV), eller det syrebindende middel kan også anvendes som opløsningsmiddel.
Hvis der fremkommer acylaminoderivater ved den her 35 omhandlede fremgangsmåde, kan disse reduceres til de tilsvarende alkylamino- eller phenylalkylaminoderivater. Som reduktionsmiddel kan der fortrinsvis anvendes et komplekst
O
5 149592 metalhydrid, såsom lithiumaluminiumhydrid, eller borhydrider, fortrinsvis natriumborhydrid, i nærværelse af et metalsalt, såsom cobaltchlorid. Reaktionen gennemføres i et reaktionsindifferent, organisk opløsningsmiddel, såsom ethere, f.eks.
5 diethylether eller tetrahydrofuran, eller alkoholer, såsom methanol eller ethanol.
Den katalytiske hydrogenering kan også gennemføres i nærværelse af katalysator, der er udfældet på overfladen af en bærer. Eksempler på egnede bærere er kul, fortrinsvis 10 trækul, siliciumoxid, aluminiumoxid og sulfater og carbona-ter af jordalkalimetaller.
Ved den her omhandlede fremgangsmåde anvendes fortrinsvis palladium, mere foretrukket palladium-på-trækul, eller Raney-nikkel som katalysatorer, men udvælgelsen af 15 katalysatoren er altid afhængig af egenskaberne af den forbindelse, der underkastes hydrogenering, samt af reaktionsbetingelserne .
Den katalytiske hydrogenering gennemføres i et reaktionsindifferent opløsningsmiddel, f.eks. i en alkohol, 20 ethylacetat, iseddikesyre eller i eventuelle blandinger af ovenstående opløsningsmidler. De mest foretrukne opløsningsmidler er alkoholer, såsom methanol eller ethanol. Hvis der anvendes platinoxid som katalysator, er det foretrukket at arbejde i et neutralt eller snarere surt medium, medens reak-25 tionsmediet fortrinsvis er neutralt eller alkalisk ved anvendelse af en Raney-nikkel-katalysator.
Temperaturen, trykket og reaktionstiden ved den her omhandlede, katalytiske hydrogenering kan varieres inden for et bredt område afhængigt af udgangsforbindelsen, det 30 er imidlertid foretrukket at gennemføre reaktionen ved stuetemperatur under atmosfærisk tryk.
En forbindelse med den almene formel (I), hvor R, A og B har den ovenfor angivne betydning, og som er fremstillet ifølge opfindelsen, kan om Ønsket omdannes til far-35 maceutisk acceptable syreadditionssalte. Egnede syrer til denne reaktion er uorganiske syrer, såsom hydrogenhalogeni-der, f.eks. saltsyre og hydrogenbromidsyre, samt phosphor- 6
O
U9592 syre, organiske carboxylsyrer, såsom eddikesyre, propion-syre, glycolsyre, maleinsyre, ravsyre, vinsyre, citronsyre, salicylsyre og benzoesyre, alkylsulfonsyre, såsom methan-sulfonsyre, og arylsulfonsyre, såsom p-toluensulfonsyre.
5 Saltene fremstilles fortrinsvis i et indifferent opløsningsmiddel, mere foretrukket i en aliphatisk alkohol, såsom methanol. Basen med den almene formel (I) opløses i opløsningsmidlet, og den vandige eller alkoholiske opløs-. ning af den tilsvarende syre tilsættes, indtil der er opnået 10 en let sur blanding (med en pH-værdi på ca. 6). Det salt, der præcipiterer fra reaktionsblandingen, isoleres dernæst, fortrinsvis ved præcipitation med et vand-ublandbart, organisk opløsningsmiddel, såsom diethylether.
Forbindelser med den almene formel (I), der er frem-15 stillet på den ovenfor angivne måde, i hvilken formel (I) R, A og B har den ovenfor angivne betydning, kan om Ønsket -underkastes yderligere rensningstrin, f.eks. omkrystallisation.
' Forbindelser med den almene formel (I), hvor R, A 20 og B har den ovenfor angivne betydning, indeholder et asymmetrisk carbonatom og har i overensstemmelse hermed to optisk aktive antipoder. Adskillelsen af de individuelle optiske antipoder ligger også inden for opfindelsens omfang. Spaltningen kan gennemføres ved en teknik, der er 25 konventionel til dette formål.
Den her omhandlede fremgangsmåde tilvejebringer forbindelser med den almene formel (I) i et fremragende udbytte og i en form, der er let at identificere. Resultaterne af grundstofanalysen viser en god overensstemmelse 30 med de· beregnede værdier, og dé karakteristiske IR-spid-' ser viser også utvetydigt, at forbindelserne har en struktur, der er repræsenteret af den" almene formel (I).
Forsøg, der er gennemført på narkotiserede hunde viser, at forbindelserne med den almene formel (I) har en 35 bemærkelsesværdig vasodilataterende aktivitet, mere specifikt er i stand til at forøge ekstremitet- og cerebralblods trømmen i en betydelig grad.
o 7 149592
Til disse forsøg anvendes hunde, der er narkotiserede med "chloralose-urethan". Ekstremitetblodstrømmen måles i lårarterien, og cerebralblodstrømmen bestemmes på basis af målinger i den indre halspulsåre, medens kreds-g løbsmodstandene beregnes ud fra tilsvarende værdier for blodtryk og blodstrøm.
Forsøgsforbindelserne indgives intravenøst i en dosis på 1 mg/kg. De procentvise ændringer beregnes. Gennemsnittet af de resultater, der opnås med 6 dyr, er angi-10 vet i nedenstående tabel I.
Til sammenligning er der i samme tabel også angivet de tilsvarende værdier, der er fremkommet med apovincamin-syre-ethylester og den ovenfor omtalte forbindelse B (DK-fremlæggelsesskrift nr. 139.432)y Disse forbindelser 15 er valgt til sammenligning, fordi de indtil nu har vist sig at være de mest aktive af de kemisk beslægtede forbindelser.
I de forskellige kolonner i tabellen er nedenstående parametre angivet: 20 1. ekstremitetblodstrøm 2. ekstremitetkredsløbsmodstand 3. cerebralblodstrøm 4. cerebralkredsløbsmodstand 5. blodtryk 25 6. hjertefrekvens.
Tabel I
Gennemsnittet af procentvise ændringer, der er indu-30 ceret med en 1 mg/kg intravenøs dosis af forsøgsforbindelserne
Forbindelse_ 1. ' 2._3_._4._5. 6.
Apovincaminsyre- -ethylester +58 -35 +16 -20 -28 +14 35 Forbindelse ifølge eks. 1 +101,6 -70,8 +47,3 -57,1 -12,9 +34
Forbindelse ifølge eks. 2 +148 -72,4 +5,6 -22,2 -19,4 -8,4
Forbindelse B +301,5 -60,3 +1,1 -5,3 -22,6 +6,3 149592 8
O
Fra de data, der er angivet i ovenstående tabel, fremgår det, at forsøgsforbindelsens cirkulationsstimulerende aktivitet er fra 2 til 2,5 gange aktiviteten af apovincaminsyreesteren. Hvad angår cerebralvasodilatations-g aktiviteten, er forsøgsforbindelserne tre gange så aktive som denne referenceforbindelse.
Den vigtigste virkning af forbindelse B er en forøgelse på ca. 300% i ekstremitetsblodstrømmen, medens den praktisk taget ingen virkning har på cerebralblodstrømmen.
10 Denne virkning har derimod de omhandlede forbindelser ifølge eksempel 1 og 2, og selv om de angivne talværdier er lavere end for ekstremitetsblodstrømmen, må de alligevel anses for overraskende store, når det tages i betragtning, at cerebralvenerne på grund af kraniet ikke har så store 15 udvidelsesmuligheder som venerne i ekstremiteterne.
Af tabel I ses endvidere, at de omhandlede forbindelser giver en mindre blodtrykssænkning end sammenlig-ningsforbindelserne. Dette er en yderligere fordel, fordi der til tilstrækkelig blodtilførsel til et bestemt område 20 nødvendigvis fordres et passende perfusionstryk (blodtryk).
Den effektive dosis af de her omhandlede forbindelser bør ved intravenøs eller oral indgift ligge i området fra nogle tiendedele mg til 1-2 mg pr. kg legemsvægt.
De hidtil ukendte forbindelser med den almene for-25 mel (I) eller farmaceutisk acceptable syréadditionssalte eller optisk aktive isomere deraf kan formuleres til terapeutiske formål.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er illustreret i nedenstående eksempler.
O
9 149592
Eksempel 1 la-Ethyl-1-(3-acetaminopropyl)-1,2,3,4,6,7,12,12b(3- -octahydro-indolo[2,3-a]quinolizin_ 5 4,2 g (13,5 mmol) la-ethyl-1-(3-aminopropyl)--1,2,3,4,6,7,12,12b[3-octahydro-indolo[2,3-a]quinolizin opløses i 70 ml absolut pyridin, 15 ml eddikesyreanhydrid sættes til den fremkomne opløsning, og reaktionsblandingen 10 får lov at henstå ved stuetemperatur natten over. Opløsningsmidlet og overskuddet af reaktanten fjernes i vakuum, og den olieagtige remanens tritureres med en 5% vandig na-triumhydrogencarbonatopløsning og får lov at henstå. Efter flere timer filtreres den størknede olie fra og vaskes med 15 vand, og den fremkomne forbindelse omkrystalliseres fra en blanding af methanol og vand.
Der fås 2,5 g la-ethyl-1-(3-acetaminopropyl)--1,2,3,4,6,7,12,12bB-octatiydro-indolo[2,3-a]quinolizin som et krystallinsk produkt. Smp.: 126-128°C.
20 Analyse for C22H31N3° (m°lekylvs?t: 353,49):
Beregnet: C = 74,74%, H = 8,84%, N = 11,88%.
Fundet: C = 74,59%, H. = 8,63%, N = 11,52%.
IR-spektrum (KBr) : "O = 3230 cm 1 (indol-NH) r iLlaX 1 2870-2730 cm (Bohlman-bånd) 25 1660-1620 cm”1 (=C=0)
Eksempel 2 la-Ethyl-1-(3-ethylaminopropvl)-1,2,3,4,6,7,12,12b8-30 -octahydro-indolo[2,3-a]quinolizin-dihydrogenchlorid__ 1,8 g (5,1 mmol) la-ethyl-l-(3-acetaminopropvl)--1,2,3,4,6,7,12,12b8-octahvdro-indolo[2,3-a]quinolizin, der er fremstillet i eksempel 1, suspenderes i 200 ml abso-35 lut ether, og 1,5 g (39,6 mmol) lithiumaluminiumhydrid sættes til suspensionen. Reaktionsblandingen omrøres ved 149592 o ίο stuetemperatur i 30 minutter og tilbagesvales dernæst i yderligere 4 timer. Den fremkomne opløsning afkøles, 100 ml mættet opløsning af Seignette-salt (kaliumnatriumtartrat) tilsættes, og efter nogle minutters omrøring fraskilles 5 det vandige lag. Den vandige opløsning omrystes med 50 ml ether, hvorefter den kombinerede etheriske opløsning tørres over vandfrit magnesiumsulfat og filtreres, og opløsningsmidlet fjernes fra filtratet. Den tilbageblivende, størknende olie opløses i en ringe mængde methanol, der-10 efter indstilles opløsningens pH-værdi på let sur ved tilsætning af methanol, der er mættet med saltsyregas. Den let sure opløsning fortyndes med ether, hvorefter den udfældede forbindelse filtreres, fra, vaskes og tørres.
Der fås 1,65 g la-ethyl-l-(3-ethylaminopropyl)-15 -1,2,3,4,6,7,12,12b!3-octahydro-indolo [2,3-a] quinolizin-di- hydrogenchlorid i form af hvide krystaller. Udbytte: 78,9%.
Smp.: 227-229°C (opskumning).
Analyse for ^22®33Ν2 * 2HC1 (molekylvægt: 412,43):
Beregnet: C = 64,06%, H = 8,55%, N = 10,18%.
20 Fundet: C = 63,87%, H = 8,39%, N = 9,91%.
IR-spektrum (KBr):V = 3300 cm 1 (indol-NH) 2900-2700 cm" (Bohlmann-bånd).
25 Eksempel 3 la-Ethyl-1-(3-benzylaminopropyl)-1,2,3,4,6,7,12,12b3--octahydro-indolo [2,3-a] guinolizin______ 30 1,00 g (3,21 mmol) la-ethyl-1-(3-aminopropyl)- -1,2,3,4,6,7,12,12b3-octahydro-indolo[2,3-a]quinolizin opløses i 20 ml absolut methanol. 0,50 g (0,48 ml, 4,71 mmol) benzoesyrealdehyd sættes til opløsningen, og reaktionsblandingen tilbagesvales i 48 timer. Efter tilbagesvalingen sæt-35 tes yderligere 30 ml methanol til opløsningen, og reaktions-blandingen afkøles til 0°C. Ved samme temperatur sættes 1,50 g (3,96 mmol) natriumborhydrid i små portioner til blandingen under vedvarende omrøring. Dernæst omrøres bian- 11 o 149592 dingen ved 0°C i 1 time. Efter omrøring syrnes opløsningen til en pH-værdi på 2 med 5 N vandig saltsyre, hvorefter blandingen inddampes i vakuum til et volumen på 10 ml. Remanensen opløses i 100 ml vand, og opløsningen gøres basisk 5 til en pH-værdi på 10 ved tilsætning af 40% vandig natriumhydroxidopløsning. Den basiske opløsning omrystes med 50, 30 og 20 ml dichlormethan. Den kombinerede, organiske opløsning tørres over magnesiumsulfat, filtreres og inddampes i vakuum. Den tilbageblivende olie krystalliseres fra meth-10 anol.
Der fås 0,80 g la-ethyl-1-(3-benzylaminopropyl)--1,2,3,4,6,7,12,12b3-octahydro-indolo[2,3-a]quinolizin i form af hvide krystaller. Udbytte: 62,0%. Smp.: 109-110°C.
Analyse for C27H35N3 (molekylvægt: 401,57): 15 Beregnet: C = 80,75%, H = 8,78%, N = 10,18%,
Fundet: C = 80,65%, H = 8,74%, N = 10,64%.
NMR-spektrum (CDC13): <S = 0,63 (t, 3H, CH3-) , å = 3,42 (s, IH, annelleret H), £= 3,92 (s, 2H, benzyl-CH2-), 20 <$ = 6,83-7,62 (m, 9H, aromatisk H), S = 10,60 (s, IH, indol-NH).
Eksempel 4 la-Ethyl-1-(3-butyroylaminopropyl)-1,2,3,4,6,7,12,12b3-25 -octahydro-indolo [ 2,3-a] quinolizin.______
Titelforbindelsen (smp.l37-138°C) fremstilles på den i eksempel 1 beskrevne måde ved anvendelse af smørsyrean-hydrid i stedet for eddikesyreanhydrid.
Forbindelserne fremstillet ifølge eksempel 3 og 4 30 har ved forsøg vist sig at forøge blodstrømmen i hjernen med henholdsvis 17 og 19 ml/minut i en dosis på 1 mg/kg legemsvægt.
Claims (2)
149592 O PATENTKRAV. Analogifremgangsmåde til fremstilling af racemiske eller optisk aktive 1,1-disubstituerede octahydro-indolo-[2,3-a]quinoliziner med den almene formel L O r \ (I) H
10 A /NX b>n-ch2-ch2-ch2 i hvor R betyder en alkylgruppe med 1-6 carbonatomer, A betyder en alkylgruppe med 1-6 carbonatomer eller phenylalkyl-15 gruppe med 1-6 alkylcarbonatomer. eller en alkanoylgruppe med 1-5 alkylcarbonatomer, og B betyder hydrogen, eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, kendetegnet ved, at man omsætter et l-(3-ami-nopropyl)-octahydro-indolo[2,3-a]quinolizin med den almene 20 formel γΛι—flh (II) H 25 // h2n-ch2-ch2-ch2 l hvor R har den ovenfor angivne betydning, med en forbindelse med den almene formel 30 R'-CO-X (III) eller (R'-C0)20 (IV)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU78RI658A HU178700B (en) | 1978-02-10 | 1978-02-10 | Process for preparing 1,1-disubstituted octahydro-indolo/2,3-a/-quinolizines |
| HURI000658 | 1978-02-10 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK53779A DK53779A (da) | 1979-08-11 |
| DK149592B true DK149592B (da) | 1986-08-04 |
| DK149592C DK149592C (da) | 1987-01-05 |
Family
ID=11001053
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK53779A DK149592C (da) | 1978-02-10 | 1979-02-09 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af racemiske eller optisk aktive1,1-disubstituerede octahydro-indolo(2,3-a)quinoliziner eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4329350A (da) |
| JP (1) | JPS54117498A (da) |
| AT (1) | AT372963B (da) |
| AU (1) | AU532037B2 (da) |
| BE (1) | BE874096A (da) |
| BG (1) | BG30327A3 (da) |
| CA (1) | CA1124239A (da) |
| CH (1) | CH648558A5 (da) |
| CS (1) | CS244655B2 (da) |
| DD (1) | DD141927A5 (da) |
| DE (1) | DE2905215A1 (da) |
| DK (1) | DK149592C (da) |
| FI (1) | FI66377C (da) |
| FR (1) | FR2416894A1 (da) |
| GB (1) | GB2014148B (da) |
| HU (1) | HU178700B (da) |
| IL (1) | IL56558A (da) |
| IT (1) | IT1166625B (da) |
| NL (1) | NL7901103A (da) |
| NZ (1) | NZ189616A (da) |
| PL (1) | PL116080B1 (da) |
| RO (1) | RO76177A (da) |
| SE (1) | SE439164B (da) |
| SU (1) | SU971099A3 (da) |
| YU (1) | YU41614B (da) |
| ZA (1) | ZA79615B (da) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS58172674U (ja) * | 1982-05-14 | 1983-11-18 | トヨタ自動車株式会社 | 車両用スライドドアガイド機構 |
| JPS60159174U (ja) * | 1984-03-30 | 1985-10-23 | 三菱自動車工業株式会社 | スライドドアアツパレ−ルの取付構造 |
| HU191454B (en) * | 1984-10-05 | 1987-02-27 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt.,Hu | Process for producing amides of oktahydro-indolo/2,3-a/quinolyzin-1-yl-alkanecarboxylic acids and pharmaceutically acceptable acid additional salts thereof |
| HU194220B (en) * | 1985-04-19 | 1988-01-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for production of derivatives of 1,12 b disubstituated-octahydro-indolo /2,3-a/ quinolisine and medical compounds containing thereof |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU170495B (da) * | 1974-05-07 | 1977-06-28 | ||
| HU169916B (da) * | 1974-09-27 | 1977-02-28 | ||
| HU171165B (hu) * | 1974-11-26 | 1977-11-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Sposob poluchenija proizvodnykh oktagidro-indolo-skobka-2,3-a-skobka zakryta-kinolizina |
| AU499923B2 (en) * | 1975-06-27 | 1979-05-03 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar N | Indoloquinolizine derivatives & their production |
-
1978
- 1978-02-10 HU HU78RI658A patent/HU178700B/hu unknown
-
1979
- 1979-01-31 IL IL56558A patent/IL56558A/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-02-05 CH CH1117/79A patent/CH648558A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-02-07 SE SE7901098A patent/SE439164B/sv not_active IP Right Cessation
- 1979-02-07 DD DD79210875A patent/DD141927A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-02-07 PL PL1979213251A patent/PL116080B1/pl unknown
- 1979-02-08 AU AU44091/79A patent/AU532037B2/en not_active Ceased
- 1979-02-08 RO RO7996557A patent/RO76177A/ro unknown
- 1979-02-09 CS CS79908A patent/CS244655B2/cs unknown
- 1979-02-09 DK DK53779A patent/DK149592C/da active
- 1979-02-09 SU SU792724647A patent/SU971099A3/ru active
- 1979-02-09 FI FI790439A patent/FI66377C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-02-09 AT AT0097679A patent/AT372963B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-02-09 YU YU302/79A patent/YU41614B/xx unknown
- 1979-02-09 BG BG7942427A patent/BG30327A3/xx unknown
- 1979-02-09 IT IT20094/79A patent/IT1166625B/it active
- 1979-02-10 JP JP1490779A patent/JPS54117498A/ja active Granted
- 1979-02-12 NL NL7901103A patent/NL7901103A/xx not_active Application Discontinuation
- 1979-02-12 ZA ZA79615A patent/ZA79615B/xx unknown
- 1979-02-12 BE BE0/193402A patent/BE874096A/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-02-12 NZ NZ189616A patent/NZ189616A/xx unknown
- 1979-02-12 DE DE2905215A patent/DE2905215A1/de active Granted
- 1979-02-12 CA CA321,265A patent/CA1124239A/en not_active Expired
- 1979-02-12 FR FR7903454A patent/FR2416894A1/fr active Granted
- 1979-02-12 GB GB7904955A patent/GB2014148B/en not_active Expired
- 1979-05-21 US US06/041,192 patent/US4329350A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| WO1998014448A1 (fr) | Derives de pyrazolopyridylpyridazinone et procede de preparation des ces derniers | |
| KR900008696B1 (ko) | 에르골린 유도체의 제조방법 | |
| JPS61155358A (ja) | ジアリール酪酸誘導体 | |
| EP0157219B1 (en) | 3n-substituted 3,4-dihydropyrimidine derivatives, processes for preparing them and pharmaceutical compositions | |
| JP5777513B2 (ja) | 高い薬学的純度のソリフェナシン及び／またはその薬学的に受容可能な塩の製造方法 | |
| FI62820B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara sustituerade oxokarboxylsyror | |
| US4703051A (en) | 4,7-dihydrothieno[2,3-B]pyridine derivatives useful in the treatment of cardiovascular diseases | |
| JP2876712B2 (ja) | 光学活性ピラノベンゾオキサジアゾール誘導体 | |
| DK149592B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af racemiske eller optisk aktive1,1-disubstituerede octahydro-indolo(2,3-a)quinoliziner eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf | |
| SU841589A3 (ru) | Способ получени гексагидро- - КАРбОлиНОВ или иХ СОлЕй | |
| HU181495B (en) | Process for producing hydroxy-imino-eburnane derivatives | |
| US4826975A (en) | Fused cycloaliphatic aminoalcohols | |
| JPH04308570A (ja) | １−ピペラジニル−２−ブテンおよび２−ブチン、その製法およびその中間体 | |
| EP0179428B1 (en) | Indoleacetic acid derivative and a pharmaceutical preparation | |
| WO1987002035A1 (en) | Fused cycloaliphatic aminoalcohols | |
| NO158737B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av nye 3-alkoksy-6-alkylidenhydrazinpyridaziner. | |
| EP0157260B1 (en) | 4,7-dihydropyrazolo(3,4-b)pyridine derivatives | |
| US5578596A (en) | 2-alkoxy-5,6,7,8-tetrahydroquinoxaline derivatives, and production method and use thereof | |
| GB2204584A (en) | Cyclobutenediones useful as intermediates | |
| JPH0342276B2 (da) | ||
| EP0646116A1 (en) | Process and intermediates for bis-aza-bicyclic anxiolytic agents | |
| US3894058A (en) | Tetrahydrobenzofuranylphenoxypropylamines | |
| FI84352C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av eburnameninderivat. | |
| JPH0358340B2 (da) | ||
| JPS6045581A (ja) | インドロ〔２，３−ａ〕キノリジンおよびインドロ〔２，３−ｇ〕シクロペント〔ａ〕インドリジン誘導体 |