NO158737B - Analogifremgangsmaate til fremstilling av nye 3-alkoksy-6-alkylidenhydrazinpyridaziner. - Google Patents

Analogifremgangsmaate til fremstilling av nye 3-alkoksy-6-alkylidenhydrazinpyridaziner. Download PDF

Info

Publication number
NO158737B
NO158737B NO801162A NO801162A NO158737B NO 158737 B NO158737 B NO 158737B NO 801162 A NO801162 A NO 801162A NO 801162 A NO801162 A NO 801162A NO 158737 B NO158737 B NO 158737B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
carbon atoms
alkyl
phenyl
treated
general formula
Prior art date
Application number
NO801162A
Other languages
English (en)
Other versions
NO158737C (no
NO801162L (no
Inventor
Luciano Dorigotti
Giovanni Gaviraghi
Mario Pinza
Giorgio Pifferi
Claudio Semeraro
Original Assignee
Isf Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Isf Spa filed Critical Isf Spa
Publication of NO801162L publication Critical patent/NO801162L/no
Publication of NO158737B publication Critical patent/NO158737B/no
Publication of NO158737C publication Critical patent/NO158737C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/22—Nitrogen and oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte til fremstilling av nye 3-alkoksy-6-alkylidenhydrazinpyridaziner med antihypertensiv aktivitet og med formelen:
hvor R er alkyl eller cykloalkyl med opptil 5 karbonatomer, eventuelt substituert med usubstituert fenyl, fenyl substituert med 1-3 metoksygrupper eller cykloalkyl med opptil 6 karbonatomer. Foretrukne rester er t-butyl, n-butyl, 2-butyl, isopropyl, cyklopropyl, 2-fenyletyl, 3-fenyl-2-propyl, 4-fenyl-2-butyl, 3,4-dimetoksyfenyl-2-etyl, 4-cykloheksyl-2-butyl. Ri er hydrogen og alkyl med 1-3 karbonatomer og R2 er alkyl med 1-3 karbonatomer, en karboksylgruppe og fenyl. Tilstedeværelsen av det asymmetriske karbonatom, vist med stjerne i formel I, indikerer at hver forbindelse eksisterer i to optisk aktive former og derfor kan foreligge separert i disse former eller kan foreligge i racemisk form.
I tysk patent nr. 2406930 beskrives fremstilling av 3-amino-2-hydroksy-propoksy-pyridazin som har en utelukkende e-adrenergisk virkning.
Forbindelsen av formel I som fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse, adskiller seg fra den nevnte forbindelsen at den innbefatter en alkylidenhydrazin-substituent i stilling 6 på pyridazinet. Dette medfører den fordel at det oppnås en vasodilatoraktivitet sammen med en e-blokkerende aktivitet.
I U.S. patent 3769278 beskrives forbindelser som har en substituert amingruppe i stedet for en 3-amino-2-alkoksy-propoksy-gruppe som i foreliggende oppfinnelse. Ved den sistnevnte gruppen oppnås en e-blokkerende virkning uten bivirkninger, som f.eks- tachykardia.
Ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles forbindelser av formel I, ved at 3,6-diklorpyridazin omsettes med isopropylenglycerol i nærvær av en sterk base ved en temperatur mellom 30 og 80°C i et aprotisk, ikke-polart oppløsnings-middel, og at det dannede 3-klor-6-(2,2-dimetyl-l,3-diokso-lan-4-metoksy)pyridazin behandles med hydrazin og deretter med et karbonylderivat R1COR2, hvor R^ og R2 har den ovenfor angitte betydning, i et protisk oppløsningsmiddel ved en temepratur mellom 60 og 90'C, og at reaksjonsblandingen surgjøres, hvoretter den dannede diol med den generelle formel (IV):
hvor Ri og R2 har den ovenfor angitte betydning, behandles med en alkylortoester R'iC(0R'2)3. hvor R'j er hydrogen, alkyl med 1-3 karbonatomer og fenyl, og R'2 er alkyl med 1-3 karbonatomer og fenyl, i et aprotisk oppløsningsmiddel ved en temepratur mellom 60 og 110°C, og at den dannede forbindelsen med generell formel (V): hvor R}, Rg, R'i og R'2 har den ovenfor angitte betydning, behandles med et alkylsilylhalogenid AlkQSiHal, hvor Alk betyr en alkylgruppe med 1-5 karbonatomer og Hal er klor, brom eller jod, ved en temepratur mellom 20 og 50°C i et klorert, aprotisk oppløsningsmiddel, og at den dannede forbindelsen med den generelle formel (VI):
hvor R^, Rg» R'l °S Hal har den ovenfor angitte betydning, behandles med et amin NHgR, hvor R har den ovenfor angitte betydning, i nærvær av et alkalihydroksyd I et protisk oppløsningsmiddel for dannelse av de ønskede forbindelser, eventuelt som farmasøytisk aktive, ikke-toksiske salter.
Ifølge foretrukken utførelse oppnås følgende:
Forbindelsene som fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse har vist seg å være interessante anti-hypertensive, vaso-dilatormidler som praktisk talt er frie for tachykardia ved den aktive dose. Deres anti-hypertensive aktivitet henføres til en blodkar-spasmolyttisk virkning, og en slik virkning blir på grunn av tilstedeværelsen av en viss p-blokkerende aktivitet ikke ledsaget av en økning i hjertehastigheten, slik tilfellet ofte er for de fleste vasodilator-legemidler. Forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen har blitt bedømt i forhold til et anti-hypertensivt, vasodilaterende middel (hydralazin), et anti-hypertensivt p<->blokkerende middel (propranolol) og et anti-hypertensivt a,P-blokkerende middel (labetalol) spesielt med henblikk på følgende aktiviteter: aktiviteten på arterietrykket og på hjertehastigheten har blitt studert pr. os i genetisk hypertensive rotter ifølge metoden beskrevet i Pharm. Research Comm. 8, 295, 1976. Tabellen rapporterer ED25 grafisk vurdert ved øyeblikket for maksimum effektiv dose, hvilket representerer den mengde forbindelse som kan bestemme et fall I blodtrykket (BP) for 2556 og en økning i hjertehastigheten (HR) for nevnte 25#;
spasmolyttisk aktivitet er bestemt ut fra den direkte relakserende virkning på den vasale, glatte muskel in vitro på striper av kanin-aorta, hvori spasme ble indusert ved hjelp av kaliumklorid ifølge metoden beskrevt i Journ. of Pharm, and Exper. Therapeutics 205, 2, 441 (1978). Produktene ble tilsatt som sekvensvise, kumulerbare, molare doser og deres aktivitet angitt som effektiv konsentrasjon (EC50). EC50 representerer den konsentrasjon av produktet som kan relaksere 50% av strimmelen av kanin-aorta spasmisert med 30 mM kaliumklorid;
p-blokkerende aktivitet ble bestemt in vitro på marsvin-isolert atria stimulert med isoprenalinhydroklorid
benyttet som agonist i sekvensvise kumulerbare, molare doser. Testforbindelsene ble tilsatt I en enkeltdose på 10~^M og deres P-blokkerende aktivitet bestemt med henblikk på doseringsforholdet (DR4) som reparesenterer forholdet mellom de effektive konsentrasjoner (EC50) av agonist og bedømt i nærvær og i fravær av forsøksforbind-elsen ved nevnte 10~<4>M konsentrasjon. EC50 representerer den mengde agonist som kan bestemme en 5056 aktivering av organet sammenlignet med en maksimalt mulig aktivering. De oppnådde data er angitt i nedenstående tabell.
Akutt toksisitet uttrykt som dødelig dose (LD50) ble bestemt hos mus ifølge Irwin-metoden ("Gordon Res. Conf. Med. Chem. New London, N.H., 3/7-8, 133 (1959)"). Ifølge oppfinnelsen fremstilles også farmasøytisk akseptable, ikke-toksiske salter av forbindelsene med formel I, og oppfinnelsen illustreres ved de nedenstående eksempler. De oppnådde resultatene som er gjengitt i tabellen viser at forbindelsene effektivt nedsetter arterietrykket hos hypertensive rotter uten å forårsake en uønsket økning i hjertehastigheten .
En typisk vasodilator som f.eks. hydralazin viser god hypertensiv virkning hos rotter med høyt blodtrykk (ED25 = 8,1 mg/kg), men forårsaker alltid en økning 1 hjertefre-kvensen (ED25 =6,0 mg/kg).
Et kjent p<->blokkerende middel som propanolol gir hverken opphav til variasjon i arterietrykket eller i hjertehastigheten i den samme forsøksmodellen.
Ved in vitro-forsøkene viser de undersøkte forbindelser (som fremstilles ifølge oppfinnelsen) både en spasmolyttisk aktivitet (i hare-aorta) og en p<->blokkerende aktivitet (i marsvin).
Hydralazin viser bare en vasal spasmolyttisk aktivitet og ingen p-blokkerende aktivitet, mens propanolol viser bare en p-blokkerende aktivitet.
De nye forbindelsene ifølge oppfinnelsen viser en vasal spasmolyttisk aktivitet og en p<->blokkerende aktivitet som er så godt som avbalansert at de kan gi opphav til anti-hypertensiv virkning uten tachykardia.
Eksempel 1
3-(3-t-butylamino-2-hydroksypropoksy)-6-i sopropyliden-hydrazinopyridazin-dihydroklorid.
En oppløsning dannet av 31,1 ml 2,2-dimetyl-4-hydroksymetyl-1,3-dioksolan og 80 ml dimetoksyetan tilsettes under omrøring og i løpet av 1 time til en suspensjon av 13,5 g 505É natrium-hydrid i 120 ml dimetoksyetan. Den resulterende blanding hensettes under omrøring i 3 timer ved omgivelsestemperatur, og deretter tilsettes 37,2 g 3,6-diklorpyridazin oppløst i 100 ml dimetoksyetan i løpet av 1 time. Reaksjonsblandingen oppvarmes i 2 timer ved 60°C, hensettes under omrøring natten over ved omgivelsestemperatur og deretter fjernes oppløs-ningsmidlet ved inndamping under vakuum, og resten opptas i 400 ml vann og ekstraheres med 1000 ml etyleter. Dette gjøres vannfritt over natriumsulfat og tørkes deretter under vakuum, og den oppnådde rest krystalliserer fra heksan. Dette gir 55 g 3-klor-6-(2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-metoksy)pyridazin som smelter ved 68°C (utbytte 90%). 40 g 3-klor-6-(2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-metoksy)pyridazin, 200 ml etylalkohol og 300 ml hydrazinhydrat oppvarmes ved tilbakeløp i 5 timer. Oppløsningen tørkes under vakuum og resten, opptatt i 50 ml metylalkohol og 500 ml aceton, holdes under omrøring natten over ved omgivelsestemperatur. Resten som oppnås ved fordamping under vakuum opptas i 100 ml vann og innstilles med 2056 saltsyre til pH 1. Det oppnådde produkt oppvarmes ved 60°C i 1 time og avkjøles deretter til omgivelsestemperatur og nøytraliseres ved tilsetting av natriumbikarbonat. Blandingen ekstraheres deretter 6 ganger med 50 ml dietyleter og det vandige lag surgjøres igjen med saltsyre til pH 1 og tørkes; den oppnådde rest, krystallisert fra 50 ml av en bladning av etylalkohol:aceton (90:10), gir 16 g 3-(2,3-dihydroksypropoksy)-6-isopropylidenhydrazino-pyridazinhydroklorid som smelter ved 187-189° C (utbytte 3696). En blanding av 16,5 g 3-(2,3-dihydroksypropoksy)-6-isopropyl-idenhydrazinopyridazinhydroklorid, 100 ml toluen, 9 ml trietylamin og 11,3 ml metylortoacetat oppvarmes i 3 timer ved 100°C. Etter avkjøling til omgivelsestemperatur fortynnes reaksjonsblandingen med 100 ml dietyleter og vaskes med 30 ml vann, deretter gjøres det organiske lag vannfritt over natriumsulfat og inndampes til tørrhet. Resten, krystallisert fra benzen-heksan, gir 11 g 3-(2-metyl-2-metoksydioksolan-4-metoksy)-6-isopropylidenhydrazinopyridazin som smelter ved 119-121°C (utbytte 61,9056).
En blanding av 8,9 g 3-(2-metyl-2-metoksydioksolan-4-metoksy)-6-isopropylidenhydrazinopyridazin, 50 ml metylenklorid og 5,9 ml trimetylsilylklorid oppvarmes i 2 timer ved 40"C. Denne blanding avkjøles deretter og vaskes med en mettet oppløsning av natriumbikarbonat, gjøres vannfri over natriumsulfat og tørkes. Den oljeaktige rest renses på en silisiumdioksydgelkolonne, og dette gir 2,2 3-(2-acetoksy-3-klor)-propoksy-6-isopropylidenhydrazinopyridazin som etter krystallisering fra heksan smelter ved 94-96°C (utbytte 2556).
En oppløsning av 0,4 g natriumhydroksyd i 20 ml metylalkohol tilsettes til en blanding av 2,4 g 3-(2-acetoksy-3-klor)-propoksy-6-isopropylidenhydrazinopyridazin, 30 ml metylalkohol og 20 ml t-butylamin. Blandingen holdes under omrøring ved omgivelsestemperatur i 24 timer, tørkes og resten opptas i 50 ml kloroform, vaskes tre ganger med 50 ml vann og det organiske lag gjøres vennfritt over natriumsulfat og inndampes under vakuum. Den oppnådde rest opptas i 20 ml etyleter og filtreres; det faste stoff oppløses 1 10 ml metylalkohol med hydrogenklorid og innstilles til pH 1. Blandingen tørkes og resten, krystallisert fra isopropylalkohol, gir 1,76 g 3-(3-t-butylamino-2-hydroksypropoksy)-6-isopropylidenhydrazinopyridazin-dihydroklorid, som smelter ved 238-241 "C (med dekomponering). Utbytte 6056.
Eksempel 2
3-(3-t-butylamino-2-hydroksypropoksy)-benzylldenhydrazino-pyridazin-dihydroklorid.
En oppløsning av 40 g 3-klor-6-(2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-metoksy)pyridazin oppnådd som beskrevet ovenfor, 200 ml etylalkohol, 300 ml hydrazinhydrat kokes under tilbakeløp i 5 timer og blir deretter tørket. Resten opptas i 100 ml metylalkohol, behandles med 13 g kallumkarbonat, omrøres i 20 minutter og tørkes. Resten opptas i 50 ml vann og ekstraheres tre ganger med 200 ml kloroform. Det organiske lag vaskes to ganger med 20 ml vann, og etter inndamping oppløses den oppnådde rest i 500 ml metylalkohol, hvoretter 16 ml benz-aldehyd tilsettes og oppvarming foretas i 30 minutter ved 50°C. Blandingen tørkes, 100 ml vann tilsttes til resten, pH-verdien innstilles til 1 med 2056 saltsyre og det hele oppvarmes i 1 time ved 60°C. Oppløsningsmidlet blir deretter fjernet ved inndamping, resten nøytraliseres med en mettet oppløsning av natriumbikarobnat og det faste stoff separeres ved filtrering. Etter krystallisering fra etylalkohol oppnås 16 g 3-(2,3-dihydroksypropoksy)-6-benzylidenhydransino-pyridazin som smelter ved 213-214°C (utbytte 34,756).
En blanding av 14,5 g 3-(2,3-dihydroksypropoksy)-6-benz-ylidenhydransinopyridazin, 100 ml toluen , 10 ml metylortoacetat og 1 g p-toluensulfonsyre oppvarmes til tilbakeløp i 4 timer. Etter avkjøling fortynnes oppløsningen med 100 ml metylenklorid og vaskes med en mettet natriumbikatbonat-oppløsning. Det organiske lag gjøres vannfritt over natriumsulfat og tørkes under vakuum. Den oppnådde rest opptas i dietyleter og separeres ved filtrering. Dette gir 14 g 3-(2-metyl-2-metoksydloksolan-4-metoksy)-6-benzylidenhydrazino-pyridazin som smelter ved 165-167° C. (Utbytte 8156).
En blanding av 12 g 3-(2-metyl-2-metoksydioksolan-4-metoksy)-6-benzylidenhydrazinopyridazin, 100 ml metylenklorid, 12 ml trimetylsilylklorid oppvarmes i 2 timer ved 40°C. Blandingen avkjøles deretter, vaskes med mettet natriumbikarbonat-oppløsning, gjøres vannfri over natriumsulfat og tørkes. Resten opptas i 50 ml dietyleter og filtreres, og dette gir 5,6 g 3-(2-acetoksy-3-klor)propoksy-6-benzylidenhydrazino-pyridazin som smelter ved 140-144° C (utbytte 4056). En oppløsning av 0,4 g natriumhydroksyd i 20 ml metylalkohol tilsettes til en blanding dannet av 2,8 g 3-(2-acetoksy-3-klor )propoksy-6-benzylidenhydrazinopyridazin, 30 ml metylalkohol og 20 ml t-butylamin. Blandingen holdes under omrøring ved omgivelsestemperatur i 24 timer og blir deretter tørket, og den oppnådde rest opptas i 20 ml kloroform og vaskes tre ganger med 10 ml vann. Det organiske lag gjøres vannfritt over natriumsulfat, inndampes til tørrhet og resten opptas i 10 ml etyleter og filtreres, hvilket gir 1,1 g 3-(3-t-butylamino-2-hydroksypropoksy)-6-benzylidenhydrazino-pyridazin-dihydroklorid, som smelter ved 192-196°C (med dekomponering), utbytte 4056.
Eksempel 3
3-(3-isopropylamino-2-hydroksypropoksy)-6-isopropyliden-hydrazinopyrldazin-dihydroklorid.
Ved samme fremgangsmåte som angitt ovenfor blir 3-(2-acet-oksy-3-klor)propoksy-6-isopropylidenhydrazinopyridazin omsatt med isopropylamin, og dette gir 3-(3-isopropylamino-2-hydroksypropoksy)-6-isopropylldenhydrazinopyridazin-dihydroklorid, som etter krystallisering fra etylalkohol:aceton, smelter ved 218-220°C (med dekomponering), utbytte 4056.
Eksempel 4
3-(3-cyklopropylamino-2-hydroksypropoksy)-6-isopropyliden-hydrazinopyridazin-dihydroklorid.
Ved samme fremgangsmåte som angitt ovenfor omsettes 3-(2-acetoksy-3-klor)propoksy-6-isopropylidenhydrazinopyridazin med cyklopropylamin og dette gir 3-(3-cyklopropylamino-2-hydroksypropoksy)-6-1sopropylidenhydrazinopyridazin-dihydroklorid, som etter krystallisering fra etylalkohol:aceton smelter ved 211-212°C (med dekomponering), utbytte 3556.
Eksempel 5- 11
Ved samme fremgangsmåte som angitt ovenfor blir 3-(2-acet-oksy-3-klor)propoksy-6-isopropylidenhydrazinopyridazin omsatt med det passende amin og dette gir: 3-(3-benzylamino-2-hydroksypropoksy)-6-isopropylidenhydr-azinopyridazin-dihydroklorid, som smelter ved 216°C (med dekomponer ing, 3-[3-(2-fenyletyl)amino-2-hydroksypropoksy]-6-isopropyliden-hydrazinopyridazin-dihydroklorid, som smelter ved 217-222°C (med dekomponering),
3-[3-(3-fenyl-2-propyl)amino-2-hydroksypropoksy]-6-1sopro-pylidenhydrazinopyr idazln-dlhydroklor id, som smelter ved 204-207"C (med dekomponering),
3-[3-(4-fenyl-2-butyl)amino-2-hydroksypropoksy]-6-isopro-pylidenhydrazinopyridazin-dihydroklorid, som smelter ved 170-175°C (med dekomponering),
3-{3[2(3,4-dimetoksyfenyl)etyl]amino-2-hydroksypropoksy>-6-isopropylidenhydrazinopyridazin-dihydroklorid, som smelter ved 210-215°C (med dekomponering),
3-[3-(2-butyl)amino-2-hydroksypropoksy]-6-isopropylidenhydr-azinopyridazin-dihydroklorid, som smelter ved 205-209°C (med dekomponering,
3-[3-(4-cykloheksyl-2-butyl)amlno2-hydroksypropoksy]-6-isopropylidenhydrazinopyridazin-dihydroklorid, som smelter ved 210-214°C (ved dekomponering).
Eksempel 12
3-(3-t-butylamino-2-hydroksypropoksy)-6-(1-karboksyetyliden-hydrazino )pyr'idazin-dihydroklorid.
En blanding av 0,6 g 3-(t-butylamino-2-hydroksypropoksy)-6-Isopropylidenhydrazinopyridazin-dihydroklorid, 0,1 g pyro-druesyre, 5 ml vann og 1 ml lseddik oppvarmes under omrøring ved 50°C i 24 timer. Blandingen inndampes under vakuum til tørrhet og resten opptas i isopropylalkohol og filtreres. Dette gir 0,15 g 3-(3-t-butylamino-2-hydroksypropoksy)-6-(1-karboksyetylidenhydrazino)pyridazin-dihydroklorid, som smelter ved 187-192°C (med dekomponering).

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte til fremstilling av nye, terapeutisk virksomme 3-alkoksy-6-alkylidenhydrazlnopyridaziner med den generelle formel (1):
    hvor R er alkyl eller cykloalkyl med opptil 5 karbonatomer, eventuelt substituert med usubstituert fenyl, fenyl substituert med 1-3 metoksygrupper eller cykloalkyl med opptil 6 karbonatomer, R^ er hydrogen og alkyl med 1-3 karbonatomer og Rg er alkyl med 1-3 karbonatomer, en karboksylgruppe og fenyl, i form av optisk aktive isomerer eller en blanding derav, samt tilsvarende farmasøytisk akseptable, ikke-toksiske salter, karakterisert ved at 3,6-diklorpyridazin omsettes med isopropylenglycerol i nærvær av en sterk base ved en temperatur mellom 30 og 80"C i et aprotisk, ikke-polart oppløsningsmiddel, og at det dannede 3-klor-6-(2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-metoksy)pyridazin behandles med hydrazin og deretter med et karbonylderlvat RiCORg» hvor R} og Rg har den ovenfor angitte betydning, i et protisk oppløsningsmiddel ved en temperatur mellom 60 og 90°C, og at reaksjonsblandingen surgjøres hvoretter den dannede diol med den generelle formel (IV):
    hvor Ri og Rg har den ovenfor angitte betydning, behandles med en alkylortoester R'iC(0R'2)3» hvor R'i er hydrogen, alkyl med 1-3 karbonatomer og fenyl, og R'2 er alkyl med 1-3 karbonatomer og fenyl, i et aprotisk oppløsningsmiddel ved en temepratur mellom 60 og 110°C, og at den dannede forbindelsen med generell formel (V):
    hvor Ri, R2, R'i og R'2 har den ovenfor angitte betydning, behandles med et alkylsilylhalogenid Alk3SiEal, hvor Alk betyr en alkylgruppe med 1-5 karbonatomer og Hal er klor, brom eller Jod, ved en temperatur mellom 20 og 50°C i et klorert, aprotisk oppløsningsmiddel, og at den dannede forbindelsen med den generelle formel (VI):
    hvor Ri, R2, R'i og Hal har den ovenfor angitte betydning, behandles med et amin NH2R, hvor R har den ovenfor angitte betydning, i nærvær av et alkalihydroksyd i et protisk oppløsningsmiddel for dannelse av de ønskede forbindelser, eventuelt som farmasøytisk aktive, ikke-toksiske salter.
NO801162A 1979-04-23 1980-04-22 Analogifremgangsmaate til fremstilling av nye 3-alkoksy-6-alkylidenhydrazinpyridaziner. NO158737C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT22035/79A IT1165040B (it) 1979-04-23 1979-04-23 Alcossialchilidenidrazinopiridazione e procedimento per la loro preparazione

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO801162L NO801162L (no) 1980-10-24
NO158737B true NO158737B (no) 1988-07-18
NO158737C NO158737C (no) 1988-10-26

Family

ID=11190502

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO801162A NO158737C (no) 1979-04-23 1980-04-22 Analogifremgangsmaate til fremstilling av nye 3-alkoksy-6-alkylidenhydrazinpyridaziner.

Country Status (15)

Country Link
US (1) US4324788A (no)
EP (1) EP0018016B1 (no)
JP (1) JPS55143976A (no)
AR (1) AR223521A1 (no)
AT (1) ATE4423T1 (no)
CA (1) CA1132982A (no)
DE (1) DE3064520D1 (no)
DK (1) DK147887C (no)
ES (1) ES8104247A1 (no)
IL (1) IL59882A (no)
IT (1) IT1165040B (no)
MX (1) MX6327E (no)
NO (1) NO158737C (no)
PT (1) PT71126B (no)
YU (1) YU42505B (no)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4711887A (en) * 1982-04-23 1987-12-08 Imperial Chemical Industries Plc Hydrazinopyridazine compounds
US4599333A (en) * 1982-06-14 1986-07-08 Teikoku Hormone Mfg. Co., Ltd. Hydrazinopyridazine compound, process for production thereof, and use thereof as medicament
DE3277694D1 (en) * 1982-06-23 1987-12-23 Teikoku Hormone Mfg Co Ltd Hydrazinopyridazine compound, process for production thereof, and use thereof as medicament
US4517188A (en) * 1983-05-09 1985-05-14 Mead Johnson & Company 1-Pyrimidinyloxy-3-hetaryl-alkylamino-2-propanols
US5082939A (en) * 1987-01-08 1992-01-21 I.S.F. Societa Per Azioni Pyridazine derivatives
IT1208003B (it) * 1987-01-08 1989-06-01 Isf Spa Procedimento per preparare derivati alcossi alchiliden, idrazino, piridazinici.

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1054107B (it) 1970-12-15 1981-11-10 Isf Spa Nuove 3,idrazinopiridazine 6,sostituite ad attivita antiiperten siva e loro preparazione
AR206801A1 (es) * 1973-02-20 1976-08-23 Ciba Geigy Ag Procedimiento para la elaboracion de derivados del 1-pirid loxi-2-hidroxi-3-amino-propano
US4115575A (en) * 1973-02-20 1978-09-19 Ciba-Geigy Corporation 2-(3-Amino-2-hydroxy-propoxy)-pyrazines
CH591448A5 (no) * 1974-05-14 1977-09-15 Ciba Geigy Ag
GB1527712A (en) 1974-06-18 1978-10-11 Smith Kline French Lab Hydrazinopyridazines
US4082843A (en) * 1975-11-26 1978-04-04 Smith Kline & French Laboratories Limited 3-(3-(3-Substituted amino-2-hydroxypropoxy)phenyl)-6-hydrazino pyridazines and their use as vasodilators and β-adrenergic blocking agents
BE836633A (fr) 1975-12-15 1976-06-15 Phenylhydrazinopyridazines

Also Published As

Publication number Publication date
PT71126B (en) 1981-08-07
ATE4423T1 (de) 1983-08-15
JPS55143976A (en) 1980-11-10
EP0018016B1 (de) 1983-08-10
PT71126A (en) 1980-05-01
DE3064520D1 (en) 1983-09-15
AR223521A1 (es) 1981-08-31
EP0018016A1 (de) 1980-10-29
CA1132982A (en) 1982-10-05
DK147887C (da) 1985-08-19
IL59882A0 (en) 1980-06-30
US4324788A (en) 1982-04-13
DK169280A (da) 1980-10-24
JPS6254305B2 (no) 1987-11-13
IT7922035A0 (it) 1979-04-23
DK147887B (da) 1985-01-02
NO158737C (no) 1988-10-26
ES490620A0 (es) 1981-04-16
YU42505B (en) 1988-10-31
YU108580A (en) 1983-02-28
ES8104247A1 (es) 1981-04-16
NO801162L (no) 1980-10-24
IT1165040B (it) 1987-04-22
IL59882A (en) 1984-06-29
MX6327E (es) 1985-04-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2130458C1 (ru) Производные 1,2,4-триазоло(1,5-b)пиридазина или их соли, способы их получения, фармацевтическая композиция и способ лечения
JPH05112566A (ja) ピラゾロピリジン化合物およびその製造方法
JPS60120872A (ja) 新規なヘテロ環状化合物及び強心剤
US3238224A (en) Production of 6, 8-dithiooctanoyl amides
US4950670A (en) 6-phenyl-3-(piperazinyalalkyl)-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione derivatives, their preparation and their application in therapy
NO158737B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av nye 3-alkoksy-6-alkylidenhydrazinpyridaziner.
US5084456A (en) Oxazolopyridine compounds
US4406908A (en) Tetrazolylcoumarin derivatives and antiallergic compositions containing the same
JONES Reaction of some heterocyclic vic-dicarboxamides with alkaline hypobromite
JPS634544B2 (no)
HU194183B (en) Process for preparing 3-/amino-carbonyl-methoxy/-5-phenyl-pyrazole derivatives and pharmaceuticals comprising the same
JPS6017795B2 (ja) 新規エルゴリン誘導体の製造法
CA1149806A (en) 3-substituted-tetrahydro-pyrrolo[1,2-a] pyrimidines, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
JPS6346751B2 (no)
US3277092A (en) 5, 6-substituted dihydro-5-fluoropyrimidines
EP0007648B1 (en) New acylureas with pharmaceutical activity, the process for their preparation, and pharmaceutical compositions which contain them
JP3843152B2 (ja) ４−アルコキシ−１，１，１−トリフルオロ−３−ブテン−２−オンの製造方法
JPS63162689A (ja) ７―ブロモ―β―カルボリン誘導体の製造方法
CA1076577A (en) Process for preparing hydrazinopyridazine derivatives
NO140010B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme 6-substituerte 3-karbetoksyhydrazinopyridaziner
NO780359L (no) Nye ergolinderivater.
JPH069575A (ja) アミノカルボン酸誘導体、その製造方法、及び該アミノカルボン酸誘導体を含有するアレルギー、炎症及び喘息を治療する医薬
DK149592B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af racemiske eller optisk aktive1,1-disubstituerede octahydro-indolo(2,3-a)quinoliziner eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf
JPH0466238B2 (no)
JPS6036428B2 (ja) ３‐ヒドロキシ‐１，２，４‐トリアゾール誘導体の製造方法