DK149592B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af racemiske eller optisk aktive1,1-disubstituerede octahydro-indolo(2,3-a)quinoliziner eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af racemiske eller optisk aktive1,1-disubstituerede octahydro-indolo(2,3-a)quinoliziner eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK149592B DK149592B DK053779AA DK53779A DK149592B DK 149592 B DK149592 B DK 149592B DK 053779A A DK053779A A DK 053779AA DK 53779 A DK53779 A DK 53779A DK 149592 B DK149592 B DK 149592B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- indolo
- octahydro
- acid
- compounds
- general formula
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 3
- GDRVFDDBLLKWRI-UHFFFAOYSA-N 4H-quinolizine Chemical compound C1=CC=CN2CC=CC=C21 GDRVFDDBLLKWRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 47
- -1 1,1-Disubstituted Octahydro-Indolo- [2,3-a] Quinolizines Chemical class 0.000 claims description 21
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 4
- YDSPZQNKABLNJR-UHFFFAOYSA-N 3-(1,2,3,4,6,7,7a,7b-octahydroindolo[2,3-a]quinolizin-1-yl)propan-1-amine Chemical compound C1=CC=CC2=NC3=C4C(CCCN)CCCN4CCC3C21 YDSPZQNKABLNJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 5
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 230000003727 cerebral blood flow Effects 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Natural products CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L potassium sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical group CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- 150000003250 quinolizines Chemical class 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011006 sodium potassium tartrate Nutrition 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- OURDZMSSMGUMKR-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]quinolizine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN3CCCCC33)=C3NC2=C1 OURDZMSSMGUMKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001731 2-cyanoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])C#N 0.000 description 1
- VSDHECMFSQTTTQ-UHFFFAOYSA-N 3-(1-ethyl-3,4,6,7,12,12b-hexahydro-2h-indolo[2,3-a]quinolizin-1-yl)propan-1-amine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN3CCCC(C43)(CCCN)CC)=C4NC2=C1 VSDHECMFSQTTTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047141 Vasodilatation Diseases 0.000 description 1
- DDNCQMVWWZOMLN-IRLDBZIGSA-N Vinpocetine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN3CCC4)=C5[C@@H]3[C@]4(CC)C=C(C(=O)OCC)N5C2=C1 DDNCQMVWWZOMLN-IRLDBZIGSA-N 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000287 alkaline earth metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 1
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical class B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N butanoyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OC(=O)CCC YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000004004 carotid artery internal Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000004298 cerebral vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- GVPFVAHMJGGAJG-UHFFFAOYSA-L cobalt dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Co+2] GVPFVAHMJGGAJG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Chemical group 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- CMLQXZNMSSZRCH-UHFFFAOYSA-N indolo[2,3-a]quinolizine Chemical class C1=CC=CC2=C3N=C(C=CC=C4)C4=C3C=CN21 CMLQXZNMSSZRCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004344 phenylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940074439 potassium sodium tartrate Drugs 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940005605 valeric acid Drugs 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 229960000744 vinpocetine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
o i 149592
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte, racemiske eller optisk aktive 1,1-disubstituerede octahydro-indolo-- [2,3-a]quinoliziner eller farmaceutisk acceptable syre-5 additionssalte deraf. Farmaceutiske præparater indeholdende disse forbindelser har værdifulde vasodilataterende egenskaber.
De omhandlede octahydro-indolo[2,3-a]quinoliziner har den almene formel 10 (i)
H
15 A s ^n-ch9-ch9-ch,
B-^ ^ * 2 R
20 hvor R betyder en alkylgruppe med 1-6 carbonatomer, A betyder en alkylgruppe med 1-6 carbonatomer eller en phenyl alkylgruppe med 1-6 alkylcarbonatomer eller en alka-noylgruppe med 1-5 alkylcarbonatatomer, og B betyder hydrogen.
25 Nært beslægtede, analoge forbindelser er beskrevet i US-PS nr. 3.536.725. De beskrevne 1-desalkyl-l-cyano-ethyl-hexahydro-indolo[2,3-a]quinoliziner er strukturelt forskellige fra de her omhandlede forbindelser i mange henseender. Først og fremmest indeholder de en cyanoethyl- 30 gruppe i 1-stillingen, medens der ved den foreliggende opfindelse beskrives 1-alkylamino-, 1-phenylalkylamino- og 1-alkanoylaminoforbindelser. Endvidere indeholder de her omhandlede forbindelser uden undtagelse også en yderligere alkylsubstituent i 1-stillingen i modsætning til de kendte 35 forbindelser, der er beskrevet i ovenstående patentskrift, og som er 1-desalkylderivater. En yderligere forskel består 149592
O
2 i, at de hér omhandlede forbindelser er octahydroderiya-ter, medens der i ovenstående patentskrift er beskrevet hexahydroderivater. Endelig har de i US-PS nr. 3.536.725 beskrevne forbindelser ingen farmaceutisk aktivitet, højst 5 sandsynligt på grund af de strukturelle forskelle, medens de her omhandlede forbindelser som nævnt ovenfor har bemærkelsesværdige, vasodilataterende egenskaber.
Også i DK-fremlæggelsesskrift nr. 139.432 er der beskrevet nært beslægtede indolo[2,3-a]quinolizinderiva-10 ter, bl.a. den nedenfor i forbindelse med tabel I omtalte forbindelse B, som er l-ethyl-l-(3-aminopropyl)-1,2,3,4,6,“ 7,12,12b-octahydro-indolo[2,3-a]quinolizin. Disse kendte forbindelser er også vasodilatatoriske virksomme, men de er dog ikke i stand til samtidig at øge blodgennemstrøm-15 ningen i hjernen, jfr. resultaterne i tabel I. Dette er imidlertid de omhandlede forbindelser med formel (I), hvilket er en ganske uventet virkning på baggrund af den kendte teknik.
Anvendt i definitionen af R og A betyder udtrykket 20 "alkylgruppe" ligekædede eller forgrenede, mættede, ali-phatiske carbonhydridgrupper med 1-6, fortrinsvis 1-4, carbonatomer, f.eks. methyl-, ethyl-, n-propyl-, isopropyl-, n-butyl-, isobutyl-, tert.butyl-, amyl-, isoamyl-og hexylgrupper.
25 I definitionen af A anvendes udtrykket "phenylalkyl- grupper" til at betegne f.eks. benzylethyl-, phenylethyl-, phenylpropyl-, phenylbutyl-, phenylamyl- eller phenylhe-xylgrupper.
Som alkanoylgrupper kan nævnes acylgrupper afledt 30 af mættede, monobasiske carboxylsyrer, såsom myresyre, eddikesyre, propionsyre, smørsyre og valerianesyre.
Den omhandlede analogifremgangsmåde til fremstilling af de racemiske eller optisk aktive forbindelser med den almene formel (I), hvor R, A og B har den ovenfor angivne 35 betydning, eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf er karakteriseret ved, at man omsætter et l-[3-amino-
O
3 149592 propyl]-octahydro-indolo[2,3-a]quinolizin med den almene formel
Ooø Η (II) H2N-CH2-CH2-CH2 ^j 10 hvor R har den ovenfor angivne betydning, med en forbindelse med den almene formel 15 R'-CO-X (III) eller (r'-co)2o (IV) hvor R' betyder en alkylgruppe med 1-5 carbonatomer eller en phenylalkylgruppe med 1-5 alkylcarbonatomer, og X betyder 20 hydrogen eller halogen, i nærværelse af et syrebindende middel eller et kondensationsmiddel og, om ønsket, reducerer en fremkommet forbindelse med formel (I), hvor R har den ovenfor anførte betydning, og A er en alkanoylgruppe som ovenfor defineret, eller A og B sammen danner en 25 phenylalkylidengruppe med 1-6 alkylidencarbonatomer, med et kemisk reduktionsmiddel i nærværelse af et indifferent organisk opløsningsmiddel og/eller, om ønsket, omdanner et fremkommet 1,1-disubstitueret octahydro-indolo[2,3-a]-quinolizin med den almene formel (I), hvor R, A og B har 30 den ovenfor angivne betydning, til et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf og/eller adskiller en opnået racemisk forbindelse i de individuelle optiske antipoder.
Udgangsforbindelserne med den almene formel (II) fremstilles ifølge GB-PS nr. 1.518.696.
35 I definitionen af R' ved formlerne (III) og (IV) refererer udtrykkene "alkyl" og "phenylalkyl" til de grupper, 149592 4 o der er angivet i forbindelse med R og A. I definitionen af X kan halogenatomet være valgt blandt fluor, chlor, brom og iod.
Hvis X i den almene formel (III) betyder et hydro-g genatom, gennemføres reaktionen med en omtrent ækvimolær mængde af reaktanterne med den almene formel henholdsvis (II) og (III). Sidstnævnte reaktant kan også anvendes i et ringe overskud, dvs. i den fra 1,1 til 1,8 gange molære mængde, beregnet på udgangsforbindelsen med den almene for-10 mel (II). Reaktionen gennemføres i et reaktionsindifferent opløsningsmiddel, der kan være et protisk opløsningsmiddel, såsom alkoholer, f.eks. methanol eller ethanol, eller et aprotisk opløsningsmiddel, såsom benzen og toluen.
I sidstnævnte tilfælde fjernes det vand, der dan-15 nes under reaktionen, fra reaktionsblandingen kontinuerligt ved azeotrop destillation.
Uanset den anvendte type opløsningsmiddel gennemføres reaktionen fortrinsvis omkring reaktionsblandingens kogetemperatur.
20 Hvis X i en forbindelse med den almene formel (III) betyder et halogenatom, eller hvis der anvendes en forbindelse med den almene formel (IV) som anden reaktant, gennemføres reaktionen fortrinsvis i nærværelse af et syrebindende middel til accelerering eller fuldstændiggørelse af reak-25 tionen. Som syrebindende middel kan der anvendes organiske baser, såsom tertiære aminer, f.eks. triethylamin eller pyridin, eller uorganiske baser, såsom alkalimetalcarbonater, f.eks. natriumcarbonat eller kaliumcarbonat, eller jord-alkalimetaloxider, f.eks. magnesiumoxid. Reaktionen gennem-30 føres i et reaktionsindifferent, organisk opløsningsmiddel, men et overskud af reaktanten, f.eks. en forbindelse med den almene formel (IV), eller det syrebindende middel kan også anvendes som opløsningsmiddel.
Hvis der fremkommer acylaminoderivater ved den her 35 omhandlede fremgangsmåde, kan disse reduceres til de tilsvarende alkylamino- eller phenylalkylaminoderivater. Som reduktionsmiddel kan der fortrinsvis anvendes et komplekst
O
5 149592 metalhydrid, såsom lithiumaluminiumhydrid, eller borhydrider, fortrinsvis natriumborhydrid, i nærværelse af et metalsalt, såsom cobaltchlorid. Reaktionen gennemføres i et reaktionsindifferent, organisk opløsningsmiddel, såsom ethere, f.eks.
5 diethylether eller tetrahydrofuran, eller alkoholer, såsom methanol eller ethanol.
Den katalytiske hydrogenering kan også gennemføres i nærværelse af katalysator, der er udfældet på overfladen af en bærer. Eksempler på egnede bærere er kul, fortrinsvis 10 trækul, siliciumoxid, aluminiumoxid og sulfater og carbona-ter af jordalkalimetaller.
Ved den her omhandlede fremgangsmåde anvendes fortrinsvis palladium, mere foretrukket palladium-på-trækul, eller Raney-nikkel som katalysatorer, men udvælgelsen af 15 katalysatoren er altid afhængig af egenskaberne af den forbindelse, der underkastes hydrogenering, samt af reaktionsbetingelserne .
Den katalytiske hydrogenering gennemføres i et reaktionsindifferent opløsningsmiddel, f.eks. i en alkohol, 20 ethylacetat, iseddikesyre eller i eventuelle blandinger af ovenstående opløsningsmidler. De mest foretrukne opløsningsmidler er alkoholer, såsom methanol eller ethanol. Hvis der anvendes platinoxid som katalysator, er det foretrukket at arbejde i et neutralt eller snarere surt medium, medens reak-25 tionsmediet fortrinsvis er neutralt eller alkalisk ved anvendelse af en Raney-nikkel-katalysator.
Temperaturen, trykket og reaktionstiden ved den her omhandlede, katalytiske hydrogenering kan varieres inden for et bredt område afhængigt af udgangsforbindelsen, det 30 er imidlertid foretrukket at gennemføre reaktionen ved stuetemperatur under atmosfærisk tryk.
En forbindelse med den almene formel (I), hvor R, A og B har den ovenfor angivne betydning, og som er fremstillet ifølge opfindelsen, kan om Ønsket omdannes til far-35 maceutisk acceptable syreadditionssalte. Egnede syrer til denne reaktion er uorganiske syrer, såsom hydrogenhalogeni-der, f.eks. saltsyre og hydrogenbromidsyre, samt phosphor- 6
O
U9592 syre, organiske carboxylsyrer, såsom eddikesyre, propion-syre, glycolsyre, maleinsyre, ravsyre, vinsyre, citronsyre, salicylsyre og benzoesyre, alkylsulfonsyre, såsom methan-sulfonsyre, og arylsulfonsyre, såsom p-toluensulfonsyre.
5 Saltene fremstilles fortrinsvis i et indifferent opløsningsmiddel, mere foretrukket i en aliphatisk alkohol, såsom methanol. Basen med den almene formel (I) opløses i opløsningsmidlet, og den vandige eller alkoholiske opløs-. ning af den tilsvarende syre tilsættes, indtil der er opnået 10 en let sur blanding (med en pH-værdi på ca. 6). Det salt, der præcipiterer fra reaktionsblandingen, isoleres dernæst, fortrinsvis ved præcipitation med et vand-ublandbart, organisk opløsningsmiddel, såsom diethylether.
Forbindelser med den almene formel (I), der er frem-15 stillet på den ovenfor angivne måde, i hvilken formel (I) R, A og B har den ovenfor angivne betydning, kan om Ønsket -underkastes yderligere rensningstrin, f.eks. omkrystallisation.
' Forbindelser med den almene formel (I), hvor R, A 20 og B har den ovenfor angivne betydning, indeholder et asymmetrisk carbonatom og har i overensstemmelse hermed to optisk aktive antipoder. Adskillelsen af de individuelle optiske antipoder ligger også inden for opfindelsens omfang. Spaltningen kan gennemføres ved en teknik, der er 25 konventionel til dette formål.
Den her omhandlede fremgangsmåde tilvejebringer forbindelser med den almene formel (I) i et fremragende udbytte og i en form, der er let at identificere. Resultaterne af grundstofanalysen viser en god overensstemmelse 30 med de· beregnede værdier, og dé karakteristiske IR-spid-' ser viser også utvetydigt, at forbindelserne har en struktur, der er repræsenteret af den" almene formel (I).
Forsøg, der er gennemført på narkotiserede hunde viser, at forbindelserne med den almene formel (I) har en 35 bemærkelsesværdig vasodilataterende aktivitet, mere specifikt er i stand til at forøge ekstremitet- og cerebralblods trømmen i en betydelig grad.
o 7 149592
Til disse forsøg anvendes hunde, der er narkotiserede med "chloralose-urethan". Ekstremitetblodstrømmen måles i lårarterien, og cerebralblodstrømmen bestemmes på basis af målinger i den indre halspulsåre, medens kreds-g løbsmodstandene beregnes ud fra tilsvarende værdier for blodtryk og blodstrøm.
Forsøgsforbindelserne indgives intravenøst i en dosis på 1 mg/kg. De procentvise ændringer beregnes. Gennemsnittet af de resultater, der opnås med 6 dyr, er angi-10 vet i nedenstående tabel I.
Til sammenligning er der i samme tabel også angivet de tilsvarende værdier, der er fremkommet med apovincamin-syre-ethylester og den ovenfor omtalte forbindelse B (DK-fremlæggelsesskrift nr. 139.432)y Disse forbindelser 15 er valgt til sammenligning, fordi de indtil nu har vist sig at være de mest aktive af de kemisk beslægtede forbindelser.
I de forskellige kolonner i tabellen er nedenstående parametre angivet: 20 1. ekstremitetblodstrøm 2. ekstremitetkredsløbsmodstand 3. cerebralblodstrøm 4. cerebralkredsløbsmodstand 5. blodtryk 25 6. hjertefrekvens.
Tabel I
Gennemsnittet af procentvise ændringer, der er indu-30 ceret med en 1 mg/kg intravenøs dosis af forsøgsforbindelserne
Forbindelse_ 1. ' 2._3_._4._5. 6.
Apovincaminsyre- -ethylester +58 -35 +16 -20 -28 +14 35 Forbindelse ifølge eks. 1 +101,6 -70,8 +47,3 -57,1 -12,9 +34
Forbindelse ifølge eks. 2 +148 -72,4 +5,6 -22,2 -19,4 -8,4
Forbindelse B +301,5 -60,3 +1,1 -5,3 -22,6 +6,3 149592 8
O
Fra de data, der er angivet i ovenstående tabel, fremgår det, at forsøgsforbindelsens cirkulationsstimulerende aktivitet er fra 2 til 2,5 gange aktiviteten af apovincaminsyreesteren. Hvad angår cerebralvasodilatations-g aktiviteten, er forsøgsforbindelserne tre gange så aktive som denne referenceforbindelse.
Den vigtigste virkning af forbindelse B er en forøgelse på ca. 300% i ekstremitetsblodstrømmen, medens den praktisk taget ingen virkning har på cerebralblodstrømmen.
10 Denne virkning har derimod de omhandlede forbindelser ifølge eksempel 1 og 2, og selv om de angivne talværdier er lavere end for ekstremitetsblodstrømmen, må de alligevel anses for overraskende store, når det tages i betragtning, at cerebralvenerne på grund af kraniet ikke har så store 15 udvidelsesmuligheder som venerne i ekstremiteterne.
Af tabel I ses endvidere, at de omhandlede forbindelser giver en mindre blodtrykssænkning end sammenlig-ningsforbindelserne. Dette er en yderligere fordel, fordi der til tilstrækkelig blodtilførsel til et bestemt område 20 nødvendigvis fordres et passende perfusionstryk (blodtryk).
Den effektive dosis af de her omhandlede forbindelser bør ved intravenøs eller oral indgift ligge i området fra nogle tiendedele mg til 1-2 mg pr. kg legemsvægt.
De hidtil ukendte forbindelser med den almene for-25 mel (I) eller farmaceutisk acceptable syréadditionssalte eller optisk aktive isomere deraf kan formuleres til terapeutiske formål.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er illustreret i nedenstående eksempler.
O
9 149592
Eksempel 1 la-Ethyl-1-(3-acetaminopropyl)-1,2,3,4,6,7,12,12b(3- -octahydro-indolo[2,3-a]quinolizin_ 5 4,2 g (13,5 mmol) la-ethyl-1-(3-aminopropyl)--1,2,3,4,6,7,12,12b[3-octahydro-indolo[2,3-a]quinolizin opløses i 70 ml absolut pyridin, 15 ml eddikesyreanhydrid sættes til den fremkomne opløsning, og reaktionsblandingen 10 får lov at henstå ved stuetemperatur natten over. Opløsningsmidlet og overskuddet af reaktanten fjernes i vakuum, og den olieagtige remanens tritureres med en 5% vandig na-triumhydrogencarbonatopløsning og får lov at henstå. Efter flere timer filtreres den størknede olie fra og vaskes med 15 vand, og den fremkomne forbindelse omkrystalliseres fra en blanding af methanol og vand.
Der fås 2,5 g la-ethyl-1-(3-acetaminopropyl)--1,2,3,4,6,7,12,12bB-octatiydro-indolo[2,3-a]quinolizin som et krystallinsk produkt. Smp.: 126-128°C.
20 Analyse for C22H31N3° (m°lekylvs?t: 353,49):
Beregnet: C = 74,74%, H = 8,84%, N = 11,88%.
Fundet: C = 74,59%, H. = 8,63%, N = 11,52%.
IR-spektrum (KBr) : "O = 3230 cm 1 (indol-NH) r iLlaX 1 2870-2730 cm (Bohlman-bånd) 25 1660-1620 cm”1 (=C=0)
Eksempel 2 la-Ethyl-1-(3-ethylaminopropvl)-1,2,3,4,6,7,12,12b8-30 -octahydro-indolo[2,3-a]quinolizin-dihydrogenchlorid__ 1,8 g (5,1 mmol) la-ethyl-l-(3-acetaminopropvl)--1,2,3,4,6,7,12,12b8-octahvdro-indolo[2,3-a]quinolizin, der er fremstillet i eksempel 1, suspenderes i 200 ml abso-35 lut ether, og 1,5 g (39,6 mmol) lithiumaluminiumhydrid sættes til suspensionen. Reaktionsblandingen omrøres ved 149592 o ίο stuetemperatur i 30 minutter og tilbagesvales dernæst i yderligere 4 timer. Den fremkomne opløsning afkøles, 100 ml mættet opløsning af Seignette-salt (kaliumnatriumtartrat) tilsættes, og efter nogle minutters omrøring fraskilles 5 det vandige lag. Den vandige opløsning omrystes med 50 ml ether, hvorefter den kombinerede etheriske opløsning tørres over vandfrit magnesiumsulfat og filtreres, og opløsningsmidlet fjernes fra filtratet. Den tilbageblivende, størknende olie opløses i en ringe mængde methanol, der-10 efter indstilles opløsningens pH-værdi på let sur ved tilsætning af methanol, der er mættet med saltsyregas. Den let sure opløsning fortyndes med ether, hvorefter den udfældede forbindelse filtreres, fra, vaskes og tørres.
Der fås 1,65 g la-ethyl-l-(3-ethylaminopropyl)-15 -1,2,3,4,6,7,12,12b!3-octahydro-indolo [2,3-a] quinolizin-di- hydrogenchlorid i form af hvide krystaller. Udbytte: 78,9%.
Smp.: 227-229°C (opskumning).
Analyse for ^22®33Ν2 * 2HC1 (molekylvægt: 412,43):
Beregnet: C = 64,06%, H = 8,55%, N = 10,18%.
20 Fundet: C = 63,87%, H = 8,39%, N = 9,91%.
IR-spektrum (KBr):V = 3300 cm 1 (indol-NH) 2900-2700 cm" (Bohlmann-bånd).
25 Eksempel 3 la-Ethyl-1-(3-benzylaminopropyl)-1,2,3,4,6,7,12,12b3--octahydro-indolo [2,3-a] guinolizin______ 30 1,00 g (3,21 mmol) la-ethyl-1-(3-aminopropyl)- -1,2,3,4,6,7,12,12b3-octahydro-indolo[2,3-a]quinolizin opløses i 20 ml absolut methanol. 0,50 g (0,48 ml, 4,71 mmol) benzoesyrealdehyd sættes til opløsningen, og reaktionsblandingen tilbagesvales i 48 timer. Efter tilbagesvalingen sæt-35 tes yderligere 30 ml methanol til opløsningen, og reaktions-blandingen afkøles til 0°C. Ved samme temperatur sættes 1,50 g (3,96 mmol) natriumborhydrid i små portioner til blandingen under vedvarende omrøring. Dernæst omrøres bian- 11 o 149592 dingen ved 0°C i 1 time. Efter omrøring syrnes opløsningen til en pH-værdi på 2 med 5 N vandig saltsyre, hvorefter blandingen inddampes i vakuum til et volumen på 10 ml. Remanensen opløses i 100 ml vand, og opløsningen gøres basisk 5 til en pH-værdi på 10 ved tilsætning af 40% vandig natriumhydroxidopløsning. Den basiske opløsning omrystes med 50, 30 og 20 ml dichlormethan. Den kombinerede, organiske opløsning tørres over magnesiumsulfat, filtreres og inddampes i vakuum. Den tilbageblivende olie krystalliseres fra meth-10 anol.
Der fås 0,80 g la-ethyl-1-(3-benzylaminopropyl)--1,2,3,4,6,7,12,12b3-octahydro-indolo[2,3-a]quinolizin i form af hvide krystaller. Udbytte: 62,0%. Smp.: 109-110°C.
Analyse for C27H35N3 (molekylvægt: 401,57): 15 Beregnet: C = 80,75%, H = 8,78%, N = 10,18%,
Fundet: C = 80,65%, H = 8,74%, N = 10,64%.
NMR-spektrum (CDC13): <S = 0,63 (t, 3H, CH3-) , å = 3,42 (s, IH, annelleret H), £= 3,92 (s, 2H, benzyl-CH2-), 20 <$ = 6,83-7,62 (m, 9H, aromatisk H), S = 10,60 (s, IH, indol-NH).
Eksempel 4 la-Ethyl-1-(3-butyroylaminopropyl)-1,2,3,4,6,7,12,12b3-25 -octahydro-indolo [ 2,3-a] quinolizin.______
Titelforbindelsen (smp.l37-138°C) fremstilles på den i eksempel 1 beskrevne måde ved anvendelse af smørsyrean-hydrid i stedet for eddikesyreanhydrid.
Forbindelserne fremstillet ifølge eksempel 3 og 4 30 har ved forsøg vist sig at forøge blodstrømmen i hjernen med henholdsvis 17 og 19 ml/minut i en dosis på 1 mg/kg legemsvægt.
Claims (2)
149592 O PATENTKRAV. Analogifremgangsmåde til fremstilling af racemiske eller optisk aktive 1,1-disubstituerede octahydro-indolo-[2,3-a]quinoliziner med den almene formel L O r \ (I) H
10 A /NX b>n-ch2-ch2-ch2 i hvor R betyder en alkylgruppe med 1-6 carbonatomer, A betyder en alkylgruppe med 1-6 carbonatomer eller phenylalkyl-15 gruppe med 1-6 alkylcarbonatomer. eller en alkanoylgruppe med 1-5 alkylcarbonatomer, og B betyder hydrogen, eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, kendetegnet ved, at man omsætter et l-(3-ami-nopropyl)-octahydro-indolo[2,3-a]quinolizin med den almene 20 formel γΛι—flh (II) H 25 // h2n-ch2-ch2-ch2 l hvor R har den ovenfor angivne betydning, med en forbindelse med den almene formel 30 R'-CO-X (III) eller (R'-C0)20 (IV)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU78RI658A HU178700B (en) | 1978-02-10 | 1978-02-10 | Process for preparing 1,1-disubstituted octahydro-indolo/2,3-a/-quinolizines |
| HURI000658 | 1978-02-10 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK53779A DK53779A (da) | 1979-08-11 |
| DK149592B true DK149592B (da) | 1986-08-04 |
| DK149592C DK149592C (da) | 1987-01-05 |
Family
ID=11001053
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK53779A DK149592C (da) | 1978-02-10 | 1979-02-09 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af racemiske eller optisk aktive1,1-disubstituerede octahydro-indolo(2,3-a)quinoliziner eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4329350A (da) |
| JP (1) | JPS54117498A (da) |
| AT (1) | AT372963B (da) |
| AU (1) | AU532037B2 (da) |
| BE (1) | BE874096A (da) |
| BG (1) | BG30327A3 (da) |
| CA (1) | CA1124239A (da) |
| CH (1) | CH648558A5 (da) |
| CS (1) | CS244655B2 (da) |
| DD (1) | DD141927A5 (da) |
| DE (1) | DE2905215C2 (da) |
| DK (1) | DK149592C (da) |
| FI (1) | FI66377C (da) |
| FR (1) | FR2416894A1 (da) |
| GB (1) | GB2014148B (da) |
| HU (1) | HU178700B (da) |
| IL (1) | IL56558A (da) |
| IT (1) | IT1166625B (da) |
| NL (1) | NL7901103A (da) |
| NZ (1) | NZ189616A (da) |
| PL (1) | PL116080B1 (da) |
| RO (1) | RO76177A (da) |
| SE (1) | SE439164B (da) |
| SU (1) | SU971099A3 (da) |
| YU (1) | YU41614B (da) |
| ZA (1) | ZA79615B (da) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS58172674U (ja) * | 1982-05-14 | 1983-11-18 | トヨタ自動車株式会社 | 車両用スライドドアガイド機構 |
| JPS60159174U (ja) * | 1984-03-30 | 1985-10-23 | 三菱自動車工業株式会社 | スライドドアアツパレ−ルの取付構造 |
| HU191454B (en) * | 1984-10-05 | 1987-02-27 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt.,Hu | Process for producing amides of oktahydro-indolo/2,3-a/quinolyzin-1-yl-alkanecarboxylic acids and pharmaceutically acceptable acid additional salts thereof |
| HU194220B (en) * | 1985-04-19 | 1988-01-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for production of derivatives of 1,12 b disubstituated-octahydro-indolo /2,3-a/ quinolisine and medical compounds containing thereof |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU170495B (da) * | 1974-05-07 | 1977-06-28 | ||
| HU169916B (da) * | 1974-09-27 | 1977-02-28 | ||
| HU171165B (hu) * | 1974-11-26 | 1977-11-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Sposob poluchenija proizvodnykh oktagidro-indolo-skobka-2,3-a-skobka zakryta-kinolizina |
| AU499923B2 (en) * | 1975-06-27 | 1979-05-03 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar N | Indoloquinolizine derivatives & their production |
-
1978
- 1978-02-10 HU HU78RI658A patent/HU178700B/hu unknown
-
1979
- 1979-01-31 IL IL56558A patent/IL56558A/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-02-05 CH CH1117/79A patent/CH648558A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-02-07 DD DD79210875A patent/DD141927A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-02-07 PL PL1979213251A patent/PL116080B1/pl unknown
- 1979-02-07 SE SE7901098A patent/SE439164B/sv not_active IP Right Cessation
- 1979-02-08 AU AU44091/79A patent/AU532037B2/en not_active Ceased
- 1979-02-08 RO RO7996557A patent/RO76177A/ro unknown
- 1979-02-09 FI FI790439A patent/FI66377C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-02-09 YU YU302/79A patent/YU41614B/xx unknown
- 1979-02-09 SU SU792724647A patent/SU971099A3/ru active
- 1979-02-09 AT AT0097679A patent/AT372963B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-02-09 DK DK53779A patent/DK149592C/da active
- 1979-02-09 CS CS79908A patent/CS244655B2/cs unknown
- 1979-02-09 BG BG042427A patent/BG30327A3/xx unknown
- 1979-02-09 IT IT20094/79A patent/IT1166625B/it active
- 1979-02-10 JP JP1490779A patent/JPS54117498A/ja active Granted
- 1979-02-12 DE DE2905215A patent/DE2905215C2/de not_active Expired
- 1979-02-12 CA CA321,265A patent/CA1124239A/en not_active Expired
- 1979-02-12 NZ NZ189616A patent/NZ189616A/xx unknown
- 1979-02-12 NL NL7901103A patent/NL7901103A/xx not_active Application Discontinuation
- 1979-02-12 ZA ZA79615A patent/ZA79615B/xx unknown
- 1979-02-12 BE BE0/193402A patent/BE874096A/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-02-12 GB GB7904955A patent/GB2014148B/en not_active Expired
- 1979-02-12 FR FR7903454A patent/FR2416894A1/fr active Granted
- 1979-05-21 US US06/041,192 patent/US4329350A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| WO1998014448A1 (en) | Pyrazolopyridylpyridazinone derivatives and process for the preparation thereof | |
| JPS61155358A (ja) | ジアリール酪酸誘導体 | |
| KR900008696B1 (ko) | 에르골린 유도체의 제조방법 | |
| EP0157219B1 (en) | 3n-substituted 3,4-dihydropyrimidine derivatives, processes for preparing them and pharmaceutical compositions | |
| US4703051A (en) | 4,7-dihydrothieno[2,3-B]pyridine derivatives useful in the treatment of cardiovascular diseases | |
| JP5777513B2 (ja) | 高い薬学的純度のソリフェナシン及び／またはその薬学的に受容可能な塩の製造方法 | |
| JP2876712B2 (ja) | 光学活性ピラノベンゾオキサジアゾール誘導体 | |
| DK149592B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af racemiske eller optisk aktive1,1-disubstituerede octahydro-indolo(2,3-a)quinoliziner eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf | |
| SU841589A3 (ru) | Способ получени гексагидро- - КАРбОлиНОВ или иХ СОлЕй | |
| HU181495B (en) | Process for producing hydroxy-imino-eburnane derivatives | |
| US4826975A (en) | Fused cycloaliphatic aminoalcohols | |
| EP0179428B1 (en) | Indoleacetic acid derivative and a pharmaceutical preparation | |
| JPH04308570A (ja) | １−ピペラジニル−２−ブテンおよび２−ブチン、その製法およびその中間体 | |
| US5578596A (en) | 2-alkoxy-5,6,7,8-tetrahydroquinoxaline derivatives, and production method and use thereof | |
| WO1987002035A1 (en) | Fused cycloaliphatic aminoalcohols | |
| NO158737B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av nye 3-alkoksy-6-alkylidenhydrazinpyridaziner. | |
| EP0157260B1 (en) | 4,7-dihydropyrazolo(3,4-b)pyridine derivatives | |
| GB2204584A (en) | Cyclobutenediones useful as intermediates | |
| JPH0342276B2 (da) | ||
| EP0217135B1 (en) | Spiro[benzofuran-2(3H), 1'cycloheptane]s, a process and intermediates for their preparation and their use as medicaments | |
| EP0646116A1 (en) | Process and intermediates for bis-aza-bicyclic anxiolytic agents | |
| FI84352B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av eburnameninderivat. | |
| US3894058A (en) | Tetrahydrobenzofuranylphenoxypropylamines | |
| PL142604B1 (en) | Method of obtaining novel derivatives of azabicyclo/3.3.1/nonane | |
| JPH0358340B2 (da) |